JP2006512366A - ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体及び処置におけるその使用 - Google Patents
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体及び処置におけるその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明に従って、本出願人は、MurI酵素を阻害することによって、ヘリコバクター・ピロリ菌での細胞壁生合成を阻害する新規化合物を発見した。本発明は、かかる化合物の医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグを包含する。また、本発明に従って、本出願人は、感染の処置で本発明の化合物を使用するための医薬組成物及び方法を提供する。
第一の態様において、本発明は、構造式(I):
X及びこれが結合している二重結合は、2個の炭素原子で置換することができ、
WはS、OまたはNR20であり、但し、XがOであるとき、WはOでなはく;
R1はH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、または場合により置換された複素環であり;
R2は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、または場合により置換された複素環であり;
R3は、N、O、またはSから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2または3個の置換基により置換されており;あるいはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され;
R4は、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系またはそのビシナル-融合誘導体(vicinal-fused derivative)であり、これは5〜12、好ましくは5〜10個の環原子を含んでいてもよく、そのうちの0、1、2、3または4個はN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa 、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基で置換されているか;またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5によって表されるか;またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2によって表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される0、1または2個の置換基により置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも-(CH2)zCO2C1-6アルキル(ここでzは、1、2、3、4、5、または6である)でもない;
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される0、1、2または3個の基で置換されたフェニルであり;
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和複素環により置換されたフェニルであり;
mは、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも1個の置換基を指す}を提供する。
Wは、S、O、またはNR20であり、但し、XがOであるとき、WはOではない;
R20はH、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり;
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり;
R3は、以下に定義の式:(i)、(ii)、(iii)または(iv):
ここで、*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式(I)に結合している位置であり、XはCまたはNであり;及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり;ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n=1または2であり;
R4は、以下に定義の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)から選択され:
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-イミノ-5-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-(メチルイミノ)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-イミノ-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-6-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-6-(メチルイミノ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]アセトアミド;
N-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]メタンスルホンアミド;
5-((6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]イミノ}-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N-1-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]-N~2~,N~2~-ジメチルグリシンアミド;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-チオキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-(メチルイミノ)-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オンから選択される化合物を提供する。
X及びこれに結合している二重結合は、2個の水素原子で置き換えることができ、
WはS、O、またはNR21であり;
R1はH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、または場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R3は、N、OまたはSから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基で置換されているか;またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され;
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系、またはそのビシナル-融合誘導体であり、これは5〜12、好ましくは5〜10個の環原子を含んでもよく、そのうちの0、1、2、3または4個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル -OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa 、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2または3個の置換基により置換されているか;またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか;またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される0、1または2個の置換基により置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2H、でも-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、1、2、3、4、5、若しくは6であり;
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される0、1、2または3個の基により置換されたフェニルであり;
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra;場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環から選択される0、1若しくは2個の基により置換されたフェニルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
mは1、2または3であり;
nは、0、1または2である}を提供する。
WはS、O、またはNR21であり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり;
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド;
N,N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド;
N'-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-スルホンアミド;
エチル2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルカルバメート;
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N'-エチルウレア;
