WO2024067818A1 - 一种用于bcl-2蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

一种用于bcl-2蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2024067818A1
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hydroxyalkyl
alkyl
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李心
舒春风
张静
王浩蔚
贺峰
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medicine and is about a novel protein degradation targeted chimera (PROTAC) compound, a preparation method thereof, and its application in medicine.
  • PROTAC novel protein degradation targeted chimera
  • the present disclosure relates to a heterocyclic compound represented by general formula (I), a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the heterocyclic compound, and its use as a therapeutic agent, in particular, its use as a BCL-2 degrader and its use in the preparation of a drug for treating and/or preventing BCL-2-mediated or dependent diseases or conditions.
  • PROTAC Protein-Proteolysis Targeting Chimera
  • PROTAC is a hybrid bifunctional small molecule compound. Its structure contains two different ligands: one is the ubiquitin ligase E3 ligand, and the other is the ligand that binds to the target protein. The two ligands are connected by a connecting arm.
  • PROTAC forms a target protein-PROTAC-E3 ternary complex by bringing the target protein and the ubiquitin ligase E3 in the cell closer.
  • PROTAC has shown unique advantages: 1. PROTAC does not need to bind to the target protein for a long time and with high intensity, and the process of degrading the target protein is similar to a catalytic reaction, which can be cyclically bound and degraded. Thereby reducing the systemic exposure of the drug and reducing the occurrence of toxic side effects. 2. After the target protein is degraded, it needs to be resynthesized to restore its function.
  • PROTAC also has therapeutic potential for targets that are currently considered undruggable, such as transcription factors, scaffold proteins, and regulatory proteins.
  • BCL-2 Anti-apoptotic B-cell lymphoma 2 family proteins, including BCL-2 and BCL-xL, are considered to be key survival factors for a variety of cancers.
  • Abnormal amplification of the BCL-2 gene can be detected in many hematological malignancies (such as non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, etc.); BCL-xL is overexpressed in many solid tumor cells (such as colorectal cancer, cervical cancer, etc.) and subpopulations of hematological malignancies.
  • the BCL-2 selective small molecule inhibitor venetoclax has been approved for the treatment of adult chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma, and combined with azacitidine, decitabine or low-dose cytarabine for the treatment of newly diagnosed acute myeloid leukemia in adults (over 75 years old) or patients with comorbidities who cannot use intensive induction chemotherapy, and has achieved good clinical efficacy.
  • some patients will develop drug resistance after a period of treatment, mainly due to BCL-2 mutations (such as G101V, D103Y mutations, etc.), upregulation of BCL-xL, etc.
  • venetoclax has limited therapeutic effects on solid tumors because most solid tumor cells do not rely on BCL-2 for survival. Therefore, the development of drugs targeting BCL-xL may overcome the limitations of venetoclax in treating diseases, expand indications, and overcome drug resistance.
  • BCL-xL is one of the most important cancer targets at present, but because BCL-xL is necessary for platelet survival, no safe and effective BCL-xL-targeted drugs have been approved for marketing.
  • ABT-263 is an inhibitor of BCL-2, BCL-xL and BCL-w, and preclinical research data show excellent tumor inhibition effects. However, in clinical trials, it was not approved due to the severe toxicity of inducing targeted and dose-limiting thrombocytopenia caused by inhibiting BCL-xL. How to avoid platelet toxicity caused by targeting BCL-xL has become the key to drug development. Due to the low expression of E3 ligases in platelets, PROTAC technology can be used to reduce thrombocytopenia caused by targeting BCL-xL. By converting BCL-xL inhibitors into BCL-xL PROTACs, the effects of enhancing anti-tumor activity and reducing platelet toxicity are achieved. BCL-xL PROTACs may become a potential tumor treatment method.
  • BCL-2 protein targeted degradation PROTAC compounds include WO2019144117A1, WO2017184995A1, WO2021222114A1 and WO2020163823A2, etc.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is *The end is connected to the benzene ring
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and a cycloalkyl group; the alkyl group and the cycloalkyl group are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from an oxo group, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, a hal
  • R 1a and R 1b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b. replaced by a radical;
  • R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ;
  • each R 1e is the same or different and is independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, cyano, hydroxy, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Z is CR 0 or N
  • R 0 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, cycloalkylalkyl and cycloalkyl;
  • R3 and R4 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a haloalkyl, a hydroxyalkyl, an alkoxy, a haloalkoxy, an alkoxyalkyl, a hydroxyl, a cyano, a nitro, -( CH2 ) sNR2aR2b , a cycloalkyl and a cycloalkylalkyl; or, R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from an oxo, a halogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a haloalkyl , a hydroxyalkyl, an alkoxy, a haloalkoxy, an alkoxyalkyl
  • each R 3a and each R 4a are the same or different and are each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • X is O or NH
  • R 5 is selected from -S(O)R 5a , -S(O) 2 R 5a , halogen, nitro, cyano and haloalkyl;
  • R 5a is selected from alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Y is selected from a bond, O, NR 6 , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -heterocyclyl-O-*, -heterocyclyl-NR 6 -* and * end is connected to L; the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • R6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkylalkyl group and a cycloalkyl group;
  • Ring C is aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl are each independently selected from oxo, halogen substituted by one or more of halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • Ring D is a cycloalkyl group or a heterocyclic group; the cycloalkyl group or the heterocyclic group is each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 2a and R 2b are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group and a cycloalkylalkyl group;
  • A is selected from
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, amino, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkylalkyl and heterocyclylalkyl;
  • R 10 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a hydroxyalkyl group, an alkylthio group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, and a heteroaryl group;
  • Ring E is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl; the aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Ring F is a cycloalkyl group or a heterocyclic group; the cycloalkyl group or the heterocyclic group is each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Ring G is aryl or heteroaryl
  • each R 12 and each R 15 are the same or different and are each independently selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxy, -SH, -OC(O)alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, cyano, cycloalkyl, and cycloalkylalkyl;
  • W1 is C or N
  • W2 is C or N
  • a 0, 1, 2 or 3;
  • b 0, 1, 2, or 3;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • x 0, 1, 2, or 3;
  • y is 0, 1, 2, or 3;
  • s 0, 1, 2, or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • w 0, 1, 2, or 3;
  • u 0, 1, 2, or 3.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is *The end is connected to the benzene ring
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and a cycloalkyl group; the alkyl group and the cycloalkyl group are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from an oxo group, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a
  • R 1a and R 1b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ;
  • R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group
  • the groups are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ;
  • each R 1e is the same or different and is independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, cyano, hydroxy, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Z is CR 0 or N
  • R 0 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, cycloalkylalkyl and cycloalkyl;
  • R3 and R4 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a haloalkyl, a hydroxyalkyl, an alkoxy, a haloalkoxy, an alkoxyalkyl, a hydroxyl, a cyano, a nitro, -( CH2 ) sNR2aR2b , a cycloalkyl and a cycloalkylalkyl; or, R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from an oxo, a halogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a haloalkyl , a hydroxyalkyl, an alkoxy, a haloalkoxy, an alkoxyalkyl
  • each R 3a and each R 4a are the same or different and are each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • X is O or NH
  • R 5 is selected from -S(O)R 5a , -S(O) 2 R 5a , halogen, nitro, cyano and haloalkyl;
  • R 5a is selected from alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Y is selected from a bond, O, NR 6 , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -heterocyclyl-O-*, -heterocyclyl-NR 6 -* and * end is connected to L; the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • R6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkylalkyl group and a cycloalkyl group;
  • Ring C is aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • Ring D is a cycloalkyl group or a heterocyclic group; the cycloalkyl group or the heterocyclic group is each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 2a and R 2b are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group and a cycloalkylalkyl group;
  • A is selected from
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, amino, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkylalkyl and heterocyclylalkyl;
  • R 10 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a hydroxyalkyl group, an alkylthio group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, and a heteroaryl group;
  • Ring E is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl; the aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Ring F is a cycloalkyl group or a heterocyclic group; the cycloalkyl group or the heterocyclic group is each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Ring G is aryl or heteroaryl
  • each R 12 and each R 15 are the same or different and are each independently selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxy, -SH, -OC(O)alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, cyano, cycloalkyl, and cycloalkylalkyl;
  • W1 is C or N
  • W2 is C or N
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • x 0, 1, 2, or 3;
  • y is 0, 1, 2, or 3;
  • s 0, 1, 2, or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • w 0, 1, 2, or 3;
  • u 0, 1, 2, or 3.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is *The end is connected to the benzene ring
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and a cycloalkyl group; the alkyl group and the cycloalkyl group are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from an oxo group, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a
  • R 1a and R 1b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ;
  • R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently selected from one of oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b or multiple substituents;
  • each R 1e is the same or different and is independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, cyano, hydroxy, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Z is CR 0 or N
  • R 0 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, cycloalkylalkyl and cycloalkyl;
  • R3 and R4 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a haloalkyl, a hydroxyalkyl, an alkoxy, a haloalkoxy, an alkoxyalkyl, a hydroxyl, a cyano, a nitro, -( CH2 ) sNR2aR2b , a cycloalkyl and a cycloalkylalkyl; or, R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from an oxo, a halogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a haloalkyl , a hydroxyalkyl, an alkoxy, a haloalkoxy, an alkoxyalkyl
  • each R 3a and each R 4a are the same or different and are each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • X is O or NH
  • R 5 is selected from -S(O)R 5a , -S(O) 2 R 5a , halogen, nitro, cyano and haloalkyl;
  • R 5a is selected from alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Y is selected from a bond, O, NR 6 , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -heterocyclyl-O-*, -heterocyclyl-NR 6 -* and * end is connected to L; the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b , cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • R6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkylalkyl group and a cycloalkyl group;
  • Ring C is aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • Ring D is a cycloalkyl or heterocyclic group; the cycloalkyl or heterocyclic group is each independently selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano substituted by one or more substituents selected from -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 2a and R 2b are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group and a cycloalkylalkyl group;
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, amino, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkylalkyl and heterocyclylalkyl;
  • R 10 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a hydroxyalkyl group, an alkylthio group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, and a heteroaryl group;
  • Ring E is aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl groups are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Ring F is a cycloalkyl group or a heterocyclic group; the cycloalkyl group or the heterocyclic group is each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • Ring G is aryl or heteroaryl
  • each R 12 and each R 15 are the same or different and are each independently selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxy, -SH, -OC(O)alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, cyano, cycloalkyl, and cycloalkylalkyl;
  • W1 is C or N
  • W2 is C or N
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • x 0, 1, 2, or 3;
  • y is 0, 1, 2, or 3;
  • s 0, 1, 2, or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • w 0, 1, 2, or 3;
  • u 0, 1, 2, or 3.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is *The end is connected to the benzene ring
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and a cycloalkyl group; the alkyl group and the cycloalkyl group are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from an oxo group, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a
  • R 1a and R 1b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ;
  • R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ;
  • each R 1e is the same or different and is independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxyalkyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and a cycloalkyl group;
  • Z is CR 0 or N
  • R 0 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl and hydroxyl
  • R3 and R4 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl; or, R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ;
  • each R 3a and each R 4a are the same or different and are each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • X is O or NH
  • R 5 is selected from -S(O)R 5a , -S(O) 2 R 5a , halogen, nitro, cyano and haloalkyl;
  • R 5a is selected from alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • Y is selected from a bond, O, NR 6 , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -heterocyclyl-O-*, -heterocyclyl-NR 6 -* and * end is connected to L;
  • the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkylalkyl group and a cycloalkyl group;
  • Ring C is aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • Ring D is a cycloalkyl group or a heterocyclic group; the cycloalkyl group or the heterocyclic group is each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • R 2a and R 2b are the same or different and are each independently a hydrogen atom or an alkyl group
  • A is selected from
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, cycloalkylalkyl and heterocyclylalkyl;
  • R 10 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group and a heteroaryl group;
  • R 11 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a cyano group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a heterocyclic group;
  • Ring E is aryl or heteroaryl; the aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino and cycloalkyl;
  • Ring F is a cycloalkyl group or a heterocyclic group; the cycloalkyl group or the heterocyclic group is each independently optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino and cycloalkyl;
  • Ring G is aryl or heteroaryl
  • each R 12 is the same or different and is independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano and cycloalkyl;
  • R 13 is selected from a hydrogen atom, a halogen and an alkyl group
  • R 14 is selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group and a cyano group
  • W1 is C or N
  • W2 is C or N
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • x 0, 1, 2, or 3;
  • y is 0, 1, 2, or 3;
  • s 0, 1, 2, or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • u 0, 1, 2, or 3.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein when A is (A-19), (A-20) or (A-21), R 3 and R 4 are not hydrogen at the same time.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein when A is (A-18), R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are respectively connected form a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkyl, hydroxyl, cyano, nitro and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ; R 2a , R 2b and s are as defined in the general formula (I);
  • Or ring A is R 1e and m are as defined in the general formula (I);
  • Or ring A is and R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ; R 1a , R 1b , R 2a , R 2b and s are as defined in the general formula (I);
  • Or ring A is and R 1a and R 1b together with the carbon atom to which they are connected form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of oxo, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyl, cyano and -(CH 2 ) s NR 2a R 2b ; R 1c , R 1d , R 2a , R 2b and s are as defined in the general formula (I);
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein L is L 1 is connected to Y, L 5 is connected to A;
  • L1 , L2 , L3 and L4 are each independently selected from a bond, -NRA- , -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O) 2- , -C ( O) NRA- , -NRAC(O)-, -NRAC(O) NRB- , -C (O)O-, -OC(O)-, alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkylene-O-, -O-alkylene-, -alkylene-O-alkylene-, -alkylene-O-alkylene-O-alkylene-, -alkylene-cycloalkyl-alkylene-, -alkylene-heterocyclyl-alkylene-, -alkylene-aryl-alkylene-, -alkylene-he
  • p is an integer from 0 to 5;
  • q is an integer from 0 to 5;
  • f is an integer from 0 to 10;
  • L is selected from a bond, alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -O-, -S-, -S(O) 2- , -NRA- , -C(O)-, -C(S)-, -O-alkylene-, -alkylene-O-, -C(O)NRA-, -NRAC( O )-, -C(O)O-, -OC (O)-, -C(O)-alkylene-, -alkylene-C(O ) -, -NRA-alkylene-, -alkylene-NRA- , -NRA( CH2 )0-3O(CH2 ) 0-3O- , -O ( CH2 ) 0-3O ( CH2 ) 0-3NRA- , -NRAC(O)( CH2 ) 0-3NRB-
  • RA and RB are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a hydroxyl group, a cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group, a cycloalkylalkyl group and -( CH2 ) sNR2aR2b ; R2a , R2b and s are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein L is L 1 is connected to Y, L 5 is connected to A;
  • L1 , L2 , L3 and L4 are each independently selected from a bond, -NRA- , -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O) 2- , -C ( O) NRA- , -NRAC(O)-, -NRAC(O) NRB- , -C (O)O-, -OC(O)-, alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -alkylene-O-, -O-alkylene-, -alkylene-O-alkylene-, -alkylene-O-alkylene-O-alkylene-, -alkylene-cycloalkyl-alkylene-, -alkylene-heterocyclyl-alkylene-, -alkylene-aryl-alkylene-, -alkylene-he
  • p is an integer from 0 to 5;
  • q is an integer from 0 to 5;
  • f is an integer from 0 to 10;
  • L is selected from a bond, alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -O-, -S-, -S(O) 2- , -NRA- , -C(O)-, -C(S)-, -O-alkylene-, -alkylene-O-, -C(O)NRA-, -NRAC( O )-, -C(O)O-, -OC (O)-, -C(O)-alkylene-, -alkylene-C(O ) -, -NRA-alkylene-, -alkylene-NRA- , -NRA( CH2 )0-3O(CH2 ) 0-3O- , -O ( CH2 ) 0-3O ( CH2 ) 0-3NRA- , -NRAC(O)( CH2 ) 0-3NRB-
  • RA and RB are the same as or different from each other and are each independently a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein L1 is selected from C(O), -C(O)NR A - and -NR A C(O)-; RA is as defined in the general formula (I); in some embodiments, L1 is selected from C(O), -C(O)NH- and -NHC(O)-; in some embodiments, L1 is C(O); in some embodiments, L1 is -C(O)NH-; in some embodiments, L1 is -NHC(O)-.
  • L 2 is a C 1-10 alkylene group; preferably a C 3-6 alkylene group; more preferably a C 4-6 alkylene group.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein L 2 is selected from -(CH 2 ) 3 -, -(CH 2 ) 4 -, -(CH 2 ) 5 - and -(CH 2 ) 6 -; in some embodiments, L 2 is selected from -(CH 2 ) 4 -, -(CH 2 ) 5 - and -(CH 2 ) 6 -; in some embodiments, L 2 is -(CH 2 ) 3 -; in some embodiments, L 2 is -(CH 2 ) 4 -; in some embodiments, L 2 is -(CH 2 ) 5 -; in some embodiments, L 2 is -(CH 2 ) 6 -.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein L is L 3 , L 4 and L 5 are as defined in formula (X); t is an integer from 0 to 10 (i.e., t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10); preferably, L is L 5 is a bond or O; t is an integer from 0 to 10; more preferably, L is selected from * is connected to A.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein Y is Ring C is a 5- or 6-membered heteroaryl; and Ring D is a 5- or 6-membered heterocyclyl; preferably, Y is * terminal is connected to L.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein Y is a 4- to 11-membered heterocyclic group, and the 4- to 11-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 hydroxyalkyl; in some embodiments, Y is a 6- to 8-membered heterocyclic group, and the 6- to 8-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 hydroxyalkyl; in some embodiments, Y is a 6- to 8-membered heterocyclic group, and the 6- to 8-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more C 1-6 hydroxyalkyl; in some embodiments, Y is a 6-membered heterocyclic group, and the 6- to 8-membered
  • Y is a 4- to 11-membered heterocyclic group; in some embodiments, Y is a 4- to 7-membered heterocyclic group; in some embodiments, Y is a 6-membered heterocyclic group; in some embodiments, Y is selected from In some embodiments, Y is selected from In some embodiments, Y is * terminal is connected to L.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein Y is a 4- to 11-membered heterocyclic group or The 4- to 11-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 hydroxyalkyl; Ring C is a 5- or 6-membered heteroaryl; Ring D is a 5- or 6-membered heterocyclic group; In some embodiments, Y is a 6- to 8-membered heterocyclic group or The 6- to 8-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more C 1-6 hydroxyalkyl groups; Ring C is a 5- or 6-membered heteroaryl group; Ring D is a 5- or 6-membered heterocyclic group; In some embodiments, Y is selected from In some embodiments, Y is selected from In some embodiments, Y is selected from In some embodiments, Y is selected from In some embodiments,
  • Y is selected from * terminal is connected to L.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein Y is a 4- to 11-membered heterocyclic group or Ring C is a 5- or 6-membered heteroaryl; Ring D is a 5- or 6-membered heterocyclic group;
  • Y is selected from More preferably, Y is selected from Even more preferably, Y is selected from More preferably, Y is * terminal is connected to L.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring B is a 4- to 11-membered nitrogen-containing heterocyclic group or * end is connected to C(O); the 4 to 11-membered nitrogen-containing heterocyclic group is optionally substituted by one or more R b ;
  • Ring C is a 5- or 6-membered heteroaryl group; the 5- or 6-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R b ;
  • Ring D' is a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group; the 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group is optionally substituted by one or more R b ;
  • each R b is the same or different and is independently selected from oxo, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, cyano, nitro, -(CH 2 ) s NR 2a R 2b and cycloalkyl;
  • t is an integer from 0 to 10;
  • Ring A, R, R1 , R2, R3 , R3a , R4 , R4a , R5 , R2a , R2b , Z, X, s, n, x, y and A are as defined in formula (I); L3 , L4 and L5 are as defined in formula (X).
  • X is NH
  • R is a hydrogen atom.
  • X is NH; and/or R is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (II-1), (II-2), (II-3) or (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound represented by the general formula (I), (II) or (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • L 3 is a bond.
  • the compound represented by the general formula (II-1) or (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein L 5 is O or OCH 2 , CH 2 is connected to structure A; preferably, L 5 is O; in some embodiments, L 5 is OCH 2 , CH 2 is connected to structure A.
  • L 5 is a bond.
  • R 10 is isopropyl.
  • R 10 is tert-butyl.
  • ring F is a 6- or 7-membered heterocyclic group containing one oxygen atom; in some embodiments, ring F is a 6-membered heterocyclic group; in some embodiments, ring F is a 6-membered heterocyclic group containing one oxygen atom; in some embodiments, ring F is a 7-membered heterocyclic group; in some embodiments, ring F is a 7-membered heterocyclic group containing one oxygen atom.
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (II-2), (II-3) or (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring G is a 5- or 6-membered heteroaryl group; in some embodiments, ring G is a 5-membered heteroaryl group; in some embodiments, G is a 6-membered heteroaryl group; in some embodiments, ring G is selected from pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl; preferably, ring G is thiazolyl.
  • Q is selected from a bond, O, NR f , S, C(O) and CR f1 R f2 ;
  • R f is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a cyano group, an amino group, a cycloalkyl group and a cycloalkylalkyl group;
  • R f1 and R f2 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group,
  • Q is O.
  • v is 1 or 2; in some embodiments, v is 1; in some embodiments, v is 2.
  • R 12a is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; in some embodiments, R 12a is a hydrogen atom; in some embodiments, R 12a is a C 1-6 alkyl group; in some embodiments, R 12a is a methyl group.
  • R 15 is hydroxyl; in some embodiments, R 15 is hydroxyl or -OC(O)CH 3 ; in some embodiments, R 15 is -OC(O)CH 3 ; in some embodiments, R 15 is -SH.
  • w is 1.
  • the compound represented by the general formula (I), (II) or (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein is selected from Ring E, Ring F, Ring G, W 1 , W 2 , R 9 , R 10 , R 12 and u are as defined in Formula (I); in some embodiments, A is selected from
  • Ring E, Ring F, Ring G, W 1 , W 2 , R 9 , R 10 , R 12 and u are as defined in the general formula (I); in some embodiments, A is Ring E, Ring F, Ring G, W 1 , W 2 , R 9 , R 10 , R 12 and u are as defined in Formula (I); in some embodiments, A is selected from In some embodiments, A is selected from
  • A is selected from
  • A is selected from In some embodiments, A is selected from In some embodiments, A is selected from In some embodiments, A is selected from In some embodiments, A is In some embodiments, A is In some embodiments, A is
  • a is Q is selected from a bond, O, NR f , S, C(O) and CR f1 R f2 ;
  • R f is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a cyano group, an amino group, a cycloalkyl group and a cycloalkylalkyl group;
  • R f1 and R f2 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a hydroxyl group, a
  • A is selected from:
  • A is selected from In some embodiments, A is selected from In some embodiments, A Selected from
  • A is selected from In some embodiments, A is selected from In some embodiments, A is selected from In some embodiments, A is selected from In some embodiments, A is
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3) or (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 1a and R 1b are hydrogen atoms; R 1c and R 1d together with the connected carbon atoms form a 4-membered heterocyclic group, and the 4-membered heterocyclic group is optionally substituted with one or more methyl groups.
  • R 0 is a C 1-6 hydroxyalkyl group; in some embodiments, R 0 is a hydroxymethyl group; in some embodiments, R 0 is a hydrogen atom or a C 1-6 hydroxyalkyl group; in some embodiments, R 0 is a hydrogen atom or a hydroxymethyl group.
  • Z is N or CR 0 ; R 0 is a hydrogen atom or a C 1-6 hydroxyalkyl group; in some embodiments, Z is CR 0 ; R 0 is a hydrogen atom or a C 1-6 hydroxyalkyl group; in some embodiments, Z is CH; in some embodiments, Z is selected from N, CH and C(CH 2 OH); in some embodiments, Z is C(CH 2 OH).
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3) or (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, preferably a hydrogen atom; and/or Z is N or CR 0 ; R 0 is a hydrogen atom or a C 1-6 hydroxyalkyl group.
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (II-1), (II-2) or (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 hydroxyalkyl group; or R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are each connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, and the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted with one or more substituents selected from oxo and C 1-6 hydroxyalkyl; in some embodiments, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 hydroxyalkyl group; or R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are each connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group; in some embodiments, R 3 is a C 1-6 hydroxyalkyl group and R 4 is a hydrogen atom; or R 3 and R 4 together with the carbon
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (II-1), (II-2) or (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 hydroxyalkyl group; in some embodiments, R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxymethyl group and -CH 2 CH 2 OH; in some embodiments, R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 hydroxyalkyl group; R 4 is a hydrogen atom; in some embodiments, R 3 is selected from a hydrogen atom, a hydroxymethyl group and -CH 2 CH 2 OH; R 4 is a hydrogen atom; in some embodiments, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms.
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (II-1), (II-2) or (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are respectively connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, and the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from oxo and C 1-6 hydroxyalkyl; in some embodiments, R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are respectively connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group; preferably, R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are respectively connected form a 6- or 7-membered oxygen-containing heterocyclic group; in some embodiments, R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are respectively connected form a 6-membered heterocyclic group; in some embodiments, R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are respectively connected form a 6-member
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (II-1), (II-2) or (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein Selected from R 3a , R 4a , x, y and Z are as defined in Formula (I); in some embodiments, Selected from R 3a , R 4a , x, y and Z are as defined in the general formula (I); preferably, Selected from More preferably, for The * end is connected to C(O).
  • Selected from In some embodiments Selected from In some embodiments, for In some embodiments, for In some embodiments, Selected from In some embodiments, select since In some embodiments, Selected from In some embodiments, Selected from In some embodiments, for In some embodiments, for The * end is connected to C(O).
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (II-1), (II-2) or (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein Selected from In some embodiments, Selected from In some embodiments, for In some embodiments, for In some embodiments, for The * end is connected to C(O).
  • the compound represented by the general formula (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein is Selected from Some implementation plans middle, for In some embodiments, for In some embodiments, Selected from In some embodiments, Selected from In some embodiments, Selected from In some embodiments, for In some embodiments, for The * end is connected to C(O).
  • each R 4a is the same or different and is independently selected from C 1-6 alkyl, halogen, C 1-6 hydroxyalkyl and C 1-6 haloalkyl.
  • R 3a is C 1-6 hydroxyalkyl; and y is 0 or 1; in some embodiments, R 3a is C 1-6 hydroxyalkyl; and y is 1; in some embodiments, R 3a is hydroxymethyl; and y is 1; in some embodiments, R 3a is -CH 2 CH 2 OH; and y is 1.
  • ring B is Ring C and ring D' are as defined in the general formula (II) In some embodiments, Ring B is The * end is connected to C(O).
  • the compound represented by the general formula (II), (II-1), (II-2), (II-3) or (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring B is a 4- to 11-membered nitrogen-containing heterocyclic group, and the 4- to 11-membered nitrogen-containing heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 hydroxyalkyl; in some embodiments, ring B is a 6- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group, and the 6- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 hydroxyalkyl; in some embodiments, ring B is a 6- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group, and the 6- to 8-membered nitrogen-containing nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring B is a 4- to 11-membered nitrogen-containing heterocyclic group; in some embodiments, ring B is a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group; in some embodiments, ring B is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group; in some embodiments, ring B is selected from The * end is connected to C(O).
  • the compound represented by the general formula (II), (II-1), (II-2), (II-3) or (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring B is selected from In some embodiments, Ring B is selected from In some embodiments, Ring B is selected from In some embodiments, Ring B is selected from In some embodiments, Ring B is selected from In some embodiments, Ring B is selected from
  • Ring B is selected from In some embodiments, Ring B is selected from Ring B is selected from Preferably, ring B is selected from More preferably, ring B is The * end is connected to C(O).
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, wherein the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from an oxo group and a C1-6 hydroxyalkyl group; x is 0; y is 0; R5 is -S(O) 2CF3 ; X is NH ; R is a hydrogen atom; n is 1; Y
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom; Z is N; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7 -membered heterocyclic group; x is 0; y is 0; R5 is -S(O) 2CF3 ; X is NH; R is a hydrogen atom; n is 1; Y is * end is connected to L; L is * end is connected to A; A is selected from
  • the compound represented by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, wherein the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from an oxo group and a C1-6 hydroxyalkyl group; x is 0; y is 0; R5 is -S(O) 2CF3 ; X is NH ; R is a hydrogen atom; n is 1; Ring
  • the compound represented by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom; Z is N; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7 -membered heterocyclic group; x is 0; y is 0; R5 is -S(O) 2CF3 ; X is NH; R is a hydrogen atom; n is 1; Ring B is *bond to C(O); t is 4 or 5; L3 and L4 are a bond; L5 is a bond or O;
  • A is selected from
  • the compound represented by the general formula (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, wherein the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from oxo and C1-6 hydroxyalkyl; x is 0; y is 0; R5 is -S(O) 2CF3 ; n is 1; Ring B is selected from
  • the compound represented by the general formula (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom; Z is N; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group; x is 0; y is 0; R5 is -S(O ) 2CF3 ; n is 1; Ring B is *bond to C(O); t is 4; L 3 and L 4 are a bond; L 5 is O; Ring E is a 5-membered heteroaryl group; R 9 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R 10 is a C 1-6 alkyl group; for
  • the compound represented by the general formula (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, wherein the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from oxo and C1-6 hydroxyalkyl; x is 0; y is 0; R5 is -S(O) 2CF3 ; n is 1; Ring B is selected from
  • the compound represented by the general formula (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom; Z is N; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected are Forming a 6- or 7-membered heterocyclic group; x is 0; y is 0; R 5 is -S(O) 2 CF 3 ; n is 1; Ring B is *bond to C(O); t is 5; L 3 and L 4 are bonds; L 5 is a bond; R 9 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R 10 is a C 1-6 alkyl group; for
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are both hydrogen atoms, or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; X is NH; R is a hydrogen atom; n is 1; x is 0; y is 0 or 1; R3a is a C1-6 hydroxyalkyl group; Y is selected from * end is connected to L; L is selected from * end is connected to A; A is selected from
  • Ring A is selected from * is connected to a benzene ring;
  • R1 is a halogen;
  • R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group;
  • Z is N or CR0 ;
  • R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group;
  • R3 and R4 are both hydrogen atoms, or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group;
  • R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group;
  • X is NH;
  • R is a hydrogen atom;
  • n is 1;
  • x is 0;
  • y is 0 or 1;
  • R3a is a C1-6 hydroxyalkyl group;
  • Ring B is selected from *bond to C(O); t is 4, 5 or 6;
  • L3 and L4 are bonds;
  • L5 is a bond or -O
  • the compound represented by the general formula (II-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to the benzene ring; R 1 is a halogen; R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CH; R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group; R 5 is a C 1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0; t is 4, 5 or 6; L 3 is a bond; L 4 is a bond; L 5 is O or OCH 2 , CH 2 is connected to structure A; Ring B is selected from *end is connected to C(O); Ring E is selected from a 5-membered heteroaryl group; R9 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group; R10
  • the compound represented by the general formula (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from The * end is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are both hydrogen atoms, or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0 or 1; R3a is a C1-6 hydroxyalkyl group; t is 4, 5 or 6; L 3 is a bond; L 4 is a bond; L 5 is O; Ring B is selected from * The end is connected to C(O); Ring E is selected from * The end is connected to C(O);
  • the compound represented by the general formula (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to the benzene ring; R 1 is a halogen; R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CH; R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group; R 5 is a C 1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0; t is 4, 5 or 6; L 3 is a bond; L 4 is a bond; L 5 is O or OCH 2 , CH 2 is connected to structure A; Ring B is selected from * The end is connected to C(O); Ring E is selected from a 5-membered heteroaryl group; R 9 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • the compound represented by the general formula (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * end connected to the benzene ring; R 1 is halogen; R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR 0 ; R 0 is a hydrogen atom or a C 1-6 hydroxyalkyl group; R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are attached form a 6- or 7-membered heterocyclic group; R 5 is a C 1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0 or 1; R 3a is a C 1-6 hydroxyalkyl group; t is 4, 5 or 6; L 3 is a bond; L 4 is a bond; L 5 is a bond; Ring B is selected from * The end is connected to C(O); R 9 is selected from * The end is connected to C(
  • the compound represented by the general formula (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to the benzene ring; R 1 is a halogen; R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CH; R 5 is a C 1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0; t is an integer from 0 to 10; L 3 is a bond; L 4 is a bond; L 5 is selected from a bond, O and OCH 2 , CH 2 is connected to structure A; Ring B is selected from *end Connected to C(O); A is selected from
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, wherein the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted with one or more substituents selected from an oxo group and a C1-6 hydroxyalkyl group; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; X is NH; R is a hydrogen atom; n is 1; x is 0; y
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is * The end is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom; Z is N; R3 is a C1-6 hydroxyalkyl group, and R4 is a hydrogen atom; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6-membered heterocyclic group; R 5 is a C 1-6 haloalkylsulfonyl group; X is NH; R is a hydrogen atom; n is 1; x is 0; y is 0; Y is * end is connected to L; L is * end is connected to A; A is selected from
  • the compound represented by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to the benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, and the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from oxo and C1-6 hydroxyalkyl; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; X is NH; R is a hydrogen atom; n is 1; x is 0; y is 0; Ring B
  • the compound represented by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is * The end is connected to the benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom; Z is N; R3 is C 1-6 hydroxyalkyl, R4 is a hydrogen atom; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are attached form a 6-membered heterocyclic group; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; X is NH; R is a hydrogen atom; n is 1; x is 0; y is 0; Ring B is * is connected to C(O); t is 3, 4, 5 or 6; L 3 is a bond; L 4 is a bond; L 5 is a bond or O; A is selected from
  • the compound represented by the general formula (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, wherein the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted with one or more substituents selected from an oxo group and a C1-6 hydroxyalkyl group; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0; Ring B is selected from t is
  • the compound represented by the general formula (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom; Z is N; R3 is a C1-6 hydroxyalkyl group, and R4 is a hydrogen atom; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6-membered heterocyclic group; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0; Ring B is t is 3, 4, 5 or 6; L 3 is a bond; L 4 is a bond; L 5 is O; Ring E is * end is connected to L 5 ; R 9 is selected from hydrogen atom, C 1-6 alkyl and C 1-6 hydroxyalkyl; R 10 is C 1-6 alkyl; for
  • the compound represented by the general formula (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Z is N or CR0 ; R0 is a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; R3 and R4 are each independently a hydrogen atom or a C1-6 hydroxyalkyl group; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6- or 7-membered heterocyclic group, wherein the 6- or 7-membered heterocyclic group is optionally substituted with one or more substituents selected from an oxo group and a C1-6 hydroxyalkyl group; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0; Ring B is selected from t is
  • the compound represented by the general formula (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is * is connected to a benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom; Z is N; R3 is a C1-6 hydroxyalkyl group, and R4 is a hydrogen atom; or R3 and R4 together with the carbon atoms to which they are connected form a 6-membered heterocyclic group; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0; Ring B is t is 3, 4, 5 or 6; L 3 is a bond; L 4 is a bond; L 5 is a bond; R 9 is selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 hydroxyl group Alkyl; R 10 is C 1-6 alkyl; for
  • the compound represented by the general formula (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is * is connected to the benzene ring; R1 is a halogen; R2 is a hydrogen atom; Z is N; R5 is a C1-6 haloalkylsulfonyl group; n is 1; x is 0; y is 0; Ring B is t is 3, 4, or 5 or 6; L 3 is a bond; L 4 is a bond; L 5 is a bond or -O-; A is selected from
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • the present disclosure provides a compound represented by general formula (II-1B) or a salt thereof:
  • Ring E, L 3 , L 4 , L 5 , R 9 , R 10 and t are as defined in the general formula (II-1).
  • the present disclosure provides a compound represented by general formula (II-2b) or a salt thereof:
  • Ring E, ring F, ring G, L 3 , L 4 , L 5 , W 1 , W 2 , R 9 , R 10 , R 12 , R 15 , w, u and t are as defined in the general formula (II).
  • the present disclosure provides a compound represented by general formula (II-2B) or a salt thereof:
  • Ring E, ring F, ring G, L 3 , L 4 , L 5 , W 1 , W 2 , R 9 , R 10 , R 12 , u and t are as defined in the general formula (II-2).
  • the present disclosure provides a compound represented by general formula (II-3b) or a salt thereof:
  • Ring F, ring G, L 3 , L 4 , L 5 , W 1 , W 2 , R 9 , R 10 , R 12 , R 15 , w, u and t are as defined in the general formula (II).
  • the present disclosure provides a compound represented by general formula (II-3B) or a salt thereof:
  • Ring F, ring G, W 1 , W 2 , R 9 , R 10 , R 12 , L 3 , L 4 , L 5 , u and t are as defined in the general formula (II-3).
  • the present disclosure provides a compound represented by general formula (II-4A) or a salt thereof:
  • Ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3a , R 4a , R 5 , Z, n, x and y are as defined in the general formula (II-4).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
  • Ring A, Ring B, R, R1 , R2 , R3, R3a , R4 , R4a , R5 , X, Z, x, y, n, t, L3 , L4 , L5 and A are as defined in the general formula (II).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (II-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
  • Ring A, Ring B, Ring E, R 1 , R 2 , R 3 , R 3a , R 4 , R 4a , R 5 , R 9 , R 10 , L 3 , L 4 , L 5 , Z, n, x, y and t are as defined in the general formula (II-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
  • Ring A, Ring B, Ring E, Ring F, Ring G, W1 , W2 , R1, R2 , R3 , R3a , R4 , R4a , R5 , R9 , R10 , R12 , L3 , L4 , L5 , Z, n, u , x, y and t are as defined in the general formula (II-2).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
  • Ring A, Ring B, Ring F, Ring G, W1 , W2 , R1 , R2, R3 , R3a , R4 , R4a , R5 , R9 , R10 , R12 , Z, L3 , L4 , L5 , n , u, x, y and t are as defined in the general formula (II-3).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
  • Ring A, Ring B, R 1 , R 2 , R 3a , R 4a , R 5 , Z, n, x, y, t, L 3 , L 4 , L 5 and A are as defined in the general formula (II-4).
  • compositions which contains the compound of the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present disclosure further relates to the use of the compounds represented by the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or their pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical compositions comprising the same, in the preparation of a drug for regulating the ubiquitination of BCL-2 proteins in a subject.
  • the present disclosure further relates to the use of the compounds represented by the above general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or their pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical compositions comprising the same in the preparation of drugs for degrading BCL-2 protein.
  • the present disclosure further relates to the compounds of the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or their pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical compositions containing the same for the preparation of a method for treating and/or preventing Use in medicine for BCL-2 mediated or dependent diseases or disorders.
  • the present disclosure further relates to the use of the compounds of the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or their pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical compositions comprising the same in the preparation of drugs for treating and/or preventing myelofibrosis or cancer;
  • the cancer is a solid tumor or a blood malignancy, preferably selected from leukemia, lymphoma (including Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma, etc.), multiple myeloma, brain cancer, synovial sarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, skin cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, lung cancer (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), gastric cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer,
  • the present disclosure also relates to a method for regulating the ubiquitination of BCL-2 protein in a subject, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compound represented by the above general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present disclosure also relates to a method for degrading BCL-2 protein in a subject, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compound represented by the above general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present disclosure also relates to a method for treating and/or preventing a disease or condition mediated by or dependent on BCL-2, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compound represented by the above general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present disclosure also relates to a method for treating and/or preventing myelofibrosis or cancer, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of the above general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same;
  • the cancer is a solid tumor or a hematological malignancy, preferably selected from leukemia, lymphoma (including Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma and small lymphocytic lymphoma, etc.), multiple myeloma, brain cancer, synovial sarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, skin cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, lung cancer (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), gastric cancer
  • the method comprises the following steps: the first step is to treat a leukemia of at least one embodiment of the present invention.
  • the first step is to treat a leukemia of at least one embodiment of the present invention.
  • the first step is to treat a leukemia of at least one embodiment of the present invention.
  • the present disclosure further relates to a compound of the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used as a drug.
  • the present disclosure further relates to a compound of the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used as a drug for regulating the ubiquitination of BCL-2 protein in a subject.
