JP6419990B2 - ブロモドメイン阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、各々独立して、水素又はメチルであるが、但し、R1及びR2のうちの少なくとも1つがメチルであり、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R4は、ベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合しており、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR16R17であり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、R16は、水素又はC1-3アルキルであり、R17は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ若しくはヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
aは、0、1、2、又は3であり、
bは、0又は1であり、
cは、1、2、又は3であるが、但し、bが1である場合、cは2又は3であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2であり、
g及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
本明細書で使用する場合、「ブロモドメイン」という用語は、アセチル化リジン残基、例えば、ヒストンのN末端尾部のものなどに結合する、進化的、且つ構造的に保存されたモジュール(長さがおよそ110個のアミノ酸)を指す。それらは、より遥かに大きいブロモドメイン含有タンパク質(BCP)の一部として確認されているタンパク質ドメインであり、これらの多くは、遺伝子転写及び/又はクロマチン再構成を調節する役割を有する。ヒトゲノムは、少なくとも57種のブロモドメインをコードしている。
第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその塩を提供する:
R1及びR2は、各々独立して、水素又はメチルであるが、但し、R1及びR2のうちの少なくとも1つがメチルであり、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R4は、ベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合しており、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR16R17であり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、R16は、水素又はC1-3アルキルであり、R17は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシル、CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ若しくはヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
aは、0、1、2、又は3であり、
bは、0又は1であり、
cは、1、2、又は3であるが、但し、bが1である場合、cは2又は3であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2であり、
g及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6基であり、
R5は、水素、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシであり、
R6は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ、ヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
a、g、及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6基であり、
R5は、水素、C1-3アルキル、又はC1-3アルコキシであり、
R6は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ、ヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
a、g、及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1-6アルキル、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、又は-C(CH3)2OHであり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
R9、R10、R11、及びR12は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
aは、0、1、又は2であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2である)。
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1-6アルキル、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、又は-C(CH3)2OHであり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
R9、R10、R11、及びR12は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
aは、0、1、又は2であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2である)。
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R5は、水素又はC1-3アルキルであり、
R6は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1-6アルキル、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、又は-C(CH3)2OHであり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
aは、0、1、又は2である)。
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R5は、水素又はC1-3アルキルであり、
R6は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1-6アルキル、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、又は-C(CH3)2OHであり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、
aは、0、1、又は2である)。
R7は、イソプロピル、sec-ブチル、又は-CH(CH3)OHであり、
R8は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、又は-CH2OCH3である)。
R7は、イソプロピル、sec-ブチル、又は-CH(CH3)OHであり、
R8は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、又は-CH2OCH3である)。
R8は、水素、C3-6アルキル、又はシクロアルキルである)。
R8は、水素、C3-6アルキル、又はシクロアルキルである)。
R8は、イソプロピル、イソブチル、又はシクロペンチルである)。
R8は、イソプロピル、イソブチル、又はシクロペンチルである)。
R1及びR2は、各々独立して、水素又はメチルであるが、但し、R1及びR2のうちの少なくとも1つがメチルであり、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R4は、ベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合しており、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR16R17であり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、R16は、水素又はC1-3アルキルであり、R17は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ若しくはヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
aは、0、1、2、又は3であり、
bは、0又は1であり、
cは、1、2、又は3であるが、但し、bが1である場合、cは2又は3であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2であり、
g及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-メチルブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
2,2-ジメチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2R,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(2S)-ブタン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メチルブタノエート;
(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メチルブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2R,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(1R)-1-(オキサン-4-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(1R)-1-(オキサン-4-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({2-[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2,2-ジメチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-({[1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-4-クロロ-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)ブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-4-メチルペンタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-{[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-2-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2R)-オキサン-2-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[1-(オキサン-4-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({2-[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-メトキシプロパノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
シクロペンチル(2S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[1-(オキサン-4-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキソラン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-メトキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-({[2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)ブタノエート;
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキソラン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキソラン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキソラン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;及び
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート、又はそれらの塩。
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-メチルブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
2,2-ジメチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2R,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;及び
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート。
(i)強力なBET阻害活性、
(ii)BETファミリーのタンパク質以外の他の既知のブロモドメイン含有タンパク質を上回る選択性、
(iii)他のBETファミリーメンバーを上回る、特定のBETファミリーメンバーに対する選択性、
(iv)任意の所与のBETファミリーメンバーについて、1つの結合ドメインに対する選択性(すなわち、BD2よりもBD1、又は逆もまた同様)、
(v)改善された発展性(例えば、望ましい溶解度プロファイル、薬物動態、及び薬動力学)、又は
(vi)低減された副作用プロファイル。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、BET阻害剤であり、したがって、全身性炎症若しくは組織炎症、感染症若しくは低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化及び細胞増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患又は病態の治療、並びにウイルス性感染症の防止(予防)及び治療において治療的有用性を有し得る。
療法において使用する場合、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩が、未加工の化学物質として投与される可能性もあるが、医薬組成物としてこの活性成分を提供するのが一般的である。
式(I)の化合物及びその塩は、本発明のさらなる態様を構成する、以下に記載される手法によって調製することができる。
Ac アセチル
Bn ベンジル
BOC tert-ブチルオキシカルボニル
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド
ee 鏡像異性体過剰率
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
H又はhr 時間(複数可)
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IC50 最大半数阻害濃度
IPA イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MDAP 質量分析計直結型自動分取HPLC
Me メチル
MPER 哺乳類タンパク質抽出試薬
MS 質量分析
nBuLi n-ブチルリチウム
NMP N-メチル-2-ピロリドン
NMR 核磁気共鳴
Pd/C パラジウム炭素
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph フェニル
ppm 百万分率
pTSA パラ-トルエンスルホン酸
rt 保持時間
SCX スルホン酸、強カチオン交換
SPE 固相抽出
tBu 第三級ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
tRET 保持時間
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外線
NMR
1H NMRスペクトルは、CDCl3又はDMSO-d6のいずれかで、すべて400MHzで作動する、Bruker DPX 400若しくはBruker Avance DRX、Varian Unity 400分光計、又はJEOL Deltaにおいて記録した。使用した内部標準は、テトラメチルシラン、又はCDCl3の場合7.25ppm若しくはDMSO-d6の場合2.50ppmの残留プロトン化溶媒であった。
システムA
カラム:50mm×2.1mm 内径(ID)、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
溶媒: A:水中0.1v/v%(容量/容量%)のギ酸
B:アセトニトリル中0.1v/v%のギ酸
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
溶媒: A:アンモニア溶液を用いてpH10に調整した水中10mMの炭酸水素アンモニウム
B:アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 0 100
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC CSH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
採用した溶媒は以下であった。
A=水中0.1v/v%のトリフルオロ酢酸の溶液
B=アセトニトリル中0.1v/v%のトリフルオロ酢酸の溶液
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 95 5
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 95 5
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC CSH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
採用した溶媒は以下であった。
A=アンモニア溶液を用いてpH10に調整した水中10mMの炭酸水素アンモニウム
B=アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
カラム:XBridge BEH C18(50mm×4.6mm、2.5μm)
流量:1.3mL/分
温度:35℃
溶媒: A:水中5mMの炭酸水素アンモニウム(pH10)
B:アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 95 5
0.5 95 5
1 85 15
3.3 2 98
6.0 2 98
6.1 95 5
6.5 95 5
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
流量:0.6mL/分
温度:35℃
溶媒: A:水中0.1%のギ酸
B:アセトニトリル中0.1%のギ酸
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
0.4 97 3
3.2 2 98
3.8 2 98
4.2 97 3
4.5 97 3
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
流量:0.45mL/分
温度:35℃
溶媒: A:アセトニトリル中0.05%のギ酸
B:水中0.05%のギ酸
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 3 97
0.4 3 97
7.5 98 2
9.5 98 2
9.6 3 97
10 3 97
カラム:XBridge BEH C18(50mm×4.6mm、2.5μm)
流量:1.3mL/分
温度:35℃
溶媒: A:水中5mMの炭酸水素アンモニウム(pH10)
B:アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 95 5
0.5 95 5
1 85 15
6.0 2 98
9.0 2 98
9.5 95 5
10 95 5
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC CSH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
溶媒: A:水中0.1v/v%のギ酸
B:アセトニトリル中0.1v/v%のギ酸
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
カラム:50mm×2.1mm 内径、1.7μm Acquity UPLC CSH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した
溶媒: A:アンモニア溶液を用いてpH10に調整した水中10mMの炭酸水素アンモニウム
B:アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
0.05 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
質量分析計直結型自動分取HPLCは、以下に与えられる条件の下で行われた。UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均化信号であり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計で記録した。
方法Aは、Sunfire C18カラム(典型的には、150mm×30mm 内径、充填剤直径(packing diameter)5μm)において、周囲温度で実行された。採用した溶媒は以下であった。
A=水中0.1v/v%のギ酸の溶液
B=アセトニトリル中0.1v/v%のギ酸の溶液
方法Bは、XBridge C18カラム(典型的には、100mm×30mm 内径、充填剤直径5μm)において、周囲温度で実行された。採用した溶媒は以下であった。
A=アンモニア溶液を用いてpH10に調整した10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
中間体1:5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(例えば、Sigma Aldrichより市販)(1.5g、7.98mmol)をフラスコに添加し、これを窒素でパージした。無水THF(75mL)を添加し、溶液を、窒素下において、ドライアイス/アセトン浴中で20分間撹拌した。ヘキサン中1.6Mのn-ブチルリチウム(14.96mL、23.93mmol)を混合物に滴加し、反応混合物を、窒素下において、ドライアイス/アセトン浴中で3時間撹拌した。無水DMF(14.83mL、191mmol)を滴加し、反応混合物を、窒素下において、ドライアイス/アセトン浴中で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を用いてクエンチし、室温に温めた。結果として得られたスラリーを、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配して、層を分離させた。有機層を、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の固体を得た。固体を、ジエチルエーテルを用いて倍散(摩砕)させ、濾過した固体を、標題化合物として収集した(バッチ1、210.8mg)。先の抽出物からの水性層を合わせて、DCMを用いて再抽出した(4回×75mL及び4回×100mL)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の液体を得た。この液体残留物を、トルエンと共に共沸し(2回×30mL)、溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体を得た。固体を、ジエチルエーテルを用いて倍散させ、濾過した固体を、標題化合物として収集した(バッチ2、452.4mg)。反応の全収率は61%であった。バッチ1:LCMS(システムA):tRET=0.41分、MH+=138。バッチ2:LCMS(システムA):tRET=0.41分、MH+=138。
DMF(50mL)中の、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体1を参照、5g、36.5mmol)及び炭酸カリウム(10.08g、72.9mmol)の混合物を、氷/水浴中で冷却し、ヨウ化メチル(5.70mL、91mmol)を滴加した。反応混合物を、窒素下において15分間撹拌した後、室温に温めて、さらに2.5時間撹拌した。固体を濾過することで除去し、結果として得られた溶液を、減圧下で留去させた。残留物を、EtOAc(2回×150mL)と1:1の水:飽和ブライン溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、DCM中にローディングし、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100gカラム)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色(オフホワイト)の固体として標題化合物を得た(4.4g、収率80%)。LCMS(システムA):tRET=0.46分、MH+=152。
丸底フラスコに、(S)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸(5g、38.1mmol)、シクロヘキサン(100mL)、トシル酸一水和物(9.43g、49.6mmol)、及びシクロペンタノール(35mL、386mmol)を入れた。ディーン-スターク凝縮器を備え付け、混合物を130℃まで温めて、完全に溶解させた。混合物を、この温度で週末を通して撹拌した後、室温で7日間静置させた。沈殿した固体を濾過で単離し、シクロヘキサン及び酢酸エチルを用いて順次洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(5.56g)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62-7.79 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.15-5.42 (m, 1H), 3.97 (t, J=6.97 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.42-2.10 (m, 11H), 1.02 (d, J=7.09 Hz, 6H)。
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2.5g、11.51mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.02mL、23.01mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.12g、13.84mmol)、EDC(2.65g、13.81mmol)、及びテトラヒドロフラン-3-オール(10.14g、9.33mL、115mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(3.19g)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.34 (d, J=1.71 Hz, 1H), 4.93-5.09 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.72-3.97 (m, 4H), 2.07-2.23 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82-1.02 (m, 6H)。
ジオキサン(5mL)中の(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体4を参照、3.1g、10.79mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、淡褐色の油として標題化合物を得た(1.81g)。この粗生成物を、精製なしに後続の反応において使用した。
マイクロ波バイアルにおいて、(2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(1.016g、4.63mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.038g、24.26mmol)の混合物に、2,2-ジメチルオキシラン(2.058mL、23.17mmol)を添加した。結果として得られた混合物を、マイクロ波照射の下、120℃で30分間加熱した。EtOAcを溶離液として用いて、混合物を結合溶離フィルター(bond eluent filter)で濾過した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物として1.75gの透明な油を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカカラム)で、10カラム容量にわたるシクロヘキサン中0〜100%のEtOAcのグラジエントを用いて溶出させることで精製した。適切な画分を合わせ、揮発性物質を減圧下で除去して、透明な油として標題化合物を得た(0.8g)。この生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいて粗製のまま使用した。
(2S,3R)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については中間体6を参照、85mg、0.292mmol)に、ジオキサン中4.0MのHCl(1mL、32.9mmol)を添加し、結果として得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、油を、Et2Oを用いて倍散させて、標題化合物を得た(55.8mg)。中間体を、精製なしに次のステップにおいて粗製のまま使用した。
(2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシブタン酸(5000mg、21.44mmol)、EDC(4931mg、25.7mmol)、DMAP(262mg、2.144mmol)、及びHOBt(3939mg、25.7mmol)を、DIPEA(7.49mL、42.9mmol)及びDMF(25mL)中に溶解させた。溶液を30分間撹拌した後、(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(17.39mL、215mmol)を添加した。反応混合物を夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)との間で分配した。有機画分を単離し、水性層を、酢酸エチルを用いて2回再抽出した(2回×150mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた油をDCM(3mL)中に溶解させ、溶液を2つに分け、これらを今度はシリカカラム(100gカラム)にローディングした。生成物を、シクロヘキサン中20〜70%の酢酸エチルというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を得た(2156mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 5.84-5.99 (m, 1H), 5.25-5.33 (m, 1H), 4.11 (dd, J=4.04, 8.59 Hz, 1H), 3.72-3.89 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.12-2.26 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 9H), 1.11-1.16 (m, 3H)。
(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシブタノエート(調製については中間体8を参照、5910mg、17.53mmol)を、HCl(IPA中5M)(35.1mL、176mmol)中に溶解させ、反応混合物を夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた油を真空オーブン内に夜通し置いて、橙色の結晶性固体として標題化合物を得た(3890mg、収率93%)。この化合物を、さらなる精製なしに後続のステップにおいて使用した。
シクロヘキサン(100mL)中の、(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.27g、19.06mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(4.71g、24.77mmol)の懸濁液に、2,2-ジメチルプロパン-1-オール(13.44g、152mmol)を添加した。反応混合物に、ディーン-スターク凝縮器を備え付け、130℃で夜通し加熱した。室温まで冷ますと白色のスラリーが形成され、これを減圧下で留去して、溶媒を除去した。白色の固体を、最小量の高温のEtOAc中に溶解させ、この透明な溶液を冷まし、次いで氷/水浴中に置いた。結晶化は起こらなかった。溶液を減圧下で留去し、真空オーブン内で4晩乾燥させた。結果として生じた固体をEtOAcから再結晶させ、冷ますと、白色の固体が形成された。結果として得られた白色の固体を濾過によって取り出し、少量の低温のEtOAcを用いて洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(6.0g)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.94 (s, 9 H) 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.84 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) 3.92 (d, J = 10.6 Hz, 1 H) 3.99 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) 4.13 - 4.20 (m, 1 H) 5.61 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) 7.11 (m, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.48 (m, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.22 (br.s., 3 H)。
シクロヘキサン(100mL)中の、(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.5g、20.99mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(5.19g、27.3mmol)の懸濁液に、2-メチルプロパン-1-オール(15.50mL、168mmol)を添加した。反応混合物に、ディーン-スターク凝縮器を備え付け、130℃で夜通し加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた無色の液体を、真空オーブン内で3晩乾燥させた。当初は、EtOAcを用いた再結晶化が試みられたが、サンプルが溶液中に留まったため、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル中への倍散を2回実行し、結果として得られた白色の固体を濾過によって取り出し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(2.2g)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.92 - 4.00 (m, 3 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.23 (br.s., 3 H)。
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸(2.5g、21.34mmol)、トシル酸(5.28g、27.7mmol)、及びプロパン-2-オール(15mL、196mmol)を、シクロヘキサン(100mL)中に溶解させ、22時間130℃で加熱した。溶液を、室温に冷ますと、この時点で、白色の固体が沈殿した。この混合物を真空下で濾過し、この固体を、ヘキサンを用いて数回洗浄した。次いで、固体を40℃の真空オーブン内に3時間置いた。その後、この固体を、シクロヘキサン(100mL)、並びにトシル酸(1.76g、9.2mmol)及びプロパン-2-オール(3.94g、5.3mmol)に添加した。次いで、混合物を、20時間130℃で加熱した。混合物を、室温に冷まし、重力の下で濾過した。その後、白色の固体を40℃の真空オーブン内に24時間置いて、標題化合物を得た(5.98g)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.65-7.78 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.83 Hz, 2H), 5.10-5.19 (m, 1H), 3.87 (d, J=4.40 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.11 Hz, 6H), 1.09 (dd, J=3.55, 6.97 Hz, 6H)。
(S)-2-アミノブタン酸(3.0g、29.1mmol)、シクロペンタノール(20.5g、238mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(7.19g、37.8mmol)を、シクロヘキサン(100mL)に添加し、反応混合物を125℃に加熱すると、完全な溶解が達成された。次いで、この溶液をこの温度で24時間加熱した。室温まで冷ました後、揮発性の成分を減圧下でスラリーから除去して、白色の固体を得た。固体を、最小量の高温のEtOAcから再結晶させた。結果として得られた結晶を濾過し、少量の低温のEtOAcを用いて洗浄して、白色の固体として標題化合物を得た(6.30g、18.35mmol、収率63%)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 1.52 - 1.73 (m, 6 H) 1.73 - 1.95 (m, 4 H) 2.29 (s, 3 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 5.18 - 5.22 (m, 1 H) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.26 (br.s., 3 H)。
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸(800mg、6.83mmol)、シクロペンタノール(5.07ml、55.9mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(1.689g、8.88mmol)を、シクロヘキサン(15mL)中に懸濁させ、反応混合物を、ディーン-スターク凝縮器を接続して、95℃に加熱した。完全な溶解が達成され、反応混合物を、夜通し95℃で加熱した。ディーン-スターク装置中に、水は収集されなかった。反応混合物の温度を110℃に上昇させ、反応混合物を、夜通し110℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷まして、白色のスラリーを得た。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得た。この粗製物質を、最小量の高温のEtOAc中に溶解させ、溶液を冷ました。結果として得られた白色の固体を濾過し、少量のEtOAcを用いて洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.89g、5.28mmol、収率77%)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.94 (d, J =7.1 Hz, 3 H) 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.54 - 1.76 (m, 6 H) 1.81 - 1.95 (m, 2 H) 2.05 - 2.20 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.85 - 3.90 (m, 1 H) 5.20 - 5.24 (m, 1 H) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.23 (br.s., 3 H)。
シクロヘキサン(100mL)中の、(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.5g、20.99mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(5.19g、27.3mmol)の懸濁液に、2-メチルプロパン-1-オール(15.50ml、168mmol)を添加した。反応混合物に、ディーン-スターク凝縮器を備え付け、130℃で夜通し加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた無色の液体を、真空オーブン内で3晩乾燥させた。当初は、EtOAcを用いた再結晶化が試みられたが、サンプルが溶液中に留まったため、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル中への倍散に再度失敗したため、再結晶の誘発を狙ってパスツールピペット及びスパチュラをガムの中に残した状態で、サンプル(エーテルは依然として存在している)を、空気に対して開放しながら夜通し静置させた。少量の固体がスパチュラ及びピペットの周囲で形成されたため、ジエチルエーテル中への倍散を再度試み、今回は成功した。結果として得られた白色の固体を濾過によって取り出し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(2.2g、6.33mmol、収率30%)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.92 - 4.00 (m, 3 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.23 (br.s., 3 H)。
1-アミノシクロブタンカルボン酸(1.66g、14.42mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(3.57g、18.74mmol)、及びシクロペンタノール(10.16g、118mmol)を、シクロヘキサン(100mL)に添加し、反応混合物を130℃に加熱した。完全な溶解が達成され、反応混合物を、この温度で3日間加熱した。凝縮器が適正に備え付けられていなかったため、溶媒が留去された。結果として得られた薄い褐色の固体を、EtOAcから再結晶させ、濾過し、洗浄し、乾燥させて、出発材料のアミノ酸のトシル酸塩を得た。この回収した出発材料(3.7726g、13.13mmol)、シクロペンタノール(10.16g、118mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(0.823g、4.33mmol)を、シクロヘキサン(100mL)に添加し、反応混合物を130℃で5日間加熱した。結果として得られたスラリーを減圧下で留去し、真空オーブン内で乾燥させた。この固体を高温のEtOAcから再結晶させ、濾過し、洗浄し、乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(3.31g、9.31mmol、収率65%)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.65 - 1.77 (m, 4 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 1.97 - 2.05 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.30 - 2.39 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 5.21 - 5.25 (m, 1 H) 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 8.50 (br.s., 3 H)。
水(18mL)中の、(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(1g、8.39mmol)及び炭酸カリウム(2.90g、20.99mmol)の撹拌溶液に、0℃で、クロロギ酸ベンジル(benzyl carbonochloridate)(1.438mL、10.07mmol)を添加した。反応混合物を、室温で21時間撹拌した。反応混合物を、Et2Oで洗浄し、水性部分を、2MのHCl水溶液を添加することでpH0まで酸性化した。結果として得られた乳白色の溶液を、EtOAcで3回抽出し、真空中で濃縮して無色の油を得た。この油にトルエンを添加し、真空中で濃縮して、無色の油として標題化合物を得た(1.80g)。LCMS(システムA):tRET=0.68分、MH+=254。
DMF(5mL)中の(2S,3S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(調製については中間体27を参照、0.920g、3.45mmol)の撹拌溶液に、(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(2.343mL、34.5mmol)、EDC(0.794g、4.14mmol)、DIPEA(1.205mL、6.90mmol)、DMAP(0.417g、3.42mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.634g、4.14mmol)を添加した。結果として得られた溶液を夜通し撹拌し、反応混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機相を、2MのHClを用いて洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、無色の油を得た。この油を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、シクロヘキサン:EtOAc(15〜75%)を用いて溶出させることで精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た。反応の全収率は46%であった。LCMS(システムA):tRET=0.79分、MH+=324。
エタノール(20mL)中の、(2S,3S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については中間体28を参照、0.508g、1.571mmol)及び10%のPd/C(0.167g、0.157mmol)の真空脱気した黒色の懸濁液に、水素雰囲気を加えた。反応混合物を5時間30分撹拌し、セライトのカートリッジを通過させ、真空中で濃縮し、窒素流の下で乾燥させて、褐色の油を得た。Et2O(2mL)及びEt2O中1MのHCl(1.46mL)を、この褐色の油に添加し、窒素流の下で濃縮して、真空中で乾燥させて、褐色の固体として標題化合物を得た。この純度で化合物を使用した。
シクロヘキサン(105mL)中の、L-ロイシン(4.1g、31.3mmol)及び(S)-(+)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(10mL、147mmol)の撹拌懸濁液に、トシル酸一水和物(7.73g、40.6mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、ディーン-スターク装置を用いながら2日間110℃で加熱し、撹拌しながら室温まで冷ました。結果として得られた固体を、さらなるシクロヘキサン(100mL)中でスラリー化させ、濾過し、真空中で乾燥させて、褐色の固体を得た(18g)。この固体を、トルエン(100mL)中でスラリー化させ、60℃に加熱した。結果として得られた溶液を室温まで冷まし、濾過し、トルエン及びシクロヘキサン洗浄液からの合わせた濾液を、濾過した固体と合わせた。結果として得られた懸濁液を洗浄し(3回×飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1回×ブライン)、MgSO4で乾燥させ、褐色の油になるまで真空中で留去した。この油を、SPE(シリカ、100g)にローディングして、DCM中0〜5%の(メタノール中2Mのアンモニア)を用いて溶出させた。清浄な、生成物を含有する画分を真空中で留去して、淡褐色の油として標題化合物を得た(2.58g)。LCMS(システムC):tRET=0.49分、MH+=202
