WO2019228404A1 - 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Definitions
- Class IA members PI3K ⁇ , PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are activated by cellular signaling events involving tyrosine phosphorylation.
- PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are widely expressed and play a role in cell growth, division, and survival (Thomas M, et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2008; 8: 267-274).
- the role of these two kinases in many biological functions is enhanced in embryonic lethality observed in mice lacking PI3K ⁇ or PI3K ⁇ . Due to their role in homeostasis, the clinical evaluation of PI3K ⁇ and PI3K ⁇ is limited to the field of oncology, and some compounds are also at different stages of clinical development.
- n is independently 0, 1, or 2.
- X is chlorine, bromine or iodine
- R is H, OH or R 7
- X 4 is CH or CR 7
- X 1 , X 2 , X 3 , X 6 , X 8 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 , X 13 and X 14 and R 1 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are as defined in the compound of formula ID below;
- the present invention provides the aforementioned compound having the structure of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, tautomer, isotope label, prodrug, or any A mixture of the ratios or the pharmaceutical composition described above, which is used as a PI3K inhibitor.
- the present invention provides a method for preventing and / or treating cancer, comprising the steps of: treating a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound having the formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, Hydrates, stereoisomers, tautomers, isotope labels, prodrugs or mixtures thereof in any ratio, or the above pharmaceutical composition and at least one additional cancer therapeutic agent are administered to patients in need thereof.
- FIG. 3 is a synthetic scheme of the compound 7 of the present invention.
- FIG. 4 is a synthetic scheme of the compound 10 of the present invention.
- FIG. 6 is a synthetic scheme of the compound 42 of the present invention.
- hydrate refers to a substance formed from a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water by non-covalent intermolecular forces. Common hydrates include, but are not limited to, hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, and the like.
- isomer refers to a compound having the same number of atoms and atom types and thus the same molecular weight, but with different spatial arrangements or configurations of the atoms.
- cycloalkyl refers to a monovalent, non-aromatic ring system consisting of only carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, and connected to the parent nucleus through a single bond; common naphthenes Groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
- spirocyclic group refers to a monovalent non-aromatic ring system in which two monocyclic rings share one carbon atom, which is composed only of carbon atoms and hydrogen atoms, contains no unsaturation, and is connected to the parent group through a single bond.
- bridged ring group refers to a monovalent non-aromatic ring system in which any two monocyclic rings share two carbon atoms that are not directly connected, which are composed of only carbon atoms and hydrogen atoms, do not contain unsaturation, and pass through A single bond is connected to the mother core; according to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic compounds, tricyclic compounds, tetracyclic compounds, etc .; common bridging ring groups include (but are not limited to) decalin-1-yl, di Cyclo [3.2.1] octane-1-yl, tricyclo [2.2.1.0 2.6 ] heptane-1-yl, 1-adamantyl and the like.
- aryl refers to a monovalent monocyclic or polycyclic (including fused forms) aromatic ring system that consists of only carbon and hydrogen atoms and is connected to the mother core by a single bond; common aromatic compounds Groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl, fluorenyl, fluorenyl, indenyl, fluorenyl, and the like.
- heteroarylalkyl refers to a monovalent linear or branched alkane group consisting of a carbon atom and a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, sulfur, and phosphorus, containing at least one heteroaryl group, and Connected to the mother core by a single bond, preferably 5-10 membered heteroaryl-C 1 -C 6 alkyl, more preferably 5-10 membered heteroaryl-C 1 -C 4 alkyl; common heteroarylalkanes Groups include, but are not limited to, pyrrol-2-ylmethyl, furan-2-ylmethyl, thien-2-ylmethyl, 1H-pyrazol-3-ylmethyl, quinolin-4-ylmethyl Wait.
- pentafluoride also known as “sulfur pentafluoride” refers to a monovalent group consisting of only a sulfur atom and a fluorine atom, and connected to the mother core by a single bond (-SF 5 ).
- R 0 is hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, bridging ring, heterobridged ring, aryl, arylalkane Group, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl or heteroarylalkynyl; and when R 0 is not hydrogen, the hydrogen in R 0 is optional Ground is replaced by deuterium or halogen;
- R 2 and R 5 are each independently NH, NR 7 , NOH, S or O;
- R 2 and R 5 are each independently NH, NR 7 , NOH, S or O;
- n is independently 0, 1, or 2.
- the above-mentioned compound of formula I is a compound of formula IC:
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 , X 13 and X 14 are each independently CH, CR 7 or N;
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 , X 13 and X 14 are each independently CH, CR 7 or N; or X 7 and R 4 can form a 3-6 membered ring;
- n is independently 0, 1 or 2;
- R 1 and R 3 is selected from the group consisting of a spiro group and a hetero spiro ring Group, bridged ring group, heterobridged ring group,-(CH 2 ) n SF 5 , substituted or unsubstituted phosphinyl group, substituted or unsubstituted phosphoryl group, SF 5 substituted aryl or heteroaryl group, substituted or Unsubstituted hypophosphoryl substituted aryl or heteroaryl, substituted or unsubstituted phosphoryl substituted aryl or heteroaryl.
- R 0 is hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, bridging ring, heterobridged ring, aryl, arylalkane Group, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl or heteroarylalkynyl; and when R 0 is not hydrogen, the hydrogen in R 0 is optional Ground is replaced by deuterium or halogen;
- R 4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl or alkoxy;
- X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently CH, CR 7 or N, preferably CH or CR 7 and more preferably CH;
- X 6 is N
- X 9 , X 10 , X 11 , X 12 , X 13 and X 14 are each independently CH, CR 7 or N, preferably at least one of X 9 , X 13 , X 14 is N, and more preferably X 9 , X 13 and X 14 are both N;
- R 2 is NH, NR 7 , NOH, S or O;
- Each R 7 is independently deuterium, halogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, bridgedcyclyl, heterobridgedcyclyl , Aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoxy,-(CH 2 ) n SF 5 ,-(CH 2 ) n NHSO 2 NH 2 , heterocyclyloxy, alkylamido, amino, alkylacyl, alkylacyloxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfinylamino, Cyano or hydroxyl;
- R 3 is a spiro group, a bridge ring group, a hetero spiro group, a hetero bridge group, -SF 5 , a phosphoryl group or a substituted or unsubstituted hypophosphoryl group; and the hydrogen in R 3 may be optionally 0 to at most R 7 substitutions;
- R 2 is NH, NR 7 , NOH, S or O;
- Each R 7 is independently deuterium, halogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, bridgedcyclyl, heterobridgedcyclyl , Aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoxy,-(CH 2 ) n SF 5 ,-(CH 2 ) n NHSO 2 NH 2 , heterocyclyloxy, alkylamido, amino, alkylacyl, alkylacyloxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfinylamino, Cyano or hydroxyl;
- n is independently 0, 1, or 2.
- R 1 is a spiro group, a hetero spiro group, a bridge ring group, a hetero bridge ring group, an aryl group, or a heteroaryl group; and hydrogen in R 1 may be optionally substituted with 0 to multiple R 7 ;
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 , X 13 and X 14 are each independently CH, CR 7 or N; or X 7 and R 4 can form a 3-6 membered ring;
- R 2 is NH, NR 7 , NOH, S or O;
- n is independently 0, 1, or 2.
- R 3 is hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, bridged ring, heterobridged ring,-(CH 2 ) n SF 5 ,-(CH 2 ) n NHSO 2 NH 2 , phosphoryl or substituted or unsubstituted hypophosphoryl; and hydrogen in R 3 may be optionally substituted with 0 to more R 7 ;
- R 2 is NH, NR 7 , NOH, S or O;
- Each R 7 is independently deuterium, halogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, bridgedcyclyl, heterobridgedcyclyl , Aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoxy,-(CH 2 ) n SF 5 ,-(CH 2 ) n NHSO 2 NH 2 , heterocyclyloxy, alkylamido, amino, alkylacyl, alkylacyloxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfinylamino, Cyano or hydroxyl;
- n is independently 0, 1, or 2.
- R 3 is hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, bridged ring, heterobridged ring,-(CH 2 ) n SF 5 ,-(CH 2 ) n NHSO 2 NH 2 , phosphoryl or substituted or unsubstituted hypophosphoryl; and R 3 may be optionally substituted with 0 to more R 7 ;
- X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 , X 13 and X 14 are each independently CH, CR 7 or N;
- X 7 is CR 7 or N; or X 7 and R 4 may form a 3-6 membered ring;
- R 2 is NH, NR 7 , NOH, S or O;
- Each R 7 is independently deuterium, halogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, bridgedcyclyl, heterobridgedcyclyl , Aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoxy,-(CH 2 ) n SF 5 ,-(CH 2 ) n NHSO 2 NH 2 , heterocyclyloxy, alkylamido, amino, alkylacyl, alkylacyloxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfinylamino, Cyano or hydroxyl;
- X 5 and X 6 are each independently CH, CR 7 or N, preferably CH or N;
- R 0 is hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spirocyclyl, heterospirocyclyl, bridging ring, heterobridged ring, aryl, arylalkane Group, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl or heteroarylalkynyl; and when R 0 is not hydrogen, the hydrogen in R 0 is optional Ground is replaced by deuterium or halogen;
- n is independently 0, 1, or 2.
- X is chlorine, bromine or iodine
- X 4 is CH or CR 7
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined in the compound of formula IB above (preferably X 4 is CH, X 6 is N, and X 8 is -NH-); or
- cancer refers to a cellular disorder characterized by uncontrolled or unregulated cell proliferation, reduced cell differentiation, the ability to inappropriately invade surrounding tissues, and / or the ability to establish new growth ectopically.
- Common cancers include (but are not limited to) brain cancer, liver cancer, gallbladder cancer, bronchial cancer, lung cancer, bladder cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, lip cancer, tongue cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, esophageal cancer, Gastric cancer, intestinal cancer (such as colon cancer, rectal cancer), thyroid cancer, salivary adenocarcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, blood cancer (or leukemia), lymphoma (or lymphoma), bone cancer, and skin cancer.
- Example 10 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (1- (methoxy ( Methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 13.
- Example 23 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (1- (methoxy ( Methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 45.
- Example 26 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (1- (methoxy ( Methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 48.
- Example 26 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (R)-(1- ( Tert-butyl methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamate, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 49.
- Example 30 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (1- (methoxy ( Methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 76.
- Example 30 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (R)-(1- ( Tert-butyl methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamate, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 82.
- Example 33 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (R)-(1- ( Tert-butyl methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamate, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 83.
- Example 36 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (1- (methoxy ( Methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 85.
- Example 39 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (1- (methoxy ( Methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 91.
- Example 39 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (R)-(1- ( Tert-butyl methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamate, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 93.
- Example 42 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (1- (methoxy ( Methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 94.
- Example 42 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (R)-(1- ( Tert-butyl methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamate, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 96.
- Example 45 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (1- (methoxy ( Methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 97.
- Example 45 the compound (S)-(1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester was replaced with (R)-(1- ( Tert-butyl methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-yl) carbamate, the other steps remained unchanged to obtain the target compound 99.
- Experimental example 2 PI3K ⁇ and PI3K ⁇ kinase inhibition test in vitro.
- GSK2126458 is a non-selective inhibitor of PI3K and used as a positive control to ensure the accuracy of the data for each test).
- test compound 2 ⁇ L of a 2.5 ⁇ substrate experimental solution was added to each 384 well to initiate a reaction. Therefore, reference compound final concentrations: 100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.14, 0.05, 0.015, and 0.005 nM.
- the final concentration of the test compound ⁇ was 3000, 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, and 0.15 ⁇ M; and ⁇ was 30,000, 10000, 3333.33, 1111.11, 370.37, 123.46, 41.15, 13.72, 4.57, and 1.52 ⁇ M.
- the final DMSO concentration was 1%.
- A The luminescence signal (RLU) of each well is detected.
- the IC50 was calculated by using Graphpad 5.0 to fit the logarithm of% inhibition and compound concentration to a non-linear regression (dose response-variable slope).
- compounds 47, 50, 79, 80, 86, 98, 104, 107, and 118 all showed higher PI3K ⁇ enzyme inhibitory activity than the reference compound IPI-549 (highly selective inhibitor of PI3K ⁇ ).
- compounds 50, 79, and 86 have higher selectivity for PI3K ⁇ while having higher PI3K ⁇ enzyme inhibitory activity.
