WO2022143911A1 - 一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及应用 Download PDF

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阳安乐
纪森
王志
王浩
张德伟
王宵
沈欢
向杰
鲜嘉陵
王燕
胡晓
张晓东
唐军
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赛诺哈勃药业（成都）有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular to a plasmin inhibitor, its preparation method and its application in the pharmaceutical field.
  • Plasmin is a proteolytic enzyme that degrades fibrin.
  • the hemostatic mechanism is triggered: vasoconstriction, platelet plug formation, initiation of the coagulation process, and eventual formation of stable fibrin.
  • the fibrinolytic system is activated, which maintains a balance between the formation and cleavage of fibrin, and plays a role in maintaining vascular patency and remodeling the damaged blood vessel wall in the process of repairing damaged blood vessel walls. damage tissue (Tengborn L, M, Berntorp E. Thromb Res. 2015 Feb;135(2):231-42).
  • the fibrinolytic system includes plasminogen, tissue-type plasminogen activator (tPA) and urokinase-type plasminogen activator (uPA).
  • Plasminogen binds to lysine residues on the surface of fibrin and is converted to plasmin by an activator (ie, tPA) released from endothelial cells.
  • Fibrinolysis inhibition can be used to treat bleeding.
  • Antifibrinolytic use can reduce blood loss in cardiac surgery, trauma, orthopaedic surgery, solid organ transplantation, obstetrics and gynecology, neurosurgery and non-surgical diseases (Ng W, Jerath A, M. Anaesthesiol Intensive Ther.
  • Tranexamic acid is a synthetic lysine derivative and antifibrinolytic agent that forms a reversible complex with plasminogen. By combining with plasminogen, it blocks the interaction of plasminogen and plasmin heavy chain with fibrin lysine residues, thereby preventing the combination of plasminogen and fibrin surface, thereby delaying fibrinolysis.
  • Tranexamic acid has been approved for the treatment of severe menstrual bleeding and various surgical bleeding disorders, and is currently the most commonly used hemostatic drug in clinical practice. However, a large number of literature reports show that tranexamic acid is prone to gastrointestinal adverse reactions after oral administration, such as nausea, vomiting, diarrhea and indigestion, and its administration is large, which may cause complications such as epilepsy in patients.
  • aminocaproic acid Other similar hemostatic drugs, such as aminocaproic acid, have problems such as rapid excretion from the human body, weak hemostatic effect, short duration of action and more toxic reactions.
  • the mechanism of aminotoluic acid is the same as that of aminocaproic acid, and its effect is 4 to 5 times stronger than that of aminocaproic acid. It has a significant effect on general chronic bleeding, but has no hemostatic effect on trauma bleeding and cancer bleeding. In addition, excessive dosage can also promote thrombosis.
  • Aprotinin a hemostatic drug commonly used in heart bypass surgery, was also withdrawn from the market by the FDA in 2008 because it could induce renal failure, myocardial infarction, and heart failure.
  • Hemostatic drugs with other mechanisms such as carbachol, which acts on blood vessels, can induce epilepsy with repeated use; thrombin, a hemostatic drug that promotes the coagulation process, can only be used for gastrointestinal bleeding or local bleeding.
  • One of the objectives of the present invention is to provide a new compound that can inhibit plasmin activity, delay fibrinolysis, and have coagulation and hemostatic activities.
  • the present invention provides the compound represented by the following formula I structure, its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, prodrugs and mixtures:
  • R 1 are independently of each other selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alicyclic, substituted or unsubstituted Unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclyl, or two R1 together with the attached carbon atoms form a carbocyclic ring containing 3 to 8 carbon atoms;
  • R 2 is selected from hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Aliphatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
  • R is selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl
  • R 4 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted amino, hydroxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclyl;
  • R 5 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryl Heterocyclyl, alkylcarbonyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl.
  • the present invention relates to compounds represented by the following structures of formula (I'), pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, prodrugs and mixtures thereof:
  • R 1 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alicyclic, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclyl;
  • R 2 is selected from hydrogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aliphatic Heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclyl;
  • R is selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl
  • R 4 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted amino, hydroxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclyl;
  • R 5 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryl Heterocyclyl.
  • X is N.
  • the R 1 described in the present invention are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-8 membered alicyclic heterocyclyl, substituted or unsubstituted 6-10 membered aryl, substituted or unsubstituted Substituted 6-10 membered aromatic heterocyclyl, or two R1 together with the attached carbon atoms form a carbocyclic ring containing 3 to 8 carbon atoms.
  • R 2 described in the present invention is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-8 membered alicyclic, substituted or unsubstituted 6- 10-membered aryl, substituted or unsubstituted 6-10-membered aromatic heterocyclic group.
  • R 3 described in the present invention is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl.
  • R 4 described in the present invention is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted amino, hydroxyl, substituted or unsubstituted 6-10 membered aryl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 Alkyl, substituted or unsubstituted 6-10 membered aromatic heterocyclic group.
  • R 5 described in the present invention is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 haloalkyl C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-8-membered alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted 6-10-membered aryl, substituted or unsubstituted 6-10-membered aromatic heterocyclic group, C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy C 1 -C 4 alkyl.
  • the R 1 groups described herein are independently of each other selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy ; wherein, the substituted C 1 -C 6 alkyl group or the substituted C 1 -C 6 alkoxy group is selected from one or more hydroxyl groups, alkyl groups, cycloalkyl groups, alkoxy groups, aryl groups or substituted aryl groups is substituted with a group of radicals; in certain specific embodiments, the substituted C 1 -C 6 alkyl or substituted C 1 -C 6 alkoxy is replaced by one or more selected from the group consisting of hydroxyl, phenyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy substituted phenyl, cyclohexyl group substitution.
  • the R 1 groups described herein are independently of each other selected from hydrogen, -CH 2 OH, isobutyl, tert-butyl, -O(CH 2 ) 2 OH, -O(CH 2 ) 3 OH, -(CH 2 ) 4 OH, -CH 2 -O(CH 2 ) 3 OH, phenethyl, propyl, isopentyl, 3,3-dimethylbutyl, cyclohexylmethyl , cyclohexylethyl, phenylpropyl, 4-methoxyphenethyl.
  • one of the R 1 groups is hydrogen.
  • the two R1 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring.
  • the R 2 group of the present invention is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, hydroxy substituted C 1 -C 6 alkoxy, containing 1 to 3 groups selected from N, O and S A 6-membered alicyclic heterocyclic group of heteroatoms in which the S heteroatom is optionally oxidized.
  • the R 2 group of the present invention is selected from hydrogen, hydroxyl, -OCH 2 CH 2 OH,
  • the R2 groups described herein are selected from hydrogen .
  • the R3 group of the present invention is selected from hydrogen or fluorine.
  • the R 4 group of the present invention is selected from hydroxy, phenyl, C 1 -C 6 alkyl or phenyl substituted C 1 -C 6 alkyl.
  • the R 4 group of the present invention is selected from hydroxy, phenyl, ethyl or phenethyl.
  • the R 4 group of the present invention is selected from hydroxy, phenyl or phenethyl.
  • the R 5 group of the present invention is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy-C 1 -C 4 Alkyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy C 1 -C 4 alkyl.
  • the R 5 group described herein is selected from hydrogen, ethyl, methylcarbonyloxymethyl, isopropylcarbonyloxymethyl, or methoxycarbonyloxymethyl.
  • the compounds of formula I described in the present invention have the following structure:
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one of the aforementioned compounds, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, prodrugs and mixtures thereof, and at least one pharmaceutically acceptable compound Accepted excipients.
  • Another object of the present invention is to provide the aforementioned compounds or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, prodrugs and mixtures, or pharmaceutical compositions for use in preparing medicines.
  • the medicine can effectively inhibit the activity of plasmin, delay fibrinolysis, exert excellent therapeutic activities of coagulation and hemostasis, and can be used for abnormal bleeding caused by hyperfibrinolysis, surgical operation and postoperative bleeding.
  • Another object of certain inventions is to provide a method of treating and/or alleviating a bleeding disease or disorder comprising administering to a patient in need thereof one or more of the foregoing pharmaceutical compositions or compounds of formula I or pharmaceutically acceptable thereof Accepted salts, hydrates, isomers, prodrugs or mixtures.
  • pharmaceutically acceptable is intended only for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, and with reasonable benefit / risk ratio.
  • salts refers to salts of the compounds of the present invention, prepared from compounds with specific substituents discovered by the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral forms of such compounds with a sufficient amount of base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds.
  • the term "isomers” as used herein includes cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic and other mixtures thereof, all of which are within the scope of the present invention.
  • Alkyl refers to a straight-chain or branched-chain saturated aliphatic hydrocarbon group, for example: C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 6 alkyl refer to 1 to 4 carbon atoms and 1 to 6 carbon atoms, respectively A saturated aliphatic hydrocarbon group of carbon atoms.
  • alkyl group of the present invention include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isopentyl, 3,3-dimethylbutyl, etc. and their various isomers.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl; for example: C 1 -C 6 alkoxy refers to straight or branched alkoxy containing 1 to 6 carbons, C 1 -C 3 alkoxy The radical refers to a straight-chain alkoxy group or a branched-chain alkoxy group containing 1 to 3 carbons. Examples of alkoxy groups described in the present invention include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and the like.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • C3 - C6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of cycloalkyl groups of the present invention include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, and the like.
  • Aliphatic heterocyclyl refers to a saturated monocyclic hydrocarbon substituent wherein one or more ring atoms are substituted with heteroatoms selected from N, O, S, the remaining ring atoms are carbon, and wherein the S heteroatom is optionally Oxidized.
  • "3-8 membered alicyclic heterocycle” refers to a saturated cyclic hydrocarbon substituent containing 3-8 ring atoms, wherein one or more ring atoms are replaced by heteroatoms selected from N, O, S, and the remaining rings The atoms are carbon, and the S heteroatoms therein are optionally oxidized.
  • Examples of alicyclic groups in the present invention include, but are not limited to: oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, Wait.
  • Aromatic heterocyclyl refers to an aromatic cyclic substituent wherein one or more ring atoms are substituted with a heteroatom selected from N, O, S, and the remaining ring atoms are carbon.