  • the present disclosure further relates to a compound of the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used as a drug for degrading BCL-2 protein in a subject.
  • the present disclosure further relates to a compound of the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used as a drug for treating and/or preventing diseases or conditions mediated by or dependent on BCL-2.
  • the present disclosure further relates to the compounds shown in the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or Table A or their pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical compositions comprising the same, which are used for regulating the ubiquitination of BCL-2 protein in a subject.
  • the present disclosure further relates to the compounds shown in the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or Table A or their pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical compositions comprising the same, which are used for degrading BCL-2 protein in a subject.
  • the present disclosure further relates to the compounds shown in the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or Table A or their pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical compositions comprising the same, which are used for treating and/or preventing diseases or conditions mediated by or dependent on BCL-2.
  • the present disclosure further relates to a compound of the above-mentioned general formula (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used for treating and/or preventing myelofibrosis or cancer;
  • the cancer is a solid tumor or a blood malignancy, preferably leukemia, lymphoma (including Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma and small lymphocytic lymphoma, etc.), multiple myeloma, brain cancer, synovial sarcoma, neuroblastoma, glioma blastoma, skin cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, lung cancer (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), stomach cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, e
  • the BCL-2-mediated or dependent disease or condition described in the present disclosure is myelofibrosis or cancer;
  • the cancer is a solid tumor or a hematological malignancy, preferably selected from leukemia, lymphoma (including Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma and small lymphocytic lymphoma, etc.), multiple myeloma, brain cancer, synovial sarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, skin cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, lung cancer (including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), gastric cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, nasopharyngeal cancer, oral cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer , liver cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, prostate cancer
  • the BCL-2 described in the present disclosure is BCL-xL.
  • Cancer includes, but is not limited to, hematological malignancies (eg, lymphoma, leukemia, myeloma) and solid malignancies.
  • the “cancer” described in the present disclosure includes, but is not limited to, T-cell leukemia, T-cell lymphoma, acute lymphoblastic lymphoma (ALL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL), chronic myeloid leukemia (CML), acute monocytic leukemia (AML), multiple myeloma, mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), Burkitt's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, follicular lymphoma, and solid tumors, for example, non-small cell lung cancer (NSCLC, for example, EGF mutant NSCLC, KRAS mutant NSCLC), small cell lung cancer (SCLC), breast cancer, neuroblastoma, ovarian cancer, prostate cancer, melanoma (for example, BRAF mutant melanoma, K
  • the "cancer" described in the present disclosure includes but is not limited to acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, adrenocortical carcinoma, AIDS-related cancer, AIDS-related lymphoma, anal cancer, appendix cancer, astrocytoma (cerebellum or cerebrum in children), basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain stem glioma, brain tumor (cerebellar astrocytoma, cerebral astrocytoma/malignant glioma, ependymoma, medulloblastoma, supratentorial primitive neuroectodermal tumor, visual pathway and hypothalamic glioma, breast cancer, branch Tracheal adenoma/carcinoid tumor, Burkitt's lymphoma, carcinoid tumor (children, gastrointestinal), unknown primary cancer, central nervous system lymphoma (primary), cerebellar astrocytoma
  • the cancer is selected from synovial sarcoma, Burkitt's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma, neuroblastoma, glioblastoma, small cell lung cancer, pancreatic cancer, hepatocellular (liver) cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, melanoma, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma/malignant fibrous histiocytoma of bone, choriocarcinoma, kidney cancer (renal cell carcinoma), thyroid cancer, and leukemia (acute lymphocytic, acute myeloid, chronic lymphocytic, and chronic myeloid).
  • synovial sarcoma Burkitt's lymphoma
  • Hodgkin's lymphoma multiple myeloma
  • neuroblastoma neuroblastoma
  • glioblastoma small cell lung cancer
  • the active compound may be formulated for administration by any appropriate route, preferably in a unit dosage form, or in a form in which a patient can self-administer a single dose.
  • the unit dosage form of the disclosed compound or composition may be tablets, capsules, cachets, bottled liquids, powders, granules, lozenges, suppositories, reconstituted powders or liquid preparations.
  • suitable unit doses may be in the range of 0.1 to 1000 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain one or more excipients in addition to the active compound, and the excipients are selected from the following ingredients: fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrants or excipients, etc.
  • the composition may contain 0.1 to 99% by weight of the active compound.
  • the pharmaceutical composition containing the active ingredient can be in a form suitable for oral administration, such as tablets, lozenges, pastilles, water or oil suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs.
  • Oral compositions can be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions, and such compositions can contain one or more ingredients selected from the following: sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives to provide pleasing and palatable pharmaceutical preparations.
  • Tablets contain active ingredients and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for preparing tablets for mixing. These excipients can be inert excipients, granulating agents, disintegrants, binders and lubricants. These tablets can be uncoated or can be coated by known techniques that mask the taste of the drug or delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a sustained release effect over a long period of time.
  • Oral preparations may also be provided in soft gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent or wherein the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier or an oily vehicle.
  • Aqueous suspensions contain the active substance and excipients suitable for preparing aqueous suspensions for mixing. Such excipients are suspending agents, dispersants or wetting agents. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents and one or more sweetening agents.
  • Oil suspensions can be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil or a mineral oil.
  • the oil suspension may contain a thickener.
  • the above-mentioned sweeteners and flavoring agents may be added to provide a palatable preparation. These compositions may be preserved by adding an antioxidant.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase may be a vegetable oil, a mineral oil or a mixture thereof.
  • a suitable emulsifier may be a naturally occurring phospholipid, and the emulsion may also contain a sweetener, a flavoring agent, a preservative and an antioxidant.
  • Such preparations may also contain a demulcent, a preservative, a coloring agent and an antioxidant.
  • compositions disclosed herein may be in the form of sterile injectable aqueous solutions.
  • Acceptable vehicles or solvents that may be used are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oil phase, and the injectable solution or microemulsion may be injected into the patient's bloodstream by local mass injection.
  • a continuous intravenous drug delivery device may be used.
  • An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS.TM.5400 intravenous injection pump.
  • compositions of the present disclosure can be in the form of sterile injection water or oil suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension can be prepared with suitable dispersants or wetting agents and suspending agents according to known techniques.
  • Sterile injection preparations can also be sterile injection solutions or suspensions prepared in parenteral acceptable nontoxic diluents or solvents.
  • sterile fixed oils can be conveniently used as solvents or suspension media. For this purpose, any blended fixed oils can be used.
  • fatty acids can also be used to prepare injections.
  • the disclosed compounds may be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and will therefore melt in the rectum to release the drug.
  • the dosage of a drug depends on a variety of factors, including but not limited to the following factors: the activity of the specific compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health status of the patient, the behavior of the patient, the diet of the patient, the time of administration, the mode of administration, the rate of excretion, the combination of drugs, the severity of the disease, etc.; in addition, the best treatment method such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound or the type of pharmaceutically acceptable salt can be verified according to traditional treatment regimens.
  • the disclosed compounds have high exposure in C57 mice, SD rats and dogs, and have obvious pharmacokinetic advantages.
  • alkyl refers to a saturated straight chain or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) carbon atoms (i.e., C 1-20 alkyl).
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms (i.e., C 1-12 alkyl), more preferably an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (i.e., C 1-6 alkyl).
  • Non-limiting examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituent is preferably selected from one or more of a D atom, a halogen, an alkoxy group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a cycloalkyloxy group, a heterocyclyloxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, an aryl group, and a heteroaryl group.
  • alkylene refers to a divalent alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above, and has 1 to 20 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) carbon atoms (i.e., C 1-20 alkylene).
  • the alkylene group is preferably an alkylene group having 1 to 12 carbon atoms (i.e., C 1-12 alkylene), more preferably an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms (i.e., C 1-10 alkylene); further more preferably an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms (i.e., C 1-6 alkylene); further preferably an alkylene group having 4 to 6 carbon atoms (i.e., C 4-6 alkylene).
  • Non-limiting examples include: -CH2- , -CH( CH3 )-, -C( CH3 ) 2- , -CH2CH2-, -CH( CH2CH3 ) - , -CH2CH ( CH3 )-, -CH2C ( CH3 ) 2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2CH2- , etc.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from one or more of D atoms, halogen, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • alkenyl refers to an alkyl group containing at least one carbon-carbon double bond in the molecule, wherein the definition of alkyl is as described above, and it has 2 to 12 (e.g., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) carbon atoms (i.e., C2-12 alkenyl).
  • the alkenyl group preferably has an alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms (i.e., C2-6 alkenyl).
  • Non-limiting examples include: vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, etc.
  • the alkenyl group can be substituted or unsubstituted, and when substituted, it can be substituted at any available point of attachment, and the substituent is preferably selected from one or more of D atoms, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • alkynyl refers to an alkyl group containing at least one carbon-carbon triple bond in the molecule, wherein alkyl is as defined above and has 2 to 12 (e.g., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) carbon atoms. (i.e. C 2-12 alkynyl).
  • the alkynyl preferably has an alkynyl of 2 to 6 carbon atoms (i.e. C 2-6 alkynyl).
  • Non-limiting examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, etc.
  • the alkynyl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, it may be substituted at any available point of attachment, the substituent preferably being selected from one or more of a D atom, an alkoxyl group, a halogen, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a cycloalkyloxy group, a heterocyclyloxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, an aryl group, and a heteroaryl group.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl), wherein alkyl is as defined above. Non-limiting examples include: methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy, etc. Alkoxy can be substituted or unsubstituted, and when substituted, it can be substituted at any usable point of attachment, and the substituent is preferably selected from one or more of D atoms, halogen, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic all-carbon ring (i.e., monocyclic cycloalkyl) or polycyclic ring system (i.e., polycyclic cycloalkyl) having 3 to 20 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) ring atoms (i.e., 3 to 20-membered cycloalkyl).
  • the cycloalkyl is preferably a cycloalkyl having 3 to 12 ring atoms (i.e., 3 to 12-membered cycloalkyl), more preferably a cycloalkyl having 3 to 8 ring atoms (i.e., 3 to 8-membered cycloalkyl), and most preferably a cycloalkyl having 3 to 6 ring atoms (i.e., 3 to 6-membered cycloalkyl).
  • Non-limiting examples of the monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl and cyclooctyl.
  • the polycyclic cycloalkyl group includes: spirocycloalkyl group, fused cycloalkyl group and bridged cycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic system in which one carbon atom (called spiro atom) is shared between the rings, and the rings may contain one or more double bonds, or the rings may contain one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur (the nitrogen may be optionally oxidized, i.e., to form nitrogen oxides; the sulfur may be optionally oxidized, i.e., to form sulfoxides or sulfones, but not including -O-O-, -O-S- or -S-S-), provided that at least one all-carbon ring is contained and the connection point is on the all-carbon ring, and it has 5 to 20 (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) ring atoms (i.e., 5 to 20-membered spirocycloalkyl).
  • nitrogen may be optionally oxidized, i.e., to form nitrogen oxides
  • the spirocycloalkyl preferably has 6 to 14 ring atoms (i.e., 6 to 14-membered spirocycloalkyl), and more preferably has 7 to 10 ring atoms (i.e., 7 to 10-membered spirocycloalkyl).
  • the spirocycloalkyl includes monospirocycloalkyl and polyspirocycloalkyl (such as bispirocycloalkyl, etc.), preferably monospirocycloalkyl or bispirocycloalkyl, more preferably 3-yuan/4-yuan, 3-yuan/5-yuan, 3-yuan/6-yuan, 4-yuan/4-yuan, 4-yuan/5-yuan, 4-yuan/6-yuan, 5-yuan/3-yuan, 5-yuan/4-yuan, 5-yuan/5-yuan, 5-yuan/6-yuan, 5-yuan/7-yuan, 6-yuan/3-yuan, 6-yuan/4-yuan, 6-yuan/5-yuan, 6-yuan/6-yuan, 6-yuan/7-yuan, 7-yuan/5-yuan or 7-yuan/6-yuan monospiro
  • connection point can be at any position
  • fused cycloalkyl refers to a polycyclic system in which two adjacent carbon atoms are shared between the rings, which is a monocyclic cycloalkyl fused to one or more monocyclic cycloalkyls, or a monocyclic cycloalkyl fused to one or more heterocyclyls, aryls or heteroaryls, wherein the point of attachment is on the monocyclic cycloalkyl, which may contain one or more double bonds within the ring, and has 5 to 20 (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) ring atoms (i.e., 5 to 20-membered fused cycloalkyl).
  • the fused cycloalkyl preferably has 6 to 14 ring atoms (i.e., 6 to 14-membered fused cycloalkyl), and more preferably has 7 to 10 ring atoms (i.e., 7 to 10-membered fused cycloalkyl).
  • the condensed cycloalkyl includes bicyclic condensed cycloalkyl and polycyclic condensed cycloalkyl (such as tricyclic condensed cycloalkyl, tetracyclic condensed cycloalkyl, etc.), preferably bicyclic condensed cycloalkyl or tricyclic condensed cycloalkyl, more preferably 3 yuan/4 yuan, 3 yuan/5 yuan, 3 yuan/6 yuan, 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/3 yuan, 5 yuan/4 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan, 5 yuan/7 yuan, 6 yuan/3 yuan, 6 yuan/4 yuan, 6 yuan/5 yu
  • bridged cycloalkyl refers to a full carbon polycyclic system that shares two carbon atoms that are not directly connected between the rings, which may contain one or more double bonds in the ring and has 5 to 20 (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) carbon atoms (i.e., 5 to 20-membered bridged cycloalkyl).
  • the bridged cycloalkyl preferably has a bridged cycloalkyl of 6 to 14 carbon atoms (i.e., 6 to 14-membered bridged cycloalkyl), and more preferably has a bridged cycloalkyl of 7 to 10 carbon atoms (i.e., 7 to 10-membered bridged cycloalkyl).
  • the bridged cycloalkyl includes bicyclic bridged cycloalkyl and polycyclic bridged cycloalkyl (e.g., tricyclic bridged cycloalkyl, tetracyclic bridged cycloalkyl, etc.), preferably bicyclic bridged cycloalkyl or tricyclic bridged cycloalkyl.
  • Non-limiting examples include:
  • connection point can be at any position.
  • the cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from one or more of D atoms, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, oxo, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle (i.e., a monocyclic heterocyclyl) or a polycyclic heterocyclic ring system (i.e., a polycyclic heterocyclyl), which contains at least one (e.g., 1, 2, 3 or 4) heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur (the nitrogen may be optionally oxidized, i.e., to form nitrogen oxides; the sulfur may be optionally oxidized, i.e., to form sulfoxides or sulfones, but does not include -O-O-, -O-S- or -S-S-), and has 3 to 20 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) ring atoms (i.e., a 3- to 20-membered heterocyclyl).
  • the heterocyclic group is preferably a heterocyclic group having 3 to 12 ring atoms (i.e., a 3- to 12-membered heterocyclic group); preferably a heterocyclic group having 4 to 11 ring atoms (i.e., a 4- to 11-membered heterocyclic group); further preferably a heterocyclic group having 3 to 8 ring atoms (i.e., a 3- to 8-membered heterocyclic group); more preferably a heterocyclic group having 6 to 7 ring atoms (i.e., a 6- or 7-membered heterocyclic group) or a heterocyclic group having 6 to 8 ring atoms (i.e., a 6- to 8-membered heterocyclic group) or a heterocyclic group having 4 to 7 ring atoms (i.e., a 4- to 7-membered heterocyclic group); preferably a heterocyclic group having 5 or 6 ring atoms (i.e., a 5- or
  • Non-limiting examples of the monocyclic heterocyclic group include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and homopiperazinyl.
  • the polycyclic heterocyclic group includes a spiro heterocyclic group, a fused heterocyclic group and a bridged heterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic ring system in which one atom (called a spiro atom) is shared between the rings, and the rings may contain one or more double bonds, and the rings may contain at least one (e.g., 1, 2, 3, or 4) heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur (the nitrogen may be optionally oxidized, i.e., to form nitrogen oxides; the sulfur may be optionally oxidized, i.e., to form sulfoxides or sulfones, but not including -OO-, -OS-, or -SS-), provided that at least one monocyclic heterocyclic group is contained and the point of attachment is on the monocyclic heterocyclic group, and it has 5 to 20 (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20) ring atoms (i.e., a 5- to 20-membered spiroheterocyclyl).
  • the spiroheterocyclyl is preferably a spiroheterocyclyl having 6 to 14 ring atoms (i.e., a 6- to 14-membered spiroheterocyclyl), and more preferably a spiroheterocyclyl having 7 to 11 ring atoms (i.e., a 7- to 11-membered spiroheterocyclyl).
  • the spiro heterocyclic group includes a monospiro heterocyclic group and a polyspiro heterocyclic group (such as a bispiro heterocyclic group, etc.), preferably a monospiro heterocyclic group or a bispiro heterocyclic group, more preferably a 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/3-membered, 5-membered/4-membered, 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered, 5-membered/7-membered, 6-membered/3-membered, 6-membered/4-membered 1-, 6-, 5-, 6-, 6-, 6-, 6-, 6-, 6-, 6-, 7-, 7-, 5-, or 7-membered monospiro heterocyclic group.
  • Non-limiting examples include
  • fused heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic ring system that shares two adjacent atoms between the rings, which may contain one or more double bonds in the ring, and which contains at least one (e.g., 1, 2, 3 or 4) heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in the ring (the nitrogen may be optionally oxidized, i.e., to form nitrogen oxides; the sulfur may be optionally oxidized, i.e., to form sulfoxides or sulfones, but does not include -O-O-, -O-S- or -S-S-), which is a monocyclic heterocyclyl fused to one or more monocyclic heterocyclyls, or a monocyclic heterocyclyl fused to one or more of cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the point of attachment is on the monocyclic heterocyclyl, and has 5 to 20 (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,
  • the fused heterocyclic group preferably has a fused heterocyclic group of 6 to 14 ring atoms (i.e., a 6 to 14-membered fused heterocyclic group), and more preferably has a fused heterocyclic group of 7 to 10 ring atoms (i.e., a 7 to 10-membered fused heterocyclic group).
  • the fused heterocyclic group includes bicyclic and polycyclic fused heterocyclic groups (such as tricyclic fused heterocyclic groups, tetracyclic fused heterocyclic groups, etc.), preferably a bicyclic fused heterocyclic group or a tricyclic fused heterocyclic group, more preferably a 3-yuan/4-yuan, 3-yuan/5-yuan, 3-yuan/6-yuan, 4-yuan/4-yuan, 4-yuan/5-yuan, 4-yuan/6-yuan, 5-yuan/3-yuan, 5-yuan/4-yuan, 5-yuan/5-yuan, 5-yuan/6-yuan, 5-yuan/7-yuan, 6-yuan/3-yuan, 6-yuan/4-yuan, 6-yuan/5-yuan, 6-yuan/6-yuan, 6-yuan/7-yuan, 6-yuan/3-yuan, 6-yu
  • bridged heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic ring system that shares two atoms that are not directly connected between the rings, which may contain one or more double bonds in the ring, and which contains at least one (e.g., 1, 2, 3, or 4) heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur in the ring (the nitrogen may be optionally oxidized, i.e., to form nitrogen oxides; the sulfur may be optionally oxidized, i.e., to form sulfoxides or sulfones, but does not include -O-O-, -O-S-, or -S-S-), and has 5 to 20 (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20) ring atoms (i.e., 5 to 20-membered bridged heterocyclic groups).
  • the bridged heterocyclic group is preferably a bridged heterocyclic group having 6 to 14 ring atoms (i.e., 6 to 14-membered bridged heterocyclic groups), and more preferably a bridged heterocyclic group having 7 to 10 ring atoms (i.e., 7 to 10-membered bridged heterocyclic groups). According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic bridged heterocyclic groups and polycyclic bridged heterocyclic groups (such as tricyclic bridged heterocyclic groups, tetracyclic bridged heterocyclic groups, etc.), preferably bicyclic bridged heterocyclic groups or tricyclic bridged heterocyclic groups.
  • Non-limiting examples include:
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from one or more of D atoms, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclic groupoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, oxo, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl and heteroaryl.
  • aryl refers to a monocyclic all-carbon aromatic ring (i.e., a monocyclic aromatic group) or a polycyclic aromatic ring system (i.e., a polycyclic aromatic group) having a conjugated ⁇ electron system, which has 6 to 14 (e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14) ring atoms (i.e., a 6- to 14-membered aromatic group).
  • the aryl group is preferably an aromatic group having 6 to 10 ring atoms (i.e., a 6- to 10-membered aromatic group).
  • the monocyclic aromatic group is, for example, phenyl.
  • Non-limiting examples of the polycyclic aromatic group include: naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, etc.
  • the polycyclic aromatic group also includes a phenyl group fused with one or more heterocyclic groups or cycloalkyl groups, or a naphthyl group fused with one or more heterocyclic groups or cycloalkyl groups, wherein the connection point is on the phenyl group or the naphthyl group, and in this case, the number of ring atoms continues to represent the number of ring atoms in the polycyclic aromatic ring system, and non-limiting examples include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from one or more of D atoms, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, oxo, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • heteroaryl refers to a monocyclic heteroaromatic ring (i.e., a monocyclic heteroaryl) or a polycyclic heteroaromatic ring having a conjugated ⁇ electron system.
  • a heteroaromatic ring system i.e., a polycyclic heteroaryl group
  • the heteroaryl group is preferably a heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms (i.e., a 5- to 10-membered heteroaryl group), and more preferably a heteroaryl group having 5 or 6 ring atoms (i.e., a 5- or 6-membered heteroaryl group).
  • the monocyclic heteroaryl group includes, but is not limited to, furanyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridonyl, N-alkylpyridone (e.g. etc.), pyrazinyl, pyridazinyl, wait.
  • the polycyclic heteroaryl non-limiting examples include: indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, quinazolinyl, benzothiazolyl, carbazolyl, etc.
  • the polycyclic heteroaryl also includes a monocyclic heteroaryl fused with one or more aromatic groups, wherein the connection point is on the aromatic ring, and in this case, the number of ring atoms continues to represent the number of ring atoms in the polycyclic heteroaromatic ring system.
  • the polycyclic heteroaryl also includes a monocyclic heteroaryl fused with one or more cycloalkyl or heterocyclic groups, wherein the connection point is on the monocyclic heteroaromatic ring, and in this case, the number of ring atoms continues to represent the number of ring atoms in the polycyclic heteroaromatic ring system.
  • Non-limiting examples include:
  • the heteroaryl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from one or more of D atoms, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • cycloalkylalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more cycloalkyl groups, wherein cycloalkyl and alkyl are as defined above.
  • heterocyclylalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more heterocyclyl groups, wherein heterocyclyl and alkyl are as defined above.
  • alkoxyalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more alkoxy groups, wherein alkoxy and alkyl are as defined above, non-limiting examples include: methoxymethyl.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, wherein alkyl is as defined above.
  • alkylthio refers to an -S-alkyl group, wherein alkyl is as defined above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxy refers to -OH.
  • amino refers to -NH2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO2 .
  • TBS refers to tert-butyldimethylsilyl.
  • aminoalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more amino groups, wherein amino and alkyl are as defined above.
  • ubiquitin ligase refers to a family of proteins that promote the transfer of ubiquitin to specific substrate proteins and target substrate proteins for degradation.
  • cerebellin is an E3 ubiquitin ligase protein that causes ubiquitin to be attached to lysine on a target protein alone or in combination with an E2 ubiquitin conjugating enzyme and then targets specific protein substrates for degradation by the proteasome. Therefore, E3 ubiquitin ligases alone or in combination with E2 ubiquitin conjugating enzymes are the cause of ubiquitin transfer to target proteins.
  • ubiquitin ligases participate in polyubiquitination so that a second ubiquitin is attached to a first ubiquitin, a third ubiquitin is attached to a second ubiquitin, and so on.
  • Polyubiquitination marks proteins for degradation by the proteasome.
  • monoubiquitination in which only a single ubiquitin is added to a substrate molecule by a ubiquitin ligase.
  • Monoubiquitinated proteins are not targeted to the proteasome for degradation, but may instead change in their cellular location or function, for example, via binding to other proteins with domains capable of binding ubiquitin.
  • Lys48 on the ubiquitin chain. This is the lysine used to make polyubiquitin, which is recognized by the proteasome.
  • target protein refers to proteins and peptides having any biological function or activity, including structural, regulatory, hormonal, enzymatic, genetic, immune, contractile, storage, transport, and signal transduction.
  • target proteins include structural proteins, receptors, enzymes, cell surface proteins, proteins associated with the integral functions of a cell, including proteins involved in catalytic activity, aromatase activity, motor activity, helicase activity, metabolic processes (anabolism and catabolism), antioxidant activity, proteolysis, biosynthesis, proteins with kinase activity, oxidoreductase activity, transferase activity, hydrolase activity, cleavage activity, Lysis activity, isomerase activity, ligase activity, enzyme regulator activity, signal transduction factor activity, structural molecule activity, binding activity (protein, lipid carbohydrate), receptor activity, cell motility, membrane fusion, cell communication, biological process regulation, development, cell differentiation, stimulus response, behavioral proteins, cell adhesion proteins, proteins involved in cell death, proteins involved in transport (including protein transport activity,
  • the proteins include proteins from eukaryotic and prokaryotic organisms, including microorganisms, viruses, fungi and parasites and many others, including humans, microorganisms, viruses, fungi and parasites as targets for drug therapy, other animals including domestic animals), microorganisms and other antimicrobial drugs and plants for the determination of antibiotic targets and even viruses and many others.
  • the unit dose of the pharmaceutical composition is 0.001 mg-1000 mg.
  • the pharmaceutical composition contains 0.01-99.99% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution, based on the total weight of the composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.1-99.9% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.5%-99.5% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 1%-99% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 2%-98% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution.
  • the pharmaceutical composition contains 0.01%-99.99% of a pharmaceutically acceptable excipient based on the total weight of the composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.1%-99.9% of a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.5%-99.5% of a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 1%-99% of a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 2%-98% of a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the disclosed compounds may exist in specific stereoisomeric forms.
  • stereoisomer refers to isomers with identical structures but different arrangements of atoms in space. It includes cis and trans (or Z and E) isomers, (-)- and (+)-isomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)- and (L)-isomers, tautomers, atropisomers, conformers and mixtures thereof (such as racemates, mixtures of diastereomers).
  • the substituents in the disclosed compounds may have additional asymmetric atoms. All of these stereoisomers and their mixtures are included within the scope of the present disclosure.
  • Optically active (-)- and (+)-isomers, (R)- and (S)-enantiomers and (D)- and (L)-isomers may be prepared by chiral synthesis, chiral reagents or other conventional techniques.
  • An isomer of a compound disclosed in the present invention can be prepared by asymmetric synthesis or chiral auxiliary, or, when the molecule contains a basic functional group (such as an amino group) or an acidic functional group (such as a carboxyl group), it forms a diastereoisomer salt with an appropriate optically active acid or base, and then is reacted by conventional methods known in the art.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by chromatography.
  • the bond Indicates that the configuration is not specified, that is, if there are chiral isomers in the chemical structure, the bond Can be or include both For all carbon-carbon double bonds, even if only one configuration is named, both the Z and E configurations are included.
  • tautomer or tautomeric form refers to a structural isomer that exists in equilibrium and is easily converted from one isomeric form to another isomeric form. It includes all possible tautomers, i.e., in the form of a single isomer or in the form of a mixture of any proportions of the tautomers. Non-limiting examples include: keto-enol, imine-enamine, lactam-lactim, etc. Examples of lactam-lactim equilibrium are shown below:
  • isotopic derivatives refers to a compound in which at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but different atomic masses.
  • isotopes that can be introduced into compounds of the present disclosure include stable and radioactive isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium, D), 3 H (tritium, T), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 125 I, 129 I and 131 I , etc., preferably deuterium.
  • deuterated drugs Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs have the advantages of reducing toxic side effects, increasing drug stability, enhancing therapeutic effects, and extending drug biological half-life. All isotopic composition changes of the compounds disclosed herein, whether radioactive or not, are included in the scope of the present disclosure.
  • Each available hydrogen atom connected to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom, wherein the replacement of deuterium can be partial or complete, and partial deuterium replacement means that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • the position is understood to have an abundance of deuterium (i.e., at least 15% deuterium incorporation) that is at least 1000 times greater than the natural abundance of deuterium, which is 0.015%.
  • the deuterium having a natural abundance greater than deuterium may be at least 1000 times more abundant in deuterium (i.e., at least 15% deuterium incorporation), at least 2000 times more abundant in deuterium (i.e., at least 30% deuterium incorporation), at least 3000 times more abundant in deuterium (i.e., at least 45% deuterium incorporation), at least 3340 times more abundant in deuterium (i.e., at least 50.1% deuterium incorporation), at least 3500 times more abundant in deuterium (i.e., at least 52.5% deuterium incorporation), at least 4000 times more abundant in deuterium (i.e., at least 60% deuterium incorporation), at least 4500 times more abundant in deuterium (i.e., at least 40% deuterium incorporation), at least
  • C 1-6 alkyl optionally substituted by halogen or cyano includes the case where the alkyl is substituted by halogen or cyano and the case where the alkyl is not substituted by halogen or cyano.
  • substitution refers to one or more hydrogen atoms in a group, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, which are replaced independently of each other by a corresponding number of substituents.
  • substitutions by experiment or theory) without undue effort.
  • an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated bond (such as an alkene).
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein or their pharmaceutically acceptable salts and other chemical components, as well as other components such as pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration to an organism, facilitate the absorption of the active ingredients, and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds of the present disclosure, which may be selected from inorganic or organic salts. Such salts are safe and effective when used in mammals and have the desired biological activity. They may be prepared separately during the final isolation and purification of the compound, or by reacting a suitable group with a suitable base or acid.
  • Bases commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic bases, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases, such as ammonia. Acids commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids and organic acids.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to an amount of the drug or agent sufficient to achieve or at least partially achieve the desired effect.
  • the determination of a therapeutically effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the recipient and on the specific active substance, and the appropriate therapeutically effective amount in each case can be determined by a person skilled in the art based on routine experiments.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are, within the scope of sound medical judgment, suitable for contact with patient tissues without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, and effective for the intended use.
  • the present invention discloses a method for preparing a compound of general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps:
  • the compound represented by the general formula (IIA) or its salt and the compound represented by the general formula (IIB) or its salt undergo condensation reaction under the action of a condensation agent and an alkaline agent to obtain a compound represented by the general formula (II) or its pharmaceutically acceptable salt;
  • Ring A, Ring B, R1 , R2 , R3 , R3a , R4 , R4a , R5 , R, X, Z, x, y, n, t, L3 , L4 , L5 and A are as defined in the general formula (II).
  • the present invention discloses a method for preparing a compound of general formula (II-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:
  • the compound represented by the general formula (II-1A) or its salt and the compound represented by the general formula (II-1B) or its salt undergo condensation reaction under the action of a condensation agent and an alkaline agent to obtain a compound represented by the general formula (II-1) or its pharmaceutically acceptable salt;
  • Ring A, Ring B, Ring E, R 1 , R 2 , R 3 , R 3a , R 4 , R 4a , R 5 , R 9 , R 10 , L 3 , L 4 , L 5 , Z, n, x, y and t are as defined in the general formula (II-1).
  • the present invention discloses a method for preparing a compound of general formula (II-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps:
  • the compound represented by the general formula (II-1A) or its salt and the compound represented by the general formula (II-2B) or its salt undergo condensation reaction under the action of a condensation agent and an alkaline agent to obtain the compound represented by the general formula (II-2) or its pharmaceutically acceptable salt;
  • Ring A, Ring B, Ring E, Ring F, Ring G, W1 , W2 , R1, R2 , R3 , R3a , R4 , R4a , R5 , R9 , R10 , R12 , L3 , L4 , L5 , Z, n, u , x, y and t are as defined in the general formula (II-2).
  • the present invention discloses a method for preparing a compound of general formula (II-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps:
  • the compound represented by the general formula (II-1A) or its salt and the compound represented by the general formula (II-3B) or its salt undergo condensation reaction under the action of a condensation agent and an alkaline agent to obtain the compound represented by the general formula (II-3) or its pharmaceutically acceptable salt;
  • Ring A, Ring B, Ring F, Ring G, W1 , W2 , R1 , R2, R3 , R3a , R4 , R4a , R5 , R9 , R10 , R12 , L3 , L4 , L5 , Z , n, u, x, y and t are as defined in the general formula (II-3).
  • the present invention discloses a method for preparing a compound of general formula (II-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:
  • the compound represented by the general formula (II-4A) or its salt and the compound represented by the general formula (IIB) or its salt undergo condensation reaction under the action of a condensation agent and an alkaline agent to obtain the compound represented by the general formula (II-4) or its pharmaceutically acceptable salt;
  • Ring A, Ring B, R 1 , R 2 , R 3a , R 4a , R 5 , Z, n, x, y, t, L 3 , L 4 , L 5 and A are as defined in the general formula (II-4).
  • the condensing agent includes but is not limited to 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide, O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azobenzotriazole, O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, Preferably, the condensing agent is 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • the alkaline reagent includes organic bases and inorganic bases;
  • the organic bases include but are not limited to triethylamine, N,N-dimethylethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium acetate, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide;
  • the inorganic bases include but are not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide monohydrate, lithium hydroxide and potassium hydroxide; preferably, the alkaline reagent is N,N-diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the above synthesis scheme is preferably carried out in a solvent, and the solvent used includes but is not limited to: ethylene glycol dimethyl ether, acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and mixtures thereof.
  • the solvent used includes but is not limited to: ethylene glycol dimethyl ether, acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-diox
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR measurements were performed using a Bruker AVANCE-400 NMR spectrometer or a Bruker AVANCE NEO 500M, with deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) as the measuring solvent, and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS tetramethylsilane
  • MS was determined using an Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS LC-MS/MS instrument (manufacturer: Agilent, MS model: 6110/6120Quadrupole MS).
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • Chiral HPLC analysis was performed using an Agilent 1260 DAD high performance liquid chromatograph.
  • HPLC preparation was performed using Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP and Gilson GX-281 preparative chromatographs.
  • the CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) adopts a specification of 0.15mm-0.2mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm-0.5mm.
  • Silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the average kinase inhibition rate and IC50 value were determined using NovoStar microplate reader (BMG, Germany).
  • the known starting materials disclosed in the present invention can be synthesized by methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui Chemicals and other companies.
  • Argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to an argon or nitrogen balloon with a capacity of about 1L.
  • Hydrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to a hydrogen balloon with a capacity of about 1L.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses a Parr 3916EKX hydrogenator and a Clear Blue QL-500 hydrogen generator or a HC2-SS hydrogenator.
  • the hydrogenation reaction is usually carried out by evacuating the vacuum, filling with hydrogen, and repeating the operation three times.
  • Microwave reactions were performed using a CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, 20°C to 30°C.
  • the reaction progress in the embodiment is monitored by thin layer chromatography (TLC), the developing solvent used in the reaction, the eluent system of column chromatography and the developing solvent system of thin layer chromatography used for purifying the compound include: A: dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of alkaline or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid can also be added for adjustment.
  • TLC thin layer chromatography
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and the obtained aqueous phase was adjusted to pH 3-4 with dilute hydrochloric acid (1 M), extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was collected and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product of the title compound 1f (diastereoisomer mixture, 44 mg), which was directly used in the next step without purification.
  • Example 2-1 Example 2-1 and Example 2-2
  • HPLC analysis retention time 1.80 minutes, purity: 95% (chromatographic column: ACQUITY C18, 1.7 ⁇ m, 2.1*50 mm; mobile phase: water (10 mM ammonium bicarbonate), acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 30%-95%).
  • the product (obtained) was dissolved in dichloromethane (3 mL), and the compound corresponding to the longer retention time (i.e., the longer retention time in 2f-1 and 2f-2) in the previous step (28 mg, 28 ⁇ mol), 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (16 mg, 42 ⁇ mol) and triethylamine (14 mg, 138 ⁇ mol) were added, and the reaction was carried out at room temperature for 16 hours.
  • dichloromethane 3 mL
  • 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 16 mg, 42 ⁇ mol
  • triethylamine 14 mg, 138 ⁇ mol
  • 5-Bromothiazole-4-carboxylic acid methyl ester 3a (5.90 g, 26.57 mmol, Adamas) and anhydrous calcium chloride (14.7 g, 133.64 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (15 mL) and water (30 mL), sodium borohydride (1.89 g, 49.74 mmol, Chinese medicine) was added under ice-water bath, and stirred for 16 hours. Ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) were added to the reaction solution, and the liquid was separated.
  • reaction solution was poured into water (50 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography with elution system A to obtain the title compound 3j (130 mg, yield: 93%).
  • reaction solution was poured into water (50 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography with elution system A to obtain the title compound 3k (130 mg, yield: 90%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (instrument model: Gilson 281, chromatographic column: X-Bridge, Prep 30 ⁇ 150 mm; 5 ⁇ m; C18, mobile phase: water (10 mM ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 35%-60%, flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 4 (30 mg, yield: 20%).
  • preparative HPLC instrument model: Gilson 281, chromatographic column: X-Bridge, Prep 30 ⁇ 150 mm; 5 ⁇ m; C18, mobile phase: water (10 mM ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 35%-60%, flow rate: 30 mL/min
  • reaction solution was poured into 200 mL of water, extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3), and the organic phases were combined, washed with saturated brine (50 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was collected, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude title compound 5c (17.9 g), which was used directly in the next step without purification.
  • the crude compound 5c (19 g) was dissolved in tetrahydrofuran (200 mL) and protected by nitrogen.
  • the reaction solution was cooled to 0°C, and 1M lithium bistrimethylsilylamide tetrahydrofuran solution (66.9 mL, 66.93 mmol) was added dropwise, and then the temperature was raised to 60°C for reaction for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, poured into water (200 mL) for quenching, extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 3), and the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography with elution system B to obtain the title compound 5d (1.2 g, yield: 6.7%).
  • the aqueous phase was collected, the pH of the aqueous phase was adjusted to 4-5 with dilute hydrochloric acid (1 M), and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3).
  • the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude title compound 5e (230 mg), which was used directly in the next step without purification.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and the resulting aqueous phase was adjusted to pH 5-6 with dilute hydrochloric acid (1 M), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), and the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude title compound 5h (120 mg), which was used directly in the next step without purification.
  • 3-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 7a (3.0 g, 13.026 mmol, Jiangsu Aikang Biopharmaceutical Research and Development Co., Ltd.) and sodium carbonate (2.761 g, 26.049 mmol) were added to a mixed solvent of 1,4-dioxane (45 mL) and water (15 mL), and 9-fluorenylmethyl chloroformate (4.043 g, 15.628 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 min. The residue was quenched with water and extracted with ethyl acetate.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, poured into an excess of glacial saturated aqueous ammonium chloride solution to quench, extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography with elution system B to obtain the title compound 8b (3.6 g, Yield: 73.11%).
  • reaction solution was quenched by adding water (50 mL), the liquid was separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (50 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, the organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography with elution system B to obtain the title compound 8c (4.5 g, yield: 87.1%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by high performance liquid preparative chromatography (instrument model: Gilson 281 chromatographic column: Sharpsil-T, Prep 30 ⁇ 150 mm; 5 ⁇ m; C18, mobile phase: water (10 mM ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 50%-70%, flow rate: 30 mL/min) to obtain the title compound 8 (13 mg, yield: 4.9%).
  • instrument model Gilson 281 chromatographic column: Sharpsil-T, Prep 30 ⁇ 150 mm; 5 ⁇ m; C18, mobile phase: water (10 mM ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 50%-70%, flow rate: 30 mL/min
  • 2-bromo-4'-chloro-1,1'-biphenyl 9a (1.17 g, 4.37 mmol, Shanghai Bid Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), 2.5 M n-butyl lithium (2.93 mL, 7.33 mmol) was slowly added dropwise, stirred for 30 minutes, 4-[methoxy(methyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.00 g, 3.69 mmol, Shanghai Bid Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 2 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC (instrument model: Gilson 281, chromatographic column: X-Bridge, Prep30 ⁇ 150mm; 5 ⁇ m; C18, mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 35%-60%, flow rate: 30mL/min) to give the title compound 11 (30mg, yield: 20%).
  • preparative HPLC instrument model: Gilson 281, chromatographic column: X-Bridge, Prep30 ⁇ 150mm; 5 ⁇ m; C18, mobile phase: water (10mM ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 35%-60%, flow rate: 30mL/min
  • 2-Bromo-5-(hydroxymethyl)phenol 12a (6 g, 29.55 mmol) and imidazole (2.3 g, 33.34 mmol) were dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (90 mL) and tetrahydrofuran (30 mL), and a solution of tert-butyldimethylsilyl chloride (5.0 g, 33.31 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise at 0°C, followed by stirring at 0°C for 2 hours. Water (100 mL) was added to the reaction solution to quench, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2).