Abstract
本发明属于药物化学领域，公开了一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途。本发明中的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的结构如式I所示，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病、抗炎等多种药理活性。
Description
本发明属于药物化学领域，涉及一种有效的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的药物中的用途。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是一大类酶，其主要功能是磷酸肌醇的肌醇环的磷酸化。根据结构相似性、调节亚基的类型和各种磷酸肌醇底物的特异性，PI3K被分成三类(I、II和III)(Marone R，et al.，Biochim.Biophys.Acta，2008；1784：159-185)，其中针对I类PI3K的研究最为广泛。该类型的所有成员都由一个催化子单元和一个相关的监管部分组成，用于催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)的磷酸化，从而产生信号分子磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)。除此之外，还有一些证据表明，该类型可以作为蛋白激酶，尽管底物的确切性质和生理意义仍在探索中(Backer JM.，et al.，Nat.Cell.Biol.，2005；7：773-774)。该类型进一步分为两个亚组(IA和IB)。IA类成员PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ三种亚型由涉及酪氨酸磷酸化的细胞信号传导事件激活。PI3Kα和PI3Kβ被广泛表达，并在细胞生长、分裂和存活中发挥作用(Thomas M，et al.，Curr.Opin.Pharmacol.，2008；8：267-274)。这两种激酶在许多生物学功能中的作用在缺乏PI3Kα或PI3Kβ的小鼠中观察到的胚胎致死性被增强。由于它们在体内平衡中的作用，PI3Kα和PI3Kβ的临床评价受限于肿瘤学领域，并且一些化合物也处于临床开发的不同阶段。PI3Kδ亚型的情况则有所不同，它似乎主要在造血细胞中表达，并可能在炎症反应中发挥重要作用。正因如此，近来出现的PI3Kδ选择性化合物吸引了较多的注意。
PI3Kγ亚型在免疫细胞中表达，并且在正常或恶性的上皮细胞和结缔组织细胞中具有有限的表达。PI3Kγ敲除小鼠的研究结果表明，PI3Kγ对于细胞活化和一些趋化因子的迁移是重要的(Sasaki T.，et al.，Science，2000；287：1040-1046；Hirsch E.，et al.，Science，2000；287：1049-1053)。PI3Kγ信号传导对骨髓细胞功能特别重要，它在G蛋白偶联受体(GPCRs)(如趋化因子受体)和RAS的下游。此外，在这些细胞中，PI3Kγ可被激活以响应组织缺氧。PI3Kγ在独特的髓样细胞中发挥关键作用，其构成了免疫抑制性肿瘤微环境的关键组成部分，这在PI3Kγ缺失和激酶死亡敲入研究得到验证。例如，小鼠同基因肿瘤在移植到PI3Kγ基因失活的免疫活性小鼠体内时生长缓慢(Schmid M.C.，et al.，Cancer Cell，2011；19：715-727；Joshi S.，et al.，Mol.Cancer Res.，2014；12：1520-1531)。这种生长延缓是由于肿瘤相关骨髓的消除，而这些细胞可促进肿瘤生长的免疫抑制性肿瘤微环境业已周知(Gunderson A.J.，et al.，Cancer Discovery，2016；6：270-285)。此外，肿瘤相关的骨髓细胞被假设为在放疗或化疗后支持肿瘤再生，并能够转移扩散(De Palma M.，et al.，J.Med.Chem.，2012；55：8559-8581)。这些临床前研究突出了PI3Kγ在髓样细胞生物学中的关键作用，并提示肿瘤相关髓样细胞中的PI3Kγ抑制可能有效地预防各种环境中的肿瘤生长。
尽管在过去近十年的时间里已经报道了PI3Kγ抑制剂，但是对于体内高选择性PI3Kγ抑制剂的报道依然较少(WO2017214269，WO2016054491，CN106456628，WO2015051241)。因此，从现有数据分析，开发出高选择性PI3Kγ抑制剂将具有巨大的理论和临床价值。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列对于PI3K活性具有调节或抑制作用的新型化合物，该系列化合物的制备方法，包含该系列化合物的药物组合物，以及该系列化合物的医药用途。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中：
R
1、R
3、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
0为-CH
2-、-C(＝R
2)-、-S(＝R
2)
n-或-P(＝R
2)(R
0)-；
X
1、X
2、X
3、X
5、X
6、X
7、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；
X
4和X
8各自独立地为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
或者X
4和X
5之间形成双键，其中：X
5为C，X
4为CH、CR
7或N；
R
0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R
0不为氢时，R
0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
第二方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物，其包括：
(1)2-氨基-N-(1-(8-(二甲基次磷酰基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(2)(R)-2-氨基-N-(1-(8-(二甲基次磷酰基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(3)(S)-2-氨基-N-(1-(8-(二甲基次磷酰基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(4)2-氨基-N-(1-(1-氧代-8-(五氟-λ
6-硫烷基)-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(5)(R)-2-氨基-N-(1-(1-氧代-8-(五氟-λ
6-硫烷基)-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(6)(S)-2-氨基-N-(1-(1-氧代-8-(五氟-λ
6-硫烷基)-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(7)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(8)(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(9)(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(10)2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(11)(R)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(12)(S)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(13)2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(14)(R)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(15)(S)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(16)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-2，6-萘啶-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(17)(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-2，6-萘啶-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(18)(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-2，6-萘啶-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(19)2-氨基-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-6-苯基-5，6-二氢-1，6-萘啶-7-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(20)(R)-2-氨基-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-6-苯基-5，6-二氢-1，6-萘啶-7-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(21)(S)-2-氨基-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-6-苯基-5，6-二氢-1，6-萘啶-7-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(22)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(23)(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(24)(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(25)2-氨基-N-(1-(2-(1-金刚烷基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(26)(R)-2-氨基-N-(1-(2-(1-金刚烷基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(27)(S)-2-氨基-N-(1-(2-(1-金刚烷基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(28)3-(4-(2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(29)(S)-3-(4-(2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(30)(R)-3-(4-(2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(31)2-氨基-N-(2-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)丙烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(32)2-氨基-N′-甲基-N′-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰肼；
(33)2-氨基-N′-羟基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒；
(34)(R)-2-氨基-N′-羟基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒；
(35)(S)-2-氨基-N′-羟基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒；
(36)3-(3-氨基-4-(2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(37)(S)-3-(3-氨基-4-(2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(38)(R)-3-(3-氨基-4-(2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(39)2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(40)(S)-2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(41)(R)-2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(42)2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，4-二氧代-3-苯基-3，4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(43)(S)-2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，4-二氧代-3-苯基-3，4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(44)(R)-2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，4-二氧代-3-苯基-3，4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(45)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，4-二氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(46)2-氨基-N-((1R)-1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，4-二氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(47)2-氨基-N-((1S)-1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，4-二氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(48)N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(49)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(50)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(51)2-氨基-N-(1-(1-(羟基亚氨基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(52)(R)-2-氨基-N-(1-(1-(羟基亚氨基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(53)(S)-2-氨基-N-(1-(1-(羟基亚氨基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(54)2-氨基-N-(1-(1-亚氨基-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(55)2-氨基-N-(1-(1-乙基亚氨基-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(56)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-亚氨基-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(57)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-乙基亚氨基-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(58)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒；
(59)2-氨基-N’-乙基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒；
(60)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢苯并[c][1，2]氮杂磷菲宁-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(61)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-(2-(二甲基次磷酰基)苯基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(62)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-(4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(63)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺；
(64)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1，2，4]噻二嗪-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(65)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-1-甲基-2-苯基-1，2-二氢苯并[c][1，5，2]二氮杂磷菲宁-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(66)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-硫代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(67)2-氨基-N’-羟基-N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-(苯基乙炔基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒；
(68)2-氨基-N-(1-(1-(羟基亚氨基)-2-苯基-8-(苯基乙炔基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(69)2-氨基-N’-甲基-N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-(苯基乙炔基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲脒；
(70)2-氨基-N-(1-氘代-1-(4-氘代-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(71)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(72)2-氨基-N-甲基-N-(2-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)丙烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(73)N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(74)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(75)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(76)N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(77)N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-乙基氨磺酰)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(78)N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-异丙基氨磺酰)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(79)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(80)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-乙基氨磺酰)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(81)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-异丙基氨磺酰)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(82)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-甲基氨磺酰)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(83)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-乙基氨磺酰)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(84)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-异丙基氨磺酰)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(85)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(86)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(87)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(88)N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-苯基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(89)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-苯基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(90)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-苯基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(91)2-((N，N-二甲基氨基磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(92)(S)-2-((N，N-二甲基氨基磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(93)(R)-2-((N，N-二甲基氨基磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(94)N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(95)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(96)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(吡咯烷-1-基磺酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(97)N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-((1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(98)(S)-N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-((1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(99)(R)-N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-((1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(100)N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-((1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(101)(S)-N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-((1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(102)(R)-N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-((1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(103)N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(104)(S)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(105)(R)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(106)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(107)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(108)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-乙炔基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(109)N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基-1-硫代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(110)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基-1-硫代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(111)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基-1-硫代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(112)2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基-1-硫代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(113)(S)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基-1-硫代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(114)(R)-2-((N-环丙基氨磺酰基)氨基)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基-1-硫代-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(115)(S)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(116)2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(117)(R)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(118)(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-硫代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(119)(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-硫代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
第三方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物的制备方法，其包括：
1)具有式IA结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IA-1-1中的X替换为R
3，得到化合物IA-1-2；
S2：化合物IA-1-2与化合物IA-a反应，得到化合物IA-1-3；
S3：化合物IA-1-3与化合物IA-b反应，得到化合物IA-1-4；
S4：化合物IA-1-4与化合物IA-c反应，得到具有式IA结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
4为CH或CR
7；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6和R
7如下述式IA化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物IA-2-1中的X替换为R
3，得到化合物IA-2-2；
S2：化合物1A-2-2与化合物IA-a反应，得到化合物IA-2-3；
S3：化合物IA-2-3与化合物IA-d反应，得到化合物IA-2-4；
S4：化合物IA-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IA-2-5；
S5：化合物IA-2-5与化合物IA-c反应，得到具有式IA结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如下述式IA化合物中所限定；
2)具有式IB结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IB-1-1中的X替换为R
3，得到化合物IB-1-2；
S2：化合物IB-1-2与化合物IB-a反应，得到化合物IB-1-3；
S3：化合物IB-1-3与化合物IB-b反应，得到化合物IB-1-4；
S4：化合物IB-1-4与化合物IB-c反应，得到具有式IB结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
4为CH或CR
7；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6和R