  • “5-6 membered aromatic heterocycle” refers to an aromatic heterocyclic group containing 5 to 6 ring atoms.
  • aromatic heterocyclic groups of the present invention include, but are not limited to, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl.
  • Aryl refers to an aromatic ring group, eg, "6-10 membered aryl” refers to an aromatic ring group containing 6 to 10 carbon ring atoms.
  • aryl moieties described herein include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and the like.
  • DMF means N,N-dimethylformamide
  • THF means tetrahydrofuran
  • Me means methyl.
  • the activity of the compounds of the present invention was determined by plasma clot degradation assay and thromboelastography (TEG) assay.
  • rtPA was added to human plasma or whole blood to activate plasminogen (Plasminogen), and the formed plasmin (Plasmin) could degrade fibrin, which was manifested as plasma fibrous clot and whole blood clot. Rapid degradation of blocks.
  • the compounds of the present invention can effectively inhibit the fibrinolysis process, prolong the plasma clot degradation time (CLT, clot lysis time) time, and exert excellent coagulation and hemostatic activities.
  • the pharmacological activity and safety of the compound of the present invention are obviously better than that of tranexamic acid, which is currently the most widely used hemostatic drug in clinical practice, and the compound is convenient to prepare, convenient for large-scale industrial production, can effectively reduce the cost of medication, and has great clinical application value.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6-(5H)-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 2-(diethoxyphosphoryl)-7,8-dihydro-1,6-naphthopyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 6-benzyl-3-fluoro-2-((4-methoxybenzyl)oxy)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6H)-one
  • Step 4 Preparation of 6-benzyl-3-fluoro-2-((4-methoxybenzyl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 5 Preparation of 6-benzyl-2-chloro-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 7 Preparation of 2-chloro-3-fluoro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate tert-butyl ester
  • Step 8 Preparation of 2-(diethoxyphosphoryl)-3-fluoro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • tert-butyl 2-chloro-3-fluoro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate 100 mg was dissolved in toluene (8 mL), followed by adding phosphorous acid Diethyl ester (97 mg), palladium acetate (16 mg), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (78 mg) and triethylamine (71 mg) were reacted at 110°C overnight. TLC showed essentially complete reaction. The system was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by column chromatography to obtain the title compound (130 mg).
  • Step 9 Preparation of (3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphonate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of (6-(tert-butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphinic acid
  • Step 2 Preparation of methyl (6-(tert-butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphinate
  • Step 3 Preparation of 2-(ethyl(methoxy)phosphoryl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 1 Preparation of 2-(Methoxy(styryl)phosphoryl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 2-(methoxy(phenethyl)phosphoryl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of phenethyl (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphinate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-8,8-difluoro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 2-(di-tert-butoxyphosphoryl)-8,8-difluoro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of (8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphonate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-8-((methylsulfonyl)oxy)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-8-morpholine-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 2-(diethoxyphosphoryl)-8-morpholine-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 1 Preparation of 8-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 8-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-2-(diethoxyphosphoryl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H) - Preparation of tert-butyl formate
  • Step 1 8-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H) - Preparation of tert-butyl formate
  • Step 2 8-(2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-2-(diethoxyphosphoryl)-7,8-dihydro-1,6- Preparation of naphthyridine-6(5H)-tert-butyl formate
  • Step 3 Preparation of (8-(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphonate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-8-thiomorpholine-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 2-(di-tert-butoxyphosphoryl)-8-thiomorpholine-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 2-(Di-tert-butoxyphosphoryl)-8-(1-thiomorpholine oxide)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester preparation
  • Step 4 Preparation of (8-(1-thiomorpholine)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphonate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-7-(2-methylprop-1-en-1-yl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 2-(diethoxyphosphoryl)-7-isobutyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Preparation of (7-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphonate hydrochloride
  • Step 2 Preparation of N-(1-(3-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)-5-butan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Step 3 Preparation of 2-(2-((tert-butylsulfinyl)amino)-5-butyl)-6-methoxynicotinic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 2-methoxy-7-(3-propyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6H)-one
  • Step 5 Preparation of 2-methoxy-7-(3-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 6 Preparation of 7-(3-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-ol
  • Step 7 Preparation of 2-chloro-7-(3-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 8 Preparation of 2-chloro-7-(3-propyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6-(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 9 Preparation of 2-(di-tert-butoxyphosphoryl)-7-propyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 10 Preparation of (7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphonate hydrochloride
  • Step 2 Preparation of N-(1-(3-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)-4-phenylbutan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • reaction was monitored by LC-MS, quenched by adding saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate three times, the organic phase was dried, concentrated to dryness, and purified by column chromatography to obtain the title compound (6.4 g).
  • Step 3 Preparation of 2-(2-((tert-butylsulfinyl)amino)-4-phenylbutyl)-6-methoxynicotinic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 6-(tert-Butylsulfinyl)-2-methoxy-7-phenethyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6H)-one
  • Step 7 Preparation of 2-Chloro-5-oxo-7-phenethyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 8 Preparation of 2-chloro-7-phenethyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 9 Preparation of 2-(di-tert-butoxyphosphoryl)-7-phenethyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 10 Preparation of (7-phenethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)phosphonate hydrochloride
  • Pentan-3-one (10.73 g) was weighed and dissolved in tetrahydrofuran (300 mL), tetraethyl titanate (46 g) and 2-methylpropane-2-sulfinamide (12 g) were added, and nitrogen was replaced with 3 times, heated at 65 °C for 20 hours.
  • LC-MS monitored the completion of the reaction, water (30 mL) was added to the system, a large amount of solid was precipitated, suction filtered, the organic phase was dried, concentrated to dryness, and purified by column chromatography to obtain the title compound (10.8 g).
  • Step 2 Preparation of N-(3-((3-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)methyl)pentan-3-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • reaction was monitored by LC-MS, quenched by adding saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate three times, the organic phase was dried, concentrated to dryness, and purified by column chromatography to obtain the title compound (11.3 g).
  • Step 3 Preparation of 2-(2-((tert-butylsulfinyl)amino)-2-ethylbutyl)-6-methoxynicotinic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 7,7-diethyl-2-methoxy-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6H)-one
  • Step 5 Preparation of 7,7-diethyl-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 6 Preparation of 7,7-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-ol
  • Step 7 Preparation of 2-chloro-7,7-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine
  • Step 8 Preparation of 2-chloro-7,7-diethyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 9 Preparation of 2-(di-tert-butoxyphosphoryl)-7,7-diethyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 10 Preparation of (7,7-diethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyridin-2-yl)phosphonate hydrochloride
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-1-oxide
  • Step 3 Preparation of 8-acetoxy-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthopyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Preparation of 2-chloro-8-hydroxy-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Dimethyl pyridine-2,3-dicarboxylate (4.90 g) was weighed and dissolved in acetonitrile (60 mL), carbamide peroxide (4.71 g) was added under ice bath, trifluoroacetic anhydride (10.5 g) was slowly added dropwise, After the addition was completed, the system became a clear solution, and the temperature was raised to room temperature to react for 4 hours. TLC showed essentially complete reaction. Quench by addition of aqueous sodium metabisulfite. Dichloromethane and water were added, the layers were separated, and the aqueous phase was extracted with a mixed solvent (DCM/MeOH). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and the filtrate was concentrated to dryness. The title compound (5.15 g) was obtained.
  • Step 5 Preparation of dimethyl 6-acetyl-2-chloro-5,8-dihydro-1,6-naphthyridine-7,7(6H)-dicarboxylate
  • 6-Chloro-2,3-bis(chloromethyl)pyridine (2.10g) was weighed and dissolved in N,N-dimethylformamide (15mL), followed by adding dimethyl acetamidomalonate ( 2.17g) and sodium hydride (0.40g). The reaction was carried out at room temperature for 1 hour, and sodium hydride (0.40 g, ) was added under an ice bath, and the reaction was carried out at room temperature overnight. TLC showed the reaction was complete. Ethyl acetate and water were added, the mixture was separated and extracted, and the organic phase was concentrated to dryness. The obtained crude product was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.74 g).
  • Step 7 Preparation of methyl 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-7-carboxylate hydrochloride
  • Step 8 Preparation of 6-(tert-butyl)7-methyl 2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6,7(5H)-dicarboxylate
  • Step 1 Preparation of 6-(tert-butoxycarbonyl)-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-7-carboxylic acid
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-7-(methoxy(methyl)carbamoyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 2-chloro-7-formyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • reaction system was placed in an ice bath, water was added dropwise to quench for 10 minutes, saturated sodium potassium tartrate solution (20 mL) was added, stirred for 20 minutes, extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. solvent, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.206 g).
  • the absorption value changes with time, rising first and then decreasing.
  • the median absorption value in the descending segment corresponds to the time-the median absorption value in the ascending segment corresponds to the time corresponding to the plasma clot degradation time (Clot lysis time).
  • Inhibition rate % (1- Clot lysis time of negative control well/ Clot lysis time of compound well) ⁇ 100%
  • the inhibitory effect of the compounds of the present invention on plasma clot degradation was determined by the above tests, and the IC 50 values of the compounds of the present invention were calculated to be lower than those of tranexamic acid.
  • the compound of Example 1 of the present invention has an IC 50 value of 0.9 ⁇ M for inhibition of plasma clot degradation, which is far lower than that of the existing representative hemostatic drug tranexamic acid (the IC 50 value is 4.75 ⁇ M under the same experimental conditions).
  • Test data show that the compounds of the present invention can effectively inhibit the degradation of plasma clots, have excellent coagulation and hemostatic activities, and their effective doses are far lower than the most frequently used hemostatic drugs in clinical practice, and can effectively avoid high-dose medication belts. Adverse reactions and complications from coming, have an excellent drug prospects.
  • the pharmacokinetic properties of the compounds of the present invention in rats were studied by measuring the plasma drug concentration in rats after intravenous administration.
  • the compound was weighed and dissolved in physiological saline to prepare a 0.2 mg/mL solution for intravenous administration.
  • the drugs were administered according to the following schedule. After administration, about 200 ⁇ L of blood was collected from the jugular vein of the rats at each time point and placed in a heparin sodium anticoagulation tube. Blood samples were placed on ice after collection, and centrifuged within 1 hour to separate plasma (centrifugation conditions: 6800 g, 6 minutes, 2-8°C). The isolated plasma was stored in a -80°C freezer for biological sample analysis.