シクロヘキサン(100mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(例えば、Sigma Aldrichより市販)(10g、84mmol)の懸濁液に、2-プロパノール(51.7mL、672mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(20.76g、109mmol)を、室温で添加した。ディーン-スターク装置を備え付け、反応混合物を、105℃で4日間撹拌した。反応混合物を真空中で留去して、無色の油を得た(53g)。この油を、EtOAc(20mL)から再結晶させて、白色の固体を得た(49g)。この固体を真空オーブン内で夜通し乾燥させて、ワックス状の白色の固体として標題化合物を得た(31.9g)。中間体の純度は〜85%であり、後続の反応において、この純度のレベルで使用する。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.25 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 4.05 - 4.16 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 8.20 (br. s., 3 H)。
(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホン酸塩(調製例については中間体31を参照)(90g)を、水(200mL)中に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液(200mL)を用いて塩基性化した後、ジクロロメタンを用いて抽出し(5回×200mL)、有機層を乾燥させ、真空中で留去して、淡黄色の油を得た。この生成物をジクロロメタン中に溶解させ、ジオキサン(100mL)中4.0Mの塩化水素を添加した後、混合物を1時間撹拌し、次いで真空中で留去し、真空オーブン内で夜通し乾燥させて、無色の結晶性固体として(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(33.5g、169mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (br s, 3H), 5.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.95-5.04 (m, 1H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 3.80 (d, J = 10 Hz, 1H), 1.18-1.29 (m, 9H)。
(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(15g、126mmol)、シクロブタノール(72.6g、1007mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(31.1g、164mmol)を、シクロヘキサン(480mL)中で組み合わせ、ディーン-スターク装置を取り付け、4晩140℃で加熱した。合計で、8.4mLの水を除去した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を、Et2O(115mL)を用いて2時間倍散させた。結果として得られた固体を濾過で収集し、Et2O(〜50mL)を用いて洗浄した後、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物(40.0064g、110mmol)を得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.54 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.88 (m, 1 H), 1.98 - 2.16 (m, 2 H), 2.23 - 2.38 (m, 5 H), 3.92 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 1 H), 4.98 - 5.06 (m, 1 H), 5.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 2 H), 8.21 (br. s., 2 H)。
DMF(10mL)中の(2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(2.95g、13.46mmol)の溶液に、HOBT(2.473g、16.15mmol)、EDC(3.10g、16.15mmol)、DMAP(0.164g、1.346mmol)、及びDIPEA(4.70mL、26.9mmol)を添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、EtOAc(2回×150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、2Mの塩酸水溶液(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、DCM中にローディングし、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエントを用いて、SPE(シリカ、100g)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(2.0g、7.26mmol)。LCMS(システムB):tRET=1.01分、MH+=276
1,4-ジオキサン(16mL)中の(2S,3R)-(S)-sec-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製例については中間体33を参照、2.0g、7.26mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(4.41mL、145mmol)を添加し、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を減圧下で留去した。この物質を1,4-ジオキサン(4mL)中に溶解させ、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(4.41mL、145mmol)を添加した。反応混合物を、室温で3晩撹拌した。反応混合物を減圧下で留去すると、淡褐色のガムとして標題化合物が残された(1.5g、7.09mmol)。1H NMR (d6-DMSO): 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.22 (s, 3H), 1.23 (s, 3 H), 1.53 - 1.65 (m, 2 H), 3.87 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 4.81 - 4.91 (m, 1 H), 5.50 - 5.73 (br.s., 1 H), 8.36 (br.s., 3 H)。
ジオキサン(5mL)中の(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(調製については中間体36を参照、3.0g、10.98mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、無色の固体として標題化合物を得た(1.87g、8.92mmol、収率81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (br s, 3H), 5.32-5.38 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.70-3.84 (m, 4H). 2.13-2.24 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 0.92 (t, J = 12.0 Hz, 3H)。
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(2.5g、12.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.18g、4.3mL、24.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.26g、14.76mmol)、EDC(2.83g、14.76mmol)、及びテトラヒドロフラン-3-オール(10.84g、9.97mL、123mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(3.07g、11.23mmol、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.30-5.34 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.16-4.22 (m,1H), 3.92-3.94 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H). 1.93-2.03 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (t, J = 12.0 Hz, 3H)。
ジオキサン(5mL)中の(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(調製については中間体38を参照、2.98g、10.82mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、淡褐色の油として(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-アミノブタノエート塩酸塩を得た(2.13g、10.06mmol、収率93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (br s, 3H), 5.04-5.13 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H) 1.79-1.90 (m, 2H),1.18 (dd, J = 12 Hz, 4 Hz, 3H), 0.93 (dt, J = 10.0 Hz, 4 Hz, 3H)。
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(2.5g、12.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.18g、4.3mL、24.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(2.26g、14.76mmol)、EDC(2.83g、14.76mmol)、及び1-メトキシ-2-プロパノール(11.09g、12.02mL、123mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.98g、10.82mmol、収率88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.05-5.15 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.37-3.48 (m,2H), 3.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H). 1.64-1.72 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22-1.27 (m, 3H), 0.89-0.96 (m, 3H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(22.5mL)中の(2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(5g、22.8mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(7.97mL、45.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(4.19g、27.4mmol)、EDC(5.25g、27.4mmol)、DMAP(0.28g、2.26mmol)、及び(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(18.3mL、228mmol)を添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)との間で分配した。有機相を分離させ、2MのHCl水溶液(160mL)、水(160mL)、及びブライン(160mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、透明な油として粗生成物を得た。この油を、ジクロロメタン(2mL)中に溶解させ、2×100gのSNAPシリカカラムにローディングした。シリカ上の粗製物質を、24CV(カラム容量)にわたるシクロヘキサン中10〜50%の酢酸エチルのグラジエントを用いてBiotage SP4で精製した。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を減圧下で除去し、さらに高真空下で夜通し乾燥させて、透明なガムとして(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(2.81g、9.42mmol、収率41%)を得た。1H NMR δ(500 MHz, CDCl3) ppm: 5.38 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.29 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.36 - 4.27 (1H, m), 4.23 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.98 - 3.81 (4H, m), 2.25 - 2.13 (1H, m), 2.10 - 2.01 (1H, m), 1.64 (1H, br. s), 1.46 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=6.6 Hz)。
1,4-ジオキサン(5.5mL)中の(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については中間体39を参照、570mg、1.97mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4M)(1.97mL、7.88mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応(TLCで監視)は変換を示したが、完了はしていなかった。さらなる量の塩酸(ジオキサン中4M)(1.97mL、7.88mmol)を添加し、6時間撹拌した。塩酸(ジオキサン中4M)(1.97mL、7.88mmol)を再度添加し、2時間撹拌し、夜通し静置させた。溶媒を真空中で除去し、生成物を真空オーブン内でさらに乾燥させて、黄色のガムとして(2S,3R)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(470mg、1.979mmol、収率100%)を得た。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.46 (3H, br. s.), 5.66 (1H, br. s.), 5.35 (1H, td, J=4.2, 2.3 Hz), 4.17 - 4.08 (1H, m), 3.89 (1H, d, J=3.8 Hz), 3.85 - 3.69 (4H, m), 2.24 - 2.13 (1H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m), 1.22 (3H, d, J=6.6 Hz)。
ジオキサン(5mL)中の(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体42を参照、3.13g、10.82mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、淡褐色の油として標題化合物を得た(1.84g、8.15mmol、収率75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (br s, 3H), 5.05-5.15 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.23-3.25 (m, 3H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.19 (dd, J = 12 Hz, 4 Hz, 3H), 0.98-1.02 (m, 3H), 0.94 (dd, J = 10.0 Hz, 3 Hz, 3H)。
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2.5g、11.51mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.02mL、23.01mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.12g、13.84mmol)、EDC(2.65g、13.81mmol)、及び1-メトキシプロパン-2-オール(10.37g、11.25mL、115mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(3.13g、10.82mmol、収率94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.00-5.15 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.21 (d, J = 12 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 12 Hz, 3H), 0.84-0.88 (m, 3H)。
(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(調製については中間体44を参照、2.6g、8.63mmol)に、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、淡黄色の油として標題化合物を得た(1.83g、7.63mmol、収率89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (br s, 3H), 5.05-5.16 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 3.23-3.25 (m, 3H), 1.19 (m, 3H), 1.02 (s, 9H)。
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2.5g、10.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.79g、3.78mL、21.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.99g、12.97mmol)、EDC(2.49g、12.97mmol)、及び1-メトキシプロパン-2-オール(9.74g、10.57mL、108mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.65g、8.73mmol、収率81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.08-5.18 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.32-3.48 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, J = 12 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)。
(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(調製については中間体46を参照、2.6g、8.63mmol)に、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL、40mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと共に共沸して(3回)、無色の吸湿性固体として標題化合物を得た(1.78g、7.49mmol、収率87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (br s, 3H), 5.33-5.37 (m, 1H), 3.65-3.84 (m, 5H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.01 (s, 9H)。
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2.5g、10.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.79g、3.78mL、21.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.99g、12.97mmol)、EDC(2.49g、12.97mmol)、及びテトラヒドロフラン-3-オール(9.52g、8.76mL、123mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.7g、8.96mmol、収率83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.30-5.35 (m, 1H), 5.05-5.12 (m, 1H), 3.79-4.09 (m, 4H), 1.97-2.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)。
ジオキサン(2mL)中の(2S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート(調製については中間体48を参照、320mg、1.05mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL、8mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させ、ガムを形成した。上清をデカントして取り除き、残留溶媒を留去して、無色の発泡体として標題化合物を得た(250mg、1.043mmol、収率99%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (br s, 3H), 5.49-5.56 (m, 1H), 5.32-5.38 (m,1H), 3.70-3.85 (m, 5H), 2.11-2.23 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.16-1.19 (m, 3H)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(250mg、1.072mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(309mg、1.18mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(238mg、229μL、1.18mmol)を用いて処理した。混合物を室温で5分間撹拌した後、テトラヒドロフラン-3-オール(472mg、434μL、5.36mmol)を添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(15mL)中に溶解させた。溶液を、水(2回×10mL)及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[40%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(142mg、0.468mmol、収率43.7%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.33-5.44 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.83-3.97 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.29 (m, 6H)。
酢酸エチル(5mL)中の(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体50を参照、2.73g、9.50mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(5mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテルを用いて倍散を試みたが、固体は得られなかった。溶媒を留去して、無色の油として標題化合物を得た(1.98g、8.85mmol、収率93%)。室温で数日間静置させると、サンプルが固体化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (br s, 3H), 5.32-5.37 (m, 1H), 3.70-3.84 (m, 5H), 2.12-2.24 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 0.99 (t, J = 12 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 12 Hz, 3H)。
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2.5g、11.51mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.02mL、23.01mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(2.12g、13.84mmol)、EDC(2.65g、13.81mmol)、及び(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(5.07g、3.91mL、57.5mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.73g、9.50mmol、収率83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.30-5.35 (m, 1H), 4.90-5.04 (m,1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.75-3.93 (m, 4H), 2.08-2.22 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (t, J = 12 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 12 Hz, 3H)。
酢酸エチル(2mL)中の(S)-シクロペンチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート(調製については中間体52を参照、330mg、1.09mmol)の溶液を、ジオキサン中4MのHCl(2mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去した。ヘキサン/ジエチルエーテルを用いて倍散を試みたが、純粋な生成物は得られなかった。化合物をメタノール中に溶解させ、SCXカラムにローディングした。カラムを、メタノールを用いて洗浄した後、メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。NH3/メタノールの画分を留去した。残留物をジエチルエーテル(5mL)中に溶解させ、溶液を、ジエチルエーテル中1Mの塩化水素(0.5mL)を用いて処理した。溶媒を留去して、吸湿性の無色のガムとして標題化合物を得た(258mg、1.085mmol、収率99%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (br s, 3H), 5.50-5.54 (m, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.53-1.74 (m, 5H), 1.17 (s, 6H)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(500mg、2.14mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(618mg、2.36mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(477mg、458μL、2.36mmol)を用いて処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、シクロペンタノール(923mg、973μL、10.72mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させた。溶液を、飽和NaHCO3溶液(10mL)、1Mの塩酸(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[30%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、無色のガム状の固体として標題化合物を得た(330mg、1.095mmol、収率51.1%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.48 (br s, 1H), 5.20-5.43 (m,1H), 4.93-5.01 (m, 1H), 4.05-4.36 (m, 1H), 1.50-1.88 (m, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.23-1.27 (m, 9H)。
酢酸エチル(2mL)中の(2S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート(調製については中間体54を参照、480mg、1.57mmol)の溶液を、ジオキサン中4MのHCl(2mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去した。化合物をメタノール中に溶解させ、SCXカラムにローディングした。カラムを、メタノールを用いて洗浄した後、メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。NH3/メタノールの画分を留去した。残留物をジエチルエーテル(5mL)中に溶解させ、溶液を、ジエチルエーテル中1Mの塩化水素(0.5mL)を用いて処理した。溶媒を留去して、吸湿性の無色のガムとして標題化合物を得た(315mg、1.303mmol、収率83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (br s, 3H), 5.48-5.54 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.27及び3.25 (2 x s, 3H. OMe) 1.36及び1.32 (2 x s, 3H), 1.20 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.17及び1.14 (2 x s, 3H)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(500mg、2.14mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(618mg、2.36mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(477mg、458μL、2.36mmol)を用いて処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、1-メトキシプロパン-2-オール(966mg、1.05mL、10.72mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させた。溶液を、飽和NaHCO3溶液(10mL)、1Mの塩酸(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[40%の酢酸エチル/ヘキサン]を行った。生成物にヘキサン(10mL)を添加し、30分間撹拌した。この固体を濾過し、ヘキサンを用いて洗浄し、乾燥させて、無色の固体として標題化合物を得た(487mg、1.595mmol、収率74.4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.16-5.43 (m,1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 2H), 3.35及び3.37 (2 x s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.25-1.29 (m, 12H)。
DMF(1mL)中の(S)-シクロペンチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルアセテート(調製については中間体56を参照、240mg、0.59mmol)の溶液に、DMF(1mL)中20v/vのピペリジンを添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と水(15mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水を用いて洗浄し(2回×10mL)、乾燥させ、留去した。残留物をメタノール中に溶解させ、SCXカラムにローディングした。カラムを、メタノール(3カラム容量)を用いて洗浄した後、メタノール中2Mのアンモニア(5カラム容量)を用いて溶出させた。アンモニア/MeOHの画分を留去した。残留物を、ジクロロメタン(2mL)中に溶解させた。ジエチルエーテル中1.0Mの塩化水素(1mL)を添加した。溶媒を留去し、残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させて、固体を得た。この固体を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、溶液を、飽和NaHCO3及びブラインを用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜4%のメタノール/ジクロロメタン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(43mg、0.235mmol、収率39.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.18-5.25 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.56-1.78 (m, 6H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.41-0.58 (m, 2H), 0.27-0.34 (m, 1H)。
シクロペンタノール(2mL、大過剰)中の(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロプロピル酢酸(200mg、0.593mmol)の撹拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(147mg、0.711mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水及びブラインを用いて洗浄した。乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[10〜30%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、無色の固体として標題化合物を得た(246mg、0.607mmol、収率102%)。LCMS(システムA):tRET=1.42分;MH+406。
(S)-シクロペンチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパノエート(調製については中間体58を参照、270mg、0.59mmol)に、DMF(1mL)中20v/vのピペリジンを添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水(2回×10mL)及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜4%のメタノール/ジクロロメタン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(48mg、0.243mmol、収率37.8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.11-5.18 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.45-1.77 (m, 8H), 0.65-0.75 (m, 1H), 0.38-0.46 (m, 2H), 0.04-0.08 (m, 2H)。
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパン酸(250mg、0.711mmol)に、シクロペンタノール(2mL、大過剰)を添加した。混合物を撹拌し、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)(211mg、0.854mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)と飽和NaHCO3溶液(10mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水及びブラインを用いて洗浄した。乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[10〜30%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、標題化合物を得た(270mg、0.644mmol、収率90%)。
LCMS(システムA):tRET=1.45分;MH+420。
(R)-シクロペンチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパノエート(調製については中間体60を参照、258mg、0.615mmol)に、DMF(1mL)中20v/vのピペリジンを添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水(2回×10mL)及びブライン(10mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜4%のメタノール/ジクロロメタン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(59mg、0.299mmol、収率48.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.11-5.18 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.45-1.77 (m, 8H), 0.65-0.75 (m, 1H), 0.38-0.46 (m, 2H), 0.04-0.08 (m, 2H)。
(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルプロパン酸(250mg、0.711mmol)に、シクロペンタノール(2mL、大過剰)を添加した。混合物を撹拌し、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)(211mg、0.854mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)と飽和NaHCO3溶液(10mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水及びブラインを用いて洗浄した。乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[10〜30%の酢酸エチル/ヘキサン]を行って、無色の油として標題化合物を得た(258mg、0.615mmol、収率86%)。LCMS(システムA):tRET=1.45分;MH+420。
(S)-シクロペンチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(調製については中間体62を参照、4.145g、16.11mmol)を、1,4-ジオキサン(25mL)中に溶解させた後、この混合物にジオキサン中4Mの塩化水素(25mL、100mmol)を添加し、フラスコを25℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。生成物を酢酸エチル中に懸濁させ、白色の固体が標題化合物として特定される(2.801g、14.46mmol、収率90%)まで、溶媒を留去した(4回)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.28-5.34 (m, 1H), 4.00-4.08 (q, J = 8 Hz, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.64-1.84 (m, 6H), 1.52 (d, J = 8Hz, 3H)。
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(5g、26.4mmol)及びシクロペンタノール(24.01mL、264mmol)を、トルエン(250mL)中に溶解させた。次いで、反応混合物に、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(14.46mL、52.9mmol)を添加し、60時間還流させた。反応混合物を室温まで冷ました。100mLの酢酸エチルを、反応混合物に添加した。次いで、これを、最初は250mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、次に250mLのブラインを用いて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。次いで、固体をMeOH中に溶解させ、100gのSCXカラムを通過させた。カラムは、最初はメタノールを用いて、次にMeOH中のNH3を用いて洗浄した。TLCによって、所望の生成物が、第1のメタノール相に存在していることを確認した。溶媒を除去して淡黄色の油を得て、これにクロマトグラフィー[シクロヘキサン中0〜30%の酢酸エチル]を行った。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、淡黄色の油として標題化合物を得た(4.145g、16.11mmol、収率61.0%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.13-5.19 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (d, J = 8Hz, 3H)。
(S)-(S)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体64を参照、1.2g、4.15mmol)を、酢酸エチル(2mL)中に溶解させ、この溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(725mg、3.21mmol、収率77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (br s, 3H), 5.19-5.27 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.43-2.53 (m, 1H), 1.28 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.13-1.18 (m, 6H)。
DMF(5mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(1.0g、4.60mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.19g、1.608mL、9.21mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(846mg、5.52mmol)、EDC(1.06g、5.53mmol)、及び(S)-1-メトキシプロパン-2-オール(1.037g、1.127mL、11.5mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(15mL)、水(15mL)、及びブライン(15mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(1.23g、4.25mmol、収率92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.13-5.19 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H (NH?)), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.27 (m, 3H), 0.88-1.02 (m, 6H)。
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸(2.5g、21.34mmol)、トシル酸(5.28g、27.7mmol)、及びプロパン-2-オール(15mL、196mmol)を、シクロヘキサン(100mL)中に溶解させ、22時間130℃で加熱した。溶液を、室温に冷ますと、この時点で、白色の固体が沈殿した。この混合物を真空下で濾過し、この固体を、ヘキサンを用いて数回洗浄した。次いで、固体を40℃の真空オーブン内に3時間置いた。その後、この固体を、シクロヘキサン(100mL)、並びにトシル酸(1.76g、9.2mmol)及びプロパン-2-オール(3.94g、65.3mmol)に添加した。次いで、混合物を、20時間130℃で加熱した。混合物を、室温に冷まし、重力の下で濾過した。その後、白色の固体を40℃の真空オーブン内に24時間置いて、標題化合物を得た(5.977g、18.09mmol、収率85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (br s, 3H), 7.48 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 12 Hz, 2H), 4.99-5.09 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.23-1.28 (m, 6H), 0.94-1.00 (m, 6H)。
イソプロパノール(50mL)中の、(S)-イソブチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メトキシプロパノエート(調製については中間体67を参照、1.75g、5.66mmol)及びギ酸アンモニウム(1.78g、28.3mmol)の撹拌溶液に、10%パラジウム炭素の50%水ペースト(350mg、20重量%)を添加した。反応混合物を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まして、「セライト」を通して濾過した。濾液から溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中1Mの塩化水素(6.0mL、6mmol)を用いて処理した。溶媒を留去し、残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させて、淡黄色の固体として標題化合物を得た(840mg、3.97mmol、収率70.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (br s, 3H), 4.32 ( br s, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 1.92 (七重線, J = 8 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 8 Hz, 6H)。
ジクロロメタン(20mL)中の、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メトキシプロパン酸(1.6g、6.32mmol)、N-エチルモルホリン(1.45g、1.60mL、12.64mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.16g、7.58mmol)、EDC(1.45g、7.58mmol)、及びイソブタノール(2.34g、2.92mL、31.6mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(25mL)と飽和NaHCO3(25mL)との間で分配した。有機相を分離させ、2Mの塩酸、水、及びブラインを用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。残留物をトルエンと共に共沸して、無色の油として標題化合物を得た(1.81g、5.85mmol、収率93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15-7.40 (m, 5H), 5.6-5.65 (m, 1H, (NH?)), 5.14 (s, 2H), 4.47-4.52 (m, 1H), 3.89-4.04 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 1.96 (七重線, J = 8 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 8 Hz, 6H)。
段階i).
