JP7076438B2 - 脂肪族プロリンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン
(ii)-CN、
(iii)-C1~6アルキル、
(iv)-C2~6アルケニル、
(v)-C2~6アルキニル、
(vi)-C(O)R8、
(vii)-CO2R8、
(viii)-CONR5R6、
(ix)-OH、
(x)-O-C1~6アルキル、
(xi)-SH、
(xii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(xiii)-S(O)2NR5R6、
(xiv)-NO2、
(xv)-NR5R6、
(xvi)-NHC(O)R8、
(xvii)-NHC(O)OR8、
(xviii)-NHC(O)NR5R6、及び
(xix)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
(a)-C3~8アルキル、
(b)-C0~6アルキル-R7、及び
(c)-(CH2)1~6-N(R13)(R13)
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1~4アルキル,
(iii)-ハロC1~4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
から独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
(a)-H、
(b)-アリール、
(c)
(d)
式中、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、選択肢(b)のアリール、HAr及びHcylのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0~3-NHSO2-C1~4アルキル、及び
(v)-(CH2)0~3-SO2-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、
(a)-C1~6アルキル、
(b)-ハロC1~6アルキル、
(c)-C2~6アルケニル、
(d)-C2~6アルキニル、
(e)-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、
(f)-C1~6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ニトロ又は-N(R13)(R13)で任意選択で置換されている)、
(g)-C1~6アルキル-R9、及び
(h)-ハロC1~6アルキル-R9
からなる群から選択され、
(a)-H、
(b)-C1~6アルキル、
(c)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、及び
(f)-C0~6アルキル-アリール
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)~(f)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1~4アルキル、
(iii)-C(O)OC1~4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1~4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1~4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1~4アルキル)、及び
(x)-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)
から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、又は、
R5、R6及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、-O-、-S(O)p-及び-NR13-から選択される更なるヘテロ原子の部分を任意選択で有する、3員~7員の単環式若しくは6員~11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~2つの基で任意選択で置換されており、
(a)-C3~10シクロアルキル、及び
(b)-C4~10ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
(a)-C1~6アルキル、
(b)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(c)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、及び
(e)-C0~6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(e)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-OC1~4アルキル、
(iv)-SH、及び
(v)-SC1~4アルキル
から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-NH2、
(b)-NH-C1~4アルキル、
(c)-N(C1~4アルキル)2、
(d)-NH-C(=O)-NH2、
(e)-NH-C(=O)-NH-C1~4アルキル、
(f)-NH-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、
(g)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルケニル、
(h)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルキニル、
(i)-NH-C(=O)-NH-C3~6シクロアルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(k)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(l)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(m)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1~4アルキル、
(n)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3~6シクロアルキル、
(o)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキル、
(p)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキルアリール、
(q)-NH-C(=O)-C1~4アルキル、
(r)-NH-C(=O)-C3~6シクロアルキル、
(s)-NH-C(=O)-アリール、
(t)-NH-C(=O)-複素環、
(u)-NH-C(=O)-ヘテロアリール、及び
(v)-NH-SO2-C1~4アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)~(v)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、
(vi)-S-C1~4アルキル、
(vii)-NO2、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3~12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-C(O)-C1~4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1~4アルキル)、
(f)-C(O)-NH(C3~6シクロアルキル)、
(g)-C(O)-N(C1~4アルキル)2、
(h)-C(O)O-C1~4アルキル、及び
(i)-C(O)O-C1~4アルキルアリール
からなる群から選択され、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、
(xi)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている。
(a)-C1~6アルキル-R7、及び
(b)-(CH2)1~6-N(R13)(R13)
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C1~4アルキル、
(iii)-ハロC1~4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
から独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている。
(a)-(CH2)1~6-R7、及び
(b)-(CH2)1~6-N(R13)(R13)
からなる群から選択される。
(a)
(b)
式中、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、HAr及びHcylのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0~3-NHSO2-C1~4アルキル、及び
(v)-(CH2)0~3-SO2-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されている。
(a)-C1~6アルキル、
(b)-C2~6アルケニル、
(c)-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、
(d)-C1~6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ニトロ又は-N(R13)(R13)で任意選択で置換されている)、及び
(e)-C1~6アルキル-R9
からなる群から選択される。
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1~6アルキル、
(iv)-C2~6アルケニル、
(v)-C2~6アルキニル、
(vi)-C(O)R8、
(vii)-CO2R8、
(viii)-CONR5R6、
(ix)-OH、
(x)-O-C1~6アルキル、
(xi)-SH、
(xii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(xiii)-S(O)2NR5R6、
(xiv)-NO2、
(xv)-NR5R6、
(xvi)-NHC(O)R8、
(xvii)-NHC(O)OR8、
(xviii)-NHC(O)NR5R6、及び
(xix)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
(a)-H、
(b)-C1~6アルキル、
(c)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、及び
(f)-C0~6アルキル-アリール
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)~(f)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1~4アルキル、
(iii)-C(O)OC1~4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1~4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1~4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1~4アルキル)、及び
(x)-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)
から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、又は
R5、R6及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、-O-、-S(O)p-及びNR13-から選択される更なるヘテロ原子の部分を任意選択で有する3員~7員の単環式又は6員~11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~2つの基で任意選択で置換されており、
(a)-C3~10シクロアルキル、及び
(b)-C4~10ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
(a)-C1~6アルキル、
(b)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(c)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、及び
(e)-C0~6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(e)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-OC1~4アルキル,
(iv)-SH、及び
(v)-SC1~4アルキル
から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、
(a)-NH2、
(b)-NH-C1~4アルキル、
(c)-N(C1~4アルキル)2、
(d)-NH-C(=O)-NH2、
(e)-NH-C(=O)-NH-C1~4アルキル、
(f)-NH-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、
(g)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルケニル、
(h)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルキニル、
(i)-NH-C(=O)-NH-C3~6シクロアルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(k)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(l)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(m)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1~4アルキル、
(n)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3~6シクロアルキル、
(o)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキル、
(p)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキルアリール、
(q)-NH-C(=O)-C1~4アルキル、
(r)-NH-C(=O)-C3~6シクロアルキル、
(s)-NH-C(=O)-アリール、
(t)-NH-C(=O)-複素環、
(u)-NH-C(=O)-ヘテロアリール、及び
(v)-NH-SO2-C1~4アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)~(v)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル,
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、
(vi)-S-C1~4アルキル、
(vii)-NO2、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3~12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-C(O)-C1~4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1~4アルキル)、
(f)-C(O)-NH(C3~6シクロアルキル)、
(g)-C(O)-N(C1~4アルキル)2、
(h)-C(O)O-C1~4アルキル、及び
(i)-C(O)O-C1~4アルキルアリール
からなる群から選択され、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、及び
(xi)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)及び(xi)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
(a)-NH-C(=O)-NH-C1~4アルキル、
(b)-NH-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、
(c)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルケニル、
(d)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルキニル、
(e)-NH-C(=O)-NH-C3~6シクロアルキル、
(f)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(g)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(h)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(i)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1~4アルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3~6シクロアルキル、
(k)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキル、及び
(l)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキルアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(l)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3~6シクロアルキル若しくは4員~6員の複素環を形成し、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、
(xi)-NHSO2C1~6アルキル、及び
(xii)-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)及び(xi)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
(a)-NH-C(=O)-NH-C1~4アルキル、
(b)-NH-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、
(c)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルケニル、
(d)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルキニル、
(e)-NH-C(=O)-NH-C3~6シクロアルキル、
(f)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(g)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(h)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(i)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1~4アルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3~6シクロアルキル、
(k)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキル、及び
(l)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキルアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(l)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
nは、1~5である。
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、及び
(viii)-S(O)2NR5R6
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
ここで、選択肢(vi)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONH2、-OH及び-O-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている。
(a)N、O及びSから選択されるヘテロ原子、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する5員又は6員の単環式ヘテロアリール環、並びに
(b)N、O及びSから選択されるヘテロ原子、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する8員、9員又は10員の縮合二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、OH及びC1~4アルキルから選択される基で任意選択で置換されている。
(2S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-メチル-2-オキソペンタノイル)グリシネート;
(2S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-((2-メトキシエチル)アミノ)-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソヘキサン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-イソブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-エチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(イソオキサゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリミジン-5-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-3-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-2-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(7-(3-アリルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シアノメチル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-((トリフルオロメチル)スルホンアミド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド;
(2S,4S)-N-(7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,8-ナフチリジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キナゾリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソオキサゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(オキサゾール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-カルバモイルベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-カルバモイルベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-((メチルペルオキシ)チオ)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-((メチルペルオキシ)チオ)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ニコチンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピコリンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソニコチンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリミジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-1-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセトアミドフェニル)-4-アミノ-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3,4-ジオキソブチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-((1S,2R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;及び
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(3-メチルオキセタン-3-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、別段の記述がない限り、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義がある事例では、別段の記述がない限り、この章にあるものが優先される。
ヒドロトリアジン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、ヘキサヒドロトリアジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、トロパン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾキサゾール及びジヒドロベンゾチアゾリル、並びにこれらのN-オキシド又はスルホン又はスルホキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
本開示の化合物は、1つ又は複数の不斉中心を含有して、そのためラセミ体及びラセミ混合物、エナンチオマー豊富化混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として起きることができる。本開示の化合物は、不斉中心の性質により又は制限回転により、のいずれかによって、異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー)の形態において存在してもよい。