  • Mobile phase A 0.1% formic acid in water.
  • Mobile phase B 0.1% formic acid in acetonitrile.
  • MS detection conditions electrospray ionization (ESI), positive mode, MRM scan.
  • Thromboela-stogram (TEG) method was used to determine the antifibrinolytic effect of the compounds of the present invention in the hyperfibrinolytic state of human whole blood induced by rtPA (recombinant tissue plasminogen activator).
  • Source of human blood All human blood used in the experiment was provided by healthy volunteers.
  • test substance solution accurately weigh the test substance, and use physiological saline to configure the test substance to the following administration concentration (100 ⁇ test concentration):
  • Example 6 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 0.
  • the compound of the present invention is convenient to prepare, convenient for industrialized large-scale production, and can effectively reduce the cost of medication.
  • the compound of the present invention has good distribution, metabolism and excretion characteristics, and the possibility of drug-drug interaction is low, and can meet the requirements of pharmacokinetic parameters required for achieving curative effect in the human body.
  • the compound of the present invention has low toxicity, has no effect on respiratory system, central nervous system and cardiovascular system, is well tolerated in single and repeated administration toxicity test, has sufficient safety window, and has no genotoxicity. It has broad clinical application prospects.

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Abstract

一种可以抑制纤溶酶活性，延缓纤溶，具有凝血、止血活性的式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中X、R 1至R 5如说明书中所定义。

Description

一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及应用 技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及在制药领域的应用。
背景技术
纤溶酶是一种蛋白水解酶，可降解纤维蛋白。当组织受损造成血管破裂时，会触发止血机制：血管收缩，血小板栓塞形成，凝结过程启动，最终形成稳定的血纤蛋白。与此同时，由于血纤蛋白的沉积，纤溶系统被激活，该系统在血纤蛋白的形成和裂解之间保持平衡，在修复受损血管壁的过程中，发挥维持血管畅通并重塑受损组织的作用(Tengborn L,
Figure PCTCN2021143140-appb-000001
M,Berntorp E.Thromb Res.2015Feb；135(2):231-42)。
纤溶系统包括纤溶酶原，组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)。纤溶酶原与纤维蛋白表面的赖氨酸残基结合，通过从内皮细胞释放的活化剂(即tPA)转化为纤溶酶。纤维蛋白溶解抑制可用于治疗出血。抗纤溶药的使用可以减少心脏手术，创伤，骨科手术，实体器官移植，妇产科，神经外科和非外科疾病中的失血(Ng W,Jerath A,
Figure PCTCN2021143140-appb-000002
M.Anaesthesiol Intensive Ther.2015；47(4):339-50)。1950年初，人们发现赖氨酸氨基酸抑制了纤溶酶原的活化，但是作用太弱，无法用于治疗纤维蛋白溶解性出血病。1953年，Shosuke Okamoto等研究显示几种巯基和氨基碳酸具有抗血浆蛋白的作用，并发现赖氨酸的合成衍生物ε-氨基己酸(EACA)对纤溶酶原具有很强的抑制作用。EACA已在临床上被广泛使用，但是除了轻微的胃肠道副作用如恶心之外，还需要较大剂量。1962年，4-氨基-甲基-环己烷-碳酸(AMCHA)被发现，该化合物包含两个立体异构体，进一步研究表明其反式形式(反式-4-氨基甲基环己烷甲酸，即氨甲环酸，TXA)具有抗纤维蛋白溶解能力，活性是EACA的10倍左右，并且被证明具有更强的耐受性(Tengborn L,
Figure PCTCN2021143140-appb-000003
M,Berntorp E.Thromb Res.2015Feb；135(2):231-42)。
氨甲环酸是一种合成的赖氨酸衍生物和抗纤溶剂，能与纤溶酶原形成可逆的复合物。通过与纤溶酶原结合，阻断纤溶酶原及纤溶酶重链与纤维蛋白赖氨酸残基的相互作用，从而阻止纤溶酶原与纤维蛋白表面的结合，进而延缓纤溶。氨甲环酸已被批准用于治疗严重的月经出血和各种外科出血性疾病，是目前临床上最常用的止血药物。然而，大量文献报道显示，氨甲环酸口服后容易产生胃肠道，如恶心，呕吐，腹泻和消化不良等不良反应，且其给药剂量较大，患者用药后可能引发癫痫等并发症。
其他同类止血药物，如氨基己酸，存在人体内排泄较快，止血效果弱、作用持续的时间短且毒性反应较多等问题，当用量过多时可形成血栓，限制了在有血栓形成倾向或有血栓性血管疾病病史者及肾功能不全者上的应用。氨甲苯酸机制同氨基己酸，作用较氨基己酸强4～5倍。对一般慢性渗血效果较显著，但对创伤出血以及癌症出血无止血作用。此外，用量过大也可促进血栓形成。在心脏搭桥手术中常用的止血药物抑肽酶也因可诱发肾衰竭、心肌梗死、心力衰竭等原因，于2008年被FDA从市场撤回。
其他机制的止血药物，如作用于血管的卡巴克络，反复使用可诱发癫痫；促进凝血过程的止血药凝血酶，仅可应用于胃肠道出血或局部出血。
鉴于临床上可选择的止血药物十分有限，在使用剂量、临床适应症等方面或多或少存在一定缺陷，且现有同类型药物均存在用药剂量大、不良反应多，易引发癫痫等并发症等问题，有必要开发一种新的止血药物，以更好的满足临床需求。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种可以抑制纤溶酶活性，延缓纤溶，具有凝血、止血活性的新化合物。
具体的，本发明提供下式Ⅰ结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物：
Figure PCTCN2021143140-appb-000004
其中，X选自N或CR，R＝H或卤素；
R 1彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基、或者两个R 1与所连接的碳原子一起形成包含3至8个碳原子的碳环；
R 2选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基；
R 3选自氢、卤素、取代或未取代的烷基；
R 4选自氢、取代或未取代的氨基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳杂环基；
R 5选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如下式(I’)的结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物：
Figure PCTCN2021143140-appb-000005
其中，X选自N或CR，R＝H或卤素；
R 1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基；
R 2选自氢、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基；
R 3选自氢、卤素、取代或未取代的烷基；
R 4选自氢、取代或未取代的氨基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳杂环基；
R 5选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基。
在某些具体的实施方案中，X是N。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 1彼此独立地选自氢、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、取代或未取代的C 3-C 6环烷基、取代或未取代的4-8元脂杂环基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的6-10元芳杂环基，或者两个R 1与所连接的碳原子一起形成包含3至8个碳原子的碳环。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 2选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、取代或未取 代的C 3-C 6环烷基、取代或未取代的4-8元脂杂环基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的6-10元芳杂环基。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 3选自氢、氟、氯、溴、取代或未取代的C 1-C 4烷基。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 4选自氢、取代或未取代的氨基、羟基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的6-10元芳杂环基。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 5选自氢、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的C 1-C 4卤代烷基、取代或未取代的C 3-C 6环烷基、取代或未取代的4-8元脂杂环基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的6-10元芳杂环基、C 1-C 4烷基羰基氧基-C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基羰基氧基C 1-C 4烷基。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 1基团彼此独立地选自氢、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；其中，所述取代的C 1-C 6烷基或取代的C 1-C 6烷氧基被一个或多个选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基或取代芳基的基团取代；在某些具体的实施方案中，所述取代的C 1-C 6烷基或取代的C 1-C 6烷氧基被一个或多个选自羟基、苯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基取代的苯基、环己基的基团取代。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 1基团彼此独立地选自氢、-CH 2OH、异丁基、叔丁基、-O(CH 2) 2OH、-O(CH 2) 3OH、-(CH 2) 4OH、-CH 2-O(CH 2) 3OH、苯乙基、丙基、异戊基、3,3-二甲基丁基、环己基甲基、环己基乙基、苯丙基、4-甲氧基苯乙基。
在某些具体的实施方案中，R 1基团之一是氢。
在某些具体的实施方案中，两个R 1与所连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 2基团选自氢、卤素、羟基、羟基取代的C 1-C 6烷氧基、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6元脂杂环基，其中的S杂原子可选择地被氧化。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 2基团选自氢、羟基、-OCH 2CH 2OH、
Figure PCTCN2021143140-appb-000006
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 2基团选自氢。
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 3基团选自氢或氟。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 4基团选自羟基、苯基、C 1-C 6烷基或苯基取代的C 1-C 6烷基。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 4基团选自羟基、苯基、乙基或苯乙基。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 4基团选自羟基、苯基或苯乙基。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 5基团选自氢、取代或未取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基羰基氧基-C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基羰基氧基C 1-C 4烷基。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 5基团选自氢、乙基、甲基羰基氧基甲基、异丙基羰基氧基甲基或甲氧基羰基氧基甲基。
在某些具体的实施方案中，本发明所述式I化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2021143140-appb-000007
Figure PCTCN2021143140-appb-000008
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，包含至少一种前述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明的另一目的，是提供一种前述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物、或药物组合物，用于制备药物的用途。所述药物可有效抑制纤溶酶活性，延缓纤溶，发挥优异的凝血、止血的治疗活性，可用于纤溶亢进所致异常出血，外科手术和术后出血等。
在某些本发明的另一目的是提供一种治疗和/或缓解出血疾病或病症的方法，包括给予所需要的患者一种或多种前述的药物组合物或式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物。
术语定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是只适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物。本文中所用的术语“异构体”包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
“烷基”是指直链或含支链的饱和脂族烃基，例如：C 1-C 4烷基和C 1-C 6烷基分别是指含有1到4个碳原子和1到6个碳原子的饱和脂肪族烃基。本发明所述烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异戊基、3,3-二甲基丁基等及他们的各种异构体。
“烷氧基”是指-O-烷基；例如：C 1-C 6烷氧基指包含1～6个碳的直链烷氧基或支链烷氧基，C 1-C 3烷氧基指包含1～3个碳的直链烷氧基或支链烷氧基。本发明所述的烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基。例如，“C 3-C 6环烷基”指包含3至6个碳原子的环烷基。本发明所述环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等。
“脂杂环基”指饱和的单环烃取代基，其中一个或多个环原子被选自N、O、S的杂原子取代，其余环原子为碳，并且其中的S杂原子可选择地被氧化。例如：“3-8元脂杂环”是指包含3-8个环原子的饱和环状烃取代基，其中一个或多个环原子被选自N、O、S的杂原子取代，其余环原子为碳，并且其中的S杂原子可选择地被氧化。本发明所述脂杂环基的例子包括但不限于：氧杂丁环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、
Figure PCTCN2021143140-appb-000009
等。
“芳杂环基”是指芳香族环状取代基，其中一个或多个环原子被选自N、O、S的杂原子取代，其余环原子为碳。例如：“5-6元芳杂环”是指包含5到6个环原子的芳香族杂环基。本发明所述芳杂环基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基。
“芳基”是指芳香族环基，例如“6-10元芳基”是指包含6到10个碳环原子的芳香族环基。本发明所述芳基部分的例子包括但不限于苯基、萘基等。
“可选择地”是指随后描述的事件或状况可能但不是必需出现。
本发明中的的缩写均为本领域技术人员已知的，除另有说明外，均代表本领域所通知的含义。例如：DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；THF是指四氢呋喃；Me是指甲基。
通过血浆凝块降解实验及血栓弹力图(TEG)实验测定本发明化合物的活性。在实验中，分别在人血浆或全血中加入rtPA激活纤溶酶原(Plasminogen)，形成的纤溶酶(Plasmin)可对纤维蛋白进行降解，具体表现为血浆纤维凝块和全血血凝块的快速降解。本发明化合物在上述两个实验中，均能够有效抑制纤溶过程，延长血浆凝块降解时间(CLT，clot lysis time)时间，发挥优异的凝血、止血活性。本发明化合物药理活性和安全性均明显优于目前临床上应用最广的止血药物氨甲环酸，且制备方便，便于工业化大生产，可有效降低用药成本，具有极大的临床应用价值。
具体实施方式
下面通过举例说明本发明的化合物和中间体的合成方法，下述举例仅作为本发明的示例，而不应作为对本发明范围的限制。除特殊说明外，本发明中所涉及的原料和试剂均可通过商业化渠道获得，具体渠道来源并不影响本发明技术方案的实施。
实施例1：(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000010
步骤1：2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000011
将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(0.9g)混悬于二氯甲烷(15mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.4g)，随后加入二碳酸二叔丁酯(1.15g)，室温反应1h。TLC显示原料消耗完毕， 加水稀释反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得目标化合物(1.12g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝269.0.