参照:Tetrahedron Asymmetry 9(1988年)3841頁。
アセトニトリル(20mL)中の、Z-Ser-OH(1.0g、4.18mmol)、酸化銀(I)(4.84g、20.9mmol)、及びヨードメタン(5.93g、2.61mL、41.8mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、「セライト」を通して濾過し、溶媒を濾液から留去して、淡黄色の油として段階i)の生成物を得た。
段階i)の生成物を、テトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(5mL)中に溶解させた。溶液を、1Mの水酸化リチウム溶液(10mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。メタノール及びTHFを留去した。残留物を、水(10mL)を用いて希釈し、2Mの塩酸を用いて酸性化した。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した(3回×20mL)。合わせた抽出物を乾燥させて、留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(869mg、3.43mmol、収率82%)。LCMS(システムA):tRET=0.75分;MH+254。
イソプロパノール(15mL)中のL-ホモセリン(1.0g、8.4mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(2.0g、1.23mL、16.8mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を、60℃で夜通し撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させて、混合物を得た。この固体を、酢酸エチル(25mL)と飽和NaHCO3(25mL)との間で分配した。水性層を、酢酸エチルを用いて抽出した(2回×25mL)。合わせた有機物を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(160mg、0.891mmol、収率10.61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.03 (七重線, J = 8 Hz, 1H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H) 1.84-1.95 (m, 1H), 1.25 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 8 Hz, 3H)。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(500mg、2.92mmol)、水中70%のエタンアミン(286μl、2.92mmol)、及びDIPEA(1531μl、8.77mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(3mL)中に溶解させ、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、3時間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、DCMを用いて抽出した(2回×25mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。粗製サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜5%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の固体として標題化合物(4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェニル)メタノールを得た(524.3mg、2.67mmol、収率91%)。LCMS(システムA):tRET=0.80分;MH+197。1H NMR δ(400 MHz, D6-DMSO): 1.22, (t, J = 7 Hz, 3H), 3.34-3.42, (m, 2H), 4.39, (d, J = 5 Hz, 2H), 5.18, (t, J = 6 Hz, H), 7.03, (d, J = 9 Hz, H), 7.48, (dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, H), 7.98 - 8.01, (m, H), 8.02 - 8.07, (m, H)。
(表中、各中間体について、使用したLCMSシステムの詳細、保持時間(tRET)、MH+、反応収量、及び収率%が提供される)
2-メチルテトラヒドロフラン(15mL)中の、4-フルオロ-3-ニトロベンジルアルコール(2.50g、14.61mmol)及び(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン(4.70g、21.91mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(7.65mL、43.8mmol)を添加した。この溶液を、夜通し80℃で加熱し、反応混合物を室温まで冷まし、結果として得られた固体を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水性層を除去し、有機層を洗浄した(1回×飽和NaHCO3水溶液、1回×ブライン)。有機部分を、MgSO4で乾燥させ、橙色の油になるまで真空中で留去した。この残留物を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、シクロヘキサン:EtOAc(10〜66%)を用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を、橙色の油の発泡体になるまで真空中で留去した。この油をTBME中に溶解させ、橙色の油になるまで真空中で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(5.52g)。反応の全収率は88%であった。LCMS(システムC):tRET=1.27分、MH+=366。
4-(エチルアミノ)-(3-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体70を参照、520mg、2.65mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、363mg、2.65mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(1384mg、7.95mmol)をエタノール(8mL)及び水(4mL)に添加した。反応混合物を、マイクロ波で、5時間100℃で加熱した。反応混合物を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液を用いて抽出した(3回×25mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをDCM中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる2〜12%のDCM-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって12%のDCM-メタノール中2Mのアンモニアで保持して精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(295.1mg)。LCMS(システムB):tRET=0.60分、MH+=284。
水(20mL)及びエタノール(40mL)の混合物中の、(S)-tert-ブチル3-(((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製例については中間体84を参照)(5.52g、15.11mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、2.97g、19.64mmol)の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム(7.89g、45.3mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、6時間80℃で加熱し、室温まで冷まし、1.5日間放置した。この混合物を、飽和NaHCO3水溶液(200mL)とDCM:IPA(3:1、200mL)との間で分配した。有機層を除去し、水性層を抽出した[2回×DCM:IPA(3:1、200mL)]。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、薄い褐色の発泡体になるまで真空中で留去した。この残留物を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:EtOH(12.5〜25%)を用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を、薄い褐色の発泡体になるまで真空中で留去し、TBME及びシクロヘキサンを用いてスラリー化した。結果として得られた懸濁液を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は49%であった。LCMS(システムC):tRET=0.68分、MH+=467。
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体103を参照、1.8g、3.86mmol)に、IPA中5MのHCl溶液(40mL、200mmol)を添加し、この懸濁液を4時間撹拌した。反応混合物を、褐色の油になるまで真空中で留去した。残留物をMeOH中に溶解させ、20gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH(200mL)、その後メタノール中2Mのアンモニア(100mL)を用いて溶出させた。塩基性の画分を真空中で留去して、淡黄色の発泡体として標題化合物を得た(1.389g)。反応の全収率は98%であった。
LCMS(システムB):tRET=0.61分、MH+=367。
2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)中の(R)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体109を参照、1.35g、3.68mmol)の懸濁液に、無水酢酸(0.382mL、4.05mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、2時間撹拌した。反応混合物を、2-MeTHF(200mL)と飽和NaHCO3水溶液(25mL)との間で分配した。有機層を洗浄し(1回×飽和NaHCO3水溶液[25mL])、MgSO4で乾燥させ、白色の固体(〜0.3g)になるまで真空中で留去した。合わせた水性層を抽出し(3回×DCM[50mL])、有機層を、2-MeTHFの留去からの残留物に添加した。結果として得られた溶液を、白色の固体になるまで真空中で留去した。この固体を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、DCM:メタノール中2Mのアンモニア(0〜5%)を用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(1.353g)。全収率は90%であった。LCMS(システムC):tRET=0.44分、MH+=409。
ジクロロメタン(10mL)中の(S)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩(調製については中間体109を参照、1.49g、3.37mmol)の撹拌懸濁液に、DIPEA(3.53mL、20.19mmol)を添加した。結果として得られた黄色の溶液に、塩化アセチル(0.718mL、10.10mmol)を添加し、1.5時間撹拌した。2MのNaOH水溶液(10mL、20.00mmol)を添加し、反応混合物を30分間激しく撹拌し、有機層を除去した。水性部分を、DCMを用いて3回抽出し、合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、褐色のペーストを得た。残留物をTHF(10mL)中に溶解させ、2MのNaOH水溶液(10mL、20.00mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を、水とDCMとの間で分配し、有機層を除去した。水性相を、DCMを用いて3回抽出した。飽和NaHCO3水溶液及びDCM:IPA(3:1)を水性層に添加し、有機部分を除去した。水性層を3回抽出し、合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、黄色の固体を得た。この粗製の固体を、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、メタノール中2Mのアンモニア:DCM(2.5〜12.5%、15カラム容量)を用いて溶出させることで精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、黄色の固体として標題化合物を得た(1.01g)。反応の全収率は73%であった。LCMS(システムA):tRET=0.47分、MH+=409。
5-(1-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体89を参照、290mg、1.024mmol)及び45重量%の2-ヨードキシ安息香酸(701mg、1.126mmol)をDCM(5mL)中に添加し、懸濁液を、窒素下において4日間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)とDCM(30mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×30mL)。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。これを再度、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)とDCM(50mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×50mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、灰白色の固体として標題化合物を得た(263mg)。LCMS(システムB):tRET=0.67分、MH+=282
DMF(5mL)中の、(S)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体114を参照、500mg、1.260mmol)及び炭酸カリウム(348mg、2.52mmol)の懸濁液を、1.15時間撹拌した後、ヨードメタン(0.095mL、1.512mmol)を添加した。反応混合物を、週末を通して撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(125mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(125mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて3回再抽出した(3回×125mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中10%のエタノール中に溶解させ、シリカカラム(50g)にローディングした。生成物を、酢酸エチル中0〜30%のエタノールというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体として標題化合物を得た(121mg)。LCMS(システムB):tRET=0.75分、MH+=352
(R)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体115を参照、149mg、0.353mmol)をDMF(2.5mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(98mg、0.707mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した後、ヨードメタン(0.027mL、0.424mmol)を添加した。反応混合物の入ったフラスコを密封した。反応混合物を夜通し撹拌した。反応混合物を、イソプロパノールを用いて希釈し、溶媒を用いて予め調整しておいたセライトカートリッジ(2.5g)を通して濾過した。4カラム容量のイソプロパノールを、カラムに通した。洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のDCM中に溶解させ、シリカカラム(25g)にローディングし、酢酸エチル中0〜20%のエタノールというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色のガムとして標題化合物を得た(56mg)。LCMS(システムB):tRET=0.75分、MH+=352
DMF(15mL)中の1-((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体122を参照、470mg、1.330mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(368mg、2.66mmol)を一度に添加した。次いで、混合物を、水-氷浴中で冷却し、ヨードメタン(0.108mL、1.729mmol)を滴加した。添加が完了したら、浴槽を取り外し、反応混合物を室温で夜通し(18時間)撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。次いで、この固体を、NaHCO3(100mL)とDCM:iPrOH(3:1、100mL)との間で分配した。分離した水性相を、DCM:iPrOH(3:1、3回×100mL)を用いて抽出した。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、留去して、淡黄色の固体として標題化合物(476mg)を得た。LCMS(システムB):tRET=0.70分、MH+=368。
クロロホルム(150mL)中の5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体94を参照、3.3g、8.98mmol)の撹拌溶液に、室温で、二酸化マンガン(11g、108mmol)を一度に添加した。結果として生じた懸濁液を、夜通し(18時間)急速撹拌した。さらなる二酸化マンガン(2g、19.55mmol)を添加し、反応混合物をさらに0.5時間撹拌した。20mLの反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を留去して、無色の油として標題化合物を得た(424mg)。LCMS(システムB):tRET=0.72分、MH+=367
クロロホルム(25mL)中の5-(1-((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体138aを参照、554mg、1.559mmol)の撹拌懸濁液に、室温で、二酸化マンガン(2232mg、21.82mmol)を一度に添加した。結果として生じた懸濁液を、4時間急速撹拌し、夜通し静置させた。懸濁液を、セライトを通して濾過し、DCM(2回×30mL)、MeOH(5回×30mL)、及びDCM:iPr(3:1、2回×30mL)を勢いよく流した(flush)。濾液を、真空下で留去し、さらに真空オーブン内で1時間留去して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(470mg)。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=354
クロロホルム(60mL)中の(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1Hベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.6g、3.43mmol)(調製例については中間体103を参照)の溶液に、二酸化マンガン(2.98g、34.3mmol)を添加した。この懸濁液を3時間撹拌し、週末を通して撹拌を停止した。懸濁液を濾過し、真空中で留去して、褐色の固体として標題化合物を得た(1.299g)。反応の全収率は82%であった。LCMS(システムC):tRET=0.83分、MH+=465。
シクロヘキサン(200mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(20g、168mmol)の懸濁液に、シクロペンタノール(116g、1343mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(37.6g、218mmol)を室温で添加した。反応混合物を、100℃で24時間撹拌した。反応混合物を真空中で留去して、褐色の油として粗生成物を得た。この褐色の油を冷まして、結果として得られた結晶を濾過し、EtOAc(50mL)を用いて洗浄して、白色の固体として(2S,3R)-シクロペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩を得た(50.06g、136mmol、収率81%)。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.20 (3H, br. s.), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.63 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.20 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.18 - 4.03 (1H, m), 3.89 (1H, d, J=3.4 Hz), 2.30 (3H, s), 1.94 - 1.78 (2H, m), 1.77 - 1.50 (6H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz)。
(rac)-5-(1-((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体95を参照、1.2g)を、キラルクロマトグラフィー(30mm×25cm Chiralcel OD-Hカラムを使用、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量30mL/分、検出波長=215nm)によって、その2種の対応するエナンチオマーに分離した。
異性体1:(中間体138a)固体として563mgを得た
LCMS(システムA):tRET=0.44分、MH+=356
キラル純度について、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1.0mL/分、検出波長=215nmで解析した。
キラル純度は、99.5%超(>99.5%)であることが確認された。
異性体2:(中間体138b)固体として598mgを得た
LCMS(システムA):tRET=0.41分、MH+=356
キラル純度について、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1.0mL/分、検出波長=215nmで解析した。
キラル純度は、99.1%であることが確認された。
(R)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体99を参照、850mg、1.82mmol)に、IPA中5MのHCl(15mL)を添加した。結果として得られた溶液を3時間撹拌し、褐色の固体になるまで真空中で留去した。残留物をMeOH中に溶解させ、10gのSCXカートリッジにローディングし、MeOH、その後メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。塩基性の画分を真空中で留去して、白色の発泡体として標題化合物を得た(617mg)。LCMS(システムC):tRET=0.33分、MH+=367。
(S)-5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体139を参照、617mg、1.68mmol)を、DCM(5mL)中に溶解させた。DIPEA(0.618mL、3.54mmol)及び塩化アセチル(0.253mL、3.54mmol)を添加し、反応物を、窒素下において室温で3.5時間撹拌した。0.2当量のDIPEA(0.059mL、0.336mmol)及び0.2当量の塩化アセチル(0.024mL、0.336mmol)を添加し、反応物を、窒素下において夜通し(16時間)撹拌した。0.4当量のDIPEA(0.118mL、0.672mmol)及び0.4当量の塩化アセチル(0.048mL、0.672mmol)を添加し、反応物を、窒素下において1時間撹拌した。5mLの2MのNaOH水溶液を添加し、懸濁液を30分間激しく撹拌した。分離した水性相を、DCMを用いて抽出した(3回×10mL)。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させて、黄色のペーストとして標題化合物(796mg)を得た。LCMS(システムA):tRET=0.62分、MH+=451。
(R)-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチルアセテート(調製については中間体140を参照、796mg、1.77mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)及びMeOH(2mL)中に溶解させ、2MのNaOH水溶液(0.883mL、1.77mmol)を添加した。反応混合物を、室温で10分間撹拌した。反応混合物を、2MのHCl水溶液を用いてpH=7に中和し、水(10mL)及びDCM:iPrOH(3:1、10mL)を用いて希釈した。分離した水性相を、DCM:iPrOH(3:1、3回×10mL)を用いて抽出した。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、留去して、黄色の油として標題化合物を得た(683mg)。LCMS(システムA):tRET=0.46分、MH+=409。
(R)-5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体170を参照、284mg、0.775mmol)をDCM(5mL)中に溶解させ、水/氷浴中で冷却した後、DIPEA(0.108mL、0.620mmol)を添加し、続いて塩化アセチル(0.044mL、0.620mmol)を滴加した。反応混合物を5分間撹拌した後、浴槽を取り外し、反応混合物を室温に温めて、2時間撹拌した。反応混合物を、DCM:iPrOH(3:1、10mL)とNaHCO3(10mL)との間で分配した。分離した水性相を、DCM:iPrOH(3:1、3回×10mL)を用いて抽出した。合わせた有機画分について、疎水性フリットを通過させ、留去して、粗生成物300mgを得た。サンプルを、3mLのMeOH中に溶解させ、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(230mg)。LCMS(システムB):tRET=0.64分、MH+=409。
テトラヒドロフラン(12mL)中の(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製については中間体144を参照、600mg、1.703mmol)の溶液に、(4-メチルモルホリン-2-イル)メタンアミン(665mg、5.11mmol)及びDIPEA(0.892mL、5.11mmol)を添加した。この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、全体で90分間、120℃で加熱した。DCM(30mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)を添加し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(2回×30mL)、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で留去して、橙色の液体を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノールというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノールで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(693.6mg、1.499mmol、収率88%)。LCMS(システムA):tRET=0.70分、MH+=463
4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(2g、11.83mmol)及び(S)-シクロペンチル2-アミノ-4-メチルペンタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(調製については中間体3を参照、4.83g、13.01mmol)をDCM(50mL)中に溶解させ、これに酢酸(2.031mL、35.5mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下において1.5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.01g、23.65mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を、窒素下において夜通し撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)をゆっくりと添加し、反応混合物を、泡立ちが停止するまで撹拌した。結果として得られた懸濁液を、DCMを用いて抽出した(3回×100mL)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で留去して、黄色の油を得た。粗製サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 100gシリカで、10カラム容量にわたる0〜50%のシクロヘキサン-酢酸エチルというグラジエントを用いて、その後10カラム容量にわたって50%のシクロヘキサン-酢酸エチルで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、黄色の油として標題化合物を得た(2.64g、7.48mmol、収率63.3%)。
LCMS(システムA):tRET=0.97分、MH+=353。
(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)プロパノエート(調製については中間体146を参照、490mg、1.579mmol)、(4-メチルモルホリン-2-イル)メタンアミン(617mg、4.74mmol)、及びDIPEA(0.827mL、4.74mmol)を、THF(12mL)中に溶解させ、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、全体で90分間、120℃で加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)とDCM(40mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて洗浄し(3回×40mL)、合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、橙色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜12%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって12%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(649.8mg、1.545mmol、収率98%)。LCMS(システムA):tRET=1.12分、MH+=421
4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(500mg、2.96mmol)及び(S)-シクロペンチル2-アミノプロパノエート塩酸塩(調製については中間体61を参照、630mg、3.25mmol)をジクロロメタン(DCM)(15mL)中に溶解させ、この溶液に、酢酸(0.508mL、8.87mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下において1時間撹拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.253g、5.91mmol)を添加し、これを窒素下において室温で夜通し撹拌した。この溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)を、泡立ちが停止するまでゆっくりと添加した。次いで、この溶液を、DCMを用いて抽出し(4回×40mL)、有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる35〜65%のシクロヘキサン-酢酸エチルというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって65%のシクロヘキサン-酢酸エチルで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、黄色の油として標題化合物を得た(496.5mg、1.600mmol、収率54.1%)。LCMS(システムA):tRET=0.75分、MH+=311
THF(12mL)中の(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体148を参照、577mg、1.705mmol)の溶液に、(4-メチルモルホリン-2-イル)メタンアミン(666mg、5.12mmol)及びDIPEA(0.893mL、5.12mmol)を添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、全体で90分間、120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(40mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(2回×40mL)、合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、橙色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜7%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって7%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(760.6mg、1.696mmol、収率99%)。LCMS(システムB):tRET=1.33分、MH+=449。
4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(500mg、2.96mmol)及び(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-メチルブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(1.163g、3.25mmol、調製については中間体24を参照)を、ジクロロメタン(DCM)(20mL)中に溶解させ、反応混合物を、窒素下において1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.253g、5.91mmol)を添加し、反応混合物を、窒素下において室温で2時間撹拌した。この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を、泡立ちが停止するまで少量ずつ添加した。結果として得られた懸濁液を、DCMを用いて抽出し(4回×50mL)、有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜1%のジクロロメタン-メタノールというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって1%のジクロロメタン-メタノールで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、淡黄色の油として標題化合物を得た(581mg、1.717mmol、収率35.9%)。LCMS(システムA):tRET=0.95分、MH+=339。
(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製については中間体144を参照、500mg、1.419mmol)、(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン(546mg、4.26mmol)、及びDIPEA(0.743mL、4.26mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(12mL)に添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、1時間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(40mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(2回×40mL)、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で留去して、黄色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(595.5mg、1.293mmol、収率91%)。LCMS(システムA):tRET=0.69分、MH+=461。
エタノール(8mL)及び水(4mL)中の(4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(1g、3.55mmol、調製については中間体166を参照)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(504mg、3.68mmol、調製については中間体1を参照)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(2g、11.5mmol)の3つの同一の混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、5時間100℃で加熱した。反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)とクロロホルム中25%のプロパン-2-オール(100mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、クロロホルム中25%のプロパン-2-オールを用いて抽出した(4回×100mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、白色固体を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 2×100gシリカで、15カラム容量にわたる5〜15%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって15%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の固体として標題化合物5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.745g、4.74mmol、収率44.4%)を得た。LCMS(システムB):tRET=0.58分、MH+=369。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体152を参照、1.67g、4.73mmol)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)(25mL)中に完全に溶解させた後、2-ヨードキシ安息香酸(3.23g、5.20mmol)を添加し、窒素下において2時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)を用いて希釈し、沈殿した白色の固体を濾過によって取り出し、取り置いた。濾液を、酢酸エチルを用いて抽出し(3回×100mL)、次いで、DCM中25%のメタノール溶液を用いて抽出した(4回×100mL)。先ほどの濾過から得られた固体を、DCM中25%のメタノール(100mL)中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を添加した。層を分離させ、水性層を、DCM中25%のメタノール溶液を用いて抽出した(4回×100mL)。すべての有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、白色固体を得て、次いでこの白色固体を、メタノール/ジクロロメタン中の懸濁液としてローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノールというグラジエントを用いて、その後10カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノールで保持することで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.1487g、3.27mmol、収率69.2%)。LCMS(システムB):tRET=0.68分、MH+=352。
