TWI729047B - 布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ）酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法 - Google Patents

布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ）酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本揭露係關於式(I)之化合物及其等之使用與製備的方法，以及包含式(I)之化合物的組成物。

Description

布魯頓氏(BRUTON)酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法 【相關申請案之交互參照】
本專利申請案主張於2015年12月10日申請之美國臨時專利申請案第62/265,836號之權益，其以引用方式完整併入本說明書中。
本揭露係關於小分子酪胺酸激酶抑制劑。
類風濕性關節炎(「RA」)係一種慢性、自體免疫、發炎性病症，其影響關節之內層，導致疼痛腫脹，從而可導致骨頭侵蝕及關節變形。RA呈現出顯著的社會影響-其具有相當高的盛行率(約1%的美國人群患有RA)，產生不可逆的關節損傷，並且廣泛地發生共病。儘管許多患者受益於當前市售的生物性及小分子藥品，但是大部分患者仍承受疾病之慢性疼痛及發炎。
癌症，特別是被套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、巨球蛋白血症、及多發性骨髓瘤，繼續折磨著患者。癌症仍需要有效之替代治療法。
人類布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(「Btk」)係一種約76kDa的蛋白質，其屬於非受體酪胺酸激酶之Tec家族。Tec激酶形成哺乳動物細胞中之細胞質酪胺酸激酶之第二大家族，該家族除BTK之外，還 包括四個其他成員：依人名命名的激酶TEC、ITK、TXK/RLK、及BMX。所有脊椎動物在進化上均保留Tec激酶。其等與較大的Src及Syk激酶家族有關，但結構上不同。Tec家族蛋白質大量表現於造血組織中，且在哺乳動物之血液細胞及內皮細胞之生長及分化中扮演重要作用。
基於所屬技術領域中所述之IHC研究的Btk表現，Btk之抑制有可能調控與B細胞、巨噻細胞、肥大細胞、蝕骨細胞、及血小板微粒相關聯之生物學。Corneth,O.B.，等人Curr.Top.Microbiol.Immunol.BTK Signaling in B Cell Differentiation and Autoimmunity.2015 Sept.5。在臨床上使用RituximabTM消除B細胞時所表現之治療效益支持了B細胞在RA中的作用。因為自體反應性抗體在滑膜發炎中扮演如此關鍵的作用，所以在醫療上調控B細胞部份係一種值得關注的機制，可治療早期RA並有潛力在最早階段調控疾病。在鼠類模式(諸如膠原蛋白誘導之關節炎(CIA))中消除B細胞可預防關節炎發展。Svensson，等人(1998)B cell-deficient mice do not develop type II collagen-induced arthritis(CIA).Clin Exp Immunol 111,521-526。
本發明係關於式(I)之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0002-1418
 其中R1係H或-C1-6烷基；R2係選自由可選地經1、2、或3個取代基取代之C0-6alk-環烷基所組成之 群組，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；側氧基；O-C1-6烷基；鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；C1-6alk-OH；C3-6環烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6環烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6環烷基；NNR8-C(O)-C1-6鹵烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-雜芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中該C1-6alk可選地經OH、OC1-6烷基、或NR6R7取代；及NR8-C(O)-C0-6alk-雜環烷基，其中該C0-6alk可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經C1-6烷基取代；其中R6及R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C1-6烷基；C3-6環烷基；C(O)H；及CN；R3係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C1-6鹵烷基、及C1-6烷基；R4及R5各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-OH；可選地經C1-6烷基取代之C0-6alk-C3-6環烷基；鹵素；C1-6烷基；OC1-6烷基；C1-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；可選地經C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代之C0-6alk-雜環烷基；C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NHC(O)-C1-6烷基；及-連接子-PEG-生物素；R8係H或-C1-6烷基； 或R1及R2，連同其等連接之氮原子一起，形成可選地經NR6R7取代之吡咯啶基環，其中R6及R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷基；及NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)，其中R8係H；R3係H、或CN；R4係H；且R5係H或環丙基；A係選自由以下所組成之群組：鍵；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基、吡
Figure 105140760-A0202-12-0004-149
基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0004-150
基、可選地經鹵素取代之苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0004-151
茂基；苯并噻吩基；及吡唑基；其中該A可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：C1-6烷基；鹵素；SF5；OC1-6烷基；C(O)-C1-6烷基；及C1-6鹵烷基；E係選自由以下所組成之群組：O、鍵、C(O)-NH、CH2、及CH2-O；G係選自由下列組成之群組：H；C3-6環烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基、吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0004-152
基、苯并呋喃基；C1-6鹵烷基；含有氧雜原子之雜環烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6alk-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；及OH；其中該苯基；吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0004-153
基、苯并呋喃基；或噻吩基可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；OC1-6鹵烷基；C3-6環烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；及C(O)-C1-6烷基；且其立體異構物及同位素變體；且其在醫藥上可接受之鹽。
包含式(I)之化合物的組成物同樣也被述及。使用式(I)之化合物的方法亦在本發明之範疇內。
藉由參照下列描述，包括下列用語彙編及總結實例，可更為充分地理解本揭露。應當理解的是，為了清楚起見在本文中於不同態樣的內文中描述的所揭露組成物及方法的某些特徵亦可於單一態樣中組合提供。相反地，為了簡潔起見於單一態樣的內文中所揭示之組成物及方法的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。
用語「烷基」當單獨或作為取代基之一部分使用時，係指在鏈中具有1至12個碳原子(「C1-12」)，較佳1至6個碳原子(「C1-6」)的直鏈或分支鏈烷基。烷基之實例包括甲基(Me，C1烷基)、乙基(Et，C2烷基)、正丙基(C3烷基)、異丙基(C3烷基)、丁基(C4烷基)、異丁基(C4烷基)、二級丁基(C4烷基)、三級丁基(C4烷基)、戊基(C5烷基)、異戊基(C5烷基)、第三戊基(C5烷基)、己基(C6烷基)、異己基(C6烷基)、及根據所屬技術領域中之通常知識及本文中所提供之教示可被視為與前述實例之任一者等效的基團。
當本文中使用碳原子之範圍時，例如C1-6，涵括所有範圍，以及個別的碳原子數。例如，「C1-3」包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2、及C3。
用語「C1-6alk」係指具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的脂族連接子，且包括例如CH2、CH(CH3)、CH(CH3)-CH2、及C(CH3)2-。用語「-C0alk-」係指鍵。在一些態樣中，C1-6alk可經側氧基或OH基團取代。
用語「烯基」當單獨或作為取代基之一部分使用時，係指具有2至12個碳原子(「C2-12」)、較佳2至6個碳原子(「C2-6」)之直鏈及分支之碳鏈，其中該碳鏈含有至少一個、較佳一至兩個、更佳一個雙鍵。 例如，烯基部分包括但不限於烯丙基、1-丙烯-3-基、1-丁烯-4-基、丙-1,2-烯-3-基、及類似者。
用語「炔基」當單獨或作為取代基之一部分使用時，係指具有2至12個碳原子(「C2-12」)、較佳2至6個碳原子(「C2-6」)之直鏈及分支之碳鏈，其中該碳鏈含有至少一個、較佳一至兩個、更佳一個參鍵。例如，炔基部分包括但不限於乙烯基、1-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基、及類似者。
用語「芳基」係指具有6至10個碳原子(「C6-10」)之碳環芳族基團，諸如苯基、萘基、及類似者。
用語「環烷基」係指具有3至10個碳原子(「C3-10」)、較佳3至6個碳原子(「C3-6」)之單環、非芳烴基團。環烷基之實例包括例如環丙基(C3)、環丁基(C4)、環戊基(C5)、環己基(C6)、1-甲基環丙基(C4)、2-甲基環戊基(C4)、金剛烷基(C10)、及類似者。
用語「雜環烷基」係指任何含有至少一個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子之五至十員單環或雙環飽和環結構。該雜環烷基可連接在該環之任何雜原子或碳原子處，以使得結果是穩定的結構。合適的雜環烷基實例包括但不限於吖環庚烷基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、二氧雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌
Figure 105140760-A0202-12-0006-154
基、哌啶基、二
Figure 105140760-A0202-12-0006-155
烷基、
Figure 105140760-A0202-12-0006-156
啉基、二硫雜環己烷基(dithianyl)、硫
Figure 105140760-A0202-12-0006-157
啉基、
Figure 105140760-A0202-12-0006-158
吖環庚烷基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、
Figure 105140760-A0202-12-0006-159
啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌
Figure 105140760-A0202-12-0006-160
基、六氫-5H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡咯基、苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0006-161
茂基、及類似者。
用語「雜芳基」係指包括碳原子以及至多四個選自氮、氧、及硫之雜原子的單環或雙環芳族環結構。雜芳基環可包括總計5、6、9、 或10個環原子(「C5-10」)。雜芳基之實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、
Figure 105140760-A0202-12-0007-162
唑基、咪唑基、吡唑基、異
Figure 105140760-A0202-12-0007-163
唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0007-164
基、嘧啶基、吡
Figure 105140760-A0202-12-0007-165
基、哌喃基、呋呫基、吲哚
Figure 105140760-A0202-12-0007-166
基、吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噻
Figure 105140760-A0202-12-0007-167
基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、
Figure 105140760-A0202-12-0007-168
啉基、呔
Figure 105140760-A0202-12-0007-169
基、喹唑啉基、喹
Figure 105140760-A0202-12-0007-170
啉基、
Figure 105140760-A0202-12-0007-171
啶基、喋啶基、及類似者。
用語「鹵素(halogen)」表示氯、氟、溴、或碘。用語「鹵基(halo)」表示氯基、氟基、溴基、或碘基。
用語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換的烷基部分。一例示性的取代基係氟基。本揭露之較佳的鹵烷基包括三鹵化烷基，例如三氟甲基。
用語「側氧基」係指=O部分，其中來自相同碳原子之兩個氫經羰基置換。例如，側氧基取代的吡咯啶基部分可為吡咯啶-2-酮部分或吡咯啶-3-酮部分。
用語「苯并呋喃基(benzofuranyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0007-1420
該苯并呋喃基部份可透過2-、3-、4-、5-、6-或7-位碳原子中任一者連接。
用語「苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0007-172
茂基(benzo[d][1,3]dioxolyl)」表示以下部分：
Figure 105140760-A0202-12-0007-1419
該苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0008-173
茂基部份可透過2-、4-、5-、6-或7-位碳原子中任一者連接。在「苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0008-174
茂基部分經鹵素取代」的彼等態樣中，以下列部分較佳：
Figure 105140760-A0202-12-0008-1424
用語「苯并噻吩基(benzothiophenyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0008-1425
該苯并噻吩基部份可透過2-、3-、4-、5-、6-或7-位碳原子中任一者連接。
用語「苯基(phenyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0008-1421
該苯基部分可透過任一碳原子連接。
用語「萘基」表示以下部分：
Figure 105140760-A0202-12-0008-1422
該萘基部份可透過1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位碳原子中任一者連接。
用語「吡啶基」表示以下部分：
Figure 105140760-A0202-12-0008-1423
該吡啶基部份可透過2-、3-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
用語「嘧啶基(pyrimidinyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0009-1426
該嘧啶基部份可透過2-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
用語「吡
Figure 105140760-A0202-12-0009-176
基(pyrazinyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0009-1427
該吡
Figure 105140760-A0202-12-0009-177
基部份可透過2-、3-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
用語「嗒
Figure 105140760-A0202-12-0009-178
基」表示以下部分：
Figure 105140760-A0202-12-0009-1428
該吡
Figure 105140760-A0202-12-0009-179
基部份可透過3-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
用語「吡唑基(pyrazolyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0009-1429
該吡唑基部份可透過1-、2-、3-、4-或5-位碳原子中任一者連接。
用語「噻吩基」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0009-1430
該噻吩基部份可透過2-、3-、4-或5-位碳原子中任一者連接。
用語「連接子-PEG-生物素」係指包含-連接子-PEG-CH2-NH-生物素基的部分。本揭露之包括連接子-PEG-生物素部分的化合物可根據本文所述之任何方法使用。或者，本揭露之包括連接子-PEG-生物素部分的化合物可根據所屬技術領域中已知的方法用作診斷探針。較佳的連接子係所屬技術領域中已知的，其中連接子-CH2-NHC(O)- (CH2)3-C(O)-NH-CH2-係特別佳。較佳的PEG部分包括至少二或三個重複的-CH2-CH2-O-部分。較佳的連接子-PEG-生物素部分係
Figure 105140760-A0202-12-0010-1431
用語「哌啶基(piperidinyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0010-1432
當該哌啶基部分係取代基時，其可透過1-、2-、3-、4-、5-或6-位原子中任一者連接，如所允許。
用語「吡咯啶基(piperidinyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0010-1433
當該哌啶基部分係取代基時，其可透過1-、2-、3-、4-、或5-位原子中任一者連接，如所允許。
用語「
Figure 105140760-A0202-12-0010-180
吖環庚烷基(oxazepanyl)」係指具有一個環氮原子及一個環氧原子的7員雜環烷基部分。實例包括1,3-
Figure 105140760-A0202-12-0010-181
吖環庚烷基及1,4-
Figure 105140760-A0202-12-0010-182
吖環庚烷基部分。
Figure 105140760-A0202-12-0010-1434
當
Figure 105140760-A0202-12-0010-183
吖環庚烷基部分為取代基時，若容許時，其可透過任何環碳原子或透過氮原子連接。
用語「氮丙啶基(aziridinyl)」表示具有一個環氮的3員雜環烷基部分。當氮丙啶基部分為取代基時，若容許時，其可透過任何環碳原子或透過氮原子連接。
用語「吖丁啶基(azetidinyl)」表示具有一個環氮的4員雜環烷基部分。當吖丁啶基部分為取代基時，若容許時，其可透過任何碳原子或透過氮原子連接。
用語「吖環庚烷基(azepanyl)」表示具有一個環氮的7員雜環烷基部分。當吖環庚烷基部分為取代基時，若容許時，其可透過任何碳原子或透過氮原子連接。
用語「
Figure 105140760-A0202-12-0011-184
啶基(quinuclidinyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0011-1437
在本揭露內，當
Figure 105140760-A0202-12-0011-185
啶基部分為取代基時，其可透過任一個環碳原子連接至式(I)化合物。
用語「咪唑啶基(imidazolidinyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0011-1435
當該咪唑啶基部分係取代基時，其可透過1-、2-、3-、4-或5-位原子中任一者連接，如所允許。
用語「哌
Figure 105140760-A0202-12-0011-186
基(piperazinyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0011-1436
當該哌
Figure 105140760-A0202-12-0011-187
基部分係取代基時，其可透過1-、2-、3-、4-、5-或6-位原子中任一者連接，如所允許。
用語「
Figure 105140760-A0202-12-0012-188
啉基(morpholinyl)」表示下列部份：
Figure 105140760-A0202-12-0012-1438
當該
Figure 105140760-A0202-12-0012-189
啉基部分係取代基時，其可透過2-、3-、4-、5-或6-位原子中任一者連接，如所允許。
用語「四氫哌喃基」表示具有一個環氧的6員雜環烷基部分。四氫哌喃基部分可透過環上之任何碳原子連接。
用語「四氫呋喃基」表示具有一個環氧的5員雜環烷基部分。四氫呋喃基部分可透過環上之任何碳原子連接。
如本文中所使用，用語「(一或多種)式(I)化合物」包括彼等「式(I)」化合物，及式(I)亞屬中之任何化合物。
用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指經美國聯邦或州政府主管機關或美國以外國家的對應機關核准或可核准者，或為列在美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中用於動物(特別是人類)中者。
「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指本揭露之化合物的鹽，其為醫藥上可接受者並且具有母化合物所欲的藥理活性。具體而言，所述鹽類是無毒的，並可為無機或有機的酸加成鹽和鹼加成鹽。具體而言，此等鹽包括：(1)酸加成鹽，其藉由無機酸來形成，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及類似物；或以有機酸所形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷- 二磺酸、2-羥乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；或(2)當母化合物中的酸性質子經金屬離子置換時所形成的鹽，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子；或該酸性質子與有機鹼配位所形成的鹽，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物。僅用於舉例說明，鹽類可進一步包含鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物；且當化合物含有鹼性官能性時，無毒的有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、及類似物。
「醫藥上可接受的媒劑(pharmaceutically acceptable vehicle)」係指與本揭露之化合物一起投予的稀釋劑、佐劑、賦形劑、或載劑。「藥學上可接受的賦形劑」係指一無毒、具生物耐受性或生物學上適合用於投予至一個體之物質，例如一被加入一醫藥組合物或作為一媒液、載體或稀釋劑以促進藥劑投予且與其相容之惰性物質。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、及聚乙二醇。
「個體」包含人。用語「人(human)」、「患者(patient)」和「個體(subject)」在本文中可互換使用。
在一實施例中，「治療(treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善該疾病或病症(即阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療(reating或treatment)」係指改善至少一種身體參數，可能是個體無法辨別之參數。在又另一實施例中，「治療(reating或treatment)」係指調節疾病或病症，不論該疾病或病症是身體上 (例如可辨別症狀之穩定)、生理上(例如身體參數的穩定)、或兩者之疾病或病症。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指延緩疾病或病症的發生。
「本揭露的化合物(Compounds of the present disclosure)」和均等表述旨在涵蓋本文所述之式(I)之化合物，當上下文允許時，該表述包括醫藥上可接受的鹽及溶劑合物，例如水合物。同樣地，當上下文允許時，提及中間體旨在涵蓋其鹽及溶劑合物，無論彼等是否經請求保護。
如本文中所使用，用語「同位素變體(isotopic variant)」係指一種化合物，其在構成此化合物的一或多個原子上包含非天然比例的同位素。例如，化合物的「同位素變體(isotopic variant)」可以被放射性標記，也就是含有一或多種非放射性同位素，舉例而言，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)、或類似者。可以理解的是，在發生此種同位素取代的化合物中，以下原子若存在時可能會發生改變，因此，舉例來說，任何氫可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，而且在本領域的技術範圍內可以測定這類原子的存在及位置。同樣地，本揭露可包含具有放射性同位素的同位素變體之製備，例如在所得到的化合物可用於藥物及/或受質組織分布研究的情形中。本揭露之放射性標記的化合物可以在診斷方法中使用，例如單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)為特別適用者，因其容易併入，且具有現成的偵測方法。此外，可製備經正子發射的同位素(例如11C、18F、15O及13N)取代的化合物，其並可用於正子斷層掃描(PET)研究，以檢查受質受體的佔有情形。
本揭露之化合物的所有同位素變體，無論其是否具有放射性，均包含在本揭露之範疇內。
亦應當理解，具有相同分子式但其原子鍵結的本質或順序或其原子在空間中的排列有所不同的化合物被稱為「異構物(isomer)」。其等原子在空間中排列不同之異構物稱為「立體異構物(stereoisomer)」，例如非鏡像異構物、鏡像異構物、及阻轉異構物。
彼此非為鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物(diastereomer)」，而彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物(enantiomer)」。當化合物具有不對稱中心時，例如該中心係鍵結到四個不同基團，其可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可藉由其不對稱中心的絕對組態來表徵，其係由Cahn及Prelog的R及S順序法則來描述，或是由分子旋轉偏振光平面的方式來指定為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)異構物)。掌性化合物可存在為個別的鏡像異構物或為彼等之混合物。含有相同比例之鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物(racemic mixture)」。
「阻轉異構物(Atropisomer)」係指由於圍繞單鍵之轉動受阻而產生的立體異構物。
「互變異構物(Tautomer)」係指具有可互相轉變之特定化合物結構形式的化合物，其差異在於氫原子及電子的轉位。因此，兩個結構可透過π電子及原子(通常為H)的移動而處於平衡狀態。例如，烯醇及酮係互變異構物，因為彼等可藉由酸或鹼之處理而炔速地互相轉換。互變異構現象的另一實例係苯基硝基甲烷的酸及硝基形式，同樣藉由酸或鹼之處理形成。
互變異構形式可能與達成所欲化合物的最佳化學反應性與生物活性有關。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心；該等化合物可因此經生產為個別的(R)或(S)立體異構物或為彼等之混合物。
除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中對特定化合物之描述或命名係意欲包括個別的鏡像異構物、及彼等之外消旋混合物或其他混合物。在本揭露內，出現於本文所述之任何結構中的碳、氧、或氮原子上的任何開放價均指示氫原子之存在。當結構中存在掌性中心，但未指示該中心特有的立體化學時，該結構則涵括兩種鏡像異構物，係分開或以混合物之形式。用於判定立體化學及分離立體異構物的方法在本技術領域中為習知。
本發明係關於式(I)之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0016-1439
 其中R1係H或-C1-6烷基；R2係選自由可選地經1、2、或3個取代基取代之C0-6alk-環烷基所組成之群組，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；側氧基；O-C1-6烷基；鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；C1-6alk-OH；C3-6環烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6環烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6環烷基；NR8-C(O)-C1-6鹵烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-雜芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中 該C1-6alk-可選地經選自由以下所組成之群組的成員取代：OH、OC1-6烷基、及NR6R7；及NR8-C(O)-C0-6alk-雜環烷基，其中該C0-6alk可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經C1-6烷基取代；其中R6及R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C1-6烷基、C3-6環烷基、C(O)H、及CN；R3係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C1-6鹵烷基、及C1-6烷基；R4及R5各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-OH；可選地經C1-6烷基取代之C0-6alk-C3-6環烷基；鹵素；C1-6烷基；OC1-6烷基；NR6R7；C1-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；可選地經C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代之C0-6alk-雜環烷基；C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NHC(O)-C1-6烷基；及連接子-PEG-生物素；R8係H或-C1-6烷基；A係選自由以下所組成之群組：鍵；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基、吡
Figure 105140760-A0202-12-0017-190
基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0017-191
基、可選地經鹵素取代之苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0017-192
茂基；苯并噻吩基；及吡唑基；可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：C1-6烷基；鹵素；SF5；OC1-6烷基；C(O)-C1-6烷基；及C1-6鹵烷基；E係選自由以下所組成之群組：O、鍵、C(O)-NH、CH2、及CH2-O；G係選自由下列組成之群組：H；C3-6環烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基、吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0017-193
基、苯并呋喃基；C1-6鹵烷基；含有氧雜原子 之雜環烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6alk-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；及OH；其中該苯基、吡啶基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0018-194
基、苯并呋喃基、或噻吩基可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、OC1-6烷基、CN、OH、C1-6alk-O-C1-6烷基、C(O)-NR6R7、及C(O)-C1-6烷基；及其立體異構物及同位素變體；及其在醫藥上可接受之鹽。
本發明係亦關於式(I)之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0018-1440
 其中R1係H或-C1-6烷基；R1及R2，連同其等所連接之氮原子一起，形成可選地經取代之環，其係吡咯啶基環或哌啶基環；其中由R1及R2連接形成之該吡咯啶基環或該哌啶基環可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；側氧基；O-C1-6烷基；鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；C1-6alk-OH；C3-6環烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基； NR8-C(O)-C3-6環烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6環烷基；NR8-C(O)-C1-6鹵烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-雜芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中該C1-6alk-可選地經OH、OC1-6烷基、或NR6R7取代；及NR8-C(O)-C0-6alk-雜環烷基，其中該C0-6alk可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經C1-6烷基取代；其中R6及R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、C1-6烷基、C3-6環烷基、C(O)H、及-CN；R3係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C1-6鹵烷基、及C1-6烷基；R4及R5各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-OH；可選地經C1-6烷基取代之C0-6alk-C3-6環烷基；鹵素；C1-6烷基；-OC1-6烷基；NR6R7；C1-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；可選地經C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代之C0-6alk-雜環烷基；C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NHC(O)-C1-6烷基；或連接子-PEG-生物素；R8係H或-C1-6烷基；A係選自由以下所組成之群組：鍵；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基、吡
Figure 105140760-A0202-12-0019-195
基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0019-196
基、可選地經鹵素取代之苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0019-197
茂基；苯并噻吩基；或吡唑基；可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基獨 立地選自由以下所組成之群組：C1-6烷基、鹵素、SF5、OC1-6烷基、C(O)-C1-6烷基、及C1-6鹵烷基；E係選自由以下所組成之群組：O、鍵、C(O)-NH、CH2、及CH2-O；G係選自由下列組成之群組：H；C3-6環烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基、吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0020-198
基、苯并呋喃基；-C1-6鹵烷基；含有氧雜原子之雜環烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6alk-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；或OH；其中該苯基、吡啶基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0020-199
基、苯并呋喃基、或噻吩基可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、C3-6環烷基、OC1-6烷基、CN、OH、C1-6alk-O-C1-6烷基、C(O)-NR6R7、及C(O)-C1-6烷基；及其立體異構物及同位素變體；及其在醫藥上可接受之鹽。
本發明係亦關於式(I)之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0020-1528
 其中R1係H；R2係選自由以下所組成之群組：CH2-環己基，其中該環己基可選地經OH取代；3-羥基金剛烷-1-基；及C3-6環烷基，其可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8- C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6鹵烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6alk-OH、NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7、及NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；其中R3係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C1-6鹵烷基、及C1-6烷基；R4及R5各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-O-C1-6烷基；C3-6環烷基；可選地經C1-6烷基取代之雜環烷基；及-連接子-PEG-生物素；R6及R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、C1-6烷基、C(O)H、及CN；且R8係H；或R1及R2，連同其等連接之氮原子一起，形成可選地經NR6R7取代之吡咯啶基環，其中R6及R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷基；及NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)，其中R3係H或CN，R4係H，且R5係H或環丙基；A係選自由以下所組成之群組：吡啶基；苯基；嘧啶基、吡
Figure 105140760-A0202-12-0021-200
基、吡啶-2(1H)-酮；及嗒
Figure 105140760-A0202-12-0021-201
基；其中該A可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；E係選自由以下所組成之群組：O、鍵、及CH2；G係選自由下列組成之群組：H；鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；NH(C1-6烷基)；C3-6環烷基；苯基；嘧啶基、吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0021-202
基、吡啶-2(1H)-酮；含有氧雜原子之雜環烷基；及苯基-CH2-O-苯基，其中該-O-苯基係經CN取代；其中該苯基、吡啶基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0021-203
基、及吡啶-2(1H)-酮可選地經 1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；及其立體異構物或同位素變體；及其在醫藥上可接受之鹽。
根據本揭露，R1係H或-C1-6烷基。在一些態樣中，R1係C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、或三級丁基。在較佳態樣中，R1係H。
根據本揭露，R2係可未經取代之C0-6alk-環烷基部分。在本揭露之其他態樣中，R2係經1、2、或3個取代基、較佳1或2個取代基、更佳1個取代基取代之C0-6alk-環烷基部分。在R2係C0alk-環烷基的彼等實施例中，環烷基係透過鍵直接連接至式(I)化合物。在R2係C1-6alk-環烷基部分的彼等態樣中，環烷基部分係透過具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的脂族連接子連接至式(I)化合物，其中該C1-6alk包括例如-CH2-、-CH(CH3)-、CH(CH3)-CH2-、及-C(CH3)2-。在較佳態樣中，R2係C0-1alk-環烷基，例如C0alk-環烷基(即，環烷基)或C1alk-環烷基(即，CH2-環烷基)。
在較佳態樣中，R2環烷基部分係3、4、5、6、或10員環烷基，較佳為5或6員環烷基，其中5員環烷基係最佳。
在本揭露之一些態樣中，R2係C0-6alk-環丙基，較佳為C0alk-環丙基或C1alk-環丙基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R2係C0-6alk-環丙基，較佳為C0alk-環丙基或C1alk-環丙基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過環丙基環上之任何位置連接。
在本揭露之一些態樣中，R2係C0-6alk-環丁基，較佳為C0alk-環丁基或C1alk-環丁基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R2係C0-6alk-環丁基，較佳為C0alk-環丁基或C1alk-環丁基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過環丁基環上之任何位置連接。
在本揭露之較佳態樣中，R2係C0-6alk-環戊基，較佳為C0alk-環戊基或C1alk-環戊基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R2係C0-6alk-環戊基，較佳為C0alk-環戊基或C1alk-環戊基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過環戊基環上之任何位置連接。
在本揭露之一些態樣中，R2係C0-6alk-環己基，較佳為C0alk-環己基或C1alk-環己基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R2係C0-6alk-環己基，較佳為C0alk-環己基或C1alk-環己基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過環己基環上之任何位置連接。
在本揭露之一些態樣中，R2係C0-6alk-金剛烷基，較佳為C0alk-金剛烷基或C1alk-金剛烷基，其可選地經1、2、或3個如本文中所述之取代基取代。在更佳態樣中，R2係C0-6alk-金剛烷基，較佳為C0alk-金剛烷基或C1alk-金剛烷基，其經1或2個如本文中所述之取代基取代。該等取代基可透過金剛烷基環上之任何位置連接。
根據本揭露，R2環烷基可為未經取代。在一些態樣中，R2環烷基係經1、2、或3個取代基取代。在較佳態樣中，R2環烷基係經1或2個取代基取代，更佳係經1個取代基取代。在R2環烷基經取代的彼等態 樣中，取代基可獨立地選自由以下所組成之群組：NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；側氧基；O-C1-6烷基；鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；C1-6alk-OH；C3-6環烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6環烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6環烷基；NR8-C(O)-C1-6鹵烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-雜芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中該C1-6alk-可選地經OH、OC1-6烷基、或NR6R7取代；NR8-C(O)-C0-6alk-雜環烷基，其中該-alk-可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經C1-6烷基取代；且其中R3、R4、R5、R6、R7、及R8係如本文中所定義。
在一些態樣中，R2環烷基係經側氧基部分，例如一個側氧基部分取代。在R2環烷基經側氧基部分取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經鹵素(例如氟、或氯、或溴)取代。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個鹵素取代，較佳為經一個鹵素取代。在R2環烷基經鹵素取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經CN取代。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個CN取代，較佳為經一個CN取代。在R2環烷基經 CN取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經OH取代。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個OH取代，較佳為經一個OH取代。在R2環烷基經OH取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR6R7取代，其中R6及R7各自獨立地係H；C1-6烷基、C3-6環烷基；C(O)H；或CN。在較佳態樣中，R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基。在R2環烷基經NR6R7取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個C1-6烷基取代，較佳為經一個C1-6烷基取代。在R2環烷基經C1-6烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經C1-6alk-OH取代，例如，C1-5alk-OH、C1-4alk-OH、C1-3alk-OH、C1-2alk-OH、或C1alk-OH，其中-OH部分可連接至C1-6alk基團之任何碳，較佳為ω碳。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個C1-6alk-OH取代，較佳為經一個C1-6alk-OH取代。在R2環烷基經C1-6alk-OH取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經OC1-6烷基取代，例如， OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個OC1-6烷基取代，較佳為經一個OC1-6烷基取代。在R2環烷基經OC1-6烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經C3-6環烷基部分取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基部分。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個C3-6環烷基取代，較佳為經一個C3-6環烷基取代。在R2環烷基經C3-6環烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經C1-6烷芳基取代，例如，苄基(即，CH2-苯基)。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個C1-6烷芳基取代，較佳為經一個C1-6烷芳基取代。在R2環烷基經C1-6烷芳基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經SO2C1-6烷基取代，例如，SO2C1-5烷基、SO2C1-4烷基、SO2C1-3烷基、SO2C1-2烷基、或SO2C1烷基。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個SO2C1-6烷基取代，較佳為經一個SO2C1-6烷基取代。在R2環烷基經SO2C1-6烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經SO2C2-6烯基取代，例如，-SO2C2-5烯基、SO2C2-4烯基、SO2C2-3烯基、或SO2C2烯基。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個SO2C2-6烯基取代，較佳為經一個SO2C2-6烯基取代。 在R2環烷基經SO2C2-6烯基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)H取代，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)H取代，較佳為經一個NR8-C(O)H取代。在R2環烷基經NR8-C(O)H取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C1-6烷基取代，例如，NR8-C(O)-C1-5烷基、NR8-C(O)-C1-4烷基、NR8-C(O)-C1-3烷基、NR8-C(O)-C1-2烷基、或NR8-C(O)-C1烷基，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-C1-6烷基取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C1-6烷基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C1-6烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C3-6環烷基取代，例如，NR8-C(O)-環丙基、NR8-C(O)-環丁基、NR8-C(O)-環戊基、或NR8-C(O)-環己基，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、 C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-C3-6環烷基取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C3-6環烷基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C3-6環烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個C1-6鹵烷基取代，較佳為經一個C1-6鹵烷基取代。在R2環烷基經C1-6鹵烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C1-6鹵烷基取代，例如，NR8-C(O)-C1-5鹵烷基、NR8-C(O)-C1-4鹵烷基、NR8-C(O)-C1-3鹵烷基、NR8-C(O)-C1-2鹵烷基、或NR8-C(O)-C1鹵烷基，包括NR8-C(O)-CF3、NR8-C(O)-CH2CH2F、及類似者，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-C1-6鹵烷基取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C1-6鹵烷基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C1-6鹵烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C2-6炔基取代，例如，NR8-C(O)-C2-5炔基、NR8-C(O)-C2-4炔基、NR8-C(O)-C2-3炔基、或NR8-C(O)-C2炔基，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-C2-6炔基取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C2-6炔基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C2-6炔基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C6-10芳基取代，例如，NR8-C(O)-苯基或NR8-C(O)-萘基，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-C6-10芳基取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C6-10芳基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C6-10芳基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-雜芳基取代，例如，NR8-C(O)-吡咯基、NR8-C(O)-噻吩基、NR8-C(O)-
Figure 105140760-A0202-12-0029-204
唑基、NR8-C(O)-吡唑基、NR8-C(O)-吡啶基、NR8-C(O)-嘧啶基、及類似者，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-雜芳基取代，較佳為經一個NR8-C(O)-雜芳基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-雜芳基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C1-6alk-CN取代，例如，NR8-C(O)-C1-5alk-CN、NR8-C(O)-C1-4alk-CN、NR8-C(O)-C1-3alk-CN、NR8-C(O)-C1-2alk-CN、或NR8-C(O)-C1alk-CN，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-C1-6alk-CN取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C1-6alk-CN取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C1-6alk-CN取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C1-6alk-OH取代，例如，NR8-C(O)-C1-5alk-OH、NR8-C(O)-C1-4alk-OH、NR8-C(O)-C1-3alk-OH、NR8-C(O)-C1-2alk-OH、或NR8-C(O)-c1alk-OH，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-C1-6alk-OH取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C1-6alk-OH取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C1-6alk-OH取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基取代，例如，NR8-C(O)-C1-5alk-SO2-C1-5烷基、NR8-C(O)-C1-4alk-SO2-C1-4烷基、NR8-C(O)-C1-3alk-SO2-C1-3烷基、NR8-C(O)-C1-2alk-SO2-C1-2烷基、或NR8-C(O)-C1alk-SO2-C1烷基，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些 態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-O-C1-6烷基取代，例如，NR8-C(O)-O-C1-5烷基、NR8-C(O)-O-C1-4烷基、NR8-C(O)-O-C1-3烷基、NR8-C(O)-O-C1-2烷基、或NR8-C(O)-O-C1烷基，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-O-C1-6烷基取代，較佳為經一個NR8-C(O)-O-C1-6烷基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-O-C1-6烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7取代，例如，NR8-C(O)-C1-5alk-NR6R7、NR8-C(O)-C1-4alk-NR6R7、NR8-C(O)-C1-3alk-NR6R7、NR8-C(O)-C1-2alk-NR6R7、或NR8-C(O)-C1alk-NR6R7，其中R6及R7各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；C(O)H、或CN。在較佳態樣中，R6及R7各自獨立地係H、C1-6烷基；或C3-6環烷基，其中H及C1-6烷基係較佳，且H及C1-2烷基係更佳。在此等實施例中，R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在一些態樣中，R2環烷基係 經一或兩個NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基取代，例如，NR8-C(O)-C1-5alk-O-C1-5烷基、NR8-C(O)-C1-4alk-O-C1-4烷基、NR8-C(O)-C1-3alk-O-C1-3烷基、NR8-C(O)-C1-2alk-O-C1-2烷基、或NR8-C(O)-C1alk-O-C1烷基，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在R2環烷基經NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基取代的某些態樣中，C1-6alk-可選地經以下取代：OH；OC1-6烷基，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基；或NR6R7，其中R6及R7各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；C3-6環烷基；C(O)H；或CN。在較佳態樣中，R6及R7各自獨立地係H、C1-6烷基；或C3-6環烷基，其中H及C1-6烷基係較佳，且H及C1-2烷基係更佳。在一些態樣中，NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基部分之C1-6alk-係經OH取代。在其他態樣中，C1-6alk-係經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。在一些態樣中，R2環烷基係經一或兩個NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基取代，較佳為經一個NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C0-6alk-雜環烷基取代，例如，NR8-C(O)-C0-5alk-雜環烷基、 NR8-C(O)-C0-4alk-雜環烷基、NR8-C(O)-C0-3alk-雜環烷基、NR8-C(O)-C0-2alk-雜環烷基、NR8-C(O)-C0-1alk-雜環烷基、NR8-C(O)-C1alk-雜環烷基、或NR8-C(O)-C0alk-雜環烷基，其中R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。較佳的取代基雜環烷基包括四氫呋喃基、哌啶基、吡咯啶基、及類似者。在R2環烷基經NR8-C(O)-C1-6alk-雜環烷基取代的某些態樣中，C1-6alk-可選地經側氧基取代。在R2環烷基經NR8-C(O)-C0-6alk-雜環烷基取代的某些態樣中，取代基雜環烷基部分可為未經取代或經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在R2環烷基經C(O)-C0-6alk-雜環烷基取代的彼等態樣中，R2環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在一些態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)取代，其中R3、R4、及R5係如本文所述，且R8係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在較佳態樣中，R8係H。在此等態樣中，R3係H；CN；鹵素；C1-6鹵烷基；或C1-6烷基。在一些實施例中，R3係H。在其他態樣中，R3係CN。在仍其他態樣中，R3係鹵素，例如F或Cl。在又其他態樣中，R3係C1-6鹵烷基，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。在進一步態樣中，R3係C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。在R2環烷基經NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)取代的彼等態樣中，環烷基環可選地再經一或兩個如本文針對R2取代基所定義之取代基取代。
在較佳態樣中，R2環烷基係經以下取代：NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；或NR6R7。在更佳態樣中，R2環烷基係經NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)取代。在其他較佳態樣中，R2環烷基係經以下取代：NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；或NR6R7；其中R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基。
在一些較佳態樣中，R2係CH2-環己基，其中環己基可選地經以下取代：OH；3-羥基金剛烷-1-基；或C3-6環烷基，其可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8-C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6鹵烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6alk-OH、NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7、及NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；其中R3係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C1-6鹵烷基、及C1-6烷基；R4及R5各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-O-C1-6烷基；C3-6環烷基；可選地經C1-6烷基取代之雜環烷基；及-連接子-PEG-生物素；R6及R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、C1-6烷基、C(O)H、及CN；且R8係H。在一些態樣中，R2係經1或2個取代基取代。在一些態樣中，R2係經至少一個取代基取代，較佳為經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、及CN。
在一些較佳態樣中，R2係CH2-環己基。在其他較佳態樣中，R2係CH2-環己基，其中環己基係經OH取代。
在一些較佳態樣中，R2係3-羥基金剛烷-1-基。
在其他較佳態樣中，R2係C3-6環烷基。在一些其他較佳態樣中，R2係經1、2、或3個取代基取代之C3-6環烷基。彼等取代基可獨立地選自由以下所組成之群組：OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8-C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6鹵烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6alk-OH、NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7、及NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)。
在採用R4及R5的彼等實施例中，亦即，在R2環烷基經NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)取代的彼等態樣中，R4及R5各自獨立地係H；鹵素；C0-6alk-NR6R7；C1-6烷基；OC1-6烷基；可選地經C1-6烷基取代之C0-6alk-C3-6環烷基；可選地經-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代之C0-6alk-雜環烷基；C1-6alk-OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NHC(O)-C1-6烷基；或連接子-PEG-生物素。
在本揭露之範疇內，存在於-NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)中之雙鍵可能具有Z或E組態。
在一些態樣中，R4及R5均不為H。
