TWI803177B - 一種纖維蛋白溶酶抑制劑、其製備方法及應用 - Google Patents

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Abstract

本發明關於可以抑制纖維蛋白溶酶活性，具有凝血、止血活性的式(I)的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中R1至R3如說明書中所定義。

Description

一種纖維蛋白溶酶抑制劑、其製備方法及應用
本發明關於醫藥化學領域，具體關於一種纖維蛋白溶酶抑制劑、其製備方法及在製藥領域的應用。
纖維蛋白溶酶是一種蛋白水解酶，可降解纖維蛋白。當組織受損造成血管破裂時，會觸發止血機制：血管收縮，血小板栓塞形成，凝結過程啟動，最終形成穩定的血纖蛋白。與此同時，由於血纖蛋白的沉積，纖溶系統被激活，該系統在血纖蛋白的形成和裂解之間保持平衡，在修復受損血管壁的過程中，發揮維持血管暢通並重塑受損組織的作用(Tengborn L,Blombäck M,Berntorp E.Thromb Res.2015 Feb；135(2)：231-42)。
纖溶系統包括纖維蛋白溶酶原，組織型纖維蛋白溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物(uPA)。纖維蛋白溶酶原與纖維蛋白表面的賴胺酸殘基結合，藉由從內皮細胞釋放的活化劑(即tPA)轉化為纖維蛋白溶酶。纖維蛋白溶解抑制可用於治療出血。抗纖溶藥的使用可以減少心臟手術、創傷、骨科手術、實體器官移植、婦產科、神經外科和非外科疾病中的失血(Ng W,Jerath A,W
Figure 111104079-A0202-12-0001-160
sowicz M.Anaesthesiol Intensive Ther.2015；47(4)：339-50)。1950 年初，人們發現賴胺酸胺基酸抑制了纖維蛋白溶酶原的活化，但是作用太弱，無法用於治療纖維蛋白溶解性出血病。1953年，Shosuke Okamoto等研究顯示幾種巰基和胺基碳酸具有抗血漿蛋白的作用，並發現賴胺酸的合成衍生物ε-胺基己酸(EACA)對纖維蛋白溶酶原具有很強的抑制作用。EACA已在臨床上被廣泛使用，但是除了輕微的胃腸道副作用如噁心之外，還需要較大劑量。1962年，4-胺基-甲基-環己烷-碳酸(AMCHA)被發現，該化合物包含兩個立體異構體，進一步研究表明其反式形式(反式-4-胺基甲基環己烷甲酸，即胺甲環酸，TXA)具有抗纖維蛋白溶解能力，活性是EACA的10倍左右，並且被證明具有更強的耐受性(Tengborn L,Blombäck M,Berntorp E.Thromb Res.2015 Feb；135(2)：231-42)。
胺甲環酸是一種合成的賴胺酸衍生物和抗纖溶劑，能與纖維蛋白溶酶原形成可逆的複合物。藉由與纖維蛋白溶酶原結合，阻斷纖維蛋白溶酶原及纖維蛋白溶酶重鏈與纖維蛋白賴胺酸殘基的相互作用，從而阻止纖維蛋白溶酶原與纖維蛋白表面的結合，進而延緩纖溶。胺甲環酸已被批准用於治療嚴重的月經出血和各種外科出血性疾病，是目前臨床上最常用的止血藥物。然而，大量文獻報導顯示，胺甲環酸口服後容易產生胃腸道，如噁心，嘔吐，腹瀉和消化不良等不良反應，且其給藥劑量較大，患者用藥後可能引發癲癇等併發症。
其他同類止血藥物，如胺基己酸，存在人體內排泄較快，止血效果弱、作用持續的時間短且毒性反應較多等問題，當用量過多時可形成血栓，限制了在有血栓形成傾向或有血栓性血管疾病病史者及腎功能不全者上的應用。胺甲苯酸機制同胺基己酸，作用較胺基己酸強4~5倍。對一般慢性滲血效果較顯著，但對創傷出血以及癌症出血無止血作用。此外，用量過大也可促進血栓形 成。在心臟搭橋手術中常用的止血藥物抑肽酶也因可誘發腎衰竭、心肌梗死、心力衰竭等原因，於2008年被FDA從市場撤回。
其他機制的止血藥物，如作用於血管的卡巴克絡，反復使用可誘發癲癇；促進凝血過程的止血藥凝血酶，僅可應用於胃腸道出血或局部出血。
鑑於臨床上可選擇的止血藥物十分有限，在使用劑量、臨床適應症等方面或多或少存在一定缺陷，且現有同類型藥物均存在用藥劑量大、不良反應多，易引發癲癇等併發症等問題，有必要開發一種新的止血藥物，以更好的滿足臨床需求。
本發明的目的之一是克服現有技術的上述缺陷，提供一種具有凝血、止血活性的新化合物。
具體地，本發明提供下式I結構所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物：
Figure 111104079-A0202-12-0003-4
其中，R1選自氫、羥基、胺基、烷基、烷氧基、-NH-烷基、環烷基、芳基、脂雜環基、芳雜環基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、烷基、芳基烷基、鹵素、芳基、環烷基的基團取代；
R2彼此獨立地選自氫、羧基、醯胺基、烷基、-NH-烷基、-CH2O-烷基、-CH2NH-烷基、-COO-烷基、-CONH-烷基、環烷基、芳基、脂雜環基、芳雜環基、芳基烷基、環烷基烷基；該R2可選擇地被1-2個選自羥基、烷基、烷氧基的基團取代；或者兩個R2與所連接的碳原子一起形成環烷基、脂雜環基；
R3選自氫、鹵素，具體的，R3選自氫、氟、氯、溴。
在一個實施方案中，本發明提供下式I’結構所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物：
Figure 111104079-A0202-12-0004-5
其中，R1選自氫、羥基、胺基、烷基、烷氧基、-NH-烷基、環烷基、芳基、脂雜環基、芳雜環基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、烷基、鹵素、芳基、環烷基的基團取代；
R2選自氫、羧基、醯胺基、烷基、-NH-烷基、-CH2O-烷基、-CH2NH-烷基、-COO-烷基、-CONH-烷基、環烷基、芳基、脂雜環基、芳雜環基；該R2可選擇地被1-2個選自羥基、烷基的基團取代；
R3選自氫、鹵素，具體的，R3選自氫、氟、氯、溴。
在某些具體的實施方案中，R1選自氫、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-C1至C6烷基、C3-C6環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基、鹵素、6-10員芳基-C1至C4烷基、6-10員芳基或芳雜環基、C3-C6環烷基的基團取代。
在某些具體的實施方案中，R1選自氫、羥基、胺基、苯基、吡啶基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-C1至C6烷基、C3-C6環烷基、4至7員脂雜環基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基、F、Cl、Br、苯基、苄基、環丙基團取代。
在某些具體的實施方案中，R1選自氫、羥基、胺基、苯基、苄基、吡啶基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、環丙基、環丁基、環戊基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基、1-氧化物-4-硫嗎啉基、1,1-二氧化物-4-硫嗎啉基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、苄基、環丙基的基團取代。
在某些具體的實施方案中，R1選自氫、C1-C4烷氧基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基、1-氧化物-4-硫嗎啉基和1,1-二氧化物-4-硫嗎啉基，該R1可選擇地被1-2個選自羥基和苄基的基團取代。
在某些具體的實施方案中，R2選自氫、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、-CH2O-C1至C6烷基、-CH2NH-C1至C6烷基、-COO-C1至C6烷基、-CONH-C1至C6烷基、C3-C8環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基；該R2可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基的基團取代；
在某些具體的實施方案中，R2選自氫、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、-CH2O-C1至C6烷基、-CH2NH-C1至C6烷基、-COO-C1至C6烷基、-CONH-C1至C6烷基、C3-C6環烷基、6員芳基、4至7員脂雜環基、6員芳雜環基；該R2可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基的基團取代；
在某些具體的實施方案中，R2選自氫、羧基、醯胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、戊基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2NHCH2CH2CH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、1-氧化物-硫嗎啉基、1,1-二氧化物-4-硫嗎啉基；該R2可選自的被1-2個選自羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代。
在某些具體的實施方案中，R2彼此獨立地選自氫、羧基、C1-C6烷基、-CH2O-C1至C6烷基、-COO-C1至C6烷基、C3-C6環烷基、苯基-C1至C4烷基和C3-C6環烷基-C1至C4烷基，其中該烷基、環烷基和苯基可選擇地被1-2個選自羥基和C1-C4烷氧基的基團取代；或者兩個R2與所連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或四氫吡喃基。
在某些具體的實施方案中，R2之一是氫。在某些具體的實施方案中，R3選自氫和氟。
在某些具體的實施方案中，R1和R2不同時為氫；
在某些具體的實施方案中，R1、R2、R3不同時為氫。
在某些具體的實施方案中，本發明所述式I化合物具有如下結構：
Figure 111104079-A0202-12-0007-6
Figure 111104079-A0202-12-0008-7
本發明的另一目的是提供一種醫藥組成物，包含至少一種前述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，和至少一種藥學上可接受的輔料。
本發明的另一目的，是提供一種前述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物、或醫藥組成物，用於製備藥物的用途。該藥物具有凝血、止血的治療活性，可用於纖溶亢進所致異常出血，外科手術和術後出血等。
在某些本發明的另一目的是提供一種治療和/或緩解出血疾病或病症的方法，包括給予所需要的患者一種或多種前述的醫藥組成物或式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物。
術語定義
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是指適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。
“烷基”是指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基，例如：C1-C4烷基和C1-C6烷基分別是指含有1到4個碳原子和1到6個碳原子的飽和脂肪族烴基，包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、3,3-二甲基丁基等及他們的各種異構體。
“烷氧基”是指-O-烷基；例如：C1-C6烷氧基指包含1~6個碳的直鏈烷氧基或支鏈烷氧基，C1-C3烷氧基指包含1~3個碳的直鏈烷氧基或支鏈烷氧基。典型的烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