7如下述式IB化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物IB-2-1中的X替换为R
3，得到化合物IB-2-2；
S2：化合物1B-2-2与化合物IB-a反应，得到化合物IB-2-3；
S3：化合物IB-2-3与化合物IB-d反应，得到化合物IB-2-4；
S4：化合物IB-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IB-2-5；
S5：化合物IB-2-5与化合物IB-c反应，得到具有式IB结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如下述式IB化合物中所限定；
3)具有式IC结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IC-1-1中的X替换为R
3，得到化合物IC-1-2；
S2：化合物IC-1-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-1-3；
S3：化合物IC-1-3与化合物IC-b反应，得到化合物IC-1-4；
S4：化合物IC-1-4与化合物IC-c反应，得到具有式IC结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
4为CH或CR
7；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
5、R
6和R
7如下述式IC化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物IC-2-1中的X替换为R
3，得到化合物IC-2-2；
S2：化合物1C-2-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-2-3；
S3：化合物IC-2-3与化合物IC-d反应，得到化合物IC-2-4；
S4：化合物IC-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IC-2-5；
S5：化合物IC-2-5与化合物IC-c反应，得到具有式IC结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
5和R
6如下述式IC化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物IC-3-1中的X替换为R
3，得到化合物IC-3-2；
S2：化合物1C-3-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-3-3；
S3：化合物IC-3-3与化合物IC-b反应，得到化合物IC-3-4；
S4：化合物IC-3-4与化合物IC-c反应，得到化合物IC-3-5；
S5：将化合物IC-3-5中氨基上的一个氢原子替换为S(O)
nR
7，得到具有式IC结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
4为CH或N；R
6为NH
2；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
5和R
7如下述式IC化合物中所限定；每一个n各自独立地为0、1或2；
4)具有式ID结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物ID-1-1中的X替换为R
3，得到化合物ID-1-2；
S2：在化合物ID-a作用下，化合物ID-1-2发生关环反应，得到化合物ID-1-3；
S3：向化合物ID-1-3中引入R
1，得到化合物ID-1-4；
S4：化合物ID-1-4与化合物ID-b反应，得到化合物ID-1-5；
S5：化合物ID-1-5与化合物ID-c反应，得到化合物ID-1-6；
S6：化合物ID-1-6与化合物ID-d反应，得到化合物ID；
其中：X为氯、溴或碘；X
1、X
2、X
3、X
4、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
6和R
7如下述式ID化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物ID-2-1中的X替换为R
3，得到化合物ID-2-2；
S2：化合物ID-2-2与化合物ID-e反应，得到化合物ID-2-3；
S3：化合物ID-2-3与化合物ID-f反应，得到化合物ID-2-4；
S4：化合物ID-2-4与劳森试剂和化合物ID-g反应，得到化合物ID-2-5；
S5：化合物ID-2-5与化合物ID-c反应，得到具有式ID结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；R为H、OH或R
7；X
4为CH或CR
7；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
6和R
7如下述式ID化合物中所限定；
5)具有式IE结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：化合物IE-1-1与化合物IE-a反应，得到化合物IE-1-2；
S2：化合物IE-1-2与化合物IE-b反应，得到化合物IE-1-3；
S3：化合物IE-1-3与化合物IE-c反应，得到化合物IE-1-4；
S4：化合物IE-1-4发生氨解反应，得到化合物IE-1-5；
S5：将化合物IE-1-5中的X替换为R
3，得到化合物IE-1-6；
S6：化合物IE-1-6与化合物IE-d反应，得到化合物IE；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X
1、X
2、X
3、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
5和R
6如下述式IE化合物中所限定；
6)具有式IF结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：化合物IF-1-1与化合物IF-a反应，得到化合物IF-1-2；
S2：化合物IF-1-2与化合物IF-b反应，得到化合物IF-1-3；
S3：化合物IF-1-3与化合物IF-c反应，得到化合物IF-1-4；
S4：将化合物IF-1-4中的X替换为R
3，得到化合物IE-1-5；
S5：化合物IF-1-5发生氨基反应，得到化合物IF-1-6；
S6：化合物IF-1-6与化合物IF-d反应，得到化合物IF；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X
1、X
2、X
3、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
5和R
6如下述式IF化合物中所限定。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。
第五方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物，其用作PI3K抑制剂。
第六方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物用作PI3K抑制剂的用途。
第七方面，本申请提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的药物中的用途。
第八方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物施用于对其有需求的患者。
第九方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂。
第十方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂施用 于对其有需求的患者。
发明的效果
本发明提供了一种结构新颖的式I化合物，其可以作为高效的PI3K抑制剂，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎、抗感染等多种药理活性。合成方法温和，操作简单易行，易于衍生化，适合工业放大量生产。
图1为本发明的具有式I结构的化合物。
图2为本发明的化合物1的合成路线。
图3为本发明的化合物7的合成路线。
图4为本发明的化合物10的合成路线。
图5为本发明的化合物32的合成路线。
图6为本发明的化合物42的合成路线。
图7为本发明的化合物51的合成路线。
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的具有式I结构的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”是指由分子中的原子因空间排列方式不同而产生的异构体，包括“构型异构体”和“构象异构体”两大类。术语“构型异构体”是指分子中的原子因不同空间排列而产生的异构体，包括“顺反异构体”和“旋光异构体”两大类。术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而产生的异构体，在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧，其中的“双键”一般指碳碳双键，也包含碳氮双键和氮氮双键。术语“旋光异构体”是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％) 的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如
2H(D)、
3H(T)、
13C、
14C、
15N、
17O、
18O、
18F、
31p、
32p、
35S、
36S和
37Cl。
术语“前药”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，X和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当X为氢时，Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当Y为氢时，X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“卤素”是指位于元素周期表第VII主族的氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“次磷酰基”是指一价的基团，其由次磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核(-P(＝O)H
2)。次磷酰基既能够以未取代的形式连接本发明的式I化合物的结构母核，也能够将其中的氢原子替换为其他取代基。常见的取代的次磷酰基包括(但不限于)二烷基次磷酰基(-P(＝O)(Alk)
2，如二甲基次磷酰基)、二芳基次磷酰基(-P(＝O)(Ar)
2，如二苯基次磷酰基)、烷基芳基次磷酰基(-P(＝O)(Alk)(Ar)，如甲基苯基次磷酰基)、二烷氧基次磷酰基(-P(＝O)(OAlk)
2，如二甲氧基次磷酰基)等。
术语“磷酰基”是指一价的基团，其由磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核(-P(＝O)(OH)
2)。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核，优选C
1-C
6烷基，更优选C
1-C
4烷基；常见的烷基包括(但不限于)甲基(-CH
3)、乙基(-CH
2CH
3)、正丙基(-CH
2CH
2CH
3)、异丙基(-CH(CH
3)
2)、正丁基(-CH
2CH
2CH
2CH
3)、仲丁基(-CH(CH
3)CH
2CH
3)、异丁基(-CH
2CH(CH
3)
2)、叔丁基(-C(CH
3)
3)、正戊基(-CH
2CH
2CH
2CH
2CH
3)、新戊基(-CH
2C(CH
3)
3)等。
术语“烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键，并且通过一个单键连接至母核，优选C
2-C
6烯基；常见的烯基包括(但不限于)乙烯基(-CH＝CH
2)、1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH
3)、1-丁烯-1-基(-CH＝CH-CH
2-CH
3)、1-戊烯-1-基(-CH＝CH-CH
2-CH
2-CH
3)、1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CH
2)、1，4-戊二烯-1-基(-CH＝CH-CH
2-CH＝CH
2)等。
术语“炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个三键，并且通过一个单键连接至母核，优选C
2-C
6炔基；常见的炔基包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)、 1-丙炔-1-基(即丙炔基)(-C≡C-CH
3)、1-丁炔-1-基(即丁炔基)
戊炔-1-基
1，3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CH)、1，4-戊二炔-1-基
等。
术语“烷氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，可以含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核，优选C
1-C
4烷氧基；常见的烷氧基包括(但不限于)甲氧基(-OCH
3)、乙氧基(-OCH
2CH
3)、正丙氧基(-OCH
2CH
2CH
3)、异丙氧基(-OCH(CH
3)
2)、正丁氧基(-OCH
2CH
2CH
2CH
3)、仲丁氧基(-OCH(CH
3)CH
2CH
3)、异丁氧基(-OCH
2CH(CH
3)
2)、叔丁氧基(-OC(CH
3)
3)、正戊氧基(-OCH
2CH
2CH
2CH
2CH
3)、新戊氧基(-OCH
2C(CH
3)
3)等。
术语“烷基酰基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核，优选C
1-C
4烷基酰基；常见的烷基酰基包括(但不限于)甲酰基(-C(＝O)H)、乙酰基(-C(＝O)CH
3)、正丙酰基(-C(＝O)CH
2CH
3)、正丁酰基(-C(＝O)CH
2CH
2CH
3)、异丁酰基(-C(＝O)CH(CH
3)
2)、正戊酰基(-C(＝O)CH
2CH
2CH
2CH
3)、新戊酰基(-C(＝O)C(CH
3)
3)等。
术语“烷基酰氨基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子、氧原子和氮原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与氮原子相连的单键连接至母核，优选C
1-C
4烷基酰氨基；常见的烷基酰氨基包括(但不限于)甲酰氨基(-NHC(＝O)H)、乙酰氨基(-NHC(＝O)CH
3)、正丙酰氨基(-NHC(＝O)CH
2CH
3)、正丁酰氨基(-NHC(＝O)CH
2CH
2CH
3)、异丁酰氨基(-NHC(＝O)CH(CH
3)
2)、正戊酰氨基(-NHC(＝O)CH
2CH
2CH
2CH
3)、新戊酰氨基(-NHC(＝O)C(CH
3)
3)等。
术语“烷基酰氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核，优选C
1-C
4烷基酰氧基；常见的烷基酰氧基包括(但不限于)甲酰氧基(-OC(＝O)H)、乙酰氧基(-OC(＝O)CH
3)、正丙酰氧基(-OC(＝O)CH
2CH
3)、正丁酰氧基(-OC(＝O)CH
2CH
2CH
3)、异丁酰氧基(-OC(＝O)CH(CH
3)
2)、正戊酰氧基(-OC(＝O)CH
2CH
2CH
2CH
3)、新戊酰氧基(-OC(＝O)C(CH
3)
3)等。
术语“烷氧基羰基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核，优选C
1-C
4烷氧基羰基；常见的烷氧基羰基包括(但不限于)甲氧羰基(-C(＝O)OCH
3)、乙氧羰基(-C(＝O)OCH
2CH
3)、正丙氧羰基(-C(＝O)OCH
2CH
2CH
3)、异丙氧羰基(-C(＝O)OCH(CH
3)
2)、正丁氧羰基(-C(＝O)OCH
2CH
2CH
2CH
3)、叔丁氧羰基(-C(＝O)OC(CH
3)
3)等。
术语“环烷基”是指一价的单环的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环基”是指一价的单环的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂环基包括(但不限于)环氧乙烷基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-4-基等。
术语“螺环基”是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；按照螺原子的个数，可以分为单螺化合物、二螺化合物、三螺化合物等；常见的螺环基包括(但不限于)螺[2.4]庚烷-1-基、螺[3.5]壬烷-2-基、螺[4.5]癸烷-2-基、二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基等。
术语“杂螺环基”是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂螺环基包括(但不限于)6-氧杂螺[3.3]庚烷-2-基、7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、7-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、9-甲基-9-膦杂螺[5.5]十一烷-3-基等。
术语“桥环基”是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；按照组成环的数目，可以 分为二环化合物、三环化合物、四环化合物等；常见的桥环基包括(但不限于)十氢萘-1-基、二环[3.2.1]辛烷-1-基、三环[2.2.1.0
2.6]庚烷-1-基、1-金刚烷基等。
术语“杂桥环基”是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂桥环基包括(但不限于)1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基、2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基等。
术语“芳基”是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其仅有碳原子和氢原子构成，并且通过一个单键连接至母核；常见的芳基包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。
术语“芳基烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选C
6-C
10芳基-C
1-C
6烷基，更优选C
6-C
10芳基-C
1-C
4烷基；常见的芳基烷基包括(但不限于)苄基、β-苯乙基、α-苯乙基、萘甲基等。
术语“芳基烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键及至少一个芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选C
6-C
10芳基-C
2-C
6烯基；常见的芳基烯基包括(但不限于)1-苯乙烯基(-CPh＝CH
2)、2-苯乙烯基(-CH＝CHPh)、3-苯基-1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH
2Ph)、2-苯基-1-丙烯-1-基(-CH＝CPh-CH
3)、4-苯基-1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CHPh)、4，4-二苯基-1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CPh
2)等。
术语“芳基炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个三键及至少一个芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选C
6-C
10芳基-C
2-C
6炔基；常见的芳基炔基包括(但不限于)苯乙炔基(-C≡CPh)、3-苯基-1-丙炔-1-基(-C≡C-CH
2Ph)、3，3-二苯基-1-丙炔-1-基(-C≡C-CHPh
2)、4-苯基-1，3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CPh)等。
术语“杂芳基”是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂环基包括(但不限于)苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吖啶基、咔唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、三唑基、四唑基等。
术语“杂芳基烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，含有至少一个杂芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选5-10元杂芳基-C
1-C
6烷基，更优选5-10元杂芳基-C
1-C
4烷基；常见的杂芳基烷基包括(但不限于)吡咯-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、1H-吡唑-3-基甲基、喹啉-4-基甲基等。
术语“杂芳基烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，含有至少一个双键及至少一个杂芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选5-10元杂芳基-C
2-C
6烯基；常见的杂芳基烯基包括(但不限于)2-(吡咯-2-基)乙烯基、2-(呋喃-2-基)乙烯基、2-(噻吩-2-基)乙烯基、4-(1H-吡唑-3-基)-1，3-丁二烯-1-基等。
术语“杂芳基炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，含有至少一个三键及至少一个杂芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选5-10元杂芳基-C
2-C
6炔基；常见的杂芳基炔基包括(但不限于)(吡咯-2-基)乙炔基、(呋喃-2-基)乙炔基、(噻吩-2-基)乙炔基、(1H-吡唑-3-基)乙炔基、(1H-吡唑-4-基)乙炔基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基等。
术语“脲基”是指一价的基团，其由尿素失去一个氢原子后形成，并且通过一个单键连接至母核(-NHC(＝O)NH
2)。术语“烷基脲基”是指一价的基团，其由烷基取代脲基中的氢原子(取代位点通常为另一个氨基中的氮原子上)后形成，并且通过一个单键连接至母核(-NHC(＝O)NHAlk或-NHC(＝O)NAlk
2)。
术语“五氟-λ
6-硫烷基”(又称“五氟化硫基”)是指一价的基团，其仅由硫原子和氟原子构成，并且通过一个单键连接至母核(-SF
5)。
[通式化合物]
本发明提供了一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中：
R
1、R
3、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
0为-CH
2-、-C(＝R
2)-、-S(＝R
2)
n-或-P(＝R
2)(R
0)-；
X
1、X
2、X
3、X
5、X
6、X
7、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；
X
4和X
8各自独立地为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
或者X
4和X
5之间形成双键，其中：X
5为C，X
4为CH、CR
7或N；
R
0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R
0不为氢时，R
0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IA化合物：
其中：
R
1、R
3、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、 -OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3、X
4、X
6、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IB化合物：
其中：
R
0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R
0不为氢时，R
0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R
1、R
3、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3、X
4、X
6、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IC化合物：
其中：
R
1、R
3、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3、X
4、X
6、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
R
2为NH、NR
7、NOH、S或O；
R
5为NH、NR、NOH或S；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式ID化合物：
其中：
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R
3中的氢任选地被至少一个R
7取代；
R
1、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3、X
4、X
6、X
7、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；或X
7和R
4可以形成3-6元环；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
R
2任选独立的为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2；
当且仅当X
6为N，X
7为CH，X
8为-NH-或-NR
7-，且R
2为O时，R
1和R
3至少有一个选自螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH
2)
nSF
5、取代或未取代的次磷酰基、取代或未取代的磷酰基、SF
5取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的次磷酰基取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的磷酰基取代的芳基或杂芳基。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IE化合物：
其中：
R
1、R
3、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
0为-CH
2-、-C(＝R
2)-、-S(＝R
2)
n-或-P(＝R
2)(R
0)-；
X
1、X
2、X
3、X
5、X
6、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
R
0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R
0不为氢时，R
0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IF化合物：
其中：
R
1、R
3、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3、X
5、X
6、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；
X
4和X
8各自独立地为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IA化合物中：
R
1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R
4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R
6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-NHS(＝O)R
7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氨基或-NHS(＝O)R
7；
且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3和X
4各自独立地为CH、CR
7或N，优选CH或CR
7，更优选CH；
X
6为N；
X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N，优选X
9、X
13、X
14中的至少一个为 N，更优选X
9、X
13和X
14同时为N；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-，优选-NH-或-NR
7-；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IB化合物中：
R
0为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且当R
0不为氢时，R
0中的氢任选地被氘或卤素取代；优选氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；更优选氢、烷基、环烷基或杂环基；
R
1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R
4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R
6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-NHS(＝O)R
7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氨基或-NHS(＝O)R
7；
且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3和X
4各自独立地为CH、CR
7或N，优选CH或CR
7，更优选CH；
X
6为N；
X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N，优选X
9、X
13、X
14中的至少一个为N，更优选X
9、X
13和X
14同时为N；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-，优选-NH-或-NR
7-；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IC化合物中：
R
1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、- (CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R
4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R