步骤2：2-(二乙氧基磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000012
氩气氛中，将2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg)溶于甲苯(20mL)，加入亚磷酸二乙酯(102mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(41mg)以及三乙胺(75mg)，体系于120℃下反应过夜。TLC显示原料消耗完毕，加入乙酸乙酯稀释，通过加硅藻土过滤，收集滤液并浓缩，所得粗品经制备TLC纯化得目标化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝371.1.
步骤3：(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000013
将2-(二乙氧基磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(70mg)溶于浓盐酸(5mL)，100℃下反应过夜。LCMS显示原料消耗完毕，浓缩反应液，粗品经pre-HPLC纯化得目标化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝215.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ8.35(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),8.06(t,J＝7.7Hz,1H),4.59(s,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例2：(3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000014
步骤1：2-氯-5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟腈的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000015
将4-甲氧基苄醇(3.95g)溶于四氢呋喃(50mL)，降温至-78℃下搅拌。氮气保护下加入叔丁醇钾(3.5g)，移至0℃反应0.5小时。继续降温至-78℃，滴加含有2,6-二氯-5-氟烟腈(5.0g)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴毕，移至室温反应过夜。TLC显示反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物(6.2g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝293.1
步骤2：5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基烟腈的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000016
氮气氛中，将2-氯-5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟腈(6.0g)、乙烯基三氟硼酸钾(5.5g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.29g)和氟化铯(6.23g)溶于1,4-二氧六环(60mL)和水(6mL)，体系于90℃反应过夜，TLC显示基本反应完全。体系减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物(2.68g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1.
步骤3：6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000017
将5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基烟腈(2.68g)溶于甲醇(20mL)和水(4mL)，加入苄胺(12.44g)。100℃反应过夜，TLC显示基本反应完全。减压浓缩，加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相用1M的稀盐酸洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物(2.37g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝393.1.
步骤4：6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000018
冰水浴条件下，将6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.19g)溶于四氢呋喃(20mL)，分批加入氢化铝锂(0.29g)，体系移至70℃加热反应4小时，TLC显示反应基本完全。冰水浴下，依次滴加0.5mL水、0.5mL 15％氢氧化钠水溶液和1.5mL水，室温搅拌15分钟后，加入无水硫酸镁搅拌15分钟。通过加硅藻土和无水硫酸钠过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩得标题化合物(1.15g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝379.1.
步骤5：6-苄基-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000019
冰水浴条件下，将6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(1.14g)溶于三氯氧磷(10mL)，100℃下反应过夜，TLC显示基本反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，反应液滴加到碎冰中，饱和碳酸钠溶液调节pH约为10。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品(0.82g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝277.1.
步骤6：2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000020
冰水浴条件下，将6-苄基-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(0.82g)溶于1,2-二氯乙烷(8mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.93g)和1-氯乙基氯甲酸酯(2.57g)，80℃下反应1.5小时，TLC显示基本反应完全。体系浓缩，加入甲醇溶解，于60℃下反应1.5小时，TLC显示基本反应完全。将体系减压浓缩得粗品，直接用作下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝187.1.
步骤7：2-氯-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000021
冰水浴条件下，将2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(上述粗品)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(0.91g)和二碳酸二叔丁酯(0.98g)，室温下反应2小时，TLC显示基本反应完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物(0.28g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝287.1.
步骤8：2-(二乙氧基磷酰基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000022
氮气氛中，将2-氯-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg)溶于甲苯(8mL)，依次加入亚磷酸二乙酯(97mg)、醋酸钯(16mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(78mg)和三乙胺(71mg)，110℃反应过夜。TLC显示基本反应完全。体系减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物(130mg)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝389.1.
步骤9：(3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000023
将2-(二乙氧基磷酰基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(60mg)溶于浓盐酸(3mL)，升温至100℃下密闭反应2小时，TLC显示基本反应完全。体系浓缩，粗品经pre-HPLC纯化得标题化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝233.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.77(d,J＝7.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.58(s,2H),3.24(s,2H).
实施例3：乙基(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)次膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000024
步骤1：(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)次膦酸的制备
称取2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(2g)，苯胺亚磷酸盐(4.8g)，溶于乙腈(40mL)中，再加入三二亚苄基丙酮二钯(680mg),二苯基磷二茂铁(830mg)，三乙胺(5.2mL)，氮气置换后，85℃反应过夜，再95℃反应4h，LC-MS监测无原料剩余。冷却至室温，用2M稀盐酸调节pH至3，旋干，残余物反相柱纯化得标题化合物(1.6g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000025
MS(ESI)m/z(M+H) +＝299.1.
步骤2：(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)次膦酸甲酯的制备
称取(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)次膦酸(400mg)，溶于二氯甲烷(10mL)，氮气保护下，室温加入氯甲酸甲酯(0.2mL)，稍后滴入吡啶(0.2mL)，45℃反应1h，TLC监测反应完全。冷却至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后，残余物柱纯化得标题化合物(300mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000026
MS(ESI)m/z(M+H) +＝313.1.
步骤3：2-(乙基(甲氧基)磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)次膦酸甲酯(50mg)，溶于干燥四氢呋喃(2mL)，氮气保护下，-78℃加入六甲基二硅基氨基锂(0.19mL,1M in THF)，-78℃反应20min，滴入碘乙烷(17uL),稍后室温反应1h，LC-MS监测反应完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后，残余物柱纯化得标题化合物(20mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000027
MS(ESI)m/z(M+H) +＝341.1.
步骤4：乙基(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)次膦酸盐酸盐的制备
称取2-(乙基(甲氧基)磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(20mg)，加入6M盐酸，105℃反应过夜，LC-MS监测反应完全。冷却至室温，减压蒸出溶剂后，残余物制备柱pre-HPLC纯化得标题化合物(10mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000028
MS(ESI)m/z(M+H) +＝227.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.63-7.62(m,2H),4.36(s,2H),3.57-3.53(t,J＝6.5Hz,2H),3.18-3.15(t,J＝6.4Hz,2H),1.74-1.65(dq,J＝15.3,7.7Hz,2H),0.85-0.76(dt,J＝18.6,7.9Hz,3H).
实施例4：苯乙基(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)次膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000029
步骤1：2-(甲氧基(苯乙烯基)磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-(乙基(甲氧基)磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(50mg)，(2-溴乙烯基)苯(31uL)，溶于甲苯(3mL)中，再加入三二亚苄基丙酮二钯(15mg),二苯基磷二茂铁(18 mg)，三乙胺(5.2mL)，氮气置换后，120℃反应6h，LC-MS监测无原料剩余。冷却至室温，减压蒸出溶剂后,柱纯化得标题化合物(35mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000030
MS(ESI)m/z(M+H) +＝415.1.
步骤2：2-(甲氧基(苯乙基)磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-(甲氧基(苯乙烯基)磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(35mg)，溶于乙醇(3mL)，加入10％钯碳(20mg,55％水)，氢气氛围下，60℃反应过夜，LCMS监测反应完全。冷却至室温，过滤，滤液浓缩后得得标题化合物(40mg粗品)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000031
MS(ESI)m/z(M+H) +＝417.1.
步骤3：苯乙基(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)次膦酸盐酸盐的制备
称取2-(甲氧基(苯乙基)磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(40mg粗品)，加入浓盐酸3mL，100℃反应3h，LC-MS监测反应完全。冷却至室温，减压蒸出溶剂后，残余物pre-HPLC纯化得标题化合物(11.7mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000032
MS(ESI)m/z(M-H) -＝301.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.57-7.50(m,2H),7.05-7.01(m,3H),6.95-6.93(dd,J＝7.5,2.1Hz,2H),4.30(s,2H),3.49-3.46(t,J＝6.4Hz,2H),2.98-2.95(t,J＝6.4Hz,2H),2.67-2.59(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H),2.14-2.07(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H).