“環烷基”是指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基。例如，“C3-C6環烷基”指包含3至6個碳原子的環烷基，典型的C3-C6環烷基包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基等。
“脂雜環基”指飽和的單環烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳，並且其中的S雜原子可選擇地被氧化。例如：“3-8員脂雜環”是指包含3-8個環原子的飽和環狀烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳，並且其中的S雜原子可選擇地被氧化。本發明該脂雜環基的具體的示例包括但不限於：氧雜丁環基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1-氧化物-4-硫嗎啉基和1,1-二氧化物-4-硫嗎啉基等。
“芳雜環基”是指芳香族環狀取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳。例如：“5-6員芳雜環基”是指包含5到6個環原子的芳香族雜環基，具體的示例包括但不限於吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噠嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基。
“芳基”是指芳香族環基，例如“6-10員芳基”是指包含6到10個碳環原子的芳香族環基，芳基部分的例子包括苯基、萘基等。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
“可選擇地”是指隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現。
本發明中的縮寫均為所屬技術領域具有通常知識者已知的，除另有說明外，均代表本領域所通知的含義。例如：DMF是指N,N-二甲基甲醯胺；THF是指四氫呋喃；Me是指甲基。
試驗證明，本發明化合物具有優異的凝血、止血活性，明顯優於目前臨床上應用最廣的止血藥物胺甲環酸，具有極大的臨床應用價值。
下面藉由舉例說明本發明的化合物和中間體的合成方法，下述舉例僅作為本發明的示例，而不應作為對本發明範圍的限制。除特殊說明外，本發明中所涉及的原料和試劑均可藉由商業化渠道獲得，具體渠道來源並不影響本發明技術方案的實施。
製備例1 2-氯-8-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
Figure 111104079-A0202-12-0012-10
步驟1：2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
將2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(5g)溶於二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(10ml)，慢慢滴加二碳酸二第三丁酯(6.7ml)，加畢室溫反應1小時，LC-MS顯示反應完全。體系濃縮得油狀粗品，層析管柱分離得標題化合物(6g)。
Figure 111104079-A0202-12-0012-9
MS(ESI)m/z(M+H)+=269.1.
步驟2：6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物的製備
稱取2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(9g)，溶於二氯甲烷(100ml)，冰浴下分批加入間氯過氧苯甲酸(11.7g)。室溫下反應1小時，LC-MS顯示反應完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(7.0g)。
Figure 111104079-A0202-12-0012-8
MS(ESI)m/z(M+H)+=285.1.
步驟3：8-乙醯氧基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物(7g)溶於醋酸酐(80mL)中，氮氣置換3次，加熱到70℃反應過夜。LC-MS顯示反應完全，減壓濃縮除去大量醋酸酐，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，飽和碳酸氫鈉溶液洗2次，有機相乾燥濃縮，層析管柱分離純化得標題化合物(5g)。
Figure 111104079-A0202-12-0013-11
MS(ESI)m/z(M+H)+=327.1.
步驟4：2-氯-8-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-乙醯氧基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯(3g)，溶於甲醇(30ml)，加入碳酸鉀(635mg)，加畢室溫反應0.5小時，LC-MS顯示反應完全。加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥濃縮，體系濃縮得油狀粗品，層析管柱分離純化得標題化合物(1.9g)。
Figure 111104079-A0202-12-0013-12
MS(ESI)m/z(M+H)+=285.1.
製備例2 6-(第三丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯的製備
Figure 111104079-A0202-12-0014-13
步驟1：2,3-雙(甲氧羰基)吡啶1-氧化物的製備
稱取吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(4.90g)溶於乙腈(60mL)中，冰浴下加入過氧化脲(4.71g)，緩慢滴加三氟乙酸酐(10.5g)，滴加完畢，體系變為澄清溶液，升溫至室溫下反應4小時。TLC顯示基本反應完全。加入焦亞硫酸鈉水溶液淬滅。加入二氯甲烷和水，分液，水相用混合溶劑(DCM/MeOH=10/1)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮得標題化合物(5.15g)。
Figure 111104079-A0202-12-0014-14
MS(ESI)m/z(M+H)+=212.1.
步驟2：6-氯吡啶-2,3-二甲酸二甲酯的製備
稱取2,3-雙(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(5.15g)，冰浴下加入三氯氧磷(30mL)，升溫至105℃下反應4小時，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯稀釋，滴加到碎冰中，加入碳酸鈉水溶液調節pH=10，乙酸乙酯萃取，有機相用氯化鈉水溶液洗滌。有機相濃縮至乾，粗品用管柱層析純化得得標題化合物(3.52g)。
Figure 111104079-A0202-12-0015-16
MS(ESI)m/z(M+H)+=230.1.
步驟3：(6-氯吡啶-2,3-二基)二甲醇的製備
稱取6-氯吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(3.50g)溶於四氫呋喃(72mL)和甲醇(1.5mL)中，冰浴下分批加入硼氫化鋰(0.84g)，升溫至室溫下反應3小時。TLC顯示原料反應完全。將反應體系倒入碳酸氫鈉水溶液中，加入乙酸乙酯，分液萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮得標題化合物(2.63g)。
Figure 111104079-A0202-12-0015-15
MS(ESI)m/z(M+H)+=174.1.
步驟4：6-氯-2,3-雙(氯甲基)吡啶的製備
稱取(6-氯吡啶-2,3-二基)二甲醇(2.63g)，冰浴下加入二氯亞碸(40mL)，室溫下反應3小時。有部分單氯代中間體，升溫至35℃下反應3小時，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯稀釋，滴加到碎冰中，加入碳酸鈉水溶液調節pH=10，乙酸乙酯萃取，有機相用氯化鈉水溶液洗滌。有機相濃縮至乾，粗品經管柱層析純化得標題化合物(2.1g)。
Figure 111104079-A0202-12-0016-17
MS(ESI)m/z(M+H)+=210.1.
步驟5：6-乙醯基-2-氯-5,6-二氫-1,6-萘啶-7,7(8H)-二甲酸二甲酯的製備
稱取6-氯-2,3-雙(氯甲基)吡啶(2.10g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，冰浴下依次加入乙醯胺基丙二酸二甲酯(2.17g)和氫化鈉(0.40g)。室溫下反應1小時，冰浴下加入氫化鈉(0.40g,)，室溫下反應過夜。TLC顯示反應完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(1.74g)。
Figure 111104079-A0202-12-0016-18
MS(ESI)m/z(M+H)+=327.1.
步驟6：2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取6-乙醯基-2-氯-5,6-二氫-1,6-萘啶-7,7(8H)-二甲酸二甲酯(1.74g)，加入6M鹽酸(15mL)，100℃下密閉反應4小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮至乾，得標題化合物(1.16g)。
Figure 111104079-A0202-12-0016-19
MS(ESI)m/z(M+H)+=213.1.
步驟7：2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯鹽酸鹽的製備
稱取2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸鹽酸鹽(1.16g)溶於甲醇(20mL)，冰浴下緩慢滴加二氯亞碸(1.67g)。升溫至70℃下回流反應2小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮至乾，得標題化合物(1.23g)。
Figure 111104079-A0202-12-0017-21
MS(ESI)m/z(M+H)+=227.1.
步驟8：6-(第三丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯的製備
稱取2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.23g)溶於二氯甲烷(25mL)中，依次加入三乙胺(1.89g)和二碳酸二第三丁酯(1.53g)。室溫下反應2小時，TLC顯示反應完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(1.19g)。
Figure 111104079-A0202-12-0017-20
MS(ESI)m/z(M+H)+=327.1.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.42(dd,J=12.5,8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),5.34(d,J=6.7Hz,0.5H),5.07(dd,J=7.2,2.9Hz,0.5H),4.79(dd,J=22.4,17.0Hz,1H),4.52(dd,J=31.0,17.1Hz,1H),3.68(d,J=7.7Hz,3H),3.55-3.38(m,1H),3.38-3.20(m,1H),1.52(d,J=17.9Hz,9H).