6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-NHS(＝O)R
7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氨基或-NHS(＝O)R
7；
且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3和X
4各自独立地为CH、CR
7或N，优选CH或CR
7，更优选CH；
X
6为N；
X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N，优选X
9、X
13、X
14中的至少一个为N，更优选X
9、X
13和X
14同时为N；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-，优选-NH-或-NR
7-；
R
2为NH、NR
7、NOH、S或O；
R
5为NH、NR
7、NOH或S；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R
1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R
4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R
6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-NHS(＝O)R
7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氢、烷基、-NHCOR
7、氨基或-NHS(＝O)R
7；
且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3和X
4各自独立地为CH、CR
7或N，优选CH或CR
7，更优选CH；
X
6为N；
X
7为CH、CR
7或N；或X
7和R
4可以形成3-6元环；
X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N，优选X
9、X
13、X
14中的至少一个为N，更优选X
9、X
13和X
14同时为N；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-，优选-CH
2-、-CHR
7-、-NH-或-NR
7-；
R
2为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基 烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R
3为螺环基、桥环基、杂螺环基、杂桥环基、-SF
5、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R
3中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
R
1、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3、X
4、X
6、X
7、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；或X
7和R
4可以形成3-6元环；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
R
2为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且当R
3不为氢时，R
3中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
R
1为螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R
1中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3、X
4、X
6、X
7、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；或X
7和R
4可以形成3-6元环；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
R
2为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基(包括取代的芳基，例如由五氟化硫基、二甲基次磷酰基或磷酰基取代的苯基)、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R
3中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
R
1、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环 基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3、X
4、X
6、X
7、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；或X
7和R
4可以形成3-6元环；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-或-C(＝R
2)-；
R
2为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R
3中的可任选地被0至多个R
7取代；
R
1、R
4和R
6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR
7)；且R
1、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2、X
3、X
4、X
6、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N；
X
7为CR
7或N；或X
7和R
4可以形成3-6元环；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-；
R
2为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IE化合物中：
R
1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R
4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R
6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环 基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-NHS(＝O)R
7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氢、烷基、-NHCOR
7、氨基或-NHS(＝O)R
7；
且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
0为-CH
2-、-C(＝R
2)-、-S(＝R
2)
n-或-P(＝R
2)(R
0)-，优选-C(＝R
2)-或-S(＝R
2)
n-；
X
1、X
2和X
3各自独立地为CH、CR
7或N，优选CH或CR
7，更优选CH；
X
5和X
6各自独立地为CH、CR
7或N，优选CH或N；
X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N，优选X
9、X
13、X
14中的至少一个为N，更优选X
9、X
13和X
14同时为N；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-，优选-NH-或-NR
7-；
R
0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R
0不为氢时，R
0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IF化合物中：
R
1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R
3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-OP(＝O)(OR
7)
2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R
4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R
6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-COR
7、-OCOR
7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R
7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR
7、氨基、-NHS(＝O)R
7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氢、烷基、-NHCOR
7、氨基或-NHS(＝O)R
7；
且R
1、R
3、R
4和R
6中的氢可任选地被0至多个R
7取代；
X
1、X
2和X
3各自独立地为CH、CR
7或N，优选CH或CR
7，更优选CH；
X
5和X
6各自独立地为CH、CR
7或N，优选CH或N，更优选N；
X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14各自独立地为CH、CR
7或N，优选X
9、X
13、X
14中的至少一个为N，更优选X
9、X
13和X
14同时为N；
X
4为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-，优选-CH
2-或-CHR
7-；
X
8为-CH
2-、-CHR
7-、-C(R
7)
2-、-C(＝R
2)-、-NH-或-NR
7-，优选-NH-或-NR
7-；
R
2和R
5各自独立地为NH、NR
7、NOH、S或O；
每一个R
7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH
2)
nSF
5、-(CH
2)
nNHSO
2NH
2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
另外，本发明还提供了上述式I化合物，其具体结构及名称如下表所示：
[制备方法]
本发明提供了上述式I化合物的制备方法，其包括：
1)式IA化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IA-1-1中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IA-1-2；
S2：化合物IA-1-2与化合物IA-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IA-1-3；
S3：化合物IA-1-3与化合物IA-b反应(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IA-1-4；
S4：化合物IA-1-4与化合物IA-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IA化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
4为CH或CR
7；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6和R
7如上述式IA化合物中所限定(优选X
4为CH、X
6为N、X
8为-NH-)；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物IA-2-1中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IA-2-2；
S2：化合物1A-2-2与化合物IA-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IA-2-3；
S3：化合物IA-2-3与化合物IA-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IA-2-4；
S4：化合物IA-2-4在硝基还原条件(优选锌粉/醋酸条件)下发生关环反应，得到化合物IA-2-5：
S5：化合物IA-2-5与化合物IA-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IA化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如上述式IA化合物中所限定(优选X
6为N、X
8为-NH-)；
2)式IB化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IB-1-1中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IB-1-2；
S2：化合物IB-1-2与化合物IB-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IB-1-3；
S3：化合物IB-1-3与化合物IB-b反应(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IB-1-4；
S4：化合物IB-1-4与化合物IB-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IB化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
4为CH或CR
7；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6和R
7如上述式IB化合物中所限定(优选X
4为CH、X
6为N、X
8为-NH-)；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物IB-2-1中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IB-2-2；
S2：化合物1B-2-2与化合物IB-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IB-2-3；
S3：化合物IB-2-3与化合物IB-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IB-2-4；
S4：化合物IB-2-4在硝基还原条件(优选锌粉/醋酸条件)下发生关环反应，得到化合物IB-2-5；
S5：化合物IB-2-5与化合物IB-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IB化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如上述式IB化合物中所限定(优选X
6为N、X
8为-NH-)；
3)式IC化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IC-1-1中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IC-1-2；
S2：化合物IC-1-2与化合物IC-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IC-1-3；
S3：化合物IC-1-3与化合物IC-b反应(优选在格式试剂和有机锂化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IC-1-4；
S4：化合物IC-1-4与化合物IC-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IC化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
4为CH或CR
7；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
5、R
6和R
7如上述式IC化合物中所限定(优选X
6为N、X
8为-NH-)；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物IC-2-1中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IC-2-2；
S2：化合物1C-2-2与化合物IC-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IC-2-3；
S3：化合物IC-2-3与化合物IC-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IC-2-4；
S4：化合物IC-2-4在硝基还原条件(优选锌粉/醋酸条件)下发生关环反应，得到化合物IC-2-5；
S5：化合物IC-2-5与化合物IC-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IC化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
5和R
6如上述式IC化合物中所限定(优选X
6为N、X
8为-NH-)；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物IC-3-1中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IC-3-2；
S2：化合物1C-3-2与化合物IC-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IC-3-3；
S3：化合物IC-3-3与化合物IC-b反应(优选在格式试剂和有机锂化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IC-3-4；
S4：化合物IC-3-4与化合物IC-c反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IC-3-5；
S5：将化合物IC-3-5中氨基上的一个氢原子替换为S(O)
nR
7(优选通过磺酰化反应)，得到具有式IC结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X
4为CH或N；R
6为NH
2；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
5和R
7如下述式IC化合物中所限定(优选X
6为N、X
8为-NH-)；每一个n各自独立地为0、1或2；
4)式ID化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物ID-1-1中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物ID-1-2；
S2：在化合物ID-a(优选甲醇钠/甲醇)作用下，化合物ID-1-2发生关环反应，得到化合物ID-1-3；
S3：向化合物ID-1-3中引入R
1(优选通过取代反应)，得到化合物ID-1-4；
S4：化合物ID-1-4与化合物ID-b反应(优选通过取代反应)，得到化合物ID-1-5；
S5：化合物ID-1-5与化合物ID-c反应(优选通过缩合反应)，得到化合物ID-1-6；
S6：化合物ID-1-6与化合物ID-d反应(优选通过取代反应)，得到化合物ID；
其中：X为氯、溴或碘；X
1、X
2、X
3、X
4、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
6和R
7如上述式ID化合物中所限定(优选X
4为CH)；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物ID-2-1中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物ID-2-2；
S2：化合物ID-2-2与化合物ID-e反应(优选通过缩合反应)，得到化合物ID-2-3；
S3：化合物ID-2-3与化合物ID-f反应(优选在格式试剂和有机锂化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物ID-2-4；
S4：化合物ID-2-4与劳森试剂和化合物ID-g反应，得到化合物ID-2-5；
S5：化合物ID-2-5与化合物ID-c反应(优选在格式试剂和有机锂化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到式ID化合物；
其中：X为氯、溴或碘；R为H、OH或R
7；X
4为CH或CR
7；X
1、X
2、X
3、X
6、X
8、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
6和R
7如上述式ID化合物中所限定(优选X
6为N、X
8为-NH-)；
5)具有式IE结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：化合物IE-1-1与化合物IE-a反应，得到化合物IE-1-2；
S2：化合物IE-1-2与化合物IE-b反应(优选通过取代反应)，得到化合物IE-1-3；
S3：化合物IE-1-3与化合物IE-c反应(优选通过氯代反应)，得到化合物IE-1-4；
S4：化合物IE-1-4发生氨解反应，得到化合物IE-1-5；
S5：将化合物IE-1-5中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IE-1-6；
S6：化合物IE-1-6与化合物IE-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IE；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X
1、X
2、X
3、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、 R
4、R
5和R
6如上述式IE化合物中所限定；
6)具有式IF结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：化合物IF-1-1与化合物IF-a(优选在催化剂的存在下，更优选在聚甲氧氢硅烷/三氟甲磺酸锡(II)/氧气的存在下)反应，得到化合物IF-1-2；
S2：化合物IF-1-2与化合物IF-b反应(优选通过取代反应)，得到化合物IF-1-3；
S3：化合物IF-1-3与化合物IF-c反应(优选通过氯代反应)，得到化合物IF-1-4；
S4：将化合物IF-1-4中的X替换为R
3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IF-1-5；
S5：化合物IF-1-5发生氨解反应，得到化合物IF-1-6；
S6：化合物IF-1-6与化合物IF-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IF；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X
1、X
2、X
3、X
9、X
10、X
11、X
12、X
13和X
14以及R
1、R
3、R
4、R
5和R
6如上述式IF化合物中所限定。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的偶联反应包括(但不限于)铃木反应(Suzuki Reaction)、赫克反应(Heck Reaction)、斯蒂尔反应(Stille Reaction)、菌头偶联反应(Sogonoshira Coupling)、熊田偶联反应(KumadaCoupling)反应、根岸偶联反应(NegishiCoupling)、桧山偶联反应(Hiyama Coupling)等。可以理解的是，本领域技术人员已熟知上述偶联反应的实验条件。
当上述式I化合物具有特定构型时，本发明还提供了相应的制备方法，以便得到具有特定构型的化合物。这些具有特定构型的化合物及其制备方法同样属于本发明的一部分。
[药物组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[医药用途]
无论是上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，还是上述药物组合物，都可以用作PI3K抑制剂。因此，本发明提供了上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、 同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物用作PI3K抑制剂的用途。
另外，本申请还提供了上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的药物中的用途。
术语“至少部分由PI3K介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与PI3K有关的因素的疾病，这些疾病包括(但不限于)癌症(例如宫颈癌)、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)、病毒感染(例如AIDS)、细菌感染(例如链球菌感染)、眼部疾病(例如白内障)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、抑郁症、焦虑症以及心理障碍。
[治疗方法]
本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物施用于对其有需求的患者。
术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
[联合用药]
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂。
术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。常见的癌症包括(但不限于)脑癌、肝癌、胆囊癌、支气管癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、唇癌、舌癌、下咽癌、喉癌、食管癌、胃癌、肠癌(例如结肠癌、直肠癌)、甲状腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌(或称白血病)、淋巴癌(或称淋巴瘤)、骨癌和皮肤癌。
术语“癌症治疗剂”是指能够有效控制和/或对抗癌症的药物组合物或药物制剂。常见的癌症治疗剂包括(但不限于)抗嘌呤药(例如喷司他丁等)、抗嘧啶药(例如氟尿嘧啶)、抗叶酸药(例如甲氨蝶呤)、DNA多聚酶抑制剂(如阿糖胞苷)、烷化剂(如环磷酰胺)、铂类配合物(例如顺铂)、破坏DNA的抗生素(例如丝裂霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱)、嵌入DNA干扰核酸合成药(例如表柔比星)、阻止原料供应药(例如门冬酰胺酶)、干扰微管蛋白形成药(例如紫杉醇)、干扰核糖体功能药(例如三尖杉酯碱)、细胞因子(例如IL-1)、胸腺肽、肿瘤细胞增殖病毒(如腺病毒ONYX-015)等。
另外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂施用于对其有需求的患者。
以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，而并不旨在限制本发明的范围。如果下列实施例中的实验方法未注明具体条件，则通常按照常规条件或生产厂商所建议的条件。除非另外说明，下列实施例中出现的百分比和份数均以重量计算。
实施例1：化合物3的合成。
合成步骤：
S1：在室温下，向化合物3-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体3-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S2：向冰水冷却的化合物3-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体3-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体3-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S3：将中间体3-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物3-5)(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体3-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S4：向中间体3-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到中间体3-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S5：向中间体3-7(3.0g，10mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入饱和NaHCO3水溶液。在室温下，NaHCO
3(10mL)和Boc
2O(2.2g，10mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应物以除去乙醇，用水洗涤固体并过滤。干燥后，得到所需中间体3-8(3.9g，95％收率)。LC-MS：399[M+1]
+。
S6：向中间体3-8(690mg，1.72mmol)的DMF(20mL)溶液中加入化合物3-9(207mg，2.65mmol)，Xantphos(69mg，0.12mmol)和K
3PO
4(414mg，2.0mmol)。通过真空/然后N
2回填时间吹扫反应烧瓶使混合物脱气。然后通过微波将反应加热至150℃并保持2小时。将反应冷却至室温并用H
2O稀释。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后通过硅胶色谱法(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)纯化，得到中间体3-10(270mg，产率36％)，为黄色固体。LC-MS：441[M+1]
+。
S7：向中间体3-10(270mg，0.62mmol)的二恶烷(10mL)溶液中加入HCl/二恶烷(10mL)。 将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到中间体3-11(200mg，86％收率)，为黄色固体。LC-MS：341[M+1]
+。
S8：向中间体3-11(200mg，0.53mmol)和化合物3-12(146mg，0.53mmol)在CH
3CN(10mL)中的混合物中加入DIPEA(0.18mL，1.06mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过制备纯化残余物。HPLC和冻干，得到化合物3(140mg，52％收率)，为白色固体。LC-MS：501[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41-8.36(m，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.84(m，2H)，7.59-7.41(m，5H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.57-4.54(m，1H)，1.77(dd，J＝16.0Hz，4.0Hz，6H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例2：化合物1的合成。