エタノール(8mL)及び水(4mL)中の(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体77を参照、1.15g、4.3mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(592mg、4.3mmol、調製については中間体1を参照)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(2.25g、13.0mmol)の4つの同一の混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、5時間100℃で加熱した。すべての4つの反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)とDCM中25%のプロパン-2-オール(100mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、DCM中25%のプロパン-2-オールを用いて抽出した(3回×100mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、白色固体を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2×100gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後10カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.8562g、5.25mmol、収率30.4%)。LCMS(システムA):tRET=0.46分、MH+=354。
DCM(5mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体154を参照、372mg、1.015mmol)の懸濁液に、45重量%の2-ヨードキシ安息香酸(695mg、1.117mmol)を少量ずつ添加し、この反応混合物を、窒素下において3日間撹拌した。反応混合物を、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。水性層を、DCMを用いて抽出した(6回×40mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(272mg、0.746mmol、収率73.5%)。LCMS(システムB):tRET=0.58分、MH+=365
4-(((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(調製については中間体155を参照、710mg、2.54mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、349mg、2.54mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(1328mg、7.63mmol)をエタノール(8mL)及び水(4mL)に添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、5時間100℃で加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)とDCM(30mL)との間で分配した。水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×30mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、15カラム容量にわたる5〜20%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって20%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(378mg、1.032mmol、収率40.6%)。LCMS(システムB):tRET=0.51分、MH+=365。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(500mg、2.92mmol)、4-(アミノメチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(562mg、4.38mmol)、及びDIPEA(1.531mL、8.77mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(2mL)に添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、4時間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)との間で分配した。層を分離させ、水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×25mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって10%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の固体として標題化合物を得た(713.7mg、2.56mmol、収率87%)。LCMS(システムB):tRET=0.61分、MH+=262。
5-(1-((1-アセチルピロリジン-3-イル)メチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体157を参照、135mg、0.355mmol)をDCM(5mL)中に懸濁させ、45重量%の2-ヨードキシ安息香酸(243mg、0.390mmol)を添加した。反応混合物を、室温で40時間撹拌した。反応混合物を、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で分配し、水性層を、DCMを用いて抽出した(4回×25mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。サンプルを、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で再度分配し、水性層を、DCMを用いて抽出した(8回×25mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(132.1mg、0.349mmol、収率98%)。LCMS(システムB):tRET=0.59分、MH+=264。
DCM(5mL)及びピリジン(0.108mL、1.330mmol)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体158を参照、150mg、0.443mmol)の溶液を、-5℃に冷却し、30分間撹拌した。塩化アセチル(0.032mL、0.443mmol)を添加し、この反応混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、水(20mL)とDCM(20mL)との間で分配し、水性層を、DCMを用いて抽出した(3回×20mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、粗製物質を得た(181.8mg)。これを、THF(2mL)及びメタノール(2mL)中に懸濁させ、1Mの水酸化リチウム水溶液(1.29mL、1.29mmol)を添加し、この反応混合物を、62℃で24時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)とDCM中25%のプロパン-2-オール溶液(30mL)との間で分配した。水性層を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液を用いて抽出した(3回×30mL)。合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(136.9mg、0.360mmol、収率81%)。LCMS(システムB):tRET=0.54分、MH+=381。
tert-ブチル3-((5-(ヒドロキシメチル)-2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体159を参照、420mg、0.958mmol)を、DCM(7mL)中に溶解させ、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸(0.958mL、3.83mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下において5時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下における留去によって除去し、サンプルを、ジクロロメタン/メタノール中で、SCX 10gカートリッジにローディングした。メタノール、その後メタノール中2Mのアンモニア溶液を使用して溶出させることで、生成物を精製した。適切な画分を合わせ、乾燥するまで濃縮した。この生成物を、SCX 10gカートリッジにおいて、最初はメタノールで洗浄し、その後33%、50%、66%、及び100%のメタノール中2Mのアンモニア溶液で溶出させることで再度精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、淡黄色の固体として粗生成物を得た(309mg、0.913mmol、収率95%)。サンプルを、DMSO中に溶解させ(3回×1mL)、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を減圧下で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(163mg、0.482mmol、収率50.3%)。LCMS(システムB):tRET=0.48分、MH+=339。
tert-ブチル3-(((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体160を参照、1.0345g、2.94mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、0.404g、2.94mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(1.538g、8.83mmol)をエタノール(8mL)及び水(4mL)に添加した。この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、5時間100℃で加熱した。反応混合物を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCM中25%のプロパン-2-オール溶液を用いて抽出した(3回×30mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 50gシリカで、10カラム容量にわたる2〜12%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって12%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(428.9mg、0.978mmol、収率33.2%)。LCMS(システムB):tRET=0.78分、MH+=439。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(521mg、3.04mmol)、tert-ブチル3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(850mg、4.24mmol)、及びDIPEA(1.595mL、9.13mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(3mL)に添加し、この反応混合物を、初期高吸収設定を用いるBiotage Initiatorマイクロウェーブにおいて、3.5時間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(4回×25mL)、合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、10カラム容量にわたる0〜3%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(1.0781g、3.07mmol、収率101%)。LCMS(システムB):tRET=1.03分、MH-=350。
丸底フラスコに、5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体162を参照、360mg、1.019mmol)、DCM(20mL)、及びデスマーチンペルヨージナン(432mg、1.019mmol)を入れた。この混合物を、室温で夜通し撹拌した。混合物を、DCMを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した後、層を混合し、分離させた。有機物を、ブラインを用いて洗浄した後、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、灰白色の固体を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサン、その後15カラム容量にわたる0〜10%のジクロロメタン-メタノールというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(345mg、0.884mmol、収率87%)。LCMS(システムA):tRET=0.65分、MH+=352。
丸底フラスコに、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、574mg、3.23mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム(1.8g、10.34mmol)、水(10mL)、及びエタノール(20mL)中の(3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体163を参照、740mg、2.93mmol)の溶液を入れた。この容器に、空気凝縮器を備え付け、スラリーを100℃で夜通し加熱した。この混合物を、水及びEtOAcを用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機層について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサン、その後15カラム容量にわたる0〜10%のメタノール中2Mのアンモニア-ジクロロメタンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た(360mg、1.019mmol、収率34.7%)。LCMS(システムA):tRET=0.47分、MH+=354。
丸底フラスコに、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1g、5.84mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン,塩酸塩(0.9g、6.54mmol、J&W PharmLab)、DMF(10mL)、及びDIPEA(4.1mL、23.48mmol)を入れた。空気凝縮器を備え付け、スラリーを夜通し70℃で温めた。混合物を室温まで冷まし、EtOAcを用いて希釈し、有機物を、1MのHCl、続いてブラインを用いて洗浄した後、疎水性フリットを通過させた。濾液を真空中で濃縮して、橙色の油を得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ)で、15カラム容量にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、橙色の油を得た。サンプルを、EtOAc中に溶解させた後、10%のLiCl溶液を用いて洗浄した。有機物について、疎水性フリットを通過させた後、真空中で濃縮して、橙色の固体として標題化合物を得た(740mg、2.93mmol、収率50.2%)。LCMS(システムA):tRET=0.71分、MH+=253。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体165を参照、506mg、1.323mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(5mL)中に溶解させ、デスマーチンペルヨージナン(561mg、1.323mmol)を添加した。この混合物を、窒素下において18時間撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出し(100mL×2回)、有機物を合わせた。次いで、有機物を、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(457mg、1.201mmol、収率91%)。LCMS(システムB):tRET=0.68分、MH+=381。
(4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体166を参照、1.6g、5.69mmol)、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、0.860g、5.69mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(2.97g、17.06mmol)を、エタノール(8mL)及び水(8mL)と共にマイクロ波バイアルに添加し、5時間100℃で加熱した。次いで、サンプルを、酢酸エチル(75mL)と飽和炭酸ナトリウム(75mL)との間で分配し、相を分離させた。有機相を保持し、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(75mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、淡黄色の固体が得られた。これを、ジクロロメタン中に溶解させた。サンプルを、Biotage SNAP 100gシリカカートリッジにローディングし、0%〜10%のメタノール中のアンモニア/DCM、その後10%〜15%のメタノール中のアンモニア/DCMというグラジエントを用いて溶出させた。その後、適切な画分を合わせて、黄色の油として標題化合物を得た(506mg、1.323mmol、収率23.26%)。LCMS(システムB):tRET=0.61分、MH+=383。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1.041g、6.08mmol)及び(4-メチルモルホリン-2-イル)メタンアミン(2.376g、18.25mmol)を、THF(5mL)中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.19mL、18.25mmol)を用いて処理した。この混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。次いで、暗橙色の混合物を、酢酸エチル(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(75mL)との間で分配した。その後、相を分離させ、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(75mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、橙色の固体として標題化合物が得られた(1.6g、5.69mmol、収率93%)。LCMS(システムB):tRET=0.69分、MH+=282。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体168を参照、473mg、1.237mmol)を、DCM中に溶解させ、デスマーチンペルヨージナン(525mg、1.237mmol)を添加した。この混合物を、室温で20時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。この混合物に、酢酸エチル(100mL)を添加し、相を分離させた。その後、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(100mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去して、黄色の固体として粗製の標題化合物を得た(450mg、1.18mmol、収率96%)。この化合物を、さらなる精製なしに使用した。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=381。
(4-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体169を参照、2.83g、10.06mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.977g、13.08mmol)を、亜ジチオン酸ナトリウム(5.25g、30.2mmol)及び水(16mL)と共に、エタノール(16mL)中に溶解させた。この混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で5時間加熱した。次いで、この黄色の混合物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)との間で分配し、相を分離させた。水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出し(150mL×2回)、有機物を合わせた。次いで、有機物を、疎水性フリットを用いて乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、黄色の油を得た。この黄色の油を、ジクロロメタン中に溶解させ、biotage SNAP 100gシリカカラムにローディングし、0%〜15%のメタノール中2Mのアンモニア/DCMというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、黄色の油として標題化合物を得た(473mg、1.24mmol、収率12.3%)。LCMS(システムB):tRET=0.58分、MH+=383。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1.77g、10.34mmol、Aldrich)及び(4-メチルモルホリン-3-イル)メタンアミン(4.14mL、31.0mmol、Chess Fine Organics)を、テトラヒドロフラン(THF)(5mL)中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.42mL、31.0mmol)を用いて処理した。この混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。次いで、暗橙色の混合物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)との間で分配した。その後、相を分離させ、水性相を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(150mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、暗赤色の油として標題化合物(4-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノールが得られた(2.83g、10.06mmol、収率97%)。LCMS(システムB):tRET=0.70分、MH+=282。
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(525mg、0.979mmol、調製については中間体100を参照)に、IPA中5MのHCl(9ml、45.0mmol)を添加し、結果として得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。この時間の後、溶液を減圧下で留去して、淡く桃色がかった白色の固体を得た。この固体をMeOH中に溶解させ、SCX-2カートリッジ(20g)にローディングした。このカートリッジを、MeOH(3×カラム容量)、その後MeOH中2Mのアンモニア(3×カラム容量)を勢いよく流した。塩基性の画分を合わせて、淡黄色の油として標題化合物 N31482-98-1、287mg、収率80%を得た。LCMS(システムB):tRET=0.59分、MH+=367。
(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(1g、5.84mmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)及びDIPEA(3.06mL、17.52mmol)中に溶解させ、シクロプロピルメチルアミン(0.76mL、8.76mmol)を添加した。結果として得られた混合物を、80℃で夜通し撹拌した。
反応混合物を、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性層を、DCMを用いて抽出した。合わせた有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空中で留去して、橙色の油を得た。この油は、静置させると固体化した(1.65g)。この粗生成物を、シリカ(100g)におけるクロマトグラフィーで、0〜50%の酢酸エチル/シクロヘキサンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、留去して、明橙色の固体として標題化合物を得た(1.28g)。LCMS(システムA):tRET=0.98分;MH+=223。
(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)-4-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体171を参照、1.28g、5.76mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、N31961-84-1、1.13g、7.49mmol)を、エタノール(20mL)及び水(10mL)中に溶解させた。ジチオン酸ナトリウム(3.56g、17.28mmol)を添加し、反応物を、80℃で2時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、留去して、ベージュ色の固体である標題化合物を得た(1.39g)。LCMS(システムA):tRET=0.49分;MH+=324。
5-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体172を参照、1.38g、4.27mmol)をクロロホルム(50mL)中に溶解させ、二酸化マンガン(3.71g、42.7mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、窒素下において室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、留去して、淡黄色の油として標題化合物を得た(1.38g)。この油は、静置させると固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.76分;MH+=322。
2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(1g、5.84mmol、Apollo)及びDIPEA(4.08mL、23.36mmol)の混合物に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(1.33g、8.77mmol、Enamine)を添加した。結果として得られた混合物を、80℃で夜通し撹拌した。反応混合物を、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性層を、DCMを用いて抽出した。合わせた有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空中で留去して、橙色の油を得た(1.74g)。この粗生成物を、シリカ(100g)におけるクロマトグラフィーで、0〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、留去して、橙色の油として標題化合物を得た(1.35g)。LCMS(システムA):tRET=0.88分;MH+=267。
(4-ニトロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体174を参照、134g、5.03mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、0.99g、6.54mmol)を、エタノール(20mL)及び水(10mL)中に溶解させた。ジチオン酸ナトリウム(3.11、15.09mmol)を添加し、反応物を、80℃で2時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、留去して、ベージュ色の固体を得た(1.01g)。この粗生成物を、シリカ(100g)におけるクロマトグラフィーで、0〜50%の(ジクロロメタン中20%のアンモニアメタノール)/ジクロロメタンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、留去して、無色の油を得た(0.99g)。この油は、静置させると固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.47分;MH+=328。この材料を、分取キラルHPLCによって、その2種の成分のエナンチオマーに分離した。このラセミ体を、エタノール中に溶解させ、キラルクロマトグラフィー(固定相:Chiralpak AD-H(250×30mm、5ミクロン)、移動相:ヘキサン/エタノール(+0.2v/v%のイソプロピルアミン))で精製した。適切な画分を合わせ、留去して、2種のエナンチオマーを得た。中間体175:426mg、黄色の固体。LCMS(システムA):tRET=0.47分;MH+=368。中間体176:488mg、黄色の固体。LCMS(システムA):tRET=0.47分;MH+=368。絶対立体化学については割り当てなかった。
5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体175[異性体1]を参照、423mg、1.151mmol)をクロロホルム(10mL)中に溶解させ、二酸化マンガン(1g、11.50mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、窒素下において室温で6時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、留去して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(400mg)。LCMS(システムA):tRET=0.73分;MH+=366。
5-(6-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体176、[異性体2]を参照、484mg、1.317mmol)をクロロホルム(10mL)中に溶解させ、二酸化マンガン(1.14g、13.11mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、窒素下において室温で夜通し撹拌した。LCMSは、〜15%の出発材料が残っていることを示した。さらなる量の二酸化マンガン(0.6g、6.90mmol)を添加し、反応物を、窒素下において室温で5時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、留去して、黄色の固体として標題化合物を得た(422mg)。LCMS(システムA):tRET=0.73分;MH+=366。
エタノール(100mL)中の、N-(4-メトキシベンジル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン(調製については中間体179を参照、4.95g、18.86mmol)及び10重量/重量%のパラジウム炭素(0.401g、1.886mmol)の黒色の懸濁液を、水素下において2日間撹拌した。反応混合物について、セライトのカラムを通過させ、EtOHを用いてすすぎ、2MのHCl水溶液(10mL)を添加した。結果として得られた溶液を、20分間撹拌し、真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た。反応の全収率は80%であった。8.13 (br.s, 8.13, 3H), 3.88 (dd, J = 3.5, 11.0 Hz, 2H), 3.24 (tdd, 2.0, 4.0, 12.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
DCM(50mL)中の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノン(3.2g、24.97mmol)の撹拌溶液に、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(6.87g、50.1mmol)を添加した。結果として得られた黄色の溶液を、4.5時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10g、48.6mmol)を添加した。白色の懸濁液を撹拌した。この反応混合物を、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を除去し、水性層を、DCMを用いて3回抽出した。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。この油をDCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc:EtOH(7.5〜25%)を用いて溶出させることで精製し、真空中で留去して、黄色の油として標題化合物を得た。反応の全収率は80%であった。LCMS(システムA):tRET=1.27分、MH+=366。
THF(30mL)中の(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(4.1g、24mmol)、DIPEA(9.18mL、52.6mmol)の混合物に、(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミン(3.08g、26.3mmol)を添加した。結果として得られた混合物を、80℃で夜通し撹拌した。反応混合物を、DCM(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(3回×100mL)、合わせた有機層について、相分離器を通過させ、真空中で留去して、標題化合物の粗製混合物を〜10g得た。この純度で、次のステップにおいて使用した。LCMS(システムA):tRET=0.88分、MH+=271。
THF(9mL)中の(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製については中間体144を参照、500mg、1.419mmol)の溶液に、1-メチルピペリジン-4-アミン(486mg、4.26mmol)及びDIPEA(0.743mL、4.26mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロウェーブにおいて、全体で90分間、120℃で加熱した。さらなる1-メチルピペリジン-4-アミン(486mg、4.26mmol)を添加し、反応混合物を、120℃でさらに30分間加熱した。反応混合物を、DCM(2回×100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、10カラム容量にわたる0〜5%のDCM-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって5%のDCM-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(456mg)。LCMS(システムA):tRET=0.70分、MH+=447。
DCM(25mL)中の4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)及び(S)-tert-ブチル2-アミノ-4-メチルペンタノエート塩酸塩(1.46g、6.50mmol)の溶液に、酢酸(1.016mL、17.74mmol)を添加し、反応混合物を、窒素下において1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.507g、11.83mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)をゆっくりと添加し、泡立ちが停止するまで撹拌を継続した。結果として得られた懸濁液を、DCMを用いて抽出した(3回×50mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、DCM中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、黄色のガムとして標題化合物を得た(1.66g、4.88mmol)。LCMS(システムA):tRET=0.95分、MH+=341。
THF(3.5mL)中の(S)-tert-ブチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製例については中間体188を参照、250mg、0.734mmol)の溶液に、1-メチルピペリジン-4-アミン(252mg、2.203mmol)及びDIPEA(0.385mL、2.203mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波条件下において、30分間120℃で加熱した。反応混合物を、DCM(2回×20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンした。サンプルを、DCM中にローディングし、SPE(シリカ、25g)で、DCM中0〜10%の(MeOH中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た(127mg、0.292mmol)。LCMS(システムB):tRET=1.09分、MH+=435。
DCM(20mL)中の3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド(500mg、2.96mmol)及び(S)-シクロペンチル2-アミノ-4-メチルペンタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(調製例については中間体3を参照、1208mg、3.25mmol)の溶液を、窒素下において1.5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1253mg、5.91mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)をゆっくりと添加し、泡立ちが停止するまで反応物の撹拌を継続した。結果として得られた懸濁液を、DCMを用いて抽出した(3回×50mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、50g)で、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、窒素流の下でブローダウンして、黄色のガムを得た。THF(4mL)中のこの材料に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(260mg、2.257mmol)及びDIPEA(0.395mL、2.259mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波条件下において、120℃で30分間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(3回×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンした。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、50g)で、DCM中0〜5%の(MeOH中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、窒素流の下でブローダウンして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ジクロロメタン(3回×50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間で再度分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンして、標題化合物を得た(522mg、1.166mmol)。LCMS(システムB):tRET=1.49分、MH+=448
