CN110684048A - 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一种新型磷酸肌醇3‑激酶抑制剂及其制备方法和用途。具体而言，本发明提供了一种具有式I结构的化合物，其可以作为高效的PI3K抑制剂，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。

Description

一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种有效的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是一大类酶，其主要功能是磷酸肌醇的肌醇环的磷酸化。根据结构相似性、调节亚基的类型和各种磷酸肌醇底物的特异性，PI3K被分成三类(I、II和III)(Marone R,et al.,Biochim.Biophys.Acta,2008；1784:159-185)，其中针对I类PI3K的研究最为广泛。该类型的所有成员都由一个催化子单元和一个相关的监管部分组成，用于催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的磷酸化，从而产生信号分子磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。除此之外，还有一些证据表明，该类型可以作为蛋白激酶，尽管底物的确切性质和生理意义仍在探索中(Backer JM.,et al.,Nat.Cell.Biol.,2005；7:773-774)。该类型进一步分为两个亚组(IA和IB)。IA类成员PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ三种亚型由涉及酪氨酸磷酸化的细胞信号传导事件激活。PI3Kα和PI3Kβ被广泛表达，并在细胞生长、分裂和存活中发挥作用(Thomas M,et al.,Curr.Opin.Pharmacol.,2008；8:267-274)。这两种激酶在许多生物学功能中的作用在缺乏PI3Kα或PI3Kβ的小鼠中观察到的胚胎致死性被增强。由于它们在体内平衡中的作用，PI3Kα和PI3Kβ的临床评价受限于肿瘤学领域，并且一些化合物也处于临床开发的不同阶段。PI3Kδ亚型的情况则有所不同，它似乎主要在造血细胞中表达，并可能在炎症反应中发挥重要作用。正因如此，近来出现的PI3Kδ选择性化合物吸引了较多的注意。
PI3Kγ亚型在免疫细胞中表达，并且在正常或恶性的上皮细胞和结缔组织细胞中具有有限的表达。PI3Kγ敲除小鼠的研究结果表明，PI3Kγ对于细胞活化和一些趋化因子的迁移是重要的(Sasaki T.,et al.,Science,2000；287:1040-1046；Hirsch E.,et al.,Science,2000；287:1049-1053)。PI3Kγ信号传导对骨髓细胞功能特别重要，它在G蛋白偶联受体(GPCRs)(如趋化因子受体)和RAS的下游。此外，在这些细胞中，PI3Kγ可被激活以响应组织缺氧。PI3Kγ在独特的髓样细胞中发挥关键作用，其构成了免疫抑制性肿瘤微环境的关键组成部分，这在PI3Kγ缺失和激酶死亡敲入研究得到验证。例如，小鼠同基因肿瘤在移植到PI3Kγ基因失活的免疫活性小鼠体内时生长缓慢(Schmid M.C.,et al.,CancerCell,2011；19:715-727；Joshi S.,et al.,Mol.Cancer Res.,2014；12:1520-1531)。这种生长延缓是由于肿瘤相关骨髓的消除，而这些细胞可促进肿瘤生长的免疫抑制性肿瘤微环境业已周知(Gunderson A.J.,et al.,Cancer Discovery,2016；6:270-285)。此外，肿瘤相关的骨髓细胞被假设为在放疗或化疗后支持肿瘤再生，并能够转移扩散(De Palma M.,etal.,J.Med.Chem.,2012；55:8559-8581)。这些临床前研究突出了PI3Kγ在髓样细胞生物学中的关键作用，并提示肿瘤相关髓样细胞中的PI3Kγ抑制可能有效地预防各种环境中的肿瘤生长。
尽管在过去近十年的时间里已经报道了PI3Kγ抑制剂，但是对于体内高选择性PI3Kγ抑制剂的报道依然较少(WO2017214269,WO2016054491,CN106456628,WO2015051241)。因此，从现有数据分析，开发出高选择性PI3Kγ抑制剂将具有巨大的理论和临床价值。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列对于PI3K活性具有调节或抑制作用的新型化合物，该系列化合物的制备方法，包含该系列化合物的药物组合物，以及该系列化合物的医药用途。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物：
Figure BDA0001680296800000021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X0为-CH2-、-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-；
X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X4和X8各自独立地为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
或者X4和X5之间形成双键，其中：X5为C，X4为CH、CR7或N；
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
第二方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物，其包括：
(1)2-氨基-N-(1-(8-(二甲基次磷酰基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(2)(R)-2-氨基-N-(1-(8-(二甲基次磷酰基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(3)(S)-2-氨基-N-(1-(8-(二甲基次磷酰基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(4)2-氨基-N-(1-(1-氧代-8-(五氟-λ6-硫烷基)-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(5)(R)-2-氨基-N-(1-(1-氧代-8-(五氟-λ6-硫烷基)-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(6)(S)-2-氨基-N-(1-(1-氧代-8-(五氟-λ6-硫烷基)-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(7)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(8)(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(9)(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(10)2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(11)(R)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(12)(S)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(13)2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(14)(R)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(15)(S)-2-氨基-N-(1-(8-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(16)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-2,6-萘啶-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(17)(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-2,6-萘啶-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(18)(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-2,6-萘啶-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(19)2-氨基-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-6-苯基-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(20)(R)-2-氨基-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-6-苯基-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(21)(S)-2-氨基-N-(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-氧代-6-苯基-5,6-二氢-1,6-萘啶-7-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(22)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(23)(R)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(24)(S)-2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(25)2-氨基-N-(1-(2-(1-金刚烷基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(26)(R)-2-氨基-N-(1-(2-(1-金刚烷基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(27)(S)-2-氨基-N-(1-(2-(1-金刚烷基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(28)3-(4-(2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(29)(S)-3-(4-(2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(30)(R)-3-(4-(2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(31)2-氨基-N-(2-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(32)2-氨基-N'-甲基-N'-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰肼；
(33)2-氨基-N'-羟基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲脒；
(34)(R)-2-氨基-N'-羟基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲脒；
(35)(S)-2-氨基-N'-羟基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲脒；
(36)3-(3-氨基-4-(2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(37)(S)-3-(3-氨基-4-(2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(38)(R)-3-(3-氨基-4-(2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-氧代丁烷-2-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