参照实施例1，将步骤S3中的化合物3-5替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它操作不变，得到化合物1。LC-MS：501[M+1]
+。
实施例3：化合物2的合成。
参照实施例1，将步骤S3中的化合物3-5替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它操作不变，得到化合物2。LC-MS：501[M+1]
+。
实施例4：化合物9的合成。
合成步骤：
S1：向中间体3-1(5g，22.2mmol)的CH
2Cl
2(100mL)溶液中加入三乙胺(4.48g，44.4mmol)和化合物3-2(2.02g，22.2mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产物，得到中间体3-3(6.0g，96％产率)，为黄色固体。LC-MS：282[M+1]
+。
S2：将中间体3-3(280mg，1mmol)和HMPA(0.17mL，1mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.48mL)，逐滴加入1.2mol。添加后，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物3-4)(270mg，1.2mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。在-78℃下，滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.2mL，1.2mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。产物3-5(300mg粗品)不经进一步纯化用于后续反应。LC-MS：453[M+1]
+。
S3：向中间体3-5(300mg，0.66mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入浓HCl(5mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(50mL)溶解，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。然后将水层用K
2CO
3碱化并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥。浓缩后，得到中间体3-6(180mg，收率82％)。LC-MS：335[M+1]
+。
S4：向中间体3-6(180mg，0.45mmol)和化合物7(5.5g，0.53mmol)的CH
3CN(10mL)溶液中加入K
3PO
4(190mg，0.90mmol)，Xphos(40mg，0.090mmol)和Pd
2(dba)
3(40mg，0.045mmol)。 向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶)，得到中间体3-8(140mg，76％收率)。LC-MS：405[M+1]
+。
S5：向中间体3-8(140mg，0.34mmol)和化合物3-9(93mg，0.34mmol)在CH
3CN(10mL)中的混合物中加入DIPEA(0.12mL，0.68mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过制备纯化残余物。HPLC和冻干，得到化合物9(25mg，13％收率)，为白色固体。LC-MS：565[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.53(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.62(m，4H)，7.40-7.36(m，3H)，7.19-7.17(m，2H)，7.02-7.01(m，2H)，7.00-6.97(m，2H)，6.45(s，2H)，4.64-4.60(m，1H)，3.83(s，3H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例5：化合物7的合成。
参照实施例4，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物7。LC-MS：565[M+1]
+。
实施例6：化合物8的合成。
参照实施例4，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物8。LC-MS：565[M+1]
+。
实施例7：化合物12的合成。
合成步骤：
S1：在-60℃下，向化合物12-1’(2.0g，8.4mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入LDA(11mL，11mmol)。添加后，在该温度下搅拌1小时。然后向混合物中加入PhNTf
2(化合物12-2’)(3.6g，10mmol)。将所得反应混合物缓慢升温并在室温下搅拌过夜。用水溶液淬灭反应溶液。用NH
4Cl(100mL)调节，水层用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)纯化残余物，得到化合物12-3’(2.5g，80％产率)，为黄色固体。LC-MS：372[M+1]
+。
S2：向中间体12-3’(1.0g，2.69mmol)和化合物12-4’(0.8g，3.16mmol)的二恶烷(100mL)溶液中加入KOAc(0.3g，3.16mmol)，Pd(dppf)Cl
2(0.2g，0.27mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，得到所需中间体12-8(0.2g，21％收率)。LC-MS：350[M+1]
+。
S3：在室温下，向化合物12-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体12-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S4：向冰水冷却的混合物12-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体12-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体12-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S5：将中间体12-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下，缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体12-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S6：向中间体12-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到化合物12-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S7：向中间体12-8(200mg，0.57mmol)和中间体12-7(200mg，0.67mmol)的二恶烷(10mL)/水(2.5mL)溶液中加入K
2CO
3(0.16g，1.14mmol)和Pd(dppf)Cl
2(41mg，0.057mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热回流2小时。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体12-9(100mg，36％收率)。LC-MS：486[M+1]
+。
S8：向化合物12-9(100mg，0.2mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd/C(20mg)。将混合物在H
2气球下于室温搅拌过夜。将反应过滤并浓缩，得到中间体12-10(100mg，99％收率)，为黄色固体。LC-MS：488[M+1]
+。
S9：向中间体12-10(1g，2.05mmol)和化合物11(621mg，2.25mmol)在CH
3CN(50mL)中的混合物中加入DIPEA(0.50mL，3.07mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化残余物，得到所需中间体12-12(1.2g，90％收率)。LC-MS：648[M+1]
+。
S10：向冰水冷却的中间体12-12(200mg，0.30mmol)的CH
2Cl
2(5mL)溶液中加入CF
3COOH(1mL)。将混合物搅拌3小时。然后浓缩反应溶液，得到中间体12-13(200mg，99％收率)，为黄色固体。LC-MS：548[M+1]
+。
S11：向冰水冷却的中间体12-13(150mg，0.27mmol)的DMF(2mL)溶液中加入37％甲醛水 溶液(0.5mL)和一滴乙酸。搅拌30分钟后，向混合物中加入NaBH
3CN(20mg，0.3mmol)。将所得混合物搅拌30分钟并用水溶液淬灭。用碳酸氢钠调节。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物12(35mg，23％收率)，为黄色固体。LC-MS：562[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.45(m，8H)，7.02-7.01(m，1H)，6.68(s，1H)，6.42(s，2H)，4.60-4.54(m，2H)，2.23-2.19(m，6H)，2.09(s，3H)，1.78-1.74(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)，1.46-1.40(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例8：化合物10的合成。
参照实施例7，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物10。LC-MS：562[M+1]
+。
实施例9：化合物11的合成。
参照实施例7，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物11。LC-MS：562[M+1]
+。
实施例10：化合物15的合成。
合成步骤：
S1：在室温下，向化合物15-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体15-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S2：向冰水冷却的化合物15-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体15-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体15-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S3：将中间体15-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。 将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体15-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S4：向中间体15-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到化合物15-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S5：向中间体15-7(598mg，2mmol)和化合物15-8(678mg，3mmol)的二恶烷(10mL)溶液中加入Cs
2CO
3(1303mg，4mmol)，Xphos(190mg，0.4mmol)和Pd
2(dba)
3(183mg，0.2mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝1∶2至0∶1)，得到所需中间体15-9(250mg，26％收率)。LC-MS：489[M+1]
+。
S6：向中间体15-9(240mg，0.49mmol)和化合物15-10(148mg，0.54mmol)在CH
3CN(10mL)中的混合物中加入DIPEA(64mg，0.49mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过柱色谱(洗脱液∶100％乙酸乙酯)纯化残余物，得到所需中间体15-11(250mg，79％产率)。LC-MS：649[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(s，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.29(m，6H)，7.02-7.01(m，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.42-6.38(m，3H)，4.60-4.54(m，1H)，3.72-3.56(m，4H)，3.27-3.20(m，4H)，1.59-1.50(m，4H)，1.38(s，9H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)。
S7：向冰水冷却的中间体15-11(150mg，0.27mmol)的CH
2Cl
2(5mL)溶液中加入CF
3COOH(1mL)。将混合物搅拌3小时。然后将反应溶液浓缩并通过制备HPLC纯化，得到中间体15-12(110mg，87％收率)，为黄色固体。LC-MS：549[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(s，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.29(m，6H)，7.02-7.01(m，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.42-6.38(m，3H)，4.60-4.54(m，1H)，3.70-3.54(m，4H)，2.77-2.70(m，4H)，1.59-1.50(m，4H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)。
S8：向冰水冷却的中间体15-12(100mg，0.18mmol)的DMF(2mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(0.5mL)和一滴乙酸。搅拌30分钟后，向混合物中加入NaBH
3CN(19mg，0.3mmol)。将所得混合物搅拌30分钟并用水溶液淬灭。用碳酸氢钠调节。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物15(19mg，19％收率)，为黄色固体。LC-MS：563[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01-7.85(m，3H)，7.63-7.55(m，4H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.00-6.98(m，1H)，4.77-4.74(m，4H)，4.10-3.97(m，2H)，3.77-3.52(m，4H)，2.99(s，3H)，2.45-2.19(m，4H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例11：化合物13的合成。
参照实施例10，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物13。LC-MS：563[M+1]
+。
实施例12：化合物14的合成。
参照实施例10，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物14。LC-MS：563[M+1]
+。
实施例13：化合物24的合成。
合成步骤：
S1：在0℃下，向中间体24-1(4.5g，18.8mmol)和苄胺(2.5g，23.3mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入乙酸(3mL)。添加后，在该温度下搅拌30分钟。然后向混合物中加入NaBH
3CN(1.18g，19.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用20％氢氧化钠水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并浓缩。通过柱色谱(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)纯化残余物，得到所需中间体24-2(3.2g，52％收率)。LC-MS：331[M+1]
+。
S2：向中间体24-2(3.2g，9.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入LiAlH
4(1.1g，34.7mmol)。将混合物在回流下搅拌1小时。冷却反应混合物并通过加入水(2mL)，15％氢氧化钠水溶液(2mL)淬灭。过滤后，浓缩滤液，得到所需中间体24-3(2.2g，94％收率)。LC-MS：245[M+1]
+。
S3：向中间体24-3(2.2g，9mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd(OH)
2/C(800mg)。将混合物在H
2(60psi)下于50℃搅拌过夜。过滤反应物并浓缩，得到中间体24-4(1.3g，99％收率)，为黄色固体。LC-MS：155[M+1]
+。
S4：向冰水冷却的中间体24-4(3g，19.3mol)和三乙胺(2.7ml，21.1mol)的CH
2Cl
2(50mL)溶液中加入化合物24-5(3.6g，19.3mol)的DCM溶液(10mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(50mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并浓缩。通过柱色谱(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)纯化残余物，得到所需中间体24-6(0.8g，14％收率)。LC-MS：307[M+1]
+。
S5：将中间体24-6(800mg，2.6mol)和HMPA(0.56mL，3.1mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，3.12mL)，在30分钟内向其中缓慢加入7.8mmol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(790mg，3.4mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.86mL，3.78mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。将产物24-7(800mg粗品)不经进一步纯化用于后续反应。LC-MS：478[M+1]
+。
S6：向中间体24-7(800mg，1.68mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入浓HCl(10mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。然后将水层用K
2CO
3碱化，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后浓缩。通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝10∶1)纯化残余物，得到所需中间体24-8(400mg，66％收率)。LC-MS：360[M+1]
+。
S7：向中间体24-8(400mg，1.11mmol)和化合物24-9(170mg，1.60mmol)的CH
3CN(10mL)溶液中加入K
3PO
4(280mg，1.32mmol)，Xphos(56mg，0.12mmol)和Pd
2(dba)
3(50mg，0.06mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体24-10(80mg，17％收率)。LC-MS：430[M+1]
+。
S8：向中间体24-10(80mg，0.19mmol)和化合物24-11(54mg，0.19mmol)在CH
3CN(10mL)中的混合物中加入DIPEA(40mg，0.31mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过制备HPLC纯化残余物并冻干，得到化合物24(8mg，7％收率)，为黄色固体。LC-MS：590[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(brs，3H)，7.63(s，1H)，7.29-7.26(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.81-4.80(m，1H)，4.20-4.15(m，1H)，3.93-3.91(m，2H)，3.33-3.22(m，5H)，3.12(s，3H)，2.12-2.08(m，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.27-1.26(m，1H)，1.06-0.90(m，6H)。
实施例14：化合物22的合成。
参照实施例13，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物22。LC-MS：590[M+1]
+。
实施例15：化合物23的合成。
参照实施例13，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物23。LC-MS：590[M+1]
+。
实施例16：化合物27的合成。
合成步骤：
S1：向化合物27-2(5.6g，30mmol)和三乙胺(7.8mL，60mmol)的CH
2Cl
2(50mL)溶液中滴加化合物27-1(5.1g，30mmol)的CH
2Cl
2(50mL)溶液。添加后，将其在室温下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至2∶1)，得到所需中间体27-3(9.3g，90％收率)。LC-MS：304[M+1]
+。
S2：将中间体27-3(2.5g，8.25mmol)和HMPA(1.6mL，9.07mmol)的无水四氢呋喃(50mL) 溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，8.25mL)，在30分钟内向其中缓慢加入20.62mmol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，9.07mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(10mL，9.98mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后浓缩。通过柱色谱(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至2∶1)纯化残余物，得到所需中间体27-5(3.3g，85％收率)。LC-MS：475[M+1]
+。
S3：向冰水冷却的中间体27-5(475mg，1mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaBH
4(45mg，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。然后用NH
4Cl水溶液淬灭反应溶液。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用Na
2SO
4干燥，然后浓缩，得到所需中间体27-6(460mg，96％收率)。LC-MS：477[M+1]
+。
S4：向冰水冷却的中间体27-6(400mg，0.84mmol)和三乙胺(0.25mL，1.7mmol)的CH
2Cl
2(10mL)溶液中逐滴加入MsCl(0.10mL，1.25mmol)。添加后，将其在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用NaHCO
3水溶液淬灭。用CH
2Cl
2(50mL×2)萃取。将合并的有机层用Na
2SO
4干燥，然后浓缩，得到所需中间体27-7(450mg，95％收率)。LC-MS：555[M+1]
+。
S5：向冰水冷却的中间体27-7(450mg，0.8mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％wt，80mg，2mmol)。在该温度下搅拌30分钟后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝50∶1至10∶1)纯化残余物，得到所需中间体27-8(300mg，82％产率)。LC-MS：459[M+1]
+。
S6：向冰水冷却的中间体27-8(300mg，0.66mmol)的CH
2Cl
2(5mL)溶液中加入CF
3COOH(1mL)。将混合物搅拌3小时。然后用碳酸氢钠水溶液淬灭反应溶液。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需中间体27-9(200mg，85％收率)。LC-MS：359[M+1]
+。
S7：向中间体27-9(200mg，0.56mmol)和化合物27-10(184mg，0.67mmol，1.2eq.)的二恶烷(10mL)溶液中加入EtN(i-Pr)
2(0.18mL，1.12mmol)。通过微波将所得混合物在150℃加热6小时。浓缩反应混合物并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体27-11(100mg，34％收率)。LC-MS：519[M+1]
+。
S8：向中间体27-11(200mg，0.39mmol)和化合物27-12(50mg，0.46mmol)的CH
3CN(10mL)溶液中加入K
3PO
4(100mg，0.47mmol)，Xphos(4mg，7.8μmol)和Pd2(dba)
3(10mg，3.9μmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过制备HPLC纯化，得到所需化合物27(15mg，6.5％收率)。LC-MS：589[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.50(d，J＝4.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.58(s，1H)，8.01-7.85(m，3H)，7.37-7.27(m，3H)，6.98-6.95(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.96-3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.00-2.95(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.06(s，6H)，1.91(s，3H)，1.66-1.56(m，6H)，1.33(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例17：化合物25的合成。
参照实施例16，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物25。LC-MS：589[M+1]
+。
实施例18：化合物26的合成。
参照实施例16，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物26。LC-MS：589[M+1]
+。
实施例19：化合物31的合成。
合成步骤：
S1：将化合物31-1(2.45g，10mmol)和HMPA(1.79g，10mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，10mL)，在30分钟内向其中缓慢加入25mmol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.4g，13.8mol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(8mL，15mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体31-3(3g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：431[M+1]
+。
S2：向中间体31-3(1g，2.3mmol)的二恶烷(10mL)溶液中加入12M氯化氢(气体)/二恶烷(10mL)。将得到的混合物在回流下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后浓缩。通过柱色谱(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到中间体31-4(500mg，69％收率)。LC-MS：313[M+1]
+。
S3：向中间体31-4(300mg，0.96mmol)和化合物31-5(160mg，1.5mmol)的CH
3CN(10mL)溶液中加入K
3PO
4(254.7mg，1.2mmol)，Xphos(48mg，0.096mmol)和Pd
2(dba)
3(46mg，0.048mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱液∶DCM/MeOH＝100∶1至10∶1)，得到中间体31-6(200mg，54％收率)。LC-MS：383[M+1]
+。
S4：向中间体31-6(176mg，0.46mmol)和化合物31-7(132mg，0.48mmol)在CH
3CN(10mL)中的混合物中加入DIPEA(0.1mL，0.60mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物31(100mg，40％收率)，为白色固体。LC-MS：543[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.90(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.32-6.98(m，8H)，6.46(s，1H)，4.57-4.54(m，1H)，3.79(s，3H)，1.71(s，6H)。
实施例20：化合物35的合成。
合成步骤：
S1：在15℃下，向NaOH(28.3g，0.71mol)的CH
3CN(1L)悬浮液中缓慢加入化合物35-1’(40g，0.75mol)。添加后，继续搅拌2小时。然后在15-30℃下，加入氯甲酸2-氯乙酯(50.6g，0.35mol)的CH
3CN(100mL)溶液。加完后，将溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤除去生成的NaCl。浓缩溶液，用冷却的MeOH洗涤残余物。干燥后，得到所需粗产物35-2’(45g，收率35％)。LC-MS：184[M+1]
+。
S2：在室温下，向中间体35-2’(75g，0.04mol)的1-丙醇(1L)溶液中加入NH
3·H
2O(38mL)，搅拌1.5小时。然后向混合物中加入NH
2NH
2·H
2O(38mL)，并在70℃下搅拌2小时。浓缩所得混合物并用1-丁醇(1L)再溶解，并在110℃下搅拌2天。冷却后，将固体过滤并干燥，得到中间体35-4’(45g，66％收率)。LC-MS：171[M+1]
+。
S3：向中间体35-4’(48g，0.28mol)的CH