DMF(20mL)中の、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(2.27g、9.49mmol)、EDC(2.18g、11.39mmol)、及びHOBT(1.74g、11.39mmol)の溶液に、DIPEA(3.31mL、18.98mmol)及び2,2-ジメチルプロパン-1-オール(8.36g、95mmol)を添加し、この反応混合物を、窒素下において室温で夜通し撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間で分配した。次いで、有機層を、1Mの塩酸水溶液(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。その後、有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンした。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100 g)で、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(951mg、3.07mmol)。LCMS(システムB):tRET=1.06分、MH+=310。
乾燥アセトニトリル(20mL)中の、(S)-ネオペンチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(調製例については中間体191を参照、947mg、3.06mmol)及び酸化銀(1064mg、4.59mmol)の混合物に、ヨウ化メチル(1.914mL、30.6mmol)を添加し、この反応混合物を、窒素下において90℃で2晩加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、固体を濾過によって除去した。結果として得られた溶液を、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、50g)で、シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去した。エタノール(10mL)中のこの材料(347mg)の溶液を、H-cube(設定:20℃、1バール、流量1mL/分)及び触媒としての10%のPd/C CatCart 30を用いて水素化した。反応混合物を、窒素流の下でブローダウンし、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を得た(199mg、1.052mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.81分、MH+=190、UV発色団なし。
丸底フラスコに、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(770mg、4.50mmol)、オキセタン-3-イルメタンアミン塩酸塩(753mg、6.09mmol)、THF(10mL)、及びDIPEA(2.3mL、13.17mmol)を入れた。空気凝縮器を備え付け、スラリーを夜通し62℃で温めた。混合物を室温まで冷ました後、DMF(2mL)を添加した。この混合物を、4日間70℃で温めた。混合物を室温まで冷まし、EtOAcを用いて希釈し、有機物を、水、続いてブラインを用いて洗浄した後、疎水性フリットを通過させた。濾液を真空中で濃縮して、橙色の油を得た。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、25g)で、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、橙色の固体として標題化合物を得た(584mg、2.451mmol)。LCMS(システムA):tRET=0.61分、MH+=239。
マイクロ波バイアルに、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体1を参照、504mg、3.68mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム(1.5g、8.62mmol)、水(5.00mL)、及びエタノール(10mL)中の(3-ニトロ-4-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製例については中間体193を参照、584mg、2.451mmol)の溶液を入れた。バイアルに蓋をして、スラリーを100℃で5時間照射した。この混合物を、水及びクロロホルム/IPA(3:1)を用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機層について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、25g)で、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た(178mg、0.547mmol)。この油は固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.40分、MH+=326。
DCM(15mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体194を参照、180mg、0.553mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(379mg、0.609mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×100mL)との間で分配した。有機層について、疎水性フリットを通過させ、窒素流の下でブローダウンして、淡黄色のガムとして標題化合物を得た(152mg、0.470mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.60分、MH+=324。
(S)-2-アミノ-3-メトキシプロパン酸塩酸塩(3.3131g、21.30mmol)を、シクロペンタノール(30mL)に添加し、この懸濁液を、ドライアイス/アセトン浴を用いて-5℃にした。この温度で10分間撹拌した後、塩化チオニル(3.57mL、49.0mmol)を滴加した。この懸濁液を、撹拌したままで、室温に温めた。反応混合物を、60℃まで温め、この温度で24時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で反応混合物から除去した。再結晶化の実施を意図して、高温のEtOAcを添加した。材料は溶解しなかったため、懸濁液を濾過し、フィルター上で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た(4.49g、0.24mmol)。1H NMR (d6-DMSO, 293 K): δ 1.51 - 1.76 (m, 6 H) 1.76 - 1.92 (m, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.75 (d, J = 3.4 Hz, 2 H) 4.21 (t, J = 3.4 Hz, 1 H) 5.17 - 5.21 (m, 1 H) 8.64 (br.s., 3 H)。
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、1g、6.62mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(3.46g、19.85mmol)の混合物に、エタノール(30mL)中の(4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体70を参照、1.298g、6.62mmol)の溶液、続いて水(15mL)を添加した。反応混合物を、80℃で夜通し加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)と3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、DCM中0〜12%の(メタノール中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(1.05g、3.53mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.64分、MH+=298
DCM(50mL)中の5-(1-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体197を参照、1.05g、3.53mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(2.417g、3.88mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(250mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×200mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンして、淡黄色の固体として標題化合物を得た(856mg、2.90mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.72分、MH+=296。
丸底フラスコに、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(3.2g、18.70mmol)、2-メトキシエタンアミン(2.107g、28.0mmol)、THF(30mL)、及びDIPEA(9.80mL、56.1mmol)を入れた。空気凝縮器を備え付け、スラリーを夜通し62℃で温めた。混合物を室温まで冷まして、EtOAcを用いて希釈した。有機物を、水を用いて洗浄した後、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、橙色の油を得た。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜80%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(3.48g、15.38mmol)。この油は固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.70分、MH+=227。
丸底フラスコに、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体1を参照、2.53g、18.46mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム(9.37g、53.8mmol)、水(25.00mL)、及びエタノール(50mL)中の(4-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体199を参照、3.48g、15.38mmol)の溶液を入れた。この容器に、空気凝縮器を備え付け、夜通し100℃で温めた。この混合物を、水及びクロロホルム/IPA(3:1)を用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機層について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、25g)で、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、無色の油として標題化合物を得た(3.58g、11.42mmol)。この油は固体化した。LCMS(システムA):tRET=0.44分、MH+=314。
DCM(150mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体200を参照、3.38g、10.79mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(7.38g、11.87mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。反応混合物を、DCM(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)との間で分配した。水性層が多量の固体を含んでいたため、ジクロロメタン中10%のイソプロパノールを用いてさらに抽出した(2回×200mL)。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し(2回×200mL)、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、薄い褐色の固体として標題化合物を得た(2.7g、8.67mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.66分、MH+=312。
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、1g、6.62mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(3.46g、19.85mmol)の混合物に、エタノール(30mL)中の(4-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体199を参照、1.497g、6.62mmol)の溶液、続いて水(15mL)を添加した。反応混合物を、80℃で夜通し加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)と3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、DCM中0〜12%の(メタノール中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(2.0g、6.11mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.62分、MH+=328。
DCM(50mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体202を参照、2.0g、6.11mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(4.18g、6.72mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で2晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×200mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(975mg、3.00mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.71分、MH+=326。
THF(20mL)中の(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2.5g、14.61mmol)、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(3.19mL、29.2mmol)、及びDIPEA(7.65mL、43.8mmol)の混合物を、2つの等量で、120℃で30分間、マイクロ波条件(初期高吸収設定)下に置いた。この反応混合物を、ジクロロメタン(3回×150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、暗橙色のガムとして標題化合物を得た(3.32g、13.88mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.73分、MH+=240。
5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体1を参照、3.3g、24.06mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(7.20g、41.4mmol)の混合物に、エタノール(26mL)中の(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体204を参照、3.3g、13.79mmol)の溶液、続いて水(13mL)を添加した。この反応混合物を、2つの等量で、マイクロ波条件(初期高吸収設定)下において、100℃で5時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(2回×100mL)との間で分配した後、水性層を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールでさらに抽出した(3回×100mL)。有機層を合わせ、減圧下で留去した。サンプルを、メタノール/ジクロロメタン中にローディングし、(カラムを真空オーブン内で乾燥させ)、SPE(シリカ、100g)で、DCM中0〜50%の(メタノール中2Mのアンモニア)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去した。サンプルを、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を得た(1.75g、5.36mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.58分、MH+=327。
DCM(50mL)中の5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体205を参照、1.31g、4.01mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(2.75g、4.41mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で5晩撹拌した。さらなる45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(1.38g、2.21mmol)、続いてDMSO(10mL)を添加した。反応混合物を、室温でさらに7晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流の下でブローダウンして、灰白色の固体として標題化合物を得た(758mg、2.337mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.66分、MH+=325。
(4-(メチルアミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体1を参照、5.32g、29.2mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体71を参照、4.00g、29.2mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(15.25g、88mmol)を、エタノール(75mL)、水(37.5mL)中に溶解させ、14時間にわたって還流させた。それに関して、混合物は、200mLの飽和炭酸水素ナトリウム及び200mLの酢酸エチルの添加を通じて分配された。有機相を単離し、水性相を、200mLの酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を、ジエチルエーテルを用いて倍散させ、濾過して、淡黄色の固体として標題化合物を得た(1.519g、5.64mmol)。LCMS(システムA):tRET=0.39分、MH+=270。
DCM(50mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体207を参照、1.88g、6.98mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(4.78g、7.68mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で4晩撹拌した。DMSO(10mL)を添加し、反応混合物を、室温でさらに1晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×100mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、暗褐色の固体として標題化合物を得た(655mg、2.451mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.61分、MH+=268。
THF(30mL)中の、(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン(4.11mL、32.1mmol)、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2200mg、12.86mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(11.23mL、64.3mmol)の溶液を、脱気し、窒素下において60℃で夜通し加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)との間で分配した。有機画分を単離し、水性層を、酢酸エチルを用いて2回再抽出した(2回×150mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のジクロロメタン中に溶解させ、SPE(シリカ、2×100g)で、シクロヘキサン中0〜70%のEtOAcというグラジエントを用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、橙色の固体として標題化合物を得た(2731mg)。LCMS(システムB):tRET=0.82分、MH+=267。
エタノール(30mL)及び水(15mL)中の、(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製例については中間体1を参照、2600mg、9.76mmol)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体209を参照、1339mg、9.76mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(5100mg、29.3mmol)の溶液を、脱気した。この反応混合物を、窒素下において80℃で夜通し加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、次いで、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)との間で分配した。有機画分を単離し、水性層を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて2回再抽出した(2回×150mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量の、酢酸エチル中10%のメタノール中に溶解させた。この溶液を、2つのSPEカラム(100g、シリカ)にローディングし、生成物をカラムにローディングした溶媒を、留去させた。次いで、生成物を、EtOAc中0〜30%のEtOHというグラジエントを用いて溶出させた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を得た(1500mg)。LCMS(システムB):tRET=0.63分、MH+=354。
45%の2-ヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(6603mg、10.61mmol)及び5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体210を参照、1500mg、4.24mmol)の懸濁液を、窒素下において室温で3日間撹拌した。反応混合物を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて2回再抽出した(2回×75mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。この材料を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて2回再抽出した(2回×75mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮し、真空下において7日間乾燥させて、淡い桃色の固体として標題化合物を得た(1487mg)。LCMS(システムB):tRET=0.70分、MH+=352。
DMF(10mL)中の2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製例については中間体211を参照、700mg、1.992mmol)の溶液を、炭酸カリウム(551mg、3.98mmol)を用いて処理し、この反応混合物を、2時間撹拌した。ヨードメタン(0.149mL、2.390mmol)を添加し、混合物を夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて2回再抽出した(2回×75mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。結果として得られたガムを、最小量の、EtOAc中10%のメタノール中に溶解させ、SPEカラム(50g、シリカ)にローディングした。生成物を、EtOAc中0〜30%のEtOHというグラジエントを用いて溶出させた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の固体として標題化合物を得た(451mg)。LCMS(システムA):tRET=0.73分、MH+=366。
THF(10mL)中の(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2g、11.69mmol)の溶液に、(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン(1.851mL、17.53mmol)及びDIPEA(6.12mL、35.1mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロ波条件(初期高吸収設定)下において、120℃で30分間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(3回×150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(1.4g、5.83mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.82分、MH+=241。
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、0.881g、5.83mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(3.04g、17.48mmol)の混合物に、エタノール(30mL)中の(S)-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体213を参照、1.4g、5.83mmol)の溶液、続いて水(15mL)を添加した。反応混合物を、80℃で夜通し加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)と酢酸エチル(3回×150mL)との間で、その後、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(580mg、1.699mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.67分、MH+=342
DCM(25mL)中の(S)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体214を参照、577mg、1.690mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(1157mg、1.859mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で3晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中10%のイソプロパノール(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×200mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(630mg、1.856mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.76分、MH+=340。
THF(40mL)中の(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(5g、29.2mmol)の溶液に、(R)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩(5.50g、43.8mmol)及びDIPEA(22.96mL、131mmol)を添加し、この反応混合物を、60℃で夜通し加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(3回×250mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、2×100g)で、シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、橙色のガムとして標題化合物を得た(1.7g、7.08mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.81分、MH+=241。
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、0.629g、4.16mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(2.174g、12.49mmol)の混合物に、エタノール(30mL)中の(R)-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体216を参照、1g、4.16mmol)の溶液、続いて水(15mL)を添加した。反応混合物を、90℃で6時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)と酢酸エチル(3回×150mL)との間で、その後、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜100%のEtOAcというグラジエント、続いてシクロヘキサン中0〜100%の(EtOAc中25%のEtOH)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(393mg、1.151mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.67分、MH+=342。
DCM(25mL)中の(R)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体217を参照、390mg、1.142mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(782mg、1.257mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で3晩撹拌した。反応混合物を、3:1のクロロホルム:IPA(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回×200mL)との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルを、3:1のクロロホルム:IPA(200mL)中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄した(3回×200mL)。有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、およそ70%の純度で標題化合物を得た(554mg、1.632mmol、収率143%)。LCMS(システムB):tRET=0.76分、MH+=340。
(テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミン(1.711mL、16.36mmol)を、THF(5mL)中に溶解させ、DIPEA(5.00mL、28.6mmol)及び(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1400mg、8.18mmol)を添加した。この反応混合物を、マイクロ波条件下において、125℃で2.5時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(2回×100mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のDCM中に溶解させ、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜65%のEtOAcというグラジエントを用いて溶出させることで精製した。最も純度の高い画分を合わせ、減圧下で濃縮して、橙色のガムとして標題化合物を得た(1719mg)。LCMS(システムB):tRET=0.78分、MH+=253。
(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製例については中間体219を参照、1719mg、6.81mmol)を、エタノール(16.00mL)及び水(8mL)中に溶解させ、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、1145mg、6.81mmol)を添加した。反応混合物を、それが反応温度(80℃)に達するまで、窒素下において加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム(3559mg、20.44mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下において4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、10%のIPA/DCM(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、10%のIPA/DCMを用いて抽出した(2回×100mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のDCM中に溶解させ、SPE(100g、シリカ)で、EtOAc中0〜25%のEtOHというグラジエントを用いて溶出させることで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を得た(1189mg)。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=354。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体220を参照、1189mg、3.36mmol)を、DCM(20mL)中に溶解させた。IBX(45重量%、安息香酸及びナフタル酸で安定化されている)(5234mg、8.41mmol)を添加し、この反応混合物を、3日間撹拌した。反応混合物を、10%のIPA/DCM(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、10%のIPA/DCMを用いて2回抽出した(2回×50mL)。有機画分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)を用いて洗浄した。有機層を単離し、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、真空オーブン内に30分間置いて、白色の固体として標題化合物を得た(1271mg)。LCMS(システムB):tRET=0.73分、MH+=352。
THF(80mL)中の(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(16g、93mmol)の溶液に、1,3-ジメトキシプロパン-2-アミン(10g、84mmol)及びDIPEA(15mL、86mmol)を添加した。この混合物を、7つの部分に分け、マイクロ波条件下において、100℃で7時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチル(3回×500mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(750mL)との間で分配した。有機層を合わせ、飽和ブライン(500mL)を用いて洗浄し、減圧下で留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜80%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た(12.0g、44.4mmol)。LCMS(システムB):tRET=0.85分、MH+=271。より純度が低い画分を合わせ、留去した。サンプルを、ジクロロメタン中にローディングし、SPE(シリカ、100g)で、シクロヘキサン中0〜50%のEtOAcというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標題化合物を得た(3.7g、13.69mmol)。LCMS(システムJ):tRET=0.85分、MH+=271。
エタノール(160mL)中の(4-((1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製例については中間体222を参照、12g、44.4mmol)の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム(27.5g、133mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、8.39g、55.5mmol)、続いて水を添加した。この反応混合物を、70℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で、体積がおよそ半分になるまで濃縮し、結果として得られた液体を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×300mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。この段階で、同様の反応(追加的な40%規模)からの粗製物質を添加した。サンプルを、DCM中にローディングし、SPE(シリカ、3×340g)で、シクロヘキサン中0〜100%の(EtOAc中25%のEtOH)というグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として標題化合物を得た(7.5g、20.19mmol)。LCMS(システムJ):tRET=0.70分、MH+=372。
DCM(400mL)中の5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体223を参照、7.5g、20.19mmol)の溶液に、45%のヨードキシ安息香酸(安息香酸及びイソフタル酸で安定化されている)(13.82g、22.21mmol)を添加し、この反応混合物を、室温で3晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(400mL)をゆっくりと添加し、この混合物を、起泡が停止するまで撹拌した。有機層を除去し、水性層を、3:1のクロロホルム:イソプロパノールを用いて再抽出した(2回×400mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、標題化合物を得た(7.3g、19.76mmol)。LCMS(システムJ):tRET=0.81分、MH+=370。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体226を参照)(600mg、1.633mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(693mg、1.633mmol)を、DCM(5mL)中に溶解させ、窒素下において2時間撹拌した。その後、デスマーチンペルヨージナン(291mg、0.544mmol)を添加し、混合物を、さらに30分間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)を添加し、混合物を25分間撹拌した後、夜通し静置させた。この混合物に、ジクロロメタン(25mL)を添加し、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出し(25mL×2回)、有機物を合わせた。次いで、有機相を、ブラインを用いて洗浄し(30mL×2回)、有機物を合わせ、疎水性フリットで乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(550mg、1.505mmol、収率92%)。LCMS(システムB):tRET=0.87分;MH+366。