(39)2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(40)(S)-2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(41)(R)-2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(42)2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,4-二氧代-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(43)(S)-2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,4-二氧代-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(44)(R)-2-氨基-N-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,4-二氧代-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(45)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,4-二氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(46)2-氨基-N-((1R)-1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,4-二氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(47)2-氨基-N-((1S)-1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,4-二氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(48)N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨基磺酰氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(49)(R)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨基磺酰氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(50)(S)-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-2-(氨基磺酰氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(51)2-氨基-N-(1-(1-(羟基亚氨基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(52)(R)-2-氨基-N-(1-(1-(羟基亚氨基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(53)(S)-2-氨基-N-(1-(1-(羟基亚氨基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(54)2-氨基-N-(1-(1-亚氨基-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(55)2-氨基-N-(1-(1-乙基亚氨基-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(56)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-亚氨基-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(57)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-乙基亚氨基-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(58)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲脒；
(59)2-氨基-N’-乙基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲咪；
(60)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢苯并[c][1,2]氮杂磷菲宁-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(61)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-(2-(二甲基次磷酰基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(62)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(63)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺；
(64)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,1-二氧代-2-苯基-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(65)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-1-甲基-2-苯基-1,2-二氢苯并[c][1,5,2]二氮杂磷菲宁-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(66)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-硫代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(67)2-氨基-N’-羟基-N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲脒；
(68)2-氨基-N-(1-(1-(羟基亚氨基)-2-苯基-8-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(69)2-氨基-N’-甲基-N-(1-(1-氧代-2-苯基-8-(苯基乙炔基)-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲脒；
(70)2-氨基-N-(1-氘代-1-(4-氘代-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(71)2-氨基-N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(72)2-氨基-N-(2-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
第三方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物的制备方法，其包括：
1)具有式IA结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000071
S1：将化合物IA-1-1中的X替换为R3，得到化合物IA-1-2；
S2：化合物IA-1-2与化合物IA-a反应，得到化合物IA-1-3；
S3：化合物IA-1-3与化合物IA-b反应，得到化合物IA-1-4；
S4：化合物IA-1-4与化合物IA-c反应，得到具有式IA结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如下述式IA化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000081
S1：将化合物IA-2-1中的X替换为R3，得到化合物IA-2-2；
S2：化合物1A-2-2与化合物IA-a反应，得到化合物IA-2-3；
S3：化合物IA-2-3与化合物IA-d反应，得到化合物IA-2-4；
S4：化合物IA-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IA-2-5；
S5：化合物IA-2-5与化合物IA-c反应，得到具有式IA结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如下述式IA化合物中所限定；
2)具有式IB结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000082
S1：将化合物IB-1-1中的X替换为R3，得到化合物IB-1-2；
S2：化合物IB-1-2与化合物IB-a反应，得到化合物IB-1-3；
S3：化合物IB-1-3与化合物IB-b反应，得到化合物IB-1-4；
S4：化合物IB-1-4与化合物IB-c反应，得到具有式IB结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如下述式IB化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000091
S1：将化合物IB-2-1中的X替换为R3，得到化合物IB-2-2；
S2：化合物1B-2-2与化合物IB-a反应，得到化合物IB-2-3；
S3：化合物IB-2-3与化合物IB-d反应，得到化合物IB-2-4；
S4：化合物IB-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IB-2-5；
S5：化合物IB-2-5与化合物IB-c反应，得到具有式IB结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如下述式IB化合物中所限定；
3)具有式IC结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000092
S1：将化合物IC-1-1中的X替换为R3，得到化合物IC-1-2；
S2：化合物IC-1-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-1-3；
S3：化合物IC-1-3与化合物IC-b反应，得到化合物IC-1-4；
S4：化合物IC-1-4与化合物IC-c反应，得到具有式IC结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5、R6和R7如下述式IC化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000101
S1：将化合物IC-2-1中的X替换为R3，得到化合物IC-2-2；
S2：化合物1C-2-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-2-3；
S3：化合物IC-2-3与化合物IC-d反应，得到化合物IC-2-4；
S4：化合物IC-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IC-2-5；
S5：化合物IC-2-5与化合物IC-c反应，得到具有式IC结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5和R6如下述式IC化合物中所限定；
4)具有式ID结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000102
S1：将化合物ID-1-1中的X替换为R3，得到化合物ID-1-2；
S2：在化合物ID-a作用下，化合物ID-1-2发生关环反应，得到化合物ID-1-3；
S3：向化合物ID-1-3中引入R1，得到化合物ID-1-4；
S4：化合物ID-1-4与化合物ID-b反应，得到化合物ID-1-5；
S5：化合物ID-1-5与化合物ID-c反应，得到化合物ID-1-6；
S6：化合物ID-1-6与化合物ID-d反应，得到化合物ID；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X4、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R6和R7如下述式ID化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000111
S1：将化合物ID-2-1中的X替换为R3，得到化合物ID-2-2；
S2：化合物ID-2-2与化合物ID-e反应，得到化合物ID-2-3；
S3：化合物ID-2-3与化合物ID-f反应，得到化合物ID-2-4；
S4：化合物ID-2-4与劳森试剂和化合物ID-g反应，得到化合物ID-2-5；
S5：化合物ID-2-5与化合物ID-c反应，得到具有式ID结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；R为H、OH或R7；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R6和R7如下述式ID化合物中所限定；
5)具有式IE结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000121
S1：化合物IE-1-1与化合物IE-a反应，得到化合物IE-1-2；
S2：化合物IE-1-2与化合物IE-b反应，得到化合物IE-1-3；
S3：化合物IE-1-3与化合物IE-c反应，得到化合物IE-1-4；
S4：化合物IE-1-4发生氨解反应，得到化合物IE-1-5；
S5：将化合物IE-1-5中的X替换为R3，得到化合物IE-1-6；
S6：化合物IE-1-6与化合物IE-d反应，得到化合物IE；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X1、X2、X3、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5和R6如下述式IE化合物中所限定；
6)具有式IF结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000131
S1：化合物IF-1-1与化合物IF-a反应，得到化合物IF-1-2；
S2：化合物IF-1-2与化合物IF-b反应，得到化合物IF-1-3；
S3：化合物IF-1-3与化合物IF-c反应，得到化合物IF-1-4；
S4：将化合物IF-1-4中的X替换为R3，得到化合物IE-1-5；
S5：化合物IF-1-5发生氨基反应，得到化合物IF-1-6；
S6：化合物IF-1-6与化合物IF-d反应，得到化合物IF；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X1、X2、X3、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5和R6如下述式IF化合物中所限定。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。
第五方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物，其用作PI3K抑制剂。
第六方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物用作PI3K抑制剂的用途。
