TWI739779B

TWI739779B - 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法

Info

Publication number: TWI739779B
Application number: TW105140759A
Authority: TW
Inventors: 納特艾若拉; 吉恩希斯巴卡尼; 喬瑟夫巴爾貝; 斯科特本貝內克; 蔡敏; 陳威; 夏洛特德克哈特; 詹姆斯愛德華; 布拉馬南達高希; 郝寶玉; 凱文科羅拉多; 李綱; 馬克蒂奇納; 珍妮佛維納布爾; 魏建梅; 約翰維納; 吳堯; 朱耀平; 張飛皇; 張崢
Original assignee: 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2015-12-10
Filing date: 2016-12-09
Publication date: 2021-09-21
Also published as: JP7471348B2; EA038031B1; US10800792B2; CN109071563A; EA201891379A1; CA3007993C; UY37016A; WO2017100668A1; US20190284203A1; US10822348B2; BR112018011525B1; KR20180094514A; MX2018007084A; JP7110097B2; JO3793B1; CN113105475A; CA3007993A1; BR112018011525A2; AU2016366546A1; JP2022141851A

Abstract

本揭露係關於式I’之化合物及其等之使用與製備的方法，以及包含式I’之化合物的組成物。

Description

布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法

【相關申請案之交互參照】

本專利申請案主張於2015年12月10日申請之美國臨時專利申請案第62/265,780號之權益，其以引用方式完整併入本說明書中。

本揭露係關於小分子酪胺酸激酶抑制劑。

類風濕性關節炎(「RA」)係一種慢性、自體免疫、發炎性病症，其影響關節之襯裡，導致疼痛腫脹，從而可導致骨頭磨損及關節變形。RA呈現出顯著的社會影響一其具有相對高的盛行率(約1%的美國人口患有RA)，產生不可逆的關節損傷，並且具有廣泛地共病發生。儘管許多患者受益於當前市售的生物及小分子藥品，但是大部分患者仍受疾病之慢性疼痛及發炎所苦。

癌症，特別是外套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、巨球蛋白血症、及多發性骨髓瘤，繼續折磨著患者。仍需要替代性的癌症有效治療。

人類布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(「Btk」)係一種約76kDa的蛋白質，其屬非受體酪胺酸激酶之Tec家族。Tec激酶形成哺乳動物細胞中之細胞質酪胺酸激酶之第二大家族，該家族除BTK之外還由四個其他成員組成：人名命名的激酶TEC、ITK、TXK/RLK、及BMX。Tec激酶在脊椎動物中具有演化保守性。其等與較大的Src及Syk激酶家族有關，但結構上不同。Tec家族蛋白大量表現於造血組織中，且在哺乳動物之血液細胞及內皮細胞之生長及分化中起重要作用。

基於所屬技術領域中所述之IHC研究的Btk表現，Btk抑制具有調節與B細胞、巨噬細胞、肥胖細胞、蝕骨細胞、及血小板微粒相關聯之生物學的潛力。Corneth,O.B.，等人Curr.Top.Microbiol.Immunol.BTK Signaling in B Cel lDifferentiation and Autoimmunity.2015 Sept.5。用Rituximab^TM進行B細胞耗乏在臨床上表現之治療效益支持了B細胞在RA中的作用。因為自體反應性抗體在滑膜發炎中起如此關鍵的作用，所以B細胞區室之治療調節係一種值得關注的治療早期RA並在最早階段潛在調節疾病的機制。鼠類模型(諸如膠原蛋白誘導之關節炎(CIA))中之B細胞耗乏預防關節炎發展。Svensson，等人(1998)B cell-deficient mice do not develop type II collagen-induced arthritis(CIA).Clin Exp Immunol 111,521-526。

在臨床前模型中Btk抑制劑之使用支持了Btk在與RA相關聯之B細胞生物學中的作用。Btk抑制劑阻斷最早階段之抗原受體誘導之信號傳導及後續B細胞增生。此外，抗原呈現功能之關鍵態樣，諸如共刺激分子(諸如CD80及CD86)及MHC-II之抗原內化及上調，可用Btk抑制劑阻斷(Kenny,E.F.，等人(2013)PLoS One 8,e74103)。不管是預防性還是全治療性給藥，Btk抑制劑在多種囓齒動物關節炎模型中均表現出功效(Di Paolo,J.A.，等人Nat Chem Biol(2011)7,41-50；Liu,L.，等人(2011)J Pharmacol Exp Ther 338,154-163；Honigberg,L.A.，等人(2010)Proc Natl Acad Sci U S A 107,13075-13080；Evans,E.K.，等人(2013)J Pharmacol Exp Ther 346,219-228)。除改善疾病症狀之外，Btk抑制減少自體抗體產生及同型轉換，以及從牛膠原蛋白到囓齒動物膠原蛋白的表位擴展(epitope spreading)。此外，Btk抑制顯示發炎分數顯著減少，如藉由炎性掌部組織病理學所評估。總之，這些資料提供在B細胞起主要作用的發炎性自體免疫病症中測試Btk抑制劑的基本原理。此外，Btk係經臨床上驗證之治療血液惡性腫瘤之靶標，其中不可逆共價抑制劑(ICI)依布魯替尼(ibrutinib)經核准用於治療B細胞惡性腫瘤(諸如外套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)(Hendriks,R.W.，等人(2014)Nat Rev Cancer 14,219-232)。

鑒於Btk在多種免疫及致癌途徑中的作用，Btk抑制劑係需要的。

本揭露係關於式I之化合物：

其中R¹係H或-C_1-6烷基；R²係-C_0-6烷-哌啶基；-C_0-6烷-吡咯啶基；-C_0-6烷-

氮

基；-C_0-6烷-三亞甲亞胺基；-C_0-6烷-氮丙啶基；-C_0-6烷-氮

基；-C_0-6烷-

啶基；-C_0-6烷-咪唑啶基；-C_0-6烷-哌

基；-C_0-6烷嗎啉基；-C_0-6烷-四氫哌喃基；或-C_0-6烷-四氫呋喃基，其中該R²可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代： -NR⁸-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；側氧基；鹵素；-CN；-OH；-NR⁶R⁷；-C_1-6烷基；-C_1-6烷-OH；-OC_1-6烷基；-C_3-6環烷基；-C_1-6鹵烷基；-C_1-6烷芳基；-SO₂C_1-6烷基；-SO₂-C_2-6烯基；-C(O)H；-C(O)-C_1-6烷基；-C(O)-C_3-6環烷基；-C(O)-C_1-6鹵烷基；-C(O)-C_2-6炔基；-C(O)-C_6-10芳基；-C(O)-雜芳基；-C(O)-C_1-6烷-CN；-C(O)-C_1-6烷-OH；-C(O)-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基；-C(O)-O-C_1-6烷基；-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷；-C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，其中該-C_1-6烷-可選地經-OH、-OC_1-6烷基、或-NR⁶R⁷取代；及-C(O)-C_0-6烷-雜環烷基，其中該-烷-可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經-C_1-6烷基取代；其中R³係H；-CN；鹵素；-C_1-6鹵烷基；或-C_1-6烷基；R⁴及R⁵各自獨立地係H；鹵素；-C_1-6烷基；-OC_1-6烷基；可選地經C_1-6烷基取代之-C_0-6烷-C_3-6環烷基；可選地經-C(O)C_1-6烷基或-C_1-6烷基取代之-C_0-6烷-雜環烷基；-C_1-6烷-OH；-C_0-6烷-NR⁶R⁷；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C_1-6烷-NH-C_0-6烷-O-C_1-6烷基；-C_1-6烷-NHSO₂-C_1-6烷基；-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基；-NHC(O)-C_1-6烷基；或-連接子-PEG-生物素；且R⁶及R⁷各自獨立地係H；-C_1-6烷基；-C_3-6環烷基； -C(O)H、或-CN；且R⁸係H或-C_1-6烷基；A係鍵、吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基、吡

基、嗒

基、可選地經鹵素取代之苯并[d][1,3]二

呃基；苯并噻吩基；或吡唑基；可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：-C_1-6烷基；鹵素；-SF₅；-OC_1-6烷基；-C(O)-C_1-6烷基；及-C_1-6鹵烷基；E係-O-；鍵；-C(O)-NH-；-CH₂-；或-CH₂-O-；G係H；-C_3-6環烷基；-苯基；-噻吩基；-C_1-6烷基；-嘧啶基；-吡啶基；-嗒

基；-苯并呋喃基；-C_1-6鹵烷基；含有氧雜原子之-雜環烷基；-苯基-CH₂-O-苯基；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-NR⁶R⁷；-SO₂C_1-6烷基；或-OH；其中該苯基；噻吩基；嘧啶基、吡啶基；嗒

基、或苯并呋喃基可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C(O)-NR⁶R⁷；以及-C(O)-C_1-6烷基；或其立體異構物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽。

包含式I之化合物的組成物也被述及。使用式I之化合物的方法亦在本發明之範疇內。

藉由參照下列描述，包括下列用語彙編及總結實例，可更為充分地理解本揭露。應當理解的是，為了清楚起見在本文中於不同態樣的內文中描述的所揭露組成物及方法的某些特徵亦可於單一態樣中組合提供。相反地，為了簡潔起見於單一態樣的內文中所揭示之組成物及方法的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。

用語「烷基(alkyl)」當單獨或作為取代基之部分使用時係指在鏈中具有1至12個碳原子(「C_1-12」)，較佳1至6個碳原子(「C_1-6」)的直鏈或支鏈烷基。烷基之實例包括甲基(Me，C₁烷基)、乙基(Et，C₂烷基)、正丙基(C₃烷基)、異丙基(C₃烷基)、丁基(C₄烷基)、異丁基(C₄烷基)、二級丁基(C₄烷基)、三級丁基(C₄烷基)、戊基(C₅烷基)、異戊基(C₅烷基)、三級戊基(C₅烷基)、己基(C₆烷基)、異己基(C₆烷基)、及根據所屬技術領域中具有通常知識者及本文中所提供之教示可被視為等效於前述實例之任一者的基團。

當本文中使用碳原子之範圍時，例如C_1-6，涵括所有範圍，以及個別的碳原子數。例如，「C_1-3」包括C_1-3、C_1-2、C_2-3、C₁、C₂、及C₃。

用語「C_1-6烷(C_1-6alk)」係指具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的脂族連接子，且包括例如-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、及-C(CH₃)₂-。用語「-C₀烷-(-C₀alk-)」係指鍵。在一些態樣中，C_1-6烷可經側氧基或-OH基團取代。

用語「烯基(alkenyl)」當單獨或作為取代基之部分使用時係指具有2至12個碳原子(「C_2-12」)、較佳2至6個碳原子(「C_2-6」)之直鏈及支鏈碳鏈，其中該碳鏈含有至少一個、較佳一至兩個、更佳一個雙鍵。例如，烯基部分包括但不限於烯丙基、1-丙烯-3-基、1-丁烯-4-基、丙-1,2-二烯-3-基、及類似者。

用語「炔基(alkynyl)」當單獨或作為取代基之部分使用時係指具有2至12個碳原子(「C_2-12」)、較佳2至6個碳原子(「C_2-6」)之直鏈及支鏈碳鏈，其中該碳鏈含有至少一個、較佳一至兩個、更佳一個參鍵。例如，炔基部分包括但不限於乙烯基、1-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基、及類似者。

用語「芳基(aryl)」係指具有6至10個碳原子(「C_6-10」)之碳環芳族基團，諸如苯基、萘基、及類似者。

用語「環烷基(cycloalkyl)」係指具有3至10個碳原子(「C_3-10」)、較佳3至6個碳原子(「C_3-6」)之單環、非芳烴基團。環烷基之實例包括例如環丙基(C₃)、環丁基(C₄)、環戊基(C₅)、環己基(C₆)、1-甲基環丙基(C₄)、2-甲基環戊基(C₄)、金剛烷基(C₁₀)、及類似者。

用語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指任何含有至少一個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子之五至十員單環或雙環飽和環結構。該雜環烷基可連接在該環之任何雜原子或碳原子處，以使得結果是穩定的結構。合適的雜環烷基之實例包括但不限於氮

基、氮丙啶基、三亞甲亞胺基、吡咯啶基、二氧雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌

基、哌啶基、二

烷基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、硫基嗎啉基、

氮

基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、

啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌

基、六氫-5H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯基、苯并[d][1,3]二

呃基、及類似者。

用語「雜芳基(heteroaryl)」係指包括碳原子以及至多四個選自氮、氧、及硫之雜原子的單環或雙環芳族環結構。雜芳基環可包括總計5、6、9、或10個環原子(「C_5-10」)。雜芳基之實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、

唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、異

唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、吡

基、哌喃基、呋呫基、吲

基、吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、

基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、

啉基、呔

基、喹唑啉基、喹

啉基、

啶基、喋啶基、及類似者。

用語「鹵素(halogen)」表示氯、氟、溴、或碘。用語「鹵基(halo)」表示氯基、氟基、溴基、或碘基。

用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指其中氫原子之一或多者經一或多個鹵素原子置換的烷基部分。一例示性的取代基係氟基。本揭露之較佳的鹵烷基包括三鹵化烷基，例如三氟甲基。

用語「側氧基(oxo)」係指=O部分，其中來自相同碳原子之兩個氫經羰基置換。例如，側氧基取代的吡咯啶基部分可係吡咯啶-2-酮部分或吡咯啶-3-酮部分。

用語「苯并呋喃基(benzofuranyl)」表示下列部份：

該苯并呋喃基部份可透過2-、3-、4-、5-、6-或7-位碳原子中任一者連接。

用語「苯并[d][1,3]二

呃基(benzo[d][1,3]dioxolyl)」表示以下部分：

該苯并[d][1,3]二

呃基部份可透過2-、4-、5-、6-或7-位碳原子中任一者連接。在「苯并[d][1,3]二

呃基部分係經鹵素取代」的那些態樣中，以下部分係較佳的：

用語「苯并噻吩基(benzothiophenyl)」表示下列部份：

該苯并噻吩基部份可透過2-、3-、4-、5-、6-或7-位碳原子中任一者連接。

用語「苯基(phenyl)」表示下列部份：

該苯基部分可透過任一碳原子連接。

用語「萘基(napthalenyl，即naphthyl)」表示以下部分：

該萘基部份可透過1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位碳原子中任一者連接。

用語「吡啶基」表示以下部分：

該吡啶基部份可透過2-、3-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。

用語「嘧啶基(pyrimidinyl)」表示下列部份：

該嘧啶基部份可透過2-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。

用語「吡

基(pyrazinyl)」表示下列部份：

該吡

基部份可透過2-、3-、5-或6-位碳原子中任一者連接。

用語「嗒

基(pyridazinyl)」表示以下部分：

該嗒

基部份可透過3-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。

用語「吡唑基(pyrazolyl)」表示下列部份：

該吡唑基部份可透過1-、2-、3-、4-或5-位碳原子中任一者連接。

用語「噻吩基(thiophenyl)」表示下列部份：

該噻吩基部份可透過2-、3-、4-或5-位碳原子中任一者連接。

用語「連接子-PEG-生物素(linker-PEG-Biotin)」係指包含-連接子-PEG-CH₂-NH-生物素基的部分。本揭露之包括連接子-PEG-生物素部分的化合物可根據本文所述之方法之任一者使用。可替代地，本揭露之包括連接子-PEG-生物素部分的化合物可根據所屬技術領域中已知的方法用作診斷探針。較佳的連接子係所屬技術領域中已知的，其中連接子-CH₂-NHC(O)-(CH₂)₃-C(O)-NH-CH₂-係特別佳的。較佳的PEG部分包括至少二或三個重複的-CH₂-CH₂-O-部分。較佳的連接子-PEG-生物素部分係

用語「哌啶基(piperidinyl)」表示下列部份：

在本揭露內，當R²係C₀烷-哌啶基部分時，其可透過2、3、4、5、或6位原子之任一者連接至式I之化合物。在其他態樣中，當R²係C₀烷-哌啶基部分時，其可透過任何環原子連接至式I之化合物。在本揭露內，當R²係C_1-6烷-哌啶基部分時，其可透過1、2、3、4、5、或6位原子之任一者連接至式I之化合物。當該哌啶基部分係取代基時，其可透過1-、2-、3-、4-、5-或6-位原子中任一者連接。

用語「吡咯啶基(piperidinyl)」表示下列部份：

在本揭露內，當R²係C₀烷-吡咯啶基部分時，其可透過2、3、4、或5位原子之任一者連接至式I之化合物。在其他態樣中，當R²係C₀烷-吡咯啶基部分時，其可透過任何環原子連接至式I之化合物。在本揭露內，當R²係C_1-6烷-吡咯啶基部分時，其可透過1、2、3、4、或5位原子之任一者連接至式I之化合物。當該吡咯啶基部分係取代基時，其可透過1-、2-、3-、4-或5-位原子中任一者連接。

用語「

氮

基(oxazepanyl)」係指具有一個環氮原子及一個環氧原子的7員雜環烷基部分。實例包括1,3-

氮

基及1,4-

氮

基部分。

在本揭露內，當R²係C₀烷-

氮

基部分時，其可透過環碳原子之任一者連接至式I之化合物。在其他態樣中，當R²係C₀烷-

氮

基部分時，其可透過任何環氮或碳原子連接至式I之化合物。在本揭露內，當R²係C_1-6烷-

氮

基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。當

氮

基部分係取代基時，其可透過任何環碳原子或透過氮原子連接。

用語「氮丙啶基(aziridinyl)」表示具有一個環氮的3員雜環烷基部分。在本揭露內，當R²係C₀烷-氮丙啶基部分時，其可透過環碳原子之任一者連接至式I之化合物。在其他態樣中，當R²係C_1-6烷-氮丙啶基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。當氮丙啶基部分係取代基時，其可透過任何碳原子或透過氮原子連接。

用語「三亞甲亞胺基(azetidinyl)」表示具有一個環氮的4員雜環烷基部分。在本揭露內，當R²係C₀烷-三亞甲亞胺基部分時，其可透過環碳原子之任一者連接至式I之化合物。在其他態樣中，當R²係C_1-6烷-三亞甲亞胺基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。在本揭露內，當R²係C_1-6烷-三亞甲亞胺基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。當三亞甲亞胺基部分係取代基時，其可透過任何碳原子或透過氮原子連接。

用語「氮

基(azepanyl)」表示具有一個環氮的7員雜環烷基部分。在本揭露內，當R²係C₀烷-氮

基部分時，其可透過環碳原子之任一者連接至式I之化合物。在其他態樣中，當R²係C_1-6烷-氮

基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。在本揭露內，當R²係C_1-6烷-氮

基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。當氮

基部分係取代基時，其可透過任何碳原子或透過氮原子連接。

用語「

啶基(quinuclidinyl)」表示下列部份：

在本揭露內，當R²係

啶基部分時，或當

啶基部分係取代基時，其可透過環碳原子之任一者連接至式I之化合物。

用語「咪唑啶基(imidazolidinyl)」表示下列部份：

在本揭露內，當R²係C₀烷-咪唑啶基部分時，其可透過環碳原子之任一者連接至式I之化合物。在其他態樣中，當R²係C_1-6烷-咪唑啶基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。在本揭露內，當R²係C_1-6烷-咪唑啶基部分時，其可透過環碳原子或任何氮環原子之任一者連接至式I之化合物。當該咪唑啶基部分係取代基時，其可透過1-、2-、3-、4-或5-位原子中任一者連接。

用語「哌

基(piperazinyl)」表示下列部份：

在本揭露內，當R²係C₀烷-哌

基部分時，其可透過環碳原子之任一者連接至式I之化合物。在其他態樣中，當R²係C_1-6烷-哌

基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。在本揭露內，當R²係C_1-6烷-哌

基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。當該哌

基部分係取代基時，其可透過1-、2-、3-、4-、5-或6-位原子中任一者連接。

用語「嗎啉基(morpholinyl)」表示下列部份：

在本揭露內，當R²係C₀烷-嗎啉基部分時，其可透過環碳原子之任一者連接至式I之化合物。在其他態樣中，當R²係C_1-6烷-嗎啉基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。在本揭露內，當R²係C_1-6烷-嗎啉基部分時，其可透過環碳原子或氮環原子之任一者連接至式I之化合物。當該嗎啉基部分係取代基時，其可透過2-、3-、4-、5-或6-位原子中任一者連接。

用語「四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)」表示具有一個環氧的6員雜環烷基部分。四氫哌喃基部分可透過環上之任何碳原子連接。

用語「四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)」表示具有一個環氧的5員雜環烷基部分。四氫呋喃基部分可透過環上之任何碳原子連接。

如本文中所使用，用語「(一或多個)式I之化合物」包括「式I」之那些化合物，以及式(I)亞屬之任一者之化合物。

在本揭露之範疇內，溶劑合物含有化學計量之量或非化學計量之量之溶劑，且在產物形成或以諸如以下之醫藥上可接受的溶劑單離之過程期間形成：水、乙醇、甲醇、甲基三級丁基醚(MTBE)、二異丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二

烷、庚烷、甲苯、大茴香醚、乙腈、及類似者。在一個態樣中，溶劑合物係使用但不限於(一或多種)第3類溶劑形成。溶劑之類別係定義於例如國際醫藥法規協合會(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH)的「Impurities：Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(November 2005)中。當溶劑係水時，形成水合物，或當溶劑係醇時，形成醇化物。在一些實施例中，所述化合物之溶劑合物、或其醫藥上可接受的鹽易在本文所述之製程期間製備或形成。在一些實施例中，本文所述之化合物之溶劑合物係無水的。在一些實施例中，本文所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽係以非溶劑合形式存在。在一些實施例中，本文所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽係以非溶劑合形式存在且係無水的。

用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指經美國聯邦或州政府主管機關或美國以外國家的對應機關核准或可核准者，或為列在美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中用於動物(特別是人類)中者。

「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指本揭露之化合物的鹽，其為醫藥上可接受者並且具有母化合物所欲的藥理活性。具體而言，所述鹽類是無毒的，並可為無機或有機的酸加成鹽和鹼加成鹽。具體而言，此等鹽包括：(1)酸加成鹽，其藉由無機酸來形成，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及類似物；或以有機酸所形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；或(2)當母化合物中的酸性質子經金屬離子置換時所形成的鹽，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子；或該酸性質子與有機鹼配位所形成的鹽，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物。僅用於舉例說明，鹽類可進一步包含鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物；且當化合物包含鹼性官能性時，包含無毒的有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽及其類似物。

「醫藥上可接受的媒劑(pharmaceutically acceptable vehicle)」係指與本揭露之化合物一起投予的稀釋劑、佐劑、賦形劑、或載劑。「醫藥上可接受的賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」是指無毒、具生物可耐受性、且其他生物學上適合用於投予至個體的物質，例如惰性物質，其被加入至藥用組成物中或者作為媒劑、載劑、或稀釋劑以幫助藥劑的投予並與其相容。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、及聚乙二醇。

「個體」包含人。用語「人(human)」、「患者(patient)」和「個體(subject)」在本文中可互換使用。

在一實施例中，「治療(treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善該疾病或病症(即阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療(reating或treatment)」係指改善至少一種身體參數，可能是個體無法辨別之參數。在又另一實施例中，「治療(reating或treatment)」係指調節疾病或病症，不論該疾病或病症是身體上(例如可辨別症狀之穩定)、生理上(例如身體參數的穩定)、或兩者之疾病或病症。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指延緩疾病或病症的發生。

「本揭露的化合物(Compounds of the present disclosure)」和均等表述旨在涵蓋本文所述之式(I)之化合物，當上下文允許時，該表述包括醫藥上可接受的鹽及溶劑合物，例如水合物。同樣地，當上下文允許時，提及中間體旨在涵蓋其鹽及溶劑合物，無論彼等是否經請求保護。

如本文中所使用，用語「同位素變體(isotopic variant)」係指一種化合物，其在構成此化合物的一或多個原子上包含非天然比例的同位素。例如，化合物的「同位素變體」可以被放射性標記，也就是含有一或多種非放射性同位素，舉例而言，例如氘(²H或D)、碳-13(¹³C)、氮-15(¹⁵N)、或類似者。可以理解的是，在發生此種同位素取代的化合物中，以下原子若存在時可能會發生改變，因此，舉例來說，任何氫可以是²H/D，任何碳可以是¹³C，或任何氮可以是¹⁵N，而且在本領域的技術範圍內可以測定這類原子的存在及位置。同樣地，本揭露可包含具有放射性同位素的同位素變體之製備，例如在所得到的化合物可用於藥物及/或受質組織分布研究的情形中。本揭露之放射性標記的化合物可以在診斷方法中使用，例如單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)。放射性同位素氚(即³H)及碳-14(即¹⁴C)為特別適用者，因其容易併入，且具有現成的偵測方法。此外，可製備經正子發射的同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N)取代的化合物，其並可用於正子斷層掃描(PET)研究，以檢查受質受體的佔有情形。

本揭露之化合物的所有同位素變體，無論其是否具有放射性，均包含在本揭露之範疇內。

亦應當理解，具有相同分子式但其原子鍵結的本質或順序或其原子在空間中的排列有所不同的化合物被稱為「異構物(isomer)」。其等原子在空間中排列不同之異構物稱為「立體異構物(stereoisomer)」，例如非鏡像異構物、鏡像異構物、及阻轉異構物。

彼此非為鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物(diastereomer)」，而彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物(enantiomer)」。當化合物具有不對稱中心時，例如該中心係鍵結到四個不同基團，其可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可藉由其不對稱中心的絕對組態來表徵，其係由Cahn及Prelog的R及S順序法則來描述，或是由分子旋轉偏振光平面的方式來指定為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)異構物)。掌性化合物可存在為個別的鏡像異構物或為彼等之混合物。含有相同比例之鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物(racemic mixture)」。

「阻轉異構物(Atropisomer)」係指由於圍繞單鍵之受阻轉動而產生的立體異構物。

「互變異構物(Tautomer)」係指具有可互相轉變之特定化合物結構形式的化合物，其差異在於氫原子及電子的轉位。因此，兩個結構可透過π電子及原子(通常為H)的移動而處於平衡狀態。例如，烯醇及酮係互變異構物，因為彼等可藉由酸或鹼之處理而炔速地互相轉換。互變異構現象的另一實例係苯基硝基甲烷的酸及硝基形式，同樣藉由酸或鹼之處理形成。

互變異構形式可能與達成所欲化合物的最佳化學反應性與生物活性有關。

本揭露之化合物可具有一或多個不對稱中心；該等化合物可因此經生產為個別的(R)或(S)立體異構物或為彼等之混合物。

除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中對特定化合物之描述或命名係意欲包括個別的鏡像異構物、及彼等之外消旋混合物或其他混合物。在本揭露內，出現於本文所述之任何結構中的碳、氧、或氮原子上的任何開放價均指示氫原子之存在。當結構中存在掌性中心，但該中心未顯示特定立體化學時，該結構涵括兩種分開或以混合物形式存在之鏡像異構物。用於判定立體化學及分離立體異構物的方法在本技術領域中為習知。

本揭露係關於式I之化合物：

其中L係-C(O)NR¹-、-C_1-6烷-NR¹-、鍵、或-NR¹-C(O)-。在較佳實施例中，L係-C(O)NR¹-，其對應於式I’之化合物：

在其他態樣中，L係-C_1-6烷-NR¹-，其對應於式I”之化合物：

在其他態樣中，L係鍵，其對應於式I'''之化合物：

在其他態樣中，L係-NR¹-C(O)-，其對應於式I''''之化合物：

本揭露之一較佳實施例係具有式(I’)的式(I)之化合物：

氮

基；-C_0-6烷-三亞甲亞胺基；-C_0-6烷-氮丙啶基；-C_0-6烷-氮

基；-C_0-6烷-

啶基；-C_0-6烷-咪唑啶基；-C_0-6烷-哌

基；-C_0-6烷嗎啉基；-C_0-6烷-四氫哌喃基；或-C_0-6烷-四氫呋喃基，其中該R²可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：-NR⁸-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；側氧基；鹵素；-CN；-OH；-NR⁶R⁷；-C_1-6烷基；-C_1-6烷-OH；-OC_1-6烷基；-C_3-6環烷基；-C_1-6鹵烷基；-C_1-6烷芳基；-SO₂C_1-6烷基；-SO₂-C_2-6烯基；-C(O)H；-C(O)-C_1-6烷基；-C(O)-C_3-6環烷基；-C(O)-C_1-6鹵烷基；-C(O)-C_2-6炔基；-C(O)-C_6-10芳基；-C(O)-雜芳基；-C(O)-C_1-6烷-CN；-C(O)-C_1-6烷-OH；-C(O)-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基；-C(O)-O-C_1-6烷基；-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷；-C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，其中該-C_1-6烷-可選地經-OH、-OC_1-6烷基、或-NR⁶R⁷取代；及-C(O)-C_0-6烷-雜環烷基，其中該-烷-可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經-C_1-6烷基取代；其中 R³係H；-CN；鹵素；-C_1-6鹵烷基；或-C_1-6烷基；R⁴及R⁵各自獨立地係H；鹵素；-C_1-6烷基；-OC_1-6烷基；可選地經C_1-6烷基取代之-C_0-6烷-C_3-6環烷基；可選地經-C(O)C_1-6烷基或-C_1-6烷基取代之-C_0-6烷-雜環烷基；-C_1-6烷-OH；-C_0-6烷-NR⁶R⁷；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C_1-6烷-NH-C_0-6烷-O-C_1-6烷基；-C_1-6烷-NHSO₂-C_1-6烷基；-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基；-NHC(O)-C_1-6烷基；或-連接子-PEG-生物素；且R⁶及R⁷各自獨立地係H；-C_1-6烷基；-C_3-6環烷基；-C(O)H、或-CN；且R⁸係H或-C_1-6烷基；A係鍵、吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基、吡

基、嗒

基、可選地經鹵素取代之苯并[d][1,3]二

呃基；苯并噻吩基；或吡唑基；可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：-C_1-6烷基；鹵素；-SF₅；-OC_1-6烷基；-C(O)-C_1-6烷基；及-C_1-6鹵烷基；E係-O-；鍵；-C(O)-NH-；-CH₂-；或-CH₂-O-；且G係H；-C_3-6環烷基；-苯基；-噻吩基；-C_1-6烷基；-嘧啶基；-吡啶基；-嗒

基、或苯并呋喃基可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C(O)-NR⁶R⁷；及-C(O)-C_1-6烷基。

式I’之立體異構物及同位素變體亦在本揭露之範疇內。式I’之醫藥上可接受的鹽亦在本揭露之範疇內。

本揭露較佳係關於式(I’)之化合物

其中R¹係H或-C_1-6烷基；R²係選自由以下所組成之群組：C_0-2烷-哌啶基；C_0-2烷-吡咯啶基；

氮

基；三亞甲亞胺基；氮

基；

啶基；C₂烷-咪唑啶基；C₂烷-哌

基；C₂烷-嗎啉基；四氫哌喃基；及C_0-1烷-四氫呋喃基；其中，該R²可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；側氧基；鹵素；OH；NH₂；CN；C_1-6烷基；C_1-6烷-OH；OC_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；C_3-6環烷基；SO₂C_1-6烷基；SO₂-C_2-6烯基；C_1-2烷-芳基；(C=O)H；(C=O)C_1-6烷基；(C=O)C_1-6鹵烷基；(C=O)-C_2-6烯基；(C=O)-C_2-6炔基；(C=O)C_3-6環烷基；(C=O)-苯基；(C=O)-咪唑基；(C=O)-C_1-6烷CN；(C=O)-C_1-6烷-OH；(C=O)-C_1-6烷-SO₂C_1-6烷基；(C=O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷；(C=O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，其中該-C_1-6烷-可選地經OH、OC_1-6烷基、或NR⁶R⁷取代；(C=O)C_0-1烷-雜環烷基，其中該-烷-可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經C_1-6烷基取代；以及NH(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；其中 R³係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C_1-6鹵烷基、及C_1-6烷基；R⁴及R⁵各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；鹵素；C_1-6烷基；CH₂OH；C_1-6烷-OC_1-6烷基；OC_1-6烷基；C_1-4烷-NR⁶R⁷；經NH₂或CH₃取代之C_3-6環烷基；經CH₃取代之氧雜環丁烷基；1-乙醯基吡咯啶-2-基；CH₂-吡咯啶基；CH₂-哌啶基；C(CH₃)₂-哌啶基；CH₂-嗎啉基；C(CH₃)₂-嗎啉基；CH₂-(4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基；C(CH₃)₂NH(CH₂CH₂OCH₃)；CH₂SO₂CH₃；CH₂NHSO₂CH₃；NH(C=O)C_1-6烷基；及連接子-PEG-生物素；且R⁶及R⁷各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、環丙基、(C=O)H、及CN；A係選自由以下所組成之群組：鍵、苯基；萘基、吡啶基；嘧啶基、吡

基、嗒

基、苯并噻吩基；及吡唑基；其中該A可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：C_1-6烷基、鹵素、OC_1-6烷基、(C=O)C_1-6烷基、及C_1-6鹵烷基；E係選自由以下所組成之群組：-O-、鍵、(C=O)-NH、CH₂、及CH₂-O；且G係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；C_1-6烷-OC_1-6烷基；NR⁶R⁷；SO₂C_1-6烷基；OH；C_3-6環烷基；苯基；噻吩基；嘧啶基、吡啶基；嗒

基、苯并呋喃基；含有氧雜原子之雜環烷基；苯基-CH₂-O-苯基；其中該苯基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、嗒

基、或苯并呋喃基可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OC_1-6鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6 烷基-OC_1-6烷基、C_3-6環烷基、CN、OH、NH₂、N(CH₃)₂、C_1-6烷-OC_1-6烷基、SO₂C_1-6烷基、(C=O)-NR⁶R⁷、SF₅、及(C=O)C_1-6烷基。

式I’之立體異構物及同位素變體、醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、及溶劑合物亦在本揭露之範疇內。

本揭露之一額外實施例係關於式(II’)之化合物，以及其等立體異構物、同位素變體、及醫藥上可接受的鹽：

其中R^a獨立地選自由以下所組成之群組：H、Cl、F、CH₃、及CF₃；n為0-2；E係O；G係選自由以下所組成之群組：C_3-6環烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；四氫哌喃基；苯并呋喃-7-基氧基；吡啶基；經CH₃取代之吡啶基；苯基；經一或兩個獨立地選自由以下所組成之群組的成員取代之苯基：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OH、OC_1-6烷基、OC_1-6鹵烷基、CH₂OCH₃、 (C=O)NH₂、及C_3-6環烷基；及

；環B係選自由以下所組成之群組： (a)

；其中R^b係選自由以下所組成之群組：H；C_1-6烷基、C_3-6環烷基、(C=O)CH=CH₂、(C=O)CH₂CH₂OCH₃、 (C=O)CH₂CH₂SO₂CH₃、及

； (b)

其中R^c係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、CN、(C=O)C_1-3烷基、(C=O)CH=CH₂、C_3-6環烷基、(C=O)CH₂NH₂、(C=O)CH₂NH(CH₃)、(C=O)CH₂N(CH₃)₂、(C=O)CH₂CN、CH₂-苯基、(C=O)CH₂Cl、(C=O)CH=CHCH₂NH₂、(C=O)CH₂CH₂OCH₃、(C=O)CH=CHCH₂NH(CH₃)、(C=O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、(C=O)CH=CHCH₂OH、(C=O)-苯基、SO₂CH=CH₂、(C=O)CH₂CH₂SO₂CH₃、

R^d係選自由以下所組成之群組：H、F、OH、及OCH₃；R^e係H或C_1-6烷基；(c)

其中R^d係選自由以下所組成之群組：H、F、OH、及OCH₃；R^f係選自由以下所組成之群組：(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；H；C_1-6烷基；CN；(C=O)C_1-3烷基；(C=O)C_1-3鹵烷基；(C=O)C_2-6烯基；(C=O)C_2-6炔基；(C=O)(CH₂)_1-2OH；(C=O)(CH₂)_1-2OCH₃；(C=O)H；(C=O)(CH₂)_0-1CN；(C=O)CH₂NH₂；(C=O)(CH₂)_1-2NH(CH₃)；(C=O)(CH₂)_1-2N(CH₃)₂；(C=O)CH(CH₃)NH(CH₃)；(C=O)(CH₂)_1-2SO₂CH₃；(C=O)CH₂CH(CH₃)(OCH₃)；(C=O)CH(CH₃)CH₂(OH)；(C=O)CH(CH₃)CH₂(OCH₃)；(C=O)C(CH₃)₂CH₂(OCH₃)；(C=O)CH₂C(CH₃)₂(OCH₃)；(C=O)CH(NH₂)CH₂(OCH₃)；(C=O)CH(OCH₃)CH₂(OCH₃)；

；(C=O)CH(OH)CH₂(OCH₃)；

；

； C_3-6環烷基；(C=O)(CH₂)_0-1三亞甲亞胺基；(C=O)氧雜環丁烷基；(C=O)四氫呋喃基；(C=O)四氫哌喃基；(C=O)(CH₂)_0-1吡咯啶基，其中該吡咯啶基可選地經CH₃取代；(C=O)(CH₂)_0-1哌啶基；(C=O)(CH₂)_0-1嗎啉基；SO₂-C_2-6烯基；SO₂C_1-6烷基；及連接子-PEG-生物素；R³係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C_1-6鹵烷基、及C_1-6烷基； R⁴及R⁵各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；鹵素；C_1-6烷基；CH₂OH；C_1-6烷-OC_1-6烷基；OC_1-6烷基；C_1-4烷-NR⁶R⁷；經NH₂或CH₃取代之C_3-6環烷基；經CH₃取代之氧雜環丁烷基；1-乙醯基吡咯啶-2-基；CH₂-吡咯啶基；CH₂-哌啶基；C(CH₃)₂-哌啶基；CH₂-嗎啉基；C(CH₃)₂-嗎啉基；CH₂-(4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基；C(CH₃)₂NH(CH₂CH₂OCH₃)；CH₂SO₂CH₃；CH₂NHSO₂CH₃；NH(C=O)C_1-6烷基；及連接子-PEG-生物素；且R⁶及R⁷各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、及CN；R^g係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、及CN；且(d)

且其中R^h係選自由以下所組成之群組：H、CN、CH₃、及CH₂苯基。

本揭露之一額外實施例係關於式(III’)之化合物，以及其等立體異構物、同位素變體、及醫藥上可接受的鹽：

其中G-A係選自由以下所組成之群組：

其中G係苯基；或經一或兩個獨立地選自由以下所組成之群組的成員取代之苯基：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、吡啶基、氧雜環丁烷-3-基、及四氫-2H-哌喃-4-基；R^a係H或CH₃；環B係選自由以下所組成之群組：

其中R^c及R^f獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、 (C=O)CH=CH₂、(C=O)CH₂NH(CH₃)、(C=O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、及

；且R^d係選自由以下所組成之群組：H、OH、及OCH₃。

本揭露之一額外實施例係關於式(IV’)之化合物，以及其等立體異構物、同位素變體、及醫藥上可接受的鹽：

其中G-E-A係選自由以下所組成之群組：

其中G係選自由以下所組成之群組：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、四氫-2H-哌喃-4-基、嗒

-3-基、苯基、及經F取代之苯基；R^a係H或CH₃；環B係選自由以下所組成之群組：

R^c係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、(C=O)C_1-3烷基、(C=O)CH=CH₂、(C=O)C_1-6鹵烷基、

，

，

，且

；且 R^j係選自由以下所組成之群組：H、NH₂、及NH(C=O)CH=CH₂。

本揭露之一額外實施例係關於式(V’)之化合物，以及其等立體異構物、同位素變體、及醫藥上可接受的鹽：

其中G係選自由以下所組成之群組：C_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；苯基；經一或兩個獨立地選自由以下所組成之群組的成員取代之苯基：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6鹵烷基、(C=O)-C_1-6烷基、SF₅、OH、NH₂、N(CH₃)₂、OCH₂CH₂OCH(CH₃)₂、及SO₂C_1-6烷基；可選地經Cl取代之苯并[d][1,3]二

呃基；2-甲基吡啶-3-基；2-異丙基吡啶-4-基；苯并噻吩基；萘基；及2,2-二氟苯并[d][1,3]二

呃-5-基；環B係選自由以下所組成之群組：

其中R^c及R^f獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、(C=O)C_1-3烷基、(C=O)CH=CH₂、(C=O)CH₂NHCH₃、

，

，

，

，且

；且 R^d係H或OH。

根據本揭露，R¹係H或-C_1-6烷基。在一些態樣中，R¹係C_1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、或三級丁基。在較佳態樣中，R¹係H。

根據本揭露，R²係C_0-6烷-雜環烷基部分，其未經取代或經1、2、或3個取代基取代。在R²係-C₀烷-雜環烷基的那些實施例中，雜環烷基係透過鍵直接連接至式I之化合物。在R²係-C_1-6烷-雜環烷基部分的那些態樣中，雜環烷基部分係透過具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的脂族連接子連接至式I之化合物，其中C_1-6烷包括例如-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、及-C(CH₃)₂-。在一些實施例中，C_1-6烷連接子係由側氧基取代，例如-CH₂-C(O)-。在較佳態樣中，R²係-C_0-1烷-雜環烷基，例如-C₀烷-雜環烷基(即，-雜環烷基)或-C₁烷-雜環烷基(即，-CH₂-雜環烷基)。

在較佳態樣中，R²雜環烷基部分係3、4、5、6、或6員雜環烷基，較佳的是5或6員雜環烷基，其中6員雜環烷基係最佳的。根據本揭露，雜環烷基部分可包括一個氮原子、兩個氮原子、一個氮原子與一個氧原子、或一個氧原子。R²之較佳的含一個氮的雜環烷基係哌啶基；吡咯啶基；三亞甲亞胺基；氮

基；氮丙啶基；及

啶基，其中哌啶基及吡咯啶基係較佳的，且哌啶基係更佳的。R²之較佳的含兩個氮的雜環烷基係咪唑啶基及哌

基。R²之較佳的含一個氮、一個氧的雜環烷基係

氮

基，其中1,4-

氮基係較佳的；及嗎啉基。R²之較佳的含一個氧的雜環烷基係四氫哌喃基及四氫呋喃基。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-哌啶基，較佳的是-C₀烷-哌啶基或-C₁烷-哌啶基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-哌啶基，較佳的是 -C₀烷-哌啶基或-C₁烷-哌啶基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過哌啶基環上之任何位置連接。在較佳態樣中，至少一個取代基係透過哌啶基氮原子連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-吡咯啶基，較佳的是-C₀烷-吡咯啶基或-C₁烷-吡咯啶基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-吡咯啶基，較佳的是-C₀烷-吡咯啶基或-C₁烷-吡咯啶基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過吡咯啶基環上之任何位置連接。在較佳態樣中，至少一個取代基係透過吡咯啶基氮原子連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-

氮

基，較佳的是-C₀烷-

氮

基或-C₁烷-

氮

基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-

氮

基，較佳的是-C₀烷-

氮

基或-C₁烷-

氮

基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過

氮

基環上之任何位置連接。在一些態樣中，至少一個取代基係透過

氮

基氮原子連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-三亞甲亞胺基，較佳的是-C₀烷-三亞甲亞胺基或-C₁烷-三亞甲亞胺基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-三亞甲亞胺基，較佳的是-C₀烷-三亞甲亞胺基或-C₁烷-三亞甲亞胺基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過三亞甲亞胺基環上之任何位置連接。在一些態樣中，至少一個取代基係透過三亞甲亞胺基氮原子連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-氮

基，較佳的是 -C₀烷-氮

基或-C₁烷-氮

基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-氮

基，較佳的是-C₀烷-氮

基或-C₁烷-氮

基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過氮

基環上之任何位置連接。在一些態樣中，至少一個取代基係透過氮

基氮原子連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-氮丙啶基，較佳的是-C₀烷-氮丙啶基或-C₁烷-氮丙啶基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-氮丙啶基，較佳的是-C₀烷-氮丙啶基或-C₁烷-氮丙啶基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過氮丙啶基環上之任何位置連接。在一些態樣中，至少一個取代基係透過氮

基氮原子連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-

啶基，較佳的是-C₀烷-

啶基或-C₁烷-

啶基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-

啶基，較佳的是-C₀烷-

啶基或-C₁烷-

啶基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過

啶基環上之任何位置連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-咪唑啶基，較佳的是-C₀烷-咪唑啶基或-C₁烷-咪唑啶基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-咪唑啶基，較佳的是-C₀烷-咪唑啶基或-C₁烷-咪唑啶基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過咪唑啶基環上之任何位置連接。在一些態樣中，至少一個取代基係透過咪唑啶基氮原子之一者連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-哌

基，較佳的是-C₀烷-哌

基或-C₁烷-哌

基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-哌

基，較佳的是-C₀烷-哌

基或-C₁烷-哌

基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過哌

基環上之任何位置連接。在一些態樣中，至少一個取代基係透過哌

基氮原子之一者連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-嗎啉基，較佳的是-C₀烷-嗎啉基或-C₁烷-嗎啉基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-嗎啉基，較佳的是-C₀烷-嗎啉基或-C₁烷-嗎啉基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過嗎啉基環上之任何位置連接。在一些態樣中，至少一個取代基係連接嗎啉基氮原子。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-四氫哌喃基，較佳的是-C₀烷-四氫哌喃基或-C₁烷-四氫哌喃基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-四氫哌喃基，較佳的是-C₀烷-四氫哌喃基或-C₁烷-四氫哌喃基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過四氫哌喃基環上之任何碳原子連接。

在本揭露之一些態樣中，R²係-C_0-6烷-四氫呋喃基，較佳的是-C₀烷-四氫呋喃基或-C₁烷-四氫呋喃基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R²係-C_0-6烷-四氫呋喃基，較佳的是-C₀烷-四氫呋喃基或-C₁烷-四氫呋喃基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過四氫呋喃基環上之任何碳原子連接。

在本揭露之較佳態樣中，R²係哌啶基、CH₂CH₂-哌啶基、吡咯啶基、CH₂-吡咯啶基、或CH₂CH₂-吡咯啶基。在其他較佳態樣中，R²係三亞甲亞胺基；氮

基；

啶基；CH₂CH₂-咪唑啶基；或CH₂CH₂-哌

基。在一些態樣中，R²係

氮

基或CH₂CH₂-嗎啉基、CH₂(C=O)-嗎啉基。在其他態樣中，R²係四氫哌喃基或四氫呋喃基、或CH₂-四氫呋喃基。

在一些態樣中，R²部分可定義為「環B(Ring B)」。在一些態樣(特別是化合物具有式(II’)的那些態樣)中，環B係

，其中 R^b係選自由以下所組成之群組：H；C_1-6烷基、C_3-6環烷基、 (C=O)CH=CH₂、(C=O)CH₂CH₂OCH₃、(C=O)CH₂CH₂SO₂CH₃、及

。在其他態樣中，環B係選自由以下所組成之群組：

R^d係選自由以下所組成之群組：H、F、OH、及OCH₃；且R^e係H或C_1-6烷基。在其他態樣中，環B係選自由以下所組成之群組

其中R^d係選自由以下所組成之群組：H、F、OH、及OCH₃；R^f係選自由以下所組成之群組：(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；H；C_1-6烷基；CN；(C=O)C_1-3烷基；(C=O)C_1-3鹵烷基；(C=O)C_2-6烯基；(C=O)C_2-6炔基；(C=O)(CH₂)_1-2OH；(C=O)(CH₂)_1-2OCH₃；(C=O)(CH₂)_0-1CN；(C=O)CH₂NH₂；(C=O)(CH₂)_1-2NH(CH₃)；(C=O)(CH₂)_1-2N(CH₃)₂；(C=O)CH(CH₃)NH(CH₃)；(C=O)(CH₂)_1-2SO₂CH₃；(C=O)CH₂CH(CH₃)(OCH₃)；(C=O)CH(CH₃)CH₂(OH)；(C=O)CH(CH₃)CH₂(OCH₃)；(C=O)C(CH₃)₂CH₂(OCH₃)；(C=O)CH₂C(CH₃)₂(OCH₃)；(C=O)CH(NH₂)CH₂(OCH₃)；(C=O)CH(OCH₃)CH₂(OCH₃)；(C=O)CH(OH)CH₂(OCH₃)；

；

；

；C_3-6環烷基；(C=O)(CH₂)_0-1三亞甲亞胺基；(C=O)氧雜環丁烷基；(C=O)四氫呋喃基；(C=O)四氫哌喃基；(C=O)(CH₂)_0-1吡咯啶基，其中該吡咯啶基可選地經以下取代：CH₃；(C=O)(CH₂)_0-1哌啶基；(C=O)(CH₂)_0-1嗎啉基；SO₂-C_2-6烯基；SO₂C_1-6烷基；及連接子-PEG-生物素；其中R³係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C_1-6鹵烷基、及C_1-6烷基；R⁴及R⁵各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；鹵素；C_1-6烷基；CH₂OH；C_1-6烷-OC_1-6烷基；OC_1-6烷基；C_1-4烷-NR⁶R⁷；經NH₂或CH₃取代之C_3-6環烷基；經CH₃取代之氧雜環丁烷基；1-乙醯基吡咯啶-2-基；CH₂-吡咯啶基；CH₂-哌啶基；C(CH₃)₂-哌啶基；CH₂-嗎啉基；C(CH₃)₂-嗎啉基； CH₂-(4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基；C(CH₃)₂NH(CH₂CH₂OCH₃)；CH₂SO₂CH₃；CH₂NHSO₂CH₃；NH(C=O)C_1-6烷基及連接子-PEG-生物素；以及R⁶及R⁷各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、及CN；且R^g係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、及CN。在其他態樣中，環B係選自由以下所組成之群組

其中R^h係選自由以下所組成之群組：H、CN、CH₃、及CH₂苯基。在較佳態樣中，環B係選自由以下所組成之群組

；

；

；

；

；且

；且R^c及R^f 係(C=O)CH=CH₂；且R^d係H。

在一些態樣中，R²部分可定義為「環B」。在一些態樣(特別是化合物具有式(III’)的那些態樣)中，環B係選自由以下所組成之群組

其中R^c及R^f獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、(C=O)CH=CH₂、 (C=O)CH₂NH(CH₃)、(C=O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、及

；且R^d係選自由以下所組成之群組：H、OH、及OCH₃。在較佳態樣中，環B係選自由以下所組成之群組

，

，

，

，

，且

；且R^c及 R^f係(C=O)CH=CH₂；且R^d係H。

在一些態樣中，R²部分可定義為「環B」。在一些態樣(特別是化合物具有式(IV’)的那些態樣)中，環B係選自由以下所組成之群組

其中R^c係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、(C=O)C_1-3烷基、 (C=O)CH=CH₂、(C=O)C_1-6鹵烷基、

，

，

，且

；且R^j係選自由以下所組成之群組：H、NH₂、及NH(C=O)CH=CH₂。在較佳態樣中，環B係選自由以下所組成之群組

，

，

，

，

，且

；且R^c及R^f 係(C=O)CH=CH₂。

在一些態樣中，R²部分可定義為「環B」。在一些態樣(特別是化合物具有式(V’)的那些態樣)中，環B係選自由以下所組成之群組

，

，

，

，且

；且R^d 係H或OH。

根據本揭露，在一些實施例中，R²雜環烷基係未經取代的。在較佳態樣中，R²雜環烷基係經1、2、或3個取代基取代。在較佳態樣中，R²雜環烷基係經1或2個取代基取代，更佳的是經1個取代基取代。在R²雜環烷基係經取代的那些態樣中，取代基可獨立地選自由以下所組成之群組：-NR⁸-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；側氧基；鹵素；-CN；-OH；-NR⁶R⁷；-C_1-6烷基；-C_1-6烷-OH；-OC_1-6烷基；-C_3-6環烷基；-C_1-6鹵烷基；-C_1-6烷芳基；-SO₂C_1-6烷基；-SO₂C_2-6烯基；-C(O)H；-C(O)OC_1-6烷基-(C=O)C_3-6環烷基；-C(O)-C_1-6鹵烷基；-C(O)-C_2-6炔基；-C(O)-C_6-10芳基；-C(O)-雜芳基；-C(O)-C_1-6烷-CN；-C(O)-C_1-6烷-OH；-C(O)-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基；-C(O)OC_1-6烷基-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷； -C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，其中該-烷-可選地經-OH、-OC_1-6烷基、或-NR⁶R⁷取代；及-C(O)-C_0-6烷-雜環烷基，其中該-烷-可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經-C_1-6烷基取代；且其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、及R⁸係如本文中所定義。在R²雜環烷基係經取代的那些態樣中，取代基較佳獨立地選自由以下所組成之群組：-NR⁸-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；側氧基；鹵素；-CN；-OH；-NR⁶R⁷；-C_1-6烷-OH；-OC_1-6烷基；-C_3-6環烷基；-C_1-6鹵烷基；-C_1-6烷芳基；-SO₂C_1-6烷基；-SO₂C_2-6烯基；-C(O)H；-C(O)OC_1-6烷基-(C=O)C_3-6環烷基；-C(O)-C_1-6鹵烷基；-C(O)-C_2-6炔基；-C(O)-C_6-10芳基；-C(O)-雜芳基；-C(O)-C_1-6烷-CN；-C(O)-C_1-6烷-OH；-C(O)-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基；-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷；-C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，其中該-烷-可選地經-OH、-OC_1-6烷基、或-NR⁶R⁷取代；及-C(O)-C_0-6烷-雜環烷基，其中該-烷-可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經-C_1-6烷基取代；且其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、及R⁸係如本文中所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經側氧基部分取代，例如經一個側氧基部分取代。在R²雜環烷基係經側氧基部分取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經鹵素(例如氟或氯)取代。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個鹵素取代，較佳的是經一個鹵素取代。在R²雜環烷基係經鹵素取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-CN取代。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-CN取代，較佳的是經一個-CN取代。在R²雜環烷基係經-CN取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-OH取代。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-OH取代，較佳的是經一個-OH取代。在R²雜環烷基係經-OH取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷各自獨立地係H；-C_1-6烷基、-C_3-6環烷基；-C(O)H；或-CN。在較佳態樣中，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基。在R²雜環烷基係經-NR⁶R⁷取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C_1-6烷基取代，較佳的是經一個-C_1-6烷基取代。在R²雜環烷基係經-C_1-6烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C_1-6烷-OH取代，例如，-C_1-5烷-OH、-C_1-4烷-OH、-C_1-3烷-OH、-C_1-2烷-OH、或-C₁烷-OH，其中-OH部分可連接至-C_1-6烷基之任何碳，較佳的是ω碳。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C_1-6烷-OH取代，較佳的是經一個-C_1-6烷-OH取代。在R²雜環烷基係經-C_1-6烷-OH取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-OC_1-6烷基取代，例如，-O-C_1-5烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-3烷基、-O-C_1-2烷基、或-O-C₁烷基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-OC_1-6烷基取代，較佳的是經一個-OC_1-6烷基取代。在R²雜環烷基係經-OC_1-6烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C_3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C_3-6環烷基取代，較佳的是經一個-C_3-6環烷基取代。在R²雜環烷基係經-C_3-6環烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、-CH₂CH₂F、及類似者。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C_1-6鹵烷基取代，較佳的是經一個-C_1-6鹵烷基取代。在R²雜環烷基係經-C_1-6鹵烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C_1-6烷芳基取代，例如，苄基(即，-CH₂-苯基)。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C_1-6烷芳基取代，較佳的是經一個-C_1-6烷芳基取代。在R²雜環烷基係經-C_1-6烷芳基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-SO₂C_1-6烷基取代，例如，-SO₂-C_1-5烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-3烷基、-SO₂-C_1-2烷基、或-SO₂-C₁烷基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-SO₂C_1-6烷基取代，較佳的是經一個-SO₂C_1-6烷基取代。在R²雜環烷基係經-SO₂C_1-6烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-SO₂C_2-6烯基取代，例如，-SO₂C_2-5烯基、-SO₂C_2-4烯基、-SO₂C_2-3烯基、或-SO₂C₂烯基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-SO₂C_2-6烯基取代，較佳的是經一個-SO₂C_2-6烯基取代。在R²雜環烷基係經-SO₂C_2-6烯基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)H取代。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)H取代，較佳的是經一個-C(O)H取代。在R²雜環烷基係經-C(O)H取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-C_1-6烷基取代，較佳的是經一個-C(O)-C_1-6烷基取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_3-6環烷基取代，例如，-C(O)-環丙基、-C(O)-環丁基、-C(O)-環戊基、或-C(O)-環己基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個--C(O)-C_3-6環烷基取代，較佳的是經一個--C(O)-C_3-6環烷基取代。在R²雜環烷基係經--C(O)-C_3-6環烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5鹵烷基、-C(O)-C_1-4鹵烷基、-C(O)-C_1-3鹵烷基、-C(O)-C_1-2 鹵烷基、或-C(O)-C₁鹵烷基，包括-C(O)-CF₃、-C(O)-CH₂CH₂F、及類似者。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-C_1-6鹵烷基取代，較佳的是經一個-C(O)-C_1-6鹵烷基取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6鹵烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_2-6炔基取代，例如，-C(O)-C_2-5炔基、-C(O)-C_2-4炔基、-C(O)-C_2-3炔基、或-C(O)-C₂炔基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-C_2-6炔基取代，較佳的是經一個-C(O)-C_2-6炔基取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_2-6炔基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_6-10芳基取代，例如，-C(O)-苯基或-C(O)-萘基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-C_6-10芳基取代，較佳的是經一個-C(O)-C_6-10芳基取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_6-10芳基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-雜芳基取代，例如，-C(O)-吡咯基、-C(O)-噻吩基、-C(O)-

唑基、-C(O)-吡唑基、-C(O)-吡啶基、-C(O)-嘧啶基、及類似者。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-雜芳基取代，較佳的是經一個-C(O)-雜芳基取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-雜芳基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-CN取代，例如，-C(O)-C_1-5烷-CN、-C(O)-C_1-4烷-CN、-C(O)-C_1-3烷-CN、-C(O)-C_1-2烷-CN、或-C(O)-C₁烷-CN。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-C_1-6烷 -CN取代，較佳的是經一個-(C(O)-C_1-6烷-CN取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-CN取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-OH取代，例如，-C(O)-C_1-5烷-OH、-C(O)-C_1-4烷-OH、-C(O)-C_1-3烷-OH、-C(O)-C_1-2烷-OH、或-C(O)-C₁烷-OH。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-C_1-6烷-OH取代，較佳的是經一個-C(O)-C_1-6烷-OH取代。-OH部分可連接至-C_1-6烷基之任何碳，較佳的是ω碳。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-OH取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷-SO₂-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷-SO₂-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷-SO₂-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷-SO₂-C₁烷基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基取代，較佳的是經一個-C(O)-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-O-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-O-C_1-5烷基、-C(O)-O-C_1-4烷基、--C(O)-O-C_1-3烷基、-C(O)-O-C_1-2烷基、或-C(O)-O-C₁烷基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-O-C_1-6烷基取代，較佳的是經一個--C(O)-O-C_1-6烷基取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-O-C_1-6烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷取代，例如，-C(O)-C_1-5烷-NR⁶R⁷、-C(O)-C_1-4烷-NR⁶R⁷、-C(O)-C_1-3烷-NR⁶R⁷、 -C(O)-C_1-2烷-NR⁶R⁷、或-C(O)-C₁烷-NR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；-C(O)H、或-CN。在較佳態樣中，R⁶及R⁷各自獨立地係H、-C_1-6烷基；或-C_3-6環烷基，其中H及-C_1-6烷基係較佳的，且H及-C_1-2烷基係更佳的。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷取代，較佳的是經一個-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代，例如-C(O)-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷-O-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷-O-C₁烷基。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代的某些態樣中，-C_1-6烷-可選地經以下取代：-OH；-OC_1-6烷基，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基；或-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；-C_3-6環烷基；-C(O)H；或CN)。在較佳態樣中，R⁶及R⁷各自獨立地係H、-C_1-6烷基；或-C_3-6環烷基，其中H及-C_1-6烷基係較佳的，且H及-C_1-2烷基係更佳的。在一些態樣中，-C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基部分之-C_1-6烷-係經-OH取代。在其他態樣中，-C_1-6烷-係經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。在一些態樣中，R²雜環烷基係經一或兩個-C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代，較佳的是經一個-C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C_0-6烷-雜環烷基取代，例如，-C(O)-C_0-5烷-雜環烷基、-C(O)-C_0-4烷-雜環烷基、-C(O)-C_0-3烷-雜環烷基、-C(O)-C_0-2烷-雜環烷基、-C(O)-C_0-1烷-雜環烷基、-C(O)-C₁烷-雜環烷基、或-C(O)-C₀烷-雜環烷基。較佳的取代基雜環烷基包括四氫呋喃基、哌啶基、吡咯啶基、及類似者。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_1-6烷-雜環烷基取代的某些態樣中，-C_1-6烷-可選地經側氧基取代。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_0-6烷-雜環烷基取代的某些態樣中，取代基雜環烷基部分可係未經取代的或經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。在R²雜環烷基係經-C(O)-C_0-6烷-雜環烷基取代的那些態樣中，R²雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在一些態樣中，R²雜環烷基係經-NR⁸-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)取代，其中R³、R⁴、及R⁵係如本文所述，且R⁸係H或C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。在較佳態樣中，R⁸係H。在這些態樣中，R³係H；-CN；鹵素；-C_1-6鹵烷基；-C_1-6烷芳基。在一些實施例中，R³係H。在其他態樣中，R³係-CN。在仍其他態樣中，R³係鹵素，例如F或Cl。在又其他態樣中，R³係-C_1-6鹵烷基，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、-CH₂CH₂F、及類似者。在進一步態樣中，R³係-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。在R²雜環烷基係經-NR⁸-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在本揭露之較佳態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)取代。在該等實施例中，R₃係H；-CN；鹵素；-C_1-6鹵烷基或-C_1-6烷基。在一些實施例中，R³係H。在其他態樣中，R³係-CN。在仍其他態樣中，R³係鹵素，例如F或Cl。在又其他態樣中，R³係-C_1-6鹵烷基，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、-CH₂CH₂F、及類似者。在進一步態樣中，R³係-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。在R²雜環烷基係經-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)取代的那些態樣中，雜環烷基環可以可選地經一或兩個額外取代基取代，如本文針對R²取代基所定義。

在較佳態樣中，R²雜環烷基係經以下取代：-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷；-C(O)OC_1-6烷基或-NR⁶R⁷。在更佳態樣中，R²雜環烷基係經-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)取代。在其他較佳態樣中，R²雜環烷基係經以下取代：-C(O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷；-C(O)OC_1-6烷基或-NR⁶R⁷；其中R⁶及R⁷各自獨立地係H或C_1-6烷基。

在其他態樣中，R²係經以下取代：鹵素；CN；OH；C_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；C_1-6烷-OH；OC_1-6烷基；C_3-6環烷基；NH₂；或C_1-2烷芳基。在又其他態樣中，R²係經以下取代：C=O)H；(C=O)C_1-3烷基；(C=O)C_3-6環烷基；(C=O)C_1-3鹵烷基；(C=O)-炔基；(C=O)-苯基；(C=O)-C_1-6烷CN；(C=O)-C_1-6烷-OH；(C=O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷；或(C=O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，其中該-C_1-6烷-可選地經OH、OC_1-6烷基、或NR⁶R⁷取代。在一些態樣中，R²係經(C=O)C_0-1烷-雜環烷基取代，其中雜環烷基可選地經C_1-6烷基取代。在其他態樣中，R²係經SO₂烷基、(C=O)-C_1-6烷-SO₂C_1-6烷基、或SO₂-C_2-6烯基取代。

在採用R⁴及R⁵的那些實施例中，即，在R²雜環烷基係經-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)或-NR⁸-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)取代的那些態樣中，R⁴及R⁵各自獨立地係H；鹵素；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6烷基；可選地經-C_1-6烷基取代之-C_0-6烷-C_3-6環烷基；-C_1-6烷-OH；-C_0-6烷-NR⁶R⁷； -C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C_1-6烷-NH-C_0-6烷-O-C_1-6烷基；可選地經-C(O)C_1-6烷基或-C_1-6烷基取代之-C_0-6烷-雜環烷基；-C_1-6烷-NHSO₂-C_1-6烷基；-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基；-NHC(O)-C_1-6烷基；或連接子-PEG-生物素。

在本揭露之範疇內，存在於-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)或-NR⁸-C(O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)中之雙鍵可具有Z或E組態。

在一些態樣中，R⁴及R⁵均非係H。

在最佳態樣中，R⁴及R⁵之各者均係H。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係鹵素，例如F或Cl。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-OC_1-6烷基，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-C_0-6烷-C_3-6環烷基，例如，-C_0-5烷-C_3-5環烷基、-C_0-4烷-C_3-4環烷基、-C_0-3烷-C₃環烷基、-C_0-2烷-C_3-6環烷基、-C_0-1烷-C_3-6環烷基、-C₀烷-C_3-6環烷基、或-C₁烷-C_3-6環烷基。在這些態樣中，環烷基部分可係未經取代的，或可經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。取代可係螺-取代或非螺-取代。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-C_0-6烷-雜環烷基，例如，-C_1-6烷-雜環烷基、-C_0-4烷-雜環烷基、-C_0-3烷-雜環烷基、-C_0-2烷-雜環烷基、-C_0-1烷-雜環烷基、-C₁烷-雜環烷基、或-C₀烷-雜環烷基。在這些態樣中，取代基雜環烷基較佳係含氧雜環烷基，例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基、或氧雜環丁烷基。在其他態樣中，雜環烷基係含氮雜環烷基，例如，吡咯啶基、氮丙啶基、或哌啶基。在某些這些態樣中，取代基雜環烷基可經-C(O)C_1-6烷基取代，例如，-C(O)C_1-5烷基、-C(O)C_1-4烷基、-C(O)C_1-3烷基、-C(O)C_1-2烷基、或-C(O)C₁烷基。在其他態樣中，取代基雜環烷基可經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-C_1-6烷-OH，例如，-C_1-5烷-OH、-C_1-4烷-OH、-C_1-3烷-OH、-C_1-2烷-OH、或-C₁烷-OH。-OH部分可連接至-C_1-6烷基之任何碳，較佳的是ω碳。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-C_0-6烷-NR⁶R⁷，例如，-C_0-5烷-NR⁶R⁷、-C_0-4烷-NR⁶R⁷、-C_0-3烷-NR⁶R⁷、-C_0-2烷-NR⁶R⁷、-C_0-1烷-NR⁶R⁷、C₁烷-NR⁶R⁷、或-C₀烷-NR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；-C(O)H；或-CN。在較佳態樣中，R⁶及R⁷各自獨立地係H；-C_1-6烷基；或-C_3-6環烷基，更佳的是，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2烷-O-C_1-2烷基、或-C₁烷-O-C₁烷基。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-C_1-6烷-NH-C_0-6烷-O-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷-NH-C_0-6烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-NH-C_0-6烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-NH-C_0-6烷-O-C_1-3 烷基、-C_1-2烷-NH-C_0-6烷-O-C_1-2烷基、-C₁烷-NH-C_0-6烷-O-C₁烷基、-C_1-5烷-NH-C_0-6烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-NH-C_1-5烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-NH-C_1-4烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2烷-NH-C_1-3烷-O-C_1-2烷基、-C₁烷-NH-C_1-2烷-O-C₁烷基、或-C_1-6烷-NH-C₀烷-O-C_1-6烷基。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-C_1-6烷-NHSO₂-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷-NHSO₂-C_1-5烷基、-C_1-4烷-NHSO₂-C_1-4烷基、-C_1-3烷-NHSO₂-C_1-3烷基、-C_1-2烷-NHSO₂-C_1-2烷基、或-C₁烷-NHSO₂-C₁烷基。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-C_1-6烷-SO₂-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷-SO₂-C_1-5烷基、-C_1-4烷-SO₂-C_1-4烷基、-C_1-3烷-SO₂-C_1-3烷基、-C_1-2烷-SO₂-C_1-2烷基、或-C₁烷-SO₂-C₁烷基。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係-NHC(O)-C_1-6烷基，例如，-NHC(O)-C_1-5烷基、-NHC(O)-C_1-4烷基、-NHC(O)-C_1-3烷基、-NHC(O)-C_1-2烷基、或-NHC(O)-C₁烷基。

在一些態樣中，R⁴及R⁵之一者係H。在某些這些態樣中，R⁴及R⁵之另一者係連接子-PEG-生物素，較佳的是

在較佳態樣中，R⁴及R⁵之一者係H，且R⁴及R⁵之另一者係C_1-6烷基(例如，甲基、三級丁基)；環烷基(例如，環丙基)；-C_1-6烷-NR⁶R⁷(例如，-CH₂-NH₂、-CH₂-NHCH₃、-CH₂-N(CH₃)₂、-C(CH₃)₂-NH₂、 -C(CH₃)₂-NHCH₃、-C(CH₃)₂-N(CH₃)₂)；-C1-6烷-O-C1-6烷基(例如，-C(CH₃)₂-OCH₃、-C(CH₃)₂-OCH₂CH₃)；經-C_1-6烷基取代之-C_0-6烷-雜環烷基(例如，-C(CH₃)-氧雜環丁烷基)。

式I之較佳亞屬係：

其中哌啶基環在環氮處經本文中所定義之R²取代基之任何1或2者取代。

本揭露之額外實施例包括具有式(I-B-1)及式(I-B-2)之亞屬的式(I)之化合物：

以及

在本揭露之範疇內，A可係鍵。亦在本揭露之範疇內，A可係吡啶基；苯基萘基；嘧啶基、吡

基、嗒

基、可選地經鹵素(較佳的是F)取代之苯并[d][1,3]二

呃基；苯并噻吩基；或吡唑基。亦在本揭露之範疇內，A可係吡啶基；苯基萘基；嘧啶基、吡

基、嗒

基、苯并噻吩基；或吡唑基。亦根據本揭露，A部分(不包括鍵)之任一者可係未經取代的或經1、2、或3個取代基取代，較佳的是經1或2個取代基取代，更佳的是經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；鹵素，例如F或Cl；-OR₅；-OC_1-6烷基，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基；-C(O)-C_1-6烷基，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基；及-C_1-6鹵烷基，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、-CH₂CH₂F、及類似者。

在一些態樣中，A係吡啶基。吡啶基可透過任何環碳原子連接至式I(或其亞屬)之化合物之任一者，但較佳的是，其透過2或3位碳連接。較佳的是，吡啶基經一或兩個取代基取代，較佳的是經一個取代基取代。吡啶基取代基可連接至吡啶基環之任何環碳原子。在吡啶基透過3位碳連接至式I之化合物的那些實施例中，取代基較佳連接至吡啶基之2或4位。吡啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。吡啶基可在任何可供使用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。吡啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-SF₅取代。吡啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。吡啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁ 烷基。吡啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、CH₂CH₂F、及類似者。當A係吡啶基時，較佳取代基包括-C_1-6烷基，其中-C₁烷基係最佳的，且其中一個-C₁烷基取代基係更佳的。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。

在一些態樣中，A係苯基。較佳的是，苯基經一或兩個取代基取代，較佳的是經一個取代基取代。苯基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。苯基可在任何可供使用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。苯基可在任何可供使用的環碳原子處經-SF₅取代。苯基可在任何可供使用的環碳原子處經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。苯基可在任何可供使用的環碳原子處經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。苯基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、CH₂CH₂F、及類似者。苯基之取代基可連接至苯基環之任何環碳原子，較佳係苯基部分與式I之化合物的連接點之鄰位。當A係苯基時，較佳取代基包括-C_1-6烷基，其中-C₁烷基係最佳的。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。

在一些態樣中，A係萘基。較佳的是，萘基經一或兩個取代基取代，較佳的是經一個取代基取代。萘基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。萘基可在任何可供使用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。萘基可在任何可供使用的環碳原子處經-SF₅取代。萘基可在任何可供使用的環碳原子處經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3 烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。萘基可在任何可供使用的環碳原子處經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。萘基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、CH₂CH₂F、及類似者。萘基可透過其碳原子之任一者連接至式I之化合物。萘基取代基可連接至萘基環之任何環碳原子，較佳係萘基部分與式I之化合物的連接點之鄰位。當A係萘基時，較佳取代基包括-C_1-6烷基，其中-C₁烷基係最佳的。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。

在一些態樣中，A係嘧啶基。嘧啶基可透過任何環碳原子透過任何環碳原子連接至式I(或其亞屬)之化合物之任一者。較佳的是，嘧啶基經一或兩個取代基取代，較佳的是經一個取代基取代。嘧啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。嘧啶基可在任何可供使用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。嘧啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-SF₅取代。嘧啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。嘧啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。嘧啶基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、CH₂CH₂F、及類似者。當A係嘧啶基時，較佳取代基包括-C_1-6烷基，其中-C₁烷基係最佳的。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。

在一些態樣中，A係吡

基。吡

基可透過任何環碳原子連接至式I(或其亞屬)之化合物之任一者。較佳的是，吡

基經一或兩個取代基取代，較佳的是經一個取代基取代。吡

基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。吡

基可在任何可供使用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。吡

基可在任何可供使用的環碳原子處經-SF₅取代。吡

基可在任何可供使用的環碳原子處經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。吡

基可在任何可供使用的環碳原子處經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。吡

基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、CH₂CH₂F、及類似者。當A係吡

基時，較佳取代基包括-C_1-6烷基，其中-C₁烷基係最佳的。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。

在一些態樣中，A係嗒

基。嗒

基可透過任何環碳原子連接至式I(或其亞屬)之化合物之任一者。較佳的是，嗒

基經一或兩個取代基取代，較佳的是經一個取代基取代。嗒

基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。嗒

基可在任何可供使用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。嗒

基可在任何可供使用的環碳原子處經-SF₅取代。嗒

基可在任何可供使用的環碳原子處經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。嗒

基可在任何可供使用的環碳原子處經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。嗒

基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、CH₂CH₂F、及類似者。當A係嗒

在一些態樣中，A係苯并[d][1,3]二

呃基。苯并[d][1,3]二

呃基可透過任何環碳原子連接至式I(或其亞屬)之化合物之任一者。苯并[d][1,3]二

呃基可係未經取代的，或可經一或兩個鹵素取代，較佳的是經F取代。較佳的是，苯并[d][1,3]二

呃基經一或兩個其他取代基取代。苯并[d][1,3]二

呃基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。苯并[d][1,3]二

呃基可在任何可供使用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。苯并[d][1,3]二

呃基可在任何可供使用的環碳原子處經-SF₅取代。苯并[d][1,3]二

呃基可在任何可供使用的環碳原子處經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。苯并[d][1,3]二

呃基可在任何可供使用的環碳原子處經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。苯并[d][1,3]二

呃基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、CH₂CH₂F、及類似者。

在一些態樣中，A係苯并噻吩基。苯并噻吩基可透過任何環碳原子連接至式I(或其亞屬)之化合物之任一者。較佳的是，苯并噻吩基經一或兩個取代基取代，較佳的是經一個取代基取代。苯并噻吩基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。苯并噻吩基可在任何可供使用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。苯并噻吩基可在任何可供使用的環碳原子處經-SF₅取代。苯并噻吩基可在任何可供使用的環碳原子處經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。苯并噻吩基可在任何可供使用的環碳原子處經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。苯并噻吩基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、CH₂CH₂F、及類似者。

在一些態樣中，A係吡唑基。吡唑基可透過任何環碳原子連接至式I(或其亞屬)之化合物之任一者。較佳的是，吡唑基經一或兩個取代基取代，較佳的是經一個取代基取代。吡唑基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。吡唑基可在任何可供使用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。吡唑基可在任何可供使用的環碳原子處經-SF₅取代。吡唑基可在任何可供使用的環碳原子處經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。吡唑基可在任何可供使用的環碳原子處經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-5烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。吡唑基可在任何可供使用的環碳原子處經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、CH₂CH₂F、及類似者。

在較佳態樣中，A係未經取代或經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或吡

基部分，其中吡啶基係特別佳的。在苯基、吡啶基、嘧啶基、或吡

基部分係經取代的那些態樣中，較佳取代基包括-C_1-6烷基(例如，甲基)及鹵素(例如，F或Cl)，其中甲基係特別佳的。

本揭露之額外實施例係具有式(I-D)之亞屬的式(I)之化合物：

其中苯基部分可係未經取代的，或在任何可供使用的碳原子處經1或2個取代基取代。

本揭露之額外實施例係具有式(I-E)之亞屬的式(I)之化合物：

其中吡啶基部分可係未經取代的，或在任何可供使用的碳原子處經1或2個取代基取代。

本揭露之額外實施例係具有式(I-F)之亞屬的式(I)之化合物：

根據本揭露，E係-O-；鍵；-C(O)-NH-；-CH₂-；或-CH₂-O-。 E部分可透過A部分上的任何可供使用的碳原子連接。E部分亦可透過G部分上的任何可供使用的碳原子連接。