式中、Y1及びY2は、任意選択で置換されているC2~6アルキル、又は任意選択で置換されている複素環を形成する。任意選択の置換基には、例えばヒドロキシル、ハロゲン及びC1~3アルコキシが挙げられ、
用語「医薬組成物」は、本明細書で使用されるとき、有効成分、及び担体を作製する不活性成分を含む生成物、並びに成分の任意の2種以上の組み合わせ、錯体化又は凝集から、又は成分の1種又は複数の分離から、又は成分の1種又は複数の他のタイプの反応又は相互作用から、直接的に又は間接的にもたらされる、任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を添加混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
本開示は、加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患の予防(例えば発現を遅らせる又は発症のリスクを減らす)及び治療(例えば進行を、抑制する、緩和する又は緩やかにする)に有用な、式Iの新規な脂肪族プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、及びプロドラッグを対象とする。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられる。本明細書で開示される本開示は、ドライ型AMD、ウェット型AMD及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を、予防する、進行を緩やかにする及び治療する方法を更に対象とし、治療有効量の本開示の化合物の投与を含む。本開示の化合物は、HTRA1の阻害剤である。そのため、本開示の化合物は、HTRA1に介在される(全体において又は部分において)広範囲の疾患の予防及び治療において有用である。本開示の化合物はまた、目における及び他の部位におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。それらの活性プロファイルのおかげで、本開示の化合物は、眼性障害、例えばウェット
型AMD又はドライ型AMDのような加齢黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、シュタルガルト病、脈絡膜血管新生(CNV)及び糖尿病性黄斑浮腫(DME)の治療及び/又は予防に、とりわけ好適である。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、例えば、経口的に、非経口的に(例えば皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液嚢内に、胸骨内に、くも膜下腔内に、病変内に、及び頭蓋内注射又は注入技術によって)、吸入噴霧剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、埋め込まれたリザーバを経て、注射によって、真皮下に、腹腔内に、経粘膜的に、又は眼科用調製物において、4~120時間ごとに、又は特定の薬物、剤形及び/又は投与経路の必要性に応じて、約0.01mg/kg~約1000mg/kg(例えば約0.01~約100mg/kg、約0.1~約100mg/kg、約1~約100mg/kg、約1~約10mg/kg)の範囲の用量で、投与されることが可能である。動物のための用量とヒトのための用量(体表面1平方メートル当たりのミリグラムに基づく)との相互関係は、Freireichら、Cancer Chemother. Rep. 50、219-244頁(1966)により記載されている。体表面積は、概ね、患者の身長及び体重から決定されうる。例えばScientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、537頁(1970)を参照されたい。ある種の実施形態では、組成物は、経口投与によって又は注射によって投与される。本明細書における方法は、所望の又は記述された効果を達成するのに有効量の化合物又は化合物組成物の投与を想定している。典型的には、本開示の医薬組成物は、1日当たり約1~約6回、或いは連続注入として投与されることになる。こうした投与は、慢性又は急性治療として使用されうる。
本開示の効用は、以下の方法のうちの1つ若しくは複数、又は当技術分野で既知の他の方法によって明示されうる。
試験化合物の、1000μMから0.051μMへ下げた段階希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次いで、各希釈液からの溶液2μLを、白色の非結合型94ウェルプレート中、アッセイバッファ(50mM Tris、pH7.5、200mM NaCl及び0.25%の3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート又はCHAPS)中の4nM完全長ヒトHis-HTRA1 100μLへ添加した。アッセイ溶液を加振機プレート上で5秒間混合し、室温にて10分間インキュベートした。アッセイバッファ100μL中のMca-H2OPT(Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OHトリフルオロアセテート塩)(Mca=7-メトキシクマリン-4-酢酸、Dnp=ジニトロフェニル)(5μM)をアッセイ溶液へ添加した。反応混合物を加振機プレート上で5秒間振とうさせ、Mca-H2OPTの劈開を分光蛍光分析(Molecular Devices、CA製のSpectraMax M3)で10分間モニターした(Exλ=330nm;Emλ=420nm)。用量応答曲線を決定するための標準数学モデルに値をフィッティングして、阻害百分率を算出した。
合成のために使用した出発材料は、例えばSigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、VWR Scientific等であるがこれらに限定されない商業源から、調製した又は得た、のいずれかとした。核磁気共鳴(NMR)分析を、Varian Mercury 300MHz spectrometerを使用して、適当な重水素化溶媒で行った。LCMS分析を、95:5~0:100のH2O:MeCN+0.1%ギ酸を流量0.6mL/分で3.5分間かけて溶出するWaters C18 BEH 1.7μM、2.1×50mmカラムを使用するQDA MS検出器を備えたWaters Acquity UPLCを使用して行った。QDA MS検出器を、100~1200ダルトンの範囲の正と負の双方のモードのイオン下でスキャンするようにセットアップした。化合物の調製のための一般方法は、本明細書で提供している構造中に見出される様々な部分の導入のための適当な試薬及び条件の使用によって修正することができる。
略語
Approx. およそ
Boc tert-ブチルカーボネート
C セ氏
Cbz カルボキシベンジル
Cp* ペンタメチルシクロペンタジエン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMP デス-マーチンペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
Et エチル
equiv 等量
h 時間
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
IBX 2-ヨードキシ安息香酸
g グラム
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
liq. 液体
M モル濃度
Me メチル
MeCN アセトニトリル
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
mol モル
Ms、Mes又はメシル メタンスルホニル
MS 質量分析
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
NMM N-メチルモルホリン
Pr又はiPr プロピル又はイソプロピル
Ph フェニル
Room Temperature 室温、およそ21~25℃
sat. 飽和の
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー(通常はシリカゲルベースの)
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
μL マイクロリットル
wt% 質量百分率
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の一般合成スキームにおいて概説するように調製することができる。これらの化合物は、一般構造中に示す4つの単位、A-R1-C(O)基、B-α-アミノアシル基、C-プロピル基、及びD-α-アミノケトアミド基からなると見てもよい。一般構造中及び合成スキーム中の変数の全ては、別段の指定がない限り、特許請求の範囲で規定されているものである。
一般構造
好適に保護されているα-アミノ酸(市販で入手可能、又はそうでなければNaydenova, E. D.ら、Eur. J. Med. Chem. 2008、43、1199~1205頁等の既知の手順を使用して、対応するケトンから調製した)は、第一級アルコールへ還元し(例えばLiAH4を介して)、次いで適当な酸化試薬(例えばデスマーチンペルヨージナン)を介してアルデヒドへ酸化することができる。或いは、α-アミノ酸を、還元を介してアルデヒドに転換することができる。例えば、酸は、文献(例えばValeur, E.ら、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606~631頁)に記載のアミドカップリング条件を介してN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングしてWeinrebアミドを産生することができ、これを還元して(例えばLiAH4を介して)α-アミノアルデヒドを得ることができる。得られたα-アミノアルデヒドを、水性酸性条件下(例えば水性NaHSO3)、シアニド塩(例えばKCN)と反応させると、1-アミノ2-ヒドロキシシアニドが得られる。シアニドを、ヒドロキシアセトアミドへ加水分解する(例えば過酸化水素等の酸化的条件を介して)。続くN-保護された1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミドを、窒素保護基を除去することによって(例えばBoc基でのHCl等の強酸で)、1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミド又はその塩へ転換する。
複数の事例では、本発明の化合物内のキーとなる結合は、標準アミドカップリング化学を介して構築することができる。例えば、置換プロリン類似体(又はその塩)を、適当なカルボン酸と一緒に結合して、標準アミドカップリング条件下(例えばHATU、EtN(iPr)2、CH2Cl2)、カップリングした生成物を得ることができる。典型的なアミドカップリング条件は、Eric Valeur及びMark Bradleyによるレビュー論文、Chemical Society Reviews,、2009、38、606~631頁を含む文献に記載されている。
4-ヒドロキシプロリン類似体からのアルコール部分を、標準条件下、好適な脱離基(例えばメシレート)に転換し、次いで塩基(例えばEt3N又はNaH)の存在下、好適な求核試薬(例えばアミン、アジド)の存在下で反応させて4-置換プロリン誘導体を得る。プロリンは、プロリン窒素(例えばBoc、Cbz)において保護させてもよく、又はα-アミノ酸又は誘導体で更に官能化してもよい。プロリンは、2-アミド又は2-エステル部分を含有していてもよい。
方法Cでのように調製した適当な4-アジドプロリン類似体を、遷移金属触媒付加環化条件下(例えば、文献、Boren, B. C.ら、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、8923~8930頁に記載のCp*RuCl(PPh3)2)、末端アルキン(例えば2-メチル-3-ブチン-2-オール)と反応させて、4-トリアゾール置換プロリン類似体の1,5-異性体を得る。或いは、別の遷移金属触媒系(例えば、文献、Rostovtsev, V. V.ら、Angew. Chem. Int. Ed. 2002、41、2596~2599頁に記載のCuSO4/L-アスコルビン酸)を適用することによって、1,4-付加環化生成物を促進することができる。
ある種の実施例では、ケトアミド又はアミノ2-ヒドロキシアミドに近い置換基を、更に官能化することができる。例えば、そうであれば、アミンを、イソシアネート、アシルクロリド及びスルホニルクロリドを含む範囲のアクリル化試薬と反応させて、更に官能化させた類似体を生成することができる。
一連のα-一置換α-アミノ酸誘導体は、第一級アルコールからの3つのステップの合成を介して得ることができる。アルコールを、最初に、標準アルコール酸化条件下(例えばDMP酸化)、アルデヒドへ酸化させる。得られたアルデヒドを、Horner-Wadsworth-Emmons反応、続いて標準の文献の手順(例えばSt. Jean Jr. D. J.ら、J. Med. Chem.、2014、57、309~324頁)を介して、α-ホスホリル-α-アミノ酸誘導体と反応させることができる。α,β-不飽和β-アミノエステルの、続いてのオレフィン水素化を、従来の不均一な触媒的水素化条件下(例えばPd/C、H2バルーン)、促進させて、α-一置換α-アミノ酸誘導体を得ることができる。
2-ヒドロキシアミドを、DMP又はIBX等の酸化剤を使用する標準アルコール酸化条件下、対応するケトアミドへ酸化することができる。ケトアミドの合成ための代表的な条件は、Risi、Pollini及びZaniratoによる最近のレビュー、Chem. Rev.、2016、116、3241~3305頁に見出すことができる。
中間体A:3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンアミドヒドロクロリド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある500mL丸底フラスコへ、N-Cbz-L-バリン(18.6g、74mmol、1.0等量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(8.6g、88mmol、1.2等量)、EDC(17g、88mmol、1.2等量)、HOBt(1.2g、8.8mmol、0.1等量)及びCH2Cl2(200mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(31mL、177mmol、2.0等量)で処理し、室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、水(100mL)を含有する500mL分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を1M水性HCl溶液(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得、これを次のステップで直接使用した(11.3g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した500mL丸底フラスコへ、固形のLiAlH4(3.6g、95mmol、1.5等量)及び無水THF(100mL)を添加した。灰色の懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、フラスコに200mL添加漏斗を取り付けた。ベンジル(S)-(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(18.8g、64mmol、1.0等量)のTHF(100mL)中溶液を調製し、添加漏斗を介して、灰色の懸濁液へ30分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃にて更に1h撹拌し、次いで氷/ブライン浴中-10℃まで冷却した。反応物を水性NaHSO4溶液(100mL水中11.4g、83mmol、1.3等量)を30分間かけて滴下添加してクエンチし、濃い懸濁液を室温まで温まるようにした。懸濁液を、固形物からデカントしたEtOAc(3×100mL)で濯ぎ、合わせた有機物を500mL分液漏斗に入れた。有機層を、飽和水性NaHCO3(100mL)、1M水性HCl溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮すると、わずかに不透明な油が得られ、これを、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある500mL丸底フラスコへ、未精製のベンジル(S)-(3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(64mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(66mL)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、40%水性亜硫酸水素ナトリウム溶液(33mL、128mmol、2等量)で処理し、続いてKCN(8.3g、128mmol、2等量)により処理した。混合物を室温まで温め、一晩18h撹拌した。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、500mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(150g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が透明な油で得られた(8.8g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、ベンジル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(12.0g、46mmol、1.0等量)、K2CO3(7.0g、50mmol、1.1等量)及びメタノール(180mL)を添加した。橙色の懸濁液を0℃まで冷却し、35wt%水性H2O2(13.3mL、137mmol、3等量)を添加した。反応混合物を0℃にて1h撹拌し、次いで室温まで温め、更に1h撹拌した。この時点でのTLC分析は、出発材料の転換を明らかにした。反応物を0℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム(23g、146mmol、3.2等量)を4つの部分に分けて30分間かけて添加し、室温にて更に30分間撹拌した。黄色の混合物を、水(600mL)を含有する1L分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮して黄色の油を得た。100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(140g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフイエローの固形物で得られた(4.25g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジル(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)カルバメート(4.25g、1.5mmol、1.0等量)及びメタノール(20mL)を添加した。フラスコの内容物をN2の定常流で10分間パージし、次いで20wt%炭素担持Pd(OH)2(1.0g)を添加し、N2パージを更に10分間続け、その後、N2インレットをH2のバルーンに置き換えた。フラスコの内容物のH2でのパージを10分間続け、次いでバブラーアウトレットを除去して反応物をH2のバルーン下、一晩18h撹拌した。LCMS分析がいくらかの出発材料が残っていることを明らかにしたので、10M水性HCl溶液(640μL、6.4mmol、1.5等量)を添加し、全ての出発材料が消費されるまで、混合物をH2のバルーン下、4h撹拌した。H2バルーンを除去し、黒色の懸濁液を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、パッドをCH2Cl2(3×10mL)で洗浄した。わずかに黄色のろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物が黄色の固形物で得られた(2.23g)。
中間体B:(R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパン酸
磁気撹拌棒を備え窒素雰囲気下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノエートヒドロクロリド(2.50g、11.3mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(30mL)を添加した。懸濁液を2-ナフトイルクロリド(2.36g、12.4mmol、1.1等量)で処理し、続いてEtN(iPr)2(4.1mL、23.7mmol、2.1等量)で処理した。やや黄色の溶液を室温にて3h撹拌した。TLC分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を水(25mL)でクエンチし、1M水性HCl溶液(100mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、水性層をCH2Cl2(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を80:20のヘキサン:EtOAcで溶出するシリカゲル(40g)上カラムクロマトグラフィーで精製すると、示された生成物が白色の発泡体で得られた(2.36g)。
磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコへ、メチル(R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノエート(2.35g、6.92mmol、1.0等量)、THF(10mL)及びMeOH(10mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(10.4mL、10.4mmol、1.5等量)で処理し、室温にて3h撹拌した。TLC分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固形物をメタノール5mL中で取り上げ、1M水性HCl溶液(およそ15mL)でpH<2へ酸性化した。得られた白色の懸濁液を室温にて4h撹拌し、次いで真空下でWhatman #1 filter paperを含有したBuchner漏斗を通してろ過した。ろ過ケーキを真空下で乾燥させると、白色の自由流動性の固形物が得られた(2.07g)。
中間体C:(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
磁気撹拌棒を備え窒素下にある500mL丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル (2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10.0g、41mmol、1.0等量)を量り取った。固形物をCH2Cl2(160mL)に溶解させ、ドライアイス/アセトンデュワ中、-78℃まで冷却した。低温の溶液をEtN(iPr)2(8.6mL、49mmol、1.2等量)で処理し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.4mL、45mmol、1.1等量)を30分間かけて滴下添加した。-78℃にて1h撹拌した後、混合物を-20℃まで温め、ピペリジン(8.1mL、82mmol、2等量)を15分間かけて滴下添加した。反応混合物を一晩18h撹拌しながら、室温まで温まるようにした。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を、水(100mL)を含有する500mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。90:10~0:100のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた(9.7g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル) 2-メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(9.7g、31mmol、1.0等量)及びメタノール(20mL)を装入した。溶液を、ジオキサン(19mL、78mmol、2.5等量)中4M HClで処理し、反応物を室温にて18h撹拌した。反応混合物をHirsch漏斗上、Whatman #1 paperを通してろ過し、ジオキサン(20mL)で洗浄した。得られた白色のろ過ケーキをジエチルエーテル(40mL)で更に洗浄し、真空下で乾燥させると、白色の固形物が得られた(8.2g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(7.75g、29mmol、1.0等量)、HATU(16.3g、43mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(50mL)を装入した。懸濁液を室温にて30分間撹拌し、次いでメチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(8.2g、29mmol、1.0等量)で処理し、続いてEtN(iPr)2(15mL、86mmol、3.0等量)で処理し、反応物を室温にて3日間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、500mL分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を、飽和水性NaHCO3溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。75:25~0:100のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が発泡体で得られた(12.5g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある200mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(10.2g、22mmol、1.0等量)、1,4-ジオキサン(15mL)及びメタノール(15mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(13.7mL、55mmol、2.5等量)中4M HClで処理し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(5mL)及びEtOAc(40mL)中で再懸濁させ、減圧下で濃縮すると、油が得られた(7.8g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(5.9g、11.5mmol、1.0等量)、メタノール(30mL)及びTHF(30mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(28.7mL、28.7mmol、2.5等量)で処理し、室温にて1h撹拌した。この時点後のLCMS分析は、生成物への完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で、元の体積のおよそ半分まで濃縮し、CH2Cl2 100mLで希釈した。混合物を1M水性HCl溶液(29mL)で20分間の時間をかけて滴下処理し、混合物を250mL分液漏斗へ注入した。有機層を取り出し、水性層をCH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固形物が得られた(5.95g)。