第七方面，本申请提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的药物中的用途。
第八方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物施用于对其有需求的患者。
第九方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂。
第十方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂施用于对其有需求的患者。
发明的效果
本发明提供了一种结构新颖的式I化合物，其可以作为高效的PI3K抑制剂，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎、抗感染等多种药理活性。合成方法温和，操作简单易行，易于衍生化，适合工业放大量生产。
附图说明
图1为本发明的具有式I结构的化合物。
图2为本发明的化合物1的合成路线。
图3为本发明的化合物7的合成路线。
图4为本发明的化合物10的合成路线。
图5为本发明的化合物32的合成路线。
图6为本发明的化合物42的合成路线。
图7为本发明的化合物51的合成路线。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的具有式I结构的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”是指由分子中的原子因空间排列方式不同而产生的异构体，包括“构型异构体”和“构象异构体”两大类。术语“构型异构体”是指分子中的原子因不同空间排列而产生的异构体，包括“顺反异构体”和“旋光异构体”两大类。术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而产生的异构体，在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧，其中的“双键”一般指碳碳双键，也包含碳氮双键和氮氮双键。术语“旋光异构体”是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36S和37Cl。
术语“前药”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，X和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当X为氢时，Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当Y为氢时，X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“卤素”是指位于元素周期表第VII主族的氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“次磷酰基”是指一价的基团，其由次磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核(-P(＝O)H2)。次磷酰基既能够以未取代的形式连接本发明的式I化合物的结构母核，也能够将其中的氢原子替换为其他取代基。常见的取代的次磷酰基包括(但不限于)二烷基次磷酰基(-P(＝O)(Alk)2，如二甲基次磷酰基)、二芳基次磷酰基(-P(＝O)(Ar)2，如二苯基次磷酰基)、烷基芳基次磷酰基(-P(＝O)(Alk)(Ar)，如甲基苯基次磷酰基)、二烷氧基次磷酰基(-P(＝O)(OAlk)2，如二甲氧基次磷酰基)等。
术语“磷酰基”是指一价的基团，其由磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核(-P(＝O)(OH)2)。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核，优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基；常见的烷基包括(但不限于)甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、新戊基(-CH2C(CH3)3)等。
术语“烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键，并且通过一个单键连接至母核，优选C2-C6烯基；常见的烯基包括(但不限于)乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH3)、1-丁烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH3)、1-戊烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH2-CH3)、1,3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CH2)、1,4-戊二烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH＝CH2)等。
术语“炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个三键，并且通过一个单键连接至母核，优选C2-C6炔基；常见的炔基包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔-1-基(即丙炔基)(-C≡C-CH3)、1-丁炔-1-基(即丁炔基)
Figure BDA0001680296800000161
戊炔-1-基
Figure BDA0001680296800000162
1,3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CH)、1,4-戊二炔-1-基
Figure BDA0001680296800000163
等。
术语“烷氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，可以含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷氧基；常见的烷氧基包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“烷基酰基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷基酰基；常见的烷基酰基包括(但不限于)甲酰基(-C(＝O)H)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、正丙酰基(-C(＝O)CH2CH3)、正丁酰基(-C(＝O)CH2CH2CH3)、异丁酰基(-C(＝O)CH(CH3)2)、正戊酰基(-C(＝O)CH2CH2CH2CH3)、新戊酰基(-C(＝O)C(CH3)3)等。
术语“烷基酰氨基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子、氧原子和氮原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与氮原子相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷基酰氨基；常见的烷基酰氨基包括(但不限于)甲酰氨基(-NHC(＝O)H)、乙酰氨基(-NHC(＝O)CH3)、正丙酰氨基(-NHC(＝O)CH2CH3)、正丁酰氨基(-NHC(＝O)CH2CH2CH3)、异丁酰氨基(-NHC(＝O)CH(CH3)2)、正戊酰氨基(-NHC(＝O)CH2CH2CH2CH3)、新戊酰氨基(-NHC(＝O)C(CH3)3)等。
术语“烷基酰氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷基酰氧基；常见的烷基酰氧基包括(但不限于)甲酰氧基(-OC(＝O)H)、乙酰氧基(-OC(＝O)CH3)、正丙酰氧基(-OC(＝O)CH2CH3)、正丁酰氧基(-OC(＝O)CH2CH2CH3)、异丁酰氧基(-OC(＝O)CH(CH3)2)、正戊酰氧基(-OC(＝O)CH2CH2CH2CH3)、新戊酰氧基(-OC(＝O)C(CH3)3)等。
术语“烷氧基羰基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核，优选C1-C4烷氧基羰基；常见的烷氧基羰基包括(但不限于)甲氧羰基(-C(＝O)OCH3)、乙氧羰基(-C(＝O)OCH2CH3)、正丙氧羰基(-C(＝O)OCH2CH2CH3)、异丙氧羰基(-C(＝O)OCH(CH3)2)、正丁氧羰基(-C(＝O)OCH2CH2CH2CH3)、叔丁氧羰基(-C(＝O)OC(CH3)3)等。
术语“环烷基”是指一价的单环的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环基”是指一价的单环的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂环基包括(但不限于)环氧乙烷基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-4-基等。
术语“螺环基”是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；按照螺原子的个数，可以分为单螺化合物、二螺化合物、三螺化合物等；常见的螺环基包括(但不限于)螺[2.4]庚烷-1-基、螺[3.5]壬烷-2-基、螺[4.5]癸烷-2-基、二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基等。
术语“杂螺环基”是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂螺环基包括(但不限于)6-氧杂螺[3.3]庚烷-2-基、7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、9-甲基-9-膦杂螺[5.5]十一烷-3-基等。
术语“桥环基”是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；按照组成环的数目，可以分为二环化合物、三环化合物、四环化合物等；常见的桥环基包括(但不限于)十氢萘-1-基、二环[3.2.1]辛烷-1-基、三环[2.2.1.02.6]庚烷-1-基、1-金刚烷基等。
术语“杂桥环基”是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂桥环基包括(但不限于)1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基、2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基等。
术语“芳基”是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其仅有碳原子和氢原子构成，并且通过一个单键连接至母核；常见的芳基包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。
术语“芳基烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选C6-C10芳基-C1-C6烷基，更优选C6-C10芳基-C1-C4烷基；常见的芳基烷基包括(但不限于)苄基、β-苯乙基、α-苯乙基、萘甲基等。
术语“芳基烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键及至少一个芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选C6-C10芳基-C2-C6烯基；常见的芳基烯基包括(但不限于)1-苯乙烯基(-CPh＝CH2)、2-苯乙烯基(-CH＝CHPh)、3-苯基-1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH2Ph)、2-苯基-1-丙烯-1-基(-CH＝CPh-CH3)、4-苯基-1,3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CHPh)、4,4-二苯基-1,3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CPh2)等。
术语“芳基炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个三键及至少一个芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选C6-C10芳基-C2-C6炔基；常见的芳基炔基包括(但不限于)苯乙炔基(-C≡CPh)、3-苯基-1-丙炔-1-基(-C≡C-CH2Ph)、3,3-二苯基-1-丙炔-1-基(-C≡C-CHPh2)、4-苯基-1,3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CPh)等。
术语“杂芳基”是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核；常见的杂环基包括(但不限于)苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吖啶基、咔唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、三唑基、四唑基等。
术语“杂芳基烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，含有至少一个杂芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选5-10元杂芳基-C1-C6烷基，更优选5-10元杂芳基-C1-C4烷基；常见的杂芳基烷基包括(但不限于)吡咯-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、1H-吡唑-3-基甲基、喹啉-4-基甲基等。