在最佳態樣中，R4及R5各為H。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係鹵素，例如F或Cl。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係OC1-6烷基，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係C0-6alk-C3-6環烷基，例如，C0-5alk-C3-5環烷基、C0-4alk-C3-4環烷基、C0-3alk-C3環烷基、C0-2alk-C3-6環烷基、C0-1alk-C3-6環烷基、C0alk-C3-6環烷基、或C1alk-C3-6環烷基。在此等態樣中，環烷基部分可為未經取代，或可經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。該取代可為螺-取代或非螺-取代。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係C0-6alk-雜環烷基，例如，C1-6alk-雜環烷基、C0-4alk-雜環烷基、C0-3alk-雜環烷基、C0-2alk-雜環烷基、C0-1alk-雜環烷基、C1alk-雜環烷基、或C0alk-雜環烷基。在此等態樣中，取代基雜環烷基較佳係含氧雜環烷基，例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基、或氧雜環丁烷基。在其他態樣中，雜環烷基係含氮雜環烷基，例如，吡咯啶基、氮丙啶基、或哌啶基。其中某些態樣中，取代基雜環烷基可經C(O)C1-6烷基取代，例如，C(O)C1-5烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-3烷基、C(O)C1-2烷基、或C(O)C1烷基。在其他態樣中，取代基雜環烷基可經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係C1-6alk-OH，例如，C1-5alk-OH、C1-4alk-OH、C1-3alk-OH、C1-2alk-OH、或C1alk-OH。OH部分可連接至C1-6烷基之任何碳，較佳為ω碳。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係C0-6alk-NR6R7，例如，C0-5alk-NR6R7、C0-4alk-NR6R7、C0-3alk-NR6R7、C0-2alk-NR6R7、C0-1alk-NR6R7、C1alk-NR6R7、或C0alk-NR6R7，其中R6及R7各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；C(O)H；或CN。在較佳態樣中，R6及R7各自獨立地係H；C1-6烷基；或C3-6環烷基，更佳為，R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係C1-6alk-O-C1-6烷基，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基、或C1alk-O-C1烷基。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基，例如，C1-5alk-NH-C0-6alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-NH-C0-6alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-NH-C0-6alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-NH-C0-6alk-O-C1-2烷基、C1alk-NH-C0-6alk-O-C1烷基、C1-5alk-NH-C0-6alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-NH-C1-5alk-O-C1-4烷基、 C1-3alk-NH-C1-4alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-NH-C1-3alk-O-C1-2烷基、C1alk-NH-C1-2alk-O-C1烷基、或C1-6alk-NH-C0alk-O-C1-6烷基。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基，例如，C1-5alk-NHSO2-C1-5烷基、C1-4alk-NHSO2-C1-4烷基、C1-3alk-NHSO2-C1-3烷基、C1-2alk-NHSO2-C1-2烷基、或C1alk-NHSO2-C1烷基。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係C1-6alk-SO2-C1-6烷基，例如，C1-5alk-SO2-C1-5烷基、C1-4alk-SO2-C1-4烷基、C1-3alk-SO2-C1-3烷基、C1-2alk-SO2-C1-2烷基、或C1alk-SO2-C1烷基。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係NHC(O)-C1-6烷基，例如，NHC(O)-C1-5烷基、NHC(O)-C1-4烷基、NHC(O)-C1-3烷基、NHC(O)-C1-2烷基、或NHC(O)-C1烷基。
在一些態樣中，R4及R5之一者係H。其中某些態樣中，R4及R5之另一者係連接子-PEG-生物素，較佳為
Figure 105140760-A0202-12-0038-1442
在較佳態樣中，R4及R5之一者係H，且R4及R5之另一者係C1-6烷基(例如，甲基、三級丁基)；環烷基(例如，環丙基)；C1-6alk-NR6R7(例如，CH2-NH2、CH2-NHCH3、 CH2-N(CH3)2、C(CH3)2-NH2、C(CH3)2-NHCH3、C(CH3)2-N(CH3)2)；C1-6alk-O-C1-6烷基(例如，C(CH3)2-OCH3、C(CH3)2-OCH2CH3)；經C1-6烷基取代之C0-6alk-雜環烷基(例如，C(CH3)-氧雜環丁烷基)。
在一些實施例中，或R1及R2，連同其等所連接之氮原子一起，形成可選地經取代之環，其係吡咯啶基環或哌啶基環，例如，式(I)’或式(I)”之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0039-1443
 在此等態樣中，由R1及R2連接形成之環可為未經取代。在一些態樣中，由R1及R2連接形成之環係經1、2、或3個取代基取代。在較佳態樣中，由R1及R2連接形成之環係經1或2個取代基取代，更佳是經1個取代基取代。在由R1及R2連接形成之環經取代的彼等態樣中，取代基可獨立地選自由以下所組成之群組：NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；側氧基；O-C1-6烷基；鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；C1-6alk-OH；C3-6環烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6環烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6環烷基；NR8-C(O)-C1-6鹵烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-雜芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基； NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中該C1-6alk-可選地經-OH、OC1-6烷基、或NR6R7取代；NR8-C(O)-C0-6alk-雜環烷基，其中該-C0-6alk-可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經C1-6烷基取代；且其中R3、R4、R5、R6、R7、及R8係如本文中所定義。
式(I)之較佳亞屬係式(IA)之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0040-1444
其中環戊基環在2-位置經本文中所定義之R2取代基之任一者取代。
式(I)之其他較佳亞屬係：
Figure 105140760-A0202-12-0040-1445
及
Figure 105140760-A0202-12-0040-1446
在本揭露之範疇內，A可為鍵。亦在本揭露之範疇內，A可為吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基、吡
Figure 105140760-A0202-12-0040-205
基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0040-206
基、可選地經鹵素取代之苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0040-207
茂基；苯并噻吩基；或吡唑基。亦在本揭露內，A可為吡啶基；苯基；嘧啶基、吡
Figure 105140760-A0202-12-0040-208
基、吡啶-2(1H)-酮、或嗒
Figure 105140760-A0202-12-0040-209
基。亦根據本揭露，A部分(不包括鍵)之任一者可為未經取代或經1、2、或3個取代基取代，較佳為經 1或2個取代基取代，更佳為經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；鹵素，例如F或Cl；SF5；OC1-6烷基，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基；C(O)-C1-6烷基，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基；及C1-6鹵烷基，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。較佳為，A部分可經1、2、或3個取代基取代，較佳為經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自由鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基所組成之群組。
在一些態樣中，A係吡啶基。吡啶基可透過任何環碳原子連接至任何式(I)(或其亞屬)化合物，但較佳為，其透過2或3-位置之碳連接。較佳為，吡啶基經一或兩個取代基取代，較佳為經一個取代基取代。吡啶基取代基可連接至吡啶基環之任何環碳原子。在吡啶基透過3-位置之碳連接至式(I)之化合物的彼等實施例中，取代基較佳連接在吡啶基之2或4-位置。吡啶基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。吡啶基可在任何可利用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。吡啶基可在任何可利用的環碳原子處經SF5取代。吡啶基可在任何可利用的環碳原子處經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。吡啶基可在任何可利用的環碳原子處經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。 吡啶基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。A係吡啶基時之較佳取代基包括C1-6烷基，以C1烷基最佳，且以一個C1烷基取代基更佳。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。
在一些態樣中，A係苯基。較佳為，苯基經一或兩個取代基取代，較佳為經一個取代基取代。苯基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。苯基可在任何可利用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。苯基可在任何可利用的環碳原子處經-SF5取代。苯基可在任何可利用的環碳原子處經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。苯基可在任何可利用的環碳原子處經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。苯基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。苯基之取代基可連接至苯基環之任何環碳原子，較佳為連接至苯基部分與式(I)之化合物的連接點之鄰位。A係苯基時的較佳取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基係最佳。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。
在一些態樣中，A係萘基。較佳為，萘基經一或兩個取代基取代，較佳為經一個取代基取代。萘基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。萘基可在任何可利用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。萘基可在任何可利用的環碳原子處經 SF5取代。萘基可在任何可利用的環碳原子處經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。萘基可在任何可利用的環碳原子處經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。萘基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。萘基可透過其碳原子之任一者連接至式(I)之化合物。萘基之取代基可連接至萘基環之任何環碳原子，較佳為連接至萘基部分與式(I)之化合物的連接點之鄰位。A係萘基時的較佳取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基係最佳。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。
在一些態樣中，A係嘧啶基。嘧啶基可透過任何環碳原子透過任何環碳原子連接至任何式(I)(或其亞屬)化合物。較佳為，嘧啶基經一或兩個取代基取代，較佳為經一個取代基取代。嘧啶基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。嘧啶基可在任何可利用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。嘧啶基可在任何可利用的環碳原子處經SF5取代。嘧啶基可在任何可利用的環碳原子處經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。嘧啶基可在任何可利用的環碳原子處經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。嘧啶基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。A係嘧啶基時的較佳取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基係最佳。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。
在一些態樣中，A係吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-210
基。吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-211
基可透過任何環碳原子連接至任何式(I)(或其亞屬)化合物。較佳為，吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-212
基經一或兩個取代基取代，較佳為經一個取代基取代。吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-213
基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-214
基可在任何可利用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-215
基可在任何可利用的環碳原子處經SF5取代。吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-216
基可在任何可利用的環碳原子處經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-217
基可在任何可利用的環碳原子處經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-220
基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。A係吡
Figure 105140760-A0202-12-0044-221
基時的較佳取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基係最佳。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。
在一些態樣中，A係嗒
Figure 105140760-A0202-12-0044-222
基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0044-223
基可透過任何環碳原子連接至任何式(I)(或其亞屬)化合物。較佳為，嗒
Figure 105140760-A0202-12-0044-224
基經一或兩個取代基取代，較佳為經一個取代基取代。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0044-225
基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6烷基取代，例如，-C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0044-226
基可在任何可利用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0044-227
基可在任何可利用的環碳原子處經SF5取代。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0044-228
基可在任何可利用的環碳原子處經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、 OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0045-229
基可在任何可利用的環碳原子處經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0045-230
基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。A係嗒
Figure 105140760-A0202-12-0045-231
基時的較佳取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基係最佳。其他較佳取代基包括鹵素，特別是F及Cl。
在一些態樣中，A係苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-232
茂基。苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-233
茂基可透過任何環碳原子連接至任何式(I)(或其亞屬)化合物。苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-234
茂基可為未經取代，或可經一或兩個鹵素取代，較佳為經F取代。較佳為，苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-235
茂基經一或兩個其他取代基取代。苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-236
茂基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-237
茂基可在任何可利用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-238
茂基可在任何可利用的環碳原子處經-SF5取代。苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-239
茂基可在任何可利用的環碳原子處經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-240
茂基可在任何可利用的環碳原子處經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0045-241
茂基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。
在一些態樣中，A係苯并噻吩基。苯并噻吩基可透過任何環碳原子連接至任何式(I)(或其亞屬)化合物。較佳為，苯并噻吩基經一或兩個取代基取代，較佳為經一個取代基取代。苯并噻吩基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。苯并噻吩基可在任何可利用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。苯并噻吩基可在任何可利用的環碳原子處經SF5取代。苯并噻吩基可在任何可利用的環碳原子處經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。苯并噻吩基可在任何可利用的環碳原子處經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。苯并噻吩基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。
在一些態樣中，A係吡唑基。吡唑基可透過任何環碳原子連接至任何式(I)(或其亞屬)化合物。較佳為，吡唑基經一或兩個取代基取代，較佳為經一個取代基取代。吡唑基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。吡唑基可在任何可利用的環碳原子處經鹵素取代，例如F或Cl。吡唑基可在任何可利用的環碳原子處經SF5取代。吡唑基可在任何可利用的環碳原子處經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。吡唑基可在任何可利用的環碳原子處經C(O)-C1-6烷基取代，例如， C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。吡唑基可在任何可利用的環碳原子處經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。
在較佳態樣中，A係未經取代，或經苯基、吡啶基、嘧啶基、或吡
Figure 105140760-A0202-12-0047-242
基部分取代，其中吡啶基係特別佳。在苯基、吡啶基、嘧啶基、或吡
Figure 105140760-A0202-12-0047-243
基部分經取代的彼等態樣中，較佳取代基包括C1-6烷基(例如，甲基)及鹵素(例如，F或Cl)。
式(I)之額外較佳亞屬係：
Figure 105140760-A0202-12-0047-1447
其中苯基部分可為未經取代，或在任何可利用的碳原子處經1或2個取代基取代。
Figure 105140760-A0202-12-0047-1448
其中吡啶基部分可為未經取代，或在任何可利用的碳原子處經1或2個取代基取代。
Figure 105140760-A0202-12-0047-1449
 (I-F)
其中吡啶基部分可為未經取代，或在任何可利用的碳原子處經1或2個取代基取代。
根據本揭露，E係O、鍵、C(O)-NH、CH2、或CH2-O。E部分可透過A部分上之任何可利用的碳原子連接。E部分亦可透過G部分上的任何可利用的碳原子連接。
在一些態樣中，E係O、鍵、或CH2。在較佳態樣中，E係O。在其他較佳態樣中，E係鍵。
在本揭露之一些態樣中，E係C(O)-NH，其中A-E-G部分係A-C(O)-NH-G。
在本揭露之其他態樣中，E係CH2。
在本揭露之又其他態樣中，E係CH2-O，其中A-E-G部分係A-CH2-O-G。
式(I)之額外較佳亞屬係：
Figure 105140760-A0202-12-0048-1450
其中苯基部分可為未經取代，或在任何可利用的碳原子處經1或2個取代基取代。
Figure 105140760-A0202-12-0049-1451
其中苯基部分可為未經取代，或在任何可利用的碳原子處經1或2個取代基取代。
Figure 105140760-A0202-12-0049-1452
其中吡啶基部分可為未經取代，或在任何可利用的碳原子處經1或2個取代基取代。
Figure 105140760-A0202-12-0049-1453
其中吡啶基部分可為未經取代，或在任何可利用的碳原子處經1或2個取代基取代。
Figure 105140760-A0202-12-0049-1454
其中吡啶基部分可為未經取代，或在任何可利用的碳原子處經1或2個取代基取代。
Figure 105140760-A0202-12-0050-1455
其中吡啶基部分可為未經取代，或在任何可利用的碳原子處經1或2個取代基取代。
式(I)之其他較佳亞屬係：
Figure 105140760-A0202-12-0050-1456
根據本揭露，G係H；鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；NH(C1-6烷基)；C3-6環烷基；苯基；嘧啶基、吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0050-244
基、吡啶-2(1H)-酮；含有氧雜原子之雜環烷基；及苯基-CH2-O-苯基，其中該-O-苯基係經CN取代；其中該苯基；吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0050-245
基、及吡啶-2(1H)-酮可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、及OC1-6烷基，亦根據本揭露，G係H；C3-6環烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基、吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0050-246
基、苯并呋喃基；C1-6鹵烷基；含有氧雜原子之雜環烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6alk-O-C1-6烷基；NR6R7； SO2C1-6烷基；或OH；其中該苯基；吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0051-247
基、嘧啶基、苯并呋喃基；或噻吩基可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；OC1-6鹵烷基；C3-6環烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；及C(O)-C1-6烷基。
在一些態樣中，G係H。
在其他態樣中，G係C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
在一些態樣中，G係C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。
在一些態樣中，G係C1-6鹵烷基，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基，包括CF3、CH2CH2F、及類似者。
在其他態樣中，G係含有氧雜原子之雜環烷基，例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基、或氧雜環丁烷基。
在較佳態樣中，G係苯基-CH2-O-苯基。在此等態樣中，苯基-CH2-O-苯基可為未經取代，或經1、2、或3個取代基取代，較佳為經1或2個取代基取代，更佳為經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；OC1-6鹵烷基；C3-6環烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；及C(O)-C1-6烷基。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經鹵素取代，例如F或Cl。-苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環 可經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經OC1-6鹵烷基取代，例如，OC1-5鹵烷基、OC1-4鹵烷基、OC1-3鹵烷基、OC1-2鹵烷基、或OC1鹵烷基。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經C3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經CN取代。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經OH取代。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經C1-6alk-O-C1-6烷基取代，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基、或C1alk-O-C1烷基。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經C(O)-NR6R7取代，其中R6及R7較佳各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；或C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳為，R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。苯基-CH2-O-苯基部分之一或兩個苯基環可經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。
在一些態樣中，G係C1-6alk-O-C1-6烷基，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、 C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基、或C1alk-O-C1烷基。
在其他態樣中，G係NR6R7，其中R6及R7各自獨立地係H；C1-6烷基；C3-6環烷基；C(O)H、或CN。在此等態樣中，R6及R7較佳各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；或C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳為，R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。
在一些態樣中，G係SO2C1-6烷基，例如，SO2C1-5烷基、SO2C1-4烷基、-SO2C1-3烷基、SO2C1-2烷基、或SO2C1烷基。
在一些態樣中，G係OH。
在較佳態樣中，G係苯基。在此等態樣中，苯基可為未經取代，或經1、2、或3個取代基取代，較佳為經1或2個取代基取代，更佳為經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；OC1-6鹵烷基；C3-6環烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；及C(O)-C1-6烷基。苯基可經鹵素取代，例如F或Cl。苯基可經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、 C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。苯基可經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基。苯基可經OC1-6鹵烷基取代，例如，OC1-5鹵烷基、OC1-4鹵烷基、OC1-3鹵烷基、OC1-2鹵烷基、或OC1鹵烷基。苯基可經C3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。苯基可經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。苯基可經CN取代。苯基可經OH取代。苯基可經C1-6alk-O-C1-6烷基取代，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基、或C1alk-O-C1烷基。苯基可經C(O)-NR6R7取代，其中R6及R7較佳各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；或C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳為，R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。苯基可經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。
在一些態樣中，G係吡啶基。在此等態樣中，吡啶基可為未經取代，或經1、2、或3個取代基取代，較佳為經1或2個取代基取代，更佳為經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；OC1-6鹵烷基；C3-6環烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基； C(O)-NR6R7；及C(O)-C1-6烷基。吡啶基可經鹵素取代，例如F或Cl。吡啶基可經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。吡啶基可經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基。吡啶基可經OC1-6鹵烷基取代，例如，OC1-5鹵烷基、OC1-4鹵烷基、OC1-3鹵烷基、OC1-2鹵烷基、或OC1鹵烷基。吡啶基可經C3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。吡啶基可經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。吡啶基可經CN取代。吡啶基可經-OH取代。吡啶基可經C1-6alk-O-C1-6烷基取代，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基、或C1alk-O-C1烷基。吡啶基可經C(O)-NR6R7取代，其中R6及R7較佳各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；或C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳為，R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。吡啶基可經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。
在一些態樣中，G係嗒
Figure 105140760-A0202-12-0055-248
基。在此等態樣中，嗒
Figure 105140760-A0202-12-0055-249
基可為未經取代，或經1、2、或3個取代基取代，較佳為經1或2個取代基取代，更佳為經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基； C1-6鹵烷基；OC1-6鹵烷基；C3-6環烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；及C(O)-C1-6烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-250
基可經鹵素取代，例如F或Cl。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-251
基可經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-252
基可經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-254
基可經OC1-6鹵烷基取代，例如，OC1-5鹵烷基、OC1-4鹵烷基、OC1-3鹵烷基、OC1-2鹵烷基、或OC1鹵烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-255
基可經C3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-256
基可經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-257
基可經CN取代。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-258
基可經ON取代。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-259
基可經C1-6alk-O-C1-6烷基取代，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基、或C1alk-O-C1烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-260
基可經C(O)-NR6R7取代，其中R6及R7較佳各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；或C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳為，R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。嗒
Figure 105140760-A0202-12-0056-261
基可經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。
在一些態樣中，G係嘧啶基。在此等態樣中，嘧啶基可為未經取代，或經1、2、或3個取代基取代，較佳為經1或2個取代基取代， 更佳為經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；OC1-6鹵烷基；C3-6環烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；及C(O)-C1-6烷基。嘧啶基可經鹵素取代，例如F或Cl。嘧啶基可經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。嘧啶基可經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基。嘧啶基可經OC1-6鹵烷基取代，例如，OC1-5鹵烷基、OC1-4鹵烷基、OC1-3鹵烷基、OC1-2鹵烷基、或OC1鹵烷基。嘧啶基可經C3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。嘧啶基可經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。嘧啶基可經CN取代。嘧啶基可經OH取代。嘧啶基可經C1-6alk-O-C1-6烷基取代，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基、或C1alk-O-C1烷基。嘧啶基可經C(O)-NR6R7取代，其中R6及R7較佳各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；或C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳為，R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。嘧啶基可經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。
在一些態樣中，G係苯并呋喃基。在此等態樣中，苯并呋喃基可為未經取代，或經1、2、或3個取代基取代，較佳為經1或2個取代基取代，更佳為經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；OC1-6鹵烷基；C3-6環烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；及C(O)-C1-6烷基。苯并呋喃基可經鹵素取代，例如F或Cl。苯并呋喃基可經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。苯并呋喃基可經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基。苯并呋喃基可經OC1-6鹵烷基取代，例如，OC1-5鹵烷基、OC1-4鹵烷基、OC1-3鹵烷基、OC1-2鹵烷基、或OC1鹵烷基。苯并呋喃基可經C3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。苯并呋喃基可經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。苯并呋喃基可經CN取代。苯并呋喃基可經OH取代。苯并呋喃基可經C1-6alk-O-C1-6烷基取代，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基、或C1alk-O-C1烷基。苯并呋喃基可經C(O)-NR6R7取代，其中R6及R7較佳各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；或C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳為，R6及R7各自獨立地係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。苯并呋喃基可經C(O)-C1-6烷基取代，例如， C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。
在一些態樣中，G係噻吩基。在此等態樣中，噻吩基可為未經取代，或經1、2、或3個取代基取代，較佳為經1或2個取代基取代，更佳為經1個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；OC1-6鹵烷基；C3-6環烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；及C(O)-C1-6烷基。噻吩基可經鹵素取代，例如F或Cl。噻吩基可經C1-6烷基取代，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。噻吩基可經C1-6鹵烷基取代，例如，C1-5鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-3鹵烷基、C1-2鹵烷基、或C1鹵烷基。噻吩基可經OC1-6鹵烷基取代，例如，OC1-5鹵烷基、OC1-4鹵烷基、OC1-3鹵烷基、OC1-2鹵烷基、或OC1鹵烷基。噻吩基可經C3-6環烷基取代，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。噻吩基可經OC1-6烷基取代，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基、或OC1烷基。噻吩基可經CN取代。噻吩基可經OH取代。噻吩基可經C1-6alk-O-C1-6烷基取代，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基、或C1alk-O-C1烷基。噻吩基可經C(O)-NR6R7取代，其中R6及R7較佳各自獨立地係H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基；或C3-6環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。更佳為，R6及R7各自獨立地 係H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、或C1烷基。噻吩基可經C(O)-C1-6烷基取代，例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基、或C(O)-C1烷基。
在較佳態樣中，G係未經取代，或經吡啶基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0060-262
基、或吡
Figure 105140760-A0202-12-0060-263
基取代。在G經吡啶基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0060-264
基、或吡
Figure 105140760-A0202-12-0060-265
基取代的彼等態樣中，較佳的取代基包括C1-6烷基(例如，甲基)。在其他較佳態樣中，G係C1-6烷基(例如，異丙基)。
在較佳態樣中，G係未經取代，或經吡啶基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0060-266
基、或吡
Figure 105140760-A0202-12-0060-269
基取代，且E係CH2或O。在G經吡啶基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0060-268
基、或吡
Figure 105140760-A0202-12-0060-267
基取代且E係CH2或O的彼等態樣中，較佳的取代基包括C1-6烷基(例如，甲基)。在其他較佳態樣中，G係C1-6烷基(例如，異丙基)且E係CH2或O。
在一些較佳態樣中，A-E-G係：
Figure 105140760-A0202-12-0060-1457
較佳式I化合物包括以下彼等化合物，其中R1係H；R2係經1或2個取代基取代之環戊基，其中該等取代基之一者係NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)，其中R3、R4、及R5各自係H；A係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係經CH3取代；E係O或鍵；且G係苯基或C1-6烷基。在更佳態樣中，R2係經1個取代基取代，該取代基係NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)。在較佳態樣中，A-E-G係：
Figure 105140760-A0202-12-0061-1458
較佳之式(I)亞屬包括：
Figure 105140760-A0202-12-0061-1459
其中A苯基係未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代；
Figure 105140760-A0202-12-0062-1460
其中A苯基未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代；
Figure 105140760-A0202-12-0062-1461
其中A吡啶基係未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代；
Figure 105140760-A0202-12-0062-1462
其中A吡啶基係未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代；
Figure 105140760-A0202-12-0062-1464
其中A吡啶基係未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代；
Figure 105140760-A0202-12-0062-1463
其中A吡啶基係未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代；
Figure 105140760-A0202-12-0062-1465
 (I-X-1)
其中A吡啶基係未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代；
Figure 105140760-A0202-12-0063-1466
其中A吡啶基係未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代；
Figure 105140760-A0202-12-0063-1468
其中A苯基係未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代；且
Figure 105140760-A0202-12-0063-1467
其中A苯基係未經取代或經取代，較佳為經C1-6烷基取代。
本發明的一額外實施例為一選自由以下所組成群組之化合物：N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,4R)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,4R)-4-甲氧基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-((E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-氰胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1RS,2RS)-2-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-環戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1r,3s,5R,7S)-3-羥基金剛烷-1-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,2RS)-2-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,2R)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-甲醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(4-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,4S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3R)-3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-((E)-4-胺基丁-2-烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S)-3-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-環戊基-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-環戊基-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-羥基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-羥基環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,4S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,4S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-(rac-(1,3-順式)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,2S)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-(反式-(1R,4R)-4-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 反式-N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；三級丁基((1R,3S)-3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸酯；三級丁基反式-((1R,4R)-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯；N-((1-羥基環己基)甲基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；三級丁基((1S,4S)-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯；N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0080-270
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0080-271
-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(3-氯丙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3S)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0086-272
-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；外消旋順N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；外消旋反式N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,2RS)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0088-273
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(*S)-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0089-274
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0089-315
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,2*S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0090-275
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6-(異丙基胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0092-276
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3S)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3S)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0096-277
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3S)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3S)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0097-278
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0097-279
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3S)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮；(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙醯胺；(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；(S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮；(S)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮；N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3R)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0099-280
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0099-281
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺；(R)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺； (S,E)-2-氰基-3-環丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺；(R,E)-2-氰基-3-環丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-環己基-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-基)環丙醯胺；N-環己基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-環己基-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
Figure 105140760-A0202-12-0102-282
-14-吖十九基)戊二醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0102-283
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-側氧基-1-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0102-284
-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-甲基-6-側氧基-1-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0103-285
-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0103-286
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0103-287
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0103-288
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0103-289
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0103-290
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6'-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-5'-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
Figure 105140760-A0202-12-0106-291
-14-吖十九基)戊二醯胺；且N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；且其同位素變體，及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一額外實施例為一選自由以下所組成群組之化合物：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0107-292
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；且N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；且其同位素變體，及醫藥上可接受之鹽。
本發明之一額外會施例係具有式(IIa)的式(I)之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0107-1469
 其中Ra係選自由以下所組成之群組：H、Cl、及CH3；n係0或1；E係O； G係選自由以下所組成之群組：C1-6烷基、苯基、吡啶基、經CH3取代之吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0108-293
基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、及
Figure 105140760-A0202-12-0108-1470
 環B係選自由以下所組成之群組：
Figure 105140760-A0202-12-0108-1471
 Rc係選自由以下所組成之群組：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-三級丁基)、NH(C=O)C1-3烷基、NH(C=O)CH=CH2、NH(C=O)CH2NH2、NH(C=O)CH2NH(CH3)、NH(C=O)CH2N(CH3)2、及NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2；Rd係選自由以下所組成之群組：OH、OCH3、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-三級丁基)、NH(C=O)C1-3烷基、及NH(C=O)CH=CH2；Re係H或CN；且Rf係選自由以下所組成之群組：CH2NH2、CH2NH(CH3)、CH2N(CH3)2、及環丙基。
本發明之一額外實施例係具有式(IIa)的式(I)之化合物，其中：Ra係H或CH3；n係1；E係O；G係選自由以下所組成之群組：C1-3烷基、苯基、吡啶基、及經CH3取代之吡啶基；環B係選自由以下所組成之群組：
Figure 105140760-A0202-12-0109-1472
 且Rc係NH(C=O)CH=CH2。
本發明之一額外實施例係具有式(IIb)的式(I)之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0109-1474
 其中G-A係選自由以下所組成之群組：
Figure 105140760-A0202-12-0109-1473
 G係選自由以下所組成之群組：C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、及吡啶基。
R2b係選自由以下所組成之群組：
Figure 105140760-A0202-12-0110-1475
 以及Rc係選自由以下所組成之群組：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-三級丁基)、NH(C=O)C1-3烷基、NH(C=O)CH=CH2、NH(C=O)CH2NH2、NH(C=O)CH2NH(CH3)、NH(C=O)CH2N(CH3)2、及NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2。
本發明之額外實施例係具有式(IIb)的式(I)化合物，其中： G-A係
Figure 105140760-A0202-12-0110-1477
；或
Figure 105140760-A0202-12-0110-1478
；G係苯基或吡啶基；R2b係選自由以下所組 成之群組：
Figure 105140760-A0202-12-0110-1476
 且Rc係NH(C=O)CH=CH2。
本發明之一額外實施例係具有式(IIc)的式(I)之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0111-1479
 其中G-E-A係選自由以下所組成之群組：
Figure 105140760-A0202-12-0111-1481
 及
Figure 105140760-A0202-12-0111-1482
；其中G2c係選自由以下所組成之群組：C1-6烷基、苯基、嘧 啶基、吡啶基、經CH3取代之吡啶基、及C3-6環烷基；且Rm係H或CH3；環B係選自由以下所組成之群組：
Figure 105140760-A0202-12-0111-1480
Figure 105140760-A0202-12-0111-1484
；且
Figure 105140760-A0202-12-0111-1483
；以及 Rc係選自由以下所組成之群組：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-三級丁基)、NH(C=O)C1-3烷基、NH(C=O)CH=CH2、NH(C=O)CH2NH2、NH(C=O)CH2NH(CH3)、NH(C=O)CH2N(CH3)2、及NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2。
本發明之一額外實施例係具有式(IIc)的式(I)之化合物，其中： 本發明另一項額外實施例係具有式(IIc)的式(I)化合物：其中G-E-A係
Figure 105140760-A0202-12-0112-1488
；
Figure 105140760-A0202-12-0112-1489
；
Figure 105140760-A0202-12-0112-1490
；或
Figure 105140760-A0202-12-0112-1491
；G2c係C1-6烷 基、苯基、或吡啶基；Rm係H或CH3；環B係
Figure 105140760-A0202-12-0112-1486
Figure 105140760-A0202-12-0112-1487
；
Figure 105140760-A0202-12-0112-1485
；
Figure 105140760-A0202-12-0112-1492
；
Figure 105140760-A0202-12-0112-1493
；且
Figure 105140760-A0202-12-0112-1494
；且Rc係 NH(C=O)CH=CH2。
本揭露係亦關於使用本文所述之化合物以治療經診斷有或患有布魯頓氏酪胺酸激酶所介導之疾病、病症、或病況的個體之方法。此等方法係藉由向個體投予足以抑制布魯頓氏酪胺酸激酶之量的本揭露之化合物來完成。
在又一態樣中，本文提供用於在需要治療的個體中抑制布魯頓氏酪胺酸激酶的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)之化合物的組成物。本揭露之一些態樣係關於治療患有自體免疫疾病之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)之化合物的組成物。在一些態樣中，自體免疫疾病係例如發炎性腸病、關節炎、狼瘡、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、骨關節炎、史迪爾氏病(Still's disease)、幼年性關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷氏病(Graves' disease)、休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、多發性硬化症、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、急性瀰漫性腦脊髓炎、愛迪生氏病(Addison's disease)、眼陣攣-肌陣攣症候群(opsoclonus-myoclonus syndrome)、僵直性脊椎炎、抗磷脂質抗體症候群、再生障礙性貧血、自體免疫性肝炎、乳糜瀉(oeliac disease)、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫癲、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性肝硬化、雷德氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顯動脈炎、溫性自體免疫溶血性貧血、華格納氏肉芽病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、全身禿(alopecia universalis)、白塞氏病(Behçet's disease)、慢性疲勞、自主神經障礙、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、神經性肌強直、硬皮症、或陰唇痛症。當用於治療自體免疫疾病時，式(I)化合物可呈單一藥劑投予。或者，當用於治療自體免疫疾病時，式(I)之化合物可與已知可用於治療自體免疫疾病的其他藥劑組合投予。
本揭露之其他實施例係關於治療患有異源免疫病況之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)之化合物的組成物。在一些態樣中，異源免疫病況或疾病係例如移植物抗宿主病、移植、輸液、過敏性、過敏症、I型過敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、或異位性皮膚炎。當用於治療異源免疫病況時，式(I)之化合物可呈單一藥劑投予。或者，當用於治療異源免疫病況時，式(I)之化合物可與已知可用於治療異源免疫疾病的其他藥劑組合投予。