5-[(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-メチル-4-(メチルイミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[(4Z,6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4,6-ビス(メチルイミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルから選択される化合物を提供する。
WはS、O、またはNR20であり;
R2は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、または場合により置換された複素環であり;
R3は、N、O、Sから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基で置換されているか;またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され;
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系、またはそのビシナル-誘導誘導体であり、これは5〜12、好ましくは5〜10個の環原子を含んでもよく、そのうちの0、1、2、3または4個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基で置換されているか;またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか;またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲンまたはフェニルから選択される0、1若しくは2個の置換基で置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも、-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、1、2、3、4、5、または6であり;
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される0、1、2または3個の基で置換されたフェニルであり;
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであるか;あるいは
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和複素環により置換されたフェニルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
mは、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも一個の置換基を指す}を提供する。
Wは、S、O、またはNR20であり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり、
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり;
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-イソブチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-{4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-4-(プロピルアミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ヒドロキシアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(シクロプロピルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-ヒドラジノ-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(2,2-ジメチルヒドラジノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルチオ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-(2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-メトキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-(1H-ピロール-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルアミノ)-6-(メチルイミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルから選択される化合物を提供する。
Wは、S、O、またはNR21であり;
R3は、N、OまたはSから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基により置換されているか;またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5により表される;
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系またはそのビシナル-融合誘導体であり、これは5〜12、好ましくは5〜10個の環原子を含んでいてもよく、そのうちの0、1、2、3または4個はN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基により置換されているか;またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか;またはR4は、C1-6alky、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される0、1または2個の置換基により置換され、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも、-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、1、2、3、4、5、または6である;
R5は、それぞれの場合で独立してハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRaまたは-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される0、1、2または3個の基で置換されたフェニルであり;
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここでそのような置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra;場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここでそのような置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環は、Reで置換されており;
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環により置換されたフェニルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
mは、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも1個の置換基を指す}を提供する。
Wは、S、O、またはNR21であり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり、
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり;
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
R2は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Raまたは-OC(=O)Raであり;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、O若しくはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環である、上記構造式(IV)をもつ化合物を提供する。
N-{3-(4-アセチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-メトキシ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-2-シクロプロピルアセトアミドから選択される化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に関連する疾患の処置または予防の処置のための薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物の使用を提供する。
本セクションで述べる定義は、本出願で使用される用語を明確にするためのものである。「本明細書中」なる用語は、本出願全体を意味する。
本明細書中で使用する「芳香族」とは、芳香族の特徴(たとえば、4n+2個の非局在化電子)をもち、且つ14個以下の炭素原子を含む、一つ以上の不飽和結合の多い炭素環をもつヒドロカルビル基を指す。
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどの小さな、負に帯電した種を表すために使用する。
製剤
本発明の化合物は、経口、頬内、膣内、直腸内、吸入、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜内、鞘内、脳室内、及び関節への注射によって投与することができる。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の種々の方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成化学の当業者に公知の合成法、または当業者により理解されているその変形と共に、以下に記載の方法を使用して製造することができる。そのような方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に引用した全ての文献は、本明細書中、その全体を参照として含む。