实施例5：(8,8-二氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐
Figure PCTCN2021143140-appb-000033
步骤1：2-氯-8,8-二氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.3g)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下滴加二乙胺基三氟化硫(342mg)。冰浴下反应1小时。LC-MS监测反应完毕，体系加水，二氯甲烷洗3次，有机相干燥，浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(225mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000034
MS(ESI)m/z(M+H) +＝304.0.
步骤2：2-(二叔丁氧基磷酰基)-8,8-二氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8,8-二氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg)于干燥反应瓶中，溶于甲苯(10mL)，加入1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)二氯化钯二氯甲烷络合物(54mg)、三乙胺(0.09mL)、膦酸二叔丁酯(128mg)，体系氮气置换3次加热到100℃。反应过夜。LC-MS检测反应完全，体系浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(100mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000035
MS(ESI)m/z(M+H) +＝463.2.
步骤3：(8,8-二氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
称取2-(二叔丁氧基磷酰基)-8,8-二氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg),溶于二氯甲烷(3mL)，滴加4M盐酸1.4-二氧六环溶液(3mL)，室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。pre-HPLC纯化得标题化合物(20mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000036
MS(ESI)m/z(M+H) +＝250.9.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.89(ddd,J＝23.5,8.2,4.8Hz,2H),4.57(s,2H),4.08(t,J＝11.6Hz,2H).
实施例6(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸一水合物的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000037
(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐，溶于5倍体积水，然后用10％氢氧化钠调pH到4.2左右，析出固体，过滤干燥得标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝215.0.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.72(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.37(dd J＝8.0,3.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.19(t,J＝6.0Hz,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H).
实施例7：(8-吗啉-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000038
步骤1：2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.14g)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入三乙胺(0.15g)、甲基磺酰氯(0.11g)。于室温下反应1小时，TLC显示基本反应完。 加入水(10mL)淬灭反应，分液，收集有机相，无水硫酸钠，减压浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(0.16g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000039
MS(ESI)m/z(M+H) +＝363.1.
步骤2：2-氯-8-吗啉-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.16g)溶于乙腈(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(0.12g)，吗啉(0.12g)，氮气置换三次，于60℃反应过夜，LCMS监测反应完全。浓缩除去乙腈，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),萃取分液，有机相干燥浓缩，粗品通过柱层析纯化得标题化合物(0.11g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000040
MS(ESI)m/z(M+H) +＝354.1.
步骤3：2-(二乙氧基磷酰基)-8-吗啉-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-吗啉-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.11g)溶于甲苯(3mL)中，依次加入亚磷酸二乙酯(86mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(57mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(69mg)、三乙胺(62mg)。氮气置换三次，于氮气氛围下120℃反应过夜，LCMS显示基本反应完。减压浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(0.12g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000041
MS(ESI)m/z(M+H) +＝456.2.
步骤4：(8-吗啉-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
称取2-(二乙氧基磷酰基)-8-吗啉-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(60mg)，加入浓盐酸(4mL)，密封下100℃反应2小时，TLC显示基本反应完。体系浓缩至干，经pre-HPLC分离，得标题化合物(11.7mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000042
MS(ESI)m/z(M+H) +＝300.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.70(m,2H),5.14(dd,J＝10.5,6.3Hz,1H),4.56-4.43(m,2H),4.19(dd,J＝12.7,6.2Hz,1H),3.98(s,4H),3.90-3.81(m,1H),3.40(s,2H),3.27(s,2H).
实施例8：(8-羟基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000043
步骤1：8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.16g)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入1-甲基-1H-咪唑(92mg)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.12g)。于室温下反应2小时，TLC显示基本反应完。减压浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(0.20g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000044
MS(ESI)m/z(M+H) +＝399.2.
步骤2：8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.20g)溶于甲苯(10mL)，依次加入亚磷酸二乙酯(138mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg)、1,1'- 双(二苯基膦)二茂铁(110mg)、三乙胺(101mg)。氮气置换三次，于氮气氛围下110℃反应过夜，LCMS显示基本反应完。减压浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(0.16g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000045
MS(ESI)m/z(M+H) +＝501.3.
步骤3：(8-羟基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
称取8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(70mg)，加入浓盐酸(4mL)，密封下100℃反应2小时，TLC显示基本反应完。体系浓缩至干，经pre-HPLC分离，得标题化合物(2.4mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000046
MS(ESI)m/z(M+H) +＝231.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.71(s,2H),5.00(s,1H),4.40(s,2H),3.59(s,2H).
实施例9：(8-(2-羟基乙氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000047
步骤1：8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.60g)溶于四氢呋喃(10mL)，在冰浴下加入NaH(1.0g)，搅拌5分钟后，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，于室温 下反应2小时，TLC显示基本反应完。加冰水淬灭反应，乙酸乙酯和水萃取分液，收集有机相，干燥，减压浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(0.40g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000048
MS(ESI)m/z(M+H) +＝443.2.
步骤2：8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.40g)溶于甲苯(10mL)，依次加入亚磷酸二乙酯(0.25g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.17g)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.20g)、三乙胺(0.18g)。氮气置换三次，于氮气氛围下110℃反应过夜，LCMS显示基本反应完。减压浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(0.44g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000049
MS(ESI)m/z(M+H) +＝545.3.
步骤3：(8-(2-羟基乙氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
称取8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(二乙氧基磷酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(70mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入1M三甲基溴硅烷(0.2mL)，75℃下回流过夜，LCMS监测基本反应完。体系浓缩至干，溶于4M盐酸的1,4-二氧六环溶液，于室温下反应2小时，LCMS监测反应完全，浓缩至干，粗品经pre-HPLC分离，得标题化合物(30.0mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000050
MS(ESI)m/z(M+H) +＝275.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.79(d,J＝5.0Hz,2H),4.77(s,1H),4.43(q,J＝16.5Hz,2H),3.93(d,J＝13.5Hz,1H),3.84–3.78(m,1H),3.77–3.70(m,1H),3.63(t,J＝4.4Hz,2H),3.49(d,J＝13.6Hz,1H).
实施例10：(8-氧化硫代吗啉-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000051
步骤1：2-氯-8-硫代吗啉-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-((甲磺酰基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.30g)溶于乙腈(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(0.12g)，硫代吗啉(0.12g)，氮气置换三次，于60℃反应过夜，LCMS监测反应完全。浓缩除去乙腈，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),萃取分液，有机相干燥浓缩，粗品通过柱层析纯化得标题化合物(0.12g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000052
MS(ESI)m/z(M+H) +＝370.1.
步骤2：2-(二叔丁氧基磷酰基)-8-硫代吗啉-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-8-硫代吗啉-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.23g)溶于甲苯(10mL)中，依次加入亚磷酸二叔丁酯(242mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(114mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(138mg)、三乙胺(130mg)。氮气置换三次，于氮气氛围下120℃反应过夜，LCMS显示基本反应完。减压浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(0.24g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000053
MS(ESI)m/z(M+H) +＝528.2.
步骤3：2-(二叔丁氧基磷酰基)-8-(1-氧化硫代吗啉)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-(二叔丁氧基磷酰基)-8-硫代吗啉-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(90mg)溶于醋酸(2mL)中，加入过氧化脲(242mg)，于室温反应2小时，LCMS显示基本反应完。加入水(50mL)，乙酸乙酯(10mL*3次)，萃取分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(60mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000054
MS(ESI)m/z(M+H) +＝544.2.
步骤4：(8-(1-氧化硫代吗啉)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
称取2-(二叔丁氧基磷酰基)-8-(1-氧化硫代吗啉)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(60mg)，溶于二氯甲烷(4mL)，冰浴下加入浓盐酸(0.1mL)，冰浴下反应0.5小时，TLC显示基本反应完。体系浓缩至干，经pre-HPLC分离，得标题化合物(2.94mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000055
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.96(m,1H),7.88(m,1H),5.09(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H),4.61–4.49(m,2H),4.20(dd,J＝12.7,6.0Hz,1H),3.88(m,2H),3.68–3.58(m,2H),3.37–3.23(m,3H),3.18–3.02(m,2H).
实施例11：(7-异丁基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000056
步骤1：2-氯-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取异丙基三苯基碘化物(2.918g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(0.27g),氮气置换3次，0℃反应20分钟，加入2-氯-7-甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1g)。反应3小时。LC-MS监测反应完毕，体系加入饱和氯化氨溶液淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥，浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(280mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000057
MS(ESI)m/z(M+H) +＝323.1.
步骤2：2-(二乙氧基磷酰基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸盐叔丁酯的制备
称取2-氯-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(280mg)于干燥反应瓶中，溶于甲苯(10mL)，加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(124.5mg)、1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(192.7mg)、三乙胺(0.0.24mL)、膦酸二乙酯(240mg)，体系氮气置换3次加热到110℃。反应4小时。LC-MS检测反应完全，体系浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(300mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000058
MS(ESI)m/z(M+H) +＝425.2.
步骤3：2-(二乙氧基磷酰基)-7-异丁基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-(二乙氧基磷酰基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸盐叔丁酯(300mg),溶于甲醇(15mL)中，在高压釜中通入氢气，升温至40℃搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，硅藻土过滤，减压蒸除溶剂。柱层析纯化得标题化合物(90mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000059
MS(ESI)m/z(M+H) +＝427.2.
步骤4：(7-异丁基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
称取2-(二乙氧基磷酰基)-7-异丁基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(90mg),溶于12M盐酸溶液(5mL)中，升温至100℃搅拌3小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。pre-HPLC纯化得标题化合物(50mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000060
MS(ESI)m/z(M+H) +＝271.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.71(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H),7.64(t,J＝7.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.70(q,J＝10.7,7.9Hz,1H),3.32(dd,J＝18.4,4.7Hz,1H),2.94(dd,J＝18.1,10.7Hz,1H),1.75(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.59(t,J＝7.2Hz,2H),0.85(dd,J＝12.3,6.4Hz,6H).