(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体227を参照、2.9g、10.89mmol)、1,5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、2.469g、16.34mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(5.69g、32.7mmol)を、エタノール(35mL)と共に、フラスコに添加した。この混合物を90℃に加熱し、15分間撹拌した。次いで、水(35mL)を添加し、混合物を、窒素下において20時間撹拌した。混合物を、室温に冷ました。次いで、混合物を、3:1のジクロロメタン:イソプロピルアルコール(100mL)と水(100mL)との間で分配し、相を分離させた。水性相を、3:1のジクロロメタン:イソプロピルアルコールで抽出し(100mL×2回)、有機物を合わせた。その後、有機相を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.99g、5.42mmol、収率49.7%)。LCMS(システムB):tRET=0.77分;MH+368。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1.985g、11.60mmol)及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタンアミン(4.44mL、34.7mmol)を、THF(10mL)中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.08mL、34.8mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。次いで、橙色の混合物を、酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)との間で分配した。相を分離させ、水性層を、酢酸エチルを用いて2回抽出した(100mL)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これにより、明橙色の固体として標題化合物が得られた。過剰に高い収率は、出発材料の秤量を誤ったためであろう。LCMS(システムB):tRET=0.92分;MH+267。
ジクロロメタン(10mL)中の5-(1-エチル-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体229を参照、100mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(143mg、0.34mmol)を少量ずつ添加した。この反応混合物を、窒素下において室温で4時間撹拌した。さらなる量のデスマーチンペルヨージナン(143mg、0.34mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加した。有機相を分離させ、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液を用いて洗浄し、乾燥させ、留去した。残留する標題化合物(99mg、0.305mmol、収率100%)を、さらなる精製なしに次のステップにおいて使用した。100%の収率が推定された。LCMS(システムB):tRET=0.67分;M+18+344。
DMF(3mL)中の、5-(1-エチル-5-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体230を参照、600mg、2.12mmol)、2-ブロモエタノール(291mg、165μL、2.33mmol)、及び炭酸カリウム(878mg、6.35mmol)の混合物を、80℃で3日間加熱した。この反応混合物を、室温に冷まし、酢酸エチル(25mL)と水(15mL)との間で分配した。有機相を分離させ、乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜10%のエタノール/酢酸エチル]を行って、灰白色の固体として標題化合物を得た(105mg、0.321mmol、収率15.15%)。LCMS(システムB):tRET=0.66分;MH+328。
エタノール(20mL)及び水(10mL)中の、4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェノール(調製については中間体231を参照、950mg、5.21mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、985mg、6.52mmol)の混合物に、亜ジチオン酸ナトリウム(2.72g、15.64mmol)を添加した。この反応混合物を、80℃で夜通し撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、エタノールを留去した。残留物に、酢酸エチル(100mL)及び飽和NaHCO3溶液(50mL)を添加した。固体が形成された。この固体を濾過して取り出し、乾燥させて、無色の固体として標題化合物を得た(1.2g、4.24mmol、収率81%)。LCMS(システムA):tRET=0.46分;MH+284。
ジクロロメタン(100mL)中の、4-アミノ-3-ニトロフェノール(5.06g、32.9mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(3.0g、26.3mmol)、及び酢酸(1.97g、1.88mL、32.9mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.71g、79mmol)を、5分間かけて添加した。完全に添加した後、反応混合物を、室温で24時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(100mL)を慎重に添加し(ガスが発生した)、混合物を、室温で30分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(3回×50mL)。合わせた有機物を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[0〜15%のエタノール/酢酸エチル]を行って、以下を得た。
橙色の固体として、4-(エチルアミノ)-3-ニトロフェノール(950mg、5.21mmol、収率19.84%)(トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと出発材料との反応によって形成された、アセトアニリドの還元に由来する、予期しない生成物)。LCMS(システムA):tRET=0.87分;MH+183。さらに、橙色の固体として、N31507-32-A3、3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェノール(450mg、1.784mmol、収率6.79%)。LCMS(システムA):tRET=0.85分;MH+253。
(R)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体234を参照、500mg、1.527mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(648mg、1.527mmol)に、ジクロロメタン(DCM)(20mL)を添加した。混合物を、窒素下において20時間撹拌した。LCMSは、出発材料が残っていることを示したため、デスマーチンペルヨージナン(65mg、0.157mmol)を添加し、混合物を3時間撹拌した。この混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)を添加し、これを30分間撹拌した。その後、ジクロロメタン(80mL)を添加し、相を分離させた。次いで、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(100mL×2回)。次いで、合わせた有機物を、ブライン(100mL)を用いて洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、黄色の固体として標題化合物を得た(460mg、1.414mmol、収率93%)。LCMS(システムA):tRET=0.65分;MH+326。
(R)-2-((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-1-オール(調製については中間体235を参照、1.902g、8.41mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.906g、12.61mmol)を、エタノール(30mL)及び水(15mL)中に溶解させ、15分間90℃で加熱した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(4.39g、25.2mmol)を添加し、この混合物を、窒素下において20時間撹拌した。その後、混合物を、室温に冷ました。次いで、混合物を、2:1のジクロロメタン:イソプロパノール(75mL)と水(70mL)との間で分配した。相を分離させ、水性相を、2:1のジクロロメタン:イソプロパノールを用いて抽出した(75mL×2回)。次いで、有機物を疎水性フリットで乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、黄色の油が得られ、この油を、ジクロロメタン中に溶解させ、SNAP 100gシリカカラムにローディングした。これを、0%〜30%のエタノール/酢酸エチルというグラジエントを実行して溶出させた。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、白色の固体として標題化合物を得た(1.139g、3.48mmol、収率41.4%)。LCMS(システムB):tRET=0.58分;MH+328。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(1.5g、8.77mmol)及び(R)-2-アミノプロパン-1-オール(2.047mL、26.3mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(5mL)中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.59mL、26.3mmol)を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。その後、この橙色の混合物を、酢酸エチル(80mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(80mL)との間で分配し、相を分離させた。次いで、水性相を、酢酸エチルを用いて抽出し(80mL×2回)、有機物を合わせた。その後、有機相を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、次いで、溶媒を真空中で除去して、橙色/赤色の固体として標題化合物を得た(1.904g、8.41mmol、収率96%)。LCMS(システムB):tRET=0.63分;MH+227。
(S)-5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体237を参照、808mg、2.468mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(1047mg、2.468mmol)を、DCM(30mL)中に溶解させ、この混合物を、3時間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(104.7mg、0.247mmol)を添加した。次いで、混合物を夜通し撹拌した後、次いで、水酸化ナトリウム溶液(2M、5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を添加し、混合物を3時間撹拌した。この混合物に、ジクロロメタン(60mL)及び水(60mL)を添加し、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタン(60mL)を用いて3回抽出し、有機物を合わせた。次いで、合わせた有機物を、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、黄色の固体として標題化合物が得られた(592mg、1.82mmol、74%)。LCMS(システムB):tRET=0.64分;MH+326。
(S)-2-((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパン-1-オール(調製については中間体238を参照、1.8g、7.96mmol)、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.323g、8.75mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(4.16g、23.87mmol)を、エタノール(30mL)及び水(15mL)中に溶解させ、この混合物を、20時間90℃で加熱した。次いで、混合物を、ジクロロメタン:イソプロパノール(2:1、100mL)と水(100mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタン:イソプロパノール(2:1、100mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせ、乾燥させた。次いで、溶媒を真空中で除去した。その後、残留物を、ジクロロメタン中に溶解させ、Biotage SNAP 100gシリカカラムにローディングし、0%〜25%のエタノール/酢酸エチルというグラジエントを用いて溶出させた。次いで、適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。これにより、白色の固体として標題化合物が得られた(808mg、2.468mmol、収率31.0%)。LCMS(システムA):tRET=0.40分;MH+328。
4-フルオロ-3-(ニトロフェニル)メタノール(2g、11.69mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)及びDIPEA(6.12mL、35.1mmol)中に溶解させ、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(2.73mL、35.1mmol)を添加した。この混合物を、マイクロ波反応器において、1時間120℃で加熱した。次いで、橙色の混合物を、酢酸エチル(80mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(80mL)との間で分配した。その後、相を分離させた後、水性相を、酢酸エチル(80mL)を用いて2回抽出した。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。この油に、シクロヘキサンを添加し、混合物を16時間静置させた。次いで、混合物を2.5時間撹拌した後、溶媒をデカントした。次いで、混合物を、ジクロロメタン/メタノール中に溶解させた後、溶媒を真空中で除去した。これにより、赤色/橙色の油として標題化合物が得られた(1.8g、7.96mmol、収率68.1%)。LCMS(システムB):tRET=0.63分;MH+328。
ジクロロメタン(25mL)中の5-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体240を参照、700mg、1.76mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(1.12g、2.64mmol)を少量ずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を、室温で24時間撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×20mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3溶液(20mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、淡褐色の油として標題化合物を得た(696mg、1.761mmol、収率100%)。LCMS(システムB):tRET=0.57分;M+18+ 414。
乾燥DMF(15mL)中の、5-(6-ヒドロキシ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体241を参照、2.0g、5.66mmol)、2-ブロモエタノール(778mg、442μL、6.22mmol)、及び炭酸カリウム(2.346g、16.98mmol)の混合物を、110℃で24時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷ました後、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した(3回×25mL)。合わせた有機物を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[5〜25%のエタノール/酢酸エチル]を行って、無色の固体として標題化合物を得た(720mg、1.811mmol、収率32.0%)。LCMS(システムB):tRET=0.63分;MH+398。
エタノール(50mL)及び水(25mL)中の、4-ニトロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェノール(調製については中間体242を参照、3.4g、13.48mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、2.45g、16.21mmol)の撹拌混合物に、亜ジチオン酸ナトリウム(7.04g、40.4mmol)を少量ずつ添加した。完全に添加した後、この反応混合物を、4時間還流させた。反応混合物を冷却し、エタノールを留去した。残留物を、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した(3回×25mL)。合わせた有機物を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[5〜20%のエタノール/酢酸エチル]を行って、無色の固体として標題化合物を得た(3.77g、10.67mmol、収率79%)。LCMS(システムB):tRET=0.61分;MH+354。
ジオキサン(50mL)中の、3-フルオロ-4-ニトロフェノール(3.0g、19.1mmol)、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(3.30g、28.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(3.70g、5.0mL、28.6mmol)の混合物を、3時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を留去した。残留物にクロマトグラフィー[50〜75%の酢酸エチル/シクロヘキサン]を行って、橙色の固体として標題化合物を得た(3.42g、13.56mmol、収率71.0%)。LCMS(システムA):tRET=0.86分;MH+253。
1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.726g、11.42mmol)、2-((4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)エタノール(調製については中間体244を参照、2.203g、10.38mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(5.42g、31.1mmol)を、エタノール(30mL)及び水(15mL)中に溶解させ、90℃で48時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷ました後、3:1のDCM/イソプロパノール(100mL)及び水(100mL)を添加した。相を分離させた後、水性相を、3:1のDCM/イソプロパノール(100mL)を用いて2回抽出した。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。その後、生成された黄色の残留物を、Biotage SNAP 100gシリカカラムにローディングして、0%〜25%のエタノール/酢酸エチルを用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。これにより、白色の固体として標題化合物が得られた(975mg、3.11mmol、収率30.0%)。LCMS(システムB):tRET=0.57分;MH+314。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2g、11.69mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)中に溶解させた後、2-アミノエタノール(2.120mL、35.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.12mL、35.1mmol)を添加した。この混合物を、マイクロ波反応器において、120℃で1時間加熱した。LCMSによる分析が、出発材料の存在を示し、サンプルを、マイクロ波反応器において、120℃で30分間加熱した。次いで、混合物を、酢酸エチル(75mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(75mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性相を、酢酸エチル(75mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせ、保持した。次いで、水性相を、イソプロパノール/ジクロロメタンの1:1混合物(75mL)を用いて抽出し、有機相を、先の有機物と合わせた。有機物を疎水性フリットで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これにより、橙色/赤色の固体として標題化合物が得られた(2.203g、10.38mmol、収率89%)。LCMS(システムA):tRET=0.57分;MH+213。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体246を参照、1046mg、2.96mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(1255mg、2.96mmol)に、ジクロロメタン(20mL)を添加し、この混合物を20時間撹拌した。この褐色の混合物をLCMSで分析したところ、出発材料の存在が示されたため、デスマーチンペルヨージナン(126mg、0.296mmol)を添加し、混合物を3時間撹拌した。この混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)及びジクロロメタン(80mL)を添加し、相を分離させた。次いで、有機物を、ジクロロメタン(100mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせた。次いで、有機物を、ブライン(100mL)を用いて洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、灰白色の固体として粗製の標題化合物を生成した(1.2g、3.41mmol、収率115%)が、デスマーチンペルヨージナンの残留物が残っているという、ある証拠が存在した。生成物は中間体であるため、精製は試みなかった。化合物は、薄い褐色の固体として現れた。LCMS(システムA):tRET=0.76分;MH+=352。
(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体227を参照、2.7g、10.14mmol)及び5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、1.808g、13.18mmol)を、エタノール(35mL)及び水(35.0mL)中に溶解させ、90℃に加熱した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(5.30g、30.4mmol)を添加し、この混合物を、20時間撹拌した。混合物を、室温に冷ました後、3:1のジクロロメタン:イソプロパノール(160mL)と炭酸水素ナトリウム(160mL)との間で分配し、相を分離させた。次いで、有機相を、3:1のジクロロメタン:イソプロパノール(160mL)を用いて2回抽出した。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これにより、黄色の残留物が得られ、この残留物は、空気中で静置させた結果、固体化した。このサンプルを、25%のエタノール/酢酸エチル中に溶解させるよう試みたが、この固体は極めて不溶性であった。そこで、この混合物を、重力の下で濾過し、残留物を、25%のエタノール/酢酸エチルを用いて洗浄した。この固体を空気中で乾燥させた後、40℃の真空オーブン内でさらに1時間乾燥させて、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.05g、2.97mmol、収率29.3%)。LCMS(システムA):tRET=0.52分;MH+354。
ジクロロメタン(10mL)中の(S)-5-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体248を参照、140mg、0.38mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(320mg、0.75mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させて、留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(139mg、0.377mmol、収率100%)。定量的収率が推定され、さらなる精製なしに次のステップにおいて使用した。LCMS(システムB):tRET=0.66分;M+18+ 388。
DMF(50mL)中の、(S)-5-(5-ヒドロキシ-1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体249を参照、1.25g、3.82mmol)、2-ブロモエタノール(525mg、298μL、4.2mmol)、及び炭酸カリウム(1.58g、11.45mmol)の混合物を、130℃で48時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル(50mL)中に懸濁させ、「セライト」を通して濾過した。濾液から溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[10〜25%のエタノール/酢酸エチル]で精製して、黄色のガムとして標題化合物を得た(140mg、0.377mmol、収率9.87%)。LCMS(システムB):tRET=0.75分;MH+372。
エタノール(30mL)及び水(15mL)中の、(S)-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェノール(調製については中間体250を参照、1.3g、5.75mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、N-Meピリドンアルデヒド、1.04g、6.90mmol)の溶液を、亜ジチオン酸ナトリウム(3.00g、17.24mmol)を5分間にわたって少量ずつ添加することで処理した。完全に添加した後、この反応混合物を、4時間還流させた。反応混合物を、室温に冷ました。エタノールを留去した。残留物を、酢酸エチル(50mL)と水(25mL)との間で分配した。有機相を分離させた。水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した(2回×25mL)。合わせた有機物を乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[5〜20%のエタノール/酢酸エチル]を行って、灰白色の固体として標題化合物を得た(1.27g、3.88mmol、収率67.5%)。LCMS(システムA):tRET=0.46分;MH+328。
ジオキサン(10mL)中の、4-フルオロ-3-ニトロフェノール(1.0g、6.37mmol)、(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン(1.13g、1.35mL、12.73mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.65g、2.22mL、12.73mmol)の混合物を、2時間還流させた。溶媒を留去し、残留物を、N-メチル-2-ピロリドン(10mL)中に溶解させた。混合物を、マイクロ波で、180℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と水(25mL)との間で分配した。有機相を分離させ、水を用いて洗浄し(2回×25mL)、乾燥させ、留去した。残留物にクロマトグラフィー[10〜40%の酢酸エチル/シクロヘキサン]を行って、橙色の固体として標題化合物を得た(1.31g、5.79mmol、収率91%)。LCMS(システムA):tRET=0.89分;MH+=227。
ジクロロメタン(10mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(エナンチオマー1、調製については中間体252を参照、250mg、0.74mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(625mg、1.47mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3溶液(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させて、留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(249mg、0.737mmol、収率100%)。定量的収率が推定された。LCMS(システムB):tRET=0.67分;MH+338。
中間体254のキラル分離:
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μlをカラムに注入した(40%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100、カラム内径4.6mm×25cm Chiralpak IA)
分取方法:およそ2.25gを12mLのEtOH中に溶解させ、加熱した。注入;2mLの溶液をカラムに注入した(40%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100、カラム30mm×25cm Chiralpak IA)
中間体252(エナンチオマー1)、Rt=11.5分。UVによるeeは99%超(>99% ee)。
中間体253(エナンチオマー2)、Rt=16.5分。UVによるeeは99%超(>99% ee)。
エタノール(60mL)及び水(30mL)中の、(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製については中間体219を参照、3.7g、14.67mmol)及び5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、2.51g、15.56mmol)の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム(7.66g、44.0mmol)を3回に分けて添加した。この反応混合物を、80℃で夜通し撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、エタノールを留去した。混合物を、DCM:iPrOH(3:1、150mL)とNaHCO3(100mL)との間で分配した。分離した水性相を、DCM:iPrOH(3:1、3回×150mL)を用いて抽出した。合わせた有機相に、疎水性フリットを通過させ、留去して、淡黄色の油を得た。このサンプルを、20%のMeOH/DCM中にローディングし、SNAP 100gシリカカラムにおけるクロマトグラフィー(Biotage SP4)で、10〜20%のMeOH/DCMというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、乾燥させて、淡黄色の油として標題化合物を得た(2.37g、6.98mmol、48%)。LCMS(システムC):tRET=0.42分;MH+340。
ジクロロメタン(10mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(エナンチオマー2、調製については中間体253を参照、250mg、0.74mmol)の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(625mg、1.47mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させた。水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3溶液(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させて、留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(249mg、0.737mmol、収率100%)。定量的収率が推定された。さらなる精製なしに、次のステップにおいて使用した。LCMS(システムB):tRET=0.67分;MH+338。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体257を参照、2.153g、6.31mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中に溶解させた後、デスマーチンペルヨージナン(2.67g、6.31mmol)を添加した。混合物を、窒素下において1時間撹拌した。混合物に、炭酸水素ナトリウム(200mL)及びジクロロメタン(200mL)を添加した。この混合物を、1.5時間撹拌した後、相分離を試みた。分離からの有機物を保持した。2MのHCl(100mL)を添加した。有機相を分離させ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これにより、褐色の残留物、粗製の標題化合物が得られた。LC-MS純度は、〜45%であった。LCMS(システムA):tRET=0.73分;MH+340。
(4-((2-メトキシプロピル)アミノ)-3-ニトロフェニル)メタノール(調製については中間体258を参照、2.8152g、11.72mmol)及び1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体2を参照、1.948g、12.89mmol)を、エタノール(50mL)及び水(25mL)中に溶解させ、窒素下において、1時間90℃で加熱した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(8.16g、46.9mmol)を添加し、この混合物を、窒素下において、90℃で1.5時間撹拌した。次いで、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)と3:1のジクロロメタン:イソプロパノール(100mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性相を、3:1のジクロロメタン:イソプロパノール(100mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせた後、疎水性フリットで乾燥させた。次いで、溶媒を真空中で除去すると、黄色の残留物が残った。残留物を、ジクロロメタン中に溶解させ、2つの部分に分け、2つのBiotage SNAP 100gシリカカラムにローディングした。各カラムを、0%〜25%のエタノール/酢酸エチルというグラジエントを実行して溶出させた。次いで、適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。これにより、褐色の固体として標題化合物が得られた(2.1253g、6.23mmol、収率53.1%)。LCMS(システムA):tRET=0.48分;MH+342。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2.72g、15.89mmol)、2-メトキシプロパン-1-アミン,塩酸塩(2.99g、23.84mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(13.88mL、79mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に添加し、2つの等量の部分に分けた。各部分を、20mLのマイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波反応器において、1時間120℃で加熱した。出発材料が依然として存在したため、サンプルを、マイクロ波反応器において、120℃で30分間加熱した。混合物を合わせ、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)との間で分配した。次いで、水性相を、酢酸エチル(150mL)を用いて2回抽出し、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた。その後、溶媒を真空中で除去して、赤色の油を得た。この油を、ジクロロメタン中に溶解させ、2つのBiotage SNAP 100gシリカカラムにローディングした。各カラムを、10%〜50%の酢酸エチル/シクロヘキサンというグラジエントを用いて溶出させた。適切な画分を合わせて、橙色の固体として標題化合物を得た(2.8152g、11.72mmol、収率73.7%)。LCMS(システムA):tRET=0.82分;MH+241。
3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェノール(調製については中間体232を参照、3.68g、14.59mmol)、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、2.205g、14.59mmol)、及び亜ジチオン酸ナトリウム(7.62g、43.8mmol)を、窒素下において、エタノール(64.8mL)中で撹拌した。水(32.4mL)を添加し、この反応混合物を、窒素下において、90℃で夜通し撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で、その体積の1/3になるまで濃縮した。残留物をDCM中に取り、水を用いて洗浄した。有機物を、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。赤色の固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル中0〜25%のEtOHを用いて溶出させることで精製した。画分を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た(3.48g)。LCMS(システムB):tRET=0.67分、MH+=354。
乾燥DMF(7.07mL)中の、5-(5-ヒドロキシ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体259を参照、0.75g、2.122mmol)、2-ブロモエタノール(0.318g、2.55mmol)、及びK2CO3(0.880g、6.37mmol)を、窒素下において、120℃で撹拌した。18時間後、2-ブロモエタノール(0.318g、2.55mmol)を添加し、反応混合物を、7時間120℃で撹拌した。混合物を、室温に冷ました。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離させた。有機物を、水を用いて洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル中5〜25%のエタノールを用いて溶出させることで精製して、白色の固体として標題化合物を得た(0.18g)。LCMS(システムB):tRET=0.70分、MH+=398。
5-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体260を参照、0.18g、0.453mmol)を、窒素雰囲気下において、DCM(8mL)中に溶解させた。デスマーチンペルヨージナン(0.288g、0.679mmol)を添加した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を添加し、この混合物を、室温で15分間撹拌した。混合物を、DCMを用いて希釈し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出した。有機物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、相分離器を通して乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として標題化合物を得た。この粗製物質に対して、さらなる実験を実行した。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=396。