本発明のある側面では、以下に記載のように、式Ibの中間体化合物は、式Iaの化合物を、DMSO等の溶媒中のR2-Xと、K2CO3などの塩基と反応させることによって形成することができる。
実施例で使用した化学的略号は以下の通りである:Bocはt-ブトキシカルボニル、Cbzはベンジルオキシカルボニル、DCMは塩化メチレン、DIPEAはジイソプロピルエチルアミン、DMFはN,N-ジメチルホルムアミド、DMSOはジメチルスルホキシド、Et2Oはジエチルエーテル、EtOAcは酢酸エチル、TFAはトリフルオロ酢酸、THFはテトラヒドロフランを意味する。溶媒混合物は、容積パーセントまたは容積比として与えられる。NMRスペクトルが複雑な場合には、特徴的なシグナルのみを報告する。
(ii)有機溶媒は、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は、減圧(600-4000パスカル;4.5〜30mmHg)下、浴温60℃以下でロータリーエバポレーターを使用して実施した。
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーまたは、Isoluteカラムを使用するJones ChromatographyによるFlashMaster(商標)により実施した。薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施した。
(iv)通常、反応の経過は、TLCまたは分取HPLCにより追随し、反応時間は、説明のためだけに記した。
(v)融点は、修正せず、(dec)は分解を示す。
(vi)最終生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルを有していた。
(vii)与えられる場合には、NMRデータは、主な特徴的なプロトンのデルタ値の形態であり、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)に対する100万分の1(ppm)で表し、重クロロホルム(CDCl3)またはDMSO-d6またはCD3ODを溶媒として使用して300MHzまたは500MHzで測定した。シグナル形状に関する慣用の略号は、ABスペクトルに関しては、直接観察されたシフトを報告する。カップリング定数(J)は、Hzで表す。Arは、帰属がなされるときは芳香族部分であることを示す。
(viii)減圧は、絶対圧力としてパスカル(Pa)で示す。高圧は、ゲージ圧、barで表す。
(ix)溶媒比は、容積:容積(v/v)で示す。
(x)マススペクトル(MS)は、大気圧エレクトロスプレーイオン化(ESI)で自動化システムを使用して実施した。一般的に、親の質量が観察されるとき、スペクトルだけを報告する。同位体分裂が複数のマススペクトルピーク(たとえば、塩素イオンが存在するとき)となる場合には、分子に関して最小質量の主イオンを報告する。
実施例1
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
6-クロロウラシルI(49.64g,0.34mol;Lancaster)を無水DMSO(375mL)に溶解し、窒素下、固体K2CO3(23.46g,0.17mol)で処理した。得られた白色懸濁液を約80〜90℃に加熱し、その温度に21/4時間保持した。温度が上昇するに連れて発泡が観察され、次いで反応混合物は殆ど透明になった。臭化シクロプロピルメチル(65g,0.48mol)を、シリンジを介してニートで添加すると、白色のふわふわした沈殿が形成した。この後、触媒量のKI(2.88g,0.017mol)を添加した。この反応混合物を19時間加熱すると、殆ど均質となり、次いで粒子状の沈殿で濁り、反応が進行するに連れて最終的にはオレンジ色になり、不均質のままであった。375mLの1N NaOH(水溶液:aq)を熱反応混合物に添加すると、これは暗色化且つ透明になった。熱を除去し、反応混合物を撹拌しながら室温に放冷した。これを4×125mLのトルエンで洗浄し、有機洗浄液を廃棄した。この水性相を約100mLの濃HCl(水溶液)を添加してpH2〜3にした。水50mLを添加し、室温で1時間後、沈殿形成が開始し、氷で冷却すると結晶化が完了した。この黄色-緑色の固体を濾過により集め、非常に冷たいエーテルで洗浄して、着色を殆ど除去し、次いで真空下で乾燥した。収率:29.37g(43%)、鮮黄色固体。
6-クロロ-1-シクロプロピルメチルウラシル(24.34g,0.12mol)を、窒素下、無水エタノール(245mL)に懸濁させた。無水ヒドラジン(11.69g,0.36mol)を過剰量でシリンジを介して添加すると、透明黄色溶液になった。この反応混合物を80〜85oCで1時間加熱し、熱を適用して数分以内に、鮮黄色結晶が形成し始めた。この反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴中で冷却し、粗な生成物を濾過により集めた。N2H4・xHClを冷水と共にすりつぶして除去すると、薄黄色固体状の生成物20.47g(86%)が得られた。Mp221oC(dec)。
1-シクロプロピルメチル-6-ヒドラジノピリミジン-2,4[1H,3H]ジオン(5.05g)のメタノール(75mL)中の溶液に、6-クロロキノリン4-カルボアルデヒド(5.30g)を添加した。一晩撹拌した後、反応物を濾過すると、黄色固体が得られた(10g)。
5-ホルミル-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(2.5g)のDMF(50mL)中の溶液に、6-クロロキノリン-4-カルボアルデヒド[3-(シクロプロピルメチル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]ヒドラジン(5.66g)及びピペリジン(2mL)を添加した。一晩、Tb=75℃で撹拌した後、反応物を酢酸エチルと水で希釈した。有機溶液を集め、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をFlashMaster(商標)で精製すると、白色固体8.63gが得られた。Mass:486(M+H)+。
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-シクロプロピルメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.42g)のピリジン(5mL)中の溶液に、4-クロロフェニルホスホロジクロリデート(0.5mL)と3-ニトロ-1,2,4トリアゾール(0.15g)を添加した。3時間加熱(Tb=50℃)した後、反応物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を飽和NaHCO3次いで塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。この残渣をTHF(10mL)とエタノールアミン(1.0mL)に溶解した。3時間後、反応物を濃縮した。この残渣を、FlashMaster(商標)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、0.22gが形成した。ES(M+H)+=529。
5-{4-ジメチルアミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール
5-{4-メチルアミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{4-ジメチルアミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{4-プロピルアミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ヒドロキシアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(シクロプロピルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-ヒドラジノ-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(2,2-ジメチルヒドラジノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
4-アミノ-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
7-イソブチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルチオ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドラジノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-(2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-{[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-(2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{6-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(10.6g)を、1N NaOH(100mL)に懸濁させ、加熱して還流させた。追加のNaOH(1.0g)を2時間後と4時間後に添加した。5時間後、溶液を氷浴で冷却し、酢酸で中和した。白色沈殿を濾過し、水洗し、高真空下で乾燥すると、白色固体9.28gが得られた。
2-アミノ-6-クロロピリミジン-4(3H)-オン(5.37g)のエタノール(300mL)中の溶液に、NaOH(1.94g)を添加し、加熱(Tb=60℃)した。30分後、ヨードメタン(3.0mL)を添加し、反応物を加熱し還流させた。2時間後、追加のNaOH(2.36g)とヨードメタン(1.5mL)を添加した。7時間後、反応物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸で中和した。得られた固体を濾過により集めると、高真空下で乾燥後に白色固体2.43gが得られた。