3COOH(400mL)溶液中加入1，1，3，3-四甲氧基丙烷(46g，0.28mol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用丙酮洗涤，得到中间体35-5’，为浅黄色固体(46g，82％收率)。LC-MS：207[M+1]
+。
S4：向中间体35-5’(46g，0.22mol)的MeOH(150mL)/水(300mL)混合物中加入LiOH.H
2O(41.3g，0.98mol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。然后将其用1MHCl酸化至pH＝5，将固体过滤并干燥，得到中间体35-6’(40g，99％收率)。LC-MS：179[M+1]
+。
S5：向中间体35-6’(10g，56.2mmol)和DMF(300mL)的混合物中加入N-羟基琥珀酰亚胺(8.4g，73mmol)和EDCI(14g，73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后在1小时内向反应混合物中加入水(300mL)，将固体过滤并干燥，得到中间体35-10(12.5g，80％收率)。LC-MS：276[M+1]
+。
S6：在室温下，向中间体35-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体35-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S7：向冰水冷却的化合物35-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体35-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体35-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S8：将中间体35-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体35-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S9：向中间体35-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K2CO3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到化合物35-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S10：向中间体35-7(11g，36.9mmol)和化合物35-8(5.5g，51.9mmol，1.2eq.)在CH
3CN(200mL)中的溶液中加入K
3PO
4(9.4g，44.3mmol)，Xphos(0.88g，1.834)。mmol)和Pd
2(dba)
3(841mg，0.918mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体35-9(9.8g，72％收率)。LC-MS：369[M+1]
+。
S11：向中间体35-9(12.7g，34.5mmol)和中间体35-10(9.9g，36.2mmol)的CH
3CN(200mL)混合物中加入DIPEA(6.3mL，38mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过反相ISCO纯化残余物，并从EtOH/水中重结晶，得到化合物35-11(9.2g，50％收率)，为白色固体。LC-MS：529[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.63-7.55(m，5H)，7.52-7.46(m，3H)，7.39-7.37(m，2H)，7.03(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.42(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.82(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
S12：向化合物35-11(200mg，0.38mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中加入DIPEA(1mL)和PCl
5(50mg，0.25mmol)。将所得混合物加热至回流30分钟。然后将其在减压下浓缩。化合物35-12粗品(200mg)无需进一步纯化即可用于后续反应。
S13：将化合物35-12(200mg，0.36mmol)和NH
2OH.HCl(100mg，1.44mmol)在二恶烷(10mL)中的混合物加热至回流2小时。浓缩反应混合物，通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物35(20mg，10％收率)，为白色固体。LC-MS：544[M+1]
+。
实施例21：化合物33的合成。
参照实施例20，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物33。LC-MS：544[M+1]
+。
实施例22：化合物34的合成。
参照实施例20，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为 (R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物34。LC-MS：544[M+1]
+。
实施例23：化合物47的合成。
合成步骤：
S1：在室温下，向化合物47-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体47-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S2：向冰水冷却的化合物47-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体47-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体47-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S3：将中间体47-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体47-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S4：向中间体47-6(500mg，1.2mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入二碘化苯基碘(420mg，1.3mmol)。将所得混合物在50℃加热过夜。通过NaHCO
3水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱(洗脱液∶DCM/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化残余物，得到所需中间体47-7(150mg，26％收率)。LC-MS：475[M+1]
+。
S5：向化合物47-7(150mg，0.32mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入浓HCl(5mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(50mL)溶解，用 乙酸乙酯(20mL×2)萃取。然后将水层用K
2CO
3碱化，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，得到中间体47-8(100mg，95％收率)。LC-MS：315[M+1]
+。
S6：向中间体47-8(100mg，0.32mmol)和化合物47-9(51mg，0.48mmol)的CH
3CN(5mL)溶液中加入K
3PO
4(81mg，0.38mmol)，Xphos(3mg，0.004mmol)和Pd
2(dba)
3(2.9mg，0.008mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱液∶DCM/MeOH＝100∶1至10∶1)，得到所需中间体47-10(60mg，49％收率)。LC-MS：385[M+1]
+。
S7：向中间体47-10(60mg，0.16mmol)和化合物47-11(52mg，0.19mmol)在CH
3CN(5mL)中的混合物中加入DIPEA(42mg，0.32mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物47(5mg，6％收率)，为白色固体。LC-MS：545[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.60-7.59(m，2H)，7.43-7.26(m，3H)，7.28-7.24(m，3H)，7.05-7.03(m，1H)，7.01(s，1H)，6.42(s，2H)，4.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51-4.47(m，1H)，3.84(s，3H)，1.35(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例24：化合物45的合成。
参照实施例23，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物45。LC-MS：545[M+1]
+。
实施例25：化合物46的合成。
参照实施例23，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物46。LC-MS：545[M+1]
+。
实施例26：化合物50的合成。
合成步骤
S1：在15℃下，向NaOH(28.3g，0.71mol)的CH
3CN(1L)悬浮液中缓慢加入化合物50-1’(40g，0.75mol)。添加后，继续搅拌2小时。然后在15-30℃下加入氯甲酸2-氯乙酯(50.6g，0.35mol)的CH
3CN(100mL)溶液。加完后，将溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤除去生成的NaCl。浓缩溶液，用冷却的MeOH洗涤残余物。干燥后，得到所需的粗产物50-2’(45g，收率35％)。LC-MS：184[M+1]
+。
S2：在室温下，向中间体50-2’(75g，0.04mol)的1-丙醇(1L)溶液中加入NH
3·H
2O(38mL)，搅拌1.5小时。然后向混合物中加入NH
2NH
2·H
2O(38mL)，并在70℃下搅拌2小时。浓缩所得混合物并用1-丁醇(1L)再溶解并在110℃下搅拌2天。冷却后，将固体过滤并干燥，得到中间体50-4’(45g，66％收率)。LC-MS：171[M+1]
+。
S3：向中间体50-4’(48g，0.28mol)的CH
3COOH(400mL)溶液中加入1，1，3，3-四甲氧基丙烷(46g，0.28mol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用丙酮洗涤，得到中间体50-5’，为浅黄色固体(46g，82％收率)。LC-MS：207[M+1]
+。
S4：向中间体50-5’(46g，0.22mol)的MeOH(150mL)/水(300mL)混合物中加入LiOH.H
2O(41.3g，0.98mol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。然后将其用1MHCl酸化至pH＝5，将固体过滤并干燥，得到中间体50-6’(40g，99％收率)。LC-MS：179[M+1]
+。
S5：向中间体50-6’(10g，56.2mmol)和DMF(300mL)的混合物中加入N-羟基琥珀酰亚胺(8.4g，73mmol)和EDCI(14g，73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后在1小时内向反应混合物中加入水(300mL)，将固体过滤并干燥，得到中间体50-10(12.5g，80％收率)。LC-MS：276[M+1]
+。
S6：在室温下，向化合物50-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到粗品50-2，将其直接用于下一步骤。
S7：向冰水冷却的中间体50-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体50-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体50-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S8：将中间体50-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶 液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体50-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S9：向中间体50-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K2CO3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到化合物50-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S10：向中间体50-7(11g，36.9mmol)和化合物50-8(5.5g，51.9mmol，1.2eq.)在CH
3CN(200mL)中的溶液中加入K
3PO
4(9.4g，44.3mmol)，Xphos(0.88g，1.834mmol)和Pd
2(dba)
3(841mg，0.918mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体50-9(9.8g，72％收率)。LC-MS：369[M+1]
+。
S11：向中间体50-9(12.7g，34.5mmol)和中间体50-10(9.9g，36.2mmol)的CH
3CN(200mL)混合物中加入DIPEA(6.3mL，38mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过反相ISCO纯化残余物，并从EtOH/水中重结晶，得到化合物50-11(9.2g，50％收率)，为白色固体。LC-MS：529[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.63-7.55(m，5H)，7.52-7.46(m，3H)，7.39-7.37(m，2H)，7.03(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.42(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.82(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
S12：向冰水冷却的叔丁醇(46mg，0.63mmol)的CH
2Cl
2(10mL)溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(89mg，0.63mmol)。将所得混合物搅拌10分钟。然后向混合物中加入化合物50-11(300mg，0.57mmol)和三乙胺(115mg，1.14mmol)的CH
2Cl
2(10mL)溶液。10分钟后，除去冰浴。然后将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。浓缩反应溶液并再溶于二恶烷(10mL)中，向溶液中加入10M氯化氢的二恶烷溶液(1mL)。30分钟后，浓缩反应混合物。通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物50(28mg，40％收率)，为黄色固体。LC-MS：608[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(s，2H)，8.00-7.99(m，2H)，7.64-7.37(m，8H)，7.03-7.00(m，1H)，6.74(s，1H)，6.43(s，1H)，4.57-4.54(m，1H)，3.82(s，3H)，1.36(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例27：化合物48的合成。
参照实施例26，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物48。LC-MS：608[M+1]
+。
实施例28：化合物49的合成。
参照实施例26，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物49。LC-MS：608[M+1]
+。
实施例29：化合物71的合成。
合成步骤：
S1：将化合物71-1(6g，24mmol)和HMPA(5mL，28mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，29.2mL)，在30分钟内向其中缓慢加入74mmol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，将(1-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.08g，32mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至-78℃。缓慢加入异丙基氯化镁和四氢呋喃溶液(17.6mL，36mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体71-3(8g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：429[M+1]
+。
S2：向中间体71-3(3.7g，8.6mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中加入4M氯化氢/1，4-二氧六环(5mL)。将所得混合物在120℃下搅拌60分钟。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用NaHCO
3水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后浓缩。通过柱色谱(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到所需中间体71-4(1g，38％收率)。LC-MS：311[M+1]
+。
S3：向中间体71-4(1g，3.2mmol)和化合物71-5(420mg，4.0mmol)的CH
3CN(20mL)溶液中加入K
3PO
4(820mg，3.86mmol)，Xphos(153mg，0.32mmol)和Pd
2(dba)
3(147mg，0.16mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体71-6(0.86g，70％收率)。LC-MS：381[M+1]
+。
S4：向中间体71-6(0.86g，2.2mmol)和化合物71-7(0.75g，2.7mmol)的CH
3CN(50mL)混合物中加入DIPEA(0.5mL，3.0mmol)。将混合物加热至回流过夜。浓缩反应混合物，通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物71(450mg，26％收率)，为白色固体。LC-MS：541[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.87(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.69-7.68(m，5H)，7.38-7.33(m，3H)，6.99-6.96(m，2H)，6.46(s，2H)，3.80(s，3H)，1.40-1.23(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)。
实施例30：化合物79的合成。
S1：在室温下，向化合物79-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体79-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S2：向冰水冷却的化合物79-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90mL，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体79-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体79-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S3：将中间体79-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体79-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S4：向中间体79-6(70g，168mmol)的MeOH(360mL)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到中间体79-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S5：向中间体79-7(11g，36.9mmol)和化合物79-8(5.5g，51.9mmol，1.2eq.)在CH
3CN(200mL)中的溶液中加入K
3PO
4(9.4g，44.3mmol)，Xphos(0.88g，1.834mmol)和Pd
2(dba)
3(841mg，0.918mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体79-9(9.8g，72％收率)。LC-MS：369[M+1]
+。
S6：向中间体79-9(12.7g，34.5mmol)和化合物79-10(9.9g，36.2mmol)的CH
3CN(200mL)混合物中加入DIPEA(6.3mL，38mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过反相ISCO纯化残余物，并从EtOH/水中重结晶，得到中间体79-11(9.2g，50％收率)，为白色固体。LC- MS：529[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.63-7.55(m，5H)，7.52-7.46(m，3H)，7.39-7.37(m，2H)，7.03(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.42(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.82(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
S7：向中间体79-11(400mg，0.76mmol)的CH
2Cl
2(5mL)溶液中加入N-甲基氨磺酰氯(120mg，1.0mmol)和吡啶(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并通过制备HPLC纯化，得到化合物79(140mg，30％收率)，为黄色固体。LC-MS：622[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ9.48(s，1H)，9.15(brs，1H)，8.78(brs，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.65-7.32(m，11H)，6.83(s，1H)，4.64-4.60(m，1H)，3.82(s，3H)，2.54(s，3H)，1.39(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例31：化合物76的合成。
参照实施例30，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物76。LC-MS：622[M+1]
+。
实施例32：化合物82的合成。
参照实施例30，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物82。LC-MS：622[M+1]
+。
实施例33：化合物80的合成。
S1：在室温下，向化合物80-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体80-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S2：向冰水冷却的化合物80-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体80-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体80-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S3：将中间体80-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。 将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体80-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S4：向中间体80-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到中间体80-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S5：向中间体80-7(11g，36.9mmol)和化合物80-8(5.5g，51.9mmol，1.2eq.)在CH
3CN(200mL)中的溶液中加入K
3PO
4(9.4g，44.3mmol)，Xphos(0.88g，1.834mmol)和Pd
2(dba)
3(841mg，0.918mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体80-9(9.8g，72％收率)。LC-MS：369[M+1]
+。
S6：向中间体80-9(12.7g，34.5mmol)和化合物80-10(9.9g，36.2mmol)的CH
3CN(200mL)混合物中加入DIPEA(6.3mL，38mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过反相ISCO纯化残余物，并从EtOH/水中重结晶，得到中间体80-11(9.2g，50％收率)，为白色固体。LC-MS：529[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.63-7.55(m，5H)，7.52-7.46(m，3H)，7.39-7.37(m，2H)，7.03(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.42(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.82(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
S7：向中间体80-11(400mg，0.76mmol)的CH
2Cl
2(10mL)溶液中加入N-乙基氨磺酰氯(143mg，1.00mmol)和吡啶(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并通过制备HPLC纯化，得到化合物80(130mg，27％收率)，为黄色固体。LC-MS：636[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ9.50(s，1H)，9.17(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(t，J＝2.0Hz，1H)，7.69-7.62(m，5H)，7.48-7.44(m，3H)，7.32-7.24(m，2H)，6.82(s，1H)，4.64-4.60(m，1H)，3.82(s，3H)，3.00(d，J＝13.2Hz，7.2Hz，2H)，1.41(d，J＝8.0Hz，1H)，1.01(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例34：化合物77的合成。
参照实施例33，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物77。LC-MS：636[M+1]+。
实施例35：化合物83的合成。
参照实施例33，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物83。LC-MS：636[M+1]
+。
实施例36：化合物86的合成。
合成步骤
S1：在0℃下，向化合物86-1’(570mg，10mmol)的CH
2Cl
2(10mL)溶液中加入氯磺酸(0.22M，3.3mmol)的CH
2Cl
2(20mL)溶液。添加后，再搅拌30分钟。然后移去冰浴，并在室温下继续搅拌1小时。过滤收集沉淀物并在高真空下干燥，得到中间体86-2’(1.0g，77％收率)，为白色固体。
S2：向中间体86-2’(1g，7.2mmol)的甲苯(10mL)悬浮液中加入PCl
5(686mg，3.3mmol)。将混合物在75℃下搅拌2小时，冷却至室温并过滤。用甲苯洗涤固体残余物。蒸发滤液并在高真空下干燥，得到中间体86-12(1.0g，88％收率)。无需进一步纯化即可用于下一步骤。
S3：在室温下，向化合物86-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体86-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S4：向冰水冷却的化合物86-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90mL，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体86-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体86-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S5：将中间体86-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体86-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S6：向中间体86-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到化合物86-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S7：向中间体86-7(11g，36.9mmol)和化合物86-8(5.5g，51.9mmol，1.2eq.)在CH
3CN(200mL)中的溶液中加入K
3PO
4(9.4g，44.3mmol)，Xphos(0.88g，1.834mmol)和Pd
2(dba)
3(841mg，0.918mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体86-9(9.8g，72％收率)。LC-MS：369[M+1]
+。
S8：向中间体86-9(12.7g，34.5mmol)和化合物86-10(9.9g，36.2mmol)的CH