在較佳態樣中，E係-O-。在其他較佳態樣中，E係鍵。

在本揭露之一些態樣中，E係-C(O)-NH-，其中A-E-G部分係A-C(O)-NH-G。

在本揭露之其他態樣中，E係-CH₂-。

在本揭露之又其他態樣中，E係-CH₂-O-，其中A-E-G部分係A-CH₂-O-G。

本揭露之額外實施例係具有式(I-G-1)之亞屬的式(I)之化合物：

本揭露之額外實施例係具有式(I-G-2)之亞屬的式(I)之化合物：

本揭露之額外實施例係具有式(I-H-1)之亞屬的式(I)之化合物：

本揭露之額外實施例係具有式(I-H-2)之亞屬的式(I)之化合物：

本揭露之額外實施例係具有式(I-J-1)之亞屬的式(I)之化合物：

本揭露之額外實施例係具有式(I-J-2)之亞屬的式(I)之化合物：

式I之其他較佳亞屬係：

根據本揭露，G係H；-C_3-6環烷基；-苯基；-噻吩基；-C_1-6烷基；-嘧啶基；-吡啶基；嗒

基；-苯并呋喃基；-C_1-6鹵烷基；含有氧雜原子之-雜環烷基；-苯基-CH₂-O-苯基；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-NR⁶R⁷；-SO₂C_1-6烷基；或-OH；其中該苯基；吡啶基；嗒

基、嘧啶基、苯并呋喃基；或噻吩基可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C(O)-NR⁶R⁷；及-C(O)-C_1-6烷基。

在一些態樣中，G係H。

在其他態樣中，G係-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。

在一些態樣中，G係-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基(lkyl)、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。

在一些態樣中，G係-C_1-6鹵烷基，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基，包括-CF₃、-CH₂CH₂F、及類似者。

在其他態樣中，G係含有氧雜原子之-雜環烷基，例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基、或氧雜環丁烷基。

在較佳態樣中，G係-苯基-CH₂-O-苯基。在這些態樣中，-苯基-CH₂-O-苯基可係未經取代的，或經1、2、或3個取代基取代，較佳的是經1或2個取代基取代，更佳的是經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C(O)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷係如本文先前所述者)；及-C(O)-C_1-6烷基。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經鹵素取代，例如F或Cl。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-OC_1-6鹵烷基取代，例如，-OC_1-5鹵烷基、-OC_1-4鹵烷基、-OC_1-3鹵烷基、-OC_1-2鹵烷基、或-OC₁鹵烷基。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-C_3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-CN取代。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-OH取代。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2 烷-O-C_1-2烷基、或-C₁烷-O-C₁烷基。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-C(O)-NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷較佳各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；或-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳的是，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。-苯基-CH₂-O-苯基部分之苯基環之一或兩者可經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-65烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。

在一些態樣中，G係-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2烷-O-C_1-2烷基、或-C₁烷-O-C₁烷基。

在其他態樣中，G係-NR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷各自獨立地係H；-C_1-6烷基；-C_3-6環烷基；-C(O)H、或-CN。在這些態樣中，R⁶及R⁷較佳各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；或-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳的是，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。

在一些態樣中，G係-SO₂C_1-6烷基，例如，-SO₂C_1-5烷基、-SO₂C_1-4烷基、-SO₂C_1-3烷基、-SO₂C_1-2烷基、或-SO₂C₁烷基。

在一些態樣中，G係-OH。

在較佳態樣中，G係苯基。在這些態樣中，苯基可係未經取代的，或經1、2、或3個取代基取代，較佳的是經1或2個取代基取代，更佳的是經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基； -C(O)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷係如本文先前所述者)；及-C(O)-C_1-6烷基。苯基可經鹵素取代，例如F或Cl。苯基可經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。苯基可經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基。苯基可經-OC_1-6鹵烷基取代，例如，-OC_1-5鹵烷基、-OC_1-4鹵烷基、-OC_1-3鹵烷基、-OC_1-2鹵烷基、或-OC₁鹵烷基。苯基可經-C_3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。苯基可經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。苯基可經-CN取代。苯基可經-OH取代。苯基可經-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2烷-O-C_1-2烷基、或-C₁烷-O-C₁烷基。苯基可經-C(O)-NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷較佳各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；或-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳的是，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。苯基可經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-65烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。

在一些態樣中，G係吡啶基。在這些態樣中，吡啶基可係未經取代的，或經1、2、或3個取代基取代，較佳的是經1或2個取代基取代，更佳的是經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C(O)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷係如本文先前所述者)；及-C(O)-C_1-6烷基。吡啶基可經鹵素取代，例如F或Cl。吡啶基可經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5 烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。吡啶基可經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基。吡啶基可經-OC_1-6鹵烷基取代，例如，-OC_1-5鹵烷基、-OC_1-4鹵烷基、-OC_1-3鹵烷基、-OC_1-2鹵烷基、或-OC₁鹵烷基。吡啶基可經-C_3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。吡啶基可經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。吡啶基可經-CN取代。吡啶基可經-OH取代。吡啶基可經-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2烷-O-C_1-2烷基、或-C₁烷-O-C₁烷基。吡啶基可經-C(O)-NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷較佳各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；或-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳的是，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。吡啶基可經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-65烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。

在一些態樣中，G係嗒

基。在這些態樣中，嗒

基可係未經取代的，或經1、2、或3個取代基取代，較佳的是經1或2個取代基取代，更佳的是經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C(O)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷係如本文先前所述者)；及-C(O)-C_1-6烷基。嗒基可經鹵素取代，例如F或Cl。嗒

基可經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。嗒

基可經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或 -C₁鹵烷基。嗒基可經-OC_1-6鹵烷基取代，例如，-OC_1-5鹵烷基、-OC_1-4鹵烷基、-OC_1-3鹵烷基、-OC_1-2鹵烷基、或-OC₁鹵烷基。嗒

基可經-C_3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。嗒

基可經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。嗒

基可經-CN取代。嗒

基可經-OH取代。嗒

基可經-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2烷-O-C_1-2烷基、或-C₁烷-O-C₁烷基。嗒

基可經-C(O)-NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷較佳各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；或-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳的是，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。嗒

基可經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-65烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。

在一些態樣中，G係嘧啶基。在這些態樣中，嘧啶基可係未經取代的，或經1、2、或3個取代基取代，較佳的是經1或2個取代基取代，更佳的是經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C(O)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷係如本文先前所述者)；及-C(O)-C_1-6烷基。嘧啶基可經鹵素取代，例如F或Cl。嘧啶基可經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。嘧啶基可經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基。嘧啶基可經-OC_1-6鹵烷基取代，例如，-OC_1-5鹵烷基、-OC_1-4鹵烷基、-OC_1-3鹵烷基、-OC_1-2鹵烷基、或-OC₁鹵烷基。嘧啶基可經-C_3-6 環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。嘧啶基可經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。嘧啶基可經-CN取代。嘧啶基可經-OH取代。嘧啶基可經-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2烷-O-C_1-2烷基、或-C₁烷-O-C₁烷基。嘧啶基可經-C(O)-NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷較佳各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；或-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳的是，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。嘧啶基可經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-65烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。

在一些態樣中，G係苯并呋喃基。在這些態樣中，苯并呋喃基可係未經取代的，或經1、2、或3個取代基取代，較佳的是經1或2個取代基取代，更佳的是經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C(O)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷係如本文先前所述者)；及-C(O)-C_1-6烷基。苯并呋喃基可經鹵素取代，例如F或Cl。苯并呋喃基可經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。苯并呋喃基可經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基。苯并呋喃基可經-OC_1-6鹵烷基取代，例如，-OC_1-5鹵烷基、-OC_1-4鹵烷基、-OC_1-3鹵烷基、-OC_1-2鹵烷基、或-OC₁鹵烷基。苯并呋喃基可經-C_3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。苯并呋喃基可經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3 烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。苯并呋喃基可經-CN取代。苯并呋喃基可經-OH取代。苯并呋喃基可經-C_1-6烷-O-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2烷-O-C_1-2烷基、或-C₁烷-O-C₁烷基。苯并呋喃基可經-C(O)-NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷較佳各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；或-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳的是，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。苯并呋喃基可經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-65烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。

在一些態樣中，G係噻吩基。在這些態樣中，噻吩基可係未經取代的，或經1、2、或3個取代基取代，較佳的是經1或2個取代基取代，更佳的是經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；-C_1-6烷基；-C_1-6鹵烷基；-OC_1-6鹵烷基；-C_3-6環烷基；-OC_1-6烷基；-CN；-OH；-C_1-6烷-O-C_1-6烷基；-C(O)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷係如本文先前所述者)；及-C(O)-C_1-6烷基。噻吩基可經鹵素取代，例如F或Cl。噻吩基可經-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。噻吩基可經-C_1-6鹵烷基取代，例如，-C_1-5鹵烷基、-C_1-4鹵烷基、-C_1-3鹵烷基、-C_1-2鹵烷基、或-C₁鹵烷基。噻吩基可經-OC_1-6鹵烷基取代，例如，-OC_1-5鹵烷基、-OC_1-4鹵烷基、-OC_1-3鹵烷基、-OC_1-2鹵烷基、或-OC₁鹵烷基。噻吩基可經-C_3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。噻吩基可經-OC_1-6烷基取代，例如，-OC_1-5烷基、-OC_1-4烷基、-OC_1-3烷基、-OC_1-2烷基、或-OC₁烷基。噻吩基可經-CN取代。噻吩基可經-OH取代。噻吩基可經-C_1-6烷 -O-C_1-6烷基取代，例如，-C_1-5烷-O-C_1-5烷基、-C_1-4烷-O-C_1-4烷基、-C_1-3烷-O-C_1-3烷基、-C_1-2烷-O-C_1-2烷基、或-C₁烷-O-C₁烷基。噻吩基可經-C(O)-NR⁶R⁷取代，其中R⁶及R⁷較佳各自獨立地係H；-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基；或-C_3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳的是，R⁶及R⁷各自獨立地係H或-C_1-6烷基，例如，-C_1-5烷基、-C_1-4烷基、-C_1-3烷基、-C_1-2烷基、或-C₁烷基。噻吩基可經-C(O)-C_1-6烷基取代，例如，-C(O)-C_1-65烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-2烷基、或-C(O)-C₁烷基。

在較佳態樣中，G係未經取代或經取代之苯基、吡啶基、嗒

基(pyridizinyl)、或吡

基。在G係經取代之苯基、吡啶基、嗒

基、或吡

基的那些態樣中，較佳的取代基包括C_1-6烷基(例如，甲基)。在其他較佳態樣中，G係C_1-6烷基(例如，-異丙基)。

在較佳態樣中，G係未經取代或經取代之苯基、吡啶基、嗒

基、或吡

基，且E係-CH₂-或O。在G係經取代之苯基、吡啶基、嗒

基、或吡

基且E係-CH₂-或O的那些態樣中，較佳的取代基包括C_1-6烷基(例如，甲基)。在其他較佳態樣中，G係C_1-6烷基(例如，-異丙基)且E係-CH₂-或O。

在較佳實施例中，特別是化合物具有式II’的那些實施例中，G係選自由以下所組成之群組：C_3-6環烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；四氫哌喃基；苯并呋喃-7-基氧基；吡啶基；經CH₃取代之吡啶基；苯基；經一或兩個獨立地選自由以下所組成之群組的成員取代之苯基：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OH、OC_1-6烷基、OC_1-6鹵烷基、CH₂OCH₃、(C=O)NH₂、及C_3-6環烷基；及

。在更佳態樣中，G係苯基或經C_1-6烷基取代之苯基。

在較佳實施例中，特別是化合物具有式III’的那些實施例中，G-A係選自由以下所組成之群組：

其中G係苯基；或經一或兩個獨立地選自由以下所組成之群組的成員取代之苯基：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、吡啶基、氧雜環丁烷-3-基、及四氫-2H-哌喃-4-基；且R^a係H或CH₃。在更佳態樣中，G-A係

或

；其中G係苯基、或經C_1-6烷基取代之苯基。

在較佳實施例中，特別是化合物具有式IV’的那些實施例中，G-E-A係選自由以下所組成之群組：

-3-基、苯基、及經F取代之苯基；且R^a係H或CH₃。在更佳態樣中，G-E-A係

；R^a係CH₃；且G係苯基。

在較佳實施例中，特別是化合物具有式V’的那些實施例中，G係選自由以下所組成之群組：C_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；苯基；經一或兩個獨立地選自由以下所組成之群組的成員取代之苯基：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6鹵烷基、(C=O)-C_1-6烷基、SF₅、OH、NH₂、N(CH₃)₂、 OCH₂CH₂OCH(CH₃)₂、及SO₂C_1-6烷基；可選地經Cl取代之苯并[d][1,3]二

呃-5-基。

式I之較佳亞屬包括：

其中A苯基係未經取代的或經取代的，較佳的是經-C_1-6烷基取代。

其中A吡啶基係未經取代的或經取代的，較佳的是經-C_1-6烷基取代。

在本揭露之化合物具有式(II’)的那些實施例中，較佳的是，R^a係H或CH₃；n係1；E係O；G係苯基或經C_1-6烷基取代之苯基；環B係

；

；

；

；

；且

；且 R^c及R^f係(C=O)CH=CH₂；且R^d係H。

在本揭露之化合物具有式(III’)的那些實施例中，較佳的是， G-A係

或

；G係苯基、或經C_1-6烷基取代之苯基；環B係：

且R^c及R^f係(C=O)CH=CH₂；且R^d係H。

在本揭露之化合物具有式(IV’)的那些實施例中，較佳的是， G-E-A係

；R^a係CH₃；G係苯基；環B係

，

，

，

，

，且

；且 R^c及R^f係(C=O)CH=CH₂。

本揭露的進一步實施例係一種選自由以下所組成之群組的化合物：N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(苯并呋喃-7-基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(苯并呋喃-7-基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-氰基-1,4-

氮

-6-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-13C-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙炔醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3- 基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(苯并呋喃-7-基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,3-二甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(五氟硫基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-四氫-2H-哌喃-3-基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-氟-1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基氮

-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-異丙基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)吡咯啶-3-基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-丙烯醯基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-13C-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-2-胺基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)哌啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基嗒

-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-2-羥基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-甲基-1,4-

氮

-6-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-(二甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； 5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(2-氰基-4-(二甲胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基 -4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-羥基-1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氰基-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-2,3-二甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((R)-1-((R)-2-羥基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)丙烯醯基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(鄰甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-環丙基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基 -4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-胺基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-(環丙基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基 -4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((6S)-6-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((3R)-1-(3-甲氧基丁醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R)-1-(3-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙炔醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-胺基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(2-側氧基哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-羥基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(

啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(3-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((6R)-6-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；13C-(R,Z)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；13C-(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((3R,5R)-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基氮

-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基氮

-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-2,3-二甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； 5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(4-胺基-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(3-(1-胺基環丙基)-2-氰基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-羰基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-環丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-(環丙烷羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基氮

-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-羰基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(間甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-(乙基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基 -4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-環丙基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(3-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-羥基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(3-乙氧基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(3-(甲氧基甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(3-環丙基-2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-環丙基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-3-甲氧基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N1-((E)-4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4R,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三

-14-吖十九基)戊二醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(甲胺基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)三亞甲亞胺-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-(3-甲氧基丙醯基)三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基三亞甲亞胺-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-乙基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,Z)-N-(1-(2-氟丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氟-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(五氟硫基)苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1-甲基(吡咯啶-2-基)甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-羥基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(對甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(5,5-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-(1-異丙基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(2-氯丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(間甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2,3-二甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-異丙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1-甲基(吡咯啶-2-基)甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(對甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(3-甲基N-嗎啉基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(3-甲基N-嗎啉基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(4-(環戊基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(1-甲基(吡咯啶-2-基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S)-N-(1-苄基-2-側氧基氮

-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基嗒

-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(3-環丙基-2-(三氟甲基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基吡咯啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(哌

-1-基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；(R)-6-甲基-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(三級丁基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(3,4-二氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-苯基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲基-6-苯氧基嗒

-3-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-甲基-6-苯氧基嗒

-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-(二甲胺基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-異丙基-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3,4-二氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(3-乙醯胺基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)吡咯啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-三氘代(trideuterio)甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)哌啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基磺醯基)丁-2-烯醯基)哌啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-N-(1-(三氘代甲基)哌啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基磺醯胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-三亞甲亞胺-2-羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3- 基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(2-氟-4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-2-(((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-胺基乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-N-嗎啉基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(苯硫-2-基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(3-環丙基-2-甲基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氯-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-N-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(苯并[b]苯硫-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(苯硫-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(苯并[b]苯硫-5-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(萘-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-苄基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(苯并[b]苯硫-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(苯并[b]苯硫-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-萘-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(4-苄基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*S)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*S)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)甲基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； 4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(吡咯啶-3-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1H-咪唑-1-羰基)哌啶-3-基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二

呃-5-基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丁氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(3-苄基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(*S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(*S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(*R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(*R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-氰基-1,4-

氮

-6-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基 -4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)吡咯啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-丙烯醯基三亞甲亞胺-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3'-氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3- 基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2'-氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-苄基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-環己基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((S)-2-(甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二

呃-5-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡

-2-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基磺醯胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-丙基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-環丁基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-三氘代甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(乙基磺醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-異丙基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-1-丙烯醯基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)吡咯啶-3-羧醯胺；(R)-1-丙烯醯基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)吡咯啶-3-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((R)-1-((S)-3-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(4-胺基-2-氯丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((E)-4-((4aR,7aS)-四氫 -2H-[1,4]二

辛并(dioxino)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶 -4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(環己基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(環戊基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-3-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-乙醯基苯基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-環丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(順)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-N-(6-側氧基哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-羥基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-3-胺基-4-((3-環丁氧基苯基)胺基)噻吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；2-((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-環丁基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((E)-4-((4aR,7aS)-四氫 -2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(3R,5R)-三級丁基3-羥基-5-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-(環戊基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(反-3-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-(環己基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；反-三級丁基3-羥基-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-環丁氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(6-苯基吡啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(3S,4S)-三級丁基3-氟-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；(R)-5-(4-環丁氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；三級丁基4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯 -2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-5-(3-環己基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二

呃-5-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(三級丁基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(3S,4S)-三級丁基3-甲氧基-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(5-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(三級丁基磺醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-羥基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(3-乙醯基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(5-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-(三級丁基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-三級丁基3-(5-(3-(三級丁基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-三級丁基3-(5-(3-乙醯基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-5-(4-(三級丁基磺醯基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-三級丁基3-(5-(4-(三級丁基磺醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-三級丁基3-(5-(4-(三級丁氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-三級丁基3-(5-(2,2-氟苯并[d][1,3]二

呃-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-三級丁基3-(5-(6-環丁氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯； N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡

-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡

-2-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,4R)-4-羥基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(順-3-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(順-4-丙烯醯胺基四氫呋喃-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基) 苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(3-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-環己基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒

-4-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((*E)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)-2-氰基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((E)-3-((R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)-2-氰基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-環丁氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-異丁基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-環戊基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(環戊基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(5-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(2-異丙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡

-2-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((1RS,2RS)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(反-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-(甲基甘胺醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-環戊基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-異丁基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(5-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-異丙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-環己基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-6-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(3-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒

-4-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-三級丁基3-(5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-5-(6-環丁氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3*S,4*R)-4-丙烯醯胺基四氫呋喃-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丁基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒

-3-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((*3R,*4S)-4-丙烯醯胺基四氫呋喃-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丁基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒

-3-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(*R)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-異丁基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶 -3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(5-(2-氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N1-(15-側氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三

-14-吖十九基)-N5-((E)-4-側氧基-4-(3-(4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基)戊二醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；1-丙烯醯基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；2-(4-丙烯醯基哌

-1-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮； (R)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-氰基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯 -2-基)-1-丙醯基哌啶-4-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-甲基-4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基) 苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丁基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-(2-氰基乙醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯 -2-基)-1-丙醯基哌啶-3-羧醯胺；1-(2-氰基乙醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-丙烯醯基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-基)哌啶-4-羧醯胺； 1-乙基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-氰基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-甲基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(4-甲基哌

-1-基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯 -4(5H)-酮；(E)-4,4-二甲基-2-(4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌

-1-羰基)戊-2-烯腈；4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2- 基)哌

-1-腈；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(4-丙醯基哌

-1-基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯 -4(5H)-酮；N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯 -2-基)哌啶-3-羧醯胺；(E)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-4-羧醯胺；(E)-1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-甲基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-乙基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺； N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((R)-2-(甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-三亞甲亞胺-2-羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((S)-2-(甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-4- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯 -2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基) 哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-吡咯啶-2-羰基)哌啶-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-甲醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-4-基)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-吡咯啶-2-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-3-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； 5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-氯丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(三亞甲亞胺-1-基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-苯甲醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(環戊基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-苄基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； 4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(2-(哌

-1-基)乙基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(2-嗎啉基乙基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(2-(4-甲基哌

-1-基)乙基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-苯甲醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(二甲胺基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-苄基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-胺基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(二甲胺基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(間甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(4-氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(對甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(三級丁基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-胺基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-3-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-(1-甲基環丁基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N1-((E)-4-((R)-3-(1-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫環五[de]喹唑啉-4-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基八氫環五[d]咪唑-4-基)-4,7,10-三

-14-吖十九基)戊二醯胺； (R,E)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶 -3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嗒

-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-(嗒

-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-(嗒

-3-基氧基)吡啶-2- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-6-(嗒

-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-(嗒

-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲基-6-(嗒

-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；及(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-甲基-6-(嗒

-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；及其立體異構物或同位素變體；以及其醫藥上可接受之鹽。

本揭露係亦關於使用本文所述之化合物以治療經診斷有或患有布魯頓氏酪胺酸激酶所介導之疾病、病症、或病況的個體之方法。這些方法係藉由向個體投予足以抑制布魯頓氏酪胺酸激酶之量的本揭露之化合物來完成。

在一進一步態樣中，本文提供用於在需要治療的個體中抑制布魯頓氏酪胺酸激酶的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物的組成物。本揭露之一些態樣係關於治療患有自體免疫疾病之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物的組成物。在一些態樣中，自體免疫疾病係例如發炎性腸病、關節炎、狼瘡、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、骨關節炎、史迪爾氏病(Still's disease)、幼年性關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷氏病(Graves' disease)、休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、多發性硬化症、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、急性瀰漫性腦脊髓炎、愛迪生氏病(Addison's disease)、眼陣攣-肌陣攣症候群 (opsoclonus-myoclonus syndrome)、僵直性脊椎炎、抗磷脂質抗體症候群、再生障礙性貧血、自體免疫性肝炎、乳糜瀉(coeliac disease)、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫瘢、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性肝硬化、雷德氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫型自體免疫溶血性貧血、華格納氏肉芽病(Wegener's granulomatosis)、乾癬、全身禿(alopecia universalis)、白塞氏病(Behçet's disease)、慢性疲勞、自主神經障礙、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、神經性肌強直、硬皮症、或陰唇痛症。當用於治療自體免疫疾病時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可作為單一藥劑投予。可替代地，當用於治療自體免疫疾病時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可與已知可用於治療自體免疫疾病的其他藥劑組合投予。

本揭露之其他實施例係關於治療患有異種免疫病況之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物的組成物。在一些態樣中，異種免疫病況或疾病係例如移植物抗宿主病、移植、輸血、重度過敏(anaphylaxis)、過敏症(allergy)、I型過敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、或異位性皮膚炎。當用於治療異種免疫病況時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(IV’))之化合物可作為單一藥劑投予。可替代地，當用於治療異種免疫病況時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可與已知可用於治療異種免疫疾病的其他藥劑組合投予。

本揭露之其他實施例係關於治療患有發炎性疾病之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物的組成物。在某些實施例中，發炎性疾病係例如氣喘、闌尾炎、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、黏液囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳咽管炎、竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、眼色素層炎、陰道炎、脈管炎、或女陰炎。當用於治療發炎性疾病時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可作為單一藥劑投予。可替代地，當用於治療發炎性疾病時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可與已知可用於治療發炎性疾病的其他藥劑組合投予。

本揭露之其他實施例係關於治療患有癌症之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物的組成物。在一個實施例中，癌症係B細胞增生性病症，例如，瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯奇氏(burkitt)淋巴瘤/白血病、或淋巴瘤樣的肉芽腫病。特別適於用本揭露之化合物治療的癌症包括外套細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病及巨球蛋白血症，以及多發性骨髓瘤。在一些實施例中，當個體患有癌症時，除上文所提及之化合物之一者之外，還將抗癌藥劑投予至個體。在一個實施例中，抗癌藥劑係促分裂原活化蛋白激酶傳訊之抑制劑，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)、或LY294002。當用於治療癌症時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可作為單一藥劑投予。可替代地，當用於治療癌症時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可與已知可用於治療癌症的其他藥劑組合投予。

本揭露之其他實施例係關於治療患有血栓栓塞性病症之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物的組成物。在進一步實施例中，血栓栓塞性病症係例如心肌梗塞、心絞痛、動脈血管手術之後再阻塞(reocclusion)、動脈血管手術之後再狹窄(restenosis)、主動脈冠狀動脈分流術(aortocoronary bypass)之後再阻塞、主動脈冠狀動脈分流術之後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈阻塞性病症、肺栓塞、或深層靜脈血栓。當用於治療血栓栓塞性病症時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可作為單一藥劑投予。可替代地，當用於治療血栓栓塞性病症時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可與已知可用於治療血栓栓塞性病症的其他藥劑組合投予。

本揭露之其他實施例係關於治療患有呼吸疾病之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物的組成物。在一些態樣中，呼吸疾病係氣喘。在該態樣之一進一步實施例中，呼吸疾病包括但不限於成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外因性)氣喘、非過敏性(內因性)氣喘、急性重度氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、夜發性氣喘、過敏原誘導之氣喘、阿斯匹林敏感性氣喘、運動誘導之氣喘、等二氧化碳(isocapnic)過度換氣、兒童發病型氣喘、成人發病型氣喘、咳嗽變異性氣喘、職業性氣喘、類固醇抗性氣喘、季節性氣喘。當用於治療呼吸疾病時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可作為單一藥劑投予。可替代地，當用於治療呼吸疾病時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可與已知可用於治療呼吸疾病的其他藥劑組合投予。

在另一態樣中，係用於預防類風濕性關節炎及骨關節炎的方法，其包含向個體投予至少一次有效量的至少一種式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物。當用於治療類風濕性關節炎或骨關節炎時，式(I)之化合物可作為單一藥劑投予。可替代地，當用於治療類風濕性關節炎或骨關節炎時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可與已知可用於治療類風濕性關節炎或骨關節炎的其他藥劑組合投予。

在另一態樣中，係用於治療皮膚之發炎反應的方法，其包含向個體投予至少一次有效量的至少一種式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物。此類皮膚之發炎反應包括例如皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、酒渣、及結疤。在另一態樣中，係用於減少皮膚、關節、或其他組織或器官之乾癬性病灶的方法，其包含向哺乳動物投予有效量的式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物。當用於治療這些病況時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可作為單一藥劑投予。可替代地，當用於治療這些病況時，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可與已知可用於治療這些病況的其他藥劑組合投予。

在較佳態樣中，本揭露之化合物可用於治療類風濕性關節炎。

本揭露之化合物亦可用於治療全身性紅斑性狼瘡。

本揭露之化合物亦可用於治療天皰瘡病症及類天皰瘡病症。

在一些態樣中，式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(V’))之化合物可根據所屬技術領域中已知的方法與CYP 3A4抑制劑組合投予。

在根據本揭露之治療方法中，向患有或經診斷有該疾病、病症、或病況之個體投予有效量的根據本揭露之藥劑。「有效量(effective amount)」係指一量或劑量，其足以在需要該指定疾病、病症、或病況的治療之患者身上一般性地得到所欲之治療效益。本揭露之化合物的有效量或劑量可藉由常規方法(例如模型實驗、劑量遞增研究、或臨床試驗)，以及藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、化合物藥物動力學、疾病、病症、或病況的嚴重程度和病程、個體先前或進行中的療法、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫師的判斷)來確認。劑量實例係介於每天每公斤個體體重自約0.001至約200mg化合物之範圍內，較佳地為約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天；為單次劑量單位或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)。對於70公斤的人來說，合適劑量之例示範圍係自約0.05至約7g/天，或約0.2至約2.5g/天。

此外，本揭露之化合物可和其他活性成分組合使用以治療上述病況。其他活性成分可與本揭露之化合物分開共投，或將該藥劑包括在根據本揭露之醫藥組成物之中。該組合可用於增加療效(例如，藉由於該組合中包括增強根據本揭露之活性劑之效力或有效性之化合物)、降低一或多種副作用、或降低根據本揭露之活性劑之所需劑量。

本揭露之化合物係單獨使用或與一或多種其他活性成分組合使用，以配製本揭露之醫藥組成物。本揭露之醫藥組成物包含：(a)有效量之至少一種根據本揭露的化合物；及(b)醫藥上可接受的賦形劑。

含有一或多個劑量單位的活性劑之醫藥組成物的遞送形式可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知或可得之合適的醫藥賦形劑及化合技術來製備。在本發明之方法中，組成物可藉由合適遞送途徑投予，例如經口、非經腸、直腸、局部、或經眼途徑、或藉由吸入。

製劑之形式可為錠劑、膠囊、囊劑(sachet)、糖衣錠(dragee)、粉劑、粒劑、口含錠(lozenge)、重構用粉劑、液體製劑、或栓劑。較佳的是，組成物係配製用於靜脈內輸液、局部投予、或口服投予。

針對口服投予，本揭露之化合物可以錠劑或膠囊之形式提供，或以溶液、乳液、或懸浮液之形式提供。為製備口服組成物，化合物可經配製以得到例如每天約0.05至約100mg/kg、或每天約0.05至約35mg/kg、或每天約0.1至約10mg/kg的劑量。例如，每天約5mg至5g的每日總劑量可藉由每天投藥一次、兩次、三次、或四次來完成。

口服錠劑可包括與醫藥上可接受的賦形劑(例如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑)混合之根據本揭露之化合物。合適的惰性填料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇、及類似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水、及類似物。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素、及藻酸係合適的崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在的話)可為硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。若有需要，錠劑可經例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料塗佈以延遲在胃腸道的吸收，或可經腸溶衣塗佈。

用於口服投予之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，本揭露之化合物可與固體、半固體、或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將本揭露之化合物與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與雙甘油酯之混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合來製備。

用於口服投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液、或糖漿之形式，或可經凍乾或呈現為使用前用於以水或其他合適媒劑重構之乾燥產物。該等液體組成物可能可選地含有：醫藥上可接受的賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、及類似物)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油、或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、或山梨酸)；潤溼劑，例如卵磷脂；以及(若需要的話)調味劑、或著色劑。

本揭露之活性劑亦可由非口服途徑投予。例如，組成物可經配製為用於直腸投予之栓劑。針對非經腸用途(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、或皮下途徑)，本揭露之化合物可被提供於經緩衝至適當pH值及等滲性的無菌水性溶液或懸浮液中，或被提供於非經腸可接受的油中。合適水性媒劑包括林格氏液及等滲氯化鈉。該等形式將呈現為單位劑量形式(例如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(例如可自其中抽取適當劑量之小瓶)、或可用來製備注射用配方之固體形式或預濃縮形式。化合物之例示性輸注劑量範圍可為約1至1000.mu.g/kg/分鐘，並在數分鐘至數天之期間內與醫藥載劑混合。

針對局部投予，化合物可與醫藥載劑混合為約0.1%至約10%之藥物對媒劑的濃度。另一投予本揭露之化合物之模式可利用貼片配方來達成經皮遞送。

或者在本揭露之方法中，本揭露之化合物可經由鼻腔或口腔途徑藉由吸入投予，例如在亦含有合適載劑的噴霧配方中。

現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本揭露之方法的例示性化合物。該領域之熟習技藝者將能夠瞭解，為獲得本文之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將會帶有最終所欲取代基(在有或沒有適當的保護下)以產生所欲產物。或者，在最終所欲取代基的位置可能需要或希望採用合適基團，該合適基團可在整個反應方案中攜帶，並在適當時經所欲取代基取代。除非另有指明，否則變數係如上面提及式(I)(以及式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IV’)、及式(IV’))時所定義。反應可在介於熔點及溶劑之回流溫度間進行，較佳係介於0℃至溶劑之回流溫度間。可採用習知加熱法或微波加熱來使反應加熱。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度下於密封的壓力容器內進行。

本揭露之化合物可使用所屬技術領域中具有通常知識者之知識結合本揭露來製備。例如，本揭露之化合物可根據以下方案及實例來製備。

縮寫

表1：本文中使用之簡稱與縮寫包括下列：

製備實例

現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法的例示性化合物。

根據方案1，式(VI)之化合物(其中環B係C_4-10雜環烷基諸如三亞甲亞胺基、吡咯啶基、哌啶基、及類似者；且PG係合適的氮保護基諸如BOC)係可商購的或採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的條件從式(XXV)之化合物易於合成獲得的。式(VI)之雜環烷基化合物之醯化係利用合適的醯化劑(諸如羧酸之酐及鹵化物，諸如乙酐、丙酐、丙-2-烯醯氯、C_1-6烷基(C=O)Cl、及類似者)，在合適的鹼(諸如TEA、DIPEA、及類似者)之存在下，在存在或不存在諸如DMAP之試劑的情況下，於合適的溶劑(諸如THF、DCM、及類似者)中，在0℃至25℃之範圍內的溫度下，持續2至6h之時間段來達成。三級丁基胺甲酸酯(BOC)保護基(PG)之後續去保護係藉由使用酸(諸如HCl、TFA、對甲苯磺酸)，於溶劑(諸如(sichas)MeOH、二

烷、或DCM)中來完成。在一較佳實施例中，去保護係利用HCl/MeOH或TFA/DCM達成，以得到式(VII)之化合物。

式(VI)之化合物(其中環B係C_5-6環烷基，且Y係NH₂)係在光延(Mitsonobu)條件下由式(VI)之化合物(其中環B係C_5-6環烷基，且Y係OH)製備。分兩個步驟，式(VI)之化合物(其中Y係OH)與三苯基磷烷、DIAD、及酞醯亞胺反應，接著於諸如EtOH之溶劑中與水合肼進行肼解，得到式(VI)之化合物(其中環B係C_5-6環烷基，PG係BOC，且Y係NH₂)。

在約100℃之溫度下，於諸如甲苯之溶劑中，式(VI)之化合物(其中環B係C_5-6環烷基，PG係BOC，且Y係CO₂H)與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯甲醇、及諸如TEA之鹼反應持續18至24h之時間段，得到式(VI)之化合物(其中PG係BOC，且Y係NH-(C=O)OCH₂苯基)。在所屬技術領域中具有通常知識者已知的條件下，CBz之去保護，例如使用(H₂,30psi)使用Pd(OH)₂的氫化，得出式(VI)之化合物(其中PG係BOC，且Y係NH₂)。

根據方案2，易於合成獲得或可商購的式(VIII)之化合物(其中A係苯基、或含有一或兩個氮成員之六員雜芳基環，HAL係Br或F，且R^a獨立地係H、鹵素、及CH₃)在芳族親核取代反應中與可商購或易於合成獲得的式G¹-OH(X)之醇(其中G¹係苯基、C_3-6環烷基、或C_1-6烷基)、合適的鹼(諸如NaH、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、及類似者)於合適的溶劑(諸如DMF、DMA、THF、二

烷、及類似者)中反應，得到式(XII)之化合物(其中E係O)。

在一替代方法中，式(XII)之化合物(其中E係O)係由式(VIII)之化合物(其中HAL係F，且R^a係OH)在偶合反應中製備。例如，式(VIII)之化合物與可商購或易於合成獲得的芳基或雜芳基

酸或酯(諸如苯基

酸)、金屬催化劑(諸如乙酸銅(II))、鹼(諸如三乙胺)，於溶劑(諸如DCM、及類似者)中反應持續約16h之時間段，得到式(XII)之化合物(其中R^a係F且E係O)。

式(IX)之化合物(其中R^a係C_1-6烷基)與可商購或易於合成獲得的式LG-G¹(XI)之化合物(其中LG係脫離基，諸如Cl、Br、I、或甲磺酸酯，且G¹係C_1-6烷基、C_3-6環烷基、或C_3-6雜環烷基)、合適的鹼(諸如NaH、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、及類似者)，於合適的溶劑(諸如DMF、DMA、THF、二

烷、及類似者)中反應，得到式(XII)之化合物(其中E係O，且G¹係C_1-6烷基、C_3-6環烷基、或C_3-6雜環烷基)。

式(XII)之化合物(其中環A係吡啶基，E係N-PG，且G¹係C_1-6烷基)係由式(VII)之化合物(其中HAL係Cl，且R^a係C_1-6烷基)製備。例如，將2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶與胺(諸如丙-2-胺)反應，接著與DMAP、二-三級丁基二碳酸酯，於溶劑(諸如THF)中反應，以得到式(XII)之化合物(其中A係吡啶基，E係N，其經保護基(BOC)取代，且G¹係C_1-6烷基)。

採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的條件還原式(XII)之化合物(其中E係O或N-PG，G¹係苯基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、吡啶基)之硝基部分，例如，利用鐵(Fe)，於溶劑(諸如EtOH/水)中，在NH₄Cl或濃HCl之存在下，在0℃至25℃之範圍內的溫度下還原持續2至6h之時間段，得到對應的式(XIII)之苯胺。式(VII)之硝基化合物的還原亦使用氫化條件達成，例如，利用鈀催化劑(諸如Pd/C、Pd(OH)₂、Pt/C、及類似者)，於合適的溶劑(諸如THF、MeOH、EtOAc、或其混合物)中，在H₂(例如，在大氣壓力或在30至50PSI下)之存在下，在rt至 50℃之範圍內的溫度下反應，得到式(XIII)之胺化合物。式(XII)之硝基化合物的還原亦係採用Zn、氯化銨，於合適的溶劑或溶劑混合物(諸如丙酮/水)中，在0℃至rt之範圍內的溫度下，持續約2至6h之時間段來達成，得到式(XIII)之胺化合物。

根據方案3，式(XIV)之化合物(其中環A係經合適取代之苯基或含有1至2個氮成員之雜芳基，且HAL係I、Cl、或Br，且R^a係C_1-6烷基)係於銅催化的交叉偶合反應中與式G¹-OH之化合物(其中G¹係苯基、或含有1至2個氮成員之雜芳基)反應。例如，式(XV)之化合物(諸如2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺)係與式(X)之化合物(諸如苯酚)、銅催化劑(諸如Cu、CuI、及類似者)、N,N-二甲基甘胺酸、鹼(諸如K₂CO₃、Cs₂CO₃、及類似者)，於合適的溶劑(諸如二

烷、DMSO、及類似者)中，在約90℃之溫度下反應持續1至3天之時間段，得到4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-胺。在一替代方法中，偶合反應係在催化劑不存在之情況下，採用微波或習知加熱，利用鹼(諸如K₂CO₃)，於溶劑(諸如DMSO)中進行。

式(XVI)之化合物亦由式(IX)之化合物分兩個步驟製備。在第一步驟中，與式(IX)之化合物(其中環A係苯基，或含有1至2個氮成員之雜芳基環，R^a係C_1-6烷基)偶合係與式LG-G¹之化合物(其中LG係Cl，且G¹係C_1-6烷基、苯基、或含有1至2個氮成員之6員雜芳基環，如先前所述)反應。在第二步驟中，採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的條件還原硝基部分，得到式(XVI)之化合物。

根據方案4，式(XIV)之芳基鹵化物化合物(其中環A係苯基、或含有1至2個氮成員之雜芳基環，HAL係Cl、Br，且R^a係H或C_1-6烷基)經歷過渡金屬催化的交叉偶合反應，諸如鈴木(Suziki)、根岸(Negishi)、及格任亞(Grignard)反應。例如，式(XIV)之化合物與可商購或易於合成獲得的烷基或芳基

酸或酯，在合適的鈀催化劑(諸如Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、Pd(dppt)Cl₂、及類似者)、鹼(諸如Cs₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、及類似者)之存在下，於合適的溶劑(諸如ACN、THF、MeOH、EtOH、甲苯、二

烷、水、或其混合物)中，採用習知或微波加熱，在80℃至120℃之範圍內的溫度下反應，持續12至24h之時間段，得到式(XVII)之化合物(其中G¹係C_1-6烷基、或苯基)。

以類似方式，式(XIV)之芳基芳基鹵化物化合物(其中環A係苯基、或含有1至2個氮成員之雜芳基環，HAL係Cl、Br，且R^a係H或C_1-6烷基)係與格任亞試劑(諸如諸如異丙基氯化鎂)、或有機鋅試劑(諸如異丁基溴化鋅(II)、環丁基溴化鋅(II)、及類似者)，在鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂．DCM、Pd(dppf)₂Cl₂、及類似者)之存在下，於合適的溶劑(諸如THF)中，在-78℃至溶劑之回流溫度之範圍內的溫度下反應，得到式(XVII)之化合物(其中G¹係C_1-6烷基)。

根據方案5，式(XVIII)之芳基鹵化物(其中HAL係I、Cl、或Br)經歷與式(XVI)或(XVII)之化合物(其中G¹係苯基、及C_3-6環烷基，R^a係H或C_1-6烷基)，在鈀催化劑(諸如Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、及類似者)、配位子(諸如Xantphos、S-Phos、BINAP、DPEPhos)、合適的鹼(諸如NaOtBu、Cs₂CO₃、K₃PO₄、及類似者)之存在下，於合適的溶劑(諸如ACN、THF、甲苯、二

烷、及類似者)中，採用習知或微波加熱，在60至120℃之範圍內的溫度下的鈀催化的芳化，得到式(XIX)之化合物(其中E係鍵、或O)。

方案6

根據方案6，式(XIX)之腈化合物係於親核芳族取代反應中與硫乙酸乙酯，在鹼性條件下反應，接著進行閉環，以得出式(XX)之噻吩并吡啶羧酸酯化合物。式(XXI)之化合物係分兩個步驟由式(XX)之化合物製備。在第一步驟中，式(XX)之化合物與CDI，於合適的溶劑(諸如1，二

烷、及類似者)中，在回流溫度下反應，持續12至24h之時間段。在第二步驟中，酯部分與合適的鹼(諸如NaOH、LiOH、及類似者)，於溶劑(諸如MeOH、及類似者)中，在rt至50℃之範圍內的溫度下水解，持續12至24h之時間段，得出式(XXI)之酸化合物。

根據方案7，式(XXI)之酸化合物(如上文所述)首先轉換成式(XXII)之醯氯化合物。例如，式(XXI)之化合物係用氯化試劑(諸如亞硫醯氯及類似者)，於溶劑(諸如甲苯、及類似者)中處理，以形成式(XXII)之化合物。

偶合反應係藉由所屬技術領域中具有通常知識者眾所周知的習知醯胺鍵形成技術達成，如方案5中所述。例如，式(XXI)之醯基鹵化物(例如，氯化物)化合物係與經合適取代之可商購的或易於合成獲得的式(XXV)、(VI)、或(VII)之胺，在過量三級胺(諸如TEA、吡啶、及類似者)之存在下，可選地在合適的催化劑(諸如DMAP)之存在下，於合適的溶劑(諸如DCM或THF)中，在室溫至溶劑之回流溫度之範圍內的溫度下反應，以得到式(I’)之化合物。多種其他胺基酸偶合方法用於偶合式(XXI)之化合物。經合適取代之可商購或易於合成獲得的式(XXV)、(VI)、或(VII)之胺與經合適取代之式(XXI)之酸在醯胺鍵形成條件下的反應得到式(I’)之化合物。在一較佳實施例中，呈自由鹼或呈酸式鹽之式(XXV)、(VI)、或(VII)之化合物，與式(XXI)之酸化合物，在脫水劑(諸如HOBt/EDAC、HATU、HOAT、T3P^®、及類似者)之存在下；適當選定之鹼，如DIPEA、TEA、及類似者；於有機溶劑或其混合物(諸如甲苯、乙腈、乙酸乙酯、DMF、THF、二氯甲烷、及類似者)中反應；以產出式(I’)之化合物。在一特別佳的實施例中，脫水劑係HATU，且鹼係TEA或DIPEA。在式(XXV)、(VI)、或(VII)之胺化合物具有三級丁基胺甲酸酯(BOC)保護基(PG)之情況下，三級丁基胺甲酸酯(BOC)保護基(PG)之移除，係藉由使用酸諸如HCl、TFA、對甲苯磺酸，於溶劑諸如MeOH、二

烷、或DCM中完成。在一較佳實施例中，去保護係利用HCl/MeOH或TFA/DCM達成。

式(I’)之化合物(其中R²係經合適取代之C_4-10雜環烷基)係在還原胺化條件下與合適的醛(諸如甲醛、多聚甲醛)、還原劑(諸如NaBH₄、NaBH(OAc)₃、及類似者)，於合適的溶劑(諸如DCM、MeOH、THF、及類似者)反應，以得出式(I)之化合物(其中R²係經CH₃取代之C_4-10雜環烷基)。

式(I’)之化合物(其中R²係C_4-10雜環烷基)係與醯化劑(諸如羧酸之酐及鹵化物，諸如乙酐、丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯、丙酐、C_1-6烷基(C=O)Cl、及類似者)，在先前所述之條件下反應，以得到式(I’)之化合物(其中R²係經(C=O)C_1-3烷基及(C=O)C_1-3烯基取代之C_4-10雜環烷基)。

式(I’)之化合物(其中R²係C_4-10雜環烷基)係與合適的酸，諸如CO₂H-C_1-6烷基-N(R⁶R⁷)、2-(二甲基胺基)乙酸、氰基乙酸、Boc-肌胺酸、2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸、(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸、丙烯酸、及類似者，在先前所述之醯胺鍵形成條件下反應，以得到式(I’)之化合物。當適用時，採用去保護步驟，其採用先前所述之條件。

根據方案8，式(XIX)之腈化合物係於親核芳族取代反應中，與三級丁基-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯，於密封容器中，在高熱(諸如150℃)下反應，持續15min至1hr之時間段，接著進行閉環，以得出式(XXIII)之噻吩并吡啶-羧醯胺化合物。式(I’)之化合物係分兩個步驟由式(XXIII)之化合物製備。在第一步驟中，式(XXIII)之化合物與CDI，於合適的溶劑(諸如二

烷、及類似者)中，在回流溫度下反應，持續12至24h之時間段。在第二步驟中，胺部分與合適的酸(諸如HCl或TFA、及類似者)，於溶劑(諸如二

烷、及類似者)中，在rt至40℃之範圍內的溫度下去保護，持續30min至24h之時間段，得出式(I’)之胺化合物。

使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之方法可將式(I’)之化合物轉換成其相應的鹽類。例如，將式(I’)之胺以三氟乙酸、HCl、或檸檬酸於溶劑(例如Et₂O、CH₂Cl₂、THF、MeOH、氯仿、或異丙醇)中處理以提供相應的鹽形式。或者，在逆相HPLC純化條件下獲得三氟乙酸或甲酸鹽類。式(I’)之化合物之醫藥上可接受的鹽的晶形可藉由自極性溶劑(包括極性溶劑的混合物與極性溶劑的水性混合物)或自非極性溶劑(包括非極性溶劑的混合物)再結晶而以結晶形式獲得。

當根據本揭露之化合物具有至少一個掌性中心時，它們可因此存在為鏡像異構物。當化合物具有二或更多個掌性中心時，它們可額外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本揭露的範疇中。

根據上述方案製備之化合物可藉由特定形式合成或藉由離析而以單一形式(例如單一鏡像異構物)獲得。或者，根據上述方案製備之化合物可作為各種形式的混合物獲得，例如外消旋(1：1)或非外消旋(非1：1)混合物。當獲得鏡像異構物的外消旋及非外消旋混合物時，可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之常規分離方法來單離出單一鏡像異構物，例如掌性層析法、再結晶、非鏡像異構物鹽形成、衍生成非鏡像異構物加成物、生物轉化、或酶轉化。當獲得適用之位置異構物(regioisomeric)或非鏡像異構物的混合物時，可使用常規方法(例如層析法或結晶)分離出單一異構物。

提供以下的具體實例以進一步說明本揭露及各種較佳實施例。

實例

除非另有指明，否則依循下列實驗及分析協定，以獲得下列實例中所述的化合物及相對應的分析數據。

除非另有說明，否則反應混合物係在氮大氣下於室溫(rt)下磁性攪拌。當溶液被「乾燥(dried)」，其通常係經由乾燥劑(例如Na₂SO₄或MgSO₄)乾燥。當混合物、溶液及萃取物被「濃縮(concentrated)」，其一般係在旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係在Biotage Initiator或CEM(Microwave Reactor)Discover儀器中進行。

正相矽凝膠層析法(FCC)係使用預填充匣(prepacked cartridge)在矽凝膠(SiO₂)上進行。

製備型逆相高效液相層析法(RP HPLC)係在以下任一者上進行： Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18管柱(5μM，30×100或50×150mm)或XBridge 18C OBD管柱(5μM，30×100或50×150mm)，及保持5% ACN(於20mM NH₄OH中)的流動相2分鐘，接著15分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 5分鐘，且流速為40或80mL/min。

或

Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有Inertsil ODS-3管柱(3μm,30×100mm,T=45℃)，保持於H₂O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著6分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 3分鐘，且流速為80mL/min。

或

Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100mm)，保持於H2O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著14分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 10分鐘，且流速為80mL/min。

或

Gilson HPLC，其具有XBridge C18管柱(5μm,100×50mm)，10分鐘的5至99% ACN(於20mM NH₄OH中)流動相，接著保持在99 ACN 2分鐘，流速為80mL/min。

品質控制測試包括身分(identity)、化學、及放射化學純度，其藉由配備有串列的UV(280nm)及γ偵測之HPLC，使用XBridge C18(5μm,4.6×250mm)管柱，用甲醇/乙酸銨5mM,65/35,v/v之混合物，在1mL/min之流速下洗提。

製備型超臨界流體高效液相層析法(SFC)係在Jasco製備型SFC系統(來自Berger儀器的APS 1010系統)或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)上進行。在100至150巴進行分離，流速範圍為40至60mL/min。將管柱加熱至35至40℃。

除非另有指明，否則質譜(MS)係在Agilent系列1100 MSD上使用正模式電灑游離(ESI)獲得。計算出的(calcd.)質量相對應於實際質量。

核磁共振(NMR)光譜係於Bruker型號DRX光譜儀上獲得。多重性(multiplicity)的定義如下：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬峰。可了解的是，對於含有可交換質子的化合物來說，該質子於NMR光譜中可能會也可能不會被看見，取決於用以進行NMR光譜的所選溶劑以及溶液中化合物的濃度而定。

使用ChemDraw Ultra 12.0、ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 10.01(Advanced Chemistry)來產生化學名稱。

指定為R*或S*的化合物係未經判定絕對組態的鏡像純化合物(enantiopure compound)。

掌性離析方法A。阻轉異構物係經層析分析以單離兩種不同的阻轉異構物，其中各別單一阻轉異構物任意地標記為*S或*R以指示該化合物係未知絕對組態之單一阻轉異構物。在判定單一限制構形異構化合物之絕對組態的情況下，始終將阻轉異構物命名為S或R(其中S對應於替代名稱aS、S _a、或P；且其中R對應於替代名稱aR、R _a、或M)。純化係在掌性SFC管柱(固定相：Whelk O1(S,S),5μm,250×21.1mm管柱上進行。流動相係：40% CO₂,60% MeOH(0.2%甲酸)。

中間體1：三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯。

在-78℃下將(3R,5S)-三級丁基3-疊氮-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(中間體2，步驟I)(1.5g,6.19mmol)於DCM中之混合物藉由緩慢添加DAST(1.2g,7.43mmol)來反應。將反應溶液在-78℃下攪拌2h並在rt下攪拌16h。將反應藉由添加飽和含水NaHCO₃來淬滅。將有機層分離、用NaHCO₃水溶液、水洗滌、以無水Na₂SO₄乾燥、並濃縮至乾。殘餘物係使用類似於中間體2之步驟J之條件來還原，以產生標題化合物(660mg,44%)。 MS(ESI)：C₁₀H₁₉FN₂O₂之計算質量為218.1；m/z測得為219.1[M+H]⁺。

中間體2：三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯。

步驟A：(2R,4S)-甲基1-苄基-4-羥基吡咯啶-2-羧酸酯。向圓底燒瓶中添加甲基(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸酯(12g,83mmol)及DCM(150mL)。在rt下向反應混合物中添加三乙胺(33.3g,330mmol)及溴化苄基(17g,99mmol)，然後加熱至回流持續16h。將反應混合物用飽和NaHCO₃洗滌，用EtOAc萃取，且經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈無色油狀物之標題化合物(9.2g,42%)。MS(ESI)：C₁₀H₂₀N₂O₃之計算質量為216.1；m/z測得為217.1[M+H]⁺。

步驟B：(2R,4S)-甲基1-苄基-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-羧酸酯。在rt下向圓底燒瓶中添加(2R,4S)-甲基1-苄基-4-羥基吡咯啶-2-羧酸酯(9.2g,39mmol)、DCM(200mL)、三乙胺(7.90g,7.82mmol)、TBSCl(7.07g,47.0mmol)、及DMAP(48mg,0.39mmol)。將反應混合物加熱至回流持續16h，冷卻至rt，用飽和NaHCO₃洗滌，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈無色油狀物之標題化合物(13g,40%)。MS(ESI)：C₁₉H₃₁NO₃Si之計算質量為349.2；m/z測得為350.1[M+H]⁺。

步驟C：((2R,4S)-1-苄基-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-基)甲醇。在0℃下向圓底燒瓶中添加(2R,4S)-甲基1-苄基-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-羧酸酯(13g,37mmol)、THF(50mL)、及LiBH₄(2.0g,93mmol)。使反應溫熱至rt並在rt下再攪拌16hr。將反應混合物飽和用NaHCO₃洗滌、以EtOAc萃取、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾、然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以獲得呈黃色油狀物之標題化合物(6g,50%)。MS(ESI)：C₁₈H₃₁NO₂Si之計算質量為321.2；m/z測得為322.1[M+H]⁺。

步驟D：(3S,5S)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)哌啶-3-醇。向圓底燒瓶中添加((2R,4S)-1-苄基-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-基)甲醇(6.0g,19mmol)、THF(20mL)、及三乙胺(5.7mL,28mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且向其中添加TFAA(5.9g,28mmol)。使反應混合物溫熱至rt並在rt下反應16h。將反應混合物用飽和NaHCO₃洗滌，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(3g,50%)。MS(ESI)：C₁₈H₃₁NO₂Si之計算質量為321.2.1；m/z測得為322.0[M+H]⁺。

步驟E：(3S,5S)-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)哌啶-3-醇。向圓底燒瓶中添加(3S,5S)-1-苄基-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)哌啶-3-醇(3.0g,9.3mmol)、EtOH(20mL)、及Pd/C(10%於活化碳上，600mg)。向反應混合物中添加H₂並在rt下反應16h。將反應混合物過濾並濃縮至乾，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(2.4g，定量)。MS(ESI)：C₁₁H₂₅NO₂Si之計算質量為231.2；m/z測得為232.2[M+H]⁺。

步驟F：三級丁基(3S,5S)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯。在0℃下向圓底燒瓶中添加(3S,5S)-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)哌啶-3-醇(2.4g,10mmol)、DCM(20mL)、三乙胺(2.1g,21mmol)、及(Boc)₂O(2.7g,12mmol)並在rt下反應1h。將反應用飽和NaHCO₃淬滅，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(3.3g,96%)。MS(ESI)：C₁₆H₃₃NO₄Si之計算質量為331.2；m/z測得為332.1[M+H]⁺。

步驟G：三級丁基(3S,5S)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-5-甲基磺醯基氧基哌啶-1-羧酸酯。在0℃下向圓底燒瓶中添加三級丁基(3S,5S)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(3.3g,10mmol)、DCM(20mL)、三乙胺(3g,29mmol)、及MsCl(1.7g,14.5mmol)。使反應混合物溫熱至rt並在rt下反應2h。將反應用飽和NaHCO₃淬滅，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(4g,98%)。MS(ESI)：C₁₇H₃₅NO₆SSi之計算質量為409.2；m/z測得為410.1[M+H]⁺。

步驟H：(3R,5S)-三級丁基3-疊氮-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)哌啶-1-羧酸酯。在rt下向圓底燒瓶中添加三級丁基(3S,5S)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-5-甲基磺醯基氧基哌啶-1-羧酸酯(3.6g,8.8mmol)、DMF(20mL)、及NaN₃(1.7g,26mmol)。將反應在70℃下反應72h。將反應用飽和NaHCO₃淬滅，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(3.0g,96%)。

步驟I：(3R,5S)-三級丁基3-疊氮-5-羥基哌啶-1-羧酸酯。在0℃下向圓底燒瓶中順序地添加(3R,5S)-三級丁基3-疊氮-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(3.0g,8.4mmol)、THF(10mL)、及TBAF(1M溶液，10mL，10mmol)。將反應溶液溫熱至rt並在rt下反應16h。將反應藉由添加水來淬滅，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(1.4g,69%)。C₁₀H₁₈N₄O₃之計算質量為242.1.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.89-3.62(m,3H),3.58-3.31(m,1H),3.08-3.88(m,2H),2.25-2.10(m,1H),1.64-1.51(m,1H),1.42(s,9H)。

步驟J：(3R,5S)-三級丁基3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯。將(3R,5S)-三級丁基3-疊氮-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(500mg,2.06mmol)、Pd/C(10%於活化碳上，200mg)、及MeOH(5mL)之混合物在rt下在H₂下反應16h。將反應混合物過濾並濃縮至乾。未進行進一步純化(407mg，91% 產率)。MS(ESI)：C₁₀H₂₀N₂O₃之計算質量為216.1；m/z測得為217.0[M+H]⁺。

中間體3：三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯。

步驟A：(3R,5R)-三級丁基3-疊氮-5-羥基哌啶-1-羧酸酯。標題化合物係使用中間體2之步驟A至I中所述之類似條件，並在步驟A中使用甲基(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸酯代替甲基(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸酯來製備。

步驟B：(3R,5S)-三級丁基3-疊氮-5-氟哌啶-1-羧酸酯。在-78℃下向(3R,5R)-三級丁基3-疊氮-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(1.5g,6.2mmol)之乾燥DCM(50mL)溶液中緩慢添加DAST(1.2g,7.4mmol)。將反應溶液在-78℃下攪拌2h並在rt下攪拌16h。將反應藉由添加飽和NaHCO₃水溶液來淬滅，並且將有機層分離並用NaHCO₃水溶液及水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈無色油狀物之標題化合物(660mg，44%產率)。C₁₀H₁₇FN₄O₂。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 4.80(d,J=46.5Hz,1H),4.32-3.95(m,1H),3.95-3.71(m,2H),3.39-2.63(m,2H),2.41-2.12(m,1H),1.86-1.57(m,1H),1.46(s,9H)。

步驟C：(3R,5S)-三級丁基3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯。向(3R,5S)-三級丁基3-疊氮-5-氟哌啶-1-羧酸酯(660mg,2.7mmol)之MeOH(60mL)溶液中添加Pd/C(10% Pd於C上，130mg)，並將混合物在rt下在H₂下攪拌隔夜，隨後過濾並濃縮至乾，以產生呈黃色油狀物之標題化合物 (450mg，76%產率)。MS(ESI)：C₁₀H₁₉FN₂O₂之計算質量為218.1；m/z 測得為219.1[M+H]⁺。

中間體4：三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯。

標題化合物係使用類似於中間體2步驟A至J之條件，並在步驟A中使用(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸代替甲基(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₁₀H₂₀N₂O₃之計算質量為216.1；m/z測得為217.1[M+H]⁺。

中間體5：1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。

將三級丁基N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯(5.0g,27mmol)及DIEA(4.156g,32.21mmol)之DCM(60mL)溶液冷卻至0℃，並且逐份添加丙-2-烯醯氯(2.43g,26.8mmol)並在rt下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法純化，以得到純產物，將其溶解於濃HCl(30mL)及MeOH(30mL)中並在rt下攪拌0.5h。將混合物濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.98g，83.9%產率)。MS(ESI)：C₇H₁₂N₂O之計算質量為140.1；m/z測得為141.1[M+H]⁺。

中間體6：三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯。

標題化合物係使用方法2步驟A至J，並在步驟A中使用(1R,3S)-3-羥基環戊烷羧酸代替甲基(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸酯來製備，且在步驟J，首先形成甲酯，接著還原，以獲得三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯。MS(ESI)：C₁₀H₂₀N₂O₃之計算質量為216.1；m/z測得為217.1[M+H]⁺。

中間體7：4-異丙基-2-甲基-苯胺。

在-78℃下向4-碘-2-甲基-苯胺(4.0g,17mmol)及Pd(dppf)₂Cl₂(140mg,0.17mmol)之THF(50mL)溶液中添加異丙基氯化鎂(25.5mL,51.0mmol)，並在回流下反應4h。將反應用NH₄Cl之飽和溶液淬滅，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈棕色固體之標題化合物(320mg,12%)。 MS(ESI)：C₁₀H₁₅N之計算質量為149.1；m/z測得為150.0[M+H]⁺。

中間體8：苯并呋喃-7-醇。

步驟A：7-甲氧基苯并呋喃。向圓底燒瓶中添加7-甲氧基-2-苯并呋喃-2-羧酸(5.0g,0.026mol)、銅(0.2g,3mmol)、及喹啉(30mL)。將反應混合物在回流下加熱2h。將混合物經由矽藻土過濾，且用EtOAc洗滌，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(2.45g，64%產率)。MS(ESI)：C₉H₈O₂之計算質量為148.1；m/z測得為149.0[M+H]⁺。

步驟B：苯并呋喃-7-醇。在0℃下向含有7-甲氧基苯并呋喃(2.45g,16.5mmol)及無水DCM(25mL)之圓底燒瓶中小心添加三溴化硼之DCM溶液(1M,33mL)。使反應溫熱至rt並在rt下攪拌4h。將反應用水(20mL)淬滅，用Et₂O萃取，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈淺棕色油狀物之標題化合物(1.23g，55%產率)。MS(ESI)：C₈H₆O₂之計算質量為134.0.1；m/z測得為135.1[M+H]⁺。

中間體9：2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯胺。

步驟A：4-溴-2-氟-6-甲基苯胺。向圓底燒瓶中添加2-氟-6-甲基苯胺(7g,56mmol)及無水DMF(100mL)。將反應混合物於冰浴中冷卻，放置在氮氣氛下，且用N-溴琥珀醯亞胺(10g,56mmol)處理。使反應加熱至rt並在rt下攪拌10mi吡將反應混合物倒入稀釋鹽水之水溶液中並用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用稀釋鹽水(3X)洗滌，經由無水MgSO₄乾燥，透過二氧化矽墊過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色發泡體之標題化合物(6.84g，60%產率)。MS(ESI)：C₇H₇BrFN之計算質量為203.0；m/z測得為204[M+H]⁺。

步驟B：2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯胺。將4-溴-2-氟-6-甲基苯胺(4.73g,23mmol)、苯酚(4.4g,48mmol)、1-丁基咪唑(1.4g,11mmol)、CuCl(230mg,2.3mmol)、及K₂CO₃(6.5g,47mmol)之混合物除氣並在120℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，將混合物濃縮，並藉由ISCO使用MeOH/H₂O作為洗提液純化，以得到呈棕色油狀物之標題化合物(2.23g,44%)。MS(ESI)C₁₃H₁₂FNO之計算質量為217.1；m/z測得為218[M+H]⁺。

中間體10：(E)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸。

步驟A：甲基(E)-4-(甲基胺基)丁-2-烯酸酯。在-20℃下在30min內向甲基(E)-4-溴丁-2-烯酸酯(1.79g,10mmol)之THF(3mL)溶液中添加甲胺(0.776g,25.0mmol)，然後在-5℃下攪拌2h，過濾，且用THF洗滌。將濾液濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之標題化合物(0.96g,74%)，將其直接用於下一步驟。

步驟B：甲基(E)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸酯。向甲基(E)-4-(甲基胺基)丁-2-烯酸酯(0.96g,7.4mmol)及Na₂CO₃(1.58g,14.9mmol)之THF(20mL)及H₂O(20mL)溶液中添加Boc₂O(3.24g,14.9mmol)，並將混合物在25℃下攪拌3h。將混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌數次，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色液體之標題化合物(0.68g，40%產率)。

步驟C：(E)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸。向甲基(E)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸酯(0.68g,3.0mmol)之THF(15mL)及水(15mL)溶液中添加LiOH˙H₂O(0.498g,11.9mmol)，並將混合物在rt下攪拌12h。將混合物之pH調整至約2，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈淺黃色液體之標題化合物(0.41g，64%產率)，將其直接用於下一步驟。MS(ESI)：C₁₁H₁₉NO₄之計算質量為229.1；m/z測得為130.0[M-Boc+H]⁺。

中間體11：三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸酯。

將三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯(500mg,2.47mmol)、鄰苯二甲酐(439mg,2.97mmol)、三乙胺(500mg,4.94mmol)、及DMAP(60mg,0.49mmol)於THF(20mL)中之混合物在回流下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之中間體。將此材料與含Ag₂O(1.142g,4.944mmol)之MeI(10mL)反應，在回流下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之中間體。將此材料及NH₂NH₂˙H₂O(1mL,85%)之EtOH(5mL)溶液在回流下攪拌2h。將固體濾出，並將溶劑移除，以得到呈油狀物之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一反應中。

中間體12：(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)丁-2-烯酸。

步驟A：(E)-4-胺基丁-2-烯酸。向圓底燒瓶中添加(E)-4-溴丁-2-烯酸(1g,6mmol)及氨水(10mL)，並在rt下攪拌7h。將混合物濃縮至乾，以產生標題化合物(0.61g,100%)，其未經純化即用於下一步驟。

步驟B：(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)丁-2-烯酸。向含有(E)-4-胺基丁-2-烯酸(0.61g,6mmol)、Na₂CO₃(1.3g,12mmol)、THF(15mL)、及H₂O(15mL)之溶液之圓底燒瓶中添加Boc₂O(2.6g,12mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15h。隨後將混合物用EtOAc萃取，且將水層之pH用1M HCl調整至2。將酸性水溶液層用EtOAc萃取、用鹽水洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾，以得出呈白色固體之標題化合物(0.24g，20%產率)。MS(ESI)：C₉H₁₅NO₄之計算質量為229.1；第201.1號；m/z測得為102[M-Boc+H]⁺。

中間體13：(E)-4-羥基丁-2-烯酸。

步驟A：乙基(E)-4-溴丁-2-烯酸酯。向含有乙基(2E)-丁-2-烯酸酯(10.9g,87.6mmol)及CCl₄(100mL)之圓底燒瓶中添加NBS(17g,96mmol)及AIBN(4.3g,26mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12h。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO₃、水、及鹽水萃取。將有機層經由無水Na₂SO₄乾燥，並蒸發至乾，以產生呈油狀物之標題化合物(7.5g，44%產率)。

步驟B：(E)-4-羥基丁-2-烯酸。向圓底燒瓶中添加乙基(E)-4-溴丁-2-烯酸酯(2g,10mmol)、KOH(1.2g,21mmol)、及水(10mL)。將反應混合物在100℃下攪拌2h，隨後用1M HCl酸化，且用EtOAc(3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌、經由無水Na₄SO₄乾燥、然後濃縮至乾，以得出呈棕色油狀物之標題化合物(560mg，53%產率)。

中間體14：2-氯-4-(4-羥基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈。

步驟A：2-氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈。向圓底燒瓶中添加2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(1.7g,6.4mmol)、4-甲氧基-2-甲基苯胺(880mg,6.4mmol)、DPEPhos[雙(2-二苯基膦基苯基)醚](690mg,1.3mmol)、乙酸鈀(II)(145mg,0.646mmol)、K₃PO₄(3.7g,0.017mmol)、及二

烷(15mL)。將反應混合物除氣，並於120℃加熱整夜。將混合物冷卻至rt，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈棕色固體之標題化合物(1.1g，63%產率)。MS(ESI)：C₁₄H₁₂ClN₃O之計算質量為273.1；m/z測得為274[M+H]⁺。

步驟B：2-氯-4-(4-羥基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈。在0℃下向含有2-氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(1.1g,4mmol)之無水DCM(15mL)溶液之圓底燒瓶中小心地添加三溴化硼之DCM(1M,4mL,4mmol)溶液。使反應混合物在rt下攪拌4h。將反應用水(20mL)淬滅，用乙醚萃取，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(900mg，86%產率)。MS(ESI)：C₁₃H₁₀ClN₃O之計算質量為259.1；m/z測得為260.0[M+H]⁺。

中間體15：1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮。

步驟A：(R)-三級丁基(1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺甲酸酯。向三級丁基N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸酯(2g,10mmol)之DCM(30mL)溶液中添加三乙胺(5g,50mmol)，並將反應混合物冷卻至0℃。緩慢添加丙-2-烯醯氯(2.7g,30mmol)，並在rt下攪拌隔夜。將反應用H₂O及DCM萃取，將有機層用鹽水洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、然後濃縮至乾。該粗產物不再進一步純化，直接於下一步驟中使用。

步驟B：1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮。將(R)-三級丁基(1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺甲酸酯(來自步驟A)溶解於MeOH中並濃縮至乾。添加濃含水HCl，並將混合物在rt下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾，並將殘餘物直接用於下一步驟。MS(ESI)：C₈H₁₄N₂O之計算質量為154.1；m/z測得為155.1[M+H]⁺。

中間體16：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至F來製備(包括掌性離析步驟A以獲得*S阻轉異構物)。MS(ESI)：C₂₂H₁₅N₃O₄S之計算質量為417.1；m/z測得為418.2[M+H]⁺。

中間體17：(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸。

在N₂下將於配備有攪拌棒之50mL圓底燒瓶中之氰基乙酸(1.34g,15.7mmol)、環丙烷甲醛(1.0mL,13mmol)、NH₄OAc(101mg,1.31mmol)、及HOAc(10mL)之溶液於設定在110℃的沙浴中溫熱。進行反應，直至LCMS及TLC顯示反應完成。將反應混合物濃縮至乾，然後將水(20mL)加到白色固體。將此混合物濃縮至乾，並再重複一次。添加水，並將沉澱物濾出，以產生呈白色固體之標題化合物(1.3g，72%產率)。MS(ESI)：C₇H₇NO₂之計算質量為137.0；m/z測得為138.0[M+H]⁺。

中間體18：(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-溴-3-氟-1-硝基-4-苯氧基苯。向2-溴-3,4-二氟-1-硝基苯(15.8g,66.4mmol)及碳酸鉀(18.3g,132.8mmol)於DMF(50mL)中之混合物中添加苯酚(6.25g,66.4mmol)，接著在80℃下攪拌隔夜。標題化合物係藉由將水添加至反應化合物並過濾以單離黃色固體來收集(18g,87%)。

步驟B：2-氟-3-甲基-4-硝基-1-苯氧基苯。在40℃下將二甲基鋅之2M甲苯溶液(80.1mL,96.1mmol)緩慢添加至2-溴-3-氟-1-硝基-4-苯氧基苯(10g,32.0mmol)及鈀-(二苯基膦二茂鐵)-二氯-二氯甲烷錯合物(1.33g,1.60mmol)於二

烷(200mL)中之混合物中。將混合物在55℃下攪拌2小時。冷卻至室溫之後，緩慢添加甲醇，接著添加氯化銨之飽和溶液。將所得混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌、經由無水硫酸鈉乾燥、過濾然後在減壓下濃縮。將粗油狀物藉由急速層析法，於矽膠(PE/乙酸乙酯，9/1)上純化，以得到呈黃色固體之粗物質，其未經測定產率即進行下一步驟。

步驟C：3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯胺。在rt下將鐵粉(4.5g,80.6mmol)及NH₄Cl(4.5g,84.1mmol)逐份添加至2-氟-3-甲基-4-硝基-1-苯氧基苯(步驟B之產物)之EtOH(60mL)及H₂O(20mL)溶液中。將所得棕色懸浮液在回流下攪拌2小時。將反應以水淬熄並以乙酸乙酯萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，接著藉由急速層析法(矽膠，PE/乙酸乙酯，10/1)純化，以獲得呈黃色固體之標題化合物(2.42g,35%)。MS(ESI)：C₁₃H₁₂FNO之計算質量為217.1；m/z測得為217.9[M+H]⁺。

步驟D：2-氯-4-((3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)胺基)菸鹼甲腈。將3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯胺(2.4g,11.0mmol)、2-氯-4-碘菸鹼甲腈(2.9g,11.0mmol)、DPEPhos(1.19g,2.2mmol)、Pd(AcO)₂(247.5mg,1.1mmol)、K₃PO₄(4.68g,22.1mmol)於二

烷(50mL)中之混合物在回流下在N₂下加熱4hr，隨後濃縮並藉由急速層析法(矽膠，PE/乙酸乙酯，10/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物。(3.9g,99.8%)MS(ESI)：C₁₉H₁₃ClFN₃O之計算質量為353.1；m/z測得為354.0[M+H]⁺。

步驟E：甲基3-胺基-4-((3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯。將2-氯-4-((3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)胺基)菸鹼甲腈(3.9g,11.0mmol)、甲基2-巰基乙酸酯(2.3g,22.0mmol)、及NaOMe(1.17g,22.0mmol)於MeOH(30mL)中之混合物在回流下攪拌16小時。將沉澱物藉由過濾來收集，在真空下乾燥，以得到標題化合物，其未經純化。(3.2g,69%)。MS(ESI)：C₂₂H₁₈FN₃O₃S之計算質量為423.1；m/z測得為524.0[M+H]⁺。

步驟F：甲基5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。在rt下將CDI(4.9g,30.2mmol)及Et₃N(0.5mL)添加至甲基3-胺基-4-((3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯(3.2g,7.56mmol)於1,4-二

烷(25mL)中之懸浮液中。將混合物在回流下攪拌3hr，隨後濃縮，且用MeOH洗滌，以得到呈黃色固體之標題化合物。(3.0g,99%)MS(ESI)：C₂₃H₁₆FN₃O₄S之計算質量為449.4；m/z測得為449.9[M+H]⁺。

步驟G：5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。將甲基5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯(3.0g,6.68mmol)於MeOH/THF/H₂O(30/30/25mL)中之混合物添加LiOH.H₂O(1.4g,33.4mmol)並在60℃下攪拌隔夜。將溶劑移除並用1N HCl酸化。將標題化合物藉由過濾來收集，以得到棕褐色固體。(2.6g,90%)。

MS(ESI)：C₂₂H₁₄FN₃O₄S之計算質量為435.4；m/z測得為435.9[M+H]⁺。

步驟H：(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將化合物5-(3-氟-2- 甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(650mg,1.49mmol)、三級丁基(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯(598.03mg,2.99mmol)、Et₃N(301.6mg,2.99mmol)、及HATU(1.13g,2.99mmol)於DMF(5mL)中之混合物在rt下攪拌3hr。添加水，且將沉澱物藉由過濾來單離，以得到淡黃色固體。將固體溶於MeOH(8mL)中且用HCl(8mL)酸化。將所得混合物加熱至50℃並攪拌30min，然後將溶劑移除，以得到呈黃色固體之標題化合物(680mg,82%)，其未經進一步純化。MS(ESI)：C₂₇H₂₄FN₅O₃S之計算質量為517.2；m/z測得為518.0[M+H]⁺。

中間體19：(S)-2,3-二甲氧基丙酸。

步驟A：甲基(S)-2-羥基-3-甲氧基丙酸酯。在rt下向甲基(S)-環氧乙烷-2-羧酸酯(1g,9.80mmol)之甲醇(0.48mL)溶液中添加三氟甲磺酸鎂(790mg,2.45mmol)，並溫熱至40℃持續16hr。過濾並用DCM潤洗，接著濃縮，以獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.0g，76%產率)。

步驟B：甲基(S)-2,3-二甲氧基丙酸酯。在rt下將甲基(S)-2-羥基-3-甲氧基丙酸酯(900mg,6.7mmol)於DCM(10mL)中之混合物用碘甲烷(1.90g,13.4mmol)及氧化銀(2.32g,10mmol)處理。加熱該混合物至40℃持續16小時。過濾並用DCM潤洗，接著濃縮，以得到呈無色油狀物之標題化合物(400mg，2.7mmol，40%產率)。

步驟C：(S)-2,3-二甲氧基丙酸。將甲基(S)-2,3-二甲氧基丙酸酯(400mg,2.7mmol)、及氫氧化鋰水合物(454mg,11mmol)於DME(4mL) 及水(1mL)中之混合物在rt下攪拌16hr。調整pH至<7，用DCM萃取，且濃縮，以得到呈無色油狀物之標題化合物，其未經進一步純化或產率測定。

中間體20：苄基5-胺基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯。

步驟A：苄基5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯。向三級丁基(6-甲基哌啶-3-基)胺甲酸酯(900mg,4.2mmol)於DCM中之混合物中添加三乙胺(848mg,8.4mmol)及苯甲醯氯(1.07g,6.3mmol)，使其在rt下攪拌2hr。將粗反應混合物濃縮，以得到標題化合物(900mg，61%產率)，其未經進一步純化。MS(ESI)：C₁₉H₂₈N₂O₄之計算質量為348.2；m/z測得為349.1[M+H]⁺。