本揭露之其他實施例係關於治療患有發炎性疾病之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)之化合物的組成物。在某些實施例中，發炎性疾病係例如氣喘、闌尾炎、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、黏液囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、 腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、非感染性肺炎(pneumonitis)、感染性肺炎(pneumonia)、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳咽管炎、竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、眼色素層炎、陰道炎、脈管炎、或女陰炎。當用於治療發炎性疾病時，式(I)之化合物可呈單一藥劑投予。或者，當用於治療發炎性疾病時，式(I)之化合物可與已知可用於治療發炎性疾病的其他藥劑組合投予。
本揭露之其他實施例係關於治療患有癌症之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)之化合物的組成物。在一個實施例中，癌症係B細胞增生性病症，例如，彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/華氏(Waldenström)巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯奇氏(burkitt)淋巴瘤/白血病、或淋巴瘤樣的肉芽腫病。特別適於使用本揭露之化合物治療的癌症包括被套細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病及巨球蛋白血症，以及多發性骨髓瘤。在一些實施例中，當個體患有癌症時，除上文所提及之化合物之一者之外，還將抗癌藥劑投予至個體。在一個實施例中，抗癌藥劑係促分裂原活化蛋白激酶之抑制劑，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)、或LY294002。當用於治療癌症時，式(I)之化合物可呈單一藥劑投予。或者，當用於治療癌症時，式(I)之化合物可與已知可用於治療癌症的其他藥劑組合投予。
本揭露之其他實施例係關於治療患有血栓栓塞性病症之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)之化合物的組成物。在另一項實施例中，血栓栓塞性病症係例如心肌梗塞、心絞痛、動脈血管手術之後再栓塞(reocclusion)、動脈血管手術之後再狹窄(restenosis)、主動脈冠狀動脈分流術(aortocoronarybypass)之後再栓塞、主動脈冠狀動脈分流術之後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈阻塞性病症、肺栓塞、或深層靜脈血栓。當用於治療血栓栓塞性病症時，式(I)之化合物可呈單一藥劑投予。或者，當用於治療血栓栓塞性病症時，式(I)之化合物可與已知可用於治療血栓栓塞性病症的其他藥劑組合投予。
本揭露之其他實施例係關於治療患有呼吸疾病之個體的方法，其藉由向該個體投予含有治療有效量的至少一種式(I)之化合物的組成物。在一些態樣中，呼吸疾病係氣喘。在該態樣之又一實施例中，呼吸疾病包括但不限於成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外因性)氣喘、非過敏性(內因性)氣喘、急性重度氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、夜發性氣喘、過敏原誘導之氣喘、阿斯匹林敏感性氣喘、運動誘導之氣喘、等二氧化碳(isocapnic)過度換氣、兒童發作氣喘、成人發作氣喘、咳嗽變異性氣喘、職業性氣喘、類固醇抵抗型氣喘、季節性氣喘。當用於治療呼吸疾病時，式(I)之化合物可呈單一藥劑投予。或者，當用於治療呼吸疾病時，式(I)之化合物可與已知可用於治療呼吸疾病的其他藥劑組合投予。
另一態樣係一種預防類風濕性關節炎及骨關節炎的方法，其包含向個體投予治療有效量的至少一種式(I)之化合物至少一次。當用於治療類風濕性關節炎或骨關節炎時，式(I)之化合物可呈單一藥劑投予。或者，當用於治療類風濕性關節炎或骨關節炎時，式(I)之化合物可與已知可用於治療類風濕性關節炎或骨關節炎的其他藥劑組合投予。
另一態樣係一種治療皮膚之發炎反應的方法，其包含向個體投予治療有效量的至少一種式(I)之化合物至少一次。此類皮膚之發炎反應包括例如皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、玫瑰痤瘡、及結疤。另一態樣係一種減少皮膚、關節、或其他組織或器官之乾癬性病灶的方法，其包含向哺乳動物投予有效量的式(I)之化合物。當用於治療此等病況時，式(I)之化合物可呈單一藥劑投予。或者，當用於治療此等病況時，式(I)之化合物可與已知可用於治療此等病況的其他藥劑組合投予。
在較佳態樣中，本揭露之化合物可用於治療類風濕性關節炎。
本揭露之化合物可用於治療全身性紅斑性狼瘡。
本揭露之化合物可用於治療天皰瘡病症及類天皰瘡病症。
在一些態樣中，式(I)之化合物可根據所屬技術領域中已知的方法與CYP 3A4抑制劑組合投予。
在根據本揭露之治療方法中，向患有或經診斷有該疾病、病症、或病況之個體投予有效量的根據本揭露之藥劑。「有效量(effeetive amount)」係指一量或劑量，其足以在需要該指定疾病、病症、或病況的治療之患者身上一般性地得到所欲之治療效益。本揭露之化合物的有效量或劑量可藉由常規方法(例如模型實驗、劑量遞增研究、或臨床試驗)，以及藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、化合物藥物動力學、疾病、病症、或病況的嚴重程度和病程、個體先前或進行中的療法、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫師的判斷)來確認。劑量實例係介於每天每公斤個體體重自約0.001至約200mg化合物之範圍內，較佳地為約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天；為單次劑量單位或 分次劑量單位(例如BID、TID、QID)。對於70公斤的人來說，合適劑量之例示範圍係自約0.05至約7g/天，或約0.2至約2.5g/天。
此外，本揭露之化合物可和其他活性成分組合使用以治療上述病況。其他活性成分可與本揭露之化合物分開共投，或將該藥劑包括在根據本揭露之醫藥組成物之中。該組合可用於增加療效(例如，藉由於該組合中包括增強根據本揭露之活性劑之效力或有效性之化合物)、降低一或多種副作用、或降低根據本揭露之活性劑之所需劑量。
本揭露之化合物係單獨使用或與一或多種其他活性成分組合使用，以配製本揭露之醫藥組成物。本揭露之醫藥組成物包含：(a)有效量之至少一種根據本揭露的化合物；及(b)醫藥上可接受的賦形劑。
含有一或多個劑量單位的活性劑之醫藥組成物的遞送形式可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知或可得之合適的醫藥賦形劑及化合技術來製備。在本發明之方法中，組成物可藉由合適遞送途徑投予，例如經口、非經腸、直腸、局部、或經眼途徑、或藉由吸入。
製劑之形式可為錠劑、膠囊、囊劑(sachet)、糖衣錠(dragee)、粉劑、粒劑、口含錠(lozenge)、重構用粉劑、液體製劑、或栓劑。較佳的是，組成物係配製用於靜脈內輸液、局部投予、或口服投予。
針對口服投予，本揭露之化合物可以錠劑或膠囊之形式提供，或以溶液、乳液、或懸浮液之形式提供。為製備口服組成物，化合物可經配製以得到例如每天約0.05至約100mg/kg、或每天約0.05至約35mg/kg、或每天約0.1至約10mg/kg的劑量。例如，每天約5mg至5g的每日總劑量可藉由每天投藥一次、兩次、三次、或四次來完成。
口服錠劑可包括與醫藥上可接受的賦形劑(例如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑)混 合之根據本揭露之化合物。合適的惰性填料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇、及類似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水、及類似物。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素、及藻酸係合適的崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在的話)可為硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。若有需要，錠劑可經例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料塗佈以延遲在胃腸道的吸收，或可經腸溶衣塗佈。
用於口服投予之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，本揭露之化合物可與固體、半固體、或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將本揭露之化合物與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與雙甘油酯之混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合來製備。
用於口服投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液、或糖漿之形式，或可經凍乾或呈現為使用前用於以水或其他合適媒劑重構之乾燥產物。該等液體組成物可能可選地含有：醫藥上可接受的賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、及類似物)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油、或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、或山梨酸)；潤溼劑，例如卵磷脂；以及(若需要的話)調味劑、或著色劑。
本揭露之活性劑亦可由非口服途徑投予。例如，組成物可經配製為用於直腸投予之栓劑。針對非經腸用途(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、或皮下途徑)，本揭露之化合物可被提供於經緩衝至適當pH值 及等滲性的無菌水性溶液或懸浮液中，或被提供於非經腸可接受的油中。合適水性媒劑包括林格氏液及等滲氯化鈉。該等形式將呈現為單位劑量形式(例如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(例如可自其中抽取適當劑量之小瓶)、或可用來製備注射用配方之固體形式或預濃縮形式。化合物之例示性輸注劑量範圍可為約1至1000u.g/kg/分鐘，並在數分鐘至數天之期間內與醫藥載劑混合。
針對局部投予，化合物可與醫藥載劑混合為約0.1%至約10%之藥物對媒劑的濃度。另一投予本揭露之化合物之模式可利用貼片配方來達成經皮遞送。
或者在本揭露之方法中，本揭露之化合物可經由鼻胺或口胺途徑藉由吸入投予，例如在亦含有合適載劑的噴霧配方中。
現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本揭露之方法的例示性化合物。該領域之熟習技藝者將能夠瞭解，為獲得本文之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將會帶有最終所欲取代基(在有或沒有適當的保護下)以產生所欲產物。或者，在最終所欲取代基的位置可能需要或希望採用合適基團，該合適基團可在整個反應方案中攜帶，並在適當時經所欲取代基取代。除非另有指明，該變量係參考如上述式(I)之定義。反應可在介於熔點及溶劑之回流溫度間進行，較佳係介於0℃至溶劑之回流溫度間。可採用習知加熱法或微波加熱來使反應加熱。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度下於密封的壓力容器內進行。
本揭露之化合物可利用所屬技術領域中具有通常知識者之知識結合本揭露來製備。例如，本揭露之化合物可根據以下方案及實例來製備。
縮寫
表3：本文中使用之簡稱與縮寫包括下列：
Figure 105140760-A0202-12-0120-1495
Figure 105140760-A0202-12-0121-1496
製備實例
現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法的例示性化合物。
Figure 105140760-A0202-12-0121-1497
根據方案1，式(VI)之化合物(其中環B係C5-6環烷基，Y係OH或NH2，且PG係合適的氮保護基，諸如BOC)係可商購或可採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的條件，從式(V)之化合物合成獲得。在合適的鹼(諸如TEA、DIPEA、及類似者)之存在下，在存在或不存在諸如DMAP之試劑的情況下，於合適的溶劑(諸如THF、DCM、及類似者)中，在0℃至25℃之範圍內的溫度下，由式(VI)之化合物(其中Y係NH2)與合適的醯化劑(諸如羧酸之酐及鹵化物，諸如乙酸酐、丙酸酐、 丙-2-烯醯氯、C1-6烷基(C=O)Cl、及類似者)進行醯化，持續2至6h之時間，得到化合物(其中Y係NH2，且Rc係(C=O)CH=CH2、及(C=O)C1-6烷基)。在胺化合物具有胺基甲酸三級丁基酯(BOC)保護基(PG)之情況下，胺基甲酸三級丁基酯(BOC)保護基(PG)之脫除係藉由於諸如MeOH、二
Figure 105140760-A0202-12-0122-294
烷、或DCM之溶劑中，使用酸(諸如HCl、TFA、對甲苯磺酸)來完成。在較佳實施例中，係利用HCl/MeOH或TFA/DCM達成脫除保護基。
式(VI)之化合物(其中環B係C5-6環烷基，且Y係NH2)係在光延(Mitsonobu)條件下，由式(VI)之化合物(其中環B係C5-6環烷基，且Y係OH)製備。分兩個步驟，式(VI)之化合物(其中Y係OH)與三苯基磷烷、DIAD、及酞醯亞胺反應，接著於諸如EtOH之溶劑中與水合肼進行肼解，得到式(VI)之化合物(其中環B係C5-6環烷基，PG係BOC，且Y係NH2)。
在約100℃之溫度下，於諸如甲苯之溶劑中，式(VI)之化合物(其中B係C5-6環烷基，PG係BOC，且Y係CO2H)與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯基甲醇、及諸如TEA之鹼反應，持續18至24h之時間，得到式(VI)之化合物(其中PG係BOC，且Y係NH-(C=O)OCH2苯基)。在所屬技術領域中具有通常知識者已知的條件下，脫除CBz之保護，例如使用(H2,30psi)使用Pd(OH)2進行氫化，得到式(VI)之化合物(其中PG係BOC，且Y係NH2)。
方案2
Figure 105140760-A0202-12-0123-1498
根據方案2，由可合成獲得或可商購的式(VIII)之化合物(其中A係苯基、或含有一或兩個氮成員之六員雜芳基環，HAL係Br或F，且Ra獨立地係H、鹵基、及CH3)，於芳族親核取代反應中，與可商購或可合成獲得的式G1-OH(X)之醇(其中G1係苯基、C3-6環烷基、或C1-6烷基)、合適的鹼(諸如NaH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3、及類似者)，於合適的溶劑(諸如DMF、DMA、THF、二
Figure 105140760-A0202-12-0123-295
烷、及類似者)中反應，得到式(XII)之化合物(其中E係O)。
在一替代方法中，式(XII)之化合物(其中E係O)係由式(VIII)之化合物(其中HAL係F，且Ra係OH)在偶合反應中製備。例如，式(VIII)之化合物與可商購或可合成獲得的芳基或雜芳基
Figure 105140760-A0202-12-0123-296
酸或酯(諸如苯基
Figure 105140760-A0202-12-0123-297
酸)、金屬催化劑(諸如乙酸銅(II))、鹼(諸如三乙胺)，於溶劑(諸如DCM、及類似者)中反應持續約16h之時間，得到式(XII)之化合物(其中Ra係F且E係O)。
式(IX)之化合物(其中Ra係C1-6烷基)與可商購或可合成獲得的式LG-G1(XI)之化合物(其中LG係脫離基，諸如Cl、Br、I、或甲磺酸根，且G1係C1-6烷基、C3-6環烷基、或C3-6雜環烷基)、合適的鹼(諸如NaH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3、及類似者)，於合適的溶劑(諸如DMF、DMA、THF、二
Figure 105140760-A0202-12-0123-298
烷、及類似者)中反應，得到式 (XII)之化合物(其中E係O，且G1係C1-6烷基、C3-6環烷基、或C3-6雜環烷基)。
式(XII)之化合物(其中環A係吡啶基，E係N-PG，且G1係C1-6烷基)係由式(VII)之化合物(其中HAL係Cl，且Ra係C1-6烷基)製備。例如，將2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶與胺(諸如丙-2-胺)反應，接著與DMAP、二碳酸二-三級丁基酯，於溶劑(諸如THF)中反應，以得到式(XII)之化合物(其中A係吡啶基，E係N，其經保護基(BOC)取代，且G1係C1-6烷基)。
採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的條件還原式(XII)之化合物(其中E係O或N-PG，G1係苯基、C1-6烷基、C3-6環烷基、吡啶基)之硝基部分，例如，利用鐵(Fe)，於溶劑(諸如EtOH/水)中，在NH4Cl或濃HCl之存在下，在0℃至25℃之範圍內的溫度下，進行還原2至6h之時間，得到對應的式(XIII)之苯胺。式(VII)之硝基化合物的還原亦使用氫化條件達成，例如，利用鈀催化劑(諸如Pd/C、Pd(OH)2、Pt/C、及類似者)，於合適的溶劑(諸如THF、MeOH、EtOAc、或其混合物)中，在H2(例如，在大氣壓力或在30至50PSI下)之存在下，在rt至50℃之範圍內的溫度下還原，得到式(XIII)之胺化合物。式(XII)之硝基化合物的還原亦係採用Zn、氯化銨，於合適的溶劑或溶劑混合物(諸如丙酮/水)中，在0℃至rt之範圍內的溫度下，持續約2至6h來達成，得到式(XIII)之胺化合物。
方案3
Figure 105140760-A0202-12-0125-1499
根據方案3，式(XIV)之化合物(其中環A係經合適取代之苯基或含有1至2個氮成員之雜芳基，且HAL係I、Cl、或Br，且Ra係C1-6烷基)係於銅催化的交叉偶合反應中，與式G1-OH之化合物(其中G1係苯基、或含有1至2個氮成員之雜芳基)反應。例如，式(XV)之化合物(諸如2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺)係與式(X)之化合物(諸如苯酚)、銅催化劑(諸如Cu、CuI、及類似者)、N,N-二甲基甘胺酸、鹼(諸如K2CO3、Cs2CO3、及類似者)，於合適的溶劑(諸如二
Figure 105140760-A0202-12-0125-299
烷、DMSO、及類似者)中，在約90℃之溫度下反應，持續1至3天之時間，得到4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-胺。在一替代方法中，偶合反應係在催化劑不存在之情況下，採用微波或習知加熱法，利用鹼(諸如K2CO3)，於溶劑(諸如DMSO)中進行。
式(XVI)之化合物亦由式(IX)之化合物分兩個步驟製備。在第一步驟中，與式(IX)之化合物(其中環A係苯基，或含有1至2個氮成員之雜芳基環，Ra係C1-6烷基)之偶合係與式LG-G1之化合物(其中LG係Cl，且G1係C1-6烷基、或含有1至2個氮成員之6員雜芳基環，如先前所述)反應。在第二步驟中，採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的條件還原硝基部分，得到式(XVI)之化合物。
Figure 105140760-A0202-12-0125-1500
根據方案4，由式(XIV)之芳基鹵化物化合物(其中環A係苯基、或含有1至2個氮成員之雜芳基環，HAL係Cl、Br，且Ra係H或C1-6烷基)進行過渡金屬催化的交叉偶合反應，諸如鈴木(Suzuki)、根岸(Negishi)、及格林納(Grignard)反應。例如，式(XIV)之化合物與可商購或可合成獲得的烷基或芳基
Figure 105140760-A0202-12-0126-300
酸或酯，在合適的鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、及類似者)、鹼(諸如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、及類似者)之存在下，於合適的溶劑(諸如ACN、THF、MeOH、EtOH、甲苯、二
Figure 105140760-A0202-12-0126-301
烷、水、或其混合物)中，採用習知或微波加熱法，在80℃至120℃之範圍內的溫度下反應，持續12至24h之時間，得到式(XVII)之化合物(其中G1係C1-6烷基、或苯基)。
以類似方式，式(XIV)之芳基鹵化物化合物(其中環A係苯基、或含有1至2個氮成員之雜芳基環，HAL係Cl、Br，且Ra係H或C1-6烷基)係與格林納試劑(諸如諸如異丙基氯化鎂)、或有機鋅試劑(諸如異丁基溴化鋅(II)、環丁基溴化鋅(II)、及類似者)，在鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2．DCM、Pd(dppf)2Cl2、及類似者)之存在下，於合適的溶劑(諸如THF)中，在-78℃至溶劑之回流溫度之範圍內的溫度下反應，得到式(XVII)之化合物(其中G1係C1-6烷基)。
Figure 105140760-A0202-12-0126-1501
根據方案5，式(XVIII)之芳基鹵化物(其中HAL係I、Cl、或Br)與式(XVI)或(XVII)之化合物(其中G1係苯基、及C3-6環烷基，Ra係H或C1-6烷基)，在鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、及類似者)、配位體(諸如Xantphos、S-Phos、BINAP、DPEPhos)、合適的鹼(諸如NaOtBu、Cs2CO3、K3PO4、及類似者)之存在下，於合適的溶劑(諸如ACN、THF、甲苯、二
Figure 105140760-A0202-12-0127-302
烷、及類似者)中，採用習知或微波加熱法，在60至120℃之範圍內的溫度下，進行鈀催化的芳基化反應，得到式(XIX)之化合物(其中E係鍵、或O)。
Figure 105140760-A0202-12-0127-1502
根據方案6，式(XIX)之腈化合物係於親核芳族取代反應中與硫代乙酸乙酯，在鹼性條件下反應，接著進行閉環，以得到式(XX)之噻吩并吡啶羧酸酯化合物。式(XXI)之化合物係分兩個步驟由式(XX)之化合物製備。在第一步驟中，式(XX)之化合物與CDI，於合適的溶劑(諸如1，二
Figure 105140760-A0202-12-0127-303
烷、及類似者)中，在回流溫度下反應，持續12至24h之時間。在第二步驟中，酯部分與合適的鹼(諸如NaOH、LiOH、及類似者)，於溶劑(諸如MeOH、及類似者)中，在rt至50℃之範圍內的溫度下水解，持續12至24h之時間，得到式(XXI)之酸化合物。
方案7
Figure 105140760-A0202-12-0128-1503
根據方案7，式(XXI)之酸化合物(如上文所述)首先轉換成式(XXII)之醯氯化合物。例如，式(XXI)之化合物使用氯化試劑(諸如亞硫醯氯及類似者)，於溶劑(諸如甲苯、及類似者)中處理，以形成式(XXII)之化合物。
偶合反應係藉由所屬技術領域中具有通常知識者熟知的常見醯胺鍵形成技術達成，如方案5中所述。例如，由式(XXI)之醯基鹵化物(例如，氯化物)化合物與(1s,3r,5R,7S)-3-胺基金剛烷-1-醇、或式(V)、(VI)、或(VII)之胺，在過量三級胺(諸如TEA、吡啶、及類似者)之存在下，可選地在合適的催化劑(諸如DMAP)之存在下，於合適的溶劑(諸如DCM或THF)中，在室溫至溶劑之回流溫度之範圍內的溫度下反應，以得到式(I)之化合物。多種其他胺基酸偶合方法用於偶合式(XXI)之化合物。由可商購或可合成獲得的式(V)、(VI)、或(VII)之胺與經合適取代之式(XXI)之酸在醯胺鍵形成條件下反應，得到式(I)之化合物。在較佳實施例中，式(V)、(VI)、或(VII)之化合物，呈游離鹼或呈酸式鹽，與式(XXI)之酸化合物，在脫水劑(諸如HOBt/EDAC、HATU、HOAT、T3P®、及類似者)之存在下；適當選定之鹼，如DIPEA、TEA、及類似者；於有機溶劑或其混合物(諸如甲苯、乙腈、乙酸乙酯、DMF、THF、二氯甲烷、及類似者)中反應；以產出式(I)之化合物。在特別佳實施例中，脫水劑係HATU，且鹼係TEA或DIPEA。在式(V)、(VI)、或(VII)之胺化合物具有胺基甲酸三級丁基酯(BOC)保護基(PG)之情況下，胺基甲酸三級丁基酯 (BOC)保護基(PG)之移除係藉由使用酸諸如HCl、TFA、對甲苯磺酸，於溶劑諸如MeOH、二
Figure 105140760-A0202-12-0129-304
烷、或DCM中來完成。在較佳實施例中，係利用HCl/MeOH或TFA/DCM達成脫除保護基。
式(I)之化合物(其中R2係經NH2取代之C5-6環烷基)係在還原性胺化條件下與合適的醛(諸如甲醛、多聚甲醛)、還原劑(諸如NaBH4、NaBH(OAc)3、及類似者)，於合適的溶劑(諸如DCM、MeOH、THF、及類似者)中反應，以得到式(I)之化合物(其中R2係經N(CH3)2取代之C5-6環烷基)。在一替代方法中，式(I)之化合物(其中R2係經NH2取代之C5-6環烷基)係以兩步驟合成法，與多聚甲醛反應，以在第一步驟中形成亞胺，接著與H2及Pd/C進行氫化，得到式(I)之化合物(其中R2係經NH(CH3)取代之C5-6環烷基)。
式(I)之化合物(其中R2係經NH2取代之C5-6環烷基)係與醯化劑(諸如羧酸之酸酐及鹵化物，諸如乙酸酐、丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯、丙酸酐、C1-6烷基(C=O)Cl、及類似者)，在先前所述之條件下反應，以得到式(I)之化合物(其中R2係經NH(C=O)C1-3烷基及NH(C=O)CH=CH2取代之C5-6環烷基)。
式(I)之化合物(其中R2係經NH2取代之C5-6環烷基)係與合適的酸(諸如2-(二甲基胺基)乙酸、Boc-肌胺酸、2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸、(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸、丙烯酸、及類似者)，在醯胺鍵形成條件(先前所述的條件)下反應，以得到式(I)之化合物(其中R2係經NH(C=O)CH2NH2、NH(C=O)CH2NH(CH3)、及NH(C=O)CH2N(CH3)2取代之C5-6環烷基)。當適用時，採用脫除保護基之步驟，其採用先前所述之條件。
式(I)之化合物(其中R2係經NH2取代之C5-6環烷基)係與N-氰化劑(諸如BrCN)、鹼(諸如TEA)，於溶劑(諸如DCM)中反應，以得到式(I)之化合物(其中R2係經NH-CN取代之C5-6環烷基)。
式(I)之化合物(其中R2係經NH(CH3)取代之C5-6環烷基)係分兩個步驟，由式(I)之化合物(其中R2係經OH取代之C5-6環烷基)形成。在第一步驟中，與氧化劑(諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)及類似者)，於合適的溶劑(諸如DCM)中氧化，持續約16h之時間。在第二步驟中，酮基化合物在先前所述的還原胺化條件下反應，得到式(I)之化合物(其中R2係經NH(CH3)取代之C5-6環烷基)。
式(I)之化合物(其中R2係經NH(CH3)取代之C5-6環烷基)可分兩個步驟，由式(I)之化合物(其中R2係經OH取代之C5-6環烷基)形成。在第一步驟中，藉由與合適的鹼(諸如DIEA、4-甲基苯磺醯氯)，於合適的溶劑(諸如DCM)中反應，由OH轉化成4-甲基苯磺酸酯，得到4-甲基苯磺酸酯。與合適的胺(諸如甲胺及類似者)的後續反應可得到式(I)之化合物(其中R2係經NH(CH3)取代之C5-6環烷基)。
使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之方法可將式(I)之化合物轉換成其相應的鹽類。例如，將式(I)之胺以三氟乙酸、HCl、或檸檬酸於溶劑(例如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿、或異丙醇)中處理以提供相應的鹽形式。或者，在逆相HPLC純化條件下獲得三氟乙酸或甲酸鹽類。式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽的晶形可藉由自極性溶劑(包括極性溶劑的混合物與極性溶劑的水性混合物)或自非極性溶劑(包括非極性溶劑的混合物)再結晶而以結晶形式獲得。
當根據本發明之化合物具有至少一個掌性中心時，它們可因此存在為鏡像異構物。當化合物具有二或更多個掌性中心時，它們可額 外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。
根據上述方案製備之化合物可藉由特定形式合成或藉由離析而以單一形式(例如單一鏡像異構物)獲得。或者，根據上述方案製備之化合物可作為各種形式的混合物獲得，例如外消旋(1：1)或非外消旋(非1：1)混合物。當獲得鏡像異構物的外消旋及非外消旋混合物時，可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之常規分離方法來單離出單一鏡像異構物，例如掌性層析法、再結晶、非鏡像異構物鹽形成、衍生成非鏡像異構物加成物、生物轉化、或酶轉化。當獲得適用之位置異構物(regioisomeric)或非鏡像異構物的混合物時，可使用常規方法(例如層析法或結晶)分離出單一異構物。
提供以下的具體實例以進一步說明本發明及各種較佳實施例。
實例
除非另有指明，否則依循下列實驗及分析協定，以獲得下列實例中所述的化合物及相對應的分析數據。
除非另有說明，否則反應混合物係在氮大氣下於室溫(rt)下磁性攪拌。當溶液被「乾燥(dried)」，其通常係經由乾燥劑(例如Na2SO4或MgSO4)乾燥。當混合物、溶液及萃取物被「濃縮(concentrated)」，其一般係在旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係在Biotage Initiator或CEM(Microwave Reactor)Discover儀器中進行。
正相矽凝膠層析法(FCC)係使用預填充匣(prepacked cartridge)在矽凝膠(SiO2)上進行。
製備型逆相高效液相層析法(RP HPLC)係在以下任一者上進行：Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18管柱(5μM，30×100或50×150mm)或XBridge C18 OBD管柱(5μM，30×100或50×150mm)，及保持5% ACN(於20mM NH4OH中)的流動相2分鐘，接著15分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 5分鐘，且流速為40或80mL/min。
或Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有Inertsil ODS-3管柱(3μm,30×100mm,T=45℃)，保持於H2O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著6分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 3分鐘，且流速為80mL/min。
或Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100mm)，保持於H2O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著14分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 10分鐘，且流速為80mL/min。
或Gilson HPLC，其具有XBridge C18管柱(5μm,100×50mm)，10分鐘的5至99% ACN(於20mM NH4OH中)流動相，接著保持在99 ACN 2分鐘，流速為80mL/min。
品質控制測試包括同一性、化學、及放射化學純度，其藉由HPLC，使用配備有串聯的UV(280nm)及γ偵測之XBridge C18(5μm, 4.6×250mm)管柱，用甲醇/乙酸銨之混合物5mM，65/35，v/v，在1mL/min之流速下溶析。
製備型超臨界流體高效液相層析法(SFC)係在Jasco製備型SFC系統(來自Berger儀器的APS 1010系統)或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)上進行。在100至150巴進行分離，流速範圍為40至60mL/min。將管柱加熱至35至40℃。
除非另有指明，否則質譜(MS)係在Agilent系列1100 MSD上使用正模式電灑游離(ESI)獲得。計算出的(calcd.)質量相對應於實際質量。
核磁共振(NMR)光譜係於Bruker型號DRX光譜儀上獲得。多重性(multiplicity)的定義如下：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬峰。可了解的是，對於含有可交換質子的化合物來說，該質子於NMR光譜中可能會也可能不會被看見，取決於用以進行NMR光譜的所選溶劑以及溶液中化合物的濃度而定。
使用ChemDraw Ultra 12.0、ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 10.01(Advanced Chemistry)來產生化學名稱。
指定為*R或*S的化合物係未經判定絕對組態的鏡像純化合物(enantiopure compound)。
掌性分離方法1. 阻轉異構物係經層析分析，單離兩種分開的阻轉異構物，將其中各別單一阻轉異構物任意地標記為*S或*R，以指示該化合物係未知絕對組態之單一阻轉異構物。在判定單一阻轉異構化合物之絕對組態的情況下，始終將阻轉異構物命名為S或R(其中S對應於替代名稱aS、Sa、或P；且其中R對應於替代名稱aR、Ra、或M)。純 化法係在掌性SFC管柱(固定相：Whelk O1(S,S),5μm,250×21.1mm管柱。流動相係：40% CO2,60% MeOH(0.2%甲酸))上進行。
掌性分離方法2. 阻轉異構物係經層析分析，單離兩種分開的阻轉異構物，將其中各別單一阻轉異構物任意地標記為*S或*R，以指示該化合物係未知絕對組態之單一阻轉異構物。在判定單一阻轉異構化合物之絕對組態的情況下，始終將阻轉異構物命名為S或R(其中S對應於替代名稱aS、Sa、或P；且其中R對應於替代名稱aR、Ra、或M)。純化係在掌性SFC管柱(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×21.1mm管柱。流動相係：60% CO2,40% EtOH(0.3% iPrNH2))上進行。
中間物1：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0134-1504
步驟A：2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯。向圓底燒瓶中添加苯酚(42.5g,452mmol)、K2CO3(125g,905mmol)、及DMF(500mL)。向反應混合物中添加5-氟-2-硝基甲苯(70.2g,452mmol)，並在N2下在80℃下將反應攪拌16h。將反應用飽和NH4Cl稀釋，然後用MTBE(3×400mL)萃取。將有機層合併、以(Na2SO4)乾燥、過濾然後濃縮至乾，以產生呈棕色油狀物之標題化合物(100g，92%產率)。
步驟B：2-甲基-4-苯氧基苯胺。向2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(100g,436mmol)之EtOH/H2O(3：1比率，2000mL)溶液中依序添加NH4Cl(117g,2180mmol)及Fe(97g,1700mmol)。將反應混合物加熱至回流持續2h，隨後將反應冷卻至25℃並濃縮至乾。向殘餘物中添加水及 EtOAc，且將有機層分離，用飽和NaHCO3及飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮至乾，以產生標題化合物(82g，90%產率)。
步驟C：2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈。在N2氛圍下向圓底燒瓶中添加2-甲基-4-苯氧基苯胺(30g,150mmol)、2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(51.6g,195mmol)、及二
Figure 105140760-A0202-12-0135-305
烷(200mL)，接著添加雙(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)(16g,30mmol)、Pd(OAc)2(3.36g,15mmol)、及K3PO4(89g,420mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌整夜。將反應混合物過濾並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(32g，63%產率)。
步驟D：3-胺基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯。向圓底燒瓶中添加含2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈(36g,107mmol)之MeOH(150mL)。向此溶液中添加含NaOMe(14.5g,268mmol)之MeOH(30mL)，接著添加2-氫硫基乙酸甲基酯(23g,217mmol)。將反應混合物回流整夜。將反應混合物冷卻，並將黃色沉澱物濾出，用MeOH洗滌，且乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(30g，75%產率)。
步驟E：甲基5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯酯。向圓底燒瓶中添加3-胺基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯(30.6g,75.5mmol)、羰基二咪唑(CDI,49g,300mmol)、及1,4-二
Figure 105140760-A0202-12-0135-306
烷(500ml)。將反應在回流下攪拌整夜。隨後將反應混合物濃縮至乾，並將殘餘物添加至MeOH(200mL)中，且將形成之沉澱物濾出並乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(28.1g)。
步驟F：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。向圓底燒瓶中添加5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側 氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸甲基酯(9.2g,21mmol)、氫氧化鋰(4.47g,106mmol)、THF(200mL)、MeOH(200mL)、及水(50mL)。將反應混合物在50℃下攪拌15h。將混合物濃縮至乾並用H2O稀釋。用1M HCl調整pH至2，且將沉澱物過濾並乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(8.1g，91%產率)。MS(ESI)：C22H15N3O4S之計算質量為417.08；m/z測得為418.0[M+H]+。
中間物2：4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0136-1505
步驟A：1-硝基-4-苯氧基苯。標題化合物係以類似於中間物1步驟A之方式，使用4-氟硝基苯及苯酚，並用羰酸鈉替代羰酸鉀來製備。
步驟B：4-苯氧基苯胺。標題化合物係以類似於中間物16步驟B之方式，使用1-硝基-4-苯氧基苯來製備。在一替代方法中，標題化合物係使用Pt/C，於THF中，在50atm的H2中製備。
步驟C：4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用4-苯氧基苯胺及2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈來製備。MS(ESI)：C21H13N3O4S之計算質量為403.41；m/z測得為404.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.07(br.s.,1H),8.38(d,J=5.2Hz,1H),7.51-7.42(m,4H),7.26-7.11(m,5H),6.11(d,J=5.2Hz,1H)。
中間物3：5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0137-1506
步驟A：4-溴-2-氟-6-甲基苯胺。向圓底燒瓶中添加2-氟-6-甲基苯胺(7g,56mmol)及無水DMF(100mL)。將反應混合物於冰浴中冷卻，放置在氮氣氛圍下，且用N-溴琥珀醯亞胺(10g,56mmol)處理。使反應升溫至rt並在rt下攪拌10min。將反應混合物倒入稀鹽水之水溶液中並用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用稀鹽水(3X)洗滌，乾燥(MgSO4)，透過二氧化矽墊過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，產生呈黃色發泡體之標題化合物(6.84g，60%產率)。
步驟B：5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟A及C至F之方式，在步驟A中使用4-溴-2-氟-6-甲基苯胺來製備。MS(ESI)：C22H14N3O4S之計算質量為435.07；m/z測得為436.1[M+H]+。
中間物4：2-氯-4-[4-(環己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈。
Figure 105140760-A0202-12-0137-1507
步驟A：2-氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈。將含2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(1.7g,6.4mmol)、4-甲氧基-2-甲基苯胺(880mg,6.4mmol)、DPEPhos[雙(2-二苯基膦基苯基)醚](690mg,1.3mmol)、乙酸鈀(II)(145mg,0.646mmol)、及K3PO4(3.7mg,0.017mmol)之二
Figure 105140760-A0202-12-0137-307
烷(20mL)混合物在真空下脫氣並在120℃下加熱一夜。將混合物冷卻至rt，濃縮 至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以產生呈棕色固體之標題化合物(1.1g，63%產率)。
步驟B：2-氯-4-(4-羥基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈。在0℃下向2-氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(1.1g,4.0mmol)之無水DCM(15mL)溶液中小心地添加三溴化硼之DCM(1M,12mL 3.0equiv,12mmol)溶液，且在rt下攪拌4h。將反應用水(20mL)淬滅，用乙醚萃取，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(900mg，86%產率)。
步驟C：2-氯-4-[4-(環己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈。在0℃下，向2-氯-4-(4-羥基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(1.0g,3.9mmol)、環己醇(1.16g,11.6mmol)、及PPh3(1.5g,5.7mmol)於THF(20mL)中之混合物中添加DIAD(1.17g,5.79mmol)。在室溫下將混合物攪拌整夜。將混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(400mg，30%產率)。MS(ESI)：C19H20ClN3O之計算質量為341.13；m/z測得為342[M+H]+。
中間物5：5-(4-(環己氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0138-1508
標題化合物係以類似於中間物1步驟D至F之方式，在步驟D中使用2-氯-4-[4-(環己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈(中間物4，步驟D之產物)來製備。MS(ESI)：C22H21N3O4S,423.13之計算質量為423.13；m/z測得為424.1[M+H]+。
中間物6：5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0139-1509
步驟A：2-氟-1-硝基-4-苯氧基苯。在rt下將苯基
Figure 105140760-A0202-12-0139-309
酸(1g,8.2mmol)、3-氟-4-硝基苯酚(2.6g,16.5mmol)、乙酸銅(II)(1.9g,10.5mmol)、三甲胺(2.5g,24.7mmol)、分子篩之DCM(50mL)溶液攪拌16h。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，石油醚：乙酸乙酯=100：1至50：11)以得出標題化合物(400mg,21%)。
步驟B：5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25步驟B至C之方式，在步驟B中使用2-氟-1-硝基-4-苯氧基苯來製備。MS(ESI)：C21H12N3O4S之計算質量為421.05；m/z測得為422.1[M+H]+。
中間物7：5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0139-1510
步驟A：1-異丙氧基-4-硝基苯。標題化合物係以類似於中間物1步驟A之方式，使用3-甲基-4-硝基苯酚及2-碘丙烷來製備。
步驟B：5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25步驟B至C之方式， 在步驟B中使用1-異丙氧基-4-硝基苯來製備。MS(ESI)：C18H15N3O4S之計算質量為369.08；m/z測得為370.3[M+H]+。
中間物8：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯。
Figure 105140760-A0202-12-0140-1511
向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，500mg，1.20mmol)之無水DCM(20mL)溶液中添加2滴DMF並冷卻至0℃。隨後緩慢添加草醯二氯(760mg,6.0mmol)並在40℃下將其攪拌一夜。將反應混合物濃縮至乾，以得到標題化合物(260mg)，其未經純化即用於下一步驟。
中間物9：4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯。
Figure 105140760-A0202-12-0140-1512
向具有攪拌棒之200mL圓底燒瓶中添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物2，3.9g，9.7mmol)及亞硫醯氯(50mL,680mmol)並於90℃沙浴中加熱至回流持續90min。將反應混合物濃縮至乾。添加DCM(75mL)並將反應混合物濃縮至乾(重複兩次)，以得到標題化合物，於THF(0.1M,100mL)中形成儲備溶液，其未經進一步純化即使用。
中間物10：4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊 -2-羰基氯。
Figure 105140760-A0202-12-0141-1514
標題化合物係以類似中間物9之方式，使用4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物28)來製備。
中間物11：5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0141-1531
步驟A：4-乙基-2-甲基苯胺。在N2氛圍下之Schlenk管中，向4-溴-2-甲基苯胺(1.86g,10.0mmol)、Cs2CO3(9.77g,30.0mmol)、及Pd(dppf)Cl2(146mg,0.200mmol)之溶液中添加無水THF(30mL)。向經攪拌之懸浮液中一次添加全量三乙基硼烷(30mL，1M THF溶液，30mmol)，並將混合物回流5h。將反應冷卻至0℃並藉由添加10% NaOH水溶液及30% H2O2水溶液來淬滅。在rt下攪拌30min之後，將混合物用EtOAc萃取，將合併之有機層相繼用FeSO4水溶液及鹽水洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(1.1g，83%產率)。MS(ESI)：C9H13N之計算質量為135.21；m/z測得為136.2[M+H]+。
步驟B：5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式， 在步驟C中使用4-乙基-2-甲基苯胺及2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈來製備。MS(ESI)：C18H15N3O3S之計算質量為353.08；m/z測得為353.9[M+H]+。
中間物12：5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0142-1515
步驟A：甲磺酸四氫哌喃-4-基酯。將四氫哌喃-4-醇(2.0g,20mmol)及二異丙基乙胺(3.00g,23.5mmol)之DCM(20mL)溶液冷卻至0℃，並逐滴添加甲磺醯氯(2.50g,21.5mmol)，且在rt下攪拌2h。將混合物濃縮至乾，以得到標題化合物(3.72mg，100%產率)，其直接用於下一步驟。
步驟B：5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟A至F之方式，在步驟A中使用四氫哌喃-4-基甲磺酸酯及3-甲基-4-硝基苯酚來製備。MS(ESI)：C21H19N3O5S之計算質量為425.10；m/z測得為426.1[M+H]+。
中間物13：5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0142-1516
步驟A：4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-胺。將2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(4.96g,34.55mmol)、苯酚(4.35g,46.22mmol)、CuI(1.35g,7.09mmol)、 含N,N-二甲基甘胺酸(747mg,7.24mmol)之二
Figure 105140760-A0202-12-0143-310
烷(40mL)、及Cs2CO3(17.13g,52.58mmol)之混合物脫氣並在90℃下在N2下加熱3天。將該反應冷卻至室溫，以水(100mL)稀釋並以EtOAc(2×200mL)萃取。將合併之有機層經由無水Na2S2O4乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(40.07g，57.64%產率)。MS(ESI)：C11H11N3O之計算質量為201.2；m/z測得為202.1[M+H]+。
步驟B：5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-胺及2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈來製備。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.07；m/z測得為419.9[M+H]+。
中間物14：4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0143-1529
標題化合物係以類似於中間物13之方式，在步驟A中使用5-溴嘧啶-2-胺及苯酚來製備。MS(ESI)：C19H11N5O4S之計算質量為405.05；m/z測得為406.0[M+H]+。
中間物15：5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0144-1518
步驟A. 2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶。在90C下將含3-甲基-4-硝基苯酚(3g,19.5mmol)、2-氯嘧啶(2.2g,19.5mmol)、Cu(125mg,1.9mmol)、K2CO3(5.4g,39.1mmol)之DMSO(20mL)溶液攪拌24h。添加水，並將所得沉澱物過濾，以得到呈黃色固體之標題化合物，其未經進一步純化即呈粗產物使用。
步驟B. 2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯胺。將2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶(來自步驟A)溶解於MeOH(150mL)中。添加Pd/C(2g)，並在H2下將反應混合物攪拌16h。將所得混合物過濾並在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.8g，經由2個步驟為71%)。
步驟C：5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯胺來製備。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.07；m/z測得為420.1[M+H]+。
中間物16：5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0144-1519
步驟A：4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶。在80℃下將2-氯-4-硝基吡啶(2.50g,15.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.557mL,18.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.643g,0.788mmol)、及 K2CO3(3.27g,23.7mmol)之二
Figure 105140760-A0202-12-0145-311
烷(40mL)及H2O(10mL)溶液攪拌一夜。將反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(2.2g，85%產率)。MS(ESI)：C8H8N2O2之計算質量為164.16；m/z測得為165.1[M+H]+。
步驟B. 2-異丙基吡啶-4-胺。向4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(2.2g,13.4mmol)之MeOH(50mL)溶液中添加10% Pd/C(200mg)。在1atm的H2下將反應混合物攪拌18h。將反應混合物經由Celite®墊過濾，並在減壓下濃縮，以得到標題化合物(1.8g,99.8%)。
步驟C：5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟B中使用2-異丙基吡啶-4-胺來製備。MS(ESI)：C17H14N4O3S之計算質量為354.08；m/z測得為355.0[M+H]+。
中間物17：5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0145-1520
步驟A：4-異丙基-2-甲基-苯胺。在-78℃下向4-碘-2-甲基苯胺(4.0g,17mmol)及Pd(dppf)2Cl2(140mg,0.17mmol)之THF(50mL)溶液中添加異丙基氯化鎂(25.5mL,51.0mmol)，並在回流下反應4h。將反應用NH4Cl之飽和溶液淬滅，用EtOAc萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈棕色固體之標題化合物(320mg)。
步驟B：5-(4-異丙基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用4-異丙基-2-甲基苯胺及2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈來製備。
中間物18：5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0146-1521
步驟A：6-異丁基-4-甲基吡啶-3-胺。向200mL圓底燒瓶中添加6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(5.42g,29.0mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(520mg,0.631mmol)。將容器抽真空然後以氮氣回填。經由注射器添加THF(20mL)，接著添加異丁基溴化鋅(II)(0.5M之THF溶液，80mL，40mmol)，隨後將反應混合物加熱至60℃持續2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)處理並用EtOAc(2×300mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4)，在真空下濃縮，且將殘餘物藉由FCC(SiO2，40至80% EtOAc/己烷)純化，以得到呈棕色固體之標題化合物(3.646g，77%產率)。
步驟B：3-胺基-4-((6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯。在N2氛圍下向圓底燒瓶中添加6-異丁基-4-甲基吡啶-3-胺(53.5g,326mmol)、2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(94.8g,358mmol)、及二
Figure 105140760-A0202-12-0146-312
烷(1000mL)，接著添加雙(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)(10.5g,19.5mmol)、Pd(OAc)2(2.92g,13.0mmol)、及Cs2CO3(265g,814mmol)。在105℃下將反應混合物攪拌3h。添加2-巰基乙酸甲基酯(51.9g,489 mmol)，且在105℃下將反應攪拌一夜。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物於MeOH(400mL)中懸浮並於室溫攪拌2h。將所得沉澱物藉由過濾來單離，並在真空下乾燥，以得到呈黃色固體之標題化合物(75.3g，62%產率)。
步驟C：甲基5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸酯。向圓底燒瓶中添加3-胺基-4-((6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯(30.0g,81mmol)、羰基二咪唑(CDI,39.4g,243mmol)、三乙胺(24.6g,243mmol)、及1,4-二
Figure 105140760-A0202-12-0147-313
烷(300mL)。在100℃下將反應攪拌6h，隨後冷卻至50℃。將所得沉澱物藉由過濾來收集、用MeOH潤洗，且在真空下乾燥，以產生呈灰白色固體之標題化合物(27g,84%)。
步驟D：5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。向圓底燒瓶中添加5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸甲基酯(68.0g,172mmol)、氫氧化鋰(36.0g,858mmol)、及5：2：2 THF：MeOH：H2O之混合物(4L)。將反應混合物在80℃下攪拌4.5h。將混合物濃縮至乾並用H2O稀釋。添加1M HCl來酸化溶液，且將所得沉澱物過濾並在真空下乾燥，以產生呈黃色固體之標題化合物(63g，96%產率)。MS(ESI)：C22H15N3O4S之計算質量為417.08；m/z測得為418.0[M+H]+。
中間物19：5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0147-1522
步驟A：3-苯基苯胺。於苯基硼酸(12.19g,100mmol)在MeOH(150mL)中之溶液中依序加入Na2CO3(21.2g,200mmol)及3-溴苯胺(17.2g,100mmol)。向懸浮液中添加Pd(OAc)2(562mg,2.50mmol)，且將反應加熱至回流，直至出現黑色懸浮液。將懸浮液冷卻至室溫，用MeOH稀釋，且藉由過濾移除黑色沉澱物。將濾液濃縮至乾，且將殘餘物溶解於水及DCM中。將有機相收集，經由Na2CO3乾燥，且濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之標題化合物(18.37g，100.0%產率)。
步驟B：5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用3-苯基苯胺及2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈來製備。MS(ESI)：C21H13N3O3S之計算質量為387.07；m/z測得為388.1[M+H]+
中間物20：4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0148-1532
步驟A. 2-苯基吡啶-4-胺。將4-氯吡啶-2-胺(64g,498mmol)、苯基
Figure 105140760-A0202-12-0148-314
酸(61g,500mmol)、Na2CO3(159g,1.5mol)、Pd(PPh3)4(6.4g)於H2O/EtOH/甲苯(500mL)中之混合物於密封容器中加熱至90℃持續14h。將粗混合物冷卻，過濾，且在減壓下濃縮。純化((FCC,SiO2,PE：EtOAc(100：1))以得出標題化合物(64g,75%)。
步驟B：4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式， 在步驟C中使用2-苯基吡啶-4-胺及2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈來製備。MS(ESI)：C20H12N4O3S之計算質量為388.06；m/z測得為388.8[M+H]+。
中間物21：4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0149-1533
標題化合物係以類似於中間物20之方式，在步驟A中用4-溴吡啶-2-胺替代4-氯吡啶-2-胺，且用Pd(dppf)Cl2CH2Cl2替代Pd(PPh3)4來製備。MS(ESI)：C20H12N4O3S之計算質量為388.06；m/z測得為389.0[M+H]+。
中間物22：4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0149-1524
標題化合物係以類似於中間物20之方式，在步驟A中用5-溴吡啶-3-胺取代4-氯吡啶-2-胺來製備。MS(ESI)：C20H12N4O3S之計算質量為388.06；m/z測得為388.8[M+H]+。
中間物23：4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0149-1525
標題化合物係以類似於中間物20之方式，在步驟A中用6-氯嘧啶-4-胺替代4-氯吡啶-2-胺，且用Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2替代Pd(PPh3)4來製備。MS(ESI)：C19H11N5O3S之計算質量為389.06；m/z測得為390.2[M+H]+。
中間物24：5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0150-1527
步驟A. 2-環丁氧基-4-甲基-5-硝基吡啶。向環丁醇(2g,28.8mmol)、Cs2CO3(12.5g,38.4mmol)之ACN(19.2mL)溶液中逐滴添加2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶(3g,19.2mmol)。在rt下將反應混合物攪拌20h。將H2O(300mL)及DCM(200mL)添加至反應混合物中。將反應混合物用DCM萃取。將合併之有機物分離、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮。呈紅色油狀物之粗標題化合物未經進一步純化即使用。
步驟B. 6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-胺。將粗製2-環丁氧基-4-甲基-5-硝基吡啶(來自步驟A)溶解於5：1丙酮/水(96mL)中，與氯化銨(5g)於冰浴中冷卻。向反應混合物中添加塊狀的Zn(12.5g,192mmol)。將經冷卻之混合物在0℃下攪拌5分鐘，隨後在室溫下攪拌2.5h。向反應混合物中添加Mg2SO4(40g)及EtOAc(300mL)，且將反應混合物再攪拌2至3h。將反應混合物經由Celite®過濾，且將所得有機物在減壓下濃縮，以得到標題化合物(3g，經由2個步驟為89%)。
步驟C：甲基5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸酯。標題化合物係以類似於中間物1 步驟C之方式，使用6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-胺，並用Cs2CO3替代K3PO4來製備。
步驟D：5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟D至F之方式製備。MS(ESI)：C19H16N4O4S之計算質量為396.09；m/z測得為397.1[M+H]+。
中間物25：5-(6-(環戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0151-1190
步驟A. 2-環戊基氧基-4-甲基-5-硝基吡啶。標題化合物係以類似於中間物24步驟A之方式，使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶及環戊醇來製備。
步驟B. 6-環戊基氧基-4-甲基吡啶-3-胺。標題化合物係以類似於中間物16步驟B之方式，使用2-環戊基氧基-4-甲基-5-硝基吡啶來製備。
5-(6-(環戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用6-環戊基氧基-4-甲基吡啶-3-胺來製備。MS(ESI)：C20H18N4O4S之計算質量為410.10；m/z測得為411.0[M+H]+。
中間物26：4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0152-1191
標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用5-溴-2-硝基吡啶及苯酚來製備。MS(ESI)：C20H12N4O4S之計算質量為404.06；m/z測得為404.7[M+H]+。
中間物27：5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0152-1534
標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶或2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶及苯酚、以及DMF或ACN來製備。MS(ESI)：C21H14N4O4S之計算質量為418.07；m/z測得為419[M+H]+。
中間物28：4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0152-1193
標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用2-氯-5-硝基吡啶及苯酚來製備。MS(ESI)：C20H12N4O4S之計算質量為404.06；m/z測得為405.0[M+H]+。
中間物29：5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0153-1195
標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶及苯酚來製備。MS(ESI)：C21H14N4O4S之計算質量為418.07；m/z測得為419.0[M+H]+。
中間物30：5-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0153-1194