术语“杂芳基烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，含有至少一个双键及至少一个杂芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选5-10元杂芳基-C2-C6烯基；常见的杂芳基烯基包括(但不限于)2-(吡咯-2-基)乙烯基、2-(呋喃-2-基)乙烯基、2-(噻吩-2-基)乙烯基、4-(1H-吡唑-3-基)-1,3-丁二烯-1-基等。
术语“杂芳基炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，含有至少一个三键及至少一个杂芳基，并且通过一个单键连接至母核，优选5-10元杂芳基-C2-C6炔基；常见的杂芳基炔基包括(但不限于)(吡咯-2-基)乙炔基、(呋喃-2-基)乙炔基、(噻吩-2-基)乙炔基、(1H-吡唑-3-基)乙炔基、(1H-吡唑-4-基)乙炔基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基等。
术语“脲基”是指一价的基团，其由尿素失去一个氢原子后形成，并且通过一个单键连接至母核(-NHC(＝O)NH2)。术语“烷基脲基”是指一价的基团，其由烷基取代脲基中的氢原子(取代位点通常为另一个氨基中的氮原子上)后形成，并且通过一个单键连接至母核(-NHC(＝O)NHAlk或-NHC(＝O)NAlk2)。
术语“五氟-λ6-硫烷基”(又称“五氟化硫基”)是指一价的基团，其仅由硫原子和氟原子构成，并且通过一个单键连接至母核(-SF5)。
[通式化合物]
本发明提供了一种式I化合物：
Figure BDA0001680296800000191
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X0为-CH2-、-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-；
X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X4和X8各自独立地为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
或者X4和X5之间形成双键，其中：X5为C，X4为CH、CR7或N；
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IA化合物：
Figure BDA0001680296800000201
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IB化合物：
Figure BDA0001680296800000211
其中：
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IC化合物：
Figure BDA0001680296800000212
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2为NH、NR7、NOH、S或O；
R5为NH、NR、NOH或S；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式ID化合物：
Figure BDA0001680296800000221
其中：
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R3中的氢任选地被至少一个R7取代；
R1、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2任选独立的为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2；
当且仅当X6为N，X7为CH，X8为-NH-或-NR7-，且R2为O时，R1和R3至少有一个选自螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH2)nSF5、取代或未取代的次磷酰基、取代或未取代的磷酰基、SF5取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的次磷酰基取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的磷酰基取代的芳基或杂芳基。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IE化合物：
Figure BDA0001680296800000231
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X0为-CH2-、-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-；
X1、X2、X3、X5、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I化合物为式IF化合物：
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X5、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X4和X8各自独立地为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IA化合物中：
R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-NHS(＝O)R7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氨基或-NHS(＝O)R7；
且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3和X4各自独立地为CH、CR7或N，优选CH或CR7，更优选CH；
X6为N；
X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N，优选X9、X13、X14中的至少一个为N，更优选X9、X13和X14同时为N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-，优选-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IB化合物中：
R0为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；优选氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；更优选氢、烷基、环烷基或杂环基；
R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-NHS(＝O)R7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氨基或-NHS(＝O)R7；
且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3和X4各自独立地为CH、CR7或N，优选CH或CR7，更优选CH；
X6为N；
X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N，优选X9、X13、X14中的至少一个为N，更优选X9、X13和X14同时为N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-，优选-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IC化合物中：
R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-NHS(＝O)R7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氨基或-NHS(＝O)R7；
且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3和X4各自独立地为CH、CR7或N，优选CH或CR7，更优选CH；
X6为N；
X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N，优选X9、X13、X14中的至少一个为N，更优选X9、X13和X14同时为N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-，优选-NH-或-NR7-；
R2为NH、NR7、NOH、S或O；
R5为NH、NR7、NOH或S；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-NHS(＝O)R7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氢、烷基、-NHCOR7、氨基或-NHS(＝O)R7；
且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3和X4各自独立地为CH、CR7或N，优选CH或CR7，更优选CH；
X6为N；
X7为CH、CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N，优选X9、X13、X14中的至少一个为N，更优选X9、X13和X14同时为N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-，优选-CH2-、-CHR7-、-NH-或-NR7-；
R2为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R3为螺环基、桥环基、杂螺环基、杂桥环基、-SF5、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R3中的氢可任选地被0至多个R7取代；
R1、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且当R3不为氢时，R3中的氢可任选地被0至多个R7取代；
R1为螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基或杂芳基；且R1中的氢可任选地被0至多个R7取代；
R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基(包括取代的芳基，例如由五氟化硫基、二甲基次磷酰基或磷酰基取代的苯基)、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R3中的氢可任选地被0至多个R7取代；
R1、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-或-C(＝R2)-；
R2为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式ID化合物中：
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R3中的可任选地被0至多个R7取代；
R1、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X7为CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IE化合物中：
R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-NHS(＝O)R7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氢、烷基、-NHCOR7、氨基或-NHS(＝O)R7；
且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X0为-CH2-、-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-，优选-C(＝R2)-或-S(＝R2)n-；
X1、X2和X3各自独立地为CH、CR7或N，优选CH或CR7，更优选CH；
X5和X6各自独立地为CH、CR7或N，优选CH或N；
X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N，优选X9、X13、X14中的至少一个为N，更优选X9、X13和X14同时为N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-，优选-NH-或-NR7-；
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些更优选的实施方案中，在上述式I或式IF化合物中：
R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或杂环基氧基，优选氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，更优选芳基或杂芳基；
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，优选氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基或烷基脲基，更优选烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、桥环基、芳基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；
R4为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或烷氧基；
R6为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基或烷基脲基，优选氢、烷基、炔基、环烷基、烷氧基、-NHCOR7、氨基、-NHS(＝O)R7、螺环基、杂螺环基、桥环基或杂桥环基，更优选氢、烷基、-NHCOR7、氨基或-NHS(＝O)R7；
且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2和X3各自独立地为CH、CR7或N，优选CH或CR7，更优选CH；