步驟B：苄基5-胺基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯。將苄基5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(900mg,2.58mmol)於甲醇(5mL)中之混合物添加含1M HCl之甲醇(5mL)。使混合物在rt下攪拌2h。將粗反應混合物濃縮，以得到標題化合物(600mg，94%產率)，其未經進一步純化。MS(ESI)：C₁₄H₁₉NO₂之計算質量為233.1；m/z測得為234.0[M+H]⁺。

中間體21：2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸。

在0℃下將氫化鈉(6.85g,171mmol)添加至(三級丁氧基羰基)甘胺酸(10g,57.1mmol)及碘甲烷(75g,528mmol)於THF(600mL)中之混合物中。使混合物緩慢溫熱至rt隔夜。添加水(300mL)，並萃取至乙酸乙酯(2×500mL)中。以1M HCl將水層酸化至pH 3，並以乙酸乙酯(2×500mL)萃取。將合併之有機層用飽和含水氯化鈉(500mL)萃取，乾燥(MgSO₄)，過濾，且濃縮，以得到呈油狀物之標題化合物(10g,91%)。

中間體22：三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯。

將20mL微波小瓶裝填(R)-1-boc-3-胺基哌啶(5.0g,25mmol)。將小瓶密封，真空化，且回填氬氣三次。經由注射器一次性添加甲基2-巰基乙酸酯(6.7mL,170mmol)並於油浴中加熱至150℃。1h 35分鐘之後，將混合物冷卻至rt，且藉由急速管柱層析法純化，以產生無色油狀物(6.15g.90%)。

中間體23：(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯醯氯。

步驟A：(E)-2-氰基-3-環丙基丙烯酸。合併氰基乙酸(1.34g,15.7mmol)、環丙烷甲醛(cyclopropyamecarboxyaldehyde)(1.0mL,13mmol)、乙酸銨(101mg,13.1mmol)於乙酸(10ml)中並於設定在110℃的沙浴中溫熱2hr。將反應混合物濃縮成固體並懸浮於水(20mL)中。將標題化合物藉由過濾分離，然後在真空下乾燥以得出呈白色固體之標題化合物(1.3g,72%)。

步驟B：(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯醯氯。向(E)-2-氰基-3-環丙基丙烯酸(72.3mg,0.527mmol)於CDCl₃(5.2mL)中之懸浮液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.084mL,1.01g/mL,0.635mmol)。將所得透明無色溶液混合5分鐘，之後直接用於後續反應中。

中間體24：三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯。

步驟A：(3S,4R)-三級丁基3-疊氮-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-羧酸酯。在0℃下將甲磺醯氯(11.66g,101.8mmol)之DCM溶液逐滴添加至三級丁基(3R,4R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯(26.9g,84.8mmol)及三乙胺(16.6mL,119mmol)於DCM中之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5h。將反應混合物溶解於水中，並以DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、然後濃縮至乾。將含殘餘物及疊氮化鈉(11.2g,170mmol)之DMF在120℃下加熱13h。將反應混合物倒入水中，並將混合物用甲苯萃取。將有機層用鹽水洗滌、經由無水MgSO₄乾燥、然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生標題化合物(13.5g,47%)。

步驟B：三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-吡咯啶-1-羧酸酯。將(3S,4R)-三級丁基3-疊氮-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-羧酸酯(13.5g,39.4mmol)及Pd/C(10%碳載，400mg，0.376mmol)之乙醇(150mL)溶液在H₂氣體下氫化2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾並濃縮至乾，以產生標題化合物(12.36g，99.08%產率)。

步驟C：三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯。向三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-吡咯啶-1-羧酸酯(12.15g,38.39mmol)之THF溶液中添加TBAF(52.2mL,52.2mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌4h。將反應混合物濃縮至乾，並添加水。將混合物用乙酸乙酯萃取，並將有機層用水及鹽水洗滌數次。將水層用氯仿萃取數次。將NaCl添加至水層，並將其再次用氯仿萃取。將合併之有機層經由無水MgSO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生標題化合物(7.8g，100%產率)。

中間體25：4-((4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯氧基)-2-甲基苯基)胺基)-2-氯菸鹼甲腈。

步驟A：2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯酚。標題化合物係以類似於中間體27步驟A之方式，使用鄰苯二酚來製備。

步驟B：三級丁基二甲基(2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯氧基)矽烷。向2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯酚(4.90g,20mmol)之DCM(40mL)溶液中添加Et₃N(3.03g,30mmol)及TBSCl(3.31g,22mmol)並在室溫下攪拌3小時。將反應混合物分散介於DCM與飽和NH₄Cl水溶液之間。將有機層收集，冷凝，且藉由急速層析法(用PE/EA洗提)純化，以產生標題化合物(4.10g，57%產率)。

步驟C：4-((4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯氧基)-2-甲基苯基)胺基)-2-氯菸鹼甲腈。標題化合物係以類似於中間體27步驟B至C之方式，在步驟B中使用三級丁基二甲基(2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯氧基)矽烷來製備。 MS(ESI)：C₂₅H₂₈ClN₃O₂Si之計算質量為465.2；m/z測得為466.0[M+H]⁺。

中間體26：3,5-二氟-4-硝基苯酚。

在10分鐘內向3,5-二氟苯酚(20.45g,157.2mmol)之DCM(225mL)溶液中逐滴添加發煙硝酸(>90%,7.86mL,157mmol)。將所得橙色溶液於冰浴中攪拌50min。將混合物倒入水(200mL)中並分離各相。將水相用DCM(50mL)及EtOAc(2×50mL)萃取。將合併之有機萃取物經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(11.24g，40.8%產率)。MS(ESI)：C₆H₃F₂NO₃之計算質量為175.0；m/z測得為174[M-H]^-。

中間體27：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

步驟A：2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯。向圓底燒瓶中添加苯酚(42.5g,452mmol)、K₂CO₃(125g,905mmol)、及DMF(500mL)。向反應混合物中添加5-氟-2-硝基甲苯(70.2g,452mmol)，並在N₂下在80℃下將反應攪拌16h。將反應用飽和NH₄Cl稀釋，然後用MTBE(3×400mL)萃取。將有機層合併、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾，以產生呈棕色油狀物之標題化合物(100g，92%產率)。

步驟B：2-甲基-4-苯氧基苯胺。向2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(100g,436mmol)之EtOH/H₂O(3：1比率，2000mL)溶液中順序地添加NH₄Cl(117g,2180mmol)及Fe(97g,1700mmol)。將反應混合物加熱至回流持續2h，隨後將反應冷卻至25℃並濃縮至乾。向殘餘物中添加水及EtOAc，且將有機層分離，用飽和NaHCO₃及飽和鹽水洗滌，經由無水MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以產生標題化合物(82g，90%產率)。

步驟C：2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈。在N₂氣氛下向圓底燒瓶中添加2-甲基-4-苯氧基苯胺(30g,150mmol)、2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(51.6g,195mmol)、及二

烷(200mL)，接著添加雙(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)(16g,30mmol)、Pd(OAc)₂(3.36g,15mmol)、及K₃PO₄(89g,420mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌整夜。將反應混合物過濾並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(32g，63%產率)。

步驟D：甲基3-胺基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯。向圓底燒瓶中添加含2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶 -3-甲腈(36g,107mmol)之MeOH(150mL)。向此溶液中添加含NaOMe(14.5g,268mmol)之MeOH(30mL)，接著添加甲基2-氫硫基乙酸酯(23g,217mmol)。將反應混合物回流整夜。將反應混合物冷卻，並將黃色沉澱物濾出，用MeOH洗滌，且乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(30g，75%產率)。

步驟E：甲基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯酯。向圓底燒瓶中添加甲基3-胺基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯(30.6g,75.5mmol)、羰基二咪唑(49g,300mmol)、及1,4-二

烷(500ml)。將反應在回流下攪拌整夜。隨後將反應混合物濃縮至乾，且向殘餘物中添加MeOH(200mL)及濾出並乾燥所形成的沉澱物，以得到呈黃色固體之標題化合物(28.1g,86%)。

步驟F：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。向圓底燒瓶中添加甲基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯(9.2g,21mmol)、氫氧化鋰(4.47g,106mmol)、THF(200mL)、MeOH(200mL)、及水(50mL)。將反應混合物在50℃下攪拌15h。將混合物濃縮至乾並用H₂O稀釋。將pH用1M HCl調整至2，且將沉澱物過濾並乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(8.1g，91%產率)。MS(ESI)：C₂₂H₁₅N₃O₄S之計算質量為417.1；m/z測得為418.1[M+H]⁺。

中間體28：2-((3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苄基)氧基)苄腈

步驟A：3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲醛。在rt下在氬氣氣氛下將4-氟-2-甲基-1-硝基苯(13mL,106.6mmol)、3-羥基苯甲醛(19.8mL,162mmol)、及K₂CO₃(30.1g,217.9mmol)溶解於DMF(123mL)中。在110℃下在N₂下將混合物於沙浴中溫熱5小時。冷卻，過濾，且萃取至醚中，從鹽水溶液分配出。將標題化合物藉由二氧化矽層析法(乙酸乙酯/己烷，接著藉由DCM/甲醇)(9.83g,36%)來純化。MS(ESI)：C₁₄H₁₁NO₄之計算質量為257.1；m/z測得為258.0[M+H]⁺。

步驟B：(3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯基)甲醇。向含有3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲醛(13g,50.5mmol)之閃爍小瓶中添加攪拌棒，且將容器用N₂吹掃。經由注射過濾器添加乾燥MeOH(125mL，經由熱3A篩乾燥)，並將懸浮液冷卻至-10℃。在混合之情況下一次性添加硼氫化鈉(1.1g,29mmol)，並使反應在30min內溫熱至rt。將標題化合物藉由從飽和NH₄Cl水溶液萃取至乙酸乙酯中來單離，接著經由Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。(8.66g,66%)C₁₄H₁₃NO₄。¹H NMR(500MHz，甲醇-d4)：δ 8.08-8.01(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.04-6.97(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.62(s,2H),2.55(s,3H)。

步驟C：2-((3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。在N₂氣氛下將(3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯基)甲醇(8.13g,31.4mmol)、三苯基膦(9.97g,37.6mmol)、及DIAD(6.5mL,31.4mmol)溶解於乾燥THF(118mL)中。將懸浮液冷卻至-10℃，且在混合之情況下一次性添加2-羥基苄腈(4.5g,37.6mmol)。使反應溫熱至rt，接著加熱至80℃持續3小時，加熱至40℃持續33小時，且加熱至80℃持續1.5小時。將粗反應混合物濃縮至二氧化矽上，且於玻料漏斗中透過二氧化矽塞用乙酸乙酯/己烷(4/1)洗提，以得到標題化合物。(8.65g,77%)MS(ESI)：C₂₁H₁₆N₂O₄之計算質量為360.1；m/z 測得為361.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，甲醇-d4)：δ 8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.53-7.41(m,1H),7.41-7.29(m,1H),7.29-7.14(m,2H),7.14-7.01(m,2H),6.99-6.85(m,2H),5.27(s,2H),2.53(s,3H)。

中間體29：三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯。

步驟A：(3R,5S)-三級丁基3-疊氮-5-羥基哌啶-1-羧酸酯。標題化合物係使用中間體2步驟A至J之方法製備。C₁₀H₁₈N₄O₃之計算質量為242.1.1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 3.85-3.68(m,3H),3.60-3.49(m,1H),3.16-3.00(m,2H),2.38-2.07(m,3H),1.65-1.59(m,1H),1.44(s,9H)。

步驟B：三級丁基(3R,5S)-3-疊氮-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯。將(3R,5S)-三級丁基3-疊氮-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(200mg,0.83mmol)及Ag₂O(152mg,1.24mmol)之CH₃I(4mL)溶液在60℃下反應16h，過濾，且濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之標題化合物(200mg,95%)。C₁₁H₂₀N₄O₃之計算質量為256.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 4.39-4.00(m,3H),3.37(s,3H),3.36-3.29(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.68-2.31(m,3H),1.44(s,9H),1.37-1.29(m,1H)。

步驟C：三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯。將三級丁基(3R,5S)-3-疊氮-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(200mg,0.78mmol)及Pd/C(10%碳載，20mg)之MeOH(10mL)溶液在rt下在H₂下反應16h。將反應混合物過濾並濃縮至乾，以得到標題化合物(170mg,95%)，其未經純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C₁₁H₂₂N₂O₃之計算質量為230.30；m/z測得為231.1[M+H]⁺。

中間體30：2-氟-3-甲基丁-2-烯酸。

步驟A：乙基2-二乙氧基磷醯基-2-氟乙酸酯。將乙基2-溴2-氟乙酸酯(5.0g,27mmol)添加至亞磷酸三乙酯(13mL)中並在130℃下加熱23h。將所得混合物在低壓下蒸餾(1.4mbar，75至110℃)，以得到呈微黃色油狀物之標題化合物(6.0g,92%)。

步驟B：乙基2-氟-3-甲基丁-2-烯酸酯。向經N₂吹掃之乾燥的250mL之2頸圓底燒瓶中添加乙基2-二乙氧基磷醯基-2-氟乙酸酯(500mg,2.07mmol)。添加無水THF(20mL)，並將反應混合物冷卻至-70℃，隨後逐滴添加BuLi(2.5M於己烷中，1mL)。將反應混合物在-70℃下攪拌2h，隨後添加丙酮(1mL)，且將反應溫熱至rt並攪拌隔夜。將反應藉由添加NH₄Cl溶液來淬滅並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、然後濃縮至乾，以得出呈黃色油狀物之標題化合物(266mg，88.1%產率)。

步驟C：2-氟-3-甲基丁-2-烯酸。向乙基2-氟-3-甲基丁-2-烯酸酯(266mg,1.82mmol)之二

烷(5mL)及水(5mL)溶液中添加NaOH(291.3mg,7.281mmol)並在60℃下攪拌10min。將混合物用2M HCI酸化至pH 2並用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌、以無水MgSO₄乾燥、然後濃縮至乾，以得出呈黃色油狀物之標題化合物(181mg,84%)。

中間體31：2-氯-4-(2-甲基-4-四氫哌喃-4-基氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈。

步驟A：四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯。在0℃下向四氫-2H-哌喃-4-醇(2g,20mmol)之DCM(20mL)溶液中添加DIEA(3g,23.5mmol)及甲磺醯氯(2.46g,21.5mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1hr，隨後在室溫下攪拌1.5hr。將混合物倒入水中，萃取至DCM中。將有機層分離，用水、鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮，以得到標題化合物。(3.72mg，定量)。

步驟B：4-(3-甲基-4-硝基苯氧基)四氫-2H-哌喃。將四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(3.53g,19.6mmol)溶解於DMF(40mL)中，接著添加Cs₂CO₃(9.57g,29.4mmol)及3-甲基-4-硝基苯酚(3g,19.6mmol)。將混合物在120℃下加熱3h，隨後冷卻至rt，且用水稀釋並萃取至EA中。將合併之有機層用鹽水洗滌並濃縮，隨後藉由層析法用DCM/MeOH純化，以得到呈白色固體之目標化合物。(2.87g,62%)MS(ESI)：C₁₂H₁₅NO₄之計算質量為237.1；m/z測得為238.3[M+H]⁺。

步驟C：2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯胺。在rt下在正氫氣壓力之情況下將4-(3-甲基-4-硝基苯氧基)四氫-2H-哌喃(1.1g,4.6mmol)用含碳載鈀(25mg,0.2mmol)之甲醇(20mL)處理18小時。在透過矽藻土墊過濾並濃縮之後將標題化合物單離，以得到棕色固體。(0.81g,84%)MS(ESI)：C₁₂H₁₇NO₂之計算質量為207.1；m/z測得為208.1[M+H]⁺。

步驟D：2-氯-4-(2-甲基-4-四氫哌喃-4-基氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈。將2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯胺(0.81g,3.9mmol)、2-氯-4- 碘菸鹼甲腈(1.3g,5.1mmol)、Cs₂CO₃(2.54g,7.8mmol)、DPEPhos(0.42g,0.8mmol)、Pd(OAc)₂(87.5mg,0.4mmol)溶解於1,4-二

烷(30mL)中。將混合物在80℃下攪拌整夜。將標題化合物藉由急速層析法(PE/EA)純化，以得到黃色固體。(1.03g,80%)MS(ESI)：C₁₈H₁₈ClN₃O₂之計算質量為343.1；m/z測得為344.1[M+H]⁺。

中間體32：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-碳醯氯(carbonyl chloride)。

向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27)(500mg，1.2mmol)之無水DCM(20mL)溶液中添加2滴DMF並將其冷卻至0℃。接著，緩慢添加草醯氯(762mg,6mmol)並將其在40℃下攪拌隔夜，濃縮至乾，且殘餘物未經進一步純化或測定產率即用於下一步驟。

中間體33：(Z)-3-乙醯胺基丙-2-烯酸。

步驟A：乙基(Z)-3-乙醯胺基丙-2-烯酸酯。在rt下在N₂下向乙基丙-2-炔酸酯(1.246g,12.70mmol)、乙醯胺(500mg,8.5mmol)、TFA(4.8g,42mmol)、及NaOAc(1.46g,16.9mmol)之甲苯(15mL)溶液中添加 Pd(OAc)₂(95mg,0.42mmol)並在70℃下攪拌隔夜，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈油狀物之標題化合物(470mg，35%產率)。

步驟B：(Z)-3-乙醯胺基丙-2-烯酸。將乙基(Z)-3-乙醯胺基丙-2-烯酸酯及LiOH˙H₂O之THF/H₂O(1/1)溶液在50℃下攪拌1h，隨後將溶液用1M HCl酸化並用EtOAc萃取，合併有機層，且濃縮至乾，以得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。

中間體34：2-氯-4-((4-環丁氧基-2-甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至C，並在步驟A中使用3-甲基-4-硝基-苯酚及溴環丁烷代替苯酚及5-氟-2-硝基甲苯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₁₇H₁₆ClN₃O之計算質量為313.1；m/z測得為314.0[M+H]⁺。

中間體35：(4-苯氧基苯基)甲胺。

將4-苯氧基苯甲醛(2.0g,10mmol)、鹽酸羥胺(700mg,10mmol)、EtOH(20ml)、及水(1ml)之溶液在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加10N HCl(1ml)及Pd/C(10%碳載，320mg)，並在氫氣下攪拌30min。將反應混合物經由矽藻土過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(1.5g，75%產率)。

中間體36：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基環戊烷羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₆H₂₃N₅O₃S之計算質量為485.2；m/z測得為486.1[M+H]⁺。

中間體37：(E)-4-甲基氫硫基丁-2-烯酸。

步驟A：甲基(E)-4-甲基氫硫基丁-2-烯酸酯。在-40℃下向甲基(E)-4-溴丁-2-烯酸酯(1.507g,8.418mmol)之MeCN(50mL)溶液中添加NaSMe(0.59g,8.4mmol)於水(4mL)中的15%水溶液。將所得混合物在0℃下在1h之時間段內溫熱。將反應分散介於EtOAc與水之間，將有機層收集，且濃縮至乾，以得到標題化合物(1.231g，100.0%產率)，且其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟B：(E)-4-甲基氫硫基丁-2-烯酸。將甲基(E)-4-甲基氫硫基丁-2-烯酸酯(1.231g8.418mmol)及LiOH˙H₂O(1.413g,33.67mmol)在THF(15mL)及水(15mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。將反應使用1M HCl水溶液調整至pH=3，且分散介於EtOAc與水之間。將有機層收集並濃縮至乾以得出標題化合物(0.556g，50.0%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

中間體38：(Z)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-氟-丁-2-烯酸。

步驟A：乙基2-二乙氧基磷醯基-2-氟-乙酸酯。將乙基2-溴2-氟乙酸酯(5.0g,27mmol)之亞磷酸三乙酯(13mL)溶液在130℃下加熱23h。將所得混合物在低壓下蒸餾(1.4mbar，75至110℃)，以得到呈微黃色油狀物之標題化合物(6.0g,92%)。

步驟B：(Z)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-氟-丁-2-烯酸。將乙基2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸酯(2.0g,8.3mmol)置於THF(5mL)中並於冰浴中冷卻至0℃。接著，添加NaH(198mg,8.26mmol)並在0℃下攪拌30min。將三級丁基N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺甲酸酯(0.579g,3.34mmol)緩慢添加至反應混合物中，且使反應混合物在2h內溫熱至室溫。將反應藉由添加DCM及水來淬滅。將有機層收集、用鹽水洗滌、經由無水MgSO₄乾燥、然後濃縮至乾。將殘餘物溶解於二

烷(5mL)及水(5mL)中，且添加NaOH(1.321g,33.03mmol)並在rt下反應10min。將混合物以2M HCl酸化至pH約2，並以DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌、經由無水MgSO₄乾燥、然後濃縮至乾，以得出標題化合物(500mg,26%)。

中間體39：(E/Z)-2-氯-3-環丙基-丙-2-烯酸。

步驟A：乙基2,2-二氯-2-二乙氧基磷醯基-乙酸酯。將5%次氯酸鈉溶液(185mL)用3N HCl(10mL)調整至pH 7.1，並在0℃下在劇烈攪拌之情況下在30min內逐滴添加乙基2-二乙氧基磷醯基乙酸酯(5.60g,25.0mmol)。添加完成後，將混合物在rt下攪拌5min並用己烷萃取。將反應混合物濃縮至乾，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.86g，12%產率)。

步驟B：乙基2-氟-2-二乙氧基磷醯基-乙酸酯。將乙基2,2-二氯-2-二乙氧基磷醯基-乙酸酯(0.86g,2.9mmol)之EtOH(6mL)溶液冷卻至0℃。以使溫度可保持在約15℃的速率添加亞硫酸鈉(0.74g,5.9mmol)之水(20mL)溶液。添加結束後，將混濁溶液在室溫下攪拌20分鐘，之後用氯仿(4×15mL)萃取。將合併之萃取物經由無水MgSO₄乾燥，並濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.47g，62%產率)。

步驟C：乙基(E/Z)-2-氯-3-環丙基-丙-2-烯酸酯。在0℃下向NaH(60%於油中，87mg，3.6mmol)之THF(10mL)溶液中逐滴添加乙基2-氯-2-二乙氧基磷醯基-乙酸酯(0.47g,1.8mmol)並在0℃下攪拌1h。隨後逐滴添加環丙烷甲醛(127mg,1.82mmol)並在0℃下攪拌1h。將混合物用飽和NH₄Cl淬滅，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經由無水MgSO₄乾燥，且濃縮至乾，以得到呈黃色液體之標題化合物(0.24g，76%產率)。

步驟D：(E/Z)-2-氯-3-環丙基-丙-2-烯酸。向乙基(EZ)-2-氯-3-環丙基-丙-2-烯酸酯(0.24g,1.4mmol)之二

烷(5mL)及水(5mL)溶液中添加KOH(0.385g,6.87mmol)，並將混合物在60℃下攪拌2h。將混合物之 pH調整至約2，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(0.13g，65%產率)，其直接用於下一步驟。

中間體40：4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-碳醯氯。

向具有攪拌棒之50mL燒瓶中添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體58)(1.0g,2.5mmol)及亞硫醯氯(10.0mL,137mmol)並於90℃沙浴中溫熱至回流持續1小時。將反應混合物濃縮至乾並添加DCM，且將反應濃縮至乾，以得到標題化合物(1.046g，100.0%產率)，其未經進一步純化即使用。

中間體41：(R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，且在步驟A中使用2,3,4,5,6-五氘代苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備。

中間體42：(E)-3-環丙基-2-甲基-丙-2-烯酸。

步驟A：乙基(E)-3-環丙基-2-甲基-丙-2-烯酸酯。將乙基2-二乙氧基磷醯基丙酸酯(2.38g,10.0mmol)之THF(30mL)溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加n-BuLi(2.4N,4.58mL)並在-78℃下攪拌1h。隨後逐滴添加環丙烷甲醛(0.70g,10mmol)並在-78℃下攪拌1h。將混合物用飽和含水NH₄Cl淬滅並用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾，以得到呈黃色液體之標題化合物(1.13g，73.3%產率)。MS(ESI)：C₉H₁₄O₂之計算質量為154.1；m/z測得為155.1[M+H]⁺。

步驟B：(E)-3-環丙基-2-甲基-丙-2-烯酸。向乙基(E)-3-環丙基-2-甲基-丙-2-烯酸酯(1.13g,7.33mmol)之二

烷(15mL)及水(15mL)溶液中添加KOH(2.056g,36.64mmol)，並將混合物在60℃下攪拌2h。將混合物之pH調整至約2，隨後用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(0.77g，83%產率)，其直接用於下一步驟。MS(ESI)：C₇H₁₀O₂之計算質量為126.1；m/z測得為127.1[M+H]⁺。

中間體43：1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-2-(二甲基胺基)乙酮。

步驟A：三級丁基N-[(3R)-1-[2-(二甲基胺基)乙醯基]-3-哌啶基]胺甲酸酯。將三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯(400mg,2.0mmol)、2-(二甲基胺基)乙酸(226mg,2.19mmol)、HATU(911mg,2.40mmol)、及三乙胺(0.557mL,4.00mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌隔夜，隨後倒入水中。將混合物用EtOAc萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾，以得出呈黃色油狀物之標題化合物(399mg,70%)。

步驟B：1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-2-(二甲基胺基)乙酮。在室溫下將三級丁基N-[(3R)-1-[2-(二甲基胺基)乙醯基]-3-哌啶基]胺甲酸酯(200mg,0.70mmol)之含2M HCl的MeOH(2mL)溶液攪拌隔夜。將反應濃縮至乾，且殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中(150mg，定量)。 MS(ESI)：C₉H₁₉N₃O之計算質量為185.2；m/z測得為186.1[M+H]⁺。

中間體44：(E)-2-氰基-4,4-二甲基-戊-2-烯酸或(E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸。

將經攪拌之2-氰基乙酸(1.70g,20mmol)、三甲基乙醛(1.72g,20mmol)、及NH₄OAc(60mg,0.8mmol)之甲苯溶液加熱至回流並用迪安-斯塔克移除水。當水之生成停止時，將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，以產生呈黃色固體之標題產物(2.13g，69%產率)。

中間體45：1-溴-2-氟-5-甲基-4-硝基苯。

將4-溴-5-氟-2-甲基苯胺(10.2g,50mmol)及3-氯苯羰過氧酸(3-chlorobenzenecarboperoxoic acid)(34.5g,200mmol)之DCE(10mL)溶液在氮氣下在回流下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將混合物分散在DCM及飽和Na₂SO₃水溶液之間。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈棕色油狀物之標題化合物(7.02g，60.0%產率)。

中間體46：[1,1'-聯苯基]-3-胺。

向苯基硼酸(12.193g,100.00mmol)之MeOH(150mL)溶液中順序地添加Na₂CO₃(21.198g,200.00mmol)及3-溴苯胺(17.202g,100.00mmol)，然後添加Pd(OAc)₂(562mg,2.50mmol)，並將反應加熱至回流，直至出現黑色懸浮液。將反應冷卻至室溫，用MeOH稀釋，且將黑色沉澱物藉由過濾移除。將濾液濃縮至乾，且將殘餘物添加至水及DCM中。將有機相收集，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之標題化合物(18.373g，100.00%產率)。MS(ESI)：C₁₂H₁₁N之計算質量為169.22；m/z測得為170.0[M+H]⁺。

中間體47：3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯胺。

步驟A：3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯胺。在90℃下將3-溴苯胺(0.9mL,8.10mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-

酸頻哪醇酯(5.11g,24.3mmol)及X-phos-鈀預催化劑1代(163mg,0.203mmol)之二

烷(6.1mL)及0.5M K₃PO₄ H₂O(12.2mL)溶液攪拌16h。將反應混合物濃縮至乾，並將殘餘物藉由FCC(SiO₂,0-10% MeOH(2N NH3)/DMC)純化，以得到標題化合物(320mg,17%)。

步驟B：3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯胺。將3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯胺(2.0g,4.87mmol)之1：1 MeOH：DCM(97mL)溶液通過H-cube^®氫化連續反應器(以80℃，1atm、1.5mL/min、10% Pd/C再循環)持續16h。將溶液濃縮，隨後純化(FCC，EtOAc-己烷)，以得到呈白色固體之標題化合物(548mg,63%)。MS(ESI)：C₂₁H₂₁N₅O₂S之計算質量為407.1；m/z測得為408[M+H]⁺。

中間體48：3-甲基-2-苯基吡啶-4-胺。

步驟A：3-甲基-2-苯基吡啶-4-胺。將4-溴-2-氯-3-甲基吡啶(2.20g,10.7mmol)、胺甲酸三級丁酯(1.248g,10.66mmol)、Pd(dppf)Cl₂(435mg,0.533mmol)、Xamtphos(616mg,1.07mmol)、及Cs₂CO₃(6.926g,21.31mmol)之二

烷(60mL)溶液在回流下在N₂下加熱隔夜。將反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到白色固體，其直接用於下一步驟。

步驟B：3-甲基-2-苯基吡啶-4-胺。將3-甲基-2-苯基吡啶-4-胺溶解於二

烷及H₂O中，添加Pd(dppt)Cl₂(435mg,0.533mmol)及Na₂CO₃(2.259g,21.31mmol)並在回流下攪拌隔夜。將反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到黃色固體。將黃色固體溶解於HCl及MeOH中，並在60℃下攪拌30min。隨後添加1M NaOH且用EtOAc(30mL×3)萃取並濃縮至乾，以得到呈淡黃色固體之標題化合物(700mg，36%產率)。MS(ESI)：C₁₂H₁₂N₂之計算質量為184.24；m/z測得為185.1[M+H]⁺。

中間體49：2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-胺。

步驟A：2-甲基-3-硝基-6-苯氧基吡啶。將含有6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(50.1g,290mmol)及CH₃CN(230mL)之圓底燒瓶在0℃下冷卻。添加苯酚(41.0g,436mmol)，接著添加Cs₂CO₃(148g,454mmol)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌15h。將混合物轉移至2L錐形燒瓶中，隨後用水稀釋至總體積1.8L。將所得懸浮液在室溫下攪拌10min，隨後將固體藉由過濾單離，用水潤洗，且乾燥，以產生呈棕色固體之標題化合物(64.7g，97%產率)。MS(ESI)：C₁₂H₁₀N₂O₃之計算質量為230.07；m/z測得為231.0[M+H]⁺

步驟B：2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-胺。將含有2-甲基-3-硝基-6-苯氧基吡啶(64.7g,281mmol)之圓底燒瓶用EtOH(500mL)及含10% Pd/C(4.17g)之EtOH(300mL)的懸浮液處理。將混合物在真空下除氣，並排氣至H₂氣氛。將反應在室溫下劇烈攪拌7h。將反應混合物透過矽藻土過濾，將濾液濃縮至約400mL，隨後緩慢添加水，直至總體積係1.5L。將所得沉澱物過濾，並將濾餅用水潤洗，隨後在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之標題化合物(50.5g,90%)。MS(ESI)：C₁₂H₁₂N₂O之計算質量為200.09；m/z測得為201.0[M+H]⁺

中間體50：(2R)-1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-酮。

步驟A：三級丁基N-[(3R)-1-[(2S)-2-羥基丙醯基]-3-哌啶基]胺甲酸酯。向(2R)-3-羥基-2-甲基-丙酸(78mg,0.75mmol)、HATU(342mg,0.90mmol)、及三乙胺(0.157mL,1.12mmol)之DMF(3mL)溶液中添加三級丁基N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸酯，並將反應在rt下攪拌隔夜。將反應混合物使用急速管柱層析法純化，以得到呈無色液體之標題化合物(138mg,68%)。

步驟B：三級丁基N-[(3R)-1-[(2R)-3-甲氧基-2-甲基-丙醯基]-3-哌啶基]胺甲酸酯。將三級丁基N-[(3R)-1-[(2S)-2-羥基丙醯基]-3-哌啶基]胺甲酸酯(128mg,0.447mmol)、Ag₂O(311mg,1.34mmol)、MeI(1mL)、及DCM(2mL)之溶液用N₂噴氣並在40℃下攪拌3天。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液在真空中濃縮至乾以得出標題化合物(121mg,91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟C：(2R)-1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-酮。向2M HCl之MeOH(2mL)溶液中添加三級丁基N-[(3R)-1-[(2R)-3-甲氧基-2-甲基-丙醯基]-3-哌啶基]胺甲酸酯(121mg,0.403mmol)。將反應混合物在rt下攪拌整夜。將反應混合物濃縮至乾，以得到標題化合物(73mg, 90%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C₁₀H₂₀N₂O₂之計算質量為200.2；m/z測得為201.2[M+H]⁺。

中間體51：3-甲基-5-苯氧基-吡

-2-胺。

將5-溴-3-甲基-吡

-2-胺(1000mg,5.32mmol)、苯酚(650mg,6.91mmol)、Cs₂CO₃(2600mg,7.98mmol)、CuI(203mg,1.06mmol)、及N,N-二甲基甘胺酸(110mg,1.06mmol)之二

烷(5mL)溶液除氣並在N₂下加熱至90℃持續12h。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc(100mL)及水(100mL)稀釋，並將有機相收集。將水層再次用EtOAc(100mL)萃取，然後將合併之有機層經由無水MgSO₄乾燥、然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(533mg，49.8%產率)。 MS(ESI)：C₁₁H₁₁N₃O之計算質量為201.1；m/z測得為202.1[M+H]⁺。

中間體52：(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氟-丁-2-烯酸。

步驟A：乙基(E)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-氟丁-2-烯酸酯。將乙基2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸酯(500mg,2.07mmol)之THF(5mL)溶液於冰浴中冷卻至0℃，且添加NaH(60%,50.0mg,2.07mmol)並攪拌30min。將三級丁基(2-側氧基乙基)胺甲酸酯緩慢添加至反應混合物中，且使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2h。將反應用DCM及水處理。將有機層用鹽水洗滌、經由無水MgSO₄乾燥、然後濃縮至乾，以得出標題化合物。

步驟B：(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氟-丁-2-烯酸。將中間體乙基(E)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-氟丁-2-烯酸酯溶解於二

烷(5mL)及水(5mL)中，且添加NaOH並反應10min。將混合物用2M HCl酸化至pH約為2並用DCM萃取。將有機物用鹽水洗滌，經由無水MgSO₄乾燥，且濃縮至乾，以得到呈白色固體之標題化合物(210mg，46%產率)。

中間體53：(Z)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氯-丁-2-烯酸。

步驟A：乙基(Z)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氯-丁-2-烯酸酯。將NaH(60%,0.186g,7.73mmol)及THF(15mL)之溶液冷卻至0℃，且逐滴添加乙基2-氯-2-二乙氧基磷醯基-乙酸酯(1.0g,3.9mmol)並在0℃下攪拌1h。隨後逐滴添加三級丁基N-(2-側氧基乙基)胺甲酸酯(0.615g,3.87mmol)並在0℃下攪拌1h。將混合物用飽和含水NH₄Cl淬滅，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾，以得到呈黃色液體之標題化合物(0.59g,58%)。

步驟B：(Z)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氯-丁-2-烯酸。向乙基(Z)-4-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氯-丁-2-烯酸酯(0.590g,2.24mmol)之二

烷(10mL)及H₂O(10mL)溶液中添加KOH(0.628g,11.2mmol)，並將混合物在60℃下攪拌2h。隨後將混合物之pH調整至約2，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(0.37g，70%產率)，其直接用於下一步驟。

中間體54：4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至F，在步驟C中使用鄰甲苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₁N₃O₃S之計算質量為325.1；m/z測得為326.0[M+H]⁺。

中間體55：5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至F，在步驟C中使用4-甲氧基-2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃N₃O₄S之計算質量為355.1；m/z測得為356.0[M+H]⁺。

中間體56：2-胺基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮。

步驟A：三級丁基(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)胺甲酸酯。將5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體16)(200mg,0.479mmol)在回流下於再蒸餾亞硫醯氯(0.50mL)中加熱5h。將亞硫醯氯在減壓下移除，且將殘餘物溶解於乾燥丙酮(2mL)中，冷卻至0℃，並且在攪拌之情況下逐滴添加疊氮化鈉(500mg,7.69mmol)，並使溶液在10min內溫熱至20℃。將反應用水稀釋，用EtOAc萃取，且將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶解於三級丁醇(37.5mL)中並在回流下加熱5h。將反應濃縮至乾，以得到標題化合物(180mg，53.9%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₂₄N₄O₄S之計算質量為488.56；m/z測得為489.0[M+H]⁺。

步驟B：2-胺基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮。向三級丁基(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)胺甲酸酯(180mg,0.258mmol)之DCM(10mL)溶液中添加2,6-二甲吡啶(166mg,1.55mmol)及三甲基矽基三氟甲磺酸酯(344mg,1.55mmol)，並在20℃下攪拌2h。將反應藉由添加含NaHCO₃之冰水來淬滅。將有機層分離，然後將水溶液層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將有機層合併、用鹽水洗滌、經由無水MgSO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 150×30mm,5μm，流動相A：水(0.075% TFA(aq.),V/V；B：乙腈，含B之A係從35%至65%，流率：35mL/min)純化，以得到標題化合物(40mg，28%產率)。MS(ESI)：C₂₁H₁₆N₄O₂S之計算質量為388.1；m/z測得為389.1[M+H]⁺。

中間體57：5-(3-溴苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至F，並在步驟C中使用3-溴苯胺代替2-甲基-4-苯氧基-苯胺來製備。MS(ESI)：C₁₅H₈BrN₃O₃S之計算質量為388.9；m/z測得為390.2[M+H]⁺。

中間體58：4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至F，在步驟A中使用4-氟硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₃N₃O₄S之計算質量為403.1；m/z測得為404.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.52-7.42(m,4H),7.25-7.11(m,6H),6.09(d,J=5.5Hz,1H)。

中間體59：4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至F，在步驟C中使用3-苯氧基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₃N₃O₄S之計算質量為403.1；m/z測得為404.1[M+H]⁺。

中間體60：4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

步驟A：2-硝基-5-苯氧基吡啶。將含有5-溴-2-硝基吡啶(300g,1480mmol)及DMSO(1200mL)之圓底燒瓶用苯酚(167g,1770mmol)處理，接著用Cs₂CO₃(722g,2220mmol)處理。將反應混合物在50℃下攪拌4h。將混合物轉移至含有冰水(5L)之燒瓶中。將所得沉澱物藉由過濾來收集，用水潤洗，且在70℃下在真空下乾燥，以產生呈灰色固體之標題化合物(230g，72%產率)。MS(ESI)：C₁₁H₈N₂O₃之計算質量為216.05；m/z測得為217.0[M+H]⁺。

步驟B：5-苯氧基吡啶-2-胺。向2-硝基-5-苯氧基吡啶(100g,463mmol)在MeOH(1.5L)中溶液之添加10% Pd-C(10g)。將反應混合物在H₂氣氛下在室溫下攪拌24小時。將混合物過濾，且將濾液在真空下濃縮至乾，以產生呈黃色固體之標題化合物(85g，99%產率)。MS(ESI)：C₁₁H₁₀N₂O之計算質量為186.08；m/z測得為187.1[M+H]⁺。

步驟C：甲基3-胺基-4-((5-苯氧基吡啶-2-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯。向含有2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(148g,559mmol)及5-苯氧基吡啶-2-胺(80.0g,430mmol)之圓底燒瓶中添加Pd(OAc)₂(9.62g,43.0mmol)，接著添加雙(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos,46.2g,85.9mmol)及碳酸銫(350.0g,107.0mmol)。將反應混合物用1,4-二

烷(2L)處理，將容器用N₂吹掃，隨後在105℃下攪拌3h。添加甲基2-氫硫基乙酸酯(68.4g,644mmol)，並將反應在105℃下再加熱16h。將反應混合物過濾，將濾液濃縮至乾，且將殘餘物用MeOH(800mL)處理。將所獲得之固體藉由過濾收集，然後在真空中乾燥以提供呈黃色固體之標題化合物(130g,77%)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆N₄O3S之計算質量為392.09；m/z測得為393.2[M+H]⁺。

步驟D：甲基4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。向圓底燒瓶中添加甲基3-胺基-4-((5-苯氧基吡啶-2-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯(28.3g,72.1mmol)、羰基二咪唑(58.5g,361mmol)、及1,4-二

烷(200ml)。將反應在回流下加熱16h。隨後將反應混合物濃縮至乾，並將殘餘物用MeOH(200mL)處理。將所得沉澱物藉由過濾來單離，用冷MeOH潤洗，且在真空下乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(21.0g，70%產率)。MS(ESI)：C₂₁H₁₄N₄O₄S之計算質量為418.07；m/z測得為419.0[M+H]⁺。

步驟E：4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。向圓底燒瓶中添加甲基4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯(20.0g,47.8mmol)、氫氧化鋰(20.0g,476mmol)、THF(250mL)、MeOH(100mL)、及水(100mL)。將反應混合物在80℃下攪拌4h。將混合物濃縮至乾並用H₂O(100mL)稀釋。將pH用1M HCl調整至1，且將沉澱物過濾並乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(18.0g，93%產率)。MS(ESI)：C₂₀H₁₂N₄O₄S之計算質量為404.06；m/z測得為405.0[M+H]⁺。

中間體61：(R)4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟G至H，使用使用4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體54)及三級丁基-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸及三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₂₁H₂₁N₅O₂S之計算質量為407.1；m/z測得為408.1[M+H]⁺。

中間體62：5-(2-甲基-3-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至F，在步驟A中使用1-溴-2-甲基-3-硝基苯代替4-氟-2-甲基-1-硝基苯來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₅N₃O₄S之計算質量為417.1；m/z測得為418.0[M+H]⁺。

中間體63：(*R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至F來製備(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)。MS(ESI)：C₂₂H₁₅N₃O₄S之計算質量為417.1；m/z測得為418.0[M+H]⁺。

中間體64：5-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

步驟A：1-甲基-2-硝基-4-苯氧基苯。將4-甲基-3-硝基苯酚(3.06g,20mmol)、苯基

酸(4.88g,40mmol)、Cu(AcO)₂(5.20g,40mmol)、及4A MS(1.5g)於DCM中之混合物在rt下在氧氣下攪拌隔夜，隨後將反應過濾並濃縮。將粗物質使用以PE/EA洗提的ISCO純化，以得到標題化合物(3.16g,67%)。

步驟B：5-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。標題化合物係使用實例1之方法1步驟B至F，在步驟B中使用1-甲基-2-硝基-4-苯氧基苯代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₅N₃O₄S之計算質量為417.1；m/z測得為418.0[M+H]⁺。

中間體65：5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用類似於中間體64步驟A至B之條件，使用3-氟-4-硝基苯酚代替4-甲基-3-硝基苯酚來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₂FN₃O₄S之計算質量為421.1；m/z測得為422.0[M+H]⁺。

中間體66：5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟G，並使用5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體55)及三級丁基-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸及三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₃N₅O₃S之計算質量為437.2；m/z測得為438.1[M+H]⁺。

中間體67：5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

步驟A：甲基5-(4-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至E，在步驟C中使用4-溴-2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備成黃色固體。

步驟B：甲基5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。將甲基5-(4-溴-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯(1.0g,2.2mmol)、2-甲氧基苯酚(1.1g,8.9mmol)、Cs₂CO₃(1.4g,4.4mmol)、CuCl(44mg,0.44mmol)、喹啉-8-醇(64mg,0.44mmol)於NMP(10mL)中之混合物在165℃下於密封管中攪拌35分鐘。隨後藉由急速管柱層析法用PE/EA洗提純化，以產生呈灰色固體之標題化合物(634mg，62%產率)。

步驟C：5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。標題化合物係使用實例1之方法1步驟F，使用甲基5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯代替甲基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯來製備成灰色固體。MS(ESI)：C₂₃H₁₇N₃O₅S之計算質量為447.1；m/z測得為448.0[M+H]⁺。

中間體68：甲基5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。

步驟A：3-氯-4-苯氧基苯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至B中所述之類似條件，並在步驟A中使用2-氯-1-氟-4-硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯來製備，以得到標題化合物。MS(ESI)：C₁₂H₁₀ClNO之計算質量為219.67；m/z測得為220.1[M+H]⁺。

步驟B：甲基5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。標題化合物係使用實例534步驟A中所述之類似條件，並使用3-氯-4-苯氧基苯胺及甲基2-氫硫基乙酸酯代替3-環丁基苯胺及三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)來製備，以得到標題化合物。MS(ESI)：C₁₂H₁₀ClNO之計算質量為219.0；m/z測得為220.1[M+H]⁺。

中間體69：5-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至F，在步驟C中使用(4-甲氧基苯基)甲胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並使用DIPEA代替Cs₂CO₃、Pd(AcO)₂、及DPEphos來製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃N₃O₄S之計算質量為355.1；m/z測得為356.0[M+H]⁺。

中間體70：(R)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟B至H，並在步驟B中使用4-異丙氧基-2-甲基-1-硝基苯代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯，且在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₇N₅O₃S之計算質量為465.2；m/z測得為466.2[M+H]⁺。

中間體71：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟G至H，在步驟G中使用三級丁基(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃N₅O₃S之計算質量為485.2；m/z測得為486.5[M+H]⁺。

中間體72：(E)-4-((4aR,7aS)-六氫-6H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6-基)丁-2-烯酸。

步驟A：苄基3,4-二羥基吡咯啶-1-羧酸酯。將苄基2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯(5.0g,25mmol)溶解於THF(40mL)及水(15mL)中，並向此溶液中添加OsO₄(63mg,0.25mmol)及4-甲基嗎啉4-氧化物(3.75g,32.0mmol)。在室溫下將反應攪拌15h。將反應濃縮至乾，並將粗物質分配介於EtOAc與水之間。將層分離然後將水層用EtOAc萃取。將合併之有機層經由無水Na₂SO₄乾燥，濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到標題化合物(4.8g，82%產率)。MS(ESI)：C₁₂H₁₅NO₄之計算質量為237.25；m/z測得為238.1[M+H]⁺。

步驟B：(4aR,7aS)-苄基四氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-羧酸酯。向NaOH(9.00g,225mmol)之水(30mL)溶液中添加苄基3,4-二羥基吡咯啶-1-羧酸酯(4.8g,20mmol)及二氯乙烷(30mL)。向此溶液中添加四丁基氟化銨(2.65g,10.1mmol)，並將混合物在55℃下攪拌48h。將混合物用DCM萃取，濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(0.96g，18%產率)。MS(ESI)：C₁₄H₁₇NO₄之計算質量為263.29；m/z測得為264.1[M+H]⁺。

步驟C：(4aR,7aS)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯。將(4aR,7aS)-苄基四氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-羧酸酯(0.96g,3.6mmol)、Pd(OH)₂(51mg,0.36mmol)、及MeOH(10mL)之溶液在室溫下在H₂下反應3h。將混合物過濾並濃縮至乾，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(0.43g，91%產率)。MS(ESI)：C₆H₁₁NO₂之計算質量為129.16；m/z測得為130.4[M+H]⁺。

步驟D：(E)-甲基4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸酯。向甲基(E)-4-溴丁-2-烯酸酯(42mg,0.23mmol)及二異丙基乙胺(30mg,0.23mmol)之THF(10mL)溶液中添加(4aR,7aS)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯(30mg,0.23mmol)，並在室溫下攪拌15h。將混合物濃縮至乾，以得到標題化合物(55mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C₁₁H₁₇NO₄之計算質量為227.26；m/z測得為228.1[M+H]⁺。

步驟E：(E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸。將(E)-甲基4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二

辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸酯(55mg,0.24mmol)及4M含水HCl(5mL)之溶液在回流下反應1h。將混合物濃縮至乾，以得到標題化合物(55mg,106%)，其未經進一步純化即使用。

中間體73：甲基5-(2-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。

步驟A：3-甲基-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺。向3-甲基-4-硝基苯甲酸(3.0g,16.6mmol)之DCM(100mL)溶液中添加一滴DMF及草醯氯(10.5g,82.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後濃縮並於DCM中稀釋，隨後在冰浴下添加至4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.7g,16.6mmol)、三乙胺之DCM溶液中，攪拌1小時。將混合物濃縮，以產生呈黃色固體之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟B：甲基-5-(2-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。標題化合物係使用實例1之方法1步驟B至E，在步驟B中使用3-甲基-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯來製備。

中間體74：甲基5-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。

步驟A：3-氟-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺。向3-氟-4-硝基苯甲酸(4.1g,22.1mmol)於30ml DCM中之懸浮液中添加草醯氯(3.0g,24.4mmol)及1滴DMF，隨後在室溫下攪拌4小時。在真空下濃縮至乾之後，將殘餘物溶解於10ml DCM中並添加4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.6g,22.1mmol)之30ml DCM溶液，在室溫下攪拌5min。將混合物濃縮，並藉由ISCO使用MeOH/H₂O作為洗提液純化，以得到呈黃色固體酸之標題化合物(5.0g，69%產率)。

步驟B：甲基5-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。標題化合物係使用實例1之方法1步驟B至E，在步驟B中使用3-氟-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯來製備。

中間體75：5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟F，使用甲基5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯(中間體76)代替甲基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₀N₄O₅S之計算質量為548.1；m/z測得為549.0[M+H]⁺。

中間體76：甲基5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。

步驟A：3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛。向3-羥基苯甲醛(24.4g,200mmol)於DCM(500mL)中之混合物中添加Et₃N(30.3g,300mmol)及TBSCl(33.1g,220mmol)並在室溫下攪拌3小時。將反應分散介於DCM與飽和NH₄Cl水溶液之間。將有機層收集，冷凝，且藉由急速管柱層析法(PE/EA)純化，以得到標題化合物(47.3g，100%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 10.01(s,1 H),7.50-7.63(m,2 H),7.37(s,1 H),7.25(d,J=7.50Hz,1 H),1.01(s,9 H),0.26(s,6 H)。

步驟B：(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯基)甲醇。向冷卻至0℃的3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛(47.3g,200mmol)於MeOH(30mL)中之混合物中逐份添加NaBH₄(3.78g,100mmol)。添加完成之後，在室溫下將反應攪拌2小時。在真空下將揮發物移除。將水及EtOAc添加至殘餘物，將有機層分離，用鹽水洗滌，經由Na₂SO₄乾燥，過濾，且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之目標產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。C₁₃H₂₂O₂Si之計算質量為238.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.18-0.27(m,6 H)0.99(s,9 H)4.48(s,2 H)5.23(br.s.,1 H)6.69-6.78(m,1 H)6.85(s,1 H)6.93(d,J=7.50Hz,1 H)7.23(t,J=7.94Hz,1 H)。

步驟C：2-((3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苄基)氧基)苄腈。在室溫下向(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯基)甲醇(13.94g,60mmol)於THF(200mL)中之混合物中順序地逐滴添加2-羥基苄腈(8.58g,72mmol)、Ph₃P(18.88g,72mmol)、及DIAD(14.56g,72mmol)並將反應攪拌1小時。添加飽和含水NH₄Cl及EtOAc，將有機層分離，用鹽水洗滌，經由Na₂SO₄乾燥，過濾，在真空下冷凝，且藉由急速管柱層析法(PE/EA)純化，以得到標題化合物(17.0g，83%產率)。

步驟D：2-((3-羥基苄基)氧基)苄腈。向2-((3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苄基)氧基)苄腈(17.0g,50mmol)於THF(250mL)中之混合物中添加1M TBAF溶液(60mL,60mmol)，並在室溫下將反應攪拌30分鐘。添加飽和含水NH₄Cl溶液及EtOAc，將有機層分離，用鹽水洗滌，經由Na₂SO₄乾燥，過濾，冷凝，且藉由急速管柱層析法(MeOH/DCM)純化，以得到標題化合物(11.3g，100%產率)。

步驟E：2-((3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。在150℃下在N₂下將2-((3-羥基苄基)氧基)苄腈(11.3g,50mmol)、4-氟-2-甲基-1-硝基苯(7.8g,50mmol)、K₂CO₃(13.8g,100mmol)於200mL DMSO中之混合物攪拌4小時。將混合物冷凝，且藉由急速管柱層析法(PE/EA)純化，以得到標題化合物(15.1g，84%產率)。MS(ESI)：C₂₁H₁₆N₂O₄之計算質量為360.1；m/z測得為361.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.11-7.98(m,1H),7.74-7.62(m,1H),7.62-7.39(m,6H),7.39-7.31(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.09-6.97(m,3H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.55(s,1H),5.21(s,2H),2.58(s,3H)。

步驟F：2-((3-(4-胺基-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。向2-((3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苄基)氧基)苄腈(15.1g,42mmol)於EtOH(420mL)及水(140mL)中之混合物中順序地添加NH₄Cl(11.2g,210mmol)、鐵(9.38g,168mmol)，且在回流下將反應混合物攪拌4小時，隨後冷卻至室溫。將混合物用DCM(500mL)及水(200mL)稀釋，將有機層收集，冷凝，且藉由急速管柱層析法(MeOH/水)純化，以得到標題化合物(13.9g，100%產率)。MS(ESI)：C₂₁H₁₈N₂O₂之計算質量為330.1；m/z測得為331.1[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.57(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.33-7.24(m,1H),7.15-7.08(m,1H),7.04-6.84(m,5H),6.82-6.72(m,2H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),5.14(s,2H),2.15(s,3H)。

步驟G：甲基5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至E，在步驟C中使用2-((3-(4-胺基-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。MS(ESI)：C₃₁H₂₂N₄O₅S之計算質量為562.1；m/z測得為563.2[M+H]⁺。

中間體77：(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例711)(3.4g,6.8mmol) 之DCM(50mL)溶液中添加三乙胺(2.06g,20.4mmol)，並冷卻至0℃。接著緩慢添加2,5-二側氧基吡咯啶-1-基2-氰基乙酸酯(1.86g,10.2mmol)，且在添加完成之後，將其在室溫下攪拌1h。將反應用1% HCl、NaHCO₃、及鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾。將殘餘物用DCM洗滌，將固體藉由過濾來收集並在真空中乾燥，以得到呈黃色固體之標題化合物(3.0g，58%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₅N₇O₄S之計算質量為567.62；m/z測得為568.1[M+H]⁺。

中間體78：(R)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟G至H，並使用5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體75)及三級丁基(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸及三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₃5H30N6O4S之計算質量為630.2；m/z測得為631.0[M+H]⁺。

中間體79：1-丙烯醯基哌啶-3-酮。

將三級丁基3-側氧基哌啶-1-羧酸酯(1.00g,5.0mmol)之含6M HCl之MeOH(25mL)溶液在rt下攪拌30min，隨後濃縮至乾。將殘餘物於丙酮/水(50mL)中稀釋，且添加三乙胺(1.02g,10.0mmol)及K₂CO₃(1.39g,10.0mmol)，接著添加丙-2-烯醯氯(454mg,5.0mmol)。將混合物在rt下攪拌18h，用EtOAc萃取，將有機層用水及鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(480mg，62%產率)。MS(ESI)：C₈H11NO2之計算質量為153.1；m/z測得為154.1[M+H]⁺。

中間體80：1-丙烯醯基哌啶-4-酮。

將三級丁基4-側氧基哌啶-1-羧酸酯(1.5g,7.5mmol)之含6M HCl之MeOH(25mL)溶液在rt下攪拌30min，隨後濃縮至乾。將殘餘物於丙酮/水(30mL)中稀釋，且添加三乙胺(2.28g,22.6mmol)及K₂CO₃(2.08g,15.1mmol)，接著添加丙-2-烯醯氯(681mg,7.53mmol)。將混合物在rt下攪拌18h，隨後用EtOAc萃取，並將有機層用水及鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(500mg,43%)。MS(ESI)：C₈H11NO2之計算質量為153.1；m/z測得為154.1[M+H]⁺。

中間體81：5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

步驟A：6-異丁基-4-甲基吡啶-3-胺。向200mL圓底燒瓶中添加6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(5.42g,29.0mmol)、攪拌棒、及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(520mg,0.6mmol)。將容器抽真空然後以氮氣回填。添加THF(20mL)，接著經由注射器添加異丁基溴化鋅(II)(80mL,40mmol)，隨後將反應混合物加熱至60℃持續2h。將反應混合物用飽和含水碳酸氫鈉(300mL)處理並用EtOAc(2×300mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO₄)，濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈棕色固體之標題化合物(3.65g，77%產率)。MS(ESI)：C₁₀H₁₆N₂之計算質量為164.1；m/z測得為165.1[M+H]⁺。

步驟B：甲基3-胺基-4-((6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯。在N₂氣氛下向圓底燒瓶中添加6-異丁基-4-甲基吡啶-3-胺(53.5g,326mmol)、2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(94.8g,358mmol)、及二

烷(1000mL)，接著添加雙(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)(10.5g,19.5mmol)、Pd(OAc)₂(2.92g,13.0mmol)、及Cs₂CO₃(265g,814mmol)。將反應混合物在105℃下攪拌整夜。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物於MeOH(400mL)中懸浮並於室溫攪拌2h。將所得沉澱物藉由過濾來單離，並在真空下乾燥，以得到呈黃色固體之標題化合物(75.3g，62%產率)。

步驟C：甲基5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。向圓底燒瓶中添加甲基3-胺基-4-((6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯(30.0g,81mmol)、羰基二咪唑(CDI,39.4g,243mmol)、三甲胺(24.6g,243mmol)、及 1,4-二

烷(300mL)。在100℃下將反應攪拌6h，隨後冷卻至50℃。將所得沉澱物藉由過濾來收集、用MeOH潤洗，且在真空下乾燥，以產生呈灰白色固體之標題化合物(27g,84%)。

步驟D：5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。向圓底燒瓶中添加甲基5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯(68.0g,172mmol)、氫氧化鋰(36.0g,858mmol)、及5：2：2 THF：MeOH：H₂O之混合物(4L)。將反應混合物在80℃下攪拌4.5h。將混合物濃縮至乾並用H₂O稀釋。將溶液藉由添加1M HCl來酸化，且將所得沉澱物過濾並在真空下乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(63g，96%產率)。MS(ESI)：C₁₉H₁₈N₄O₃S之計算質量為382.11；m/z測得為383.1[M+H]⁺。

中間體82：5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

將5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體81)使用掌性離析方法B來解析，以獲得標題化合物(*S阻轉異構物)。MS(ESI)：C₁₉H₁₈N₄O₃S之計算質量為382.1；m/z測得為383.0[M+H]⁺。

中間體83：5-(*R)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。

將5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體81)使用掌性離析方法B來解析，以獲得標題化合物(*R阻轉異構物)。MS(ESI)：C₁₉H₁₈N₄O₃S之計算質量為382.1；m/z測得為383.0[M+H]⁺。

實例1：N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

方法1步驟A：2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯。向圓底燒瓶中添加苯酚(42.5g,452mmol)、K₂CO₃(125g,905mmol)、及DMF(500mL)。向反應混合物中添加5-氟-2-硝基甲苯(70.2g,452mmol)，並在N₂下在80℃下將反應攪拌16h。將反應用飽和NH₄Cl稀釋，然後用MTBE(3×400mL)萃取。將有機層合併、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾，以產生呈棕色油狀物之標題化合物(100g，92%產率)。

方法1步驟B：2-甲基-4-苯氧基苯胺。向2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(100g,436mmol)之EtOH/H₂O(3：1比率，2000mL)溶液中順序地添加NH₄Cl(117g,2180mmol)及Fe(97g,1700mmol)。將反應混合物加熱至回流持續2h，隨後將反應冷卻至25℃並濃縮至乾。向殘餘物中添加水及EtOAc，且將有機層分離，用飽和NaHCO₃及飽和鹽水洗滌，經由無水MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以產生標題化合物(82g，90%產率)。

方法1步驟C：2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈。在N₂氣氛下向圓底燒瓶中添加2-甲基-4-苯氧基苯胺(30g,150mmol)、2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(51.6g,195mmol)、及二

方法1步驟D：甲基3-胺基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯。向圓底燒瓶中添加含2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈(36g,107mmol)之MeOH(150mL)。向此溶液中添加含NaOMe(14.5g,268mmol)之MeOH(30mL)，接著添加甲基2-氫硫基乙酸酯(23g,217mmol)。將反應混合物回流整夜。將反應混合物冷卻，並將黃色沉澱物濾出，用MeOH洗滌，且乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(30g，75%產率)。

方法1步驟E：甲基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。向圓底燒瓶中添加甲基3-胺基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯(30.6g,75.5mmol)、羰基二咪唑(CDI,49g,300mmol)、及1,4-二

烷(500ml)。將反應在回流下攪拌整夜。隨後將反應混合物濃縮至乾，且向殘餘物中添加MeOH(200mL) 及濾出並乾燥所形成的沉澱物，以得到呈黃色固體之標題化合物(28.1g，86%產率)。

方法1步驟F：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。向圓底燒瓶中添加甲基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯(9.2g,21mmol)、氫氧化鋰(4.47g,106mmol)、THF(200mL)、MeOH(200mL)、及水(50mL)。將反應混合物在50℃下攪拌15h。將混合物濃縮至乾並用H₂O稀釋。將pH用1M含水HCl調整至2，且將沉澱物過濾並乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(8.1g，91%產率)。

方法1步驟G：三級丁基(3R,5R)-3-氟-5-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向圓底燒瓶中添加5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27，191mg，0.458mmol)、三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1，100mg，0.458mmol)、三乙胺(93mg,0.916mmol)、HATU(348mg,0.916mmol)、及DMF(3mL)。將反應混合物在rt下攪拌3h。添加水，並將沉澱物藉由過濾來收集，以產生淡黃色固體。

方法1步驟H：N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將三級丁基(3R,5R)-3-氟-5-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯溶解於MeOH(3mL)中，並添加飽和含水HCl(3mL)。將所生成的混合物加熱至50℃持續30min。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(實例138，80mg，31%產率，經由2個步驟)。

方法1，步驟I：N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例138，40mg，0.077mmol)、三乙胺(23mg,0.054mmol)、及DCM(3mL)。接著，在0℃下逐滴添加丙-2-烯醯氯(5.0mg,0.054mmol)，隨後在rt下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾，並將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈淡黃色固體之標題化合物(22mg，48%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₆FN₅O₄S之計算質量為571.6；m/z測得為572.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.16-7.08(m,1H),7.08-6.97(m,3H),6.95-6.87(m,1H),6.80-6.61(m,1H),6.19-6.05(m,1H),5.98(d,J=5.5Hz,1H),5.72-5.60(m,1H),4.82-4.57(m,1H),4.17-4.05(m,1H),4.02-3.85(m,2H),3.55-3.28(m,2H),2.39-2.18(m,1H),2.04(s,3H),2.0-1.91(m,1H)。

實例2：N-((3R,5S-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括掌性離析步驟A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(中間體2)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₅S之計算質量為569.6；m/z測得為570.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.36-8.27(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.85-6.65(m,1H),6.21-6.09(m,1H),6.06-6.02(m,1H),5.75-5.61(m,1H),4.20-3.75(m,4H),3.66-3.55(m,2H),2.21-2.12(m,1H),2.11(s,3H),1.90-1.77(m,1H)。

實例3：N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至I，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體3)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₆FN₅O₄S之計算質量為571.6；m/z測得為572.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆：δ 10.26(s,1H),8.31(d,J=4.7Hz,1H),8.26-8.00(m,1H),7.57-7.29(m,3H),7.29-6.91(m,5H),6.88-6.65(m,1H),6.11(d,J=16.7Hz,1H),6.03-5.87(m,1H),5.77-5.60(m,1H),5.15-4.85(m,1H),4.70-4.47(m,1H),4.35-4.38(m,2H),3.06-2.61(m,2H),2.30-2.12(m,1H),2.05(s,3H),1.97-1.78(m,1H)。

實例4：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟B至I中所述之類似條件，且在步驟B中使用2-氟-3-甲基-4-硝基-1-苯氧基苯(中間體18，步驟B)代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₆FN₅O₄S之計算質量為571.6；m/z測得為572.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD：δ 8.34(d,J=5.4Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.22-7.11(m,2H),7.10-7.04(m,3H),6.84-6.72(m,1H),6.19(d,J=17.0Hz,1H),6.12(d,J=5.4Hz,1H),5.76-5.69(m,1H),4.56-4.48(m,0.5H),4.32-4.25(m,0.5H),4.4.20-4.13(m,0.5H),4.02-3.88(m,1.5H),3.22-3.12(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.12(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.78-1.66(m,1H),1.63-1.54(m,1H)。

實例5：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3- 胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₅N₅O₄S之計算質量為539.6；m/z測得為540.30[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.24(s,1H),8.43-8.22(m,2H),7.57-7.29(m,3H),7.25-7.04(m,4H),7.03-6.90(m,1H),6.70-6.45(m,1H),6.13(d,J=16.4Hz,1H),6.05-6.88(m,1H),5.73-5.57(m,1H),4.60-4.30(m,1H),3.91-3.36(m,4H),2.24-1.89(m,5H)。

實例6：N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(中間體4)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₅S之計算質量為569.6；m/z測得為570.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34-8.18(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.33-7.22(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.88-6.70(m,1H),6.25-6.10(m,1H),6.05-5.92(m,1H),5.76-5.67(m,1H),4.66-4.28(m,2H),4.23-3.83(m,2.5H),3.45-3.34(m,1H),3.02-2.87(m,0.5H),2.12(s,3H),2.09-1.88(m,2H)。

實例7：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(中間體5)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₄FN₅O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD之混合物)：δ 8.26(d,J=5.5Hz,1H),7.7.39-7.29(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.12-6.97(m,4H),6.60-6.43(m,1H),6.19-6.09(m,1H),6.02(d,J=5.4Hz,1H),5.66-5.58(m,1H),4.55-4.42(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.22-2.08(m,1H),2.01(s,3H),1.99-1.87(m,1H)。

實例8：N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(中間體6)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。 MS(ESI)：C₃₁H₂₉N₅O₅S之計算質量為583.7；m/z測得為584.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.52-7.37(m,2H),7.38-7.26(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.89-6.68(m,1H),6.25-6.13(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),5.79-5.68(m,1H),4.70-4.51(m,1H),4.35、4.06(m,2H),3.76-3.55(m,1H),3.41-3.33(m,3H),3.27-3.08(m,1H),3.02-2.69(m,1H),2.33-2.10(m,4H),2.07-1.74(m,1H)。

實例9：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.40[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.122-7.16(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.85-6.70(m,1H),6.20(d,J=16.6Hz,1H),6.14-6.04(m,1H),5.77-5.67(m,1H),4.58-3.88(m,3H),3.25-3.10(m,1H),2.99-2.84(m,1H),2.13(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.64-1.50(m,1H)。

實例10：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用2-氟-4-苯氧基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₄FN₅O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.37(s,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),8.22-8.05(m,1H),7.64-7.51(m,1H),7.51-7.38(m,2H),7.28-7.20(m,1H),7.20-7.09(m,3H),6.99-6.90(m,1H),6.86-6.63(m,1H),6.17(d,J=5.4Hz,1H),6.07(d,J=16.6Hz,1H),5.65(d,J=11.1Hz,1H),4.53-4.07(m,1H),4.08-3.88(m,1H),3.84-3.65(m,1H),3.11-2.91(m,1H),2.78-2.56(m,1H),2.00-1.83(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.68-1.54(m,1H),1.47-1.30(m,1H)。

實例11：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₅N₅O₄S之計算質量為539.6；m/z測得為540.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.33-10.21(m,1H),8.45-8.31(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.16-7.07(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.67-6.52(m,1H),6.21-6.10(m,1H),6.04-5.96(m,1H),5.72-5.64(m,1H),4.57-4.42(m,1H),3.92-3.59(m,4H),3.24-1.93(m,5H)。

實例12：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，且在步驟A中使用2-氯-4-氟-1-硝基苯代替2-甲基-4-氟-1-硝基苯，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(中間體5)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₂ClN₅O₄S之計算質量為560.0；m/z測得為560.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.40(s,1H),8.53-8.39(m,1H),8.36-8.31(m,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.26(t,J=7.1Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.16-7.12(m,1H),6.65-6.52(m,1H),6.17-6.10(m,1H),6.08-6.02(m,1H),5.70-5.63(m,1H),4.57-4.40(m,1H),3.90-3.70(m,1H), 3.69-3.60(m,1H),3.58-3.49(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.25-2.09(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。

實例13：N-((3R,5S-1-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(中間體2)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₅S之計算質量為569.17；m/z測得為570.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.31-10.09(m,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H),8.19-7.98(m,1H),7.53-7.35(m,3H),7.27-7.16(m,1H),7.18-7.06(m,3H),7.04-6.94(m,1H),6.85-6.67(m,1H),6.18-6.04(m,1H),6.01(d,J=5.3Hz,1H),5.77-5.62(m,1H),4.33-4.13(m,1H),4.06-3.79(m,2H),3.10-2.87(m,2H),2.70-2.52(m,1H),2.13-1.95(m,4H),1.70-1.56(m,1H)。

實例14：N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(中間體29)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。 MS(ESI)：C₃₁H₂₉N₅O₅S之計算質量為583.7；m/z測得為584.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.39-8.29(m,1H),7.47-7.36(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.85-6.60(m,1H),6.17-6.05(m,2H),5.79-5.60(m,1H),4.44-4.26(m,1H),4.23-4.12(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.68-3.55(m,2H),3.53-3.45(m,3H),3.44-3.35(m,1H),2.17-2.09(m,4H),2.02-1.96(m,1H)。

實例15：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用2-氯-4-氟-1-硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₄ClN₅O₄S之計算質量為574.1；m/z測得為574.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.36-7.21(m,2H),7.10-7.02(m,2H),7.00-6.88(m,2H),6.88-6.70(m,1H),6.28-6.14(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),5.81-5.66(m,1H),4.63-3.87(m,3H),3.25-3.10(m, 1H),3.01-2.82(m,1H),2.14(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.65-1.52(m,1H)。

實例16：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(苯并呋喃-7-基側氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用苯并呋喃-7-醇(中間體8)代替苯酚，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₂H₂₇N₅O₅S之計算質量為593.7；m/z測得為594.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.36-7.21(m,2H),7.10-7.02(m,2H),7.00-6.88(m,2H),6.88-6.70(m,1H),6.28-6.14(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),5.81-5.66(m,1H),4.63-3.87(m,3H),3.25-3.10(m,1H),3.01-2.82(m,1H),2.14(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.65-1.52(m,1H)。

實例17：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用2,6-二氟苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₃F₂N₅O₄S之計算質量為575.6；m/z測得為576.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),7.22-7.11(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.73-6.51(m,1H),6.34-6.20(m,1H),6.08-6.00(m,1H),5.80-5.64(m,1H),4.71-4.54(m,1H),4.02-3.49(m,4H),2.41-2.01(m,5H)。

實例18：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用4-氟硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₅N₅O₄S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz, 1H),7.48-7.32(m,4H),7.27-7.07(m,5H),6.90-6.68(m,1H),6.21(dd,J=14.0,5.4Hz,2H),5.79-5.69(m,1H),4.60-3.87(m,3H),3.24-3.12(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.15-1.46(m,4H)。

實例19：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用2-乙基苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₂H₃₁N₅O₄S之計算質量為581.7；m/z測得為582.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.18-7.12(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.88-6.83(m,1H),6.83-6.71(m,1H),6.25-6.12(m,1H),6.05(d,J=5.6Hz,1H),5.78-5.66(m,1H),4.62-4.11(m,2H),3.98-3.88(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.99-2.82(m,1H),2.71-2.57(m,2H),2.12-2.05(m,4H),1.91-1.81(m,1H),1.76-1.55(m,2H),1.23-1.13(m,3H)。

實例20：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯胺(中間體9)代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₆FN₅O₄S之計算質量為571.6；m/z測得為572.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),7.30-7.19(m,1H),7.17-7.09(m,2H),6.93-6.68(m,3H),6.26-6.11(m,2H),5.84-5.63(m,1H),4.62-3.83(m,3H),3.25-3.10(m,1H),3.03-2.83(m,1H),2.16(s,3H),2.11-2.02(m,1H),1.95-1.52(m,3H)。

實例21：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向圓底燒瓶中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，120mg，0.212mmol)、3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛(64mg,0.64 mmol)、哌啶(0.3mL)、乙酸(0.1mL)、二

烷(10mL)、及4A分子篩(1g)，並將反應混合物在100℃下在N₂下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(69mg，50%產率)。 MS(ESI)：C₃₅H₃₂N₆O₅S之計算質量為648.7；m/z測得為649.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.27(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.20-7.12(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.07-6.01(m,1H),5.08-4.92(m,1H),4.68-4.54(m,1H),4.53-4.37(m,2H),4.35-4.22(m,1H),4.09-3.70(m,3H),3.65-3.36(m,1H),2.15-2.01(m,4H),1.99-1.73(m,2H),1.69-1.57(m,4H)。

實例22：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(苯并呋喃-7-基側氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用苯并呋喃-7-醇(中間體8)代替苯酚，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₁H₂₅N₅O₅S之計算質量為579.6；m/z測得為580.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.36(d,J=5.7Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.32-7.21(m,2H),7.08-7.02(m,2H),7.00-6.87(m,2H),6.70-6.53(m,1H),6.33-6.24(m,1H),6.12(d,J=5.7 Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),4.70-4.57(m,1H),4.03-3.48(m,4H),2.37-2.04(m,5H)。

實例23：(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：三級丁基(R,E)-甲基(4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯。標題化合物係以類似於實例104之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並使用(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98)及(E)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸(中間體10)來製備。

步驟B：(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向含有三級丁基(R,E)-甲基(4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯(52mg,0.075mmol)之燒瓶中添加MeOH(4.0mL)及濃含水HCl(4.0mL)。將反應混合物在rt下攪拌1h，隨後將混合物在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(32mg,65%)。 MS(ESI)：C₃₂H₃₂N₆O₄S之計算質量為596.7；m/z測得為597.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40(s,1H),8.37-8.30(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.04(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.92-6.82(m,1H),6.74-6.60(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.54-3.91(m,3H),3.84-3.75(m,2H),3.25-3.08(m,1H),3.00-2.81(m,1H),2.71(s,3H),2.18-2.02(m,4H),1.94-1.83(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.66-1.53(m,1H)。

實例24：(R)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例52步驟B之方法，並使用(R)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體78)代替(R)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺來製備。MS(ESI)：C₃₆H₃₂N₆O₄S之計算質量為644.7；m/z測得為645[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.30(d,J=5.4Hz,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.80-7.70(m,1H),7.69-7.60(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.37-7.23(m,3H),7.17-7.05(m,3H),7.04-6.93(m,1H),5.95(d,J=5.5Hz,1H),5.33(s,2H),4.05-3.92(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.80-2.68(m,1H),2.27(s,3H),2.05(s,3H),2.03-1.93(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.61-1.47(m,1H),1.45-1.30(m,1H)。

實例25：(S,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，並在步驟I中使用(E)-4-羥基丁-2-烯酸(中間體13)代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C₃₁H₂₉N₅O₅S之計算質量為583.7；m/z測得為584.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.29(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.02(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.88-6.77(m,1H),6.71-6.61(m,1H),6.08-6.03(m,1H),4.53-3.90(m,5H),3.24-3.12(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.11(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.63-1.50(m,1H)。

實例26：(R)-N-(1-(2-氯丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例104之方式，使用2-氯丙-2-烯酸及(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₆ClN₅O₄S之計算質量為588.1；m/z測得為588.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.42-8.37(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.22-6.06(m,1H),5.70(s,2H),4.48-4.13(m,1H),4.12-3.83(m,2H),3.25-3.12(m,1H),2.99-2.82(m,1H),2.12(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.65-1.52(m,1H)。

實例27：(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：三級丁基(R,E)-(4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯。標題化合物係以類似於實例104之方式，使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯及(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869)來製備。

步驟B：(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例131之步驟B中所述之條件，使用三級丁基(R,E)-(4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯來製備。MS(ESI)：C₃₁H₃₀N₆O₄S之計算質量為582.7；m/z測得為583.4[M+H]⁺。¹H NMR (400MHz,CD₃OD)：δ 8.48(s,1H),8.38-8.31(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.85-6.78(m,1H),6.77-6.67(m,1H),6.12-6.06(m,1H),4.57-3.89(m,3H),3.78-3.71(m,2H),3.25-3.08(m,1H),2.97-2.80(m,1H),2.17-2.01(m,4H),1.96-1.84(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.67-1.53(m,1H)。

實例28：N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₄FN₅O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.30(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.67-6.53(m,1H),6.36-6.26(m,1H),6.12-6.05(m,1H),5.81-5.74(m,1H),5.39-5.16(m,1H),4.19-3.84(m,3H),3.81-3.52(m,2H),2.12(s,3H)。