標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶及丙-2-醇來製備。MS(ESI)：C18H16N4O4S之計算質量為384.09；m/z測得為385.0[M+H]+。
中間物31：5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0153-1196
標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用3-甲基-4-硝基苯酚及2-碘丙烷來製備。MS(ESI)：C19H17N3O4S之計算質量為383.09；m/z測得為384.1[M+H]+。
中間物32：5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0154-1197
標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用1-氟-4-硝基苯及6-甲基吡啶-3-醇來製備。MS(ESI)：C21H14N4O4S之計算質量為418.07；m/z測得為419.0[M+H]+。
中間物33：5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
Figure 105140760-A0202-12-0154-1198
標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶及2-甲基-1-丙醇來製備。MS(ESI)：C19H18N4O4S之計算質量為398.10；m/z測得為399.0[M+H]+。
中間物34：(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)丁-2-烯酸。
Figure 105140760-A0202-12-0154-1199
步驟A：(E)-4-胺基丁-2-烯酸。於冰浴中向(E)-4-溴丁-2-烯酸(1.0g,6.1mmol)之THF(20mL)溶液中添加NH4OH水溶液(10mL)，並在室溫下攪拌6小時。將混合物濃縮至乾以得出標題化合物(0.613g，100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)了-2-烯酸。在室溫下將(E)-4-胺基丁-2-烯酸(0.613g,6.06mmol)、(Boc)2O(1.587g,7.272mmol)、K2CO3(1.675g,12.12mmol)、THF(30mL)、及水(15mL)之溶液攪拌一夜。 將殘餘物分配在EtOAc與水間。將有機層收集，濃縮至乾以得出標題化合物(0.305g，25.0%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C9H15NO4之計算質量為201.10；m/z測得為102[M-Boc+H]+。
中間物35：三級丁基((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸酯。
Figure 105140760-A0202-12-0155-1536
步驟A：三級丁基((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基甲酸酯。向二碳酸二-三級丁基酯(4.087mL,21.01mmol)及二異丙基乙胺(2.87mL,17.4mmol)之THF(60mL)溶液中添加(1R,4R)-4-胺基環己醇(2.00g,17.4mmol)，並在rt下攪拌4h。將反應濃縮至乾，並將殘餘物在減壓下乾燥，以產生呈白色固體之標題化合物(3.49g，87.0%產率)，其未經進一步純化即使用。
步驟B：三級丁基((1S,4S)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)胺基甲酸酯。在0℃下在氮氣下向經攪拌之三級丁基((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基甲酸酯(3.49g,16.2mmol)、酞醯亞胺(2.50g,17.0mmol)、及三苯基膦(6.38g,24.3mmol)之THF(50mL)溶液中添加偶氮二羧酸二異丙基酯(4.82g,24.3mmol)並在rt下攪拌一夜。將反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(2.24g，40.1%產率)。MS(ESI)：C19H24N2O4之計算質量為344.40；m/z測得為345.0[M+H]+。
步驟C：三級丁基((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸酯。在80℃下將三級丁基((1S,4S)-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己基)胺基甲酸酯(2.238g,6.498mmol)及水合肼(1.104mL,19.49mmol)之EtOH(20mL)溶液攪拌2小時。以1M NaOH混合物，並以DCM萃取。將有機層分離、乾 燥(MgSO4)、過濾、並濃縮至乾。將殘餘物用甲苯稀釋並在減壓下蒸餾兩次，以產生標題化合物(1.342g，96.00%產率)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C11H22N2O2之計算質量為214.30；m/z測得為215.0[M+H]+。
中間物36：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0156-1201
方法A：
步驟A：三級丁基((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸酯。在0℃下在攪拌下向三級丁基((1R,2S)-2-胺基環戊基)胺基甲酸酯(15g,75mmol)之DCM(300mL)溶液中添加三乙胺(13.53mL,97.36mmol)，接著添加丙-2-烯醯氯(6.97mL,86.1mmol)。將冷卻浴移除，並在室溫下將混合物攪拌60分鐘。將反應以10% HCl水溶液淬熄，並以DCM萃取。將有機相合併，且連續地用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌並經由無水硫酸鈉乾燥。將該溶液過濾、濃縮至乾，且將殘餘物藉由自DCM再結晶而純化，以產生呈白色固體之標題化合物(14.5g，75.1%產率)。MS(ESI)：C13H22N2O3之計算質量為254.32；m/z測得為155.1(減Boc基團)[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.68-7.50(m,1H),6.47-6.31(m,1H),6.28-6.16(m,1H),6.12-5.96(m,1H),5.60-5.46(m,1H),4.13-3.98(m,1H),3.88-3.68(m,1H),1.87-1.58(m,3H),1.55-1.37(m,3H),1.32(s,9H)。
步驟B：三級丁基N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸酯(800mg,3.146mmol)之DCM(20mL)溶液中添加甲磺酸(1.208g,12.58mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。將反應濃縮 至乾以得到呈黃色油狀物之標題化合物(485mg，100%產率)，其未經進一步純化即使用。
方法B：
步驟A：三級丁基((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基甲酸酯。於冰浴中，向三級丁基((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基甲酸酯(1.0g,5.0mmol)及三乙胺(0.606g,5.99mmol)之DCM(10mL)溶液中逐滴添加丙烯酸酐(824mg,6.53mmol)並在室溫下攪拌1h。用DCM稀釋反應，相繼用HCl(1.0M)、飽和NaHCO3水溶液、及NaCl水溶液洗滌。將有機相收集，經由無水Na2SO4乾燥，且濃縮至乾，以得到呈白色固體之標題化合物(1.1g，87%產率)，其未經進一步純化即用在下一個反應中。MS(ESI)：C13H22N2O3之計算質量為254.32；m/z測得為255.0[M+H]+。
步驟B：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。在室溫下將含三級丁基((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基甲酸酯(800mg,1.90mmol)之4M HCl之MeOH溶液(2mL)之溶液攪拌60分鐘。將反應濃縮至乾以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。
中間物37：三級丁基N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸酯。
Figure 105140760-A0202-12-0157-1202
步驟A：三級丁基N-[(1R,3S)-3-(苄基氧基羰基胺基)環戊基]胺基甲酸酯。向(1S,3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)環戊烷羧酸(10.0g,43.6mmol)、苯甲醇(9.04mL)、及三乙胺(9mL)之甲苯(100mL)溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(9.7mL)。將反應升溫至100℃並反應一夜。將混合物用飽和NaHCO3洗滌並用乙酸乙酯萃取。將有機相蒸發至乾，並藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(9.6g，66%產率)。
步驟B：三級丁基N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸酯。在室溫(H2,30psi)下，由三級丁基N-[(1R,3S)-3-(苄基氧基羰基胺基)環戊基]胺基甲酸酯(9.6g,29mmol)於乙醇(100mL)中之混合物使用Pd(OH)2(20%碳載，2g)氫化。將反應攪拌一夜，並將催化劑濾出，且將濾液蒸發至乾，以產生粗標題化合物(5.4g，94%產率)。
中間物38：三級丁基((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基甲酸酯。
Figure 105140760-A0202-12-0158-1203
於冰浴中向三級丁基((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基甲酸酯(411.5mg,1.92mmol)及三乙胺(291,2.88mmol)之DCM(5mL)溶液中逐滴添加丙烯酸酐(208.5mg,2.304mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。將反應用DCM稀釋，相繼用HCl(1M)、飽和NaHCO3水溶液、及鹽水洗滌。將該有機相收集並濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中，且添加甲磺酸(369mg,3.84mmol)並在室溫下攪拌5h。將反應濃縮至乾以得到標題化合物(611mg，189%產率)，其未經進一步純化即用在下個一反應中。
中間物39：N-((1S,4S)-4-胺基環己基)丙烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0158-1535
標題化合物係以類似於中間物36之方式，在步驟A中使用三級丁基((1s,4s)-4-胺基環己基)胺基甲酸酯來製備。
中間物40：N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0158-1205
步驟A：三級丁基((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基甲酸酯。於冰浴中向三級丁基((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基甲酸酯(1.4g,6.5mmol)及三乙胺(1.32g,13.1mmol)之DCM(15mL)溶液中逐滴添加丙烯酸酐(824mg,6.53mmol)並在室溫下攪拌1h。將反應用HCl(0.5M)、NaHCO3水溶液、及NaCl水溶液洗滌。將有機相收集，經由無水Na2SO4乾燥，且濃縮至乾，以得到呈黃色固體之標題化合物(1.3g，74%產率)，其未經進一步純化即用於下一個反應。
步驟B：N-((1S,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺。向三級丁基((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基甲酸酯(中間物38)之MeOH(2mL)溶液中添加HCl(1mL)並在室溫下攪拌30min。將反應濃縮至乾，以得到標題化合物(72mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C9H16N2O之計算質量為168.24；m/z測得為169.1[M+H]+。
中間物41：N-((1R,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0159-1206
標題化合物係以類似於中間物36之方式，在步驟A中使用三級丁基((1R,2R)-2-胺基環己基)胺基甲酸酯來製備。
中間物42：2-((3-(4-胺基-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。
Figure 105140760-A0202-12-0159-1207
步驟A：3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苯甲醛。向3-羥基苯甲醛(24.4g,200mmol)於DCM(500mL)中之混合物中添加Et3N(30.3g,300mmol)及TBSCl(33.1g,220mmol)並在室溫下攪拌3小時。將反應分 溶於DCM與飽和NH4Cl水溶液之間。將有機層收集，濃縮，且藉由急速管柱層析法(PE/EA)純化，以得到標題化合物(47.3g，100%產率)。
步驟B：(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)甲醇。向冷卻至0℃的3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苯甲醛(47.3g,200mmol)於MeOH(30mL)中之混合物中逐份添加NaBH4(3.78g,100mmol)。添加完成之後，在室溫下將反應攪拌2小時。在真空下將揮發物移除。將水及EtOAc添加至殘餘物，將有機層分離，用鹽水洗滌，經由Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之目標產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟C：2-((3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苄基)氧基)苄腈。在室溫下向(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)甲醇(13.94g,60mmol)於THF(200mL)中之混合物中順序地逐滴添加2-羥基苄腈(8.58g,72mmol)、Ph3P(18.88g,72mmol)、及DIAD(14.56g,72mmol)，並將反應攪拌一小時。添加飽和NH4Cl水溶液及EtOAc，將有機層分離，用鹽水洗滌，經由Na2SO4乾燥，過濾，在真空下濃縮，且藉由急速管柱層析法(PE/EA)純化，以得到標題化合物(17.0g，83%產率)。
步驟D：2-((3-羥基苄基)氧基)苄腈。向2-((3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苄基)氧基)苄腈(17.0g,50mmol)於THF(250mL)中之混合物中添加1M TBAF溶液(60mL,60mmol)，並在室溫下將反應攪拌30分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液及EtOAc，將有機層分離，用鹽水洗滌，經由Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由急速管柱層析法(MeOH/DCM)純化，以得到標題化合物(11.3g，100%產率)。
步驟E：2-((3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。在150℃下在N2下向2-((3-羥基苄基)氧基)苄腈(11.3g,50mmol)、4-氟-2-甲 基-1-硝基苯(7.8g,50mmol)、K2CO3(13.8g,100mmol)於200mL DMSO中之混合物中攪拌4小時。將混合物濃縮，且藉由急速管柱層析法(PE/EA)純化，以得到標題化合物(15.1g，84%產率)。
步驟F：2-((3-(4-胺基-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。向2-((3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苄基)氧基)苄腈(15.1g,42mmol)於EtOH(420mL)及水(140mL)中之混合物中依序添加NH4Cl(11.2g,210mmol)、鐵(9.38g,168mmol)，且在回流下將反應混合物攪拌4小時，隨後冷卻至室溫。將混合物用DCM(500mL)及水(200mL)稀釋，將有機層收集，濃縮，且藉由急速管柱層析法(MeOH/水)純化，以得到標題化合物(13.9g，100%產率)。MS(ESI)：C21H18N2O2之計算質量為330.14；m/z測得為331.1[M+H]+。
中間物43：甲基5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸酯。
Figure 105140760-A0202-12-0161-1208
標題化合物係以類似於中間物1步驟C至E之方式，在步驟C中使用2-((3-(4-胺基-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈(中間物42)代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。
中間物44：(E)-2-氰基-3-環丙基丙烯酸。
Figure 105140760-A0202-12-0161-1209
在N2下向裝配有攪拌棒之50mL圓底燒瓶中添加氰基乙酸(1.70g,20mmol)、環丙烷羧醛(1.40g,20mmol)、乙酸銨(60mg,0.8mmol)、及甲苯(20mL)並於設定為110℃之沙浴中加溫。將反應混合物冷卻至室溫，將固體過濾並乾燥，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(2.02g，73%產率)。
中間物45：N-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0162-1211
向經冷卻之(-20℃)三級丁基((1R,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸酯(235.7mg,1.17mmol)及TEA(.245mL,1.76mmol)之DCM(10mL)溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.12mL,1.41mmol)。使反應混合物升溫至rt，並於相同容器中添加2mL TFA。將反應混合物在減壓下濃縮，然後將2M NH3/MeOH(5mL)加入。將粗反應混合物溶解於DCM(5mL)中並通過矽膠柱。該標題化合物未經進一步純化即使用。
中間物46：N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0162-1210
標題化合物係以類似於中間物36之方式，使用三級丁基((1R,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸酯來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05(s,1H),6.27(dd,J=17.1,1.6Hz,1H),6.11(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),5.61(dd,J=10.3,1.6Hz,1H),5.25-4.96(m,1H),4.36-4.20(m,1H),3.95-3.72(m,1H),2.50-2.32(m,1H),2.13(s,1H),1.98-1.62(m,5H)。
實例1：N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0163-1212
步驟A：N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物，42mg，0.10mmol)、三級丁基((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸酯(中間物35，32mg，0.15mmol)、三乙胺(20mg,0.20mmol)、HATU(57mg,0.15mmol)、及DMF(1mL)。在rt下將反應混合物攪拌2h。將中間物藉由急速管柱層析法純化。將中間物溶於MeOH(15mL)中並加入飽和HCl水溶液(5mL)。將所形成混合物濃縮至乾。將殘餘物分溶於DCM與10% NH3水溶液之間。將有機層收集並濃縮至乾以產生標題化合物(51.4mg，100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在0℃下向N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(51.4mg,0.100mmol)、及三乙胺(20mg,0.20mmol)之DCM(15mL)溶液中逐滴添加丙-2-烯醯氯(9.0mg,0.10mmol)。在rt下將反應混合物攪拌5min。將反應分溶於DCM與水之間，將有機層收集，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生標題化合物(25mg，42%產率)。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.66；m/z測得為568.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.15(br,1H),8.35-8.21(m,1H),8.18-7.85(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.36-7.27(m,1H), 7.20-7.15(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.37-6.25(m,1H),6.10-6.03(m,1H),5.98-5.84(m,1H),5.58-5.51(m,1H),3.85-3.76(m,2H),2.03(s,3H),1.76-1.55(m,8H)。
實例2：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0164-1213
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用三級丁基((1S,3R)-3-胺基環己基)胺基甲酸酯及5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)來製備。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.4Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.25-6.17(m,2H),6.07(d,J=5.3Hz,1H),5.67-5.60(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.91-3.80(m,1H),2.22-2.08(m,5H),2.01-1.83(m,4H),1.51-1.43(m,1H),1.24-1.16(m,1H)。
實例3：N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0164-1214
步驟A：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫- 3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，500mg，1.20mmol)之無水DCM(20mL)溶液中添加2滴DMF並冷卻至0℃。隨後緩慢添加草醯二氯(760mg,6.0mmol)並在40℃下攪拌一夜。將反應混合物濃縮至乾，以得到標題化合物(260mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟B：N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(372.2mg,0.854mmol)、三甲胺(259mg,2.5mmol)之DCM(50mL)溶液中添加N-((1S,4S)-4-胺基環己基)丙烯醯胺(252mg,1.5mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，(MeOH/水)，隨後藉由製備型TLC(DCM/MeOH=15/1)得到標題化合物(74mg,15%)。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34-7.88(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.30-7.14(m,2H),7.12-7.08(m,2H),7.07-7.02(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.38-6.27(m,1H),6.10-6.01(m,1H),5.89-5.65(m,1H),5.56-5.49(m,1H),3.92-3.75(m,2H),2.02(s,3H),177-1.73(s,8H)。
實例4：N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0165-1215
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及(1R,2R)-2-胺基環戊醇來 製備。標題化合物之絕對立體化學組態係在使用BTK蛋白質進行共結晶之後，經由X射線分析來確定。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.53(s,1H),8.40-8.29(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.11-7.06(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.02-5.98(m,1H),5.86-5.79(m,1H),4.40(s,1H),4.13-3.98(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.15-2.03(m,4H),1.91-1.81(m,1H),1.77-1.66(m,2H),1.62-1.48(m,1H)。
實例5：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0166-1537
步驟A：三級丁基((1S,-2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及三級丁基N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸酯來製備，在下一步驟進行HCl/MeOH脫除保護基。
步驟B：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在rt下將三級丁基((1S,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯(644mg,1.05mmol)、濃HCl(3mL)、及MeOH(20mL)之混合物攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分溶於DCM與10% NH3水溶液之間。將有機層收集、乾燥，然後 在減壓下濃縮。純化(逆相，用梯度MeOH/水(比率：0至100%)溶析)得到呈黃色固體之標題化合物(455mg,84%)。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：d 8.39-8.30(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.52-6.41(m,1H),6.04-5.96(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.13(s,3H),1.84-1.77(m,1H),1.71-1.63(m,3H),1.55-1.43(m,4H)。
實例6：N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0167-1217
標題化合物係以類似於實例3步驟B之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物8)及(1S,2R)-2-胺基環戊醇來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.17-4.09(m,1H),2.12(s,3H),2.05-1.87(m,3H),1.79-1.53(m,3H)。
實例7：N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0167-1218
步驟A：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物))及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(60mg,0.12mmol)之MeOH(5mL)溶液中中緩慢添加甲醛(1mL)。將反應攪拌10min，隨後緩慢添加NaBH4(OAc)3(64mg,0.30mmol)並將混合物攪拌2h。藉由添加NaOH(2mL)來淬滅反應並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(12mg)。MS(ESI)：C30H31N5O3S之計算質量為541.7；m/z測得為542.2[M+H]+。
實例8：N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0168-1219
步驟A：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯。向5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物，50mg，0.12mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添 加草醯二氯(2mL)並在60℃下反應一夜。將反應混合物濃縮至乾，以得到呈棕色固體之標題化合物(60mg)。
步驟B：N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向(1S,2R)-2-胺基環戊醇(40mg,0.29mmol)及三乙胺(30mg,0.30mmol)於DCM(4mL)中之混合物中添加5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(50mg,0.12mmol)並在rt下反應20min。反應藉由添加H2O(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(18mg)。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.2[M+H]+。
實例9：N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0169-1220
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(1R,2R)-2-胺基環戊醇來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.18-4.07(m,2H),2.16-2.06(m,4H),2.03-1.94(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.64-1.54(m,2H)。
實例10：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0170-1221
標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。
實例11：N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0170-1222
步驟A：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺及乙醯氯來 製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.20(s,1H),8.32-8.23(m,1H),8.18(br,1H),8.03-7.91(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.14-7.02(m,3H),6.98-6.89(m,1H),5.99-5.82(m,1H),4.22-3.97(m,2H),2.03(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.75(s,3H),1.68-1.58(m,2H),1.55-1.46(m,1H),1.42-1.33(m,1H)。
實例12：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0171-1223
標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。所得HCl鹽使用2M NaOH轉化成游離鹼，以產生標題化合物(44mg)。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.07(d,J=3.8,1H),7.42-7.33(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.98-6.92(m,1H),5.84-5.77(m,1H),4.4-4.31(m,1H),3.46-3.35(m,1H),2.16-2.01(m,5H),1.94-1.80(m,2H),1.69-1.54(m,2H)。
實例13：N-((1R,4R)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0172-1224
步驟A：三級丁基((1R,4R)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯。標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-(4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1R,4R)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用三級丁基((1R,4R)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯及丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.15(br,1H),8.34-8.23(m,1H),8.15-7.97(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.37-7.28(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.08(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.21-6.13(m,1H),6.08-6.02(m,1H),5.96-5.87(m,1H),5.57-5.51(m,1H),3.80-3.69(m,2H),2.03(s,3H),1.89-1.80(m,4H),1.50-1.39(m,2H),1.33-1.24(m,2H)。
實例14：N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0173-1225
標題化合物係以類似於實例7步驟B之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例10)來製備。MS(ESI)：C30H31N5O3S之計算質量為541.7；m/z測得為542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 12.38-12.24(m,1H),9.70-9.58(m,1H),8.40-8.32(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.20-7.12(m,2H),7.11-7.07(m,2H),7.00-6.98(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.08-5.99(m,1H),4.94-4.84(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.99-2.74(m,6H),2.74-2.65(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.12-2.08(m,3H),2.06-2.01(m,1H),1.66-1.45(m,3H)。
實例15：N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0173-1226
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(1R,4R)-4-胺基環己醇來製備。MS(ESI)：C28H26N4O4S之計算質量為514.6；m/z測得為515.80[M+H]+。
實例16：N-((1S,4S)-4-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0174-1227
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(1S,4S)-4-胺基環己醇來製備。MS(ESI)：C28H26N4O4S之計算質量為514.6；m/z測得為515.70[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.34-10.21(m,1H),8.38-8.24(m,1H),8.16-7.89(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.16-7.11(m,2H),7.10-7.07(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.03-5.84(m,1H),4.43-4.36(m,1H),3.84-3.74(m,2H),2.07(s,3H),1.85-1.67(m,4H),1.56-1.44(m,4H)。
實例17：N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0174-1228
標題化合物係以類似於實例7之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
MS(ESI)：C29H29N5O3S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.21-8.13(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.28-7.18(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.09-7.06(m,2H),7.05-7.01(m,1H),6.99-6.91(m,1H),5.95-5.83(m,1H),4.58-4.44(m,1H),2.63-2.52(m, 1H),2.41-2.32(m,6H),2.14-2.10(m,3H),2.07-1.97(m,3H),1.87-1.79(m,2H),1.75-1.65(m,1H)。
實例18：N-((1R,4R)-4-甲氧基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0175-1229
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(1R,4R)-4-甲氧基環己胺來製備。MS(ESI)：C29H28N4O4S之計算質量為528.6；m/z測得為529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.24(d,J=5.2Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.14-7.06(m,1H),7.06-7.00(m,2H),7.00-6.96(m,1H),6.94-6.84(m,1H),5.95(d,J=5.3Hz,1H),3.83-3.68(m,1H),3.22(s,3H),3.12-3.05(m,1H),2.11-1.95(m,5H),1.91-1.80(m,2H),1.44-1.30(m,2H),1.21-1.15(m,2H)。
實例19：N-((1S,4S)-4-((E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0175-1230
步驟A：N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二 氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1S,4S)-4-((E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向(E)-2-氰基-3-環丙基丙-2-烯酸(27mg,0.20mmol)、HATU(114mg,0.300mmol)、及三乙胺(40mg,0.40mmol)之DMF(2mL)溶液中添加N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(亦見實例25，103mg，0.200mmol)並在rt下攪拌4小時。將混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以產生標題化合物(43mg，33%產率)。MS(ESI)：C35H32N6O4S之計算質量為632.7；m/z測得為633.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.17(br,1H),8.40-8.24(m,1H),7.94-7.78(m,1H),7.76-7.61(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.39-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.13-7.03(m,3H),6.99-6.88(m,2H),6.04-5.86(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.79-3.72(m,1H),2.04(s,3H),1.85-1.50(m,9H),1.20-1.08(m,2H),0.99-0.81(m,2H)。
實例20：N-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0176-1231
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(1S,2S)-2-胺基環戊醇來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為 500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.17-4.07(m,2H),2.19-2.09(m,4H),2.03-1.95(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.64-1.55(m,2H)。
實例21：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0177-1232
步驟A：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在rt下在N2下將N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(248mg,0.463mmol)、多聚甲醛(2g)、4A分子篩(4g)之DCM(75mL)溶液攪拌16h。將混合物過濾並濃縮至乾，以產生標題化合物(19mg，8%產率)。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.7[M+H]+。
實例22：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0178-1233
標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.05-7.98(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.12-7.05(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.89-6.84(m,1H),5.70-5.65(m,1H),4.04-3.86(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.99-1.96(m,3H),1.74-1.62(m,3H),1.56-1.47(m,1H)。
實例23：N-((1S,4S)-4-氰胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0178-1234
向N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例25，103mg，0.200mmol)及三乙胺(40mg,0.4mmol)之DCM(5mL)溶液中添加BrCN(21mg,0.20mmol)並在rt下攪拌2h。將混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生標題化合物(30mg，28%產率)。MS(ESI)：C29H26N6O3S之計算質量為538.6；m/z測得為539.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.22(br,1H),8.37-8.21(m,1H),8.15-7.89(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.29(m, 1H),7.20-7.16(m,1H),7.13-7.09(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.80-6.70(m,1H),6.04-5.83(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.37-3.35(m,1H),2.04(s,3H),1.75-1.57(m,8H)。
實例24：N-((1R,3S)-3-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0179-1235
步驟A：N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(1S,3R)-環己-1,3-二胺來製備。
步驟B：N-((1R,3S)-3-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例7步驟B之方式製備。MS(ESI)：C30H31N5O3S之計算質量為541.7；m/z測得為542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.17(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.11-7.06(m,2H),7.05-7.02(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.91(d,J=5.6Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.37(s,6H),2.24-2.18(m,1H),2.11(s,3H),2.02-1.97(m,1H),1.95-1.86(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.35-1.30(m,2H)。
實例25：N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0180-1236
標題化合物係實例19，步驟A之產物。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.3[M+H]+。
實例26：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0180-1237
標題化合物係以類似於實例11步驟B之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例11，步驟A之產物)及丙醯氯來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.20(s,1H),8.39-8.03(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.37-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),6.98-6.91(m,1H),5.98-5.80(m,1H),4.16-4.02(m,2H),2.051.98(m,5H),1.97-1.89(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.42-1.34(m,1H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。
實例27：N-((1RS,2S)-2-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0180-1238
標題化合物係以類似於實例3之方式，在步驟B中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物8)及(1RS,2RS)-2-胺基環己醇來製備。MS(ESI)：C28H26N4O4S之計算質量為514.6；m/z測得為515.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.31(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.06-3.90(m,2H),2.13(s,3H),1.87-1.76(m,3H),1.67-1.59(m,3H),1.50-1.38(m,2H)。
實例28：N-環戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0181-1239
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及環戊胺來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C27H24N4O3S之計算質量為484.6；m/z測得為485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.02-6.92(m,1H),6.06(d,J=5.5Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),2.12(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.67-1.56(m,4H)。
實例29：N-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0182-1240
標題化合物係以類似於實例7步驟B之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例22)來製備。MS(ESI)：C29H29N5O3S之計算質量為527.6；m/z測得為528.0[M+H]+。
實例30：N-((1r,3s,5R,7S)-3-羥基金剛烷-1-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0182-1241
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(1s,3r,5R,7S)-3-胺基金剛烷-1-醇來製備。MS(ESI)：C32H30N4O4S之計算質量為566.7；m/z測得為567.0[M+H]+。
實例31：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0182-1242
步驟A：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(2-側氧基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-(2-羥基環己基)-5-(2- 甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例36，800mg，1.55mmol)之DCM(10mL)溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(988mg,2.33mmol)並在rt下反應4h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(500mg)。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(2-側氧基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(500mg,0.98mmol)之DCM(5mL)溶液中添加甲胺(5mL)及NaBH(OAc)3(500mg,0.98mmol)並在rt下反應4h。反應藉由添加H2O(20mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(200mg)。MS(ESI)：C29H29N5O3S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.38(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.72-4.02(m,1H),3.38-3.01(m,1H),2.77-2.64(m,3H),2.29-2.15(m,1H),2.15-2.05(m,3H),2.04-1.73(m,4H),1.65-1.38(m,3H)。
實例32：N-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0183-1243
標題化合物係以類似於實例7步驟B之方式，使用N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1- 噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例41)來製備。MS(ESI)：C29H29N5O3S之計算質量為527.6；m/z測得為528.1[M+H]+。
實例33：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0184-1244
標題化合物係以類似於實例11步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.55-9.38(m,1H),8.37-8.27(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.19-7.13(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.01-6.89(m,3H),6.18-6.04(m,1H),6.01-5.93(m,1H),4.20-4.07(m,2H),2.12-2.09(m,3H),2.07(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.88-1.75(m,3H),1.65-1.56(m,4H)。
實例34：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0184-1245
標題化合物係以類似於實例11步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯， 並在步驟B中使用丙醯氯來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29(d,J=5.0,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.04(d,J=5.3,1H),4.44-4.30(m,2H),2.25-2.17(m,2H),2.11(s,3H),2.08-1.97(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.78-1.60(m,3H),1.08(t,J=7.6,3H)。
實例35：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0185-1538
向N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例10，150mg，0.29mmol)之DCM溶液中添加三乙胺，隨後逐滴添加含丙酸丙醯基酯(38mg,0.29mmol)之DCM，並在rt下攪拌2h。將反應濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法，隨後經製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(55mg)。MS(ESI)：C31H31N5O4S之計算質量為569.7；m/z測得為570.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.72-9.60(m,1H),8.45-8.30(m,1H),7.41-7.37(m,3H),7.23-7.14(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.52-6.31(m,1H),6.26-6.06(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.16-4.08(m,1H),2.43-2.25(m,2H),2.16-2.05(m,3H),1.97-1.89(m,1H),1.78-1.68(m,3H),1.62-1.41(m,4H),1.21-1.13(m,3H)。
實例36：N-((1RS,2S)-2-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0186-1247
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(1RS,2RS)-2-胺基環己醇來製備。MS(ESI)：C28H26N4O4S之計算質量為514.6；m/z測得為515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.26(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.08-7.04(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.09-6.02(m,1H),3.85-3.74(m,1H),3.56-3.43(m,1H),2.11(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.82-1.66(m,2H),1.39-1.27(m,4H)。
實例37：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0186-1248
標題化合物係以類似於實例11步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙醯氯來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J =5.6,1H),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.08-6.03(m,1H),4.44-4.28(m,2H),2.14-2.09(m,3H),2.09-1.97(m,2H),1.95-1.92(m,3H),1.92-1.81(m,1H),1.77-1.59(m,3H)。
實例38：N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0187-1249
步驟A：三級丁基((1R,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯。將5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物8，980mg，2.25mmol)、N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯(1.0g,4.7mmol)、及三乙胺(227mg,2.25mmol)之DCM(10mL)溶液在rt下反應2h，隨後用H2O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈黃色固體之標題化合物(1.3g，94%產率)。
步驟B：三級丁基N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向((1R,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯(1.3g,2.1mmol)之MeOH(10mL)溶液中添加濃HCl(2mL)並在rt下攪拌20min。反應藉由添加H2O(10mL)來淬滅，用DCM萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘 物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(800mg，74%產率)。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.16-8.12(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.27-7.12(m,2H),7.09-7.01(m,3H),7.00-6.92(m,1H),5.91-5.85(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.11-2.96(m,1H),2.13-2.01(m,5H),1.85-1.77(m,2H),1.55-1.35(m,4H)。
實例39：N-((1S,2R)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0188-1250
標題化合物係以類似於實例3步驟A至B之方式，在步驟B中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯及(1R,2S)-2-胺基環戊醇來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.26-4.11(m,2H),2.12(s,3H),2.05-1.87(m,3H),1.79-1.60(m,3H)。
實例40：N-((1S,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0188-1251
標題化合物係以類似於實例11步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙醯氯來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.21(s,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.20-8.05(m,1H),8.03-7.90(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.07-7.02(m,1H),6.98-6.90(m,1H),5.93(d,J=5.1Hz,1H),4.21-3.98(m,2H),2.03(s,3H),1.99-1.89(m,2H),1.75(s,3H),1.71-1.60(m,2H),1.59-1.45(m,1H),1.4-1.34(m,1H)。
實例41：N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0189-1252
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.1[M+H]+。
實例42：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0190-1253
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,2S)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(120mg,0.22mmol)之DCM(30mL)溶液中添加丙酸酐(34mg,0.26mmol)及DMAP(2.7mg,0.022mmol)。將反應在rt下攪拌30min，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(81mg，64%產率)。MS(ESI)：C31H31N5O4S之計算質量為569.7；m/z測得為570.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.98(d,J=11.8Hz,1H),8.32(d,J=5.4Hz,1H),7.80-7.64(m,1H),7.57-7.47(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.24-7.14(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.02-6.88(m,1H),5.97(d,J=5.4Hz,1H),4.20-4.05(m,1H),4.04-3.92(m,1H),2.26-2.12(m,2H),2.05(s,3H),1.72-1.60(m,4H),1.58-1.47(m,2H),1.42-1.28(m,2H),1.03-0.92(m,3H)。
實例43：N-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側 氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0191-1539
向N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例38，100mg，0.2mmol)之DCM(4mL)溶液中添加甲醛(1mL)及NaBH(OAc)3(200mg,0.94mmol)並在rt下反應一夜。將反應藉由添加H2O(10mL)淬滅、以DCM萃取、經由無水Na2SO4乾燥、過濾、然後濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(41mg，39%產率)。MS(ESI)：C30H31N5O3S之計算質量為541.7；m/z測得為542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31-8.27(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.09-6.02(m,1H),4.33-4.17(m,1H),3.44-3.31(m,1H),2.82(s,3H),2.81(s,3H),2.21-2.11(m,1H),2.10-2.06(m,3H),2.05-2.00(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.71-1.51(m,2H),1.49-1.36(m,2H)。
實例44：N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0191-1255