實施例1 5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0018-22
步驟1：2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(0.9g)混懸於二氯甲烷(15mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.4g)游離，隨後加入二碳酸二第三丁酯(1.15g)於室溫下下反應1h。TLC顯示原料消耗完畢，管柱層析純化得標題化合物(1.12g)。
Figure 111104079-A0202-12-0018-23
MS(ESI)m/z(M+H)+=269.0.
步驟2：2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(1.12g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入氰化鋅(2.44g)，四(三苯基膦)鈀(483mg)，氬氣置換3次，於120℃下反應3h。TLC顯示原料消耗完畢，加入乙酸乙酯稀釋，矽藻土過濾，乙酸乙酯萃取2次，飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，管柱層析純化得標題化合物(1.1g)。
Figure 111104079-A0202-12-0018-24
MS(ESI)m/z(M+H)+=260.0.
步驟3：5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(1.1g)溶於6M的鹽酸水溶液(25mL)中，於120℃下反應過夜。LCMS顯示原料消耗完畢，濃縮反應液至乾，經pre-HPLC分離得淺黃色固體(726mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0019-25
MS(ESI)m/z(M+H)+=179.0.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.21(d,J=8.1Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),4.60(s,2H),3.71(t,J=6.4Hz,2H),3.42(t,J=6.4Hz,2H).
實施例2 8-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0019-26
步驟1：2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
將2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(5g)溶於二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(10ml)，慢慢滴加二碳酸二第三丁酯(6.7ml)，加畢室溫反應1小時，LC-MS顯示反應完全。體系濃縮得油狀粗品，管柱層析分離標題化合物(5.5g)。
Figure 111104079-A0202-12-0019-27
MS(ESI)m/z(M+H)+=269.1.
步驟2：6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物的製備
稱取2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(2g)，溶於二氯甲烷(50ml)，冰浴下分批加入間氯過氧苯甲酸(2.6g)。室溫下反應過夜，LC-MS顯示反應完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(1.5g)。
Figure 111104079-A0202-12-0020-28
MS(ESI)m/z(M+H)+=285.1.
步驟3：8-乙醯氧基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物(300mg)溶於醋酸酐(5mL)中，氮氣置換3次，加熱到70℃反應過夜。LC-MS顯示反應完全，減壓濃縮除去大量醋酸酐，加入乙酸乙酯和水，萃取3次，飽和碳酸氫鈉溶液洗2次，有機乾燥濃縮，層析管柱分離純化得標題化合物(280mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0020-29
MS(ESI)m/z(M+H)+=327.1.
步驟4：8-乙醯氧基-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-乙醯氧基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(150mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，加入氰化鋅(270mg)，四(三苯基膦)鈀(105.9mg)氮氣置換3次，加熱到120℃反應3小時。LC-MS顯示反應完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有機乾燥濃縮，層析管柱分離純化，得標題化合物(60mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0021-30
MS(ESI)m/z(M+H)+=318.1.
步驟5：8-羥基-2-(亞胺基(甲氧基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-乙醯氧基-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯(60mg)溶於甲醇(1mL)、四氫呋喃(1mL)、水(1mL)的溶液中，加入一水合氫氧化鋰(32mg)，室溫反應1小時。LC-MS顯示反應完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有機乾燥濃縮，得標題化合物(50mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0021-31
MS(ESI)m/z(M+H)+=308.1.
步驟6：8-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取8-羥基-2-(亞胺基(甲氧基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(50mg)溶於6M的鹽酸水溶液(4mL)中，加熱到120℃反應5小時。LC-MS顯示反應完全，反應液濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(35mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0022-32
MS(ESI)m/z(M+H)+=195.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.64-4.45(m,2H),3.79-3.57(m,2H).
實施例3 8-胺基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸二鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0022-33
步驟1：2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(100mg)，溶於二氯甲烷(4ml)，冰浴下加入三乙胺(106mg)。氮氣置換3次，滴加甲基磺醯氯(80mg)，室溫下反應1小時，LC-MS顯示反應完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相濃縮至乾，得標題化合物(126.7mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0023-36
MS(ESI)m/z(M+H)+=363.1.
步驟2：8-疊氮基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(126mg)，溶於N,N-二甲基甲醯胺(4ml)，冰浴下加入疊氮化鈉(30mg)。加熱到85℃反應1小時，TLC顯示反應完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(90mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0023-34
MS(ESI)m/z(M+H)+=310.1.
步驟3：8-胺基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-疊氮基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(90mg)溶於四氫呋喃(3ml)和水(0.3mL)中，加入三苯基磷(152mg)，室溫反應18小時。LC-MS顯示反應完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有機乾燥濃縮，管柱層析分離純化，得標題化合物(70mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0023-35
MS(ESI)m/z(M+H)+=284.1.
步驟4：8-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-胺基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(70mg)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(37mg)，慢慢滴加二碳酸二第三丁酯(80mg)，室溫反應反應2小時。LC-MS顯示反應完全，體系濃縮，層析管柱分離純化，得標題化合物(70mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0024-37
MS(ESI)m/z(M+H)+=384.1.
步驟5：8-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
8-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(30mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入氰化鋅(90mg)，四(三苯基膦)鈀(72mg)，氮氣置換3次，加熱到120℃反應2小時。LC-MS顯示反應完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥濃縮，層析管柱分離純化，得標題化合物(25mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0024-38
MS(ESI)m/z(M+H)+=375.2.
步驟6：8-胺基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取8-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(25mg)溶於6M的鹽酸水溶液(4mL)中，加熱到120℃反應5小時。LC-MS顯示反應完全，反應液濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(13mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0025-39
MS(ESI)m/z(M+H)+=193.9.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),4.96(dd,J=9.9,6.2Hz,1H),4.58(d,J=2.6Hz,2H),4.11(dd,J=13.0,6.1Hz,1H),3.63(dd,J=13.0,9.9Hz,1H).
實施例4 8-((2-羥乙基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸二鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0025-40
步驟1：2-氯-8-((2-羥乙基)胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(100mg)溶於乙腈(4ml)中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.23mL)和乙醇胺(34mg)。加熱到60℃反應過夜，TLC顯示反應完全。加入二氯甲烷和水，分液，二氯甲烷萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(54mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0026-41
MS(ESI)m/z(M+H)+=328.0.
步驟2：8-((第三丁氧羰基)(2-羥乙基)胺基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將2-氯-8-((2-羥乙基)胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(53mg)溶於二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(32mg)和二碳酸二第三丁酯(53mg)，攪拌過夜。LC-MS顯示反應完全，加入二氯甲烷和水，分液，二氯甲烷萃取，減壓濃縮。所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(60mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0026-42
MS(ESI)m/z(M+H)+=428.1.
步驟3：8-((第三丁氧羰基)(2-羥乙基)胺基)-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將8-((第三丁氧羰基)(2-羥乙基)胺基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(43mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入氰化鋅(246mg)，四(三苯基膦)鈀(808mg)，氮氣置換3次，升溫至120℃攪拌過夜。LC-MS顯示反應完全，過濾，加入乙酸乙酯和水，分液，乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥濃縮，所得粗品經pre-TLC純化，得標題化合物(30mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0027-43
MS(ESI)m/z(M+H)+=419.1.
步驟4：8-((2-羥乙基)胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸二鹽酸鹽的製備
稱取8-((第三丁氧羰基)(2-羥乙基)胺基)-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(30mg)溶於6M的鹽酸水溶液(5mL)中，加熱到120℃反應5小時。LC-MS顯示反應完全，反應液濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(15.8mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0027-44
MS(ESI)m/z(M+H)+=238.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 8.20-7.78(m,2H),4.97(s,1H),4.53(s,2H),4.18(d,J=12.0Hz,1H),3.87(s,2H),3.70(d,J=12.0Hz,1H),3.34(d,J=28.0Hz,2H).
實施例5 8-N-嗎啉基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0027-45
步驟1：2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(270mg)，溶於二氯甲烷(8ml)，冰浴下加入三乙胺(300mg)。氮氣置換3次，滴加甲基磺醯氯(230mg)，室溫下反應1小時，LC-MS顯示反應完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。得標題化合物(310mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0028-46
MS(ESI)m/z(M+H)+=363.1.
步驟2：2-氯-8-N-嗎啉基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(150mg)，溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)和乙腈(2ml)，加入碳酸鉀(138mg)，嗎啉(174mg)。加熱到60℃反應過夜，TLC顯示反應完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(120mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0028-47
MS(ESI)m/z(M+H)+=354.1.
步驟3：2-氰基-8-N-嗎啉基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-N-嗎啉基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(120mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入氰化鋅(318mg)，四(三苯基膦)鈀(196mg)，氮氣置換3次，加熱到120℃反應2小時。LC-MS顯示反應完全，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有機乾燥濃縮，層析管柱分離純化，得標題化合物(100mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0029-149
MS(ESI)m/z(M+H)+=345.1.