實例29：(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向圓底燒瓶中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，200mg，0.35mmol)、2-乙氧基-2-甲基丙醛(123mg,1.1mmol)、哌啶(0.3mL)、及EtOH(5mL)並在rt下攪拌15h。隨後將反應混合物濃縮至乾並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈淺黃色固體之標題化合物(154mg，63.0%產率)。MS(ESI)：C₃₆H₃₆N₆O₅S之計算質量為664.8；m/z測得為665.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.31(m,1H),7.43-7.37(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.92-6.69(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.62-3.89(m,3H),3.60-3.34(m,3H),3.19-2.86(m,1H),2.21-2.20(m,4H),1.96-1.85(m,1H),1.80-1.62(m,2H),1.50-1.21(m,9H)。

實例30：(R,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例104之方法，並使用(E)-4-羥基丁-2-烯酸(中間體13)代替甲基磺醯基丙酸來製備。 MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₅S之計算質量為569.6；m/z測得為570.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.24(s,1H),8.32(d,J=5.4Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.02-6.90(m,1H),6.81-6.67(m,1H),6.46-6.25(m,1H),5.96(d,J=5.2Hz,1H),5.09-4.90(m,1H),4.57-4.37(m,1H),4.21-4.05(m,2H),3.88-3.38(m,4H),2.22-2.08(m,1H),2.05(s,3H),2.01-1.90(m,1H)。

實例31：N-(4-氰基-1,4-

氮

-6-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟G中使用三級丁基6-胺基-1,4-

氮

-4-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，並在步驟I中使用溴氰代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₄N₆O₄S之計算質量為540.6；m/z測得為541.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.26(s,1H),8.40-8.26(m,1H),8.19(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.37-7.28(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.14-7.02(m,3H),6.99-6.91(m,1H),6.04-5.86(m,1H),4.38-4.22(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.80-3.66(m,3H),3.57-3.50(m,1H),3.41-3.35(m,3H),2.03(s,3H)。

實例32：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環己基氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-氯-4-[4-(環己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈。在0℃下向含有2-氯-4-(4-羥基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(中間體14)(1g,4mmol)、環己醇(1.16g,11.6mmol)、PPh₃(1.5g,5.7mmol)、及THF(20mL)之圓底燒瓶中添加DIAD(1.17g,5.79mmol)。在室溫下將混合物攪拌整夜。將混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(400mg，30%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟D至I之方式，且在步驟D中使用2-氯-4-[4-(環己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₃₃N₅O₄S之計算質量為559.7；m/z測得為560.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.43(s,1H),8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.02-6.95(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.87-6.71(m,1H),6.27-6.14(m,1H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),5.79-5.67(m,1H),4.55-3.88(m,4H),3.25-3.11(m,1H),3.01-2.80(m,1H),2.10(s,3H),2.06-1.94(m,3H),1.90-1.69(m,4H),1.65-1.36(m,7H)。

實例33：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：4-異丙氧基-2-甲基-1-硝基苯。向圓底燒瓶中添加3-甲基-4-硝基苯酚(5.0g,33mmol)、K₂CO₃(9.0g,65mmol)、DMF(20mL)、及2-碘丙烷(8.3g,460mmol)，並將反應在80℃下攪拌隔夜。將水添加至混合物中，且形成黃色沉澱物。將混合物過濾，且將沉澱物用水洗滌並在真空下乾燥，以產生標題化合物(5.0g，78%產率)。

步驟B：4-異丙氧基-2-甲基苯胺。向圓底燒瓶中添加4-異丙氧基-2-甲基-1-硝基苯(5.0g,26mmol)及MeOH(100mL)。將反應混合物在減壓下真空化，並填充N₂(3x)，且添加Pd/C(10%碳載；500mg)。將混合物在減壓下真空化並填充N₂(3x)，隨後在減壓下真空化並填充H₂。將混合物在H₂氣氛下攪拌隔夜。將混合物經由矽藻土過濾並濃縮至乾，以產生標題化合物(3.5g，83%產率)。

步驟C：2-氯-4-(4-異丙氧基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈。向圓底燒瓶中添加4-異丙氧基-2-甲基苯胺(1g,6mmol)、2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(2.0g,7.6mmol)、DPEPhos[雙(2-二苯基膦基苯基)醚](650mg,1.2mmol)、乙酸鈀(II)(135mg,0.600mmol)、及K₃PO₄(3.5g,16mmol)。將反應混合物除氣，並於120℃加熱整夜。將混合物冷卻至rt，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(2.34g，65.0%產率)。

步驟D：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟D至I之方式，且在步驟D中使用2-氯-4-(4-異丙氧基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基) 吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₉N₅O₄S之計算質量為519.6；m/z測得為520.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.18(s,1H),8.30(d,J=5.4Hz,1H),8.18-8.01(m,1H),7.33-7.15(m,1H),7.04-6.87(m,2H),6.85-6.67(m,1H),6.22-6.02(m,1H),5.89(d,J=5.4Hz,1H),5.74-5.60(m,1H),4.78-4.56(m,1H),4.57-3.86(m,2H),3.84-3.68(m,1H),3.17-2.90(m,1H),2.85-2.59(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.88(m,1H),1.82-1.55(m,2H),1.52-1.36(m,1H),1.35-1.24(m,6H)。

實例34：N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸酯(中間體11)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。 MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₅S之計算質量為569.6；m/z測得為570.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.29(d,J=5.4Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.18-7.10(m,1H),7.10-7.00(m,3H),6.98-6.90(m,1H),6.62-6.47(m,1H),6.23-6.10(m,1H),5.98(d,J=5.5Hz,1H),5.72-5.63(m,1H),4.75-4.49(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.82-3.60(m,2H),3.52-3.41(m,1H),3.36-3.27(m,3H),2.05(s,3H)。

實例35：(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，且在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，並在步驟I中使用溴氰代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₄N₆O₃S之計算質量為524.6；m/z測得為525.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.18(br,1H),5.36-8.25(m,1H),8.23-8.08(br,1H),7.46-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.13-7.05(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.00-5.86(m,1H),3.97-3.90(m,1H),2.98-2.90(m,2H),2.03(s,3H),2.01-1.90(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.66-1.51(m,2H),1.51-1.34(m,1H)。

實例36：N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₄FN₅O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.24-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.70-6.56(m,1H),6.39-6.28(m,1H),6.08(d,J=5.5Hz,1H),5.83-5.74(m,1H),5.35-5.16(m,1H),4.76-4.65(m,1H),4.10-3.74(m,4H),2.12(s,3H)。

實例37：N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₄FN₅O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.2Hz,1H),7.42-7.21(m,3H),7.16-7.07(m,1H),7.07-6.97(m,3H),6.95-6.88(m,1H),6.61-6.45(m,1H),6.25-6.15(m,1H),5.98(d,J=5.4Hz,1H),5.74-5.64(m,1H),5.35-5.10(m,1H),4.81-4.61(m,1H),4.06-3.84(m,2H),3.80-3.47(m,2H),2.04(s,3H)。

實例38：(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基) 哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例104之方式，使用(E)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸(中間體10)及(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98)來製備。MS(ESI)：C₃₂H₃₂N₆O₄S之計算質量為596.7；m/z測得為597.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.46(s,1H),8.38-8.31(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.92-6.83(m,1H),6.74-6.61(m,1H),6.12-6.06(m,1H),4.57-3.89(m,3H),3.86-3.76(m,2H),3.25-3.08(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.71(s,3H),2.17-2.01(m,4H),1.96-1.84(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.67-1.53(m,1H)。

實例39：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-環己基氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例33之步驟A至I，且在步驟1中使用碘環己烷代替2-碘丙烷，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₂₉H₃₁N₅O₄S之計算質量為545.7；m/z測得為546.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.30-7.20(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.73-6.55(m,1H),6.37-6.26(m,1H),6.06(d,J=5.6Hz,1H),5.85-5.71(m,1H),4.73-4.58(m,1H),4.47-4.36(m,1H),4.07-3.52(m,4H),2.43-2.11(m,5H),2.07-2.00(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.68-1.41(m,6H)。

實例40：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向圓底燒瓶中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，250mg，0.44mmol)、2-甲氧基-2-甲基丙醛(225mg,2.2mmol)、EtOH(5mL)、及哌啶(75mL)。將反應混合物在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(80mg，28%產率)。MS(ESI)：C₃₅H₃₄N₆O₅S之計算質量為650.7；m/z測得為651.3[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.47-7.36(m,2H), 7.34-7.26(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.92-6.69(m,1H),6.06(d,J=5.5Hz,1H),4.56-3.83(m,3H),3.6-3.32(m,1H),3.29-3.22(m,3H),3.18-2.82(m,1H),2.17-2.02(m,4H),1.98-1.84(m,1H),1.81-1.57(m,2H),1.51-1.32(m,6H)。

實例41：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-¹³C-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：¹³C-環丙烷甲醛。在N₂下在5分鐘之時間段內將¹³C-DMF(500mg,6.75mmol)之THF(10mL)溶液緩慢添加至於冰浴中冷卻的含環丙烷溴化鎂之THF(0.5M,14.8mL,7.42mmol)中。將混合物恢復至室溫並攪拌1h。將混合物用3M含水HCl酸化，用Et₂O萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾，以得到呈淡黃色油狀物之標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。

步驟B：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-¹³C-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，200mg，0.35mmol)及¹³C-環丙烷甲醛(100mg,1.4mmol)之EtOH(5mL)溶液中添加哌啶(60mg,0.70mmol)並在室溫下攪拌隔夜。將反應濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(22 mg，91%產率)。MS(ESI)：C₃₄H₃₀N₆O₄S之計算質量為619.7；m/z測得為620.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.6Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.16-7.07(m,1H),7.07-6.96(m,3H),6.95-6.85(m,1H),6.72-6.19(m,1H),5.98(d,J=5.6Hz,1H),4.24-4.08(m,3H),3.99-3.83(m,2H),2.04(s,3H),1.98-1.88(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.54-1.45(m,1H),1.16-1.05(m,2H),0.95-0.83(m,1H),0.81-0.74(m,1H)。

實例42：(R)-N-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例104之方法，並使用丁-2-炔酸代替3-甲基磺醯基丙酸來製備。MS(ESI)：C₃₁H₂₇N₅O₄S之計算質量為565.6；m/z測得為566.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.32-8.27(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.09-7.00(m,3H),6.96-6.89(m,1H),6.00-5.95(m,1H),4.40-3.73(m,3H),3.29-3.02(m,1H),2.92-2.64(m,1H),2.07(s,3H),1.99-1.91(m,4H),1.85-1.73(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.53-1.37(m,1H)。

實例43：((R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-N- 基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例104之方式，使用2-氰基乙酸及(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98)來製備。

步驟B：((R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向密封管中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(50mg,0.09mmol)、2-甲基-2-嗎啉基丙醛(20mg,0.13mmol)、哌啶(9mg,0.1mmol)、及EtOH(3mL)。將密封管加熱至105℃隔夜，冷卻至rt，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(39mg，63%產率)。MS(ESI)：C₃₈H₃₉N₇O₅S之計算質量為705.8；m/z測得為706.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.90-6.78(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.55-3.82(m,3H),3.81-3.63(m,4H),3.47-3.35(m,0.5H),3.29-2.86(m,1.5H),2.71-2.51(m,4H),2.12(s,3H),2.07-1.60(m,4H),1.41-1.24(m,6H)。

實例44：(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.29(d,J=6.5Hz,1H),7.47-7.33(m,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.24-6.94(m,5H),6.88-6.73(m,1H),6.20(d,J=17.3Hz,1H),6.13-5.97(m,1H),5.80-5.62(m,1H),4.64-3.88(m,3H),3.26-3.12(m,1H),3.04-2.89(m,1H),2.18-2.02(m,4H),1.99-1.47(m,3H)。

實例45：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至G之方式，且在步驟C中使用2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯胺(中間體9)代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(中間體5)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₄FN₅O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.5[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.36-8.28(br,1H),7.57-7.41(m,2H),7.34-7.10(m,3H),6.95-6.85(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.75-6.55(m,1H),6.42-6.25(m,1H),6.17-6.04(m,1H),5.86-5.70(m,1H),4.77-4.57(m,1H),4.18-3.51(m,4H),2.48-1.94(m,5H)。

實例46：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙炔醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用類似於實例75之方法，使用丙-2-炔酸及(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₅N₅O₄S之計算質量為551.6；m/z測得為552.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40-8.26(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.09-6.03(m,1H),4.50-4.36(m,1H),4.33-4.13(m,1H),4.05-3.77(m,2H),3.38-3.19(m,1H),3.06-2.85(m,1H),2.16-2.01(m,4H),1.95-1.84(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.64-1.49(m,1H)。

實例47：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用類似於實例75之方法，使用(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)及(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例860)來製備。MS(ESI)：C₃₃H₂₈N₆O₄S之計算質量為604.7；m/z測得為605.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.32(dd,J=5.7,1.6Hz,1H),7.50-7.31(m,4H),7.29-6.99(m,5H),6.63-6.46(m,1H),6.28-6.10(m,1H),5.48(d,J=1.4Hz,1H),4.53-3.87(m,3H),2.21-0.70(m,11H)。

實例48：(R)-N-(1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用類似於實例75之方法，使用2-氟丙-2-烯酸及(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₆FN₅O₄S之計算質量為571.6；m/z測得為572.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.09-6.05(m,1H), 5.28-5.06(m,2H),4.51-3.84(m,3H),3.25-2.85(m,2H),2.11(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.77-1.53(m,2H)。

實例49：(R)-N-(1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向圓底燒瓶中添加(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98，31mg，0.062mmol)，添加DMF(3mL)、2-氟丙烯酸(9mg,0.01mmol)、三乙胺(21mg,0.188mmol)、HATU(47mg,0.124mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2h。添加水，並將沉澱物藉由過濾來收集，隨後藉由矽膠層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物。

MS(ESI)：C₃₀H₂₆FN₅O₄S之計算質量為571.6；m/z測得為572.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.08(d,J=5.6Hz,1H),5.30-5.10(m,2H),4.63-3.77(m,3H),3.29-2.75(m,2H),2.15(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.67-1.55(m,1H)。

實例50：N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₅N₅O₅S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.11-7.00(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.66-6.54(m,1H),6.34-6.24(m,1H),6.06(d,J=5.5Hz,1H),5.76(dt,J=10.5,1.9,1H),4.50-4.32(m,2H),4.09-3.49(m,4H),2.11(s,3H)。

實例51：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：4-環丙氧基-2-甲基-1-硝基苯。向反應小瓶中添加3-甲基-4-硝基苯酚(3.1g,20mmol)、溴環丙烷(4.9g,40mmol)、KI(3.4g,20mmol)、碳酸銫(6.6g,20mmol)、及NMP(20mL)並於微波中加熱至170℃持續2h。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈棕色液體之標題化合物(0.85g，22%產率)。

步驟B：4-(環丙氧基)-2-甲基苯胺。將4-(環丙氧基)-2-甲基-1-硝基苯(450mg,2.3mmol)及Pd/C(24mg,0.23mmol)於MeOH(15mL)中之混合物在H₂下攪拌5h。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾，以產生呈棕色液體之標題化合物(310mg，82%產率)，其未經純化即用於下一步驟。

步驟C：2-氯-4-[4-(環丙氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈。向圓底燒瓶中添加4-(環丙氧基)-2-甲基苯胺(420mg,2.6mmol)、2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(885mg,3.35mmol)、Pd(OAc)₂(58mg,0.26mmol)、DPEphos(280mg,0.51mmol)、碳酸銫(1.7g,5.2mmol)、及二

烷(20mL)並在110℃下在N₂下攪拌15h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈淺黃色固體之標題化合物(530mg，69%產率)。

步驟D：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟D至I之方式，且在步驟D中使用2-氯-4-[4-(環丙氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₇N₅O₄S之計算質量為517.6；m/z測得為518.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.26(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.15-7.04(m,2H),6.85-6.71(m,1H),6.24-6.13(m,1H),6.07-6.00(m,1H),5.77-5.67(m,1H),4.61-3.87(m,3H),3.87-3.76(m,1H),3.22-3.08(m,1H),2.96-2.81(m,1H),2.16-1.98(m,4H),1.92-1.80(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.64-1.50(m,1H),0.88-0.77(m,2H),0.76-0.67(m,2H)。

實例52：(R)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，在步驟A中使用2,6-二氟苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加(R)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(120mg,0.22mmol)及DCM(5mL)，並用甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)處理。向經攪拌之反應中添加NaBH(AcO)₃(95mg,0.45mmol)，並將反應維持在rt持續1h。將反應濃縮至乾，並將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(59mg，43%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₅F₂N₅O₃S之計算質量為549.6；m/z測得為550.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.33-8.25(m,1H),8.12-8.00(m,1H),7.48-7.29(m,4H),7.11-7.05(m,1H),6.99-6.89(m,1H),5.94-5.84(m,1H),4.01-3.93(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),2.01-1.96(m,2H),1.91(s,3H),1.84-1.76(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.44-1.32(m,1H)。

實例53：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-氯-4-[(5-氯-1,3-苯并二側氧基-4-基)胺基)吡啶-3-甲腈。將2,4-二氯吡啶-3-甲腈(1.6g,9.3mmol)、5-氯-1,3-苯并二

呃-4-胺(1.6g,9.3mmol)、DPEphos(1.0g,1.9mmol)、Pd(AcO)₂(0.21g,0.93mmol)、及K₃PO₄(5.0g,23mmol)於二

烷(80mL)中之混合物在回流下在N₂下加熱隔夜。將反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(2.2g，77%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟D至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，且在步驟D中使用2-氯-4-[(5-氯-1,3-苯并二

呃-4-基)胺基]吡啶-3-甲腈代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀ClN₅O₅S之計算質量為526.0；m/z測得為526.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.38(d,J=5.5Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.85-6.70(m,1H),6.25(d,J=5.5Hz,1H),6.23-6.15(m,1H),6.11-6.07(m,2H),5.78-5.65(m,1H),4.56-4.48(m,0.5H),4.31-4.23(m,0.5H),4.20-4.12(m,0.5H), 4.05-3.87(m,1.5H),3.25-3.11(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.63-1.52(m,1H)。

實例54：N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₅S之計算質量為569.6；m/z測得為570.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.3Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.35-7.26(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.68-6.53(m,1H),6.37-6.23(m,1H),6.08(d,J=5.5Hz,1H),5.83-5.71(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.08-3.77(m,3H),3.75-3.62(m,2H),3.52-3.45(m,3H),2.12(s,3H)。

實例55：(R)-N-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-N-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98，25mg，0.050mmol)、丁-2-炔酸(25mg,0.30mmol)、HATU(50mg,0.13mmol)、及三乙胺(20mg,0.20mmol)於DMF(2mL)中之混合物在rt下反應2h。將反應用H₂O(20mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物。MS(ESI)：C₃₁H₂₇N₅O₄S之計算質量為565.6；m/z測得為566.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.38-8.27(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.11-6.04(m,1H),4.48-4.22(m,2H),4.13-3.92(m,1H),3.40-3.16(m,1H),3.06-2.80(m,1H),2.12(s,3H),2.08-1.97(m,4H),1.94-1.80(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.66-1.51(m,1H)。

實例56：(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：三級丁基N-[(3R)-1-[2-(二甲基胺基)乙醯基]-3-哌啶基]胺甲酸酯。將三級丁基N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸酯(400mg,2mmol)、2-(二甲基胺基)乙酸(226mg,2.19mmol)、HATU(0.91mg,2.4mmol)、及三乙胺(0.56mL,4.0mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌隔夜，隨後倒入水中。將混合物用EtOAc萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾，以產生呈黃色油狀物之標題化合物。

步驟B：(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-2-(二甲基胺基)乙酮(中間體43)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₁H₃₂N₆O₄S之計算質量為584.7；m/z測得為585.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.26(d,J=5.5Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),4.26-3.74(m,3H),3.61-3.40(m,2H),3.27-3.04(m,2H),2.49-2.34(m,6H),2.12(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.93-1.70(m,2H),1.68-1.52(m,1H)。

實例57：(R)-5-(4-(2-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將5-(4-(2-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(218mg,0.501mmol)、三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯(100mg,0.5mmol)、及HATU(380mg,1.0mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌3hr。添加水，且將形成的沉澱物過濾，以得到淡黃色固體。將固體溶解於MeOH(4mL)及HCl(4mL)，並將所得混合物加熱至50℃持續30min。將反應濃縮至乾，以產生呈黃色固體之標題化合物(200mg，72%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟反應中。

步驟B：(R)-5-(4-(2-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(110mg,0.21mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(135mg,0.640mmol)並在rt下攪拌1h。將反應濃縮至乾並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(67mg，54%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₆FN₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.54(s,1H),8.33-8.21(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.31-7.18(m,4H),7.06-6.98(m,1H),6.98-6.88(m,1H),6.06-5.97(m,1H),4.32-4.19(m,1H), 3.44-3.33(m,1H),3.22-3.08(m,1H),2.77-2.60(m,5H),2.15-2.06(m,3H),2.04-1.90(m,2H),1.88-1.74(m,1H),1.69-1.55(m,1H)。

實例58：N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯(中間體24)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。 MS(ESI)：C₂₉H₂₅N₅O₅S之計算質量為555.6；m/z測得為556.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.12-7.01(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.67-6.51(m,1H),6.32-6.22(m,1H),6.05(d,J=5.5Hz,1H),5.80-5.68(m,1H),4.65-4.52(m,1H),4.51-4.38(m,1H),4.06-3.85(m,1H),3.73-3.49(m,3H),2.10(s,3H)。

實例59：(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體18)(50mg,0.1mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)於MeOH(6mL)中之混合物中添加NaBH(OAc)₃(62mg,0.29mmol)。將反應混合物在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(36mg，64%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₆FN₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.48(s,1H),8.39-8.29(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.23-7.11(m,2H),7.11-7.03(m,3H),6.18-6.10(m,1H),4.31-4.21(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.26-3.16(m,1H),2.82-2.64(m,5H),2.12(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.88-1.77(m,1H),1.70-1.57(m,1H)。

實例60：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加丙醛(0.045mL,0.6mmol)。將其在rt下攪拌10 min，隨後添加NaBH(OAc)₃(190mg,0.90mmol)，並將混合物在rt下攪拌隔夜。將pH用2M含水NaOH調整至pH>7，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(75mg，46%產率)。 MS(ESI)：C₃₀H₃₁N₅O₃S之計算質量為541.7；m/z測得為542.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.25(d,J=5.0Hz,1H),7.47-7.32(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.10-6.99(m,3H),6.97-6.86(m,1H),5.93(d,J=4.7Hz,1H),4.06-3.95(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.79-2.64(m,1H),2.38-2.25(m,2H),2.15-1.98(m,5H),1.86-1.77(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.53-1.38(m,3H),0.84(t,J=7.0Hz,3H)。

實例61：(S)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟B至I中所述之類似條件，且在步驟B中使用2-氟-3-甲基-4-硝基-1-苯氧基苯(中間體18，步驟B)代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(3S)-四氫哌喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃FN₄O₄S之計算質量為518.6；m/z測得為519.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.27(d,J=5.0Hz,1H),7.42-7.27(m,2H),7.25-7.16(m,1H),7.14-6.98(m,4H),6.03(d,J=5.2Hz,1H),392-3.84(m,1H),3.80-3.70 (m,2H),3.30-3.12(m,2H),2.02(s,3H),1.92-1.83(m,1H),1.67-1.49(m,3H)。

實例62：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：4-乙基-2-甲基苯胺。在N₂氣氛下向Schlenk管中之4-溴-2-甲基苯胺(1.86g,10mmol)、Cs₂CO₃(10g,30mmol)、及Pd(dppf)Cl₂(146mg,0.200mmol)之混合物中添加乾燥THF(30mL)。向經攪拌之懸浮液中一次性添加三烷基硼烷(3.0mL，1M於THF中，3.0mmol)，並將混合物回流5h。將反應冷卻至0℃並藉由添加10%含水NaOH及30%含水H₂O₂來淬滅。在rt下攪拌30min之後，將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用FeSO₄水溶液及鹽水洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(1.1g，83%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用4-乙基-2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₇N₅O₃S之計算質量為489.6；m/z測得為490.1 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.23(s,1H),8.30(d,J=5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.36-7.14(m,3H),6.89-6.64(m,1H),6.09(d,J=16.7Hz,1H),5.85(d,J=5.5Hz,1H),5.67(d,J=10.5Hz,1H),4.52-4.14(m,1H),4.08-3.92(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.15-2.88(m,1H),2.79-2.59(m,3H),d 2.80-2.60(m,3H),1.99-1.89(m,1H),1.78-1.58(m,2H),1.50-1.32(m,1H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。

實例63：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向密封管中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，150mg，0.27mmol)、2-甲基-2-嗎啉基丙醛(65mg,0.41mmol)、哌啶(30mg,0.35mmol)、及EtOH(3mL)，且加熱至105℃隔夜，冷卻至rt，濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(37mg，96%產率)。MS(ESI)：C₃₈H₃₉N₇O₅S之計算質量為705.8；m/z測得為706.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.35-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.89-6.78(m,1H),6.08-6.02m,1H),4.52-3.87(m,3H), 3.80-3.61(m,4H),3.52-3.35(m,1H),3.25-2.85(m,1H),2.74-2.51(m,4H),2.15-2.10(m,3H),2.08-1.57(m,4H),1.36-1.26(m,6H)。

實例64：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用2,6-二氟苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₅F₂N₅O₄S之計算質量為589.6；m/z測得為590.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.29(d,J=5.6Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),7.21-7.10(m,2H),7.04-6.98(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.85-6.70(m,1H),6.27-6.12(m,1H),6.05-5.98(m,1H),5.78-5.64(m,1H),4.61-3.84(m,3H),3.24-3.07(m,1H),2.98-2.79(m,1H),2.15-2.10(m,3H),2.09-1.98(m,1H),1.94-1.48(m,3H)。

實例65：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟D至I之方式，且在步驟D中使用2-氯-4-(2-甲基-4-四氫哌喃-4-基氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈(中間體31)代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₃₁N₅O₅S之計算質量為561.7；m/z測得為562.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.31-8.27(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.22-6.17(m,1H),6.04-6.00(m,1H),5.74-5.69(m,1H),4.68-4.58(m,1H),4.33-4.11(m,1H),4.07-3.85(m,4H),3.65-3.57(m,2H),3.21-3.18(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.11(s,3H),2.09-2.02(m,3H),1.89-1.83(m,1H),1.80-1.69(m,3H),1.55-1.50(m,1H)。

實例66：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯。向3-甲基-4-硝基苯酚(5.0g,33mmol)及K₂CO₃(13.6g,98.6mmol)於DMF(25mL)中之混合物中添加溴乙烷(8.9g,82mmol)，並將反應在80℃下攪拌隔夜。將水添加至反應混合物中，且沉澱出黃色固體。將沉澱物過濾，用水洗滌，且乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(4.5g，76%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟B至I之方式，在步驟B中使用4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₇N₅O₄S之計算質量為505.6；m/z測得為506.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.22(m,1H),7.29-7.16(m,1H),7.01-6.88(m,2H),6.87-6.70(m,1H),6.26-6.12(m,1H),6.04-5.94(m,1H),5.77-5.65(m,1H),4.57-3.89(m,5H),3.21-3.05(m,1H),2.96-2.77(m,1H),2.10(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.78-1.49(m,2H),1.44-1.35(m,3H)。

實例67：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用(3S)-四氫哌喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄N₄O₄S之計算質量為500.6； m/z測得為501.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.23(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.96(d,J=7.4Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.41-7.33(m,1H),7.26-7.16(m,1H),7.15-7.04(m,3H),7.03-6.90(m,1H),5.97(d,J=5.4Hz,1H),4.00-3.84(m,1H),3.84-3.69(m,2H),3.25-3.12(m,2H),2.06(s,3H),1.97-1.85(m,1H),1.78-1.50(m,3H)。

實例68：(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用(3S)-四氫呋喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂N₄O₄S之計算質量為486.5；m/z測得為487.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40-8.27(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.34-7.24(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.08(d,J=4.7Hz,1H),4.65-4.50(m,1H),4.06-3.90(m,2H),3.88-3.65(m,2H),2.35-2.21(m,1H),2.13(s,3H),2.06-1.95(m,1H)。

實例69：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：1,3-二氟-2-硝基-5-苯氧基苯。將3,5-二氟-4-硝基苯酚(中間體26)(493mg,2.82mmol)溶解於CH₃CN(45mL,860mmol)，並添加(2-三甲基矽基苯基)三氟甲磺酸酯(1.0mL,4.2mmol)，接著添加氟化銫(1.28g,8.45mmol)。將反應在rt下在氬氣下攪拌整夜。將反應用飽和NaCl水(50mL)洗滌，然後將水相用Et₂O(50mL)萃取。將合併之有機萃取物經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將產物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(450.7mg，63.70%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟B至I之方式，在步驟B中使用1,3-二氟-2-硝基-5-苯氧基苯代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₃F₂N₅O₄S之計算質量為575.6；m/z測得為576.3[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),8.43(d,J=5.05Hz,1H),7.46(t,J=7.83Hz,2H),7.28-7.31(m,1H),7.12-7.16(m,2H),6.69(d,J=9.09Hz,2H),6.62(dd,J=16.67,10.61Hz,1H),6.25-6.51(m,1H),6.16-6.24(m,1H),5.70-5.82(m,1H),5.38-5.52(m,1H),3.87-4.22(m,2H),3.27-3.77(m,3H),1.87-2.13(m,2H),1.62-1.85(m,2H)。

實例70：(R)-5-(4-(苯并呋喃-7-基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，且在步驟A中使用苯并呋喃-7-醇(中間體8)代替苯酚，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.41(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.31-7.22(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.98-6.93(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.10-6.05(m,1H),4.33-4.18(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.91-2.68(m,5H),2.10(s,3H),2.06-1.96(m,2H),1.89-1.74(m,1H),1.73-1.59(m,1H)。

實例71：(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟B至I中所述之類似條件，且在步驟B中使用2-氟-3-甲基-4-硝基-1-苯氧基苯(中間體18，步驟B)代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(3R)-四氫哌喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)： C₂₇H₂₃FN₄O₄S之計算質量為518.6；m/z測得為519[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.27(d,J=5.5Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.23-7.15(m,1H),7.13-6.96(m,4H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.28-3.12(m,2H),2.02(s,3H),1.92-1.84(m,1H),1.66-1.50(m,3H)。

實例72：(R)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例104之方法，並使用3-甲氧基丙酸代替3-甲基磺醯基丙酸來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₅S之計算質量為571.6；m/z測得為572.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.6,1H),7.43-7.35(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.07(d,J=5.6,1H),4.66-4.53(m,1H),3.82-3.70(m,1H),3.68-3.60(m,3H),3.56-3.38(m,2H),3.34-3.30(m,3H),2.62-2.54(m,2H),2.35-2.17(m,1H),2.16-1.99(m,4H)。

實例73：(R)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體67，200mg，0.45mmol)之DCM(50mL)溶液中添加一滴DMF，然後添加草醯氯(284mg,2.24mmol)。將反應在rt下攪拌3h，濃縮至乾，且於DCM中稀釋。添加三乙胺(226mg,2.24mmol)及三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯(107mg,0.536mmol)，在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化成黃色固體。將固體於MeOH中稀釋，添加濃HCl且將溶液濃縮至乾，以產生呈黃色固體之標題化合物(150mg，59%產率)。

(R)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(98mg,0.17mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)於MeOH(15mL)中之混合物中添加NaBH(OAc)₃(110mg,0.52mmol)，隨後在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(52mg，56%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₄S之計算質量為543.6；m/z測得為544.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.08(d,J=7.5Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.16-7.08(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.96-6.86(m,1H),6.82-6.68(m,1H),5.88(d,J=5.3Hz,1H),3.42-3.90(m,1H),3.78(s,3H),2.97-2.85(m,1H), 2.81-2.66(m,1H),2.28(s,3H),2.11-1.95(m,5H),1.82-1.65(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.46-1.30(m,1H)。

實例74：(R)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)之DCM(10mL)溶液中添加乙醛(99mg,2.3mmol)。在rt下攪拌10min後，添加NaBH(OAc)₃(190mg,0.90mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，並將pH用2M含水NaOH調整至pH>7。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物使用急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(44mg，27%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6及CD₃OD之混合物)：δ 8.23(d,J=5.4Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.30-7.20(m,1H),7.16-7.10(m,1H),7.08-7.98(m,3H),6.95-6.83(m,1H),5.91(d,J=5.4Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.09-1.97(m,5H),1.85-1.75(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.46-1.38(m,1H),1.01(t,J=7.1Hz,3H)。

實例75：(R)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，120mg，0.22mmol)、3-羥基丙酸(40mg,0.45mmol)、HATU(110mg,0.29mmol)、二異丙基乙胺(58mg,0.45mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將反應藉由HPLC純化，以產生呈白色固體之標題化合物(58mg，44%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₅S之計算質量為571.6；m/z測得為572.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34-8.25(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.09-6.02(m,1H),4.54-4.03(m,2H),3.98-3.78(m,3H),3.18-3.00(m,1H),2.88-2.46(m,3H),2.11(s,3H),2.08-1.98(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.76-1.60(m,1H),1.62-1.45(m,1H)。

實例76：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用2-乙基苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(70mg,0.13mmol)及三乙胺(28mg,0.28mmol)於DMF(2mL)中之混合物中添加(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(36mg,0.26mmol)及HATU(100mg,0.27mmol)，並在rt下反應20min。將反應用H₂O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以獲得呈白色固體之標題化合物(60mg，97%產率)。MS(ESI)：C₃₆H₃₄N₆O₄S之計算質量為646.8；m/z測得為647.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.29(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.18-7.12(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.88-6.83(m,1H),6.57-6.47(m,1H),6.07-6.03(m,1H),4.33-4.06(m,1H),4.15-3.93(m,2H),3.28-2.98(m,2H),2.68-2.59(m,2H),2.10(s,3H),2.08-1.94(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.84-1.56(m,2H),1.27-1.56(m,5H),1.07-1.78(m,2H)。

實例77：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,3-二甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用1-氟-2,3-二甲基-4-硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d₆)：δ 8.26-8.11(br,1H),7.34-7.28(m,2H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.95-6.88(m,2H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.60-6.47(m,1H),6.17-6.10(m,1H),5.94-5.79(m,1H),5.66-5.60(m,1H),4.55-4.44(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.45-3.36(m,1H),2.16(s,3H),2.15-2.06(m,1H),2.01(s,3H),1.96-1.91(m,1H)。

實例78：(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，120mg，0.22mmol)之DMF(2mL)溶液中添加2-(二甲基胺基)乙酸(47mg,0.34mmol)、HATU(102mg,0.268mmol)、及三乙胺(0.128mL,0.896mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，隨後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(36mg，26%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₂N₆O₄S之計算質量為584.7；m/z測得為585.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.26(d,J=5.5,1H), 7.45-7.35(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.11-7.00(m,3H),7.00-6.90(m,1H),6.00(d,J=4.9,1H),4.06-3.91(m,2H),3.79-3.59(m,1H),3.50-3.39(m,2H),3.23-3.06(m,2H),2.52-2.31(m,6H),2.10(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.79-1.89(m,1H),1.74-1.49(m,2H)。

實例79：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-氟-1-硝基-4-苯氧基苯。向3-氟-4-硝基苯酚(2.0g,13mmol)、苯基

酸(2.33g,19.1mmol)、Cu(OAc)₂(4.6g,25mmol)、及三乙胺(6.4g,64mmol)於DCM(60mL)中之混合物中添加分子篩(4A粉末<50μm，2g)。將混合物在rt下在N₂下攪拌隔夜，過濾，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(2.7g，91%產率)。

步驟B：(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟B至H之方式，且在步驟B中使用2-氟-1-硝基-4-苯氧基苯代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟C：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2- 羧醯胺。將(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(150mg,0.30mmol)、(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(61mg,45mmol)、HATU(2.27g,5.96mmol)、及三乙胺(150mg,1.5mmol)之DME(4mL)溶液在rt下攪拌2h，隨後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(124mg，67%產率)。 MS(ESI)：C₃₃H₂₇FN₆O₄S之計算質量為622.7；m/z測得為623.0[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.62-7.50(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.28-7.19(m,1H),7.19-7.08(m,3H),6.99-6.89(m,1H),6.66-6.47(m,1H),6.15(d,J=5.4Hz,1H),4.04-4.00(m,1H),3.99-3.72(m,2H),3.10-2.68(m,2H),2.00-1.71(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.56-1.37(m,1H),1.18-1.05(m,2H),1.02-0.68(m,2H)。

實例80：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體16)(30mg,0.072mmol)、HATU(55mg,0.15mmol)、及三乙胺(22mg,0.22mmol)之無水DME(3mL)溶液在rt下攪拌。10min後，添加(3R)-四氫呋喃-3-胺(10mg,0.12mmol)並將混合物攪拌2h。將粗混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈微黃色固體之標題化合物(27mg，99%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₂₂N₄O₄S之計算質量為486.5； m/z測得為487.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),4.03-3.88(m,2H),3.87-3.76(m,1H),3.75-3.66(m,1H),2.36-2.22(m,1H),2.12(s,3H),2.06-1.97(m,1H)。

實例81：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，在步驟A中使用5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.36-8.27(m,1H),7.41-7.31(m,2H),7.17-7.10(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.84(s,2H),6.61-6.48(m,1H),6.20-6.13(m,1H),5.98-5.92(m,1H),5.69-5.61(m,1H),4.59-4.46(m,1H),3.96-3.84(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.63-3.45(m,2H),2.27-2.02(m,2H),2.01(s,6H)。

實例82：(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34-8.22(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.33-7.23(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.87-6.72(m,1H),6.29-6.14(m,1H),6.08-5.96(m,1H),5.79-5.68(m,1H),4.53-3.95(m,3H),3.28-3.10(m,1H),3.04-2.84(m,1H),2.15-2.02(m,4H),1.96-1.83(m,1H),1.82-1.68(m,1H),1.63-1.49(m,1H)。

實例83：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(五氟硫基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-甲基-4-(五氟氫硫基)苯胺。向經攪拌之2-甲基-4-(五氟氫硫基)硝基苯(1.5g,5.7mmol)之乙醇(50mL)溶液中添加Fe粉末 (1.28g,22.8mmol)，接著在0℃下緩慢添加濃HCl(2.5mL)。將混合物在rt下攪拌1h，且將反應藉由倒入冰水中來淬滅，並用碳酸鈉中和。將反應用DCM萃取、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(1.13g，85%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(五氟硫基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至G之方式，且在步驟C中使用2-甲基-4-(五氟氫硫基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(中間體15)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₂F₅N₅O₃S₂之計算質量為587.6；m/z測得為588.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.36-8.28(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.93-7.85(m,1H),7.66-7.58(m,1H),6.85-6.73(m,1H),6.25-6.15(m,1H),6.06-6.00(m,1H),5.79-5.68(m,1H),4.59-3.89(m,3H),3.25-3.12(m,1H),3.00-2.84(m,1H),2.28(s,3H),2.12-1.99(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.80-1.66(m,1H),1.66-1.53(m,1H)。

實例84：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體36，60mg，0.12mmol)、DCM(2mL)、及三乙胺(30mg,0.3mmol)之溶液中逐滴添加含丙醯基丙酸酯(39mg,0.3mmol)之DCM(2mL)並在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾，並藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)，隨後藉由製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(27mg,42%)。MS(ESI)：C₂₉H₂₇N₅O₄S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.45(s,1H),8.39-8.33(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.21-7.13(m,2H),7.13-7.07(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.06-6.00(m,1H),5.76-5.63(m,1H),4.73-4.59(m,1H),3.91-3.78(m,1H),3.74-3.35(m,3H),2.41-2.20(m,3H),2.14-2.10(m,3H),2.09-1.86(m,1H),1.22-1.13(m,3H)。

實例85：(R)-四氫-2H-哌喃-3-基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。

向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27，150mg，0.36mmol)之DCM(60mL)溶液中添加一滴DMF，然後添加草醯氯(230mg,1.8mmol)。將反應在rt下攪拌3h，濃縮至乾，且於DCM中稀釋。接著，添加三乙胺(180mg,1.8mmol)及(3R)-四氫哌喃-3-胺(54mg,0.54mmol)，並將反應在rt下攪拌1h，隨後濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(115mg，64.1%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₄N₄O₄S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.98(d,J=7.5Hz,1H),7.50-7.38(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.24-7.15 (m,1H),7.15-7.03(m,3H),7.00-6.92(m,1H),5.95(d,J=5.4Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.25-3.12(m,2H),2.04(s,3H),1.96-1.85(m,1H),1.73-1.51(m,3H)。

實例86：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至F之方式，並在步驟C中使用2,4-二甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(200mg,0.59mmol)及1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(中間體15，300mg，1.9mmol)之無水DMF溶液中添加HATU(570mg,1.5mmol)及二異丙基乙胺(260mg,2.0mmol)，並將混合物在rt下攪拌隔夜。將反應混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物。MS(ESI)：C₂₅H₂₅N₅O₃S之計算質量為475.6；m/z測得為476.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.31-10.12(m,1H),8.30(d,J=5.5Hz,1H),8.14-8.00(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.25-7.17(m,2H),6.85-6.69(m,1H),6.14-6.02(m, 1H),5.86(d,J=5.5Hz,1H),5.71-5.62(m,1H),4.51-4.14(m,1H),4.07-3.91(m,1H),3.83-3.69(m,1H),3.13-2.91(m,1H),2.79-2.60(m,1H),2.35(s,3H),2.04(s,3H),1.97-1.87(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.71-1.56(m,1H),1.50-1.32(m,1H)。

實例87：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.87-6.70(m,1H),6.25-6.13(m,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),5.79-5.67(m,1H),4.57-3.89(m,3H),3.25-3.10(m,1H),2.99-2.80(m,1H),2.12(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.65-1.52(m 1H)。

實例88：(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用(S)-四氫-2H-哌喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄N₄O₄S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.27(d,J=5.5Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.17-7.09(m,1H),7.08-6.97(m,3H),6.95-6.86(m,1H),5.96(d,J=5.5Hz,1H),3.96-3.87(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.33-3.25(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.04(s,3H),1.98-1.87(m,1H),1.70-1.54(m,3H)。

實例89：(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體18)(80mg,0.16mmol)、3-甲氧基丙酸(32mg,0.31mmol)、三乙胺(31mg,0.31mmol)、及HATU(118mg,0.310mmol)之DMF(2mL)溶液在rt下攪拌1hr。添加水，並將沉澱物過濾，以得到出產物，將其藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(73mg，77%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₀FN₅O₅S之計算質量為603.7；m/z測得為604.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.39-8.26(m,1H),7.45-7.31(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.09-7.02(m,3H),6.16-6.07(m,1H),4.53-4.29(m,1H),4.13-3.85(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.32(s,3H),3.17-2.98(m,1H),2.86-2.63(m,3H),2.12(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.88-1.75(m,1H),1.1.73-1.46(m,2H)。

實例90：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27，100mg，0.24mmol)之DCM(25mL)溶液中添加一滴DMF，然後添加草醯氯(150mg,1.2mmol)。將反應在rt下攪拌3h，濃縮至乾，且再次於DCM中稀釋。接著，添加三乙胺(120mg,1.2mmol)及(3S)-四氫呋喃-3-胺(31mg,0.36mmol)，並在rt下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(60mg，51%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₂₂N₄O₄S之計算質量為486.5；m/z測得為487.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.25(s,1H),8.37-8.27(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.15(m,1H),7.13-7.04(m,3H),7.02-6.93(m,1H),5.96(d,J=5.5Hz,1H),4.52-4.37 (m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.74-3.65(m,1H),3.63-3.57(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.05(s,3H),1.98-1.87(m,1H)。

實例91：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基甲基(2-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯。向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，200mg，0.40mmol)之DMF(3mL)溶液中添加2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸(中間體21，114mg，0.603mmol)、HATU(230mg,0.60mmol)、及三乙胺(0.23mL,1.6mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，隨後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(198mg，73.0%產率)。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加(R)-三級丁基甲基(2-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯(198mg,0.300mmol)及含HCl之MeOH(3M,3mL)，並在rt下攪拌4h，隨後將pH用2M含水NaOH調整至pH>7。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(95mg，56%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₃₀N₆O₄S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]⁺。¹H NMR (400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD之混合物溶液)：δ 8.02-7.98(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.14-7.08(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.92-6.84(m,1H),5.69-5.62(m,1H),4.10-3.92(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.72-3.52(m,2H),3.52-3.36(m,2H),3.32-3.21(m,1H),2.31-2.23(m,3H),2.01(s,3H),1.95-1.86(m,1H),1.81-1.59(m,2H),1.54-1.41(m,1H)。

實例92：N-(1,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((6R)-6-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例173，150mg，0.29mmol)、NaBH(OAc)₃(123mg,0.580mmol)、及甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)於DCM(5mL)中之混合物在80℃下反應2h。將反應混合物濃縮至乾，添加飽和含水NaHCO₃，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.42(s,1H),8.37-8.30(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.36-4.23(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.89-2.79(m,4H),2.11(s,3H),2.12-1.99(m,2H),1.81-1.63(m,2H),1.41-1.32(m,3H)。

實例93：(R)-N-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將溶解於丙酮中之(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體36，60mg，0.12mmol)溶液攪拌10min，隨後緩慢添加NaBH(OAc)₃(100mg,0.5mmol)，並將混合物攪拌2h。接著，添加NaOH(2mL)，並將混合物藉由急速管柱層析法，隨後製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(11mg,17%)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]⁺。-H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.42(s,1H),8.25(d,J=5.4Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.98-6.92(m,1H),5.87(d,J=5.4Hz,1H),4.45-4.31(m,1H),2.95-2.75(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.20-2.09(m,1H),2.03(s,3H),2.01-1.92(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.09-1.00(m,6H)。

實例94：N-((3S,4R)-4-氟-1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：N-((3S,4R)-4-氟-1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(80mg,0.16mmol)、3-甲氧基丙酸(33mg,0.32mmol)、三乙胺(32mg,0.32mmol)、及HATU(120mg,0.32mmol)於DMF(3mL)中之混合物在rt下攪拌1h，隨後添加水，且將沉澱物藉由過濾來收集並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(75mg，78%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₈FN₅O₅S之計算質量為589.6；m/z測得為590.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.3Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.20-7.12 m,1H),7.12-7.02(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.07(d,J=5.2Hz,1H),5.36-5.14(m,1H),4.80-4.63(m,1H),4.07-3.45(m,6H),3.33(s,3H),2.68-2.51(m,2H),2.11(s,3H)。

實例95：(R)-N-(1-(2-甲氧基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，120mg，0.22mmol)之DMF(2mL)溶液中添加2-甲氧基乙酸(0.026mL,0.34mmol)、HATU(100mg,0.27mmol)、及DMF(2mL)。將混合物在rt下攪拌隔夜，隨後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(83mg,63%)。MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₅S之計算質量為571.6；m/z測得為572.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.5,1H),7.45-7.35(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.07(d,J=5.3,1H),4.29-4.09(m,3H),4.02-3.85(m,2H),3.39(s,3H),3.11-3.01(m,1H),2.86-2.74(m,1H),2.11(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.76-1.52(m,2H)。

實例96：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體16)(30mg,0.07mmol)、HBTU(55mg,0.15mmol)、及三乙胺(22mg,0.22mmol)之無水DMF(3mL)溶液在rt下攪拌。10min後，添加(3R)-四氫哌喃-3-胺(11mg,0.11mmol)，並將混合物在rt下攪拌2h。將粗混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈微黃色固體之標題化合物(25mg，69%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₄N₄O₄S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)： δ 8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),7.09-6.97(m,3H),6.96-6.86(m,1H),5.96(d,J=5.5Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.85-3.69(m,2H),3.35-3.24(m,1H),3.25-3.17(m,1H),2.04(s,3H),1.96-1.87(m,1H),1.74-1.53(m,3H)。

實例97：N-(1-氰基氮

-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟G中使用三級丁基3-胺基氮

-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，並在步驟I中使用溴氰代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₆N₆O₃S之計算質量為538.6；m/z測得為539.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.16-7.08(m,1H),7.09-6.99(m,3H),6.94-6.90(m,1H),5.99(d,J=5.5Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),3.48-3.37(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.25-3.17(m,2H),2.05(s,3H),1.95-1.80(m,3H),1.72-1.60(m,2H),1.55-1.42(m,1H)。

實例98：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.20(d,J=5.6Hz,1H),7.48-7.34(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),5.94(d,J=5.6Hz,1H),4.19-4.06(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.15-3.00(m,1H),2.89-2.70(m,2H),2.11(s,3H),2.08-1.86(m,2H),1.79-1.64(m,2H)。

實例99：(R)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將含有(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98，39mg，0.073mmol)、3-羥基丙酸(13mg,0.14mmol)、HATU(36mg,0.095mmol)、及二異丙基乙胺(24mg,0.18mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(15mg，36% 產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₅S之計算質量為571.6；m/z測得為572.4[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.36-8.30(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.11-6.05(m,1H),4.51-3.90(m,3H),3.88-3.79(m,2H),3.20-3.05(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.73-2.58(m,2H),2.12(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.91-1.77(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.64-1.45(m,1H)。

實例100：(R,E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98，45mg，0.090mmol)、(E)-丁-2-烯酸(15.5mg,0.18mmol)、HATU(68mg,0.18mmol)、三乙胺(18mg,0.18mmol)之DME(1mL)溶液在rt下攪拌4h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(51mg，100%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₂₉N₅O₄S之計算質量為567.7；m/z測得為568.4[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.21(br,1H),8.35-8.26(m,1H),8.22-8.02(br,1H),7.45-7.40(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.69-6.59(m,1H),6.55-6.35(m,1H),5.97-5.89(m,1H),4.49-4.04(m,1H),4.04-3.90(m,1H),3.77-3.72(m, 1H),2.92-2.85(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.03(s,3H),1.94-1.88(m,1H),1.83-1.77(m,3H),1.76-1.70(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.47-1.37(s,1H)。

實例101：(R)-N-(1-異丙基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)於丙酮(10mL)中之混合物在rt下攪拌10min，隨後添加NaBH(OAc)₃(190mg,0.90mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，並用2M含水NaOH調整至pH>7。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(52mg，32%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₃₁N₅O₃S之計算質量為541.7；m/z測得為542.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.23(d,J=4.7,1H),7.43-7.31(m,2H),7.31-7.21(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.11-6.97(m,3H),6.96-6.85(m,1H),5.91(d,J=4.7,1H),4.04-3.95(m,1H),2.98-2.71(m,3H),2.32-2.19(m,2H),2.03(s,3H),1.86-1.77(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.60-1.47(m,1H),1.47-1.37(m,1H),1.01(d,J=5.7,6H)。

實例102：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：4-異丙氧基-2-甲基-1-硝基苯。向3-甲基-4-硝基苯酚(5.0g,33mmol)及K₂CO₃(9.0g,65mmol)於DMF(20mL)中之混合物中添加2-碘丙烷(8.3g,49mmol)，並將反應在80℃下攪拌隔夜。將水添加至混合物中，以產生沉澱物，隨後過濾，用水洗滌，且乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(5.0g，78%產率)。

步驟B：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向經攪拌之(R)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體70，80mg，0.17mmol)之DMF(3mL)溶液中添加(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(28mg,0.20mmol)、HATU(78mg,0.20mmol)、及二異丙基乙胺(0.05mL)，並在rt下攪拌隔夜。將反應濃縮至乾，並將殘留物分配介於乙酸乙酯和水間。將有機層分離、用鹽水振盪、經由無水Na₂SO₄乾燥。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(37mg，37%產率)。 MS(ESI)：C₃₁H₃₂N₆O₄S之計算質量為584.7；m/z測得為585.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45-8.28(m,1H),8.22-8.05(m,1H),7.34-7.18(m,1H),7.11-6.87(m,2H),6.71-6.54(m,1H),6.01-5.85(m,1H),4.82-4.57(m,1H),3.98-3.77(m,2H),3.07-2.87(m,1H),2.05(s,3H),1.98-1.44(m,6H),1.41-1.21(m,6H),1.26-1.11(m,3H),1.09-0.75(m,2H)。

實例103：N-(1,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係如實例92中所述來製備，且在步驟B中，另一異構物係藉由急速管柱層析法單離，以產生呈黃色固體之標題化合物。 MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.45(s,1H),8.37-8.30(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.39-4.28(m,1H),3.48-3.35(m,1H),3.29-3.17(m,2H),2.85-2.75(m,3H),2.11(s,3H),2.01-1.86(m,4H),1.43-1.35(m,3H)。

實例104：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例159，100mg，0.21mmol)、3-甲基磺醯基丙酸(35mg,0.23mmol)、HATU(160mg,0.42mmol)、及三乙胺(42mg,0.42mmol)之DMF(2mL)溶液在rt下攪拌2h，隨後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(41mg，32%產率)。 MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₆S₂之計算質量為619.7；m/z測得為620.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.23(s,1H),8.43-8.23(m,2H),7.48-7.40(m,2H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.14-7.06(m,3H),7.02-6.90(m,1H),5.97(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),4.61-4.35(m,1H),3.87-3.32(m,6H),3.00(s,3H),2.78-2.65(m,2H),2.24-2.08(m,1H),2.05(s,3H),2.03-1.87(m,1H)。

實例105：(R,E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)、及(E)-丁-2-烯酸(52mg,0.60mmol)於DME(2mL)中之混合物中添加HATU(230mg,0.60mmol)及三乙胺(60mg,0.60mmol)，並在rt下攪拌4h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(124mg，73.0%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₂₉N₅O₄S之計算質量為567.7；m/z測得為568.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.23(s,1H),8.31(d,J=5.4Hz,1H),8.06(br,1H),7.45-7.38(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),6.98-6.92(m,1H),6.71-6.58(m,1H),6.52-6.39(m,1H),5.95(d,J=5.4Hz,1H),4.47-4.12(m,1H),4.06-3.90(m,1H),3.78-3.68(m, 1H),3.11-2.87(m,1H),2.73-2.55(m,1H),2.03(s,3H),1.93-1.87(m,1H),1.83-1.76(m,3H),1.76-1.69(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.43-1.31(m,1H)。

實例106：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向經攪拌之(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，200mg，0.40mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加3-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丙酸(165mg,0.812mmol)、HATU(230mg,0.61mmol)、及二異丙基乙胺(105mg,0.812mmol)。將所得混合物在rt下攪拌整夜。去除溶劑，並將殘留物分配介於乙酸乙酯和水間。將有機層分離、用鹽水振盪、經由無水Na₂SO₄乾燥。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之中間化合物。將中間化合物用含濃HCl(2mL)之MeOH(15mL)在rt下處理約2h。濃縮至乾之後，將粗材料藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(150mg，59%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₂N₆O₄S之計算質量為584.7；m/z測得為585.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.43(s,1H),8.37-8.30(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.04(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.11-6.04(m,1H),4.58-4.32(m,1H),4.12-3.72(m,2H),3.27-2.78(m,6H),2.74-2.67(m,3H),2.12(s,3H),2.08-1.99(m,1H),1.93-1.49(m,3H)。

實例107：(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

酸(2.3g,19mmol)、Cu(OAc)₂(4.6g,25mmol)、及三乙胺(6.4g,64mmol)於DCM(60mL)中之混合物中添加分子篩(4A粉末<50μm，2g)。將混合物在rt下在N₂下攪拌隔夜，過濾，濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO2)純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(2.7g，91%產率)。

步驟B：(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟B至H之方式，且在步驟B中使用2-氟-1-硝基-4-苯氧基苯代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂FN₅O₃S之計算質量為503.5；m/z測得為623.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.07(s,1H),8.42-8.34(m,1H),8.30(d,J=7.0Hz,1H),7.65-7.54(m,1H),7.53-7.41(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.21-7.12(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.21(d,J=5.4Hz,1H),4.26-4.05(m,1H),3.25-3.08(m,2H),2.93-2.72(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.79-1.52(m,2H)。

實例108：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27，150mg，0.36mmol)之DCM(60mL)溶液中添加一滴DMF，然後添加草醯氯(230mg,1.8mmol)。將反應在rt下攪拌3h，濃縮至乾，且於DCM中稀釋。向此溶液中添加三乙胺(180mg,1.8mmol)及(3R)-四氫呋喃-3-胺(55mg,0.63mmol)，並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(61mg，34%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₂₂N₄O₄S之計算質量為486.5；m/z測得為487.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.27(s,1H),8.39-8.25(m,2H),7.55-7.32(m,3H),7.27-7.17(m,1H),7.17-7.05(m,3H),7.04-6.91(m,1H),5.98(d,J=5.4Hz,1H),4.55-4.37(m,1H),3.96-3.81(m,2H),3.75-3.66(m,1H),3.65-3.55(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.07(s,3H),1.99-1.87(m,1H)。

實例109：N-(1-丙烯醯基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基3-胺基三亞甲亞胺-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₃N₅O₄S之計算質量為525.6；m/z測得為526.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.17-7.09(m,1H),7.08-6.98(m,3H),6.97-6.89(m,1H),6.37-6.23(m,1H),6.20-6.08(m,1H),5.98(d,J=5.5Hz,1H),5.71-5.60(m,1H),4.81-4.69(m,1H),4.58-4.47(m,1H),4.24-4.17(m,2H),4.04-3.97(m,1H),2.04(s,3H)。

實例110：(R)-N-(1-¹³C-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：¹³C-丙烯酸。向圓底燒瓶中添加丙二酸(1.7g,16mmol)、¹³C-甲醛(0.50g，16mmol，37wt.%於H₂O中)、及乾燥吡啶(7mL)，並在回流下攪拌2h。逐滴添加濃H₂SO₄以中和經冷卻之反應混合物。將混合物用H₂O稀釋，用Et₂O萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾，以產生呈黃色液體之標題化合物。

步驟B：(R)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用4-甲氧基-2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟C：(R)-N-(1-¹³C-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(500mg,1.1mmol)、¹³C-丙烯酸(154mg,2.11mmol)、EDCI(300mg,1.6mmol)、HOBt(210mg,1.6mmol)、及三乙胺(270mg,2.6mmol)於DMF(8mL)中之混合物在rt下攪拌2h。將反應混合物首先藉由HPLC，隨後藉由急速管柱層析法，且最終藉由TLC純化，以產生呈粉紅色固體之標題化合物(8mg,1.5%)。MS(ESI)：C₂₅H₂₅N₅O₄S之計算質量為492.6；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.27(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.98-6.91(m,1H),6.86-6.73(m,1H),6.45-5.47(m,3H),4.54-3.91(m,3H),3.85(s,3H),3.24-3.09(m,1H),2.97-2.80(m,1H),2.13(s,3H),2.12-2.00(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.67-1.51(m,1H)。

實例111：N-((R)-1-((R)-2-胺基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：三級丁基((R)-3-甲氧基-1-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1- 基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯。向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)之DMF(3mL)溶液中添加2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-丙酸(99mg,0.45mmol)、HATU(140mg,0.36mmol)、及三乙胺(0.086mL,0.62mmol)。將反應混合物在rt下攪拌4h。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(186mg，88%產率)。

步驟B：N-((R)-1-((R)-2-胺基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。三級丁基((R)-3-甲氧基-1-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯(186mg,0.265mmol)及HCl/MeOH(2M於MeOH中，4mL)之溶液。將反應混合物在rt下攪拌4h，隨後將pH用2M含水NaOH調整至pH>7。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(71mg，44%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₂N₆O₅S之計算質量為600.7；m/z測得為601.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30-8.15(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.31-7.21(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.12-7.01(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.04-5.89(m,1H),4.38-4.26(m,1H),4.18-4.04(m,1H),4.01-3.89(m,1H),3.63-3.44(m,3H),3.41-3.33(m,2H),3.18-2.76(m,1H),2.11(s,3H),2.02-1.91(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.68-1.54(m,1H)。

實例112：((R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-N- 基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向經攪拌之(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例300，80mg，0.16mmol)之DMF(3mL)溶液中添加2-氰基乙酸(30mg,0.35mmol)、HATU(120mg,0.54mmol)、及二異丙基乙胺(45mg,0.35mmol)。將所得混合物在rt下攪拌隔夜，濃縮至乾，且將殘餘物分配介於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離、用鹽水振盪、經由無水Na₂SO₄乾燥。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(68mg，75%產率)。

步驟B：((R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向密封反應管中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(68mg,0.12mmol)、2-甲基-2-嗎啉基丙醛(28g,0.18mmol)、哌啶(15mg,0.18mmol)、及EtOH(2mL)。將管密封並加熱至105℃隔夜，冷卻至rt，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(39mg，46%產率)。MS(ESI)：C₃₈H₃₉N₇O₅S之計算質量為705.8；m/z測得為706.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40-8.25(m,1H),7.48-7.34(m,2H),7.33-7.23(m,1H),7.25-7.14(m,1H),7.13-7.04(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.90-6.80(m,1H),6.13-6.05(m,1H),4.64-3.96(m,3H), 3.81-3.60(m,4H),3.24-2.83(m,2H),2.69-2.51(m,4H),2.12(s,3H),2.05-1.52(m,4H),1.34-1.26(m,6H)。

實例113：(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體18)(80mg,0.16mmol)、3-甲基磺醯基丙酸(47mg,0.31mmol)、三乙胺(31mg,0.31mmol)、及HATU(118mg,0.31mmol)於DMF(2mL)中之混合物在rt下攪拌1h，隨後添加水，並將沉澱物藉由過濾來收集。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(70mg，68%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₀FN₅O₆S₂之計算質量為651.7；m/z測得為652.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.39-8.29(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.22-7.09(m,2H),7.09-7.04(m,3H),6.16-6.08(m,1H),4.44-4.14(m,1H),4.10-3.79(m,2H),3.49-3.38(m,2H),3.24-3.11(m,1H),3.06-2.89(m,6H),2.12(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.75-1.52(m,2H)。

實例114：(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體18)(80mg,0.16mmol)、2-羥基乙酸(24mg,0.31mmol)、三乙胺(31mg,0.31mmol)、及HATU(118mg,0.310mmol)之DMF(2mL)溶液在rt下攪拌1h，隨後添加水，並將沉澱物藉由過濾來收集。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(60mg，67%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₆FN₅O₅S之計算質量為575.6；m/z測得為576.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.25(m,1H),7.43-7.32(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),7.09-7.02(m,3H),6.18-6.04(m,1H),4.56-4.17(m,3H),3.97-3.58(m,2H),3.08-2.96(m,1H),2.91-2.75(m,1H),2.11(s,3H),2.08-1.97(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.73-1.49(m,2H)。

實例115：(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體18)(80mg,0.16 mmol)、2-甲氧基乙酸(28mg,0.31mmol)、三乙胺(31mg,0.31mmol)、及HATU(118mg,0.310mmol)於DMF(2mL)中之混合物在rt下攪拌1h，隨後添加水，並將沉澱物藉由過濾來收集。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(60mg，66%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₈FN₅O₅S之計算質量為589.6；m/z測得為590.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40-8.24(m,1H),7.44-7.31(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),7.09-7.01(m,3H),6.16-6.06(m,1H),4.52-4.10(m,3H),3.99-3.69(m,2H),3.38(s,3H),3.12-2.96(m,1H),2.87-2.70(m,1H),2.11(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.75-1.47(m,2H)。

實例116：(R,Z)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：1,3-二溴丁-2-酮。在0℃下在20分鐘內於配備有冷凝器及填充氫氧化鈉之泡盤之三頸燒瓶中，向丁-2-酮(0.72g,10mmol)之氫溴酸(3mL)溶液中添加溴(3.2g,20mmol)。將混合物攪拌1h，之後將較重的有機相分離。產物未經進一步純化即使用(2.30g，100%產率)。

步驟B：(Z)-丁-2-烯酸。在0℃下將1,3-二溴丁-2-酮(2.3g,10.0mmol)添加至2M碳酸鉀水溶液(100mL)中。使用冷凝器將混合物在rt下攪拌16h。將水溶液用乙醚萃取，以移除未反應的材料。隨後將水相用 37%鹽酸酸化至pH為2，並用乙醚萃取。將醚層經由無水MgSO₄乾燥並過濾。產物未經進一步純化即使用(166mg，19%產率)。

步驟C：(R,Z)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，300mg，0.58mmol)、(Z)-丁-2-烯酸(100mg,1.2mmol)、HATU(290mg,0.76mmol)、及二異丙基乙胺(190mg,1.5mmol)於DME(5mL)中之混合物在rt下攪拌2h。將混合物藉由HPLC純化，以產生呈白色固體之標題化合物(45mg，13%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₂₉N₅O₄S之計算質量為567.7；m/z測得為568.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.37-8.30(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.35-7.26(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.88-6.38(m,1H),6.15-5.99(m,2H),4.60-3.85(m,3H),3.21-3.04(m,1H),2.97-2.80(m,1H),2.38-1.96(m,5H),1.90-1.78(m,3H),1.78-1.63(m,1H),1.63-1.50(m,1H)。

實例117：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)： δ 8.23(d,J=5.5Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.08-7.04(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.95-6.88(m,1H),5.90(d,J=5.5Hz,1H),4.47-4.37(m,1H),2.86-2.76(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.36(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.03(s,3H),1.88-1.80(m,1H)。

實例118：(R)-N-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例159，150mg，0.31mmol)之丙酮溶液攪拌10min，隨後緩慢添加NaBH(OAc)₃(130mg,0.60mmmol)，並將混合物攪拌2h。接著，添加NaOH(2mL)，並將混合物藉由急速管柱層析法，隨後製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(47mg，30%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=5.2Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.13-7.06(m,2H),7.00(s,1H),6.98-6.93(m,1H),6.25-6.11(m,1H),6.00(d,J=5.2Hz,1H),4.68-4.58(br,1H),3.10-3.01(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.49-2.31(m,3H),2.12(s,3H),1.83-1.70(m,1H),1.23-1.07(m,6H)。

實例119：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：4-乙基-2-甲基苯胺。在N₂氣氛下向Schlenk管中之4-溴-2-甲基苯胺(1.86g,10.0mmol)、Cs₂CO₃(9.8g,30mmol)、及Pd(dppf)Cl₂(146mg,0.200mmol)之混合物中添加乾燥THF(30mL)。向經攪拌之懸浮液中一次性添加三烷基硼烷(30mL，1M THF溶液，30mmol)，並將混合物回流5h。將反應冷卻至0℃並藉由添加10%含水NaOH及30%含水H₂O₂來淬滅。在rt下攪拌30min之後，將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層接續用FeSO₄水溶液及鹽水洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(1.1g，83%產率)。

步驟B：5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至F之方式，並在步驟C中使用4-乙基-2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。

步驟C：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(150mg,0.42mmol)、1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(中間體5，119mg，0.850mmol)、HATU(320mg,0.85mmol)、及三乙胺(214mg,2.12mmol)之DMF(4mL)溶液在rt下攪拌2h。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(50mg，25%產率)。MS(ESI)：C₂₅H₂₅N₅O₃S之計算質量為475.6；m/z測得為476.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.25(s,1H),8.42-8.22(m,2H),7.35-7.16(m,3H),6.71-6.48(m,1H),6.23-6.05(m,1H),5.85(d,J=5.5Hz,1H),5.73-5.60(m,1H),4.60-4.37(m,1H),3.91-3.38(m,4H),2.65(q,J=7.5Hz,2H),2.24-2.07(m,1H),2.05(s,3H),2.03-1.89(m,1H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。

實例120：N-((R)-1-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：三級丁基((S)-3-甲氧基-1-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)、(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基丙酸(99mg,0.45mmol)、HATU(137mg,0.360mmol)、及三乙胺(0.086mL,0.62mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌隔夜，隨後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(188mg,89%)。

步驟B：N-((R)-1-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將三級丁基((S)-3-甲氧基-1-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯(188mg,0.268mmol)之HCl/MeOH(3mL)溶液在rt下攪拌隔夜，隨後將pH用2M含水NaOH調整至pH>7，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(83mg，99%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₂N₆O₅S之計算質量為600.7；m/z測得為601.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.06(d,J=5.5,1H),7.43-7.31(m,2H),7.22-7.05(m,4H),7.04-7.00(m,1H),6.99-6.91(m,1H),5.79(d,J=5.6,1H),4.13-3.94(m,3H),3.56-3.51(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.39-3.34(m,2H),3.33-3.37(m,3H),3.25-3.20(m,1H),2.16-2.01(m,4H),1.96-1.78(m,2H),1.68-1.51(m,1H)。

實例121：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基嗒

-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：6-苯氧基嗒

-3-胺。將6-氯嗒

-3-胺(1.3g,10mmol)、苯酚(3.8g,40mmol)、及NaOH(1.6g,40mmol)之水(10mL)溶液在190℃下於密封管中攪拌16h。將混合物分散介於EtOAc與水之間。以相同的規模進行另一反應。將有機層合併，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生標題化合物(0.50g，27%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基嗒

-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至G之方式，且在步驟C中使用6-苯氧基嗒

-3-胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(中間體15)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃N₇O₄S之計算質量為541.6；m/z測得為542.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.23-8.15(m,1H),7.93-7.84(m,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.33-7.25(m,3H),6.83-6.74(m,1H),6.28-6.14(m,2H),5.75-5.67(m,1H),4.22-4.11(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.07-2.93(m,1H),2.15-1.95(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.67-1.49(m,2H)。

實例122：N-((R)-1-((S)-2-羥基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)、(2S)-2-羥基-3-甲氧基-丙酸(54mg,0.45mmol)、HATU(170mg,0.45mmol)、及三乙胺(0.084mL,0.60mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌4h，隨後藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(24mg,13%)。MS(ESI)：C₃₁H₃₁N₅O₆S之計算質量為601.7；m/z測得為602.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.03-6.95(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.44-4.17(m,1H),4.13-3.89 (m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.61-3.50(m,1H),3.47-3.35(m,3H),3.22-3.10(m,1H),2.01-1.86(m,1H),2.12(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.79-1.49(m,2H)。

實例123：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用四氫哌喃-4-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄N₄O₄S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.29-8.25(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.16-7.09(m,1H),7.07-6.99(m,3H),6.94-6.89(m,1H),5.99-5.95(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.91-3.83(m,2H),3.42-3.32(m,2H),2.05(s,3H),1.79-1.70(m,2H),1.67-1.55(m,2H)。

實例124：(R)-N-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：苄基N-[(3R)-1-(2-羥基乙醯基)-3-哌啶基]胺甲酸酯。將苄基N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸酯(1.0g,3.3mmol)、2-羥基乙酸(225mg,3.00mmol)、HATU(1.24g,3.26mmol)、及三乙胺(0.450mL,3.26mmol)於MeCN(10mL)中之混合物在30℃下攪拌3h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用1M含水HCl(3x)、飽和含水NaHCO₃(3x)、及飽和鹽水(1x)洗滌。過濾並濃縮至乾之後，將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈澄清油狀物之標題化合物(400mg,42%)。

步驟B：1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-2-羥基乙酮。將苄基N-[(3R)-1-(2-羥基乙醯基)-3-哌啶基]胺甲酸酯(400mg,1.4mmol)及Pd/C(10%,50mg)於MeOH(10mL)中之混合物在rt下在H₂下反應隔夜。將反應混合物過濾並濃縮至乾，以產生呈澄清油狀物之標題化合物(210mg,95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟C：(R)-N-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-2-羥基乙酮代替三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₇N₅O₅S之計算質量為557.6；m/z測得為558.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.20(s,1H),8.32(d,J=5.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.46-7.40(m,2H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.12-7.06(m,3H),6.99-6.95(m,1H),5.96(d,J=5.2Hz,1H),4.61-4.28(m,1H),4.13-4.05(m,3H),3.81-3.77(m,1H),3.72-3.53(m,1H),2.99-2.64(m,2H),2.05(s,3H),1.93-1.89(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.50-1.36(m,1H)。

實例125：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(120mg,0.20mmol)之DCM(2mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及鈉NaBH(OAc)₃(200mg,0.94mmol)並在rt下反應隔夜。將反應用H₂O(10mL)淬滅、以DCM萃取、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾、然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(54mg，44%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₄N₆O₄S之計算質量為610.7；m/z測得為611.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.30-8.22(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.04-5.94(m,1H),4.35-4.19(m,1H),4.17-3.81(m,2H),3.60-3.46(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.16-2.95(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.59-2.44(m,3H),2.15-2.00(m,6H),1.93-1.71(m,2H),1.66-1.50(m,1H)。

實例126：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用3-甲基-4-硝基苯酚及2-碘丙烷代替苯酚及5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₇N₅O₄S之計算質量為505.6；m/z測得為506.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.4Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.00-6.87(m,2H),6.69-6.51(m,1H),6.34-6.21(m,1H),6.06-5.97(m,1H),5.79-5.69(m,1H),4.74-4.53(m,2H),4.04-3.48(m,4H),2.43-1.98(m,5H),1.42-1.29(m,6H)。

實例127：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用類似於實例52步驟B之方法，使用(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.30(d,J=5.6,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.20-7.14(m,1H), 7.12-7.08(m,2H),7.08-7.03(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.05(d,J=5.6,1H),4.24-4.11(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.36(s,3H),2.29-2.16(m,2H),2.12(s,3H),1.95-1.78(m,2H),1.74-1.63(m,1H),1.57-1.45(m,1H)。

實例128：(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體18)(80mg,0.16mmol)、3-羥基丙酸(28mg,0.31mmol)、三乙胺(31mg,0.31mmol)、及HATU(120mg,0.31mmol)之DMF(2mL)溶液在rt下攪拌1h。將反應藉由添加水來淬滅，並將沉澱物藉由過濾來收集。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(32mg，35%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₈FN₅O₅S之計算質量為589.6；m/z測得為590.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.43-8.23(m,1H),7.45-7.32(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),7.09-7.01(m,3H),6.18-6.06(m,1H),4.52-4.07(m,2H),3.95-3.76(m,3H),3.18-3.00(m,1H),2.80-2.47(m,3H),2.11(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.74-1.47(m,2H)。

實例129：N-(4-甲基-1,4-

氮

-6-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1,4-

氮

-6-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基6-胺基-1,4-

氮

-4-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：N-(4-甲基-1,4-

氮

-6-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1,4-

氮

-6-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(259mg,0.502mmol)之DCM(10mL)溶液中添加甲醛(2mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(213mg,1.00mmol)，並在rt下攪拌4h。向反應混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、水(30mL)、及NH₄OH之水溶液(2mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(156mg，56.0%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.0[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.14-8.00(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.03(m,3H),6.99-6.92(m,1H),5.99-5.89(d,J=5.4Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),3.83-3.77(m,1H),2.78-2.53(m,4H),2.33(s,3H),2.03(s,3H)。

實例130：(R)-N-(1-(3-(二甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，200mg，0.4mmol)之DMF(3mL)溶液中添加3-(二甲基胺基)丙酸(95mg,0.81mmol)、HATU(230mg,0.61mmol)、及二異丙基乙胺(105mg,0.812mmol)並在rt下攪拌隔夜。將反應濃縮至乾，並將殘留物分配介於EtOAc和水間。將有機層分離、用鹽水振盪，經由無水Na₂SO₄乾燥，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(95mg，40%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₄N₆O₄S之計算質量為598.7；m/z測得為599.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32-8.21(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.07-5.97(m,1H),4.47-4.11(m,1H),4.07-3.69(m,2H),3.24-3.03(m,3H),3.02-2.75(m,3H),2.66-2.59(m,6H),2.11(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.95-1.53(m,3H)。

實例131：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(S)-三級丁基3-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-羧酸酯。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，300mg，0.6mmol)、(3S)-1-三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸(260mg,1.2mmol)、HATU(456mg,1.20mmol)、及三乙胺(120mg.1.2mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下反應2h，隨後用H₂O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(300mg，72%產率)。

步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(S)-三級丁基3-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-羧酸酯(300mg,0.43mmol)之MeOH(6mL)溶液中添加HCl(37%,2mL)，且在rt下反應1h，隨後用飽和NaHCO₃溶液(20mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以產生呈黃色固體之標題化合物(200mg，78%產率)。 MS(ESI)：C₃₂H₃₂N₆O₄S之計算質量為596.7；m/z測得為597.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.48(s,1H),8.35-8.26(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.08-7.04(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.09-6.02(m,1H),4.53-4.31(m,1H),4.21-3.86(m,2H),3.75-3.47(m,3H),3.41-3.34(m,2H),3.26-2.68(m,2H),2.46-2.21(m,1H),2.13-2.01(m,5H),1.94-1.54(m,3H)。

實例132：N-((3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟B：N-((3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.2mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(4mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(126mg,0.597mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(100mg，95%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₄FN₅O₃S之計算質量為517.6；m/z測得為518.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.03(m,3H),6.96(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),6.06(d,J=5.5Hz,1H),5.26-5.05(m,1H),4.73-4.61(m,1H),3.15-3.00(m,1H),2.98-2.81(m,3H),2.44(s,3H),2.11(s,3H)。

實例133：(R)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用2-氯-4-氟-1-硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(104mg,0.20mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(85mg,0.4mmol)並在rt下攪拌4h。向反應混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、及水(30mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(15mg，14%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₄ClN₅O₃S之計算質量為534.0；m/z測得為534.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85-8.75(m,1H),8.01(d,J=5.5Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.19-7.15(m,2H),7.07-7.02(m,1H),5.62(d,J=5.4Hz,1H),3.95-3.83(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.14(s,3H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.71-1.64(m,1H),1.56-1.29(m,2H)。