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Abstract

本公开涉及一种用于BCL-2蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的杂环类化合物、其制备方法及含有该杂环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为BCL-2降解剂的用途和在制备用于治疗和/或预防BCL-2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。

Description

一种用于BCL-2蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域，是关于一种新型蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的杂环类化合物、其制备方法及含有该杂环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为BCL-2降解剂的用途和在制备用于治疗和/或预防BCL-2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体:一个是泛素连接酶E3配体,另一个是与靶蛋白结合配体,两个配体之间由连接臂相连。PROTAC通过将靶蛋白和细胞内的泛素连接酶E3拉近,形成靶蛋白-PROTAC-E3三元复合物,接着E3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签,随后启动细胞内强大的泛素化—蛋白酶体系统，特异性地降解靶蛋白，进而达到抑制相应蛋白信号通路的作用。与传统的小分子抑制剂相比,PROTAC展现出了独特的优势:1、PROTAC不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合,并且降解靶蛋白过程类似于催化反应,可循环结合，降解靶蛋白。从而降低药物的系统暴露量，减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能,因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不易发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子，支架蛋白和调控蛋白等，PROTAC也具有治疗潜力。
抑制凋亡信号通路可促进肿瘤的发生，使癌细胞对多种抗癌药物产生耐药性。抗凋亡B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2,BCL-2)家族蛋白，包括BCL-2和BCL-xL等被认为是多种癌症的关键生存因子。在许多恶性血液病(如非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等)中可检测到BCL-2基因异常扩增；BCL-xL在许多实体肿瘤细胞(如结直肠癌、宫颈癌等)和恶性血液病细胞的亚群中过表达。
目前，BCL-2选择性小分子抑制剂维奈托克已获批用于成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤，以及联合阿扎胞苷、地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗成人(大于75岁)新诊断的急性髓系白血病或有合并症不能使用强化诱导化疗的患者，临床取得了较好的疗效。但是部分病人经过一段时间治疗后会产生耐药，主要是由于BCL-2突变(如G101V、D103Y突变等)、上调BCL-xL等。此外，维奈托克对实体肿瘤的治疗作用有限，因为大多数实体肿瘤细胞不依赖BCL-2存活。因此，开发靶向BCL-xL的药物可能克服维奈托克治疗疾病的局限性，扩大适应症，并且能克服耐药性。
BCL-xL是目前最重要的癌症靶点之一，但由于BCL-xL是血小板存活所必需的，目前未有安全有效的靶向BCL-xL药物获批上市。ABT-263作为BCL-2，BCL-xL和BCL-w的抑制剂，临床前研究数据显示出优异的抑制肿瘤效果。但在临床实验中，因抑制BCL-xL而诱导靶向性和剂量限制性血小板减少的严重毒性而未获批准。如何规避靶向BCL-xL导致的血小板毒性成为药物研发的关键。由于血小板中E3连接酶低表达，可以利用PROTAC技术减少靶向BCL-xL引起的血小板减少。通过将BCL-xL抑制剂转化为BCL-xL PROTAC，达到增强抗肿瘤活性，降低血小板毒性的效果。BCL-xL PROTAC有可能成为有潜力的肿瘤治疗方法。
已公开的BCL-2蛋白靶向降解PROTAC化合物的专利申请包括WO2019144117A1、WO2017184995A1、WO2021222114A1和WO2020163823A2等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为*端与苯环相连；
R1选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；所述烷基和环烷基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
或者R1a和R1b与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取 代基所取代；
或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
各个R1e相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
Z为CR0或N；
R0选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基和环烷基；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；或者，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成杂环基；所述杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
各个R3a和各个R4a相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
X为O或NH；
R5选自-S(O)R5a、-S(O)2R5a、卤素、硝基、氰基和卤代烷基；
R5a选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和环烷基烷基；
R选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
Y选自键、O、NR6、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-杂环基-O-*、-杂环基-NR6-*和*端与L相连；所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基烷基和环烷基；
环C为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤 素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环D为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2a和R2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和环烷基烷基；
L为连接单元；
A选自
R9选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R10选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基和杂芳基；
环E选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
环F为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
环G为芳基或杂芳基；
各个R12和各个R15相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、-SH、-OC(O)烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氰基、环烷基和环烷基烷基；
W1为C或N；
W2为C或N；
a为0、1、2或3；
b为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
s为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
w为0、1、2或3；且
u为0、1、2或3。
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为*端与苯环相连；
R1选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；所述烷基和环烷基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
或者R1a和R1b与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环 基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
各个R1e相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
Z为CR0或N；
R0选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基和环烷基；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；或者，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成杂环基；所述杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
各个R3a和各个R4a相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
X为O或NH；
R5选自-S(O)R5a、-S(O)2R5a、卤素、硝基、氰基和卤代烷基；
R5a选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和环烷基烷基；
R选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
Y选自键、O、NR6、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-杂环基-O-*、-杂环基-NR6-*和*端与L相连；所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基烷基和环烷基；
环C为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环D为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2a和R2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和环烷基烷基；
L为连接单元；
A选自
R9选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R10选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基和杂芳基；
环E选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
环F为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
环G为芳基或杂芳基；
各个R12和各个R15相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、-SH、-OC(O)烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氰基、环烷基和环烷基烷基；
W1为C或N；
W2为C或N；
m为0、1、2、3或4；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
s为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
w为0、1、2或3；且
u为0、1、2或3。
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为*端与苯环相连；
R1选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；所述烷基和环烷基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
或者R1a和R1b与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个 或多个取代基所取代；
各个R1e相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
Z为CR0或N；
R0选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基和环烷基；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；或者，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成杂环基；所述杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
各个R3a和各个R4a相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
X为O或NH；
R5选自-S(O)R5a、-S(O)2R5a、卤素、硝基、氰基和卤代烷基；
R5a选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和环烷基烷基；
R选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
Y选自键、O、NR6、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-杂环基-O-*、-杂环基-NR6-*和*端与L相连；所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基烷基和环烷基；
环C为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环D为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰 基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2a和R2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和环烷基烷基；
L为连接单元；
A为
R9选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R10选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基和杂芳基；
环E为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
环F为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
环G为芳基或杂芳基；
各个R12和各个R15相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、-SH、-OC(O)烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氰基、环烷基和环烷基烷基；
W1为C或N；
W2为C或N；
m为0、1、2、3或4；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
s为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
w为0、1、2或3；且
u为0、1、2或3。
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为*端与苯环相连；
R1选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；所述烷基和环烷基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
或者R1a和R1b与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
各个R1e相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
Z为CR0或N；
R0选自氢原子、卤素、烷基和羟基；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、 卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；或者，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成杂环基；所述杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
各个R3a和各个R4a相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
X为O或NH；
R5选自-S(O)R5a、-S(O)2R5a、卤素、硝基、氰基和卤代烷基；
R5a选自烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基；
R选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
Y选自键、O、NR6、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-杂环基-O-*、-杂环基-NR6-*和*端与L相连；所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基烷基和环烷基；
环C为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环D为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2a和R2b相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
L为连接单元；
A选自

R9选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氰基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R10选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基和杂芳基；
R11选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、环烷基和杂环基；
环E为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环F为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环G为芳基或杂芳基；
各个R12相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基和环烷基；
R13选自氢原子、卤素和烷基；
R14选自氢原子、卤素、烷基和氰基；
W1为C或N；
W2为C或N；
m为0、1、2、3或4；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
s为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；且
u为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其其中当A为(A-19)、(A-20)或(A-21)时，R3和R4不同时为氢。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其其中当A为(A-18)时，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成杂环基；所述杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；R2a、R2b和s如通式(I)中所定义；
或者环A为R1e和m如通式(I)中所定义；
或者环A为且R1c和R1d与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；R1a、R1b、R2a、R2b和s如通式(I)中所定义；
或者环A为且R1a和R1b与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；R1c、R1d、R2a、R2b和s如通式(I)中所定义；
或者Y为环C和环D如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其其中L为L1与Y相连，L5与A相连；
其中：
L1、L2、L3和L4各自独立地选自键、-NRA-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)NRA-、-NRAC(O)-、-NRAC(O)NRB-、-C(O)O-、-OC(O)-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-亚烷基-、-亚烷基-O-亚烷基-O-亚烷基-、-亚烷基-环烷基-亚烷基-、-亚烷基-杂环基-亚烷基-、-亚烷基-芳基-亚烷基-、-亚烷基-杂芳基-亚烷基-和 *端与右侧基团相连；所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基、氨基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基、杂环基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
p为0至5的整数；
q为0至5的整数；
f为0至10的整数；
L5选自键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-S-、-S(O)2-、-NRA-、-C(O)-、-C(S)-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、-C(O)NRA-、-NRAC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-亚烷基-、-亚烷基-C(O)-、-NRA-亚烷基-、-亚烷基-NRA-、-NRA(CH2)0-3O(CH2)0-3O-、-O(CH2)0-3O(CH2)0-3NRA-、-NRAC(O)(CH2)0-3NRB-、-NRB(CH2)0-3C(O)NRA-和所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基、杂环基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
RA和RB相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、环烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基和-(CH2)sNR2aR2b；R2a、R2b和s如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其其中L为L1与Y相连，L5与A相连；
其中：
L1、L2、L3和L4各自独立地选自键、-NRA-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)NRA-、-NRAC(O)-、-NRAC(O)NRB-、-C(O)O-、-OC(O)-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-亚烷基-、-亚烷基-O-亚烷基-O-亚烷基-、-亚烷基-环烷基-亚烷基-、-亚烷基-杂环基-亚烷基-、-亚烷基-芳基-亚烷基-、-亚烷基-杂芳基-亚烷基-和*端与右侧基团相连；所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基、氨基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
p为0至5的整数；
q为0至5的整数；
f为0至10的整数；
L5选自键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-S-、-S(O)2-、-NRA-、-C(O)-、-C(S)-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、-C(O)NRA-、-NRAC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-亚烷基-、-亚烷基-C(O)-、-NRA-亚烷基-、-亚烷基-NRA-、-NRA(CH2)0-3O(CH2)0-3O-、-O(CH2)0-3O(CH2)0-3NRA-、-NRAC(O)(CH2)0-3NRB-、-NRB(CH2)0-3C(O)NRA-和所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
RA和RB相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中RA为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，RA为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1选自C(O)、-C(O)NRA-和-NRAC(O)-；RA如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，L1选自C(O)、-C(O)NH-和-NHC(O)-；在一些实施方案中，L1为C(O)；在一些实施方案中，L1为-C(O)NH-；在一些实施方案中，L1为-NHC(O)-。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L2为C1-10亚烷基；优选为C3-6亚烷基；更优选为C4-6亚烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L2选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-；在一些实施方案中，L2选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-；在一些实施方案中，L2为-(CH2)3-；在一些实施方案中，L2为-(CH2)4-；在一些实施方案中，L2为-(CH2)5-；在一些实施方案中，L2为-(CH2)6-。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L为L3、L4和L5如式(X)中所定义；t为0至10的整数(即t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；优选地，L为L5为键或O；t为0至10的整数；更优选地，L选自 *端与A相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L选自 在一些实施方案中，L为在一些实施方案中，L为在一些实施方案中，L为*端与A相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为环C为5或6元杂芳基；且环D为5或6元杂环基；优选地，Y为*端与L相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，Y为4至11元杂环基，所述4至11元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，Y为6至8元杂环基，所述6至8元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，Y为6至8元杂环基，所述6至8元杂环基任选被一个或多个C1-6羟烷基所取代；在一些实施方案中，Y为6元杂环基，所述6元杂环基任选被一个或多个C1-6羟烷基所取代；在一些实施方案中，Y为哌嗪基或哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基任选被一个或多个C1-6羟烷基所取代；在一些实施方案中，Y为哌嗪基，所述哌嗪基任选被一个或多个C1-6羟烷基所取代；在一些实施方案中，Y选自 在一些实施方案中，Y选自 *端与L相连。
本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，Y为4至11元杂环基；在一些实施方案中，Y为4至7元杂环基；在一些实施方案中，Y为6元杂环基；在一些实施方案中，Y选自 在一些实施方案中，Y选自 在一些实施方案中，Y为*端与L相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为4至11元杂环基或所述4至11元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；环C为5或6元杂芳基；环D为5或6元杂环基；在一些实施方案中，Y为6至8元杂环基 或所述6至8元杂环基任选被一个或多个C1-6羟烷基所取代；环C为5或6元杂芳基；环D为5或6元杂环基；在一些实施方案中，Y选自 在一些实施方案中，Y选自 在一些实施方案中，Y选自 在一些实施方案中，Y选自
在一些实施方案中，Y选自 *端与L相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为4至11元杂环基或环C为5或6元杂芳基；环D为5或6元杂环基；优选地，Y选自 更优选地，Y选自 甚至更优选地，Y选自 进一步优选地，Y为*端与L相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环B为4至11元含氮杂环基或*端与C(O)相连；所述4至11元含氮杂环基任选被一个或多个Rb取代；
环C为5或6元杂芳基；所述5或6元杂芳基任选被一个或多个Rb取代；
环D’为5或6元含氮杂环基；所述5或6元含氮杂环基任选被一个或多个Rb取代；
各个Rb相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
t为0至10的整数；
环A、R、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R2a、R2b、Z、X、s、n、x、y和A如通式(I)中所定义；L3、L4和L5如式(X)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中X为NH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中X为NH；和/或R为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：
环A、环B、环E、环F、环G、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R9、R10、R12、W1、W2、Z、L3、L4、L5、A、u、x、y、t和n如通式(II)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其不为或其可药用的盐。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中L3为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中L4为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中L5选自键、O和OCH2，CH2与结构A相连；优选地，L5为键或O；在一些实施方案中，L5为键；在一些实施方案中，L5为O；在一些实施方案中，L5为O或OCH2，CH2与结构A相连；在一些实施方案中，L5为OCH2，CH2与结构A相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中L3和L4为键；和/或L5选自键、-O-和OCH2，CH2与结构A相连；在一些实施方案中，L3和L4为键；和/或L5为键或O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中L5为O或OCH2，CH2与结构A相连；优选地，L5为O；在一些实施方案中，L5为OCH2，CH2与结构A相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中L5为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R9选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；在一些实施方案中，R9为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，R9为氢原子；在一些实施方案中，R9为C1-6烷基；在一些实施方案中，R9为甲基；在一些实施方案中，R9为C1-6羟烷基；在一些实施方案中，R9为羟甲基；在一些实施方案中，R9选自氢原子、甲基和羟甲基；优选地，R9为氢原子或甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R10为C1-6烷基；优选地，R10为叔丁基或异丙基；在一些实施方案中，R10为叔丁基；在一些实施方案中，R10为异丙基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R10为异丙基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中R10为叔丁基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环E为5或6元杂芳基；优选为5元杂芳基；更优选选自最优选地，环E为*端与L相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环E选自*端与L相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R12相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R12为C1-6烷基；在一些实施方案中，R12为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中u为0或1；优选为0；在一些实施方案中，u为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环F为6或7元杂环基。
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，环F为含有一个氧原子的6或7元杂环基；在一些实施方案中，环F为6元杂环基；在一些实施方案中，环F为含有一个氧原子的6元杂环基；在一些实施方案中，环F为7元杂环基；在一些实施方案中，环F为含有一个氧原子的7元杂环基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环G为5或6元杂芳基；在一些实施方案中，环G为5元杂芳基；在一些实施方案中，G为6元杂芳基；在一些实施方案中，环G选自嘧啶基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基；优选地，环G为噻唑基。
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，为Q选自键、O、NRf、S、C(O)和CRf1Rf2；Rf选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基；Rf1和Rf2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基；或者Rf1和Rf2一起形成＝O；或者Rf1和Rf2与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R12a为氢原子或R12；k为0、1、2或3；v为0、1、2或3；R12如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，选自
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，Q为O。
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，其中k为0。
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，v为1或2；在一些实施方案中，v为1；在一些实施方案中，v为2。
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，R12a为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，R12a为氢原子；在一些实施方案中，R12a为C1-6烷基；在一些实施方案中，R12a为甲基。
本公开所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，R15为羟基；在一些实施方案中，R15为羟基或-OC(O)CH3；在一些实施方案中，R15为-OC(O)CH3；在一些实施方案中，R15为-SH。
本公开所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，w为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 在一些实施方案中，为更优选为
本公开所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，A选自 环E、环F、环G、W1、W2、R9、R10、R12和u如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，A选自
环E、环F、环G、W1、W2、R9、R10、R12和u如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，A为环E、环F、环G、W1、W2、R9、R10、R12和u如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A为在一些实施方案中，A为在一些实施方案中，A为
本公开所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，A为 Q选自键、O、NRf、S、C(O)和CRf1Rf2；Rf选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基；Rf1和Rf2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基；或者Rf1和Rf2一起形成＝O；或者Rf1和Rf2与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R12a为氢原子或R12；k为0、1、2或3；v为0、1、2或3；环E、R9、R10、R12、R15和w如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自：


在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自 环E、环F、环G、W1、W2、R9、R10、R12、R15、w和u如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，A为 环E、环F、环G、W1、W2、R9、R10、R12、R15、w和u如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，A选自：

在一些实施方案中，A选自：
在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A 选自
在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1选为卤素，优选为F或Cl，更优选为Cl。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中a为1或2；在一些实施方案中，a为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中b为1或2；在一些实施方案中，b为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中a为1或2；b为1；在一些实施方案中，a 为1；b为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1a和R1b各自独立地为C1-6烷基或氢原子；在一些实施方案中，R1a和R1b为C1-6烷基；在一些实施方案中，R1a和R1b为甲基；优选地，R1a和R1b为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1c和R1d各自独立地为氢原子或C1-6烷基；所述C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基中的中的一个或多个取代基所取代；或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基，所述3至6元环烷基或4至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，R1c和R1d选自氢原子、C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基，所述3至6元环烷基或4至6元杂环基各自独立地任选被一个或多个C1-6烷基所取代。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1c和R1d选自氢原子、C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；在一些实施方案中，R1c和R1d为氢原子；在一些实施方案中，R1c和R1d为C1-6烷基；在一些实施方案中，R1c为C1-6烷基，R1d选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；在一些实施方案中，R1c为甲基；R1d选自甲基、羟甲基和甲氧基甲基；优选地，R1c和R1d为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1c和R1d与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基；在一些实施方案中，R1c和R1d与相连的碳原子一起形成环丙基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1c和R1d与相连的碳原子一起形成4元杂环基，所述4元杂环基任选被选一个或多个甲基取代；优选地，为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基，所述3至6元环烷基或4至6元杂环基各自独立地任选被一个或多个C1-6烷基所取代；在一些实施方案中，R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d为C1-6烷基；所述C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基中的中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d各自 独立地为甲基或甲氧基甲基；更优选地，R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d为C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d与相连的碳原子一起形成4元杂环基，所述4元杂环基任选被选一个或多个甲基取代。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1c和R1d为氢原子；R1a和R1b为C1-6烷基；优选地，R1c和R1d为氢原子；R1a和R1b为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基，所述3至6元环烷基或4至6元杂环基各自独立地任选被一个或多个C1-6烷基中所取代；在一些实施方案中，R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基；或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基，所述3至6元环烷基或4至6元杂环基各自独立地任选被一个或多个C1-6烷基中所取代；在一些实施方案中，R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基；在一些实施方案中，R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d与相连的碳原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基，所述3至6元环烷基或4至6元杂环基各自独立地任选被一个或多个C1-6烷基中所取代；在一些实施方案中，R1a和R1b为氢原子；R1c为C1-6烷基，R1d选自C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；在一些实施方案中，R1a和R1b为氢原子；R1c为甲基；R1d选自甲基、羟甲基和甲氧基甲基；在一些实施方案中，R1c和R1d为氢原子；R1a和R1b为C1-6烷基；在一些实施方案中，R1a和R1b为氢原子；R1c和R1d为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R1e相同或不同，且各自独立地为卤素或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 在一些实施方案中，环A选自 在一些实施方案中，环A选自 优选为*端与苯环相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2为氢原子或羟基，优选为氢原子；在一些实施方案中，R2为羟基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R0为氢原子或卤素，优选为氢原子。
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，R0为C1-6羟烷基；在一些实施方案中，R0为羟甲基；在一些实施方案中，R0为氢原子或C1-6羟烷基；在一些实施方案中，R0为氢原子或羟甲基。在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z为N或CH，优选为N。
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；在一些实施方案中，Z为CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；在一些实施方案中，Z为CH；在一些实施方案中，Z选自N、CH和C(CH2OH)；在一些实施方案中，Z为C(CH2OH)。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2为氢原子或羟基，优选为氢原子；和/或Z 为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基。在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；在一些实施方案中，R3为C1-6羟烷基，R4为氢原子；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6元杂环基；在一些实施方案中，R3和R4均为氢原子；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；在一些实施方案中，R3和R4均为氢原子；在一些实施方案中，R3为C1-6羟烷基，R4为氢原子；在一些实施方案中，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢原子、羟甲基和-CH2CH2OH；在一些实施方案中，R3为氢原子或C1-6羟烷基；R4为氢原子；在一些实施方案中，R3选自氢原子、羟甲基和-CH2CH2OH；R4为氢原子；在一些实施方案中，R3和R4均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；优选地，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元含氧杂环基；在一些实施方案中，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6元杂环基；在一些实施方案中，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6元含氧杂环基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 R3a、R4a、x、y和Z如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，选自 R3a、R4a、x、y和Z如通式(I)中所定义；优选地，选自 更优选地，为 *端与C(O)相连。
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，一些实施方案中，选自 在一些实施方案中，选自一些实施方案中，为一些实施方案中，为一些实施方案中，选自 一些实施方案中，选自 一些实施方案中，选 自 一些实施方案中，选自 一些实施方案中，选自一些实施方案中，为一些实施方案中，为*端与C(O)相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 在一些实施方案中，选自 在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为*端与C(O)相连。
本公开所述的通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，一些实施方案中，选自一些实施方案 中，为一些实施方案中，为一些实施方案中，选自 一些实施方案中，选自 一些实施方案中，选自 一些实施方案中，选自 一些实施方案中，为 一些实施方案中，为*端与C(O)相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R3a相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6羟烷基和C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3a为C1-6羟烷基；在一些实施方案中，R3a为羟甲基或-CH2CH2OH；在一些实施方案中，R3a为-CH2CH2OH；优选地，R3a为羟甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R4a相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6羟烷基和C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中x为0或1，优选为0。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中y为0或1，优选为0。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中y为1。
本公开所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，R3a为C1-6羟烷基；且y为0或1；在一些实施方案中，R3a为C1-6羟烷基；且y为1；在一些实施方案中，R3a为羟甲基；且y为1；在一些实施方案中，R3a为-CH2CH2OH；且y为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)示的化合物或其可药用的盐，其中R5a为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为三氟甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)示的化合物或其可药用的盐，其中R5为-S(O)2R5a；R5a如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，R5为C1-6卤代烷基磺酰基；更优选为-S(O)2CF3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为1至10的整数(即t为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；在一些实施方案中，t为3、4、5或6；优选地，t为4、5或6；在一些实施方案中，t为4或5；在一些实施方案中，t为5；在一些实施方案中，t为4；在一些实施方案中，t为3；在一些实施方案中，t为6。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个Rb相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个Rb相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，Rb为C1-6羟烷基；在一些实施方案中，Rb为羟甲基。
本公开所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，环B为环C和环D’如通式(II)中所定 义；在一些实施方案中，环B为*端与C(O)相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为4至11元含氮杂环基，所述4至11元含氮杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，环B为6至8元含氮杂环基，所述6至8元含氮杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，环B为6至8元含氮杂环基，所述6至8元含氮杂环基任选被一个或多个C1-6羟烷基所取代；在一些实施方案中，环B为6元含氮杂环基，所述6元含氮杂环基任选被一个或多个C1-6羟烷基所取代；在一些实施方案中，环B为哌嗪基或哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基任选被一个或多个C1-6羟烷基所取代；在一些实施方案中，环B为哌嗪基，所述哌嗪基任选被一个或多个C1-6羟烷基所取代；在一些实施方案中，环B选自 在一些实施方案中，环B选自 在一些实施方案中，环B选自 *端与L相连。
本公开所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，在一些实施方案中，环B为4至11元含氮杂环基；在一些实施方案中，环B为4至7元含氮杂环基；在一些实施方案中，环B为6元含氮杂环基；在一些实施方案中，环B选自 *端与C(O)相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B选自 在一些实施方案中，环B选自 在一些实施方案中，环B选自 在一些实施方案中，环B选自 在一些实施方案中，环B选自在一些实施方案中，环B选自
在一些实施方案中，环B选自在一些实施方案中，环B选自 环B选自 优选地，环B选自更优选地，环B为*端与C(O)相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 *端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；x为0；y为0；R5为-S(O)2CF3；X为NH；R为氢原子；n为1；Y选自 *端与L相连；L 选自 *端与A相连；A选自

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子；Z为N；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；x为0；y为0；R5为-S(O)2CF3；X为NH；R为氢原子；n为1；Y为*端与L相连；L为*端与A相连；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 *端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；x为0；y为0；R5为-S(O)2CF3；X为NH；R为氢原子；n为1；环B选自
*键与C(O)相连接；t为3、4、5或6；L3和L4为键；L5选自键、O和OCH2，CH2与A相连；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子；Z为N；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；x为0；y为0；R5为-S(O)2CF3；X为NH；R为氢原子；n为1；环B为*键与C(O)相连接；t为4或5；L3和L4为键；L5为键或O；
A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 *端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；x为0；y为0；R5为-S(O)2CF3；n为1；环B选自
*键与C(O)相连接；t为3、4、5或6；L3和L4为键；L5为O或OCH2，CH2与环E相连；环E为5元杂芳基；R9为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子；Z为N；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；x为0；y为0；R5为-S(O)2CF3；n为1；环B为*键与C(O)相连接；t为4；L3和L4为键；L5为O；环E为5元杂芳基；R9为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 *端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；x为0；y为0；R5为-S(O)2CF3；n为1；环B选自
*键与C(O)相连接；t为3、4、5或6；L3和L4为键；L5为键；R9选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；R10为C1-6烷基；选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子；Z为N；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起 形成6或7元杂环基；x为0；y为0；R5为-S(O)2CF3；n为1；环B为*键与C(O)相连接；t为5；L3和L4为键；L5为键；R9为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4均为氢原子，或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；X为NH；R为氢原子；n为1；x为0；y为0或1；R3a为C1-6羟烷基；Y选自*端与L相连；L选自*端与A相连；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其 中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4均为氢原子，或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；X为NH；R为氢原子；n为1；x为0；y为0或1；R3a为C1-6羟烷基；环B选自*键与C(O)相连；t为4、5或6；L3和L4为键；L5为键或-O-；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐， 其中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4均为氢原子，或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；y为0或1；R3a为C1-6羟烷基；t为4、5或6；L3为键；L4为键；L5为O；环B选自*端与C(O)相连；环E为5元杂芳基；R9为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CH；R3和R4均为氢原子，或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；t为4、5或6；L3为键；L4为键；L5为O或OCH2，CH2与结构A相连；环B选自*端与C(O)相连；环E选自5元杂芳基；R9为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4均为氢原子，或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0或1；R3a为C1-6羟烷基；t为4、5或 6；L3为键；L4为键；L5为O；环B选自*端与C(O)相连；环E选自5元杂芳基；R9为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CH；R3和R4均为氢原子，或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；t为4、5或6；L3为键；L4为键；L5为O或OCH2，CH2与结构A相连；环B选自*端与C(O)相连；环E选自5元杂芳基；R9为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自*端与苯环相连；R1 为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4均为氢原子，或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0或1；R3a为C1-6羟烷基；t为4、5或6；L3为键；L4为键；L5为键；环B选自*端与C(O)相连；R9为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CH；R3和R4均为氢原子，或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；t为1至10的整数；L3为键；L4为键；L5为键；环B选自*端与C(O)相连；R9为氢原子或C1-6烷基；R10为C1-6烷基；选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐， 其中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0或1；R3a为C1-6羟烷基；t为4、5或6；L3为键；L4为键；L5为键或O；环B选自 *端与C(O)相连；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐， 其中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0或1；R3a为C1-6羟烷基；t为4、5或6；L3为键；L4为键；L5为键或O；环B选自 *端与C(O)相连；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CH；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；t为0至10的整数；L3为键；L4为键；L5选自键、O和OCH2，CH2与结构A相连；环B选自*端 与C(O)相连；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 *端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；X为NH；R为氢原子；n为1；x为0；y为0；Y选自 *端与L相连；L选自 *端与A相连；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子；Z为N；R3为C1-6羟烷基，R4为氢原子；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6元杂环基； R5为C1-6卤代烷基磺酰基；X为NH；R为氢原子；n为1；x为0；y为0；Y为*端与L相连；L为*端与A相连；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 *端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；X为NH；R为氢原子；n为1；x为0；y为0；环B选自 *端与C(O)相连；t为3、4、5或6；L3为键；L4为键；L5选自键、O和OCH2，CH2与A相连；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子；Z为N；R3为C1-6 羟烷基，R4为氢原子；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；X为NH；R为氢原子；n为1；x为0；y为0；环B为*端与C(O)相连；t为3、4、5或6；L3为键；L4为键；L5为键或O；A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 *端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；环B选自 t为3、4、5或6；L3为键；L4为键；L5为O或OCH2，CH2与环E相连；环E选 自*端与L5相连；R9选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；R10为C1-6烷基；选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子；Z为N；R3为C1-6羟烷基，R4为氢原子；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；环B为t为3、4、5或6；L3为键；L4为键；L5为O；环E为*端与L5相连；R9选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；R10为C1-6烷基；为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 *端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；环B选自 t为3、4、5或6；L3为键；L4为键；L5为键；R9选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；R10为C1-6烷基；选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子；Z为N；R3为C1-6羟烷基，R4为氢原子；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6元杂环基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；环B为t为3、4、5或6；L3为键；L4为键；L5为键；R9选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟 烷基；R10为C1-6烷基；为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 *端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子或羟基；Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；环B选自 t为3、4、5或6；L3为键；L4为键；L5选自键、-O-和OCH2，CH2与结构A相连；A选自