实施例12：(7-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000061
步骤1：2-甲基-N-(4-亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
称取丁醛(10g)溶于二氯甲烷(100mL)中，依次加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰基胺(20g)、无水硫酸镁(83.3g)和4-甲基苯磺酸吡啶(1.74g)。加热到40℃，反应24小时，LC-MS监测反应完毕。冷却到室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(22.4g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000062
MS(ESI)m/z(M+H) +＝176.1
步骤2：N-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-5-丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
称取3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(10g)于干燥反应瓶中，氮气氛围下注入无水四氢呋喃(80mL)，降温至-78℃。滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(27.2mL，2.0M)，于-78℃下反应40分钟。滴加含有2-甲基-N-(4-亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(9.53g)的四氢呋喃(20mL)，于-30℃下反应30分钟，缓慢升至室温。LCMS检测反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯和水，分液，萃取，有机相浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(6.4g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000063
MS(ESI)m/z(M+H) +＝377.1.
步骤3：2-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-5-丁基)-6-甲氧基烟酸乙酯的制备
称取：N-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-5-丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.4g),溶于乙醇(80mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(2.48g)和N,N-二异丙基乙胺(5.6ml)，加毕，体系经一氧化碳换气并在一氧化碳氛中，升温至100℃搅拌24小时，LCMS检测反应完全，减压蒸除溶剂。柱层析纯化得标题化合物(4g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000064
MS(ESI)m/z(M+H) +＝371.1.
步骤4：2-甲氧基-7-(3-丙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的制备
称取2-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-5-丁基)-6-甲氧基烟酸乙酯(4g)溶于乙腈(100mL)中，加入碳酸铯(17.6g)。升温至80℃搅拌过夜，LC-MS监测反应完毕。冷却到室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(2.55g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000065
MS(ESI)m/z(M+H) +＝221.1.
步骤5：2-甲氧基-7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
称取2-甲氧基-7-(3-丙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(2.55g)，溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下，加入四氢铝锂(2.6g)，于70℃搅拌8小时，LC-MS监测反应完毕。冰浴下，依次滴加水(2.6mL)、氢氧化钠溶液(15％，2.6mL)和水(7.8mL)，加毕室温搅拌20分钟，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(1.9g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000066
MS(ESI)m/z(M+H) +＝207.1.
步骤6：7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇的制备
称取2-甲氧基-7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(1.9g)，加入氢溴酸的醋酸溶液(5mL)，升温至80℃搅拌5小时，LC-MS监测反应完毕。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯打浆，过滤，干燥，得到标题化合物粗品(1.5g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000067
MS(ESI)m/z(M+H) +＝193.1.
步骤7：2-氯-7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
称取7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇(0.5g)，加入三氯氧磷(10mL)，升温至100℃搅拌4小时，LC-MS监测反应完毕。减压除去溶剂，加入冰水和二氯甲烷，得标题化合物粗品。
Figure PCTCN2021143140-appb-000068
MS(ESI)m/z(M+H) +＝211.1.
步骤8：2-氯-7-(3-丙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯的制备
向步骤7的后处理体系中，用碳酸钠溶液条件pH＝8-9，加入二碳酸二叔丁酯(1.29mL)。室温搅拌1小时，LC-MS监测反应完毕。减压浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(0.5g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000069
MS(ESI)m/z(M+H) +＝311.1.
步骤9：2-(二叔丁氧基磷酰基)-7-丙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-7-(3-丙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯(93mg)于干燥反应瓶中，溶于甲苯(10mL)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(55mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(67mg)、三乙胺(61mg)、膦酸二叔丁酯(120mg)，体系氮气置换3次加热到115℃。反应过夜。LC-MS检测反应完全，体系浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(105mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000070
MS(ESI)m/z(M+H) +＝469.2.
步骤10：(7-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
称取2-(二叔丁氧基磷酰基)-7-丙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(105mg)，溶于二氯甲烷(4mL)，滴加4M盐酸1.4-二氧六环溶液(4mL)中，室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。pre-HPLC纯化得标题化合物(8mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000071
MS(ESI)m/z(M+H) +＝257.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.75(dd,J＝8.0,3.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,6.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.67(ddd,J＝10.9,5.3,2.1Hz,1H),3.34(dd,J＝18.2,4.8Hz,1H),3.01(dd,J＝18.2,10.8Hz,1H),1.74(dtd,J＝14.7,8.5,6.7Hz,2H),1.52–1.35(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例13(7-苯乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000072
步骤1：2-甲基-N-(3-苯基亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
称取3-苯丙醛(10.73g)溶于二氯甲烷(120mL)中，加入硫酸镁(41.2g)、4-甲基苯磺酸吡啶(1.0g)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.7g)，加毕氮气置换3次，反应回流过夜。LC-MS监测反应完毕，体系抽滤，乙酸乙酯洗3次，有机相干燥，浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(12.44g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000073
MS(ESI)m/z(M+H) +＝338.1.
步骤2：N-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
量取四氢呋喃(25mL)放入干燥反应瓶中，氮气置换3次，加入2M二异丙基氨基锂(12.4mL)降温到-78℃。加入3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(5g)和四氢呋喃(5mL)的溶液，-78℃搅拌1小时。加入2-甲基-N-(3-苯基亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.45g)和四氢呋喃(15 mL)的溶液，-78℃慢慢升到-30℃搅拌2小时。LC-MS监测反应完毕，加入饱和氯化氨溶液淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥，浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(6.4g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000074
MS(ESI)m/z(M+H) +＝439.1.
步骤3：2-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-苯基丁基)-6-甲氧基烟酸乙酯的制备
称取N-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g)于干燥反应瓶中，溶于乙醇(10mL)，加入1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)二氯化钯(0.67g)、三乙胺(1.2mL)，体系氮气置换3次加热到110℃。反应过夜。LC-MS检测反应完全，体系浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(1g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000075
MS(ESI)m/z(M+H) +＝433.2.
步骤4：6-(叔丁基亚磺酰基)-2-甲氧基-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的制备
称取2-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-苯基丁基)-6-甲氧基烟酸乙酯(1g)于干燥反应瓶中，溶于乙腈(10mL)，加入碳酸铯(124.5mg)，加热到80℃。反应6小时。LC-MS检测反应完全，体系硅藻土过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(0.6g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000076
MS(ESI)m/z(M+H) +＝387.1.
步骤5：2-羟基-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的制备
称取6-(叔丁基亚磺酰基)-2-甲氧基-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(600mg),溶于33％溴化氢醋酸(10mL)中，升温至80℃搅拌2小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。得粗品标题化合物(1.2g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000077
MS(ESI)m/z(M+H) +＝269.1.
步骤6：2-氯-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的制备
称取2-羟基-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.2g),溶于氧氯化磷(10mL)中，升温至95℃搅拌2小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。乙酸乙酯稀释，加水用碳酸钠调pH到7-8，乙酸乙酯萃取3次。有机相浓缩硅胶柱纯化分离，得标题化合物(200mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000078
MS(ESI)m/z(M+H) +＝287.1.
步骤7：2-氯-5-氧代-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(185mg),溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(423mg)、4-二甲氨基吡啶(31.5mg)、三乙胺(391mg)升温至40℃搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。硅胶柱纯化分离，得标题化合物(230mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000079
MS(ESI)m/z(M+H) +＝387.1.
步骤8：2-氯-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-5-氧代-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(230mg),溶于四氢呋喃(6mL)中，加入2.5M硼烷二甲硫醚(6mL)。升温至50℃反应4小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。硅胶柱纯化分离，得标题化合物(120mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000080
MS(ESI)m/z(M+H) +＝373.1.
步骤9：2-(二叔丁氧基磷酰基)-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(60mg)于干燥反应瓶中，溶于甲苯(10mL)，加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(30mg)、1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(35.7mg)、三乙胺(32mg)、膦酸二叔丁酯(63mg)，体系氮气置换3次加热到120℃。反应过夜。LC-MS检测反应完全，体系浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(20mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000081
MS(ESI)m/z(M+H) +＝531.2.
步骤10：(7苯乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
称取2-(二叔丁氧基磷酰基)-7-苯乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(20mg),溶于二氯甲烷(3mL)，滴加4M盐酸1.4-二氧六环溶液(3mL)中，室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。pre-HPLC纯化得标题化合物(5mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000082
MS(ESI)m/z(M+H) +＝319.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.88–7.63(m,3H),7.37–7.17(m,4H),4.51–4.29(m,2H),3.61(q,J＝7.4,5.0Hz,1H),3.39(dd,J＝18.1,4.8Hz,1H),3.07(dd,J＝18.1,10.9Hz,1H),2.88–2.67(m,2H),2.20–2.08(m,1H),2.02(dt,J＝14.1,7.9Hz,1H).
实施例14(7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000083
步骤1：2-甲基-N-(戊烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
称取戊烷-3-酮(10.73g)溶于四氢呋喃(300mL)中，加入钛酸四乙酯(46g)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12g)，加毕氮气置换3次，加热65℃反应20小时。LC-MS监测反应完毕，体系加入水(30mL)有大量固体析出，抽滤，有机相干燥，浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(10.8g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000084
MS(ESI)m/z(M+H) +＝190.1.
步骤2：N-(3-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)戊-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
量取四氢呋喃(50mL)放入干燥反应瓶中，氮气置换3次，加入2M二异丙基氨基锂(25mL)降温到-78℃。加入3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(9.4g)和四氢呋喃(50mL)的溶液，-78℃搅拌1小时。加入2-甲基-N-(戊烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(8g)和四氢呋喃(50mL)的溶液，-78℃慢慢升到-30℃搅拌2小时。LC-MS监测反应完毕，加入饱和氯化氨溶液淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥，浓缩至干，柱层析纯化得标题化合物(11.3g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000085
MS(ESI)m/z(M+H) +＝391.1.
步骤3：2-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-乙基丁基)-6-甲氧基烟酸乙酯的制备
称取N-(3-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)戊-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11.3g)于干燥反应瓶中，溶于乙醇(10mL)，加入1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)二氯化钯二氯甲烷络合物(4.73g)、N,N-二异丙基乙胺(9.6mL)，体系氮气置换3次加热到100℃。反应过夜。LC-MS检测反应完全，体系浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(9.3g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000086
MS(ESI)m/z(M+H) +＝385.2.