實例134：(R,Z)-N-(1-(2-氰基-4-(二甲胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3- 基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向圓底燒瓶中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，150mg，0.26mmol)、2-(二甲基胺基)-2-甲基丙醛(92mg,0.80mmol)、哌啶(0.3mL)、AcOH(0.1mL)、二

烷(10mL)、及4A分子篩(1g)並在100℃下在N₂下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(103mg，52.8%產率)。MS(ESI)：C₃₆H₃₇N₇O₄S之計算質量為663.8；m/z測得為664.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37(s,1H),8.34-8.30(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.92-6.76(m,1H),6.09-6.04(m,1H),4.44-3.80(m,3H),3.25-2.87(m,2H),2.49-2.31(m,6H),2.13-2.00(m,4H),1.96-1.85(m,1H),1.80-1.58(m,2H),1.45-1.30(m,6H)。

實例135：(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-氟-1-硝基-4-苯氧基苯。向3-氟-4-硝基苯酚(2.33g,19.1mmol)、苯基

酸(2.00g,12.7mmol)、Cu(OAc)₂(4.624g,25.46mmol)、及三乙胺(6.435g,63.65mmol)之DCM(60mL)溶液中添加分子篩(4A粉末，<50μm，2.0g)。將混合物在室溫在₂下攪拌隔夜。將反應過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(2.7g，91%產率)。MS(ESI)：C₁₂H₈FNO₃之計算質量為233.20；m/z測得為233.9[M+H]⁺。

步驟B：(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟B至H之方式，且在步驟B中使用2-氟-1-硝基-4-苯氧基苯、Pd/C、及MeOH代替-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯、Fe、EtOH/H₂O、及NH₄Cl 2，並在步驟C中使用2-氟-4-苯氧基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟C：(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.2mmol)及甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(10mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(212mg,1.00mmol)，然後在室溫下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(62mg，60%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₄FN₅O₃S之計算質量為517.6； m/z測得為517.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.32(d,J=7.5Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),7.55-7.37(m,3H),7.31-7.14(m,3H),7.14-7.06(m,1H),6.98-6.87(m,1H),6.02(d,J=5.4Hz,1H),3.98-3.86(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.72-2.57(m,1H),2.22(s,3H),2.05-1.88(m,2H),1.84-1.63(m,2H),1.58-1.43(m,1H),1.39-1.25(m,1H)。

實例136：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，100mg，0.2mmol)、氧雜環丁烷-3-羧酸(30mg,0.29mmol)、三乙胺(40mg,0.40mmol)、及HATU(150mg,0.40mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下反應2h，用H₂O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈灰白色固體之標題化合物(48mg，41%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₂₉N₅O₅S之計算質量為583.7；m/z測得為584.2[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.41-8.34(m,1H),7.50-7.41(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.17-7.09(m,3H),7.06-6.97(m,1H),6.12-6.05(m,1H),5.08-4.89(m,1H),4.89-4.75(m,4H),4.28-4.18(m,1H),4.04-3.78(m,1H),3.68-3.38(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.85-2.75(m, 1H),2.20-2.11(m,3H),2.09-2.03(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.63-1.52(m,1H)。

實例137：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.84(s,1H),8.37-8.17(m,1H),7.48-7.41(m,2H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.26-7.15(m,1H),7.14-7.04(m,3H),7.03-6.89(m,1H),6.64-6.48(m,1H),6.19-6.04(m,1H),6.00-5.89(m,1H),5.75-5.58(m,1H),4.98-4.73(m,1H),3.89-3.34(m,4H),3.08-2.95(m,3H),2.29-2.09(m,2H),2.06(s,3H)。

實例138：N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(實例1方法1步驟A至F，191mg，0.458mmol)、三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(100mg,0.458mmol)、三乙胺(92mg,0.92mmol)、及HATU(348mg,0.916mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌3h。將反應藉由添加水來淬滅，並將沉澱物藉由過濾來收集。將固體溶解於MeOH(3mL)及HCl(3mL)中，且將溶液在50℃在攪拌之情況下加熱30min，濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(80mg，31%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₄FN₅O₃S之計算質量為517.6；m/z測得為518.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),4.76-4.54(m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.17-3.01(m,2H),2.79-2.59(m,2H),2.36-2.24(m,1H),2.12(s,3H),1.94-1.83(m,1H)。

實例139：N-((3S,4S)-4-羥基-1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例236)(100mg,0.2mmol)、3-甲氧基丙酸(41mg,0.40mmol)、三乙胺(40mg,0.40mmol)、及HATU(151mg,0.398mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌1h。添加水，並將沉澱物過濾以得到粗物質，將其藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(65mg，54%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₆S之計算質量為587.6；m/z測得為588.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.31(d,J=5.4Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.06(d,J=5.5Hz,1H),4.44-4.29(m,2H),4.01-3.84(m,1H),3.74-3.57(m,4H),3.52-3.41(m,1H),3.32(s,3H),2.65-2.55(m,2H),2.11(s,3H)。

實例140：(R)-N-(1-(2-氰基-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)及2-氰基-3-甲基丁-2-烯酸(75mg,0.60mmol)之DMF(2mL)溶液中添加HATU(228mg,0.600mmol)及三乙胺(61mg,0.60mmol)並在rt下攪拌4h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題產物(105mg，58.0%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₀N₆O₄S之計算質量為606.7；m/z測得為607.1 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.23(br,1H),8.37-8.25(m,1H),8.21-8.04(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.02-5.87(m,1H),4.39-4.09(m,1H),3.82-3.62(m,2H),3.16-3.02(m,1H),2.88-2.73(m,1H),2.11-2.01(m,6H),1.97-1.92(m,1H),1.92-1.87(m,3H),1.83-1.75(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.48-1.38(m,1H)。

實例141：(R)-N-(1-乙基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例159，150mg，0.31mmol)之MeOH(5mL)溶液中緩慢添加乙醛(1mL)並攪拌10min。隨後緩慢添加NaBH(OAc)₃(127mg,0.600mmol)並將混合物攪拌2h。添加NaOH(2mL)並將混合物藉由急速管柱層析法，隨後製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(58mg，36%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.41-8.31(m,1H),7.49-7.34(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.15-7.08(m,2H),7.02(s,1H),7.00-6.94(m,1H),6.33-6.11(m,1H),6.02(d,J=3.9Hz,1H),4.76-4.56(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.67-2.55(m,3H), 2.47-2.39(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.14(s,3H),1.88-1.77(m,1H),1.24-1.13(m,3H)。

實例142：N-((R)-1-((S)-2,3-二甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(S)-2,3-二甲氧基丙酸(中間體19)(50mg,0.37mmol)之DCM(5mL)溶液中添加草醯氯(2mL)並在60℃下攪拌隔夜。將反應濃縮至乾並溶解於DCM(5mL)中。將此混合物添加至(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，80mg，0.16mmol)及三乙胺(40mg,0.40mmol)之DCM(5mL)溶液中並在室溫下反應30分鐘。將反應用H₂O淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以產生呈灰白色固體之標題化合物(35mg,36%)。MS(ESI)：C₃₂H₃₃N₅O₆S之計算質量為615.7；m/z測得為616.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.43-8.30(m,1H),7.50-7.38(m,2H),7.37-7.27(m,1H),7.27-7.17(m,1H),7.17-7.07(m,3H),7.04-6.95(m,1H),6.14-6.07(m,1H),4.53-4.36(m,3H),4.34-3.84(m,3H),3.72-3.56(m,2H),3.44-3.34(m,4H),3.22-3.03(m,1H),3.01-2.77(m,1H),2.19-2.11(m,3H),2.10-2.01(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.78-1.49(m,2H)。

實例143：N-((R)-1-((R)-2-羥基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(2R)-環氧乙烷-2-羧酸，鈉鹽。於冰鹽浴中向甲基(2R)-環氧乙烷-2-羧酸酯(170mg,1.7mmol)之MeOH(1mL)溶液中在10min內逐滴添加NaOH(73mg,1.8mmol)之MeOH(2mL)溶液。將反應混合物在rt下攪拌隔夜，隨後添加醚(5mL)。使混合物在-10℃下靜置1h，且將沉澱物收集，用醚洗滌，於真空中乾燥，以產生呈白色固體之標題化合物(170mg,92%)。

步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((R)-環氧乙烷-2-羰基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，200mg，0.40mmol)、(2R)-環氧乙烷-2-羧酸(89mg,0.80mmol)、HATU(115mg,0.600mmol)、及二異丙基乙胺(0.219mL,1.20mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌15min，隨後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(160mg，70%產率)。

步驟C：N-((R)-1-((R)-2-羥基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-N-(1-(環丙烷羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(150mg,0.26mmol)及NaOMe於MeOH(0.5M,9mL)中之混合物在100℃下於微波管中攪拌5min，濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(40mg，25%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₁N₅O₆S之計算質量為601.7；m/z測得為602.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.35-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.04(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),4.75-4.60(m,1H),4.48-4.17(m,1H),4.10-3.89(m,2H),3.72-3.52(m,2H),3.44-3.33(m,3H),3.23-3.09(m,1H),3.00-2.79(m,1H),2.12(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.79-1.49(m,2H)。

實例144：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、2-(三氟甲基)丙-2-烯酸(78mg,0.56mmol)、HATU(138mg,0.364mmol)、及二異丙基乙胺(72mg,0.56mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物首先藉由HPLC，然後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(18mg，10%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₂₆F₃N₅O₄S之計算質量為621.6；m/z測得為622.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34-8.27(m, 1H),7.42-7.34(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.98-6.92(m,1H),6.22-6.14(m,1H),6.08-6.03(m,1H),5.99-5.87(m,1H),4.57-4.32(m,1H),4.12-3.78(m,2H),3.22-3.06(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.11-2.05(m,4H),1.97-1.79(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.63-1.53(m,1H)。

實例145：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-羧酸酯。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，300mg，0.6mmol)、(3R)-1-三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸(260mg,1.2mmol)、HATU(456mg,1.20mmol)、及三乙胺(121mg,1.20mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下反應2h。將反應用H₂O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(350mg，83%產率)。

步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-三級丁基3-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-羧酸酯(350mg,0.50 mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加HCl(37%,2mL)，且在rt下反應1h。將反應藉由添加飽和NaHCO₃溶液(20mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以產生呈黃色固體之標題化合物(200mg，67%產率)。

步驟C：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(150mg,0.25mmol)之DCM(2mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(200mg,0.94mmol)並在rt下攪拌隔夜。將反應用H₂O(10mL)淬滅、以DCM萃取、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾、然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(120mg，78%產率)。 MS(ESI)：C₃₃H₃₄N₆O₄S之計算質量為610.7；m/z測得為611.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.43(s,1H),8.35-8.27(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.00(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.11-6.00(m,1H),4.57-4.32(m,1H),4.26-3.81(m,2H),3.81-3.60(m,2H),3.53-3.31(m,3H),3.22-3.00(m,1H),2.96-2.89(m,3H),2.88-2.41(m,2H),2.22-1.98(m,5H),1.93-1.47(m,3H)。

實例146：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，120mg，0.22mmol)、3-甲基磺醯基丙酸(68mg,0.45mmol)、HATU(110mg,0.29mmol)、及二異丙基乙胺(58mg,0.45mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由HPLC純化，以產生呈白色固體之標題化合物(85mg，60%產率)。 MS(ESI)：C₃₁H₃₁N₅O₆S₂之計算質量為633.7；m/z測得為634.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34-8.30(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.99-6.95(m,1H),6.08-6.04(m,1H),4.44-4.13(m,1H),4.08-3.79(m,2H),3.50-3.39(m,2H),3.24-3.11(m,1H),3.08-2.83(m,6H),2.12(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.91-1.76(m,1H),1.77-1.52(m,2H)。

實例147：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：三級丁基N-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺甲酸酯。向三級丁基N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺甲酸酯(500mg,2.68mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加甲醛(0.4mL，37wt.%於H₂O中)，並在rt下攪拌5min。接著添加氰基硼氫化鈉(506mg,8.05mmol)，並在rt下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物添加至EtOAc及H₂O，並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌、以無水MgSO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾，以得出呈黃色油狀物之標題化合物(536mg,100%)。

步驟B：(3R)-1-甲基吡咯啶-3-胺。將三級丁基N-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺甲酸酯(536mg,2.84mmol)之HCl及MeOH(2M,2mL)溶液在rt下攪拌4h。將反應混合物濃縮至乾，以產生標題化合物(322mg,88%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟C：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基吡咯啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。 MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.29(d,J=5.6Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),4.61-4.53(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.85-2.78(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.50(s,3H),2.43-2.35(m,1H),2.12(s,3H),1.99-1.88(m,1H)。

實例148：(R)-5-(2-甲基-4-(鄰甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-(鄰甲苯基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用鄰甲酚代替苯酚，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備，以產生標題化合物。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-(鄰甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-甲基-4-(鄰甲苯基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(80mg,0.16mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5ml，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(100mg,0.47mmol)，並在rt下反應20min。將反應用H₂O(10mL)淬滅，用EtOAc萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(26mg，31%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.38-8.27(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.18-7.07(m,1H),7.03-6.90(m,2H),6.88-6.80(m,1H),6.11-6.02(m,1H),4.35-4.15(m,1H),3.45-3.34(m,1H),3.26-3.13(m,1H),2.81-2.65(m,5H),2.22(s,3H),2.09(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.66-1.57(m,1H)。

實例149：(R)-N-(1-環丙基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例159，200mg，0.41mmol)之MeOH(5mL)溶液中緩慢添加(1-乙氧基環丙氧基)-三甲基矽烷(209mg,1.20mmol)並攪拌10min，隨後緩慢添加NaBH₄CN(77mg,1.2mmol)及AcOH(6mg,0.1mmol)，並將混合物攪拌2h。添加NaOH(2mL)，將混合物首先藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(65mg，29%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₇N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.50-9.35(m,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.20-7.13(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.99(s,1H),6.97-6.91(m,1H),5.96(d,J=5.4Hz,1H),5.18-4.95(m,1H),3.99-3.60(m,2H),3.37-2.92(m,2H),2.72-2.58(m,1H),2.49-2.25(m,2H),2.11(d,J=2.4,3H),1.51-1.28(m,2H),1.01-0.75(m,2H)。

實例150：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向密封管中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，150mg，0.265mmol)、2-甲基-2-(1-哌啶基)丙醛(65mg,0.42 mmol)、哌啶(30mg,0.35mmol)、及EtOH(3mL)，且將管密封並加熱至105℃隔夜，冷卻至rt，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(78mg，42%產率)。MS(ESI)：C₃₉H₄₁N₇O₄S之計算質量為703.9；m/z測得為704.30[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.14-7.05(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.94-6.75(m,1H),6.09-6.03(m,1H),4.52-3.71m,3H),3.57-3.34(m,1H),3.24-2.91(m,1H),266-2.41(m,4H),2.16-2.10(m,3H),2.09-1.86(m,2H),1.85-1.53(m,6H),1.50-1.36(m,2H),1.35-1.24(m,6H)。

實例151：(R)-N-(1-(2-胺基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基(2-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯。向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)之DMF(3mL)溶液中添加2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸(79mg,0.45mmol)、HATU(137mg,0.360mmol)、及三乙胺(0.167mL,1.20mmol)。將反應混合物在rt下攪拌4h，並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(171mg，86%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-(2-胺基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基(2-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯(171mg,0.260mmol)及HCl/MeOH(2M,3mL)之溶液在rt下攪拌4h，隨後將pH用2M含水NaOH調整至pH>7，並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(95mg，65%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₈N₆O₄S之計算質量為556.6；m/z測得為557.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.09-8.01(m,1H),7.42-7.31(m,2H),7.20-7.05(m,4H),7.04-6.99(m,1H),6.99-6.93(m,1H),5.83-5.73(m,1H),4.16-4.02(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.86-3.73(m,1H),3.62-3.48(m,2H),3.42-3.30(m,1H),3.27-3.16(m,1H),2.10(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.93-1.76(m,2H),1.65-1.51(m,1H)。

實例152：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-(環丙基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：3-溴-3-甲基丁醛。向3-甲基丁醛(500mg,5.80mmol)之Et₂O(3mL)溶液中緩慢添加溴/二

烷錯合物(720mg,2.90mmol)，同時用冰水冷卻。將反應混合物在rt下攪拌4h，然後將10% Na₂S₂O₄水溶液加入。在rt下攪拌15min之後，將混合物用Et₂O/H₂O萃取，將有機層收集，用鹽水(10mL)洗滌，經由無水MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以產生呈淡黃色液體之標題化合物(510mg,52%)。

步驟B：2-環丙基胺基-2-甲基丙醛。在3-溴-3-甲基丁醛(450mg,2.73mmol)於Et₂O(10mL)中之溶液中添加環丙基胺(545mg,9.55mmol)。將反應混合物在rt下攪拌隔夜，隨後用Et₂O/水混合物萃取。將有機層收集，用Et₂O洗滌，經由無水Mg₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以產生呈淡黃色液體之標題化合物(197mg,57%)。

步驟C：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-(環丙基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，163mg，0.288mmol)及2-(環丙基胺基)-2-甲基丙醛(110mg,0.86mmol)之iPrOH(5mL)溶液中添加哌啶(0.014mL,0.14mmol)，並在40℃下攪拌隔夜，濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(19mg，10%產率)。MS(ESI)：C₃₇H₃₇N₇O₄S之計算質量為675.8；m/z測得為676.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.25-8.18(m,1H),7.73-7.64(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.11-7.07(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.03-5.90(m,1H),4.07-3.81(m,2H),3.64-3.43(m,1H),3.06-3.08(m,1H),2.71-2.57(m,1H),2.15-2.01(m,5H),1.98-1.88(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.65-1.53(m,6H),1.34-1.29(m,1H),1.11-0.89(m,4H)。

實例153：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((6S)-6-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟G中使用苄基5-胺基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(中間體20)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，並在步驟H中使用TFA代替MeOH及含水HCl。實例153及實例173係藉由急速管柱層析法(C-18,MeOH/H₂O)，接著藉由製備型TLC從相同反應混合物分離。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為544.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40-8.32(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.39-4.28(m,1H),3.63-3.50(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.37-3.33(m,1H),2.11(s,3H),2.06-1.83(m,4H),1.43-1.35(m,3H)。

實例154：N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂FN₅O₃S之計算質量為503.5；m/z測得為504.1[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.37-8.25(m,1H),7.42-7.30(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.16-7.09(m,1H),7.08-6.98(m,3H),6.95-6.88(m,1H),6.06-5.96(m,1H),5.39-5.18(m,1H),4.83-4.66(m,1H),3.67-3.54(m,3H),3.44-3.35(m,1H),2.04(s,3H)。

實例155：N-((3R)-1-(3-甲氧基丁醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)及3-甲氧基丁酸(265mg,0.900mmol)之無水DMF(2mL)溶液中添加HATU(342mg,0.900mmol)及二異丙基乙胺(156mg,1.20mmol)，並將混合物在rt下攪拌隔夜。將反應混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以產生呈白色固體之標題化合物(41mg,23%)。MS(ESI)：C₃₂H₃₃N₅O₅S之計算質量為599.7；m/z測得為600.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.26(s,1H),8.35-8.09(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,2H),7.10-7.08(m,1H),7.01-6.95(m,1H),5.93(s,1H),4.49-4.11(m,1H),3.99-3.64(m,3H),3.23-3.16(m,3H),3.09-2.90(m,1H),2.75-2.54(m,2H),2.38-2.22(m,1H),2.06(s,3H),1.99-1.88(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.52-1.31(m,1H),1.14-1.07(m,3H)。

實例156：N-((R)-1-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、(2S)-3-甲氧基-2-甲基丙酸(43mg,0.36mmol)、HATU(137mg,0.360mmol)、及三乙胺(0.125mL,0.897mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌隔夜。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(120mg，70%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₃N₅O₅S之計算質量為599.7；m/z測得為600.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34(d,J=5.5,1H),7.45-7.38(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.08(d,J=5.5,1H),4.36-4.27(m,1H),4.20-3.87(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.36(s,3H),3.27-3.17(m,2H),3.15-2.75(m,2H),2.13(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.92-1.70(m,2H),1.63-1.49(m,1H),1.10-0.99(m,3H)。

實例157：(R)-5-(4-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用2-乙氧基苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(542mg,0.997mmol)之DCM(10mL)溶液中添加甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(423mg,2.00mmol)，並在rt下攪拌4h。向反應混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、水(30mL)、及NH₄OH水溶液(2mL)。將有機層分離，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(90mg，26%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₃₁N₅O₄S之計算質量為557.7；m/z測得為558.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.09-7.97(m,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.14-7.10(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.79(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),5.86(d,J=5.5Hz,1H),4.04(q,J=7.0Hz,2H),3.99-3.93(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.26(s,3H),2.01(s,3H),2.02-1.92(m,2H), 1.82-1.74(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.42-1.32(m,1H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。

實例158：N-((3R)-1-(3-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，110mg，0.22mmol)之DMF(3mL)溶液中添加3-甲氧基-2-甲基丙酸(39mg,0.33mmol)、HATU(100mg,0.26mmol)、及三乙胺(0.123mL,0.880mmol)，並在rt下攪拌4h。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(70mg，52%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₃N₅O₅S之計算質量為599.7；m/z測得為600.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.5,1H),7.46-7.36(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.07(d,J=5.5,1H),4.38-4.23(m,1H),4.20-3.88(m,2H),3.62-3.52(m,1H),3.38-3.31(m,3H),3.26-3.19(m,2H),3.15-3.01(m,1H),2.86-2.73(m,1H),2.12(s,3H),2.07-2.01(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.61-1.45(s,1H),1.15-1.01(m,3H)。

實例159：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃N₅O₃S之計算質量為485.6；m/z測得為486.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.19-7.12(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.44-6.27(m,1H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),4.64-4.50(m,1H),3.25-3.10(m,2H),3.06-2.89(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.11(s,3H),1.84-1.72(m,1H)。

實例160：N-((3R,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例138，23mg，0.044mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(2mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(3.2mg,0.015mmol)並在rt下攪拌隔夜，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(21mg，86%產率)。 MS(ESI)：C₂₈H₂₆FN₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.2[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.27(d,J=5.5Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),7.06-6.98(m,3H),6.91(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),5.98(d,J=5.5Hz,1H),4.76-4.56(m,1H),4.16-4.08(m,1H),2.79-2.64(m,2H),2.28(s,1H),2.26(s,3H),2.19-2.06(m,2H),2.04(s,3H),1.75-1.63(m,1H)。

實例161：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙炔醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、丙-2-炔酸(42mg,0.60mmol)、HATU(148mg,0.390mmol)、及二異丙基乙胺(77mg,0.60mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將反應混合物藉由HPLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(82mg，49%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₅N₅O₄S之計算質量為551.6；m/z測得為552.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.30-8.24(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.15-7.08(m,1H),7.07-6.98(m,3H),6.93-6.88(m,1H),5.98-5.93(m,1H),4.39-3.74(m,4H),3.26-3.05(m,1H),2.86-2.67(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.89(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.69-1.57(m,1H),1.53-1.33(m,1H)。

實例162：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用5-胺基-1-甲基哌啶-2-酮代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₅N₅O₄S之計算質量為527.6；m/z測得為528.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.36-8.25(m,2H),7.50-7.39(m,2H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.15(m,1H),7.14-7.04(m,3H),7.00-6.92(m,1H),5.95(d,J=5.5Hz,1H),4.31-4.15(m,1H),3.50-3.36(m,2H),2.79(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.05(s,3H),1.97-1.83(m,2H)。

實例163：(R)-N-(1-(3-胺基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：3-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸。在0℃下在N₂氣氛下向3-胺基丙酸(1.0g,11mmol)之DCM(50mL)溶液中添加DMAP(137mg,1.12mmol)及三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(3.0g,14mmol)。將反應溫熱至rt隔夜。將反應混合物濃縮至乾，且未經純化即用於下一步驟(1.5g，70%產率)。

步驟B：(R)-三級丁基(3-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺甲酸酯。向經攪拌之(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)之DMF(3mL)溶液中添加3-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(170mg,0.90mmol)、HATU(230mg,0.60mmol)、及二異丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，並在rt下攪拌隔夜。去除溶劑，並將殘留物分配介於乙酸乙酯和水間。將有機層分離、用鹽水振盪、經由無水Na₂SO₄乾燥。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈棕色固體之標題化合物(50mg，25%產率)。

步驟C：(R)-N-(1-(3-胺基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-三級丁基(3-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)胺甲酸酯(50mg,0.075mmol)之MeOH(15mL)溶液中添加濃HCl(1mL)並在rt下攪拌約2h。將反應濃縮至乾並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(26mg，57%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₃₀N₆O₄S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.49(s,1H),8.29-8.21(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.18-7.10(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.99-6.91(m,1H),6.04-5.94(m,1H),4.29-4.06(m,1H),4.05-3.60(m,2H),3.20-3.09(m,3H),3.00-2.74(m,2H),2.13-2.06(m,3H),2.05-1.52(m,5H)。

實例164：N-((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例167，90mg，0.16mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)之甲醇(25mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(102mg,0.481mmol)，並在rt下攪拌16h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(78mg，84%產率)。 MS(ESI)：C₂₈H₂₆FN₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.2[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.14-7.05(m,3H),7.00-6.95(m,1H),5.93(d,J=5.4Hz,1H),4.91(d,J=47.4Hz,1H),4.27-4.15(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.19(s,3H),2.15-1.88(m,6H),1.78-1.50(m,1H)。

實例165：N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(3-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例172，90mg，0.18mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)之甲醇(15mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(111mg,0.524mmol)，並在rt下攪拌3h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(71mg，77%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.20(m,1H),7.45-7.34(m,2H),7.34-7.20(m,1H),7.20-7.11(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.10-5.94(m,1H),4.35-4.15(m,0.5H),3.74-3.55(m,0.5H),3.10-2.68(m,3H),2.65-2.37(m,3H),2.35-2.20(m,1H),2.12(s,3H),2.05-1.70(m,3H),1.08-0.91(m,3H)。

實例166：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(2-側氧基哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用4-胺基哌啶-2-酮代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃N₅O₄S之計算質量為513.6；m/z測得為514.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46-8.30(br,1H),8.30-8.20(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.97-6.92(m, 1H),5.93-5.83(m,1H),4.20-4.13(m,1H),3.22-3.13(m,2H),2.45-2.41(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.03(s,3H),1.96-1.91(m,1H),1.77-1.68(m,1H)。

實例167：N-((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體3)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄FN₅O₃S之計算質量為517.6；m/z測得為518.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.15(m,1H),7.15-7.03(m,3H),7.02-6.91(m,1H),5.93(d,J=5.5Hz,1H),4.90(s,0.5H),4.78(s,0.5H),4.20-4.09(m,1H),3.05-2.90(m,2H),2.79-2.51(m,2H),2.20-2.07(m,1H),2.04(s,3H),1.98-1.72(m,1H)。

實例168：N-((3R,5R)-5-羥基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將N-((3R,5R)-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例179，80mg，0.16mmol)之DCM(5mL)溶液用甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)處理。向經攪拌之反應混合物中添加NaBH(OAc)₃(100mg,0.47mmol)，且將反應混合物在rt下維持1h，然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(53mg，59%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.44(s,1H),8.36-8.30(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.04(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.11-6.04(m,1H),4.76-4.61(m,1H),4.28-4.21(m,1H),3.48-3.36(m,1H),3.24-3.10(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.84-2.75(m,4H),2.12(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.96-1.82(m,1H)。

實例169：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₅N₅O₄S之計算質量為539.6；m/z測得為540.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.23(s,1H),8.42-8.25(m,2H),7.52-7.31(m,3H),7.24-7.05(m,4H),7.02-6.90(m,1H),6.68-6.48(m,1H),6.13(d,J=18.0Hz,1H),6.03-5.93(m,1H),5.72-5.57(m,1H),4.60-4.32(m,1H),3.91-3.35(m,4H),2.24-1.91(m,5H)。

實例170：(R)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用2-乙基苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(60mg,0.11mmol)之DCM(2mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(70mg,0.33mmol)，並在rt下反應20min。將反應藉由添加H₂O(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(51mg，82%產率)。 MS(ESI)：C₃₀H₃₁N₅O₃S之計算質量為541.7；m/z測得為544.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.6Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.18-7.12(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.88-6.83(m,1H),6.02(d,J=5.6Hz,1H),4.21-4.06(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.66-2.56(m,2H),2.33(s,3H),2.26-2.13(m,2H),2.09(s,3H),1.91-1.78(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.22-1.16(m,3H)。

實例171：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(

啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用3-胺基

啶及THF代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯及DMF來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₇N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.0[M+H]⁺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.42-8.08(m,1H),7.59-7.40(m,2H),7.40-7.07(m,6H),7.07-6.90(m,1H),6.05-5.70(m,1H),4.08(s,1H),3.10-2.69(m,5H),2.14-1.93(m,6H),1.86-1.67(m,2H),1.67-1.47(m,1H)。

實例172：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(3-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟G中使用三級丁基4-胺基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯及THF代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯及DMF來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.34-8.24(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.09(m,1H),7.10-6.99(m,3H),6.97-6.86(m,1H),5.99-5.90(m,1H),4.38-4.15(m,0.5H),3.86-3.78(m,0.5H),3.35-3.14(m,2H),3.12-2.92(m,2H),2.77-2.62(m,0.5H),2.33-2.18(m,0.5H),2.03(s,3H),1.97-1.77(m,2H),0.98-0.85(m,3H)。

實例173：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((6R)-6-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟G中使用苄基5-胺基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(中間體20)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，並在步驟H中使用TFA代替MeOH及含水HCl。實例153及實例173係藉由急速管柱層析法(C-18,MeOH/H₂O)，接著藉由製備型TLC從相同反應混合物分離。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為544.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40-8.33(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.33-4.17(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.15-2.04(m,5H),1.84-1.73(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.41-1.32(m,3H)。

實例174：(R)-N-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(5R)-5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃F₂N₅O₃S之計算質量為535.6；m/z測得為535.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.16-7.05(m,3H),7.01-6.95(m,1H),5.96(d,J=5.5Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.03-2.90(m, 2H),2.80-2.66(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.37-2.27(m,1H),2.05(s,3H),2.02-1.94(m,1H)。

實例175：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：1,3-二氟-2-硝基-5-苯氧基苯。向3,5-二氟-4-硝基苯酚(中間體26)(493mg,2.82mmol)之CH₃CN(45mL)溶液中添加(2-三甲基矽基苯基)三氟甲磺酸酯(1.0mL,4.2mmol)，接著添加氟化銫(1.28g,8.45mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜(氬氣針入口)。將反應混合物用飽和含水NaCl(50mL)洗滌，且將水相用Et₂O(50mL)萃取一次。將合併之有機萃取物經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色油狀物團塊之標題化合物(450.7mg.64%)。

步驟B：2,6-二氟-4-苯氧基苯胺：標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟B之方式，並在步驟B中使用1,3-二氟-2-硝基-5-苯氧基苯代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯來製備。

步驟C：2-氯-4-(2,6-二氟-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C之方式，且在步驟C中使用2,6-二氟-4-苯氧基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。

步驟D：三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯。將20mL微波小瓶裝填(R)-1-boc-3-胺基哌啶(5.0g,25mmol)。將小瓶密封，真空化，且回填氬氣三次。經由注射器一次性添加甲基2-巰基乙酸酯(6.7mL,170mmol)並於油浴中加熱至150℃。1h 35分鐘之後，將混合物冷卻至rt，且藉由急速管柱層析法純化，以產生無色油狀物(6.15g.90%)。

步驟E：(R)-三級丁基3-(3-胺基-4-((2,6-二氟-4-苯氧基苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向含有2-氯-4-(2,6-二氟-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈(580mg,1.6mmol)之密封管中添加0.56M三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之二

烷(3.5mL,1.9mmol)溶液。將所得棕色懸浮液於密封管中在氬氣下在150℃下於油浴中加熱15分鐘。將混合物冷卻至rt並直接用於下一反應。

步驟F：(R)-三級丁基3-(5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向(R)-三級丁基3-(3-胺基-4-((2,6-二氟-4-苯氧基苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(966mg,1.62mmol)之二

烷(3.5mL)溶液中添加CDI(1.05g,6.49mmol)並在150℃於油浴中加熱10分鐘。將混合物冷卻至rt並分配介於EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。將水相用EtOAc(2×50mL)萃取，且將合併之有機萃取物用飽和NaCl溶液(50mL)洗滌。將合併之有機相經由無水Na₂SO₄乾燥且過濾。將濾液濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈棕褐色固體之標題化合物(562mg,56%)。

步驟G：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例235)(28.6mg,0.0548mmol)於THF(2mL)中之懸浮液音波處理，以得到乳狀懸浮液。向此懸浮液中添加三乙胺(11μL,0.082mmol)，接著添加(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯醯氯(中間體23)(0.060mmol)之CHCl₃(來自上文步驟H)溶液。將反應混合物在 rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法及HPLC純化，以產生呈白色固體之標題化合物(17.9mg,51%)。MS(ESI)：C₃₃H₂₆F₂N₆O₄S之計算質量為640.7；m/z測得為641.3[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.42-9.68(m,1H),8.45(d,J=5.56Hz,1H),7.39-7.55(m,2H),7.29(t,J=7.33Hz,1H,7.14(d,J=7.58Hz,2H),6.70(d,J=9.09Hz,2H),6.28(d,J=6.06Hz,1H,4.13-4.22(m,1H),3.39-4.02(m,3H),1.65-2.16(m,6H),1.21-1.33(m,3H),0.92-1.04(m,1H)。

實例176：¹³C-(R,Z)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：¹³C-環丙烷甲醛。於冰浴中，在N₂下，在5min內將¹³C-N,N-二甲基甲醯胺(500mg,6.75mmol)之THF(10mL)溶液緩慢添加至含環丙基溴化鎂之THF(0.5M,15mL,7.4mmol)中。將混合物恢復至rt，並攪拌1h，隨後將混合物用3M含水HCl酸化，用Et₂O萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾，以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物(320mg,62%)，其未經純化即用於下一步驟。

步驟B：¹³C-(R,Z)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(如實例110步驟B中所製備，250mg， 0.57mmol)、2-氰基乙酸(97mg,1.1mmol)、三乙胺(115mg,1.14mmol)、及HATU(434mg,1.14mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌3h。將反應藉由添加水來淬滅，且將沉澱物過濾，以得到淡黃色固體。向此固體及¹³C-環丙烷甲醛(122mg,1.71mmol)於EtOH(5mL)中之混合物中添加哌啶(97mg,1.1mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速層析法(C-18,MeOH/H₂O)純化，以產生呈白色固體之標題化合物(12mg,4%)。MS(ESI)：C₂₉H₂₈N₆O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.25(d,J=5.3Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.53-6.01(m,1H),5.86(d,J=5.3Hz,1H),4.39-4.21(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.78(s,3H),3.72-3.63(m,1H),3.30-3.13(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.03(s,3H),2.00-1.89(m,2H),1.86-1.78(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.52-1.44(m,1H),1.09-0.97(m,2H),0.82-0.75(m,2H)。

實例177：¹³C-(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用與實例176中所述相同的程序來製備，但另一異構物係藉由急速層析法(C-18,MeOH/H₂O)來單離。MS(ESI)：C₂₉H₂₈N₆O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.26(d,J=5.4Hz,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H), 6.97(s,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),6.77-6.24(m,1H),5.88(d,J=5.4Hz,1H),3.95-3.82(m,2H),3.78(s,3H),3.71-3.57(m,1H),3.10-2.76(m,2H),2.03(s,3H),1.97-1.86(m,2H),1.82-1.75(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.503-1.43(m,1H),1.16-1.09(m,2H),1.00-0.88(m,1H),0.84-0.77(m,1H)。

實例178：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-氯-4-[4-(環己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈。向冷卻的(0℃)2-氯-4-(4-羥基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(中間體14)(1.0g,3.8mmol)、環己醇(1.16g,11.6mmol)、及PPh₃(1.5g,5.7mmol)之THF(20mL)溶液中添加DIAD(1.17g,5.79mmol)，並在rt下攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(400mg，30%產率)。

步驟B：(R)-5-(4-環己基氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟D至H之方式，且在步驟D中使用2-氯-4-[4-(環己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟C：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向經攪拌之(R)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.20mmol)之DMF(3mL)溶液中添加(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(43mg,0.31mmol)、HATU(120mg,0.32mmol)、及二異丙基乙胺(67mg,0.52mmol)，並在rt下攪拌隔夜，濃縮至乾，且將殘餘物分配介於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離、用鹽水振盪、經由無水Na₂SO₄乾燥。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈棕色固體之標題化合物(26mg，16%產率)。MS(ESI)：C₃₄H₃₆N₆O₄S之計算質量為624.8；m/z測得為625.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.46(s,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.60-6.48(m,1H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),4.44-4.33(m,1H),4.11-3.94(m,2H),2.10(s,3H),2.06-1.95(m,4H),1.94-1.65(m,5H),1.64-1.26(m,10H),1.25-1.14(m,2H),1.06-0.77(m,2H)。

實例179：N-((3R,5R)-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(中間體4)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS (ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₄S之計算質量為515.6；m/z測得為516.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.24(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.00-6.94(m,1H),5.98(d,J=5.6Hz,1H),4.52-4.37(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.22-3.11(m,1H),2.91-2.81(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.12(s,3H),2.07-1.87(m,2H)。

實例180：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.31(d,J=5.5,1H),7.46-7.36(m,2H),7.33-7.24(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.05(d,J=5.6,1H),4.24-4.11(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.36(s,3H),2.31-2.17(m,2H),2.12(s,3H),1.94-1.80(m,2H),1.75-1.61(m,1H),1.56-1.45(m,1H)。

實例181：(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

在Ar下向經烘箱乾燥之具有攪拌棒的微波小瓶中添加含(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例860，313.4mg，0.523mmol)、氰基乙酸(72mg,0.84mmol)、HATU(258mg,0.680mmol)、及三乙胺(0.147mL,1.04mmol)之THF(2.1mL)，並在微波中在100℃下溫熱5min。將反應混合物過濾且藉由HPLC純化，以產生標題化合物(203mg，58%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₄N₆O₄S之計算質量為552.6；m/z測得為553.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.42-8.24(m,1H),7.50-7.37(m,4H),7.24-7.05(m,5H),6.27-6.13(m,1H),4.53-4.30(m,1H),4.03-3.60(m,4H),3.23-2.68(m,2H),2.16-1.48(m,4H)。

實例182：(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

在Ar下向經烘箱乾燥之具有攪拌棒的微波小瓶中添加(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例860，69.5mg，0.143mmol)、氰基硼氫化鈉(19.7mg,0.313mmol)、及MeOH(3mL)，並於冰浴中冷卻至0℃。接著，經由注射器添加含水甲醛(0.01mL，37wt.%於H₂O中)，並使其緩慢溫熱至rt。將反應混合物過濾且藉由HPLC純化，以產生呈白色蓬鬆固體之標題化合物(25.3mg，35%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.27(d,J=5.6Hz,1H),7.50-7.31(m,4H),7.24-7.03(m,6H),6.14(d,J=5.6Hz,1H),4.27-4.05(m,1H),2.99-2.63(m,2H),2.33(s,3H),2.25-2.07(m,2H),1.97-1.41(m,4H)。

實例183：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基甲基(2-(3-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯。向(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98，30mg，0.056mmol)、2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸(中間體21)(16mg,0.085mmol)、HATU(28mg,0.074mmol)、及三乙胺(0.031mL,0.22mmol)之溶液中添加DMF(1.5mL)。將反應混合物在rt下攪拌隔夜，隨後藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物。

步驟B：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基甲基(2-(3-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯(25mg,0.037mmol)之HCl/MeOH(2M,2mL)溶液在rt下攪拌4h，隨後將pH用飽和NaHCO₃調整至pH>7，且藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(5mg，24%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₃₀N₆O₄S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.16-8.07(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.23-7.12(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.04-7.01(m,1H),7.01-6.91(m,1H),5.90-5.75(m,1H),4.26-4.09(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.73-3.55(m,2H),3.48-3.41(m,1H),2.60-2.49(m,3H),2.15-2.08(m,3H),2.02-1.87(m,3H),1.85-1.73(m,1H),1.67-1.56(m,1H)。

實例184：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98，30mg，0.06mmol)、三乙胺(15mg,0.015mmol)、及丙醯基丙酸酯(15mg,0.12mmol)之DCM(15mL)溶液在rt下攪拌30min。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(19mg，57%產率)。MS(ESI)： C₃₀H₂₉N₅O₄S之計算質量為555.6；m/z測得為556.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34-8.28(m,1H),7.51-7.35(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.21-7.13(m,1H),711-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.09-6.01(m,1H),4.54-3.83(m,3H),3.16-2.97(m,1H),2.85-2.65(m,1H),2.59-2.36(m,2H),2.15-2.09(m,3H),2.09-2.00(m,1H),1.91-1.51(m,3H),1.17-1.09(m,3H)。

實例185：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：4-環丙氧基-2-甲基-1-硝基苯。標題化合物係使用實例33步驟A之方法，使用溴環丙烷代替2-碘丙烷來製備。

步驟B：(R)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟B至H之方式，且在步驟B中使用4-環丙氧基-2-甲基-1-硝基苯代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟C：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(80mg,0.17mmol)、(E)-2-氰基-3- 環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(48mg,0.35mmol)、HATU(85mg,0.22mmol)、及二異丙基乙胺(44mg,0.35mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由HPLC純化，以產生呈白色固體之標題化合物(27mg，27%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₀N₆O₄S之計算質量為582.7；m/z測得為583.1[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.27(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.57-6.49(m,1H),6.04-5.99(m,1H),4.14-3.93(m,3H),3.89-3.79(m,1H),3.25-3.05(m,2H),2.12(s,3H),2.09-1.95(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.25-1.15(m,2H),1.01-0.91(m,1H),0.87-.077(m,3H),0.75-0.69(m,2H)。

實例186：N-((3S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例218，100mg，0.2mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(127mg,0.597mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(86mg，80%產率)。 MS(ESI)：C₂₇H₂₄FN₅O₃S之計算質量為517.6；m/z測得為518.0[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.09-7.01(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.04(d,J=5.5Hz,1H),5.39-5.18(m,1H),4.66-4.51(m,1H),3.64-3.53(m, 1H),3.43-3.37(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.70(s,3H),2.08(s,3H)。

實例187：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基氮

-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：N-(氮

基-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基4-胺基氮

-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基氮

-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向N-(氮

-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.2mmol)及甲醛(0.4mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(124mg,0.585mmol)，並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(70mg，68%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.24(d,J=5.4Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.22-12(m,1H),7.11-7.01(m,3H),7.01-6.92(m,1H),5.98(d,J=5.4Hz,1H),4.27-4.15(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.96-2.79(m,3H),2.54(s,3H),2.16-2.06(m,5H),2.02-1.87(m,2H),1.83-1.70(m,2H)。

實例188：(R)-N-(1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，110mg，0.22mmol)之DMF(3mL)溶液中添加3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(44mg,0.33mmol)、HATU(100mg,0.26mmol)、及三乙胺(0.123mL,0.880mmol)，並在rt下攪拌4h。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(50mg，36%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₅N₅O₅S之計算質量為613.7；m/z測得為614.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.6,1H),7.46-7.36(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.13-6.02(m,1H),4.44-4.23(m,2H),4.03-3.92(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.36(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.12(s,3H),2.08-2.01(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.30(s,6H)。

實例189：N-(1-氰基氮

-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟G中使用三級丁基4-胺基氮

-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，並在步驟I中使用溴氰代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₆N₆O₃S之計算質量為538.6；m/z測得為539.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.50-3.38(m,2H),3.33-3.30(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.14-2.08(m,4H),2.05-1.88(m,3H),1.85-1.69(m,2H)。

實例190：N-((R)-1-((R)-2,3-二甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：甲基(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙酸酯。在rt下向甲基環丙烷羧酸酯(1.0g,9.8mmol)之MeOH(1mL)溶液中添加Mg₂(SO₃CF₃)₂(4.05g,11.7mmol)並溫熱至40℃持續16h。將反應混合物過濾，用DCM洗滌，且濃縮至乾，以產生呈無色油狀物之標題化合物(900mg,69%)。

步驟B：甲基(2R)-2,3-二甲氧基丙酸酯。在rt下向甲基(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙酸酯(900mg,6.7mmol)之DCM(10mL)溶液中添加碘甲烷(1.90g,13.4mmol)及Ag₂O(2.32g,10.0mmol)。將反應溫熱至40℃持續16h，過濾，用DCM洗滌，且濃縮至乾，以產生呈無色油狀物之標題化合物(400mg,40%)。

步驟C：(2R)-2,3-二甲氧基丙酸。將甲基(2R)-2,3-二甲氧基丙酸酯(400mg,2.7mmol)、LiOH˙H₂O(454mg,10.8mmol)之二甲氧基甲烷(4mL)及H₂O(1mL)溶液在rt下反應16h。將pH調整至pH<7，用DCM萃取，濃縮，以移除DCM，其產生呈無色油狀物之二甲氧基甲烷溶液之標題化合物(3.0g)。

步驟D：N-((R)-1-((R)-2,3-二甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(2R)-2,3-二甲氧基丙酸(50mg,0.37mmol)之DCM(5mL)溶液中添加草醯氯(2mL)並在60℃下反應隔夜。將反應混合物濃縮至乾並溶於DCM(5mL)中。將混合物添加至(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，80mg，0.16mmol)及三乙胺(40mg,0.40mmol)之DCM(5mL)溶液並在rt下反應30min。將反應用H₂O淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈灰白色固體之標題化合物(30mg,30%)。MS(ESI)：C₃₂H₃₃N₅O₆S之計算質量為615.7；m/z測得為616.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.41-8.27(m,1H),7.46-7.34(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.27-7.17(m,1H),7.15-7.02(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.12-6.03(m,1H),4.68-4.47(m,3H),4.41-3.89(m,3H),3.77-3.55(m,2H),3.44-3.36(m,4H),3.52-3.12(m,1H),3.01-2.77(m,1H),2.19-2.11(m,3H),2.07-2.01(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.78-1.49(m,2H)。

實例191：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-羧酸酯。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，300mg，0.60mmol)、(3R)-1-三級丁氧基羰基吡咯啶-3-羧酸(258mg,1.20mmol)、HATU(456mg,1.20mmol)、及三乙胺(121mg,1.20mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下反應2h。將反應用H₂O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(350mg，83%產率)。

步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-三級丁基3-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-羧酸酯(350mg,0.50mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加HCl(37%,2mL)，且在rt下反應1h。將反應藉由添加飽和NaHCO₃溶液(20mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以產生呈黃色固體之標題化合物(200mg，67%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₂N₆O₄S之計算質量為596.7；m/z測得為597.1 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.43(s,1H),8.36-8.30(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.13-6.03(m,1H),4.52-4.33(m,1H),4.24-3.87(m,2H),3.75-3.61(m,2H),3.44-3.31(m,3H),3.09-2.62(m,2H),2.40-2.15(m,1H),2.15-1.99(m,5H),1.92-1.50(m,3H)。

實例192：N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用(4-胺基四氫哌喃-4-基)甲醇代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₆N₄O₅S之計算質量為530.6；m/z測得為531.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.14(s,1H),8.35-8.23(m,1H),7.48-7.41(m,2H),7.38-7.30(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.16-7.06(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.00-5.86(m,1H),5.08-4.90(m,1H),3.71-3.52(m,6H),2.29-2.12(m,2H),2.06(s,3H),1.68-1.56(m,2H)。

實例193：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：步驟A：4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯。向3-甲基-4-硝基苯酚(5.0g,33mmol)及K₂CO₃(13.6g,98.6mmol)於DMF(25mL)中之混合物中添加溴乙烷(8.9g,82mmol)，並將反應在80℃下攪拌隔夜。將水添加至反應混合物中，且沉澱出黃色固體。將沉澱物過濾，用水洗滌，且乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(4.5g，76%產率)。

步驟B：(R)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟B至H之方式，且在步驟B中使用4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟C：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向經攪拌之(R)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.22mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(36mg,0.26mmol)、HATU(100mg,0.26mmol)、及二異丙基乙胺(60mg,0.46mmol)，並在rt下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾，並將殘留物分配介於乙酸乙酯和水間。將有機層分離、用鹽水振盪，經由無水Na₂SO₄乾燥，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈棕色固體之標題化合物(73mg，56% 產率)。MS(ESI)：C₃₀H₃₀N₆O₄S之計算質量為570.7；m/z測得為571.9[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.29(d,J=5.2Hz,1H),7.26-7.16(m,1H),7.01-6.94(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.60-6.47(m,1H),6.04-5.97(m,1H),4.27-3.88(m,5H),3.25-3.00(m,1H),2.14-2.09(m,3H),2.09-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,3H),1.25-1.13(m,2H),1.04-0.70(m,2H)。

實例194：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用2-氟苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀FN₅O₃S之計算質量為465.5；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.37(s,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),8.24-8.03(m,1H),7.68-7.54(m,2H),7.54-7.46(m,,1H),7.44-7.33(m,1H),6.87-6.64(m,1H),6.15-5.97(m,2H),5.65(d,J=10.6Hz,1H),4.55-4.11(m,1H),4.10-3.88(m,1H),3.79-3.69(br,1H),3.14-2.90(m,1H),2.83-2.57(m,1H),2.05-1.85(m,1H),1.83-1.52(m,2H),1.52-1.29(m,1H)。

實例195：(R,Z)-N-(1-(4-胺基-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R,Z)-三級丁基(4-氰基-2-甲基-5-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊-3-烯-2-基)胺甲酸酯。將((R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，300mg，0.53mmol)、三級丁基N-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)胺甲酸酯(297mg,1.59mmol)、哌啶(0.5mL)、乙酸(0.2mL)、二

烷(15mL)、及4A分子篩(1g)之溶液添加至燒瓶中並在100℃下在N₂下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈淺黃色固體之標題化合物(188mg，48.2%產率)。

步驟B：(R,Z)-N-(1-(4-胺基-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R,Z)-三級丁基(4-氰基-2-甲基-5-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊-3-烯-2-基)胺甲酸酯(188mg,0.255mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加濃HCl(5mL)並在rt下攪拌10min。將混合物濃縮至乾，用DCM稀釋，用飽和NaHCO₃及鹽水洗滌，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(151mg，90.6%產率)。MS(ESI)：C₃₄H₃₃N₇O₄S之計算質量為635.7；m/z測得為636.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.28-8.20(m,1H),7.83-7.63(m,1H),7.42-7.34(m,2H), 7.28-7.21(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.09-7.00(m,3H),6.98-6.92(m,1H),6.01-5.95(m,1H),4.30-3.73(m,3H),3.36-3.25(m,2H),2.14-2.04(m,4H),2.01-1.83(m,2H),1.75-1.62(m,1H),1.60-1.46(m,6H)。

實例196：(R,E)-N-(1-(3-(1-胺基環丙基)-2-氰基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R,E)-三級丁基(1-(2-氰基-3-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)環丙基)胺甲酸酯。將((R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，150mg，0.26mmol)、三級丁基N-(1-甲醯基環丙基)胺甲酸酯(147mg,0.795mmol)、哌啶(0.3mL)、乙酸(0.1mL)、二

烷(10mL)、及4A分子篩(1g)之溶液在100℃下在N₂下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈淺黃色固體之標題化合物(153mg，78.5%產率)。

步驟B：(R,E)-N-(1-(3-(1-胺基環丙基)-2-氰基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R,E)-三級丁基(1-(2-氰基-3-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)環丙基)胺甲酸酯(153mg,0.21mmol)之MeOH(4mL)溶液中添加TFA(1mL)並在rt下攪拌20min。將混合物濃縮至乾，用DCM稀釋，用飽和NaHCO₃及鹽水洗滌，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈棕色固體之標題化合物(68mg，51%產率)。MS(ESI)：C₃₄H₃₁N₇O₄S之計算質量為633.7；m/z測得為634.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.36-8.18(m,1H),7.59-7.18(m,4H),7.18-6.85(m,5H),6.03-5.84(m,1H),4.66-4.39(m,1H),4.12-3.69(m,2H),3.07-2.67(m,2H),2.10-1.77(m,6H),1.77-1.48(m,3H),1.39-1.11(m,2H)。

實例197：N-((3R,5S)-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H，在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(中間體2)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₄S之計算質量為515.6；m/z測得為516.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.27(m,1H),7.47-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.41-4.25(m,1H),4.12-4.00(m,1H),3.29-3.19(m,2H),3.14-3.02(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.26-2.15(m,1H),2.14-2.07(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。

實例198：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-羰基) 哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，90mg，0.18mmol)、(3R)-四氫呋喃-3-羧酸(88mg,0.76mmol)、HATU(168mg,0.44mmol)、及三乙胺(45mg,0.45mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下反應2h。將反應藉由添加H₂O(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(52mg，48%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₁N₅O₅S之計算質量為597.7；m/z測得為598.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.27(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.12-7.00(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.11-6.00(m,1H),4.52-4.29(m,1H),4.21-3.79(m,6H),3.52-3.38(m,1H),3.22-3.00(m,1H),2.87-2.69(m,1H),2.39-2.14(m,1H),2.14-2.09(m,3H),2.09-1.97(m,2H),1.88-1.50(m,3H)。

實例199：(R,E)-N-(1-(3-環丙基丙烯醯胺基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，100mg，0.2mmol)及(E)-3-環丙基丙-2-烯酸(500mg,4.5mmol)之無水DMF(5mL)溶液中添加HATU(228mg,0.600mmol)及二異丙基乙胺(130mg,1.0mmol)，並在rt下攪拌隔夜。將反應混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(41mg，34%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₁N₅O₄S之計算質量為593.7；m/z測得為594.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.51-9.41(m,1H),8.34(d,J=5.4Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.20-7.13(m,2H),7.12-7.06(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.52-6.33(m,2H),6.00(d,J=5.4Hz,1H),4.16-4.06(m,1H),4.01-3.78(m,1H),3.63-3.27(m,2H),2.14-2.09(m,3H),2.05-1.92(m,1H),1.81-1.58(m,5H),0.96-0.82(m,2H),0.76-0.42(m,2H)。

實例200：N-((3S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例241，100mg，0.2mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(127mg,0.597mmol)並在rt下攪拌隔夜，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(53mg，50%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₄S之計算質量為515.6；m/z測得為516.4[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.17(m,1H),7.43-7.33(m,2H),7.33-7.23(m,1H),7.18-7.09(m,1H),7.10-7.00(m,3H),7.00-6.90(m,1H),6.04-5.93(m,1H),4.57-4.37(m,2H),3.14-2.94(m,2H),2.87-2.69(m,2H),2.47(s,3H),2.09(s,3H)。

實例201：(R)-5-(4-(2-環丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-環丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用2-環丙基苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(2-環丙基苯氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-環丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.19mmol)之DCM(10mL)溶液中添加甲醛(30mg，1.0mmol，37wt.%於H₂O中)，並在rt下攪拌10min之後，添加NaBH(OAc)₃(78mg,0.37mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，隨後將pH用2M含水NaOH調整至pH>7，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(45mg，44%產率)。 MS(ESI)：C₃₁H₃₁N₅O₃S之計算質量為553.7；m/z測得為554.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.24(d,J=5.5,1H),7.29-7.20(m,1H),7.19-7.06(m,2H),7.02-6.89(m,3H),6.86-6.76(m,1H),5.89(d,J=5.5,1H),4.06-3.93(m,1H),2.91-2.76(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.23(s,3H),2.08-1.92(m,6H),1.82-1.66(m,2H),1.59-1.48(m,1H),1.43-1.32(m,1H),0.90-0.80(m,2H),0.67-0.57(m,2H)。

實例202：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用4-胺基吡咯啶-2-酮代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁N₅O₄S之計算質量為499.5；m/z測得為500.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆之混合物)：δ 8.25-8.16(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.27-7.18(m,1H),7.15-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,2H),7.01-7.98(m,1H),6.92-6.88(m,1H),5.93-5.84(m,1H),4.67-4.52(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.25-3.19(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.36-2.29(m,1H),2.01(s,3H)。

實例203：N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例258，150mg，0.29mmol)及甲醛(0.6mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(30mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(186mg,0.878mmol)，並在rt下攪拌3h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(110mg，71%產率)。 MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.23(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.32(m,2H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),7.09-6.98(m,3H),6.97-6.85(m,1H),5.89(d,J=5.4Hz,1H),3.90-3.64(m,2H),2.98-2.75(m,1H),2.24(s,3H),2.20-2.11(m,1H),2.03(s,3H),1.89-1.72(m,2H),1.69-1.53(m,1H),1.43-1.28(m,1H),1.05(d,J=6.2Hz,3H)。

實例204：(R)-N-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、2-甲基丙-2-烯酸(52mg,0.60mmol)、HATU(148mg,0.390mmol)、及二異丙基乙胺(77mg,0.60mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由HPLC純化，以產生呈棕色固體之標題化合物(105mg，66.1%產率)。 MS(ESI)：C₃₁H₂₉N₅O₄S之計算質量為567.7；m/z測得為568.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.27-8.22(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.14-7.07(m,1H),7.07-6.98(m,3H),6.94-6.87(m,1H),5.97-5.91(m,1H),5.17-4.93(m,2H),4.05-3.89(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.08-2.62(m,2H),2.05-1.99(m,3H),1.96-1.88(m,1H),1.84(s,3H),1.78-1.69(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.49-1.39(m,1H)。

實例205：N-(1-(環丙烷羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用1-(環丙基羰基)-3-哌啶胺HCl代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₁H₂₉N₅O₄S之計算質量為567.7；m/z測得為568.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.13-7.03(m,3H),6.98(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),6.09(d,J=5.5Hz,1H),4.51(d,J=63.3Hz,1H),4.34(s,1H),4.20(d,J=13.6Hz,1H),3.97(d,J=38.8Hz,1H),3.30-3.15(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.13(s,3H),2.00(s,1H),1.95-1.08(m,3H),0.99-0.69(m,4H)。

實例206：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基氮

-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：N-(氮

基-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基3-胺基氮

步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基氮

-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向N-(氮

-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.2mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH溶液中添加NaBH(OAc)₃(124mg,0.585mmol)，並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(70mg，63%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.5[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.50(s,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.97(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),6.06(d,J=5.6Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),3.43-3.30(m,2H),3.27-3.12(m,2H),2.84(s,3H),2.15-2.04(m,1H),2.08(s,3H),2.01-1.83(m,4H),1.74-1.62(m,1H)。

實例207：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-羰基) 哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，120mg，0.24mmol)、(3S)-四氫呋喃-3-羧酸(100mg,0.86mmol)、HATU(150mg,0.40mmol)、及三乙胺(80mg,0.79mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下反應2h。將反應用H₂O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈灰白色固體之標題化合物(57mg，40%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₁N₅O₅S之計算質量為597.7；m/z測得為598.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32-8.27(m,1H),7.42-7.29(m,3H),7.19-7.09(m,1H),7.09-7.00(m,3H),6.97-6.90(m,1H),6.04-5.98(m,1H),4.60-4.31(m,1H),4.26-4.08(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.85-3.66(m,4H),3.52-3.37(m,1H),3.15-2.92(m,1H),2.81-2.59(m,1H),2.15-1.97(m,6H),1.89-1.73(m,1H),1.73-1.41(m,2H)。

實例208：N-((3S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-((3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例211，100mg，0.19mmol)及甲醛(0.4mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(123mg,0.582mmol)並在rt下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(54mg，52%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.23(d,J=5.4Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),7.28-7.18(m,1H),7.14-7.06(m,1H),7.06-6.95(m,3H),6.94-6.85(m,1H),5.94(d,J=5.4Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.27(s,3H),2.92-2.78(m,2H),2.71-2.59(m,2H),2.32(s,3H),2.03(s,3H)。

實例209：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用5-氯-1,3-苯并二

呃-4-胺及2,4-二氯吡啶-3-甲腈代替2-甲基-4-苯氧基苯胺及2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₈ClN₅O₅S之計算質量為511.9；m/z測得為512.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37(d,J=5.5Hz, 1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.70-6.52(m,1H),6.32-6.23(m,2H),6.13-6.07(m,2H),5.82-5.67(m,1H),4.67-4.57(m,1H),4.01-3.51(m,4H),2.40-2.21(m,1H),2.19-2.03(m,1H)。

實例210：(R)-5-(2-甲基-4-(間甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-(間甲苯基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用間甲酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-(間甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-甲基-4-(間甲苯基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(88mg,0.17mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(73mg,0.34mmol)並在rt下攪拌4h。將混合物用DCM(50mL)、MeOH(5mL)、及水(30mL)稀釋。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(62mg，65%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.26(d, J=5.3Hz,1H),8.05(br,1H),7.33-7.26(m,2H),7.05-7.01(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.95-6.90(m,2H),6.89-6.85(m,1H),5.88(d,J=5.4Hz,1H),3.95-3.87(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.30(s,3H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.93-1.83(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.54-1.45(m,1H),1.35-1.27(m,1H)。

實例211：N-((3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之步驟A至H，且在步驟G中使用三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸酯(中間體11)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₄S之計算質量為515.6；m/z測得為516.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),7.07-6.99(m,3H),6.92(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.53-3.45(m,2H),3.36(s,3H),3.35-3.27(m,2H),2.04(s,3H)。

實例212：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-(乙基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：3-溴-3-甲基丁醛。向3-甲基丁醛(1.0g,12mmol)之Et₂O(10mL)溶液中緩慢添加溴-1,4-二

烷錯合物(1.44g,5.81mmol)，同時用冰水冷卻。將反應混合物在rt下攪拌隔夜，隨後添加10%含水Na₂S₂O₄。在rt下攪拌30min之後，將混合物用Et₂O萃取。將有機層用鹽水洗滌、以無水MgSO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾，以得出呈黃色液體之標題化合物(1.1g,56%)。

步驟B：3-乙基胺基-3-甲基丁醛。向3-溴-3-甲基丁醛(650mg,3.94mmol)之Et₂O(10mL)溶液中添加乙胺(0.773mL,11.8mmol)，同時用冰水冷卻。將反應混合物在rt下攪拌隔夜，隨後濃縮至乾，且殘餘物未經純化即用於下一步驟。

步驟C：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-(乙基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，98mg，0.17mmol)、3-(乙基胺基)-3-甲基丁醛(60mg,0.52mmol)、及哌啶(0.0085mL,0.086mmol)之CH₃CN(5mL)溶液在60℃下攪拌隔夜，濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(20mg，17%產率)。MS(ESI)：C₃₆H₃₇N₇O₄S之計算質量為663.8；m/z測得為664.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.12-8.03(m,1H),7.63-7.51(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.19-7.12(m,2H),7.11-7.07(m,2H),7.06-7.02(m,1H), 6.98-6.93(m,1H),5.84-5.78(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.54-3.45(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.16-2.08(m,5H),2.08-1.97(m,2H),1.75-1.70(m,1H),1.58-1.45(m,6H),1.18-1.12(m,3H)。

實例213：(R)-N-(1-環丙基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(209mg,1.20mmol)、NaBH₃CN(38mg,0.60mmol)、及乙酸(2滴)之MeOH(10mL)溶液在55℃下加熱隔夜。將產物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(76mg，41%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.5[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34-8.30(m,1H),8.21(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.09-6.06(m,1H),4.20-4.09(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.11(s,3H),1.98-1.80(m,2H),1.74-1.52(m,2H),0.71-0.59(m,4H)。

實例214：(R)-5-(4-(3-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(3-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用3-氟苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(3-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(3-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(96mg,0.19mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(78mg,0.37mmol)，並在rt下攪拌4h。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、及水(30mL)，並將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(58mg，56%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₆FN₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.24(d,J=5.2Hz,1H),8.11(br,1H),7.47-7.39(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.16-7.08(m,1H),7.05-6.95(m,3H),6.94-6.88(m,1H),5.90(d,J=5.1Hz,1H),3.95-3.87(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.18(s,3H),2.03(s,3H),1.95-1.84(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.36-1.25(m,1H)。

實例215：(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

酸(2.33g,19.1mmol)、Cu(OAc)₂(4.62g,25.5mmol)、及三乙胺(6.44g,6.37mmol)之DCM(60mL)溶液中添加4A分子篩(粉末<50μm，2g)。將混合物在rt下在N₂下攪拌隔夜，隨後過濾，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(2.7g，91%產率)。

步驟C：(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(150mg,0.30mmol)、3-甲氧基丙酸(27mg,0.26mmol)、HATU(227mg,0.596mmol)、及三乙胺(60mg,0.60mmol)之DMF(4mL)溶液在rt下攪拌2h，隨後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(103mg，58.1%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₈FN₅O₅S之計算質量為589.6；m/z測得為590.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.39(s, 1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.22-7.89(m,1H),7.65-7.51(m,1H),7.51-7.40(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.21-7.09(m,3H),6.99-6.89(m,1H),6.17(d,J=5.4Hz,1H),4.49-4.08(m,1H),3.97-3.62(m,2H),3.58-3.46(m,2H),3.22-3.15(m,3H),3.05-2.80(m,1H),2.68-2.49(m,3H),1.98-1.83(m,1H),1.81-1.51(m,2H),1.49-1.26(m,1H)。

實例216：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至G之方式，且在步驟C中使用2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(中間體15)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃N₅O₃S之計算質量為461.5；m/z測得為462.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.29(d,J=5.5,1H),7.48-7.39(m,3H),7.35-7.30(m,1H),6.86-6.71(m,1H),6.25-6.14(m,1H),5.96(d,J=5.5,1H),5.76-5.67(m,1H),4.56-4.26(m,1H),4.21-3.90(m,2H),3.20-3.11(m,1H),2.65-2.82(m,1H),2.16(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.80-1.22(m,1H),1.63-1.52(m,1H)。

實例217：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至G中所述之類似條件，並在步驟G中使用1-(2-胺基乙基)咪唑啶-2-酮代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄N₆O₄S之計算質量為528.6；m/z測得為528.9[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 9.55(s,1H),8.32(s,1H),7.44-7.35(m,2H),7.23-7.15(m,3H),7.14-7.07(m,2H),7.00(d,J=2.7Hz,1H),6.99-6.91(m,1H),5.97(d,J=5.2Hz,1H),4.94(s,1H),3.70-3.56(m,4H),3.56-3.40(m,4H),2.13(s,3H)。

實例218：N-((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4S)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂FN₅O₃S之計算質量為503.5；m/z測得為504.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.26(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.28(d,J=8.6 Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),7.12-.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),5.28-5.11(m,1H),4.56-4.46(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.11(s,3H)。

實例219：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，90mg，0.18mmol)、四氫哌喃-4-羧酸(88mg,0.67mmol)、HATU(168mg,0.442mmol)、及三乙胺(45mg,0.45mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下反應2h。將反應藉由添加H₂O(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物(57mg，53%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₃N₅O₅S之計算質量為611.7；m/z測得為612.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.31(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.22-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.05(m,1H),4.56-4.26(m,1H),4.21-3.81(m,4H),3.61-3.38(m,2H),3.20-2.93(m,2H),2.83-2.67(m,1H),2.14-2.08(m,3H),2.08-1.98(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.82-1.63(m,4H),1.63-1.48(m,2H)。

實例220：(R)-5-(4-(2-羥基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：甲基3-胺基-4-((4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯氧基)-2-甲基苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯。將4-((4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯氧基)-2-甲基苯基)胺基)-2-氯菸鹼甲腈(中間體25)(2.54g,5.45mmol)、甲基2-氫硫基乙酸酯(1.157g,10.90mmol)、及NaOMe(589mg,10.9mmol)之MeOH(15mL)溶液在回流下攪拌16小時。將混合物濃縮至乾，且分散介於DCM與水之間。將有機層收集，濃縮至乾，且未經進一步純化即用於下一步驟(1.345g，46%產率)。

步驟B：甲基5-(4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯。將甲基4-((4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯氧基)-2-甲基苯基)胺基)-3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯(1.345g,2.511mmol)及CDI(1.221g,7.530mmol)之二

烷(15mL)溶液在回流下攪拌3小時，濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到標題化合物(1.03g，73.0%產率)。

步驟C：5-(4-(2-羥基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。將甲基5-(4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯(1.03g,1.83mmol)及LiOH˙H₂O(385mg,9.18mmol)之THF/MeOH/水(10mL/4mL/4mL)溶液在回流下攪拌4小時，在真空下濃縮至一半體積，且將pH使用AcOH調整至pH=6。將沉澱物藉由過濾來收集，並在真空中乾燥以得出標題化合物(702mg，88.0%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟D：(R)-5-(4-(2-羥基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向5-(4-(2-羥基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(702mg,1.62mmol)及三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯(649mg,3.24mmol)之DMF(3mL)溶液中添加HATU(1.232g,3.240mmol)及三乙胺(328mg,3.24mmol)，並在室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮至乾，並將殘餘物溶解於MeOH(20mL)及濃HCl(2mL)中。將混合物濃縮至乾並分散介於DCM與10%含水NH₃之間，將有機層收集，濃縮至乾，且未經進一步純化即用於下一步驟(610mg，73%產率)。

步驟E：(R)-5-(4-(2-羥基苯氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-羥基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(316mg,0.613mmol)之DCM(10mL)溶液中添加甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(260mg,1.23mmol)，並在室溫下攪拌4小時。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、水(30mL)、及NH₄OH水溶液(2mL)。將有機層分離，濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(82mg，25%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.64(br,1H),8.36-8.24(m,1H),8.14-7.94(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.12-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.93-6.83(m,2H),6.83-6.75(m,1H),5.94-5.82(m,1H),3.98-3.91(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.22(s,3H),2.02(s,3H),1.97-1.88 (m,2H),1.81-1.75(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.39-1.30(m,1H)。

實例221：(R,E)-N-(1-(3-乙氧基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(E)-3-乙氧基丙-2-烯酸。將乙基(E)-3-乙氧基丙-2-烯酸酯(5.0g,0.035mmol)之溶液溶解於2M NaOH(40mL)溶液中並回流4小時。將混合物冷卻至rt，將pH用4M含水HCl調整至pH 3，並用乙酸乙酯萃取。將有機相用活化炭及硫酸鈉處理，過濾，且濃縮至乾，以得到呈棕褐色固體之標題化合物(1.8g，44%產率)。

步驟B：(R,E)-N-(1-(3-乙氧基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(EZ)-3-乙氧基丙-2-烯酸(81mg,0.70mmol)及亞硫醯氯(1mL)之溶液回流2h且濃縮至乾，以得到(EZ)-3-乙氧基丙-2-烯醯氯粗產物。向冷卻經攪拌之(EZ)-3-乙氧基丙-2-烯醯氯之DCM(5mL)溶液中添加(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，300mg，0.60mmol)及三乙胺(182mg,1.80mmol)。將混合物溫熱並在rt下攪拌1h。添加水並將溶液用DCM萃取。將有機層濃縮至乾，且將所得殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(80mg，22%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₁N₅O₅S之計算質量為597.7； m/z測得為598.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.20(m,1H),7.60-7.42(m,1H),7.41-7.30(m,3H),7.19-7.10(m,1H),7.07-6.98(m,3H),6.98-6.90(m,1H),6.09-5.98(m,1H),5.88-5.76(m,1H),4.63-4.13(m,1H),4.09-3.72(m,4H),3.18-3.01(m,1H),3.00-2.66(m,1H),2.12-2.04(m,3H),2.03-1.95(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.57-1.43(m,1H),1.33-1.21(m,3H)。

實例222：(R)-5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至G中所述之類似條件，且在步驟C中使用2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯胺(中間體9)代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₆FN₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.16-7.08(m,2H),6.90-6.83(m,1H),6.81-6.72(m,1H),6.10(d,J=5.5Hz,1H),4.26-4.11(m,1H),3.05-2.92(m,1H),2.83-2.69(m,1H),2.38-2.35(m,3H),2.30-2.18(m,2H),2.15(s,3H),1.97-1.78(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.59-1.44(m,1H)。

實例223：(R)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，且在步驟A中使用2-異丙基苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(2-異丙基苯氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.19mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(6mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(118mg,0.555mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(63mg，54%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₃N₅O₃S之計算質量為555.7；m/z測得為556.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.49(s,1H),8.35-8.21(m,1H),7.46-7.34(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.24-7.14(m,2H),7.01-6.92(m,2H),6.91-6.82(m,1H),6.08-5.96(m,1H),4.35-4.22(m,1H),3.52-3.38(m,1H),3.28-3.17(m,2H),2.90-2.66(m,5H), 2.14-2.06(m,3H),2.05-1.94(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.22(d,J=6.9Hz,6H)。

實例224：N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(中間體6)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.24(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.01-6.93(m,1H),5.98(d,J=5.6Hz,1H),4.41-4.25(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.41-3.37(m,3H),3.22-3.13(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.11(s,3H),1.87-1.75(m,1H)。

實例225：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.30mmol)及3-甲基丁-2-烯酸(60mg,0.60mmol)之DMF(2mL)溶液中添加HATU(228mg,0.600mmol)及三乙胺(61mg,0.60mmol)並在rt下攪拌4小時。將混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(117mg，66.0%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₁N₅O₄S之計算質量為581.7；m/z測得為582.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.22(s,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H),8.11-8.00(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.13-7.02(m,3H),6.99-6.92(m,1H),5.94(d,J=5.1Hz,1H),5.90-5.81(m,1H),4.44-4.10(m,1H),3.90-3.69(m,2H),3.05-2.85(m,1H),2.69-2.52(m,1H),2.03(s,3H),1.95-1.86(m,1H),1.79-1.72(m,6H),172-1.51(m,2H),1.42-1.30(m,1H)。

實例226：(R)-5-(4-(3-甲氧基甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：4-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]-2-甲基苯胺。向1-溴-3-(甲氧基甲基)苯(2.6g,13mmol)及4-胺基-3-甲基苯酚(1.6g,13mmol)之CH₃CN(50mL)溶液中添加K₂CO₃(7.10g,51.5mmol)、(1R,2R)-N ¹,N ²-二甲基環己烷-1,2-二胺(369mg,2.59mmol)、及CuI(247mg,1.30mmol)，且將其裝填N₂並在80℃下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾，用EtOAc/H₂O萃取，將有機層收集且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黑色固體之標題化合物(500mg，16%產率)。

步驟B：(R)-5-(4-(3-甲氧基甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至G中所述之類似條件，且在步驟C中使用4-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]-2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₃₁N₅O₄S之計算質量為557.7；m/z測得為558.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.71-9.44(m,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),8.25-8.04(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.23-7.11(m,2H),7.09(s,1H),7.04-6.97(m,2H),6.97-6.90(m,1H),5.95(d,J=5.4Hz,1H),4.79-4.61(m,1H),4.46(s,2H),3.59-3.47(m,1H),3.40(s,3H),3.73-3.41(m,2H),2.83(s,3H),2.76-2.61(m,1H),2.60-2.28(m,1H),2.18-1.99(m,4H),2.00-1.83(m,1H),1.83-1.62(m,1H)。

實例227：(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，且在步驟A中使用2-(三氟甲氧基)苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(107mg,0.183mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(78mg,0.37mmol)，並在rt下攪拌4小時。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、及水(30mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(66mg，60%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₆F₃N₅O₄S之計算質量為597.6；m/z測得為598.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.26(d,J=5.5Hz,1H),8.12-7.99(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.88(d,J=5.5Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),2.87-2.87(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.20(s,3H),2.04(s,3H), 1.96-1.84(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.54-1.44(m,1H),1.37-1.27(m,1H)。

實例228：(R,Z)-N-(1-(3-環丙基-2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：乙基2-二乙氧基磷醯基-2-氟乙酸酯。將乙基2-溴2-氟乙酸酯(5.0g,27mmol)及亞磷酸三乙酯(13mL)之溶液在130℃下加熱23h。將所得混合物在減壓下蒸餾(1.4mbar，75至110℃)，以得到呈微黃色油狀物之標題化合物(6g,92%)。

步驟B：(Z)-3-環丙基-2-氟丙-2-烯酸。將乙基2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸酯(2.0g,8.3mmol)之THF(5mL)溶液於冰浴中冷卻至0℃。添加NaH(198mg,8.26mmol)並攪拌30min，隨後將環丙烷甲醛(0.579g,8.26mmol)緩慢添加至反應混合物中，且使反應混合物溫熱至rt持續2h。將反應藉由添加DCM及水來處理。將有機層分開、用鹽水洗滌、經由無水MgSO₄乾燥、然後濃縮至乾。將殘餘物溶解於二

烷(5mL)中，添加水(5mL)及NaOH(1.321g,33.03mmol)並攪拌10min，隨後將其用2M含水HCl酸化至pH為約2並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌、經由無水MgSO₄乾燥、然後濃縮至乾，以得出標題化合物(0.72g，67%產率)。