步驟4：8-N-嗎啉基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取2-氰基-8-N-嗎啉基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(42mg)溶於6M的鹽酸水溶液(4mL)中，加熱到120℃反應5小時。LC-MS顯示反應完全，反應液濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(31mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0029-48
MS(ESI)m/z(M+H)+=264.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),4.63-4.35(m,3H),3.83(q,J=4.8,3.7Hz,6H),2.96(tq,J=12.4,7.4,6.0Hz,4H).
實施例6 8-(1,1-二氧化-N-硫嗎啉基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0030-49
步驟1：2-氯-8-(1,1-二氧化-N-硫嗎啉基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(65mg)溶於乙腈(5mL)，依次加入硫嗎啉1,1-二氧化物(540mg)和碳酸鉀(550mg)。升溫至75℃過夜，TLC顯示基本反應完。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(28mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0030-50
MS(ESI)m/z(M+H)+=402.1.
步驟2：2-氰基-8-(1,1-二氧化-N-硫嗎啉基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-(1,1-二氧化-N-硫嗎啉基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(28mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)，依次加入氰化鋅(82mg)、四(三苯基膦)鈀(81mg)。氮氣置換三次，於120℃下反應6小時，TLC顯示基本反應完。 加入乙酸乙酯，抽濾，濾液用氯化銨水溶液洗滌，有機相濃縮至乾，所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(25mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0031-51
MS(ESI)m/z(M+H)+=393.1.
步驟3：8-(1,1-二氧化-N-硫嗎啉基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取2-氰基-8-(1,1-二氧化-N-硫嗎啉基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(25mg)加入6M鹽酸(2.5mL)，於120℃下密閉反應4小時，TLC顯示基本反應完。體系濃縮至乾，經pre-HPLC純化得標題化合物(4.5mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0031-53
MS(ESI)m/z(M+H)+=312.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.81(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),4.54-4.35(m,2H),4.32(dd,J=6.2,4.3Hz,1H),3.68(dd,J=13.2,6.2Hz,1H),3.59(dd,J=13.2,4.3Hz,1H),3.29-3.12(m,4H),3.04(dt,J=7.5,3.7Hz,4H).
實施例7 7-((3-羥基丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0032-54
步驟1：2-氯-7-(羥甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將6-(第三丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(1.00g)溶於四氫呋喃(20mL)/甲醇(1mL)體系中，冰浴下，加入硼氫化鋰(0.340g)，攪拌反應2小時，LCMS檢測反應完全。冰浴下，滴加飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯/水分液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑，所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(0.90g)。
Figure 111104079-A0202-12-0032-55
MS(ESI)m/z(M+H)+=299.0.
步驟2：7-((3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)甲基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將氫化鈉(0.024g)加入反應瓶中，氮氣氛下，加入N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，於冰浴下冷卻10分鐘，加入3-溴丙氧基第三丁基二甲基矽烷(1.77g)，加入2-氯-7-(羥甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯(208mg)和四丁基碘化銨(26mg)，加畢，升溫至40℃攪拌1小時，TLC顯示反應完全。冰浴下，滴加飽和氯化銨溶液淬滅，加入乙酸乙酯/水分液，乙酸乙酯萃取，飽和氯化銨 溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(40mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0033-56
MS(ESI)m/z(M+H)+=471.1.
步驟3：6-(第三丁基)2-甲基7-((3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙氧基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的製備
室溫下，將7-((3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)甲基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(37mg)溶於甲醇(20mL)中，加入醋酸鈀(9mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(44mg)和三乙胺(8mg)，加畢後體系經一氧化碳換氣並在一氧化碳氛圍中，升溫至65℃攪拌過夜，LCMS檢測反應完全，減壓除去溶劑。所得粗品經pre-TLC純化，得標題化合物(33mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0033-57
MS(ESI)m/z(M+H)+=495.0.
步驟4：6-(第三丁氧基羰基)-7-((3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸的製備
室溫下，將6-(第三丁基)2-甲基7-((3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙氧基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(58mg)溶於四氫呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)體系中，加入一水合氫氧化鋰(10mg)，攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，經鹽酸的1,4-二噁烷溶液(4M)調至弱酸性，減壓濃縮。得標題化合物粗品，直接用於下一步。
Figure 111104079-A0202-12-0034-58
MS(ESI)m/z(M+H)+=481.1.
步驟5：7-((3-羥基丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
室溫下，將步驟4製備的6-(第三丁氧基羰基)-7-((3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸粗產品加入鹽酸的1,4-二噁烷溶液(4M,2mL)，攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(28.3mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0034-59
MS(ESI)m/z(M+H)+=267.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.69(s,2H),4.44(s,2H),3.98-3.80(m,2H),3.70-3.56(m,5H),3.14(dd,J=17.4,7.9Hz,2H),1.77(p,J=6.3Hz,2H).
實施例8 7-胺基甲醯基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0034-60
步驟1：7-胺基甲醯基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸(86mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，冰浴下，依次加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(157mg)、氯化銨(87mg)、N,N-二異丙基乙胺(356mg)，加畢，室溫攪拌過夜，LCMS檢測反應完全。加入碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，飽和氯化銨溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗品經pre-TLC純化，得標題化合物(46mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0035-61
MS(ESI)m/z(M+H)+=312.0.
步驟2：6-(第三丁基)2-甲基7-胺基甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的製備
室溫下，將7-胺基甲醯基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯(40mg)溶於甲醇(20mL)中，加入醋酸鈀(15mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(72mg)和三乙胺(65mg)，加畢後體系經一氧化碳換氣並在一氧化碳氛圍中，升溫至65℃攪拌過夜，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮。所得粗品經pre-TLC純化，得標題化合物(39mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0035-62
MS(ESI)m/z(M+H)+=336.0.
步驟3：6-(第三丁氧羰基)-7-胺基甲醯基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸的製備
室溫下，將6-(第三丁基)2-甲基7-胺基甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(39mg)溶於四氫呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)體系中，加入一水合氫氧化鋰(10mg)攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮，得標題化合物粗品。
Figure 111104079-A0202-12-0036-63
MS(ESI)m/z(M+H)+=322.0.
步驟4：7-胺基甲醯基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
室溫下，將步驟3得到的6-(第三丁氧羰基)-7-胺基甲醯基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸粗產品加入鹽酸的1,4-二噁烷體系(4M,2mL)，攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮。經pre-HPLC純化得標題化合物(10mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0036-64
MS(ESI)m/z(M+H)+=222.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 8.16-7.86(m,2H),4.63-4.58(m,1H),4.55-4.42(m,2H),3.74-3.49(m,1H),3.46-3.22(m,1H).
實施例9 7-(1-羥基環丙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0036-66
步驟1：2-氯-7-(1-羥基環丙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取6-(第三丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(98mg)和鈦酸四異丙酯(85mg)於乾燥反應瓶中，氮氣置換三次，注入四氫呋喃(2.5mL)。冰浴下，緩慢滴加乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(1.2mL,1.0M)，緩慢升至室溫下反應2小時。TLC顯示反應完全。加入飽和氯化銨水溶液淬滅，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(50mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0037-67
MS(ESI)m/z(M+H)+=325.1.
步驟2：6-(第三丁基)2-甲基7-(1-羥基環丙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的製備
稱取2-氯-7-(1-羥基環丙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(50mg)溶於甲醇(8mL)，依次加入醋酸鈀(17mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(83mg)、三乙胺(76mg)。一氧化碳置換三次，於一氧化碳氛圍下65℃反應過夜，TLC顯示基本反應完。減壓濃縮至乾，所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(40mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0037-68
MS(ESI)m/z(M+H)+=349.1.
步驟3：7-(1-羥基環丙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取6-(第三丁基)2-甲基7-(1-羥基環丙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(40mg)溶於甲醇(2mL)、四氫呋喃(2mL)和水(2mL)，加入一水合氫氧化鋰(10mg)。室溫下反應1小時，TLC顯示基本反應完。體系濃縮至乾，加入二氯甲烷(3mL)和氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1mL，4.0M)，室溫下反應1小時，TLC顯示基本反應完。體系濃縮至乾，經pre-HPLC純化得標題化合物(14.8mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0038-69
MS(ESI)m/z(M+H)+=235.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.71(s,2H),4.43(s,2H),3.29(d,J=15.6Hz,1H),3.21(s,2H),0.9(s,2H),0.74(s,2H).
實施例10 7-(4-羥基丁基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0038-70
步驟1：(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)三苯基溴化鏻的製備
室溫下，將3-溴丙氧基第三丁基二甲基矽烷(1.012g)和三苯基膦(1.048g)溶於乙腈(15mL)中，升溫至80℃攪拌過夜，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮。所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(1.176g)。
Figure 111104079-A0202-12-0039-71
MS(ESI)m/z(M+H)+=435.2.
步驟2：7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
氮氣氛下，將(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)三苯基溴化鏻(178mg)溶入四氫呋喃中，冰浴下，加入氫化鈉(8mg)攪拌30分鐘後，加入2-氯-7-甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(96mg)，LCMS檢測反應完全。將反應體系置於冰浴中，滴加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(38mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0039-72
MS(ESI)m/z(M+H-Boc)+=353.1.