標題化合物係以類似於實例11步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及三級丁基，並在步驟B中使用乙醯氯來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.98(s,1H),8.32(d,J=5.4Hz,1H),7.76(d,J=7.2Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),7.49-7.32(m,3H),7.23-7.14(m,1H),7.14-7.05(m,3H),7.02-6.88(m,1H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),4.04-3.90(m,1H),2.05(s,3H),1.89(s,3H),1.74-1.59(m,4H),1.58-1.46(m,2H),1.42-1.30(m,2H)。
實例45：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0192-1256
步驟A：N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例42步驟B之方式製備。向N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(100mg,0.2mmol)之DCM(25mL)溶液中添加丙酸酐(31mg,0.24mmol)，接著添加 DMAP。反應在rt下攪拌30min，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(68mg，61%產率)。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.19(s,1H),8.28(d,J=5.3Hz,1H),8.20-8.04(m,1H),7.95-7.80(m,1H),7.52-7.25(m,3H),7.25-7.01(m,4H),6.99-6.85(m,1H),5.93(d,J=5.1Hz,1H),4.30-3.95(m,2H),2.14-1.79(m,7H),1.70-1.58(m,2H),1.57-1.33(m,2H),0.92(t,J=6.8Hz,3H)。
實例46：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0193-1542
步驟A：N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例5步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在N2氛圍下向烘箱乾燥之裝配有回流冷凝器之圓底燒瓶中添加含N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(300mg,0.60mmol)、多聚甲醛(200mg,2.2mmol)、及經活化之4A分子篩之無水DCM(50mL)，並將反應回流16小時。反應混合物過濾，用DCM洗滌，有機相合併，並濃縮至乾。殘餘物藉由急速管柱層析法純化， 以得到呈微黃色固體之標題化合物(20mg，6.3%產率)。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.44(s,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.02-6.92(m,1H),6.13-6.01(m,1H),4.42-4.30(m,1H),3.56-3.38(m,1H),2.87-2.74(m,3H),2.31-2.15(m,2H),2.13-2.07(m,3H),1.97-1.70(m,4H)。
實例47：N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0194-1258
標題化合物係以類似於實例3步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙醯氯來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.99-6.91(m,1H),6.05(d,J=5.5Hz,1H),3.85-3.71(m,2H),2.14-2.08(m,3H),2.07-1.98(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.86(s,3H),1.83-1.72(m,2H),1.48-1.28(m,4H)。
實例48：N-((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0195-1259
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例3步驟B之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物20)及N-[(1R,2S)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備；接著用HCl/MeOH脫除保護基。
步驟B：N-((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(150mg,0.27mmol)及甲醛(0.5mL)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(174mg,0.819mmol)並在rt下攪拌16h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(40mg，26%產率)。MS(ESI)：C30H31N5O3S之計算質量為541.7；m/z測得為542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.26-8.20(m,1H),8.18(s,1H),7.49-7.35(m,2H),7.31-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.01(m,3H),6.97-6.90(m,1H),5.92-5.83(m,1H),4.71-4.57(m,1H),2.85-2.68(m,1H),2.61(s,3H),2.57(s,3H),2.07-2.03(m,3H),1.90-1.77(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.64-1.38(m,4H),1.35-1.25(m,1H)。
實例49：N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0196-1260
標題化合物係實例48，步驟A之產物。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.1[M+H]+。
實例50：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0196-1261
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係實例48，步驟A之產物。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(亞甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在氬氛圍下向烘箱乾燥之裝配有回流冷凝器之圓底燒瓶中添加N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(100mg,0.20mmol)、多聚甲醛(53mg,0.59mmol)、經活化之4A分子篩(100mg)、及無水DCM(30mL)並回流16小時。反應混合物過濾，並將殘餘物用DCM洗滌。有機相合併並濃縮至乾，以得到呈黃色固體之標題化合物(100mg，100%產率)。
步驟C：(1R,2S)-N-甲基-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)-N-亞甲基環己銨。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(亞甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(410mg,0.78mmol)及Pd/C(10%碳載，200mg)之MeOH/EtOAc(1/3,30mL)溶液在H2下回流72h，隨後冷卻至rt，過濾，且濃縮至乾，以得到呈黃色固體之標題化合物(280mg，66%產率)。
步驟D：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向(1R,2S)-N-甲基-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)-N-亞甲基環己銨(280mg,0.52mmol)之6.0M HCl/MeOH(15mL)溶液在回流下加熱一夜，隨後濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(162mg，59.3%產率)。MS(ESI)：C29H29N5O3S之計算質量為527.6；m/z測得為528.1[M+H]+。
實例51：N-((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0197-1262
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.58； m/z測得為500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.08(d,J=5.6Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.97-6.93(m,1H),5.81(d,J=5.6Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),3.50-3.38(m,1H),2.13-2.01(m,5H),1.92-1.80(m,2H),1.68-1.58(m,2H)。
步驟B：N-((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(150mg,0.30mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加甲醛(98mg,3.3mmol)並在rt下攪拌10min，隨後添加NaBH(OAc)3(318mg,1.50mmol)並在rt下攪拌一夜。用2MNaOH水溶液調整至pH>7。反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(56mg，35%產率)。MS(ESI)：C29H29N5O3S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.25(d,J=5.4Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),7.29-7.19(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.11-7.01(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.04-5.95(m,1H),4.54-4.43(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.53-2.33(m,6H),2.15-1.99(m,5H),1.96-1.82(m,2H),1.80-1.66(m,2H)。
實例52：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0198-1263
步驟A：((1R,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯。將5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物8，980mg，2.25mmol)、N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯(1.0g,4.7mmol)、及三乙胺(227mg,2.25mmol)之DCM(10mL)溶液在rt下反應2h。將反應用H2O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾，以得到呈黃色固體之標題化合物(1.3g，94%產率)。MS(ESI)：C33H35N5O5S之計算質量為613.73；m/z測得為614.1[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向((1R,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯(1.3g,2.1mmol)之MeOH(10mL)溶液中添加濃HCl(2mL)並在rt下反應20min。將反應用H2O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(800mg，73.5%產率)。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.61；m/z測得為514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.16-8.12(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.27-7.12(m,2H),7.09-7.01(m,3H),7.00-6.92(m,1H),5.91-5.85(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.11-2.96(m,1H),2.13-2.01(m,5H),1.85-1.77(m,2H),1.55-1.35(m,4H)。
步驟C：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8- 三吖苊-2-羧醯胺(150mg,0.29mmol)及三乙胺(50mg,0.50mmol)之DCM(5mL)溶液中添加丙酸丙醯基酯(38mg,0.29mmol)並在rt下反應20min。將反應用H2O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(108mg，65.0%產率)。MS(ESI)：C31H31N5O4S之計算質量為569.7；m/z測得為570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.20-7.11(m,1H),7.11-7.01(m,3H),7.00-6.90(m,1H),6.05(d,J=5.5Hz,1H),3.87-3.74(m,2H),2.18-2.07(m,5H),2.06-1.99(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.82-1.73(m,2H),1.50-1.29(m,4H),1.06-0.96(m,3H)。
實例53：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0200-1264
標題化合物係實例51步驟A之產物。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.08(d,J=5.6Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.97-6.93(m,1H),5.81(d,J=5.6Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),3.50-3.38(m,1H),2.13-2.01(m,5H),1.92-1.80(m,2H),1.68-1.58(m,2H)。
實例54：N-((1S,2S)-2-甲醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0201-1265
步驟A：N-((1S,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2S)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.61；m/z測得為514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.37-8.28(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.11-6.02(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.16-3.03(m,1H),2.17-2.12(m,1H),2.11-2.04(m,3H),2.02-1.95(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.64-1.47(m,2H),1.46-1.35(m,2H)。
步驟B：N-((1S,2S)-2-甲烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例58，130mg，0.25mmol)及DMAP(10mg,0.082mmol)之DCM(5mL)溶液中添加丙酸丙醯基酯(33mg,0.25mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(63mg，46%產率)及5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例60)。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.20(s,1H),8.42-8.26(m,1H), 8.14-7.87(m,3H),7.52-7.33(m,3H),7.25-7.16(m,1H),7.17-7.05(m,3H),7.04-6.92(m,1H),6.05-5.89(m,1H),3.94-3.66(m,2H),2.07(s,3H),1.92-1.79(m,2H),1.76-1.63(m,2H),1.56-1.40(m,1H),1.31-1.21(m,3H)。
實例55：N-((1S,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0202-1266
標題化合物係以類似於實例11步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,2S)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙醯氯來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.17(s,1H),8.40-8.20(m,1H),8.05-7.78(m,2H),7.48-7.31(m,3H),7.27-7.05(m,4H),7.04-6.91(m,1H),6.04-5.85(m,1H),3.75-3.65(m,2H),2.06(s,3H),1.90-1.79(m,2H),1.76(s,3H),1.72-1.63(m,2H),1.48-1.40(m,1H),1.31-1.23(m,3H)。
實例56：N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0202-1267
步驟A：N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.38-8.23(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.28-6.17(m,2H),6.09-6.00(m,1H),5.67-5.54(m,1H),4.31-4.18(m,2H),2.23-2.07(m,5H),1.88-1.76(m,2H),1.72-1.55(m,2H)。
實例57：N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0203-1268
標題化合物係以類似於實例11步驟B之方式，使用N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例51，步驟A之產物)及乙醯氯來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29(d,J=5.4Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.33-7.24(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.02-6.92(m,1H), 6.04(d,J=5.3Hz,1H),4.45-4.30(m,2H),2.11(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.94(s,3H),1.90-1.84(m,1H),1.78-1.56(m,3H)。
實例58：N-((1S,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0204-1269
標題化合物係實例54步驟A之產物。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.37-8.28(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.11-6.02(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.16-3.03(m,1H),2.17-2.12(m,1H),2.11-2.04(m,3H),2.02-1.95(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.64-1.47(m,2H),1.46-1.35(m,2H)。
實例59：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0204-1270
標題化合物係以類似於實例11步驟B之方式，使用N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例51，步驟A之產物)及丙醯氯來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,cd3od)d 8.30(d,J=5.3Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.33-7.24(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.05(d, J=5.4Hz,1H),4.43-4.30(m,2H),2.24-2.17(m,2H),2.11(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.76-1.58(m,3H),1.08(t,J=7.6Hz,3H)。
實例60：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0205-1271
向N-((1S,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例58，130mg，0.25mmol)及DMAP(10mg,0.082mmol)之DCM(5mL)溶液中添加丙酸丙醯基酯(33mg,0.25mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(36mg，25%產率)及N-((1S,2S)-2-甲醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例54)。MS(ESI)：C31H31N5O4S之計算質量為569.7；m/z測得為570.2[M+H]+。
實例61：N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0205-1272
標題化合物係以類似於實例1步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及(1R,2R)-2-胺基環戊醇來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6； m/z測得為501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33-8.25(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.06-6.00(m,1H),4.19-4.06(m,2H),2.18-2.13(m,1H),2.11(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.67-1.55(m,2H)。
實例62：N-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0206-1273
向N-((1S,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例58，63mg，0.12mmol)及甲醛(0.3mL)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(78mg,0.37mmol)並在rt下攪拌1h，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(45mg，63%產率)。MS(ESI)：C30H31N5O3S之計算質量為541.7；m/z測得為542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.48(s,1H),8.40-8.24(m,1H),7.46-7.34(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.13-6.01(m,1H),4.31-4.17(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.89-2.76(m,6H),2.20-2.12(m,1H),2.12-2.06(m,3H),2.06-2.00(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.66-1.53(m,2H),1.49-1.36(m,2H)。
實例63：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(4-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0207-1274
步驟A：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(4-側氧基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在rt下將N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例15，150mg，0.30mmol)及乙酸(1,1-二乙醯氧基-3-側氧基-異苯并呋喃-1-基)酯(250mg,0.60mmol)之DCM(20mL)溶液攪拌16小時。在混合物中添加水及DCM並過濾。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(138mg，90.0%產率)。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(4-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向含5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(4-側氧基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(154mg,0.301mmol)及甲胺之含MeOH(0.5mL)之DCM(5mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(200mg,0.94mmol)並在rt下攪拌16小時。向混合物中添加1M NH3水溶液及DCM。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(36mg，22%產率)。MS(ESI)：C29H29N5O3S之計算質量為527.6；m/z測得為528.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,a mixture of CD3OD and DMSO-d6)：δ 8.09-8.03(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.16-7.08(m,2H),7.07-7.01(m,2H),7.00-6.96(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.75-5.67(m,1H),3.74-3.66(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.45(s,3H),2.04-1.94(m,7H),1.43-1.24(m,4H)。
實例64：N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0208-1275
向N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例25，150mg，0.30mmol)及三乙胺(340mg,0.90mmol)之DCM(10mL)溶液中添加乙酸酐(30mg,0.30mmol)並在rt下攪拌2小時。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(103mg，62.0%產率)。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為553.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.17(br,1H),8.37-8.24(m,1H),7.96-7.82(m,1H),7.69-7.58(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.15-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.02-5.89(m,1H),3.87-3.72(m,1H),3.72-3.60(m,1H),2.05(s,3H),1.81(s,3H),1.76-1.65(m,4H),1.64-1.48(m,4H)。
實例65：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0208-1276
向N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例25，154mg，0.300mmol)及三乙胺(342mg,0.900mmol)之DCM(10mL)溶液中添加丙酸丙醯基酯(28mg,0.21mmol)並在室溫下攪拌2小時。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(76mg，44%產 率)。MS(ESI)：C31H31N5O4S之計算質量為569.7；m/z測得為570.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD及DMSO-d6之混合物)：δ 8.33-8.20(m,1H),7.59-7.46(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.09-6.98(m,3H),6.95-6.89(m,1H),6.02-5.85(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.74-3.70(m,1H),2.12-2.06(m,2H),2.03(s,3H),1.71-1.50(m,8H),0.99(t,J=7.5Hz,3H)。
實例66：N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0209-1277
向N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例25，150mg，0.30mmol)、甲醛(37%於水中)之DCM溶液中添加NaBH(OAc)3並在室溫下攪拌16小時。向混合物中添加1M NH3水溶液及DCM。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(100mg，61%產率)。MS(ESI)：C30H31N5O3S之計算質量為541.7；m/z測得為542.3[M+H]+。
實例67：N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0209-1278
步驟A：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(28.5mg,0.0570mmol)及三乙胺(65mg,0.17mmol)之DCM(10mL)溶液中添加乙酸酐(5.8mg,0.57mmol)並在室溫下攪拌15分鐘。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(25mg，81%產率)。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.21(br,1H),8.35-7.99(m,2H),7.98-7.93(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.38-7.27(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.07-7.05(m,1H),6.97-6.93(m,1H),5.98-5.80(m,1H),4.17-4.01(m,2H),2.04(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.77(s,3H),1.69-1.61(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.44-1.36(m,1H)。
實例68：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0210-1279
步驟A：N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.21-10.10(m,1H),8.34-8.28(m,1H),8.27-8.11(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.13-7.08(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.26-6.16(m,1H),6.12-6.04(m,1H),6.00-5.89(m,1H),5.59-5.52(m,1H),4.26-4.15(m,1H),4.08-3.99(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.05(s,3H),1.95-1.85(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.64-1.47(m,2H)。
實例69：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0211-1280
向N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例68，步驟A之產物，150mg，0.30mmol)及三乙胺(91mg,0.90mmol)之DCM(10mL)溶液中添加丙酸丙醯基酯(39mg,0.30mmol)並在室溫下攪拌2小時。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(140mg， 83%產率)。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.14(br,1H),8.34-8.16(m,2H),7.84-7.77(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.13-7.08(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.98-5.86(m,1H),4.24-4.12(m,1H),4.01-3.90(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.09-2.01(m,5H),1.94-1.78(m,2H),1.74-1.63(m,1H),1.61-1.42(m,2H),0.97(t,J=7.6Hz,3H)。
實例70：N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0212-1281
向N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例68，步驟A之產物，150mg，0.30mmol)及三乙胺(91mg,0.90mmol)之DCM(10mL)溶液中添加乙酸酐(30mg,0.29mmol)並在室溫下攪拌2小時。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(130mg，32%產率)。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.14(s,1H),8.34-8.28(m,1H),8.22-8.12(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.14-7.09(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.99-6.94(m,1H),5.99-5.92(m,1H),4.25-4.13(m,1H),4.00-3.88(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.05(s,3H),1.92-1.81(m,2H),1.79(s,3H),1.72-1.64(m,1H),1.59-1.43(m,2H)。
實例71：N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0213-1282
向N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例68，步驟A之產物，150mg，0.30mmol)、HATU(137mg,0.360mmol)、及三乙胺(91mg,0.90mmol)之DMF(3mL)溶液中添加2-(二甲基胺基)乙酸(37mg,0.36mmol)並在rt下攪拌4小時。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(70mg，39%產率)。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD and DMSO-d6)：δ 8.28-8.21(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.07-7.02(m,2H),7.02-6.99(m,1H),6.93-6.88(m,1H),5.97-5.89(m,1H),4.24-4.20(m,1H),4.06-4.02(m,1H),2.89-2.84(m,2H),2.30-2.24(m,1H),2.20(s,6H),2.02(s,3H),1.89-1.79(m,2H),1.76-1.68(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.57-1.50(m,1H)。
實例72：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0213-1283
步驟A：甲基(2-(((1S,3R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙 基)胺基甲酸三級丁基酯。向N-Boc-N-甲基甘胺酸(0.14g,0.74mmol)、HATU(0.274g,0.720mmol)、及三乙胺(0.182g,1.80mmol)之DMF(3mL)溶液中添加N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例68，步驟A之產物，0.30g，0.60mmol)並在rt下攪拌1小時。混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(362mg，90.0%產率)。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將甲基(2-(((1S,3R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯(362mg,0.540mmol)、濃HCl(1.0mL)、及MeOH(5mL)之溶液在rt下攪拌5min，隨後濃縮至乾。將殘餘物分溶於1M NH4OH水溶液與DCM之間。有機層收集並濃縮至乾，以得到標題化合物(267mg，82%產率)。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD/DMSO-d6)：δ 8.21-8.14(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.06-7.01(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.92-6.88(m,1H),5.87-5.81(m,1H),4.24-4.20(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.38-3.27(m,2H),2.35(s,3H),2.29-2.21(m,1H),2.02(s,3H),1.96-1.83(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.59-1.51(m,1H)。
實例73：N-((1S,3R)-3-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0214-1284
向N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例68，步驟A之產物，150mg，0.30mmol)及甲醛(37%於水中，1.0mL)之DCM(10mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(318mg,1.50mmol)並在室溫下攪拌6小時。向混合物中添加1MNH3水溶液及DCM。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(109mg，67.0%產率)。MS(ESI)：C29H29N5O3S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/CD3OD)：δ 8.23-8.17(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.15-7.08(m,1H),7.07-6.98(m,2H),7.00(d,J=2.5Hz,1H),6.93-6.88(m,1H),5.91-5.85(m,1H),4.25-4.22(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.26(s,6H),2.21-2.13(m,1H),2.02(s,3H),1.93-1.77(m,2H),1.70-1.59(m,2H),1.56-1.48(m,1H)。
實例74：N-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0215-1285
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(1R,3S)-3-胺基環戊醇來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.15(s,1H),8.35-8.25(m,1H),8.11-7.97(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.04(m,3H),6.99-6.92(m,1H),5.98-5.91(m, 1H),4.75-4.67(m,1H),4.24-4.14(m,1H),4.13-4.05(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.04(s,3H),1.89-1.81(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。
實例75：N-((1S,3R)-3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0216-1286
步驟A：(2-(((1R,3S)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯。在rt下將N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例68，步驟A之產物，0.15g，0.30mmol)、N-Boc-甘胺酸(0.037g,0.21mmol)、HATU(0.137g,0.360mmol)、及三乙胺(0.091g,0.91mmol)之DMF(3mL)溶液攪拌1小時。混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(177mg，90.0%產率)。
步驟B：N-((1S,3R)-3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將(2-(((1R,3S)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯(177mg,0.270mmol)之濃HCl(1mL)及MeOH(5mL)溶液濃縮至乾。將殘餘物分溶於1M NH4OH水溶液與DCM之間。將有機層收集，並藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(130mg，85%產率)。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD and DMSO-d6)：δ 8.24-8.16(m,1H),7.40-7.31(m, 2H),7.24-7.20(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.92-5.83(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.47-3.34(m,2H),2.33-2.20(m,1H),2.02(s,3H),1.95-1.85(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.59-1.50(m,1H)。
實例76：N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0217-1287
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD and DMSO-d6)：δ 8.06-8.03(m,1H),7.37-7.32(m,2H),7.15-7.07(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.90-6.86(m,1H),5.73-5.69(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.52-3.42(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.00(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.62-1.53(m,1H)。
實例77：N-((1S,4S)-4-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0217-1288
步驟A：((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁基酯。向(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)丁-2-烯酸(中間物34，150mg，0.75mmol)、HATU(190mg,0.50mmol)、及三乙胺(101mg,1.00mmol)之DMF(2mL)溶液中添加N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例25，154mg，0.300mmol)並在rt下攪拌4小時。混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(30mg，14%產率)。
步驟B：N-((1S,4S)-4-((E)-4-胺基丁-2-烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁基酯(56mg,0.080mmol)之MeOH(2mL)溶液中添加濃HCl水溶液(0.2mL)。將混合物濃縮至乾並藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(48mg，99%產率)。
步驟C：N-((1S,4S)-4-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,4S)-4-((E)-4-胺基丁-2-烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(32mg,0.054mmol)及甲醛(37%於水中，1.0mL)之DCM(10mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(200mg,0.94mmol)並在室溫下攪拌16小時。向混合物中添加1M NH4OH水溶液及DCM。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(15mg，43% 產率)。MS(ESI)：C34H36N6O4S之計算質量為624.8；m/z測得為625.3[M+H]+。
實例78：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0219-1289
步驟A：甲基((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁基酯。在rt下將N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例25，100mg，0.20mmol)、(E)-4-(三級丁氧基羰基胺基)丁-2-烯酸(中間物34，43mg，0.20mmol)、HATU(114mg,0.300mmol)、及三乙胺(40mg,0.40mmol)之DMF(2mL)溶液攪拌4小時。反應混合物藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(71mg，50%產率)。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向甲基((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁基酯(71mg,0.10mmol)之MeOH(3mL)溶液中添加濃HCl水溶液(0.5mL)。將混合物濃縮至乾，並將殘餘物分散介於DCM與10% NH4OH水溶液之間。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(22mg，35%產率)。MS(ESI)：C33H34N6O4S之計算質量為610.7；m/z測得為611.3[M+H]+。
實例79：N-((1S,4S)-4-((E)-4-胺基丁-2-烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0220-1290
標題化合物係實例77步驟B之產物。MS(ESI)：C32H32N6O4S之計算質量為596.7；m/z測得為597.3[M+H]+。
實例80：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S)-3-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0220-1291
步驟A：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(3-側氧基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在室溫下將N-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例74，250mg，0.50mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(424mg,1.00mmol)之DCM(20mL)溶液攪拌16小時。將水及DCM添加至混合物中，隨後過濾。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(249mg，100%產率)。
步驟B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S)-3-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-(3-側氧基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(249mg,0.499mmol)及含甲胺之甲醇溶液(1.0mL)之DCM(8mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(318mg,1.50mmol)並在室溫下攪拌6小時。 將殘餘物分配在DCM與水間。將有機層收集，濃縮至乾，且藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(20mg，8%產率)。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD and DMSO-d6)：δ 8.09-8.03(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.05-7.01(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.90-6.86(m,1H),5.76-5.69(m,1H),4.42-4.34(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.43(s,3H),2.14-2.04(m,2H),2.00(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.54-1.46(m,1H)。
實例81：N-環戊基-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0221-1292
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)對N-環戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例28；794mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；67mg)。MS(ESI)：C27H24N4O3S之計算質量為484.6；m/z測得為484.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 9.53(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.33(m,2H),7.23-6.88(m,6H),6.01(d,J=5.4Hz,1H),5.71(d,J=7.2Hz,1H),4.36(q,J=7.1Hz,1H),2.18-2.02(m,5H),1.81-1.59(m,4H),1.51(ddq,J=13.5,8.6,6.7Hz,2H)。
實例82：N-環戊基-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0222-1293
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,30% MeOH)對N-環戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例28；794mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；67mg)。MS(ESI)：C27H24N4O3S之計算質量為484.6；m/z測得為484.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 9.53(s,1H),8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.25-6.91(m,6H),6.00(d,J=5.4Hz,1H),5.79(d,J=7.0Hz,1H),4.36(h,J=7.1Hz,1H),2.17-2.02(m,5H),1.79-1.62(m,4H),1.62-1.40(m,2H)。
實例83：N-((1S,4S)-4-羥基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0222-1294
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm，流動相：55% CO2,45% MeOH)對N-環戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例16，843mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；37mg)。MS(ESI)：C28H26N4O4S之計算質量為514.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 9.44(s,1H),8.34(d,J=5.4Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.27-6.91(m,7H),6.01(d,J=5.4Hz,1H),5.67(d,J=7.9Hz,1H),4.14-3.93(m,2H),2.13(s,3H),1.84-1.66(m,8H)。
實例84：N-((1S,4S)-4-羥基環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0223-1295
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm，流動相：55% CO2,45% MeOH)對N-環戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例16，843mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；35mg)。MS(ESI)：C28H26N4O4S之計算質量為514.6；m/z測得為514.2[M+H]+。
實例85：N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0223-1296
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm，流動相：70% CO2,30% EtOH)對N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例15；843mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；18mg)。MS(ESI)：C28H26N4O4S之計算質量為514.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.47(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.21-7.07(m,4H),7.07-6.91(m,2H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.38(d,J=7.9Hz,1H),4.05-3.85(m,1H),3.76-3.59(m,1H),2.20-2.00(m,7H),1.53-1.42(m,2H),1.42-1.28(m,2H),1.28-1.20(m,1H)。
實例86：N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0224-1297
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm，流動相：70% CO2,30% EtOH)對N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例15；843mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；18mg)。MS(ESI)：C28H26N4O4S之計算質量為514.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.47(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.50-7.35(m,2H),7.23-7.07(m,4H),7.06-6.90(m,2H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.37(d,J=7.9Hz,1H),4.02-3.85(m,1H),3.75-3.67(m,1H),2.14-2.02(m,7H),1.54-1.42(m,2H),1.42-1.29(m,2H),1.27-1.21(m,1H)。
實例87：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0224-1543
步驟A：N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例5之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1 獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(90mg,0.18mmol)及三乙胺(57mg,0.56mmol)之DCM(5mL)溶液中添加丙酸丙醯基酯(24mg,0.18mmol)並在室溫下攪拌2小時。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(53mg，51%產率)。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.15(s,1H),8.33-8.26(m,1H),8.25-8.12(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.38-7.29(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.98-5.89(m,1H),4.23-4.12(m,1H),4.00-3.88(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.08-2.01(m,5H),1.91-1.78(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.58-1.41(m,2H),0.97(t,J=7.6Hz,3H)。
實例88：N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0225-1299
向N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例87，步驟A之產物，90mg，0.18mmol)及三乙胺(57mg,0.56mmol)之DCM(5mL)溶液中添加乙酸酐(24mg,0.24mmol)並在室溫下攪拌2小時。混合物藉由急速 管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(53mg，53%產率)。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.16(s,1H),8.37-8.12(m,2H),7.95-7.87(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.97-5.87(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.99-3.90(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.03(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.78(s,3H),1.72-1.62(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.49-1.40(m,1H)。
實例89：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0226-1300
步驟A：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例7之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)對N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(29.5mg)進行掌性純化，以得到標題化合物 (呈*S阻轉異構物；10mg)。MS(ESI)：C35H32N6O4S之計算質量為632.7；m/z測得為632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.49-6.84(m,9H),6.08(d,J=5.5Hz,1H),4.14-3.88(m,2H),2.17-1.68(m,12H),1.38-1.18(m,3H),1.03-0.79(m,2H)。
實例90：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0227-1301
步驟A：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係使用實例19之步驟A至B來製備(43mg)。
步驟B：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)對N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例19；29.5mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；11mg)。MS(ESI)：C35H32N6O4S之計算質量為632.7；m/z測得為632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.49-6.87(m,9H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),4.11-3.89(m,2H),2.17-1.68(m,12H),1.37-1.23(m,3H),1.05-0.77(m,3H)。
實例91：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0228-1302
在室溫下在Ar下經由注射器向含有(1R,2R)-反-N-Boc-1,2-環戊烷二胺(306.6mg,1.531mmol)、二異丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)、及THF(4mL)的乾燥的具有攪拌棒之閃爍計數瓶中緩慢逐滴添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9，10mL，0.1M，1mmol)並在rt下攪拌。反應溶液中有沉澱物形成，將其過濾並用醚潤洗。將殘餘物溶解於DCM中，且添加過量之HCl之二
Figure 105140760-A0202-12-0228-883
烷溶液(4M,5mL)並在50℃下攪拌90min。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物溶解於DMSO並藉由HPLC純化，以得到標題化合物(189.1mg，38.94%產率)。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.6；m/z測得為486.1[M+H]+。
實例92：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0228-1303