在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为*端与苯环相连；R1为卤素；R2为氢原子；Z为N；R5为C1-6卤代烷基磺酰基；n为1；x为0；y为0；环B为t为3、4、5 或6；L3为键；L4为键；L5为键或-O-；A选自
表A本公开的典型化合物包括但不限于：

























































本公开提供一种通式(II-1B)所示的化合物或其盐：
其中：
环E、L3、L4、L5、R9、R10和t如通式(II-1)中所定义。
本公开提供一种通式(II-2b)所示的化合物或其盐：
其中：
环E、环F、环G、L3、L4、L5、W1、W2、R9、R10、R12、R15、w、u和t如通式(II)中所定义。
本公开提供一种通式(II-2B)所示的化合物或其盐：
其中：
环E、环F、环G、L3、L4、L5、W1、W2、R9、R10、R12、u和t如通式(II-2)中所定义。
本公开提供一种通式(II-3b)所示的化合物或其盐：
其中：
环F、环G、L3、L4、L5、W1、W2、R9、R10、R12、R15、w、u和t如通式(II)中所定义。
本公开提供一种通式(II-3B)所示的化合物或其盐：
其中：
环F、环G、W1、W2、R9、R10、R12、L3、L4、L5、u和t如通式(II-3)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-1B)、(II-2B)或(II-2b)所示的化合物或其盐，其中L5为O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-3B)、(II-3b)所示的化合物或其盐，其中L5为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-1B)、(II-2B)、(II-2b)、(II-3B)或(II-3b)所示的化合物或其盐，其中L3和L4为键。
本公开提供一种通式(II-4A)所示的化合物或其盐：
其中：
环A、环B、R1、R2、R3a、R4a、R5、Z、n、x和y如通式(II-4)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：




















本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IIA)所示的化合物或其盐与通式(IIB)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、R、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、X、Z、x、y、n、t、L3、L4、L5和A如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐与通式(II-1B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、环E、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R9、R10、L3、L4、L5、Z、n、x、y和t如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐与通式(II-2B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、环E、环F、环G、W1、W2、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R9、R10、R12、L3、L4、L5、Z、n、u、x、y和t如通式(II-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐与通式(II-3B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、环F、环G、W1、W2、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R9、R10、R12、Z、L3、L4、L5、n、u、x、y和t如通式(II-3)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(II-4A)所示的化合物或其盐与通式(IIB)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、R1、R2、R3a、R4a、R5、Z、n、x、y、t、L3、L4、L5和A如通式(II-4)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于调节受试者体内的BCL-2蛋白泛素化的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于降解BCL-2蛋白的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由 BCL-2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防骨髓纤维化或癌症的药物中的用途；所述的癌症为实体瘤或血液恶性肿瘤，优选选自白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤等)、多发性骨髓瘤、脑癌、滑膜肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胃癌、胆囊癌、胆管癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、绒毛膜癌、肾癌、甲状腺癌、真性红细胞增多症、输尿管肿瘤、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)；所述白血病优选选自慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病；所述淋巴瘤优选选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。
本公开还涉及一种调节受试者体内的BCL-2蛋白泛素化的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种降解受试者体内的BCL-2蛋白的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防由BCL-2介导的或依赖性的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防骨髓纤维化或癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物；所述的癌症为实体瘤或血液恶性肿瘤，优选选自白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤等)、多发性骨髓瘤、脑癌、滑膜肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胃癌、胆囊癌、胆管癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨瘤、骨软骨瘤、肉瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、绒毛膜癌、肾癌、甲状腺癌、真性红细胞 增多症、输尿管肿瘤、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)；所述白血病优选选自慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病；所述淋巴瘤优选选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作调节受试者体内的BCL-2蛋白泛素化的药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作降解受试者体内的BCL-2蛋白的药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作治疗和/或预防由BCL-2介导的或依赖性的疾病或病症的药物。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于调节受试者体内的BCL-2蛋白泛素化。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于降解受试者体内的BCL-2蛋白。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由BCL-2介导的或依赖性的疾病或病症。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防骨髓纤维化或癌症；所述的癌症为实体瘤或血液恶性肿瘤，优选选白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤等)、多发性骨髓瘤、脑癌、滑膜肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胃癌、胆囊癌、胆管癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨瘤、骨软骨瘤、肉瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、绒毛膜癌、肾癌、甲状腺癌、真性红细胞增多症、输尿管肿瘤、绒毛膜上皮癌和 儿科肿瘤；所述白血病优选选自慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病；所述淋巴瘤优选选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。
优选地，本公开中所述的由BCL-2介导的或依赖性的疾病或病症为骨髓纤维化或癌症；所述的癌症为实体瘤或血液恶性肿瘤，优选选自白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤等)、多发性骨髓瘤、脑癌、滑膜肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胃癌、胆囊癌、胆管癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨瘤、骨软骨瘤、肉瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、绒毛膜癌、肾癌、甲状腺癌、真性红细胞增多症、输尿管肿瘤、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤；所述白血病优选选自慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病；所述淋巴瘤优选选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。
优选地，本公开中所述的BCL-2为BCL-xL。
“癌症”包括但不限于血液恶性肿瘤(例如，淋巴瘤、白血病、骨髓瘤)和实体恶性肿瘤。
在一些实施方案中，本公开所述“癌症”包括但不限于T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞淋巴瘤(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和实体肿瘤，例如，非小细胞肺癌(NSCLC，例如，EGF突变型NSCLC、KRAS突变型NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、成神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤、KRAS突变型黑色素瘤)、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和结肠癌(例如，KRAS突变型结肠癌、BRAF突变型结肠癌)。
在一些实施方案中，本公开所述“癌症”包括但不限于急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(儿童小脑或大脑)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤(小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤(儿童、胃肠)、未知的原发性癌、中枢神经系统淋巴瘤(原发性)、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、宫颈癌、儿童癌症、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、促结缔组织增生小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、肿瘤的尤因家族中的尤因氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤(儿 童)、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌(眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、胆囊癌、胃的(胃)癌、胃肠类癌瘤、胃肠基质肿瘤、生殖细胞肿瘤(儿童颅外、性腺外、卵巢)、妊娠滋养细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤(成人、儿童脑干、儿童大脑星形细胞瘤、儿童视觉通路和下丘脑)、胃类癌瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视觉通路胶质瘤(儿童)、眼内黑色素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌(肾细胞癌)、喉癌、白血病(急性成淋巴细胞性、急性骨髓性、慢性淋巴细胞性、慢性骨髓性、毛细胞)、唇和口腔癌、肝癌(原发性)、肺癌(非小细胞、小细胞)、淋巴瘤(AIDS相关的、伯基特、皮肤T细胞、霍奇金、非霍奇金、原发性中枢神经系统)、巨球蛋白血症(瓦尔登斯特伦)、骨的恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、髓母细胞瘤(儿童)、黑色素瘤、眼内黑色素瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤(成人恶性、儿童)、具有潜隐原发性的转移性鳞状颈癌、口癌、多发性内分泌瘤形成综合征(儿童)、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样霉菌病、脊髓发育不良综合征、脊髓发育不良/骨髓增生性疾病、骨髓性白血病(慢性)、骨髓性白血病(成人急性、儿童急性)、多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症(慢性)、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫癌(子宫内膜)、子宫肉瘤、阴道癌、视觉通路和下丘脑胶质瘤(儿童)、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和Wilms肿瘤(儿童)。
在一些些实施方案中，癌症选自滑液肉瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、小细胞肺癌、胰腺癌、肝细胞(肝)癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤、绒毛膜癌、肾癌(肾细胞癌)、甲状腺癌和白血病(急性淋巴细胞、急性骨髓性、慢性淋巴细胞性和慢性骨髓性)。__
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本公开化合物在C57小鼠、SD大鼠和犬体内暴露量高，具有明显的药代动力学优势。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-12 烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C1-12亚烷基)，更优选具有1至10个碳原子的亚烷基(即C1-10亚烷基)；进一步更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)；进一步优选具有4至6个碳原子的亚烷基(即C4-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子 (即C2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。
所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。
所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：

，其连接点可在任意位置；
等。
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；优选具有4至11个环原子的杂环基(即4至11元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有6至7个环原子的杂环基(即6或7元杂环基)或6至8个环原子的杂环基(即6至8元杂环基)或具有4至7个环原子的杂环基(即4至7元杂环基)；优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)；最优选具有6个环原子的杂环基(即6元杂环基)。
所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至11个环原子的螺杂环基(即7至11元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4 元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环 杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)。
所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基、等。
所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：
等。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基、烷基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基、烷基如上所定义。
术语“烷氧基烷基”指烷基被一个或多个烷氧基取代，其中烷氧基、烷基如上所定义，非限制性的实例包括：甲氧基甲基。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“烷硫基”指-S-烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
TBS指叔丁基二甲基硅基。
术语“氨基烷基”指烷基被一个或多个氨基取代，其中氨基、烷基如上所定义。
术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特异性底物蛋白质转移、靶向底物蛋白质用于降解的蛋白质家族。例如，小脑蛋白是单独或与E2泛素结合酶组合导致泛素连接到标靶蛋白质上的赖氨酸并且随后靶向特异性蛋白质底物用于通过蛋白酶体降解的E3泛素连接酶蛋白质。因此，E3泛素连接酶单独或与E2泛素结合酶复合是泛素向标靶蛋白质转移的原因。一般来说，泛素连接酶参与聚泛素化，以便第二泛素连接到第一泛素，第三泛素连接到第二泛素，等等。聚泛素化标记蛋白质用于通过蛋白酶体降解。然而，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单一泛素通过泛素连接酶添加到底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向到蛋白酶体用于降解，但可能反而在其细胞位置或功能方面改变，例如经由结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质。让事情更复杂的是，泛素上的不同赖氨酸可以由E3靶向以制备链。最常见赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用以制备聚泛素的赖氨酸，其由蛋白酶体识别。
术语“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在一些实施方案中，靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、螺旋酶活性、新陈代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂 解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、剌激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所述蛋白质包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫以及众多其它者，包括作为药物疗法标靶的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，其它动物包括家养动物)、用于测定抗生素的标革巴的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒以及众多其它者。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常 规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示：
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
当一个位置被特别地指定为氘D时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物 的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。
“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素或氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1至6个，更优选1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化 ±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(II)化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐与通式(IIB)所示的化合物或其盐，在缩合剂和碱性试剂的作用下，发生缩合反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R、X、Z、x、y、n、t、L3、L4、L5和A如通式(II)中所定义。
方案二
本公开通式(II-1)化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐与通式(II-1B)所示的化合物或其盐，在缩合剂和碱性试剂的作用下，发生缩合反应，得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、环E、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R9、R10、L3、L4、L5、Z、n、x、y和t如通式(II-1)中所定义。
方案三
本公开通式(II-2)化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐与通式(II-2B)所示的化合物或其盐，在缩合剂和碱性试剂的作用下，发生缩合反应得到通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、环E、环F、环G、W1、W2、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R9、R10、R12、L3、L4、L5、Z、n、u、x、y和t如通式(II-2)中所定义。
方案四
本公开通式(II-3)化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐与通式(II-3B)所示的化合物或其盐，在缩合剂和碱性试剂的作用下，发生缩合反应得到通式(II-3)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、环F、环G、W1、W2、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R9、R10、R12、L3、L4、L5、Z、n、u、x、y和t如通式(II-3)中所定义。
方案五
本公开通式(II-4)化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(II-4A)所示的化合物或其盐与通式(IIB)所示的化合物或其盐，在缩合剂和碱性试剂的作用下，发生缩合反应得到通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、环B、R1、R2、R3a、R4a、R5、Z、n、x、y、t、L3、L4、L5和A如通式(II-4)中所定义。
上述合成方案中，所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；优选地，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)。
上述合成方案中，所述碱性试剂包括有机碱类和无机碱类；所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二甲基乙基胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选地，所述碱性试剂为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
上述合成方案优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q  Exactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(2S,4R)-1-(2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺1
第一步
(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺1b
将(2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1a(2.1g，4.87mmol，采用专利申请WO2020142227A1中说明书第42页的实施例1，化合物56公开的方法制备而得)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，粗品溶于40mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝1:1)中，加入过量的碳酸钾搅拌15分钟，过滤并收集滤液，有机相浓缩除去溶剂，所得残留物溶于二氯甲烷(40mL)中，加入咪唑(3.3g，48.47mmol)，搅拌至反应液澄清，室温下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(1.1g，7.30mmol)，继续搅 拌16小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物1b(1.4g，产率：65.1％)。
MS m/z(ESI):446.3[M+1]。
第二步
(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺1d
将化合物1b(157mg，0.35mmol)和(±)-2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸1c(65mg，0.35mmol，采用专利申请WO2019084030A1中说明书第225页的实施例2，中间体2公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(10ml)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(267mg，0.70mmol)和三乙胺(143mg，1.41mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物1d(非对映异构体混合物，75mg，产率：43.6％)。MS m/z(ESI):613.6[M+1]。
第三步
5-((5-(1-((2S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酸甲酯1e
将化合物1d(75mg，0.12mmol)，5-溴戊酸甲酯(36mg，0.18mmol，毕得)和无水碳酸钾(34mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，70℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物1e(非对映异构体混合物，70mg，产率：78.7％)。
MS m/z(ESI):727.3[M+1]。
第四步
5-((5-(1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酸1f
将化合物1e(70mg，0.1mmol)和一水合氢氧化锂(41mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)、水(2.5mL)和甲醇(2.5mL)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节pH至3-4,乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相并加入无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液，减压浓缩得标题化合物1f粗品(非对映异构体混合物，44mg)，不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):599.1[M+1]。
第五步
(2S,4R)-1-(2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4- 羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺1
将化合物1f(44mg，0.07mmol)和(R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺1g(72mg，0.07mmol，采用专利申请WO2017184995A1中说明书第189页的实施例6，中间体35公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(5mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(56mg，0.15mmol)，三乙胺(75mg，0.74mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，水(10mL×2)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得粗品标题化合物1(非对映异构体混合物，114mg)。
MS m/z(ESI):1553.1[M+1]。
实施例1-1和实施例1-2
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺1-1
和
(2S,4R)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺1-2

化合物1(114mg，0.07mmol)经高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters Autopurification-SQD2色谱柱:Welch Xtimate Phenyl-hexyl，Prep 30×250mm；5um；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈60％-95％，流速:30mL/min)得到标题化合物(8mg，产率：7.0％)和(6mg，产率：5.3％)。
单一构型化合物(较短保留时间，保留时间3.17分钟，8mg，产率：7.0％)：
MS m/z(ESI):1553.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.35(s,1H),8.10(d,1H),7.70(d,2H),7.57(d,1H),7.42-7.21(m,8H),7.10(d,1H)，7.00(d,2H),6.77(d,2H),6.62(d,1H),5.84(s,1H),5.54-5.29(m,2H),5.08(t,1H),4.67(t,1H),4.59-4.51(m,1H),4.29-4.11(m,2H),3.96-3.81(m,2H),3.80-3.21(m,10H),3.16-2.93(m,3H),2.93-2.82(m,2H)，2.64-1.85(m,21H),1.82-1.56(m,5H),1.54-1.40(m,4H),1.38-1.15(m,7H),1.06-1.00(m,2H)，0.97(s,3H),0.92-0.85(m,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间，保留时间3.20分钟，6mg，产率：5.3％)：
MS m/z(ESI):1553.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,1H),7.73(d,2H),7.44-7.21(m,10H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.75(d,2H),6.61(d,1H),5.87(s,1H), 5.62-5.46(m,1H),5.41-5.32(m,1H),5.04-4.92(m,1H),4.81-4.71(m,1H),4.67-4.55(m,1H),4.27-4.12(m,2H),3.98-3.81(m,2H),3.75-3.62(m,2H),3.61-3.52(m,2H),3.50-3.34(m,3H),3.34-3.21(m,4H),3.17-2.96(m,3H),2.95-2.96(m,2H),2.59-2.22(m,17H),2.17-1.93(m,6H),1.52-1.37(m,9H),1.08-0.93(m,9H)。
实施例2-1和实施例2-2
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺2-1
和
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(1-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-7-氧代庚酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺2-2

第一步
(R)-4-(苯基硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)甲磺酸丁酯2b
将(R)-4-((4-羟基-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺2a(1g，2.06mmol，采用专利申请WO2014028381A1中说明书第119页实施例14f公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(408mg，5.16mmol)，对二甲氨基吡啶(25mg，0.20mmol，上海韶远)，甲基磺酸酐(539mg，3.09mmol，上海毕得)，室温搅拌反应4小时，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物2b(1.12g，产率：96％)。
MS m/z(ESI):561.0[M-1]。
第二步
(R)-2-(4-(苯基硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯2c-1
和
(R)-1-(4-(苯基硫基)-3-((4-氨磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯2c-2
将2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯(320mg，1.53mmol，上海毕得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入氢化钠(55mg，1.38mmol)搅拌10分钟后，加入化合物2b(774mg，1.38mmol)，搅拌反应16小时，加入水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物2c-1和2c-2的混合物(230mg)。MS m/z(ESI):676.0[M+1]。
第三步
(R)-2-(3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯2e-1
和
(R)-1-(3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯2e-2
将化合物2c-1和2c-2的混合物(107mg，0.158mmol)，4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸2d(107mg，0.158mmol,采用专利申请WO2017101851A1中说明书第56页的实施例1.3中化合物3.7的公开方法制备而得)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(119mg，0.67mmol，上海韶远)，对二甲氨基吡啶(25mg，0.204mmol，上海韶远)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(69mg，0.68mmol)，室温搅拌反应16小时，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物2e-1和2e-2的混合物(100mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI):1096.8[M+1]。
第四步
(R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)-氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺2f-1
和
(R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺2f-2
将化合物2e-1和2e-2的混合物(170mg，0.155mmol)溶于4M的氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(8mL)，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物(15mg，产率：9.6％；28mg，产率：18％)。
MS m/z(ESI):996.1[M+1]。
单一构型化合物(较短保留时间)(15mg，产率：9.6％)
HPLC分析：保留时间1.73分钟，纯度：92％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈30％-95％)。单一构型化合物(较长保留时间)(28mg，产率：18％)
HPLC分析:保留时间1.80分钟，纯度：95％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈30％-95％)。
第五步
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺2-1
和
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(1-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-7-氧代庚酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺2-2
将7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸2g(16mg，27μmol，采用专利申请WO2020163823A2中说明书第61页的中间体15公开的方法制备而 得)溶于二氯甲烷(3mL)，加入上一步产物中较长保留时间(即2f-1和2f-2中保留时间较长)对应的化合物(28mg，28μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(16mg，42μmol)和三乙胺(14mg，138μmol)，室温反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物(20mg，产率：45％)。MS m/z(ESI):1564.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.81(d,1H),7.76(d,1H),7.46-7.24(m,9H),7.00(d,2H),6.91(d,1H),6.84(d,1H),6.77(d,2H),6.49(dd,1H),6.26(dd,1H),5.08(q,1H),4.76(t,1H),4.67(d,1H),4.55-4.07(m,9H),3.70-3.56(m,2H),3.33-3.20(m,4H),3.12-2.92(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.64-1.94(m,20H),1.79-1.55(m,5H),1.52-1.36(m,6H),1.04(s,9H),0.98(s,6H)。
将化合物2g(9mg，15μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入上一步产物中较短保留时间(即2f-1和2f-2中保留时间较短)对应的化合物(15mg，15μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(9mg，24μmol)和三乙胺(8mg，79μmol)，室温反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物(15mg，产率：64％)。
MS m/z(ESI):1564.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.42-8.35(m,1H),8.02(d,1H),7.84-7.70(m,2H),7.49-7.20(m,10H),7.00(d,2H),6.93-6.86(m,1H),6.78(d,2H),6.53-6.42(m,1H),6.23(d,1H),5.08(q,1H),4.81-4.71(m,1H),4.56-4.48(m,1H)，4.48-3.92(m,7H),3.78-3.45(m,3H),3.27(s,3H),3.13-2.94(m,2H),2.88-2.78(m,2H),2.53(s,3H)，2.43-1.41(m,34H),1.04(s,9H),0.98(s,6H)。
实施例3
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺3
第一步
(5-溴噻唑-4-基)甲醇3b
将5-溴噻唑-4-羧酸甲酯3a(5.90g，26.57mmol，Adamas)和无水氯化钙(14.7g,133.64mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和水(30mL)中，冰水浴下加入硼氢化钠(1.89g，49.74mmol，国药)，搅拌反应16小时。反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物3b(4.90g，产率：95％)。
MS m/z(ESI):194.0[M+1]。
第二步
4-溴-3-羟基苯甲醛3d
将4-溴-3-甲氧基苯甲醛3c(5.80g，26.97mmol，毕得)溶于二氯甲烷(60mL)，冰浴下加入三溴化硼(60.0mL,1.0M，60.0mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液用甲醇淬灭，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物3d(8.50g，产率：157％)。
MS m/z(ESI):199.0[M-1]。
第三步
4-溴-3-((5-溴噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛3e
将化合物3b(3g，15.36mmol)和三乙胺(3.28g,32.44mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，0℃下加入甲基磺酰氯(2.22g,19.47mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(40mL)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。将所得粗品和化合物3d(3g,14.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，加入碳酸钾(4.20g,30.43mmol)，60℃反应1小时。加水(100mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物3e(850mg，产率：15％)。MS m/z(ESI):376.0[M+1]。
第四步
4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-甲醛3f
将化合物3e(830mg，2.20mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入乙酸钾(650mg，6.62mmol)，联硼酸频那醇酯(700mg,2.76mmol,上海韶远)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(200mg，0.27mmol，Adamas)，90℃反应6小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物3f(110mg，产率：23％)。
MS m/z(ESI):218.1[M+1]。
第五步
(E)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺3g
将化合物3f(70mg，0.32mmol)与叔丁基亚磺酸胺(50mg，0.41mmol,Adamas)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入碳酸铯(160mg，0.49mmol)，室温搅拌反应16小时，过滤收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物3g(94mg，产率：91％)。
MS m/z(ESI):321.2[M+1]。
第六步
N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺3h
将化合物3g(94mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，0℃下加入硼氢化钠(20 mg,0.53mmol)，室温下反应10分钟，向反应液中加水，经乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有机相并干燥，过滤，滤液浓缩得到标题化合物粗品3h(94mg)。
MS m/z(ESI):323.4[M+1]。
第七步
(2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯3i
将化合物3h(94mg，0.29mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(70mg,0.30mmol,上海韶远)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(110mg,0.85mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(135mg,0.36mmol)，室温反应1小时。反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物3i(110mg，产率：87％)。
MS m/z(ESI):432.3[M+1]。
第八步
((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯3j
将化合物3i(110mg，0.25mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(65mg,0.29mmol,上海韶远)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，三乙胺(130mg,1.28mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(120mg,0.32mmol)，室温反应1小时。反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物3j(130mg，产率：93％)。
MS m/z(ESI):545.3[M+1]。
第九步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸甲酯3k
将化合物3j(130mg，0.24mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与7-甲氧基-7-氧代庚酸(60mg,0.34mmol,乐研)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(200mg,1.55mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg,0.34mmol)，室温下反应1小时。反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物3k(130mg，产率：90％)。
MS m/z(ESI):601.4[M+1]。
第十步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸3l
将化合物3k(100mg，0.17mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(30mg，0.71mmol)，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，用稀盐酸调pH至4～5,二氯甲烷萃取，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物3l(80mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):587.4[M+1]。
第十一步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺3
将化合物3l(60mg，0.10mmol)与化合物1g(90mg,0.93mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg,0.46mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.13mmol)，室温下反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物3(90mg，产率：62％)。MS m/z(ESI):1541.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.39(d,1H),8.10(dd,1H),7.68(d,2H),7.39(d,2H),7.34-7.24(m,6H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),7.00(d,2H),6.92-6.88(m,2H),6.78(d,2H),6.66(d,1H),6.34(d,1H),5.44(s,2H),4.72(t,1H),4.59(d,1H),4.53-4.51(m,1H),4.45(dd,1H),4.28(dd,1H),4.11(d,1H),3.98-3.88(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.61(dd,1H),3.47-3.24(m,6H),3.12(dd,1H),3.03(dd,1H),2.95-2.82(m,2H),2.53-1.99(m,22H),1.74-1.53(m,4H),1.48(t,2H),1.32-1.28(m,4H),1.00(s,6H),0.97(s,6H)。
实施例4
(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺4
第一步
(R)-4-(4-溴-2-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4b
将(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4a(10g，46.24mmol，上海毕得)和3,4-二氟溴苯(8.93g,46.27mmol，上海韶远)溶于二甲基亚砜(60mL)，0℃下加入氢氧化钾(10g，46.24mmol，国药)，升温至30℃搅拌反应16小时。反应液中加入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题化合物粗品4b(18.0g)，产物不经纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):389.1[M+1]。
第二步
(R)-8-溴-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯4c
将化合物4b(18g，46.24mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)，0℃下滴加双(三甲基硅基)氨基锂(60.0mL,1.0M，60.0mmol)，加完后升温至60℃搅拌反应1小时。反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到粗品标题化合物4c(2.7g)，产物不经纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):313.1[M-55]。
第三步
3-(叔丁基)8-甲基(R)-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3,8(4H)-二羧酸酯4d
将粗品化合物4c(2.5g)和三乙胺(3.26g,71.75mmol)溶于甲醇(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入醋酸钯(300mg,1.34mmol)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(600mg,1.45mmol)，100℃下，5个大气压一氧化碳氛围中反应16小时。加水(30mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4d(550mg，产率：46％)。
MS m/z(ESI):293.1[M-55]。
第四步
(R)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯盐酸盐4e
将化合物4d(230mg，0.66mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)，搅拌反应1小时，浓缩得标题化合物粗品4e(190mg)，产物不经纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):249.3[M+1]。
第五步
(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯4g
将(4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲醇4f(170mg,0.68mmol,采用专利申请WO2008061208A2中说明书第43页的实施例8，化合物f公开的方法制备而得)，三乙胺(200mg,1.98mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(100mg,0.87mmol))，搅拌反应2小时，加水淬灭，经二氯甲烷萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入化合物4e(190mg，0.67mmol)和碳酸钾(280mg,2.0mmol)，升温至75℃反应24小时，反应液冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4g(200mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI):481.4[M+1]。
第六步
(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸4h
将化合物4g(200mg，0.42mmol)加入水(1mL)，四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(100mg，2.3mmol)，70℃下搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，稀盐酸调pH至3～4,用二氯甲烷萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得粗品标题化合物4h(200mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):467.5[M+1]。
第七步
4-((R)-3-((4-(N-((R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4j
将化合物4h(190mg，0.67mmol)和(R)-4-(4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4i(270mg，0.41mmol，采用专利申请CN114144411A中说明书第65页的中间体9公开的方法制备而得)，溶于二氯甲烷(10mL)，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(230mg，1.2mmol)，三乙胺(210mg，2.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg，0.41mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物4j(200mg，产率：44％)。
MS m/z(ESI):1101.5[M+1]。
第八步
(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺4
将化合物4j(100mg，0.092mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品，将粗品与化合物2g(60mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三乙胺(100mg，0.99mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.13mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物4(30mg，产率：20％)。
MS m/z(ESI):1570.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD-d4):δ8.88(s,1H),8.52(d,1H),8.29(d,1H),8.02(dd,1H),7.83(d,1H),7.46-7.39(m,9H),7.25-7.22(m,3H),7.10(d,2H),6.87(d,1H),6.81(d,1H),5.04-4.99(m,1H),4.65-4.57(m,6H),4.45-4.43(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.91-3.83(m,2H),3.77-374(m,2H),3.62-3.57(m,1H),3.51-3.48(m,3H),3.30-3.27(m,2H),3.22-3.18(m,2H),2.98-2.78(m,5H),2.49-2.01(m,15H),1.66-1.35(m,13H),1.05(s,9H),1.03(s,6H)。
实施例5
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺5

第一步
(S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5c
将4-溴-1,2-二氟苯5a(8.9g，46.27mmol，韶远)和(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5b(10g，46.23mmol，毕得)溶于二甲基亚砜(100mL)中，加入氢氧化钾(3.9g,69.51mmol)，室温搅拌16小时。反应液倒入200mL水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，减压浓缩得粗品标题化合物5c(17.9g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):389.2[M+1]。
第二步
(S)-8-溴-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯5d
将化合物5c粗品(19g)溶于四氢呋喃(200mL)中，氮气保护，反应液冷却至0℃，滴加1M的双三甲基硅基胺基锂四氢呋喃溶液(66.9mL，66.93mmol)，随后升温至60℃反应1小时。反应液冷却至室温，倒入水(200mL)中淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物5d(1.2g,产率：6.7％)。
MS m/z(ESI):369.2[M+1]。
第三步
(S)-3-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸5e
将化合物5d(1.2g，3.25mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，氮气保护，-78℃下滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(2.6mL，6.51mmol)，反应在-78℃下搅拌0.5小时，通二氧化碳气体2小时。向反应液中加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取，收集水相，水相用稀盐酸(1M)调节pH至4～5，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题化合物5e(230mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):279.2[M-55]。
第四步
(S)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯5f
将化合物5e粗品(230mg)溶于甲醇(10mL)中，加入氯化亚砜(1g，8.41mmol)，升温至50℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得粗品标题化合物5f(164mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):249.1[M+1]。
第五步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯5g
将化合物4f(177mg，0.71mmol)和三乙胺(143mg，1.41mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(121mg，1.06mmol)，室温搅拌反应2小时。加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物5f(100mg，0.35mmol)和碳酸钾(243mg，1.76mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物5g(139mg，产率：82.3％)。
MS m/z(ESI):481.5[M+1]。
第六步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸5h
将化合物5g(139mg，0.29mmol)溶于水(2mL)，四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(61mg，1.45mmol)，加热至70℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节至pH至5～6,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题化合物5h(120mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):467.3[M+1]。
第七步
4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)磺酰氨基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5i
将粗品化合物5h(120mg)，化合物4i(118mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(148mg，0.77mmol)，三乙胺(133mg，1.29mmol)和4-二甲氨基吡啶(32mg，0.26mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物5i(136mg，产率：48.0％)。
MS m/z(ESI):1101.3[M+1]。
第八步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺5j
将化合物5i(50mg，0.05mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)中，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物5j(46mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1001.7[M+1]。
第九步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺5
将粗品化合物5j(73mg)和化合物2g(52mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(42mg，0.11mmol)，三乙胺(74mg，0.73mmol)，室温搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Welch Xltimate，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈60％-95％，流速:30mL/min)得到标题化合物5(26mg，产率：22.7％)。
MS m/z(ESI):1569.6[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.36(s,1H),8.09(d,1H),7.50-7.21(m,11H),7.09(d,1H),7.00(d,2H),6.66(dd,2H),6.36(d,1H),5.10(q,1H),4.76(t,1H),4.61(d,1H),4.50(s,1H),4.18-4.07(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.85(t,1H),3.75-3.65(m,2H),3.61(t,2H),3.47-3.18(m,5H),3.16-2.98(m,2H),2.90-2.76(m,4H), 2.73-2.65(m,2H),2.50(s,3H),2.42-1.97(m,20H),1.75-1.41(m,12H),1.03(s,9H),0.97(s,6H)。
实施例6
3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂庚环-9-甲酰胺6

第一步
4-苄基1-叔丁基2-(((2-溴-5-(甲氧基羰基)苄基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯6b
将4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯6a(2.64g,8.56mmol,上海毕得医药科技有限公司)，(±)-4-苄基1-叔丁基2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(2.5g,7.13mmol,上海毕得医药科技有限公司)，三氟甲磺酸银(5.51g,21.40mmol)，2,6-二叔丁基吡啶(4.10g,21.40mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，室温搅拌12小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物6b(外消旋体，1.5g，产率：36％)。
MS m/z(ESI):477.5[M-100]。
第二步
(±)-3-(((2-溴-5-(甲氧基羰基)苄基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄基酯6c
将化合物6b(1.5g,2.597mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，将所得粗品溶于水，用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，分液，有机相由无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液，减压浓缩得标题化合物6c(外消旋体，1g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):477.1[M+1]。
第三步
(±)-3-苄基9-甲基1,2,4a,5-四氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,9(4H)-二羧酸酯6d
将化合物6c粗品(1.0g)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯 基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(350mg,0.481mmol),碳酸铯(2.1g,6.445mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在封管中氮气氛围下110℃搅拌反应12小时，反应液冷却至室温，过滤后收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物6d(外消旋体，650mg,产率：78％)。
MS m/z(ESI):397.5[M+1]
第四步
(±)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂庚环-9-羧酸甲酯6e
将化合物6d(650mg,1.639mmol),钯碳(173mg,0.163mmol,含量10％)溶于甲醇(10mL)，氢气氛下室温搅拌反应5小时，过滤后收集滤液，减压浓缩得到标题化合物6e(外消旋体，400mg,产率：93％)。
MS m/z(ESI):263.3[M+1]
第五步
(±)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂庚环-9-羧酸甲酯6f
将化合物4f(248mg,0.989mmol)，三乙胺(231mg,2.287mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(113mg,0.914mmol)，搅拌反应2小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液，减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物6e(200mg,0.762mmol)，碳酸钾(317mg,2.281mmol)，加热至75℃反应12小时，反应液冷却至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物6f(外消旋体，220mg，产率：58％)。
MS m/z(ESI):495.2[M+1]。
第六步
(±)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂庚环-9-羧酸6g
将化合物6f(220mg，0.444mmol)加入水(2mL)，四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(186mg，4.443mmol)，加热至50℃搅拌反应10小时，反应液减压浓缩，稀盐酸调pH至3，用二氯甲烷萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得标题化合物6g(外消旋体，200mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):481.2[M+1]。
第七步
4-((3R)-3-((4-(N-(3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂庚环-9-羰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯6h
将化合物6g(200mg，0.419mmol)，化合物4i(190mg,0.291mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(239mg，1.246mmol)，三乙胺(210mg，2.075mmol)和4-二甲氨基吡啶(52mg，0.419mmol)，室温搅拌反应12小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物6h(非对映体混合物，330mg，产率：71％)。
MS m/z(ESI):1115.6[M+1]。
第八步
3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂庚环-9-甲酰胺6i
将化合物6h(330mg，0.295mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物6i(非对映体混合物，300mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1015.6[M+1]。
第九步
3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-
六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂庚环-9-甲酰胺6
将化合物6i(300mg，0.295mmol)，化合物2g(173mg，0.295mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(186mg，0.489mmol)，三乙胺(165mg，1.631mmol)，室温搅拌反应12小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281，色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈45％-55％，流速:30mL/min)得到标题化合物6(两个非对映异构体的混合物，110mg，产率：23％)。
MS m/z(ESI):1583.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.34(d,1H),8.08(d,1H),7.69(d,1H),7.46-7.27(m,10H),7.12(d,1H),7.02(d,2H),6.82(d,1H),6.64(d,1H),6.30(d,1H),5.10(q,1H),4.75(t,2H),4.63(dd,1H),4.51(s,1H),3.96-3.86(m,1H),3.78-3.56(m,4H),3.48-3.21(m,6H),3.13(dd,1H),3.02(dd,1H),2.98-2.72(m,3H),2.67-2.59(m,1H),2.55-2.00(m,24H),1.77-1.40(m,12H),1.03(s,9H),0.97(s,6H).
实施例7
3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基) 乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂庚环-9-甲酰胺7
第一步
(±)-1-((9H-芴-9-基)甲基)4-叔丁基2-(2-羟乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯7b
将3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7a(3.0g,13.026mmol,江苏艾康生物医药研发有限公司)，碳酸钠(2.761g,26.049mmol)加入1,4-二氧六环(45mL)和水(15mL)的混合溶剂中，加入氯甲酸-9-芴基甲酯(4.043g，15.628mmol)，室温搅拌12 小时，减压浓缩，残余物加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物7b(外消旋体，4.0g，产率：67％)。
MS m/z(ESI):453.5[M+1]。
第二步
(±)-1-((9H-芴-9-基)甲基)4-叔丁基2-(2-(2-溴-5-(甲氧基羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯7c
将化合物7b(4.0g,8.839mmol)和4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.1g,9.089mmol,上海毕得医药科技有限公司)加入二氯甲烷(50mL)中，加入三苯基膦(2.780g，10.599mmol)，双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(3.891g,10.599mmol)，室温搅拌12小时，过滤并收集滤液，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物7c(外消旋体，5.0g，产率：85％)。
MS m/z(ESI):609.1[M-55]。
第三步
(±)-3-(2-(2-溴-5-(甲氧基羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7d
将化合物7c(5.0g,7.532mmol)加入乙腈(50mL)中，滴加二乙胺(5.459g，75.133mmol)，室温下搅拌12小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物7d(外消旋体，2.8g，产率：84％)。
MS m/z(ESI):445.1[M+1+2]。
第四步
(±)-3-叔丁基9-甲基1,2,4,4a,5,6-四氢-3H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂庚环-3,9-二羧酸酯7e
将化合物7d(1.0g,2.225mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(189mg,0.225mmol),碳酸铯(2.205g,6.767mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气氛下118℃下封管搅拌反应12小时，反应液冷却至室温，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物7e(外消旋体，700mg,产率：85％)。
MS m/z(ESI):363.4[M+1]
第五步
(±)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂庚环-9-羧酸甲酯7f
将化合物7e(700mg,1.931mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，粗品溶于水，用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得标题化合物7f(外消旋体，400mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):263.3[M+1]
第六步
(±)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂庚环-9-羧酸甲酯7g
将化合物4f(248mg,0.989mmol)，三乙胺(231mg,2.287mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(113mg,0.914mmol)，搅拌反应2小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物7f(200mg,0.762mmol)，碳酸钾(317mg,2.281mmol)，加热至75℃反应12小时，反应液冷却至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物7g(外消旋体，270mg，产率：71％)。
MS m/z(ESI):495.2[M+1]。
第七步
(±)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂庚环-9-羧酸7h
将化合物7g(270mg,0.545mmol)加入水(2mL)，四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(228mg，5.433mmol)，加热至50℃搅拌反应10小时，反应液减压浓缩，稀盐酸调pH至3,用二氯甲烷萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得标题化合物7h(外消旋体，160mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):481.2[M+1]。
第八步
4-((3R)-3-((4-(N-(3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧氮杂庚环-9-羰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7i
将化合物7h(160mg，0.333mmol)，化合物4i(152mg,0.233mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(190mg，0.995mmol)，三乙胺(169mg，1.670mmol)，4-二甲氨基吡啶(41mg，0.332mmol)，室温搅拌反应12小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物7i(非对映体混合物，230mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI):1115.6[M+1]。
第九步
3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂庚环-9-甲酰胺7j
将化合物7i(230mg，0.206mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL) 中，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物7j(非对映体混合物，200mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1015.6[M+1]。
第十步
3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧氮杂庚环-9-甲酰胺7
将化合物7j(200mg，0.197mmol)，化合物2g(116mg，0.197mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(113mg，0.297mmol)，三乙胺(100mg，0.988mmol)，室温搅拌反应12小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 28，色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈45％-55％，流速:30mL/min)得到标题化合物7(两个非对映异构体的混合物，100mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI):1583.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.08(d,1H),7.49(s,1H),7.46-7.27(m,10H),7.10(d,1H),7.00(d,2H),6.85(s,1H),6.64(s,1H),6.28(dd,1H),5.10(q,1H),4.77(t,1H),4.60(d,1H),4.49(s,1H),4.27-4.10(m,2H),3.96-3.83(m,2H),3.75-3.66(m,2H),3.59(dd,1H),3.53-2.95(m,12H),2.85-2.75(m,2H),2.55-1.89(m,25H),1.77-1.30(m,12H),1.03(s,9H),0.97(s,6H).
实施例8
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺8