步驟3：6-(第三丁基)2-甲基-7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的製備
室溫下，將7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(36mg)溶於甲醇(20mL)中，加入醋酸鈀(9mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(44mg)和三乙胺(16mg)，加畢，體系經一氧化碳換氣並在一氧化碳氛圍中，升溫至65℃攪拌過夜，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮。所得粗品經pre-TLC純化，得標題化合物(26mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0040-73
MS(ESI)m/z(M+H)+=477.2.
步驟4：6-(第三丁基)2-甲基7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的製備
室溫下，將6-(第三丁基)2-甲基-7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(26mg)溶於乙酸乙酯(20mL)中，加入鈀碳(5mg)，加畢，體系經一氫氣換氣並在氫氣氛中，攪拌3小時，LCMS檢測反應完全，過濾，減壓濃縮，得標題化合物粗產品(25mg)
Figure 111104079-A0202-12-0040-74
MS(ESI)m/z(M+H)+=479.3.
步驟5：6-(第三丁氧羰基)-7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸的製備
室溫下，將6-(第三丁基)2-甲基7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(25mg)溶於四氫呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)體系中，加入一水合氫氧化鋰(21mg)攪拌1小時，LCMS檢測反應完全，經鹽酸的1,4-二噁烷體系(4M)調至弱酸性，減壓濃縮，得標題化合物粗品。
Figure 111104079-A0202-12-0040-75
MS(ESI)m/z(M+H)+=465.1.
步驟6：7-(4-羥基丁基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
室溫下，將步驟5製備的6-(第三丁氧羰基)-7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸粗產品加入鹽酸的1,4-二噁烷體系(4M,2mL)中，攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(2.3mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0041-76
MS(ESI)m/z(M+H)+=251.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.66(s,2H),4.38(s,2H),3.72-3.60(m,1H),3.56(t,J=6.1Hz,2H),3.25(dd,J=18.0,4.8Hz,1H),2.93(dd,J=18.0,10.8Hz,1H),1.91-1.65(m,2H),1.62-1.39(m,4H).
實施例11 7-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸二鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0041-77
步驟1：2-氯-7-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將2-氯-7-甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(97mg)溶於1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入3-胺基-1-丙醇(34mg)攪拌30分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(254mg)攪拌過夜，LCMS檢測反應完全。加入水二氯甲烷(20mL)稀釋，水洗，二氯甲烷萃取，並分離有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物粗品，直接用於下一步反應。
Figure 111104079-A0202-12-0042-79
MS(ESI)m/z(M+H)+=356.1.
步驟2：7-(((第三丁氧基羰基)(3-羥丙基)胺基)甲基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將步驟1得到的2-氯-7-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯溶於甲醇(5mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(87mg)攪拌1小時，LCMS檢測反應完全。減壓濃縮。所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(67mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0042-78
MS(ESI)m/z(M+1)+=456.0.
步驟3：6-(第三丁基)2-甲基7-(((第三丁氧基羰基)(3-羥丙基)胺基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的製備
室溫下，將7-(((第三丁氧基羰基)(3-羥丙基)胺基)甲基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(67mg)溶於甲醇(20mL)中，加入醋酸鈀(17mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(81mg)和三乙胺(30mg)，加畢後體系經一氧化碳換氣並在一 氧化碳氛圍中，升溫至65℃攪拌過夜，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮。所得粗品經pre-TLC純化，得標題化合物(43mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0043-80
MS(ESI)m/z(M+H)+=480.0.
步驟4：7-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯的製備
室溫下，將6-(第三丁基)2-甲基7-(((第三丁氧基羰基)(3-羥丙基)胺基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(43mg)加入鹽酸的1,4-二噁烷體系(4M,2mL)，攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮。得標題化合物粗品。
Figure 111104079-A0202-12-0043-81
MS(ESI)m/z(M+H)+=280.1.
步驟5：7-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
室溫下，將步驟4製備的7-(((3-羥丙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯粗品溶於四氫呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)體系中，加入一水合氫氧化鋰(38mg)攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，經鹽酸的1,4-二噁烷體系(4M)調至弱酸性，減壓除去溶劑，經pre-HPLC純化得標題化合物(21.8mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0043-83
MS(ESI)m/z(M+H)+=266.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.91(s,2H),4.53-4.26(m,2H),3.88(s,1H),3.65(t,J=5.8Hz,2H),3.39(d,J=29.3Hz,3H),3.20(s,2H),3.05(s,1H),1.90(s,2H).
實施例12 7-(羥基(苯基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0044-86
步驟1：2-氯-7-(羥基(苯基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
氮氣氛下，將2-氯-7-甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(97mg)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下，滴加苯基溴化鎂(0.42mL)攪拌1.5小時，LCMS檢測反應完全。加入氯化銨溶液淬滅，水/乙酸乙酯體系分液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(86mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0044-85
MS(ESI)m/z(M+H)+=375.1.
步驟2：6-(第三丁基)2-甲基7-(羥基(苯基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的製備
室溫下，將2-氯-7-(羥基(苯基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(86mg)溶於甲醇(20mL)中，加入醋酸鈀(23mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(127mg)和三乙胺(47mg)，加畢，體系經一氧化碳換氣並在一氧化碳氛圍中，升溫至65℃攪拌過夜，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮。所得粗品經pre-TLC純化，得標題化合物(67mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0045-87
MS(ESI)m/z(M+H)+=399.1.
步驟3：7-(羥基(苯基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯的製備
室溫下，6-(第三丁基)2-甲基7-(羥基(苯基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(40mg)加入鹽酸的1,4-二噁烷體系(4M,2mL)，攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，減壓濃縮。得標題化合物粗品。
Figure 111104079-A0202-12-0045-88
MS(ESI)m/z(M+H)+=299.0.
步驟4：7-(羥基(苯基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
室溫下，將步驟3製備的7-(羥基(苯基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯粗品溶於四氫呋喃(1mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)體系中，加入一水合氫氧化鋰(42mg)攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，經鹽酸的1,4-二噁烷體系(4M)調至弱酸性，減壓濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(17.2mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0046-90
MS(ESI)m/z(M+H)+=285.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 8.20-8.14(m,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.57-7.29(m,5H),5.26(dd,J=3.7,1.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.12-4.00(m,1H),3.30(dd,J=18.5,11.9Hz,1H),3.16-3.05(m,1H).
實施例13 7-(1,4-二羥基丁基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0046-91
步驟1：6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸的製備
室溫下，將6-(第三丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(1g)溶於四氫呋喃(3mL)、甲醇(3mL)、水(3mL)體系中，加入氫氧化鋰水合物(0.257g)，攪拌反應30分鐘，LCMS檢測反應完全。冰浴下，用稀鹽酸(1M)調節pH=4-5，乙酸乙酯/水分液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得標題化合物(0.95g)。
Figure 111104079-A0202-12-0047-92
MS(ESI)m/z(M+H)+=313.1.
步驟2：2-氯-7-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸(0.95g)溶於二氯甲烷(20mL)中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(3.0mL)、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.28g)、甲氧基甲基胺鹽酸鹽(0.6g)攪拌過夜，TLC顯示反應完全。加入二氯甲烷/水分液，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(900mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0047-93
MS(ESI)m/z(M+H)+=356.1.
步驟3：2-氯-7-甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
將2-氯-7-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.9g)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，氮氣氛中，體系降溫-78℃，加入二異丁基氫化鋁溶液(7.6ml)，加畢後將體系緩慢升溫至室溫攪拌3小時。LCMS檢測反應完全。將反應體系置於冰浴中，滴加水淬滅10分鐘，加入飽和酒石酸鈉鉀溶液(20mL)攪拌20分鐘，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(0.54g)。
Figure 111104079-A0202-12-0048-94
MS(ESI)m/z(M+H)+=297.0.
步驟4：7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丁基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
將2-氯-7-甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(128mg)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，氮氣置換3次，體系降溫至0℃，滴加2M 3-(第三丁基二甲基甲矽烷氧基)丙基溴化鎂(0.42ml)，加畢保持溫度反應20分鐘。LCMS檢測反應完全。將反應體系置於冰浴中，滴加水淬滅10分鐘，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(70mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0048-95
MS(ESI)m/z(M+H)+=471.2
步驟5：6-(第三丁基)2-甲基7-(4-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丁基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的製備
稱取7-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丁基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(70mg)溶於甲醇(10mL)中，加入三乙胺(30.1mg)，醋酸鈀(16.7mg)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(82.5mg)。通入一氧化碳氣體，加熱到65℃反應過夜。LC-MS顯示反應完全，體系濃縮，層析管柱分離純化，得標題化合物(80mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0049-96
MS(ESI)m/z(M+H)+=495.2.
步驟6：7-(1,4-二羥基丁基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯的製備
稱取6-(第三丁基)2-甲基7-(4-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-羥基丁基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(80mg)溶於二氯甲烷(3mL)溶液中，冰浴下滴加4M鹽酸1,4二噁烷溶液(3ml)保持溫度反應30分鐘。LC-MS顯示反應完全，體系濃縮，得標題化合物粗品(50mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0049-97
MS(ESI)m/z(M+H)+=281.1.