2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(2.43g)のメタノール中の懸濁液に、ヒドラジン水和物(12.0mL)を添加した。7時間還流した後、懸濁液を冷却し、濾過し、高真空下で乾燥すると、白色固体1.01gが得られた。
2-アミノ-6-ヒドラジノ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(1.01g)のメタノール(20ml)中の懸濁液に、6-クロロキノリン4-カルボアルデヒド(1.35g)を添加した。3時間後、反応物を濾過すると、白色固体(2.14g)が得られた。
6-クロロキノリン-4-カルボアルデヒド(2-アミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(2.14g)のDMF(25mL)中の懸濁液に、5-ホルミル-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.86g)とピペリジン(0.50mL)を添加した。一晩、Tb=60℃で撹拌した後、溶液を酢酸エチルと水で希釈した。有機溶液を集め、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール中に懸濁させ、濾過した(1.34g)。1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)d ppm 2.50(m,3H);3.28(d,J=4.33Hz,6H);5.87(m,2H);6.74(d,J=1.70Hz,1H);6.79(d,J=4.33Hz,1H);6.94(s,2H);7.79(m,2H);8.07(m,2H);8.80(d,J=4.33Hz,1H);ES(M+H)+ 445。
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-イミノ-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド
N'-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド
5-[4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-チオキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-(メチルイミノ)-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
本発明の化合物は、ヘリコバクター・ピロリ感染の予防及び処置に有用である。処置方法は、MurI酵素を介する細胞壁生合成の妨害を目標とする。MurI活性を阻害する化合物は、細胞壁生合成の産生を制御する。MurIを阻害すると、ヘリコバクター・ピロリの成長を阻害し、消化性潰瘍、及びMALTリンパ腫などのヘリコバクター・ピロリ感染症に由来する疾患を緩和及び抑制する。本発明の化合物は、かかる疾患の抑制及び処置に有用である。
本発明により提供された化合物は、重要な医薬品のMurIを阻害する能力を測定するための基準及び試薬としても有用であるべきである。これらは、本発明の化合物を含む市販のキットにも備えることができよう。
本明細書中で使用する「rt」は、室温、「μg」はマイクログラム、「mg」はミリグラム、「g」はグラム、「μL」はマイクロリットル、「mL」はミリリットル、「L」はリットル、「nM」はナノモル、「μM」はマイクロモル、「mM」はミリモル、「M」はモル、「nm」はナノメートル、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「DTT」はジチオスレイトール、「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を表す。
グルタメートラセマーゼ活性アッセイ
グルタメートラセマーゼ(MurI)活性は、DからLエナンチオマーへのグルタメートの転換を測定することにより評価した。この反応は、L-グルタメートデヒドロゲナーゼ(LGDH)によってNAD+からNADHへの還元に結びついている。ウシ肝臓由来のLGDHは、凍結乾燥粉末(Sigma #G-7882)として得られ、これを0.1mM EDTA(Fisher #BP118-500)と50%グリセロール(Sigma #G-9012)を含有する10mM Tris(Sigma #T-6791)、pH7.5の緩衝液に溶解させた。このアッセイ混合物は、100mM Tris-HCl、pH8.0、10mM b-NAD(Sigma #N-7004)、5mM DTT(Sigma #D-5545)、0.03%PEG(mw8000、Sigma #P-5413)、0.03mg/mL BSA(Pierce #23210)、15U/mL LGDH、D-グルタメート(40μM、Fluka #49460)と、精製MurI(1μM)からなっていた。このアッセイは、最終アッセイ溶液100μLの96-ウエルのブラックマイクロタイタープレート(Greiner #XN2-9511)で実施した。化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma #D-5879)中、20mMストック溶液として製造し、連続希釈は、DMSOを使用してこれらの溶液から製造し、この2μLをウエルに添加した。室温における活性は、340nm励起及び465nmエミッションフィルタを備えたTECANウルトラプレートリーダー(Ultra plate reader)を使用して蛍光の増加をモニターすることによって測定した。提供された化合物は、400μM未満のIC50を測定した。
Claims (30)
- 構造式(I):
X及びこれが結合している二重結合は、2個の炭素原子で置換することができ、
WはS、OまたはNR20であり、但し、XがOであるとき、WはOでなはく;
R1はH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、または場合により置換された複素環であり;
R2は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、または場合により置換された複素環であり;
R3は、N、O、またはSから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2または3個の置換基により置換されており;あるいはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され;
R4は、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系またはそのビシナル-融合誘導体(vicinal-fused derivative)であり、これは5〜12、好ましくは5〜10個の環原子を含んでいてもよく、そのうちの0、1、2、3または4個はN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa 、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基で置換されているか;またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5によって表されるか;またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2によって表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される0、1または2個の置換基により置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも-(CH2)zCO2C1-6アルキル(ここでzは、1、2、3、4、5、または6である)でもない;
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される0、1、2または3個の基で置換されたフェニルであり;
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和複素環により置換されたフェニルであり;
mは、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも1個の置換基を指す}。 - 式中、R1は、H、またはC1-6アルキル、または-(CH2)nシクロアルキルまたは-(CH2)1-2Hetであり、ここでC1-6アルキルまたは-(CH2)nシクロアルキルまたは-(CH2)1-2Hetは、Het、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-S(=O)nRc、-S(=O)nNRaRaまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択される1、2または3個の置換基により場合により置換され、及びnは0、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- 式中、R2は、-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルであり、ここで-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルは、Het、S(=O)nRc、-S(=O)nNRaRaハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキルまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択される0、1、2または3個の置換基により場合により置換され、及びnは、0、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- 式中、R3は、以下に定義の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
- 式中、R4は、以下に定義の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