中間体D:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4- (ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
中間体E:ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド
N6-((ベンジルオキシ)カルボニル)-N2-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(300g、0.78mol、1.0等量)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(159g、1.6mol、2.0等量)及びNMM(176mL、1.6mol、2.0等量)のCH2Cl2(3.0L)中溶液へ、イソブチルクロロホルメート(108g、0.8mol、1.0等量)を-15℃にて添加した。混合物を15℃にて12時間撹拌した。TLC分析は、出発材料の転換を明らかにした。反応混合物を15℃での水(2L)の添加によりクエンチし、大型の分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を1M水性HCl溶液(1L)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物を、95:5~90:10の石油エーテル:EtOAcで溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄色の油で得られた(268g)。
LiAlH4(17.9g、472mmol、2.0等量)のTHF(1.0L)中溶液へ、ベンジルtert-ブチル(6-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)(S)-ジカルバメート(100g、236.1mmol、1.0等量)を、-15℃にて1hの時間をかけて滴下添加した。添加が完了した後、混合物をこの温度にて1h撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な消費を明らかにした。反応混合物を、水(200mL)中飽和水性KHSO4溶液(41.8g、306mmol、1.3等量)の、浴温度を-10℃未満に維持しながら反応温度を0℃未満に保つような速度でゆっくりと添加してクエンチした。添加が完了した後、冷浴を除去して反応物を室温まで1hかけて温めた。この時間の後、この懸濁液を大型の分液漏斗へ注入し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を1M水性HCl溶液(500mL)、飽和水性NaHCO3(500mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して無色の油を得た。材料(90g)を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある2L丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル(6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)(S)-ジカルバメート(90g、247mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(500mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却した。この溶液へ、添加漏斗を介して、40%水性NaHSO3(194g、745mmol、3.0等量)の溶液を10分間かけて添加した。この混合物を氷浴上で更に30分撹拌し、次いでKCN(48.4g、742.9mmol、3.0等量)のH2O(200mL)中溶液を、添加漏斗を介して、10分間かけて添加した。反応混合物を室温にて12h撹拌した。この時間の後、EtOAc(2L)及び飽和水性NaHCO3(500mL)を添加し、層を、大型の分液漏斗中で分離した。水性層をEtOAc(1L)で抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(2×500mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0~95:5のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色の油で得られた(59g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある1L丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル((5S)-6-シアノ-6-ヒドロキシヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバメート(59g、150mmol、1.0等量)、K2CO3(10.4g、75mmol、0.5等量)、H2O(150mL)及びDMSO(450mL)を添加した。懸濁液を0℃まで冷却し、過酸化尿素(71g、753mmol、5.0等量)を少量ずつ滴下添加して処理した。添加が完了した後、混合物を15℃にて12h撹拌した。反応混合物を15℃での水(400mL)の添加によってクエンチし、混合物を大型の分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2S2O3(200mL)の10%水性溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc(150mL)からの再結晶化により精製し、得られたろ過ケーキを温水(150mL)で洗浄し、乾燥させた。100:0~95:5のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーによって更に精製すると、所望の生成物が白色の固形物で得られた(25.5g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル((5S)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプタン-1,5-ジイル)ジカルバメート(10.0g、24.4mmol、1.0等量)、1,4-ジオキサン(25mL)及びメタノール(25mL)を添加した。溶液をジオキサン (25mL、98mmol、4等量)中4M HClで処理し、得られた懸濁液を室温にて2h撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、室温にて20分間撹拌した。濃い懸濁液を、真空下で、Hirsch漏斗上、Whatman #1 filter paperを通してろ過し、得られたろ過ケーキを、EtOAc(2×25mL)、Et2O(2×25mL)及びヘキサン(25mL)で洗浄した。白色の固形物を高真空下で18h乾燥させると、オフホワイトの固形物が得られた(8.3g)。
中間体F:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(33.8g、138mmol、1.0等量)のCH2Cl2(280mL)中溶液を、氷浴中で冷却し、Et3N(44mL、606mmol、4.4等量)及びメタンスルホニルクロリド(23.5mL、303mmol、2.2等量)を続けて0℃にて添加した。反応物を室温まで温まるようにし、一晩18h撹拌した。この時間の後、反応混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液(200mL)、水(200mL)及び最後にブライン(100mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を油で得た。得られた油へ、DMF(270mL)中NaN3(18.0g、276mmol、2.0等量)を添加し、混合物を、窒素下、油浴中75℃にて撹拌した。24h後、混合物を室温まで冷却するようにし、水(100mL)で希釈し、分液漏斗を使用してEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。100:0~70:30のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(660g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(34.7g)。
1-(tert-ブチル) 2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(28.4g、105mmol、1.0等量)のMeOH(250mL)中溶液へ、36%水性HCl溶液(38mL、456mmol、4.3等量)を添加し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をMeOH(4×100mL)と共蒸発させて任意の水及び過剰なHClを除去した。得られた固形物を真空下で乾燥させると、所望の生成物が得られた(21.9g)。
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(34.2g、126mmol、1.2等量)及びHATU(48g、126mmol、1.2等量)のCH2Cl2(280mL)中懸濁液を10分間撹拌し、次いでメチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(21.7g、105mmol、1.0等量)及びEtN(iPr)2(46mL、262mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却し、1M水性HCl溶液(500mL)でクエンチした。混合物を1L分液漏斗へ移し、CH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0~50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(660g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を、TLC(7:3のヘキサン:EtOAc、ニンヒドリン染色により可視化した)でモニタリングした。所望の画分を合わせ、溶媒を回転蒸発装置上で除去すると、標記化合物が得られた(24.4g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(24.4g、57.5mmol、1.0等量)及びMeOH(150mL)を添加した。溶液を36%水性HCl溶液(42mL、402mmol、6.5等量)で処理し、混合物を室温にて3日間撹拌すると、濃い懸濁液になった。反応混合物を、追加のMeOH(4×100mL)を使用して減圧下で濃縮して、水と過剰なHClとを共蒸発させた。得られたオフホワイトの固形物を真空下で乾燥すると、所望の化合物が得られた(20.5g)。
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(20.5g、57mmol、1.0等量)及び2-ナフトイルクロリド(11.9g、62.6mmol、1.1等量)のCH2Cl2(300mL)中懸濁液へ、EtN(iPr)2(25mL、142mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、1M水性HCl溶液(300mL)とCH2Cl2(3×200mL)とに分離した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、100:0~50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(330g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が得られた(22.2g)。
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(22.2g、46.5mmol、1.0等量)のMeOH(75mL)及びTHF(75mL)中溶媒へ、1M水性LiOH溶液(70mL、70mmol、1.5等量)を添加し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(70mL)で希釈し、1M水性HCl溶液(≒90mL)でpH<2へ酸性化した。反応混合物を、水(100mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、水性層をEtOAc(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(20.4g)。
中間体G:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(中間体F、6.0g、13.0mmol、1.0等量)、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、4.5g、13.0mmol、1.0等量)、HATU(5.9g、15.5mmol、1.2等量)、CH2Cl2(26mL)及びDMF(3mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(9.1mL、51.9mmol、4.0等量)で処理し、反応混合物を室温にて2h撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を水(500mL)でクエンチし、1L分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、1M水性HCl溶液(250mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(330g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がベージュの発泡体で得られた(9.96g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(9.96g、13.2mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(5.12mL、53mmol、4.0等量)及び1,4-ジオキサン(66mL)を添加した。フラスコの内容物をN2の定常流で10分間パージし、次いでCp*RuCl(PPh3)2(526mg、0.66mmol、0.05等量)を添加して、パージを更に15分間続けた。窒素アウトレットを除去し、フラスコの内容物を油浴中80℃にて2h加熱すると、暗色の混合物になった。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上に直接載せた。100:0~90:10のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(330g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が、やや橙色の発泡体で得られた(9.9g)。
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(9.9g、11.9mmol、1.0等量)、MeOH(225mL)及び1M水性HCl溶液(13.1mL、13.1mmol、1.1等量)の溶液を、N2の定常流で15分間脱気した。この時間の後、20 wt%炭素担持Pd(OH)2(997mg)を添加し、N2の定常流で更に15分間脱気した。この時間の後、20wt%炭素担持Pd(OH)2を添加し、N2の流れでの脱気を更に15分間続けた。N2インレットをH2のバルーンに置き換え、フラスコの内容物を更に15分間パージし、その後、アウトレットを除去した。黒色の懸濁液を、H2雰囲気下、室温にて3h撹拌した。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、フラスコの内容物及びろ過ケーキをCH2Cl2(3×50mL)で洗浄した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物がヒドロクロリド塩として単離された(8.32g)。
中間体H:ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5.0g、20.4mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(50mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、Et3N(12.5mL、90mmol、4.4等量)を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド(3.5mL、45mmol、2.2等量)を添加した。得られた黄色-橙色の溶液を0℃にて1h撹拌し、室温まで18hかけて温まるようにした。混合物を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.0g、11.1mmol、1.0等量)及びメタノール(15mL)を添加した。溶液を37%水性HCl溶液(3.0mL)で処理し、反応混合物を油浴中50℃へ一晩18h加熱した。反応混合物のLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を真空下で4h乾燥させ、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した(2.3g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(2.5g、9.3mmol、1.0等量)、HATU(422g、11.1mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(20mL)を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌し、次いでメチル(2S,4R)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(2.3g、11.1mmol、1.2等量)を添加し、続いてEtN(iPr)2(3.2mL、18.6mmol、2.0等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物1M水性HCl溶液(100mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。90:10~40:60のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の発泡体で得られた(2.52g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(2.5g、5.9mmol、1.0等量)、MeOH(20mL)及び37%水性HCl(2.5mL)を添加した。反応混合物を油浴中50℃まで一晩18h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。MeOHの更なるアリコート(2×10mL)を任意の過剰な水又はHClを追い出すのを助けるために使用した。得られた固形物を真空下で乾燥させ、次のステップで直接使用した(1.9g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(1.9g、5.9mmol、1.0等量)、2-ナフトイルクロリド(1.35g、7.1mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(20mL)を添加した。混合物をEtN(iPr)2(2.1mL、11.8mmol、2等量)で処理し、反応物を室温にて一晩18h撹拌した。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、250mL分液漏斗へ注入した。水性層をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層 をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、90:10~40:60のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物がオフホワイトの固形物として得られた(1.65g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(1.65g、3.45mmol、1.0等量)、THF(10mL)及びMeOH(10mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(8.6mL、8.6mmol、2.5等量)で処理し、混合物を室温にて4h撹拌した。LCMSは、この時点で、残っている出発材料がないことを明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(10mL)中で取り上げ、1M水性HCl溶液でpH<2へ酸性化した。混合物を125mL 分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の発泡体を真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた(1.32g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(458mg、0.99mmol、1.1等量)、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、310mg、0.90mmol、1.0等量)、HATU(444mg、1.17mmol、1.3等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(480μL、2.7mmol、3等量)で処理し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を1M水性HCl溶液(30mL)でクエンチし、125mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(523mg)。
中間体I:3-アミノ-2-ヒドロキシヘキサ-5-エンアミドヒドロクロリド
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ-4-エン酸(5.00、23.2mmol、1.0等量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.49g、25.5mmol、1.1等量)、HATU(10.6g、27.8mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(50mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(8.1mL、46.4mmol、2等量)で処理し、懸濁液を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を1M水性HCl溶液(50mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。高温のEt2Oからの再結晶により精製すると、やや黄色の固形物が得られ、これを真空下で乾燥させた(5.18g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある火炎乾燥させた250mL丸底フラスコへ、固体のLiAlH4(1.4g、38mmol、1.9等量)及び無水THF(25mL)を添加した。灰色の懸濁液を氷浴中0℃まで冷却した。灰色の懸濁液へ、tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(5.18g、20mmol、1.0等量)の無水THF(25mL)中溶液を20分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃にて1h撹拌し、水性NaHSO4溶液(3.6g、26mmol、水20mL中1.3等量)の20分間の時間をかけた滴下添加でクエンチした。混合物を室温にて1h撹拌し、次いで水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、1M水性HCl溶液(50mL)、水(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られ、これを、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(20mmol、1.0等量)、1,4-ジオキサン(50mL)、40%水性NaHSO3溶液(21mL、80mmol、4等量)及びKCN(5.2g、80mmol、4等量)を装入した。混合物を氷浴中0℃にて1h撹拌し、一晩18hかけて撹拌しながら室温まで温まるようにした。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(60g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色の油で得られた(1.15g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-シアノ-1-ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(1.15g、5.1mmol、1.0等量)、K2CO3(770mg、5.6mmol、1.1等量)及びMeOH(20mL)を入れた。反応混合物を、30%水性H2O2(1.5mL、15.2mmol、3等量)の滴下添加で処理し、得られた懸濁液を室温にて2h撹拌した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却し、10%水性Na2S2O8溶液を10分間かけて滴下添加してクエンチした。反応混合物を室温まで温め、この温度にて1h撹拌した。混合物を、水(100mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。80:20~20:80のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(345mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘキサ-5-エン-3-イル)カルバメート(345mg、1.4mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(1mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(880μL、3.5mmol、2.5等量)中、4M HClで処理し、室温にて4h撹拌した。この時点でのTLC分析は、更なる出発材料が残っていないことを明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固形物が得られ、これを、真空下で4h乾燥させた(180mg)。