步驟7：7-(1,4-二羥基丁基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取7-(1,4-二羥基丁基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯(70mg)溶於四氫呋喃(1mL)、水(1mL)和甲醇(1mL)溶液中，冰浴下加入一水合氫氧化鋰(13.44mg)，室溫反應30分鐘。LC-MS顯示反應完全，反應用鹽酸溶液調pH=4-5，體系濃縮得粗品，經pre-HPLC純化得標題化合物(7mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0050-98
MS(ESI)m/z(M+H)+=267.0
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.63-7.51(m,2H),4.02(d,J=7.8Hz,2H),3.77(dt,J=7.6,3.8Hz,1H),3.57(q,J=4.4,2.9Hz,2H),3.10(dt,J=11.2,4.2Hz,1H),3.01-2.70(m,2H),1.73-1.44(m,4H).
實施例14 8-((3-異丁基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0050-99
步驟1：8-(4-(第三丁氧基羰基)-3-異丁基哌嗪-1-基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
取2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(50mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)和乙腈(0.5mL)的混合溶劑中，再加入2-異丁基 哌嗪-1-甲酸第三丁酯(51mg)、碳酸鉀(40mg)，升溫至70℃，反應過夜，TLC監測原料消失。冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相再用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱色譜純化得標題化合物(30mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0051-100
MS(ESI)m/z(M+H)+=509.0/510.9。
步驟2：8-(4-(第三丁氧基羰基)-3-異丁基哌嗪-1-基)-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-(4-(第三丁氧羰基)-3-異丁基哌嗪-1-基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(30mg)溶於1,4-二噁烷(1mL)和水(0.5mL)的混合溶劑中，依次加入醋酸鉀(12mg)，六氰合亞鐵酸鉀三水合物(13mg)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(3mg)，甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(3mg)，體系氮氣置換3次，密封後125℃反應1h，LC-MS監測反應完全。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌多次，濾液加水後分出有機層，水相用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾，管柱色譜純化得標題化合物(20mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0051-101
MS(ESI)m/z(M+H)+=500.0.
步驟3：8-((3-異丁基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取8-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(20mg,)，溶於6M鹽酸水溶液中(2mL)，110℃反應過夜，LC-MS監測反應完全。減壓濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(1.48mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0052-102
MS(ESI)m/z(M+H)+=319.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.84-7.78(dd,J=13.3,8.0Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),4.20-4.14(dd,J=16.8,4.3Hz,1H),4.10-4.03(m,2H),3.43-3.32(m,2H),3.25-3.20(m,1H),3.18-2.67(m,5H),2.65-2.45(dt,J=56.1,11.6Hz,1H),1.50-1.42(dq,J=13.2,6.7Hz,1H),1.32-1.28(q,J=8.4,7.6Hz,2H),0.74(t,J=5.2Hz,6H).
實施例15 8-(2-苄基-N-嗎啉基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0052-103
步驟1：8-(2-苄基-N-嗎啉基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
取2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(50mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)和乙腈(0.5mL)的混合溶劑中，再加入2-苄基嗎啉(38mg)、碳酸鉀(40mg)，升溫至70℃，反應過夜，TLC監測原料消失。冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相再用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱色譜純化得標題化合物(25mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0053-104
MS(ESI)m/z(M+H)+=444.0/446.0。
步驟2：8-(2-苄基-N-嗎啉基)-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-(2-苄基-N-嗎啉基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(25mg)溶於1,4-二噁烷(1mL)和水(0.5mL)的混合溶劑中，依次加入醋酸鉀(12mg)，六氰合亞鐵酸鉀三水合物(13mg)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(3mg)，甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(3mg)，體系氮氣置換3次，密封後125℃反應2h，LC-MS監測反應完全。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌多次，濾液加水後分出有機層，水相用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾，管柱色譜純化得標題化合物(20mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0054-105
MS(ESI)m/z(M+H)+=435.0.
步驟3：8-(2-苄基-N-嗎啉基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取8-(2-苄基-N-嗎啉基)-2-氰基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(20mg)，溶於6M鹽酸水溶液中(2mL)，105℃反應過夜，LC-MS監測反應完全。減壓濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(10.34mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0054-106
MS(ESI)m/z(M+H)+=354.0.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.99-7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.29-7.16(m,5H),4.43-4.27(m,3H),4.21-4.16(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.82-3.72(m,2H),3.50-3.46(dd,J=13.3,3.6Hz,1H),2.90(d,J=10.9Hz,1H),2.84-2.51(m,5H).
實施例16 5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2,7-二甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0054-107
步驟1：6-(第三丁基)2,7-二甲基7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6,7(5H)-三甲酸酯的製備
稱取6-(第三丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(100mg)溶於甲醇(10mL)中，加入三乙胺(0.085ml)，醋酸鈀(34.3mg)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(169.5mg)。通入一氧化碳氣體，加熱到65℃反應過夜。LC-MS顯示反應完全，體系濃縮，層析管柱分離純化得標題化合物(70mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0055-110
MS(ESI)m/z(M+H)+=351.1.
步驟2：6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2,7-二甲酸的製備
稱取6-(第三丁基)2,7-二甲基7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6,7(5H)-三甲酸酯(70mg)溶於四氫呋喃(3mL)、水(3mL)和甲醇(3mL)溶液中，冰浴下加入一水合氫氧化鋰(16.6mg)，室溫反應過夜。LC-MS顯示反應完全，反應用鹽酸溶液調pH到弱酸性，體系濃縮得標題化合物粗品(100mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0055-108
MS(ESI)m/z(M+H)+=323.1.
步驟3：5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2,7-二甲酸鹽酸鹽的製備
稱取6-(第三丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2,7-二甲酸(63.4mg)溶於二氯甲烷(3mL)溶液中，冰浴下滴加4M鹽酸1,4二噁烷溶液(3ml)保持溫度反應30分鐘。LC-MS顯示反應完全，體系濃縮，經pre-HPLC純化得標題化合物(35mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0056-111
MS(ESI)m/z(M+H)+=223.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.75(s,2H),4.45(q,J=16.1Hz,2H),4.10(dd,J=11.7,5.1Hz,1H),3.55-3.38(m,1H),3.19(dd,J=18.0,11.7Hz,1H).
實施例17 3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0056-113
步驟1：2-氯-5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)煙腈的製備
Figure 111104079-A0202-12-0056-114
稱取2,6-二氯-5-氟煙腈(5.0g)溶於四氫呋喃(50mL)，降溫至-78℃下攪拌。氮氣保護下加入第三丁醇鉀(3.5g)。降溫至-78℃下滴加含有4-甲氧基氯苄(3.95g)的四氫呋喃溶液(50mL)，滴畢，升溫至室溫下反應過夜。TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(6.2g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=293.1.
步驟2：5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基煙腈的製備
Figure 111104079-A0202-12-0057-117
稱取2-氯-5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)煙腈(6.0g)、乙烯基三氟硼酸鉀(5.5g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.29g)和氟化銫(6.23g)於反應瓶中，加入1,4-二噁烷(60mL)和水(6mL)，氮氣置換，於90℃反應過夜，TLC顯示基本反應完。減壓濃縮至乾，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(2.68g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=285.1.
步驟3：6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的製備
Figure 111104079-A0202-12-0057-116
稱取5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基煙腈(2.68g)溶於甲醇(20mL)和水(4mL)中，加入苄胺(12.44g)。80℃反應過夜，TLC顯示基本反應完。減壓濃縮，加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相用1M的稀鹽酸洗滌，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(2.37g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=393.1.
步驟4：6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
Figure 111104079-A0202-12-0057-115
稱取6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.19g)溶於四氫呋喃(20mL)中，冰浴下分批加入氫化鋁鋰(0.29g)，70℃反應4小時，TLC顯示基本反應完。冰浴下依次滴加0.5mL水、0.5mL 15%氫氧化鈉水溶液和1.5mL水，室溫下攪拌15分鐘後，加入無水硫酸鎂攪拌15分鐘。藉由矽藻土和無水硫酸鈉過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮至乾得標題化合物(1.15g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=379.1.
步驟5：6-苄基-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
Figure 111104079-A0202-12-0058-118
稱取6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(1.14g)，冰浴下加入三氯氧磷(10mL)。100℃下反應過夜，TLC顯示基本反應完。減壓濃縮，加入乙酸乙酯稀釋，滴加到碎冰中，加入飽和碳酸鈉溶液調節pH=10。乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，洗滌，濾液濃縮至乾得標題化合物粗品(0.82g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=277.1.
步驟6：2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
Figure 111104079-A0202-12-0058-119
稱取6-苄基-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(0.82g)溶於1,2-二氯乙烷(8mL)，冰浴下依次加入N,N-二異丙基乙胺(1.93g)，1-氯乙基氯甲酸酯(2.57g)，80℃下反應1.5小時，TLC顯示基本反應完。體系濃縮至乾，加入甲醇溶解，於60℃下反應1.5小時，TLC顯示基本反應完。體系減壓濃縮至乾得粗品。
MS(ESI)m/z(M+H)+=187.1.