第一步
2-(叔丁基)6-甲基7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2,6-二羧酸酯8b
将7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯8a(3.9g，16.42mmol，药明康德)溶于四氢呋喃(100mL)中，0℃下分批加入氢化钠(2.1g，49.35mmol，60％)，反应在0℃下搅拌0.5小时，随后滴加碳酸二甲酯(4.4g，49.29mmol)，滴加完毕后升温至65℃下搅拌3小时。反应液冷却至室温，倒入过量冰饱和氯化铵水溶液中淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物8b(3.6g， 产率：73.11％)。
MS m/z(ESI):242.2[M-55]。
第二步
2-(叔丁基)6-甲基7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2,6-二羧酸酯8c
将化合物8b(3.6g，12.01mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.7g，36.06mmol)，-78℃下滴加三氟甲磺酸酐(5.1g，18.0mmol)，滴加完毕后缓慢升温至室温搅拌4小时。反应液加入水(50mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物8c(4.5g,产率：87.1％)。
MS m/z(ESI):374.2[M-55]。
第三步
2-(叔丁基)6-甲基7-(4-氯苯基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2,6-二羧酸酯8d
将化合物8c(4.5g，10.46mmol)，4-氯苯硼酸(2.1g，13.62mmol)，四(三苯基磷)钯(1.2g，1.05mmol)和碳酸钠(3.3g，31.42mmol)溶于甲苯(75mL)、乙醇(25mL)和水(25mL)的混合溶剂中，反应在90℃下氮气氛搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物8d(3.8g,产率：92.7％)。
MS m/z(ESI):336.2[M-55]。
第四步
7-(4-氯苯基)-6-(羟甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯8e
将化合物8d(1.0g，2.55mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下滴加2.5M的氢化锂铝的四氢呋喃溶液(1.53mL，3.83mmol)，反应液在0℃下搅拌15分钟。反应液加入十水硫酸钠淬灭，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物8e(750mg，产率：80.8％)。
MS m/z(ESI):264.2[M-100]。
第五步
7-(4-氯苯基)-6-((4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯8g
将化合物8e(520mg，1.43mmol)和三乙胺(435mg，4.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下滴加甲烷磺酰氯(246mg，2.15mmol)，搅拌反应0.5小时，加水(15mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入4-(哌嗪-1-基) 苯甲酸乙酯8f(436mg，1.86mmol)和碳酸钾(593mg，4.29mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物8g(569mg，产率：68.6％)。
MS m/z(ESI):580.4[M+1]。
第六步
4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯8h
将化合物8g(569mg，0.98mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟甲酸(5mL)，室温搅拌1小时。减压浓缩，所得残余物溶于二氯甲烷(40mL)中，用过量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，所得水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物8h(470mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):480.3[M+1]。
第七步
4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯8i
将化合物8h(470mg，0.98mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入37～40％甲醛溶液(159mg，1.96mmol)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(312mg，1.47mmol)，反应液室温搅拌15分钟。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物8i(479mg，产率：99.2％)。
MS m/z(ESI):494.3[M+1]。
第八步
4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸8j
将化合物8i(493mg，1.00mmol)溶于水(5mL)，四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(210mg，5.00mmol)，反应在室温下搅拌16小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节pH至4～5,有白色固体析出，过滤，滤饼水洗两次，干燥得到标题化合物8j(300mg，产率：64.5％)。
MS m/z(ESI):466.3[M+1]。
第九步
(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯8k
将化合物8j(200mg，0.43mmol)，化合物4i(225mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(224mg，1.29mmol)，三乙胺(131mg，1.29mmol)，4-二甲氨基吡啶(53mg，0.43mmol)，室温 搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物8k(472mg，产率：99.9％)。
MS m/z(ESI):1100.7[M+1]。
第十步
(R)-4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺8l
将化合物8k(185mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下加入三氟乙酸(2mL)，搅拌1小时。反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物8l(168mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1000.8[M+1]。
第十一步
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺8
将化合物8l(168mg，0.17mmol)和化合物2g(80mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(170mg，1.68mmol)，反应在室温搅拌至原料全部溶解，随后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(96mg，0.25mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Sharpsil-T，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈50％-70％，流速:30mL/min)得到标题化合物8(13mg，产率：4.9％)。
MS m/z(ESI):1570.8[M+1+2]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.30(s,1H),8.00-7.92(m,3H),7.51-7.45(m,1H),7.40-7.27(m,6H),7.24-7.21(m,2H),6.97(d,2H),6.84(d,1H),6.60(d,2H),6.51(d,1H),6.37(d,1H),5.10(q,1H),4.75(t,1H),4.62(d,1H),4.49(s,1H),4.43-4.30(m,1H),4.09(d,1H),3.92-3.54(m,6H),3.40-3.32(m,4H),3.09-2.60(m,14H),2.51(s,3H),2.40-2.04(m,22H),1.65-1.55(m,6H),1.47-1.46(m,3H),1.03(s,9H)。
实施例9
(2S,4R)-1-((2S)-2-(7-(4-((3R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺9
第一步
4-(4’-氯-[1,1’-联苯]-2-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9b
在-78℃下，将2-溴-4’-氯-1,1’-联苯9a(1.17g,4.37mmol,上海毕得医药科技有限公司)溶于四氢呋喃(10mL)中，缓慢滴加2.5M正丁基锂(2.93mL,7.33mmol)，搅拌30分钟，加入4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g,3.69mmol，上海毕得医药科技有限公司)，升至室温搅拌2小时，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后 收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物9b(1.00g，产率：68％)。
MS m/z(ESI):398.2[M-1]。
第二步
(4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)(哌啶-4-基)甲酮9c
将化合物9b(1.00g，2.50mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL)，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩得到粗品标题化合物9c(840mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):302.1[M+2+1]。
第三步
4-(4-(4’-氯-[1,1’-联苯]-2-羰基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯9d
将化合物9c(840mg,2.49mmol)，4-氟苯甲酸乙酯(630mg,3.74mmol，上海韶远),碳酸铯(1.03g,7.45mmol)溶于二甲亚砜(10mL)，加热至120℃搅拌反应14小时。反应液冷却至室温，加水淬灭，经乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物9d(500mg,产率：44％)。
MS m/z(ESI):448.1[M+1]
第四步
4-(4-(4’-氯-[1,1’-联苯]-2-羰基)哌啶-1-基)苯甲酸9e
将化合物9d(500mg,1.11mmol)，氢氧化锂(140mg,3.33mmol)溶于乙醇(30mL)，水(10mL)混合溶剂中，升温至80℃搅拌3小时。反应液浓缩除去乙醇，残留物用1M稀盐酸调节pH至2，有大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到标题化合物9e(400mg,产率：85％)。
MS m/z(ESI):420.1[M+1]
第五步
(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-(4’-氯-[1,1’-联苯]-2-羰基)哌啶-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯9f
将化合物9e(200mg，0.419mmol)，化合物4i(217mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(273mg，1.42mmol)，三乙胺(144mg，1.42mmol)，4-二甲氨基吡啶(58mg，0.47mmol)，室温搅拌反应12小时，过滤收集滤液，减压浓缩后，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物9f(200mg，产率：39％)。
MS m/z(ESI):1054.6[M+1]。
第六步
4-((3R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰基)氨磺 酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯9g
冰浴下，将化合物9f(200mg，0.19mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入硼氢化钠(21mg，0.55mmol)，室温搅拌12小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物9g(非对映异构体混合物，150mg，产率：74％)。
MS m/z(ESI):1056.6[M+1]。
第七步
4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺9h
将化合物9g(150mg，0.14mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物9h(两个非对映异构体的混合物，300mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):956.6[M+1]。
第八步
(2S,4R)-1-((2S)-2-(7-(4-((3R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺9
将化合物9h粗品(130mg)，化合物2g(79mg，0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(77mg，0.20mmol)，三乙胺(68mg，0.67mmol)，室温搅拌反应12小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 28，色谱柱:X-Bridge，Prep30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈45％-55％，流速:30mL/min)得到标题化合物9(两个非对映异构体的混合物，30mg，产率：14％)。
MS m/z(ESI):1524.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.37(d,1H),8.11(d,1H),7.65(d,2H),7.60(d,1H),7.51-7.16(m,12H),7.11(d,1H),6.75(d,2H),6.65-6.63(m,1H),6.30(d,1H),5.09(q,1H),4.74(t,1H),4.60(d,1H),4.51-4.49(m,2H),4.13(d,1H),3.99-3.83(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.57(d,1H),3.45-3.26(m,3H),3.18-3.10(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.77(t,1H),2.66(t,1H),2.51(s,3H),2.47-1.99(m,14H),1.88-1.52(m,17H),1.48(d,3H),1.06(s,9H)。
实施例10
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基) 乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺10
将化合物5j(46mg，0.05mmol)和8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸10a(31mg，0.05mmol，采用专利申请WO2020163823A2中说明书第61页的中间体16公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(27mg，0.07mmol)，三乙胺(47mg，0.46mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱 法纯化(仪器型号:Waters Autopurification-SQD，色谱柱:Welch Xtimate，Prep30×250mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈65％-95％，流速:30mL/min)得到标题化合物10(25mg，产率：34.3％)。
MS m/z(ESI):1583.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.36(d,1H),8.10(dd,1H),7.46(d,1H),7.44-7.20(m,10H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.66(dd,2H),6.36(d,1H),5.19(q,1H),4.75(t,1H),4.62(d,1H),4.49(s,1H),4.19-4.09(m,2H),3.97-3.80(m,2H),3.75-3.55(m,4H),3.49-3.29(m,4H),3.24(t,1H),3.16-3.08(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.89-2.75(m,4H),2.69(d,1H),2.50(s,3H),2.48-1.94(m,22H),1.89(t,1H),1.77-1.42(m,12H),1.03(s,9H),0.97(s,6H)。
实施例11
(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲
基)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺11

将化合物4j(100mg，0.092mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品，将粗品与化合物10a(60mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，加入三乙胺(100mg，0.99mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.13mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281，色谱柱:X-Bridge，Prep30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物11(30mg，产率：20％)。
MS m/z(ESI):1584.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.38(d,1H),8.10(dd,1H),7.51-7.18(m,11H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.70(d,1H),6.68-6.62(m,1H),6.30-6.22(m,1H),5.11(q,1H),4.77(t,1H),4.62(d,1H),4.55-4.53(m,1H),4.21-4.10(m,2H),4.01-2.62(m,21H),2.54(s,1H),2.44-1.94(m,12H),1.82-1.52(m,18H),1.49(d,3H),1.06(s,9H),1.01(s,6H)。
实施例12-1或12-2
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺12-1
或
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪 -1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺12-2

第一步
2-溴-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚12b
将2-溴-5-(羟甲基)苯酚12a(6g，29.55mmol)和咪唑(2.3g，33.34mmol)溶于二氯甲烷(90mL)和四氢呋喃(30mL)的混合溶剂中，反应在0℃下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(5.0g，33.31mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，随后在0℃下搅拌2小时。向反应液中加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物12b(8.2g，产率：84.5％)。
MS m/z(ESI):339.0[M+23]。
第二步
4-((2-溴-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑12d
将化合物12b(8.2g,25.84mmol)、噻唑-4-基甲醇12c(4.5g,38.73mmol，毕得)和三正丁基膦(10.5g,51.70mmol)溶于甲苯(100mL)中，氮气氛下滴加偶氮二甲酰二哌啶(13.1g,51.72mmol)的甲苯(40mL)溶液，滴加完毕后，升温至60℃下搅拌0.5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物12d(7.7g，产率：71.9％)。
MS m/z(ESI):414.2[M+1]。
第三步
7-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4H-色烯并[3,4-d]噻唑12e
将化合物12d(500mg,1.21mmol)、无水碳酸钾(501mg,3.63mmol)、三苯基膦(317mg,1.21mmol)和醋酸钯(135mg,601.31μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至100℃，在氮气氛下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物12e(225mg，产率：55.9％)。
MS m/z(ESI):334.0[M+1]。
第四步
(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲醇12f
将化合物12e(225mg,0.67mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下滴加1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.0mL，2.02mmol)，搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物12f(62mg，产率：41.9％)。
MS m/z(ESI):220.1[M+1]。
第五步
4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-甲醛12g
将化合物12f(760mg,3.46mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温下加入戴斯-马丁氧化剂(2.2g,5.19mmol)，搅拌1小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两遍，收集滤液，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物12g(750mg，产率：99.6％)。
MS m/z(ESI):218.0[M+1]。
第六步
(E)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺12h
将化合物12g(750mg,3.45mmol)、叔丁基亚磺酰胺(1.3g,10.40mmol)和碳酸铯(5.6g,17.19mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两遍后收集滤液，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物12h(1.1g，产率：99.4％)。
MS m/z(ESI):321.2[M+1]。
第七步
N-(1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺12i
将化合物12h(1.1g,3.43mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，0℃氮气氛下滴加3M甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(5.7mL，17.19mmol)，滴加完毕后，将反应液升至室温搅拌3小时。向反应液中加入冰饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物12i(外消旋体，789mg， 产率：68.3％)。
MS m/z(ESI):337.2[M+1]。
第八步
(2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯12j
将化合物12i(789mg,2.34mmol)溶于4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，室温搅拌0.5小时，反应液减压浓缩，所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(600mg,2.59mmol，上海韶远)和N,N-二异丙基乙胺(910mg,7.04mmol)，溶液澄清后，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.1g,2.89mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物12j(两个非对映异构体混合物，1.0g，产率：95.7％)。
MS m/z(ESI):446.3[M+1]。
第九步
((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯12k
将化合物12j(1.1g,2.40mmol)溶于4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌0.5小时，反应液减压浓缩，所得残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(666mg,2.88mmol)和三乙胺(1.2g,12.00mmol)，溶液澄清后，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.4g,3.60mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物12k(两个非对映异构体混合物，1.3g，产率：97.0％)。
MS m/z(ESI):559.1[M+1]。
第十步
((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯12l-1
((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯12l-2
化合物12k(1.3g，2.33mmol)经高效液相制备色谱法纯化(Shimadzu lc-20ap，色谱柱：Sharpsil-T Prep C18,50*250mm,8μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈40％-60％，流速：80mL/min)得到标题化合物(300mg，收率：22.3％)和标题化合物(400mg，收率：29.8％)。
MS m/z(ESI):559.3[M+1]。
单一构型化合物(较短保留时间，保留时间：1.83min，300mg，产率：22.3％)；
MS m/z(ESI):559.4[M+1]。
单一构型化合物(较长保留时间，保留时间：1.88min，400mg，产率：29.8％)。
第十一步
(2S,4R)-N-((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺12m-1
或
(2S,4R)-N-((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺12m-2
将化合物12l-1，12l-2中保留时间较长的化合物(150mg，0.27mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物12m-1或12m-2(123mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):459.3[M+1]。
第十二步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸甲酯12n-1
或
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸甲酯12n-2
将粗品化合物12m-1或12m-2(82mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(116mg,0.90mmol)，原料全部溶解后，加入7-甲氧基-7-氧代庚酸(40mg,0.23mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(102mg,0.27mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物12n-1或12n-2(109mg，产率：99.2％)。MS m/z(ESI):615.3[M+1]。
第十三步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸12o-1
或
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸12o-2
将粗品化合物12n-1或12n-2(109mg，0.18mmol)溶于甲醇(2.5mL)，水(2.5mL)和四氢呋喃(2.5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(75mg，1.78mmol)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用1M的稀盐酸调节体系 pH至5～6，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物12o-1或12o-2(100mg)。
MS m/z(ESI):601.3[M+1]。
第十四步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺12-1
或
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺12-2
将化合物12o-1或12o-2(40mg,0.04mmol)和化合物5j(55mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(23mg,0.22mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(42mg,0.11mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物12-1或12-2(16mg，产率：18.4％)。
MS m/z(ESI):1583.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)
δ8.70(s,1H),8.37(s,1H),8.15-7.99(m,1H),7.66-6.84(m,13H),6.76-6.58(m,2H),6.44-6.32(m,1H),5.63-6.29(m,2H),5.06-4.93(m,1H),4.84-4.43(m,3H),4.23-4.03(m,2H),4.03-2.62(m,22H),2.60-1.15(m,30H),1.04(s,9H),1.00(s,6H).
实施例13-1和13-2
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺13-1
或
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲 基)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺13-2
第一步
5-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酸13a-1
或
5-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酸13a-2
化合物1f(240mg，0.33mmol)经高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈40％-60％，流速：30mL/min)得到标题化合物(30mg，产率：15.2％)和(40mg，产率：20.2％)。
单一构型化合物(较短保留时间，保留时间1.48分钟，30mg，产率：15.2％)：
MS m/z(ESI):599.3[M+1]。
单一构型化合物(较长保留时间，保留时间1.55分钟，40mg，产率：20.2％)：
MS m/z(ESI):599.3[M+1]。
第二步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺13-1
或
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺13-2
将化合物13a-1，13a-2中保留时间较短的化合物(30mg,0.05mmol)和化合物5j(50mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(31mg,0.30mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(38mg,0.10mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Welch Xltimate，Prep 30×250mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈60％-95％，流速:30mL/min)得到标题化合物13-1或13-2(25mg，产率：31.7％)。
MS m/z(ESI):1581.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.10(d,1H),7.44-7.24(m,11H),7.20(s,1H),7.12(d,1H),6.99(d,2H),6.69(d,1H),6.64(d,1H),5.87(s,1H),4.99(q,1H),4.82-4.74(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.28-4.12(m,3H),4.01-3.79(m,3H),3.79-3.22(m,10H),3.17-2.69(m,9H),2.66-1.18(m,31H),1.09-0.88(m,12H)。
将化合物13a-1，13a-2中保留时间较长的化合物(30mg,0.05mmol)和化合物 5j(33mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(31mg,0.30mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(38mg,0.10mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Welch Xltimate，Prep 30×250mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈60％-95％，流速:30mL/min)得到标题化合物13-1或13-2(25mg，产率：31.7％)。
MS m/z(ESI):1581.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.87-8.61(m,1H),8.36(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),7.48-7.17(m,11H),7.10(d,1H),6.99(d,2H),6.74-6.59(m,2H),5.85(s,1H),5.09(q,1H),4.72-4.55(m,2H),4.29-4.08(m,3H),4.01-2.63(m,24H),2.61-1.87(m,18H),1.85-1.67(m,5H),1.60-1.42(m,6H),1.16-0.79(m,12H)。
实施例14
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺14
将化合物5i(50mg，0.045mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M) 中，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品，将粗品与化合物3l(30mg,0.051mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(30mg,0.232mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(20mg,0.053mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物14(25mg，产率：35.1％)。
MS m/z(ESI):1571.7[M+1+2]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.39(d,1H),8.08(dd,1H),7.68(d,2H),7.45-7.22(m,4H),7.21(d,1H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.92-6.86(m,2H),6.69(d,1H),6.66(d,1H),6.37(d,1H),5.44(s,2H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.55-4.51(m,1H),4.47(dd,1H),4.26(dd,1H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,1H),3.77-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.75-2.66(m,1H),2.58-1.21(m,34H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。
实施例15
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氢苯并[6,7]氧杂庚环并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺15

第一步
4-(2-(2-溴-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯氧基)乙基)噻唑15b
将化合物12b(750mg,2.36mmol)，2-(噻唑-4-基)乙-1-醇15a(350mg,2.71mmol,采用专利申请WO2021/102114A1中说明书第65页的中间体S25公开的方法制备而得)，三正丁基膦(1.46g,7.27mmol)溶于甲苯(20mL)中，氮气氛下滴加偶氮二甲酰二哌啶(1.82g,7.22mmol)的甲苯(10mL)溶液，滴加完毕后，升温至60℃下搅拌0.5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物15b(430mg，产率：42.4％)。
MS m/z(ESI):428.1[M+1]。
第二步
8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]氧杂庚环并[2,3-d]噻唑15c
将化合物15b(410mg,0.958mmol)，无水碳酸钾(400mg,2.90mmol)，三苯基膦(260mg,0.992mmol)和醋酸钯(110mg,0.491mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至100℃，在氮气氛下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物15c(150mg，产率：45.0％)。
MS m/z(ESI):348.1[M+1]。
第三步
(5,6-二氢苯并[4,5]氧杂庚环并[2,3-d]噻唑-8-基)甲醇15d
将化合物15c(150mg,0.432mmol)溶于四氢呋喃(3.0mL)中，室温下滴加1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.3mL，1.3mmol)，搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物15d(70mg，产率：69.5％)。
MS m/z(ESI):234.1[M+1]。
第四步
5,6-二氢苯并[4,5]氧杂庚环并[2,3-d]噻唑-8-甲醛15e
将化合物15d(70mg,0.300mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，室温下加入戴斯-马丁氧化剂(200mg,0.471mmol)，搅拌1小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两遍，收集滤液，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物15e(60mg，产率：86.4％)。
MS m/z(ESI):232.1[M+1]。
第五步
(E)-N-((5,6-二氢苯并[4,5]氧杂庚环并[2,3-d]噻唑-8-基)甲亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺15f
将化合物15e(60mg,0.259mmol)，叔丁基亚磺酰胺(35mg,0.289mmol)和碳酸铯(110mg,0.337mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，室温搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两遍后收集滤液，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物15f(80mg，产率：92.1％)。
MS m/z(ESI):335.2[M+1]。
第六步
N-((5,6-二氢苯并[4,5]氧杂庚环并[2,3-d]噻唑-8-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺15g
将化合物15f(80mg，0.239mmol)溶于甲醇(2.0mL)中，0℃下加入硼氢化钠(10mg,0.263mmol)，室温反应10分钟，加水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，干燥，过滤收集滤液，浓缩得到粗品标题化合物15g(80mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):337.2[M+1]。
第七步
(2S,4R)-2-(((4,5-二氢苯并[6,7]氧杂庚环并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯15h
将化合物15g(80mg，0.237mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)中，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基 吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.259mmol,上海韶远)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(90mg,0.696mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg,0.289mmol)，室温反应1小时。将反应液倒溶入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物15h(100mg，产率：94.4％)。
MS m/z(ESI):446.2[M+1]。
第八步
((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氢苯并[6,7]氧杂庚环并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯15i
将化合物15h(100mg，0.224mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)中，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(60mg,0.259mmol,上海韶远)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入三乙胺(150mg,1.16mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg,0.263mmol)，室温反应1小时。将反应液倒溶入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物15i(120mg，产率：95.6％)。
MS m/z(ESI):559.3[M+1]。
第九步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氢苯并[6,7]氧杂庚环并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸甲酯15j
将化合物15i(120mg，0.214mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与7-甲氧基-7-氧代庚酸(40mg,0.230mmol,乐研)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(140mg,1.06mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg,0.262mmol)，室温反应1小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物15j(130mg，产率：90％)。
MS m/z(ESI):615.4[M+1]。
第十步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氢苯并[6,7]氧杂庚环并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸15k
将化合物15j(130mg，0.211mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(45mg，1.07mmol)，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩， 稀盐酸调节pH至4～5,用二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液，减压浓缩得标题化合物粗品15k(120mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):601.4[M+1]。
第十一步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氢苯并[6,7]氧杂庚环并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺15
将化合物5i(50mg，0.045mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品，将粗品与化合物15k(30mg,0.050mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(30mg,0.232mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(20mg,0.053mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物15(25mg，产率：34.8％)。MS m/z(ESI):1585.9[M+2+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d):δ8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.08(dd,1H),7.56-7.16(m,8H),7.11(d,1H),7.02-6.93(m,4H),6.68(d,1H),6.66(d,1H),6.37(d,1H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.53-4.51(m,1H),4.48(dd,1H),4.37-4.24(m,2H),4.14(t,2H),4.06-3.80(m,5H),3.76-3.67(m,1H),3.62(d,2H),3.54-2.74(m,17H),2.70(d,1H),2.58-1.17(m,26H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。
实施例16-1或16-2
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺16-1
或
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺16-2

第一步
8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸甲酯16a-1
或
8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸甲酯16a-2
将粗品化合物12m-1或12m-2(123mg，由12l-1，12l-2中保留时间较长的化合物合成)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(174mg,1.35mmol)，原料全部溶解后，加入辛二酸单甲酯(61mg,0.32mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(153mg,0.40mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物16a-1或16a-2(168mg，产率：99.6％)。
MS m/z(ESI):629.4[M+1]。
第二步
8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸16b-1
或
8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸16b-2
将粗品化合物16a-1或16a-2(168mg，0.27mmol)溶于甲醇(3mL)，水(3mL)和四氢呋喃(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(113mg，2.69mmol)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用1M的稀盐酸调节体系pH至5～6，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物16b-1或16b-2(150mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应
MS m/z(ESI):615.4[M+1]。
第三步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基) 甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺16-1
或
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺16-2
将化合物16b-1或16b-2(31mg,0.05mmol)和化合物5j(50mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(31mg,0.30mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(29mg,0.07mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈60％-80％，流速：30mL/min)得到标题化合物16-1或16-2(25mg，产率：31.3％)。
MS m/z(ESI):1597.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.77-8.66(m,1H),8.38(s,1H),8.10(d,1H),7.58-7.15(m,9H),7.11(d,1H),7.03-6.89(m,3H),6.74-6.60(m,2H),6.38(d,1H),5.00(q,1H),4.74(t,1H),4.61(d,1H),4.51(s,1H),4.14(t,2H),4.00-3.79(m,2H),3.78-3.20(m,9H),3.17-2.63(m,9H),2.57-1.80(m,24H),1.77-1.19(m,12H),1.07(s,9H),1.00(s,6H)。
实施例17-1或17-2
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺17-1
或
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((R)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺17-2
第一步
5-((5-(1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酸叔丁酯17b
将2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯17a(1.00g，5.02mmol，采用专利申请WO2019084030A1中说明书第226页的实施例3，中间体3公开的方法制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入5-溴戊酸叔丁酯(1.78g，7.50mmol，上海韶远)和无水碳酸钾(2.08g，15.05mmol)，升温至70℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱 色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物17b(1.00g，产率：56.0％)。
MS m/z(ESI):354.1[M-1]。
第二步
2-(3-((5-(叔丁氧基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸17c
将化合物17b(1.00g，2.81mmol)溶于甲醇(5mL)，水(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(590mg，14.1mmol)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用1M的稀盐酸调节体系pH至3～4，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物17c(900mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):340.1[M-1]。
第三步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺17d
将化合物3i(5.00g，11.58mmol)溶于氯化氢/二氧六环溶液(50mL,4.0M)，搅拌反应1小时，浓缩得粗品。将粗品用三乙胺调节pH至中性，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物17d(3.8g，产率：98％)。
MS m/z(ESI):332.1[M+1]。
第四步
5-((5-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酸叔丁酯17e-1
5-((5-((R)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酸叔丁酯17e-2
将化合物17c(400mg,1.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物17d(504mg,1.52mmol)和N,N-二异丙基乙胺(454mg,3.51mmol)，溶液澄清后，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(890mg,2.34mmol)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物粗品，经手性制备柱分离(仪器型号：Gilson-281色谱柱：ChiralPak IE,5μm,20mm*250mm；流动相：A-正己烷；B-乙醇，(40％乙醇和60％正己烷)比例洗脱，流速：15mL/min)得标题化合物17e-1和17e-2(110mg，产率14.3％；160mg，产率20.8％)。
单一构型化合物(较短保留时间)：(110mg，产率：14.3％)；
MS m/z(ESI):655.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间8.849分钟，纯度：100％(色谱柱:CHIRALPAK IE150*4.6mm,5μm；流动相：乙醇，正己烷，梯度配比：乙醇：正己烷＝40％:60％)。单一构型化合物(较长保留时间)：(160mg，产率：20.8％)。
MS m/z(ESI):655.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间16.75分钟，纯度：99.5％(色谱柱:CHIRALPAK IE150*4.6mm,5um；流动相：乙醇，正己烷，梯度配比：乙醇：正己烷＝40％:60％)。
第五步
5-((5-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酸17f-1
和
5-((5-((R)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酸17f-2
将化合物17e-1，17e-2中保留时间较短的化合物(350mg，0.53mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物17f-1或17f-2(320mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):599.4[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间7.709分钟，纯度：98.2％(色谱柱:CHIRALPAK IK 150*4.6mm,5μm；流动相：乙醇+0.1％三氟乙酸，正己烷，梯度配比：乙醇0.1％三氟乙酸：正己烷＝40％:60％)。
将化合物17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物(160mg，0.27mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物17f-1或17f-2(140mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):599.4[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间9.684分钟，纯度：96.6％(色谱柱:CHIRALPAK IK 150*4.6mm,5μm；流动相：乙醇+0.1％三氟乙酸，正己烷，梯度配比：乙醇+0.1％三氟乙酸：正己烷＝40％:60％)。
第六步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺17-1
或
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((R)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺17-2
将粗品化合物17f-1或17f-2(由化合物17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物 制得，50mg,0.08mmol)和化合物5j(90mg,0.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(44mg,0.11mmol)，室温搅拌1小时。反应液过滤收集滤液，用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物17-1或17-2(40mg，产率：32.1％)。
MS m/z(ESI):1581.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.38(d,1H),8.10(dd,1H),7.41-7.29(m,8H),7.19(d,1H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),7.00(d,2H),6.92-6.88(m,2H),6.68(d,1H),6.63(d,1H),5.85(s,1H),5.44(s,2H),4.72-4.60(m,2H),4.39(dd,2H),4.30-4.11(m,3H),3.98-3.30(m,11H),3.25(t,1H),3.20-2.97(m,2H),2.93-2.75(m,4H),2.70(d,1H),2.57-1.40(m,27H),1.00(s,6H),0.97(d,3H),0.88(d,3H)。
实施例18-1或18-2
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺18-1
或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺18-2
第一步
(S)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯18a
将化合物5b(4g，18.49mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，室温下分批加入氢化钠(2g，46.13mmol，60％纯度)，室温下搅拌1小时，随后滴加叔丁基二苯基氯硅烷(10.2g，37.11mmol，9.65mL)，室温搅拌反应3小时。向反应液中加入冰饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物18a(8.0g，产率：95.2％)。
MS m/z(ESI):455.2[M+1]。
第二步
(S)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯18b
将对溴苯甲酸甲酯(5.3g，24.65mmol,毕得)，化合物18a(8.5g，18.69mmol)，氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二-异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(1.5g，1.87mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(1.6g，1.88mmol)和碳酸铯(18.3g，56.17mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，氮气置换，反应液在90℃氮气氛下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物18b(10g,产率：90.8％)。
MS m/z(ESI):589.2[M+1]。
第三步
(S)-4-(2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯18c
将化合物18b(10g，16.98mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，室温下加入对甲苯磺酸水合物(8.1g，42.58mmol)，反应在室温下搅拌4小时。向反应液中加入冰水(80mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物18c(8.0g，产率：96.4％)。
MS m/z(ESI):489.1[M+1]。
第四步
4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-甲醛18d
将化合物4f(1.9g，7.42mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温加入戴斯马丁氧化剂(4.4g，10.37mmol)，反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(40mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物18d(1.7g，产率：92.1％)。
MS m/z(ESI):249.1[M+1]。
第五步
(S)-4-(2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯18e
将化合物18c(2.4g，4.91mmol)，化合物18d(1.5g，6.03mmol)溶于1,2-二氯乙烷(60mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，7.88mmol)，反应在60℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物18e(2.5g，产率：70.6％)。
MS m/z(ESI):721.3[M+1]。
第六步
(S)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸18f
将化合物18e(2.5g，3.47mmol)，氢氧化锂(1.2g，27.88mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，甲醇(25mL)和水(25mL)的混合溶剂中，反应液在75℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节pH至2～3,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物18f(640mg，产率：39.4％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]。
第七步
4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯18g
将化合物18f(620mg，1.32mmol)和化合物4i(600mg，0.92mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(690mg，3.98mmol)，三乙胺(670mg，6.62mmol)和4-二甲氨基吡啶(163mg，1.32mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物18g(590mg，产率：40.4％)。
MS m/z(ESI):1103.2[M+1]。
第八步
4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺18h
将化合物18g(590mg，0.53mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物18h(560mg)，粗品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1003.3[M+1]。
第九步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺18-1
或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺18-2
将化合物17f-1或17f-2(325mg，0.54mmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物制得)和化合物18h(570mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(576mg，5.69mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(283mg，0.74mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2555色谱柱：SharpSil-T，Prep 50×250mm；7μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-70％，流速：80mL/min)得到标题化合物18-1或18-2(250mg，产率：27.8％)。
MS m/z(ESI):1583.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.35(d,1H),8.13-8.03(m,1H),7.65(d,2H),7.45-7.26(m,7H),7.12(d,1H),7.07(d,1H),6.98(d,2H),6.91-6.83(m,2H),6.70(d,2H),6.63(d,1H),5.81(s,1H),5.45-5.37(m,2H),4.68-4.52(m,2H),4.43-4.29(m,2H),4.25-4.09(m,2H),4.00-3.29(m,14H),3.17-2.76(m,7H),2.58-1.58(m,24H),1.47(t,2H),0.99(d,6H),0.94(d,3H),0.85(d,3H)。
实施例19-1和19-2
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)-异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺19-1
和
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯 基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)-异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺19-2
将化合物17f-1，17f-2中保留时间较短的化合物(20mg，0.03mmol)和化合物 1g(32mg，0.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(13mg，0.1mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(25mg，0.06mmol)，室温搅拌2小时。反应液过滤并收集滤液，滤液用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Boston Phlex Prep C18,5μm,30mm×250mm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速:30mL/min)得到标题化合物19-1或19-2(10mg，产率：19.2％)。MS m/z(ESI):1553.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.38(d,1H),8.10(dd,1H),7.70(dd,2H),7.41-7.29(m,6H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.84-6.70(m,4H),6.62(d,1H),5.83(s,1H),5.44(s,2H),5.32(s,1H),4.80-4.59(m,2H),4.37-4.28(m,2H),4.18-4.11(m,3H),3.97-3.86(m,1H),3.72-3.22(m,14H),3.16-2.82(m,4H),2.55-2.19(m,12H),1.82-1.62(m,6H),1.55-1.43(m,2H),1.03-0.83(m,13H).
将化合物17f-1，17f-2中保留时间较长的化合物(20mg，0.03mmol)和化合物1g(32mg，0.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(13mg，0.1mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(25mg，0.06mmol)，室温搅拌2小时。反应液过滤并收集滤液，滤液用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Boston Phlex Prep C18,5μm,30mm×250mm，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速:30mL/min)得到标题化合物19-1或19-2(10mg，产率：19.2％)。MS m/z(ESI):1553.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.09(dd,1H),7.70(dd,2H),7.51-7.29(m,6H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.90-6.86(m,2H),6.75(d,2H),6.62(d,1H),5.83(s,1H),5.44(s,2H),5.32(s,1H),4.67-4.57(m,2H),4.40-4.31(m,2H),4.26-4.16(m,3H),3.97-3.21(m,15H),3.14-2.97(m,2H),2.88(s,2H),2.39-2.18(m,12H),1.83-1.61(m,6H),1.49-1.44(m,2H),1.03-0.84(m,13H).
实施例20-1或20-2
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(6-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)己酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺20-1
和
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(6-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)己酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5- 六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺20-2
第一步
6-((5-(1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)己酸叔丁酯20b
将化合物17a(500mg，2.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入6-溴己酸叔丁酯(630mg，2.51mmol，上海韶远)和无水碳酸钾(1.04g，7.52mmol)，升温至70℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物20b(600mg，产率：64.7％)。
MS m/z(ESI):370.1[M+1]。
第二步
2-(3-((6-(叔丁氧基)-6-氧代己基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸20c
将化合物20b(600mg，1.62mmol)溶于甲醇(2mL)，水(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(340mg，8.1mmol)，搅拌3小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用1M的稀盐酸调节体系pH至3～4，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物20c(500mg)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):354.2[M-1]。
第三步
6-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)己酸叔丁酯20e-1
6-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)己酸叔丁酯20e-2
将(2S,4R)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺20d(666mg,2.01mmol，采用专利申请WO2022161166A1中说明书第32页的实施例，化合物C-9公开的方法制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物20c(500mg,1.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(599mg,4.63mmol)，溶液澄清后，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(882mg,2.34mmol)，搅拌2小时。向反应液中加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，将滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物，标题化合物经手性制备柱分离(仪器型号：Gilson-281色谱柱：ChiralPak IC,5μm,20mm×250mm；流动相：A-正己烷；B-乙醇，(40％乙醇和60％正己烷)比例洗脱，流速：20mL/min)得标题化合物20e-1(170mg,产率16.4％)和20e-2(170mg，产率16.4％)。
单一构型化合物(较短保留时间，保留时间：17.643min，170mg，产率：16.4％)； MS m/z(ESI):669.4[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间17.643分钟，纯度：100％(色谱柱:CHIRALPAK IE150×4.6mm,5um；流动相：(ETOH+0.1％DEA)，正己烷，梯度配比：(ETOH+0.1％DEA)：正己烷＝20％:80％)。
单一构型化合物(较长保留时间，保留时间：22.375min，170mg，产率：16.4％)。MS m/z(ESI):669.4[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间22.375分钟，纯度：100％(色谱柱:CHIRALPAK IE150×4.6mm,5um；流动相：(ETOH+0.1％DEA)，正己烷，梯度配比：(ETOH+0.1％DEA)：正己烷＝20％:80％)。
第四步
6-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)己酸20f-1
或
6-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)己酸20f-2
将化合物20e-1，20e-2中手性HPLC保留时间较短的化合物(70mg，0.27mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物20f-1或20f-2(60mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
将化合物20e-1，20e-2中手性HPLC保留时间较长的化合物(169mg，0.25mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物20f-1或20f-2(154mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
第五步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(6-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)己酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺20-1
和
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(6-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)己酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺20-2
将粗品化合物20f-1或20f-2(56mg，由20e-1,20e-2中手性HPLC保留时间较短的化合物合成所得)和化合物5j(100mg,0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(37mg,0.29mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(54mg,0.14mmol)，室温搅拌12小时。反应液过滤并收集滤液，用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-515-2489-2767-SQ2色谱柱：Welch Xtimate Prep C18 5μm 30×250mm，流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈60％-85％，流速：30mL/min)得到标题化合物20-1或20-2(20mg，产率：12.8％)。
MS m/z(ESI):1595.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.11(d,1H),7.44-7.29(m,11H),7.20(s,1H),7.12(d,1H),6.99(d,2H),6.69(d,1H),6.62(d,1H),5.86(s,1H),4.99(q,1H),4.82-4.75(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.23-4.12(m,3H),3.98-3.79(m,3H),3.74-3.22(m,10H),3.16-3.01(m,2H),2.92-2.22(m,20H),2.20-1.63(m,13H),1.52-1.36(m,7H),1.09-0.88(m,12H)。
将粗品化合物20f-1或20f-2(75mg，由20e-1，20e-2中手性HPLC保留时间较长的化合物合成所得)和化合物5j(127mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(79mg,0.61mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(69mg,0.18mmol)，室温搅拌12小时。反应液过滤并收集滤液，用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物20-1或20-2(50mg，产率：25.5％)。
MS m/z(ESI):1596.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.36(d,1H),8.10(d,1H),7.53-7.30(m,11H),7.20(d,1H),7.10(d,1H),6.99(d,2H),6.72-6.58(m,2H),5.86(s,1H),5.09(q,1H),4.72-4.58(m,2H),4.25-4.10(m,3H),4.01-2.63(m,22H),2.51-1.60(m,27H),1.54-1.34(m,6H),1.08-0.87(m,12H)。
实施例21
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-5-氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺21
第一步
1-(叔丁基)3-甲基(S)-4-(4-(甲氧羰基)-2-硝基苯基)哌嗪-1,3-二羧酸酯21c
将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯21a(1.99g,10.00mmol,上海韶远)，1-(叔丁基)3-甲基(S)-哌嗪-1,3-二羧酸酯21b(2.44g,10.00mmol,上海韶远)，碳酸钾(2.76g,20.00mmol)加入丙酮(20mL)中，升温至80℃搅拌16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物21c(560mg，产率：13.2％)。
MS m/z(ESI):424.4[M+1]。
第二步
3-(叔丁基)8-甲基(S)-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3,8-二羧酸酯21d
将化合物21c(550mg,1.30mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入雷尼镍(76mg,1.30mmol)，氢气氛下室温搅拌反应16小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物21d(200mg，产率：42.6％)。
MS m/z(ESI):306.1[M-55]。
第三步
(S)-5-氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯21e
将化合物21d(200mg，0.55mmol)加入4M的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL)中，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物21e(140mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):262.1[M+1]。
第四步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-5-氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯21f
将化合物4f(215mg,0.86mmol)，三乙胺(232mg,2.29mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(145mg,1.27mmol)，搅拌反应2小时，加水(10mL)，用二氯甲烷萃取分液(10mL×3)，合并有机相，有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液，减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物21e(150mg,0.57mmol)，碳酸钾(317mg,2.29mmol)，加热至75℃反应16小时，反应液冷却至室温，加水(10mL)，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，合并有机相。有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物21f(200mg，产率：70.5％)。
MS m/z(ESI):494.2[M+1]。
第五步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-5-氧代-2,3,4,4a，5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸21g
将化合物21f(190mg，0.38mmol)加入水(2mL)，四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(161mg，3.84mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，稀盐酸调pH至3，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，滤液减压浓缩得标题化合物21g(150mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):480.2[M+1]。
第六步
4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-5-氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯21h
将化合物21g(115mg，0.24mmol)，化合物4i(125mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(138mg，0.72mmol)，三乙胺(73mg，0.72mmol)和4-二甲氨基吡啶(29mg，0.24mmol)，室温搅 拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物21h(180mg，产率：67.4％)。
MS m/z(ESI):1114.3[M+1]。
第七步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-5-氧代-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺21i
将化合物21h(180mg，0.16mmol)加入4M的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)中，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物21i(150mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1014.5[M+1]。
第八步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-5-氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺21
将化合物21i(110mg，0.11mmol)，化合物3l(64mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(62mg，0.16mmol)，三乙胺(55mg，0.54mmol)，室温搅拌反应12小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281，色谱柱:X-Bridge，Prep30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈45％-55％，流速:30mL/min)得到标题化合物21(35mg，产率：20.4％)。
MS m/z(ESI):1582.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.49(s,1H),8.31(d,1H),8.17(d,1H),7.39-7.25(m,9H),7.08-7.04(m,2H),6.96(d,1H),6.84-6.66(m,3H),6.22(dd,1H),5.23(s,2H),4.88(t,1H),4.68-4.54(m,3H),4.30(d,1H),4.04(d,1H),3.88-3.80(m,2H),3.67-3.60(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.15-3.04(m,4H),3.00-2.60(m,6H),2.48-1.38(m,28H),1.18(s,6H),0.99(s,9H)。
实施例22
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺22
第一步
8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸甲酯22a
将化合物3j(110mg，0.202mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)中，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与8-甲氧基-8-氧代辛酸(50mg,0.266mmol,乐研)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(140mg,1.08mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg,0.263mmol)，室温反应1小时。反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物22a(100mg，产率：78.2％)。
MS m/z(ESI):615.4[M+1]。
第二步
8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸22b
将化合物22a(100mg，0.163mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(35mg，0.833mmol)，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，用稀盐酸调pH至4～5,二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并、收集有机相，加入 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物22b(70mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):601.3[M+1]。
第三步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二
甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺22
将化合物5i(100mg，0.091mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品，将粗品与化合物22b(60mg,0.099mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg,0.464mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(42mg,0.110mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物22(52mg，产率：36.1％)。
MS m/z(ESI):1583.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d):δ8.69(s,1H),8.38(d,1H),8.09(dd,1H),7.39-7.30(m,8H),7.22(s,1H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),7.00-6.98(m,2H),6.90-6.89(m,2H),6.69-6.63(m,2H),6.33(d,1H),5.44(s,2H),4.74(t,1H),4.58-4.12(m,6H),3.97-2.70(m,16H),2.48-1.30(m,29H),1.00(s,6H),0.98(s,9H)。
实施例23
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺23