中間体J:(2S,4S)-N-(7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド
磁気撹拌棒を備えN2下にある250mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(中間体F、ステップ3、7.0g、16.5mmol、1.0等量)、MeOH(40mL)及びTHF(40mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(41mL、41mmol、2.5等量)で処理し、反応混合物を室温にて2h撹拌した。この時点でのLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(25mL)で希釈し、氷浴中0℃まで冷却した。1M水性HCl溶液(およそ50mL)の滴下添加での酸性化は、白色の沈殿物の形成をもたらした。固形物を、Hirsch漏斗上、Whatman #1 filter paperを通す真空ろ過により回収し、水(2×20mL)及びヘキサン(2×20mL)で洗浄した。得られた白色のろ過ケーキを真空下で一晩乾燥させると、標記化合物が得られた(5.4g)。
(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸(992mg、2.43mmol、1.1等量)とベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、761mg、2.20mmol、1.0等量)とHATU(1.1g、2.87mmol、1.3等量)とCH2Cl2(11mL)との混合物を、N2下で撹拌した。混合物をEtN(iPr)2(1.2mL、6.62mmol、3等量)で処理し、室温にて2日間撹拌した。反応混合物を1M水性HCl溶液(20mL)でクエンチし、水(20ml)を含有する125mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~75:25のMeOH:CH2Cl2を勾配として溶出するシリカゲル(50g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(1.54g)。
100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-アジドピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.54g、2.21mmol、1.0等量)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(860μL、8.84mmol、4等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(88mg、0.11mmol、0.05等量)及び1,4-ジオキサン(10mL)を装入した。淡褐色の溶液をN2の定常流で10分間脱気し、混合物を油浴中60℃まで一晩18h加熱した。得られた暗褐色の反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上に直接載せた。100:0~85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純度およそ80%の所望の化合物が得られた。100:0~85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって材料(≒1g)を再精製すると、続くステップでの使用に十分な純度の、所望の化合物が得られた(560mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(560mg、0.71mmol、1.0等量)及びMeOH(14mL)を添加した。溶液を、溶液を通るN2の定常流でニードルで10分間パージした。この時点で、10wt%の炭素担持パラジウム(60mg)をフラスコに添加し、N2パージを更に10分間続け、この段階でN2インレットをH2のバルーンに置き換えた。懸濁液のH2でのパージを10分間続け、この段階でアウトレットを除去し、反応混合物を、H2の雰囲気下、1h撹拌した。この時点でのLCMSは、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、MeOH(2×10mL)で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた(430mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある乾燥させた25mL丸底フラスコへ、プロパルギルアミン(127μL、1.3mmol、3等量)及びTHF(8mL)を添加した。溶液をドライアイス/アセトン浴中-78℃まで冷却し、トリホスゲン(219mg、0.73mmol、0.6等量)のTHF(2mL)中溶液を添加した。この段階で、EtN(iPr)2(453μL、2.6mmol、6等量)を添加し、-78℃の浴を、0℃の氷浴に置き換え、混合物をこの温度にて20分間撹拌した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(484mg、0.66mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(2mL)を添加した。溶液をジオキサン(700μL、2.7mmol、4等量)中4M HClで処理し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH(2×5mL)を任意の過剰なHCl又は水を追い出すために使用した。得られた淡黄色の固形物を真空下で乾燥させた(480mg)。
中間体K:メチル(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート
大型の撹拌棒を備え窒素下にある2L丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(100.0g、0.4mol、1.0等量)及びCH2Cl2(800mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、トリエチルアミン(182g、1.8mol、4.5等量)を1回分添加し、続いてメタンスルホニルクロリド(103g、0.9mol、2.3等量)を滴下添加した。得られた混合物を0℃にて1h撹拌し、次いで室温まで温め、一晩18h撹拌した。TLC分析は、アルコール出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を、混合物を水(2.0L)へ注入してクエンチし、混合物を大型の分液漏斗へ移した。水性層をCH2Cl2(3×1.0L)で抽出し、合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3溶液(1.0L)、水(1.0L)及びブライン(1.0L)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油(130g)を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある3L丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(143g、442mmol、1.0等量)、ナトリウムアジド(53g、804mmol、1.8等量)及びDMF(900mL)を添加した。溶液を70℃まで一晩18h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(2.0L)へ注入した。混合物を大型の分液漏斗へ移し、水性層をMTBE(3×1.0L)で抽出した。合わせた有機層を、水(5×1.0L)、ブライン(2×1.0L)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。標記化合物が油で得られた(98g)。
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(中間体F、ステップ1、60g、220mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(43mL、440mmol、2.0等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(8.8g、11mmol、0.05等量)及び1,4-ジオキサン(500mL)の溶液を、1L丸底フラスコへ装入した。溶液を窒素の定常流で1hバブリングすると、反応混合物は黄色から暗褐色へと色を変えた。反応混合物を70℃まで15h加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンのバルクを除去し、得られた油をシリカゲルカラム(1kg)上に直接載せ、98:2~96:4のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が褐色の油で得られた(67g)。
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(98g、277mmol、1.0等量)、MeOH(400mL)及びメタノールのHCl溶液(およそ3.0M、800mL)を、磁気撹拌棒を備えた3L丸底フラスコへ添加した。反応混合物を室温にて12h撹拌し、この時点で、TLC分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて任意の微量のメタノール又はHCl残渣を除去した。得られた褐色の固形物を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した(90g)。
磁気撹拌棒を備えた3L丸底フラスコへ、メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(70g、241mmol、1.0等量)、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(70g、258mmol、1.07等量)、HATU(110g、289mmol、1.2等量)、CH2Cl2(600mL)及びDMF(400mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(126g、973mmol、4.0等量)で30分間かけて滴下処理し、混合物を室温にて12h撹拌すると、暗褐色の溶液が得られた。反応混合物をEtOAc(1.0L)で希釈し、大型の分液漏斗へ注入した。有機層を、1M水性HCl溶液(3×400mL)、ブライン(3×300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮すると、油が得られた。98:2~96:4のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(1kg)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡褐色の固形物で得られた(77g)。
中間体L:ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド
磁気撹拌棒を備えN2下にある200mL丸底フラスコへ、ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体J、ステップ3、2.8g、3.6mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(50mL)を添加した。得られた溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(2.12g、5.0mmol、1.4等量)で処理し、懸濁液を0℃にて3h撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、10%水性Na2S2O3溶液(20mL)でクエンチした。混合物を、飽和水性NaHCO3溶液(30mL)を含有する250mL分液漏斗へ注入し、有機層を取り出した。残っている水性層をCH2Cl2(50mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を含有する所望の生成物を、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させるとオフホワイトの発泡体が得られた(2.3g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート(2.3g、2.9mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(20mL)を添加した。溶液をジオキサン(2.9mL、11.8mmol、4等量)中4M HClで処理し、室温にて1h撹拌した。懸濁液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、真空下で、Hirsch漏斗上、Whatman #1 filter paperを通してろ過し、CH2Cl2(2×5mL)で洗浄した。対応する固形物を真空下で乾燥させると標記化合物が得られた(2.0g)。
中間体M:(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある500mL丸底フラスコへ、メチル(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(中間体K、15.0g、29.6mmol、1.0等量)、THF(50mL)及びメタノール(50mL)を添加した。溶液を1.0M水性LiOH溶液(59mL、59mmol、2.0等量)で処理し、混合物を室温にて2h撹拌し、この時点でLCMS分析は生成物への完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた混合物を水(50mL)で希釈し、濃縮したギ酸でpH≒4.0へ酸性化した。1.0M水性HCl溶液の別の2mLを添加して完全にプロトン化させた。反応混合物を250mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、ベージュの発泡体が得られた(14.3g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(2.76g、5.6mmol、1.0等量)、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体E、1.94g、5.62mmol、1.0等量)、HATU(2.74g、7.1mmol、1.3等量)、CH2Cl2(28mL)及びDMF(2mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(3.9mL、22.5mmol、4.0等量)で処理し、室温にて1h撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(4.48g)。
撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコ中のtert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(5.84g、5.62mmol、1.0等量)のメタノール(50mL)中溶液を、窒素で10分間パージした。次いで、溶液を20wt%炭素担持Pd(OH)2(800mg)で処理し、窒素パージを更に10分間続けた。窒素インレットをH2ガスのバルーンに置き換え、パージを10分間続け、その後、バブラーアウトレットを除去した。暗色の懸濁液を、水素雰囲気下、一晩18h撹拌した。この時点でのLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。バルーンを除去し、懸濁液を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2(3×30mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮すると、遊離アミンが得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.58g、3.5mmol、1.0等量)及びDMSO(30mL)を装入した。溶液をIBX(45wt%、4.5g、7.0mmol、2.0等量)で処理し、懸濁液を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を10%水性Na2S2O3溶液(100mL)でクエンチし、分液漏斗を使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(100g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(2.03g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(2.03g、2.78mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(4mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(1.8mL、7.0mmol、2.5等量)中4M HClで処理し、反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。LCMSが、出発材料が約15%残っていることを明らかにしたので、ジオキサン中4M HClの別の一部(1.0mL)を添加し、混合物を室温にて更に1日撹拌した。LCMSは、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサン及び過剰なHClを除去し、混合物を真空下で乾燥させた。得られたオフホワイトの発泡体を、更なる精製なしに直接使用した(2.03g)。
中間体N:3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタンアミドヒドロクロリド
磁気撹拌棒を備えた500mLフラスコへ、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸(10.0g、32.2mmol、1.0等量)及びTHF(80mL)を添加した。溶液を0℃にて30分間撹拌し、エチルクロロホルメート(3.1mL、32.2mmol、1.0等量)を10分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した後、固体の水素化ホウ素ナトリウム(3.67g、96.6mmol、3等量)を1回の添加で加えた。反応混合物を0℃に保ちながら、MeOH(60mL)を1hの間をかけてゆっくりと添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、混合物を室温にて更に30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を1M水性HCl溶液(100mL)でクエンチし、分液漏斗へ注入し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(5.2g)。
磁気撹拌棒を備えた500mLフラスコへ、オキサリルクロリド(1.27g、10mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(10mL)を添加した。溶液をドライアイス/アセトン浴中-78℃まで冷却し、DMSO(0.95mL、13.4mmol、2等量)をこの温度にて滴下添加した。-70℃未満での40分後、反応温度を-65℃に維持しながら、tert-ブチル(1-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(2.0g、6.7mmol、1.0等量)のCH2Cl2(15mL)溶液を滴下添加した。この温度での30分後、Et3N(3.9mL、26.8mmol、4等量)を添加した。反応混合物を-78℃にて2h撹拌した。この時点で、反応混合物を、水(300mL)の滴下添加でクエンチした。溶液を室温まで温め、分液漏斗へ注入し、有機層を単離し、1M水性HCl溶液(2×200mL)、飽和水性NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたアルデヒド(1.9g)を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備えた100mLフラスコへ、1,4-ジオキサン(60mL)中tert-ブチル(1-(4-ニトロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.9g、6.5mmol、1.0等量)を添加した。溶液を4℃未満まで冷却し、反応温度を7℃未満に維持しながら、NaHSO3(6mL、23mmol、3.5等量)の40%水性溶液を添加した。この温度にて10分間撹拌した後、フラスコの内容物の温度を10℃未満に維持しながら、KCN(1.5g、24mmol、3.7等量)の水(5mL)中溶液を反応混合物へ滴下添加した。溶液を室温まで温まるようにし、一晩20h撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、分液漏斗へ注入し、EtOAc(400mL)で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~0:100のヘキサン:EtOAc+10%MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(1.6g)。
磁気撹拌棒を備えた100mLフラスコへ、tert-ブチル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.6g、5.0mmol、1.0等量)、K2CO3(757mg、5.5mmol、1.1等量)及びMeOH(10mL)を添加した。溶液を氷浴中4℃未満まで冷却し、35%水性過酸化水素(1.5g、15mmol、3等量)を添加した。溶液を室温まで温め、一晩18h撹拌した。反応物を、固体のNa2S2O3(3.5g、22.5mmol、4.5等量)の添加でクエンチし、反応混合物をこの温度にて1h撹拌した。反応混合物を分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~0:100のヘキサン:EtOAc+10%MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(1.0g)。
磁気撹拌棒を備えた100mLフラスコへ、tert-ブチル(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)カルバメート(170mg、0.5mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(4.0mL、16mmol、32等量)中、4M HClで処理し、室温にて2h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固形物を、更なる精製なしに直接使用した(138mg)。
中間体O:ベンジル(2,4-ジアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル)カルバメート
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mLフラスコへ、CH2Cl2(30mL)及びオキサリルクロリド(1.9mL、22.7mmol、1.5等量)を添加した。溶液を、ドライアイス/アセトン浴中-78℃まで冷却し、DMSO(2.1mL、30.2mmol、2等量)を添加した。-78℃にて10分間撹拌した後、ベンジルtert-ブチル(3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイル)(S)-ジカルバメート(4.9g、15.1mmol、1.0等量)のCH2Cl2(10mL)中溶液を添加し、混合物を-78℃にて20分間撹拌した。この時点で、Et3N(8.5mL、60.4mmol、4等量)を添加し、溶液を-78℃にて更に20分間撹拌した。反応物を、水(10mL)を溶液に-78℃にて添加してクエンチし、混合物を室温まで温め、125mL分液漏斗へ注入した。有機層を、1M水性HCl溶液(2×10mL)、飽和水性NaHCO3溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アルデヒドを、次の反応で、更なる精製なしに直接使用した(4.3g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル(3-オキソプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメート(3.9g、12mmol、1.0等量)、1,4-ジオキサン(20mL)及び40%水性NaHSO3溶液(12mL)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、固体のKCN(2.8g、45mmol、3.7等量)を添加した。反応混合物を0℃にて1h撹拌し、室温まで一晩18h温めさせた。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、250mL分液漏斗へ注入し、飽和水性NaHCO3溶液(3×15mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(3.6g)。
ベンジルtert-ブチル(3-シアノ-3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメート(3.6g、10.3mmol、1.0等量)、K2CO3(1.6g、11.3mmol、1.1等量)のMeOH(40mL)中溶液を、磁気撹拌棒を備えた250mL丸底フラスコに入れ、N2下で撹拌した。溶液を30%水性H2O2溶液(3.5mL、31mmol、3等量)の滴下添加で処理した。反応混合物を室温にて2h撹拌し、この段階でLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を20%水性Na2S2O3溶液(10mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、MeCN(20mL)中、取り上げ、真空下で焼結プラスチック漏斗を通してろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。反応混合物を、100:0~40:60のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出する(80g)シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(800mg)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジルtert-ブチル(4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-1,2-ジイル)ジカルバメート(800mg、2.2mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。得られた溶液を、ジオキサン(1mL、4.0mmol、1.8等量)中、4M HClで処理し、室温にて一晩18h撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、油が得られ、これを、更なる精製なしに直接使用した(650mg)。