- 式中、XはS、O、またはNR20であり、但し、WがOであるとき、XはOではなく;またはX及びこれが結合している二重結合は2個の水素原子であってもよい;
Wは、S、O、またはNR20であり、但し、XがOであるとき、WはOではない;
R20はH、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり;
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり;
R3は、以下に定義の式:(i)、(ii)、(iii)または(iv):
ここで、*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式(I)に結合している位置であり、XはCまたはNであり;及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり;ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n=1または2であり;
R4は、以下に定義の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)から選択され:
- 5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-イミノ-5-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-(メチルイミノ)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-イミノ-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-6-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-6-(メチルイミノ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]アセトアミド;
N-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]メタンスルホンアミド;
5-((6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]イミノ}-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N~-1~-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]-N~2~、N~2~-ジメチルグリシンアミド;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-チオキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-(メチルイミノ)-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オンから選択される、式(I)の化合物。 - 構造式(II):
X及びこれに結合している二重結合は、2個の水素原子で置き換えることができ、
WはS、O、またはNR21であり;
R1はH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、または場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R3は、N、OまたはSから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基で置換されているか;またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され;
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系、またはそのビシナル-融合誘導体であり、これは5〜12、好ましくは5〜10個の環原子を含んでもよく、そのうちの0、1、2、3または4個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa 、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2または3個の置換基により置換されているか;またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか;またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される0、1または2個の置換基により置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2H、でも-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、1、2、3、4、5、若しくは6であり;
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される0、1、2または3個の基により置換されたフェニルであり;
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra;場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環から選択される0、1若しくは2個の基により置換されたフェニルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
mは1、2または3であり;
nは、0、1または2である}。 - 式中、R1はH、またはC1-6アルキル、若しくは-(CH2)nシクロアルキルであり、ここでC1-6アルキルまたは-(CH2)nシクロアルキルは、Het、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキルまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択された1、2または3個の置換基により場合により置換され、及びnは0、1または2である、請求項8に記載の化合物。
- 式中、R3は以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
- 式中、R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
- 式中、Xは、S、O、若しくはNR20であるか;またはXとこれが結合している二重結合は、2個の炭素原子であってもよく;
WはS、O、またはNR21であり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり;
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
- 5-{6-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド;
N,N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド;
N'-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-スルホンアミド;
エチル2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルカルバメート;
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N'-エチルウレア;
5-[(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-メチル-4-(メチルイミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[(4Z,6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4,6-ビス(メチルイミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルから選択される式(II)の化合物。 - 構造式(III):
WはS、O、またはNR20であり;
R2は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、または場合により置換された複素環であり;
R3は、N、O、Sから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基で置換されているか;またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され;
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系、またはそのビシナル-誘導誘導体であり、これは5〜12、好ましくは5〜10個の環原子を含んでもよく、そのうちの0、1、2、3または4個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基で置換されているか;またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか;またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲンまたはフェニルから選択される0、1若しくは2個の置換基で置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも、-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、1、2、3、4、5、または6であり;
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される0、1、2または3個の基で置換されたフェニルであり;
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであるか;あるいは
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和複素環により置換されたフェニルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