第一步
4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯23c
将1-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪23a(500mg，1.57mmol，毕得)，4-氟苯甲酸甲酯23b(242mg，1.57mmol，adamas)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一碳-7-烯(1.6g，6.35mmol，韶远)溶于二甲基亚砜(10mL)中,反应液在100℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(40mL)稀释，用饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物23c(180mg，产率：25.4％)。
MS m/z(ESI):453.3[M+1]。
第二步
4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸23d
将化合物23c(260mg，0.57mmol)加入水(3mL)，四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(241mg，5.74mmol)，75℃下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，用1M稀盐酸调pH至5～6，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤两遍，干燥后得到标题化合物23d(200mg，产率：29.4％)。
MS m/z(ESI):439.5[M+1]。
第三步
(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯23e
将化合物23d(100mg，0.23mmol)和化合物4i(119mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(132mg，0.69mmol)，三乙胺(116mg，1.15mmol)，4-二甲氨基吡啶(28mg，0.23mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物23e(140mg，产率：57.2％)。
MS m/z(ESI):1073.7[M+1]。
第四步
(R)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺23f
将化合物23e(70mg，0.07mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物23f(63mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):973.4[M+1]。
第五步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺23
将化合物23f(63mg，0.06mmol)，化合物3l(57mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.13mmol)，三乙胺(35mg，0.35mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters-2545，色谱柱:Welch Xtimate，Prep 30×250mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈60％-70％，流速:30mL/min)得到标题化合物23(12mg，产率：12.0％)。
MS m/z(ESI):1541.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.36(s,1H),8.07(d,1H),7.67(d,2H),7.43-7.27(m,5H),7.17-7.03(m,2H),6.96(d,2H),6.91-6.82(m,2H),6.75(d,2H),6.64(d,1H),6.30(d,1H),5.50-5.24(m,3H),4.70(t,1H),4.62-4.37(m,3H),4.34-4.21(m,1H),4.14-4.02(m,1H),3.97-3.86(m,1H),3.78-3.23(m,10H),3.15-2.92(m,4H),2.61-1.97(m,23H),1.76-1.42(m,9H),1.15-0.75(m,15H)。
实施例24
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺24
第一步
5-((2-溴-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)-3-甲基异噁唑24b
将2-溴-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯酚24a(3.7g,11.661mmol，采用WO2020/92401中第235页的example169，化合物169A公开的方法制备而得)，(3-甲基异噁唑-5-基)甲醇(1.32g,11.669mmol)加入二氯甲烷(80mL)中，加入三苯基膦(3.365g，12.829mmol)，双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(4.71g,12.83mmol)，室温搅拌12小时，过滤并收集滤液，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系 B纯化得到标题化合物24b(5.0g，产率：85％)。
MS m/z(ESI):412.3[M+1]。
第二步
(1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲醇24c
将化合物24b(500mg,1.212mmol)、无水碳酸钾(169mg,1.215mmol)、醋酸钾(119mg,1.215mmol)、醋酸钯(55mg,0.244mol)和氯化钯(43mg,0.244mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，升温至120℃，在氮气氛下搅拌反应8小时。反应液冷却至室温，过滤并收集滤液，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物24c(150mg，产率：57％)。
MS m/z(ESI):218.2[M+1]。
第三步
1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-甲醛24d
将化合物24c(190mg,0.874mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温下加入戴斯-马丁氧化剂(371mg,5.19mmol)，搅拌1小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两遍，收集滤液，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物24d(150mg，产率：79％)。
MS m/z(ESI):216.2[M+1]。
第四步
(E)-2-甲基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲亚基)丙烷-2-亚磺酰胺24e
将化合物24d(150mg,0.697mmol)、叔丁基亚磺酰胺(253mg,2.087mmol)和碳酸铯(1.136g,2.087mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两遍后收集滤液，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物24e(200mg，产率：90％)。
MS m/z(ESI):319.3[M+1]。
第五步
2-甲基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲基)丙烷-2-亚磺酰胺24f
将化合物24e(150mg，0.471mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，0℃下加入硼氢化钠(35mg,0.925mmol)，室温反应10分钟，向反应液中加水(10mL)，经乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有机相并干燥，过滤，浓缩得到标题化合物粗品24f(150mg)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):321.4[M+1]。
第六步
(1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲胺24g
将化合物24f(150mg，0.468mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)和四氢呋喃(5mL)的混合溶剂中，搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩后得到粗品 标题化合物24g(100mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):217.2[M+1]。
第七步
(2S,4R)-4-羟基-2-(((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯24h
将化合物24g(100mg，0.462mmol)与(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(117mg,0.505mmol,上海韶远)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入三乙胺(140mg,1.383mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(176mg,0.463mmol)，室温反应3小时。反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物24h(110mg，产率：87％)。MS m/z(ESI):430.3[M+1]。
第八步
(2S,4R)-4-羟基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺24i
将化合物24h(180mg，0.419mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)中，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物24i(120mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):330.3[M+1]。
第九步
((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯24j
将化合物24i(120mg,0.364mmol)与(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(85mg,0.367mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，分别加入三乙胺(110mg,1.089mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(139mg,0.365mmol)，室温反应3小时。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液并减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物24j(100mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):543.6[M+1]。
第十步
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺24k
将化合物24j(100mg，0.184mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)中，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物24k(50mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):443.5[M+1]。
第十一步
7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸甲酯24l
将化合物24k(50mg，0.113mmol)与7-甲氧基-7-氧代庚酸(23mg,0.132mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(43mg,0.332mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(43mg,0.113mmol)，室温反应3小时。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物24l(50mg，产率：73％)。
MS m/z(ESI):599.6[M+1]。
第十二步
7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸24m
将化合物24l(50mg，0.083mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(30mg，0.71mmol)，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，用稀盐酸调pH至4～5,用二氯甲烷(15mL×3)萃取，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，滤液减压浓缩，得标题化合物24m(40mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):585.6[M+1]。
第十三步
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]异噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺24
将化合物24m(40mg，0.086mmol)与化合物1g(67mg,0.086mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(27mg,0.208mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(26mg,0.086mmol)，室温反应3小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物24(18mg，产率：17％)。
MS m/z(ESI):1539.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.10(d,1H),7.73(t,1H),7.66(d,2H),7.55(t,1H),7.39(d,2H),7.34-7.29(m,2H),7.16(t,1H),7.11(d,1H),7.00(d,2H),6.95-6.88(m,2H),6.78(d,2H),6.66(d,1H),6.25(d,1H),5.36(s,2H),4.73(t,1H), 4.57(d,1H),4.53-4.51(m,1H),4.45(dd,1H),4.36-4.21(m,3H),4.17-4.06(m,2H),3.98-3.88(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.61(dd,1H),3.47-3.23(m,6H),3.14(dd,2H),3.03(dd,1H),2.95-2.82(m,2H),2.55(s,3H),2.53-1.99(m,20H),1.74-1.53(m,6H),1.48(t,2H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。
实施例25
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺25
第一步
2-苄基1-(叔丁基)(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯25b
将(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸25a(3.00g，13.0mmol，上海毕得医药科技股份有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，加入溴化苄(2.3g，13.4mmol)和碳酸钾(2.7g，19.6mmol)，80℃下搅拌1小时。向反应液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物25b(3.9g，产率：93.5％)。
MS m/z(ESI):344.1[M+23]。
第二步
(2S,4R)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸苄酯25c
将化合物25b(2.0g,6.22mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(10mL,4.0M)中，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品，将粗品与(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(1.6g,6.92mmol,韶远科技(上海)有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(2.5g,19.3mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.1g,1.31mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物25c(2.5g，产率：92.4％)。
MS m/z(ESI):457.2[M+23]。
第三步
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(7-甲氧基-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸苄酯25d
将化合物25c(1.5g，3.45mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(10mL,4.0M)中，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与7-甲氧基-7-氧代庚酸(700mg,4.02mmol,乐研)溶于二氯甲烷(20mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(1.4mg,10.8mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.6g,4.21mmol)，室温反应1小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物25d(1.6g，产率：94.4％)。
MS m/z(ESI):491.2[M+1]。
第四步
(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(7-甲氧基-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸25e
将化合物25d(1.6g,3.26mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入钯/碳(160mg，10％, 50％wet,韶远科技(上海)有限公司)，氢气氛下室温搅拌16小时。过滤反应液，收集滤液并减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物25e(710mg，产率：54.4％)。
MS m/z(ESI):399.4[M-1]。
第五步
5-溴-4-((2-溴-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)嘧啶25g
将化合物12b(5.0g,15.8mmol)，(5-溴嘧啶-4-基)甲醇25f(3.0g,15.9mmol,采用专利申请WO2015/097123A1中说明书第159页的中间体9ca公开的方法制备而得)，三正丁基膦(6.4g,31.6mmol)溶于甲苯(150mL)中，氮气氛下滴加偶氮二甲酰二哌啶(8.1g,32.1mmol)，加完后升温至60℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物25g(6.2g，产率：80.5％)。
MS m/z(ESI):487.0[M+1]。
第六步
8-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-5H-色烯并[3,4-d]嘧啶25h
将化合物25g(6.2g，12.7mmol)溶于二氧六环(120mL)中，加入乙酸钾(3.8g，38.7mmol)，联硼酸频那醇酯(3.9g,15.4mmol,上海韶远)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.0g，1.37mmol，Adamas)，90℃反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到粗品标题化合物25h(2.0g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):329.2[M+1]。
第七步
(5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲醇25i
将化合物粗品25h(2.0g)溶于四氢呋喃(20mL)，加入四丁基氟化铵(15.1mL,15.1mmol,1M)，室温反应2小时，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物25i(130mg，产率：10.0％)。
MS m/z(ESI):215.0[M+1]。
第八步
8-(叠氮甲基)-5H-色烯并[3,4-d]嘧啶25j
将化合物25i(120mg，0.560mmol)和三乙胺(120mg，1.19mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(80mg，0.701mmol)，滴加完毕后室温反应1小时。加水(10mL)，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品(140mg)。
将所得粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入叠氮化钠(70mg,1.08mmol)，80℃下反应16小时。加水(10mL)，二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合并有 机相，经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物25j(55mg，产率：41.0％)。
MS m/z(ESI):240.1[M+1]。
第九步
(5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲胺25k
将化合物25j(55mg，0.230mmol)溶于甲醇(2mL)，加入雷尼镍(11mg,国药)，氢气氛下室温搅拌反应1小时，过滤并收集滤液，减压浓缩得粗品标题化合物25k(49mg)。
MS m/z(ESI):214.1[M+1]。
第十步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸甲酯25l
将化合物25k(49mg，0.230mmol)与化合物25e(95mg,0.237mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(90mg,0.696mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(105mg,0.276mmol)，室温反应1小时。将反应液倒溶入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物25l(130mg，产率：94.9％)。
MS m/z(ESI):596.3[M+1]。
第十一步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸25m
向化合物25l(130mg，0.218mmol)加入水(1mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(50mg，1.19mmol)，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，稀盐酸调pH至4～5，减压浓缩得标题化合物粗品25m(200mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):582.4[M+1]。
第十二步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺25
将化合物5i(50mg，0.046mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)中，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与化合物25m(35mg,0.0601mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(20mg,0.154mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(25mg,0.0657mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物25(30mg，产率：38.3％)。
MS m/z(ESI):1564.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d):δ9.05(s,1H),8.96(s,1H),8.37(s,1H),8.08(d,1H),7.62(d,1H),7.38-7.23(m,7H),7.11(d,1H),7.03-6.96(m,3H),6.69-6.65(m,2H),6.37(d,1H),5.16(s,2H),4.76(t,1H),4.59(d,1H),4.55-3.62(m,11H),3.42-1.28(m,39H),1.00(s,6H),0.98(s,9H)。
实施例26
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-(((R)-4’-氯-4-(羟甲基)-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺26

第一步
(R)-4-(4-((4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4’-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯26b
将(R)-(4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4’-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲醇26a(500mg,1.312mmol，采用Journal of Medicinal Chemistry,2021,vol.64,#19,p.14230-14246中第14234页的scheme3，化合物4b公开的i方法制备而得)，三乙胺(398mg,3.933mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(181mg,1.575mmol))，搅拌反应2小时，加水(15mL)，经二氯甲烷萃取分液(25mL×3)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯8f(308mg，1.314mmol,上海毕得)和碳酸钾(547mg,3.935mmol)，升温至75℃反应16小时，反应液冷却至室温，加水(15mL)，用乙酸乙酯萃取分液(25mL×3)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物26b(500mg，产率：63％)。
MS m/z(ESI):597.5[M+1]。
第二步
(R)-4-(4-((4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4’-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸26c
将化合物26b(1.2g，2.009mmol)加入水(1mL)，四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(422mg，10.053mmol)，60℃下搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，稀盐酸调pH至3～4,用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物26c(700mg,产率：61％)。
MS m/z(ESI):569.4[M+1]。
第三步
4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-(((R)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4’-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯26d
将化合物26c(300mg，0.527mmol)和化合物4i(276mg，0.422mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(303mg，1.578mmol)，三乙胺(267mg，2.638mmol)，4-二甲氨基吡啶(65mg，0.527mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物26d(400mg，产率：63％)。
MS m/z(ESI):1203.1[M+1]。
第四步
4-(4-(((R)-4’-氯-4-(羟甲基)-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺26e
将化合物26d(400mg，0.332mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物26e(270mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):989.3[M+1]。
第五步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-(((R)-4’-氯-4-(羟甲基)-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺26
将化合物26e(253mg，0.255mmol)与化合物3l(150mg,0.255mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(98mg，0.771mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(117mg,0.307mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈 35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物26(100mg，产率：25％)。
MS m/z(ESI):1557.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD-d4):δ8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.07(dd,1H),7.69(d,2H),7.38(d,2H),7.35-7.21(m,3H),7.15(d,1H),7.06(d,1H),6.99(d,2H),6.92-6.86(m,2H),6.72(d,2H),6.64(d,1H),6.36(d,1H),5.42(s,2H),4.72(t,1H),4.57(d,1H),4.55-4.51(m,1H),4.44(dd,1H),4.26(dd,1H),4.11(d,1H),3.95-3.89(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.51(s,2H),3.49(t,2H),3.46-3.20(m,6H),3.16-3.08(m,1H),3.06-2.92(m,4H),2.56-1.93(m,28H),1.71-1.22(m,6H),1.00(s,3H),0.96(s,9H)。
实施例27
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺27

第一步
6-羟基螺[2.5]辛-5-烯-5-羧酸甲酯27b
将螺[2.5]辛-6-酮27a(450mg，3.62mmol，药石)溶于四氢呋喃(5.0mL)中，冰浴下加入氢化钠(360mg,60％,9.00mmol)，室温搅拌0.5小时。滴加碳酸二甲酯(820mg,9.10mmol,国药)，滴加完毕后于65℃反应3小时。冷却至室温，倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物27b(490mg，产率：74.2％)。
MS m/z(ESI):183.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ12.19(s,1H),3.75(s,3H),2.39(ddd,2H),2.10(t,2H),1.50(d,2H),0.38(dt,4H).
第二步
6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)螺[2.5]辛-5-烯-5-羧酸甲酯27c
将化合物27b(490mg,2.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.05g,8.12mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，在-70℃下滴加三氟甲磺酸酐(1.14g，4.04mmol)，加完后缓慢升到室温，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物27c(740mg,产率：87.5％)。
MS m/z(ESI):315.2[M+1]。
第三步
6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-羧酸甲酯27d
将化合物27c(740mg，2.35mmol)，4-氯苯硼酸(410mg，2.62mmol)，四(三苯基磷)钯(273mg，0.236mmol)和氟化钾(340mg，5.85mmol)溶于二氯乙烷(6.0mL)和甲醇(3.0mL)的混合溶剂中，在65℃氮气氛下搅拌12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物27d(550mg,产率：84.4％)。
MS m/z(ESI):277.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ7.34-7.29(m,2H),7.14-7.09(m,2H),3.47(s,3H),2.47(tt,2H),2.32(t,2H),1.55(t,2H),0.47-0.42(m,4H)。
第四步
(6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲醇27e
将化合物27d(550mg,1.99mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下滴加氢化铝锂溶液(1.0mL,2.5M,2.50mmol)，升温至室温搅拌0.5小时。反应液中分别加入0.1mL水，0.1mL15％氢氧化钠溶液，0.3ml水，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物27e(360mg,产率：72.8％)。
MS m/z(ESI):249.2[M+1]。
第五步
(S)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯27f
将化合物27e(360mg，1.45mmol)和三乙胺(300mg，2.96mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(250mg，2.18mmol)，室温搅拌反应2小时。加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取分液，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物5f(400mg，1.40mmol)，碳酸钾(500mg，3.62mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物27f(330mg，产率：49.0％)。
MS m/z(ESI):479.2[M+1]。
第六步
((S)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酸27g
将化合物27f(330mg，0.689mmol)溶于水(2mL)，四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(150mg，3.57mmol)，加热至70℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节pH至5～6，固体析出，过滤并收集滤液，浓缩，干燥得粗品标题化合物27g(320mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):465.3[M+1]。
第七步
4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯27h
将化合物27g(320mg,0.688mmol)，化合物4i(300mg，0.459mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(264mg，1.37mmol)，三乙胺(233mg，2.31mmol)，4-二甲氨基吡啶(60mg，0.487mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物27h(340mg，产率：67.2％)。
MS m/z(ESI):1099.5[M+1]。
第八步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺27
将化合物27h(110mg，0.100mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)中，搅拌反应0.5小时，浓缩得粗品。将粗品与化合物3l(60mg,0.0601mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(60mg,0.464mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.131mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物27(80mg，产率：52.8％)。
MS m/z(ESI):1567.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d):δ8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.08(dd,1H),7.38-7.24(m,9H),7.14(d,1H),7.09(d,1H),7.04-7.02(m,2H),6.88-6.86(m,2H),6.67-6.64(m,2H), 6.45(d,1H),5.42(s,2H),4.73(t,1H),4.59-3.60(m,11H),3.39-2.70(m,11H),2.47-1.30(m,29H),0.98(s,9H),0.38-0.36(m,4H)。
实施例28
(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羟乙基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺28
第一步
7-(环氧乙烷-2-基)-4H-色烯并[3,4-d]噻唑28a
冰浴条件下，将三甲基碘化锍(900mg，4.41mmol，毕得医药科技)的二甲基亚砜(10mL)溶液滴加到氢化钠(150mg,60％,6.25mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加完毕后，室温搅拌0.5小时。冰浴下向反应液中滴加化合物3f(820mg,3.77mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液，加完室温反应1小时。冷却后倒入冰水(20mL)， 用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物28a(490mg)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):232.0[M+1]。
第二步
2-叠氮基-2-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙-1-醇28b
将化合物28a(870mg,3.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(10mL)中，70℃下反应1小时。倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物28b(350mg,产率：33.9％)。
MS m/z(ESI):275.0[M+1]。
第三步
7-(1-叠氮基-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)乙基)-4H-色烯并[3,4-d]噻唑28c
将化合物28b(100mg，0.365mmol)溶于四氢呋喃(3.0mL)中，加入氢化钠(25mg,60％,0.577mmol)，室温搅拌0.5小时，加入叔丁基二苯基氯硅烷(120mg,0.437mmol)，室温搅拌1小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物28c(100mg,产率：53.5％)。
MS m/z(ESI):513.1[M+1]。
第四步
2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙-1-胺28d
将化合物28c(100mg，0.195mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入雷尼镍(10mg,国药)，氢气氛下室温搅拌反应4小时，过滤并收集滤液，减压浓缩得粗品标题化合物28d(80mg)。
MS m/z(ESI):487.2[M+1]。
第五步
7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸甲酯28e
将化合物28d(73mg，0.15mmol)与化合物25e(91mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.77mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(86mg,0.23mmol)，室温反应1.5小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物28e(80mg，产率：63.4％)。
MS m/z(ESI):867.1[M-1]。
第六步
7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羟乙基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸28f
将化合物28e(80mg，0.09mmol)，氢氧化锂(39mg，0.93mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌16小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节pH至3～4，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题化合物28f(56mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):617.0[M+1]。
第七步
(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羟乙基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺28(非对映异构体混合物)
将化合物28f(58mg，0.09mmol)和化合物5j(100mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(58mg，0.15mmol)，三乙胺(51mg，0.50mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，水(10mL×2)洗涤，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得粗品标题化合物28(非对映异构体混合物，150mg)。
MS m/z(ESI):1599.4[M+1]。
实施例28-1和28-2
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羟乙基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺28-1
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羟乙基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺28-2
化合物28(150mg，0.09mmol)经高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters-2545，色谱柱:YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈50％-70％，流速:30mL/min)得到标题化合物(10mg，产率：6.3％)和(30mg，产率：18.8％)。
单一构型化合物(LCMS较短保留时间，保留时间3.11分钟，10mg，产率：6.3％)：MS m/z(ESI):1599.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.18-8.00(m,2H),7.46-7.28(m,6H),7.22-6.92(m,7H),6.63(d,2H),5.44-5.33(m,2H),5.27-5.14(m,2H),5.01-4.92(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.59(d,1H),4.47(s,1H),4.15-3.58(m,13H),3.49(s,2H),3.45-2.64(m,13H),2.40-1.98(m,16H),1.72-1.58(m,8H),0.98(s,6H),0.94-0.87(m,9H)。
单一构型化合物(LCMS较长保留时间，保留时间3.13分钟，30mg，产率：18.8％)：MS m/z(ESI):1599.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.36(s,1H),8.08(d,1H),7.58(d,1H),7.42-7.27(m,6H),7.20-6.91(m,6H),6.75-6.45(m,3H),5.43(q,2H),5.19-5.09(m, 1H),4.63(t,1H),4.57-4.44(m,2H),4.25-2.57(m,25H),2.46-1.82(m,20H),1.74-1.40(m,9H),1.18-0.87(m,15H)。
实施例29-1或29-2
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺29-1
或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺29-2

第一步
(R)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯29b
将(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯29a(2.00g，9.24mmol，毕得)溶于四氢呋喃(50mL)中，室温下分批加入氢化钠(1.00g，23.06mmol，60％纯度)，搅拌1小时，随后滴加叔丁基二苯基氯硅烷(5.08g，18.48mmol，4.81mL)，室温搅拌反应3小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物29b(3.1g，产率：73.7％)。
MS m/z(ESI):455.2[M+1]。
第二步
(R)-3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯29c
将对溴苯甲酸甲酯(1.9g，8.83mmol,毕得)，化合物29b(3.1g，6.81mmol)，氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二-异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(570mg，0.68mmol)和碳酸铯(6.66g，20.44mmol)溶于1,4二氧六环(50mL)中， 氮气置换，反应液在110℃氮气气氛下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物29c(3g,产率：74.7％)。
MS m/z(ESI):589.1[M+1]。
第三步
(R)-4-(2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯29d
将化合物29c(3g，5.09mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，室温下加入对甲苯磺酸水合物(2.42g，12.72mmol)，反应在室温下搅拌4小时。向反应液中加入冰水(80mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物29d(2.0g，产率：80.3％)。
MS m/z(ESI):489.1[M+1]。
第四步
(R)-4-(2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯29e
将化合物29d(700mg，1.43mmol)，化合物18d(534mg，2.14mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(455mg，2.14mmol)，反应在60℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物29e(500mg，产率：48.3％)。
第五步
(R)-4-(2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸29f
将化合物29e(500mg，0.69mmol)，氢氧化锂(145mg，3.45mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，反应液在80℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节pH至2～3，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物29f(480mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):707.4[M+1]。
第六步
4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯29g
将化合物29f(480mg，0.68mmol)和化合物4i(300mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(240mg，1.38 mmol)，三乙胺(233mg，2.30mmol)和4-二甲氨基吡啶(57mg，0.46mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物29g(400mg，产率：64.8％)。
第七步
4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺29h
将化合物29g(200mg，0.15mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物29h(150mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1003.4[M+1]。
第八步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺29-1
或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺29-2
将化合物17f-1或17f-2(60mg，0.10mmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物制得)和化合物29h(100mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(64mg，0.49mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(45mg，0.12mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈50％-70％，流速：30mL/min)得到标题化合物29-1或29-2(10mg，产率：6.3％)。
MS m/z(ESI):1583.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.37(d,1H),8.15-8.04(m,1H),7.79-7.63(m,3H),7.51-7.31(m,6H),7.19-7.06(m,2H),7.00(d,2H),6.88(d,2H),6.75-6.61(m,3H),5.84(s,1H),5.42(s,2H),4.69-4.56(m,2H),4.43-4.29(m,2H),3.99-3.30(m,13H),3.18-2.79(m,6H),2.51-1.88(m,18H),1.85-1.60(m,6H), 1.54-1.44(m,2H),1.06-0.81(m,12H)。
实施例30-1或30-2
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺30-1
或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺30-2

第一步
(S)-4-(2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯30b
将4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-甲醛30a(200mg，0.80mmol，购买自毕得试剂)，化合物18c(393mg，0.80mmol)溶于1,2-二氯乙烷(6mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(256mg，1.21mmol)，反应在60℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物30b(300mg，产率：51.7％)。
MS m/z(ESI):721.4[M+1]。
第二步
(S)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸30c
将化合物30b(100mg，0.14mmol)，氢氧化锂(58mg，1.38mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，甲醇(2mL)和水(1mL)的混合溶剂中，反应液在75℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节pH至2～3，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物30c(90mg，产率：91.8％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]。
第三步
4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨 基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯30d
将化合物30c(100mg，0.21mmol)和化合物4i(125mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(111mg，0.64mmol)，三乙胺(65mg，0.64mmol)和4-二甲氨基吡啶(26mg，0.21mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物30d(150mg，产率：63.7％)。
MS m/z(ESI):1103.4[M+1]。
第四步
4-((S)-4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺30e
将化合物30d(180mg，0.16mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物30e(163mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1003.5[M+1]。
第五步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺30-1或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺30-2
将化合物17f-1或17f-2(50mg，83.5μmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物制得)和化合物30e(107mg，106.6μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(54mg，0.53mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(49mg，0.13mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2555色谱柱：SharpSil-T，Prep 50×250mm；7μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-70％，流速：80mL/min)得到标题化合物30-1或30-2(25mg，产率：14.8％)。
MS m/z(ESI):1583.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.37(d,1H),8.09-8.05(m,1H), 7.66(d,2H),7.46-7.26(m,9H),7.13(d,1H),7.05(d,1H),6.97(d,2H),6.90-6.87(m,2H),6.71-6.60(m,3H),5.84(s,1H),5.44-5.37(m,2H),4.65-4.55(m,2H),4.39-4.32(m,2H),4.21-4.15(m,2H),3.99-3.28(m,13H),3.12-2.85(m,7H),2.47-1.59(m,24H),1.48(t,2H),0.99(s,6H),0.95(d,3H),0.86(d,3H)。
实施例31
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-5，5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺31
第一步
(S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯 并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯31b
将(4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲醇31a(263mg，1.05mmol,乐研)和三乙胺(330mg，3.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(280mg，2.44mmol)，室温搅拌反应3小时。加水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物5f(200mg，0.81mmol)，碳酸钾(560mg，4.05mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物31b(350mg，产率：90.3％)。
MS m/z(ESI):481.3[M+1]。
第二步
(S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸31c
将化合物31b(350mg，0.73mmol)加入水(5mL)，四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(153mg，3.64mmol)，75℃下搅拌反应4小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，1M稀盐酸调pH至3～4，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，减压浓缩得粗品标题化合物31c(280mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):467.4[M+1]。
第三步
4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯31d
将化合物31c(140mg，0.30mmol)和化合物4i(120mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg，0.55mmol)，三乙胺(56mg，0.55mmol)，4-二甲氨基吡啶(23mg，0.19mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物31d(200mg，产率：98.7％)。
MS m/z(ESI):1101.5[M+1]。
第四步
(S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺31e
将化合物31d(100mg，0.09mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物31e(91mg)，产物 不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1001.7[M+1]。
第五步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺31
将化合物31e(91mg，0.09mmol)，化合物3l(43mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg，0.18mmol)，三乙胺(46mg，0.45mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters-2545，色谱柱:YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速:30mL/min)得到标题化合物31(15mg，产率：10.5％)。
MS m/z(ESI):1569.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.34(s,1H),8.05(d,1H),7.63-7.28(m,7H),7.23-7.17(m,1H),7.16-6.80(m,5H),6.74-6.30(m,3H),5.40(s,2H),4.76-2.62(m,23H),2.51-1.78(m,18H),1.74-1.13(m,13H),1.12-0.63(m,15H)。
实施例32
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺32