中間体P:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
中間体Q:ベンジル(7-アミノ-6-ヒドロキシ-5-((2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド
1-(tert-ブチル) 2-メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.7g、10.5mmol、1.0等量)のMeOH(26mL)及びTHF(26mL)中溶液へ、1M水性LiOH溶液(26mL、26mmol、2.5等量)を添加し、混合物を23℃にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をTHF(30mL)に溶解し、1M水性HCl溶液でpH≒1に酸性化した。この混合物を水(50mL)で更に希釈し、分液漏斗を使用してEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が得られた(2.5g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(2.0g、6.0mmol、1.0等量)、HATU(2.7g、7.2mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(30mL)を添加した。得られた懸濁液をDMSO(2mL)中、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、2.2g、7.2mmol、1.2等量)で処理した。混合物へ、EtN(iPr)2(3.3mL、18.6mmol、2.0等量)を添加し、黄色の懸濁液を室温にて1.5h撹拌した。LCMS分析は、生成物への転換を明らかにした。反応を飽和水性NH4Cl(50mL)でクエンチし、250mL分液漏斗を使用してCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を5gのC18プレカートリッジ上に載せた。100:0~60:40のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(40g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(1.9g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.9g、3.1mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(5.7mL)を装入した。溶液を、ジオキサン(1.9mL、7.7mmol、2.5等量)中、4M HClで処理し、反応物を室温にて18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記生成物が得られ、これを、更なる精製なしに直接使用した(1.5g)。
中間体R:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(1.0g、8.8mmol、1.2等量)とメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(2.2g、7.3mmol、1.0等量)とCH2Cl2(20mL)との混合物を、磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥丸底フラスコへ添加し、N2下で撹拌した。溶液を氷浴中0℃まで冷却した。これに、反応温度をおよそ0℃に維持しながら、DBU(1.1mL、7.3mmol、1.0等量)を滴下添加した。反応混合物を室温まで一晩18h温めさせた。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(40mL)を添加してクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、95:5~50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(80g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(2.43g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル(Z)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリレート(2.43g、8.76mmol、1.0等量)及びMeOH(25mL)を添加した。反応混合物をN2の定常流で15分間パージし、この段階で10wt%炭素担持パラジウム(354mg)を添加し、フラスコをN2で15分間パージした。N2インレットをH2のバルーンに置き換え、パージを15分間続け、この段階で、アウトレットを除去し、反応混合物を、H2雰囲気下、室温にて3h撹拌した。この時点でのLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、MeOH(3×10mL)で洗浄した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、次のステップで直接使用した(≒2.4g)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート(2.4mg、8.7mmol、1.0等量)、THF(22mL)、MeOH(22mL)及び1M水性LiOH溶液(22mL、22mmol、2.5等量)を添加した。反応混合物を室温にて4h撹拌し、その後LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油をCH2Cl2(25mL)で希釈し、1M水性HCl溶液(およそ25mL)でpH≒2へ酸性化した。混合物を、水(40mL)を含有する125mL分液漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮すると、褐色の油が得られ、これを、更なる精製なしに直接使用した(≒2.0g)。
中間体S:3-(アダマンタン-1-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
中間体T:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-((1S,2R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)プロパン酸
中間体U:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-(3-メチルオキセタン-3-イル)プロパン酸
中間体V:2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタン酸
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した250mL丸底フラスコへ、LiAlH4粉末(2.4g、64.8mmol、4.0等量)を添加した。固形物を無水Et2O(32mL)で希釈し、氷浴中0℃まで冷却した。200mLビーカーへ、市販の2-ノルボルナン酢酸(2.5g、16.2mmol、1.0等量)及び無水THF(32mL)を添加した。混合物を超音波処理して溶液を得、これを、添加漏斗を介して、LiAlH4/Et2Oスラリーへ1hかけて滴下添加した。灰色の懸濁液を0℃にて1h撹拌し、次いで、H2O(2.5mL)、15%水性NaOH溶液(2.5mL)及びH2O(7.5mL)を連続して滴下添加して注意深くクエンチした。得られた灰色-白色の懸濁液を0℃にて20分間撹拌し、次いで真空下で、焼結ガラス漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、EtOAc(3×50mL)で洗浄した。ろ液をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の油を真空下で2h乾燥させ、更なる精製なしに直接使用した(840mg)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オール(840mg、6.0mmol、1.0等量)、CH2Cl2(12mL)及びNaHCO3(1.0g、12.0mmol、2等量)を添加した。懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(3.8mg、9.0mmol、1.5等量)を少量ずつ20分間かけて添加した。反応混合物を0℃にて40分間撹拌し、この時点で、TLC分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を、10%水性チオ硫酸ナトリウム溶液(10mL)の滴下添加でクエンチし、水(20mL)を含有する125mL分液漏斗へ注入した。混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。98:2~70:30のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(45g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が黄色の油で得られた(434mg)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、メチル(Z)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタ-2-エノエート(720mg、2.1mmol、1.0等量)及びMeOH(6mL)を添加した。溶液をN2の定常流下で長いニードルを通して30分間パージした。フラスコへ、10wt%炭素担持パラジウム(85mg)を添加し、N2でのパージを10分間続けた。次いでこの時点で、窒素源を水素バルーンに置き換えた。フラスコの内容物を水素でパージし、続いてアウトレットバブラーを除去した。反応物をH2の雰囲気下、室温にて3h撹拌した。この時点でのLCMS分析は、反応の完了を明らかにした。反応混合物を焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2(3×15mL)で洗浄した。透明なろ液を濃縮して、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、2-ナフトエ酸(359mg、2.1mmol、1.0等量)、HATU(950mg、2.5mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(10mL)を添加した。溶液を室温にて15分間撹拌し、次いでメチル2-アミノ-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノエート(およそ440mg、2.1mmol、1.0等量)を添加し、続いてEtN(iPr)2(365μL、2.1mmol、1.0等量)及びDMSO(2mL)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、分液漏斗を使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。95:5~50:50のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(25g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(518mg)。
メチル2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノエート(518mg、1.4mmol、1.0等量)のMeOH(3.6mL)及びTHF(3.6mL)中溶液へ、1M水性LiOH溶液(3.6mL、3.6mmol、2.5等量)を添加し、混合物を室温にて4h撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をTHF(30mL)に溶解し、1M水性HCl溶液でpH<2へ酸性化させた。混合物を水(20mL)で更に希釈し、125mL分液漏斗へ注入し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が得られた(459mg)。
(2S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(2.05g、7.6mmol、1.0等量)、HATU(4.31g、11.3mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(20mL)を添加した。懸濁液を室温にて30分間撹拌し、次いでL-プロリンメチルエステルヒドロクロリド(1.50g、9.1mmol、1.2等量)を添加し、次いでEtN(iPr)2(2.6mL、15.1mmol、2等量)を添加した。得られた淡黄色の溶液を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を、1M水性HCl溶液(100mL)を含有する250mL分離漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。95:5~40:60のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(65g)を通すカラムクロマトグラフィーによって25分間かけて精製すると、標記化合物が固形物で得られた(2.62g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、メチル((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリネート(2.5g、6.6mmol、1.0等量)及び1,4-ジオキサン(8mL)を添加した。溶液を、ジオキサン(4.0mL、16mmol、2.5等量)中4M HClで処理し、混合物を室温にて1h撹拌した。この段階で、混合物は非常に濃くなったので、MeOH(5mL)を添加した。室温にて3日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた化合物を真空下で乾燥すると、所望の化合物が黄色の固形物で得られた(2.1g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、2-ナフトエ酸(533mg、3.1mmol、1.0等量)、HATU(1.41g、3.7mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(10mL)を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、次いでメチル((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリネートヒドロクロリド(1.18g、3.7mmol、1.2等量)を添加し、続いてEtN(iPr)2(810μL、4.6mmol、1.5等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応物を1M水性HCl溶液(50mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。80:20~20:80のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するシリカゲル(65g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の発泡体として得られた(1.1g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、メチル((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリネート(1.0g、2.3mmol、1.0等量)、THF(5mL)及びメタノール(5mL)を添加した。溶液を1M水性LiOH溶液(5.8mL、5.8mmol、2.5等量)で処理し、溶液を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油を水(50mL)で希釈し、1M水性HCl溶液(≒6mL)でpH<2へ酸性化した。水性層を、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機物を減圧下で濃縮すると、白色の発泡体が得られた(810mg)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリン(134mg、0.32mmol、1.0等量)、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンアミドヒドロクロリド(中間体A、87mg、0.48mmol、1.5等量)、HATU(180mg、0.48mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(166μL、0.95mmol、3.0等量)で処理し、室温にて一晩18h撹拌した。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(29g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄褐色の発泡体として得られた(150mg)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、(2S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.36mmol、1.0等量)及びEtOAc(2mL)を添加した。溶液をDMSO(258μL、3.64mmol、10等量)で処理し、氷浴中0℃まで冷却した。溶液へ、EDC(350mg、1.82mmol、5等量)を装入し、続いてジクロロ酢酸(150μL、1.82mmol、5等量)を装入し、溶液を0℃にて10分間撹拌し、次いで室温まで1h温めた。この時点でのLCMS分析は、およそ20%の出発材料が残っていることを明らかにしたので、更に5等量のEDCを添加し、続いて5等量のジクロロ酢酸を添加し、混合物を一晩18h撹拌させた。反応物を水(20mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で.濃縮した。100:0~90:10のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(15g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(67mg)。MS (ESI+) 549 (M+1)+
メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-メチル-2-オキソペンタノイル)グリシネート
磁気撹拌棒及び還流凝縮器を備えた200mL丸底フラスコへ、ベンジル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(中間体A、ステップ3、2.6g、10.0mmol、1.0等量)及びMeOH (50mL)を添加した。反応混合物へ、HCl(気体)中、固定ガラスチューブを介してバブリングした。混合物をHCl(気体)雰囲気下に保ち、加熱して24h還流した。この時点で、LCMS分析は、出発材料が残っていないことを明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られ、これを、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、メチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエート(5.0g、17mmol、1.0等量)及びメタノール(25mL)を添加した。フラスコの内容物を、N2定常流下で10分間パージし、次いで10wt%炭素担持パラジウム(250mg)を添加し、N2パージを更に10分間続けた。この時点で、N2インレットをH2バルーンに置き換え、H2パージを10分間行い、その段階でアウトレットを除去した。反応混合物をH2雰囲気下、室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2(25mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、更なる精製なしに直接利用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある丸底フラスコへ、((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-L-プロリン(実施例1、ステップ4、106mg、0.25mmol、1.0等量)、HATU(114mg、0.3mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(5mL)を装入した。試薬をメチル3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエート(48mg、0.3mmol、1.2等量)及びEtN(iPr)2(82μL、0.6mmol、2.4等量)で処理し、混合物を室温にて1h撹拌した。得られた混合物を水(10mL)でクエンチし、25mL分離漏斗を使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。化合物を次のステップで、更なる精製なしに直接使用した(≒140mg)。
メチル3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノエート(≒140mg、0.25mmol、1.0等量)のTHF(2mL)及びMeOH(2mL)中溶液を、1M水性LiOH溶液(630μL、0.63mmol、2.5等量)で処理した。反応混合物を室温にて2h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水(5mL)中で取り上げ、1M水性HCl溶液でpH<2へ酸性化した。反応混合物を25mL分離漏斗を使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。化合物を次のステップで、更なる精製なしに直接使用した(≒100mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(50mg、0.09mmol、1.0等量)、HATU(38mg、0.1mmol、1.1等量)及びCH2Cl2(3mL)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌し、次いでメチルグリシネートヒドロクロリド(12mg、0.1mmol、1.1等量)及びEtN(iPr)2(41μL、0.23mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を室温にて1h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。90:10~0:100のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(50mg)。
メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル)グリシネート(50mg、0.08mmol、1.0等量)のCH2Cl2(3mL)中溶液を、デス-マーチンぺルヨージナン(37mg、0.09mmol、1.1等量)で処理した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。90:10~10:90のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(40mg)。MS (ESI+) 621 (M+1)+
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド
丸底フラスコに、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(88mg、0.3mmol、1.0等量)、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンアミドヒドロクロリド(中間体A、44mg、0.3mmol、1.0等量)、HATU(125mg、0.33mmol、1.1等量)及びCH2Cl2(3mL)を装入した。反応物をEtN(iPr)2(104μL、0.6mmol、2.0等量)で処理し、室温にて1h撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、125mL分離漏斗へ注入し、0.5M水性HCl溶液(25mL)、飽和水性NaHCO3溶液(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~0:100のヘキサン:EtOAc中10%MeOHを勾配として溶出するシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィー逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られ、これを次のステップで直接使用した。
tert-ブチル(2S,4R)-2-((1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)カルバモイル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(0.3mmol、1.0等量)のCH2Cl2(5mL)中溶液を、ジオキサン(0.5mL、0.8mmol、2.6mmol)中4M HClで処理した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、オフホワイトの固形物が得られた(136mg)。