X5和X6各自独立地为CH、CR7或N，优选CH或N，更优选N；
X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N，优选X9、X13、X14中的至少一个为N，更优选X9、X13和X14同时为N；
X4为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-，优选-CH2-或-CHR7-；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-，优选-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
另外，本发明还提供了上述式I化合物，其具体结构及名称如下表所示：
Figure BDA0001680296800000321
Figure BDA0001680296800000351
Figure BDA0001680296800000361
Figure BDA0001680296800000371
Figure BDA0001680296800000381
Figure BDA0001680296800000401
Figure BDA0001680296800000421
Figure BDA0001680296800000431
Figure BDA0001680296800000441
Figure BDA0001680296800000451
Figure BDA0001680296800000461
[制备方法]
本发明提供了上述式I化合物的制备方法，其包括：
1)式IA化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000462
S1：将化合物IA-1-1中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IA-1-2；
S2：化合物IA-1-2与化合物IA-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IA-1-3；
S3：化合物IA-1-3与化合物IA-b反应(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IA-1-4；
S4：化合物IA-1-4与化合物IA-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IA化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述式IA化合物中所限定(优选X4为CH、X6为N、X8为-NH-)；或者
具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000471
S1：将化合物IA-2-1中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IA-2-2；
S2：化合物1A-2-2与化合物IA-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IA-2-3；
S3：化合物IA-2-3与化合物IA-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IA-2-4；
S4：化合物IA-2-4在硝基还原条件(优选锌粉/醋酸条件)下发生关环反应，得到化合物IA-2-5；
S5：化合物IA-2-5与化合物IA-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IA化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述式IA化合物中所限定(优选X6为N、X8为-NH-)；
2)式IB化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：将化合物IB-1-1中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IB-1-2；
S2：化合物IB-1-2与化合物IB-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IB-1-3；
S3：化合物IB-1-3与化合物IB-b反应(优选在格式试剂和金属有机化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IB-1-4；
S4：化合物IB-1-4与化合物IB-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IB化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述式IB化合物中所限定(优选X4为CH、X6为N、X8为-NH-)；或者
具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000481
S1：将化合物IB-2-1中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IB-2-2；
S2：化合物1B-2-2与化合物IB-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IB-2-3；
S3：化合物IB-2-3与化合物IB-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IB-2-4；
S4：化合物IB-2-4在硝基还原条件(优选锌粉/醋酸条件)下发生关环反应，得到化合物IB-2-5；
S5：化合物IB-2-5与化合物IB-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IB化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述式IB化合物中所限定(优选X6为N、X8为-NH-)；
3)式IC化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000491
S1：将化合物IC-1-1中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IC-1-2；
S2：化合物IC-1-2与化合物IC-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IC-1-3；
S3：化合物IC-1-3与化合物IC-b反应(优选在格式试剂和有机锂化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物IC-1-4；
S4：化合物IC-1-4与化合物IC-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IC化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5、R6和R7如上述式IC化合物中所限定(优选X6为N、X8为-NH-)；或者
具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000492
S1：将化合物IC-2-1中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IC-2-2；
S2：化合物1C-2-2与化合物IC-a反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IC-2-3；
S3：化合物IC-2-3与化合物IC-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IC-2-4；
S4：化合物IC-2-4在硝基还原条件(优选锌粉/醋酸条件)下发生关环反应，得到化合物IC-2-5；
S5：化合物IC-2-5与化合物IC-c反应(优选通过缩合反应)，得到式IC化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5和R6如上述式IC化合物中所限定(优选X6为N、X8为-NH-)；
4)式ID化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000501
S1：将化合物ID-1-1中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物ID-1-2；
S2：在化合物ID-a(优选甲醇钠/甲醇)作用下，化合物ID-1-2发生关环反应，得到化合物ID-1-3；
S3：向化合物ID-1-3中引入R1(优选通过取代反应)，得到化合物ID-1-4；
S4：化合物ID-1-4与化合物ID-b反应(优选通过取代反应)，得到化合物ID-1-5；
S5：化合物ID-1-5与化合物ID-c反应(优选通过缩合反应)，得到化合物ID-1-6；
S6：化合物ID-1-6与化合物ID-d反应(优选通过取代反应)，得到化合物ID；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X4、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R6和R7如上述式ID化合物中所限定(优选X4为CH)；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物ID-2-1中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物ID-2-2；
S2：化合物ID-2-2与化合物ID-e反应(优选通过缩合反应)，得到化合物ID-2-3；
S3：化合物ID-2-3与化合物ID-f反应(优选在格式试剂和有机锂化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到化合物ID-2-4；
S4：化合物ID-2-4与劳森试剂和化合物ID-g反应，得到化合物ID-2-5；
S5：化合物ID-2-5与化合物ID-c反应(优选在格式试剂和有机锂化合物存在的条件下，更优选在异丙基氯化镁和正丁基锂存在的条件下)，得到式ID化合物；
其中：X为氯、溴或碘；R为H、OH或R7；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R6和R7如上述式ID化合物中所限定(优选X6为N、X8为-NH-)；
5)具有式IE结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
S1：化合物IE-1-1与化合物IE-a反应，得到化合物IE-1-2；
S2：化合物IE-1-2与化合物IE-b反应(优选通过取代反应)，得到化合物IE-1-3；
S3：化合物IE-1-3与化合物IE-c反应(优选通过氯代反应)，得到化合物IE-1-4；
S4：化合物IE-1-4发生氨解反应，得到化合物IE-1-5；
S5：将化合物IE-1-5中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IE-1-6；
S6：化合物IE-1-6与化合物IE-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IE；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X1、X2、X3、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5和R6如上述式IE化合物中所限定；
6)具有式IF结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure BDA0001680296800000521
S1：化合物IF-1-1与化合物IF-a(优选在催化剂的存在下，更优选在聚甲氧氢硅烷/三氟甲磺酸锡(II)/氧气的存在下)反应，得到化合物IF-1-2；
S2：化合物IF-1-2与化合物IF-b反应(优选通过取代反应)，得到化合物IF-1-3；
S3：化合物IF-1-3与化合物IF-c反应(优选通过氯代反应)，得到化合物IF-1-4；
S4：将化合物IF-1-4中的X替换为R3(优选通过偶联反应或取代反应)，得到化合物IF-1-5；
S5：化合物IF-1-5发生氨解反应，得到化合物IF-1-6；
S6：化合物IF-1-6与化合物IF-d反应(优选通过缩合反应)，得到化合物IF；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X1、X2、X3、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5和R6如上述式IF化合物中所限定。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的偶联反应包括(但不限于)铃木反应(Suzuki Reaction)、赫克反应(Heck Reaction)、斯蒂尔反应(Stille Reaction)、菌头偶联反应(Sogonoshira Coupling)、熊田偶联反应(Kumada Coupling)反应、根岸偶联反应(Negishi Coupling)、桧山偶联反应(Hiyama Coupling)等。可以理解的是，本领域技术人员已熟知上述偶联反应的实验条件。
当上述式I化合物具有特定构型时，本发明还提供了相应的制备方法，以便得到具有特定构型的化合物。这些具有特定构型的化合物及其制备方法同样属于本发明的一部分。
[药物组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[医药用途]
无论是上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，还是上述药物组合物，都可以用作PI3K抑制剂。因此，本发明提供了上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物用作PI3K抑制剂的用途。
另外，本申请还提供了上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的药物中的用途。