第一步
4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-羧酸甲酯32b
将5,5-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-羧酸甲酯32a(3.0g，9.48mmol,采用专利申请WO2008/61208中说明书第42页的实施例8中间体c公开的方法制备而得)，4-氟苯硼酸(1.59g，11.36mmol，上海韶远)，四(三苯基磷)钯(1.09g，0.949mmol)和碳酸钠(3.01g，28.46mmol)溶于甲苯(30mL)，乙醇(30mL)和水(10mL)的混合溶剂中，反应在90℃下氮气氛搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物32b(1.5g,产率：60％)。
MS m/z(ESI):263.2[M+1]。
第二步
(4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲醇32c
将化合物32b(1.5g，5.718mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下滴加2.5M的氢化锂铝的四氢呋喃溶液(2.29mL，5.743mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时。反应液加入十水硫酸钠至反应液不冒泡，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物32c(1.0g，产率：74.6％)。
MS m/z(ESI):235.3[M+1]。
第三步
(S)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯
并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯32d
将化合物32c(300mg，1.28mmol)，三乙胺(388mg，3.83mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下滴加甲烷磺酰氯(176mg，1.53mmol)，搅拌反应1小时，加水(15mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取分液，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入化合物5f(381mg，1.53mmol)，碳酸钾(535mg，3.85mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物32d(350mg，产率：58.8％)。
MS m/z(ESI):465.5[M+1]。
第四步
(S)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酸32e
将化合物32d(300mg，0.645mmol)加入水(1mL)，四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(271mg，6.45mmol)，60℃下搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，稀盐酸调pH至3～4，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，分液，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物32e(200mg,产率：68％)。
MS m/z(ESI):451.5[M+1]。
第五步
4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯32f
将化合物32e(150mg，0.333mmol)和化合物4i(152mg，0.232mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191mg，1.0mmol)，三乙胺(215mg，1.663mmol)，4-二甲氨基吡啶(41mg，0.333mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物32f(200mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):1085.4[M+1]。
第六步
(S)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺32g
将化合物32f(200mg，0.184mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应6小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物32g(80mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):985.5[M+1]。
第七步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺32
将化合物32g(60mg，0.061mmol)与化合物3l(36mg,0.061mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(25mg，0.193mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(28mg,0.073mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物32(15mg，产率：15％)。
MS m/z(ESI):1553.5[M+1]
1H NMR(500MHz,CD3OD-d4):δ8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.07(dd,1H),7.68(d,2H),7.35-7.26(m,4H),7.22(s,1H),7.14(d,1H),7.09(d,1H),7.02-6.97(m,3H),6.87(d,1H),6.66(dd,2H),6.42(d,1H),5.43(s,2H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.54-4.52(m,1H),4.44(dd,1H),4.27(dd,1H),4.11(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.85(t,1H),3.73-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.75-2.66(m,1H),2.54-1.21(m,34H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。
实施例33
(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羟乙基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺33(非对映异构体混合物)

将化合物31e(100mg，0.10mmol)与化合物28f(60mg,0.0973mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，分别加入三乙胺(50mg,0.494mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.131mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用二氯甲烷(20mL)稀释，水(10mL×2)洗涤，有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得粗品标题化合物33(150mg,非对映异构体混合物)。
MS m/z(ESI):1600.0[M+1]。
实施例33-1和33-2
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羟乙基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺33-1
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羟乙基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺33-2
化合物33(150mg，0.0937mmol)经高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters-2545色谱柱:YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈50％-70％，流速:30mL/min)得到标题化合物(20mg，产率：12.9％)和(20mg，产率：12.9％)。
单一构型化合物(较短保留时间，保留时间3.14分钟；20mg，产率：12.9％)。MS m/z(ESI):1599.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d):δ8.57(s,1H),8.35(s,1H),8.06(d,1H),7.72(d,1H),7.38-7.27(m,6H),7.15(d,1H),7.13(s,1H),7.05(d,1H),6.98-6.94(m,3H),6.77-6.65(m,3H),5.50-5.42(m,2H),5.18(s,1H),4.62-2.68(m,24H),2.41-1.85(m,20H),1.61-1.26(m,9H),0.98(s,6H),0.95(s,9H)。
单一构型化合物(较长保留时间，保留时间3.15分钟；20mg，产率：12.9％)。MS m/z(ESI):1599.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3-d):δ8.70(s,1H),8.37(s,1H),8.09(d,1H),7.78(d,1H),7.38-7.27(m,6H),7.17(d,1H),7.13(s,1H),7.05(d,1H),6.98-6.94(m,3H),6.77-6.65(m,3H),5.50-5.42(m,2H),5.18(s,1H),4.63-2.68(m,25H),2.43-1.89(m,20H),1.65-1.29(m,9H),1.00(s,6H),0.98(s,9H)。
实施例34
(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺34
第一步
(S)-2-(羟甲基)-4-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯34a
将化合物2b(1.0g，1.77mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.768g，3.55mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.459g，3.55mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物34a(0.6g，产率：49％)。
MS m/z(ESI):683.2[M+1]。
第二步
(S)-4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯34b
将化合物34a(102mg，0.149mmol)和化合物31b(100mg，0.214mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(122mg，0.638mmol)，三乙胺(133mg，1.067mmol)，4-二甲氨基吡啶(26mg，0.211mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物34b(150mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI):1131.4[M+1]。
第三步
(S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-((S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺
34c
将化合物34b(150mg，0.132mmol)加入4M的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应6小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物34c(100mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1031.3[M+1]。
第四步
(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺34
将化合物34c(100mg，0.097mmol)与化合物3l(57mg,0.097mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(63mg，0.487mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(37mg,0.097mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物34(30mg，产率：19％)。
MS m/z(ESI):1599.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD-d4):δ8.68(s,1H),8.39(s,1H),8.10(t,1H),7.38(d,2H),7.35-7.22(m,3H),7.21(d,1H),7.13(t,1H),7.05-6.94(m,3H),6.89(d,2H),6.72-6.65(m,2H),6.52(d,1H),6.34(d,1H),5.42(s,2H),4.73(t,1H),4.58(t,1H),4.55-4.51(m,1H),4.46(dd,1H),4.37(dd,1H),4.33-4.25(m,2H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,2H),3.71-3.57(m,4H),3.48-3.19(m,2H),3.17-2.99(m,2H),2.96-2.67(m,6H),2.58-1.21(m,30H),0.99(s,15H)。
实施例35
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-((5-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊基)甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺35
第一步
1-(叔丁基)4-乙基4-((苄基氧基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯35b
将二异丙基氨基锂(2M，14.0mL，adamas)溶于四氢呋喃(50mL)中，氮气保护，反应液冷却至-78℃，滴加1-(叔丁基)4-乙基哌啶-1,4-二羧酸乙酯35a(5g，19.43mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，反应在-40℃下搅拌1小时，随后滴加苄基氯甲基醚(3.5g，22.35mmol，安耐吉)，反应在-78℃下继续搅拌1小时。反应液中加入饱和氯化铵溶液(50mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物35b(4.0g,产率：54.5％)。
MS m/z(ESI):278.1[M-99]。
第二步
4-((苄基氧基)甲基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸35c
将化合物35b(3.0g，7.95mmol)加入水(10mL)，四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(1.8g，42.89mmol)，50℃下搅拌反应3 小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，1M稀盐酸调pH至3～4，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，减压浓缩得标题化合物35c(2.5g，产率：90.0％)。
MS m/z(ESI):348.3[M-1]。
第三步
4-((苄基氧基)甲基)-4-((5-甲氧基-5-氧代戊基)甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯35d
将化合物35c(1.0g，2.86mmol)，5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(720mg，4.30mmol，毕得)和N,N-二异丙基乙胺(1.5g，11.61mmol，2.1mL)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.6g，4.31mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物35d(680mg，产率：51.4％)。
MS m/z(ESI):485.4[M+23]。
第四步
5-(4-((苄基氧基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)戊酸甲酯35e
将化合物35d(615mg，1.33mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)中，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物35e(482mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):363.4[M+1]。
第五步
(R)-5-(4-((苄基氧基)甲基)-1-(4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)哌啶-4-甲酰胺基)戊酸甲酯35f
将化合物35e(482mg，1.33mmol)和化合物2b(900mg，1.60mmol)溶于乙腈(10mL)，加入三乙胺(673mg，6.65mmol)，75℃下搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物35f(650mg,产率：59.0％)。
MS m/z(ESI):829.4[M+1]。
第六步
5-(4-((苄基氧基)甲基)-1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-甲酰胺基)戊酸甲酯35g
将化合物5h(150mg，0.32mmol)和化合物35f(320mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(168mg，0.97mmol)，三乙胺(163mg，1.61mmol)，4-二甲氨基吡啶(40mg，0.32mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得 到标题化合物35g(270mg，产率：65.8％)。
MS m/z(ESI):1277.7[M+1]。
第七步
5-(1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-4-(羟甲基)哌啶-4-甲酰胺基)戊酸35h
将化合物35g(270mg，0.21mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入三甲基碘硅烷(170mg,0.85mmol，TCI)，反应在60℃下搅拌8小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液至无色，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并收集滤液，减压浓缩得粗品标题化合物35h(250mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1173.0[M+1]。
第八步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-((5-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊基)甲酰胺基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺35
将化合物35h(250mg，0.21mmol)，化合物3j(114mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(162mg，0.43mmol)，三乙胺(108mg，1.07mmol)，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters-2545，色谱柱:YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物35(12mg，产率：3.5％)。
MS m/z(ESI):1599.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.63-7.28(m,6H),7.24-7.15(m,2H),7.07(d,1H),7.00-6.78(m,5H),6.64(d,1H),6.35(s,1H),5.45-5.32(m,2H),4.91-4.38(m,6H),4.32-4.24(m,1H),4.12-3.93(m,3H),3.81(t,1H),3.67-3.43(m,4H),3.31-2.62(m,15H),2.29-1.44(m,28H),1.25(s,6H),0.98(d,9H)。
实施例36
N1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N6-(1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁 嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)己二酰胺36
第一步
4-(羟甲基)-4-(6-甲氧基-6-氧代己酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯36b
将4-氨基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯36a(1.00g，4.32mmol，药明康德)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入己二酸单甲酯(695mg，4.34mmol，上海韶远)和N，N-二异丙基乙胺(1.12g，8.66mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.47g，6.49mmol)，室温搅拌1小时。反应液倒入水(30mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物36b(1.1g，产率：68％)。
MS m/z(ESI):371.1[M-1]。
第二步
4-(乙酰氧基甲基)-4-(6-甲氧基-6-氧代己酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯36c
将化合物36b(1.1g，2.95mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶剂中，冰浴下，加入N-甲基吗啉(596mg，5.89mmol)，4-二甲氨基吡啶(35mg，0.28mmol)和醋酸酐(361mg，3.53mmol)，室温搅拌3小时。将反应液倒入水(30mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物36c(800mg，产率：65.3％)。
MS m/z(ESI):415.1[M+1]。
第三步
6-((4-(乙酰氧基甲基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸甲酯36d
将化合物36c(480mg,1.16mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1.5mL)搅拌1小时。反应液减压浓缩，残留物倒入乙酸乙酯(20mL)中，用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物36d(200mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):315.5[M+1]。
第四步
(R)-6-((4-(乙酰氧基甲基)-1-(4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸甲酯36e
将化合物36d(400mg，1.27mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入化合物2b(715mg，1.27mmol)和三乙胺(643mg，6.35mmol)，升温至75℃，搅拌反应12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物36e(250mg，产率：25％)。
MS m/z(ESI):781.4[M+1]。
第五步
6-((4-(乙酰氧基甲基)-1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸甲酯36f
将化合物5h(200mg，0.43mmol)和化合物36e(401mg，0.51mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(233mg，1.28mmol)，三乙胺(217mg，2.14mmol)，4-二甲氨基吡啶(53mg，0.43mmol)，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物36f(170mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI):1229.1[M+1]。
第六步
6-((1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸36g
将化合物36f(170mg，0.14mmol)溶于水(3mL)，四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(29mg，0.69mmol)，室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节至pH至3～4，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题化合物36g(120mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1173.0[M-1]。
第七步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺36h
将化合物3j(1.30g，2.38mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(10mL,4.0M)中，搅拌反应2小时，浓缩得粗品标题化合物36h(1.1g)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):445.4[M+1]。
第八步
N1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N6-(1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基)己二酰胺36
将粗品化合物36g(70mg，0.06mmol)，化合物36h(30mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(42mg，0.11mmol)，三乙胺(30mg，0.3mmol)，室温搅拌反应12小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物36(10mg，产率：10.4％)。
MS m/z(ESI):1599.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.33-7.90(m,2H),7.24-6.75(m,13H),6.71-6.51(m,3H),5.42(s,2H),4.77-3.41(m,16H),3.27-2.53(m,16H),2.43-1.77(m,20H),1.06-0.81(m,12H)。
实施例37
(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-3-(羟
甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯 并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺37
第一步
(S)-4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯37b
将化合物34a(80mg，0.117mmol)和化合物5h(70mg，0.149mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(85mg，0.442mmol)，三乙胺(75mg，0.741mmol)，4-二甲氨基吡啶(18mg，0.146mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物37b(100mg，产率：60％)。
MS m/z(ESI):1131.5[M+1]。
第二步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-((S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺37c
将化合物37b(60mg，0.053mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应6小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物37c(50mg)，产物 不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1031.5[M+1]。
第三步
(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺37
将化合物37c(50mg，0.048mmol)与化合物3l(29mg,0.049mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(19mg，0.147mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(19mg,0.05mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物37(15mg，产率：19％)。MS m/z(ESI):1600.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD-d4):δ8.67(s,1H),8.39(s,1H),8.10(t,1H),7.36(d,3H),7.35-7.22(m,2H),7.20(d,1H),7.11(t,1H),7.01-6.95(m,3H),6.91(d,2H),6.87(t,1H),6.72(d,1H),6.65(d,1H),6.51(d,1H),5.41(s,2H),4.69(t,1H),4.57(t,2H),4.55-4.51(m,1H),4.43(dd,1H),4.31(dd,2H),4.14(t,2H),4.02-3.95(m,1H),3.80(t,2H),3.71-3.53(m,4H),3.51-3.41(m,1H),3.34-2.99(m,4H),2.91-2.63(m,6H),2.44-1.21(m,28H),0.99(s,15H)。
实施例38
(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺38

第一步
(S)-4-((R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯38b
将(9H-芴-9-基)-(R)-(4-氧代-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基甲酸酯38a(500mg，1.197mmol,采用专利申请WO2020/140956,中说明书第69页的中间体020-06A公开的方法制备而得)，(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(310mg，1.433mmol)，加入二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌1小时，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(762mg，3.595mmol)，室温搅拌16小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，分液，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物38b(600mg，产率：81％)。MS m/z(ESI):618.1[M+1]。
第二步
(S)-4-((R)-3-氨基-4-(苯基硫基)丁基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯38c
将化合物38b(600mg，0.971mmol)溶于乙腈(10mL)中，滴加入二乙胺(710mg，9.707mmol)，室温搅拌反应6小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物38c(260mg，产率：67％)。
MS m/z(ESI):396.5[M+1]。
第三步
(S)-3-(羟甲基)-4-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨 基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯38d
将化合物38c(260mg，0.657mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺(222mg，0.722mmol，上海毕得)，N,N-二异丙基乙胺(255mg，1.973mmol)，室温搅拌16小时。减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物38d(200mg，产率：45％)。
MS m/z(ESI):683.0[M+1]。
第四步
(S)-4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯38e
将化合物38d(100mg，0.146mmol)和化合物5h(86mg，0.184mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg，0.552mmol)，三乙胺(93mg，0.919mmol)，4-二甲氨基吡啶(22mg，0.178mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物38e(100mg，产率：48％)。
MS m/z(ESI):1131.5[M+1]。
第五步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-((S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺38f
将化合物38e(100mg，0.088mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应6小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物38f(80mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1031.4[M+1]。
第六步
(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺38
将化合物38f(80mg，0.077mmol)与化合物3l(46mg,0.077mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(45mg，0.234mmol)，三乙胺(50mg，0.386mmol)，4-二甲氨基吡啶(10mg，0.081mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号: Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物38(35mg，产率：28％)。
MS m/z(ESI):1599.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD-d4):δ8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.09(d,1H),7.36(d,3H),7.35-7.22(m,4H),7.20(s,1H),7.14(d,1H),7.10-7.01(m,2H),6.99(d,1H),6.88(d,1H),6.76-6.58(m,2H),6.35(dd,1H),5.43(s,2H),4.77(t,1H),4.58(t,1H),4.55-4.51(m,1H),4.44(dd,1H),4.27(dd,1H),4.11(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.85(t,1H),3.73-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.75-2.66(m,1H),2.54-1.21(m,34H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。
实施例39
(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(5-(5-(1-(2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氧代异噁唑-2(3H)-基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺39(非对映异构体混合物)

第一步
(±)-5-(5-(1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氧代异噁唑-2(3H)-基)戊酸叔丁酯39a
将化合物17a(1.00g，5.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入5-溴戊酸叔丁酯(1.78g，7.50mmol，上海韶远)和无水碳酸钾(2.08g，15.05mmol)，升温至70℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物39a(0.41g，产率：23.0％)。
MS m/z(ESI):356.3[M+1]。
第二步
(±)-2-(2-(5-(叔丁氧基)-5-氧代戊基)-3-氧代-2,3-二氢异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸39b
将化合物39a(400mg，1.13mmol)溶于甲醇(5mL)，水(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(142mg，3.38mmol)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用1M的稀盐酸调节体系pH至3～4，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物39b(380mg)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):342.3[M+1]。
第三步
(2S,4R)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺39c
将化合物1a(4.00g,9.27mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(50mL,4.0M)中，搅拌反应1小时，浓缩得粗品。将粗品用三乙胺调节至中性，减压浓缩得到粗品标题化合物39c(5.06g)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):332.1[M+1]。
第四步
5-(5-(1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氧代异噁唑-2(3H)-基)戊酸叔丁酯39d(非对映异构体混合物)
将化合物39b(380mg,1.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物39c(554mg,1.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(720mg,5.57mmol)，溶液澄清后，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(850mg,2.24mmol)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物39d(600mg,产率82.3％)。
MS m/z(ESI):655.4[M+1]。
第五步
5-(5-(1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氧代异噁唑-2(3H)-基)戊酸39e(非对映异构体混合物)
将化合物39d(100mg，0.15mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物39e(90mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):599.3[M+1]。
第六步
(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(5-(5-(1-(2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氧代异噁唑-2(3H)-基)戊酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺39(非对映异构体混合物)
将粗品化合物39e(78mg,0.13mmol)和化合物5j(100mg,0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入三乙胺(71mg,0.70mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(61mg,0.16mmol)，室温搅拌1小时。反应液抽滤除去不溶物，用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物39(70mg，非对映异构体混合物，产率：44.3％)。
MS m/z(ESI):1581.6[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.10(dd,1H),7.41-7.27(m,12H),7.21(d,1H),7.13-7.08(m,1H),6.98-6.95(m,2H),6.69-6.58(m,2H),5.77-5.69 (m,1H),5.11-4.98(m,1H),4.73-4.53(m,2H),4.15-3.99(m,2H),3.96-3.57(m,6H),3.50(s,2H)3.43-2.96(m,7H),2.84-2.79(m,3H),2.74-2.66(m,1H),2.52(s,3H),2.47-2.23(m,11H),2.14-1.86(m,6H),1.79-1.36(m,10H),1.06-1.03(d,3H),0.99(s,6H),0.97-0.92(d,3H)。
实施例40
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺40
第一步
1-(叔丁基)4-甲基4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯40b
将1-(叔丁基)-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(340mg，1.39mmol，上海韶远)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至-78℃下滴加二异丙基氨基锂(1.04mL，2M)，滴完后在 此温度下搅拌1小时，然后滴加6-(溴甲基)-4’-氯-4,4-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,1’-联苯40a(504mg，1.60mmol，采用专利申请WO2009143246A2中说明书第210页的实施例3，化合物g公开的方法制备而得)的四氢呋喃(5mL)溶液。滴加完后搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液(3mL)，减压浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物40b(450mg，产率：67％)。
MS m/z(ESI):419.9[M-55]。
第二步
4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯40c
将化合物40b(1.1g，2.95mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下，缓慢加入氢化铝锂四氢呋喃溶液(1.12mL，1M)，冰浴搅拌1小时。反应液中加入过量十水硫酸钠至反应液不冒泡，抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩得粗品标题化合物40c(420mg)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):446.2[M-1]。
第三步
(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇40d
将化合物40c(420mg，0.94mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL，4.0M)中，搅拌反应2小时，浓缩得粗品标题化合物40d(320mg)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):348.1[M+1]。
第四步
4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯40e
将化合物40d(200mg，0.57mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入对氟苯甲酸甲酯(132mg，0.86mmol，毕得)和碳酸钾(238mg，1.72mmol)，升温至110℃，搅拌12小时。反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物40e(150mg，产率：54％)。MS m/z(ESI):480.1[M-1]。
第五步
4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸40f
将化合物40e(150mg，0.31mmol)溶于水(3mL)，四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL) 的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(29mg，0.69mmol)，升温至70℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节至pH至3～4,用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题化合物40f(130mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):468.1[M+1]。
第六步
(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯40g
将化合物40f(130mg，0.27mmol)和化合物4i(108mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(144mg，0.83mmol)，三乙胺(140mg，1.38mmol)，4-二甲氨基吡啶(34mg，0.27mmol)，室温搅拌12小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物40g(150mg，产率：48.9％)。
MS m/z(ESI):1102.4[M+1]。
第七步
(R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺40h
将化合物40g(150mg，0.14mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(3mL,4.0M)中，搅拌反应1小时，浓缩得粗品标题化合物40h(130mg)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1002.2[M+1]。
第八步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺40
将粗品化合物40h(100mg，0.10mmol)，化合物3l(58mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(56mg，0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(38mg，0.29mmol)，室温搅拌反应过夜，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈50％-70％，流速：30mL/min))得到标题化合物40(20mg，产率：12.7％)。
MS m/z(ESI):1570.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.37(d,1H),8.14-8.07(m,1H),7.72-7.63(m,2H),7.42-7.30(m,6H),7.19-7.06(m,4H),6.91-6.87(m,2H),6.73-6.68(m,2H),6.34-6.32(m,2H),5.42(s,2H),4.76-4.69(m,1H),4.59-4.42(m,3H),4.30-4.25(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.71-3.54(m,3H),3.20-2.98(m,7H),2.51-2.10(m,19H),1.71-1.39(m,20H),1.00-0.94(m,12H)。
实施例41
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺41
第一步
3-(叔丁基)8-甲基(R)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3,8-二羧酸酯41a
将化合物21d(670mg,1.85mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入1M的硼烷四氢呋喃溶液(6.47mL,6.47mmol)，60℃搅拌2小时，冷却至室温，加入甲醇至反应液不冒泡，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物41a(230mg，产率：35.7％)。
MS m/z(ESI):292.1[M-55]。
第二步
3-(叔丁基)8-甲基(R)-6-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3,8-二羧酸酯41b
将化合物41a(200mg,0.58mmol)，碳酸钾(238mg,1.72mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基硅烷(300mg,1.25mmol,阿达玛斯试剂公司)，110℃搅拌36小时，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物41b(150mg，产率：51.5％)。
MS m/z(ESI):506.1[M+1]。
第三步
(S)-6-(2-羟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯41c
将化合物41b(100mg，0.20mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物41c(50mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):292.1[M+1]
第四步
(S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯41d
将化合物41c(60mg，0.21mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，搅拌反应2小时，加入咪唑(42mg,0.62mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(62mg,0.41mmol)，室温反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物41d(60mg，产率：71.8％)。
MS m/z(ESI):406.1[M+1]。
第五步
(S)-6-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯41e
将化合物4f(56mg,0.22mmol)，三乙胺(60mg,0.59mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(34mg,0.30mmol)，搅拌反应2小时，加水(10mL)，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后收集滤液，减压浓缩，残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入化合物41d(60mg,0.15mmol)，碳酸钾(82mg,0.59mmol)，加热至75℃反应16小时，反应液冷却至 室温，加水(10mL)，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物41e(200mg，产率：70.5％)。
第六步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酸41f
将化合物41e(60mg，0.094mmol)加入水(0.5mL)，四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(40mg，0.95mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，稀盐酸调pH至3，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，合并有机相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得粗品标题化合物41f(40mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):510.2[M+1]。
第七步
4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯41g
将化合物41f(50mg，0.098mmol)，化合物4i(50mg,0.098mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(56mg，0.29mmol)，三乙胺(30mg，0.29mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg，0.097mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物41g(30mg，产率：26.7％)。
MS m/z(ESI):1144.4[M+1]。
第八步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羟乙基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺41h
将化合物41g(30mg，0.026mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物41h(27mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1044.4[M+1]。
第九步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羟乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪 并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺41
将化合物41h(30mg，0.028mmol)，化合物3l(25mg，0.042mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(22mg，0.058mmol)，三乙胺(15mg，0.148mmol)，室温搅拌反应12小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281，色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈45％-55％，流速:30mL/min)得到标题化合物41(15mg，产率：32.3％)。
MS m/z(ESI):1612.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.37(d,1H),8.10(dd,1H),7.40-7.27(m,7H),7.14(d,1H),7.06-6.97(m,4H),6.85(d,1H),6.73(d,1H),6.53(d,1H),6.41(d,1H),5.41(s,2H),5.34(s,1H),4.67-4.60(m,1H),4.54-4.38(m,3H),4.27-4.20(m,1H),4.07(d,1H),3.98(d,1H),3.78-3.74(m,2H),3.62-3.51(m,3H),3.45-2.99(m,9H),2.87-2.67(m,5H),2.42-1.82(m,20H),1.66-1.46(m,8H),1.25(s,6H),0.99(s,9H)。
实施例42-1或42-2
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲
基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺42-1
或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺42-2
第一步
(S)-1-苄基-3-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)乙基)哌嗪42b
将(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙-1-醇42a(2.5g，11.35mmol，采用专利申请WO2021118877中说明书第72页的实施例49化合物公开的方法制备而得)溶于四氢呋喃(30mL)中，室温下分批加入氢化钠(1.0g，23.06mmol，60％纯度)，室温下搅拌0.5小时，随后滴加叔丁基二苯基氯硅烷(4.5g，16.37mmol)，搅拌反应1.0小时。向反应液中加入冰饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物42b(4.0g，产率：76.8％)。
MS m/z(ESI):459.4[M+1]。
第二步
(S)-4-(4-苄基-2-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯42c
将对溴苯甲酸甲酯(1.2g，5.58mmol,毕得)，化合物42b(2.0g，4.36mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(365mg，0.436mmol)和碳酸铯(3.6g，11.05mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，氮气置换，反应液在110℃氮气氛下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物42c(2.2g,产率：85.1％)。
MS m/z(ESI):593.3[M+1]。
第三步
(S)-4-(2-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯42d
将化合物42c(1.5g，2.53mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入氢氧化钯(80mg，adamas)，反应在室温下搅拌48小时。过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合42d(690mg，产率：54.2％)。
MS m/z(ESI):503.3[M+1]。
第四步
(S)-4-(2-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)乙基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯42e
将化合物42d(590mg，1.17mmol)，化合物18d(360mg，1.45mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.89mmol)，反应在60℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物42e(440mg，产率：50.9％)。
MS m/z(ESI):735.3[M+1]。
第五步
(S)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸42f
将化合物42e(440mg，0.598mmol)，氢氧化锂(130mg，3.09mmol)溶于四氢 呋喃(3mL)，甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，反应液在75℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节pH至5～6，固体析出，过滤，固体干燥，得到标题化合物粗品42f(290mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):483.3[M+1]。
第六步
4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯42g
将化合物42f(250mg，0.517mmol)和化合物4i(190mg，0.291mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.887mmol)，三乙胺(150mg，1.45mmol)和4-二甲氨基吡啶(40mg，0.324mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物42g(300mg，产率：92.2％)。
MS m/z(ESI):1117.5[M+1]。
第七步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺42-1
或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺42-2
将化合物42g(300mg，0.268mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(2.0mL)中，室温搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩后得到粗品A。
将化合物17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物(180mg，0.275mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.0mL)中，室温搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩后得到粗品B。
将粗品A与粗品B溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入三乙胺(270mg，2.67mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg，0.342mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后残余物用高效液相制 备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2555色谱柱：SharpSil-T，Prep 50×250mm；7μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-70％，流速：80mL/min)得到标题化合物42-1或42-2(200mg，产率：47.1％)。
MS m/z(ESI):1597.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.11(d,1H),7.66(d,2H),7.45-7.26(m,5H),7.15(d,1H),7.09(d,1H),7.00(d,2H),6.90(d,2H),6.75(d,2H),6.68(d,1H),5.84(s,1H),5.42(s,2H),4.68-4.61(m,2H),4.38(d,2H),4.22-2.85(m,22H),2.47-1.71(m,28H),1.48(t,2H),1.01(d,6H),0.97(d,3H),0.88(d,3H)。
实施例43
(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(4-((1-(1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺43(非对映异构体混合物)
第一步
2-叠氮基-3-甲基丁酸甲酯43b
将2-溴-3-甲基丁酸甲酯43a(2.00g，10.25mmol，上海韶远)溶于水(100mL)，加入甲基三辛基氯化铵(1.24g，3.08mmol，阿达玛斯试剂)和叠氮化钠(2.00g，130.76mmol)，升温至50℃，搅拌反应72小时。反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物不经纯化得到粗品标题化合物43b(1600mg)。
第二步
4-(丙-2-炔-1-基氧基)丁-1-醇43e
将1,4-丁二醇43c(1000mg，11.10mmol，阿达玛斯试剂)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰水浴下加入氢化钠(178mg，4.45mmol)，0℃下搅拌2小时，加入3-溴丙炔43d(261mg，2.19mmol，阿达玛斯试剂)室温搅拌16小时。加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物43e(200mg,产率14.1％)。
MS m/z(ESI):128.9[M+1]。
第三步
(2-(4-((4-羟基丁氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酸甲酯43f
将化合物43e(1.00g,7.80mmol)和化合物43b(1226mg,7.80mmol)溶于叔丁醇(30mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入L-抗坏血酸钠(773mg,3.90mmol)和五水硫酸铜(195mg,0.78mmol)，升温至60℃搅拌2小时。加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物43f(1200mg,产率53.9％)。
MS m/z(ESI):286.4[M+1]。
第四步
4-((1-(1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丁酸43g
将化合物43f(500mg,1.75mmol)，加入丙酮(20mL)中，冰水浴下加入琼斯试剂(2.10mL,5.26mmol,百灵威试剂公司)，0℃搅拌1小时，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物43g(350mg，产率：66.7％)。
MS m/z(ESI):300.5[M+1]。
第五步
2-(4-((4-(4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟 甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁氧基)甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酸甲酯43h(非对映异构体混合物)
将化合物43g(100mg,0.33mmol)和化合物5j(206mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(169mg,1.67mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(159mg,0.42mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物43h(200mg,产率74.6％)。
MS m/z(ESI):1282.7[M+1]。
第六步
2-(4-((4-(4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酸43i(非对映异构体混合物)
将化合物43h(200mg，0.16mmol)加入水(1mL)，四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(65mg，1.56mmol)，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，稀盐酸调pH至3，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，分液，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得粗品标题化合物43i(40mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1268.6[M+1]。
第七步
(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(4-((1-(1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺43(非对映异构体混合物)
将粗品化合物43i(230mg)和化合物39c(46.9mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入三乙胺(110mg,1.09mmol)，原料全部溶解后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(124mg,0.33mmol)，室温搅拌16小时。反应液过滤除去不溶物，用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2545色谱柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物43(5mg，产率：1.7％，两个非对映异构体的混合物)。
MS m/z(ESI):1581.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.39(d,1H),8.10(dd,1H),7.87(dd,1H)7.48-7.30(m,10H),7.22(d,1H),7.17(d,1H),7.13-7.07(m,1H),7.00-6.96(m,2H), 6.72-6.64(m,2H),5.50-5.33(m,2H),5.21-5.09(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.67-4.49(m,4H),4.17-4.12(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.57-3.23(m,4H),3.15-3.01(m,2H),2.92-2.81(m,2H),2.59-1.82(m,20H),1.65-1.21(m,10H),1.14-1.07(m,2H),1.01-0.78(m,12H)。
实施例44
(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-5-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺44
第一步
(1R,4R)-5-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯44a
将化合物2b(300mg，0.533mmol)溶于乙腈(10mL)中，分别加入(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(106mg，0.533mmol)，N,N-二异丙基乙胺(206mg，1.593mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物44a(300mg，产率：84％)。 MS m/z(ESI):665.1[M+1]。
第二步
(1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯44b
将化合物44a(300mg，0.451mmol)和化合物5h(302mg，0.646mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(372mg，1.937mmol)，三乙胺(327mg，3.231mmol)，4-二甲氨基吡啶(80mg，0.649mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物44b(350mg，产率：48％)。
MS m/z(ESI):1113.5[M+1]。
第三步
(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺44c
将化合物44b(350mg，0.314mmol)加入4M的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应6小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物44c(260mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1013.6[M+1]。
第四步
(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-5-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺44
将化合物44c(100mg，0.098mmol)与化合物3l(58mg,0.098mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(37mg,0.097mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物44(50mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI):1581.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.70(s,1H),8.39(d,1H),8.08(dd,1H),7.68(d,2H),7.45-7.22(m,5H),7.21(d,1H),7.16(d,1H),6.99(d,2H),6.89(d,2H),6.68(d,1H), 6.58(d,1H),6.34(d,1H),5.44(s,2H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.55-4.51(m,1H),4.47(dd,1H),4.26(dd,1H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,1H),3.77-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.66(m,3H),2.58-1.21(m,35H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。
实施例45
(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(5-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺45
第一步
5-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯45a
将化合物2b(300mg，0.533mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(135mg，0.635mmol)，N,N-二异丙基乙胺(207mg，1.601mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶 柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物45a(300mg，产率：82％)。
MS m/z(ESI):678.9[M+1]。
第二步
5-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯45b
将化合物45a(300mg，0.441mmol)和化合物5h(295mg，0.631mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(365mg，1.901mmol)，三乙胺(319mg，3.152mmol)，4-二甲氨基吡啶(78mg，0.633mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物45b(380mg，产率：53％)。
MS m/z(ESI):1127.3[M+1]。
第三步
(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基-N-((4-(((2R)-4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯
基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺45c
将化合物45b(350mg，0.31mmol)加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应6小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物45c(300mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1027.2[M+1]。
第四步
(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(5-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺45
将化合物45c(100mg，0.097mmol)与化合物3l(58mg,0.098mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(63mg，0.487mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(37mg,0.097mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5um；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物45(30mg，产率：19％)。
MS m/z(ESI):1595.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.50(s,1H),7.89(dd,1H),7.48(d,2H), 7.45-7.22(m,5H),7.21(d,1H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.92-6.86(m,2H),6.55(d,1H),6.43(d,1H),5.44(s,2H),4.80(t,1H),4.76-4.65(m,2H),4.57-4.51(m,1H),4.47(dd,1H),4.26(dd,1H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,2H),3.73-3.57(m,3H),3.55-3.46(m,3H),3.28-2.95(m,6H),2.90-2.76(m,6H),2.73-2.58(m,4H),2.51-1.21(m,25H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。
实施例46
(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺46(非对映异构体混合物)
第一步
(2S,4R)-2-((7-溴色烷-4-基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯46b(非对映异构体混合物)
将7-溴色烷-4-胺46a(200mg，0.876mmol,上海韶远)与(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(205mg,0.886mmol,上海韶远)溶于N,N-二甲基甲酰 胺(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(340mg,2.631mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(335mg,0.882mmol)，室温反应3小时。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物46b(200mg，产率：51％)。
MS m/z(ESI):441.1[M+1]。
第二步
(2S,4R)-4-羟基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯46b(非对映异构体混合物)
将化合物46b(200mg,0.453mmol)、4-甲基-5-噻唑硼酸酯(103mg,0.457mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35mg,0.045mol)和碳酸钾(189mg,1.359mol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，升温至100℃，在氮气氛下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物46c(200mg，产率：96％)。
MS m/z(ESI):460.5[M+1]。
第三步
(2S,4R)-4-羟基-N-(7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺46d(非对映异构体混合物)
将化合物46c(180mg，0.419mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)中，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物46d(150mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):360.4[M+1]。
第四步
((2S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯46e(非对映异构体混合物)
将粗品化合物46d(200mg)与(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(129mg,0.557mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中,分别加入N,N-二异丙基乙胺(216mg,1.671mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(212mg,0.557mmol)，室温反应3小时。反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物46e(200mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI):573.5[M+1]。
第五步
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺46f(非对映异构体混合物)
将化合物46e(200mg，0.184mmol)溶于氯化氢/1,4-二氧六环溶液(2mL,4.0M)中，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物46f(150mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):473.6[M+1]。
第六步
7-(((2S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸甲酯46g(非对映异构体混合物)
将化合物46f(200mg，0.423mmol)与7-甲氧基-7-氧代庚酸(75mg,0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，N,N-二异丙基乙胺(275mg,2.127mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(161mg,0.423mmol)，室温反应3小时。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物46g(180mg，产率：67％)。
MS m/z(ESI):629.1[M+1]。
第七步
7-(((2S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸46h(非对映异构体混合物)
将化合物46g(150mg，0.238mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(100mg，2.38mmol)，室温搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，用稀盐酸调节pH至4～5，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物46h(80mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):615.0[M+1]。
第八步
(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲酰胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺46(非对映异构体混合物)
将化合物46h(80mg，0.13mmol)与化合物5j(131mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(85mg,0.65mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.13mmol)，室温反应3小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5um；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物46(50mg， 产率：24％，两个非对映异构体的混合物)。
MS m/z(ESI):1597.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,1H),7.39(d,2H),7.35-7.22(m,3H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),7.02-6.95(m,2H),6.91(d,1H),6.69(d,1H),6.65(d,1H),6.24(d,1H),5.22-5.13(m,2H),4.78-4.69(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.35-4.09(m,6H),3.98-3.91(m,1H),3.86(t,1H),3.71-3.53(m,4H),3.51-3.41(m,1H),3.34-2.99(m,4H),2.91-2.63(m,6H),2.52(s,3H),2.44-1.21(m,30H),1.01(s,6H),0.93(s,9H)。
实施例47
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺47
第一步
4-((2-溴-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)噁唑47b
将化合物12b(6.4g,20.17mmol)、噁唑-4-基甲醇47a(2.0g,20.18mmol，乐研)和三正丁基膦(6.12g,30.25mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入偶氮二甲酰二哌啶(7.62g,30.23mmol)，升温至60℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物47b(4.4g，产率：54％)。
MS m/z(ESI):398.1[M+1]。
第二步
7-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4H-色烯并[3,4-d]噁唑47c
将化合物47b(2.1g,5.27mmol)、无水碳酸钾(2.18g,15.77mmol)、三苯基膦(1.36g,5.18mmol)和醋酸钯(598mg,2.62μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至100℃，在氮气氛下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物47c(500mg，产率：29.8％)。
MS m/z(ESI):318.1[M+1]。
第三步
(4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲醇47d
将化合物47c(500mg,1.57mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温下滴加1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3.14mL，3.14mmol)，搅拌3小时。反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物47d(250mg，产率：78.1％)。
MS m/z(ESI):204.0[M+1]。
第四步
4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-甲醛47e
将化合物47d(250mg,1.23mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温下加入戴斯-马丁氧化剂(782mg,1.84mmol)，搅拌2小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两遍，收集滤液，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物47e(150mg，产率：60.6％)。
MS m/z(ESI):202.0[M+1]。
第五步
(E)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺47f
将化合物47e(150mg,0.74mmol)、叔丁基亚磺酰胺(274mg,2.22mmol)和碳酸铯(971mg,2.98mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两遍，收集滤液，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物47f(170mg，产率：74.9％)。
MS m/z(ESI):305.0[M+1]。
第六步
N-((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺47g
将化合物47f(170mg，0.56mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，0℃下加入硼氢化钠(31mg,0.82mmol)，室温反应2小时，反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物47g(150mg，87.6％)。
MS m/z(ESI):307.0[M+1]。
第七步
(4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲胺47h
将化合物47g(150mg，0.49mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)中，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物47h(100mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
第八步
(2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯47i
将化合物47h(100mg，0.49mmol)与(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(137mg,0.59mmol,上海韶远)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(255mg,1.97mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(281mg,0.74mmol)，室温反应2小时。反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物47i(150mg，产率：73％)。
MS m/z(ESI):438.3[M+23]。
第九步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺47j
将化合物47i(150mg，0.36mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)中，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物47j(100mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):316.4[M+1]。
第十步
((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯47k
将化合物47j(100mg，0.32mmol)与(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(88mg,0.38mmol,上海韶远)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(204mg,1.57mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(180 mg,0.47mmol)，室温反应0.5小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物47k(130mg，产率：77.5％)。
MS m/z(ESI):529.4[M+1]。
第十一步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺47l
将化合物47k(130mg，0.25mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)中，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物47l(100mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):429.5[M+1]。
第十二步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸甲酯47m
将化合物47l(100mg，0.23mmol)与7-甲氧基-7-氧代庚酸(48mg,0.28mmol,乐研)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(150mg,1.16mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(106mg,0.28mmol)，室温反应1小时。反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物47m(100mg，产率：74％)。
MS m/z(ESI):585.0[M+1]。
第十三步
7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸47n
将化合物47m(100mg，0.17mmol)加入水(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(21mg，0.50mmol)，室温搅拌12小时，反应液减压浓缩，用稀盐酸调pH至4～5，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物47n(90mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):571.0[M+1]。
第十四步
(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺47
将化合物47n(90mg，0.16mmol)与化合物5j(163mg,0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(101mg,0.78mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(89mg,0.23mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号:Waters-2545色谱柱:Walch Xtimate，Prep 30×250mm；5um；C18，流动相:水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈50％-85％，流速:30mL/min)得到标题化合物47(30mg，产率：12％)。
MS m/z(ESI):1553.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),8.08(d,1H),7.89(s,1H),7.40-7.30(m,5H),7.26-7.19(m,3H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.88-6.80(m,2H),6.71-6.63(m,2H),6.36(d,1H),5.44(s,2H),4.74(t,1H),4.59-4.40(m,3H),4.28-4.07(m,3H),3.98-3.82(m,3H),3.50(s,2H),3.47-2.98(m,7H),2.91-2.66(m,5H),2.53-2.86(m,20H),1.73-1.43(m,8H),1.37-1.29(m,2H),1.03-0.93(m,12H)。
实施例48
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺48