(2S,4R)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(136mg、0.3mmol、1.0等量)と、(R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパン酸(中間体B、117mg、0.36mmol、1.2等量)とのCH2Cl2(5mL)中混合物を、HATU(125mg、0.33mmol、1.1等量)で処理し、続いてEtN(iPr)2(156μL、0.9mmol、3等量)で処理した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応物を、CH2Cl2(100mL)を含有する分離漏斗へ注入し、0.5M水性HCl(25mL)、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた材料(230mg)を次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド(225mg、0.3mmol、1.0等量)のCH2Cl2(4mL)中溶液を、デス-マーチンぺルヨージナン(153mg、0.36mmol、1.2等量)で処理した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いで水(5mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。90:10~0:100のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出するC18カラムにおける逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がジアステレオマーの混合物で得られた(52mg)。MS (ESI+) 625 (M+1)+
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体C、466mg、0.9mmol、1.0等量)、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンアミドヒドロクロリド(中間体A、253mg、1.4mmol、1.5等量)、HATU(456mg、1.2mmol、1.3等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。混合物をEtN(iPr)2(322μL、1.8mmol、2等量)で処理し、室温にて2h撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3溶液(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がジアステレオマーの混合物で得られた(544mg)。
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(544mg、0.86mmol、1.0等量)のEtOAc(5mL)中溶液を、DMSO(609μL、8.6mmol、10等量)で処理し、氷浴中0℃まで冷却した。溶液をEDC(821mg、4.3mmol、5等量)で処理し、10分間撹拌し、次いでジクロロ酢酸(353μL、4.3mmol、5等量)で処理し、0℃にて更に10分間撹拌した。反応混合物を室温まで温まるようにし、この温度にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がジアステレオマーの混合物で得られた(351mg)。MS(ESI+) 632 (M+1)+
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体C、226mg、0.47mmol、1.0等量)、ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、232mg、0.67mmol、1.4等量)、HATU(255mg、0.47mmol、1.4等量)及びCH2Cl2を添加した。混合物をEtN(iPr)2(3mL、1.34mmol、2.9等量)で処理し、室温にて4h撹拌した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、分離漏斗を使用してCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(280mg)。
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(279mg、0.35mmol、1.0等量)のエタノール(10mL)中溶液を調製した。溶液を、10wt%炭素担持パラジウム(140mg)を含有する窒素パージした100mL丸底フラスコへ添加し、フラスコの内容物を窒素の定常流でパージした。窒素インレットをH2のバルーンに置き換え、反応混合物をH2雰囲気下で室温にて2h撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、MeOH(2×10mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、次の反応において直接使用した(200mg)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.3mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。溶液をシクロヘキシルイソシアネート(43μL、0.338mmol、1.12等量)で、続いてEtN(iPr)2(59μL、0.338mmol、1.12等量)で処理し、混合物を室温にて2h撹拌した。反応物を飽和水性NaHCO3溶液(5mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(181mg)。
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(181mg、0.23mmol、1.0等量)のEtOAc(1.5mL)及びDMSO (163μL、2.3mmol、10等量)中溶液を、氷浴中0℃まで冷却した。溶液をEDC(221mg、1.15mmol、5等量)で処理し、0℃にて15分間撹拌した。この時間の後、ジクロロ酢酸(95μL、1.15mmol、5等量)を添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで撹拌しながら室温まで2h温めた。LCMS分析は出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物をEtOAc(10mL)及び水(5mL)で希釈し、50mL分離漏斗へ注入した。有機層を取り出して飽和水性NaHCO3溶液(2mL)で更に洗浄した。水性層を合わせ、EtOAc(2×4mL)で更に抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で.濃縮した。100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(100mg)。MS(ESI+)787 (M+1)+
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体C、200mg、0.40mol、1.0等量)、3-アミノ-4-シクロブチル-2-ヒドロキシブタンアミドヒドロクロリド(99mg、0.48mmol、1.2等量)、HATU(183mg、0.59mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。反応混合物を室温にて2h撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3(5mL)でクエンチした。混合物を、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がベージュの発泡体で得られた(268mg)。
フラスコへ、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(268mg、0.41mmol、1.0等量)、THF(5mL)及びDMSO(500μL)を装入した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(516mg、1.22mmol、3等量)で処理した。反応混合物を、LCMS分析が出発材料の完全な転換を明らかにするまで、0℃にて4h撹拌した。反応混合物を10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO3溶液(10mL)で更に洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がベージュの発泡体で得られた(85mg)。MS (ESI+) 658 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
テフロンセプタ、磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4- (ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体D、1.0g、1.98mmol、1.0等量)、3-アミノ-4-シクロブチル-2-ヒドロキシブタンアミドヒドロクロリド(417mg、1.98mmol、1.0等量)、HATU(1.13g、2.97mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(700μL、4.0mmol、2.0等量)で処理し、室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3(40mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0~85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(50g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物がベージュのフィルムで得られた(129mg)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(120mg、0.182mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(93mg、0.22mmol、1.2等量)で処理し、室温にて2h撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(5mL)及び10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチした。反応混合物を、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。90:10~20:80のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(13g、C18カラム)によって精製した。所望の画分を濃縮し、CH2Cl2(5mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3溶液(2×5mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、標記化合物が発泡体で得られた(18mg)。MS (ESI+) 659 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(中間体G、8.22g、11.2mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(140mL)を添加した。溶液0℃まで冷却し、2,3,5-コリジン(2.93mL、22.5mmol、2等量)及びEtN(iPr)2(3.93mL、22.5mmol、2等量)を添加し、続いてイソシアノトシクロプロパン(1.03mL、12.4mmol、1.1等量)を添加した。溶液を0℃にて1h撹拌し、次いで0.5M水性HCl溶液(200mL)でクエンチし、500mL分離漏斗を使用してCH2Cl2(6×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(330g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が発泡体で得られた(6.44g)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(1.50g、1.9mmol、1.0等量)、THF(8mL)及びDMSO(2mL)を添加した。溶液を45wt%IBX(2.37g、3.8mmol、2.0等量)で処理し、白色の懸濁液を、室温にて一晩18 h撹拌した。反応混合物を10%水性Na2S2O8溶液(50mL)でクエンチし、水(75mL)を含有する250mL分離漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~85:15のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の発泡体で得られた(584mg)。MS (ESI+) 786 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-イソブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、イソブチルアミン(36.9mg、0.5mmol、11等量)及びTHF(10mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃へ冷却し、トリホスゲン(45.3mg、0.17mmol、3等量)を添加し、続いてEt3N(200μL、1.4mmol、2.8等量)を添加した。溶液を0℃にて1 h撹拌すると、非精製のイソシアネートが得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-7-(3-イソブチルウレイド)-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(17mg、0.021mmol、1.0等量)、THF(4mL)及びDMSO(0.5mL)を添加した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(54mg、0.126mmol、6.0等量)で処理し、反応物を0℃にて8h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(2mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~75:25のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(10g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(6.1mg)。MS (ESI+) 802 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3- (シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、シクロプロピルスルホンアミド(121mg、1.0mmol、15等量)、Et3N(430μL、3.0mmol、45等量)及びCH2Cl2(6mL)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、エチルクロロホルメート(170μL、1.7mmol、26等量)を添加した。混合物を室温まで温め、2h撹拌した。反応物を水(5mL)でクエンチし、氷状酢酸の滴下添加でpH≒4へ酸性化した。有機層を取り出し、減圧下で濃縮した。得られた油をトルエン(3mL)に溶解し、ここへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1,7-ジアミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(中間体G、50mg、0.07mmol、1.0等量)、DMAP(200mg)を添加し、得られた混合物を油浴中95℃まで一晩18h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(5mL)でクエンチした。水性層をEtOAc(2×2mL)で洗浄した。得られた水性層を1M水性HCl溶液でpH<1へ酸性化し、CH2Cl2(2×2mL)で抽出した。CH2Cl2層を減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた(14mg)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(14mg、0.016mmol、1.0等量)、THF(4mL)及びDMSO(0.5mL)を添加した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(50mg、0.120mmol、7.5等量)で処理し、反応物を0℃にて8h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(2mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~75:25のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(2mg)。MS (ESI+) 851 (M+1)+
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体G、ステップ1、242mg、0.32mmol、1.0等量)、CuSO4(10mg、0.06mmol、0.2等量)、L-アスコルビン酸(56mg、0.32mmol、1等量)、t-BuOH(2mL)及び水(2mL)を添加した。混合物を2-メチル-3-ブチン-2-オール(78μL、0.80mmol、2.5等量)で処理し、懸濁液を室温にて2日間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、分離漏斗を使用してEtOAc(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が発泡体として得られた(128mg)。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある20mLサンプルバイアルへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(128mg、0.15mmol、1.0等量)、THF(4mL)及びDMSO(1mL)を添加した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(390mg、0.92mmol、6等量)で処理し、反応物を0℃にて4h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(5mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~75:25のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(32mg)。MS (ESI-) 835 (M-1)-
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、1,4-ジオキサン(3mL)中ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体H、230mg、0.31mmol、1.0等量)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(118μL、1.22mmol、4等量)及びCp*RuCl(PPh3)2(12mg、0.015mmol、0.05等量)を添加した。フラスコの内容物をN2の定常流で10分間パージし、次いで溶液を油浴中60℃まで2.5h加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲル上に直接載せた。100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄褐色の発泡体で得られた(155mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(155mg、0.19mmol、1.0等量)、THF(2mL)及びDMSO(0.6mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(470mg、1.1mmol、6等量)を添加し、懸濁液を0℃にて4h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(5mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~75:25のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(70mg)。MS (ESI+) 837 (M+1)+
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(中間体H、293mg、0.39mmol、1.0等量)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(90μL、0.97mmol、2.5等量)、CuSO4(12mg、0.08mmol、0.2等量)及びL-アスコルビン酸(68mg、0.31mmol、0.8等量)を添加した。固形物をt-BuOH(2mL)及び水(2mL)中で取り上げ、室温にて一晩18h撹拌した。LCMSがいくらかの出発材料が残っていることを明らかにしたので、別の一部の2-メチル-3-ブチン-2-オール(90μL、0.97mmol、2.5等量)、CuSO4(12mg、0.08mmol、0.2等量)及びL-アスコルビン酸(68mg、0.31mmol、0.8等量)を添加した。フラスコの内容物を室温にて更に24h撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、分離漏斗を使用してEtOAc(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が発泡体で得られた(90mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(90mg、0.11mmol、1.0等量)、THF(2.5mL)及びDMSO(1mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(273mg、0.64mmol、6等量)を添加し、懸濁液を0℃にて4h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(5mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~75:25のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(19mg)。MS (ESI-) 835 (M-1)-
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(中間体F、590mg、1.27mmol、1.0等量)、3-アミノ-2-ヒドロキシヘキサ-5-エンアミドヒドロクロリド(中間体I、203mg、1.40mmol、1.1等量)、HATU(580mg、1.52mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(3mL)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いでEtN(iPr)2(666μL、3.81mmol、3等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。この時点でのLCMSは、生成物への完全な転換を明らかにした。反応混合物を1M水性HCl溶液(20mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(45g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(740mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある50mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(750mg、1.27mmol、1.0等量)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(185μL、1.91mmol、1.5等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(101mg、0.13mmol、0.1等量)及び1,4-ジオキサン(5mL)を添加した。反応混合物をN2の定常流で20分間脱気し、次いで油浴中80℃まで2日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上に直接載せた。100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(60g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が、茶色がかった黄褐色の発泡体で得られた(253mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(75mg、0.11mmol、1.0等量)、NaHCO3(19mg、0.22mmol、2.0等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(57mg、0.13mmol、1.2等量)を添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、その段階でLCMS分析は、約30%の転換を明らかにした。更なる1.0等量のDMPを添加し、反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。LCMS分析が、今度は60%の転換を明らかにしたので、更なる1.0等量のDMPを添加し、混合物を0℃にて更に30分間撹拌した。LCMS分析は、生成物への完全な転換を明らかにした。反応混合物を10%水性Na2S2O8溶液(10mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。80:20~20:80のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(15g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が白色の固形物で得られた(15mg)。MS (ESI+) 672 (M+1)+
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLサンプルバイアルへ、イソニコチン酸(14mg、0.11mmol、1.5等量)、HATU(42mg、0.11mmol、1.5等量)及びCH2Cl2(0.5mL)を添加した。懸濁液を室温にて10分間撹拌し、次いで(2S,4S)-N-(7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(中間体J、49mg、0.07mmol、1.0等量)を添加し、続いてEtN(iPr)2(38μL、0.22mmol、3等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応物を飽和水性NH4Cl溶液(1mL)及びMeOH(2.5mL)でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上に直接載せた。100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(8g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(47mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド(47mg、0.06mmol、1.0等量)、THF(2mL)及びDMSO(1mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(162mg、0.38mmol、6等量)で処理した。反応混合物を0℃にて4h撹拌し、室温まで一晩温まるようにした。反応混合物を10%水性Na2S2O8溶液(2mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。90:10~30:70のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(C18、4gカラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(3mg)。MS (ESI+) 736 (M+1)+