术语“至少部分由PI3K介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与PI3K有关的因素的疾病，这些疾病包括(但不限于)癌症(例如宫颈癌)、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)、病毒感染(例如AIDS)、细菌感染(例如链球菌感染)、眼部疾病(例如白内障)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、抑郁症、焦虑症以及心理障碍。
[治疗方法]
本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物施用于对其有需求的患者。
术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
[联合用药]
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂。
术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。常见的癌症包括(但不限于)脑癌、肝癌、胆囊癌、支气管癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、唇癌、舌癌、下咽癌、喉癌、食管癌、胃癌、肠癌(例如结肠癌、直肠癌)、甲状腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌(或称白血病)、淋巴癌(或称淋巴瘤)、骨癌和皮肤癌。
术语“癌症治疗剂”是指能够有效控制和/或对抗癌症的药物组合物或药物制剂。常见的癌症治疗剂包括(但不限于)抗嘌呤药(例如喷司他丁等)、抗嘧啶药(例如氟尿嘧啶)、抗叶酸药(例如甲氨蝶呤)、DNA多聚酶抑制剂(如阿糖胞苷)、烷化剂(如环磷酰胺)、铂类配合物(例如顺铂)、破坏DNA的抗生素(例如丝裂霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱)、嵌入DNA干扰核酸合成药(例如表柔比星)、阻止原料供应药(例如门冬酰胺酶)、干扰微管蛋白形成药(例如紫杉醇)、干扰核糖体功能药(例如三尖杉酯碱)、细胞因子(例如IL-1)、胸腺肽、肿瘤细胞增殖病毒(如腺病毒ONYX-015)等。
另外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂施用于对其有需求的患者。
以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，而并不旨在限制本发明的范围。如果下列实施例中的实验方法未注明具体条件，则通常按照常规条件或生产厂商所建议的条件。除非另外说明，下列实施例中出现的百分比和份数均以重量计算。
实施例1：化合物1～3的合成。
S1：在N2保护条件下，向反应容器中依次加入二甲基氧化膦(1.25mmol，1eq)、2-碘代-6-甲基苯甲酸(化合物1-1)(1.35mmol，1.08eq)、三乙胺(1.44mmol，1.15eq)和1,4-二氧六环(1.5mL)，再加入Pd2(dba)3(4mmol，含有8μmol的Pd)和双膦配体Xantphos(8μmol)，在80℃下搅拌溶液2h，TLC检测反应完全，过滤，硅胶柱层析分离，得到化合物1-2。ESI-MS：m/z213.06，[M+H]+。
S2：在室温下，在5min内向化合物1-2(1.5mmol，1eq)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌混合物中加入草酰氯(1.65mmol，1.1eq)，并在室温下搅拌2h，将混合物真空浓缩，再将浓缩残余物(含有化合物1-3)溶于二氯甲烷(15mL)中，所得溶液直接用于下一个步骤。
S3：向苯胺(1.58mmol，1.05eq)和三乙胺(3.15mmol，2.1eq)在二氯甲烷(13mL)中的搅拌混合物中滴加S2中得到的溶液，同时通过冰水浴将反应温度维持在25～40℃之间，滴加完毕后，将所得混合物在室温下搅拌2h，然后加入水(10mL)萃取，分离有机层，用水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩滤液，将浓缩残余物悬浮于正庚烷(10mL)中，并在室温下搅拌30min，通过过滤收集沉淀物，用正庚烷(5mL)漂洗后进一步真空干燥，得到化合物1-4。ESI-MS：m/z 288.11，[M+H]+。
S4：在-30℃及氩气氛下，在30min内向化合物1-4(1.73mmol，1eq)在无水四氢呋喃(2.5mL)中的搅拌混合物中滴加正丁基锂的己烷溶液(4.32mol，2.5eq)，同时保持内温在-30～-10℃之间，滴加完毕后，将所得混合物在-30℃下搅拌30min，得到混合液A；在-30℃及氩气氛下，在30min内向1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)(2.60mmol，1.5eq)在无水四氢呋喃(2.50mL)中的搅拌混合物中滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.86mmol，1.65eq)，同时保持内温在-30～-10℃之间，滴加完毕后，将所得混合物在-30℃下搅拌30min，得到混合液B，然后将混合液B缓慢加入到混合液A中，同时保持内温在-30～-10℃之间，加入完毕后，将所得混合物搅拌lh；
将反应混合物用水(0.5mL)淬灭，然后在-10℃至室温下，用浓HCl酸化pH至1-3，使混合物升温至室温后真空浓缩，将浓缩残余物溶于甲醇(4.80mL)中，在室温下快速加入浓盐酸(2.40mL)，将所得混合物回流搅拌lh，然后真空浓缩至体积约为4.50mL，将浓缩残余物用庚烷和乙酸乙酯的混合物(v/v＝2:1)(2×5mL)萃取，水层用浓氢氧化铵碱化至pH＝9-10，同时保持内温在-10～0℃之间，然后将混合物用二氯甲烷(3×3mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩滤液，在室温下将浓缩残余物溶于甲醇(12mL)，在室温下向该溶液中一次性加入D-(-)-酒石酸(0.21g，1.40mmol，0.8eq)，在室温下搅拌30min后，有白色固体析出，将混合物在室温下打浆，固体通过过滤收集后用甲醇(3×0.5mL)漂洗，将所收集的固体悬浮于水(5mL)中，在室温下用浓氢氧化铵溶液碱化至pH＝9-10，将混合物用二氯甲烷(3×2mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤，将滤液真空浓缩，得到化合物1-6。ESI-MS：m/z 441.19，[M+H]+。
S5：将化合物1-6溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)后搅拌1h，加入饱和的碳酸氢钠溶液，充分中和后，萃取有机相，减压浓缩，得到固体形式的化合物1-7。ESI-MS：m/z 341.13，[M+H]+。
S6：向100mL反应瓶中加入化合物1-7(1mmol，1eq)、2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(化合物1-8)(1mmol，1eq)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入HATU(1.2mmol，1.2eq)，搅拌过夜，将反应液滴加到水(10mL)中，析出固体沉淀后过滤，经硅胶柱色谱纯化，得到化合物1。ESI-MS：m/z 501.17，[M+H]+。
化合物2的合成过程与化合物1类似，区别在于将S4中的1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2-5)。
化合物3的合成过程与化合物1类似，区别在于将S4中的1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-5)。
实施例2：化合物4～6的合成。
参照实施例1，化合物1-2替换为下列化合物：
化合物4的合成过程与化合物1类似，区别在于将化合物1的合成过程中的2-二甲基次磷酰基-6-甲基苯甲酸(化合物1-2)替换为2-甲基-6-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸，得到化合物4。ESI-MS：m/z 551.12，[M+H]+。
化合物5的合成过程与化合物4类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物6的合成过程与化合物4类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯替换为(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯。
实施例3：化合物7～9的合成。
S1：将苯胺(10mmol，1eq)溶于干燥二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(1.5eq)，将体系降至0℃，缓慢滴加2-氯-6-甲基苯磺酰氯(化合物7-1)(1.5eq)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕后，将体系升至室温，搅拌反应1h，将反应液浓缩，经硅胶柱色谱纯化，得到固体形式的化合物7-2。ESI-MS：m/z 282.03，[M+H]+。
S2：参照实施例1中的S4，得到化合物7-3。ESI-MS：m/z 435.11，[M+H]+。
S3：将化合物7-3(0.83mmol，1.0eq)、PdCl2(CH3CN)2(14mol％)、Xantphos(45mol％)和碳酸铯(2.49mmol，3.0eq)加入到丙腈(8mL)和二甲基亚砜(2mL)中，在加入4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(化合物7-4)(1.1mmol，1.33eq)之前，向整个体系中通入氩气长达l0min，将黄色混合物密封后，在油浴中于100℃加热2h，将深褐色混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，将硅胶(10g)加入到合并的滤液中，将混合物减压浓缩，然后通过固体加载(0-20％甲醇(含有0.1％氨水)/二氯甲烷的梯度)在硅胶上进行纯化，得到化合物7-5。ESI-MS：m/z 505.18，[M+H]+。
S4：参照实施例1中的S5，得到化合物7-6。ESI-MS：m/z 405.13，[M+H]+。
S5：参照实施例1中的S6，得到化合物7。ESI-MS：m/z 565.17，[M+H]+。
化合物8的合成过程与化合物7类似，区别在于将S2中的1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2-5)。
化合物9的合成过程与化合物7类似，区别在于将S2中的1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-5)。
实施例4：化合物10～12的合成。
S1：将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物10-1)(10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌1h，向体系中加入饱和的碳酸氢钠溶液，至无气泡冒出，分离有机相并浓缩，得到固体形式的化合物10-2，不需要进一步纯化，直接用于下一个步骤。
S2：将化合物10-2(5mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入三乙胺(2eq)，在室温下搅拌10min后，滴加碘甲烷，滴加完毕后，搅拌过夜，过滤，加入稀盐酸调节pH至中性，浓缩，加入二氯甲烷萃取，有机相经干燥及浓缩，得到化合物10-3。ESI-MS：m/z 154.12，[M+H]+。
S3：将化合物10-3(5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(2eq)，将体系降温至0℃，加入三氟磺酸酐(1.2eq)，反应1h，将反应液倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，分离有机相，浓缩，得到油状物形式的化合物10-4。ESI-MS：m/z 286.06，[M+H]+。
S4：将化合物10-4(5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.5mmol)、碳酸钾(5.5mmol)和Pd(PPh3)4(10％)一次性加入到50mL封管中，加入乙二醇二甲醚(20mL)，回流反应2h，将反应液过滤，经硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝10:1-5:1，v/v)，得到化合物10-5。ESI-MS：m/z 264.21，[M+H]+。
S5：依次将化合物10-5(5mmol)、2-氯-6-甲基苯甲酸(化合物10-6)(4.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(3％)和K2CO3(5mmol)加入到封管中，再加入1,4-二氧六环(20mL)和H2O(0.1mL)，加热至100℃，搅拌反应2h，将反应液过滤，经硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝5:1-3:1，v/v)，得到化合物10-7。ESI-MS：m/z 272.16，[M+H]+。
S6：将化合物10-7(5mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入PtO2(10％)，氢气置换3次，在氢气氛围内搅拌反应过夜，将反应液过滤及浓缩，得到化合物10-8。
后续操作参照实施例1中的S2至S6，最终得到化合物10。ESI-MS：m/z 562.29，[M+H]+。
化合物11的合成过程与化合物10类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2-5)。