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% EtOH)對5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,4S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例65；76mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構 物；33mg，17%產率)。MS(ESI)：C31H31N5O4S之計算質量為569.7；m/z測得為569.2[M+H]+。
實例93：5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0229-1304
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% EtOH)對5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,4S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例65；76mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；30mg，16%產率)。MS(ESI)：C31H31N5O4S之計算質量為569.7；m/z測得為569.2[M+H]+。
實例94：N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0229-1305
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% EtOH)對N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例64；103mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；36mg，19%產率)。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.7；m/z測得為555.2[M+H]+。
實例95：N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0230-1306
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% EtOH)對N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例64；103mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；36mg，19%產率)。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.7；m/z測得為555.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 9.48(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.49-7.34(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.13-7.05(m,2H),7.05-6.91(m,2H),6.03(d,J=5.4Hz,1H),5.62(dd,J=49.6,7.4Hz,2H),4.20-3.87(m,2H),2.13(s,3H),2.01(s,3H),1.93-1.81(m,4H),1.81-1.76(m,2H),1.74-1.68(m,2H)。
實例96：N-(rac-(1,3-順式)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0230-1307
步驟A：外消旋-三級丁基(3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸酯。在rt下在Ar下向含有外消旋-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯(295mg,1.48mmol)、THF(4mL)、及DIPEA(0.525mL,3mmol)的乾燥的具有攪拌 棒之閃爍計數瓶中緩慢(逐滴)添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9，10mL，0.1M，1mmol)。當LCMS顯示反應進行完成時，將反應濃縮至乾並溶解於DCM中。
步驟B：N-(rac-(1,3-順式)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在50℃下將含外消旋-(3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯之之HCl之二
Figure 105140760-A0202-12-0231-884
烷溶液(4M,5mL)溶液攪拌2hrs。將反應混合物濃縮至乾，溶解於DMF中，且藉由HPLC純化，以得到標題化合物(231.6mg，47.70%產率)。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.6；m/z測得為486.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.14(d,J=5.7Hz,1H),7.47-7.26(m,4H),7.22-7.02(m,5H),6.01(d,J=5.7Hz,1H),4.45-4.30(m,1H),3.61-3.51(m,1H),2.60-2.46(m,1H),2.21-1.60(m,5H)。
實例97：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；
Figure 105140760-A0202-12-0231-1308
步驟A：三級丁基((1S,2R)-2-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸酯。在rt下在Ar下向含有((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(301.2mg,1.504mmol)、THF(4mL)、及二異丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)的乾燥的具有攪拌棒之閃爍計數瓶中緩慢(逐滴)添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9，10mL，0.1M，1mmol)。藉由LCMS監測反應進度。沉澱物形成，過濾並用醚潤洗。
步驟B：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將步驟A之沉澱物溶解於DCM中，且添加過量之HCl之二
Figure 105140760-A0202-12-0232-885
烷溶液(4M,5mL)並在50℃下攪拌90min。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物溶解於DMF並藉由HPLC純化，以得到標題化合物(142.3mg，29.31%產率)。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.6；m/z測得為486.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.24(s,1H),7.48-7.27(m,4H),7.24-7.03(m,6H),6.11(s,1H),4.59-4.38(m,1H),3.78-3.58(m,1H),2.22-2.06(m,2H),1.98-1.65(m,4H)。
實例98：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0232-1309
步驟A：三級丁基((1R,2S)-2-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸酯。在rt下在Ar下向含有(1R,2S)-2-胺基-1-(N-Boc-胺基)環戊烷(296.5mg,1.480mmol)、THF(4mL)、及二異丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)的乾燥的具有攪拌棒之閃爍計數瓶中緩慢(逐滴)添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9，10mL，0.1M，1mmol)。藉由LCMS監測反應進度。沉澱物形成，過濾並用醚潤洗。
步驟B：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將步驟A之沉澱物溶解於 DCM中，且添加過量之HCl之二
Figure 105140760-A0202-12-0233-886
烷溶液(4M,5mL)並在50℃下攪拌90min。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物溶解於DMF並藉由HPLC純化，以得到標題化合物(126.6mg，26.07%產率)。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.6；m/z測得為486.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.15(d,J=5.6Hz,1H),7.48-7.24(m,4H),7.21-7.04(m,5H),6.02(d,J=5.7Hz,1H),4.56-4.43(m,1H),3.62-3.51(m,1H),2.28-2.05(m,2H),2.04-1.58(m,4H)。
實例99：N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0233-1310
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm，流動相：70% CO2,30% EtOH)對N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例66；100mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*S阻轉異構物；30mg，17%產率)。MS(ESI)：C30H31N5O3S之計算質量為541.7；m/z測得為541.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.27(s,0H),7.23-7.06(m,4H),7.03-6.89(m,2H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),5.82(d,J=7.9Hz,1H),4.18(dq,J=6.7,3.8Hz,1H),2.33(s,6H),2.13(s,4H),1.92-1.55(m,8H)。
實例100：N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0234-1311
經由掌性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm，流動相：70% CO2,30% EtOH)對N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例66；100mg)進行掌性純化，以得到標題化合物(呈*R阻轉異構物；32mg，18%產率)。MS(ESI)：C30H31N5O3S之計算質量為541.7；m/z測得為541.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.35(d,J=5.4Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),7.27(s,1H),7.25-7.06(m,4H),7.06-6.92(m,2H),6.01(d,J=5.4Hz,1H),5.70(d,J=7.9Hz,1H),4.22-4.08(m,1H),2.31(s,6H),2.13(s,4H),1.92-1.63(m,8H)。
實例101：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0234-1312
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯(中間物37)來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.16(s,1H),8.33-8.27(m,1H),8.26-8.10(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.13-7.08(m,2H),7.08- 7.05(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.25-6.16(m,1H),6.10-6.04(m,1H),5.97-5.90(m,1H),5.58-5.52(m,1H),4.26-4.15(m,1H),4.09-3.98(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.04(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.56-1.47(m,1H)。
實例102：N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0235-1313
向2-(二甲基胺基)乙酸(32mg,0.31mmol)、HATU(119mg,0.313mmol)、及三乙胺(95mg,0.94mmol)於DMF(3mL)中之混合物中添加N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例87，步驟A之產物，156mg，0.312mmol)並在rt下攪拌1小時。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以產生標題化合物(59mg，96%產率)。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.4[M+H]+。
實例103：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0235-1314
步驟A：甲基(2-(((1R,3S)-3-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯。向Boc-肌胺酸(31mg,0.16mmol)、HATU(61mg,0.16mmol)、及三乙胺(49mg,0.48mmol)於DMF(3mL)中之混合 物中添加N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例87，步驟A之產物，80mg，0.16mmol)並在rt下攪拌1小時。混合物藉由急速管柱層析法純化，以產生標題化合物(107mg，100%產率)。
步驟B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將甲基(2-(((1R,3S)-3-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯(107mg,0.16mmol)之濃HCl(1mL)及MeOH(5mL)溶液濃縮至乾。將殘餘物分溶於1M NH3水溶液與DCM之間。將有機層收集並藉由急速管柱層析法純化，以產生標題化合物(57mg，63%產率)。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.4[M+H]+。
實例104：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0236-1315
步驟A：三級丁基((1S,2R)-2-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸酯。在Ar下向乾燥的含有攪拌棒之閃爍計數瓶中添加N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(301.2mg,1.504mmol)、THF(4mL)、及二異丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)。將4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三 吖苊-2-羰基氯(中間物9，10mL，0.1M，1mmol)逐滴添加至上述反應溶液中。將形成之固體沉澱物過濾並用醚潤洗。該產物不再進一步純化，直接於下一步驟中使用。
步驟B：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將((1S,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯溶解於DCM中，且添加過量之HCl之二
Figure 105140760-A0202-12-0237-887
烷溶液(4M,5mL)並在50℃下反應90min。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物溶解於DMF並藉由鹼性逆相HPLC純化，以產生標題化合物(142mg，29.3%產率)。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在氬氣下，向烘箱乾燥之微波小瓶中添加N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(45.8mg,0.094mmol)、DCM(1.0mL)、及三乙胺(0.067mL,0.47mmol)。將小瓶於冰/丙酮浴中冷卻至-20℃，且在10至15min內逐滴添加0.17mL丙-2-烯醯氯之DCM溶液(0.5mL於10mL DCM中)，隨後使其在5min內緩慢升溫至rt。將反應混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由鹼性逆相HPLC純化，以產生標題化合物(7.6mg，15%產率)。MS(ESI)：C29H25N5O4S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.26(s,1H),7.49-7.27(m,4H),7.27-7.04(m,5H),6.38-6.04(m,3H),5.61(dd,J=10.2,1.9Hz,1H),4.51-4.38(m,2H),2.16-1.99(m,2H),1.99-1.55(m,4H)。
實例105：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0238-1316
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯代替((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.30-7.24(mz,1H),7.21-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.29-6.15(m,2H),6.05(d,J=5.5Hz,1H),5.65-5.58(m,1H),4.33-4.16(m,2H),2.23-2.09(m,5H),1.87-1.75(m,2H),1.72-1.51(m,2H)。
實例106：5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0238-1317
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物19)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O3S之計算質量為537.6；m/z測得為538.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.94(s,1H),8.33-8.22(m,1H),7.87-7.73(m,4H),7.70-7.64(m,3H),7.48-7.40(m,3H),7.39-7.34(m,1H),6.45-6.34(m,1H),6.16- 6.08(m,1H),6.08-6.01(m,1H),5.62-5.52(m,1H),4.27-4.11(m,1H),4.07-3.96(m,1H),1.76-1.60(m,4H),1.59-1.50(m,2H),1.44-1.31(m,2H)。
實例107：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0239-1544
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.31-6.14(m,2H),6.04(d,J=5.6Hz,1H),5.65-5.56(m,1H),4.48-4.33(m,2H),2.17-2.03(m,5H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.60(m,3H)。
實例108：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0239-1319
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中 間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.97(s,1H),8.36-8.24(m,1H),7.96-7.71(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.04(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.45-6.33(m,1H),6.18-6.08(m,1H),6.00-5.88(m,1H),5.62-5.53(m,1H),4.28-4.12(m,1H),4.06-3.98(m,1H),2.04(s,3H),1.76-1.61(m,4H),1.59-1.51(m,2H),1.43-1.32(m,2H)。
實例109：N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0240-1320
標題化合物係以類似於實例104之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及外消旋-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H25N5O4S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.54(s,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.50-7.34(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.10(m,5H),6.41(dd,J=16.8,1.3Hz,1H),6.16-6.04(m,2H),5.69(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),4.41-4.35(m,1H),4.27-4.04(m,1H),3.79-3.49(m,1H),2.46-1.75(m,6H)。
實例110：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0241-1321
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H29N5O4S之計算質量為519.6；m/z測得為520.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29(d,J=5.4Hz,1H),7.29-7.11(m,1H),7.06-6.82(m,2H),6.37-6.15(m,2H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.76-5.52(m,1H),4.72-4.58(m,1H),4.44-4.11(m,2H),2.58-2.40(m,1H),2.19-1.95(m,5H),1.88-1.71(m,2H),1.68-1.54(m,1H),1.40-1.30(m,6H)。
實例111：N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0241-1322
向經攪拌之N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例67，步驟A之產物，100mg，0.2mmol)之DMF(3mL)溶液中添加2-(二甲基胺基)乙酸(22mg,0.16mmol)、HATU(75mg,0.20mmol)、及三乙胺(40mg,0.40mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。將反應混合物濃縮至乾，並將殘留物分配介於乙酸乙酯和水間。將有機層分離、用鹽水振盪、且經 由無水Na2SO4乾燥。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(59mg，50%產率)。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.04(d,J=5.5Hz,1H),4.39-4.11(m,2H),3.04-2.88(m,2H),2.29-2.25(m,6H),2.18-2.06(m,5H),1.87-1.74(m,2H),1.75-1.50(m,2H)。
實例112：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0242-1323
步驟A：甲基(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯。向經攪拌之N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例67，步驟A之產物，80mg，0.16mmol)之DMF(3mL)溶液中添加2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基乙酸(36mg,0.16mmol)、HATU(73mg,0.19mmol)、及二異丙基乙胺(45mg,0.35mmol)。在室溫下將所生成的混合物攪拌整夜。將反應混合物濃縮至乾，並將殘留物分配介於乙酸乙酯和水間。將有機層分離、用鹽水振盪、且經由無水Na2SO4乾燥。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(70mg，65%產率)。
步驟B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在室溫下將甲基(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯(70mg,0.10mmol)之濃HCl(2mL)及MeOH(15mL)溶液攪拌約2小時。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(56mg，87%產率)。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(s,1H),8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),4.32-4.16(m,2H),3.66(s,2H),2.61(s,3H),2.21-2.04(m,5H),1.91-1.76(m,2H),1.75-1.52(m,2H)。
實例113：N-((1R,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0243-1324
標題化合物係以類似於實例112之方式，在步驟A中使用2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.49(s,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.06(d,J=5.5Hz,1H),4.29- 4.15(m,2H),3.57(s,2H),2.25-2.05(m,5H),1.90-1.76(m,2H),1.72-1.52(m,2H)。
實例114：N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0244-1325
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.28(d,J=5.0Hz,1H),7.46-7.31(m,2H),7.30-7.20(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.09-6.98(m,3H),6.97-6.89(m,1H),6.35-6.12(m,2H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),5.68-5.52(m,1H),4.48-4.32(m,2H),2.24-1.99(m,5H),1.96-1.81(m,1H),1.81-1.54(m,3H)。
實例115：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0244-1326
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物 1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.49(s,1H),8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.34-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.04(d,J=5.6Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),3.78-3.69(m,1H),2.21-2.11(m,2H),2.09(s,3H),2.01-1.86(m,2H),1.80-1.67(m,2H)。
實例116：N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0245-1327
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.01(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.27-6.16(m,2H),6.04(d,J=5.5Hz,1H),5.66-5.57(m,1H),4.33-4.15(m,2H),2.23-2.05(m,5H),1.86-1.72(m,2H),1.70-1.52(m,2H)。
實例117：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0246-1328
步驟A：三級丁基((1R,3S)-3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸酯。在Ar下向乾燥的含有攪拌棒之閃爍計數瓶中添加((1R,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(309.3mg,1.544mmol)、二異丙基乙胺(0.50mL,2.9mmol)、及THF(4mL)。接著，在室溫下經由注射器緩慢添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9，10mL，0.1M，1mmol)持續1小時。反應藉由gilson酸性逆相HPLC純化。
步驟B：N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將三級丁基((1R,3S)-3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸酯溶解於DCM(5mL)及2M HCl之醚溶液(5mL)中並在rt下攪拌一夜(20小時)。將反應過濾，並將沉澱物用DCM潤洗。殘餘物溶解於甲醇中，並添加乙腈。反應濃縮至乾並凍乾，以得到標題化合物(252.1mg，經由兩個步驟51.9%)。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.57；m/z測得為486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35(d,J=5.6Hz,1H),7.48-7.36(m,4H),7.24-7.08(m,6H),6.21(d,J=5.6Hz,1H),4.38-4.30(m,1H),3.73-3.62(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.21-1.76(m,5H)。
步驟C：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在Ar下向乾燥的含有 攪拌棒之閃爍計數瓶中添加N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(112.7mg,0.232mmol)、DCM(3.38mL)、及三乙胺(0.225mL,1.62mmol)。將白色懸浮液於冰/丙酮浴中冷卻至約-20℃。向溶液中緩慢添加呈DCM溶液之丙-2-烯醯氯(0.0187mL,0.22mmol)(0.5mL於10mL中，添加0.37mL此溶液)。在攪拌下讓反應物回溫至室溫然後攪拌10h。將反應濃縮至乾，且將殘餘物溶解於甲醇中，並藉由鹼性逆相HPLC於dionex管柱上純化，以得到標題化合物(16.3mg，13.0%產率)。MS(ESI)：C29H25N5O4S之計算質量為539.6；m/z測得為540.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.54(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.29(s,1H),7.25-7.04(m,6H),6.48-6.25(m,2H),6.21-6.03(m,2H),5.70(d,J=10.3Hz,1H),4.48-4.00(m,2H),2.57-2.40(m,1H),2.05(d,J=4.3Hz,1H),1.99-1.81(m,4H)。
實例118：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0247-1329
標題化合物係以類似於實例104之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及((1S,2R)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=7.7Hz,1H),7.41(dddd,J=10.7,8.7,6.4,2.1Hz,4H),7.22-7.05(m,5H),6.49-6.35(m,1H),6.27(dd,J=17.0,1.9Hz,1H), 6.23-6.09(m,1H),5.67(dd,J=10.3,1.8Hz,1H),4.41(s,1H),4.18(s,1H),1.89-1.44(m,9H)。
實例119：N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0248-1330
標題化合物係以類似於實例104之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及1-N-boc-順式-1,4-環己基二胺來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.24(m,1H),7.43-7.36(m,4H),7.20-7.13(m,3H),7.13-7.09(m,2H),6.38-6.28(m,1H),6.27-6.14(m,2H),5.75-5.57(m,1H),4.05-3.88(m,1H),1.92-1.64(m,8H)。
實例120：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0248-1331
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量 為499.6；m/z測得為500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.50(s,1H),8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.11-7.04(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.31-4.18(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.31-2.15(m,2H),2.10(s,3H),1.94-1.82(m,3H),1.79-1.67(m,1H)。
實例121：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0249-1332
標題化合物係以類似於實例104步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及N-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物45)來製備。MS(ESI)：C29H25N5O4S之計算質量為539.6；m/z測得為540.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.54(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.29-7.28(m,1H),7.27(s,2H),7.25-7.02(m,6H),6.41(dd,J=16.9,1.3Hz,1H),6.19-5.91(m,2H),5.70(dd,J=10.3,1.3Hz,1H),4.47-4.31(m,1H),4.18-4.00(m,1H),2.74-1.77(m,6H)。
實例122：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0250-1333
步驟A：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在rt下將N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(70mg,0.14mmol)、2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸(26mg,0.14mmol)、三乙胺(28mg,0.28mmol)、及HATU(53mg,0.14mmol)之DMF(3mL)溶液攪拌3h。添加水並將沉澱物過濾，以得到淡黃色固體。將固體溶解於MeOH(2mL)及HCl(2mL)中並在50℃下加熱30min。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化以得到標題化合物(62mg，98%產率)。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(s,1H),8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),4.49-4.35(m,2H),3.68(s,2H),2.62(s,3H),2.14-1.99(m,5H),1.96-1.86(m,1H),1.80-1.61(m,3H)。
實例123：N-((1S,2S)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0251-1334
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用2-(二甲基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.01-6.89(m,1H),6.04(d,J=5.6Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),4.22-4.12(m,1H),3.02-2.89(m,2H),2.26(s,6H),2.16-2.07(m,5H),1.86-1.75(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.62-1.51(m,1H)。
實例124：N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0251-1335
標題化合物係以類似於實例104之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及N-[(1R,2S)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.46-7.34(m,4H),7.22-7.06(m,5H),6.49-6.36(m,1H),6.31-6.25(m,1H),6.18(d,J=5.6Hz,1H),5.67(dd,J=10.2,1.8Hz,1H),4.45-4.37(m,1H),4.21-4.08(m,1H),1.89-1.41(m,9H)。
實例125：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0252-1336
步驟A：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2S)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例122步驟B之方式，使用2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸來製備。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.2[M+H]+。
實例126：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；
Figure 105140760-A0202-12-0253-1337
標題化合物係以類似於實例104步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.54(s,1H),8.15(d,J=5.6Hz,1H),7.49-7.24(m,4H),7.19-7.08(m,3H),7.08-7.03(m,2H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),4.33-4.24(m,1H),3.66-3.53(m,1H),1.93-1.38(m,9H)。
實例127：N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0253-1338
標題化合物係以類似於實例104之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H25N5O4S之計算質量為539.6；m/z測得為540.1[M+H]+。
實例128：N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0254-1339
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟B中使用2-(二甲基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.21(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.04(d,J=5.5Hz,1H),4.47-4.34(m,2H),3.16(s,2H),2.36(s,6H),2.13-2.02(m,5H),1.95-1.85(m,1H),1.79-1.59(m,3H)。
實例129：N-((1R,2S)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0254-1340
標題化合物係以類似於實例122步驟B之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例125，步驟A之產物)及2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]+。
實例130：N-((1S,2S)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0255-1341
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)胺基甲酸來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.03(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.29(m,2H),7.20-7.06(m,4H),7.04-6.99(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.76(d,J=5.6Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.25-3.19(m,2H),2.27-2.13(m,2H),2.10(s,3H),1.88-1.74(m,3H),1.64-1.50(m,1H)。
實例131：N-((1R,2S)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0255-1342
於冰浴中向N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例115，52.0mg，0.104mmol)及三乙胺(21mg,0.21mmol)之DCM(10mL)溶液中 添加2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(57mg,0.21mmol)，隨後在rt下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾，且將殘餘物溶解於HCl(2mL)及MeOH(mL)中並加熱至50℃，並且攪拌30min。將反應混合物濃縮至乾並藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(43mg，97%產率)。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.48(s,1H),8.26(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.00(d,J=5.6Hz,1H),4.47-4.35(m,2H),3.60(s,2H),2.16-2.08(m,4H),2.07-2.00(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.78-1.64(m,3H)。
實例132：N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0256-1343
標題化合物係以類似於實例122步驟B之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例125，步驟A之產物)及2-(二甲基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C32H34N6O4S之計算質量為598.7；m/z測得為599.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.24-8.20(m,1H),8.20-8.09(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.11-7.07(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.95-6.91(m,1H),5.88- 5.82(m,1H),4.13-4.03(m,2H),3.22-3.19(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.29(s,6H),2.02(s,3H),1.74-1.59(m,4H),1.55-1.49(m,1H),1.47-1.33(m,3H)。
實例133：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0257-1344
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.03(d,J=5.6Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.17-7.11(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.06-6.99(m,1H),6.97-6.91(m,1H),5.75(d,J=5.7Hz,1H),4.37-4.23(m,1H),4.22-4.04(m,1H),3.17-3.13(m,2H),2.31(s,3H),2.26-2.12(m,2H),2.09(s,3H),1.91-1.74(m,3H),1.61-1.49(m,1H)。
實例134：N-((1S,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0257-1345
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙醯氯來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.23(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.31(m,2H),7.30-7.19(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.10-7.00(m,3H),6.97-6.92(m,1H),5.97(d,J=5.6Hz,1H),4.25-4.08(m,2H),2.18-2.08(m,5H),1.91(s,3H),1.86-1.74(m,2H),1.73-1.63(m,1H),1.61-1.43(m,1H)。
實例135：N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0258-1346
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.03(d,J=5.7Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.19-7.04(m,4H),7.04-7.00(m,1H),6.98-6.89(m,1H),5.76(d,J=5.6Hz,1H),4.03-3.91(m,1H),3.26-3.19(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.10(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.82-1.66(m,3H),1.50-1.39(m,1H)。
實例136：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0259-1347
向N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例125，步驟A之產物，77mg，0.15mmol)及三乙胺(46mg,0.45mmol)之DCM(5mL)溶液中添加乙酸酐(15mg,0.15mmol)並在室溫下攪拌2小時。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到標題化合物(64mg，77%產率)。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.96(s,1H),8.36-8.22(m,1H),7.82-7.64(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.39-7.28(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.01-5.86(m,1H),4.14-4.01(m,1H),4.01-3.93(m,1H),2.03(s,3H),1.87(s,3H),1.70-1.58(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.40-1.29(m,2H)。
實例137：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0259-1348
步驟A：5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1之方式，在步驟A中使用2-氯-1-氟-4-硝基苯來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H24ClN5O3S之計算質量為534.0；m/z測得為534.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.16-8.10(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.05-6.00(m,1H),4.45-4.38(m,1H),3.42-3.33(m,1H),1.91-1.77(m,4H),1.76-1.66(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.52-1.43(m,1H)。
實例138：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0260-1349
標題化合物係以類似於實例136之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例115)來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.20-7.12m,1H),7.12-7.02(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.04(d,J=5.4Hz,1H),4.40-4.29(m, 2H),2.11(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.93(s,3H),1.89-1.82(m,1H),1.75-1.62(m,3H)。
實例139：N-((1R,3R)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0261-1350
標題化合物係以類似於實例104步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及(1R,3R)-3-胺基環己醇來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.55(s,1H),8.36(s,1H),7.47-7.35(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.23-7.04(m,5H),6.21(s,1H),5.43(d,J=7.8Hz,1H),4.49-4.29(m,1H),4.29-4.13(m,2H),3.82-3.56(m,0H),2.66-2.28(m,1H),2.12-1.80(m,3H),1.77-1.52(m,4H),1.47-1.17(m,1H)。
實例140：N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0261-1351
標題化合物係以類似於實例104步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及(1S,2R)-2-胺基環戊醇來製備。MS(ESI)：C26H22N4O4S之計算質量為 486.6；m/z測得為487[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.47-7.32(m,4H),7.26-7.03(m,5H),6.17(d,J=5.6Hz,1H),4.31-4.05(m,2H),2.11-1.53(m,7H)。
實例141：5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0262-1352
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物19)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O2S之計算質量為483.6；m/z測得為484.2[M+H]+。
實例142：N-((1R,3S)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0262-1353
標題化合物係以類似於實例104步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及(1R,3R)-3-胺基環己醇來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.52(s,1H),8.38(s,1H),7.48-7.38(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.23-7.07(m,5H),6.21(s,1H),4.19(s,1H),4.05(s,1H),3.42(s,3H),2.14-2.01(m,1H),1.98-1.40(m,7H)。
實例143：N-((1S,3S)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0263-1354
標題化合物係以類似於實例104步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及(1S,3S)-3-胺基環己醇來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.64(s,1H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.24-7.08(m,5H),6.25(d,J=5.9Hz,1H),5.65(d,J=7.8Hz,1H),4.44-4.29(m,1H),4.21(s,1H),2.16-1.29(m,9H)。
實例144：5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0263-1355
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物19)及(1R,2R)-2-胺基環戊醇來製備，當使用(1R,2R)-2-胺基環戊醇時不需要使用HCl脫除保護基。MS(ESI)：C26H22N4O3S之計算質量為470.5；m/z測得為471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.10(s,1H),8.31-8.26(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.79-7.76(m,1H), 7.70-7.67(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.48-7.43(m,3H),7.39-7.34(m,1H),6.07-6.03(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.02-3.94(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.67-1.59(m,2H),1.53-1.41(m,2H)。
實例145：N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0264-1356
標題化合物係以類似於實例104步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及N-(4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為[M+H]+。
實例146：N-(反-(1R,4R)-4-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0264-1357
標題化合物係以類似於實例104步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及反-N-Boc-1,4-環己二胺來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.49-7.35(m,4H),7.23-7.05(m,5H),6.18(d,J=5.6Hz,1H),3.90(ddt,J=11.7,7.7,4.0Hz,1H),3.17-3.02(m,1H),2.10(dq,J=13.9,4.3Hz,4H),1.68-1.39(m,4H)。
實例147：反-N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0265-1358
標題化合物係以類似於實例104步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及反-N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.6；m/z測得為486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.21(d,J=5.6Hz,1H),7.47-7.30(m,4H),7.25-7.03(m,5H),6.09(d,J=5.6Hz,1H),4.60-4.43(m,1H),3.90-3.59(m,1H),2.35-2.05(m,4H),1.84-1.56(m,2H)。
實例148：N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0265-1359
標題化合物係以類似於實例104步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.6；m/z測得為486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.43(s,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.73-7.62(m,4H),7.47-7.38(m,3H),7.37-7.31(m,1H),6.19(d,J=5.6Hz, 1H),4.67-4.50(m,1H),3.70-3.58(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.27-3.15(m,1H),2.92(s,3H),2.60-2.45(m,1H),2.30-2.15(m,1H)。
實例149：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0266-1360
標題化合物係以類似於實例104步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.17(d,J=5.6Hz,1H),7.50-7.23(m,4H),7.23-6.97(m,5H),6.04(d,J=5.7Hz,1H),4.01-3.79(m,1H),3.08-2.94(m,1H),2.22-1.75(m,4H),1.62-1.23(m,4H)。
實例150：三級丁基((1R,3S)-3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸酯。
Figure 105140760-A0202-12-0266-1361
標題化合物係以類似於實例104步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)： C31H31N5O5S之計算質量為585.7；M/z測得為486.1(減Boc基團)[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=5.6Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.06(m,5H),6.13(d,J=5.3Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),4.48-4.34(m,1H),3.85-3.72(m,1H),2.53-2.35(m,1H),2.04-1.64(m,6H),1.50(s,9H),1.45-1.43(m,1H)。
實例151：三級丁基反-((1R,4R)-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯。
Figure 105140760-A0202-12-0267-1362
標題化合物係以類似於實例104步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及反-N-Boc-1,4-環己二胺來製備。MS(ESI)：C32H33N5O5S之計算質量為599.7；m/z測得為600.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.48(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.23-7.08(m,5H),6.17(d,J=5.6Hz,1H),5.35(d,J=7.9Hz,1H),4.51-4.31(m,1H),3.90(s,1H),3.47(s,1H),2.19-1.99(m,5H),1.52-1.15(m,14H)。
實例152：N-((1-羥基環己基)甲基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0267-1363
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物2)及1-胺基甲基-1-環己醇鹽酸鹽來製備，在步驟A中未用HCl進行脫除保護基步驟。MS(ESI)：C28H26N4O4S之計算質量為514.6；m/z測得為515.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.55(s,1H),8.33(s,1H),8.02(s,1H),7.45-7.34(m,2H),7.36-7.25(m,2H),7.23-7.06(m,5H),6.39(t,J=5.9Hz,1H),6.14(s,1H),3.46(d,J=5.7Hz,2H),2.96(s,2H),1.63-1.45(m,7H),1.35(q,J=10.0,8.3Hz,1H)。
實例153：N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0268-1364
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟A中使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸來製備。MS(ESI)：C30H36N6O4S之計算質量為576.7；m/z測得為577.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.48(s,1H),8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.28-7.13(m,1H),7.01-6.86(m,2H),6.84-6.68(m,1H),6.34-6.16(m,1H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),4.74-4.58(m,1H),4.43-4.29(m,1H),4.25-4.13(m,1H),3.67-3.51(m,2H),2.60(s,6H),2.55-2.40(m,1H),2.10(s,3H),2.07-1.95(m,2H),1.92-1.71(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.42-1.27(m,6H)。
實例154：N-((1S,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0269-1365
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.41(s,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.04(d,J=5.6Hz,1H),4.51-4.31(m,2H),3.77-3.55(m,2H),2.19-1.99(m,5H),1.98-1.83(m,1H),1.80-1.60(m,3H)。
實例155：N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0269-1366
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用2-(二甲基胺基)乙酸 來製備。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36(s,1H),8.33-8.24(m,1H),7.46-7.31(m,2H),7.28-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.11-6.99(m,3H),6.99-6.89(m,1H),6.13-5.95(m,1H),4.50-4.27(m,2H),3.61-3.38(m,2H),2.70-2.38(m,6H),2.20-1.95(m,5H),1.94-1.53(m,4H)。