步驟C：(R,Z)-N-(1-(3-環丙基-2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、(Z)-3-環丙基-2-氟丙-2-烯酸(73mg,0.56mmol)、HATU(213mg,0.560mmol)、及三乙胺(142mg,1.40mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌2h。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(50mg，29%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₀FN₅O₄S之計算質量為611.7；m/z測得為612.5[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.21(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.49-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.24-7.15(m,1H),7.15-7.05(m,3H),7.02-6.93(m,1H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),5.16(dd,J=21.0,10.5Hz,1H),4.35-4.05(m,1H),3.96-3.71(m,2H),2.05(s,3H),2.02-1.90(m,2H),1.87-1.76(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.52-1.41(m,2H),1.31-1.23(m,1H),0.87-0.72(m,2H),0.50-0.31(m,2H)。

實例229：(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向DMF(2mL)溶液中添加N-(三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例252，100mg，0.21mmol)、(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(58mg,0.42mmol)、HATU(121mg,0.318mmol)、及二異丙基乙胺(0.072mL,0.42mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，隨後藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(63mg，50%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₂₆N₆O₄S之計算質量為590.7；m/z測得為591.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.09-7.00(m,3H),6.94-6.91(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.95(d,J=5.5Hz,1H),4.75-4.65(m,2H),4.47-4.37(m,1H),4.32-4.23(m,1H),4.06-3.97(m,1H),2.03(s,3H),1.96-1.86(m,1H),1.21-1.18(m,2H),0.96-0.89(m,2H)。

實例230：N-(1-環丙基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-(三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例252，150mg，0.30mmol)及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.5mL)之MeOH(10mL)溶液中添加乙酸(1mL)，接著添加氰基硼氫化鈉(93mg,1.5mmol)。將所得混合物加熱至回流持續3h，將反應用6M NaOH水溶液鹼化至pH 14，隨後濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(61mg，40%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₅N₅O₃S之計算質量為511.6；m/z測得為512.4[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.45-8.25(m,1H),7.51-7.38(m,2H),7.37-7.28(m,1H),7.27-7.17(m,1H),7.16-7.07(m,3H),7.05-6.95(m,1H), 6.18-6.06(m,1H),4.70-4.52(m,1H),3.89-3.69(m,2H),3.45-3.37(m,2H),2.16(s,3H),2.12-2.05(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.46-0.37(m,2H)。

實例231：(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-3-甲氧基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(EZ)-2-氰基-3-甲氧基丙-2-烯酸。將2-氰基乙酸(800mg,9.4mmol)之三甲氧基甲烷(10mL)及乙酐(2mL)溶液在回流下在N₂下加熱隔夜，然後將其濃縮至乾。將殘餘物溶解於THF/H₂O(10mL/10mL)中，添加LiOH˙H₂O(790mg,18.8mmol)並在rt下攪拌2h。將反應用EtOAc萃取，並濃縮至乾，以得到呈黃色固體之標題化合物(500mg，42%產率)。

步驟B：(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-3-甲氧基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，200mg，0.40mmol)、(EZ)-2-氰基-3-甲氧基丙-2-烯酸(102mg,0.800mmol)、三乙胺(81mg,0.80mmol)、及HATU(304mg,0.800mmol)之DMF(4mL)溶液在rt下攪拌1h。添加水，並將沉澱物藉由過濾來收集。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(40mg，17%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₂₈N₆O₅S之計算質量為608.7；m/z測得為609.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.38-8.26(m,1H),7.94-7.81(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H), 7.20-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.12-6.00(m,1H),4.20-4.06(m,1H),3.99-3.80(m,1H),3.70(s,3H),3.48-3.30(m,3H),2.16-2.05(m,4H),2.01-1.91(m,1H),1.83-1.68(m,2H)。

實例232：(R,E)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至H中所述之類似條件，且在步驟C中使用5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，以及在步驟F之後使用掌性離析方法A以得到*S阻轉異構物來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₈ClN₅O₄S之計算質量為471.92；m/z測得為472.0[M+H]⁺。

步驟B：(R,E)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(110mg,0.23mmol)、(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(32mg,0.23mmol)、三乙胺(94mg, 0.93mmol)、及HATU(177mg,0.466mmol，)之DMF(4mL)溶液在室溫下攪拌3h，隨後濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(27mg，19%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₃N₆O₅S之計算質量為591.04；m/z測得為591.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.55-8.31(m,1H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.07(d,J=7.9Hz,1H),6.68-6.46(m,1H),6.30-6.20(m,1H),6.20-6.07(m,2H),4.18-4.03(m,2H),4.03-3.96(m,1H),3.26-3.07(m,2H),2.11-1.97(m,2H),1.93-1.75(m,2H),1.69-1.58(m,1H),1.27-1.15(m,2H),0.97-0.83(m,2H)。

實例233：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以實例1之方法1步驟D至H中所述之類似條件，且在步驟D中使用2-氯-4-(2-甲基-4-四氫哌喃-4-基氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈(中間體31)代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.197mmol)、(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(54mg,0.39mmol)、HATU(97mg,0.26mmol)、及DIPEA(68μL,0.39mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h，隨後藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(77mg，62%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₄N₆O₅S之計算質量為626.7；m/z測得為627.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.36-8.27(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.06-7.00(m,1H),7.01-6.94(m,1H),6.58-6.49(m,1H),6.07-6.00(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.27-4.10(m,1H),4.04-3.89(m,4H),3.66-3.56(m,2H),3.23-3.03(m,1H),2.13(s,3H),2.10-1.95(m,5H),1.93-1.84(m,1H),1.82-1.69(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.25-1.16(m,2H),1.03-0.90(m,1H),0.90-0.76(m,1H)。

實例234：(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-(2-甲氧基乙基胺基)-2-甲基丙-1-醇。向圓底燒瓶中添加2-胺基-2-甲基丙-1-醇(1.0g,11mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.6g,11mmol)、NaI(168mg,1.12mmol)、K₂CO₃(3.10g,22.4mmol)、及CH₃CN(20mL)，並將混合物回流6h。將溶劑在減壓下移除，且殘餘物未經純化即用於下一步驟(1.22g，75%產率)。

步驟B：三級丁基N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯。向圓底燒瓶中添加2-(2-甲氧基乙基胺基)-2-甲基丙-1-醇(1.22g,8.29mmol)、二-三級丁基二碳酸酯(2.17g,9.94mmol)、Na₂CO₃(1.318g,12.43mmol)、THF(20mL)、及水(20mL)，並在rt下攪拌5h。將混合物用EtOAc萃取，用1M含水HCl、飽和NaHCO₃、及鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到黃色液體之標題化合物(462mg，23%產率)。

步驟C：三級丁基N-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)-N-(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯。將DMSO(219mg,2.80mmol)之DCM(10mL)溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加草醯氯(284mg,2.24mmol)，並將混合物在-78℃下攪拌30min，隨後逐滴添加溶解於DCM(10mL)中之三級丁基N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯(462mg,1.87mmol)，並將混合物在-78℃下再攪拌30min。將反應在-78℃下用三乙胺淬滅，並在-78℃下攪拌30min。將混合物溫熱至rt並用DCM稀釋，用飽和NaHCO₃及鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈無色液體之標題化合物(401mg，87%產率)。

步驟D：(R,EZ)-三級丁基(4-氰基-2-甲基-5-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊-3-烯-2-基)(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯。將三級丁基N-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)-N-(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯(200mg,0.815mmol)、 (R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，231mg，0.407mmol)、哌啶(0.3mL)、AcOH(0.1mL)、二

烷(10mL)、及4A分子篩(1g)之溶液在100℃下在N₂下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(29mg，9%產率)。

步驟E：(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加(R,EZ)-三級丁基(4-氰基-2-甲基-5-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊-3-烯-2-基)(2-甲氧基乙基)胺甲酸酯(29mg,0.036mmol)、濃HCl(2mL)、及MeOH(2mL)，並在rt下在N₂下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(11mg，41%產率)。MS(ESI)：C₃₇H₃₉N₇O₅S之計算質量為693.8；m/z測得為694.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.29(m,1H),7.93-7.63(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.11-6.04(m,1H),4.60-3.95(m,3H),3.89-3.75(m,2H),3.70-3.56(m,2H),3.41-3.25(m,4H),3.25-3.05(m,1H),2.24-2.06(m,4H),2.06-1.83(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.65-1.49(m,6H)。

實例235：(R)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例175之步驟A至G中所述之條件來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₂N₅O₃S之計算質量為521.5；m/z測得為522.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ8.90(d,J=5.56Hz,1H),8.16(d,J=5.56Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.27-7.34(m,1H),7.24(d,J=7.58Hz,2H),6.95(d,J=8.08Hz,2H),6.00(d,J=5.05Hz,1H),4.03-4.16(m,1H),3.32-3.39(m,1H),3.12-3.20(m,1H),2.78-2.94(m,2H),1.85-2.02(m,2H),1.54-1.78(m,2H)。

實例236：N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃N₅O₄S之計算質量為501.6；m/z測得為502.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.06(d,J=5.5 Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.79-3.68(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.11(s,3H)。

實例237：N ¹-((E)-4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4R,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三

-14-吖十九基)戊二醯胺。

步驟A：N-(3-(2-(2-(3-胺基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-5-((3aS,4R,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊醯胺。將三級丁基(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三

-14-吖十九基)胺甲酸酯(5.80g,10.6mmol)之5M含水HCl/MeOH(30mL)溶液中在真空下在50℃下濃縮，以得到呈黃色油狀物之目標化合物(5.2g，100%產率)。MS(ESI)：C₂₀H₃₈N₄O₅S之計算質量為446.61；m/z測得為447.3[M+H]⁺。

步驟B：甲基5,21-二側氧基-25-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-10,13,16-三

-6,20-二吖二十五-1-酸酯。將5-甲氧基-5-側氧基-戊酸(1.57g,10.8mmol)、HATU(4.91g,12.9mmol)、及三乙胺(4.35g,43.1mmol)之無水DMF(50mL)溶液在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加N-(3-(2-(2-(3-胺基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-5-((3aS,4R,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊醯胺(5.20g,10.8mmol)，並將混合物攪拌16h。將粗混合物濃縮至乾，並藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到標題化合物(3.3g，53%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₄₆N₄O₈S之計算質量為574.73；m/z測得為575.3[M+H]⁺。

步驟C：5,21-二側氧基-25-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-10,13,16-三

-6,20-二吖二十五-1-酸。在室溫下向甲基5,21-二側氧基-25-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-10,13,16-三

-6,20-二吖二十五-1-酸酯(3.3g,5.7mmol)及CaCl₂(9.6g,86mmol)之i-PrOH/H₂O(7：3,108mL)溶液中添加0.5M NaOH(14mL)。5h之後，將反應混合物用5M含水HCl中和，並用DCM(3×100mL)萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到呈無色黏性發泡體之標題化合物(2.0g，42%產率)。MS(ESI)：C₂₅H₄₄N₄O₈S之計算質量為560.70；m/z測得為561.3[M+H]⁺。

步驟D：N ¹-((E)-4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4R,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三

-14-吖十九基)戊二醯胺。將5,21-二側氧基-25-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-10,13,16-三

-6,20-二吖二十五-1-酸(193mg,3.44mmol)、HATU(261mg,0.687mmol)、及三乙胺(70mg,0.69mmol)之無水DMF(10mL)溶液在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例27，200mg，0.34mmol)，並將混合物攪拌2h。將粗混合物濃縮至乾，且藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到呈微黃色固體之標題化合物(153mg，40%產率)。MS(ESI)：C₅₆H₇₂N₁₀O₁₁S₂之計算質量為1125.4；m/z測得為1125.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.40-8.20(m,1H),7.47-7.25(m,3H),7.23-6.88(m,5H),6.78-6.63(m,1H),6.62-6.47(m,1H),6.06(s,1H),4.55-4.42(m,1H),4.35-4.06(m,2H),4.03-3.85(m,3H),3.70-3.41(m,12H),3.27-3.10(m,6H),3.05-2.84(m,2H),2.75-2.60(m,1H),2.34-2.00(m,10H),1.95-1.81(m,3H),1.80-1.51(m,10H),1.46-1.25(m,3H)。

實例238：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(甲胺基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸。在rt下向2-胺基-2-甲基丙酸(4.0g,39mmol)、NaOH(1.55g,38.8mmol)、水(50mL)、及THF(20mL)之溶液中逐份添加(Boc)₂O(10.16g,46.55mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，隨後濃縮至乾，且用EtOAc萃取。將水層之pH用1M含水HCl調整至3至4，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾，以得到呈白色固體之標題化合物(3.21g，40.7%產率)。

步驟B：甲基2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸酯。向圓底燒瓶中添加2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸(2.0g,9.8mmol)、濃H₂SO₄(0.1mL)、及MeOH(20mL)，並在60℃下攪拌5h。將混合物濃縮至乾，將殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃及鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈白色固體之標題化合物(1.78g，83.3%產率)。

步驟C：甲基2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-甲基丙酸酯。在0℃下向甲基2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸酯(0.89g,4.10mmol)之DMF(12mL)溶液中逐份添加NaH(353mg,14.7mmol)。將混合物在此溫度下攪拌5min，隨後在0℃下逐滴添加碘甲烷(2.089g,14.72mmol)。將所得混合物在rt下攪拌隔夜，隨後用H₂O淬滅，且用EtOAc萃取。將有機相合併、用鹽水洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈無色油狀物之標題化合物(0.72g，76%產率)。

步驟D：三級丁基N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-N-甲基胺甲酸酯。在0℃下在N₂下向LiAlH₄(0.118g,3.11mmol)於THF(15mL)中之懸浮液中添加甲基2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-甲基丙酸酯(0.72g,3.1mmol)。將混合物在此溫度下攪拌4h，隨後將其在0℃用冰/水淬滅，用EtOAc 萃取，將有機層用鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮至乾，以得到呈黃色液體之標題化合物(0.33g，51%產率)。

步驟E：三級丁基甲基(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯。將DMSO(0.19g,2.4mmol)及DCM(10mL)之溶液冷卻至-78℃，並逐滴添加草醯氯(0.247g,1.95mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌30min。接著，逐滴添加含三級丁基N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-N-甲基胺甲酸酯(0.33g,1.6mmol)之DCM(5mL)，並將混合物在-78℃下再攪拌30min。將反應藉由在-78℃下添加三乙胺(0.328g,3.25mmol)來淬滅，並在-78℃下攪拌30min。將混合物溫熱至rt，並用DCM稀釋，用飽和NaHCO₃及鹽水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈無色液體之標題化合物(0.27g，81%產率)。

步驟F：(R,E)-三級丁基(4-氰基-2-甲基-5-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊-3-烯-2-基)(甲基)胺甲酸酯。向圓底燒瓶中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874，0.253g，0.447mmol)、三級丁基甲基(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯(0.27g,1.3mmol)、哌啶(0.3mL)、AcOH(0.1mL)、二

烷(10mL)、及4A分子篩(1g)並在100℃下在N₂下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(79mg，24%產率)。

步驟G：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(甲胺基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R,E)-三級丁基(4-氰基-2-甲基-5-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊-3-烯-2-基)(甲基)胺甲酸酯(79.0mg,0.105mmol)之MeOH(3 mL)溶液中添加濃HCl(3mL)並在rt下攪拌30min。將混合物濃縮至乾，用DCM稀釋，用飽和NaHCO₃及鹽水洗滌，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(44mg，65%產率)。MS(ESI)：C₃₅H₃₅N₇O₄S之計算質量為649.8；m/z測得為650.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.30(m,1H),7.92-7.61(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.09-6.04(m,1H),4.40-3.90(m,3H),3.25-2.87(m,5H),2.14-2.04(m,4H),1.96-1.80(m,2H),1.80-1.58(m,1H),1.58-1.47(m,6H)

實例239：(R,E)-5-(5-氯苯并[d][1,3]二

標題化合物係使用與實例232相同的合成來製備，除了在步驟F之後使用掌性離析方法A以單離*R。MS(ESI)：C₂₈H₂₃ClN₆O₅S之計算質量為591.0；m/z測得為591.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD之混合物)：δ 8.52-8.34(m,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.08(d,J=8.6Hz,1H),6.65-6.49(m,1H),6.30-6.20(m,1H),6.20-6.08(m,2H),4.15-4.03(m,2H),4.02-3.94(m,1H),3.26-3.10(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.94-1.72(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.28-1.15(m,2H),0.98-0.85(m,2H)。

實例240：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)三亞甲亞胺-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將N-(三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例252，100mg，0.21mmol)、3-甲基磺醯基丙酸(36mg,0.23mmol)、HATU(161mg,0.424mmol)、及三乙胺(43mg,0.42mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌2h，隨後藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(65mg，51%產率)。 MS(ESI)：C₂₉H₂₇N₅O₆S₂之計算質量為605.7；m/z測得為606.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(d,J=6.6Hz,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.16-7.05(m,3H),6.99-6.92(m,1H),5.95(d,J=5.5Hz,1H),4.77-4.62(m,1H),4.52-4.40(m,1H),4.23-4.10(m,2H),4.01-3.85(m,1H),2.99(s,3H),2.60-2.51(m,2H),2.05(s,3H)。

實例241：N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯(中間體24)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃N₅O₄S之計算質量為501.6；m/z測得為502.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.6Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.33-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.12-7.01(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.03(d,J=5.4Hz,1H),4.61-4.56(m,1H),4.49-4.45(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.24-3.12(m,1H),2.10(s,3H)。

實例242：(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，且在步驟A中使用2-(三氟甲基)苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。 MS(ESI)：C₂₈H₂₄F₃N₅O₃S之計算質量為567.58；m/z測得為568.0[M+H]⁺。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(505mg,0.890mmol)之DCM(10mL)溶液中添加甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(377mg,1.78mmol)，並在rt下攪拌4小時。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、水(30mL)、及含水NH₄OH(2mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(77mg，13%產率)。 MS(ESI)：C₂₉H₂₆F₃N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為582.4[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.12-8.02(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.21-7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),7.05-7.00(m,1H),5.94(d,J=5.5Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.27(s,3H),2.07(s,3H),2.06-1.94(m,2H),1.82-1.75(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.60-1.49(m,1H),1.42-1.33(m,1H)。

實例243：N-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例236，100mg，0.2mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(127mg,0.597mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(68mg，66%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₄S之計算質量為515.6；m/z測得為516.0[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.26(dd,J=5.6Hz,1.0,1H),7.44-7.33(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.01(d,J=5.6Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.74-2.65(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.45(s,3H),2.10(s,3H)。

實例244：N-((3S,4S)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-((3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例245，100mg，0.19mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(123mg,0.582mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(63mg，60%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.0[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.30(d,J=5.4Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.03-6.93(m,1H),6.05(d,J=5.4Hz,1H),4.53-4.39(m,1H),4.01-3.87(m,1H),3.41(s,3H),3.18-2.97(m,2H),2.78-2.57(m,2H),2.44(s,3H),2.19-2.07(m,3H)。

實例245：N-((3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₄S之計算質量為515.6；m/z測得為516.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.17(d,J=5.6Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.16-7.09(m,1H),7.08-7.00(m,3H),6.98-6.90(m,1H),5.91(d,J=5.6Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.43(s,3H),3.41-3.37(m,1H),3.22-3.12(m,2H),2.07(s,3H)。

實例246：N-(1-(3-甲氧基丙醯基)三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-(1-丙烯醯基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例109，95mg， 0.18mmol)之MeOH(10mL)溶液中添加NaOCH₃(49mg,0.91mmol)，並在60℃下攪拌2h，濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(33mg，32%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₇N₅O₅S之計算質量為557.6；m/z測得為558.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.5,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.06(d,J=5.5,1H),4.79-4.74(m,1H),4.60-4.52(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.29-4.19(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.64(t,J=6.0,2H),3.33(s,3H),2.40(t,J=6.1,2H),2.12(s,3H)。

實例247：(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，100mg，0.2mmol)及(E)-4-甲基戊-2-烯酸(500mg,4.4mmol)之無水DMF(5mL)溶液中添加HATU(228mg,0.600mmol)及二異丙基乙胺(130mg,1.0mmol)，並在rt下攪拌隔夜。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(16mg，13%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₃N₅O₄S之計算質量為595.7；m/z測得為596.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.61-9.34(m,1H),8.34(d,J=5.3Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.20-7.13(m,2H),7.12-7.05(m,2H),7.00(s,1H),6.96-6.93(m,1H),6.26-6.15(m,1H),6.04-5.94(m,1H), 4.17-4.04(m,1H),3.96-3.79(m,1H),3.69-3.55(m,1H),2.56-2.35(m,1H),2.10(s,3H),2.08-1.83(m,2H),1.81-1.59(m,5H),1.161-0.96(m,6H)。

實例248：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基三亞甲亞胺-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-(三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例252，100mg，0.2mmol)及甲醛(33mg，1.1mmol，37wt.%於H₂O中)之DCM(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(135mg,0.637mmol)，並在rt下攪拌隔夜。將pH用2M NaOH調整至pH>7，隨後濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(41mg，39%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₂₃N₅O₃S之計算質量為485.6；m/z測得為486.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD之混合物)：δ 8.22(d,J=4.9,1H),7.44-7.32(m,2H),7.30-7.21(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.10-6.98(m,3H),6.97-6.84(m,1H),5.89(d,J=5.4,1H),4.57-4.41(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.37-3.25(m,2H),2.41(s,3H),2.03(s,3H)。

實例249：(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。在Ar下向經烘箱乾燥之具有攪拌棒的微波小瓶中添加(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(103.2mg,0.168mmol)、氰基硼氫化鈉(25.5mg,0.407mmol)、及MeOH(4mL)，並於冰浴中冷卻至0℃。接著，經由注射器穿過隔膜蓋添加含水甲醛(0.014mL，37wt.%於H₂O中)。使反應緩慢溫熱至rt，並在rt下再攪拌30min。將粗反應混合物過濾，並藉由HPLC純化，以得到標題化合物(16.2mg，18.8%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.21-6.89(m,5H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),4.24-4.05(m,1H),3.03-2.85(m,1H),2.79-2.59(m,1H),2.34(s,3H),2.28-2.04(m,5H),1.98-1.39(m,4H)。

實例250：(R)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-氯-4-[4-(環己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈。向冷卻的(0℃)2-氯-4-(4-羥基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(中間體14)(1.0g,3.9mmol)、環己醇(1.16g,11.5mmol)、及PPh₃(1.5g,5.7mmol)之THF(20mL)溶液中添加DIAD(1.17g,5.79mmol)，並在rt下攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(400mg，30%產率)。MS(ESI)：C₁₉H₂₀ClN₃O之計算質量為341.84；m/z測得為342.0[M+H]⁺。

步驟B：(R)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟D至G之方式，且在步驟D中使用2-氯-4-[4-(環己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₃₃N₅O₃S之計算質量為519.7；m/z測得為520.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.48(s,1H),8.37-8.32(m,1H),7.26-7.19(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.11-6.05(m,1H),4.52-4.37(m,1H),4.37-4.25(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.86-2.73(m,5H),2.14(s,3H),2.08-2.00(m,4H),1.89-1.81(m,3H),1.72-1.50(m,5H),1.46-1.37(m,2H)。

實例251：N-(1-乙基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-(三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例252，100mg，0.20mmol)及乙醛(0.5mL)之MeOH(10mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(209mg,0.985mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(50mg，51%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.4[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.67(s,1H),8.27(d,J=4.9Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.36-7.27(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.15-7.03(m,3H),7.00-6.90(m,1H),5.90(d,J=5.3Hz,1H),4.52-4.38(m,1H),3.68-3.60(m,2H),3.11-3.20(m,2H),2.61-2.50(m,2H),2.05(s,3H),0.95-0.83(m,3H)。

實例252：N-(三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基3-胺基三亞甲亞胺-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁N₅O₃S之計算質量為471.5；m/z測得為472.4[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.95(s,1H),8.86(d,J=6.5Hz,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.52-7.34(m,3H),7.24-7.15(m,1H),7.15-7.08(m,3H),7.04-6.95(m,1H),6.01(d,J=5.4Hz,1H),4.88-4.66(m,1H),4.21-4.02(m,4H),2.06(s,3H)。

實例253：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基甲基(2-(3-(5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯。將(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例300，104mg，0.194mmol)、2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸(中間體21)(44mg,0.23mmol)、HATU(96mg,0.25mmol)、及三乙胺(0.108mL,0.776mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌隔夜，隨後藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(100mg,77%)。

步驟B：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基甲基(2-(3-(5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯(100mg,0.15mmol)之HCl/MeOH(2M,3mL)溶液在rt下攪拌4h並濃縮至乾。將pH用飽和NaHCO₃調整至pH>7，並藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(60mg，70%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₃₀N₆O₄S之計算質量為570.7；m/z測得為571.3[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.09-7.96(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.20-7.11(m,2H),7.10-7.05(m,2H),7.04-7.00(m,1H),6.98-6.92(m,1H),5.84-5.71(m,1H),4.24-3.90(m,2H),3.86-3.77(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.53-3.42(m,2H),3.27-3.20(m,1H),2.40-2.30(m,3H),2.14-2.03(m,4H),1.95-1.76(m,2H),1.66-1.53(m,1H)。

實例254：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用4-甲氧基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃N₅O₄S之計算質量為477.5；m/z測得為477.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.15(d,J=16.5 Hz,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.13-8.02(m,1H),7.38(d,J=8.9Hz,2H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),6.90-6.72(m,1H),6.12(d,J=16.7Hz,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.70(d,J=11.0Hz,1H),4.50-4.21(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.85(s,3H),3.79(s,1H),3.17-2.94(m,1H),2.82-2.60(m,1H),1.96-1.94(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.74-1.59(m,1H),1.44(brs,1H)。

實例255：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用4-氟苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀FN₅O₃S之計算質量為465.5；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.27(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.16-8.07(m,1H),7.56-7.53(m,2H),7.47-7.43(m,2H),6.90-6.70(m,1H),6.11(d,J=17.0Hz,1H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),5.69(d,J=12.2Hz,1H),4.53-4.16(m,1H),4.12-3.95(m,1H),3.79(brs,1H),3.17-2.94(m,1H),2.83-2.65(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.74-1.59(m,1H),1.44(brs,1H)。

實例256：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用4-氯苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀ClN₅O₃S之計算質量為482.0；m/z測得為482.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.27(s,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),6.89-6.71(m,1H),6.11(d,J=16.6Hz,1H),6.04(d,J=5.4Hz,1H),5.69(dd,J=10.5,2.2Hz,1H),4.52-4.12(m,1H),4.09-3.95(m,1H),3.79(s,1H),3.16-2.97(m,1H),2.85-2.63(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.43(s,1H)。

實例257：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₁N₅O₃S之計算質量為447.5；m/z測得為448.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.30-8.23(m,1H),7.65-7.50(m,3H),7.49-7.38(m,2H),6.85-6.69(m,1H),6.26-6.13(m,1H),6.11-6.02(m,1H),5.79-5.64(m,1H),4.61-4.23(m,1H),4.21-3.86(m,2H),3.20-3.09(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.62-1.47(m,1H)。

實例258：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基4-胺基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),7.09-6.97(m,3H),6.96-6.86(m,1H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.37-3.17(m,2H),3.06-2.85(m,1H),2.09-1.92(m,5H),1.78-1.62(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。

實例259：N-((3R,5R)-5-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(3R,5R)-三級丁基3-甲氧基-5-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(中間體29)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₃H₃₅N₅O₆S之計算質量為629.73；m/z測得為630.3[M+H]⁺。

步驟B：N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(3R,5R)-三級丁基3-甲氧基-5-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(250mg,0.397mmol)用含濃HCl(2mL)之MeOH(15mL)在室溫下處理約2小時。將反應濃縮至乾，以得到標題化合物(150mg，97%產率)，其未經任何進一步純化即直接用於下一步驟。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為629.73；m/z測得為630.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.24(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.01-6.93(m,1H),5.98(d,J=5.6Hz,1H),4.41-4.25(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.41-3.37(m,3H),3.22-3.13(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.11(s,3H),1.87-1.75(m,1H)。

步驟C：N-((3R,5R)-5-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(80mg,0.15mmol)之DCM(5mL)溶液用甲醛(1.0mL，37wt.%於H₂O中)處理。向經攪拌之反應混合物中添加NaBH(OAc)₃(65mg,0.31mmol)，並在室溫下攪拌1h，隨後濃縮至乾，且將殘餘物藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(38mg，46%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₄S之計算質量為543.6；m/z測得為544.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.12-7.01(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.04(d,J=5.5Hz,1H),4.51-4.36(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.37(s,3H),2.95-2.69(m,2H),2.45-2.31(m,4H),2.28-2.19(m,1H),2.11(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.80-1.67(m,1H)。

實例260：(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、2-氯-3-甲基丁-2-烯酸(75mg,0.56mmol)、HATU(138mg,0.364mmol)、及二異丙基乙胺(90mg,0.70mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由HPLC純化，以得到呈白色固體之標題化合物(103mg，59.6%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₀ClN₅O₄S之計算質量為616.1；m/z測得為616.3[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.36-8.31(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.11-6.06(m,1H),4.52-4.23(m,1H),4.05-3.71(m,2H),3.23-3.09(m,1H),3.00-2.87(m,1H),2.15-2.03(m,4H),1.94-1.78(m,7H),1.76-1.54(m,2H)。

實例261：(R,Z)-N-(1-(2-氟丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，並使用實例260中所見的類似方法，使用(EZ)-2-氟丁-2-烯酸代替2-氯-3-甲基丁-2-烯酸來製備。MS(ESI)：C₃₁H₂₈FN₅O₄S之計算質量為585.6；m/z測得為586.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.47-7.37(m,2H),7.36-7.27(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.02(m,3H),6.98-6.90(m,1H),5.92(d,J=5.2Hz,1H),5.68-5.45(m,1H),4.30-3.95(m,1H),3.93-3.73(m,2H),3.15-2.70(m,2H),2.03(s,3H),1.96-1.88(m,1H),1.84-1.71(m,1H),1.69-1.60(m,3H),1.59-1.49(m,1H),1.48-1.37(m,1H)。

實例262：N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用4-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃N₅O₄S之計算質量為513.6；m/z測得為514.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆/CD₃OD)：δ 8.28-8.21(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.08-7.02(m,2H),7.02-6.98(m,1H),6.93-6.89(m,1H),5.96-5.88(m,1H),4.57-4.50(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.33-3.26(m,1H),2.73(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.02(s,3H)。

實例263：(R)-N-(1-(2-氟-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，200mg，0.37mmol)、2-氟-3-甲基丁-2-烯酸(中間體30，88mg，0.75mmol)、HATU(284mg,0.746 mmol)、及三乙胺(75mg,0.75mmol)之DMF(4mL)溶液在rt下攪拌2h，隨後藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(135mg，60.3%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₀FN₅O₄S之計算質量為599.7；m/z測得為600.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.50-10.01(br,1H),8.31(d,J=5.4Hz,1H),8.15-8.00(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.01-6.88(m,1H),5.95(d,J=5.5Hz,1H),4.45-3.98(m,1H),3.88-3.53(m,2H),3.17-2.93(m,1H),2.85-2.63(m,1H),2.03(s,3H),1.97-1.85(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.71-1.55(m,7H),1.47-1.33(m,1H)。

實例264：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(五氟硫基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-甲基-4-(五氟-{6}-氫硫基)苯胺。在0℃下向經攪拌之五氟-(3-甲基-4-硝基苯基)-{6}-硫烷(1.5g,5.7mmol)之乙醇(50mL)溶液中添加Fe粉末(1.27g,22.8mmol)，接著緩慢添加濃HCl(2.5mL)。將混合物在rt下再攪拌1h，隨後將反應倒入冰水中，並用碳酸鈉中和，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.13g，85.0%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(五氟硫基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用2-甲基-4-(五氟-{6}-氫硫基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀F₅N₅O₃S₂之計算質量為573.6；m/z測得為574.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.30(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.65-7.57(m,1H),6.69-6.54(m,1H),6.33-6.22(m,1H),6.08-6.01(m,1H),5.80-5.72(m,1H),4.65-4.54(m,1H),4.04-3.53(m,4H),2.40-1.99(m,5H)。

實例265：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(150mg,0.30mmol)之MeOH(2mL)溶液中緩慢添加甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)並攪拌10min。接著，緩慢添加NaBH(OAc)₃(127mg,0.600mmol)，並將混合物攪拌2h，隨後添加NaOH，且將混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(43mg，28%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.0[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.12-7.07(m,2H),7.02-6.99(m,1H),6.97-6.93(m,1H),5.99(d,J=5.5Hz,1H),3.81-3.66(m,1H),3.43-3.28(m,1H),3.28-3.12(m,1H),2.73-2.53(m,1H),2.43(s,3H),2.39-2.30(m,1H),2.12(s,3H),2.05-1.90(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.71-1.62(m,1H)。

實例266：N-((3R,5S)-5-羥基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：N-((3R,5S)-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(中間體2)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：N-((3R,5S)-5-羥基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向N-((3R,5S)-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(80mg,0.16mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(2mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(67mg,0.32mmol)並在rt下攪拌隔夜，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(70mg，85%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34(d,J=5.6Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.05(m,3H),7.02-7.95(m,1H),6.09(d,J=5.6Hz,1H),4.41-4.27(m,1H),4.10-4.39(m,1H),3.13-2.97(m,2H),2.87-2.47(m,5H),2.16-2.04(m,4H),1.78-1.64(m,1H)。

實例267：(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用(3S)-四氫哌喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄N₄O₄S之計算質量為500.6；m/z測得為501.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.42(d,J=5.5Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.45-7.37(m,1H),7.32-7.24(m,1H),7.22-7.14(m,3H),7.09-7.05(m,1H),6.11(d,J=5.5Hz,1H),4.09-4.02(m, 1H),3.98-3.95(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.19(s,3H),2.11-2.01(m,1H),1.86-1.67(m,3H)。

實例268：N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(中間體29)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。 MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.38-8.31(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.12(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.14-6.05(m,1H),4.48-4.38(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.52(s,3H),3.40-3.31(m,2H),3.28-3.19(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.16-2.08(m,3H),2.07-2.00(m,1H)。

實例269：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33-8.26(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.23-7.14(m,2H),7.12-7.06(m,2H),7.02-6.98(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.54(br,1H),6.03-5.90(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.29-3.19(m,1H),3.02-2.92(m,2H),2.15-2.08(m,3H),1.97-1.90(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.51-1.41(m,1H)。

實例270：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟D至I之方式，且在步驟D中使用2-氯-4-(2-甲基-4-四氫哌喃-4-基氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈(中間體31)代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₉N₅O₅S之計算質量為547.6；m/z測得為548.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.31-8.25(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.65-6.49(m,1H),6.31-6.22(m,1H),6.04-5.97(m,1H),5.77-5.69(m,1H), 4.67-4.55(m,2H),4.01-3.90(m,2H),3.87-3.76(m,1H),3.76-3.65(m,1H),3.65-3.56(m,3H),3.56-3.45(m,1H),2.37-2.17(m,1H),2.10(s,3H),2.08-2.00(m,3H),1.81-1.68(m,2H)。

實例271：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(對甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用對甲苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃N₅O₃S之計算質量為461.5；m/z測得為461.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.17(d,J=16.2Hz,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.17-8.03(m,1H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),6.89-6.72(m,1H),6.12(d,J=16.6Hz,1H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),5.70(d,J=11.2Hz,1H),4.50-4.21(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.79(s,1H),3.16-2.94(m,1H),2.77-2.63(m,1H),2.42(s,3H),1.96-1.93(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.74-1.60(m,1H),1.44(brs,1H)。

實例272：(R)-N-(5,5-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-N-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(5R)-5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-N-(5,5-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-N-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(110mg,0.21mmol)及甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(20mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(218mg,1.03mmol)，並在rt下攪拌16h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(70mg，62%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₅F₂N₅O₃S之計算質量為549.6；m/z測得為550.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.21(s,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.15(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.02-6.93(m,1H),5.98(d,J=5.5Hz,1H),4.26-4.08(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.35-2.20(m,5H),2.06(s,3H),2.04-1.88(m,2H)。

實例273：N-(1-異丙基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向N-(三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例252，150mg，0.30mmol)及丙酮(1mL)之MeOH(10mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(188mg,0.885mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(103mg，68.1%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.4[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.65-8.53(m,1H),8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.24-7.15(m,1H),7.14-7.03(m,3H),6.99-6.92(m,1H),5.92(d,J=5.4Hz,1H),4.48-4.29(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.13-3.06(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.04(s,3H),0.89(d,J=6.2Hz,6H)。

實例274：(R,E)-N-(1-(4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(E)-4,4-二甲基戊-2-烯酸。向丙二酸(2000mg,19mmol)及2,2-二甲基丙醛(827mg,9.60mmol)之吡啶(20mL)溶液中添加哌啶 (0.5mg)，並將混合物回流隔夜。將反應混合物用1M含水HCl洗滌，用DCM萃取，且濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之標題化合物(1200mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟B：(R,E)-N-(1-(4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，100mg，0.2mmol)及(E)-4,4-二甲基戊-2-烯酸(500mg,3.9mmol)之無水DMF(5mL)溶液中添加HATU(228mg,0.600mmol)及二異丙基乙胺(130mg,1.0mmol)，並將混合物在rt下攪拌隔夜。將其藉由急速管柱層析法，隨後藉由TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(15mg，12%產率)。MS(ESI)：C₃₄H₃₅N₅O₄S之計算質量為609.7；m/z測得為610.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.54-9.38(m,1H),8.42-8.28(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.12-7.06(m,2H),7.00(s,1H),6.97-6.94(m,1H),6.19-6.11(m,1H),6.08-5.93(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.81-3.43(m,4H),2.12(s,3H),1.81-1.63(m,5H),1.13-1.01(m,9H)。

實例275：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2- 基乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向2-嗎啉基乙胺(200mg,1.5mmol)及三乙胺(500mg,5.0mmol)之DCM/THF(1/1)溶液中逐滴添加5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羰基氯(中間體32，260mg，0.60mmol)之DCM/THF(1/1)溶液。將反應在rt下攪拌2h，隨後將其濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(53mg，17%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.4[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.44(br,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.20-7.13(m,2H),7.12-7.07(m,2H),7.02-6.99(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.45-6.23(m,1H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),3.84-3.69(m,4H),3.59-3.49(m,2H),2.73-2.37(m,6H),2.12(s,3H)。

實例276：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用(R)-三級丁基2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31-8.24(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.11-7.07(m,2H),7.00-6.98(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.78(br,1H),5.96-5.92(m,1H),3.62-3.45(m,2H),3.34-3.22(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.14-2.07(m,3H),1.99-1.91(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.53-1.40(m,1H)。

實例277：(R,Z)-N-(1-(2-氯丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、(Z)-2-氯丁-2-烯酸(67mg,0.56mmol)、HATU(138mg,0.364mmol)、及二異丙基乙胺(90mg,0.7mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由HPLC純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(118mg，70.0%產率)。 MS(ESI)：C₃₁H₂₈ClN₅O₄S之計算質量為602.1；m/z測得為602.4[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.30(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.22-6.13(m,1H),6.11-6.05(m,1H),4.58-3.94(m,3H),3.23-2.92(m,2H),2.17-2.02(m,4H),1.94-1.81(m,4H),1.79-1.56(m,2H)。

實例278：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₄F₃N₅O₄S之計算質量為607.6；m/z測得為608.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.38(s,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.20-8.02(m,1H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.59-7.38(m,4H),7.35-7.14(m,3H),6.90-6.65(m,1H),6.20-6.00(m,2H),5.66(d,J=12.2Hz,1H),4.52-4.12(m,1H),4.10-3.89(m,1H),3.84-3.63(m,1H),3.16-2.88(m,1H),2.83-2.55(m,1H),2.05-1.85(m,1H),1.85-1.51(m,2H),1.50-1.30(m,1H)。

實例279：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(間甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用間甲苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃N₅O₃S之計算質量為461.5；m/z測得為461.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.18(d,J=16.6Hz,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.16-8.05(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.37(d,J=7.5Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),6.90-6.73(m,1H),6.12(d,J=16.6Hz,1H), 6.01(d,J=5.5Hz,1H),5.70(d,J=10.6Hz,1H),4.51-4.21(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.79(s,1H),3.14-2.96(m,1H),2.80-2.63(m,1H),2.40(s,3H),1.97-1.93(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.75-1.59(m,1H),1.44(brs,1H)。

實例280：(R)-5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₇ClF₃N₅O₂S之計算質量為495.9；m/z測得為495.8[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(d,J=7.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.15(d,J=5.5Hz,1H),7.92-7.90(m,2H),7.72(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),4.07(s,1H),3.32-3.28(m,1H),3.14-3.11(m,1H),2.85-2.74(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.72-1.51(m,2H)。

實例281：(R)-5-(2,3-二甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2,3-二甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用1-氟-2,3-二甲基-4-硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(2,3-二甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2,3-二甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(167mg,0.326mmol)之DCM(10mL)溶液中添加甲醛(3mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(276mg,1.30mmol)並在rt下攪拌4h。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、及水(30mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(75mg，44%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32-8.22(m,1H),8.14-8.00(br,1H),7.41-7.35(m,2H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),7.01-6.93(m,2H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),5.97-5.84(m,1H),3.96-3.90(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),2.03(s,3H),1.95-1.86(m,2H),1.81-1.74(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.56-1.46(m,1H),1.38-1.29(m,1H)。

實例282：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1-甲基(吡咯啶-3-基)甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至G之方式，並在步驟G中使用(1-甲基吡咯啶-3-基)甲胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.46(s,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.31(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,3H),6.98(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),6.09(d,J=5.5Hz,1H),3.56-3.33(m,5H),3.27-3.14(m,1H),2.92(s,3H),2.88-2.74(m,1H),2.33-2.20(m,1H),2.12(s,3H),2.00-1.86(m,1H)。

實例283：(R)-5-(4-(2-異丙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-異丙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用2-異丙氧基苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(2-異丙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；向(R)-5-(4-(2-異丙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(187mg,0.315mmol)及甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(10mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(200mg,0.95mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(122mg，67.3%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₃N₅O₄S之計算質量為571.7；m/z測得為572.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.01(d,J=7.5Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.22-7.07(m,3H),7.03-6.88(m,2H),6.86-6.75(m,1H),5.86(d,J=5.5Hz,1H),4.62-4.51(m,1H),4.00-3.93(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.77-2.64(m,1H),2.27(s,3H),2.02(s,5H),1.83-1.66(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.48-1.33(m,1H),1.15(d,J=6.0Hz,6H)。

實例284：(R)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例605)(150mg,0.31mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)之DCM(2mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(200mg,0.95mmol)，並在rt下攪拌隔夜。將反應藉由添加水(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(65mg，42%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₂₉N₅O₃S之計算質量為491.6；m/z測得為492.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32-8.27(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.92-6.86(m,1H),6.86-6.78(m,1H),6.02-5.94(m,1H),4.80-4.66(m,1H),4.33-4.19(m,1H),3.49-3.36(m,1H),3.27-3.17(m,1H),2.84-2.69(m,5H),2.56-2.40(m,2H),2.19-2.06(m,5H),2.06-1.95(m,2H),1.92-1.58(m,4H)。

實例285：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(2R)-2-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向 (R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(150mg,0.3mmol)之MeOH(2mL)溶液中緩慢添加甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)並攪拌10min，隨後緩慢添加NaBH(OAc)₃(127mg,0.6mmol)，並將混合物攪拌2h，隨後添加NaOH(2mL)，且將混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(75mg，47%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.05-8.96(m,1H),8.61-8.56(m,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.11-7.07(m,2H),7.02-6.98(m,1H),6.96-6.92(m,1H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),3.86-3.79(m,1H),3.78-3.67(m,2H),3.51-3.39(m,1H),2.87-2.74(m,4H),2.29-2.20(m,1H),2.12(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.95-1.83(m,1H)。

實例286：(R)-5-(4-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(3,5-異丙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用3,5-二氟苯酚及4-氟-2-甲基-1-硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯及苯酚，並在步驟G 中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(120mg,0.22mmol)之DCM(1mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(140mg,0.66mmol)，並在rt下攪拌20min。將反應藉由添加水(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(75mg，60%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₅F₂N₅O₃S之計算質量為549.6；m/z測得為550.1[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-_d 6)δ8.29(d,J=5.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.02(m,1H),6.74-6.61(m,1H),4.22-4.09(m,1H),3.02(s,1H),2.77-2.64(m,1H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),1.94-1.77(m,2H),1.75(s,1H),1.56-1.42(s,1H)。

實例287：(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至G之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-2-(二甲基胺基)乙酮(中間體43)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₁H₃₂N₆O₄S之計算質量為584.7；m/z測得為585.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)d 8.33-8.21(m,1H),7.48-7.34(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.02-6.92(s,1H),6.05-5.98(m,1H),4.37-3.79(m,3H),3.63-3.40(m,2H),3.26-2.96(m,2H),2.50-2.37(m,6H),2.12-1.98(m,1H),1.88-1.68(m,2H),1.68-1.51(m,1H)。

實例288：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用3-(三氟甲基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O₃S之計算質量為515.5；m/z測得為516.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.25(s,1H),8.34(d,J=5.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.94(d,J=7.4Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),6.90-6.72(m,1H),6.12(d,J=16.6Hz,1H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),5.69(d,J=12.4Hz,1H),4.53-4.15(m,1H),4.12-3.95(m,1H),3.80(brs,1H),3.18-2.94(m,1H),2.85-2.61(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.81-1.79(m,1H),1.75-1.59(m,1H),1.44(brs,1H)。

實例289：(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.27(dd,J=7.7,5.3Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.29(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.23-6.93(m,5H),6.86-6.73(m,1H),6.25-6.12(m,1H),6.08-5.95(m,1H),5.82-5.66(m,1H),4.69-4.46(m,1H),4.39-4.09(m,1H),4.06-3.83(m,1H),3.27-3.11(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.22-2.01(m,4H),1.97-1.42(m,3H)。

實例290：(R)-5-(2-甲基-4-(對甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-(對甲苯基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用對甲酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-(對甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-甲基-4-(對甲苯基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(92mg,0.18mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(76mg,0.36mmol)，並在rt下攪拌4小時。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、及水(30mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(54mg，56%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.26(d,J=5.5Hz,1H),8.09-7.97(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.01-6.97(m,3H),6.92-6.87(m,1H),5.88(d,J=5.5Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.01(s,3H),1.94-1.84(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.53-1.44(m,1H),1.36-1.27(m,1H)。

實例291：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(3-甲基N- 基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]乙胺(260mg,1.8mmol)之DCM/THF(1/1)及三乙胺(312mg,2.4mmol)溶液中逐滴添加含5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羰基氯(中間體32，261mg，0.600mmol)之DCM/THF(1/1)，並將其在rt下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(15mg，4.5%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₄S之計算質量為543.6；m/z測得為544.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.33(d,J=5.1Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.12-7.05(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.39-6.31(m,1H),5.99(d,J=5.1Hz,1H),3.85-3.78(m,1H),3.74-3.63(m,2H),3.61-3.54(m,1H),3.42-3.34(m,1H),3.33-3.26(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.85-2.76(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.43-2.31(m,2H),2.11(s,3H),1.05-0.96(m,3H)。

實例292：(R,E)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R,E)-三級丁基甲基(4-(3-(5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯。將(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例300，80mg，0.16mmol)、(E)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸(中間體10，52mg，0.24mmol)、HATU(79mg,0.21mmol)、及二異丙基乙胺(52mg,0.40mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由HPLC，隨後藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(59mg，53%產率)。MS(ESI)：C₃₇H₄₀N₆O₆S之計算質量為696.82；m/z測得為697.3[M+H]⁺。

步驟B：(R,E)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；向圓底燒瓶中添加(R,E)-三級丁基甲基(4-(3-(5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯(59mg,0.085mmol)、濃HCl(3mL)、及MeOH(3mL)，並在rt下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(27mg，49%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₂N₆O₄S之計算質量為596.7；m/z測得為597.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.47(s,1H),8.37-8.30(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.04(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.92-6.82(m,1H),6.74-6.60(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.54-3.91(m,3H),3.84-3.75(m,2H),3.25-3.08(m,1H),3.00-2.81(m,1H),2.71(s,3H),2.18-2.02(m,4H),1.94-1.83(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.66-1.53(m,1H)。

實例293：(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用2-甲基-4-(3-吡啶基氧基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄N₆O₃S之計算質量為500.57；m/z測得為501.1[M+H]⁺。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.2mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(127mg,0.6mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈棕褐色固體之標題化合物(59mg，56%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₆N₆O₃S之計算質量為514.6；m/z測得為515.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.43-8.38(m,1H),8.38-8.32(m,1H),8.32-8.26(m,1H),7.63-7.54(m,1H),7.53-7.43(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.13-597(m,1H),4.21-4.10(m,1H),3.03-2.88(m,1H),2.82-2.65(m,1H),2.36(s,3H),2.29-2.18 (m,2H),2.15(s,3H),1.94-1.77(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.57-1.44(m,1H)。

實例294：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用3-氯苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀ClN₅O₃S之計算質量為481.1；m/z測得為482.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.26(d,J=14.5Hz,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),8.14-8.09(m,1H),7.68(s,1H),7.66-7.65(m,2H),7.54-7.45(m,1H),6.90-6.71(m,1H),6.12(d,J=17.1Hz,1H),6.08(d,J=5.5Hz,1H),5.70(d,J=11.1Hz,1H),4.50-4.48(m,1H),3.99(s,1H),3.81(s,1H),3.16-2.95(m,1H),2.81-2.63(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.86-1.59(m,2H),1.44(s,1H)。

實例295：(R)-5-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用4-氟苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(84mg,0.16mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(69mg,0.33mmol)，並在rt下攪拌4小時。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、及水(30mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(52mg，60%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₆FN₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.26(d,J=5.4Hz,1H),8.04(br,1H),7.33-7.29(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.18-7.13(m,2H),7.05-7.01(m,1H),6.94-6.90(m,1H),5.88(d,J=5.5Hz,1H),3.95-3.87(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.19(s,3H),2.02(s,3H),1.94-1.84(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.36-1.26(m,1H)。

實例296：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(3-甲基N- 基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]乙胺(260mg,1.8mmol)之DMF(5mL)及三乙胺(312mg,2.40mmol)溶液中逐滴添加含5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羰基氯(中間體32，261mg，0.600mmol)之DCM/THF(1/1)。將反應在rt下攪拌2h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(30mg，9%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₄S之計算質量為543.6；m/z測得為544.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.21-7.13(m,2H),7.12-7.06(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.38-6.31(m,1H),5.99(d,J=5.5Hz,1H),3.84-3.77(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.42-3.32(m,1H),3.32-3.26(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.43-2.32(m,2H),2.12(s,3H),1.04-0.97(m,3H)。

實例297：(R)-5-(4-(環戊基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(4-(環戊基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例919，80mg，0.16mmol)之DCM(2mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(200mg)，並在rt下反應隔夜。將反應藉由H₂O(10mL)淬滅、以DCM萃取、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾、然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(48mg，58%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₃₁N₅O₃S之計算質量為505.6；m/z測得為506.2[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.27(m,1H),7.24-7.15(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.08-6.00(m,1H),4.89-4.85(m,1H),4.39-4.18(m,1H),3.65-3.50(m,1H),3.48-3.33(m,1H),3.04-2.90(m,2H),2.88-2.86(m,3H),2.09(s,3H),2.08-1.99(m,2H),199-1.91(m,2H),1.89-1.83(m,2H),1.82-1.69(m,4H),1.68-1.59(m,2H)。

實例298：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(1-甲基(吡咯啶-2-基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.54-8.35(m,1H),8.35-8.17(m,1H),7.56-6.88(m,9H),6.01-5.79(m,1H),3.13-2.96(m,1H),2.35-1.50(m,16H)。

實例299：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟B至I之方式，且在步驟B中使用4-甲氧基-2-甲基-1-硝基苯代替2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；向三乙胺(0.105mL,0.756mmol)之THF(5mL)溶液中添加(R)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(160mg,0.38mmol)。在rt下攪拌5min後，添加丙烯酸(30mg,0.42mmol)、EDCI(87mg,0.45mmol)、及HOBt(61mg,0.45mmol)。將反應混合物在rt下攪拌30min，濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(27mg，14%產率)。MS(ESI)：C₂₄H₂₃N₅O₄S之計算質量為477.5；m/z測得為478.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.24(d,J=5.5,1H),7.21--7.11(m,1H),6.98-6.91(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.60-6.43(m,1H),6.20-6.11(m,1H),5.90(d,J=5.5,1H), 5.69-5.62(m,1H),4.60-4.45(m,6.2,1H),3.93-3.83(m,1H),3.77(s,3H),3.75-3.67(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.26-2.08(m,1H),2.08-1.91(m,4H)。

實例300：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟G至H之方式，並在步驟G中使用5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體63)及三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27)及三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.21(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.00-6.92(m,1H),5.95(d,J=5.6Hz,1H),4.24-4.07(m,1H),3.28-3.23(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.91-2.73(m,2H),2.11(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.80-1.64(m,2H)。

實例301：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用2-氟苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₈FN₅O₃S之計算質量為451.5；m/z測得為452.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.38(s,1H),8.50-8.34(m,1H),8.32(d,J=5.4Hz,1H),7.70-7.56(m,2H),7.55-7.35(m,2H),6.69-6.42(m,1H),6.20-6.08(m,1H),6.05(d,J=5.2Hz,1H),5.72-5.57(m,1H),4.59-4.33(m,1H),3.88-3.59(m,2H),3.57-3.39(m,2H),2.23-1.91(m,2H)。

實例302：(R)-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用2,4-二氟苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(210mg,0.39mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(10mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(249mg,1.18mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(190mg，87%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₅F₂N₅O₃S之計算質量為549.6；m/z測得為549.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.25(m,1H),7.37-7.21(m,2H),7.21-7.10(m,1H),7.08-6.97(m,2H),6.96-6.87(m,1H),6.10-5.96(m,1H),4.28-4.15(m,1H),3.28-3.17(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.66-2.48(m,5H),2.11(s,3H),2.00-1.88(m,2H),1.83-1.70(m,1H),1.65-1.52(m,1H)。

實例303：(R)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用1-溴-2-氟-5-甲基-4-硝基苯(中間體45)代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄FN₅O₃S之計算質量為517.58；m/z測得為518.0[M+H]⁺。

步驟B：(R)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(115mg,0.222mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(94mg,0.44mmol)，並在rt下攪拌4小時。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、及水(30mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(68mg，57%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₆FN₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.0[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34-8.22(m,1H),8.15(br,1H),7.55-7.45(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.12-7.01(m,2H),6.06-5.93(m,1H),3.98-3.85(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.72-2.59(m,1H),2.20(s,3H),1.99(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.36-1.26(m,1H)。

實例304：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至G之方式，且在步驟C中使用2,4-二甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(中間體5)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃N₅O₃S之計算質量為461.5；m/z測得為462.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.29-10.12(m,1H),8.48-8.34(m,1H),8.31-8.19(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.23-7.13(m,2H),6.66-6.49(m,1H),6.19-6.07(m,1H),5.87-5.77(m,1H),5.71-5.60(m,1H),4.57-4.35(m,1H),3.90-3.40(m,4H),2.34(s,3H),2.20-2.08(m,1H),2.03(s,3H),2.00-1.89(m,1H)。

實例305：(R)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，且在步驟A中使用1-溴-2-氟-5-甲基-4-硝基苯(中間體45)代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用(3R)-四氫哌喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃FN₄O₄S之計算質量為518.6；m/z測得為519.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.25(br,1H),8.36-8.29(m,1H),8.01(br,1H),7.59-7.52(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.11-7.07(m,2H), 6.13-6.03(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.82-3.73(m,2H),3.27-3.24(m,1H),3.21-3.15(m,1H),2.02(s,3H),1.93-1.88(m,1H),1.71-1.55(m,3H)。

實例306：(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用吡啶-2-醇代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(150mg,0.30mmol)之MeOH(5mL)溶液中緩慢添加甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)並攪拌10min，隨後緩慢添加NaBH(OAc)₃(127mg,0.600mmol)，並將混合物攪拌2h，隨後添加NaOH(2mL)，且將混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(81mg，52%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₆N₆O₃S之計算質量為514.6；m/z測得為515.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(d,J=5.4Hz,1H),8.29-8.18(m,1H),7.80-7.67(m,1H),7.25-7.21(m, 1H),7.18(s,1H),7.16-7.11(m,1H),7.09-7.03(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.36-6.15(m,1H),6.07(d,J=5.4Hz,1H),4.31-4.17(m,1H),2.65-2.37(m,3H),2.28(s,3H),2.22-2.10(m,4H),1.81-1.58(m,4H)。

實例307：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用(3R)-四氫哌喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄N₄O₄S之計算質量為500.6；m/z測得為501.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.42(d,J=5.5Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.44-7.34(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.23-7.13(m,3H),7.07-7.01(m,1H),6.11(d,J=5.5Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.99-3.83(m,2H),3.48-3.37(m,1H),3.36-3.31(m,1H),2.18(s,3H),2.10-1.97(m,1H),1.86-1.66(m,3H)。

實例308：(S)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，且在步驟A中使用1-溴-2-氟-5-甲基-4-硝基苯(中間體45)代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用(3S)-四氫哌喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃FN₄O₄S之計算質量為518.6；m/z測得為519.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.25(br,1H),8.34(d,J=5.4Hz,1H),7.97(br,1H),7.60-7.52(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.09(d,J=5.5Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.82-3.74(m,2H),3.27-3.23(m,1H),3.21-3.15(m,1H),2.02(s,3H),1.94-1.88(m,1H),1.70-1.54(m,3H)。

實例309：(S)-N-(1-苄基-2-基)-3-(*S)-(2-甲基-4-側氧基氮

)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用(3S)-3-胺基-1-苄基-氮

-2-酮代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₃₅H₃₁N₅O₄S之計算質量為617.7；m/z測得為618.0[M+H]⁺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.31(s,1H),7.51-7.37(m,2H),7.37-7.26(m,6H),7.23-7.14(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.03-6.95(m,1H),6.09-5.99(m,1H),4.75-4.70(m,1H),4.62-4.57(m,1H),3.77-3.54(m,1H),3.03-2.83(m,2H),2.13(s,3H),1.99-1.87(m,2H),1.79-1.65(m,3H),1.36-1.18(m,1H)。

實例310：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用(S)-2-胺基甲基-1-N-Boc-哌啶代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.62；m/z測得為514.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.45-8.22(m,1H),7.48-7.36(m,2H),7.25-6.91(m,6H),6.40-6.15(m,1H),6.09-5.82(m,1H),3.60-2.53(m,7H),2.23-2.07(m,3H),1.92-1.15(m,6H)。

實例311：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基嗒

-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：6-苯氧基嗒

-3-胺。將6-氯嗒

-3-胺(1.295g,10.00mmol)、苯酚(3.764g,40.00mmol)、及NaOH(1.6g,40mmol)之水(10mL)溶液在190℃下於密封管中攪拌16小時。將混合物分配在EtOAc與水間。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(0.5g，27%產率)。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O之計算質量為187.20；m/z測得為188.0[M+H]⁺。

步驟B：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基嗒

-3-胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(中間體5)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁N₇O₄S之計算質量為527.6；m/z測得為528.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.24-8.18(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.59(d,J=9.2Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.32-7.24(m,3H),6.67-6.54(m,1H),6.30-6.23(m,2H),5.77-5.72(m,1H),4.65-4.57(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.65-3.50(m,2H),2.36-2.25(m,1H),2.22-2.12(m,1H)。

實例312：N-((3R,5S)-5-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：N-((3R,5S)-5-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，並在步驟G中使用三級丁基(3R,5S)-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(中間體29)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.61；m/z測得為530.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.38-8.31(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.12(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.14-6.05(m,1H),4.48-4.38(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.52(s,3H),3.40-3.31(m,2H),3.28-3.19(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.16-2.08(m,3H),2.07-2.00(m,1H)。

步驟B：N-((3R,5S)-5-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(50mg,0.09mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(40mg,0.19mmol)，並在rt下反應30min。將反應藉由添加H₂O(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(40mg,82%)。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₄S之計算質量為543.6；m/z測得為544.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.30(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.38-4.26(m,1H), 3.71-3.58(m,1H),3.46(s,3H),3.01-2.62(m,4H),2.53(s,3H),2.18-2.08(m,3H),2.07-2.00(m,1H),1.86-1.72(m,1H)。

實例313：(R,EZ)-N-(1-(3-環丙基-2-(三氟甲基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(EZ)-3-環丙基-2-(三氟甲基)丙-2-烯酸。向圓底燒瓶中添加3,3,3-三氟丙酸(500mg,3.9mmol)、環丙烷甲醛(274mg,3.91mmol)、哌啶(33mg,0.39mmol)、及吡啶(8mL)，並在100℃下在N₂下攪拌2h。將混合物藉由HPLC純化，以得到呈棕色固體之標題化合物(53mg，7.5%產率)。MS(ESI)：C₇H₇F₃O₂之計算質量為180.12；m/z測得為180.1[M+H]⁺。

步驟B：(R,EZ)-N-(1-(3-環丙基-2-(三氟甲基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、(EZ)-3-環丙基-2-(三氟甲基)丙-2-烯酸(53mg,0.29mmol)、HATU(148mg,0.390mmol)、及二異丙基乙胺(77mg,0.60mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由HPLC，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈白色固體之標題化合物(15mg，8.2%產率)，其係兩種異構物之混合物(16.81%及83.19%)。MS(ESI)：C₃₄H₃₀F₃N₅O₄S之計算質量為661.7；m/z測得為662.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40-8.30(m,1H),7.48-7.37(m, 2H),7.36-7.28(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.14-7.04(m,3H),7.03-6.94(m,1H),6.15-6.03(m,1H),5.94-5.07(m,1H),4.56-4.21(m,1H),4.10-3.77(m,2H),3.24-2.89(m,2H),2.13(s,3H),2.12-2.03(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.82-1.51(m,2H),1.14-0.99(m,2H),0.95-0.63(m,2H)。

實例314：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₁N₅O₃S之計算質量為447.5；m/z測得為448.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.26(d,J=5.5,1H),7.46-7.26(m,4H),6.63-6.47(m,1H),6.22-6.11(m,1H),5.86(d,J=5.5,1H),5.69-5.57(m,1H),4.61-4.44(m,1H),3.91-3.40(m,4H),2.25-2.10(m,1H),2.08(s,3H),2.06-1.95(m,1H)。

實例315：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-N- 基-2-側氧基乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：甲基2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)乙酸酯。標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至G中所述之類似條件，且在步驟G中使用甲基2-胺基乙酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)乙酸。將甲基2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)乙酸酯(1017mg,2.082mmol)及NaOH(250mg,6.25mmol)之MeOH/水(5mL/5mL)溶液在回流下攪拌4小時。將反應在真空下濃縮至一半體積，且將pH用AcOH調整至pH=6。將沉澱物藉由過濾來收集，並在真空中乾燥以得出標題化合物(949mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟C：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)乙酸(150mg,0.32mmol)、及嗎啉(42mg,0.48mmol)之DMF(3mL)溶液中添加HATU(240mg,0.63mmol)及三乙胺(96mg,0.95mmol)，並在rt下攪拌16小時。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(139mg，89%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₅N₅O₅S之計算質量為543.6；m/z測得為544.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.35(br,1H),8.30(d,J=5.4Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.14-7.08 (m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.96(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),5.93(d,J=5.2Hz,1H),4.11(d,J=5.8Hz,2H),3.62-3.53(m,4H),3.51-3.42(m,4H),2.05(s,3H)。

實例316：(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：三級丁基(R)-3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟G(2)之方式，藉由使用5-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體84)及三級丁基(R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27)及三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯來製備。

步驟B：(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將三級丁基(R)-3-(5-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(13g,24.2mmol)之TFA(100mL)溶液在rt下攪拌30min，隨後於密封管中在160℃下加熱8hr，冷卻至室溫，且濃縮，以得到黃色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟(7.6g)。

步驟C：(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺甲酸酯。將(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(7.6g,23.9mmol)及甲醛(10mL，37wt.%於H₂O中)於甲醇(50mL)中之混合物中添加NaBH(OAc)₃(25.4g,119.7mmol)，隨後在室溫下攪拌16hr，濃縮，且藉由用MeOH/水(含有0.1% HCOOH)洗提之急速層析法純化，以得到呈黃色固體之目標化合物(5.8g,75%)。MS(ESI)：C₁₆H₁₉N₅O₄S之計算質量為377.4；m/z測得為322.0[M-HCOOH+H]⁺。¹H NMR(400MHz,D₂O)：δ 8.46(s,1H),8.04(d,J=5.5Hz,1H),6.39(d,J=5.5Hz,1H),4.30-4.03(m,1H),3.72-3.53(m,2H),3.05-2.93(m,4H),2.93-2.81(m,1H),2.25-2.02(m,2H),2.00-1.80(m,1H),1.72-1.50(m,1H)。

實例317：(R)-5-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，且在步驟A中使用5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₉N₅O₃S之計算質量為521.7；m/z測得為522.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.39-8.15(m,1H),7.38-7.19(m,1H),7.11-6.88(m,2H),6.16-5.88(m,1H),4.24-4.06(m,1H),3.01-2.82(s,1H),2.78-2.61(m,1H),2.32-2.01(m,5H),1.93-1.76(m,2H),1.72-1.59(m,1H),1.55-1.42(m,1H)。

實例318：(R)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例300，60mg，0.11mmol)、3-羥基丙酸(20mg,0.22mmol)、HATU(55mg,0.15mmol)、及二異丙基乙胺(35mg,0.28mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(29mg，46%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₅S之計算質量為571.6；m/z測得為572.4[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.30(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.11-6.05(m,1H),4.51-3.90(m,3H),3.88-3.79(m,2H),3.20-3.05(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.12(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.91-1.77(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.64-1.49(m,1H)。

實例319：(R)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-胺代替代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)，且使用實例52步驟B中所述之類似條件，並使用(R)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺代替(R)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₀ClN₅O₄S之計算質量為485.94；m/z測得為486.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40(d,J=5.3Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.27(d,J=5.4Hz,1H),6.10(d,J=2.2Hz,2H),4.34-4.21(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.28-3.21(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.79(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.78-1.64(m,1H)。

實例320：(R)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，且在步驟A中使用2-異丙基苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。 MS(ESI)：C₃₀H₃₁N₅O₃S之計算質量為541.66；m/z測得為542.2[M+H]⁺。

步驟B：(R)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.19mmol)及乙醛(0.3mL)之MeOH(6mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(118mg,0.555mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(72mg，60%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₅N₅O₃S之計算質量為569.7；m/z測得為570.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OH)：δ 8.49(s,1H),8.36-8.25(m,1H),7.45-7.34(m,1H),7.32-7.24(m,1H),7.24-7.15(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.91-6.83(m,1H),6.10-5.97(m,1H),4.35-4.22(m,1H),3.58-3.42(m,1H),3.29-3.20(m,2H),3.12-2.97(m,2H),2.85-2.64(m,2H),2.09(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.90-1.77(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.34-1.27(m,3H),1.23(d,J=6.9Hz,6H)。

實例321：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟C至I中所述之類似條件(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，且在步驟C中使用5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀ClN₅O₅S之計算質量為526.0；m/z測得為526.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.85-6.70(m,1H),6.24(d,J=5.5Hz,1H),6.23-6.13(m,1H),6.10-6.06(m,2H),5.77-5.66(m,1H),4.55-4.49(m,0.5H),4.31-4.24(m,0.5H),4.20-4.12(m,0.5H),4.03-3.90(m,1.5H),3.23-3.11(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.62-1.49(m,1H)。

實例322：(R)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，且在步驟A中使用3-甲基-4-硝基苯酚及溴環丙烷代替苯酚及5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(120mg,0.26mmol)、甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)、及NaBH(OAc)₃(83mg,0.39mmol)之DCM(5mL)溶液在rt下攪拌5h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(45mg,36%)。MS(ESI)：C₂₅H₂₇N₅O₃S之計算質量為477.6；m/z測得為478.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.41(s,1H),8.32-8.27(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.13-7.10(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.04-5.99(m,1H),4.34-4.24(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.28-3.22(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.82-2.75(m,3H),2.11(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.92-1.78(m,1H),1.76-1.63(m,1H),0.85-0.78(m,2H),0.75-0.68(m,2H)。

實例323：(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至G中所述之類似條件(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用(3S)-四氫呋喃-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂N₄O₄S之計算質量為486.5；m/z測得為487.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.20-7.11(m,1H),7.09-7.00(m,3H),6.97-6.90(m,1H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),4.62-4.48(m,1H),4.02-3.89 (m,2H),3.85-3.75(m,1H),3.74-3.65(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.09(s,3H),2.05-1.94(m,1H)。

實例324：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至I中所述之類似條件，且在步驟A中使用4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₂F₃N₅O₄S之計算質量為593.6；m/z測得為594.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.39(s,1H),8.54-8.18(m,2H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.60-7.37(m,4H),7.34-7.14(m,3H),6.70-6.45(m,1H),6.23-5.97(m,2H),5.74-5.55(m,1H),4.63-4.35(m,1H),3.95-3.38(m,4H),2.27-1.87(m,2H)。

實例325：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(60mg,0.12mmol)及三乙胺(30mg,0.3mmol)之DCM(2mL)溶液中逐滴添加含丙醯基丙酸酯(39mg,0.3mmol)之DCM，並在rt下攪拌2h，隨後將其濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(14mg)。MS(ESI)：C₂₉H₂₇N₅O₄S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.24(s,1H),8.72-8.48(br,1H),8.30-8.17(m,1H),7.48-7.41(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.99-6.94(m,1H),5.92-5.77(m,1H),4.56-4.35(m,1H),3.81-3.31(m,4H),2.30-2.22(m,2H),2.21-2.08(m,1H),2.05(s,3H),2.01-1.87(m,1H),1.02-0.96(m,3H)。

實例326：(R)-5-(4-(2-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-(2-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，且在步驟A中使用2-羥基苯甲醯胺代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-(2-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-(2-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(315mg,0.116mmol)之DCM溶液中添加甲醛(1.0mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(49mg,0.23mmol)，並在室溫下攪拌4小時。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、水(30mL)、及NH₄OH水溶液(2mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(17mg，26%產率)。 MS(ESI)：C₂₉H₂₈N₆O₄S之計算質量為556.6；m/z測得為557.4[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.82(br,1H),8.25(d,J=5.3Hz,1H),8.18-8.03(m,1H),7.95(d,J=6.9Hz,1H),7.85-7.76(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.92(t,J=7.6Hz,1H),5.86(d,J=5.4Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),2.85-2.79(m, 1H),2.68-2.62(m,1H),2.20(s,3H),2.08(s,3H),1.95-1.86(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.57-1.47(m,1H),1.37-1.29(m,1H)。

實例327：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(哌

-1-基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮。

向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體27，1.50g，3.59mmol)之1-甲基-2-吡咯啶酮(15mL)溶液中添加乙酸銀(120mg,0.72mmol)及碳酸鉀(149mg,1.08mmol)，並在120℃下攪拌30分鐘。將反應過濾，且將有機層收集並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到標題化合物(1.2g，89%產率)。

步驟C：2-氯-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮(1000mg,2.68mmol)之CHCl₃(20mL)溶液中添加NCS(358mg,2.68mmol)，並在15℃下攪拌隔夜。將反應倒入含水NaHCO₃(25mL)中並用DCM(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌、經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法(SiO₂)純化，以得到標題化合物(1.0g，92%產率)。

步驟D：三級丁基4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌

-1-羧酸酯。向2-氯-5-(2-甲基-4- 苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮(200mg,0.49mmol)之DMSO(3mL)溶液中添加1-Boc-哌

(913mg,4.90mmol)、Cu(6.4mg,0.10mmol)、碘化銅(I)(19mg,0.10mmol)、及磷酸鉀(312mg,1.47mmol)，並使用微波在120℃下照射2.5h。將反應倒入檸檬酸(25mL，4M於水中)並用二氯甲烷(30mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮至乾，並將殘餘物藉由製備型RP-C18 HPLC純化，以得到標題化合物(40mg)。

步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(哌

-1-基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮。將三級丁基4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌

-1-羧酸酯(30mg,0.054mmol)之MeOH(1mL)及濃HCl(1mL)溶液在室溫下攪拌3h。將混合物倒入含水NaHCO₃(50mL)中，用DCM(3×30mL)萃取，將有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型RP-C18 HPLC純化，以得到呈三氟乙酸鹽之標題化合物(12mg，96%產率)。MS(ESI)：C₂₅H₂₃N₅O₂S之計算質量為457.5；m/z測得為458.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.67(s,1H),8.77(br,2H),8.17(d,J=5.4Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),7.20(t,J=7.3Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),6.98(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),5.85(d,J=5.4Hz,1H),3.36-3.18(m,4H),3.16-2.98(m,4H),2.06(s,3H)。

實例328：(R)-6-甲基-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似方法，且在步驟C中使用2-氯-4-碘-5-甲基吡啶-3-甲腈及4-苯氧基苯胺代替2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈及2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.20(s,1H),7.38-7.47(m,4H),7.16-7.21(m,1H),7.08-7.13(m,4H),4.21-4.31(m,1H),3.53(dd,J=4.04,12.13Hz,1H),3.33-3.40(m,1H),2.88-3.01(m,2H),2.01-2.13(m,2H[),1.67-1.91(m,2H),1.61(s,3H)。

實例329：(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例300，52.5mg，0.105mmol)、BrCN(13.4mg,0.126mmol)、及三乙胺(21mg,0.21mmol)之DCM(5mL)溶液在rt下攪拌4小時。將反應混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(30mg，53%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₄N₆O₃S之計算質量為524.6；m/z測得為525.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.29-8.22(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.92-6.88(m, 1H),5.98-5.90(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.44-3.39(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.97-2.87(m,2H),2.02(s,3H),1.90-1.84(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.56-1.48(m,1H)。

實例330：(R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用3,5-二氯苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₇Cl₂N₅O₂S之計算質量為462.4；m/z測得為461.9[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,J=7.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.15(d,J=5.5Hz,1H),7.73(t,J=1.7Hz,1H),7.51(s,2H),5.95(d,J=5.6Hz,1H),4.06(s,1H),3.31-3.27(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.87-2.73(m,2H),1.96-1.93(m,1H),1.88-1.84(m,1H),1.71-1.52(m,2H)。

實例331：(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD及DMSO-d ₆)：δ 8.27(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.11-7.00(m,3H),6.97-6.87(m,1H),5.96(d,J=5.5Hz,1H),4.75-4.53(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.14(s,3H),2.32-1.86(m,6H)。

實例332：(R)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體70，100mg，0.22mmol)之DCM(5mL)溶液用甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)處理。向經攪拌之反應混合物中添加NaBH(OAc)₃(91mg,0.43mmol)，並在rt下攪拌1h，隨後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(27mg，26%產率)。MS(ESI)：C₂₅H₂₉N₅O₃S之計算質量為479.6；m/z測得為480.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.25-7.13(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.92-6.83(m,1H),5.89-5.78(m,1H),4.73-4.59(m,1H),3.96-3.88(m,1H),2.85-2.76(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.18(s,3H),2.01(s,3H),1.92-1.64(m,5H),1.55-1.45(m,1H),1.31-1.26(m,6H)。

實例333：(R)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用如實例1之方法1步驟A至G中所述之類似條件，且在步驟A中使用3-甲基-4-硝基苯酚及溴乙烷代替苯酚及5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₇N₅O₃S之計算質量為465.6；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.44(s,1H),8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.26-7.15(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),4.33-4.18(m,1H),4.14-4.03(m,2H),3.51-3.37(m,1H),3.27-3.14(m,1H),2.85-2.65(m,5H),2.10(s,3H),2.06-1.94(m,2H),1.90-1.73(m,1H),1.72-1.57(m,1H),1.45-1.37(m,3H)。

實例334：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(三級丁基)苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用4-(三級丁基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₉N₅O₃S之計算質量為503.6；m/z測得為504.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.21(d,J=15.1Hz,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.18-8.05(m,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),6.90-6.73(m,1H),6.12(d,J=17.0Hz,1H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),5.70(d,J=10.7Hz,1H),4.53-4.19(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.80(s,1H),3.18-2.93(m,1H),2.82-2.63(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.85-1.58(m,2H),1.44(s,1H),1.36(s,9H)。

實例335：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例343步驟A至B中所述之類似條件，且藉由在步驟A中獲得*S阻轉異構物而非*R阻轉異構物來製備。MS(ESI)： C₂₇H₃₁N₅O₄S之計算質量為521.63；m/z測得為522.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.41(s,1H),8.34-8.28(m,1H),7.25-7.16(m,1H),7.06-7.01(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.06-6.01(m,1H),4.70-4.61(m,1H),4.34-4.22(m,1H),4.03-3.90(m,2H),3.68-3.56(m,2H),3.52-3.40(m,1H),2.90-2.70(m,5H),2.16-1.95(m,8H),1.88-1.81(m,1H),1.81-1.63(m,3H)。