酢酸エチル(45mL)中の、2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸(2g、10.04mmol)、(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩(調製については中間体31を参照、4.02g、12.05mmol)、ピリジン(2.437mL、30.1mmol)、及びn-プロピルホスホン酸無水物、環状トリマー(8.88mL、15.07mmol)を、室温で夜通し撹拌した。ピリジン(2.437mL、30.1mmol)を添加し、反応混合物を、室温で18時間さらに撹拌した。この反応混合物を、水を用いて希釈した。層を分離させた。水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機物を、ブライン、次いで水を用いて洗浄し、相分離器で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル中0〜10%のエタノールを用いて溶出させることで精製した。画分を濃縮して、標題化合物を得た(収率31%)。LCMS(システムB):tRET=0.90分、MH+=343。
THF(40mL)中の、(2S,3R)-イソプロピル2-(2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については中間体262を参照、1.51g、4.41mmol)、DIPEA(2.311mL、13.23mmol)、及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.762g、6.62mmol)を、窒素下において、60℃で夜通し撹拌した。DIPEA(2.311mL、13.23mmol)及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(0.2mL)を添加し、この反応混合物を、60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM中に取り、水を用いて洗浄した。有機物を、相分離器で乾燥させ、濃縮して、橙色の油を得た。この油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、シクロヘキサン中25〜100%の酢酸エチルを用いて溶出させることで精製した。画分を濃縮して、標題化合物を得た(収率58%)。
LCMS(システムB):tRET=0.95分、MH+=438。
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体116を参照、0.100g、0.274mmol)、ヨウ化トリメチルスルホニウム(0.057g、0.279mmol)、及び水酸化カリウム(0.092g、1.642mmol)を、アセトニトリル(2.72mL)及び水(0.014mL)中で、窒素下において、65℃で4時間撹拌した。この反応物を室温まで冷まし、酢酸エチル及び水を用いて希釈した。有機物を、炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄した。その後、有機物を、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を得た(収率49%)。LCMS(システムB):tRET=0.79分、MH+=389。
(R)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体126を参照、100mg、0.22mmol)及び(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(調製については中間体31を参照、86mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、0.33mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、夜通し撹拌した。さらなる(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(86mg、0.26mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、0.33mmol)を添加し、この懸濁液を、2時間撹拌した。反応混合物を、MeOHを用いて可溶化し、5gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH、その後メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。塩基性の画分を、無色のガムになるまで真空中で留去し、MDAP(方法B)で精製した。生成物を含有する画分を真空中で留去して、白色の発泡体として標題化合物を得た(29mg)。LCMS(システムC):tRET=0.66分、MH+=610。
(R)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体126を参照、50mg、0.11mmol)及び(2S,3R)-tert-ブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート.HCl(28mg、0.13mmol)の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46mg、0.22mmol)を添加した。反応混合物を夜通し撹拌した。(2S,3R)-tert-ブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(28mg、0.13mmol)を添加し、結果として得られた懸濁液を、2時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46mg、0.22mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、1時間撹拌した。この懸濁液を、MeOHを用いて可溶化し、5gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH、その後メタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出させた。塩基性の画分を、無色のガムになるまで真空中で留去し、MDAP(方法B)で精製した。生成物を含有する画分を真空中で留去して、白色の発泡体として標題化合物を得た(20mg)。
LCMS(システムC):tRET=0.69分、MH+=624。
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製については中間体128を参照、70mg、0.151mmol)を、DCM(3mL)中に溶解させ、(S)-イソプロピル2-アミノ-3-メチルブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(調製については中間体65を参照、N31501-74-A2、100mg、0.301mmol)を添加した。懸濁液を、窒素流の下で、1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(63.9mg、0.301mmol)を添加し、反応混合物を、室温で23時間撹拌した。(S)-イソプロピル2-アミノ-3-メチルブタノエート4-メチルベンゼンスルホネート(49.9mg、0.151mmol)を添加し、30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.9mg、0.151mmol)を添加した。この混合物を、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を、DCM(20mL)を用いて希釈し、NaHCO3(20mL)を添加した。分離した水性相を、DCMを用いて抽出した(3回×20mL)。合わせた有機相について、疎水性フリットを通過させ、留去して、黄色の固体として粗生成物(124mg)を得た。サンプルを、2mLのMeOH中に溶解させ、MDAP(方法B)で精製した。溶媒を乾燥させて、黄色がかった橙色の固体として標題化合物を得た(65mg)。LCMS(システムB):tRET=1.30分、MH+=608。
マイクロ波バイアルに、(S)-tert-ブチル3-(((4-(((1-(シクロペンチルオキシ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)メチル)-2-ニトロフェニル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(調製については中間体271を参照、355mg、0.684mmol)、THF(12mL)、5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製については中間体1を参照、94mg、0.684mmol)、及び水(3mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(417mg、2.396mmol)の溶液を入れた。バイアルに蓋をして、混合物を、初期標準を用いて、マイクロ波で、5時間100℃で加熱した。有機溶媒を、真空中で除去し、エタノール(12mL)と置き換えた。バイアルに蓋をして、混合物を、マイクロ波で、全体で5時間、100℃で加熱した。この混合物を、EtOAc及び水を用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機物について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。この油をジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカで、15カラム容量にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサン、その後15カラム容量にわたる0〜20%のMeOH-DCMというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、黄色の油として標題化合物を得た(60mg、0.099mmol、収率14.47%)。LCMS(システムA):tRET=0.88分;MH+606。
丸底フラスコに、(S)-シクロペンチル2-((4-フルオロ-3-ニトロベンジル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(調製については中間体137を参照、230mg、0.653mmol)、アセトニトリル(10mL)、炭酸カリウム(180mg、1.305mmol)、及びtert-ブチル3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(146mg、0.783mmol)を入れた。空気凝縮器を備え付け、混合物を、窒素ブランケットの下、1週間80℃で温めた。この混合物を、水及び酢酸エチルを用いて希釈し、層を混合し、分離させた後、有機物を、ブラインを用いて洗浄した。有機物について、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮して、橙色の油を得た。この油をジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカ(Si)で、15カラム容量にわたる0〜40%の酢酸エチル-シクロヘキサンというグラジエントを用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で留去して、橙色の油として標題化合物を得た(355mg、0.684mmol、収率105%)。LCMS(システムA):tRET=1.07分;MH+519。
(S)-tert-ブチル3-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(調製例については中間体130を参照、500mg、1.076mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(10mL)中の(S)-イソプロピル2-アミノ-3-メチルブタノエートフェニルメタンスルホン酸塩(調製については中間体65を参照、713mg、2.153mmol)の溶液に添加した。結果として得られた溶液を、夜通し撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(684mg、3.23mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、1時間撹拌した。MeOH(10mL)を添加し、結果として得られた溶液を、10gのSCXカートリッジにローディングした。このカートリッジを、MeOH(50mL)、その後メタノール中2Mのアンモニア(50mL)を用いて溶出させた。塩基性の画分を、褐色のガムになるまで真空中で留去した。このガムを、DCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、DCM:メタノール中2Mのアンモニア(0〜5%)を用いて溶出させることで精製した。生成物を含有する画分を真空中で留去して、標題化合物を得た。反応の全収率は28%であった。LCMS(システムC):tRET=0.75分、MH+=608。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体90を参照、931mg、3.29mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(52mL)中に溶解させた。この撹拌溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(2249mg、3.61mmol)を添加した。この混合物を、窒素下において、室温で2.5時間撹拌し、次いで、撹拌溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン 1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(1394mg、3.29mmol)を、少量ずつ添加した。この混合物を、室温で夜通し撹拌した。次いで、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配し、相を分離させ、水性相を、ジクロロメタンを用いて2回抽出した(100mL×2回)。次いで、有機物を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。この残留物に、数mLのジクロロメタン、続いて数mLの2MのNaOHを添加し、この溶液を15分間撹拌した。次いで、混合物を、ジクロロメタン(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)との間で分配し、いかなる沈殿した固体も有機相に入らないように注意しながら、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタンを用いて2回洗浄し(2回×50mL)、有機物を合わせた。次いで、この溶液を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶液を真空下で除去して、淡黄色の固体として、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(438mg、1.557mmol、収率47.4%)を生成した。沈殿した固体を濾過で単離し、吸引の下で乾燥して、淡褐色の固体として、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒドのさらなるバッチ(200mg、0.710mmol、収率21.6%)を得た。LCMS(システムB):tRET=0.66分、MH+=282。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体91を参照、722mg、2.319mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(5mL)中に溶解させ、次いで、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(983mg、2.319mmol)を用いて処理した。この溶液を、窒素下において1時間撹拌した後、2MのNaOH(15mL)を添加し、混合物が透明になるまで(15分間)溶液を撹拌した。次いで、混合物を、ジクロロメタン(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)との間で分配し、相を分離させた。その後、水性層を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて2回洗浄し(150mL×2回)、有機物を合わせた。次いで、有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その後、残留物を、以下の方法を用いて、自動化クロマトグラフィーを用いて精製した。2カラム容量の100%の酢酸エチル、15カラム容量にわたる酢酸エチル中0%〜25%のエタノール、次いで2カラム容量にわたる酢酸エチル中25%のエタノール。その後、適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(718.7mg、2.323mmol、収率100%)を得た。LCMS(システムA):tRET=0.70分、MH+=310。
ジクロロメタン(2mL)中の塩化オキサリル(0.124ml、1.411mmol)の溶液を、アセトン/ドライアイス浴中で、-78℃に冷却した。これに、ジクロロメタン(3mL)中のDMSO(0.213ml、3.01mmol)の溶液を添加し、この混合物を、-78℃で10分間撹拌した。ジクロロメタン(5mL)中の5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(400mg、1.086mmol、調製については中間体150を参照)の懸濁液を添加し、この反応混合物を、-78℃で2時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(1.059ml、7.60mmol)を添加し、反応混合物を、室温まで温めた。これを、窒素下において、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40mL)とDCM(40mL)との間で分配し、層を分離させた。水性層を、DCMを用いて抽出し(3回×40mL)、次いで、DCM中25%のメタノールを用いて抽出した(2回×40mL)。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去して、無色のガムを得た。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカで、20カラム容量にわたる0〜20%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって20%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で留去して、無色のガムを得た。生成物を含有する、より純度の低い画分を別個に合わせ、溶媒を減圧下で除去した。この純度の低い粗製サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカで、20カラム容量にわたる4〜16%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって16%のジクロロメタン-メタノール中2Mのアンモニアで保持することで再精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去した。これを、先ほどの精製からの純粋なサンプルと合わせ、淡黄色の固体として、粗生成物2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(137.8mg、0.376mmol、収率34.6%)を得た。このサンプルをジクロロメタン/メタノール中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 25gシリカで、20カラム容量にわたる10〜25%のメタノール-クロロホルムというグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって25%のメタノール-クロロホルムで保持することで再精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(53.6mg、0.146mmol、収率13.47%)。LCMS(システムB):tRET=0.65分、MH+=367。
シクロヘキサン(150mL)中の(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(15g、143mmol)の懸濁液に、シクロペンタノール(98g、1142mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(32.0g、186mmol)を室温で添加した。反応混合物を、100℃で24時間撹拌した。反応混合物を真空中で留去して、褐色の油として粗生成物を得た。この褐色の油を冷まし、結果として得られた結晶を濾過し、EtOAc(50mL)を用いて洗浄して、白色の固体として(S)-シクロペンチル2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩を得た(38g、110mmol、収率77%)。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.28 (3H, br. s.), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.55 (1H, br. s.), 5.19 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.81 (1H, dd, J=11.4, 3.8 Hz), 3.73 (1H, dd, J=11.4, 2.8 Hz), 2.29 (3H, s), 1.93 - 1.78 (2H, m), 1.67 (4H, d, J=5.6 Hz), 1.63 - 1.50 (2H, m)。
丸底フラスコに、(S)-2-アミノプロパン酸(20g、224mmol)、シクロヘキサン(101mL)、トシル酸一水和物(55.5g、292mmol)、及びシクロペンタノール(166ml、1836mmol)を入れた。ディーンスターク凝縮器を備え付け、混合物を110℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました後、溶媒を真空中で留去して、褐色の液体として粗生成物を得た。粗生成物を、最小量の高温のEtOAc(20mL)中に溶解させた。この溶液を冷まし、結果として得られた結晶を濾過し、少量のEtOAcを用いて洗浄し(10mL×3回)、油真空で乾燥させて、白色の固体として(S)-シクロペンチル2-アミノプロパノエート,4-メチルベンゼンスルホン酸塩を得た(58g、174mmol、収率78%)。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.23 (3H, br. s.), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.18 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.05 (1H, q, J=6.7 Hz), 2.29 (3H, s), 1.92 - 1.79 (2H, m), 1.72 - 1.53 (6H, m), 1.36 (3H, d, J=7.3 Hz)。
5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体243を参照、975mg、3.11mmol)及びデスマーチンペルヨージナン(660mg、1.556mmol)に、ジクロロメタン(40mL)を添加した。この混合物を1.5時間撹拌した後、デスマーチンペルヨージナン(660mg、1.556mmol)を添加した。混合物を、さらに18時間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(66mg、0.156mmol)を添加し、2時間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(66mg、0.156mmol)を添加し、2時間撹拌した。その後、デスマーチンペルヨージナン(75mg、0.38mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。この混合物に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、混合物が透明になるまで、混合物を10分間撹拌した。次いで、水(20mL)及びジクロロメタン(60mL)を添加し、相を分離させた。その後、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出し(100mL×2回)、有機相を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた。次いで、溶媒を真空中で除去した。これにより、灰白色の固体、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(675mg、2.168mmol、収率69.7%)が得られた。LCMS(システムA):tRET=0.53分;MH+312。
DMF(5mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(1.0g、4.60mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.19g、1.608mL、9.21mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(846mg、5.52mmol)、EDC(1.06g、5.53mmol)、及び(R)-1-メトキシプロパン-2-オール(1.037g、1.127mL、11.5mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)と飽和NaHCO3(15mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(15mL)、水(15mL)、及びブライン(15mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で留去して、無色の油として標題化合物を得た(1.2g、収率90%)。1H NMR (CDCl3): δ 0.89 (m, 3 H), 0.96 (m, 3 H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9H), 2.16 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.13 (m, 1H)。
(S)-(R)-1-メトキシプロパン-2-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製については中間体279を参照、1.15g、3.97mmol)を、酢酸エチル(2mL)中に溶解させた。この溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去して、無色のガムとして標題化合物を得た(425mg、収率47.4%)。1H NMR (CDCl3): δ 1.15 (m, 6 H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.47 (m, 2 H), 3.95(m, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 8.79 (m, 3H)。
(S)-2-アミノペンタン酸(2.5g、21.34mmol)を、シクロペンタノール(30mL)に添加し、この懸濁液を、ドライアイス/アセトン浴を用いて-5℃にした。この温度で10分間撹拌した後、塩化チオニル(3.58mL、49.1mmol)を滴加した。この懸濁液を、撹拌したままで、室温に温めた。次いで、懸濁液を、この温度で18時間撹拌した。反応混合物を、60℃まで温め、この温度で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶させ、濾過し、洗浄し、乾燥させて、白色の固体として標題生成物を得た(2.62g、収率86%)。1H NMR (d6-DMSO): δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.31 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.67 (m, 8 H), 1.86 (m, 2 H), 3.91(m, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 8.49 (m, 3H)。
DMF(20mL)中の、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2.5g、11.51mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.02mL、23.01mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.12g、13.84mmol)、EDC(2.65g、13.81mmol)、及び(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(5.07g、3.91mL、57.5mmol)の混合物を、室温で夜通し撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)との間で分配した。有機相を、1Mの塩酸(50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させて、留去して、無色の油として標題化合物を得た(2.73g、9.50mmol、収率83%)。1H NMR (CDCl3): δ 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3 H) 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 1 H) 3.83 - 3.97 (m, 3 H) 5.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 5.27 - 5.43 (m, 1 H)。
酢酸エチル(5mL)中の(S)-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(調製例については中間体282を参照、2.73g、9.50mmol)の溶液を、ジオキサン中4Mの塩化水素(5mL)を用いて処理した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテルを用いて倍散を試みたが、固体は得られなかった。溶媒を留去して、無色の油として標題化合物を得た(1.98g、8.85mmol、収率93%)。室温で数日間静置させると、サンプルが固体化した。1H NMR (d6-DMSO): δ 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 2 H) 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 5 H) 5.33 - 5.37 (m, 1 H) 8.70 (br.s., 3 H)。
固体の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(48.27g、189mmol)を、水(200mL)及び1,4-ジオキサン(500mL)中の炭酸水素ナトリウム(15.89g、189mmol)の溶液中に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(43.9mL、189mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を、25℃で夜通し撹拌した。反応混合物を留去し、残留物を、水(500mL)とエーテル(500mL)との間で分配した。次いで、水性部分に、飽和KHSO4を添加してpH=4に調整し、酢酸エチル(3回×500mL)及び飽和ブライン(500mL)を用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で留去して、白色の固体として標題化合物を得た(40g、113mmol、収率60%)。1H NMR (CDCl3): δ 1.38, 1.60 (2 x s, 計18 H) 3.16, 3.25 (2 x m, 計2 H) 4.48 (m, 1 H) 5.54 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H)。
DCM(200mL)中の、(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(調製例については中間体284を参照、40g、1126mmol)及びシクロペンタノール(97g、1126mmol)の溶液に、DCC(232g、1126mmol)及びDMAP(13.75g、113mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃で夜通し撹拌した。反応物を、分液漏斗を通して濾過し、ジクロロメタン(DCM)(200mL)を用いてすすぎ、濾液を収集した。この濾液を、水(200mL)、飽和ブライン(200mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で留去して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムに加え、Hex/EtOAc=4:1を用いて溶出させた。収集した画分:褐色の油としての標題化合物(36g、851mmol、収率75.6%)。1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9 H) 1.59 - 1.71 (m, 11 H), 1.8 (m, 6 H) 3.05 (d, 2 H) 4.52 (m, 1 H) 5.21 (m, 1 H) 5.70 (d, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H)。
固体の(S)-tert-ブチル4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(シクロペンチルオキシ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(調製例については中間体285を参照、36g、52.7mmol)に、酢酸エチル中4Mの塩酸(400ml、1600mmol)を添加した。反応混合物を、25℃で24時間撹拌した。ジオキサン中の塩酸(400mL)のさらなる添加を行い、反応混合物を、25℃で24時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、結果として得られた固体を、分液漏斗を通して濾過し、酢酸エチル(25mL)を用いてすすぎ、白色の固体として標題化合物を収集した(14.3g)。この化合物は、二HCl塩であることが推定された。濾液を真空中で留去して、粗生成物を得た。この粗生成物を、酢酸エチルを用いて倍散させた(50mL)。結果として得られた固体を、分液漏斗を通して濾過し、酢酸エチル(25mL)を用いてすすぎ、橙色の固体として標題化合物を収集した(7.7g)。この化合物は、ビス塩酸塩であることが推定された。1H NMR (MeOD): δ 1.61 - 1.78 (m, 6 H) 1.95 - 1.95 (m, 2 H) 3.37 (m, 2 H) 4.43 (m, 1 H) 5.30 - 5.33 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H)。
氷浴中で冷却しながら、塩化アセチル(17.91mL、252mmol)を、プロパン-2-オール(120mL、1557mmol)に滴加し、次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した。この後、反応混合物に、(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(10g、84mmol)を添加し、次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物を、トルエン(2回×50mL)と共に共沸した後、エーテル(50mL)を用いて倍散させ、乾燥させて、白色の半固体として標題化合物、(2R,3S)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(8g、収率48.2%)を得た。LCMS(システムG):tRET=1.37分;MH+162
氷浴中で冷却しながら、塩化アセチル(4.48mL、63.0mmol)を、iPrOH(30.0mL、389mmol)に滴加し、次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した後、(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(2.5g、20.99mmol)を添加した。その後、混合物を80℃に加熱して、密度が高い、白色の懸濁液を得たが、この懸濁液は、さらに加熱することで透明化して、透明で無色の溶液になった。これを夜通し加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で留去して、白色の固体を得て、残留物を、トルエン(20mL)と共に共沸した後、エーテル(20mL)を用いて倍散させて、白色の固体として粗製の標題化合物、(2S,3S)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(2.69g、収率65%)を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいて直接使用した。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 5.27-5.46 (m, 1H), 4.38-4.59 (m, 2H), 4.19-4.27 (m, 1H), 1.29-1.60 (m, 13H(所望の化合物から9H、及び重複しているイソプロパノール不純物)) NMRによる全体的な純度は66%である。
氷浴中で冷却しながら、塩化アセチル(448μL、6.30mmol)を、iPrOH(2999μL、38.9mmol)に滴加し、次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した後、(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(250mg、2.099mmol)を添加した。その後、混合物を80℃に加熱して、密度が高い、白色の懸濁液を得たが、この懸濁液は、さらに加熱することで透明化して、透明で無色の溶液になった。これを、週末を通して加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で留去して、白色の固体を得て、残留物を、トルエン(20mL)と共に共沸した後、エーテル(20mL)を用いて倍散させて、白色の固体として標題化合物、(2R,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(169.9mg、33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (br. s., 3H), 5.18 (td, J=6.24, 12.47 Hz, 1H), 4.48-4.65 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.60 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.36 Hz, 6H)。
氷浴中で冷却しながら、塩化アセチル(35.8mL、504mmol)を、プロパン-2-オール(240mL、3115mmol)に滴加し、次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した。この後、反応混合物に、2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(20g、168mmol)を添加し、次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物を、トルエン(2回×100mL)と共に共沸した後、エーテル(100mL)を用いて倍散させ、乾燥させて、白色の半固体として標題化合物、イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート,塩酸塩(24g、121mmol、収率72.3%)を得た。LCMS(システムG):tRET=1.39分;MH+162。