化合物12的合成过程与化合物10类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-5)。
实施例5：化合物16～27的合成。
化合物16的合成过程与化合物7类似，区别在于将2-氯-6-甲基苯磺酰氯(化合物7-1)替换为3-氯-5-甲基吡啶-4-甲酰氯(化合物16-1)，得到化合物16。ESI-MS：m/z530.20，[M+H]+。
化合物17的合成过程与化合物16类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2-5)。
化合物18的合成过程与化合物16类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-5)。
化合物19的合成过程与化合物7类似，区别在于将2-氯-6-甲基苯磺酰氯(化合物7-1)替换为4-氯-2-甲基吡啶-3-甲酰氯(化合物19-1)，得到化合物19。ESI-MS：m/z530.20，[M+H]+。
化合物20的合成过程与化合物19类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2-5)。
化合物21的合成过程与化合物19类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-5)。
化合物22的合成过程与化合物7类似，区别在于将2-氯-6-甲基苯磺酰氯替换为2-氯-6-甲基苯甲酰氯，将苯胺替换为7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺，得到化合物22。ESI-MS：m/z 590.29，[M+H]+。
化合物23的合成过程与化合物22类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2-5)。
化合物24的合成过程与化合物22类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-5)。
化合物25的合成过程与化合物7类似，区别在于将2-氯-6-甲基苯磺酰氯替换为2-氯-6-甲基苯甲酰氯，将苯胺替换为1-金刚烷胺，得到化合物25。ESI-MS：m/z 587.28，[M+H]+。
化合物26的合成过程与化合物25类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2-5)。
化合物27的合成过程与化合物25类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-5)。
实施例6：化合物32的合成。
S1：在氮气下，将2-氯-6-(氰甲基)苯甲酸(化合物32-1)(20mmol)和甲醇钠(10mL，25wt％的甲醇溶液)在甲醇(35mL)中的混合物加热回流3h，在仍然热的同时，用1N盐酸酸化，直至绿色溶液变成黄色，并且沉淀出大量白色固体，冷却后，过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥，得到化合物32-2，不需要进一步处理直接用于下一个步骤。
S2：在氩气氛下，向化合物32-2(1.2mmol)和碘代苯(1mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入碘化亚铜(19mg，10mol％)和1,10-菲咯啉(20mg，10mol％)，然后加入KF/Al2O3(5eq，780mg)，于110℃搅拌，通过GC或TLC监测反应进展，反应完全后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，经硅胶柱色谱纯化(己烷:EtOAc＝4:1，v/v)，得到化合物32-3。ESI-MS：m/z 286.06，[M+H]+。
S3：将化合物32-3(1.0eq)、PdCl2(CH3CN)2(14mol％)、Xantphos(45mol％)和碳酸铯(3.0eq)加入到丙腈(8mL)和二甲基亚砜(2mL)中，在加入4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(化合物7-4)(1.1mmol，1.33eq)之前，向整个体系中通入氩气长达l0min，将黄色混合物密封后在油浴中于100℃加热2h，将深褐色混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤，将硅胶(10g)加入到合并的滤液中，将混合物在减压下浓缩，然后通过固体加载(0-20％甲醇(含有0.1％氨水)/二氯甲烷的梯度)在硅胶上进行纯化，得到化合物32-4。ESI-MS：m/z 356.13，[M+H]+。
S4：将化合物32-4(10.0mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入水合肼(2eq)，封管，反应加热到80℃，反应3h，将反应物浓缩，在乙醇中重结晶，得到化合物32-5。ESI-MS：m/z 356.14，[M+H]+。
S5：向100mL反应瓶中加入化合物32-5(1mmol，1eq)和2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1mmol，1eq)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入HATU(1.2mmol，1.2eq)，搅拌过夜，将反应液滴加到水(10mL)中，析出固体沉淀后过滤，经硅胶柱色谱纯化，得到化合物32-6。ESI-MS：m/z 516.18，[M+H]+。
S6：在氮气氛及搅拌下，将粉末状氨基钠(95％，13g，0.32mol)引入含有绝对四氢呋喃(230mL，Merck，无过氧化物；<0.1％水)的400mL烧瓶中。在5～8℃下，在80min内将化合物32-6(3.0mmol)逐滴加入浆液中，除去冰浴，经过1.5h，将温和的氮气流通入黄色溶液，以除去大部分溶解的氨，在10～14℃下，在2.5h内加入碘甲烷(45.5g，0.32mol)，加入完毕后，强烈的黄色消失，出现碘化钠沉淀，继续搅拌1.5h，将反应混合物倒入水(60mL)中，减压除去四氢呋喃，残余物用水(60mL)稀释，油层用乙酸乙酯(1×100ml，2×20mL)萃取，合并的萃取液用水(4×150ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，蒸馏残余物，经硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1-3:1，v/v)，得到化合物32。ESI-MS：m/z 530.20，[M+H]+。
实施例7：化合物42～44的合成。
S1：3-氯邻苯二甲酸酐(化合物42-1)(6.7mmol)、苯肼(7.4mmol，1.1eq)在乙酸(10mL)中的混合物加热回流3h，加热后悬浮液开始变清，然后从溶液中沉淀出固体，3h后将混合物冷却至室温，通过真空过滤收集固体，得到白色固体形式的化合物42-2。ESI-MS：m/z273.04，[M+H]+。
S2：在搅拌下，在10min内向氢化钠(7.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中加入化合物42-2(5.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液，随后加入碘乙烷(5.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物，在室温下将反应物搅拌16h，通过TLC监测反应进程，反应完成后，将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，经硅胶柱色谱纯化(100-200目，2％甲醇的氯仿溶液)，得到化合物42-3。ESI-MS：m/z 301.07，[M+H]+。
S3：将化合物42-3(10mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，将体系降温至-20℃，加入次氯酸叔丁酯(20mmol)，反应2h，将体系倒入到H2O中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，得到化合物42-4，不需要经过进一步处理，直接用于下一个步骤。
S4：将化合物42-4(10mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向封管中加入氨水(2eq)，回流反应2h，将体系减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(100-200目，2％甲醇的氯仿溶液)，得到化合物42-5。ESI-MS：m/z 316.08，[M+H]+。
S5：将化合物42-5(1.0eq)、PdCl2(CH3CN)2(14mol％)、Xantphos(45mol％)和碳酸铯(3.0eq)加入到丙腈(8mL)和二甲基亚砜(2mL)中，在加入4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(化合物7-4)(1.1mmol，1.33eq)之前，向整个体系中通入氩气长达l0min，将黄色混合物密封后在油浴中于100℃加热2h，将深褐色混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤，将硅胶(10g)加入到合并的滤液中，将混合物在减压下浓缩，然后通过固体加载(0-20％甲醇(含有0.1％氨水)/二氯甲烷的梯度)在硅胶上进行纯化，得到化合物42-6。ESI-MS：m/z 386.15，[M+H]+。
S6：向100mL反应瓶中加入化合物42-6(1mmol，1eq)、2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1mmol，1eq)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入HATU(1.2mmol，1.2eq)，搅拌过夜，将反应液滴加到水(10mL)中，析出固体沉淀后过滤，经硅胶柱色谱纯化，得到化合物42。ESI-MS：m/z 546.19，[M+H]+。
化合物43的合成过程与化合物42类似，区别在于将化合物42-6替换为其S构型光学异构体。
化合物44的合成过程与化合物42类似，区别在于将化合物42-6替换为其R构型光学异构体。
实施例8：化合物51～53的合成。
S1：参照实施例2中的S3，得到化合物51-2。ESI-MS：m/z 241.09，[M+H]+。
S2：参照实施例1中的S3，得到化合物51-3。ESI-MS：m/z 316.14，[M+H]+。
S3：参照实施例1中的S4和S5，得到化合物51-4。ESI-MS：m/z 369.16，[M+H]+。
S4：将化合物51-4(0.0112mol)和2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(2.27g，0.00561mol)在甲苯中的混合物回流加热3h，将反应混合物冷却至环境温度，减压除去溶剂，残余物经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯:正庚烷＝1:6，v/v)，得到作为中间体的硫酰胺化合物；
将硫酰胺化合物(0.00505mol)、盐酸羟胺(0.44g，0.00631mol)和碳酸氢钠(0.53g，0.00631mol)在无水乙醇(25mL)中加热回流14h，将反应混合物冷却至环境温度，减压除去溶剂，将残余物在饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，将残余物悬浮于冷乙醚中，过滤收集沉淀并干燥，残余物经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯:甲醇＝1:6)，得到化合物51-5。ESI-MS：m/z 384.17，[M+H]+。
S5：参照实施例1中的S6，得到化合物51。ESI-MS：m/z 544.21，[M+H]+。
化合物52的合成过程与化合物51类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2-5)。
化合物53的合成过程与化合物51类似，区别在于将1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物1-5)替换为(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物3-5)。
实验例：PI3K体外抑制试验。
使用Promega ADP-GloTM Max检测试剂盒测定人类PI3K(Millipore)的I类α、β、δ和γ4种亚型的IC50值。在室温下，将本发明的化合物与20nM的PI3K-α、PI3K-δ或40nM的PI3K-β、PI3K-γ样品在反应缓冲液(15mM HEPES pH＝7.4、20mM NaCl、1mM EGTA、0.02％Tween20、10mM MgCl2、0.2mg/mL牛-γ-球蛋白)中孵育15min，然后加入ATP/diC8-PIP2混合物，得到终浓度为3mM ATP和500μM diC8-PIP2的底物(用于I类PI3K)。将反应物在室温下温育2h，然后加入25μL终止液终止反应(Promega试剂盒)。在室温下孵育40min后，加入50μL检测混合物(Promega)，在室温下温育1h，Envision读板器读板。将数据转换为％抑制，然后以％抑制vs化合物浓度绘图，并拟合至四参数逻辑方程以确定IC50值，结果见下表。
表1.本发明的化合物对PI3K的4种亚型的活性抑制效果
注：A表示<50nM；B表示<300nM；C表示>3000nM；D表示>5000nM。
由表1中的结果可知，本发明提供的一系列结构新颖的式I化合物能够针对人类PI3K产生抑制效果，效果较为显著，并且对PI3K-γ亚型和PI3K-δ亚型表现出较高的选择性，可以作为高效的PI3K抑制剂，用于至少部分由PI3K介导的疾病的预防和/或治疗，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎、抗感染等多种用途。

Claims (16)

1.一种具有式I结构的化合物：