3CN(200mL)混合物中加入DIPEA(6.3mL，38mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过反相ISCO纯化残余物，并从EtOH/水中重结晶，得到化合物86-11(9.2g，50％收率)，为白色固体。LC-MS：529[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.63-7.55(m，5H)，7.52-7.46(m，3H)，7.39-7.37(m，2H)，7.03(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.42(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.82(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
S9：向化合物86-11(150mg，0.28mmol)的CH
2Cl
2(10mL)溶液中加入中间体86-12(53mg，0.34mmol)和吡啶(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并通过制备HPLC纯化，得到化合物86(20mg，11％收率)，为黄色固体。LC-MS：648[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.00(s，1H)，7.65-7.42(m，9H)，7.03-7.02(m，1H)，6.82(s，1H)，4.58-4.56(m，1H)，3.82(s，3H)，2.32-2.30(m，1H)，1.35(d，J＝8.0Hz，3H)，0.45-0.34(m，4H)。
实施例37：化合物85的合成。
参照实施例36，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物85。LC-MS：648[M+1]
+。
实施例38：化合物87的合成。
参照实施例36，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物87。LC-MS：648[M+1]
+。
实施例39：化合物92的合成。
合成步骤：
S1：在室温下，向化合物92-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体92-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S2：向冰水冷却的化合物92-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体92-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体92-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S3：将中间体92-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体92-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S4：向中间体92-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到中间体92-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S5：向中间体92-7(11g，36.9mmol)和化合物92-8(5.5g，51.9mmol，1.2eq.)在CH
3CN(200mL)中的溶液中加入K
3PO
4(9.4g，44.3mmol)，Xphos(0.88g，1.834mmol)和Pd
2(dba)
3(841mg，0.918mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体92-9(9.8g，72％收率)。LC-MS：369[M+1]
+。
S6：向中间体92-9(12.7g，34.5mmol)和化合物92-10(9.9g，36.2mmol)的CH
3CN(200mL)混合物中加入DIPEA(6.3mL，38mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过反相ISCO纯化残余物，并从EtOH/水中重结晶，得到化合物92-11(9.2g，50％收率)，为白色固体。LC-MS：529[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.63-7.55(m，5H)，7.52-7.46(m，3H)，7.39-7.37(m，2H)，7.03(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.42(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.82(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
S7：向化合物92-11(200mg，0.38mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入二甲基氨磺酰氯(109mg，0.76mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌3天。然后浓缩反应混合物并通过制备HPLC纯化，得到化合物92(8mg，3％收率)，为黄色固体。LC-MS：636[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.82(s，1H)，8.31-8.25(m，2H)，8.01(s，1H)，7.64-7.47(m，8H)，6.86(s，1H)，6.76(s，1H)，4.65-4.62(m，1H)，3.82(s，3H)，2.62(m，6H)，1.42(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例40：化合物91的合成。
参照实施例39，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物91。LC-MS：636[M+1]
+。
实施例41：化合物93的合成。
参照实施例39，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物93。LC-MS：636[M+1]
+。
实施例42：化合物95的合成。
合成步骤：
S1：在室温下，向化合物95-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体95-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S2：向冰水冷却的化合物95-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体92-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体95-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S3：将中间体95-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体95-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S4：向中间体95-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到中间体95-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S5：向中间体95-7(11g，36.9mmol)和化合物95-8(5.5g，51.9mmol，1.2eq.)在CH
3CN(200mL)中的溶液中加入K
3PO
4(9.4g，44.3mmol)，Xphos(0.88g，1.834mmol)和Pd
2(dba)
3(841mg，0.918mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体95-9(9.8g，72％收率)。LC-MS：369[M+1]
+。
S6：向中间体95-9(12.7g，34.5mmol)和化合物95-10(9.9g，36.2mmol)的CH
3CN(200mL)混合物中加入DIPEA(6.3mL，38mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过反相ISCO纯化残余物，并从EtOH/水中重结晶，得到化合物95-11(9.2g，50％收率)，为白色固体。LC-MS：529[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.63-7.55(m，5H)，7.52-7.46(m，3H)，7.39-7.37(m，2H)，7.03(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.42(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.82(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
S7：向化合物95-11(1000mg，1.89mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入吡咯烷-1-磺酰氯(385mg，2.27mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌3天。然后浓缩反应混合物并通过制备HPLC纯化，得到化合物95(60mg，8％收率)，为黄色固体。LC-MS：661[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ9.55(s，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.67-7.58(m，5H)，7.48-7.27(m，3H)，7.33-7.27(m，2H)，6.83(s，1H)，4.65-4.62(m，1H)，3.82(s，3H)，3.45-3.43(m，4H)，1.80-1.77(m，4H)，1.42(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例43：化合物94的合成。
参照实施例42，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物94。LC-MS：661[M+1]
+。
实施例44：化合物96的合成。
参照实施例42，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物96。LC-MS：661[M+1]
+。
实施例45：化合物98的合成。
合成步骤：
S1：向化合物98-1(500mg，1.67mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.33mL，2.34mmol)的CH
3CN(20mL)溶液中加入K
3PO
4(425mg，2.00mmol)，Xphos(50mg，0.1mmol)和Pd
2(dba)
3(50mg，0.05mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱剂∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)，得到所需中间体98-2(360mg，60％收率)。LC-MS：361[M+1]
+。
S2：向中间体98-2(360mg，1.0mmol)和化合物98-3(288mg，1.05mmol)在CH
3CN(20mL)中的混合物中加入DIPEA(0.2mL，1.1mmol)。将混合物加热至回流过夜。然后浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)，得到所需中间体98-4(400mg，77％收率)。LC-MS：521[M+1]
+。
S3：向中间体98-4(400mg，0.77mmol)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(1.2mL，1.2mmol，1M THF溶液)。反应完成后，浓缩反应混合物。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱剂∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)，得到所需中间体98-5(170mg，49％收率)。LC-MS：449[M+1]
+。
S4：向中间体98-5(112mg，0.25mmol)和化合物98-6(83mg，0.30mmol)的CH
3CN(10mL)溶液中加入DIPEA(0.05mL，0.33mmol)，CuI(1mg，0.005mmol)和PdCl
2(PPh
3)
2(0.53mg，0.75μmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化，得到所需中间体98-7(130mg，87％收率)。LC-MS：597[M+1]
+。
S5：向冰水冷却的叔丁醇(50mg，0.66mmol)的CH
2Cl
2(5mL)溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(93mg，0.66mmol)。将所得混合物搅拌10分钟。然后向混合物中加入中间体98-7(130mg，0.21mmol)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol)在CH
2Cl
2(10mL)中的溶液。10分钟后，除去冰浴。然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩反应溶液并用CH
2Cl
2(10mL)再溶解，加入CF
3COOH(1mL)。反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液碱化。用乙酸乙酯(100mL)萃取反应混合物，洗涤有机层并干燥。浓缩后，通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物98(29mg，20％收率)，为黄色固体。LC-MS：676[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ9.19(m，1H)，8.97(m，1H)，8.58(s，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.95-7.61(m，11H)，7.28(s，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.44(s，1H)，5.24-5.20(m，2H)，4.85-4.82(m，1H)，1.56(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例46：化合物97的合成。
参照实施例45，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物97。LC-MS：676[M+1]
+。
实施例47：化合物99的合成。
参照实施例45，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物99。LC-MS：676[M+1]
+。
实施例48：化合物104的合成。
合成步骤
S1：在室温下，向化合物104-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅 拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体104-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S2：向冰水冷却的化合物104-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体104-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体104-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S3：将中间体104-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体104-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S4：向中间体104-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到中间体104-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S5：向中间体104-7(500mg，1.68mmol)和化合物104-8(0.33mL，2.34mmol)的CH
3CN(10mL)溶液中加入K
3PO
4(425mg，2.01mmol)，Xphos(50mg，0.11mmol)和Pd
2(dba)
3(50mg，0.054mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)，得到所需中间体104-9(360mg，60％收率)。
S6：向中间体104-9(360mg，1.0mmol)和化合物104-10(289mg，1.05mmol)在CH
3CN(20mL)中的混合物中加入DIPEA(0.2mL，1.1mmol)。将混合物加热至回流过夜。然后将其浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)，得到所需中间体104-11(400mg，77％收率)。LC-MS：521[M+1]
+。
S7：向中间体104-11(400mg，0.77mmol)的THF(10mL)混合物中加入TBAF(1.2mL，1.2mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时。浓缩反应混合物，通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化残余物，得到所需中间体104-12(170mg，50％收率)。LC-MS：449[M+1]
+。
S8：向冰水冷却的叔丁醇(84.5mg，1.14mmol)的CH
2Cl
2(10mL)溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(160mg，1.14mmol)。将所得混合物搅拌10分钟。然后向混合物中加入中间体104-12(170mg，0.38mmol)和三乙胺(0.5mL，3.8mmol)在CH
2Cl
2(10mL)中的溶液。10分钟后，除去冰浴。然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩反应溶液，得到中间体104-13的粗品(230mg，95％收率)。LC-MS：628[M+1]
+。
S9：向中间体104-13(230mg，0.36mmol)的CH
2Cl
2(10mL)溶液中加入CF
3COOH(1mL)。反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液碱化。用乙酸乙酯(100mL)萃取反应混合物，洗涤有机层并干燥。浓缩后，通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物104(20mg，11％收率)，为黄色固体。LC-MS：528[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.38(m，9H)，7.03-7.02(m，1H)，6.80(s，1H)，6.42(s，1H)，4.56-4.54(m，1H)，4.30(s，1H)，1.35(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例49：化合物103的合成。
参照实施例48，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物103。LC-MS：528[M+1]
+。
实施例50：化合物105的合成。
参照实施例48，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物105。LC-MS：528[M+1]
+。
实施例51：化合物107的合成。
合成步骤
S1：在室温下，向化合物107-1(50g，0.29mol)和DMF(0.5mL)在CH
2Cl
2(250mL)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(27.4mL，0.32mol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到中间体107-2的粗品，将其直接用于下一步骤。
S2：向冰水冷却的化合物107-3(28.7g，0.30mol)和三乙胺(90ml，0.60mol)的CH
2Cl
2(250mL)溶液中加入中间体107-2(54g，0.29mol)的CH
2Cl
2溶液(50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na
2SO
4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将产物悬浮在石油醚(1000mL)中并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用石油醚(500mL)冲洗，并进一步真空干燥，得到中间体107-4(70g，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：246[M+1]
+。
S3：将中间体107-4(30g，0.12mol)和HMPA(25mL，0.14mol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，146mL)，在30分钟内向其中缓慢加入0.37mol。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，冷却(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.9g，0.16mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。在-78℃下缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(88mL，0.18mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入上述反应混合物中。在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用Na
2SO
4干燥，然后减压浓缩。中间体107-6(70g粗品)无需进一步纯化即可用于后续反应。LC-MS：417[M+1]
+。
S4：向中间体107-6(70g，168mmol)的MeOH(360ml)溶液中加入浓HCl(180mL)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。然后用K
2CO
3碱化水层，形成沉淀。过滤收集固体并干燥，得到中间体107-7(20g，40％收率)。LC-MS：299[M+1]
+。
S5：向中间体107-7(500mg，1.68mmol)和化合物104-8(0.33mL，2.34mmol)的CH
3CN(10mL)溶液中加入K
3PO
4(425mg，2.01mmol)，Xphos(50mg，0.11mmol)和Pd
2(dba)
3(50mg，0.054mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流并搅拌过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱 法纯化(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)，得到所需中间体107-9(360mg，60％收率)。
S6：向中间体107-9(360mg，1.0mmol)和化合物107-10(289mg，1.05mmol)在CH
3CN(20mL)中的混合物中加入DIPEA(0.2mL，1.1mmol)。将混合物加热至回流过夜。然后将其浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)，得到所需中间体107-11(400mg，77％收率)。LC-MS：521[M+1]
+。
S7：向中间体107-11(400mg，0.77mmol)的THF(10mL)混合物中加入TBAF(1.2mL，1.2mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时。浓缩反应混合物，通过柱色谱(洗脱液∶CH
2Cl
2/MeOH＝100∶1至10∶1)纯化残余物，得到所需中间体107-12(170mg，50％收率)。LC-MS：449[M+1]
+。
S8：向化合物107-12(200mg，0.38mmol)的CH
2Cl
2(10mL)溶液中加入N-环丙基氨磺酰氯(78mg，0.50mmol)和吡啶(1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并通过制备HPLC纯化，得到化合物107(90mg，42％收率)，为黄色固体。LC-MS：568[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d
6)：δ9.59(s，1H)，9.11(brs，1H)，8.74(brs，1H)，8.32-8.00(s，2H)，7.68-7.22(m，9H)，6.83(s，1H)，4.62(brs，1H)，4.31(s，1H)，2.31-2.30(m，1H)，1.38(d，J＝8.0Hz，1H)，0.45(brs，4H)。
实施例52：化合物106的合成。
参照实施例51，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物106。LC-MS：568[M+1]
+。
实施例53：化合物108的合成。
参照实施例51，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物108。LC-MS：568[M+1]
+。
实施例54：化合物115的合成。
合成步骤：
S1：向化合物115-1(300mg，1mmol)和化合物115-2(240mg，1mmol)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中加入Cs
2CO
3(650mg，2mmol)，Xantphos(115mg，0.2mmol)和Pd
2(dba)
3(92mg，0.1mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流过夜。然后过滤反应混合物，浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝1∶2至0∶1)，得到所需中间体115-3(250mg，50％收率)。LC-MS：503[M+1]
+。
S2：向中间体115-3(250mg，0.50mmol)和化合物115-4(165mg，0.6mmol)在CH
3CN(10mL)中的混合物中加入DIPEA(0.17mL，1mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过柱色谱(洗脱液：100％乙酸乙酯)纯化残余物，得到所需中间体115-5(200mg，60％收率)。LC-MS：663[M+1]
+。
S3：向冰水冷却的中间体115-5(200mg，0.3mmol)的CH
2Cl
2(5mL)溶液中加入CF
3COOH (1mL)。将混合物搅拌3小时。然后浓缩反应溶液，得到中间体115-6(200mg，95％收率)，为黄色固体。LC-MS：563[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(s，2H)，8.01(s，1H)，7.69-7.38(m，7H)，7.02-7.01(m，1H)，6.76(s，1H)，6.44(s，2H)，4.60-4.54(m，1H)，3.70-3.68(m，2H)，3.02-3.00(m，2H)，1.84-1.80(m，4H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。
S4：向冰水冷却的中间体115-6(130mg，0.23mmol)的DMF(2mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(0.5mL)。搅拌30分钟后，向混合物中加入NaBH
3CN(16mg，0.25mmol)。将所得混合物搅拌30分钟并用碳酸氢钠水溶液淬灭。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物115(15mg，11％收率)，为黄色固体。LC-MS：577[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01-7.85(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.52-7.44(m，7H)，7.02(d，J＝4.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44(m，2H)，4.53-4.50(m，4H)，3.66-3.61(m，2H)，3.07-3.05(m，1H)，2.83-2.82(m，1H)，2.52-2.50(m，1H)，2.14(m，2H)，2.02-2.01(m，1H)，1.80-1.78(m，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例55：化合物116的合成。
参照实施例54，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物116。LC-MS：577[M+1]
+。
实施例56：化合物117的合成。
参照实施例54，将化合物(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其它步骤保持不变，得到目标化合物117。LC-MS：577[M+1]
+。
实施例57：化合物118的合成。
合成步骤：
S1：向化合物118-1(468mg，1mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入P
2S
5(222mg，1mmol)。向反应混合物中加入N
2，然后加热至回流过夜。然后浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到所需中间体118-2(300mg，62％收率)。LC-MS：485[M+1]
+。
S2：向中间体118-2(300mg，0.62mmol)的CH
2Cl
2(10mL)混合物中加入CF
3COOH(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌4小时。浓缩反应混合物，得到以TFA盐形式存在的中间体118-3粗品(300mg，95％收率)。LC-MS：385[M+1]
+。
S3：向中间体118-3(300mg，0.6mmol)和化合物118-4(275mg，1mmol)在吡啶(5mL)中的混合物中加热至80℃过夜。浓缩反应混合物，通过制备HPLC纯化残余物，得到化合物118(35mg，9.1％收率)，为白色固体。LC-MS：545[M+1]
+。
1H-NMR(400MHz，CDCl