實例156：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0270-1546
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.42(s,1H),8.29(d,J=5.4Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.01(m,3H),6.99-6.91(m,1H),6.04(d,J=5.6Hz,1H),4.51-4.33(m,2H),3.77-3.55(m,2H),2.63(s,3H),2.17-1.98(m,5H),1.97-1.84(m,1H),1.80-1.60(m,3H)。
實例157：N-((1S,3R)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0271-1368
標題化合物係以類似於實例104步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及(1R,3S)-3-胺基-環己醇鹽酸鹽來製備。MS(ESI)：C27H24N4O4S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.47(s,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.27(m,4H),7.22-6.99(m,5H),6.75(s,1H),6.13(d,J=5.4Hz,1H),4.27-3.94(m,2H),2.18-1.20(m,9H)。
實例158：N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0271-1369
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟A中使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用2-(二甲基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C28H34N6O4S之計算質量為550.7；m/z測得為552.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(s,1H),8.29(d,J=4.9Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.91(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.02(d,J=5.0Hz,1H),4.73-4.60(m,1H),4.38-4.10(m,2H),3.47(s,2H),2.63(s,6H),2.51-2.37(m,1H),2.11(s,3H),2.07-1.93(m,2H),1.91-1.71(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.41-1.29(m,6H)。
實例159：4-側氧基-(2-苯基吡啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0272-1370
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H22N6O2S之計算質量為470.55；m/z測得為471.1[M+H]+。
步驟B：4-側氧基-(2-苯基吡啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(50mg,0.11mmol)及催化量的DMAP之DCM(25mL)溶液中添加丙酸酐(21mg,0.16mmol)並在rt下攪拌20min。將反應濃縮至乾，並將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(28mg，48%產率)。MS(ESI)：C28H26N6O3S之計算質量為526.6；m/z測得為527.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.85(d,J=5.2Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),8.10-7.95(m,3H),7.57-7.36(m,4H),6.29(d,J=5.6Hz,1H),4.45-4.25(m,2H),2.27-2.15(m,2H),2.13-1.94(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.79-1.54(m,3H),1.08(t,J=7.6Hz,3H)。
實例160：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0273-1371
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H29N5O3S之計算質量為479.6；m/z測得為480.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(s,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),7.29-7.13(m,1H),7.01-6.86(m,2H),6.06-5.96(m,1H),4.73-4.58(m,1H),4.47-4.31(m,1H),3.68-3.53(m,1H),2.19-1.98(m,3H),1.95-1.65(m,6H),1.61-1.47(m,2H),1.42-1.29(m,6H)。
實例161：5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0273-1372
標題化合物係以類似於實例122之方式，在步驟A中使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸來製備。MS(ESI)：C27H32N6O4S之計算質量為536.6；m/z測得為537.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(s,1H),8.30(d,J=5.4Hz,1H),7.30-7.12(m,1H),7.04-6.83(m,2H),6.02(d,J=5.4Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),4.47-4.26(m, 1H),4.22-4.08(m,1H),3.70(s,2H),2.67(s,3H),2.55-2.40(m,1H),2.17-1.97(m,5H),1.90-1.58(m,3H),1.39-1.27(m,6H)。
實例162：N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0274-1373
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例159步驟B之方式，使用乙酐來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.37-8.25(m,1H),7.45-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.12-6.02(m,1H),4.42-4.27(m,2H),2.14-2.09(m,3H),2.08-1.96(m,2H),1.95-1.91(m,3H),190-1.81(m,1H),1.79-1.58(m,3H)。
實例163：三級丁基((1S,4S)-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸酯。
Figure 105140760-A0202-12-0275-1374
標題化合物係以類似於實例104步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及1-N-Boc-順式-1,4-環己基二胺來製備。MS(ESI)：C32H33N5O5S之計算質量為599.7；m/z測得為600.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.46(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.22-7.02(m,5H),6.16(d,J=5.5Hz,1H),5.46(d,J=7.6Hz,1H),4.69-4.52(m,1H),4.19-3.95(m,1H),3.82-3.62(m,1H),1.95-1.60(m,9H),1.46(s,9H)。
實例164：N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0275-1375
標題化合物係以類似於實例104步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9)及((1R,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.6；m/z測得為486.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.35(d,J=5.6Hz,1H),7.48-7.36(m,4H),7.24-7.08(m,6H),6.21(d,J=5.6Hz,1H),4.38-4.30(m,1H),3.73-3.62(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.21-1.76(m,5H)。
實例165：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0276-1376
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H29N5O4S之計算質量為519.6；m/z測得為520.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.28-8.22(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.97-6.87(m,2H),6.32-6.14(m,2H),6.01-5.95(m,1H),5.63-5.57(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.46-4.34(m,2H),2.16-1.99(m,5H),1.97-1.84(m,1H),1.82-1.59(m,3H),1.37-1.29(m,6H)。
實例166：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0276-1377
步驟A：三級丁基((1R,2S)-2-(5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸酯。向5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三 吖苊-2-羧酸(中間物13，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物；400mg，0.95mmol)、((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(382mg,1.9mmol)、DIPEA(1.6mL,9.5mmol)之DMF(3.8mL)溶液中逐滴添加1-丙烷膦酸酐(T3P®)(3.17mL,4.76mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。向反應混合物中添加水及EtOAc。將有機層分離，用水及鹽水洗滌。將水溶液以EtOAc反萃取，且將合併之有機物乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，20至100%的EtOAc/己烷)以得出標題化合物(395mg,68%)。
步驟B：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在室溫下將((1R,2S)-2-(5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(395mg,0.65mmol)之HCl(4M於二
Figure 105140760-A0202-12-0277-888
烷中，0.82mL)溶液攪拌1h。添加醚，並將反應混合物攪拌15min。將所得固體過濾並在減壓下乾燥，以得到標題化合物(272mg,77%)。MS(ESI)：C25H23N7O3S之計算質量為501.56；m/z測得為502.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.57(s,1H),8.51(d,J=5.9Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,2H),6.50(d,J=6.0Hz,1H),4.50(q,J=6.6Hz,1H),3.78(q,J=6.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.23-2.13(m,2H),2.05-1.91(m,2H),1.84-1.72(m,2H)。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向含有N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例254，100mg，0.186mmol)、DMF(1.86mL)、丙烯酸(0.103mL,1.49mmol)、及二異丙基乙胺 (0.16mL,0.93mmol)，在N2下攪拌之40mL小瓶中逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.11mL,1.86mmol,5eq)。1h後，再添加5eq 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.11mL,1.86mmol)。15分鐘後，將反應物用EtOAc萃取並用水及鹽水洗滌。使用更多EtOAc萃取水溶液，將合併之有機相經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到標題化合物(23.9mg，23.1%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.52(s,1H),8.40-8.31(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.26-7.23(m,2H),6.29(dd,J=17.1,10.0Hz,2H),6.23-6.17(m,1H),5.62(d,J=11.9Hz,1H),4.48-4.37(m,2H),2.33(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.83-1.63(m,3H)。
實例167：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0278-1378
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物23)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備，未採用利用HCl脫除保護基的步驟。MS(ESI)：C27H23N7O3S之計算質量為525.6；m/z測得為526.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.26(s,1H), 9.38(s,1H),8.42-8.32(m,2H),8.25-8.16(m,2H),7.93-7.74(m,2H),7.62-7.54(m,3H),6.57-6.49(m,1H),6.27-6.16(m,1H),6.10-6.02(m,1H),5.60-5.49(m,1H),4.37-4.19(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.67-1.57(m,2H)。
實例168：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0279-1379
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O3S之計算質量為538.6；m/z測得為539.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.90-8.82(m,1H),8.36-8.27(m,1H),8.06-8.01(m,3H),7.52-7.43(m,4H),6.47-6.36(m,1H),6.33-6.22(m,2H),5.69-5.63(m,1H),4.47-4.36(m,1H),4.22-4.10(m,1H),1.83-1.62(m,6H),1.58-1.46(m,2H)。
實例169：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0279-1380
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N- [(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.09-7.95(m,3H),7.54-7.40(m,4H),6.41-6.10(m,3H),5.60(dd,J=9.8,2.2Hz,1H),4.49-4.29(m,2H),2.17-1.98(m,2H),1.97-1.83(m,1H),1.82-1.57(m,3H)。
實例170：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0280-1381
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.29(d,J=5.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.27-7.15(m,3H),6.95(s,2H),5.99(d,J=5.4Hz,1H),5.28(s,1H),4.17(q,J=6.9Hz,1H),4.04-3.99(m,4H),3.49-3.42(m,1H),2.22(s,3H),1.86-1.75(m,1H),1.71-1.47(m,3H)。
實例171：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0281-1382
標題化合物係以類似於實例166之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.58(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.97-6.93(m,1H),6.84(d,J=6.3Hz,1H),6.57(d,J=6.8Hz,1H),6.35(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),6.21-6.10(m,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.66(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),4.44-4.29(m,2H),4.12(q,J=7.2Hz,1H),2.30-2.08(m,3H),1.93-1.82(m,2H),1.80-1.64(m,3H)。
實例172：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0281-1383
標題化合物係以類似於實例166之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物28)及((1S,2R)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.29(d,J=5.4Hz,1H),8.24-8.17(m,1H),7.77(ddd,J=20.3,8.3,2.9Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.31-6.98(m,4H),6.37(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),6.30-6.17(m,1H),6.11(d,J=5.5Hz,1H),5.66(dd,J=10.0,1.8Hz,1H),4.30(d,J=7.9Hz,1H),4.13(dq,J=14.3,7.1,6.5Hz,2H),2.04(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.71(d,J=15.2Hz,1H),1.60(dd,J=19.0,9.7Hz,3H),1.25(t,J=7.1Hz,1H),1.08(d,J=6.7Hz,1H)。
實例173：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0282-1384
標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-((1S,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺來製備。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.53(s,1H),8.35(d,J=5.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.28-7.16(m,3H),7.05(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.41(dd,J=16.9,1.4Hz,1H),6.20(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.73(dd,J=10.2,1.4Hz,1H),4.30(tt,J=6.5,3.0Hz,1H),4.16(h,J=4.3,3.8Hz,1H),2.89(d,J=0.6Hz,1H),2.21(d,J=0.8Hz,3H),2.08-1.99(m,1H),1.92(ddd,J=13.9,10.2,3.8Hz,1H),1.77-1.54(m,6H)。
實例174：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0283-1385
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H31N5O4S之計算質量為533.6；m/z測得為534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33-8.22(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.98-6.95(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.46-6.36(m,1H),6.28-6.22(m,1H),6.02-5.96(m,1H),5.68-5.63(m,1H),4.69-4.62(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.18-4.12(m,1H),2.10(s,3H),1.82-1.72(m,4H),1.71-1.60(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.34(d,J=6.0Hz,6H)。
實例175：N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0283-1386
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由步驟F2獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得 為554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.33-7.24(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.12-7.01(m,3H),6.99-6.90(m,1H),6.26-6.18(m,2H),6.06(d,J=5.6Hz,1H),5.68-5.55(m,1H),4.57-4.45(m,1H),4.44-4.30(m,1H),2.28-2.14(m,2H),2.11(s,3H),2.04-1.86(m,2H),1.73-1.45(m,2H)。
實例176：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0284-1387
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由步驟F2獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD：DMSO-d6=2：1)：δ 8.43-8.35(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.21-7.11(m,3H),7.08-7.01(m,1H),6.31-6.21(m,2H),6.13-6.07(m,1H),5.73-5.62(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.89-3.79(m,1H),2.20-2.16(m,4H),1.98-1.89(m,3H),1.52-1.36(m,4H)。
實例177：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0285-1388
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物28)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯並使用TFA脫除BOC保護基來製備。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.58(s,1H),8.33(d,J=5.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.73(t,J=11.1Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,2H),7.29-7.17(m,3H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),7.05(d,J=6.2Hz,1H),6.29(d,J=16.9Hz,2H),6.18-6.03(m,2H),5.62(d,J=10.4Hz,1H),4.15(dq,J=40.1,7.9Hz,2H),2.28(ddd,J=27.6,12.4,5.9Hz,2H),1.81(dd,J=14.7,7.6Hz,2H),1.67-1.45(m,2H)。
實例178：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0285-1389
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物28)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯並使用TFA脫除BOC 保護基來製備。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.27(d,J=5.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.76-7.67(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.15(m,3H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.84(d,J=18.9Hz,1H),6.29(d,J=16.9Hz,1H),6.20-6.06(m,2H),6.00(s,1H),5.59(d,J=9.8Hz,1H),4.36(q,J=7.1,6.3Hz,2H),2.19(dt,J=11.9,6.6Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.89-1.61(m,4H)。
實例179：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0286-1390
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物26)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.27(s,1H),8.38(dd,J=16.8,4.2Hz,2H),7.56-7.31(m,4H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.14(d,J=7.9Hz,2H),6.66(d,J=5.6Hz,1H),6.37(d,J=16.8Hz,1H),6.27-6.06(m,3H),5.69(d,J=10.3Hz,1H),4.44-4.24(m,2H),2.43-2.03(m,2H),1.96-1.67(m,4H)。
實例180：N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0287-1391
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.29(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.09-6.03(m,1H),4.02-3.89(m,1H),3.81-3.71(m,1H),2.17-2.08(m,4H),1.97-1.83(m,6H),1.47-1.15(m,4H)。
實例181：N-((1R,3R)-3-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0287-1547
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。
實例182：N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0288-1393
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.41-6.31(m,1H),6.27-6.19(m,1H),6.08(d,J=5.7Hz,1H),5.68-5.62(m,1H),4.25-4.15(m,2H),2.12(s,3H),1.95-1.78(m,3H),1.74-1.54(m,5H)。
實例183：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0288-1394
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物24)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)來製備，未進行MeOH/HCl脫除保護基。MS(ESI)：C28H30N6O4S之計算質量為546.6；m/z測得為547.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.32(d, J=5.5Hz,1H),8.05(d,J=3.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.42(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),6.32-6.22(m,1H),6.10(d,J=5.4Hz,1H),5.71-5.64(m,1H),5.25-5.14(m,1H),4.44(s,1H),4.17(s,1H),2.52-2.43(m,2H),2.22-2.10(m,5H),1.89-1.63(m,8H),1.60-1.46(m,2H)。
實例184：N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0289-1395
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。
實例185：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0289-1396
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物26)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.0[M+H]+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 9.45(s,1H),8.45-8.30(m,2H),7.50-7.36(m,4H),7.26-7.21(m,1H),7.17-7.09(m,2H),6.80(d,J=5.8Hz,1H),6.42(d,J=6.4Hz,1H),6.36-6.07(m,3H),5.67(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),4.25-4.03(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.58-1.48(m,1H)。
實例186：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0290-1397
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H29N5O4S之計算質量為519.6；m/z測得為520.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.23(m,1H),7.25-7.13(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.27-6.19(m,2H),6.06-5.98(m,1H),5.68-5.61(m,1H),4.70-4.63(m,1H),4.41-4.30(m,1H),4.25-4.15(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.11(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.34(d,J=6.0Hz,6H)。
實例187：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0291-1398
步驟A：5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物24之方式，在步驟A中使用6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)來製備，未進行MeOH/HCl脫除保護基。MS(ESI)：C28H30N6O4S之計算質量為546.6；m/z測得為547.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.3Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.42(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),6.27(d,J=17.0Hz,1H),6.08(d,J=5.4Hz,1H),5.67(dd,J=10.2,1.7Hz,1H),5.26-5.16(m,1H),4.44(s,1H),4.22-4.12(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.25(s,3H),2.21-2.11(m,2H),1.90-1.62(m,8H),1.60-1.45(m,2H)。
實例188：N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0292-1399
標題化合物係以類似於實例104步驟B之方式，使用N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例289)及丙烯醯氯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.54(s,1H),8.32(s,1H),8.20(d,J=12.1Hz,1H),7.78-7.68(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.30-7.17(m,3H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),6.84-6.77(m,1H),6.42-6.34(m,1H),6.16-6.05(m,2H),5.69-5.62(m,1H),4.38(dh,J=7.6,4.1Hz,1H),4.11(tt,J=13.9,11.3,5.3Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),2.46(dt,J=14.3,8.7Hz,1H),2.07-1.80(m,4H)。
實例189：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0292-1400
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物21)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)： C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.73-8.67(m,1H),8.34-8.29(m,1H),7.93-7.87(m,2H),7.84-7.80(m,2H),7.54-7.48(m,3H),6.31-6.14(m,3H),5.64-5.59(m,1H),4.58-4.54(m,1H),4.45-4.41(m,1H),2.21-1.98(m,2H),1.97-1.56(m,4H)。
實例190：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0293-1401
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)、N-[(1R,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H31N5O4S之計算質量為533.6；m/z測得為534.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.30-7.14(m,1H),7.05-6.80(m,2H),6.34-6.14(m,2H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),5.71-5.54(m,1H),4.71-4.57(m,1H),4.08-3.75(m,2H),2.21-2.14(m,1H),2.10(s,3H),2.00-1.82(m,3H),1.55-1.37(m,2H),1.36-1.31(m,6H),1.30-1.11(m,2H)。
實例191：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0293-1402
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例137，步驟A之產物)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H24ClN5O4S之計算質量為574.1；m/z測得為574.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33-8.29(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.43-7.33(m,3H),7.20-7.12(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.26-6.18(m,3H),5.67-5.60(m,1H),4.38-4.28(m,1H),4.23-4.14(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.64-1.55(m,1H)。
實例192：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0294-1403
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物22)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.00-8.96(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.35-8.29(m,1H),8.27-8.23(m,1H),7.78-7.71(m,2H),7.56-7.42(m,3H),6.33-6.14(m,3H),5.65-5.58(m,1H),4.49-4.37(m,2H),2.16-2.00(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.78-1.63(m,3H)。
實例193：5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基- 4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0295-1404
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物19)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H25N5O3S之計算質量為523.6；m/z測得為524.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.28-8.15(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.69-7.63(m,4H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.32(m,2H),6.33-6.06(m,3H),5.64-5.56(m,1H),4.47-7.38(m,2H),2.14-2.02(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.69-1.61(m,1H)。
實例194：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0295-1405
步驟A：4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至G之方式，在步驟C中使用3-(2-吡啶基)苯胺代替2-甲基-4-苯氧基苯胺來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係 以類似於實例1之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.69-8.52(m,1H),8.23(d,J=5.5Hz,1H),8.17-8.10(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.97-7.85(m,2H),7.77-7.66(m,1H),7.55-7.44(m,1H),7.41-7.30(m,1H),6.44-6.09(m,3H),5.70-5.48(m,1H),4.50-4.32(m,2H),2.16-1.99(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.81-1.55(m,3H)。
實例195：N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0296-1406
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。
實例196：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0296-1407
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.1Hz,1H),7.51-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.31-6.19(m,2H),6.04(d,J=4.9Hz,1H),5.73-5.59(m,1H),4.48-4.33(m,1H),4.29-4.12(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.12(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.88-1.70(m,2H),1.68-1.54(m,1H)。
實例197：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0297-1408
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.85(d,J=5.3Hz,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H),8.08-8.00(m,3H),7.54-7.41(m,4H),6.30(d,J=5.6Hz,1H),6.24-6.18(m,2H),5.68-5.58(m,1H),4.35-4.17(m,2H),2.26-2.08(m,2H),1.91-1.75(m,2H),1.73-1.47(m,2H)。
實例198：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0298-1409
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.88-8.82(m,1H),8.33-8.27(m,1H),8.05-7.99(m,3H),7.50-7.42(m,4H),6.30-6.26(m,1H),6.26-6.21(m,2H),5.66-5.60(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.23-4.14(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.08-2.96(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.65-1.57(m,1H)。
實例199：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0298-1410
步驟A：3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶。標題化合物係使用中間物1步驟A中所述之類似條件，使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯及吡啶-3-醇來製備。MS(ESI)：C12H10N2O3之計算質量為230.07；m/z測得為231.1[M+H]+。
步驟B：5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25步驟B 至C之方式，使用3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶來製備。在一替代方法中，使用中間物1步驟B。MS(ESI)：C21H14N4O4S之計算質量為418.07，m/z測得為419.0[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.55(s,1H),8.50-8.41(m,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,1H),34-6.1623(m,2H),6.15-6.06(m,1H),5.68-5.57(m,1H),4.49-4.35(m,2H),2.20-2.15(m,3H),2.14-2.03(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.82-1.63(m,3H)。
實例200：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0299-1411
步驟A：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分 離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例166步驟C之方式製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.48-7.36(m,2H),7.29-7.14(m,3H),7.06(d,J=5.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.87(d,J=5.9Hz,1H),6.29(ddd,J=17.0,3.1,1.6Hz,1H),6.11-5.97(m,2H),5.61(dd,J=10.2,1.6Hz,1H),4.26-4.07(m,3H),2.39-2.18(m,5H),2.04(s,1H),1.81(ddd,J=15.4,10.7,6.7Hz,2H),1.50(dq,J=12.6,9.5Hz,1H)。
實例201：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0300-889
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0300-1412
步驟A：4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0300-892
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物13之方式，在步驟A中使用5-溴嘧啶-2-胺及苯酚來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0300-893
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0300-894
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺 (中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.20(s,1H),8.66-8.59(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.94-7.85(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.56-7.42(m,2H),7.36-7.23(m,3H),6.35(d,J=5.5Hz,1H),6.29-6.15(m,1H),6.13-5.98(m,1H),5.61-5.48(m,1H),4.34-4.20(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.56-1.47(m,1H)。
實例202：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0301-1413
步驟A：4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用3-(3-吡啶基)苯胺及2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，並用Cs2CO3替代K3PO4來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.90-8.83(m,1H),8.57-8.52(m,1H),8.33-8.26(m,1H),8.18-8.12(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.81-7.72(m,2H),7.56-7.44(m,2H),6.35-6.14(m,3H),5.66-5.56(m,1H),4.47-4.34(m,2H),2.20-2.00(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.82-1.60(m,3H)。
實例203：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0302-895
-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0302-1414
步驟A：6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0302-896
-4-胺。標題化合物係以類似於中間物20步驟A之方式，使用6-氯嗒
Figure 105140760-A0202-12-0302-897
-4-胺及苯基
Figure 105140760-A0202-12-0302-898
酸並用Pd(dppf)Cl2替代Pd(PPh3)4來製備。
步驟B：4-側氧基-5-(6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0302-899
-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0302-900
-4-胺及2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈來製備。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0302-901
-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0302-902
-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H23N7O3S之計算質量為525.6；m/z測得為526.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.28(s,1H),9.39(s,1H),8.55(s,1H),8.40-8.30(m,1H),8.20-8.16(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.60-7.55(m,3H),6.48-6.41(m,1H),6.27-6.18(m,1H),6.09-6.02(m, 1H),5.60-5.51(m,1H),4.33-4.24(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.68-1.49(m,2H)。
實例204：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0303-960
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例187)經掌性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)得到標題化合物。MS(ESI)：C28H30N6O4S之計算質量為546.7；m/z測得為547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.1Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),6.75(d,J=8.6Hz,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.26(d,J=17.0Hz,1H),6.05(d,J=5.2Hz,1H),5.66(d,J=10.2Hz,1H),5.28-5.14(m,1H),4.42(s,1H),4.22-4.11(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.24(s,3H),2.19-2.07(m,2H),1.91-1.60(m,8H),1.59-1.45(m,2H)。
實例205：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0304-961
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物7)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備，未利用HCl進行脫除保護基步驟。MS(ESI)：C26H27N5O4S之計算質量為505.6；m/z測得為506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.27(d,J=5.6Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.17-7.03(m,2H),6.35-6.15(m,2H),6.12(d,J=5.6Hz,1H),5.66-5.57(m,1H),4.74-4.62(m,1H),4.50-4.32(m,2H),2.18-2.01(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.8-1.57(m,3H),1.38-1.33(m,6H)。
實例206：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0304-962
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物12)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H31N5O5S之計算質量為561.7；m/z測得為562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29-8.23(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.32-6.14(m,2H),6.02- 5.96(m,1H),5.63-5.56(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.46-4.33(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.66-3.54(m,2H),2.18-1.98(m,7H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.61(m,5H)。
實例207：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0305-963
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物16)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H26N6O3S之計算質量為490.6；m/z測得為491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.65(d,J=5.3Hz,1H),8.16-8.02(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.35-7.28(m,1H),6.37-7.24(m,1H),6.22-6.10(m,1H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),5.62-5.51(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.44-4.33(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.92-1.74(m,3H),1.670-1.57(m,1H),1.35(d,J=6.9Hz,6H)。
實例208：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0305-964
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N- [(1S,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.90-8.82(m,1H),8.37-8.28(m,1H),8.07-8.00(m,3H),7.52-7.43(m,4H),6.33-6.28(m,1H),6.27-6.20(m,2H),5.68-5.60(m,1H),4.41-4.29(m,1H),4.24-4.14(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.65-1.56(m,1H)。
實例209：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0306-965
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例211)經掌性SFC純化(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)得到標題化合物。MS(ESI)：C27H30N6O4S之計算質量為534.6；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=4.5Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.30-6.24(m,1H),6.12-6.02(m,1H),5.67(dd,J=10.3,1.6Hz,1H),5.40-5.29(m,1H),4.43(s,1H),4.23-4.10(m,1H),2.26(s,3H),1.86-1.61(m,6H),1.59-1.47(m,2H),1.37(dd,J=6.1,2.8Hz,6H)。
實例210：N-((1R,2S)-2-(3-氯丙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0307-966
標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]-3-氯丙醯胺來製備。MS(ESI)：C29H27ClN6O4S之計算質量為591.1；m/z測得為591.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：d 9.65(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),8.04(d,J=6.5Hz,3H),7.44(dd,J=8.3,7.1Hz,2H),7.31-7.15(m,2H),6.98-6.87(m,3H),6.04(d,J=5.4Hz,1H),4.38(tt,J=14.0,6.7Hz,2H),3.81(qt,J=10.6,6.4Hz,2H),2.68(t,J=6.4Hz,2H),2.20(s,3H),2.10(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),1.90-1.65(m,4H)。
實例211：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0307-967
步驟A：5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物24之方式，在步驟A中使用6-氟-2-甲基吡啶-3-胺及2-丙醇來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)及5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸來製備。MS(ESI)：C27H30N6O4S之計算質量為534.6；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.58(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.31-6.23(m,1H),6.09(d,J=5.4Hz,1H),5.67(dd,J=10.2,1.8Hz,1H),5.41-5.29(m,1H),4.44(s,1H),4.17(d,J=8.1Hz,1H),2.26(s,3H),1.88-1.46(m,8H),1.37(dd,J=6.2,2.2Hz,6H)。
實例212：N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0308-968
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.87-8.79(m,1H),8.27-8.19(m,1H),8.05-8.00(m,2H),8.00-7.95(m,1H),7.52-7.43(m,4H),6.27-6.16(m,3H),5.68-5.59(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.44-4.36(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.61-1.52(m,1H)。
實例213：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0309-969
標題化合物係以類似於實例166之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.73(s,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.14(m,3H),6.95(s,1H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),6.28(dd,J=17.0,1.5Hz,1H),6.09-5.98(m,2H),5.59(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),3.96-3.77(m,2H),2.20(s,3H),2.04(s,2H),1.83-1.76(m,2H),1.45-1.21(m,4H)。
實例214：N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0309-970
向冷卻的(0℃)4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物26，911.4mg，2.25mmol)、N-[(1RS,3RS)-3-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(382.3mg,2.48mmol)、及二異丙基乙胺(1.9mL)之DMF(10mL)溶液中逐滴添加丙基膦酸酐((T3P®)，50wt. %於乙酸乙酯中，2mL，9.29mmol)。在LCMS完成時，將反應混合物用EtOAc及飽和NaHCO3水溶液分溶。將有機物乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮。將所得粗製標題化合物用DCM研磨，以得到呈白色固體之標題化合物。經掌性SFC(固定相：Chiralpak IA 5μm 250*20mm，流動相：55% CO2,45% iPrOH)得到標題化合物，N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例313)及N-((1*R,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例328)。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.0[M+H]+。
實例215：N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0310-971
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1R,3R)-3-(丙-2-烯醯胺基)環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H31N5O4S之計算質量為533.6；m/z測得為534.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.19(d,J=8.6Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.41-6.31(m,1H),6.27-6.18(m,1H),6.06-6.00(m,1H),5.70-5.62(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.26-4.10(m,2H),2.11(s,3H),1.98-1.75(m,3H),1.75-1.50(m,5H),1.34(d,J=6.0Hz,6H)。