實例336：(R)-5-(3-氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用3-氯苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₈ClN₅O₂S之計算質量為427.9；m/z測得為427.8[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=7.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.48(s,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),5.88(d,J=5.6Hz,1H),4.06(s,1H),3.30-3.26(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.82-2.73(m,2H),1.95-1.93(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.72-1.53(m,2H)。

實例337：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸。標題化合物係使用如實例1之方法1步驟C至F中所述之類似條件，並在步驟C中使用苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。

步驟B：4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羰基氯。向4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(200mg,0.64mmol)之DCM(10mL)溶液中添加草醯氯(4mL)，並在60℃下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾，以得到呈棕色固體之標題化合物(200mg，95%產率)。

步驟C：(R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯。向4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羰基氯(200mg,0.61mmol)之DCM(4mL)溶液中添加三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(200mg,1.07mmol)及三乙胺(100mg,0.99mmol)，並在rt下反應20min。將反應用H₂O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(150mg，52%產率)。

步驟D：(R)-4-側氧基-5-苯基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯(150mg,0.31mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加濃HCl(2mL)，並在rt下反應20min。將反應藉由添加H₂O(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以得到呈紅色固體之標題化合物(100mg，84%產率)。

步驟E：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-4-側氧基-5-苯基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.26mmol)之DCM(4mL)溶液中添加丙-2-烯醯氯(25mg,0.28mmol)及三乙胺(45mg,0.45mmol)，並在rt下反應20min。將反應藉由添加H₂O(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以得到呈紅色固體之標題化合物(105mg，91.6%產率)。MS(ESI)：C₂₂H₁₉N₅O₃S之計算質量為433.5；m/z測得為434.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.28-8.24(m,1H),7.62-7.54(m,3H),7.46-7.40(m,2H),6.66-6.52(m,1H),6.32-6.22(m,1H),6.09-6.05(m,1H),5.78-5.69(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.03-3.68(m,3H),3.59-3.49(m,1H),2.32-2.07(m,2H)。

實例338：(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用如實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.19mmol)及甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(30mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(120mg,0.57mmol)並在rt下攪拌3h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(67mg，99%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.6[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(d,J=5.4Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.13-7.05(m,3H),6.98-6.92(m,1H),5.95(d,J=5.4Hz,1H),4.95-4.77(m,1H),3.05(s,3H),2.81-2.69(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.22(s,3H),2.20-2.07(m,2H),2.05(s,3H),1.92-1.77(m,1H)。

實例339：(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用如實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，並在步驟G中使用(S)-1-boc-3-胺基哌啶代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。在Ar下向經烘箱乾燥之含有攪拌棒的微波小瓶中添加(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(59.9mg,0.12mmol)、氰基硼氫化鈉(18mg,0.29mmol)、及MeOH(4mL)，並將燒瓶於冰浴中冷卻至0℃。接著，經由注射器穿過隔膜蓋添加含水甲醛(0.01mL，37wt.%於H₂O中)，且使反應緩慢溫熱至rt並在rt下攪拌30min。將反應混合物藉由HPLC純化，以得到標題化合物(14.7mg，23.9%產率)。 MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.29(s,2H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.12-6.80(m,5H),5.90(d,J=5.5Hz,1H),4.13-3.51(m,2H),2.92-2.74(m,1H),2.69-2.52(m,1H),2.23(s,3H),2.12-1.98(m,5H),1.90-1.30(m,5H)。

實例340：(R)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用如實例1之方法1步驟C至G中所述之類似條件，且在步驟C中使用4-甲氧基-2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₅N₅O₃S之計算質量為451.5；m/z測得為452.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.27-7.17(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.97-6.88(m,1H),6.05-5.91(d,J=5.6Hz,1H),4.24-4.09(m,1H),3.85(s,3H),3.01-2.85(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.34(s,3H),2.25-2.14(m,2H),2.12(s,3H),1.93-1.76(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.57-1.43(m,1H)。

實例341：(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用4-(三氟甲基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₃N₅O₂S之計算質量為461.5；m/z測得為462.0[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.32(s,1H),9.31(s,1H),9.11(s,1H),8.37-8.33(m,2H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),6.11(d,J=5.6Hz,1H),4.21(s,1H),3.32-3.30(m,1H),3.21-3.18(m,1H),2.94-2.81(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.81-1.58(m,2H)。

實例342：(R)-5-(4-甲氧苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用4-甲氧基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₁H₂₁N₅O₃S之計算質量為423.5；m/z測得為423.9[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(s,1H),8.28-8.20(m,2H),7.28(d,J=7.2Hz,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),5.89(s,1H),4.05(s,1H),3.83(s,3H),3.25-3.22(m,1H),3.09-3.06(m,1H),2.74(brs,2H),1.94-1.91(m,1H),1.82(brs,1H),1.60(brs,2H)。

實例343：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：R)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用如實例1之方法1步驟D至H中所述之類似條件(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，且在步驟D中使用2-氯-4-(2-甲基-4-四氫哌喃-4-基氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈(中間體31)代替2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備(216mg)。

步驟B：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(80mg,0.16mmol)、甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)、及NaBH(OAc)₃(50mg,0.24mmol)之DCM(5mL)溶液在rt下攪拌5h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(25mg，29%產率)。 MS(ESI)：C₂₇H₃₁N₅O₄S之計算質量為521.6；m/z測得為522.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.47(s,1H),8.36-8.28(m,1H),7.27-7.16(m,1H),7.09-6.95(m,2H),6.08-6.01(m,1H),4.70-4.61(m,1H),4.34-4.22(m,1H),4.03-3.90(m,2H),3.68-3.56(m,2H),3.47-3.37(m,1H),2.81-2.70(m,5H),2.16-1.95(m,8H),1.87-1.63(m,4H)。

實例344：(R)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。在rt下向具有攪拌棒之2至5mL微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(5.4mg,0.0066mmol)、2-氯-4-碘菸鹼甲腈(86.7mg,0.328mmol)、4-胺基聯苯(56.8mg,0.336mmol)、及Cs₂CO₃(151mg,0.463mmol)。將小瓶密封，經由注射器裝填二

烷(0.66mL)，且用氬氣(4x)快速真空化/沖洗。將混合物在150℃下在氬氣下攪拌30min。將反應在rt下經由注射器用(R)-三級丁基3-(2-巰基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(0.51mL,0.65M,0.33mmol)處理，並在150℃下在氬氣下攪拌15min。隨後將混合物冷卻至rt，打開，且在空氣下用CDI(218mg,1.34mmol)一次性處理。將微波小瓶再密封，用氬氣(4x)真空化/沖洗，且在150℃下在氬氣下攪拌15min。隨後將反應冷卻至rt，用EtOAc(10mL)稀釋，且用0.5M檸檬酸(1×10mL；最終pH為約4至5)、0.1M檸檬酸(1×10mL；最終pH為約2)、及2M K₂CO₃(1×10mL；最終pH>10)洗滌。將有機相經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色發泡體之標題化合物(89.7mg,48%)。

步驟C：(R)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。於8mL反應小瓶中將(R)-三級丁基3-(5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(86.6mg,0.152mmol)之二

烷(0.76mL,0.2M,0.152mmol)溶液在空氣下在rt下攪拌，同時在約1min內逐滴添加HCl(4M於二

烷中，2mL，8mmol)，隨後加蓋並在rt下攪拌1h，過濾以收集沉澱物，用二

烷(1×2mL)洗滌，且濃縮至乾，以得到呈灰白色粉末之標題化合物(65.4mg,85.0%)。MS(ESI)：C₂₆H₂₃N₅O₂S之計算質量為469.6；m/z測得為470.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ ppm 8.47(d,J=6.1Hz, 1H),7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.71(d,J=7.1Hz,2H),7.46-7.57(m,4H),7.38-7.45(m,1H),6.45(d,J=6.6Hz,1H),4.24-4.35(m,1H),3.55(dd,J=12.1,4.0Hz,1H),3.37(d,J=12.6Hz,1H),2.92-3.04(m,2H),2.04-2.16(m,2H),1.71-1.93(m,2H)

實例345：(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例300，50mg，0.10mmol)之DCM(15mL)溶液中添加三乙胺(30mg)及丙烯醯氯(acroyl chloride)(26mg,0.20mmol)，並將混合物在rt下攪拌30min。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(31mg，56%產率)。 MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₄S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.0¹(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.05(d,J=5.5Hz,1H),4.58-3.77(m,3H),3.19-2.98(m,1H),2.83-2.66(m,1H),2.58-2.17(m,2H),2.12(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.92-1.43(m,3H),1.14-1.06(m,3H)。

實例346：(R)-5-(3,4-二氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用3,4-二氯苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₇Cl₂N₅O₂S之計算質量為462.4；m/z測得為461.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.72(d,J=7.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J=4.6Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.37(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),5.94(d,J=5.1Hz,1H),4.05(s,1H),3.31-3.27(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.86-2.71(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.71-1.51(m,2H)。

實例347：(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用3-(三氟甲基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₃N₅O₂S之計算質量為461.5；m/z測得為461.9[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.22(s,1H),8.15(d,J=5.1Hz,1H),7.88-7.72(m,3H),7.68(d,J=6.9Hz,1H),5.85(d,J=5.2Hz,1H),4.06(s,1H),3.31-3.28(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.83-2.73(m,2H),1.97-1.94(m,1H),1.88-1.84(m,1H),1.72-1.51(m,2H)。

實例348：(R)-4-側氧基-5-苯基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₉N₅O₂S之計算質量為393.5；m/z測得為394.0[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),8.27(s,1H),8.19-8.15(m,1H),7.59-7.56(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.36(d,J=7.5Hz,2H),5.85-5.82(m,1H),4.06(s,1H),3.27-3.25(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.75(s,2H),1.95-1.93(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.66-1.57(m,2H)。實例349：(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用如實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，且在步驟A中使用4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(150mg,0.25mmol)及甲醛(1.0mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(20mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(162mg,0.764mmol)並在rt下攪拌16h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(116mg，80.3%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₄F₃N₅O₃S之計算質量為567.6；m/z測得為568.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.35-8.25(m,1H),8.22-8.16(m,2H),7.75-7.60(m,1H),7.57-7.37(m,4H),7.33-7.17(m,3H),6.00-5.90(m,1H),4.10-3.83(m,1H), 3.00-2.85(m,1H),2.83-2.63(m,1H),2.28(s,3H),2.18-1.91(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.64-1.46(m,1H),1.46-1.28(m,1H)。

實例350：(R)-5-(4-甲基-6-(苯氧基嗒

-3-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(4-甲基-6-苯氧基嗒

-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用如實例1之方法1步驟A及C至H中所述之類似條件，且在步驟A(其中無步驟B)中使用6-氯-4-甲基嗒

-3-胺代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(4-甲基-6-(苯氧基嗒

-3-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(4-甲基-6-苯氧基嗒

-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(20mg,0.040mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(34mg,0.16mmol)，並在室溫下攪拌4小時。向混合物中添加DCM(50mL)、MeOH(5mL)、及水(30mL)。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(8mg，38%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₂₅N₇O₃S之計算質量為515.6；m/z測得為516.4[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(br,1H),8.16-8.10(br,1H),7.74(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.34-7.24(m,3H),6.11-6.05(br,1H), 3.95-3.90(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.68-2.59(m,1H),2.40(s,3H),2.22(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.84-1.76(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.31-1.26(m,1H)。

實例351：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-甲基-6-苯氧基嗒

-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用如實例1之方法1步驟A及C至G中所述之類似條件，且在步驟A(其中無步驟B)中使用6-氯-4-甲基嗒

-3-胺代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(中間體5)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃N₇O₄S之計算質量為541.6；m/z測得為542.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.24-8.14(br,1H),7.78(s,1H),7.53-7.42(m,2H),7.36-7.22(m,3H),6.66-6.50(m,1H),6.24-6.03(m,2H),5.71-5.60(m,1H),4.53-4.40(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.74-3.62(m,3H),2.40(s,3H),2.21-1.85(m,2H)。

實例352：(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用如實例1之方法1步驟C至G中所述之類似條件，且在步驟C中使用2-甲基苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₃N₅O₂S之計算質量為421.5；m/z測得為422.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.20(d,J=5.1Hz,1H),7.45-7.29(m,3H),7.28-7.21(m,1H),5.83(d,J=5.3Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),2.90-2.77(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.24(s,3H),2.15-2.00(m,5H),1.84-1.65(m,2H),1.62-1.49(m,1H),1.46-1.33(m,1H)。

實例353：(R)-5-(*R)-(5-氯苯并[d][1,3]二

步驟A：(R)-5-(*R)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用如實例1之方法1步驟C至H中所述之類似條件(包括在步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*R阻轉異構物)，且在步驟C中使用2,4-二氯吡啶-3-甲腈及5-氯-1,3-苯并二

呃-4-胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺及2-氯 -4-碘吡啶-3-甲腈，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₈ClN₅O₄S之計算質量為471.92；m/z測得為472.0[M+H]⁺。

步驟B：(R)-5-(*R)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-1-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(*R)-(5-氯苯并[d][1,3]二

呃-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(103mg,0.218mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(6mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(92mg,0.44mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(18mg，17%產率)。MS(ESI)：C₂₂H₂₀ClN₅O₄S之計算質量為485.9；m/z測得為486.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.39(d,J=5.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.26(d,J=5.5Hz,1H),6.10(d,J=2.3Hz,2H),4.33-4.20(m,1H),3.45-3.34(m,1H),3.25-3.13(m,1H),2.86-2.67(m,5H),2.06-1.95(m,2H),1.90-1.76(m,1H),1.76-1.60(m,1H)。

實例354：(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係使用如實例1之方法1步驟A至H中所述之類似條件，且在步驟A中使用吡啶-4-醇代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(110mg,0.22mmol)及甲醛(0.3mL，37wt.%於H₂O中)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)₃(140mg,0.66mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(72mg，64%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₆N₆O₃S之計算質量為514.6；m/z測得為515.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40-8.24(m,1H),8.17(d,J=7.1Hz,2H),7.70(s,1H),7.74-7.52(m,2H),6.59(d,J=7.1Hz,2H),6.16-5.94(m,1H),4.30-4.14(m,1H),3.29-3.17(m,1H),3.09-2.09(m,1H),2.72-2.44(m,5H),2.27(s,3H),2.04-1.86(m,2H),1.84-1.70(m,1H),1.65-1.49(m,1H)。

實例355：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用4-(三氟甲基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟 G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O₃S之計算質量為515.5；m/z測得為516.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.29(d,J=16.5Hz,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.14-8.08(m,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),6.78(brs,1H),6.13-6.07(m,2H),5.69(d,J=10.1Hz,1H),4.54-4.16(m,1H),4.10-3.74(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.80-2.73(m,1H),1.96-1.93(m,1H),1.80-1.77(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.43(s,1H)。

實例356：(R)-5-(3-(二甲胺基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用3-(二甲基胺基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₄N₆O₂S之計算質量為436.5；m/z測得為437.0[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=7.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J=5.5Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),6.83(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.73-6.66(m,1H),6.61(d,J=7.5Hz,1H),5.94(d,J=5.5Hz,1H),4.09(s,1H),3.26-3.22(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.92(s,6H),2.80-2.74(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.66-1.58(m,2H)。

實例357：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-異丙基-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用丙-2-胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₀H₂₃N₅O₃S之計算質量為413.5；m/z測得為414.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.43-8.33(m,3H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),6.85-6.74(m,1H),6.13-6.07(m,1H),5.68(d,J=10.6Hz,1H),4.88(s,1H),4.43-4.10(m,1H),4.04-3.89(m,1H),3.76(s,1H),3.13-2.85(m,3H),1.95-1.93(m,1H),1.80-1.77(m,1H),1.61(s,1H),1.45(d,J=6.8Hz,6H)。

實例358：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-氯-4-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈。向10至20mL微波小瓶中順序地添加2,4-二氯吡啶-3-甲腈(429mg,1.62mmol)、 2-甲基吡啶-3-胺(175mg,1.62mmol)、乙酸鈀(II)(7.3mg,0.032mmol)、雙(2-二苯基膦基苯基)醚(26mg,0.049mmol)、及Cs₂CO₃(740mg,2.27mmol)。將小瓶密封，並真空化，且再填充氬氣三次，並且添加二

烷(3.2mL)。將小瓶真空化，並再填充氬氣一次。將懸浮液於50℃油浴中在氬氣下加熱5分鐘，然後將密封小瓶於150℃油浴中加熱30分鐘。將懸浮液從加熱浴移除，並在室溫下儲存隔夜。將粗反應混合物直接用於下一步驟。

步驟B：三級丁基(3R)-3-[[3-胺基-4-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-羧酸酯。向含有2-氯-4-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈(397mg,1.62mmol)之密封管中添加0.5M三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)之二

烷(3.89mL,1.95mmol)溶液，並於密封管中於150℃油浴中加熱15分鐘。將混合物冷卻至rt，以得到標題化合物，其直接用於下一反應。

步驟C：(R)-三級丁基3-(5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向含有三級丁基(3R)-3-[[3-胺基-4-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(783mg,1.62mmol)之反應小瓶中添加CDI(1.052g,6.488mmol)。將反應小瓶密封，且將容器真空化並再填充氬氣兩次。將混合物於50℃油浴中在氬氣下加熱5分鐘，隨後將其在150℃下加熱10分鐘，隨後將混合物冷卻至室溫。將該混合物分配於EtOAc(50mL)及水(50mL)間。將水相用EtOAc(2×50mL)萃取，且將合併之有機萃取物用飽和NaCl溶液(50mL)洗滌。將有機相經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(699.7mg，84.82%產率)。

步驟D：(R)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-三級丁基3-(5-(2- 甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(699.7mg,1.376mmol)之二

烷(5mL)溶液中添加含HCl之二

烷(5mL,4M,20mmol)。將懸浮液在rt下攪拌30min。將反應混合物過濾，將沉澱物用二

烷洗滌並經空氣乾燥。將膠狀(gummy)固體溶解於MeOH及DCM之混合物中，且將所得溶液濃縮至乾，並在真空下乾燥，以產生黃色發泡固體(689.3mg)。將部分殘餘物(200mg)藉由HPLC純化，以得出呈白色粉末之標題化合物(36.9mg)。

步驟E：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向粗(R)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(127mg,0.264mmol)於THF(2.5mL)中之懸浮液中添加三乙胺(147μL,1.06mmol)。向所得懸浮液中添加丙烯醯氯(acryloyl chloride)之DCM(2.9mL,0.10M,0.29mmol)溶液。將懸浮液在rt下攪拌15min。將反應混合物濃縮至乾，將殘餘物溶解於MeOH中，且藉由HPLC純化，以得到呈白色粉末之標題化合物(15.6mg)。MS(ESI)：C₂₃H₂₂N₆O₃S之計算質量為462.5；m/z測得為463.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,MeOH，旋轉異構體之1：1混合物)：δ 8.72-8.77(m,1H),8.38(d,J=5.56Hz,1H),8.16-8.24(m,1H),7.70-7.78(m,1H),6.75-6.86(m,1H),6.21(dd,J=4.04,16.67Hz,1H),6.15(d,J=5.56Hz,1H),5.75(t,J=9.09Hz,1H),4.51-4.59(m,0.5 H),4.26-4.35(m,0.5 H),4.14-4.21(m,0.5 H),3.92-4.06(m,1.5 H),3.13-3.26(m,1H),2.83-2.99(m,1H),2.03-2.12(m,1H),1.83-1.94(m,1H),1.66-1.83(m,1H),1.53-1.66(m,1H)。

實例359：(R)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用於實例358步驟A至D之條件製備。MS(ESI)：C₂₀H₂₀N₆O₂S之計算質量為408.5；m/z測得為409.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.70(d,J=3.54Hz,1H),8.39(d,J=5.56Hz,1H),8.05(d,J=8.08Hz,1H),7.65(dd,J=5.05,8.08Hz,1H),6.13(d,J=5.56Hz,1H),4.28(tt,J=3.85,10.80Hz,1H),3.54(dd,J=4.04,12.13Hz,1H),3.37(d,J=12.63Hz,1H),2.87-3.04(m,2H),2.47(s,3H),2.00-2.20(m,2H),1.62-1.95(m,2H)。

實例360：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3,4-二氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用3,4-二氯苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉Cl₂N₅O₃S之計算質量為516.4；m/z測得為515.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.46(d,J=6.1Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),6.82 (dd,J=16.7,10.6Hz,1H),6.40(s,1H),6.23(dd,J=16.5,7.4Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),4.59-4.24(m,1H),4.21-3.94(m,2H),3.26-3.14(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.12-2.09(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.78(brs,1H),1.63(brs,1H)。

實例361：(R)-5-異丙基-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用丙-2-胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₁₇H₂₁N₅O₂S之計算質量為359.4；m/z測得為360.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.99(s,1H),9.28(s,1H),9.11(s,1H),8.50(d,J=5.8Hz,1H),8.29(d,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=5.9Hz,1H),4.76(s,1H),4.25-4.11(m,1H),3.33-3.23(m,1H),3.19-3.16(m,1H),2.95-2.74(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.79-1.57(m,2H),1.48(d,J=6.9Hz,6H)。

實例362：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺，並在步驟G中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₉ClF₃N₅O₃S之計算質量為550.0；m/z測得為549.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.29(d,J=15.3Hz,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),8.14-8.10(m,2H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.88(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.87-6.72(m,1H),6.18(d,J=5.5Hz,1H),6.12(d,J=16.5Hz,1H),5.69(dd,J=10.5,2.3Hz,1H),4.53-4.17(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.19-2.94(m,2H),2.85-2.62(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.86-1.59(m,2H),1.44(s,1H)。

實例363：(R)-N-(1-(3-甲氧基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：3-甲氧基-3-甲基丁酸。在攪拌之情況下向冷卻的次溴酸鈉[由NaOH(1.6g,40mmol)、溴(3.2g,20mmol)、及水(6g)製備]溶液中添加4-甲氧基-4-甲基戊-2-酮(650mg,5.0mmol)，保持溫度低於20℃。在酮之添加完成之後，將反應混合物再攪拌3h，將溴仿層移除，且將水層用稀硫酸重複洗滌，並添加亞硫酸氫鈉以消除過量溴。將酸藉由醚萃取來單離，用鹽水洗滌，且經由無水MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(201mg)。

步驟B：(R)-N-(1-(3-甲氧基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、3-甲氧基-3-甲基丁酸(45mg,0.34mmol)、HATU(138mg,0.363mmol)、及三乙胺(0.156mL,1.12mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌隔夜，隨後藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以得到呈白色固體之標題化合物(80mg，46%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₅N₅O₅S之計算質量為613.7；m/z測得為614.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37-8.29(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.15-6.00(m,1H),4.45-4.32(m,1H),4.26-3.91(m,2H),3.23(s,3H),3.18-3.03(m,1H),2.96-2.68(m,1H),2.66-2.58(m,2H),2.12(s,3H),2.08-1.98(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.72-1.47(m,2H),1.34-1.24(m,6H)。

實例364：(R,Z)-N-(1-(3-乙醯胺基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，200mg，0.4mmol)、(Z)-3-乙醯胺基丙-2-烯酸(中間體33，129mg，1.00mmol)、三乙胺(101mg,1.00mmol)、及HATU(380mg,1.0mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌3h。添加水，並將沉澱物藉由過濾來收集。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(13mg，5.2%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₀N₆O₅S之計算質量為610.7；m/z測得為611.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.27(m,4H),7.21-7.13(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),5.64(d,J=8.8Hz,1H),4.51-4.33(m,1H),4.16-3.88(m,3H),3.15-2.94(m,1H),2.16-2.02(m,7H),1.93-1.84(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.63-1.54(m,1H)。

實例365：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例300，60mg，0.12 mmol)、(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(中間體17)(23mg,0.17mmol)、HATU(55mg,0.15mmol)、及三乙胺(0.062mL0.45mmol)之DMF(2mL)溶液在rt下攪拌隔夜。將反應混合物藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(13mg，18%產率)。MS(ESI)：C₃₄H₃₀N₆O₄S之計算質量為618.7；m/z測得為619.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.61-6.49(m,1H),6.08(d,J=5.6Hz,1H),4.61-4.51(m,2H),4.10-3.96(m,2H),3.20-3.16(m,1H),2.13(s,3H),2.10-1.96(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.80-1.59(m,2H),1.26-1.15(m,2H),1.02-0.82(m,2H)。

實例366：(R)-N-(1-(2-氯丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例98，50mg，0.09mmol)、2-氯丙-2-烯酸(20mg,0.19mmol)、HATU(46mg,0.12mmol)、及二異丙基乙胺(30mg,0.23mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由急速管柱層析法，及藉由製備型TLC純化，以得到呈白色固體之標題化合物(10mg，18%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₂₆ClN₅O₄S之計算質量為588.1；m/z測得為588.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.36-8.30(m, 1H),7.44-7.37(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.11-6.05(m,1H),5.72(m,2H),4.45-3.88(m,3H),3.25-2.90(m,2H),2.17-2.02(m,4H),1.95-1.84(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.66-1.57(m,1H)。

實例367：(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R,E)-三級丁基(4-(3-(5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯。將(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例300，60mg，0.11mmol)、(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)丁-2-烯酸(中間體12，45mg，0.22mmol)、HATU(56mg,0.15mmol)、及二異丙基乙胺(36mg,0.28mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈白色固體之標題化合物(43mg，56%產率)。

步驟B：(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加(R,E)-三級丁基(4-(3-(5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯(43mg,0.063mmol)、濃HCl(5mL)、及MeOH(5mL)，並在rt下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(19mg，48%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₀N₆O₄S之計算質量為582.7；m/z測得為583.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.38-8.32(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.02-6.94(m,1H),6.86-6.78(m,1H),6.77-6.67(m,1H),6.13-6.06(m,1H),4.45-3.90(m,3H),3.80-3.70(m,2H),3.23-3.07(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.16-2.02(m,4H),1.94-1.84(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.65-1.52(m,1H)。

實例368：(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R,E)-三級丁基(4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例159，300mg，0.58mmol)、(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)丁-2-烯酸(中間體12，231mg，1.15mmol)、HATU(284mg,0.747mmol)、及DIEA(186mg,1.44mmol) 之DMF(6mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由急速管柱層析法，使用兩種不同的方法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(265mg，68.9%產率)。

步驟B：(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加(R,E)-三級丁基(4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯(265mg,0.396mmol)、濃HCl(8mL)、及MeOH(8mL)，並在rt下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(188mg，75.5%產率)。

步驟C：(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(135mg,0.220mmol)、甲醛(0.2mL，37wt.%於H₂O中)、及NaBH(OAc)₃(93mg,0.44mmol)之DCM(8mL)溶液在rt下攪拌5h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(63mg，43%產率)。 MS(ESI)：C₃₂H₃₂N₆O₄S之計算質量為596.7；m/z測得為597.3[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(s,1H),8.37-8.32(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.84-6.74(m,1H),6.68-6.56(m,1H),6.11-6.05(m,1H),4.09-3.69(m,4H),3.64-3.58(m,2H),3.56-3.44(m,1H),2.63(s,6H),2.40-2.15(m,2H),2.12(s,3H)。

實例369：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至I中所述之類似條件，且在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯，並在步驟I中使用乙磺醯氯代替丙-2-烯醯氯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₈H₂₅N₅O₅S₂之計算質量為575.7；m/z測得為576.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.80-6.64(m,1H),6.21(d,J=16.5Hz,1H),6.14-6.03(m,2H),4.61-4.45(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.12(s,3H),2.08-2.00(m,1H)。

實例370：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-三氘代甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，100mg，0.19mmol)及氘化-甲醛(12mg，0.38mmol，37wt.%於H₂O中)之溶液中添加MeOH(3mL)。在rt下攪拌5min之後，添加氰基硼氘化鈉(36mg,0.55mmol)。將混合物在rt下攪拌2h。將反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(38mg，37%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₄D₃N₅O₃S之計算質量為516.6；m/z測得為517.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.26(d,J=4.9Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.11-7.01(m,3H),7.00-6.90(m,1H),6.00(d,J=5.1Hz,1H),4.20-4.06(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.75-2.61(m,1H),2.25-2.02(m,5H),1.92-1.75(m,2H),1.71-1.61(m,1H),1.54-1.44(m,1H)。

實例371：(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，250mg，0.45mmol)、(E)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸(中間體10，200mg，0.93mmol)、HATU(230mg,0.61mmol)、及DIEA(150mg,1.17mmol)之DMF (6mL)溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由HPLC，隨後藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(228mg，70.2%產率)。

步驟F：(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R,E)-三級丁基甲基(4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯(228mg,0.327mmol)、濃HCl(5mL)、及MeOH(5mL)之溶液在rt下在N₂下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(120mg，57%產率)。

步驟G：(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(68mg,0.11mmol)、甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)、及NaBH(OAc)₃(45mg,0.21mmol)之DCM(8mL)溶液在rt下攪拌5h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(37mg，52%產率)。 MS(ESI)：C₃₃H₃₄N₆O₄S之計算質量為610.7；m/z測得為611.3[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.41(s,1H),8.37-8.30(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.93-6.86(m,1H),6.75-6.64(m,1H),6.11-6.05(m,1H),4.54-4.50(m,1H),4.42-3.89(m,3H),3.83-3.73(m,2H),3.25-3.14(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.76(s,6H),2.16-2.02(m,4H),1.94-1.82(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.66-1.53(m,1H)。

實例372：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至I中所述之類似條件，且在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯，並在步驟I中使用乙磺醯氯代替丙-2-烯醯氯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₉H₂₇N₅O₅S₂之計算質量為589.7；m/z測得為590.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.72-6.60(m,1H),6.22-6.04(m,3H),4.16-3.98(m,1H),3.84-3.69(m,1H),3.63-3.47(m,1H),2.81-2.55(m,2H),2.12(s,3H),2.04-1.95(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.77-1.63(m,1H),1.62-1.50(m,1H)。

實例373：(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

在Ar下向經烘箱乾燥之具有攪拌棒的微波小瓶中添加(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例860，62mg，0.10mmol)、反-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(37.6mg,0.227mmol)、HATU(202mg,0.531mmol)、THF(3.0mL)、及三乙胺(0.20mL,1.4mmol)。將反應小瓶加蓋，並使其於微波中在100℃下溫熱5min。將反應混合物濃縮至乾，過濾，且藉由HPLC純化，以得到標題化合物(27mg，44%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₂N₆O₄S之計算質量為596.7；m/z測得為597.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.39-8.21(m,1H),7.45-7.33(m,4H),7.25-7.06(m,5H),6.83-6.57(m,2H),6.24-6.08(m,1H),4.57-3.87(m,3H),3.27-2.83(m,4H),2.36-2.20(m,6H),2.12-1.46(m,4H)。

實例374：(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基磺醯基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基硫基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(E)-4-甲基氫硫基丁-2-烯酸(中間體37，0.556g，4.201mmol)、HATU(1.0g,2.6mmol)、及三乙胺(1.0g,9.9mmol)之DMF(10mL)溶液中添加(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，0.75g，1.5mmol)，並在rt下攪拌4小時。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(300mg，33%產率)。

步驟B：(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基磺醯基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基硫基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(300mg,0.49mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加3-氯苯羰過氧酸(3-chlorobenzenecarboperoxoic acid)(169mg,0.735mmol)，並在rt下攪拌4小時。將混合物分散介於DCM與1M Na₂CO₃水溶液之間。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(58mg，17%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₁N₅O₆S₂之計算質量為645.7；m/z測得為646.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.60-8.26(m,1H),8.25-8.10(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.29-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.06-7.02(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.89-6.78(m,1H),6.59-6.48(m,1H),5.88-5.69(m,1H),4.45-4.12(m,1H),4.11-4.04(m,2H),4.01-3.85(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.96-2.90(m,3H),2.86-2.63(m,1H),2.02(s,3H),1.97-1.93(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.49-1.39(m,1H)。

實例375：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至I中所述之類似條件，且在步驟A中使用2,3,4,5,6-五氘代苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₃₀H₂₂D₅N₅O₄S之計算質量為558.7；m/z測得為559.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.30(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.07-7.03(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.85-6.72(m,1H),6.24-6.14(m,1H),6.09-6.05(m,1H),5.76-5.68(m,1H),4.56-3.89(m,3H),3.26-2.82(m,2H),2.15-2.00(m,4H),1.92-1.81(m,1H),1.78-1.66(m,1H),1.63-1.52(m,1H)。

實例376：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至G中所述之類似條件，且在步驟A中使用2,3,4,5,6-五氘代苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(中間體5)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₉H₂₀D₅N₅O₄S之計算質量為544.6；m/z測得為545.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.30-10.19(m,1H),8.41-8.29(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.04-6.94(m,1H),6.69-6.49(m,1H),6.21-6.08(m,1H),6.05-5.95(m,1H),5.75-5.63(m,1H),4.59-4.41(m,1H),3.96-3.45(m,4H),2.27-1.92(m,5H)。

實例377：(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R,E)-三級丁基甲基(4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯。將(E)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸(中間體10，165mg，0.766mmol)、(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例159，200mg，0.38mmol)、HATU(112mg,0.295mmol)、及DIEA(247mg,1.92mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌1h。將混合物藉由急速管柱層析法，使用兩種不同方法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(93mg，36%產率)。

步驟B：(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加(R,E)-三級丁基甲基(4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲酸酯(93mg,0.14mmol)、濃HCl(5mL)、及MeOH(5mL)，並在rt下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，並將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(48mg，60%產率)。 MS(ESI)：C₃₁H₃₀N₆O₄S之計算質量為582.7；m/z測得為583.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.31(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.04(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.82-6.58(m,2H),6.10-6.06(m,1H),4.16-3.42(m,7H),2.72-2.66(m,3H),2.43-2.03(m,5H)。

實例378：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體41，150mg，0.28mmol)、(E)-2-氰基-3-環丙基-丙-2-烯酸(中間體17)(76mg,0.55mmol)、HATU(137mg,0.360mmol)、及DIEA(107mg,0.831mmol)之DMF(5mL)溶液在室溫下攪拌1h。隨後將反應混合物藉由正相急速管柱層析法(SiO₂)，使用兩種不同方法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(71mg，41%產率)。MS(ESI)：C₃₄H₂₅D₅N₆O₄S之計算質量為623.7；m/z測得為624.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.30(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.07-7.03(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.57-6.50(m,1H),6.10-6.05(m,1H),4.08-3.93(m,2H),3.67-3.62(m,2H),3.22-3.10(m,1H),2.12(s,3H),2.10-1.95(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.25-1.16(m,2H),1.01-0.93(m,1H),0.90-0.78(m,1H)。

實例379：(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例1之方法1步驟A至I中所述之類似條件，且在步驟A中使用2,3,4,5,6-五氘代苯酚代替苯酚，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯，且在步驟I中使用溴化氰(carbononitridic bromide)代替丙-2- 烯醯氯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₈H₁₉D₅N₆O₃S之計算質量為529.6；m/z測得為530.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.31(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.07-7.03(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.09-6.04(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.10-2.94(m,2H),2.12(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.66-1.54(m,1H)。

實例380：(R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-N-(1-(三氘代甲基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體41，155mg，0.286mmol)及氘化-甲醛(18mg，0.56mmol，37wt.%於H₂O中)之MeOH(4mL)溶液在rt下攪拌30min，隨後添加氰基硼氘化鈉(57mg,0.86mmol)。將反應混合物在rt下攪拌整夜。將反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(66mg，43%產率)。 MS(ESI)：C₂₈H₁₉D₈N₅O₃S之計算質量為521.7；m/z測得為522.2[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.39-8.15(m,1H),7.38-7.19(m,1H),7.11-6.88(m,2H),6.16-5.88(m,1H),4.24-4.06(m,1H),3.01-2.82(s,1H), 2.78-2.61(m,1H),2.32-2.01(m,5H),1.93-1.76(m,2H),1.72-1.59(m,1H),1.55-1.42(m,1H)。

實例381：(R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(中間體41，150mg，0.28mmol)、含水甲醛(1mL，37wt.%於H₂O中)、及NaBH(OAc)₃(117mg,0.554mmol)之DCM(10mL)溶液在rt下攪拌5h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(90mg，57%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₂D₅N₅O₃S之計算質量為518.6；m/z測得為519.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.28(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.07-7.03(m,1H),7.01-6.94(m,1H),6.09-6.04(m,1H),4.34-4.22(m,1H),3.48-3.37(m,1H),3.27-3.18(m,1H),2.88-2.71(m,5H),2.11(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.90-1.76(m,1H),1.74-1.59(m,1H)。

實例382：(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用類似於實例368步驟A至B所述之條件製備MS(ESI)：C₃₀H₂₈N₆O₄S之計算質量為568.6；m/z測得為569.3[M+H]⁺。 1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.42(s,1H),8.37-8.32(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.84-6.74(m,1H),6.68-6.56(m,1H),6.11-6.05(m,1H),4.08-3.44(m,7H),2.44-2.13(m,2H),2.12(s,3H)。

實例383：(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基磺醯胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例27，300mg，0.52mmol)及三乙胺(104mg,1.03mmol)之DCM(5mL)溶液中添加ClSO₂Me(59mg,0.52mmol)並在室溫下攪拌15分鐘。將混合物分散介於DCM與水之間，且將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(52mg，15%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₂N₆O₆S₂之計算質量為660.8；m/z測得為661.2[M+H]⁺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.54-8.26(m,1H),8.26-8.13(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.36-7.21(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.66-6.53(m,2H),5.90-5.73(m,1H),4.45-4.07(m,1H),4.04-3.87(m,1H),3.82-3.71(m,3H),3.15-2.99(m,1H),2.88(s,3H),2.85-2.61(m,1H),2.03(s,3H),1.97-1.90(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.47-1.35(m,1H)。

實例384：(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向圓底燒瓶中添加含(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例159，150mg，0.29mmol)、2-(二甲基胺基)乙酸(59mg,0.57mmol)、HATU(142mg,0.373mmol)、及DIEA(111mg,0.861mmol)於DMF(5mL)中，並在rt下攪拌1h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(130mg，74%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₃₀N₆O₄S之計算質量為570.7；m/z測得為571.3[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.30(m,1H),7.43-7.37(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.11-7.04(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.10-6.04(m,1H),4.67-4.57(m,1H),4.03-3.96(m,2H),3.91-3.81(m,1H),3.74-3.62(m,1H),3.60-3.41(m,2H),2.88-2.84(m,6H),2.39-2.14(m,2H),2.11(s,3H)。

實例385：(R,E)-N-(1-(2-氰基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向圓底燒瓶中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例874)(300mg,0.53mmol)、乙醛(116mg,2.65mmol)、哌啶(0.1ml)、及EtOH(10mL)，並在rt下攪拌0.5h。將混合物用DCM稀釋，用1N HCl及飽和含水NaHCO₃洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(46mg，15%產率)。 MS(ESI)：C₃₂H₂₈N₆O₄S之計算質量為592.7；m/z測得為593.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.18(s,1H),8.35-8.31(m,1H),8.14-8.02(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.13-7.03(m,4H),6.99-6.93(m,1H),5.99-5.94(m,1H),3.89-3.78(m,1H),3.18-2.82(m,4H),2.09-2.00(m,6H),1.97-1.89(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.54-1.43(m,1H)。

實例386：N-((R)-1-((S)-三亞甲亞胺-2-羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(S)-三級丁基2-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羰基)三亞甲亞胺-1-羧酸酯。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，100mg，0.19mmol)、(2S)-1-三級丁氧基羰基三亞甲亞胺-2-羧酸(63mg,0.28mmol)、HATU(107mg,0.281mmol)、及三乙胺(0.104mL,0.748mmol)之DMF(3mL)溶液在rt下攪拌隔夜。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(115mg，90.0%產率)。

步驟B：N-((R)-1-((S)-三亞甲亞胺-2-羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(S)-三級丁基2-((R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羰基)三亞甲亞胺-1-羧酸酯(115mg,0.168mmol)之含2N HCl之MeOH(2mL)溶液在rt下攪拌4h，隨後濃縮至乾。將殘餘物用2N NaHCO₃調整至pH>7，隨後藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(77mg，75%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₀N₆O₄S之計算質量為582.7；m/z測得為583.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆及CD₃OD)：δ 8.06-8.02(m,1H),7.40-7.26(m,2H),7.16-7.06(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.92-6.83(m,1H),5.72(d,J=5.5Hz,1H),5.08-4.51(m,1H),3.98-3.81(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.58-3.43(m,2H),3.43-3.32(m,1H),3.18-3.09(m,2H),2.81-2.56(m,1H),2.48-2.34(m,1H),2.01(s,3H),1.92-1.80(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.54-1.42(m,1H)。

實例387：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例300，100mg，0.19mmol)、2-氰基乙酸(32mg,0.37mmol)、HATU(92mg,0.24mmol)、及DIEA(60mg,0.47mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌2h。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(82mg，78%產率)。

步驟B：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.18mmol)、3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛(53mg,0.53mmol)、哌啶(0.3mL)、AcOH(0.1mL)、4A分子篩(0.5g)、及二

烷(10mL)，並在100℃下在N₂下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(71mg)。MS(ESI)： C₃₅H₃₂N₆O₅S之計算質量為648.7；m/z測得為649.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.28(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.01(m,3H),6.98-6.92(m,1H),6.07-6.02(m,1H),5.04-6.91(m,1H),4.73-4.26(m,4H),4.06-3.86(m,2H),3.56-2.76(m,2H),2.16-2.01(m,4H),1.97-1.85(m,1H),1.82-1.57(m,5H)。

實例388：(R,Z)-N-(1-(2-氟-4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R,Z)-三級丁基(3-氟-4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)(甲基)胺甲酸酯。將(Z)-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-氟-丁-2-烯酸(中間體38，500mg，2.1mmol)、HBTU、及三乙胺(236mg,2.33mmol)之無水DMF(5mL)溶液在室溫下攪拌10min，隨後添加(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，250mg，0.47mmol)，並將混合物攪拌2h。將粗混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈微黃色固體之標題化合物(21mg，6.2%產率)。

步驟B：(R,Z)-N-(1-(2-氟-4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R,Z)-三級丁基(3-氟-4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基 -4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)(甲基)胺甲酸酯(21mg,0.029mmol)之含6N HCl之MeOH(10mL)溶液在50℃下在真空下濃縮至乾，以產生黃色固體。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(15mg，76%產率)。MS(ESI)：C₃₂H₃₁FN₆O₄S之計算質量為614.7；m/z測得為615.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.43(s,1H),8.34(d,J=3.6Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.08(d,J=5.4Hz,1H),5.92-5.75(m,1H),4.54-3.91(m,3H),3.85-3.63(m,2H),3.27-3.11(m,1H),3.05-2.88(m,1H),2.77-2.67(m,3H),2.12(s,3H),2.10-2.03(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.83-1.56(m,2H)。

實例389：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-N-(1-(2-氯乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例396，150mg，0.26mmol)之DCM及三乙胺溶液中逐滴添加含吡咯啶(38mg,0.53mmol)之DCM，並在rt下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(68mg)。MS(ESI)：C₃₃H₃₄N₆O₄S之計算質量為610.7；m/z測得為611.2[M+H]⁺。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(d,J=4.7Hz,1H),7.44-7.34(m,2H), 7.21-7.12(m,2H),7.12-7.06(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.97-6.91(m,1H),5.98(d,J=4.7Hz,1H),4.22-4.03(m,1H),3.94-3.75(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.56-3.37(m,3H),3.34-3.19(m,1H),2.73-2.53(m,4H),2.14-2.09(m,3H),1.99-1.89(m,2H),1.83-1.73(m,6H)。

實例390：(R)-2-(((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮。

步驟A：N-甲氧基-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3-H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用N-甲氧基甲胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。

步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羰醛。向N-甲氧基-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(1.7g,3.7mmol)之無水THF(30mL)溶液中添加LiAlH₄(210mg,5.5mmol)，並在rt下在N₂下攪拌72h。接著，經由加料漏斗小心添加1N KHSO₄水溶液，然後添加水，接著添加EtOAc。將有機層收集並用1N HCl洗滌，其造成黃色固體沉澱，將其藉由過濾來收集。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體(sold)之標題化合物(622mg，42.0%產率)。

步驟C：(R)-2-(((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-甲醛(100mg,0.25mmol)及1-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(中間體15，71mg，0.37mmol)之DCM/MeOH(20mL)溶液中添加NaBH(AcO)₃(158mg,0.745mmol)，並在rt下攪拌18h。向反應混合物中添加NaBH₄(19mg,0.50mmol)，並攪拌10min，隨後添加水，並將混合物用DCM萃取，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈微黃色固體之標題化合物(45mg，32%產率)。 MS(ESI)：C₃₀H₂₉N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.20-8.03(m,1H),7.48-7.32(m,2H),7.29-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.90(m,1H),6.82-6.65(m,1H),6.29-6.06(m,1H),5.97-5.87(m,1H),5.77-5.63(m,1H),4.25-4.10(m,1H),4.11-3.73(m,3H),3.41-3.33(m,0.5H),3.19-2.92(m,1.5H),2.80-2.61(m,1H),2.12(s,3H),2.07-1.95(m,1H),1.88-1.70(m,1H),1.62-1.40(m,2H)。

實例391：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基甲基(2-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例159，150mg，0.29mmol)、N-Boc-N-甲基甘胺酸(109mg,0.574mmol)、HATU(142mg,0.373mmol)、及DIEA(111mg,0.861mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌1h。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(159mg，84.3%產率)。

步驟B：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加(R)-三級丁基甲基(2-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯(159mg,0.242mmol)、濃HCl(5mL)、及MEOH(5mL)，並在rt下攪拌1h。將混合物濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(118mg，81.0%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₈N₆O₄S之計算質量為556.6；m/z測得為557.3[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.30(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.10-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.68-4.56(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.74-3.63(m,1H),3.60-3.42(m,2H),2.76-2.70(m,3H),2.42-2.13(m,2H),2.11(s,3H)。

實例392：(R)-N-(1-(2-胺基乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基(2-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯。將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例159，150mg，0.29mmol)、N-Boc-甘胺酸(100mg,0.57mmol)、HATU(142mg,0.373mmol)、及DIEA(111mg,0.861mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌1h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(151mg，81.9%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-(2-胺基乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加(R)-三級丁基(2-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯(151mg,0.235mmol)、濃HCl(5mL)、及MeOH(5mL)，並在rt下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾，並將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(116mg，83.8%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₆N₆O₄S之計算質量為542.6；m/z測得為543.3[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.30(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.10-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.68-4.56(m,1H),3.90-3.78(m,3H),3.74-3.63(m,1H),3.60-3.42(m,2H),2.42-2.13(m,2H),2.11(s,3H)。

實例393：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-N-(1-(2-氯乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例396，150mg，0.26mmol)之DCM(2mL)及三乙胺(52mg,0.52mmol)溶液中逐滴添加含哌啶(44mg,0.52mmol)之DCM(2mL)，並將其在rt下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(37mg)。MS(ESI)：C₃₄H₃₆N₆O₄S之計算質量為624.8；m/z測得為625.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(br,1H),8.24(d,J=5.3Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.14-7.09(m,2H),7.10-7.05(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.86(d,J=5.3Hz,1H),4.31-3.70(m,3H),3.19-2.98(m,3H),2.88-2.71(m,1H),2.49-2.32(m,4H),2.05(s,3H),1.95-1.89(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.55-1.49(m,4H),1.45-1.28(m,3H)。

實例394：(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-N-基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-N-(1-(2-氯乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例396，150mg，0.26mmol)及三乙胺(43mg,0.43mmol)之DCM(2mL)溶液中逐滴添加含嗎啉(38mg,0.43mmol)之DCM(2mL)，並在rt下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(80mg)。MS(ESI)：C₃₃H₃₄N₆O₅S之計算質量為626.7；m/z測得為627.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.22(br,1H),8.34-8.14(m,2H),7.48-7.36(m,2H),7.36-7.25(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.95-5.79(m,1H),4.31-3.70(m,3H),3.63-3.48(m,4H),3.21-2.92(m,3H),2.71-2.57(m,1H),2.45-2.24(m,4H),2.03(s,3H),1.94-1.86(m,1H),1.78-1.31(m,3H)。

實例395：(R)-N-(1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯，並在步驟I中使用2-氯乙醯氯代替丙-2-烯醯氯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₈H₂₄ClN₅O₄S之計算質量為562.0；m/z測得為562.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.31-10.14(m,1H),8.43-8.25(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.39-7.34(m,1H), 7.22-7.15(m,1H),7.14-7.06(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.04-5.92(m,1H),4.57-4.39(m,1H),4.35-4.23(m,2H),3.84-3.36(m,4H),2.22-2.10(m,1H),2.05(s,3H),2.04-1.89(m,1H)。

實例396：(R)-N-(1-(2-氯乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯，並在步驟I中使用2-氯乙醯氯代替丙-2-烯醯氯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₉H₂₆ClN₅O₄S之計算質量為576.1；m/z測得為576.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.29-10.12(m,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.17-7.96(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.39-7.34(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.14-7.05(m,3H),7.00-6.94(m,1H),5.98(d,J=5.5Hz,1H),4.42-4.10(m,3H),3.94-3.70(m,2H),3.13-2.94(m,1H),2.78-2.58(m,1H),2.05(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.65-1.38(m,2H)。

實例397：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(苯硫-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-(4-(苯硫-2-基)苯基)-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。在室溫下在空氣下向具有攪拌棒之2至5mL Biotage微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)˙DCM錯合物(2.3mg,0.0028mmol)、2-氯-4-碘菸鹼甲腈(39.9mg,0.151mmol)、4-噻吩-2-基苯基胺(26.8mg,0.153mmol)、及Cs₂CO₃(71mg,0.22mmol)。將小瓶密封，且經由注射器添加1,4-二

烷(0.3mL)，並用氬氣4X快速真空化/沖洗。將混合物在150℃下在氬氣下攪拌30min。將反應在室溫下經由注射器用(R)-三級丁基3-(2-巰基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(0.24mL,0.156mmol)處理，並在150℃下在氬氣下攪拌15min。隨後將琥珀色混合物冷卻至室溫，打開，且在空氣下用CDI(102mg,0.629mmol)一次性處理。將微波小瓶再密封，用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下在氬氣下攪拌15min。隨後將反應冷卻至室溫，用EtOAc(10mL)稀釋，且用0.5M檸檬酸/鹽水(2×5mL；最終pH為約1至2)、及2M K₂CO₃(1×5mL；最終pH>10)洗滌。將清透琥珀色有機相接著經由無水Na₂SO₄乾燥、然後濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM(0.75mL)中，並藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色發泡體之標題化合物(48mg,55%)。

步驟B：(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(苯硫-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。在室溫下將(R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-(4-(噻吩-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(48mg,0.083mmol)之1,4-二

烷(0.417mL)溶液用HCl(4.08M於二

烷中，1.02mL)一次性處理，且將所得均勻溶液在室溫下攪拌3h。3h後，將不透明漿液濃縮至乾，且將殘餘物懸浮於CH₃CN(3mL)中，並將CH₃CN藉由抽吸來移除，且將沉澱物在高真空下乾燥，以得到呈淺黃色粉末之標題化合物(42.3mg,99%)。

步驟C：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(苯硫-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(噻吩-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(34.5mg,0.0674mmol)之三乙胺(0.066mL,0.48mmol)及DCM(6.1mL)溶液在氬氣下(真空化/沖洗2X)在-40至-45℃(乾冰/CH₃CN浴溫度)下攪拌，同時在3.5min內逐滴添加丙烯醯氯(0.64mL,0.064mmol)。20min後，將冷卻的反應用等體積的0.1M NaH₂PO₄(pH為約5，7mL，0.7mmol；最終pH為約6至7)淬滅。將有機層經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，並在高真空下乾燥，以得到呈暗黃色固體之粗殘餘物。將此殘餘物藉由HPLC純化，以得到呈淺褐色發泡體之標題化合物(12.2mg，34.0%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₃N₅O₃S₂之計算質量為529.6；m/z測得為530.25[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ ppm(旋轉異構體)9.49(br.s.,1H),8.31-8.41(m,1H),7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.31-7.42(m,4H),7.13(dd,J=5.1Hz,J=3.8Hz,1H),6.58-6.69(m,1H),6.15-6.48(m,2.5H),5.71-5.82(m,1H),5.49-5.56(m,0.5H),3.88-4.23(m,2.5H),3.29-3.74(m,2.5H),1.67-2.14(m,4H)。

實例398：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-胺基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。將5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸(中間體63，100mg，0.24mmol)、HATU(183mg,0.481mmol)、及三乙胺(73mg,0.72mmol)之無水DMF(3mL)溶液在室溫下攪拌10min，隨後添加三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯(72mg,0.36mmol)，並將混合物攪拌2h。將粗混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈微黃色固體之標題化合物(110mg，76%產率)。

步驟B：(R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-胺基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基3-(5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(110mg,0.18mmol)之HCl/MeOH(6N,15mL)溶液在50℃下濃縮至乾，以得到黃色固體。將(E)-2-氰基-4,4-二甲基-戊-2-烯酸(中間體44，34mg，0.22mmol)、HATU(139mg,0.366mmol)、及三乙胺(56mg,0.55mmol)之無水DMF(3mL)溶液在室溫下攪拌10min，隨後添加上文之黃色固體，且將混合物攪拌2h。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈微黃色固體之標題化合物(75mg，64%產率)。MS(ESI)：C₃₅H₃₄N₆O₄S之計算質量為634.7；m/z測得為635.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.03(m, 3H),6.98-6.93(m,1H),6.86(s,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),4.57-3.88(m,3H),3.29-2.78(m,2H),2.12(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.99-1.56(m,3H),1.28(s,9H)。

實例399：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯氯。向(E)-2-氰基-3-環丙基-丙-2-烯酸(中間體17)(24mg,0.18mmol)於CHCl₃(0.5mL)中之懸浮液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(28μL,0.22mmol)，並混合5分鐘，之後直接用於下一反應。

步驟B：(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將三乙胺(68μL,0.49mmol)及(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺鹽酸鹽(79.3mg,0.162mmol)之DCM(1mL)溶液於冰水浴中冷卻。向反應混合物中添加(E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯氯(0.179mmol)之CHCl₃(0.5mL)溶液，且將反應混合物在0℃下攪拌40min。將反應混合物分配介於DCM(10mL)與飽和含水NaHCO₃(10mL)之間。將水相用EtOAc(10mL)萃取一次，然後將合併之有機萃取物經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色粉末之標題化合物(38.0mg，41%產率)。 MS(ESI)：C₃₀H₃₀N₆O₄S之計算質量為570.7；m/z測得為571.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.12(s,1H),8.33(d,J=5.56Hz,1H),8.11(d,J=7.07Hz,1H),7.34(d,J=8.08Hz,2H),7.10(d,J=9.09Hz,2H),6.62(d,J=11.12Hz,1H),6.04(d,J=5.56Hz,1H),4.70(spt,J=6.06Hz,1H),3.80-4.31(m,3H),2.67-3.27(m,2H),1.76-1.98(m,3H),1.61-1.76(m,1H),1.41-1.60(m,1H),1.33(d,J=6.06Hz,6H),0.78-1.29(m,4H)。

實例400：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺˙HCl(實例405步驟E，93.2mg，0.191mmol)之DCM(1mL)溶液中添加三乙胺(79μL,0.57mmol)，接著經由注射器逐滴添加丙烯醯氯(15μL,0.19mmol)。將所得懸浮液在空氣下在0℃下攪拌40min。將反應混合物分配介於DCM(10mL)與飽和含水NaHCO₃(10mL)之間。將水相用EtOAc(10mL)萃取一次，然後將合併之有機萃取物經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色粉末之標題化合物(32.2mg，33.3%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₂₇N₅O₄S之計算質量為505.6；m/z測得為506.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.46(s,1H),8.34(br.s.,1H),7.22(d,J=7.58Hz,2H),7.04(d,J=8.59Hz,2H),6.63(dd,J=10.86,16.93Hz,1H),6.28-6.49(m,1H),6.24 (br.s.,0.5H),6.06-6.19(m,1H),5.68-5.82(m,1H),5.49(br.s.,0.5H),4.60(spt,J=5.98Hz,1H),3.84-4.24(m,2.5H),3.28-3.77(m,2.5H),1.68-2.14(m,4H),1.39(d,J=6.06Hz,6H)。

實例401：(R,E)-N-(1-(3-環丙基-2-甲基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、(E)-3-環丙基-2-甲基-丙-2-烯酸(中間體42，71mg，0.56mmol)、HATU(138mg,0.364mmol)、及DIEA(108mg,0.840mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌1h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(58mg，34%產率)。MS(ESI)：C₃₄H₃₃N₅O₄S之計算質量為607.7；m/z測得為608.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.31(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.04(m,3H),7.00-6.94(m,1H),7.09-6.05(m,1H),5.06-4.98(m,1H),4.35-3.84(m,3H),3.14-2.83(m,2H),2.12(s,3H),2.10-1.98(m,1H),1.98-1.90(m,3H),1.90-1.78(m,1H),1.78-1.64(m,1H),1.64-1.49(m,2H),0.90-0.78(m,2H),0.56-0.45(m,1H),0.45-0.37(m,1H)。

實例402：(R,EZ)-N-(1-(2-氯-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，150mg，0.28mmol)、(EZ)-2-氯-3-環丙基-丙-2-烯酸(中間體39，82mg，0.56mmol)、HATU(138mg,0.364mmol)、及DIEA(108mg,0.840mmol)之DMF(5mL)溶液在rt下攪拌1h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(68mg，39%產率)。MS(ESI)：C₃₃H₃₀ClN₅O₄S之計算質量為628.1；m/z測得為628.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34-8.28(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.09-6.02(m,1H),5.60-5.36(m,1H),4.35-3.84(m,3H),3.19-2.83(m,2H),2.15-1.98(m,4H),1.95-1.78(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.67-1.51(m,1H),0.96-0.78(m,2H),0.70-0.60(m,1H),0.60-0.47(m,1H)。

實例403：(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-N-基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例869，200mg，0.40mmol)及(E)-4-嗎啉基丁-2-烯酸(171mg,1.00mmol)之無水DMF(3mL)溶液中添加HATU(228mg,0.600mmol)及二異丙基乙胺(78mg,0.60mmol)，並將混合物在rt下攪拌隔夜。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(74mg)。MS(ESI)：C₃₅H₃₆N₆O₅S之計算質量為652.8；m/z測得為653.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.33-10.13(m,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.18-8.08(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.14-7.05(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.67-6.50(m,2H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),4.46-3.73(m,4H),3.65-3.35(m,6H),3.15-2.58(m,3H),2.43-2.28(m,2H),2.05(s,3H),1.94-1.87(m,1H),1.83-1.54(m,2H),1.46-1.36(m,1H)。

實例404：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(苯并[b]苯硫-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-(苯并[b]苯硫-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。標題化合物係使用實例397之步驟A，並在步驟B中使用1-苯并噻吩-5-胺代替4-噻吩-2-基苯基胺來製備，以產生標題化合物。

步驟B：(R)-5-(苯并[b]苯硫-5-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基3-(5-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(54.4mg,0.0990mmol)之二

烷(0.5mL,0.1mmol)溶液在室溫下用HCl(4.08M於二

烷中，1.21mL)一次性處理，並將所得溶液在室溫下攪拌3h，隨後將其濃縮至乾。將殘餘物懸浮於CH₃CN(3mL)中，並將CH₃CN上清液藉由吸量管吸去，且將濕式固體在高真空下乾燥，以得到呈淺黃色粉末之標題化合物(47mg，98%產率)。

步驟C：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(苯并[b]苯硫-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(36.6mg,0.0753mmol)之三乙胺(34.1mg,0.337mmol)及DCM(6.85mL)溶液在氬氣下(真空化/沖洗2X)在-40℃至-45℃(乾冰/CH₃CN浴溫度)下攪拌，同時在3.5min內逐滴添加丙烯醯氯(0.73mL,0.072mmol)。20min後，將冷卻的反應用等體積的0.1M NaH₂PO₄(pH為約5，7mL，0.7mmol；最終pH為約6至7)淬滅。將有機層經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，並在高真空下乾燥，以得到粗殘餘物。將此殘餘物藉由HPLC純化，以得到呈淺褐色發泡體之標題化合物(10.7mg，28.2%產率)。MS(ESI)：C₂₅H₂₁N₅O₃S₂之計算質量為503.6；m/z測得為504.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(旋轉異構體)9.51(s,1H),8.32(d,J=5.05Hz,1H),8.07(d,J=8.59Hz,1H),7.82(br.s.,1H),7.60(d,J=5.56Hz,1H),7.36-7.43(m, 1H),7.27-7.32(m,1H),6.57-6.70(m,1H),6.25-6.49(m,1.5H),6.11(br.s.,1H),5.69-5.82(m,1H),5.62(br.s.,0.5H),3.85-4.24(m,2.5H),3.27-3.79(m,2.5H),1.90-2.14(m,2H),1.73-1.87(m,2H).3.24-3.18(m,2H),2.05(s,3H),1.78(s,3H)。

實例405：(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-氯-4-(4-異丙氧基苯胺基)-吡啶-3-甲腈。向10至20mL微波小瓶中順序地添加2-氯-4-碘菸鹼甲腈(300mg,1.13mmol)、4-異丙氧基苯胺(172mg,1.13mmol)、乙酸鈀(II)(5.0mg,0.023mmol)、雙(2-二苯基膦基苯基)醚(18mg,0.034mmol)、及Cs₂CO₃(517mg,1.59mmol)，並將小瓶密封且真空化並再填充氬氣三次。向此小瓶中添加1,4-二

烷(2.2mL)，並將小瓶真空化並再填充氬氣一次。將反應混合物於50℃油浴中在氬氣入口針下加熱5分鐘，隨後將入口針移除，並將密封小瓶於150℃油浴中加熱30分鐘。將粗反應混合物直接用於下一步驟(326mg)。

步驟B：三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯。向10至20mL微波小瓶中添加(R)-1-Boc-3-胺基哌啶(5.015g,25.04mmol)。將小瓶密封，且真空化，並回填氬氣三次，然後經由注射器一次性添加甲基2-巰基乙酸酯(6.7mL,75mmol)，並將小瓶於150℃油浴中加熱。 1h 35分鐘之後，將混合物冷卻至rt，並藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(5.54g，80.6%產率)。

步驟C：(R)-三級丁基3-(3-胺基-4-((4-異丙氧基苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向含有2-氯-4-(4-異丙氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈(326mg,1.13mmol)之密封管中添加0.5M三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之二

烷(0.5M,2.7mL,1.4mmol)溶液。將所得棕色懸浮液於密封管中於150℃油浴中加熱15分鐘。將混合物冷卻至室溫，以得到呈粗混合物之標題化合物(596mg)，其未經純化即用於下一反應。

步驟D：(R)-三級丁基3-(5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向(R)-三級丁基3-(3-胺基-4-((4-異丙氧基苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(來自上文反應)之粗混合物中添加CDI(0.736g,4.54mmol)。將管密封，且將容器真空化並再填充氬氣兩次。將混合物於50℃油浴中在氬氣入口針下加熱5分鐘，隨後將氬氣入口針移除，並將混合物在150℃下加熱10分鐘。將混合物冷卻至室溫，並將混合物分配介於EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。將水相用EtOAc(2×50mL)萃取，且將合併之有機萃取物用飽和NaCl溶液(50mL)洗滌，接著用1N HCl水溶液(50mL)洗滌。將有機相經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈棕褐色發泡固體之標題化合物(449mg,71.8%產率)。

步驟E：(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺鹽酸鹽。向(R)-三級丁基3-(5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(421.8mg,0.765mmol)之二

烷(4mL)溶液中添加含4M HCl之二

烷(4.0mL,4.0M,16mmol)，並在室溫下在空氣下攪拌20分鐘。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物在真空下乾燥，以得到呈棕褐色粉末之標題化合物(459.2mg，123.1%產率)。

步驟F：(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將一部分(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺鹽酸鹽(52mg,0.11mmol)藉由HPLC純化，以得到呈淺黃色粉末之標題化合物(42.0mg，70%產率)。MS(ESI)：C₂₃H₂₅N₅O₃S之計算質量為451.5；m/z測得為452.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),8.62-8.80(m,2H),8.38(d,J=5.56Hz,1H),8.21(d,J=7.07Hz,1H),7.38(d,J=7.58Hz,2H),7.15(d,J=9.09Hz,2H),6.09(d,J=5.56Hz,1H),4.74(spt,J=5.89Hz,1H),4.14-4.26(m,1H),3.24-3.43(m,2H),2.80-2.95(m,2H),1.88-2.02(m,2H),1.60-1.82(m,2H),1.37(d,6H)。

實例406：(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例405，88.8mg，0.182mmol)之DCM(1mL)溶液中添加三乙胺(76μL,0.55mmol)。將所得溶液於冰浴中冷卻，且經由微升注射器逐滴添加丙醯氯(16μL,0.18mmol)，並將所得橙色溶液在空氣下於冰浴中攪拌25min。將反應混合物分配介於DCM(10mL) 與飽和含水NaHCO₃(10mL)之間。將水相用EtOAc(10mL)萃取一次，然後將合併之有機萃取物經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色粉末之標題化合物(41.5mg，44.9%產率)。MS(ESI)：C₂₆H₂₉N₅O₄S之計算質量為507.6；m/z測得為508.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆，旋轉異構體之1：1混合物：δ 10.18(s,0.5H),10.12(s,0.5H),8.33(d,J=5.56Hz,1H),8.10(d,J=7.07Hz,0.5H),8.02(d,J=7.58Hz,0.5H),7.34(d,J=9.09Hz,2H),7.10(d,J=9.09Hz,2H),6.01-6.05(m,1H),4.70(spt,J=5.98Hz,1H),4.33-4.50(m,0.5H),4.19-4.27(m,0.5H),3.70-3.95(m,2H),2.86-3.02(m,1H),2.53-2.68(m,1H),2.30-2.38(m,2H),1.87-1.97(m,1H),1.35-1.80(m,3H),1.33(d,J=6.06Hz,6H),1.01(q,J=7.07Hz,3H)。

實例407：(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(苯硫-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例397之步驟A至B來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₄H₂₁N₅O₂S₂之計算質量為475.6；m/z測得為476.25[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ ppm 8.46(d,J=6.6Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),7.45-7.51(m,3H),7.13-7.19(m,1H),6.43(d,J=6.6Hz,1H),4.22-4.35(m,1H),3.55(dd,J=12.4,4.3Hz, 1H),3.37(d,J=12.6Hz,1H),2.91-3.03(m,2H),2.04-2.17(m,2H),1.70-1.93(m,2H)。

實例408：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用(4-苯氧基苯基)甲胺(中間體35)代替2-甲基-4-苯氧基-苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為554.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.12(s,1H),8.35(d,J=5.4Hz,1H),8.25-8.02(m,1H),7.47-7.27(m,4H),7.18-7.05(m,1H),7.02-6.89(m,4H),6.85-6.65(m,2H),6.17-5.99(m,1H),5.69-5.61(m,1H),5.07(s,2H),4.53-4.12(m,1H),4.07-3.88(m,1H),3.84-3.69(m,1H),3.1-2.90(m,1H),2.85-2.58(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.50-1.33(m,1H)。

實例409：(R)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫 -3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用(4-苯氧基苯基)甲胺(中間體35)代替2-甲基-4-苯氧基-苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。

步驟B：(R)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(100mg,0.21mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(90mg,0.43mmol)，並在室溫下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(40mg，36%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.35-7.22(m,4H),7.09-7.02(m,1H),6.90-6.84(m,4H),6.72(d,J=5.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.65-4.55(m,1H),3.63-3.37(m,3H),3.26-3.16(m,1H),2.90(s,3H),2.58-2.32(m,1H),2.29-2.16(m,1H)。

實例410：(R)-5-(苯并[b]苯硫-5-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例404之步驟A至B來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₂H₁₉N₅O₂S₂之計算質量為449.6；m/z測得為450.25[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ ppm 8.40(d,J=6.6Hz,1H),8.18(d,J=8.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(d,J=5.6Hz,1H),7.49(d,J=5.6Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),6.29(d,J=6.1Hz,1H),4.24-4.35(m,1H),3.51-3.60(m,1H),3.37(d,J=12.6Hz,1H),2.91-3.04(m,2H),2.04-2.16(m,2H),1.71-1.93(m,2H)。

實例411：(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用(4-苯氧基苯基)甲胺(中間體35)代替2-甲基-4-苯氧基-苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。

步驟B：(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(73mg,0.15mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲醛(0.5mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(61mg,0.29mmol)，並在室溫下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(54mg，66%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.41(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.40-7.24(m,4H),7.11-7.02(m,1H),6.95-6.85(m,4H),6.75(d,J=5.6Hz,1H),5.11(s,2H),4.37-4.18(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.90-2.83(m,2H),2.80(s,3H),2.10-1.97(m,2H),1.92-1.78(m,1H),1.72-1.60(m,1H)。

實例412：(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例411之步驟A來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₅O₃S之計算質量為499.6；m/z測得為500.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.40-7.25(m,4H),7.12-7.02(m,1H),6.97-6.88(m,4H),6.71(d,J=5.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.18-4.02(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.84-2.64(m,2H),2.08-1.96(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.74-1.61(m,2H)。

實例413：(R)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：2-氯-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺基]苄腈。向10至20mL微波小瓶中順序地添加2-氯-4-碘菸鹼甲腈(300mg,1.14mmol)、2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(217mg,1.14mmol)、乙酸鈀(II)(5.0mg,0.023mmol)、雙(2-二苯基膦基苯基)醚(18mg,0.034mmol)、及Cs₂CO₃(518mg,1.60mmol)。將小瓶密封，並真空化，且再填充氬氣三次，並且添加二

烷 (2.2mL)。將小瓶真空化，並再填充氬氣一次。將懸浮液於50℃油浴中在氬氣入口針下加熱5分鐘，隨後將入口針移除，並將密封小瓶於150℃油浴中加熱30分鐘。將粗產物直接用於下一反應(372mg)。

步驟B：(R)-三級丁基3-(3-胺基-4-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向含有2-氯-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺基]苄腈(372mg,1.14mmol)之密封管中添加0.5M三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(2.72mL,1.36mmol)之二

烷溶液。將反應混合物於密封管中於150℃油浴中加熱15分鐘。將混合物冷卻至室溫，並直接用於下一反應(642mg)。

步驟C：(R)-三級丁基3-(5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向含有(R)-三級丁基3-(3-胺基-4-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(642mg,1.14mmol)之粗反應混合物中添加CDI(0.745g,4.60mmol)。將管密封，且將容器真空化並再填充氬氣兩次。將混合物於50℃油浴中在氬氣入口針下加熱5分鐘，隨後將氬氣入口針移除，並將混合物在150℃下加熱10分鐘。將混合物冷卻至室溫，添加水，且將水相用EtOAc(2×50mL)萃取，並將合併之有機萃取物用1M含水HCl(50mL)，接著用飽和含水NaCl(50mL)洗滌。將有機相經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈棕褐色固體之標題化合物(452.4mg，67.37%產率)。

步驟D：(R)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向(R)-三級丁基3-(5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(437mg,0.738mmol)之二

烷(4mL)溶液中添加含4M HCl之二

烷(4mL,16mmol)，並在室溫下在空氣下攪拌1.5 h。將反應混合物濃縮至乾，並將殘餘物藉由HPLC純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(53.4mg，11.9%產率)。MS(ESI)：C₂₂H₂₀F₃N₅O₃S之計算質量為491.5；m/z測得為492.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,MeOH)偏移8.36(d,J=5.56Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.35(d,J=8.59Hz,1H),6.06(d,J=5.56Hz,1H),4.27(tt,J=3.85,10.80Hz,1H),3.54(dd,J=4.04,12.63Hz,1H),3.32-3.41(m,1H),2.88-3.02(m,2H),2.22(s,3H),2.03-2.15(m,2H),1.67-1.94(m,2H),1.24-1.45(m,1H)。

實例414：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例413，150mg，0.30mmol)之DCM(2mL)溶液中添加三乙胺(125μL,0.900mmol)，並於冰水浴中冷卻，且經由注射器向其中逐滴添加丙烯醯氯(24μL,0.30mmol)。將反應混合物在空氣下在0℃下攪拌1h。將反應混合物分配介於DCM(10mL)與飽和含水NaHCO₃(10mL)之間。將水相用EtOAc(10mL)萃取一次，然後將合併之有機萃取物經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(67.2mg，41.1%產率)。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O₄S之計算質量為545.5；m/z測得為546.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33(d,J=5.56Hz,1H),7.49 (d,J=8.59Hz,1H),7.43(s,1H),7.35(d,J=8.59Hz,1H),6.74-6.86(m,1H),6.21(dd,J=3.03,16.67Hz,1H),6.03(d,J=5.56Hz,1H),5.70-5.78(m,1H),4.50-4.59(m,0.5H),4.31(d,J=12.63Hz,0.5H),4.18(d,J=14.65Hz,0.5H),3.90-4.05(m,1.5H),3.11-3.25(m,1H),2.83-2.99(m,1H),2.22(s,3H),2.03-2.13(m,1H),1.88(dt,J=3.60,13.52Hz,1H),1.50-1.84(m,2H)。

實例415：(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例413之步驟A至D中所述之類似條件，在步驟A中使用4-(三氟甲氧基)苯胺代替2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₃N₅O₃S之計算質量為477.5；m/z測得為478.0[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,MeOH)δ 8.35(d,J=5.56Hz,1H),7.51-7.62(m,4H),6.18(d,J=5.56Hz,1H),4.27(tt,J=4.04,10.86Hz,1H),3.53(dd,J=4.04,12.13Hz,1H),3.36(d,J=12.63Hz,1H),2.89-3.02(m,2H),2.02-2.15(m,2H),1.69-1.93(m,2H),1.25-1.45(m,1H)。

實例416：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例415，77mg，0.15mmol)之DCM(1mL)及三乙胺(62μL,0.45mmol)溶液於冰水浴中冷卻，並經由注射器向其中逐滴添加丙烯醯氯(12μL,0.15mmol)。將反應混合物在空氣下在0℃下攪拌1h。將反應混合物分配介於DCM(10mL)與飽和含水NaHCO₃(10mL)之間。將水相用EtOAc(10mL)萃取一次，然後將合併之有機萃取物經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(25.4mg，31.9%產率)。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O₄S之計算質量為531.5；m/z測得為532.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32(d,J=5.56Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.50-7.56(m,2H),6.73-6.86(m,1H),6.21(dd,J=3.54,16.67Hz,1H),6.15(d,J=5.56Hz,1H),5.74(t,J=8.84Hz,1H),4.51-4.60(m,0.5H),4.31(d,J=12.13Hz,0.5H),4.14-4.22(m,0.5H),3.91-4.05(m,1.5H),3.10-3.23(m,1H),2.82-2.99(m,1H),2.02-2.13(m,1H),1.88(dt,J=3.66,13.39Hz,1H),1.50-1.83(m,2H)。

實例417：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例33之步驟A至D中所述之類似條件來製備(包括在在實例1之步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得*S阻轉異構物)，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₇H₂₉N₅O₄S之計算質量為519.6；m/z測得為520.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.31(d,J=5.56Hz,1H),7.21(d,J=8.59Hz,1H),6.98(d,J=2.53Hz,1H),6.93(dd,J=2.53,8.59Hz,1H),6.74-6.86(m,1H),6.21(dd,J=3.03,16.67Hz,1H),6.04(d,J=5.56Hz,1H),5.74(t,J=8.34Hz,1H),4.67(spt,J=6.06Hz,1H),4.55(dd,J=2.78,13.39Hz,0.5H),4.31(d,J=13.14Hz,0.5H),4.13-4.16(m,0.5H),3.90-4.07(m,1.5H),3.10-3.24(m,1H),2.83-3.00(m,1H),2.12(s,3H),2.02-2.11(m,1H),1.88(dt,J=3.66,13.39Hz,1H),1.48-1.82(m,2H),1.35(d,J=6.06Hz,6H)。

實例418：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例33之步驟A至D中所述之類似條件來製備(包括在在實例1之步驟F之後使用掌性離析方法A以獲得中間體之*R阻轉異構物)，以產生標題化合物。標題化合物之絕對立體化學組態係在用BTK蛋白共結晶之後經由X射線分析來確定。MS(ESI)：C₂₇H₂₉N₅O₄S之計算質量為519.6；m/z測得為520.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.31(d,J=5.56Hz,1H),7.21(d,J=8.59Hz,1H),6.98(d,J=3.03Hz,1H),6.92(dd,J=2.53,8.59Hz,1H),6.80(ddd,J=6.57,10.48,16.80Hz,1H),6.21(d,J=16.67Hz,1H),6.03(d,J=5.56Hz,1H),5.74(dd,J=4.55,10.61Hz,1H),4.67(spt,J=6.06Hz,1H),4.49-4.59(m,0.5H),4.25-4.37(m,0.5H),4.14-4.23(m,0.5H),3.89-4.05(m,1.5H),3.11-3.23(m,1H),2.83-2.98(m,1H),2.12(s,3H),2.02-2.10(m,1H),1.88(dt,J=3.66,13.39Hz,1H),1.49-1.82(m,2H),1.35(d,J=6.06Hz,6H)。