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(中間体F、254mg、0.55mmol、1.1等量)、CH2Cl2(2mL)及びHATU(228mg、0.60mmol、1.2等量)を添加した。溶液を室温にて10分間撹拌し、次いで3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロフェニル)ブタンアミドヒドロクロリド(中間体N、138mg、0.50mmol、1.0等量)、EtN(iPr)2(263μL、1.5mmol、3等量)及びCH2Cl2(2mL)の懸濁液へ添加した。溶液を室温にて3h撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、125mL分離漏斗へ注入し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~0:100のヘキサン:EtOAc+20%MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(180mg)。
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(180mg、0.26mmol、1.0等量)、Cp*RuCl(PPh3)2(20mg、0.026mmol、0.1等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(84mg、1.0mmol、4等量)及び1,4-ジオキサン(4mL)を添加した。溶液を窒素の定常流で10分間バブリングし、次いで油浴中70℃にて2h加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンのバルクを除去し、残った油をシリカゲル上に直接載せ、98:2~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(25g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が褐色の油で得られた(110mg)。
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(110mg、0.14mmol、1.0等量)、THF(10mL)及びDMSO(1mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(182mg、0.42mmol、3.0等量)で処理し、0℃にて3h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(2mL)でクエンチし、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈しEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~75:25のEtOAc:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(10g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイトの発泡体で得られた(91mg)。MS (ESI+) 767 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセタミドフェニル)-4-アミノ-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備えた100mLフラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(実施例120、ステップ2、120mg、0.16mmol、1.0等量)及びMeOH(10mL)を添加した。フラスコを窒素で10分間パージし、その後、10 wt%炭素担持パラジウム(30mg)をフラスコへ添加し、N2パージを10分間続けた。N2インレットをH2バルーンと置き換え、これを1hの間、激しく撹拌しながら溶液中へバブリングした。懸濁液を焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると、白色の固形物が得られた(60mg)。
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-アミノフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(15mg、0.019mmol、1.0等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。反応混合物へ、Et3N(19μL、0.14mmol、7等量)を添加し、続いてアセチルクロリド(1.5mg、0.019mmol、1.0等量)を添加した。溶液を室温にて1h撹拌し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られ、これを次のステップで精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセタミドフェニル)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(10mg、0.013mmol、1.0等量)、THF(2mL)及びDMSO(0.4mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(30mg、0.07mmol、6等量)を添加し、混合物を0℃にて3 h撹拌し、LCMSでモニタリングした。0°Cでの3h後、反応物を10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc (2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。90:10~20:80のH2O:MeCN+0.1% HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、所望の化合物が得られた(3mg)。MS (ESI+) 780 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-アミノフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(実施例121、ステップ1、10mg、0.014mmol、1.0等量)、Et3N(29μL、0.21mmol、15等量)及びTHF(2mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、イソシアナトシクロヘキサン(30mg、0.24mmol、17等量)を添加した。反応混合物を室温にて5h撹拌した。反応物を水(5mL)でクエンチし、50mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(10mg、0.012mmol、1.0等量)、THF (2mL)及びDMSO(0.4mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(30mg、0.07mmol、6等量)を添加し、混合物を0℃にて3h撹拌し、LCMSでモニタリングした。0°Cでの3h後、反応物を10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。90:10~20:80のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、所望の化合物が得られた(3mg)。MS (ESI+) 862 (M+1)+
ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3,4-ジオキソブチル)カルバメート
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体P、85mg、0.15mmol、1.0等量)、HATU(75mg、0.20mmol、1.3等量)、EtN(iPr)2(157μL、0.90mmol、6等量)及びCH2Cl2(2mL)を添加した。溶液をベンジル(2,4-ジアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体O、100mg、0.33mmol、2等量)で処理し、混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル(5g)上に直接載せた。100:0~70:30のCH2Cl2:iPrOHを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が得られた(10mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLバイアルへ、THF(2mL)及びDMSO(0.4mL)中ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル)カルバメート(5mg、0.006mmol、1.0等量)を添加し、氷浴中0℃まで冷却した。溶液をデス-マーチンぺルヨージナン(16mg、0.036mmol、6等量)で処理し、0℃にて1h撹拌し、その段階でLCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応物を10%水性Na2S2O3溶液(2mL)でクエンチし、EtOAc(6mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。90:10~10:90のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(12g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(2mg)。MS (ESI+) 795 (M+1)+
ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、(3S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸(420mg、1.7mmol、1.0等量)、HATU(722mg、1.92mmol、1.1等量)、EtN(iPr)2(591μL、6.8mmol、4等量)及びDMF(3mL)を添加した。混合物を氷浴中0℃にて10分間撹拌し、この段階でDMF(2mL)中ベンジル(5,7-ジアミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体E、661mg、1.92mmol、1.1等量)を添加した。反応混合物を室温にて40h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0~70:30のCH2Cl2:iPrOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(470mg)。
tert-ブチル(3S)-3-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(470mg、0.88mmol、1.0等量)のCH2Cl2(3mL)中混合物を、ジオキサン(3mL)中4 M HClで処理した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、次の反応物中で、精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(239mg、0.88mmol、1.0等量)、HATU(334mg、0.88mmol、1.0等量)、DMF(2mL)及びEtN(iPr)2(307μL, 3.5mmol、4等量)を添加した。混合物を氷浴中0℃にて10分間撹拌し、その段階でDMF(2mL)中ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(380mg、0.88mmol、1.0等量)を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0:0~70:15:15のヘキサン:CH2Cl2:iPrOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(380mg)。
ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(100mg、0.23mmol、1.0等量)のCH2Cl2(3mL)中混合物を、ジオキサン(3mL)中4M HClへ添加した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、次の反応物中で、精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、4-(メタンスルホニル)安息香酸(46mg、0.23mmol、1.0等量)、HATU(89mg、0.23mmol、1.0等量)、EtN(iPr)2(161μL、0.92mmol、4等量)及びDMF(2mL)を添加した。反応物を室温にて10分間撹拌し、その段階でベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(140mg、0.23mmol、1.0等量)のDMF(2mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。100:0:0~70:15:15のヘキサン:CH2Cl2:iPrOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(90mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある20mLサンプルバイアルへ、ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(45mg、0.059mmol、1.0等量)及びDMSO(2mL)を添加した。溶液を45wt%IBX(73mg、0.117mmol、2等量)で処理し、混合物を室温にて一晩18h.撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O8(10mL)でクエンチし、分離漏斗を使用してEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を、100:0:0~40:40:20のCH2Cl2:iPrOH:ヘキサンを勾配として溶出するシリカゲル(12g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を、更に、100:0:0~20:40:40のH2O:MeCN:MeOH+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(16g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(9mg)。MS (ESI+) 766 (M+1)+
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート
磁気撹拌棒を備えN2下にある25mL丸底フラスコへ、2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタン酸(中間体V、150mg、0.43mmol、1.0等量)、ベンジル(7-アミノ-6-ヒドロキシ-5-((2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体Q、243mg、0.43mmol、1.0等量)、HATU(195mg、0.51mmol、1.2等量)及びDMF(2mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(300μL、1.71mmol、4等量)で処理し、室温にて18h撹拌した。反応混合物をシリカゲル(5g)上に直接載せ、100:0~85:15のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(40g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(38mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある10mL丸底フラスコへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフタアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(22mg、0.025mmol、1.0等量)、THF(200μL)及びDMSO(200μL)を添加した。反応混合物を45wt%IBX(31mg、0.05mmol、2等量)で処理し、0℃にて1h撹拌し、その後、IBXの別の一部(47mg、0.075mmol、3等量)を添加した。反応物を0℃にて1h撹拌し、次いで、IBXの別の一部(78mg、0.125mmol、5等量)を添加し、混合物を0℃にて2h撹拌した。IBXの最後の一部(78mg, 0.125mmol, 5等量)を添加し、反応混合物を室温にて一晩16 h撹拌した。反応混合物をC18カラム上に載せ、60:40~10:90のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(15g、C18カラム)によって精製すると、所望の化合物が、ジアステレオマーの混合物で得られた(17mg)。MS (ESI+) 863 (M+1)+
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド-7-アミノ-6,7-ジオキゾヘプチル)カルバメート
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、(R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(135mg、0.4mmol、1.0等量)、HATU(182mg、0.48mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(3mL)を添加した。反応混合物を室温にて10分間撹拌し、その後、ベンジル(7-アミノ-6-ヒドロキシ-5-((2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-オキソヘプチル)カルバメートヒドロクロリド(中間体Q、227mg、0.4mmol、1.0等量)、DMSO(500μL)及びEtN(iPr)2(280μL、1.6mmol、4等量)で処理した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0~80:20のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(24g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(340mg)。
ベンジルtert-ブチル((2R)-3-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメート(340mg、0.4mmol、1.0等量)の1,4-ジオキサン(4mL)中溶液を、ジオキサン(250μL、1.0mmol、2.5等量)中4M HClで処理した。反応混合物を室温にて一晩18h撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、その後、次の反応物中で直接使用した。
磁気撹拌棒を備えN2下にある100mL丸底フラスコへ、ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(280mg、0.36mmol、1.0等量)、2-ナフトエ酸(62mg、0.36mmol、1.0等量)、HATU(163mg、0.43mmol、1.2等量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。反応混合物をEtN(iPr)2(252μL、1.44mmol、4等量)で処理し、室温にて18h撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するシリカゲル(29g)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた(480mg)。
磁気撹拌棒を備えN2下にある4mLサンプルバイアルへ、ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフタアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソヘプチル)カルバメート(360mg、0.36mmol、1.0等量)、NaHCO3(61mg、0.72mmol、2等量)及びCH2Cl2(1.2mL)を添加した。懸濁液を0℃まで冷却し、デス-マーチンぺルヨージナン(182mg、0.43mmol、1.2等量)を添加し、混合物を0℃にて1h撹拌した。反応物を10%水性Na2S2O8溶液(5mL)でクエンチし、相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。100:0~30:70のH2O:MeCN+0.1%HCO2Hを勾配として溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(30g、C18カラム)によって精製すると、標記化合物が得られた(8mg)。MS (ESI+) 904 (M+1)+
Claims (21)
- 式(I):
[式中、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン
(ii)-CN、
(iii)-C1~6アルキル、
(iv)-C2~6アルケニル、
(v)-C2~6アルキニル、
(vi)-C(O)R8、
(vii)-CO2R8、
(viii)-CONR5R6、
(ix)-OH、
(x)-O-C1~6アルキル、
(xi)-SH、
(xii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(xiii)-S(O)2NR5R6、
(xiv)-NO2、
(xv)-NR5R6、
(xvi)-NHC(O)R8、
(xvii)-NHC(O)OR8、
(xviii)-NHC(O)NR5R6、及び
(xix)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2は、
(b)-C0~6アルキル-R7、及び
(c)-(CH2)1~6-NHC(O)O-C 1~4 アルキルアリール
から選択され、
R 3b及びR3cは、一緒になって、-(CH2)2~3-を表し、R3aはHであり;又は
R3b及びR3cはそれぞれHであり、R3aは、
(a)-H、
(b)-アリール、
(c)
(d)
式中、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、選択肢(b)のアリール、HAr及びHcylのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0~3-NHSO2-C1~4アルキル、及び
(v)-(CH2)0~3-SO2-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、
R4は、
(a)-C1~6アルキル、
(b)-ハロC1~6アルキル、
(c)-C2~6アルケニル、
(d)-C2~6アルキニル、
(e)-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、
(f)-C1~6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ニトロ又は-N(R13)(R13)で任意選択で置換されている)、
(g)-C1~6アルキル-R9、及び
(h)-ハロC1~6アルキル-R9
からなる群から選択され、
各R5及び各R6は、
(a)-H、
(b)-C1~6アルキル、
(c)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、及び
(f)-C0~6アルキル-アリール
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)~(f)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1~4アルキル、
(iii)-C(O)OC1~4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1~4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1~4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1~4アルキル)、及び
(x)-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)
から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、又は、
R5、R6及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、-O-、-S(O)p-及び-NR13-から選択される更なるヘテロ原子の部分を任意選択で有する、3員~7員の単環式若しくは6員~11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~2つの基で任意選択で置換されており、
R7は、
(a)-C3~10シクロアルキル、及び
(b)-C4~10ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、-C1~4アルキルから独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
R8は、
(a)-C1~6アルキル、
(b)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(c)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、及び
(e)-C0~6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(e)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-OC1~4アルキル、