步驟7：6-(第三丁氧羰基)-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
Figure 111104079-A0202-12-0059-122
稱取2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶溶於二氯乙烷(10mL)，冰浴下加入三乙胺(0.91g)，二碳酸二第三丁酯(0.98g)，室溫下反應2小時，TLC顯示基本反應完。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(0.28g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=287.1.
步驟8：6-(第三丁基)2-甲基3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2,6-二甲酸酯的製備
Figure 111104079-A0202-12-0059-121
稱取6-(第三丁氧羰基)-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(100mg)溶於甲醇(10mL)，依次加入醋酸鈀(40mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(200mg)、三乙胺(71mg)。一氧化碳置換三次，於一氧化碳氛圍下65℃反應過夜，TLC顯示基本反應完。減壓濃縮至乾，所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(100mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=311.1.
步驟9：6-(第三丁氧羰基)-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸的製備
Figure 111104079-A0202-12-0059-120
稱取6-(第三丁基)2-甲基3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2,6-二甲酸酯(100mg)溶於甲醇(2mL)、四氫呋喃(2mL)和水(2mL)，加入一水合氫氧化鋰(27mg)。室溫下反應1小時，TLC顯示基本反應完。體系濃縮至乾，得到粗品直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z(M+H)+=297.1.
步驟10：3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0060-123
稱取6-(第三丁氧羰基)-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸(94mg)，加入二氯甲烷(3mL)和氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL，4.0M)，室溫下反應1小時，TLC顯示基本反應完。體系濃縮至乾，反相製備管柱分離，得標題化合物(62.6mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=197.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.64(d,J=10.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.61(t,J=6.4Hz,2H),3.18(t,J=6.5Hz,2H).
實施例45 7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
Figure 111104079-A0202-12-0061-124
步驟1：2-甲基-N-(戊烷-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備
稱取戊烷-3-酮(10.73g)溶於四氫呋喃(300mL)中，加入鈦酸四乙酯(46g)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12g)，加畢氮氣置換3次，反應加熱65℃，反應20小時。LC-MS監測反應完畢，體系加入水(30mL)有大量固體析出，抽濾，有機相乾燥，濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(10.8g)。
Figure 111104079-A0202-12-0061-125
MS(ESI)m/z(M+H)+=190.1.
步驟2：N-(3-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)戊-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
量取四氫呋喃(50mL)放入乾燥反應瓶中，氮氣置換3次，加入2M二異丙基胺基鋰(25mL)降溫到-78℃。加入3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(9.4g)和四氫呋喃(50mL)的溶液，-78℃攪拌1小時。加入2-甲基-N-(戊烷-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(8g)和四氫呋喃(50mL)的溶液，-78℃慢慢升到-30℃，攪拌2小時。LC-MS監測反應完畢，加入飽和氯化胺溶液淬滅，乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥，濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(11.3g)。
Figure 111104079-A0202-12-0062-127
MS(ESI)m/z(M+H)+=391.1.
步驟3：2-(2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-乙基丁基)-6-甲氧基煙酸乙酯的製備
稱取N-(3-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)戊-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11.3g)於乾燥反應瓶中，溶於乙醇(10mL)，加入1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)二氯化鈀二氯甲烷絡合物(4.73g)、三乙胺(9.6mL)，一氧化碳氣體置換3次，加熱到回流反應6小時。LC-MS檢測反應完全，體系濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(9.3g)。
Figure 111104079-A0202-12-0062-126
MS(ESI)m/z(M+H)+=385.2.
步驟4：7,7-二乙基-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的製備
稱取2-(2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-乙基丁基)-6-甲氧基煙酸乙酯(9.3g)於乾燥反應瓶中，溶於二噁烷(10mL)，加入氫氧化鈉(4.8g)，加熱到100℃，反應6小時。LC-MS檢測反應完全，體系矽藻土過濾，濾液濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(4.6g)。
Figure 111104079-A0202-12-0063-128
MS(ESI)m/z(M+H)+=235.1.
步驟5：7,7-二乙基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
稱取7,7-二乙基-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(3g)，溶於四氫呋喃(100mL)中，在冰浴下分批加入四氫鋁鋰(1.9g)。升溫至回流攪拌過夜，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮至乾。矽膠管柱純化分離，得標題化合物(2.8g)。
Figure 111104079-A0202-12-0063-129
MS(ESI)m/z(M+H)+=221.1.
步驟6：7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇的製備
稱取7,7-二乙基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(2.8g)，溶於33%溴化氫醋酸(w/w，20mL)中，升溫至80℃攪拌過夜，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮至乾。得粗品乙腈打漿得標題化合物(4.3g)。
Figure 111104079-A0202-12-0063-130
MS(ESI)m/z(M+H)+=207.1.
步驟7：2-氯-7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
稱取7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇(2.8g)，溶於氧氯化磷(40mL)中，升溫至120℃反應過夜，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮至乾。二氯甲烷稀釋，加水用碳酸鈉調pH到9-10，未作純化直接下一步反應，得粗品標題化合物。
Figure 111104079-A0202-12-0064-131
MS(ESI)m/z(M+H)+=225.1.
步驟8：2-氯-7,7-二乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
取上一步反應粗品THF/H2O溶解，用碳酸鈉處理體系，加入二碳酸二第三丁酯(4.67mL)，室溫攪拌過夜，LC-MS檢測反應完全，二氯甲烷萃取3次，有機相乾燥濃縮。矽膠管柱純化分離，得標題化合物(1.5g)。
Figure 111104079-A0202-12-0064-132
MS(ESI)m/z(M+H)+=325.1.
步驟9：6-(第三丁基)2-乙基7,7-二乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯的製備
稱取2-氯-7,7-二乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(100mg)於乾燥反應瓶中，溶於乙醇(10mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(50.3mg)、N,N-二異丙基乙胺(0.11mL)，體系通入一氧化碳氣體，加熱到100℃。反應過夜。LC-MS檢測反應完全，體系濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(80mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0064-133
MS(ESI)m/z(M+H)+=363.2.
步驟10：6-(第三丁氧基羰基)-7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸的製備
稱取6-(第三丁基)2-乙基7,7-二乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-2,6(5H)-二甲酸酯(45mg)溶於四氫呋喃(1mL)、水(1mL)、甲醇(1mL)溶液中，室溫下加入水合氫氧化鋰(10.6mg)，室溫反應1小時。LC-MS監測反應完畢，體系濃縮，得粗品白色固體。
Figure 111104079-A0202-12-0065-134
MS(ESI)m/z(M+H)+=335.1
步驟11：7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸鹽酸鹽的製備
上一步反應粗品固體溶於二氯甲烷(1.5mL)，冰浴下滴加4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(1.5mL)，加畢室溫反應1小時。LC-MS顯示反應完全，體系濃縮得粗品，經pre-HPLC純化得標題化合物(5mg)。
Figure 111104079-A0202-12-0065-135
MS(ESI)m/z(M+H)+=235.1
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 8.32(dd,J=7.9,2.8Hz,1H),8.06(t,J=7.7Hz,1H),4.59(s,2H),3.37(s,2H),1.78(q,J=7.5Hz,4H),0.95(t,J=7.5Hz,6H).