實例419：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(萘-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-(2-萘-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向具有攪拌棒之10mL Biotage微波小瓶中添加2-胺基萘(217.3mg,1.518mmol)、2-氯-4-碘菸鹼甲腈(398.9mg,1.508mmol)、Pd(OAc)₂(7.2mg,0.032mmol)、DPEPhos(25.4mg,0.0472mmol)、及Cs₂CO₃(696mg,2.14mmol)。將小瓶密封，用二

烷(3mL)處理，用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下在氬氣下攪拌30min。隨後將反應冷卻至室溫，經由注射器用三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(2.35mL,0.65M,1.53mmol)處理，用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下攪拌15min。將反應冷卻至室溫，在空氣下用固態CDI(974.4mg,6.009mmol)一次性處理，再密封，且用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下攪拌15min。隨後將反應用EtOAc(10mL)稀釋，且用0.5M檸檬酸/鹽水(2×8mL)及2M K₂CO₃(1×5mL)洗滌。將清透琥珀色有機相經由無水Na₂SO₄乾燥、然後濃縮至乾。將殘餘物藉由正相急速管柱層析法(SiO2)純化，以得到呈橙黃色發泡體之標題化合物(539mg，65.7%產率)。

步驟C：(R)-5-(萘-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基3-(5-(萘-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(534mg,0.982mmol)之二

烷(4.9mL)溶液在室溫下用HCl(3.97M於二

烷中，12.4mL，49.2mmol)一次性處理，並將所得混合物在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到呈黃褐色粉末之標題化合物(538.2mg，100.2%產率)。

步驟D：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(萘-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(萘-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(99.7mg,0.182mmol)之DCM(1.25mL)及MeOH(0.3mL)溶液在室溫下在空氣下用三乙胺(76μL,0.55mmol)處理，並將所得均勻橙色溶液在0℃下在正氬氣壓力下攪拌，同時在50sec內逐滴添加丙烯醯氯(14.8μL,0.182mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌5min，然後用1M NaH₂PO₄(3mL)淬滅並用DCM(1×5mL)萃取。將有機層經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由HPLC純化，以得到呈灰白色粉末之標題化合物(27.5mg,24.7%)。MS(ESI)：C₂₇H₂₃N₅O₃S之計算質量為497.2；m/z測得為498.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ 8.30(d,J=5.56Hz,1H),8.11(d,J=9.09Hz,1H),7.94-8.04(m,3H),7.56-7.66(m,2H),7.50(d,J=7.58Hz,1H),6.80(ddd,J=7.07,10.36,16.93Hz,1H),6.14-6.26(m,1H),6.14-6.26(m,1H),5.70-5.77(m,1H),4.27-4.60(m,1H),3.93-4.23(m,2H),3.12-3.26(m,1H),2.85-2.97(m,1H),2.04-2.12(m,1H),1.84-1.93(m,1H),1.67-1.81(m,1H),1.53-1.64(m,1H)。

實例420：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向具有攪拌棒之2至5mL Biotage微波小瓶中添加1-苄基-1H-吡唑-3-胺(132.7mg,0.766mmol)、2-氯-4-碘菸鹼甲腈(201mg,0.760mmol)、Pd(OAc)₂(3.7mg,0.017mmol)、DPEPhos(12.5mg,0.0232mmol)、及Cs₂CO₃(344mg,1.06mmol)。將小瓶密封，用二

烷(1.52mL)處理，用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下在氬氣下攪拌30。隨後將反應冷卻至室溫，經由注射器用三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(1.2mL,0.65M,0.78mmol)處理，用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下攪拌15min。隨後將反應冷卻至室溫，在空氣下用固態CDI(492.6mg,3.038mmol)一次性處理，再密封，且用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下攪拌15min。將反應用EtOAc(10mL)稀釋，且用0.5M檸檬酸/鹽水(2×8mL)及2M K₂CO₃(1×5mL)洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將反應混合物藉由正相急速管柱層析法(SiO2)純化，以得到呈橙黃色發泡體之標題化合物(256.6mg，58.85%產率)。

步驟B：(R)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基3-(5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(251.9mg,0.4390mmol)之二

烷(2.2mL)溶液在室溫下用HCl(3.97M於二

烷中，2.8mL，11mmol)一次性處理，並將所得混合物在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到呈黃褐色粉末之標題化合物(253.1mg，100.8%產率)。

步驟C：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(90.9mg,0.159mmol)之DCM(1.05mL)溶液在室溫下在空氣下用三乙胺(66μL,0.48mmol)處理，並將溶液在0℃下在正氬氣壓力下攪拌，同時在50sec內逐滴添加丙烯醯氯(13μL,0.16mmol)，並在0℃下攪拌5min。將反應用1M NaH₂PO₄(3mL)淬滅並用DCM(1×5mL)萃取。將有機層經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由HPLC純化，並將合併之流份用數滴1M NaHCO₃中和，直至pH>8，並濃縮至乾。將殘餘物用水(2mL)及DCM(4mL)分配，並將有機層經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈黃色膜之標題化合物(24.5mg，29.2%產率)。MS(ESI)：C₂₇H₂₅N₇O₃S之計算質量為527.2；m/z測得為528.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.46(br s,1H),8.36(d,J=5.93Hz,1H),7.53(s,1H),7.28-7.43(m,5H),6.53-6.71(m,1H),6.27-6.45(m,3H),5.69-5.90(m,1H),5.52-5.69(m, 1H),5.35(s,2H),3.84-4.26(m,3H),3.42-3.80(m,1H),3.18-3.40(m,1H),1.98-2.14(m,1H),1.63-1.86(m,3H)。

實例421：(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向具有攪拌棒之2至5mL Biotage微波小瓶中添加3-胺基聯苯(370.5mg,2.189mmol)、2-氯-4-碘菸鹼甲腈(578mg,2.186mmol)、Pd(OAc)₂(9.6mg,0.043mmol)、DPEPhos(36.1mg,0.0671mmol)、及Cs₂CO₃(988mg,3.03mmol)。將小瓶密封，並用二

烷(4.35mL)處理，用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下在氬氣下攪拌30。隨後將反應冷卻至室溫，經由注射器用含三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)之二

烷(4.05mL,0.65M,2.63mmol)處理，用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下攪拌15min。隨後將反應冷卻至室溫，在空氣下用固態CDI(1.409g,8.689mmol)一次性處理，再密封，且用氬氣4X真空化/沖洗，且在150℃下攪拌15min。將反應用EtOAc(10mL)稀釋，且用0.5M檸檬酸/鹽水(2×8mL)及2M K₂CO₃(1×5mL)洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮至乾。將反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈褐色發泡體之標題化合物(289mg，23.2%產率)。

步驟B：(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基3-(5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(283.8mg,0.498mmol)之二

烷(2.5mL)溶液在室溫下用HCl(3.97M於二

烷中，6.3mL，25mmol)一次性處理，並將所得混合物在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到呈褐色粉末之標題化合物(290.4mg，102.7%產率)。

步驟C：(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(99.94mg,0.176mmol)之DCM(1.2mL)溶液在室溫下在空氣下用三乙胺(73μL,0.53mmol)處理，並將所得物在0℃下在正氬氣壓力下攪拌，同時在50sec內逐滴添加丙烯醯氯(14.3μL,0.176mmol)。將溶液在0℃下攪拌5min，並用1M NaH₂PO₄(3mL)淬滅並用DCM(1×5mL)萃取。將有機層經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由HPLC純化，以得到標題化合物(23.8mg，21.2%產率)。MS(ESI)：C₂₉H₂₅N₅O₃S之計算質量為523.2；m/z測得為524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.33(d,J=5.56Hz,1H),7.83(d,J=8.59Hz,1H),7.62-7.77(m,4H),7.32-7.50(m,1H),7.32-7.50(m,1H),7.32-7.50(m,2H),6.80(ddd,J=6.06,10.61,16.67Hz,1H),6.17-6.24(m,2H),5.70-5.75(m,1H),4.25-4.59(m,1H),3.90-4.23(m,2H),3.19(br dd,J=9.35,12.88Hz,1H),2.82-2.98(m,1H),2.02-2.13(m,1H),1.87(td,J=3.66,13.39Hz,1H),1.68-1.81(m,1H),1.53-1.63(m,J=8.60Hz,1H)。

實例422：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-苄基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例421之步驟A至C中所述之類似條件，並在步驟A中使用4-苄基苯胺代替3-胺基聯苯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₃S之計算質量為537.2；m/z測得為538.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.46(br s,1H),8.32(br d,J=4.55Hz,1H),7.31-7.41(m,4H),7.22-7.25(m,4H),6.57-6.68(m,1H),6.21-6.48(m,2H),6.11(br s,1H),5.70-5.80(m,1H),5.56(br s,1H),3.94-4.10(m,4H),3.28-3.78(m,3H),2.04(br d,J=14.15Hz,1H),1.95(br s,1H),1.69(br s,2H)。

實例423：(R)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例421之步驟A至C中所述之類似條件，並在步驟A中使用4-胺基聯苯代替3-胺基聯苯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₉H₂₅N₅O₃S之計算質量為523.2；m/z測得為524.3[M+H]+。 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.34(d,J=5.6Hz,1 H),7.87(d,J=8.6Hz,2 H),7.70(d,J=7.1Hz,2 H),7.44-7.57(m,4 H),7.35-7.44(m,1 H),6.73-6.88(m,1 H),6.25(d,J=6.1Hz,1 H),6.21(d,J=16.7Hz,1 H),5.70-5.80(m,1 H),4.60-4.27(m,1 H),4.17-4.03(m,1 H),3.89-3.99(m,1 H),3.09-3.24(m,1 H),2.90(m,1 H),2.06(br.s.,1 H),1.83-1.93(m,1 H),1.74(br.s.,1 H),1.60(br.s.,1 H)。

實例424：(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。在攪拌之情況下向含有含4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羰基氯(中間體40，1.046g，2.479mmol)之THF(10mL)的100mL燒瓶中添加三乙胺(10.0mL,123mmol)、(R)-1-Boc-3-胺基哌啶(768mg,3.72mmol)、及THF(10mL)，並攪拌15小時。將反應藉由倒入含有飽和含水NaHCO₃之分液漏斗來淬滅，並萃取至醚中，且經由無水MgSO₄乾燥。將混合物過濾並濃縮至乾，以得到呈暗紅色固體之標題化合物(1.26g，86.8%產率)。

步驟B：(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。向經烘箱乾燥之微波小瓶中添加(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例860)(113mg,0.216mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(44.9mg,0.435mmol)、THF(3mL)、HATU(168mg,0.442mmol)、及三乙胺(2.0mL,14mmol)，並加蓋，且於微波中在100℃下溫熱30sec。將反應濃縮至乾，並透過注射過濾器過濾。將殘餘物藉由HPLC純化，以得到標題化合物(36.3mg，29.4%產率)。MS(ESI)：C₃₀H₃₀N₆O₄S之計算質量為570.7；m/z測得為571.1[M+H]⁺。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.52(s,0H),8.34-8.23(m,1H),7.48-7.34(m,4H),7.24-7.07(m,5H),6.21-6.13(m,1H),4.54-3.64(m,5H),3.20-3.06(m,1H),3.06-2.84(m,1H),2.68-2.55(m,6H),2.15-1.97(m,1H),1.97-1.48(m,3H)。

實例425：(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例424之步驟A至C中所述之類似條件，並在步驟A中使用(R)-1-Boc-3-胺基吡咯啶及DIEA代替(R)-1-Boc-3-胺基哌啶及三乙胺來製備，以產生標題化合物。MS₍ESI)：C₂₉H₂₈N₆O₄S之計算質量為556.6；m/z測得為557.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.45-8.32(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.24-7.08(m,5H),6.27(dd,J=29.7,6.7Hz,1H),6.20-6.10(m,1H),4.72-4.60(m,1H),3.86- 3.53(m,4H),3.40(dd,J=14.4,8.6Hz,1H),3.16(dd,J=46.1,14.4Hz,1H),2.56-2.48(m,6H),2.43-2.14(m,1H),2.09-1.91(m,0H)。

實例426：(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例421之步驟A至B中所述之類似條件來製備。MS(ESI)：C26H23N5O2S之計算質量為469.2；m/z測得為470.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,95：5CDCl3/MeOH-d4)δ 8.31(d,J=5.6Hz,1 H),7.77(d,J=8.1Hz,1 H),7.67(t,J=7.8Hz,1 H),7.61(d,J=7.1Hz,2 H),7.57(d,J=2.0Hz,1 H),7.46(t,J=7.3Hz,2 H),7.36-7.42(m,1 H),7.30-7.35(m,1 H),6.18(d,J=5.6Hz,1 H),4.11(dt,J=7.1,3.5Hz,1 H),3.12(dd,J=12.4,3.3Hz,1 H),2.83-2.91(m,1 H),2.66-2.82(m,2 H),1.92(td,J=8.1,4.0Hz,1 H),1.65-1.85(m,2 H),1.60(td,J=8.6,4.0Hz,1 H)

實例427：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(苯并[b]苯硫-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例421之步驟A至C中所述之類似條件，並在步驟A中使用苯并[b]噻吩-2-胺代替3-胺基聯苯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C25H21N5O3S2之計算質量為503.1；m/z測得為504.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.59(br.s.,1 H),8.31-8.45(m,1 H),7.75-7.90(m,2 H),7.41-7.47(m,2 H),7.40(s,1 H),6.54-6.71(m,1 H),6.41(br.s.,2 H),6.31(d,J=16.7Hz,1 H),5.65-5.82(m,1 H),4.13(br.s.,1 H),4.02(d,J=13.1Hz,2 H),3.80(br.s.,1 H),3.55(br.s.,1 H),3.29(br.s.,1 H),2.05(br.s.,1 H),1.98(br.s.,1 H),1.60-1.71(m,1 H)。

實例428：(R)-5-(苯并[b]苯硫-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例421之步驟A至B中所述之類似條件，並在步驟A中使用苯并[b]噻吩-2-胺代替3-胺基聯苯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C22H19N5O2S2之計算質量為449.1；m/z測得為450.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)d 8.19(d,J=6.1Hz,1 H),7.82-7.93(m,2 H),7.45(s,1 H),7.38-7.44(m,2 H),6.28(d,J=5.6Hz,1 H),4.10-4.24(m,1 H),3.06-3.16(m,1 H),2.81-3.00(m,2 H),1.91-2.10(m,2 H),1.66-1.83(m,2 H),1.24-1.44(m,1 H)。

實例429：(R)-5-(萘-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例421之步驟A至B中所述之類似條件，並在步驟A中使用2-胺基萘代替3-胺基聯苯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C24H21N5O2S之計算質量為443.1；m/z測得為444.1[M+H]+。 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.47(d,J=6.57Hz,1H),8.16(d,J=9.09Hz,1H),8.01-8.07(m,2H),7.98(d,J=7.58Hz,1H),7.58-7.69(m,2H)7.52(dd,J=2.02,8.59Hz,1H),6.43(d,J=6.57Hz,1H),4.26-4.37(m,1H)3.52-3.58(m,1H),3.33-3.40(m,1H),2.96-3.05(m,2H),2.05-2.16(m,2H),1.74-1.93(m,2H)。

實例430：(R)-5-(4-苄基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例421之步驟A至B中所述之類似條件，並在步驟A中使用4-苄基苯胺代替3-胺基聯苯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C24H23N7O2S之計算質量為483.2；m/z測得為484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.45(d,J=6.57Hz,1H),7.46-7.53(m,J=8.08Hz,2H),7.34-7.40(m,J=8.59Hz,2H),7.24-7.34(m,4H),7.17-7.24(m,1H),6.37(d,J=6.06Hz,1H),4.23-4.34(m,1H),4.10(s,2H),3.54(dd,J=4.29,11.87Hz,1H),3.33-3.39(m,1H),2.92-3.03(m,2H),2.04-2.15(m,2H),1.70-1.92(m,2H)。

實例431：(R)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例421之步驟A至B中所述之類似條件，並在步驟A中使用1-苄基-1H-吡唑-3-胺代替3-胺基聯苯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C24H23N7O2S之計算質量為473.2；m/z測得為474.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.53(d,J=6.57Hz,1H), 7.95(d,J=2.53Hz,1H),7.28-7.41(m,5H),6.60(d,J=6.57Hz,1H),6.50(d,J=2.53Hz,1H),5.43(s,2H),4.23-4.35(m,1H),3.53(dd,J=4.04,12.13Hz,1H),3.32-3.39(m,1H),2.93-3.04(m,2H),2.04-2.13(m,2H),1.71-1.93(m,2H)。

實例432：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*S)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

針對5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例258，841.57mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：55% CO₂,45% iPOH(0.3% iPrNH₂))進行掌性純化，並經由掌性SFC(流動相：Whelk O1(S,S)5μm 250×21.1mm，固定相：45% CO₂,55% MeOH(0.3% iPrNH₂))進行第二純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；15mg)。 MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為513.2[M+H]⁺。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 8.35(d,J=5.4Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.22-6.91(m,6H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.58(d,J=8.0Hz,1H),4.09-3.96(m,1H),3.39-2.68(m,3H),2.18-1.96(m,6H),1.47-1.20(m,2H),1.13-1.00(m,3H)。

實例433：5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*S)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

針對5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例258，841.57mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：55% CO₂,45% iPOH(0.3% iPrNH₂))進行掌性純化，並經由掌性SFC(流動相：Whelk O1(S,S)5μm 250×21.1mm，固定相：45% CO₂,55% MeOH(0.3% iPrNH₂))進行第二純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；17mg)。 MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為513.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.48-7.33(m,2H),7.23-6.93(m,7H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.52-5.41(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.21-3.13(m,1H),2.92-2.75(m,2H),2.13(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.44-1.32(m,1H),1.30-1.22(m,1H),1.14-1.03(m,4H)。

實例434：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

針對5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例258)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：55% CO₂,45% iPOH(0.3% iPrNH₂))進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物)。 MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為513.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 8.35(s,1H),7.47-7.34(m,2H),7.23-6.89(m,6H),6.16(s,1H),6.01(d,J=5.4Hz,1H),4.21-4.04(m,1H),3.41-3.20(m,1H),3.03-2.78(m,2H),2.13(s,4H),1.69(s,1H),1.46-1.22(m,7H)。

實例435：5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

針對5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例258，841.57)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：55% CO₂,45% iPOH(0.3% iPrNH₂))進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；12mg)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為513.2[M+H]⁺。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 8.31(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.32(s,1H),7.20-7.15(m,2H),7.11-7.06(m,2H),6.99(d,J=2.8Hz,1H),6.94(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),5.98(d,J=5.4Hz,1H),4.26(s,1H), 3.67(s,1H),3.54(s,1H),3.38(d,J=24.9Hz,1H),3.10(s,1H),2.21(s,2H),2.11(s,3H),1.95(d,J=13.2Hz,1H),1.54(d,J=6.2Hz,3H),1.25(s,2H)。

實例436：N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，並在步驟G中使用(4-胺基四氫哌喃-4-基)甲醇代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。

步驟B：N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。針對N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(869mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：50% CO₂,50% iPrOH)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；17mg)。MS(ESI)：C₂₈H₂₆N₄O₅S之計算質量為530.6；m/z測得為530.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 9.65(s,1H),8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.25-7.16(m,2H),7.14-7.08(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.00(d,J=5.4Hz,1H), 5.54(s,1H),4.49(s,1H),3.99(d,J=11.7Hz,1H),3.87-3.76(m,3H),3.76-3.67(m,2H),2.14-2.00(m,5H),1.95-1.81(m,2H)。

實例437：N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟B：N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。針對N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(869mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：50% CO₂,50% iPrOH)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；19mg)。MS(ESI)：C₂₈H₂₆N₄O₅S之計算質量為530.6；m/z測得為530.2[M+H]⁺。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 9.59(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.49-7.34(m,2H),7.24-7.17(m,2H),7.13-7.09(m,2H),7.02-6.96(m,2H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),5.52(s,1H),4.43(s,1H),4.00-3.93(m,1H),3.88-3.79(m,3H),3.71(ddt,J= 12.3,9.3,3.2Hz,2H),2.13-2.10(m,3H),1.96-1.87(m,2H),1.23-1.19(m,2H)。

實例438：(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

針對(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例260)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：70% CO₂,30% EtOH)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；39mg)。MS(ESI)：C₃₂H₃₀ClN₅O₄S之計算質量為616.1；m/z測得為615.2[M+H]⁺。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 9.50(s,1H),8.48-8.27(m,1H),7.48-7.33(m,2H),7.23-7.14(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.12-6.06(m,1H),6.06-5.99(m,1H),5.89(s,1H),4.23-4.11(m,1H),4.01-3.81(m,1H),3.81-3.68(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.32-3.20(m,1H),2.14(s,4H),2.07-1.94(m,2H),1.89-1.82(m,4H),1.78-1.63(m,2H)。

實例439：(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

針對(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例260)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：70% CO₂,30% EtOH)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；39mg)。MS(ESI)：C₃₂H₃₀ClN₅O₄S之計算質量為616.1；m/z測得為615.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 9.51(s,1H),8.47-8.25(m,1H),7.51-7.32(m,2H),7.24-6.91(m,6H),6.22-5.82(m,2H),4.28-4.06(m,1H),3.97-3.64(m,2H),3.57-3.23(m,2H),2.17-2.09(m,3H),2.08-1.92(m,2H),1.92-1.90(m,3H),1.88-1.84(m,3H),1.81-1.63(m,2H)。

實例440：(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

在Ar下向小的經烘箱乾燥之微波小瓶中添加(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例911，200mg，0.424mmol)、反-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽(151.3mg,0.9140mmol)、THF(6mL)、HATU(481.3mg,1.266mmol)、及三乙胺 (0.8mL,6mmol)，且將小瓶加蓋並於微波中在100℃下加熱30秒。將反應混合物濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法，隨後藉由HPLC純化，以得到標題化合物(65mg，26%產率)。MS(ESI)：C₃₁H₃₀N₆O₄S之計算質量為582.7；m/z測得為583.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49-8.24(m,2H),7.56-7.36(m,4H),7.29-7.05(m,6H),6.75-6.54(m,1H),6.50-6.31(m,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),4.62-4.34(m,1H),3.95-3.56(m,4H),3.18-3.01(m,2H),2.29-1.84(m,8H)。

實例441：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：60% CO₂,40% MeOH)，對(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例137，907mg)進行純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；30mg)。MS₍ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為553.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.79(s,1H),8.51-8.24(m,1H),7.47-7.34(m,2H),7.24-7.04(m,4H),7.06-6.88(m,2H),6.54-6.36(m,2H),6.11-5.97(m,1H),5.80-5.66(m,1H),5.37-5.16(m,1H),4.08- 3.73(m,2H),3.72-3.40(m,2H),3.24(d,J=16.6Hz,3H),2.32(s,1H),2.26-2.02(m,4H)。

實例442：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：60% CO₂,40% MeOH)，對(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例137，907mg)進行純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；29mg)。MS(ESI)：C₃₀H₂₇N₅O₄S之計算質量為553.6；m/z測得為553.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 9.80(s,1H),8.43-8.29(m,1H),7.46-7.34(m,2H),7.24-7.07(m,4H),7.05-6.90(m,2H),6.51-6.33(m,2H),6.13-5.95(m,1H),5.83-5.63(m,1H),5.36-5.17(m,1H),4.02-3.73(m,2H),3.73-3.44(m,2H),3.25(d,J=13.9Hz,3H),2.39-2.16(m,2H),2.13(s,3H)。

實例443：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用4-氟硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用(R)-(+)-1-Boc-3-胺基吡咯啶代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₈H₂₃N₅O₄S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]⁺。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.31(d,J=6.0Hz,1H),7.44-7.37(m,4H),7.21-7.16(m,3H),7.11(d,J=7.7Hz,2H),6.68-6.56(m,1H),6.32-6.25(m,1H),6.18(d,J=5.0Hz,1H),5.79-5.72(m,1H),4.70-4.59(m,1H),4.05-3.98(m,0.5H),3.91-3.82(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.55-3.49(m,0.5H),2.40-2.23(m,1H),2.21-2.06(m,1H)。

實例444：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至I之方式，且在步驟C中使用4-異丙基-2-甲基-苯胺(中間體7)代替2-甲基-4-苯氧基 -苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₇H₂₉N₅O₃S之計算質量為503.6；m/z測得為540.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.25(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.84-6.72(m,1H),6.23-6.15(m,1H),6.00-5.95(m,1H),5.77-5.69(m,1H),4.56-4.25(m,1H),4.20-3.90(m,2H),3.25-3.11(m,1H),2.99-2.46.(m,2H),2.17-2.10(m,3H),2.09-2.03(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.76-1.59(m,2H),1.30-0.99(m,6H)。

實例445：(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至G之方式，且在步驟C中使用4-異丙基-2-甲基-苯胺(中間體7)代替2-甲基-4-苯氧基-苯胺，並在步驟G中使用1-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(中間體5)代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₆H₂₇N₅O₃S之計算質量為489.6；m/z測得為490.2[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.33-8.25(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.67-6.52(m,1H),6.31-6.21(m,1H),6.00-5.95(m,1H),5.77-5.69(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.03-3.66(m,3H), 3.61-3.48(m,1H),3.00-2.64(m,1H),2.36-2.22(m,1H),2.17-2.10(m,3H),2.08-1.65(m,1H),1.30-0.96(m,6H)。

實例446：(R)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟C至H之方式，且在步驟C中使用苯并呋喃-7-醇(中間體8)代替2-甲基-4-苯氧基-苯胺，並在步驟G中使用三級丁基(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C₂₄H₂₇N₅O₂S之計算質量為449.6；m/z測得為450.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.28(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.00-5.95(m,1H),4.55-4.25(m,1H),3.85-3.50(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.00-249。(m,3H),2.17-2.10(m,3H),2.08-1.99(m,2H),1.83-1.68(m,2H),1.30-0.96(m,6H)。

實例447：(R)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例446，40mg，0.089mmol)之DCM(2mL)溶液中添加甲醛(1.0mL，37wt.%於H₂O中)及NaBH(OAc)₃(40mg,0.19mmol)，並在rt下反應20min。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(35mg)。MS(ESI)：C₂₅H₂₉N₅O₂S之計算質量為463.6；m/z測得為464.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.35-8.28(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.00-5.95(m,1H),4.41-4.19(m,1H),3.67-3.52(m,1H),3.46-3.35(m,1H),3.02-2.94。(m,2H),2.89(s,3H),2.74-2.43(m,1H),2.17-2.10(m,3H),2.08-2.03(m,2H),1.90-1.71(m,2H),1.30-0.96(m,6H)。

實例448：(R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R,ZE)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例40；55.5mg)55.5mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：50% CO₂,50% EtOH)進行掌性純化，並經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：75% CO₂,25% MeOH)進行第二純化(25mg來自第一純化流份3)，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物，並呈*Z組態；7mg)。MS(ESI)：C₃₅H₃₄N₆O₅S之計算質量為650.8；m/z測得為650.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.51-8.24(m,1H),7.49-7.35(m,2H),7.35-7.25(m,1H),7.25-6.92(m,5H),6.73(d,J=1.5Hz,1H),6.15-5.94(m,1H),4.69-4.27(m,1H),4.20-3.74(m,2H),3.27-3.23(m,2H),3.21-2.72(m,2H),2.21-2.07(m,3H),1.95-1.70(m,2H),1.44-1.28(m,8H),1.15-0.70(m,1H)。

實例449：(R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例40；55.5mg)55.5mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：50% CO₂,50% EtOH)進行掌性純化，並經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：75% CO₂,25% MeOH)進行第二純化(25mg來自第一純化流份3)，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物，並呈*Z組態；16mg)。MS(ESI)：C₃₅H₃₄N₆O₅S之計算質量為650.8；m/z測得為650.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.14(m,1H),7.14-7.03(m,3H),1.38-1.34(m,1H),6.98(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.54-3.36(m,3H),3.29-2.74(m,5H),2.27-2.00(m,4H),1.99-1.84(m,1H),1.87-1.57(m,3H),1.43(s,6H)。

實例450：(R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例40；55.5mg)55.5mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：50% CO₂,50% EtOH)進行掌性純化，並經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：75% CO₂,25% MeOH)進行第二純化(25mg來自第一純化流份2)，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物，並呈*E組態；6mg)。MS(ESI)：C₃₅H₃₄N₆O₅S之計算質量為650.8；m/z測得為650.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.39-8.28(m,1H),7.51-6.66(m,9H),6.08(d,J=5.5Hz,1H),4.63-3.68(m,3H),3.30-3.06(m,4H),3.01-2.64(m,1H),2.23-2.01(m,3H),1.96-1.83(m,1H),1.83-1.51(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.40-1.29(m,5H)。

實例451：(R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

將(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例40；55.5mg)55.5mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：50% CO₂,50% EtOH)進行掌性純化，並經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：75% CO₂,25% MeOH)進行第二純化(25mg來自第一純化流份2)，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物，並呈*E組態；14mg)。MS(ESI)：C₃₅H₃₄N₆O₅S之計算質量為650.8；m/z測得為650.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.47-6.83(m,9H),6.08(d,J=5.6Hz,1H),4.17-3.94(m,2H),3.30-3.28(m,3H),3.22-2.82(m,1H),2.19- 2.02(m,4H),2.00-1.86(m,1H),1.86-1.51(m,2H),1.51-1.36(m,7H),1.29(s,1H)。

實例452：N-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)甲基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用4-氟硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用2-(胺基甲基)-1-N-Boc-吡咯啶代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生呈灰白色固體之標題化合物。MS(ESI)：C29H25N5O4S之計算質量為539.6；m/z測得為540.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.51(s,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H),8.21(t,J=4.4Hz,1H),7.39(t,J=7.8Hz,2H),7.30(s,1H),7.15(ddd,J=20.2,13.2,7.5Hz,5H),6.60-6.39(m,2H),6.10(d,J=5.5Hz,1H),5.78(dd,J=9.5,2.9Hz,1H),4.53(tt,J=6.9,3.4Hz,1H),3.73-3.58(m,3H),3.40(ddd,J=13.7,10.1,3.5Hz,1H),2.06(ddt,J=18.9,15.0,7.5Hz,4H),1.85(td,J=6.0,5.6,2.5Hz,1H)。

實例453：4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(吡咯啶-3-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用4-氟硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用2-(胺基甲基)-1-N-Boc-吡咯啶代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生呈灰白色固體之標題化合物。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.5；m/z測得為486.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.68(s,1H),9.50(s,2H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.49(dt,J=8.7,2.9Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32(dt,J=8.6,2.6Hz,1H),7.22-7.05(m,3H),6.04(s,1H),4.39(s,1H),3.95(d,J=8.8Hz,1H),3.84-3.77(m,1H),3.47(d,J=19.5Hz,2H),3.34(s,1H),3.28(q,J=10.4,8.3Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),2.14-1.94(m,2H)。

實例454：(R)-N-(1-(1H-咪唑-1-羰基)哌啶-3-基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二

呃-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向40mL微波小瓶中添加2-氯-4-碘菸鹼甲腈(1.451g,5.488mmol)、雙(2-二苯基膦基苯基)醚(90mg,0.17mmol)、乙酸鈀(II)(25mg,0.11mmol)、碳酸銫(2.503g,7.683mmol)、2,2-二氟-5-胺基苯并二

茂(1.0g，於1.0mL二

烷中)、及二

烷(10mL)，並用N₂氣流吹掃30min。將反應於微波中在150℃下加熱30min。向反應混合物中添加三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(8.44mL,5.49mmol)，並用N₂氣流吹掃15min。將反應於微波中在150℃下加熱30min。向混合物中添加CDI(3.6g,22mmol)並在150℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc萃取，並將有機相用水及鹽水洗滌。將沉澱物透過矽藻土濾出。將有機相經由無水Na₂SO₄、過濾然後濃縮至乾。將反應混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由HPLC純化，以得到呈棕色固體之標題化合物(82.4mg，2.65%產率)。MS(ESI)：C₂₅H₁₉F₂N₇O₅S之計算質量為567.5；m/z測得為568.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.16-8.06(m,2H),7.47(s,1H),7.27-7.20(m,2H),7.15-7.08(m,1H),7.06(s,1H),6.80(d,J=5.9Hz,1H),5.16-5.06(m,1H),4.17(t,J=12.0Hz,1H),4.12-3.97(m,2H),3.13(t,J=12.4Hz,1H),2.86-2.71(m,1H),1.92(t,J=13.3Hz,2H),1.83-1.72(m,1H)。

實例455：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向具有攪拌棒之微波小瓶中添加2-氯-4-碘菸鹼甲腈(520mg,2.0mmol)、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺(369mg,1.93mmol)、DPEPhos(31mg,0.058mmol)、Pd(OAc)₂(9.9mg,0.044mmol)、及Cs₂CO₃(924mg,2.84mmol)。將小瓶經由注射器用二

烷(4mL)處理，並將整個混合物在真空下除氣1分鐘，然後通氣至氮氣。接著將反應混合物於微波中在150℃下加熱30分鐘。隨後將反應冷卻至室溫，經由注射器用三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(0.49M於二

烷中，522mg，1.90mmol)處理，真空化並用氮氣沖洗，且在150℃下攪拌20min。隨後將反應冷卻至室溫。隨後將反應混合物在空氣下用固態CDI(1.195g,7.368mmol)一次性處理，再密封，且真空化並用氮氣沖洗，且在150℃下攪拌20min。將反應用EtOAc(100mL)及飽和含水碳酸氫鈉(100mL)稀釋，並將有機相收集。將水層再次用EtOAc(100mL)萃取，且將合併之有機物經由無水MgSO₄乾燥，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(252mg，21.7%產率)。

步驟B：(R)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基3-(5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(500mg,0.85mmol)之二

烷(4mL)溶液用4N HCl-二

烷(12mL)處理。在室溫下30min之後，膠狀沉澱物已沉降於小瓶之底部。將二

烷倒出，並將沉澱物用飽和含水碳酸氫鈉(20mL)處理，並用DCM(2×50mL)萃取。將合併之有機層經由無水MgSO₄乾燥、然後濃縮至乾。將所得粗產物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物(72mg，17%產率)。

步驟C：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(52mg,0.087mmol)之DCM(5mL)溶液在室溫下攪拌，並經由注射器添加三乙胺(36μL,0.26mmol)，接著非常緩慢地在20min內一次1微升的添加丙烯醯氯(7.0μL,0.086mmol)。懸浮液逐漸變成均勻溶液。將反應藉由LCMS密切監測，且當起始材料峰之大小與生長出的新雜質峰之大小相同時，則將反應混合物用飽和含水碳酸氫鈉(10mL)淬滅。將混合物用DCM(10mL)處理，將混合物萃取，並將有機層分離。將水層再次用DCM萃取，並將合併之有機物經由無水MgSO₄乾燥，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生溶解於DCM(2mL)中之產物，隨後將其用己烷(10mL)處理。將所得固體藉由過濾分離，以得到呈棕褐固體之標題化合物(25mg，52%產率)。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O₄S之計算質量為545.5；m/z測得為[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.24-10.12(s,1H),8.39-8.26(d,J=5.5Hz,1H),8.14-8.02(m,1H),7.85-7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.53-7.44(d,J=8.9Hz,1H),6.88-6.71(m,1H),6.15-6.08(d,J=16.9Hz,1H),6.07-6.03(d,J=5.5Hz,1H),5.73-5.63(m,1H),4.53-4.15(m,1H),4.12-4.01(m,1H),4.01-3.94(s,3H),3.87-3.73(m,1H),3.19-2.92(m,1H),2.83-2.61(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.84-1.58(m,2H),1.52-1.36(m,1H)。

實例456：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

向(R)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例605，180mg，0.35mmol)之DCM(1mL)溶液中添加三乙胺(146μL,1.05mmol)。將混合物於冰水浴中冷卻，並經由注射器向其中逐滴添加丙烯醯氯(28μL,0.35mmol)。將反應混合物在空氣下在0℃攪拌30分鐘。將反應混合物分配在DCM(10mL)及飽和NaHCO₃水溶液(10mL)間。將水相用EtOAc(10mL)萃取一次，然後將合併之有機萃取物經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈棕褐色粉末之標題化合物(56.3mg，30.3%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₉N₅O₄S之計算質量為531.6；m/z測得為532.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.45(br.s.,1H),8.34(d,J=4.04Hz,1H),7.06-7.14(m,1H),6.83(s,1H),6.79(dd,J=2.02,8.59Hz,1H),6.57-6.69(m,1H),6.28-6.48(m,1H),6.17-6.28(m,0.5H),5.95-6.05(m,1H),5.70-5.82(m,1H),5.40-5.51(m,0.5H),4.67(quin,J=7.07Hz,1H),3.87-4.22(m,2.5H),3.23-3.74(m,2.5H),2.42-2.54(m,2H),1.99-2.28(m,6H),1.61-1.99(m,5H)。

實例457：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丁氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟I之方式，且使用(R)-5-(4-環丁氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例626)代替N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₇N₅O₄S之計算質量為517.6；m/z測得為518.2[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.45(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.21(d,J=8.59Hz,2H),6.97(d,J=8.59Hz,2H),6.58-6.69(m,1H),6.27-6.50(m,1H),6.18-6.26(m,0.5H),6.08-6.18(m,1H),5.69-5.82(m,1H),5.41-5.51(m,0.5H),4.68(quin,J=7.07Hz,1H),3.87-4.21(m,2H),3.26-3.75(m,2H),2.44-2.54(m,2H),2.15-2.28(m,2H),2.00-2.15(m,1H),1.62-1.99(m,6H)。

實例458：4-側氧基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，且在步驟A中使用4-氟硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用 3-胺基哌啶-2-酮代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生呈灰白色固體之標題化合物。MS(ESI)：C26H21N5O4S之計算質量為499.5；m/z測得為500.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.59(s,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.23-7.07(m,5H),7.03(d,J=6.2Hz,1H),6.40(s,1H),6.11(d,J=5.5Hz,1H),4.51(dt,J=11.9,6.1Hz,1H),3.41(ddd,J=8.5,5.1,2.3Hz,2H),3.21(q,J=7.3Hz,1H),2.47(dt,J=13.3,5.1Hz,1H),2.05-1.90(m,1H),1.88-1.74(m,1H)。

實例459：(R)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係使用實例455之步驟A至B來製備，以產生呈灰白色固體之標題化合物。MS(ESI)：C₂₂H₂₀F₃N₅O₃S之計算質量為491.5；m/z測得為492.0[M+H]⁺。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.23(d,J=5.6Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),6.05(d,J=5.6Hz,1H),4.22-4.11(m,1H),4.02(s,3H),3.31-3.28(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.89-2.77(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.79-1.68(m,2H)。

實例460：(R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向具有攪拌棒之2至5mL Biotage微波小瓶中添加3-氯-4-甲基苯胺(69.3mg,0.489mmol)、2-氯-4-碘菸鹼甲腈(129mg,0.487mmol)、Pd(OAc)₂(2.3mg,0.010mmol)、DPEPhos(8.1mg,0.015mmol)、及Cs₂CO₃(221mg,0.678mmol)。將小瓶密封，用二

烷(0.98mL)處理，真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下在氬氣下攪拌30min。將反應冷卻至室溫，並經由注射器用三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(0.49M於二

烷中，1.0mL，0.49mmol)處理。將小瓶密封，且真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下攪拌15min。隨後將反應冷卻至室溫，在空氣下用固態CDI(308mg,1.90mmol)一次性處理，再密封，且真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下攪拌15min。將反應用EtOAc(10mL)稀釋，且用0.5M檸檬酸及鹽水(2×8mL)以及2M K₂CO₃(1×5mL)洗滌。將有機相經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由正相急速管柱層析法(SiO2)純化，以得到呈橙黃色發泡體之標題化合物(142.4mg，53.90%產率)。

步驟B：(R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基3-(5-(3-氯-4-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(142.4mg,0.263mmol)之二

烷(1.5mL)溶液在室溫下用HCl(3.97M於二

烷中，3.5mL，14mmol)一次性處理，並將所得溶液在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到呈黃褐色粉末之標題化合物(118.1mg，92.27%產率)。MS(ESI)：C21H20ClN5O2S之計算質量為441.1；m/z測得為442.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.48(d,J=6.57Hz,1H),7.58(d,J=8.36Hz,1H),7.55(s,1H),7.33(dd,J=2.02,8.08Hz,1H),6.41(d,J=6.06Hz,1H),4.25-4.33(m,1H),3.54(br dd,J=3.79,11.87Hz,1H),3.34-3.40(m,1H),2.93-3.03(m,2H),2.49(s,3H),1.99-2.14(m,2H),1.72-1.91(m,2H)。

實例461：(R)-5-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向具有攪拌棒之2至5mL Biotage微波小瓶中添加4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(80mg,0.41mmol)、2-氯-4-碘菸鹼甲腈(107mg,0.405mmol)、Pd(OAc)₂(1.8mg,0.0080mmol)、DPEPhos(6.8mg,0.013mmol)、及Cs₂CO₃(184mg,0.565mmol)。將小瓶密封，用二

烷(0.81mL)處理，真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下在氬氣下攪拌30min。將反應冷卻至室溫，並經由注射器用三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(0.49M於二

烷中，0.83mL，0.41mmol)處理。將小瓶密封，且真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下攪拌15min。隨後將反應冷卻至室溫，在空氣下用固態CDI(265mg,1.63mmol)一次性處理，再密封，且真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下攪拌15min。將反應用EtOAc(10mL)稀釋，且用0.5M檸檬酸及鹽水(2×8mL)以及2M K₂CO₃(1×5mL)洗滌。將有機相經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由正相急速管柱層析法(SiO2)純化，以得到呈淺褐色固體之標題化合物(123mg，52.8%產率)。

步驟B：(R)-5-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基3-(5-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(117.3mg,0.204mmol)之二

烷(1.0mL)溶液在室溫下用HCl(3.97M於二

烷中，2.55mL，10.1mmol)一次性處理，並將所得溶液在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到呈黃褐色粉末之標題化合物(113.4mg，101.7%產率)。MS(ESI)：C22H23F3N5O2S之計算質量為475.1；m/z測得為476.0[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.42(d,J=6.06Hz,1H),7.79(s,1H),7.60-7.68(m,2H),6.29(d,J=6.06Hz,1H),4.24-4.32(m,1H),3.54(dd,J=4.04,12.13Hz,1H),3.34-3.40(m,1H),2.92-3.02(m,2H),2.58-2.63(m,3H),2.05-2.14(m,2H),1.71-1.91(m,2H)。

實例462：4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至G之方式，且在步驟A中使用4-氟硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用四氫糠胺代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C26H22N4O4S之計算質量為486.5；m/z測得為487.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.28(d,J=5.4Hz,1H),7.45-7.01(m,11H),6.13(d,J=5.4Hz,1H),4.10(dtt,J=10.4,7.2,3.0Hz,1H),3.97(q,J=7.0,6.1Hz,1H),3.81(q,J=7.4Hz,1H),3.65(dt,J=14.0,4.5Hz,1H),3.41(dq,J=17.6,7.3,5.7Hz,1H),3.11-3.06(m,1H),2.09-1.87(m,3H)。

實例463：N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至I之方式，且在步驟A中使用4-氟硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4S)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C28H23N5O5S之計算質量為541.5；m/z測得為542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.57(s,1H),8.22-8.12(m,1H),7.47-7.32(m,5H),7.21-7.05(m,4H),6.38-6.25(m,2H),6.03-5.92(m,1H),5.71-5.59(m,2H),4.41(s,2H),4.07(t,J=9.4Hz,1H),3.86(s,1H),3.63-3.51(m,3H)。

實例464：N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

標題化合物係以類似於實例1之方法1步驟A至H之方式，且在步驟A中使用4-氟硝基苯代替5-氟-2-硝基甲苯，並在步驟G中使用三級丁基(3S,4S)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸酯代替三級丁基(3R,5R)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯來製備，以產生標題化合物。MS(ESI)：C25H21N5O4S之計算質量為487.5；m/z測得為488.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.46-7.37(m,4H),7.22-7.14(m,3H),7.14-7.07(m,2H),6.17(d,J=5.6Hz,2H),6.00(s,1H),4.53(dt,J=4.2,2.0Hz,1H),4.39(dddd,J=6.6,3.1,2.1,0.9Hz,1H),3.77(dd,J=12.6,6.9Hz,2H),3.56(ddd,J=30.3,12.5,3.7Hz,2H),3.35(s,1H),2.00(s,1H)。

實例465：(R)-5-(3-苄基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(5-(3-苄基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向具有攪拌棒之2至5mL Biotage微波小瓶中添加3-苄基苯胺(71.8mg,0.384mmol)、2-氯-4- 碘菸鹼甲腈(102mg,0.384mmol)、Pd(OAc)₂(1.8mg,0.0080mmol)、DPEPhos(6.6mg,0.012mmol)、及Cs₂CO₃(173mg,0.531mmol)。將小瓶密封，用二

烷(0.77mL)處理，真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下在氬氣下攪拌30min。將反應冷卻至室溫，並經由注射器用三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(0.49M於二

烷中，0.79mL，0.39mmol)處理。將小瓶密封，且真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下攪拌15min。隨後將反應冷卻至室溫，在空氣下用固態CDI(252mg,1.55mmol)一次性處理，再密封，且真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下攪拌15min。將反應用EtOAc(10mL)稀釋，且用0.5M檸檬酸及鹽水(2×8mL)以及2M K₂CO₃(1×5mL)洗滌。將有機相經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由正相急速管柱層析法(SiO2)純化，以得到呈淺褐色固體之標題化合物(122mg，54.5%產率)。

步驟B：(R)-5-(3-苄基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將(R)-三級丁基3-(5-(3-苄基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(119.8mg,0.205mmol)之二

烷(1.0mL)溶液在室溫下用HCl(3.97M於二

烷中，2.55mL，10.1mmol)一次性處理，並將所得溶液在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到呈黃色粉末之標題化合物(113.5mg，98.03%產率)。MS(ESI)：C27H25N5O2S之計算質量為483.2；m/z測得為484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.44(d,J=6.06Hz,1H),7.56(t,J=7.58Hz,1H),7.45(d,J=7.58Hz,1H),7.16-7.33(m,7H),6.32(d,J=6.57Hz,1H),4.24-4.33(m,1H),4.08(s,2H),3.54(dd,J=4.04,12.13Hz,1H),3.33-3.39(m,1H),2.93-3.03(m,2H),2.04-2.14(m,2H),1.72-1.91(m,2H)。

實例466：(R)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻 -3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

步驟A：(R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯。向具有攪拌棒之2至5mL Biotage微波小瓶中添加3-苯氧基苯胺(82.8mg,0.447mmol)、2-氯-4-碘菸鹼甲腈(117mg,0.443mmol)、Pd(OAc)₂(2.1mg,0.0094mmol)、DPEPhos(7.3mg,0.014mmol)、及Cs₂CO₃(201mg,0.617mmol)。將小瓶密封，用二

烷(0.89mL)處理，真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下在氬氣下攪拌30min。將反應冷卻至室溫，並經由注射器用三級丁基(3R)-3-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(中間體22)(0.49M於二

烷中，0.91mL，0.45mmol)處理。將小瓶密封，且真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下攪拌15min。隨後將反應冷卻至室溫，在空氣下用固態CDI(252mg,1.55mmol)一次性處理，再密封，且真空化並用氬氣4X沖洗，且在150℃下攪拌15min。將反應用EtOAc(10mL)稀釋，且用0.5M檸檬酸及鹽水(2×8mL)以及2M K₂CO₃(1×5mL)洗滌。將有機相經由無水Na₂SO₄乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由正相急速管柱層析法(SiO2)純化，以得到呈淺褐色固體之標題化合物(168mg，64.7%產率)。

步驟B：(R)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。將((R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(168mg,0.287mmol)之二

烷(1.4mL)溶液在室溫下用HCl(3.97M 於二

烷中，3.60mL，14.3mmol)一次性處理，並將所得溶液在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到呈黃色粉末之標題化合物(143.5mg，85.71%產率)。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.2；m/z測得為486.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.47(d,J=6.06Hz,1H),7.61(t,J=8.08Hz,1H),7.39(t,J=8.08Hz,2H),7.07-7.22(m,6H),6.43(d,J=6.57Hz,1H),4.23-4.32(m,1H),3.49-3.59(m,1H),3.34-3.40(m,1H),2.91-3.03(m,2H),2.00-2.12(m,2H),1.71-1.91(m,2H)。

實例467：N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

針對N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例268，868mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：55% CO₂,45% MeOH)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；4mg，0.5%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為529.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.52-7.34(m,3H),7.21-7.06(m,4H),7.05-6.90(m,2H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),4.26(s,1H),3.60-3.40(m,4H),3.36-3.12(m,1H),2.89(dd,J=73.7,13.7Hz,2H),2.21-2.03(m,4H),1.92(d,J=14.6Hz,1H),1.25(s,3H)。

實例468：N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

針對N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺(實例268，868mg)，經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：55% CO₂,45% MeOH)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；4mg，0.5%產率)。MS(ESI)：C₂₈H₂₇N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為529.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 8.35(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.24-6.90(m,8H),6.00(s,1H),4.20-4.08(m,1H),3.53-3.35(m,5H),3.26-3.00(m,1H),2.95-2.71(m,2H),2.16-1.86(m,6H)。

實例469：(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺。

Claims

一種式(I’)之化合物，及其醫藥上可接受的鹽、立體異構物或同位素，
其中R¹係H或-C_1-6烷基；R²係選自由以下所組成之群組：C_0-2烷-哌啶基；C_0-2烷-吡咯啶基；
氮
基(oxazepanyl)；三亞甲亞胺基(azetidinyl)；氮
基；
啶基；C₂烷-咪唑啶基；C₂烷-哌
基；C₂烷-嗎啉基；四氫哌喃基；及C_0-1烷-四氫呋喃基；其中，該R²可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；側氧基；鹵素；OH；NH₂；CN；C_1-6烷基；C_1-6烷-OH；OC_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；C_3-6環烷基；SO₂C_1-6烷基；SO₂-C_2-6烯基；C_1-2烷-芳基；(C=O)H；(C=O)C_1-6烷基；(C=O)C_1-6鹵烷基；(C=O)-C_2-6烯基；(C=O)-C_2-6炔基；(C=O)C_3-6環烷基；(C=O)-苯基；(C=O)-咪唑基；(C=O)-C_1-6烷CN；(C=O)-C_1-6烷-OH；(C=O)-C_1-6烷-SO₂C_1-6烷基；(C=O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷；(C=O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，其中該-C_1-6烷-可選地經OH、OC_1-6烷基、或NR⁶R⁷取代；(C=O)C_0-1烷-雜環烷基，其中該-烷-可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經C_1-6烷基取代；以及NH(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；其中R³係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C_1-6鹵烷基、及C_1-6烷基；R⁴及R⁵各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；鹵素；C_1-6烷基；CH₂OH；C_1-6烷-OC_1-6烷基；OC_1-6烷基；C_1-4烷-NR⁶R⁷；經NH₂或CH₃取代之C_3-6環烷基；經CH₃取代之氧雜環丁烷基；1-乙醯基吡咯啶-2-基；CH₂-吡咯啶基；CH₂-哌啶基；C(CH₃)₂-哌啶基；CH₂-嗎啉基；C(CH₃)₂-嗎啉基；CH₂-(4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二
辛并(dioxino)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基；C(CH₃)₂NH(CH₂CH₂OCH₃)；CH₂SO₂CH₃；CH₂NHSO₂CH₃；NH(C=O)C_1-6烷基；及連接子-PEG-生物素；且R⁶及R⁷各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、環丙基、(C=O)H、及CN；A係選自由以下所組成之群組：鍵、苯基；萘基、吡啶基；嘧啶基、吡
基、嗒
基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)；及吡唑基；其中該A可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：C_1-6烷基、鹵素、OC_1-6烷基、(C=O)C_1-6烷基、及C_1-6鹵烷基；E係選自由以下所組成之群組：-O-、鍵、(C=O)-NH、CH₂、及CH₂-O；且G係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；C_1-6烷-OC_1-6烷基；NR⁶R⁷；SO₂C_1-6烷基；OH；C_3-6環烷基；苯基；噻吩基(thiophenyl)；嘧啶基、吡啶基；嗒
基、苯并呋喃基；含有氧雜原子之雜環烷基；苯基-CH₂-O-苯基；其中該苯基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、嗒
基、或苯并呋喃基可選地經1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成群組之取代基取代：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OC_1-6鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6烷基-OC_1-6烷基、C_3-6環烷基、CN、OH、NH₂、N(CH₃)₂、C_1-6烷-OC_1-6烷基、SO₂C_1-6烷基、(C=O)-NR⁶R⁷、SF₅、及(C=O)C_1-6烷基。
如請求項1所述之化合物，其中R¹係H。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係哌啶基、CH₂CH₂-哌啶基、吡咯啶基、CH₂-吡咯啶基、或CH₂CH₂-吡咯啶基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係三亞甲亞胺基；氮
基；
啶基；CH₂CH₂-咪唑啶基；或CH₂CH₂-哌
基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係
氮
基或CH₂CH₂-嗎啉基、CH₂(C=O)-嗎啉基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係四氫哌喃基、或四氫呋喃基、或CH₂-四氫呋喃基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係未經取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係經1或2個取代基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係經側氧基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係經以下取代：鹵素；CN；OH；C_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；C_1-6烷-OH；OC_1-6烷基；C_3-6環烷基；NH₂；或C_1-2烷芳基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係經以下取代：(C=O)H；(C=O)C_1-6烷基；(C=O)C_3-6環烷基；(C=O)C_1-6鹵烷基；(C=O)-炔基；(C=O)-苯基；(C=O)-C_1-6烷CN；(C=O)-C_1-6烷-OH；(C=O)-C_1-6烷-NR⁶R⁷；或(C=O)-C_1-6烷-O-C_1-6烷基，其中該-C_1-6烷-可選地經OH、OC_1-6烷基、或NR⁶R⁷取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係經(C=O)C_0-1烷-雜環烷基取代，其中該雜環烷基可選地經C_1-6烷基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係經SO₂烷基、(C=O)-C_1-6烷-SO₂C_1-6烷基、或SO₂-C_2-6烯基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中R²係經(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)取代。
如請求項14所述之化合物，其中R³係H。
如請求項14所述之化合物，其中R³係CN。
如請求項14所述之化合物，其中R³係F或Cl。
如請求項14所述之化合物，其中R³係C_1-6鹵烷基、或C_1-6烷基。
如請求項14所述之化合物，其中R⁴及R⁵之一者係H。
如請求項14所述之化合物，其中R⁴係H且R⁵係H。
如請求項14所述之化合物，其中R⁴及R⁵之一者係鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷-OH、OC_1-6烷基、C_1-6烷-OC_1-6烷基、或可選地經C_1-6烷基取代之C_0-6烷C_3-6環烷基。
如請求項14所述之化合物，其中R⁴及R⁵之一者係CH₂NH₂、CH₂NH(CH₃)、CH₂N(CH₃)₂、C(CH₃)₂N(CH₃)₂、C(CH₃)₂NH(CH₃)、C(CH₃)₂NH₂、C(CH₃)₂NH(CH₂CH₃)、C(CH₃)₂NH-環丙基、NH(C=O)C_1-6烷基、或C(CH₃)₂NH(CH₂CH₂OCH₃)。
如請求項14所述之化合物，其中R⁴及R⁵之一者係經NH₂或CH₃取代之C_3-6環烷基；經CH₃取代之氧雜環丁烷基；1-乙醯基吡咯啶-2-基；CH₂-吡咯啶基；CH₂-哌啶基；C(CH₃)₂-哌啶基；CH₂-嗎啉基；C(CH₃)₂-嗎啉基；或CH₂-(4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二
辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基。
如請求項14所述之化合物，其中R⁴及R⁵之一者係 NH(C=O)-C_1-6烷基。
如請求項14所述之化合物，其中R⁴及R⁵之一者係CH₂SO₂CH₃或CH₂NHSO₂CH₃。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中A係苯基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中A係吡啶基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中A係嘧啶基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中A係吡
基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中A係經1或2個取代基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中A係經CH₃取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中E係O。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中E係鍵。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中E係(C=O)-NH、CH₂、或CH₂O。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係C_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；C_1-6烷-OC_1-6烷基；或C_3-6環烷基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係C_1-6烷基或C_3-6環烷基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係NH₂、N(CH₃)₂、或OH。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係含有氧雜原子之雜環烷基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係苯基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係吡啶基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係嘧啶基或嗒
基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係苯并呋喃基或噻吩基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係苯基-CH₂-O-苯基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係經1或2個取代基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係經鹵素取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係經C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6鹵烷基、C_1-6烷-OC_1-6烷基、(C=O)-C_1-6烷基、或C_3-6環烷基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係經CN取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係經OH取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中G係經(C=O)-NR⁶R⁷取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中A-E-G係苯基-O-苯基或吡啶基-O-苯基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，其中A-E-G係
如請求項1所述之化合物，其中R¹係H；R²係經1或2個取代基取代之哌啶基，其中該等取代基之一者係(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)，其中R³、R⁴、及R⁵各自係H；A係經CH₃取代之苯基或吡啶基；E係O；且G係苯基。
如請求項56所述之化合物，其中R²係經1個取代基取代，該取代基係(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)。
一種化合物，其係選自由以下所組成之群組：N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯(triazaacenaphthylene)-2-羧醯胺； N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(苯并呋喃-7-基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(苯并呋喃-7-基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-(2-氯丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-氰基-1,4-
氮
-6-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-13C-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙炔醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二
呃(dioxol)-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(苯并呋喃-7-基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,3-二甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(五氟硫基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-四氫-2H-哌喃-3-基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧酸酯；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-氟-1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-(1-氰基氮
-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-異丙基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-(1-丙烯醯基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-13C-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-2-胺基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-2-胺基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基嗒
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-2-羥基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-甲基-1,4-
氮
-6-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-(二甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(2-氰基-4-(二甲胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-羥基-1-(3-甲氧基丙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氰基-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-2,3-二甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-2-羥基-3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； 5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((R)-1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(鄰甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-環丙基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-胺基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-(環丙基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((6S)-6-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R)-1-(3-甲氧基丁醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((R)-1-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-乙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R)-1-(3-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙炔醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-胺基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(2-側氧基哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-((3R,5R)-5-羥基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-乙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(
啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(3-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((6R)-6-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；13C-(R,Z)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；13C-(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基氮
-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基氮
-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-2,3-二甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-吡咯啶-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(4-胺基-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(3-(1-胺基環丙基)-2-氰基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-環丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-(環丙烷羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基氮
-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(5-氯苯并[d][1,3]二
呃-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(間甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-(乙基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-環丙基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(3-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-羥基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(3-乙氧基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(3-(甲氧基甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(3-環丙基-2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-環丙基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-3-甲氧基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二
呃-4-基)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3 H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2,6-二氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N1-((E)-4-(3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1- 基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4R,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
-14-吖十九基)戊二醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-甲基-4-(甲胺基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(5-氯苯并[d][1,3]二
呃-4-基)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)三亞甲亞胺-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-(3-甲氧基丙醯基)三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； 5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基三亞甲亞胺-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(環己基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-乙基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(2-氟丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氟-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(五氟硫基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1-甲基(吡咯啶-2-基)甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-羥基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(對甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(5,5-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-異丙基三亞甲亞胺-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((吡咯啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(2-氯丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(間甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2,3-二甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-異丙氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1-甲基(吡咯啶-2-基)甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(對甲苯基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(3-甲基N-嗎啉基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(3-甲基N-嗎啉基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(環戊基氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(1-甲基(吡咯啶-2-基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S)-5-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-苄基-2-側氧基氮
-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基嗒
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(3-環丙基-2-(三氟甲基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-羥基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(5-氯苯并[d][1,3]二
呃-4-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-(4-(2-異丙基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(5-氯苯并[d][1,3]二
呃-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-環丙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-胺甲醯基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(哌
-1-基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；(R)-6-甲基-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(三級丁基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-苯基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(5-氯苯并[d][1,3]二
呃-4-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-異丙基-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3,4-二氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基-3-甲基丁醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(3-乙醯胺基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-三氘代(trideuterio)甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基磺醯基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-N-(1-(三氘代甲基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(2,3,4,5,6-五氘代苯氧基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基磺醯胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-三亞甲亞胺-2-羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(2-氟-4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-2-(((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-(2-胺基乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-N-嗎啉基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(噻吩-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(3-環丙基-2-甲基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氯-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-N-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(噻吩-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苄基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(萘-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-苄基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-苄基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*S)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； 5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*S)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((4*R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氯-3-甲基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-N-甲基-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)甲基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(吡咯啶-3-基甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-環丁氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-苄基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(*S)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (*S)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(*R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(*R)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,*Z)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,*E)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(4-氰基-1,4-
氮
-6-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(3-(甲基磺醯基)丙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-丙烯醯基三亞甲亞胺-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-氟哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3'-氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2'-氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-苄基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-環己基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-胺基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((S)-2-(甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二
呃-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(甲基磺醯胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-丙基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-環丁基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-三氘代甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(乙基磺醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-異丙基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-1-丙烯醯基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)吡咯啶-3-羧醯胺；(R)-1-丙烯醯基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)吡咯啶-3-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((S)-3-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,Z)-N-(1-(4-胺基-2-氟丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,Z)-N-(1-(4-胺基-2-氯丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二
辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(環己基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(環戊基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-3-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-乙醯基苯基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-環丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-3-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(順)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-N-(6-側氧基哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氯-4-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-5-羥基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(4-羥基丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-3-胺基-4-((3-環丁氧基苯基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧醯胺；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；2-((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；(R)-5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-環丁基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二
辛并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-環丁氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(3R,5R)-三級丁基3-羥基-5-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-(環戊基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(反-3-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-(環己基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；反-三級丁基3-羥基-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(3-環丁氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(6-苯基吡啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(3S,4S)-三級丁基3-氟-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；(R)-5-(4-環丁氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；三級丁基4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-5-(3-環己基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二
呃-5-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-異丙氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(三級丁基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(3S,4S)-三級丁基3-甲氧基-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(5-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(三級丁基磺醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-羥基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-乙醯基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡
-2-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡
-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,4R)-4-羥基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(順-3-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； N-(順-4-丙烯醯胺基四氫呋喃-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-羥基哌啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(3-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-環己基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒
-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲氧基哌啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((*E)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)-2-氰基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((E)-3-((R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)-2-氰基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二
辛并(dioxino)[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-環丁氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-異丁基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-環戊基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(環戊基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(5-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(2-異丙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((1RS,2RS)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2',3'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(反-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(甲基甘胺醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-羥基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-環戊基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-異丁基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(5-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(2-異丙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-環己基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(3-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-6-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(3-甲基-2-苯基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-三級丁基3-(4-側氧基-5-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒
-4-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-三級丁基3-(5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-5-(6-環丁氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((3*S,4*R)-4-丙烯醯胺基四氫呋喃-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丁基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((*3R,*4S)-4-丙烯醯胺基四氫呋喃-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丁基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒
-3-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(6-異丁基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(5-(2-氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N1-(15-側氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
-14-吖十九基)-N5-((E)-4-側氧基-4-(3-(4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基)戊二醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,EZ)-N-(1-(2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；1-丙烯醯基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；2-(4-丙烯醯基哌
-1-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；(R)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-氰基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)-1-丙醯基哌啶-4-羧醯胺；(R)-5-(*R)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-異丁基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-(2-氰基乙醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)-1-丙醯基哌啶-3-羧醯胺；1-(2-氰基乙醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-丙烯醯基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-4-羧醯胺；1-乙基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺； 1-氰基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-甲基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(4-甲基哌
-1-基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；(E)-4,4-二甲基-2-(4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌
-1-羰基)戊-2-烯腈；4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌
-1-腈；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(4-丙醯基哌
-1-基)-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-4(5H)-酮；N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；(E)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-4-羧醯胺；(E)-1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-甲基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；1-乙基-N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺；N-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-4H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-基)哌啶-3-羧醯胺； (R)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(乙烯基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2',3'-二氟-4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((R)-2-(甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-((R)-1-((R)-三亞甲亞胺-2-羰基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((R)-1-((S)-2-(甲胺基)丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((R)-吡咯啶-2-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S)-N-(1-甲醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-4-基)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-氰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((R)-1-((S)-吡咯啶-2-羰基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-3-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(3-氯丙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-(2-(三亞甲亞胺-1-基)乙醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-苯甲醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(環戊基氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(E)-N-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-N-(1-(2-(甲胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-苄基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； 4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(2-(哌
-1-基)乙基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(2-嗎啉基乙基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(2-(4-甲基哌
-1-基)乙基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-乙醯基哌啶-3-基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(3-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-苯甲醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3,5-二氯苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(3-(二甲胺基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S)-N-(1-苄基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(S,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(1-丙醯基哌啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-胺基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(二甲胺基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(間甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-氯苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(對甲苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(4-(三級丁基)苯基)-4-側氧基-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-3-(1-甲基環丁基)丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；N1-((E)-4-((R)-3-(1-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫環五[de]喹唑啉-4-羧醯胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基八氫環五[d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
-14-吖十九基)戊二醯胺；(R,E)-N-(1-(2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R,E)-N-(1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嗒
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-(嗒
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-(嗒
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(2-甲基-6-(嗒
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-(嗒
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(4-甲基-6-(嗒
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；及(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(4-甲基-6-(嗒
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；及其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其係選自由以下所組成之群組：(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；(R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺； (R)-N-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺；及(R)-N-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三氮雜苊烯-2-羧醯胺，及其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種如請求項1至55中任一項所述之化合物、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
如請求項56所述之醫藥組成物，其包含有效量的至少一種如請求項54所述之化合物、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
如請求項56所述之醫藥組成物，其包含有效量的至少一種如請求項55所述之化合物、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
一種有效量之至少一種如請求項1至55的化合物於製造用以治療患有或經診斷有布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶活性所介導之疾病、病症、或醫療病況的個體之藥物的用途。
一種至少一種如請求項1至55之化合物、或其醫藥上可接受的鹽於製造用以治療患者之癌症之藥物的用途。
如請求項60所述之用途，其中該癌症係外套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、巨球蛋白血症、或多發性骨髓瘤。
一種至少一種如請求項1至55之化合物、或其醫藥上可接受的鹽於製造用以治療患者之全身性紅斑性狼瘡之藥物的用途。
一種至少一種如請求項1至55之化合物、或其醫藥上可接受的鹽於製造用以治療患者之天皰瘡病症或類天皰瘡病症之藥物的用途。
一種至少一種如請求項1至55之化合物、或其醫藥上可接受的鹽於製造用以治療患者之類風濕性關節炎之藥物的用途。
一種製備如請求項1至55中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含：(i)以氯化試劑處理式(XXI)之化合物
以形成式(XXII)之化合物
；且接著使該式(XXII)之化合物與式(XXV)、(VI)、或(VII)之化合物反應

以提供式(I’)之化合物
其中環B係C_4-10雜環烷基；R^c係H、C_1-6烷基、CN、(C=O)C_1-3烷基、(C=O)CH=CH₂、C_3-6環烷基、(C=O)CH₂NH₂、(C=O)CH₂NH(CH₃)、(C=O)CH₂N(CH₃)₂、(C=O)CH₂CN、CH₂-苯基、(C=O)CH₂Cl、(C=O)CH=CHCH₂NH₂、(C=O)CH₂CH₂OCH₃、(C=O)CH=CHCH₂NH(CH₃)、(C=O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、(C=O)CH=CHCH₂OH、(C=O)-苯基、SO₂CH=CH₂、(C=O)CH₂CH₂SO₂CH₃、
及
； R^d係選自由以下所組成之群組：H、F、OH及OCH₃；PG係氮保護基；及G、E、A、R¹與R²係如請求項1所定義；或(ii)在式(XXV)、(VI)或(VII)之化合物的存在下

以選自以下之群組之脫水劑：HOBt/EDAC、HATU、HOAT或T3P^®處理式(XXI)之化合物
以提供式(I’)之化合物
其中環B係C_4-10雜環烷基；R^c係H、C_1-6烷基、CN、(C=O)C_1-3烷基、(C=O)CH=CH₂、C_3-6環烷基、(C=O)CH₂NH₂、(C=O)CH₂NH(CH₃)、(C=O)CH₂N(CH₃)₂、(C=O)CH₂CN、CH₂-苯基、(C=O)CH₂Cl、(C=O)CH=CHCH₂NH₂、(C=O)CH₂CH₂OCH₃、(C=O)CH=CHCH₂NH(CH₃)、(C=O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、 (C=O)CH=CHCH₂OH、(C=O)-苯基、SO₂CH=CH₂、(C=O)CH₂CH₂SO₂CH₃、
R^d係選自由以下所組成之群組：H、F、OH及OCH₃；PG係氮保護基：及G、E、A、R¹與R²係如請求項1所定義；或(iii)使式(XIX)之化合物
與三級丁基-[(2-氫硫基乙醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯於親核芳族取代反應中反應，以獲得式(XXIII)之化合物
使式(XXIII)之化合物與1,1'-羰基二咪唑(CDI)反應；以及以選自HCl與TFA之酸去保護胺基元以形成式(I’)之化合物
其中G、E、A、R¹與R²係如請求項1所定義。
如請求項1所述之化合物，其具有式(II’)之結構，以及式(II’)之立體異構物、同位素變體、及其醫藥上可接受的鹽；
其中R^a獨立地選自由以下所組成之群組：H、Cl、F、CH₃、及CF₃；n為0至2；E係O；G係選自由以下所組成之群組：C_3-6環烷基；氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；四氫哌喃基；苯并呋喃-7-基氧基；吡啶基；經CH₃取代之吡啶基；苯基；經一或兩個獨立地選自由以下所組成之群組的成員取代之苯基：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OH、OC_1-6烷基、OC_1-6鹵烷基、CH₂OCH₃、(C=O)NH₂、及C_3-6環烷基；及
；環B係選自由以下所組成之群組： (a)
；其中R^b係選自由以下所組成之群組：H；C_1-6烷基、 C_3-6環烷基、(C=O)CH=CH₂、(C=O)CH₂CH₂OCH₃、 (C=O)CH₂CH₂SO₂CH₃、及
； (b)
其中R^c係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、CN、(C=O)C_1-3烷基、(C=O)CH=CH₂、C_3-6環烷基、(C=O)CH₂NH₂、(C=O)CH₂NH(CH₃)、(C=O)CH₂N(CH₃)₂、(C=O)CH₂CN、CH₂-苯基、(C=O)CH₂Cl、(C=O)CH=CHCH₂NH₂、(C=O)CH₂CH₂OCH₃、(C=O)CH=CHCH₂NH(CH₃)、(C=O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、(C=O)CH=CHCH₂OH、(C=O)-苯基、SO₂CH=CH₂、(C=O)CH₂CH₂SO₂CH₃、
R^d係選自由以下所組成之群組：H、F、OH、及OCH₃；R^e係H或C_1-6烷基；(c)
其中R^d係選自由以下所組成之群組：H、F、OH、及OCH₃；R^f係選自由以下所組成之群組：(C=O)-C(R³)=CR⁴(R⁵)；H；C_1-6烷基；CN；(C=O)C_1-3烷基；(C=O)C_1-3鹵烷基；(C=O)C_2-6烯基；(C=O)C_2-6炔基；(C=O)(CH₂)_1-2OH；(C=O)(CH₂)_1-2OCH₃；(C=O)H；(C=O)(CH₂)_0-1CN；(C=O)CH₂NH₂；(C=O)(CH₂)_1-2NH(CH₃)；(C=O)(CH₂)_1-2N(CH₃)₂；(C=O)CH(CH₃)NH(CH₃)；(C=O)(CH₂)_1-2SO₂CH₃；(C=O)CH₂CH(CH₃)(OCH₃)；(C=O)CH(CH₃)CH₂(OH)；(C=O)CH(CH₃)CH₂(OCH₃)；(C=O)C(CH₃)₂CH₂(OCH₃)；(C=O)CH₂C(CH₃)₂(OCH₃)；(C=O)CH(NH₂)CH₂(OCH₃)；(C=O)CH(OCH₃)CH₂(OCH₃)；(C=O)CH(OH)CH₂(OCH₃)；C_3-6環烷基；(C=O)(CH₂)_0-1三亞甲亞胺基；(C=O)氧雜環丁烷基；(C=O)四氫呋喃基；(C=O)四氫哌喃基；(C=O)(CH₂)_0-1吡咯啶基，其中該吡咯啶基可選地經CH₃取代；(C=O)(CH₂)_0-1哌啶基；(C=O)(CH₂)_0-1嗎啉基；SO₂-C_2-6烯基；SO₂C_1-6烷基；及連接子-PEG-生物素；R³係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C_1-6鹵烷基、及C_1-6烷基；R⁴及R⁵各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；鹵素；C_1-6烷基；CH₂OH；C_1-6烷-OC_1-6烷基；OC_1-6烷基；C_1-4烷-NR⁶R⁷；經NH₂或CH₃取代之C_3-6環烷基；經CH₃取代之氧雜環丁烷基；1-乙醯基吡咯啶-2-基；CH₂-吡咯啶基；CH₂-哌啶基；C(CH₃)₂-哌啶基；CH₂-嗎啉基；C(CH₃)₂-嗎啉基；CH₂-(4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二
辛并 [2,3-c]吡咯-6(3H)-基；C(CH₃)₂NH(CH₂CH₂OCH₃)；CH₂SO₂CH₃；CH₂NHSO₂CH₃；NH(C=O)C_1-6烷基；及連接子-PEG-生物素；且R⁶及R⁷各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、及CN；R^g係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、及CN；及(d)
且其中R^h係選自由以下所組成之群組：H、CN、CH₃、及CH₂苯基。
如請求項66所述之化合物，其中R^a係H或CH₃；n係1；E係O；G係苯基或經C_1-6烷基取代之苯基；環B係選自由以下所組成之群組：
R^c及R^f係(C=O)CH=CH₂；且R^d係H。
如請求項66所述之化合物，其中R^f係選自由以下所組成之群組：
如請求項1所述之化合物，其具有式(III’)之結構，以及式(III’)之立體異構物、同位素變體、及醫藥上可接受的鹽；
其中G-A係選自由以下所組成之群組：
其中G係苯基；或經一或兩個獨立地選自由以下所組成之群組的成員取代之苯基：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、吡啶基、氧雜環丁烷-3-基、及四氫-2H-哌喃-4-基；R^a係H或CH₃；環B係選自由以下所組成之群組：
其中R^c及R^f獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、(C=O)CH=CH₂、(C=O)CH₂NH(CH₃)、(C=O)CH=CHCH₂N(CH₃)₂、及
；且R^d係選自由以下所組成之群組：H、OH、及OCH₃。
如請求項69所述之化合物，其中
或G-A係
； G係苯基、或經C_1-6烷基取代之苯基；環B係選自由以下所組成之群組
且R^c及R^f係(C=O)CH=CH₂；且R^d係H。
如請求項1所述之化合物，其具有式(IV’)之結構，以及式(IV’)之立體異構物、同位素變體、及醫藥上可接受的鹽：
其中G-E-A係選自由以下所組成之群組：
其中G係選自由以下所組成之群組：C_1-6烷基、C_3-6環烷基、四氫-2H-哌喃-4-基、嗒
-3-基、苯基、及經F取代之苯基；R^a係H或CH₃；環B係選自由以下所組成之群組：
R^c係選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、(C=O)C_1-3烷基、(C=O)CH=CH₂、(C=O)C_1-6鹵烷基、
，
，
，及
；且 R^j係選自由以下所組成之群組：H、NH₂、及NH(C=O)CH=CH₂。
如請求項71所述之化合物，其中 G-E-A係
； R^a係CH₃；G係苯基；環B係選自由以下所組成之群組：
，且R^c及R^f係(C=O)CH=CH₂。
如請求項1所述之化合物，其具有式(V’)之結構，以及式(V’)之立體異構物、同位素變體、及醫藥上可接受的鹽：
其中G係選自由以下所組成之群組：C_1-6烷基；C_1-6鹵烷基；苯基；經一或兩個獨立地選自由以下所組成之群組的成員取代之苯基：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6鹵烷基、(C=O)-C_1-6烷基、SF₅、OH、NH₂、N(CH₃)₂、OCH₂CH₂OCH(CH₃)₂、及SO₂C_1-6烷基；可選地經Cl取代之苯并[d][1,3]二
呃基；2-甲基吡啶-3-基；2-異丙基吡啶-4-基；苯并噻吩基；萘基；及2,2-二氟苯并[d][1,3]二
呃-5-基；環B係選自由以下所組成之群組：
其中R^c及R^f獨立地選自由以下所組成之群組：H、C_1-6烷基、(C=O)C_1-3烷基、(C=O)CH=CH₂、(C=O)CH₂NHCH₃、
,
,
,
，及
；且R^d係H或OH。