アセトニトリル(20mL)/水(0.5mL)中の、1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製例については224、2.0g、5.41mmol)、ヨウ化トリメチルスルホニウム(1.127g、5.52mmol)、及び水酸化カリウム(1.823g、32.5mmol)を、窒素下において室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を65℃で2時間撹拌した。その後、反応物を、水(20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し(50mL×2回)、合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題生成物の5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-5-(オキシラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(2.0g、収率92%)を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(システムH):tRET=4.31分;MH+384。
窒素下において室温で撹拌されている、アセトニトリル(15mL)及び水(0.075mL)中の、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(調製については中間体116を参照、1g、2.62mmol)、ヨウ化トリメチルスルホニウム(0.536g、2.62mmol)の溶液に、無溶媒の水酸化カリウム(0.884g、15.75mmol)を、室温で一度に添加した。反応混合物を、65℃で3時間撹拌した。反応物を、EtOAc(50mL)を用いて希釈し、反応混合物について、疎水性フリットを通過させ、濾液を減圧下で濃縮して、粗製残留物を生成した。粗製残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)及びEtOAc(100mL)を用いて希釈した。水性層を分離し、EtOAcを用いて再抽出した(2回×200mL)。合わせた有機相を、水(50mL)及びブライン溶液(50mL)を用いて洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色の固体として、粗製の標題化合物、1,3-ジメチル-5-(5-(オキシラン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(900mg、収率62.3%)を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(システムH):tRET=3.28分;MH+380。
テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中の、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(5.23mL、40.9mmol)、(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(3.5g、20.45mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(17.86mL、102mmol)の溶液を、脱気し、窒素下において60℃で5時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)との間で分配した。有機層を単離し、水性画分を、酢酸エチルを用いて2回再抽出した(2回×150mL)。有機画分を合わせ、疎水性フリットを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量の酢酸エチル中に溶解させ、シリカカラム(100g、SPE)にローディングした。生成物を、シクロヘキサン中0〜60%の酢酸エチルというグラジエントを用いて溶出させた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、橙色の固体として標題化合物を得た(4957mg、収率91%)。LCMS(システムB):tRET=0.79分;MH+267。
エタノール(60mL)中の(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(調製例については中間体77を参照、2.05g、7.70mmol)の溶液に、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(調製例については中間体2を参照、1.455g、7.70mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(4.76g、23.09mmol)、続いて水を添加した。反応混合物を、90℃で2日間加熱した。この反応混合物を、減圧下で、体積がおよそ半分になるまで濃縮し、結果として得られた液体を、3:1のクロロホルム:イソプロパノール(3回×150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、減圧下で留去した。サンプルをジクロロメタン中にローディングし、Biotage SP4 SNAP 100gシリカで、10カラム容量にわたる0〜25%のシクロヘキサン-(酢酸エチル中25%のエタノール)というグラジエントを用いて、その後5カラム容量にわたって25%のシクロヘキサン-(酢酸エチル中25%のエタノール)で保持し、続いて10カラム容量にわたる0〜100%のシクロヘキサン-(酢酸エチル中25%のエタノール)というグラジエントを用いて、その後10カラム容量にわたって酢酸エチル中25%のエタノールを保持することで、精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、灰白色の発泡体として、必要とされる生成物、5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(1.22g、3.32mmol、収率43.1%)を得た。LCMS(システムB):tRET=0.63分;MH+368。
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については中間体96を参照、7g、19.05mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(200mL)中に溶解させ、二酸化マンガン(6.62g、76mmol)を添加し、この混合物を、還流温度で2時間加熱した後、混合物を濾過し、固体を、DCMを用いて洗浄した。濾液を真空中で留去して、淡黄色の発泡体として、2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(6.6g、18.06mmol、収率95%)を得た。LCMS(システムJ):tRET=0.75分;MH+366。
実施例1:(S)-シクロペンチル4-メチル-2-(((2-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート
(表中、各実施例について、使用したLCMSシステムの詳細、保持時間(tRET)、MH+、反応収量、及び収率%が提供される)
実施例130a:異性体1(107mg)
LCMS(システムI):tRET=0.59分;MH+499。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、60%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
実施例130b:異性体2(96mg)
LCMS(システムI):tRET=0.59分;MH+499。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、60%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=98.5%であった。
実施例131a:異性体1(58mg)
LCMS(システムI):tRET=0.61分;MH+511。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、10%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=97.3%%であった。
実施例131b:異性体2(92mg)
LCMS(システムI):tRET=0.61分;MH+511。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、10%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
実施例132a:異性体1(18mg)
LCMS(システムI):tRET=0.62分;MH+513。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=97.3%であった。
実施例132b:異性体2(14mg)
LCMS(システムI):tRET=0.62分;MH+513。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、10%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
実施例133a:異性体1(159mg)
LCMS(システムJ):tRET=0.84分;MH+497。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
実施例133b:異性体2(145mg)
LCMS(システムJ):tRET=0.84分;MH+497。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=99.2%であった。
実施例134a:異性体1(100mg)
LCMS(システムJ):tRET=0.84分;MH+511。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった。
実施例134b:異性体2(85mg)
LCMS(システムJ):tRET=0.91分;MH+511。キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、70%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度=99.5%であった。
LCMS(システムI):tRET=0.63分、MH+=525。
キラル分析を、Chiralpak IA(250×4.6mm、5ミクロン)カラム、流量:1mL/分、検出:UV DAD(250nm(帯域幅40nm、参照375nm(帯域幅50nm))において実行した。0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するアセトニトリル及び0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するプロパン-2-オールの50:50混合物を用いて溶出させた。キラル純度は、99.5%超である。LCMS(システムJ):tRET=0.99分;MH+525
キラル分析を、Chiralpak IA(250×4.6mm、5ミクロン)カラム、流量:1mL/分、検出:UV DAD(250nm(帯域幅40nm、参照375nm(帯域幅50nm))において実行した。0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するアセトニトリル及び0.2v/v%のイソプロピルアミンを含有するプロパン-2-オールの50:50混合物を用いて溶出させた。キラル純度は、99.7%である。LCMS(システムJ):tRET=0.99分;MH+525。
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μLをカラムに注入した。
40%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH0CE-PD027
分取方法:およそ110mgを1.5mLのEtOH中に溶解させた。
注入;1.5mL、溶液をカラムに注入した。
40%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム30mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH11158-01
エナンチオマー1、Rt=5.0分。UVによるeeは99%超。
エナンチオマー2、Rt=12.0分。UVによるeeは99%超。
量:およそ70mg。
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μlをカラムに注入した。
30%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH0CE-PD027
分取方法:およそ70mgを1mLのEtOH中に溶解させた。
注入;1mLの溶液をカラムに注入した。
30%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム30mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH11158-01
エナンチオマー1、Rt=6.0分。UVによるeeは99%超。
エナンチオマー2、Rt=11.5分。UVによるeeは99%超。
量:およそ120mg。
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μlをカラムに注入した。
20%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH0CE-PD027
分取方法:およそ120mgを1mLのEtOH中に溶解させた。
注入;1mLの溶液をカラムに注入した。
20%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム30mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH11158-01
エナンチオマー1、Rt=8.5分。UVによるeeは99%超。
エナンチオマー2、Rt=12.2分。UVによるeeは99%超。
量:およそ150mg。
分析方法:およそ0.5mgを50%のEtOH/ヘプタン(1mL)中に溶解させ、20μlをカラムに注入した。
30%のEtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH0CE-PD027
分取方法:およそ150mgを2mLのEtOH中に溶解させた。
注入;1mLの溶液をカラムに注入した。
30%のEtOH/ヘプタン、f=30mL/分、波長215nm、4.Ref 550,100
カラム30mm×25cm Chiralcel OD-H
ロット番号ODH11158-01
エナンチオマー1、Rt=6.0分。UVによるeeは99%超。
エナンチオマー2、Rt=11.5分。UVによるeeは99%超。
実施例271a:異性体1(140mg)
LCMS(システムI):tRET=0.66分;MH+513
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、50%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
実施例271b:異性体2(140mg)
LCMS(システムI):tRET=0.65分;MH+513
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、50%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
実施例272a:異性体1(120mg)
LCMS(システムI):tRET=0.58分;MH+499
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
実施例272b:異性体2(120mg)
LCMS(システムI):tRET=0.57分;MH+499
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
実施例273a:異性体1(120mg)
LCMS(システムI):tRET=0.56分;MH+497
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
実施例273b:異性体2(120mg)
LCMS(システムI):tRET=0.57分;MH+497
キラル分析を、内径4.6mm×25cm Chiralcel OD-Hカラム、40%EtOH/ヘプタンで溶出、流量1mL/分で実行し、キラル純度は99.5%超であった
ジクロロメタン(5mL)中の、2-((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)オキシ)アセトアルデヒド(中間体239)(116mg、0.293mmol)、(2S,3R)-イソブチル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート4-メチルベンゼンスルホン酸塩(中間体11)(204mg、0.587mmol)、及びトリエチルアミン(89mg、123μL、0.88mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(187mg、0.88mmol)を添加し、反応混合物を、室温で18時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させ、水性相を、ジクロロメタンを用いて抽出した(2回×10mL)。合わせた有機物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、留去して、段階i)の生成物を得た。予期されたものに関するLCMS質量イオン[M-2]が観察された。エナミンが形成されていることを示している。
段階i)の生成物を、イソプロパノール(10mL)中に溶解させた。この溶液を、ギ酸アンモニウム(92mg、1.47mmol)及び10%パラジウム炭素の50%水ペースト(23mg、20重量%)を用いて処理した。この反応混合物を、4時間還流させた。冷却した反応混合物を、「セライト」を通して濾過した。濾液から溶媒を留去し、残留物を、高pH MDAP(方法B)で精製した。純度が十分に高くなかったため、ギ酸MDAP(方法A)で再精製した。生成物を酢酸エチル(5mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中1.0Mの塩化水素(1mL)を用いて処理した。溶媒を除去して、無色の固体として標題化合物を得た(2mg、3.38μmol、収率1.153%)。LCMS(システムB):tRET=0.92分;MH+555。
LCMS(システムC):tRET=0.52分、MH+=564
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノール(2.4g、14.02mmol)及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(2.423g、21.04mmol)を、水(30ml)中に懸濁させ、炭酸カリウム(2.52g、18.23mmol)を添加し、次いで、混合物を80℃で24時間撹拌した後、撹拌しながら冷ました。結果として得られた混合物を、EtOAc(50ml)を用いて抽出し、有機層を、水(50ml)を用いて洗浄し、乾燥させ、真空中で留去して、暗黄色の固体として標題化合物を得た(3.60g、13.52mmol、収率96%)。LCMS(システムD):tRET=0.82分;MH+267。この標題化合物を、精製なしに次のステップにおいて使用した。
(3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(48g、180mmol)を、エタノール(400ml)中に溶解させ、大気圧で18時間、5重量%のPd/C(3g、28.2mmol)で水素化した後、混合物を、窒素下においてセライトを通して濾過し、濾液を真空中で留去して、暗褐色の油として標題化合物を得た(50g、212mmol、収率117%)。LCMS(システムD):tRET=0.62分;MH+237。生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいてそのまま使用した。
(3-アミノ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)メタノール(50g、190mmol)を、水(500ml)中に懸濁させ、1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(31.7g、209mmol)及び臭化セチルピリジニウム(14.64g、38.1mmol)を添加した後、この混合物を、夜通し激しく撹拌した。混合物を、DCMを用いて抽出し(3回×300ml)、合わせた有機物を、ブライン(500ml)を用いて洗浄し、次いで乾燥させ、留去して、暗褐色の固体を得た。これを、EtOAc(500ml)中に懸濁させ、2時間加熱して還流させ、次いで冷却し、生成物を濾過によって収集した。この粗製物質をEtOAc(500ml)中に再懸濁させ、再度加熱して還流させ、次いで氷浴中で冷却し、生成物を濾過によって収集し、エーテル(300ml)を用いて洗浄して、褐色の固体を得た(64g)。LCMSは生成物が清浄であると示したが、NMRスペクトルは、生成物中に残っている0.2当量のセチルピリジニウム塩の存在を示している。精製なしに次のステップにおいてそのまま使用した。標題化合物は、90重量%の純度であった。LCMS(システムD):tRET=0.66分;MH+368。
AcCl(96ml、1343mmol)を、2-プロパノール(500ml、6490mmol)に滴加し、次いでこの混合物を20分間撹拌した後、(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(40g、336mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、夜通し加熱して還流させ、次いで、真空中で留去して、無色の油を得た。これを、エーテル(300ml)を用いて倍散させ、生成物を濾過によって収集して、無色の固体として(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br. s., 3H), 5.66 (br. s., 1H), 4.99 (td, J=6.24, 12.47 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.80 (d, J=4.16 Hz, 1H), 1.17-1.29 (m, 9H)
5-(5-(ヒドロキシメチル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(64g、122mmol)を、DCM(600ml)中に溶解させ、二酸化マンガン(42.4g、488mmol)を添加し、次いでこの混合物を、還流温度で18時間加熱した。LCMSが完全な変換を示し、混合物を濾過して、固体を、DCMを用いて洗浄した。濾液を真空中で留去して、褐色のガムを得て、これをDCM(100ml)中に溶解させ、340gのシリカカラムにローディングした後、0〜50%のEtOH/EtOAcを用いて溶出させ、生成物を含有する画分を、真空中で留去して褐色の固体を得た。これを、エーテル(200ml)を用いて倍散させ、固体を濾過によって収集し、次いでEtOAc(300ml)中に懸濁させ、1時間加熱して還流させた後、氷浴中で冷却し、生成物を濾過によって収集して、砂色の固体として2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(42.5g、116mmol、収率95%)を得た。LCMS(システムD):tRET=0.74分;MH+366。濾液を真空中で留去して、残留物を、還流温度で30分間、EtOAc(50ml)中に倍散させた後、冷却し、濾過して、さらなる量の生成物(3g)をベージュ色の固体として得た。NMRは、所望されるアルデヒドと一致した。標題化合物は、80重量%の純度であった。
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルバルデヒド(42g、115mmol)及び(2S,3R)-イソプロピル2-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート塩酸塩(34.1g、172mmol)を、DCM(500ml)中に溶解させ、次いで、Et3N(48.1ml、345mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(73.1g、345mmol)を添加し、混合物を、室温で24時間撹拌した。この混合物を、5リットルの三角フラスコ中の1.5リットルの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、1時間激しく撹拌した後、有機層を分離させ、水性層を、DCM(500ml)を用いて抽出し、合わせた有機物を、水(500ml)及びブライン(500ml)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で留去して、褐色の発泡体を得た。この粗生成物を、DCM(200ml)中に溶解させ、750gシリカカラムにローディングした後、0〜30%のEtOH/EtOAcを用いて溶出させ、清浄な生成物を含有する画分を真空中で留去して、ベージュ色の発泡体として(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(51g、100mmol、収率87%)を得た。LCMS(システムD):tRET=0.86分;MH+511。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.06 - 1.26 (m, 13 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.20 - 2.41 (m, 1 H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.93 (七重線, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。
(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製については実施例303を参照、100mg、0.196mmol)及びイソプロパノール(1.35mL)を、カルーセル管に加えた。撹拌混合物を40℃に加熱し、イソプロパノール(557μL)中のエタン-1,2-ジスルホン酸(44.7mg、0.235mmol)の溶液を添加した。この混合物を、40℃で15時間撹拌した。この時間の後、固体が形成された。反応物をカルーセルから取り出し、24℃に直接冷却し、6時間撹拌した。この時間の後、懸濁液を濾過し、真空下で5分間乾燥させた。バイアルに移した固体を、40℃の真空オーブン内で3日間さらに乾燥させて、白色の結晶性固体として(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート,1,2-エタンジスルホン酸塩(91mg、収率66.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (1H, br. s.), 9.29 (1H, br. s.), 8.35 (1H, br. s.), 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, s), 7.82 - 7.75 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.94 (1H, 七重線, J=6.2 Hz), 4.46 - 4.34 (4H, m), 4.05 (1H, 五重線, J=6.4 Hz), 3.77 - 3.69 (2H, m), 3.66 (1H, br. s.), 3.59 (3H, s), 3.17 - 3.08 (2H, m), 2.66 (4H, s), 2.13 (3H, s), 2.06 - 1.93 (1H, m), 1.31 - 1.16 (13H, m)。LCMS (システムD): tRET = 0.88分; MH+ 511。
(2S,3R)-イソプロピル2-(((2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート(調製例については実施例303を参照(代替的方法))(10g、19.58mmol)及びイソプロパノール(135mL)を、EasyMax 400mL反応器に加えた。別個のフラスコに、イソプロパノール(28mL)中のエタン-1,2-ジスルホン酸(4.47g、23.50mmol)の溶液を調製し、40℃で温め、濾過した。
LCMS(システムJ):tRET=0.79分;MH+510
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイ
結合を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動結合アッセイを用いて評価した。このアッセイは、タンパク質のN末端の6His精製タグを、ドナーフルオロフォアとして作用するタンパク質へのユーロピウムの結合を可能にするユーロピウムキレート(PerkinElmer AD0111)で標識された、抗-6His抗体に関するエピトープとして利用する。ブロモドメインBRD2、BRD3、BRD4及びBRDTの小分子高親和性バインダーを、Alexa Fluor647(参照化合物X)で標識し、これは、FRET対においてアクセプターとして作用する。
y=a+((b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)
式中、「a」は最小値であり、「b」はヒル勾配であり、「c」はpIC50であり、「d」は最大値である。
細菌リポ多糖(LPS)などのtoll様受容体のアゴニストによる単核球細胞の活性化は、MCP-1などの重要な炎症メディエーターの産生をもたらす。このような経路は、様々な自己免疫性疾患及び炎症性疾患の病態生理の中心であると広く考えられている。血液を、ヘパリンナトリウム(Leo Pharmaceuticals)(血液1ml当たり10単位のヘパリン)を含むチューブに収集する。100%DMSO中1μlの試験試料を含む96ウェルの化合物プレートを調製した(ドナーの可変性を考慮して2複製)。130μlの全血を、96ウェル化合物プレートの各ウェルに分注し、37℃、5%CO2で30分間インキュベートした。PBS中で作製した10μlのリポ多糖(チフス菌(Salmonella typhosa)由来、L6386)(最終アッセイ濃度200ng/mL)を、化合物プレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを、加湿したプライマリーセルインキュベーター内に、37℃、5%CO2で18〜24時間置いた。140μlのPBSを、血液を含む化合物プレートのすべてのウェルに添加した。その後、プレートを密封し、2500rpmで10分間遠心分離した。25μlの細胞上清を、ヒトMCP-1捕捉抗体で予めコーティングした96ウェルMSDプレートに入れた。プレートを密封し、600rpmのシェーカー上に1時間(室温で)置いた。MSD SULFO-TAG(商標)試薬で標識した、25μlの抗ヒトMCP-1抗体を、MSDプレートの各ウェルに添加する(50×ストックをDiluent100(希釈剤100)で1:50に希釈した。最終アッセイ濃度は1μg/mLである)。次いで、プレートを再密封し、さらに1時間振盪した後、PBSを用いて洗浄した。その後、150μlの2×MSDリードバッファーT(4×ストックのMSDリードバッファーTを脱イオン水を用いて50:50に希釈した)を各ウェルに添加し、プレートをMSD Sector Imager 6000で読み取った。各化合物についての濃度応答曲線をデータから生成し、pIC50値を計算した。
これらのデータは、上記の全血アッセイで試験したブロモドメイン阻害剤が、重要な炎症メディエーターMCP-1の産生を阻害したことを実証している。
カルボキシルエステラーゼ1(CES1)によるESM含有BET阻害剤の加水分解は、標的分子の送達の一態様である。組換えヒトCES1による、ある特定の本発明の化合物の加水分解反応速度は、HPLCアッセイを用いることで判定した。ヒト細胞において発現され、均質に精製されている組換えヒトCES1(Gly18-Glu563、ポリヒスチジンタグをC末端に有する)を、Novoprotein, Summit, New Jersey, USA(カタログ番号C450)より入手した。反応を、384ウェルプレートにおいて、20℃で、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.5)/100mMのNaClの緩衝液中で実行した。アッセイでは、一定濃度の試験化合物(50μM)及びCES1(50nM)を使用し、反応の時間経過は、ギ酸を添加する回数を上げてpHを下げた時点でサンプルを停止することにより得た。停止したサンプルは続いて、HPLCによって分析して、加水分解されていないエステルから生成物である酸を分離した。ここでは、50×2mm C18 5μM逆相カラム(Phenomenex Gemini)を使用し、1ml/分の流量で、0.1%のギ酸を含む水中のアセトニトリルのグラジエントを使用した。クロマトグラフィーは、300nmの波長における吸収を用いてモニタリングした。形成された生成物の%は、積分ピーク領域を用いて判定し、反応の初期速度を判定するために使用した。これらの条件下における各試験化合物に対するCES1の特定の活性(μM/分/μMの単位)を、反応の初期速度をCES1の濃度で除算することで得た。
Claims (20)
- 式(I)の化合物又はその塩:
R1及びR2は、各々独立して、水素又はメチルであるが、但し、R1及びR2のうちの少なくとも1つがメチルであり、
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)aR6であり、
R4は、ベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合しており、
R5は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又は-(CH2)dOR9であり、
R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、ヒドロキシル、-NR11R12、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-(CH2)eOR10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される、1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)gシクロアルキル、-(CH2)hヘテロシクロアルキル、又は-CR13R14R15であり、
R8は、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR16R17であり、ここで、前記C1-6アルキルは、場合により、C1-3アルコキシで置換されており、R16は、水素又はC1-3アルキルであり、R17は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR18は、各々独立して、水素又はC1-3アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシル、-CH2OR18、ハロ、-COOH、-CONH2、1H-イミダゾール-4-イル、-SH、-SeH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、又は4-ヒドロキシフェニルであり、ここで、前記C1-3アルキル又はC1-3アルコキシは、場合により、ハロ、ヒドロキシル、-NHC(=NH2)NH2、-NH2、-COOH、-CONH2、又は-SCH3で置換されていてもよく、
aは、0、1、2、又は3であり、
bは、0又は1であり、
cは、1、2、又は3であるが、但し、bが1である場合、cは2又は3であり、
d及びeは、各々独立して、1又は2であり、
g及びhは、各々独立して、0、1、又は2である)。 - R1及びR2が、各々メチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5R6基を表し、ここで、R5は水素又はC1-3アルキルを表し、R6は5員又は6員ヘテロシクロアルキルを表し、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキルは、場合により、C1-3アルキル又は-COCH3で置換されていてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- R6が、
- R5が、水素である、請求項4又は5に記載の化合物。
- R3が、-CHR5(CH2)aR6であり、R5が、-(CH2)dOR9であり、aが、0であり、R6が、-(CH2)eOR10である、請求項1又は2に記載の化合物。
- bが、0であり、cが、1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、
- R7が、水素、メチル、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、-CH2-フェニル、-CH2-4-ヒドロキシフェニル、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2SH、-CH2SeH、-(CH2)2SCH3、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-CH2CONH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(=NH2)NH2、又は-CH2-1H-イミダゾール-4-イルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、-CH(CH3)OHである、請求項9に記載の化合物。
- R8が、イソプロピル、イソブチル、又はシクロペンチルである、請求項8に記載の化合物。
- tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3S)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
tert-ブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
2-メチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S)-2-{[(1-{[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)メチル]アミノ}-3-メチルブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-メトキシプロパノエート;
2,2-ジメチルプロピル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロペンチル(2S)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]オキシ}エチル)アミノ]プロパノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-3-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-{[(1-{[(3S)-1-アセチルピペリジン-3-イル]メチル}-2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)メチル]アミノ}-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
プロパン-2-イル(2S,3R)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;
シクロブチル(2R,3S)-2-({[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-[(3R)-オキサン-3-イルメチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル]メチル}アミノ)-3-ヒドロキシブタノエート;及び
(3S)-オキソラン-3-イル(2S,3R)-2-[(2-{[2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-(オキサン-4-イルメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ}エチル)アミノ]-3-ヒドロキシブタノエート
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はそれらの塩。 - 式
- 式
- 薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 式
- 実質的に結晶形態であり、±0.1°の2θの実験誤差を伴う、5.4、8.8、9.9、11.6、13.8、16.9、18.0、16.6、19.1、19.4、19.8、20.4、20.9、21.3、22.0、22.4、22.9、23.4、24.9、及び25.1度の2θの値において、有意なX線粉末回折(XRPD)ピークを有することを特徴とする、請求項16に記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 療法において使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 関節リウマチの治療において使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
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