步骤4：7,7-二乙基-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的制备
称取2-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-乙基丁基)-6-甲氧基烟酸乙酯(9.3g)于干燥反应瓶中，溶于乙腈(10mL)，加入氢氧化钠(4.8g)，加热到100℃，反应6小时。LC-MS检测反应完全，体系硅藻土过滤，滤液浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(4.6g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000087
MS(ESI)m/z(M+H) +＝235.1.
步骤5：7,7-二乙基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
称取7,7-二乙基-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(3g),溶于四氢呋喃(100mL)中，在冰浴下分批加入四氢铝锂(1.9g)。升温至回流搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。硅胶柱纯化分离，得标题化合物(2.8g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000088
MS(ESI)m/z(M+H) +＝221.1.
步骤6：7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇的制备
称取7,7-二乙基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(2.8g),溶于33％溴化氢醋酸(20mL)中，升温至80℃搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。得粗品乙腈打浆得标题化合物(4.3g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000089
MS(ESI)m/z(M+H) +＝207.1.
步骤7：2-氯-7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的制备
称取7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-醇(2.8g),溶于氧氯化磷(40mL)中，升温至120℃搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。二氯甲烷稀释，加水用碳酸钠调pH到9-10，未作纯化直接下一步反应，得标题化合物粗品。
Figure PCTCN2021143140-appb-000090
MS(ESI)m/z(M+H) +＝225.1.
步骤8：2-氯-7,7-二乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
取上一步反应处理体系,加入二碳酸二叔丁酯(4.67mL)，室温搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，二氯甲烷萃取3次，有机相干燥浓缩。硅胶柱纯化分离，得标题化合物(1.5g)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000091
MS(ESI)m/z(M+H) +＝325.1.
步骤9：2-(二叔丁氧基磷酰基)-7,7-二乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
称取2-氯-7,7-二乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(200mg)于干燥反应瓶中，溶于甲苯(10mL)，加入1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)二氯化钯二氯甲烷络合物(100mg)、三乙胺(0.17mL)、膦酸二叔丁酯(360mg)，体系氮气置换3次加热到120℃。反应过夜。LC-MS检测反应完全，体系浓缩至干。柱层析纯化得标题化合物(80mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000092
MS(ESI)m/z(M+H) +＝483.2.
步骤10：(7,7-二乙基-5,6,7,8-四氢-萘啶-2-基)膦酸盐酸盐的制备
称取2-(二叔丁氧基磷酰基)-7,7-二乙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(80mg),溶于二氯甲烷(4mL)，滴加4M盐酸1.4-二氧六环溶液(4mL)中，室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂。pre-HPLC纯化得标题化合物(13mg)。
Figure PCTCN2021143140-appb-000093
MS(ESI)m/z(M+H) +＝271.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.88–7.57(m,2H),4.39(s,2H),3.11(s,2H),1.84–1.42(m,4H),0.90(t,J＝7.5Hz,6H).
制备例1：2-氯-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000094
步骤1：2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000095
将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(5g),溶于二氯甲烷(50ml),加入三乙胺(10ml)，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯(6.7ml)，加毕室温反应3小时，LC-MS显示反应完全。体系浓缩得油状粗品，层析柱分离得标题化合物(6g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝269.1.
步骤2：6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000096
称取2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(9g,33.58mmol)，溶于二氯甲烷(100ml)，冰浴下分批加入间氯过氧苯甲酸(11.7g)。室温下反应过夜，LC-MS显示反应完全。 加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(7.0g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1.
步骤3：8-乙酰氧基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000097
称取6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物(7g)溶于醋酸酐(80mL)中，氮气置换3次，加热到70℃反应过夜。LC-MS显示反应完全，减压浓缩除去大量醋酸酐，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，饱和碳酸氢钠溶液洗2次，有机相干燥浓缩，层析柱分离纯化，得标题化合物(5g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.1.
步骤4：2-氯-8-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000098
称取8-乙酰氧基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸叔丁酯(3g),溶于甲醇(30ml)，加入碳酸钾(635mg)，加毕室温反应0.5小时，LC-MS显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥浓缩，体系浓缩得油状粗品，层析柱分离纯化得标题化合物(1.9g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1.
制备例2：6-(叔丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000099
步骤1：2,3-双(甲氧羰基)吡啶1-氧化物的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000100
称取吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(4.90g)溶于乙腈(60mL)中，冰浴下加入过氧化脲(4.71g)，缓慢滴加三氟乙酸酐(10.5g)，滴加完毕，体系变为澄清溶液，升温至室温下反应4小时。TLC显示基本反应完全。加入焦亚硫酸钠水溶液淬灭。加入二氯甲烷和水，分液，水相用混合溶剂(DCM/MeOH)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。得标题化合物(5.15g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝212.1.
步骤2：6-氯吡啶-2,3-二甲酸二甲酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000101
称取2,3-双(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(5.15g)，冰浴下加入三氯氧磷(30mL)，升温至105℃下反应4小时，TLC显示反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，滴加到碎冰中，加入碳酸钠水溶液调节pH＝10，乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠水溶液洗涤。有机相浓缩至干，所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(3.52g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝230.1.
步骤3：(6-氯吡啶-2,3-二基)二甲醇的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000102
称取6-氯吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(3.50g)溶于四氢呋喃(72mL)和甲醇(1.5mL)中，冰浴下分批加入硼氢化锂(0.84g)，升温至室温下反应3小时。TLC显示大部分原料反应。将反应体系倒入碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。得标题化合物(2.63g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝174.1.
步骤4：6-氯-2,3-双(氯甲基)吡啶的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000103
称取(6-氯吡啶-2,3-二基)二甲醇(2.63g)，冰浴下加入二氯亚砜(40mL)，室温下反应3小时。有部分单氯代中间体，升温至35℃下反应3小时，TLC显示反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，滴加到碎冰中，加入碳酸钠水溶液调节pH＝10，乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠水溶液洗涤。有机相浓缩至干，所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(2.1g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝210.1.
步骤5：6-乙酰基-2-氯-5,8-二氢-1,6-萘啶-7,7(6H)-二甲酸二甲酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000104
称取6-氯-2,3-双(氯甲基)吡啶(2.10g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，冰浴下依次加入乙酰氨基丙二酸二甲酯(2.17g)和氢化钠(0.40g)。室温下反应1小时，冰浴下加入氢化钠(0.40g,)，室温下反应过夜。TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(1.74g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.1.
步骤6：2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000105
称取6-乙酰基-2-氯-5,8-二氢-1,6-萘啶-7,7(6H)-二甲酸二甲酯(1.74g)，加入6M盐酸(15mL)，100℃下密闭反应4小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩至干，得标题化合物(1.16g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝213.1.
步骤7：2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯盐酸盐的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000106
称取2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸盐酸盐(1.16g)溶于甲醇(20mL)，冰浴下缓慢滴加二氯亚砜(1.67g)。升温至70℃下回流反应2小时，TLC显示反应完全。体系减压浓缩至干，得标题化合物(1.23g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝227.1.
步骤8：6-(叔丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000107
称取2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯盐酸盐(1.23g)溶于二氯甲烷(25mL)中，依次加入三乙胺(1.89g)和二碳酸二叔丁酯(1.53g)。室温下反应2小时，TLC显示反应完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有机相浓缩至干。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物(1.19g,)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.1.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(dd,J＝12.5,8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),5.34(d,J＝6.7Hz,0.5H),5.07(dd,J＝7.2,2.9Hz,0.5H),4.79(dd,J＝22.4,17.0Hz,1H),4.52(dd,J＝31.0,17.1Hz,1H),3.68(d,J＝7.7Hz,3H),3.55–3.38(m,1H),3.38–3.20(m,1H),1.52(d,J＝17.9Hz,9H).
制备例3：2-氯-7-甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000108
步骤1：6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000109
室温下，将6-(叔丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(0.4g)溶于四氢呋喃(3mL)/甲醇(3mL)/水(3mL)体系中，加入氢氧化锂水合物(0.1g)，搅拌反应1小时，LCMS检测反应完全。冰浴下，用稀盐酸(1M)调节pH＝4-5，乙酸乙酯/水分液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得标题化合物(0.369g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝313.1.
步骤2：2-氯-7-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000110
室温下，将6-(叔丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-7-甲酸(0.374g)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.25mL)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.494g)、甲氧基甲基胺盐酸盐(0.235g)搅拌过夜，TLC显示反应完全。加入二氯甲烷/水分液，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(0.379g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝356.1.