Figure FDA0001680296790000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X0为-CH2-、-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-；
X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X4和X8各自独立地为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
或者X4和X5之间形成双键，其中：X5为C，X4为CH、CR7或N；
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IA化合物：
Figure FDA0001680296790000021
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IB化合物：
Figure FDA0001680296790000022
其中：
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
4.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IC化合物：
Figure FDA0001680296790000031
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2为NH、NR7、NOH、S或O；
R5为NH、NR、NOH或S；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
5.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式ID化合物：
Figure FDA0001680296790000041
其中：
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R3中的氢任选地被至少一个R7取代；
R1、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2任选独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2；
当且仅当X6为N，X7为CH，X8为-NH-或-NR7-，且R2为O时，R1和R3至少有一个选自螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH2)nSF5、取代或未取代的次磷酰基、取代或未取代的磷酰基、SF5取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的次磷酰基取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的磷酰基取代的芳基或杂芳基。
6.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IE化合物：
Figure FDA0001680296790000051
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被被0至多个R7取代；
X0为-CH2-、-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-；
X1、X2、X3、X5、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
7.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IF化合物：
其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X5、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X4和X8各自独立地为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。
8.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其包括：
Figure FDA0001680296790000071
Figure FDA0001680296790000081
Figure FDA0001680296790000091
Figure FDA0001680296790000111
Figure FDA0001680296790000121
Figure FDA0001680296790000131
Figure FDA0001680296790000141
Figure FDA0001680296790000151
Figure FDA0001680296790000161
Figure FDA0001680296790000171
Figure FDA0001680296790000181
Figure FDA0001680296790000191
Figure FDA0001680296790000201
Figure FDA0001680296790000211
9.根据权利要求1至7中任一项所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其包括：
1)具有式IA结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure FDA0001680296790000212
S1：将化合物IA-1-1中的X替换为R3，得到化合物IA-1-2；
S2：化合物IA-1-2与化合物IA-a反应，得到化合物IA-1-3；
S3：化合物IA-1-3与化合物IA-b反应，得到化合物IA-1-4；
S4：化合物IA-1-4与化合物IA-c反应，得到具有式IA结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求2中所述式IA化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物IA-2-1中的X替换为R3，得到化合物IA-2-2；
S2：化合物1A-2-2与化合物IA-a反应，得到化合物IA-2-3；
S3：化合物IA-2-3与化合物IA-d反应，得到化合物IA-2-4；
S4：化合物IA-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IA-2-5；
S5：化合物IA-2-5与化合物IA-c反应，得到具有式IA结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求2中所述式IA化合物中所限定；
2)具有式IB结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure FDA0001680296790000222
S1：将化合物IB-1-1中的X替换为R3，得到化合物IB-1-2；
S2：化合物IB-1-2与化合物IB-a反应，得到化合物IB-1-3；
S3：化合物IB-1-3与化合物IB-b反应，得到化合物IB-1-4；
S4：化合物IB-1-4与化合物IB-c反应，得到具有式IB结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求3中所述式IB化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
Figure FDA0001680296790000231
S1：将化合物IB-2-1中的X替换为R3，得到化合物IB-2-2；
S2：化合物1B-2-2与化合物IB-a反应，得到化合物IB-2-3；
S3：化合物IB-2-3与化合物IB-d反应，得到化合物IB-2-4；
S4：化合物IB-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IB-2-5；
S5：化合物IB-2-5与化合物IB-c反应，得到具有式IB结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求3中所述式IB化合物中所限定；
3)具有式IC结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure FDA0001680296790000232
S1：将化合物IC-1-1中的X替换为R3，得到化合物IC-1-2；
S2：化合物IC-1-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-1-3；
S3：化合物IC-1-3与化合物IC-b反应，得到化合物IC-1-4；
S4：化合物IC-1-4与化合物IC-c反应，得到具有式IC结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求4中所述式IC化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
Figure FDA0001680296790000241
S1：将化合物IC-2-1中的X替换为R3，得到化合物IC-2-2；
S2：化合物1C-2-2与化合物IC-a反应，得到化合物IC-2-3；
S3：化合物IC-2-3与化合物IC-d反应，得到化合物IC-2-4；
S4：化合物IC-2-4在硝基还原条件下发生关环反应，得到化合物IC-2-5；
S5：化合物IC-2-5与化合物IC-c反应，得到具有式IC结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5和R6如权利要求4中所述式IC化合物中所限定；
4)具有式ID结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure FDA0001680296790000242
S1：将化合物ID-1-1中的X替换为R3，得到化合物ID-1-2；
S2：在化合物ID-a作用下，化合物ID-1-2发生关环反应，得到化合物ID-1-3；
S3：向化合物ID-1-3中引入R1，得到化合物ID-1-4；
S4：化合物ID-1-4与化合物ID-b反应，得到化合物ID-1-5；
S5：化合物ID-1-5与化合物ID-c反应，得到化合物ID-1-6；
S6：化合物ID-1-6与化合物ID-d反应，得到化合物ID；
其中：X为氯、溴或碘；X1、X2、X3、X4、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R6和R7如权利要求5中所述式ID化合物中所限定；或者
具体步骤如下所示：
S1：将化合物ID-2-1中的X替换为R3，得到化合物ID-2-2；
S2：化合物ID-2-2与化合物ID-e反应，得到化合物ID-2-3；
S3：化合物ID-2-3与化合物ID-f反应，得到化合物ID-2-4；
S4：化合物ID-2-4与劳森试剂和化合物ID-g反应，得到化合物ID-2-5；
S5：化合物ID-2-5与化合物ID-c反应，得到具有式ID结构的化合物；
其中：X为氯、溴或碘；R为H、OH或R7；X4为CH或CR7；X1、X2、X3、X6、X8、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R6和R7如权利要求5中所述式ID化合物中所限定；
5)具有式IE结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure FDA0001680296790000261
S1：化合物IE-1-1与化合物IE-a反应，得到化合物IE-1-2；
S2：化合物IE-1-2与化合物IE-b反应，得到化合物IE-1-3；
S3：化合物IE-1-3与化合物IE-c反应，得到化合物IE-1-4；
S4：化合物IE-1-4发生氨解反应，得到化合物IE-1-5；
S5：将化合物IE-1-5中的X替换为R3，得到化合物IE-1-6；
S6：化合物IE-1-6与化合物IE-d反应，得到化合物IE；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X1、X2、X3、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5和R6如权利要求6中所述式IE化合物中所限定；以及
6)具有式IF结构的化合物的制备方法，具体步骤如下所示：
Figure FDA0001680296790000271
S1：化合物IF-1-1与化合物IF-a反应，得到化合物IF-1-2；
S2：化合物IF-1-2与化合物IF-b反应，得到化合物IF-1-3；
S3：化合物IF-1-3与化合物IF-c反应，得到化合物IF-1-4；
S4：将化合物IF-1-4中的X替换为R3，得到化合物IE-1-5；
S5：化合物IF-1-5发生氨基反应，得到化合物IF-1-6；
S6：化合物IF-1-6与化合物IF-d反应，得到化合物IF；
其中：X为氯、溴或碘；R为烷基；X1、X2、X3、X9、X10、X11、X12、X13和X14以及R1、R3、R4、R5和R6如权利要求7中所述式IF化合物中所限定。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物，其用作PI3K抑制剂。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物用作PI3K抑制剂的用途。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的药物中的用途。
14.一种用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物施用于对其有需求的患者。
15.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂。
16.一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者根据权利要求10所述的药物组合物以及至少一种额外的癌症治疗剂施用于对其有需求的患者。
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