(iv)-SH、及び
(v)-SC1~4アルキル
から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-NH2、
(b)-NH-C1~4アルキル、
(c)-N(C1~4アルキル)2、
(d)-NH-C(=O)-NH2、
(e)-NH-C(=O)-NH-C1~4アルキル、
(f)-NH-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、
(g)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルケニル、
(h)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルキニル、
(i)-NH-C(=O)-NH-C3~6シクロアルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(k)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(l)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(m)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1~4アルキル、
(n)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3~6シクロアルキル、
(o)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキル、
(p)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキルアリール、
(q)-NH-C(=O)-C1~4アルキル、
(r)-NH-C(=O)-C3~6シクロアルキル、
(s)-NH-C(=O)-アリール、
(t)-NH-C(=O)-複素環、
(u)-NH-C(=O)-ヘテロアリール、及び
(v)-NH-SO2-C1~4アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)~(v)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、
(vi)-S-C1~4アルキル、
(vii)-NO2、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1~6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3~12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
R13は、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-C(O)-C1~4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1~4アルキル)、
(f)-C(O)-NH(C3~6シクロアルキル)、
(g)-C(O)-N(C1~4アルキル)2、
(h)-C(O)O-C1~4アルキル、及び
(i)-C(O)O-C1~4アルキルアリール
からなる群から選択され、
pは、0、1又は2である] - R1が
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、
(xi)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - R2が、-C1~6アルキル-R 7 から選択される、
請求項1又は2に記載の化合物。 - R2が、-(CH2)1~6-NHC(O)O-C 1~4 アルキルアリールから選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が、
(a)-C1~6アルキル、
(b)-C2~6アルケニル、
(c)-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキル、
(d)-C1~6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ニトロ又は-N(R13)(R13)で任意選択で置換されている)、及び
(e)-C1~6アルキル-R9
からなる群から選択される、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が-C1~6アルキル-R9である、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(Ia):
[式中、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1~6アルキル、
(iv)-C2~6アルケニル、
(v)-C2~6アルキニル、
(vi)-C(O)R8、
(vii)-CO2R8、
(viii)-CONR5R6、
(ix)-OH、
(x)-O-C1~6アルキル、
(xi)-SH、
(xii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(xiii)-S(O)2NR5R6、
(xiv)-NO2、
(xv)-NR5R6、
(xvi)-NHC(O)R8、
(xvii)-NHC(O)OR8、
(xviii)-NHC(O)NR5R6、及び
(xix)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(x)、(xii)及び(xix)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
各R5及び各R6は、
(a)-H、
(b)-C1~6アルキル、
(c)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、及び
(f)-C0~6アルキル-アリール
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)~(f)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1~4アルキル、
(iii)-C(O)OC1~4アルキル、
(iv)-OH、
(v)-OC1~4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-SC1~4アルキル、
(viii)-NH2、
(ix)-NH(C1~4アルキル)、及び
(x)-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)
から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、又は
R5、R6及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、-O-、-S(O)p-及び-NR13-から選択される更なるヘテロ原子の部分を任意選択で有する3員~7員の単環式又は6員~11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~2つの基で任意選択で置換されており、
R7は、
(a)-C3~10シクロアルキル、及び
(b)-ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、-C1~4アルキルから独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
R8は、
(a)-C1~6アルキル、
(b)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(c)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、及び
(e)-C0~6アルキル-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(e)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-OC1~4アルキル,
(iv)-SH、及び
(v)-SC1~4アルキル
から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-NH2、
(b)-NH-C1~4アルキル、
(c)-N(C1~4アルキル)2、
(d)-NH-C(=O)-NH2、
(e)-NH-C(=O)-NH-C1~4アルキル、
(f)-NH-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、
(g)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルケニル、
(h)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルキニル、
(i)-NH-C(=O)-NH-C3~6シクロアルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(k)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(l)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(m)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1~4アルキル、
(n)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3~6シクロアルキル、
(o)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキル、
(p)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキルアリール、
(q)-NH-C(=O)-C1~4アルキル、
(r)-NH-C(=O)-C3~6シクロアルキル、
(s)-NH-C(=O)-アリール、
(t)-NH-C(=O)-複素環、
(u)-NH-C(=O)-ヘテロアリール、及び
(v)-NH-SO2-C1~4アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)~(v)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル,
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、
(vi)-S-C1~4アルキル、
(vii)-NO2、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1~6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3~12シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基を形成し、
R13は、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-C(O)-C1~4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1~4アルキル)、
(f)-C(O)-NH(C3~6シクロアルキル)、
(g)-C(O)-N(C1~4アルキル)2、
(h)-C(O)O-C1~4アルキル、及び
(i)-C(O)O-C1~4アルキルアリール
からなる群から選択され、
pは、0、1又は2である] - R1が、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、及び
(xi)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)及び(xi)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
R7は、-C3~10シクロアルキルであり、
R9は、
(a)-NH-C(=O)-NH-C1~4アルキル、
(b)-NH-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、
(c)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルケニル、
(d)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルキニル、
(e)-NH-C(=O)-NH-C3~6シクロアルキル、
(f)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(g)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(h)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(i)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1~4アルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3~6シクロアルキル、
(k)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキル、及び
(l)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキルアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(l)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
R10及びR11は、それぞれ-C1~4アルキルであり、又は
R10、R11及びそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、C3~6シクロアルキル若しくは4員~6員の複素環を形成し、
R12は、-OHである、
請求項8に記載の化合物。 - 式(Ib):
[式中、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(viii)-S(O)2NR5R6、
(ix)-NHC(O)R8、
(x)-NHC(O)OR8、
(xi)-NHSO2C1~6アルキル、及び
(xii)-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)及び(xi)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONR5R6、-NR5R6、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-NH-C(=O)-NH-C1~4アルキル、
(b)-NH-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、
(c)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルケニル、
(d)-NH-C(=O)-NH-C3~5アルキニル、
(e)-NH-C(=O)-NH-C3~6シクロアルキル、
(f)-NH-C(=O)-NH-アリール、
(g)-NH-C(=O)-NH-複素環、
(h)-NH-C(=O)-NH-ヘテロアリール、
(i)-NH-C(=O)-NH-SO2-C1~4アルキル、
(j)-NH-C(=O)-NH-SO2-C3~6シクロアルキル、
(k)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキル、及び
(l)-NH-C(=O)-O-C1~4アルキルアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(l)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-OH、
(iv)-O-C1~4アルキル、
(v)-SH、及び
(vi)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
nは、1~5である] - nが、4である、
請求項10に記載の化合物。 - R1が、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R8、
(iv)-CONR5R6、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、及び
(viii)-S(O)2NR5R6
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
ここで、選択肢(vi)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR8、-CO2R8、-CONH2、-OH及び-O-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項10又は11に記載の化合物。 - R1が、ナフチルである、
請求項10又は11に記載の化合物。 - R1が、
(a)N、O及びSから選択されるヘテロ原子、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、5員又は6員の単環式ヘテロアリール環、並びに
(b)N、O及びSから選択されるヘテロ原子、及び任意選択で1、2又は3個の更なるN原子を有する、8員、9員又は10員の縮合二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のそれぞれは、OH及びC1~4アルキルから選択される基で任意選択で置換されている、
請求項10又は11に記載の化合物。 - (2S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
メチル(3-((S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-メチル-2-オキソペンタノイル)グリシネート;
(2S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-((2-メトキシエチル)アミノ)-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソペンタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-2-ヒドロキシ-1-オキソヘプタン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-4-メチル-1,2-ジオキソヘキサン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-シクロブチル-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-イソブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロヘキシルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-エチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(イソオキサゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリミジン-5-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-3-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(ピリジン-2-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(7-(3-アリルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シアノメチル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロブチルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-((トリフルオロメチル)スルホンアミド)ヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-(シクロプロピルスルホニル)ウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソヘキサ-5-エン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イソニコチンアミド;
(2S,4S)-N-(7-(3-プロパルギルウレイド)-1-アミノ-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-1,2-ジオキソ-7-(3-(プロパ-2-イン-1-イル)ウレイド)ヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,8-ナフチリジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キナゾリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノキサリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1,5-ナフチリジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-インダゾール-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソオキサゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(オキサゾール-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-カルバモイルベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-カルバモイルベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-フルオロベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-メトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-((メチルペルオキシ)チオ)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(3-((メチルペルオキシ)チオ)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)-プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ニコチンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピコリンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソニコチンアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリミジン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-1-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-5-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-2-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イソキノリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-8-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-6-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(ピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((2S,4S)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-アミノ-7-(3-シクロプロピルウレイド)-1,2-ジオキソヘプタン-3-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(4-アセトアミドフェニル)-4-アミノ-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(4-アミノ-1-(4-(3-シクロヘキシルウレイド)フェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-4-アミノ-3,4-ジオキソブチル)カルバメート;
ベンジル(7-アミノ-5-((3S)-2-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキサミド)-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-4-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ブタノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-((1S,2R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;及び
ベンジル(5-((2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(3-メチルオキセタン-3-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-7-アミノ-6,7-ジオキソヘプチル)カルバメート;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物。 - 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を予防する又は治療するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を、その発現を遅らせること又はその発症のリスクを減らすことによって予防するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を、その進行を抑制する、緩和する又は緩やかにすることによって治療するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、地図状萎縮である、請求項17から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 目におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するための、請求項16に記載の医薬組成物。
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