第一步
4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸48b
将4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯48a(130mg，0.187mmol，按照公开专利WO2023/030453中123页公开的化合物6c的制备方法制备得到)溶于水(1mL)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(120mg，2.86mmol)，反应在室温下搅拌16小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，所得水相用稀盐酸(1M)调节pH至4～5，有固体析出，过滤，滤饼水洗两次，干燥得到粗品标题化合物48b(120mg)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):425.4[M+1]。
第二步
(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯48c
将化合物48b(125mg，0.294mmol)，化合物4i(134mg，0.205mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.887mmol)，三乙胺(89mg，0.881mmol)，4-二甲氨基吡啶(36mg，0.292mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物48c(300mg，产率：96.2％)。
MS m/z(ESI):1059.7[M+1]。
第三步
(R)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺48d
将化合物48c(100mg，0.094mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温下加入4M 氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)，搅拌2小时。反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物48d(90mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):959.7[M+1]。
第四步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺48
将粗品化合物48d(100mg，0.104mmol)和化合物3l(61mg，0.104mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(105mg，1.04mmol)，搅拌至原料全部溶解，随后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(59mg，0.155mmol)，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Gilson 281色谱柱：Sharpsil-T，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈50％-70％，流速：30mL/min)得到标题化合物48(30mg，产率：18.8％)。
MS m/z(ESI):1527.6[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,1H),7.66(d,2H),7.38-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,3H),7.16-7.06(m,2H),6.99(d,2H),6.90-6.87(m,2H),6.77(d,2H),6.64(d,1H),6.34(d,1H),5.44(s,2H),4.72(t,1H),4.58(d,1H),4.52(s,1H),4.47-4.42(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.70-3.58(m,2H),3.41-3.25(m,5H),3.14-3.08(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.87(s,2H),2.48-1.80(m,26H),1.65-1.53(m,6H),1.35-1.25(m,4H),0.96(s,9H).
实施例49
2-(6-(((6-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)磺酰基)甲酰胺基)-5-(1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺49

将6-(N-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基甲酰胺基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰基)氨基磺酰基)己酸49a(100mg，0.13mmol，采用专利申请WO2023044046中说明书第586页的中间体CR公开的方法制备而得)与化合物36h(80mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(82mg，0.63mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(73mg，0.19mmol)，室温下反应过夜。反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Wasters 2545色谱柱：Welch phenyl-hexyl 5um 30×150mm SN 60210602076，流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈40％-60％，流速：30mL/min)得到标题化合物49(20mg，产率：13％)。
MS m/z(ESI):1210.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.18(s,1H),8.66(s,1H),7.95-7.31(m,8H),7.14-6.74(m,5H),5.52-5.20(m,3H),5.14-4.80(m,2H),4.67-4.39(m,4H),4.25-4.01(m,2H),3.94-3.70(m,4H),3.66-3.14(m,3H),3.04(s,2H),2.46-1.81(m,12H),1.51-0.74(m,20H)。
实施例50
(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(3-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺50

第一步
8-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯50a
将3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(165mg，0.78mmol，药明康德)溶于乙腈(20mL)中，加入化合物2b(220mg，0.40mmol)，三乙胺(117mg，1.16mmol)，升温至75℃，反应搅拌12小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物50a(200mg，产率：75.3％)。
MS m/z(ESI):679.1[M+1]。
第二步
8-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯50b
将化合物50a(174mg，0.26mmol)和化合物5h(200mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(246mg，1.28mmol)，三乙胺(216mg，2.14mmol)，4-二甲氨基吡啶(52mg，0.42mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物50b(350mg，产率：72.4％)。
MS m/z(ESI):1127.4[M+1]。
第三步
(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺50c
将化合物50b(200mg，0.18mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物50c(200mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1027.7[M+1]。
第四步
(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(3-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺50
将化合物50c(180mg，0.18mmol)，化合物3l(133mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，分别加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)，N,N-二异丙基乙胺(113mg,0.87mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2545，色谱柱：Welch phenyl-hexy1 5μm 30×150mm SN 60210602076，流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物50(120mg，产率：42.9％)。
MS m/z(ESI):1595.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.43-8.36(m,1H),8.10-7.96(m,1H),7.39-7.30(m,5H),7.27-7.18(m,2H),7.14-6.96(m,3H),6.91-6.81(m,3H),6.75-6.64(m,2H),6.52-6.36(m,1H),5.43(s,1H),4.79-4.40(m,4H),4.32-3.98(m,8H),3.90-3.80(m,1H),3.67-3.58(m,2H),3.41-3.05(m,7H),2.88-2.65(m,6H),2.51-1.79(m,20H),1.36-1.22(m,6H),1.05-0.92(m,15H)。
实施例51
(S)-N-((4-(((R)-4-(7-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺51

第一步
(R)-2-(4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯51a
将2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯盐酸盐(233mg，0.89mmol，韶远)溶于乙腈(20mL)中，加入化合物2b(250mg，0.44mmol)，三乙胺(134mg，1.32mmol)，升温至75℃，搅拌12小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物51a(200mg，产率：64.9％)。
MS m/z(ESI):693.1[M+1]。
第二步
2-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯51b
将化合物51a(133mg，0.19mmol)和化合物5h(150mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(184mg，0.96mmol)，三乙胺(162mg，1.60mmol)，4-二甲氨基吡啶(39mg，0.32mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物51b(200mg，产率：54.5％)。
MS m/z(ESI):1141.8[M+1]。
第三步
(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺51c
将化合物51b(200mg，0.18mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)中，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物51c(200mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1041.8[M+1]。
第四步
(S)-N-((4-(((R)-4-(7-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺51
将化合物51c(200mg，0.19mmol)，化合物3l(146mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，分别加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(109mg，0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(124mg，0.96mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Waters-2545，色谱柱：Sharpsil-T Prep C18 5μ30×150mm SN 03212989，流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈55％-75％，流速：30mL/min)得到标题化合物51(50mg，产率：16.2％)。
MS m/z(ESI):1609.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.27(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.60-7.31(m,6H),7.23-7.11(m,2H),7.07-6.82(m,5H),6.73-6.61(m,2H),6.47-6.38(m,1H),5.42(s,1H),4.75-4.42(m,4H),4.34-3.78(m,5H),3.70-3.53(m,4H),3.52-3.15(m,7H),3.07-2.57(m,11H),2.41-2.10(m,7H),2.05-1.76(m,6H),1.70-1.42(m,9H),1.36-1.23(m,3H),1.05-0.92(m,15H)。
实施例52-1或52-2
(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-5-(5-((5-((R)-1-((2R,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺52-1
或
(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-5-(5-((5-((S)-1-((2R,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异噁唑-3-基)氧基)戊酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺52-2
将化合物44c(100mg，0.098mmol)与化合物17f-1或17f-2(60mg，0.100mmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物制得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(50mg，0.386mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(38mg，0.099mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Gilson 281色谱柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速:30mL/min)得到标题化合物52-1或52-2(30mg，产率：19％)。
MS m/z(ESI):1593.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.36(d,1H),8.13(dd,1H),7.41-7.29(m,8H),7.19(d,1H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),7.00(d,2H),6.92-6.83(m,2H),6.68(d,1H),6.63(d,1H),5.44(s,2H),4.72-4.60(m,2H),4.39(dd,2H),4.31-4.11(m,3H), 3.98-3.31(m,11H),3.25(t,1H),3.20-2.97(m,2H),2.93-2.75(m,4H),2.70(d,1H),2.57-1.40(m,26H),1.00(s,6H),0.97(d,3H),0.88(d,3H)。
实施例53-1或53-2
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-((1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺53-1
或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-((1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺53-2

第一步
(1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯53a
将化合物44a(182mg，0.273mmol)和化合物2d(200mg，0.455mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(261mg，1.366mmol)，三乙胺(230mg，2.273mmol)，4-二甲氨基吡啶(56mg，0.454mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物53a(260mg，产率：52％)。
MS m/z(ESI):1085.3[M+1]。
第二步
N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺53b
将化合物53a(260mg，0.239mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应6小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物53b(200mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):985.6[M+1]。
第三步
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲
基)-1-((R)-2-(3-((5-((1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑 -5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺53-1
或
(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-((1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氧代戊基)氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺53-2
将化合物53b(100mg，0.101mmol)与化合物17f-1或17f-2(61mg，0.101mmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物制得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.301mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(39mg，0.102mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Gilson 281色谱柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速：30mL/min)得到标题化合物53-1或53-2(50mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI):1565.6[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.09(dd,1H),7.70(dd,2H),7.51-7.29(m,6H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.90-6.86(m,2H),6.75(d,2H),6.62(d,1H),5.83(s,1H),5.44(s,2H),5.32(s,1H),4.67-4.57(m,2H),4.40-4.31(m,2H),4.26-4.16(m,3H),3.97-3.21(m,18H),3.14-2.97(m,2H),2.88(s,2H),2.39-2.18(m,12H),1.83-1.61(m,6H),1.49-1.44(m,2H),1.03-0.84(m,13H).
实施例54
(S)-N-((4-(((R)-4-((1S,4S)-5-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺54

第一步
(1S,4S)-5-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-氨基磺酰基-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)丁基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯54a
将化合物2b(220mg，0.391mmol)溶于乙腈(10mL)中，分别加入(1S,4S)-2,5-二氮杂二环(2.2.1)庚烷-2-甲酸叔丁酯(117mg，0.590mmol，Adamas)，N,N-二异丙基乙胺(152mg，1.176mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物54a(150mg，产率：57％)。
MS m/z(ESI):665.1[M+1]。
第二步
(1S,4S)-5-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)氨基磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯54b
将化合物54a(150mg，0.225mmol)和化合物5h(151mg，0.225mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(185mg，0.963mmol)，三乙胺(98mg，0.968mmol)，4-二甲氨基吡啶(39mg，0.316mmol)，室温搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物54b(230mg，产率：65％)。
MS m/z(ESI):1113.7[M+1]。
第三步
(S)-N-((4-(((R)-4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺54c
将化合物54b(230mg，0.206mmol)加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)中，搅拌反应6小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物54c(180mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1013.3[M+1]。
第四步
(S)-N-((4-(((R)-4-((1S,4S)-5-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲酰胺54
将化合物54c(180mg，0.177mmol)与化合物3l(105mg，0.178mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(115mg，0.889mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg，0.178mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(仪器型号：Gilson 281色谱柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流动相：水(10mM碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-60％，流速：30mL/min)得到标题化合物54(50mg，产率：17％)。
MS m/z(ESI):1581.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.71(s,1H),8.39(d,1H),8.09(dd,1H),7.69(d,2H),7.48-7.22(m,5H),7.20(d,1H),7.16(d,1H),6.99(d,2H),6.89(d,2H),6.68(d,1H),6.58(d,1H),6.34(d,1H),5.42(s,2H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.55-4.51(m,1H),4.47(dd,1H),4.26(dd,1H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,1H),3.79-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.66(m,3H),2.58-1.21(m,35H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1、本发明化合物对BCL-xL与Bim之间结合的抑制作用。
以下方法用来测定本发明化合物对BCL-xL与Bim之间结合的抑制作用。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.Recombinant Human Bcl-xL(minus C-Terminus)，CF(R&D，894-BX-050)
2.Bim,biotinylated(APExBIO，A4463)
3.MAb Anti 6His-Eu cryptate Gold(cisbio，61HI2KLA)
4.High grade XL665-conjugated streptavidin(cisbio，611SAXLA)
5.Binding Domain Detection buffer(cisbio，62DB1FDG)
6.Binding Domain diluent buffer(cisbio，62DLBDDF)
7. 384孔板(Corning，4513)
8.酶标仪(BMG labtech，PHERAstar FS)
9.微量振荡器(德国IKA，MTS2/4S25)
二、实验步骤
将待测样品用DMSO稀释至0.2mM，然后3倍梯度稀释成10个浓度，并用DMSO设置空白孔板中。取配制成梯度浓度的待测化合物溶液1μL加入到99μL的Binding Domain diluent buffer中配制成含化合物的实验浓度。将BCL-xL protein用Binding Domain diluent buffer稀释至0.5nM，4μL/孔加入到384孔板中。然后取2μL实验浓度的化合物加入到384孔板中，振荡混匀后离心，贴上封板膜，在25℃恒温箱中预孵育60分钟。
用Binding Domain diluent buffer稀释Bim至5nM，4μL/孔加入到上述384孔板中，振荡混匀后离心，贴上封板膜，在25℃恒温箱中孵育120分钟。
用Binding Domain Detection buffer分别稀释XL665-conjugated streptavidin至2nM、稀释EU-anti-His至1test浓度(1nM)，然后各5μL/孔分别加入到384孔板中。振荡混匀后离心，贴上封板膜，在25℃恒温箱中孵育120分钟。
用PHERAstar酶标仪的HTRF程序读取信号值，使用Graphpad Prism 9软件处理数据。
三、实验数据
表1本公开化合物对BCL-xl与Bim之间结合的抑制作用


结论：本公开化合物对BCL-xl与Bim之间结合具有明显抑制作用。
测试例2、本发明化合物对BCL-2与Bim之间结合的抑制作用。
以下方法用来测定本发明化合物对对BCL-2与Bim之间结合的抑制作用。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.Bcl-2 Protein,Human,Recombinant(His Tag)(北京义翘神州科技股份有限公司，10195-H08E)
2.Bim,biotinylated(APExBIO，A4463)
3.MAb Anti 6His-Eu cryptate Gold(cisbio，61HI2KLA)
4.High grade XL665-conjugated streptavidin(cisbio，611SAXLA)
5.Binding Domain Detection buffer(cisbio，62DB1FDG)
6.Binding Domain diluent buffer(cisbio，62DLBDDF)
7. 384孔板(Corning，4513)
8.酶标仪(BMG labtech，PHERAstar FS)
9.微量振荡器(德国IKA，MTS2/4 S25)
二、实验步骤
将待测样品用DMSO稀释至0.2mM，然后3倍梯度稀释成10个浓度，并用DMSO设置空白孔。取配制成梯度浓度的待测化合物溶液1μL加入到99μL的Binding Domain diluent buffer中配制成含化合物的实验浓度。将BCL-2protein用Binding Domain diluent buffer稀释至1nM，4μL/孔加入到384孔板中。取2μL实验浓度的化合物加入到384孔板中，振荡混匀后离心，贴上封板膜，在25℃恒温箱中孵育60分钟。
用Binding Domain diluent buffer稀释Bim至2.5nM，4μL/孔加入到上述384孔板中，振荡混匀后离心，贴上封板膜，在25℃恒温箱中孵育120分钟。
用Binding Domain Detection buffer分别稀释XL665-conjugated streptavidin至1nM、稀释EU-anti-His至1test浓度(1nM)，然后分别加入到384孔板中各5μL/孔。振荡混匀离心，贴上封板膜，在25℃恒温箱中孵育120分钟。
用PHERAstar酶标仪的HTRF程序读取信号值，使用Graphpad Prism 9软件处理数据。
三、实验数据
表2本公开化合物对BCL-2与Bim之间结合的抑制作用



结论：本公开化合物对BCL-2与Bim之间结合具有明显抑制作用。
测试例3、本发明化合物对MOLT-4细胞的增殖抑制效应。
以下方法用来测定本发明化合物对MOLT-4细胞的增殖抑制效应。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.MOLT-4细胞(南京科佰生物科技有限公司，CBP60525)
2. 96孔细胞培养板(Corning，3903)
3.U型底96孔板(Corning，3795)
4.Fetal Bovine Serum(Corning，35-081-CV)
5.RPMI 1640培养基(Gibco,11875093)
6.Luminescent Cell Via.Assay(Promega,G7571)
7.White Adhesive Bottom Seal for 96-well(PerkinElmer,6005199)
8.二氧化碳培养箱(Thermo，i160)
9.细胞计数仪(上海睿钰生物科技有限公司，IC1000)
10.酶标仪(BMG labtech，PHERAstar FS)
二、实验步骤
MOLT-4细胞培养在完全培养基(含10％FBS的RPMI1640培养基)中，一周传代2～3次，传代比列1:5。传代时，将细胞转移至离心管中，1200rpm离心3分钟，弃去上清培养基残液，用完全培养基重悬细胞。
实验时，将细胞转至离心管中，1200rpm离心3分钟，弃去上清培养基残液，用完全培养基重悬细胞。用细胞计数仪计数后调整密度为2.2×105细胞/mL，90μL/孔加入到96孔板中，37℃恒温5％CO2培养箱中培养过夜。
将待测样品用DMSO稀释至0.2mM，然后3倍梯度稀释成10个浓度，并设置空白孔。取配制成梯度浓度的待测化合物溶液5μL加入到95μL完全培养基中稀释20倍。取10μL上述含化合物的培养基加入到96孔板中，在37℃恒温5％CO2培养箱中培养72小时。
每孔加入50μL CellTiter-Glo溶液，室温孵育10分钟，使用PHERAstar酶标仪的化学发光程序读板。使用Graphpad Prism 9软件处理数据。
三、实验数据
表3本公开化合物对MOLT-4细胞的增殖抑制作用


结论：本公开化合物对MOLT-4细胞的增殖具有明显抑制作用。
测试例4、本发明化合物对MOLT-4细胞中BCL-xL蛋白的降解效应。
以下方法用来测定本发明化合物MOLT-4细胞中BCL-xL蛋白的降解效应。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.MOLT-4细胞(南京科佰生物科技有限公司，CBP60525)
2.RPMI1640培养基(Gibco，11875093)
3.Fetal Bovine Serum(Corning，35-081-CV)
4.U型底96孔板(Corning，3795)
5.V型底96孔板(Axygen，AXYP96450VCS)
6. 48孔细胞培养板(Corning，3548)
7.BCA protein assay kit(ThermoFisher,23225)
8.Human/Mouse Total Bcl-xL DuoSet IC ELISA(R&D,DYC894-5)
9.DuoSet ELISA Ancillary Reagent Kit 2(R&D,DY008)
10.EDTA(Invitrogen，AM9260G)
11.TritonTM X-100(Sigma，T8787-100ML)
12.PBS(meilunbio，PWL050)
13.二氧化碳培养箱(Thermo，i160)
14.恒温培养箱(ThermoFisher,NAPCO 6500TC)
15.离心机(ThermoFisher,ST16)
16.酶标仪(BMG labtech，PHERAstar FS)
17.细胞计数仪(上海睿钰生物科技有限公司，IC1000)
二、实验步骤
MOLT-4细胞培养在完全培养基(含10％FBS的RPMI1640培养基)中，一周传代2～3次，传代比列1:5。传代时，将细胞转移至离心管中，1200rpm离心3分钟，弃去上清培养基残液，用完全培养基重悬细胞。
实验时，将细胞转移至离心管中，1200rpm离心3分钟，弃去上清后，用完全培养基重悬细胞。用细胞计数仪计数后调整密度为1.78×106细胞/mL，225μL/孔加入到48孔细胞培养板中(每孔40万个细胞)，置37℃恒温5％CO2培养箱中。
将待测样品用DMSO稀释至0.1mM，然后在U型底96孔板中3倍梯度稀释成8个浓度，并DMSO设置空白孔。取配制成梯度浓度的待测化合物溶液5μL加入到95μL完全培养基中稀释20倍。取25μL上述含化合物的培养基加入到48孔细胞培养板中，在37℃恒温5％CO2培养箱中培养16小时。
将细胞转移至96孔V底板中，2000rpm离心3分钟，弃去上清，加入预冷的PBS洗一遍，2000rpm离心3分钟，弃去上清，然后加入130uL/孔的细胞裂解液(1mM EDTA，0.5％Triton X-100in PBS，pH 7.2-7.4)，放在冰上裂解20分钟。
裂解结束后，在4℃2000g离心5分钟，然后按照“BCA protein assay kit”说明书进行BCA法测定蛋白浓度。然后每孔取20μg蛋白加入ELISA板中进行ELISA检测。ELISA实验按照“Human/Mouse Total Bcl-xL DuoSet IC ELISA”试剂盒说明书进行操作。最后使用PHERAstar酶标仪的OD450/OD540程序读取信号值，使用Graphpad Prism 9软件处理数据。
三、实验数据
表4本公开化合物对MOLT-4细胞中BCL-xL蛋白的降解效应

结论：本公开化合物对MOLT-4细胞中BCL-xL蛋白具有明显降解作用。
测试例5：药代动力学评价
一、SD大鼠试验
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠静脉注射(i.v.)给予受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验动物
SD大鼠28只，雌雄各半，平均分成7组(G1-G7)。禁食过夜，分别静脉注射给药。实验动物由维通利华实验动物技术有限公司提供。
2.2试验药品
G1：化合物12-1或12-2(由12l-1，12l-2中保留时间较长的化合物合成)；
G2：化合物15；
G3：化合物16-1或16-2(由12l-1，12l-2中保留时间较长的化合物合成)；
G4：化合物17-1或17-2(由17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物合成)；
G5：化合物19-1或19-2(由17f-1和17f-2中较长保留时间的化合物合成)；
G6：化合物30-1或30-2(由17e-1和17e-2中较长保留时间的化合物合成所得)；
G7：化合物42-1或42-2(由17e-1和17e-2中较长保留时间的化合物合成所得)。
2.3药物配制
分别称取一定量的受试化合物，加5％DMSO+5％吐温80+90％生理盐水，配制成0.2mg/mL无色透明溶液。
2.4给药
给药剂量为1mg/kg，给药体积为5mL/kg。
3、操作
于给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0小时，由眼眶采血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心2分钟(4℃)，1小时内分离血浆，-80℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2小时进食和进水。
测定不同浓度的药物给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量：
G1、G2、G3、G6：取给药后各时刻的SD大鼠血浆样品50μL，加入25μL内标(1μg/mL)(G1和G6内标为喜树碱；G2和G3内标为拉贝洛尔)和450μL乙腈，涡旋混合5分钟，并在3700rpm下离心10分钟。取上清液0.5μL进行LC/MS/MS分析。
G4：取给药后各时刻的SD大鼠血浆样品25μL，加入200μL25％乙腈和75％甲醇(内含100ng/mL的地塞米松)，涡旋混合5分钟，并在3700rpm下离心15分钟。取上清液80μL和80μL水混合，然后取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。
G5：取给药后各时刻的SD大鼠血浆样品20μL，加入250μL乙腈(内含100ng/mL的甲苯磺丁脲)，涡旋混合5分钟，并在4000rpm下离心15分钟。取上清液90μL和90μL水混合，然后取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。
G7：取给药后各时刻的SD大鼠血浆样品25μL，加入200μL乙腈(内含100ng/mL的维拉帕米)，涡旋混合5分钟，并在3700rpm下离心15分钟。取上清液100μL和50μL水混合，然后取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表5本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学参数
结论：本公开化合物在SD大鼠体内暴露量高，具有明显的药代动力学优势。
二、C57小鼠试验
1、摘要
以C57小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了C57小鼠静脉注射(i.v.)给予受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在C57小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验动物
C57小鼠27只，雌性，平均分成3组(G1-G3)。分别静脉注射给药。实验动物由维通利华实验动物技术有限公司提供。
2.2试验药品
G1：化合物16-1或16-2(由12l-1，12l-2中保留时间较长的化合物合成)；
G2：化合物17-1或17-2(由17e-1，17e-2中保留时间较长的化合物合成)；
G3：化合物30-1或30-2(由17e-1和17e-2中较长保留时间的化合物合成所得)。
2.3药物配制
分别称取一定量的受试化合物，加5％DMSO+5％吐温80+90％生理盐水，配制成0.1mg/mL无色透明溶液。
2.4给药
给药剂量为1mg/kg，给药体积为10mL/kg。
3、操作
于给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0小时，由眼眶采血0.1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心2分钟(4℃)，1小时内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定不同浓度的药物给药后C57小鼠血浆中的待测化合物含量：
G1、G3：取给药后各时刻的C57小鼠血浆样品50μL，加入25μL内标(1μg/mL)(G1内标为拉贝洛尔；G3内标为喜树碱)和450μL乙腈，涡旋混合5分钟，并在3700rpm下离心10分钟。取上清液0.5μL进行LC/MS/MS分析。
G2：取给药后各时刻的C57小鼠血浆样品25μL，加入200μL25％乙腈和75％甲醇(内含100ng/mL的地塞米松)，涡旋混合5分钟，并在3700rpm下离心15分钟。取上清液80μL和80μL水混合，然后取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表6本公开化合物在C57小鼠体内的药代动力学参数
结论：本公开化合物在C57小鼠体内暴露量高，具有明显的药代动力学优势。

Claims (20)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    环A为*端与苯环相连；
    R1选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
    R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；所述烷基和环烷基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
    或者R1a和R1b与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
    或者R1c和R1d与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
    各个R1e相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
    R2选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
    Z为CR0或N；
    R0选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基和环烷基；
    R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基 和环烷基烷基；或者，R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成杂环基；所述杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、羟基、氰基、硝基和-(CH2)sNR2aR2b中的一个或多个取代基所取代；
    各个R3a和各个R4a相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
    X为O或NH；
    R5选自-S(O)R5a、-S(O)2R5a、卤素、硝基、氰基和卤代烷基；
    R5a选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和环烷基烷基；
    R选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基；
    Y选自键、O、NR6、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-杂环基-O-*、-杂环基-NR6-*和*端与L相连；所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基烷基和环烷基；
    环C为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    环D为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R2a和R2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和环烷基烷基；
    L为连接单元；
    A选自
    R9选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基；
    R10选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基和杂芳基；
    环E选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
    环F为环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、环烷基和环烷基烷基中的一个或多个取代基所取代；
    环G为芳基或杂芳基；
    各个R12和各个R15相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、-SH、-OC(O)烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氰基、环烷基和环烷基烷基；
    W1为C或N；
    W2为C或N；
    a为0、1、2或3；
    b为0、1、2或3；
    m为0、1、2、3或4；
    x为0、1、2或3；
    y为0、1、2或3；
    s为0、1、2或3；
    n为0、1、2或3；
    w为0、1、2或3；且
    u为0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L为L1与Y相连，L5与A相连；
    其中：
    L1、L2、L3和L4各自独立地选自键、-NRA-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)NRA-、-NRAC(O)-、-NRAC(O)NRB-、-C(O)O-、-OC(O)-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-亚烷基-、-亚烷基-O-亚烷基-O-亚烷基-、-亚烷基-环烷基-亚烷基-、-亚烷基-杂环基-亚烷基-、-亚烷基-芳基-亚烷基-、-亚烷基-杂芳基-亚烷基-和*端与右侧基团相连；所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、硝基、氨基和环烷基中的一个或多 个取代基所取代；
    p为0至5的整数；
    q为0至5的整数；
    f为0至10的整数；
    L5选自键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-、-S-、-S(O)2-、-NRA-、-C(O)-、-C(S)-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、-C(O)NRA-、-NRAC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-亚烷基-、-亚烷基-C(O)-、-NRA-亚烷基-、-亚烷基-NRA-、-NRA(CH2)0-3O(CH2)0-3O-、-O(CH2)0-3O(CH2)0-3NRA-、-NRAC(O)(CH2)0-3NRB-、-NRB(CH2)0-3C(O)NRA-和所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
    RA和RB相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
    优选地，L选自 *端与A相连。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为4至11元杂环基或所述4至11元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；环C为5或6元杂芳基；环D为5或6元杂环基；优选地，Y选自 进一步优选地，Y为*端与L相连。
  4. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    环B为4至11元含氮杂环基或*端与C(O)相连；所述4至11元含氮杂环基任选被一个或多个Rb取代；
    环C为5或6元杂芳基；所述5或6元杂芳基任选被一个或多个Rb取代；
    环D’为5或6元含氮杂环基；所述5或6元含氮杂环基任选被一个或多个Rb取代；
    各个Rb相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、-(CH2)sNR2aR2b和环烷基；
    t为0至10的整数；
    环A、R、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R2a、R2b、Z、X、s、n、x、y、L3、L4、L5和A如权利要求2中所定义。
  5. 根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X为NH；和/或R为氢原子。
  6. 根据权利要求2至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L3和L4为键；和/或L5选自键、-O-和OCH2，CH2与结构A相连；优选地，L3和L4为键；和/或L5为键或-O-。
  7. 根据权利要求1至6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自

    优选选自
  8. 根据权利要求1至7任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为卤素，优选为F或Cl，更优选为Cl。
  9. 根据权利要求1至8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自 优选为*端与苯环相连。
  10. 根据权利要求1至9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2为氢原子或羟基，优选为氢原子；和/或Z为N或CR0；R0为氢原子或C1-6羟烷基。
  11. 根据权利要求1至10任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4各自独立地为氢原子或C1-6羟烷基；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基，所述6或7元杂环基任选被选自氧代基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R3和R4均为氢原子；或者R3和R4与其各自相连的碳原子一起形成6或7元杂环基。
  12. 根据权利要求1至11任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为C1-6卤代烷基磺酰基；优选地，R5为-S(O)2CF3。
  13. 根据权利要求4至12所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B选自 优选地，环B为*键与C(O)相连接。
  14. 化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物或其可药用的盐：










































    一种通式(II-1B)、(II-2B)、(II-3B)或(III-4A)所示的化合物或其盐：

    其中：
    环A、环B、环E、环F、环G、W1、W2、R1、R2、R3a、R4a、R5、R9、R10、R12、Z、L3、L4、L5、u、t、n、x和y如权利要求4中所定义。
  15. 化合物或其盐，其选自：








  16. 一种制备根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包 括以下步骤：
    通式(IIA)所示的化合物或其盐与通式(IIB)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
    其中：
    环A、环B、R、R1、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、X、Z、x、y、n、t、L3、L4、L5和A如权利要求4中所定义。
  17. 一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  18. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于调节BCL-2蛋白泛素化或用于降解BCL-2蛋白的药物中的用途。
  19. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗由BCL-2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
  20. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防骨髓纤维化或癌症的药物中的用途；其中所述的癌症为实体瘤或血液恶性肿瘤，优选选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑癌、滑膜肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨瘤、骨软骨瘤、肉瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、绒毛膜癌、肾癌、甲状腺癌、真性红细胞增多症、输尿管肿瘤、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤；所述白血病优选选自慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病；所述淋巴瘤优 选为非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。
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