3-d)：δ10.24(d，J＝4.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝4.0Hz，1H)，7.69-7.59(m，3H)，7.54-7.44(m，4H)，7.38-7.36(m，2H)，6.91-6.88(m，1H)，6.46(s，2H)，6.55(s，1H)，5.25-5.22(m，1H)，3.85(s，1H)，1.53(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例58：化合物119的合成。
参照实施例57，将化合物118-1由S-异构体替换为R-异构体，其它步骤保持不变，得到目标化合物119。LC-MS：545[M+1]
+。
实验例1：PI3K体外抑制试验。
使用Promega ADP-Glo
TM Max检测试剂盒测定人类PI3K(Millipore)的I类α、β、δ和γ4种亚型 的IC
50值。在室温下，将本发明的化合物与20nM的PI3Kα、PI3Kδ或40nM的PI3Kβ、PI3Kγ样品在反应缓冲液(15mM HEPES pH＝7.4、20mM NaCl、1mM EGTA、0.02％Tween 20、10mM MgCl
2、0.2mg/mL牛-γ-球蛋白)中孵育15min，然后加入ATP/diC8-PIP2混合物，得到终浓度为3mM ATP和500μM diC8-PIP2的底物(用于I类PI3K)。将反应物在室温下温育2h，然后加入25μL终止液终止反应(Promega试剂盒)。在室温下孵育40min后，加入50μL检测混合物(Promega)，在室温下温育1h，Envision读板器读板。将数据转换为％抑制，然后以％抑制vs化合物浓度绘图，并拟合至四参数逻辑方程以确定IC
50值。
注：A表示＜50nM；B表示＜300nM；C表示＞3000nM；D表示＞5000nM。
由上表数据可以看出，本发明中的一系列结构新颖的式I化合物能够针对人类PI3K产生抑制效果，效果较为显著，并且对PI3Kγ亚型和PI3Kδ亚型表现出较高的选择性，可以作为高效的PI3K抑制剂。
实验例2：体外PI3Kγ和PI3Kδ激酶抑制试验。
1)试剂和耗材：
2)化合物的配制和保存：
A.按照标准方案将所有化合物重构成10mM的DMSO储液。
B.将化合物从300μM(γ)/3mM(δ)中连续稀释3倍，在DMSO中进行10次剂量。总共10个剂量和1个DMSO对照。
C.将GSK2126458从10μM连续稀释3倍，在DMSO中10次。
D.1％DMSO作为载体对照，100μM的GSK2126458作为阳性对照(GSK2126458为PI3K的非选择性抑制剂，用作阳性对照，目的在于确保每次测试的数据的准确性)。
E.在平板振荡器上摇动板5分钟。
3)实验步骤：
试剂配制：
A：1×分析缓冲溶液：50mM的HEPES(pH7.5)；3mM的MgCl
2；1mM的EGTA；0.03％的CHAPS；100mM的NaCl；2mM的DTT(使用时添加)。
B：2.5×脂质缓冲溶液：62.5mM的HEPES(pH7.5)；1.25mM的EGTA。
C：2.5×PI3K实验溶液：PI3Kγ终浓度为1.25μg/mL；PI3Kδ终浓度为0.25μg/mL。
D：2.5×底物实验溶液：PIP2：3PS终浓度为0.025mg/mL；ATP终浓度为25μM。
化合物测试：
A：向384孔白色ProxiPlate微孔板中加入2μL的2.5×PI3Kγ/δ实验溶液。
B：将1μL化合物加入到PI3Kγ/δ实验溶液的384孔白色ProxiPlate微孔板中。
C：混合化合物和PI3Kγ/δ实验溶液；在室温下孵育15分钟。
D：向每个384孔中加入2μL的2.5×底物实验溶液，以引发反应。因此，参考化合物终浓度：100，33.33，11.11，3.70，1.23，0.41，0.14，0.05，0.015和0.005nM。试验化合物终浓度γ为3000，1000，333.33，111.11，37.04，12.35，4.12，1.37，0.46和0.15μM；δ为30000，10000，3333.33，1111.11，370.37，123.46，41.15，13.72，4.57和1.52μM。最终的DMSO浓度为1％。
E：密封测定板。
F：在室温下孵育60分钟。
G：向384孔白色板的每个孔中加入5μl含10mM的MgCl
2的ADP-Glo试剂缓冲液。在室温下孵育40分钟。
H：加入10μl激酶检测试剂。在室温下孵育40分钟。
I：在Envision上读取RLU的值(相对发光单位)。
4)数据分析
A：检测每个孔的发光信号(RLU)。
B：％抑制的计算方法如下
RLU
cmpd：微孔板中每孔测试化合物的RLU。
C：计算测试化合物的IC
50和绘图效应-剂量曲线：
通过使用Graphpad5.0，将％抑制与化合物浓度的对数拟合到非线性回归(剂量响应-可变斜率)来计算IC
50。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC
50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度的对数；
Y：％抑制；
Bottom：拟合曲线中低点的抑制率；
Top：拟合曲线中高点的抑制率；
HillSlope：拟合曲线最大斜率的绝对值。
5)报告双重检查：
A：一位分析师完成报告，另一位分析师再次检查报告，以确保正确分析数据。
B：数据从阅读器导出并手动分析。
C：将RLU值转换为％抑制。使用Prism GraphPad 6.0的％抑制，计算所有IC
50。
D：使用RLU值，再次计算IC
50，以检查分析结果的准确性。
E：确保所有化合物ID都正确。
6)结果：
*IPI549，参考文献：ACS Med.Chem.Lett.，2016，7：862-867。
由上表数据可以看出，化合物47、50、79、80、86、98、104、107和118均表现出比参照化合物IPI-549(PI3Kγ高选择性抑制剂)更高的PI3Kγ酶抑制活性。此外，化合物50、79和86在具有更高的PI3Kγ酶抑制活性的同时，对于PI3Kδ还具有更高的选择性。
实验例3：化合物在PBS(pH7.4)中的溶解度测试。
1)储备溶液的制备：
在DMSO中以10mM的浓度制备测试化合物和对照化合物双氯芬酸的储备溶液。
2)溶解度测定过程：
将30μL每种样品的储备溶液(10mM)依次放入其适当的96孔架中。将970μL的PBS(pH7.4)加入无盖的可溶性样品板的每个小瓶中。一式两份进行测定。在每个小瓶中加入一个搅拌棒，并使用模塑PTFE/硅胶塞密封。然后将溶解性样品板转移至Eppendorf Thermomixer Comfort板振荡器，并在25℃以1100RPM摇动2小时。完成2小时后，取出塞子并用大磁铁除去搅拌棒，将来自溶解性样品板的样品转移到滤板中。使用真空歧管，过滤所有样品。从滤液中取出10μL的等分试样，然后加入990μL含有内标(1∶1)的H
2O和乙腈的混合物。根据峰形使用一定比例的超纯水稀释稀释剂。根据溶解度值和LC-MS信号响应改变稀释因子。
3)配制3μM标准品(STD)：
从10mM DMSO STD板中，将30μL转移到剩余的空板中，然后向该板中加入970μL的DMSO，使STD浓度为300μM。从300μM PMSO STD板中，将10μL转移到剩余的空板中，然后将990μL含有内标(1∶1)的H
2O和乙腈的混合物加入到该板中，使得最终的STD浓度为3μM。根据峰形使用一定比例的超纯水稀释稀释剂。根据LC-MS信号响应改变标准样品的浓度。
4)样品分析：
将板置于孔板自动进样器中。通过LC-MS/MS分析评估样品。
5)数据分析：
所有计算均使用Microsoft Excel进行。
使用LC结合质谱峰鉴定和定量，分析滤液并针对已知浓度的标准物进行定量。测试化合物和对照化合物的溶解度值计算如下：
[Sample]：样品的溶解度；
Area ratio
sample：样品的峰面积比；
INJ VOL
STD：标准品的进样体积；
DF
sample：样品的稀释倍数；
[STD]：标准品的浓度；
Area ratio
STD：标准品的峰面积比；
INJ VOL
sample：样品的进样体积。
6)结果：
*IPI549，参考文献：ACS Med.Chem.Lett.，2016，7：862-867。
由上表数据可以看出，与IPI-549相比，化合物50在PBS(pH 7.4)中的溶解性能更好。
实验例4：化合物在CT26荷瘤的Balb/C小鼠中的药效研究。
采用CT26(小鼠肠癌细胞)荷瘤的Balb/C小鼠，研究不同分子给药的抗肿瘤效应。
1)试验方法：
Balb/C小鼠，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，皮下接种CT26细胞，接种量为0.3×10
6细胞/只，建立荷瘤模型；接种后第7天，挑选长有肿瘤的小鼠随机平均分组，每组8只，分组为Isotype组(1mg/kg)、IPI549组(15mg/kg)、化合物50组(17.2mg/kg，与IPI549等当量)。测试化合物给药方式为口腔灌胃，接种细胞后第7天给药，给药频率为每天1次，连续给药3周；每周监测小鼠体重、瘤组织最大长轴(L)和最大宽轴(W)两次，连续监测3周左右，如小鼠体重下降大于20％时给予安乐死处理。实验结束后，计算各组小鼠瘤体积指数和相对肿瘤抑制率。
2)考察指标：
肿瘤抑制率公式如下：
肿瘤抑制率TGI(％)＝(Tvol
control-Tvol
treated)/(Tvol
control-Tvol
predose)×100％
Tvol
control-Tvol
treated：对照组给药后肿瘤终末体积-给药组给药后肿瘤终末体积；
Tvol
control-Tvol
predose：对照组给药后肿瘤终末体积-对照组给药前肿瘤体积。
3)结果：
由上表数据可以看出，在接种后第20天，相对于Isotype组，IPI549组和化合物50组均表现出单药的抑瘤活性。并且，化合物50相对于参照化合物IPI549具有更好的抑瘤效果。另外，各组小鼠在试验周期内未发生死亡。
由以上结果可知，本发明提供的一系列结构新颖的式I化合物能够针对人类PI3K产生抑制效果，效果较为显著，并且对PI3Kγ亚型和PI3Kδ亚型表现出较高的选择性，可以作为高效的PI3K抑制剂，用于至少部分由PI3K介导的疾病的预防和/或治疗，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎、抗感染等多种用途。
Claims (16)
- 一种具有式I结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中：R 1、R 3、R 4和R 6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、-NHCOR 7、氨基、-COR 7、-OCOR 7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R 7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO 2R 7、-NHSO 2R 7、-OP(＝O)(OR 7) 2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR 7)；且R 1、R 3、R 4和R 6中的氢可任选地被0至多个R 7取代；X 0为-CH 2-、-C(＝R 2)-、-S(＝R 2) n-或-P(＝R 2)(R 0)-；X 1、X 2、X 3、X 5、X 6、X 7、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14各自独立地为CH、CR 7或N；或X 7和R 4可以形成3-6元环；X 4和X 8各自独立地为-CH 2-、-CHR 7-、-C(R 7) 2-、-C(＝R 2)-、-NH-或-NR 7-；或者X 4和X 5之间形成双键，其中：X 5为C，X 4为CH、CR 7或N；R 0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R 0不为氢时，R 0中的氢任选地被氘或卤素取代；R 2和R 5各自独立地为NH、NR 7、NOH、S或O；每一个R 7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；每一个n各自独立地为0、1或2。 - 根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IA化合物：
其中：R 1、R 3、R 4和R 6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、-NHCOR 7、氨基、-COR 7、-OCOR 7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R 7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO 2R 7、-NHSO 2R 7、-OP(＝O)(OR 7) 2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR 7)；且R 1、R 3、R 4和R 6中的氢可任选地被0至多个R 7取代；X 1、X 2、X 3、X 4、X 6、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14各自独立地为CH、CR 7或N；X 8为-CH 2-、-CHR 7-、-C(R 7) 2-、-C(＝R 2)-、-NH-或-NR 7-；R 2和R 5各自独立地为NH、NR 7、NOH、S或O；每一个R 7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；每一个n各自独立地为0、1或2。 - 根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IB化合物：
其中：R 0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R 0不为氢时，R 0中的氢任选地被氘或卤素取代；R 1、R 3、R 4和R 6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、-NHCOR 7、氨基、-COR 7、-OCOR 7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R 7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO 2R 7、-NHSO 2R 7、-OP(＝O)(OR 7) 2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR 7)；且R 1、R 3、R 4和R 6中的氢可任选地被0至多个R 7取代；X 1、X 2、X 3、X 4、X 6、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14各自独立地为CH、CR 7或N；X 8为-CH 2-、-CHR 7-、-C(R 7) 2-、-C(＝R 2)-、-NH-或-NR 7-；R 2和R 5各自独立地为NH、NR 7、NOH、S或O；每一个R 7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；每一个n各自独立地为0、1或2。 - 根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IC化合物：
其中：R 1、R 3、R 4和R 6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、-NHCOR 7、氨基、-COR 7、-OCOR 7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R 7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO 2R 7、-NHSO 2R 7、-OP(＝O)(OR 7) 2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR 7)；且R 1、R 3、R 4和R 6中的氢可任选地被0至多个R 7取代；X 1、X 2、X 3、X 4、X 6、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14各自独立地为CH、CR 7或N；X 8为-CH 2-、-CHR 7-、-C(R 7) 2-、-C(＝R 2)-、-NH-或-NR 7-；R 2为NH、NR 7、NOH、S或O；R 5为NH、NR、NOH或S；每一个R 7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；每一个n各自独立地为0、1或2。 - 根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式ID化合物：
其中：R 3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R 3中的氢任选地被至少一个R 7取代；R 1、R 4和R 6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、-NHCOR 7、氨基、-COR 7、-OCOR 7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R 7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO 2R 7、-NHSO 2R 7、-OP(＝O)(OR 7) 2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR 7)；且R 1、R 4和R 6中的氢可任选地被0至多个R 7 取代；X 1、X 2、X 3、X 4、X 6、X 7、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14各自独立地为CH、CR 7或N；或X 7和R 4可以形成3-6元环；X 8为-CH 2-、-CHR 7-、-C(R 7) 2-、-C(＝R 2)-、-NH-或-NR 7-；R 2任选独立地为NH、NR 7、NOH、S或O；每一个R 7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；每一个n各自独立地为0、1或2；当且仅当X 6为N，X 7为CH，X 8为-NH-或-NR 7-，且R 2为O时，R 1和R 3至少有一个选自螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH 2) nSF 5、取代或未取代的次磷酰基、取代或未取代的磷酰基、SF 5取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的次磷酰基取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的磷酰基取代的芳基或杂芳基。 - 根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IE化合物：
其中：R 1、R 3、R 4和R 6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、-NHCOR 7、氨基、-COR 7、-OCOR 7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R 7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO 2R 7、-NHSO 2R 7、-OP(＝O)(OR 7) 2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR 7)；且R 1、R 3、R 4和R 6中的氢可任选地被被0至多个R 7取代；X 0为-CH 2-、-C(＝R 2)-、-S(＝R 2) n-或-P(＝R 2)(R 0)-；X 1、X 2、X 3、X 5、X 6、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14各自独立地为CH、CR 7或N；X 8为-CH 2-、-CHR 7-、-C(R 7) 2-、-C(＝R 2)-、-NH-或-NR 7-；R 0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R 0不为氢时，R 0中的氢任选地被氘或卤素取代；R 2和R 5各自独立地为NH、NR 7、NOH、S或O；每一个R 7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；每一个n各自独立地为0、1或2。 - 根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IF化合物：
其中：R 1、R 3、R 4和R 6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、-NHCOR 7、氨基、-COR 7、-OCOR 7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R 7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO 2R 7、-NHSO 2R 7、-OP(＝O)(OR 7) 2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR 7)；且R 1、R 3、R 4和R 6中的氢可任选地被被0至多个R 7取代；X 1、X 2、X 3、X 5、X 6、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14各自独立地为CH、CR 7或N；X 4和X 8各自独立地为-CH 2-、-CHR 7-、-C(R 7) 2-、-C(＝R 2)-、-NH-或-NR 7-；R 2和R 5各自独立地为NH、NR 7、NOH、S或O；每一个R 7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH 2) nSF 5、-(CH 2) nNHSO 2NH 2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；每一个n各自独立地为0、1或2。 - 根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其包括：
- 根据权利要求1至7中任一项所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其包括：1)具有式IA结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IA-1-1中的X替换为R 3，得到化合物IA-1-2；S2：化合物IA-1-2与化合物IA-a反应，得到化合物IA-1-3；S3：化合物IA-1-3与化合物IA-b反应，得到化合物IA-1-4；S4：化合物IA-1-4与化合物IA-c反应，得到具有式IA结构的化合物；其中：X为氯、溴或碘；X 4为CH或CR 7；X 1、X 2、X 3、X 6、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如权利要求2中所述式IA化合物中所限定；或者具体步骤如下所示：
S1：将化合物IA-2-1中的X替换为R 3，得到化合物IA-2-2；S2：化合物1A-2-2与化合物IA-a反应，得到化合物IA-2-3；S3：化合物IA-2-3与化合物IA-d反应，得到化合物IA-2-4；S4：化合物IA-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IA-2-5；S5：化合物IA-2-5与化合物IA-c反应，得到具有式IA结构的化合物；其中：X为氯、溴或碘；X 1、X 2、X 3、X 6、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求2中所述式IA化合物中所限定；2)具有式IB结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IB-1-1中的X替换为R 3，得到化合物IB-1-2；S2：化合物IB-1-2与化合物IB-a反应，得到化合物IB-1-3；S3：化合物IB-1-3与化合物IB-b反应，得到化合物IB-1-4；S4：化合物IB-1-4与化合物IB-c反应，得到具有式IB结构的化合物；其中：X为氯、溴或碘；X 4为CH或CR 7；X 1、X 2、X 3、X 6、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如权利要求3中所述式IB化合物中所限定；或者具体步骤如下所示：
S1：将化合物IB-2-1中的X替换为R 3，得到化合物IB-2-2；S2：化合物1B-2-2与化合物IB-a反应，得到化合物IB-2-3；S3：化合物IB-2-3与化合物IB-d反应，得到化合物IB-2-4；S4：化合物IB-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IB-2-5；S5：化合物IB-2-5与化合物IB-c反应，得到具有式IB结构的化合物；其中：X为氯、溴或碘；X 1、X 2、X 3、X 6、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求3中所述式IB化合物中所限定；3)具有式IC结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IC-1-1中的X替换为R 3，得到化合物IC-1-2；S2：化合物IC-1-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-1-3；S3：化合物IC-1-3与化合物IC-b反应，得到化合物IC-1-4；S4：化合物IC-1-4与化合物IC-c反应，得到具有式IC结构的化合物；其中：X为氯、溴或碘；X 4为CH或CR 7；X 1、X 2、X 3、X 6、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如权利要求4中所述式IC化合物中所限定；或者具体步骤如下所示：
S1：将化合物IC-2-1中的X替换为R 3，得到化合物IC-2-2；S2：化合物1C-2-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-2-3；S3：化合物IC-2-3与化合物IC-d反应，得到化合物IC-2-4；S4：化合物IC-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IC-2-5；S5：化合物IC-2-5与化合物IC-c反应，得到具有式IC结构的化合物；其中：X为氯、溴或碘；X 1、X 2、X 3、X 6、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求4中所述式IC化合物中所限定；或者具体步骤如下所示：
S1：将化合物IC-3-1中的X替换为R 3，得到化合物IC-3-2；S2：化合物1C-3-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-3-3；S3：化合物IC-3-3与化合物IC-b反应，得到化合物IC-3-4；S4：化合物IC-3-4与化合物IC-c反应，得到化合物IC-3-5；S5：将化合物IC-3-5中氨基上的一个氢原子替换为S(O) nR 7，得到具有式IC结构的化合物；其中：X为氯、溴或碘；X 4为CH或N；R 6为NH 2；X 1、X 2、X 3、X 6、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 3、R 4、R 5和R 7如权利要求4中所述式IC化合物中所限定；每一个n各自独立地为0、1或2；4)具有式ID结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物ID-1-1中的X替换为R 3，得到化合物ID-1-2；S2：在化合物ID-a作用下，化合物ID-1-2发生关环反应，得到化合物ID-1-3；S3：向化合物ID-1-3中引入R 1，得到化合物ID-1-4；S4：化合物ID-1-4与化合物ID-b反应，得到化合物ID-1-5；S5：化合物ID-1-5与化合物ID-c反应，得到化合物ID-1-6；S6：化合物ID-1-6与化合物ID-d反应，得到化合物ID；其中：X为氯、溴或碘；X 1、X 2、X 3、X 4、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 3、R 4、R 6和R 7如权利要求5中所述式ID化合物中所限定；或者具体步骤如下所示：
S1：将化合物ID-2-1中的X替换为R 3，得到化合物ID-2-2；S2：化合物ID-2-2与化合物ID-e反应，得到化合物ID-2-3；S3：化合物ID-2-3与化合物ID-f反应，得到化合物ID-2-4；S4：化合物ID-2-4与劳森试剂和化合物ID-g反应，得到化合物ID-2-5；S5：化合物ID-2-5与化合物ID-c反应，得到具有式ID结构的化合物；其中：X为氯、溴或碘；R为H、OH或R 7；X 4为CH或CR 7；X 1、X 2、X 3、X 6、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 3、R 4、R 6和R 7如权利要求5中所述式ID化合物中所限定；5)具有式IE结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：化合物IE-1-1与化合物IE-a反应，得到化合物IE-1-2；S2：化合物IE-1-2与化合物IE-b反应，得到化合物IE-1-3；S3：化合物IE-1-3与化合物IE-c反应，得到化合物IE-1-4；S4：化合物IE-1-4发生氨解反应，得到化合物IE-1-5；S5：将化合物IE-1-5中的X替换为R 3，得到化合物IE-1-6；S6：化合物IE-1-6与化合物IE-d反应，得到化合物IE；其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X 1、X 2、X 3、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求6中所述式IE化合物中所限定；以及6)具有式IF结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：化合物IF-1-1与化合物IF-a反应，得到化合物IF-1-2；S2：化合物IF-1-2与化合物IF-b反应，得到化合物IF-1-3；S3：化合物IF-1-3与化合物IF-c反应，得到化合物IF-1-4；S4：将化合物IF-1-4中的X替换为R 3，得到化合物IE-1-5；S5：化合物IF-1-5发生氨基反应，得到化合物IF-1-6；S6：化合物IF-1-6与化合物IF-d反应，得到化合物IF；其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X 1、X 2、X 3、X 9、X 10、X 11、X 12、X 13和X 14以及R 1、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求7中所述式IF化合物中所限定。 - 一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。
- 根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物，其用作PI3K抑制剂。
- 根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物用作PI3K抑制剂的用途。
- 根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的药物中的用途。
- 一种用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物施用于对其有需求的患者。
- 一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂。
- 一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂施用于对其有需求的患者。
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