mは、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも一個の置換基を指す}。 - 式中、R2は-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルであり、ここで-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルは、Het、S(=O)nRc 、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキルまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択された0、1、2または3個の置換基で場合により置換され、nは0、1または2である、請求項14に記載の化合物。
- 式中、R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
- 式中、R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
- 式中、Xは、S、O、若しくはNR21であるか;またはXR20は水素であり、
Wは、S、O、またはNR20であり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり、
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり;
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
- 4-アミノ-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-イソブチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-{4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-4-(プロピルアミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ヒドロキシアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(シクロプロピルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-ヒドラジノ-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(2,2-ジメチルヒドラジノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルチオ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-(2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-メトキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-(1H-ピロール-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルアミノ)-6-(メチルイミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
5-[4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルから選択される構造式(III)の化合物。 - 構造式(IV)の化合物:
Wは、S、O、またはNR21であり;
R3は、N、OまたはSから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基により置換されているか;またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5により表される;
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系またはそのビシナル-融合誘導体であり、これは5〜12、好ましくは5〜10個の環原子を含んでいてもよく、そのうちの0、1、2、3または4個はN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される0、1、2若しくは3個の置換基により置換されているか;またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか;またはR4は、C1-6alky、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される0、1または2個の置換基により置換され、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも、-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、1、2、3、4、5、または6である;
R5は、それぞれの場合で独立してハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRaまたは-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される0、1、2または3個の基で置換されたフェニルであり;
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここでそのような置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra;場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここでそのような置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環は、Reで置換されており;
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環により置換されたフェニルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり;
mは、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも1個の置換基を指す}。 - 式中、R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
- 式中、R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
- 式中、Xは、S、O、若しくはNR21であるか;またはX-R20は水素であり;
Wは、S、O、またはNR21であり;
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり、
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり;
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv):
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab):
R2は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり;
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Raまたは-OC(=O)Raであり;
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、O若しくはSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有する3〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており;
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員環の飽和若しくは不飽和の複素環である、請求項20に記載の化合物。 - 5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-4-(メチルアミノ)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル;
N-{3-(4-アセチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-メトキシ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-2-シクロプロピルアセトアミドから選択される、式(IV)の化合物。 - 薬剤として使用するための、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に関連する疾患の処置または予防の処置のための薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の処置の必要な宿主に、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の処置方法。
- ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の予防的処置の必要な宿主に、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリに付随する感染症の予防的処置方法。
- 請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物または請求項1〜24のいずれか1項に記載の医薬的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリ感染症の処置または予防法。
- 少なくとも一種の医薬的に許容可能なキャリヤ、希釈剤または賦形剤と一緒に、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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