步骤3：2-氯-7-甲酰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021143140-appb-000111
将2-氯-7-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.378g)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入氮气氛中，体系降温-72℃，加入二异丁基氢化铝溶液(1M,3.21mL)，加毕后将体系缓慢升温至室温搅拌3小时。LCMS检测反应完全。将反应体系置于冰浴中，滴加水淬灭10分钟，加入饱和酒石酸钠钾溶液(20mL)搅拌20分钟，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得标题化合物(0.206g)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝297.0
采用常规商业渠道购买的原料和试剂，参照前述实施例的制备方法结合本领域常规分离纯化手段，制备得到如下化合物：
Figure PCTCN2021143140-appb-000112
Figure PCTCN2021143140-appb-000113
Figure PCTCN2021143140-appb-000114
Figure PCTCN2021143140-appb-000115
生物试验
实验例1：血浆凝块降解实验
1.实验目的
测定本发明化合物对人血浆凝块降解的抑制作用。
2.实验材料及仪器
Figure PCTCN2021143140-appb-000116
3.实验步骤
3.1采集新鲜健康人血液，用0.109M柠檬酸三钠作为抗凝剂，以1份抗凝剂+9份血液进行混合，室温2000 x g离心20分钟，收集上清液(即血浆)，分装后于-80℃保存备用。
3.2实验当天，将血浆在37℃的水浴中解冻，除tPA外，所有试剂均置于37℃预热。
3.3于96孔板中加入12.5μL，80mM的CaCl 2(HEPES buffer，pH 7.4)，再分别加入25μL用生理盐水稀释的不同浓度的待测化合物，阴性对照孔加入等体积的生理盐水。
3.4将50μL预热的血浆与12.5μL，4nM的tPA混合(HEPES buffer，pH 7.4)，立即加入96孔板中，于405nm处检测吸收值，每2分钟读值一次，连续测定15小时。
3.5吸收值随时间变化，先上升后降低，下降段吸收值中位数对应时间-上升段吸收值中位数对应时间，即为血浆凝块降解时间(Clot lysis time)。以阴性对照孔血浆凝块降解时间为参照，计算相对于不同浓度化合物孔中的血浆凝块降解时间，得到抑制率：
抑制率％＝(1-阴性对照孔 Clot lysis time/化合物孔 Clot lysis time)×100％
3.6拟合量效曲线
以化合物浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism5的log(抑制剂)vs.响应-可变斜率(Variable slope)拟合量效曲线，从而得出各个化合物对血浆凝块降解抑制的IC 50值。
计算公式：Y＝min+(max-min)/(1+10^((LogIC 50-X)×Hillslope))。
本发明化合物血浆凝块降解的抑制作用通过以上的试验进行测定，计算得到本发明化合物的IC 50值均低于氨甲环酸的IC 50。例如本发明实施例1的化合物对血浆凝块降解抑制的IC 50值为0.9μM，远远低于现有的代表性止血药物氨甲环酸(相同试验条件下IC 50为4.75μM)。本发明在体外相对于氨甲环酸的相对凝血活性(IC 50ratio＝IC 50实施例/IC 50氨甲环酸)见下表：
Figure PCTCN2021143140-appb-000117
试验数据表明，本发明的化合物能有效抑制血浆凝块的降解，具有优异的凝血、止血活性，且其有效剂量远远低于目前临床上使用最频繁的止血药物，可有效避免高剂量用药带来的不良反应和并发症，具有极佳的成药前景。
实验例2：大鼠PK测试
1.实验目的
通过测定大鼠静脉给药后的血浆药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特性。
2.实验动物
SD大鼠，SPF级，雄性，N＝3，来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司
3.药物配制与给药
称取化合物加入生理盐水溶解，配制0.2mg/mL的静注给药溶液。
实验前一天，大鼠禁食过夜，给药后4小时喂食。
实验当天，按下表方案给药。给药后大鼠在各时间点，由颈静脉采血约200μL，置于肝素钠抗凝管中。血液样本采集后置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800g，6分钟，2-8℃)。将分离得到的血浆保存于-80℃冰箱内，用于生物样品分析。
Figure PCTCN2021143140-appb-000118
4.生物分析
测定大鼠血浆中化合物浓度的，具体方法如下：
仪器设备：LC-MS/MS-19(TQ5500，美国AB SCIEX公司)。
内标：华法林。
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18，型号1.7um 2.1*50mm，购自深圳市诺亚迪化学科技有限公司；
流速：0.60毫升/分钟。
柱温：40℃。
流动相A：0.1％甲酸水溶液。
流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液。
洗脱梯度如表3所示。
表3洗脱梯度
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 98 2
0.60 12 88
1.10 12 88
1.11 98 2
1.40 98 2
MS检测条件：电喷雾离子源(ESI)，阳离子模式，MRM扫描。
取本实施例第“3”项下制备的血浆样品30μL，用300μL MeOH进行蛋白质沉淀，其中含有100ng/mL内标。将混合物涡旋1分钟并以18000g离心7分钟。将上清液转移至96孔板。取4μL上清液注入LC-MS/MS进行分析。
采用上述LC-MS/MS分析方法测定大鼠血浆中化合物的浓度，通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数。
本发明部分化合物通过以上的实验进行测定，测得的大鼠药代动力学参数见下表。
表：SD大鼠静脉给予受试化合物的体内药代动力学研究数据
Figure PCTCN2021143140-appb-000119
实验例3：人全血血栓弹力图实验
1.实验目的
采用血栓弹力图(thromboela-stogram，TEG)方法，测定本发明化合物在rtPA(recombinant tissue plasminogen activator)诱导的人全血高纤溶状态下的抗纤溶作用。
2.主要实验材料和仪器
实验材料
Figure PCTCN2021143140-appb-000120
仪器
Figure PCTCN2021143140-appb-000121
人血来源：实验所有用的人的血液全部由健康的自愿者提供。
3.实验步骤
(1)测试物溶液配制：准确称量测试物，使用生理盐水将测试物配置成下述给药浓度(100×测试浓度)：
氨甲环酸(μM)：3000，1000，300，100，30，10，0；
实施例6(μM)：1000，300，100，30，10，3，0。
(2)rtPA(注射用阿替普酶)配制：使用rtPA包装内的注射用水将rtPA的活性干粉配置成25μg/mL。
(3)反应体系：
392μL枸橼酸钠抗凝全血+4μL rtPA+4μL测试物，常温反应，检测2h的TEG曲线，获取CLT(clot lysis time)时间参数。
(4)结果计算
以化合物浓度的log值作为X轴，CLT值为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 8的log(抑制剂)vs.响应-可变斜率(Variable slope)拟合量效曲线：
公式：Y＝min+(max-min)/(1+10^((LogIC 50-X)×Hillslope))。
计算使CLT时间延长一倍对应的化合物浓度。
4.实验结果
本发明化合物对人全血纤溶的抑制作用通过以上试验进行测定，结果如下：
CLT延长1倍的药物浓度
Figure PCTCN2021143140-appb-000122
试验证明，与目前临床上活性最好、应用最广泛的阳性药物氨甲环酸相比，本发明化合物在动物体内暴露量明显更高，清除率更低，半衰期延长；在血浆凝块降解实验及血栓弹力图(TEG)实验中，本发明化合物均能够有效抑制纤溶过程，延长血浆凝块降解时间(CLT，clot lysis time)时间，发挥凝血、止血效果，明显优于阳性对照。这些实验表明，本发明化合物具有止血活性好，有效剂量小，药效时间长等优势，可避免临床高剂量给药可能产生的各种不良反应，提高患者用药的安全性和有效性。并且，本发明化合物制备方便，便于工业化大生产，可有效降低用药成本。本发明化合物具有良好的分布、代谢和排泄特性，药物间相互作用可能性较低，能够满足在人体中达到疗效所需的药代动力学参数的要求。此外，本发明化合物毒性低，对呼吸系统、中枢神经系统和心血管系统无影响，单次和重复给药毒性试验耐受良好，有足够的安全窗口，且没有遗传毒性。具有广阔的临床应用前景。

Claims (16)

  1. 式Ⅰ结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物：
    Figure PCTCN2021143140-appb-100001
    其中，X选自N或CR，R＝H或卤素；
    R 1彼此独立地选自氢、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基、或者两个R 1与所连接的碳原子一起形成包含3至8个碳原子的碳环；
    R 2选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基；
    R 3选自氢、卤素、取代或未取代的烷基；
    R 4选自氢、取代或未取代的氨基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳杂环基；
    R 5选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，所述化合物具有式I’的结构：
    Figure PCTCN2021143140-appb-100002
    其中，X选自N或CR，R＝H或卤素；
    R 1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基；
    R 2选自氢、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基；
    R 3选自氢、卤素、取代或未取代的烷基；
    R 4选自氢、取代或未取代的氨基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳杂环基；
    R 5选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：
    所述R 1选自氢、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、取代或未取代的C 3-C 6环烷基、取代或未取代的4-8元脂杂环基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的6-10元芳杂环基；
    所述R 2选自氢、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、取代或未取代的C 3-C 6环烷基、取代或未取代的4-8元脂杂环基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的6-10元芳杂环基；
    所述R 3选自氢、氟、氯、溴、取代或未取代的C 1-C 4烷基；
    所述R 4选自氢、取代或未取代的氨基、羟基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的6-10元芳杂环基；
    所述R 5选自氢、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的C 1-C 4卤代烷基、取代或未取代的C 3-C 6环烷基、取代或未取代的4-8元脂杂环基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的6-10元芳杂环基。
  4. 根据权利要求1至3任意一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于：
    所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；
    所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基；
    所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基；
    所述脂杂环基选自氧杂丁环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基；
    所述芳基选自苯基、萘基；
    所述芳杂环基选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基。
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 1基团彼此独立地选自氢、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；其中，所述取代的C 1-C 6烷基或取代的C 1-C 6烷氧基被一个或多个选自羟基、苯基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基取代的苯基、环己基的基团取代；或者两个R 1与所连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。
  6. 根据权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 1基团彼此独立地选自氢、-CH 2OH、异丁基、叔丁基、-O(CH 2) 2OH、-O(CH 2) 3OH、-(CH 2) 4OH、-CH 2-O(CH 2) 3OH、苯乙基、丙基、异戊基、3,3-二甲基丁基、环己基甲基、环己基乙基、苯丙基、4-甲氧基苯乙基，优选R 1基团之一是氢。
  7. 根据权利要求5或6所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 2基团选自氢、卤素、羟基、羟基取代的C 1-C 6烷氧基、包含1至3个选自N、O和S的杂原子的6元脂杂环基，其中的S杂原子可选择地被氧化。
  8. 根据权利要求7所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 2基团选自氢、羟基、-OCH 2CH 2OH、
    Figure PCTCN2021143140-appb-100003
    Figure PCTCN2021143140-appb-100004
    特别是氢。
  9. 根据权利要求5至8任意一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 3基团选自氢或氟。
  10. 根据权利要求5至9任意一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 4基团选自羟基、苯基、C 1-C 6烷基或苯基取代的C 1-C 6烷基，例如选自羟基、苯基、乙基或苯乙基，特别是选自羟基、苯基或苯乙基。
  11. 根据权利要求5至10任意一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 5基团选自氢、取代或未取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基羰基氧基-C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基羰基氧基C 1-C 4烷基，特别是选自氢、乙基、甲基羰基氧基甲基、异丙基羰基氧基甲基或甲氧基羰基氧基甲基。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述式I化合物，其特征在于具有如下结构：
    Figure PCTCN2021143140-appb-100005
    Figure PCTCN2021143140-appb-100006
  13. 一种药物组合物，包含至少一种权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，和至少一种药学上可接受的辅料。
  14. 权利要求1-12中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物或权利要求13所述的药物组合物用于制备药物的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其特征在于所述药物具有凝血、止血的治疗活性。
  16. 根据权利要求15所述的用途，其特征在于所述药物可用于治疗纤溶亢进所致异常出血，外科手术和术后出血。
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