採用常規商業渠道購買的原料和試劑，參照前述實施例的製備方法結合本領域常規分離純化手段，製備得到如下化合物：
Figure 111104079-A0202-12-0066-136
Figure 111104079-A0202-12-0067-137
Figure 111104079-A0202-12-0068-138
Figure 111104079-A0202-12-0069-139
Figure 111104079-A0202-12-0070-140
Figure 111104079-A0202-12-0071-141
Figure 111104079-A0202-12-0072-142
Figure 111104079-A0202-12-0073-143
Figure 111104079-A0202-12-0074-144
生物試驗
測試例1：血漿凝塊降解實驗
1.實驗目的
測定本發明化合物對人血漿凝塊降解的抑制作用。
2.實驗材料及儀器
Figure 111104079-A0202-12-0075-145
3.實驗步驟
3.1採集新鮮健康人血液，用0.109M檸檬酸三鈉作為抗凝劑，以1份抗凝劑+9份血液進行混合，室溫2000 x g離心20分鐘，收集上清液(即血漿)，分裝後於-80℃保存備用。
3.2實驗當天，將血漿在37℃的水浴中解凍，除tPA外，所有試劑均置於37℃預熱。
3.3於96孔板中加入12.5μL，80mM的CaCl2(HEPES buffer，pH 7.4)，再分別加入25μL用生理鹽水稀釋的不同濃度的待測化合物，陰性對照孔加入等體積的生理鹽水。
3.4將50μL預熱的血漿與12.5μL，4nM的tPA混合(HEPES buffer，pH 7.4)，立即加入96孔板中，於405nm處檢測吸收值，每2分鐘讀值一次，連續測定15小時。
3.5吸收值隨時間變化，先上升後降低，下降段吸收值中位數對應時間-上升段吸收值中位數對應時間，即為血漿凝塊降解時間(Clot lysis time)。以陰性對照孔血漿凝塊降解時間為參照，計算相對於不同濃度化合物孔中的血漿凝塊降解時間，得到抑制率：
抑制率%=(1-陰性對照孔Clot lysis time/化合物孔Clot lysis time)×100%
3.6擬合量效曲線
以化合物濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟件GraphPad Prism 5的log(抑制劑)vs.響應-可變斜率(Variable slope)擬合量效曲線，從而得出各個化合物對細胞活性的IC50值。
計算公式：Y=min+(max-min)/(1+10^((LogIC50-X)×Hillslope))。
本發明化合物血漿凝塊降解的抑制作用藉由以上的試驗進行測定，計算得到本發明化合物的IC50值均明顯低於目前臨床上常用的止血藥物胺甲環酸，例如本發明實施例1的化合物的血漿凝塊降解的抑制IC50僅為胺甲環酸的1/4。本發明在體外相對於胺甲環酸的相對凝血活性(IC50 ratio=IC50實施例/IC50胺甲環酸)見下表：
Figure 111104079-A0202-12-0077-146
試驗數據表明，本發明的化合物能有效抑制血漿凝塊的降解，具有優異的凝血、止血活性，且其有效劑量遠遠低於目前臨床上使用最頻繁的止血藥物，可有效避免高劑量用藥帶來的不良反應和併發症，具有極佳的成藥前景。
測試例2 猴PK實驗數據
1、實驗動物
食蟹猴，普通級，雄性，N=3
2、藥物配製與給藥
稱取化合物加入生理鹽水溶解，配置成0.5mg/mL的澄清靜注給藥溶液。
實驗當天，按下表方案給藥。給藥後在各時間點，由前肢靜脈採血約1mL，置於肝素鈉抗凝管中。血液樣本採集後置於冰上，並於1小時之內離心分離血漿(離心條件：2200g，10分鐘，2-8℃)。血漿樣本在分析前存放時則放於-80℃冰箱內。
Figure 111104079-A0202-12-0078-148
3、生物分析
測定食蟹猴血漿中化合物濃度的，具體方法如下：
儀器設備：LC-MS/MS-19(TQ5500，美國AB SCIEX公司)。
內標：華法林。
色譜管柱：ACQUITY UPLC BEH C18，型號1.7um 2.1*50mm，購自深圳市諾亞迪化學科技有限公司；
流速：0.60毫升/分鐘。
管柱溫：40℃。
流動相A：0.1%甲酸水溶液。
流動相B：0.1%甲酸的乙腈溶液。
沖提梯度如表3所示。
Figure 111104079-A0202-12-0079-150
MS檢測條件：電噴霧離子源(ESI)，陽離子模式，MRM掃描。
取本實施例第“2”項下製備的血漿樣品30μL，用300μL MeOH進行蛋白質沉澱，其中含有100ng/mL內標。將混合物渦旋1分鐘並以18000g離心7分鐘。將上清液轉移至96孔板。取4μL上清液注入LC-MS/MS進行分析。
藉由不同時間點的血藥濃度數據，運用Phoenix WinNonlin7.0計算藥物代謝動力學參數。
本發明化合物藉由以上的實驗進行測定，測得的食蟹猴藥物代謝動力學參數見下表。
Figure 111104079-A0202-12-0079-151
實驗表明，本發明化合物具有止血活性好，有效劑量小，藥效時間長等優勢，可避免臨床高劑量給藥可能產生的各種不良反應，提高患者用藥的安全性和有效性。並且，本發明化合物製備方便，便於工業化大生產，可有效降低用藥成本。本發明化合物具有良好的分佈、代謝和排泄特性，藥物間相互作用可能性較低，能夠滿足在人體中達到療效所需的藥物代謝動力學參數的要求。
Figure 111104079-A0202-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種式I結構所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 111104079-A0305-02-0082-1
     其中，R1選自氫、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基、6-10員芳基C1至C4烷基、鹵素、6-10員芳基、C3-C6環烷基的基團取代；R2彼此獨立地選自氫、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基、-CH2O-C1-C6烷基、-CH2NH-C1-C6烷基、-COO-C1-C6烷基、-CONH-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基、6至10員芳基C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基；該R2可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的基團取代；或者兩個R2與所連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基、4至7員脂雜環基；R3選自氫、鹵素，其中，該脂雜環基是指飽和的單環烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳，並且其中的S雜原子可選擇地被氧化；該芳雜環基是指芳香族環狀取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳，且其中，該R1、R2、R3不同時為氫。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有式I’的結構：
    Figure 111104079-A0305-02-0083-2
     其中，R1選自氫、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基、鹵素、6-10員芳基、C3-C6環烷基的基團取代；R2選自氫、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基、-CH2O-C1-C6烷基、-CH2NH-C1-C6烷基、-COO-C1-C6烷基、-CONH-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基；該R2可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C6烷基的基團取代；R3選自氫、鹵素。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R1選自氫、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-C1至C6烷基、C3-C6環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基、鹵素、6-10員芳基、C3-C6環烷基的基團取代。
  4. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R1選自氫、羥基、胺基、苯基、吡啶基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-C1 至C6烷基、C3-C6環烷基、4至7員脂雜環基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基、F、Cl、Br、苯基、苄基、環丙基團取代。
  5. 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R1選自氫、羥基、胺基、苯基、苄基、吡啶基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、環丙基、環丁基、環戊基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基，1-氧化物-4-硫嗎啉基，1,1-二氧化物-4-硫嗎啉基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、苄基、環丙基的基團取代。
  6. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R1選自氫、C1-C4烷氧基、嗎啉基、哌嗪基、硫嗎啉基、1-氧化物-4-硫嗎啉基和1,1-二氧化物-4-硫嗎啉基，該R1可選擇地被1-2個選自羥基和苄基的基團取代。
  7. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R2選自氫、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、-CH2O-C1至C6烷基、-CH2NH-C1至C6烷基、-COO-C1至C6烷基、-CONH-C1至C6烷基、C3-C8環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基；該R2可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基的基團取代。
  8. 如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R2選自氫、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、-CH2O-C1至C6烷基、-CH2NH-C1至C6烷基、-COO-C1至C6烷基、-CONH-C1至C6烷基、C3-C6環烷基、6員芳基、4至7員脂雜環基、6員芳雜環基；該R2可選擇地被1-2個選自、C1-C4烷基的基團取代。
  9. 如請求項8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R2選自氫、羧基、醯胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、戊基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2NHCH2CH2CH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、1-氧化物-硫嗎啉基、1,1-二氧化物-4-硫嗎啉基；該R2可選自的被1-2個選自羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基的基團取代。
  10. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R2彼此獨立地選自氫、羧基、C1-C6烷基、-CH2O-C1至C6烷基、-COO-C1至C6烷基、C3-C6環烷基、苯基-C1至C4烷基和C3-C6環烷基-C1至C4烷基，其中該烷基、環烷基和苯基可選擇地被1-2個選自羥基和C1-C4烷氧基的基團取代；或者兩個R2與所連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或四氫吡喃基。
  11. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R3選自氫、氟、氯、溴。
  12. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該R1和R2不同時為氫。
  13. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有如下結構：
    Figure 111104079-A0305-02-0086-3
    Figure 111104079-A0305-02-0087-4
  14. 一種醫藥組成物，包含至少一種如請求項1至13中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的輔料。
  15. 一種式I結構所示的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途，
    Figure 111104079-A0305-02-0088-5
     其中，R1選自氫、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-C1-C6烷基、C3-C6環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基；該R1可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C4烷基、6-10員芳基C1至C4烷基、鹵素、6-10員芳基、C3-C6環烷基的基團取代；R2彼此獨立地選自氫、羧基、醯胺基、C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基、-CH2O-C1-C6烷基、-CH2NH-C1-C6烷基、-COO-C1-C6烷基、-CONH-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、6至10員芳基、4至10員脂雜環基、5至10員芳雜環基、6至10員芳基C1-C6烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基；該R2可選擇地被1-2個選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的基團取代；或者兩個R2與所連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基、4至7員脂雜環基；R3選自氫、鹵素，其中，該脂雜環基是指飽和的單環烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳，並且其中的S雜原子可選擇地被氧化；該芳雜環基是指芳香族環狀取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳。
  16. 如請求項15所述的用途，其中，該化合物如請求項1至13中任一項所定義。
  17. 如請求項15所述的用途，其中該化合物結構如下所示
    Figure 111104079-A0305-02-0089-6
  18. 一種如請求項14所述的醫藥組成物用於製備藥物的用途。
  19. 如請求項15至18中任一項所述的用途，其中，該藥物具有凝血、止血的治療活性。
  20. 如請求項19所述的用途，其中，該藥物用於纖溶亢進所致異常出血，外科手術和術後出血。
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