實例216：N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶- 2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0311-972
標題化合物係以類似於實例166之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物26)及N-[(1R,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.23(s,1H),8.50-8.28(m,2H),8.03(dd,J=53.5,7.6Hz,2H),7.73-7.55(m,2H),7.55-7.42(m,2H),7.38-7.16(m,3H),6.39(dd,J=17.1,10.2Hz,1H),6.21(d,J=5.5Hz,1H),6.09(dd,J=17.1,2.4Hz,1H),5.57(dd,J=10.1,2.4Hz,1H),4.28-4.04(m,2H),1.91-1.46(m,8H)。
實例217：N-((1R,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0311-973
步驟A：N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1R,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用2-(二甲基胺基)乙酸來製備，不需要使用HCl進行脫除保護基步驟。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.06(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.09-6.01(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.30(s,6H),2.22-2.14(m,2H),2.11(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.71-1.61(m,1H),1.60-1.50(m,1H)。
實例218：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0312-974
標題化合物係以類似於實例166之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物26)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.51(s,1H),8.45-8.31(m,2H),7.51-7.33(m,4H),7.26-7.19(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),6.33-6.13(m,3H),6.10-5.99(m,1H),5.62(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),3.96-3.73(m,2H),2.31-2.06(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.46-1.24(m,4H)。
實例219：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0313-975
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物13，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並用二異丙基乙胺替代三甲胺來製備。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ 8.54-8.53(s,1H),8.38-8.36(d,J=5.6Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.31-7.22(m,3H),6.31-6.27(d,J=5.5Hz,1H),6.25-6.20(m,2H),5.66-5.62(m,1H),4.32-4.19(m,2H),2.35-2.31(s,3H),2.22-2.10(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.72-1.56(m,2H)。
實例220：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0313-976
步驟A：5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟A 及步驟C至F之方式，在步驟A中使用2-氟吡啶及4-胺基-3-甲基苯酚代替5-氟-2-硝基甲苯及苯酚來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)及5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.21-8.13(m,1H),7.92-7.81(m,1H),7.43-7.31(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,2H),7.09-7.04(m,1H),6.33-6.16(m,3H),5.67-5.55(m,1H),4.48-4.35(m,2H),2.20-2.14(m,3H),2.13-2.01(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.83-1.61(m,3H)。
實例221：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0314-977
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例183)經掌性分離(掌性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)得到標題化合物。MS(ESI)：C28H30N6O4S之計算 質量為546.7；m/z測得為547.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),8.06(s,1H),6.84(s,1H),6.42(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),6.26(dd,J=17.0,1.7Hz,1H),6.09(d,J=5.5Hz,1H),5.67(dd,J=10.3,1.7Hz,1H),5.23-5.13(m,1H),4.44(s,1H),4.15(d,J=10.3Hz,1H),2.53-2.45(m,2H),2.22-2.10(m,5H),1.90-1.61(m,8H),1.59-1.46(m,2H)。
實例222：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0315-978
標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物30)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)來製備。MS(ESI)：C27H30N6O4S之計算質量為534.6；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),8.05(d,J=3.3Hz,1H),6.81(s,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.32-6.23(m,1H),6.12(d,J=5.5Hz,1H),5.70-5.64(m,1H),5.34-5.26(m,1H),4.44(s,1H),4.22-4.13(m,1H),2.14(s,3H),1.86-1.61(m,6H),1.59-1.46(m,2H),1.36(dd,J=6.1,3.8Hz,6H)。
實例223：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(6-(環戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0316-979
標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物25)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)來製備。MS(ESI)：C29H32N6O4S之計算質量為560.7；m/z測得為561.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.4Hz,1H),8.06(d,J=2.1Hz,1H),6.83(s,1H),6.47-6.38(m,1H),6.33-6.24(m,1H),6.11(d,J=5.3Hz,1H),5.70-5.65(m,1H),5.44-5.37(m,1H),4.44(s,1H),4.21-4.13(m,1H),2.14(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.90-1.75(m,8H),1.73-1.63(m,4H),1.61-1.45(m,2H)。
實例224：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0316-980
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)及5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物15)來製備，未用HCl/MeOH進行脫除保護基。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計 算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.69-8.58(m,2H),8.39-8.25(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.33-7.19(m,3H),6.37-6.14(m,3H),5.64-5.56(m,1H),4.48-4.40(m,2H),2.21-2.14(m,3H),2.13-2.01(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.68-1.58(m,1H)。
實例225：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0317-981
標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物33)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)來製備。MS(ESI)：C28H32N6O4S之計算質量為548.7；m/z測得為549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(s,1H),8.06(s,1H),6.90(s,1H),6.48-6.37(m,1H),6.32-6.24(m,1H),6.12(s,1H),5.67(d,J=10.5Hz,1H),4.44(s,1H),4.21-4.13(m,1H),4.13-4.08(m,2H),2.16(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.88-1.62(m,6H),1.61-1.46(m,2H),1.04(d,J=6.6Hz,6H)。
實例226：N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0317-982
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.5[M+H]+。
實例227：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0318-983
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O3S之計算質量為538.6；m/z測得為539.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.90-8.79(m,1H),8.32-8.28(m,1H),8.05-8.00(m,3H),7.51-7.43(m,4H),6.31-6.25(m,1H),6.21-6.15(m,2H),5.61-5.54(m,1H),3.91-3.78(m,2H),2.07-1.93(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.54-1.32(m,4H)。
實例228：N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0318-984
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.30(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.11-7.06(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.08-6.05(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.31-4.24(m,1H),2.21-2.13(m,2H),2.12(s,3H),1.99-1.93(m,1H),1.92(s,3H),1.91-1.85(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.56-1.45(m,1H)。
實例229：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0319-985
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例217，步驟A之產物)及2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31-8.24(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.06(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.05-5.99(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.26-3.23(m,2H),2.40(s,3H),2.23-2.14(m,2H),2.11(s,3H),2.04-1.89(m,2H),1.72-1.61(m,1H),1.60-1.48(m,1H)。
實例230：N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧 基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0320-986
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(s,1H),8.36-8.30(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.10-6.06(m,1H),4.07-3.91(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.12(s,3H),2.07-1.88(m,3H),1.57-1.27(m,4H)。
實例231：N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0320-1549
標題化合物係以類似於實例1步驟A至B之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11- 7.02(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.39-6.18(m,2H),6.06(d,J=5.6Hz,1H),5.69-5.59(m,1H),4.24-4.13(m,2H),2.12(s,3H),1.95-1.77(m,3H),1.76-1.62(m,4H),1.59-1.51(m,1H)。
實例232：N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0321-988
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1R,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O3S之計算質量為538.6；m/z測得為539.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.24(s,1H),8.89(d,J=5.2Hz,1H),8.32(d,J=5.5Hz,1H),8.18-7.93(m,5H),7.54-7.44(m,4H),6.42-6.31(m,1H),6.21(d,J=5.5Hz,1H),6.12-6.02(m,1H),5.59-5.51(m,1H),4.25-4.09(m,2H),1.82-1.41(m,8H)。
實例233：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0321-989
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構 物)及(1R,2R)-反-N-Boc-1,2-環戊烷二胺來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(dt,J=5.4,1.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.95(s,1H),6.11(d,J=10.7Hz,1H),6.01(dd,J=5.3,1.4Hz,1H),4.00(p,J=7.5Hz,1H),3.46(s,4H),3.18(q,J=7.7Hz,1H),2.21(s,3H),2.05(dtd,J=12.7,7.7,4.9Hz,1H),1.76(dddd,J=20.6,13.4,9.5,5.2Hz,2H),1.60-1.38(m,2H)。
實例234：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0322-990
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物12)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C28H29N5O5S之計算質量為547.6；m/z測得為548.5[M+H]+。
實例235：N-((1R,3R)-3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0322-991
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例217，步驟A之產物)及2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31-8.24(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.06(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.98-6.95(m,1H),6.06-5.99(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.28-3.21(m,2H),2.23-2.15(m,2H),2.11(s,3H),2.03-1.92(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.60-1.48(m,1H)。
實例236：N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0323-992
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物26)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.15-8.09(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.16-7.00(m,1H),7.11-7.05(m,2H),7.04-7.02(m,1H),6.98-6.94(m,1H),5.89-5.83(m,1H),4.56-4.47(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.33-2.20(m,2H),2.20-2.12(m,1H),2.10(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.64-1.53(m,1H)。
實例237：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0324-1550
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)並使用N-[(1S,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.28(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.04(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.23-6.17(m,2H),6.08-6.04(m,1H),5.66-5.58(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.91-3.77(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.12(s,3H),1.99-1.83(m,3H),1.51-1.18(m,4H)。
實例238：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0324-994
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例211)經掌性SFC純化(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)，得到標題化合物。MS(ESI)：C27H30N6O4S之計算質 量為534.6；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),6.42(dd,J=17.0,10.3Hz,1H),6.27(dd,J=17.0,1.5Hz,1H),6.08(d,J=5.4Hz,1H),5.67(dd,J=10.3,1.6Hz,1H),5.39-5.30(m,1H),4.42(s,1H),4.17(d,J=10.2Hz,1H),2.26(s,3H),1.89-1.60(m,6H),1.59-1.45(m,2H),1.37(dd,J=6.1,2.7Hz,6H)。
實例239：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0325-995
標題化合物係以類似於實例166之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物28)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.73(s,1H),8.30(d,J=4.8Hz,1H),8.18(d,J=2.7Hz,1H),7.75(td,J=8.6,8.1,3.1Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,2H),7.20(dd,J=19.5,7.6Hz,3H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),7.04-6.92(m,2H),6.24(d,J=17.1Hz,1H),6.14-5.96(m,2H),5.55(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),4.11(q,J=7.1Hz,1H),3.87(dt,J=22.2,10.5Hz,2H),2.52(s,1H),2.20(d,J=12.0Hz,1H),2.04(s,3H),1.30(dt,J=36.2,6.5Hz,2H)。
實例240：N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0326-996
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.52(s,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.14-7.04(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),4.37-4.20(m,1H),3.74-3.60(m,1H),2.64-2.49(m,1H),2.23-1.98(m,6H),1.97-1.70(m,2H)。
實例241：N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0326-997
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.1Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.24(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.01-6.91(m,1H),6.06(d,J=5.0Hz, 1H),4.55-4.40(m,1H),4.35-4.21(m,1H),2.24-2.06(m,5H),2.02-1.85(m,5H),1.73-1.57(m,1H),1.57-1.44(m,1H)。
實例242：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0327-998
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例187)經掌性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)，得到標題化合物。MS(ESI)：C28H30N6O4S之計算質量為546.7；m/z測得為547.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.27(dd,J=17.0,1.5Hz,1H),6.07(d,J=5.0Hz,1H),5.67(dd,J=10.3,1.6Hz,1H),5.26-5.14(m,1H),4.42(s,1H),4.17(d,J=9.3Hz,1H),2.54-2.45(m,2H),2.25(s,3H),2.21-2.10(m,2H),1.91-1.61(m,8H),1.59-1.45(m,2H)。
實例243：N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0327-999
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙醯氯來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),2.12(s,3H),1.97(s,3H),1.92-1.81(m,2H),1.77-1.66(m,3H),1.64-1.48(m,3H)。
實例244：N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0328-1000
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.05(d,J=5.6Hz,1H),4.41-4.24(m,1H),4.20-4.04(m,1H),2.54-2.35(m,1H),2.12(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.93(s,3H),1.84-1.65(m,2H),1.61-1.49(m,1H).。
實例245：N-((1S,3S)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0329-1001
步驟A：N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(1S,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1S,3S)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺及2-(二甲基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.41(s,1H),8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.34-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.58-4.43(m,1H),4.43-4.30(m,1H),3.48(s,2H),2.64(s,6H),2.26-2.14(m,2H),2.12(s,3H),2.05-1.89(m,2H),1.75-1.46(m,2H)。
實例246：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3S)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0330-1002
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例245，步驟A之產物)及2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.43(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.10-7.01(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.57-4.43(m,1H),4.40-4.26(m,1H),3.70(s,2H),2.69(s,3H),2.27-2.13(m,2H),2.12(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.71-1.47(m,2H)。
實例247：N-((1S,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0330-1003
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟G中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯代替((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備(400mg)。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.03(d,J=5.7Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.19-7.11(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.05-7.00(m, 1H),6.97-6.90(m,1H),5.75(d,J=5.2Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.11(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.85-1.63(m,5H),1.59-1.52(m,1H),1.32-1.23(m,1H)。
實例248：5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0331-1004
步驟A：N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例137，步驟A之產物)及N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺及(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C32H31ClN6O4S之計算質量為631.1；m/z測得為631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.18-8.12(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.18-7.12(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.78-6.68(m,1H),6.16-6.09(m,1H),6.08-6.01(m,1H), 4.42-4.33(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.11-3.06(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.21(s,6H),2.11-1.96(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.73-1.64(m,1H)。
實例249：5-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0332-1005
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物19)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H23N5O2S之計算質量為469.6；m/z測得為470.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.16-8.11(mz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.68-7.63(m,3H),7.62-7.57(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.29(m,2H),6.05-6.01(m,1H),4.52-4.44(m,1H),3.62-3.56(m,1H),2.18-2.08(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.77-1.61(m,2H)。
實例250：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-3-(3-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0332-1006
步驟A：N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-3-(3-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺及2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸來製備。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.45(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.04(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.10-6.04(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.88-3.73(m,1H),3.66(s,2H),2.67(s,6H),2.23-2.15(m,1H),2.12(s,3H),1.99-1.83(m,3H),1.53-1.18(m,4H)。
實例251：N-((1R,3S)-3-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0333-1551
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例250，步驟A之產物)及2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.38(s,1H),8.34-8.30(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.10-6.05(m,1H),4.05-3.90(m,1H),3.88- 3.75(m,1H),3.60(s,2H),2.22-2.15(m,1H),2.12(s,3H),1.98-1.83(m,3H),1.52-1.13(m,4H)。
實例252：N-((1R,3S)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0334-1008
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例250，步驟A之產物)及2-(二甲基胺基)乙酸來製備。MS(ESI)：C32H34N6O4S之計算質量為598.7；m/z測得為599.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35(s,1H),8.34-8.29(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.10-6.04(m,1H),4.03-3.91(m,1H),3.87-3.73(m,1H),3.56(s,2H),2.69(s,6H),2.21-2.15(m,1H),2.12(s,3H),1.98-1.82(m,3H),1.49-1.16(m,4H)。
實例253：N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0334-1009
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例250，步驟A之產物)及乙酸酐來製 備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.29(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.04(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.09-6.04(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.80-3.67(m,1H),2.17-2.07(m,4H),1.95-1.84(m,6H),1.51-1.37(m,1H),1.35-1.26(m,2H),1.21-1.07(m,1H)。
實例254：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0335-1010
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物13，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H23N7O3S之計算質量為501.6；m/z測得為502.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.57(s,1H),8.51(d,J=5.9Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,2H),6.50(d,J=6.0Hz,1H),4.50(q,J=6.6Hz,1H),3.78(q,J=6.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.23-2.13(m,2H),2.05-1.91(m,2H),1.84-1.72(m,2H)。
實例255：N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0336-1011
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H26N6O3S之計算質量為514.6；m/z測得為515.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.19(d,J=5.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.16(m,3H),7.06(s,1H),6.93(s,1H),5.87(s,1H),4.68(s,4H),3.71(d,J=10.6Hz,1H),3.46(s,2H),2.74(s,1H),2.21(s,3H),2.07(dd,J=14.0,10.0Hz,2H),1.39-1.30(m,2H),1.16(s,1H)。
實例256：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0336-1012
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物13，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H23N7O3S之計算質量為501.6；m/z測得為502.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.55-8.45(m,1H),8.24-8.13(m,1H),7.50-7.37(m,2H), 7.32-7.19(m,3H),6.11-6.00(m,1H),4.28-4.15(m,1H),3.58-3.44(m,1H),2.33-2.17(m,5H),1.94-1.81(m,2H),1.79-1.61(m,2H)。
實例257：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0337-1013
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物28)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯，並用二異丙基乙胺替代三乙胺來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.26(q,J=5.9,5.4Hz,3H),8.15(s,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.49-7.41(m,4H),7.30-7.18(m,2H),7.12(dd,J=15.5,8.7Hz,2H),6.45(s,2H),6.12-6.04(m,2H),3.21(s,1H),1.73-1.37(m,4H),1.21(t,J=7.0Hz,1H)。
實例258：N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0337-1014
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)並使用N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中 使用乙酸酐及DMAP來製備。MS(ESI)：C27H24N6O3S之計算質量為512.6；m/z測得為513.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.86(d,J=5.1Hz,1H),8.31(d,J=5.2Hz,1H),8.14-7.95(m,3H),7.60-7.38(m,4H),6.30(d,J=5.6Hz,1H),4.43-4.25(m,2H),2.10-1.81(m,6H),1.79-1.51(m,3H)。
實例259：N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0338-1015
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.49(s,1H),8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.02-6.92(m,1H),6.08(d,J=5.5Hz,1H),4.62-4.47(m,1H),3.88-3.70(m,1H),2.39-2.19(m,2H),2.16-2.03(m,5H),1.83-1.57(m,2H)。
實例260：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0338-1016
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H24N6O2S之計算質量為484.6；m/z測得為485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.83-8.78(m,1H),8.14-8.09(m,1H),8.03-7.99(m,2H),7.92-7.89(m,1H),7.51-7.44(m,3H),7.42-7.39(m,1H),6.13-6.10(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.42-3.35(m,1H),1.92-1.69(m,6H),1.62-1.55(m,1H),1.51-1.42(m,1H)。
實例261：N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0339-1017
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.47(s,1H),8.36-8.30(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.11-6.04(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.25-3.16(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.12(s,3H),2.06-1.91(m,3H),1.57-1.31(m,4H)。
實例262：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0340-1018
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C24H27N5O3S之計算質量為465.6；m/z測得為466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(s,1H),8.33-8.29(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.00-6.89(m,2H),6.06-6.01(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.51-4.42(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.22-2.09(m,2H),2.04(s,3H),2.01-1.85(m,2H),1.83-1.65(m,2H),1.38-1.31(m,6H)。
實例263：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0340-1019
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H22N6O2S之計算質量為470.5；m/z測得為471.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.81(d,J=5.3Hz,1H),8.12(d,J=5.6Hz,1H),8.07-7.96(m,2H),7.94-7.89(m,1H),7.55-7.36(m,4H),6.11(d,J=5.7Hz,1H),4.61-4.46(m,1H),3.70-3.58(m,1H),2.26-2.05(m,2H),2.01-1.61(m,4H)。
實例264：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0341-1020
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H31N5O4S之計算質量為533.6；m/z測得為534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32-8.24(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.21-6.16(m,2H),6.03-5.98(m,1H),5.62-5.55(m,1H),4.70-4.61(m,1H),3.91-3.81(m,2H),2.10(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.50-1.36(m,4H),1.36-1.32(m,6H)。
實例265：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0341-1021
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物28)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)： C25H22N6O3S之計算質量為486.6；m/z測得為486.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 8.27(s,1H),8.03(s,1H),7.45(td,J=7.3,1.6Hz,2H),7.30-7.18(m,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),6.82-6.56(m,3H),6.12(s,1H),4.16(s,2H),3.52-3.44(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.56-1.46(m,2H)。
實例266：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0342-1022
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例183)經掌性分離(掌性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)，得到標題化合物。MS(ESI)：C28H30N6O4S之計算質量為546.7；m/z測得為547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),8.04(s,1H),6.84(s,1H),6.48-6.38(m,1H),6.28(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),6.09(d,J=5.5Hz,1H),5.67(dd,J=10.2,1.9Hz,1H),5.25-5.12(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.17(d,J=10.3Hz,1H),2.54-2.43(m,2H),2.23-2.09(m,5H),1.91-1.63(m,8H),1.60-1.46(m,2H)。
實例267：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0343-1023
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物21)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H22N6O2S之計算質量為470.5；m/z測得為471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.73-8.67(m,1H),8.42(s,1H),8.36-8.29(m,1H),7.93-7.87(m,2H),7.85-7.78(m,2H),7.56-7.48(m,3H),6.27-6.23(m,1H),4.52-4.44(m,1H),3.80-3.69(m,1H),2.22-2.08(m,2H),2.04-1.85(m,2H),1.81-1.68(s,2H)。
實例268：N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0343-1024
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟G中使用側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及以(1R,2R)-2-胺基環戊醇代替((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備(91mg)。MS(ESI)：C25H21N5O3S之計算質量為471.5；m/z測得為472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.90-8.79(m,1H),8.36-8.24(m,1H),8.07-7.98(m,3H),7.51-7.41(m,4H),6.32-6.22(m,1H), 4.16-4.07(m,2H),2.18-2.07(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.66-1.54(m,2H)。
實例269：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0344-1026
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物28)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H22N6O3S之計算質量為486.6；m/z測得為487.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(d,J=5.5Hz,1H),8.17(d,J=2.6Hz,1H),7.70(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.46(t,J=7.9Hz,2H),7.32-7.17(m,3H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),6.18(d,J=5.5Hz,1H),3.96(q,J=8.1Hz,1H),3.46-3.36(m,3H),3.14(q,J=7.8Hz,1H),2.82-2.75(m,5H),1.78(dt,J=14.7,7.6Hz,2H)。
實例270：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0344-1025
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物16) 及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C22H24N6O2S之計算質量為436.5；m/z測得為437.1[M+H]+。
實例271：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0345-1027
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C23H25N5O3S之計算質量為451.5；m/z測得為452.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.52(s,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.35-7.22(m,2H),7.14-7.02(m,2H),6.10(d,J=5.6Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.53-4.42(m,1H),3.79-3.64(m,1H),2.23-2.09(m,2H),2.05-1.82(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.41-1.32(m,6H)。
實例272：N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0345-1028
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1S,2S)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H31N5O4S之計算質量為533.6； m/z測得為534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30-8.26(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.21-6.16(m,2H),6.03-5.98(m,1H),5.62-5.55(m,1H),4.70-4.61(m,1H),3.91-3.81(m,2H),2.10(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.54-1.36(m,4H),1.36-1.32(m,6H)。
實例273：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0346-1029
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H31N5O4S之計算質量為533.6；m/z測得為534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30-8.24(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.21-6.16(m,2H),6.03-5.98(m,1H),5.62-5.55(m,1H),4.72-4.59(m,1H),3.93-3.82(m,2H),2.11(s,3H),2.07-1.94(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.54-1.36(m,4H),1.36-1.32(m,6H)。
實例274：N-((1S,S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0346-1030
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1S,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H31N5O4S之計算質量為533.6；m/z測得為534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.94-6.87(m,1H),6.41-6.29(m,1H),6.27-6.18(m,1H),6.02(d,J=5.6Hz,1H),5.69-5.59(m,1H),4.71-4.62(m,1H),4.25-4.13(m,2H),2.11(s,3H),1.94-1.77(m,3H),1.74-1.61(m,4H),1.59-1.51(m,1H),1.34(d,J=6.0Hz,6H)。
實例275：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0347-1031
步驟A：N-[(1R,3S)-3-(丙-2-烯醯胺基)環己基]胺基甲酸三級丁基酯。於冰浴中向N-[(1R,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯(200mg,0.798mmol)之DCM(50mL)溶液中添加三乙胺(0.403g,3.99mmol)，接著添加丙-2-烯醯氯(0.0794g,0.877mmol)，並在rt下將反應攪拌1h。將反應濃縮至乾並藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(155mg，72.4%產率)。
步驟B.N-((1S,3R)-3-胺基環己基)丙烯醯胺。標題化合物係以類似於實例5步驟B之方式來製備。
步驟C：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物 係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)並使用N-((1S,3R)-3-胺基環己基)丙烯醯胺來製備。MS(ESI)：C28H31N5O4S之計算質量為533.6；m/z測得為534.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.25-6.17(m,2H),6.02(d,J=5.6Hz,1H),5.67-5.57(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.05-3.92(m,1H),3.91-3.78(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.11(s,3H),1.99-1.80(m,3H),1.56-1.36(m,2H),1.34(d,J=6.0Hz,6H),1.31-1.12(m,2H)。
實例276：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0348-1032
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H29N5O4S之計算質量為519.6；m/z測得為520.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29(d,J=5.6Hz,1H),7.29-7.13(m,1H),7.02-6.79(m,2H),6.36-6.18(m,2H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.71-5.59(m,1H),4.74-4.57(m,1H),4.45-4.30(m,1H),4.25-4.11(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.11(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.69-1.53(m,1H),1.40-1.30(m,6H)。
實例277：N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0349-1033
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(d,J=2.8Hz,1H),8.21(d,J=2.7Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.95(dd,J=5.8,2.5Hz,2H),7.69(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),7.45(q,J=7.2Hz,4H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),6.04(s,1H),6.00-5.92(m,1H),5.80(dd,J=42.2,5.5Hz,2H),3.77(qd,J=11.4,10.4,3.7Hz,2H),3.45(s,1H),1.82(dd,J=23.7,10.9Hz,2H),1.40-1.15(m,4H)。
實例278：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0349-884
-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0349-1034
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(6-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0349-885
-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例203，步驟B之產物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C24H21N7O2S之計算質量為471.5；m/z測得為472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD and DMSO-d6)：δ 9.28(d,J=2.2Hz,1H),8.45-8.38(m,1H),8.22-8.18(m,4H),7.64-7.53(m,3H),6.33-6.23(m, 1H),4.42-4.36(m,1H),3.62-3.56(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.75-1.56(m,2H)。
實例279：N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0350-1035
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1S,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O3S之計算質量為538.6；m/z測得為539.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.28(s,1H),8.89(d,J=5.2Hz,1H),8.38-8.28(m,1H),8.17(s,1H),8.14-8.07(m,3H),8.02-7.93(m,1H),7.55-7.41(m,4H),6.43-6.31(m,1H),6.22(d,J=5.5Hz,1H),6.12-6.03(m,1H),5.61-5.51(m,1H),4.21-4.08(m,2H),1.82-1.59(m,5H),1.53-1.36(m,3H)。
實例280：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0350-1036
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中用乙酸酐替代丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C27H24N6O3S之計算質量為512.6； m/z測得為513.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.85(d,J=5.3Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),8.07-8.00m,3H),7.55-7.43(m,4H),6.29(d,J=5.5Hz,1H),4.42-4.28(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.94(s,3H),1.92-1.82(m,1H),1.79-1.57(m,3H)。
實例281：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0351-1037
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物23)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C24H21N7O2S之計算質量為471.5；m/z測得為472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.35-9.26(m,1H),8.40-8.36(m,2H),8.27-8.20(m,3H),7.61-7.52(m,3H),6.62-6.56(m,1H),4.57-4.41(m,1H),3.80-3.68(m,1H),2.28-2.10(m,2H),2.08-1.85(m,2H),1.81-1.65(m,2H)。
實例282：N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0351-1038
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物 20)及N-[(1S,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐來製備。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.81(d,J=5.0Hz,1H),8.26(d,J=5.4Hz,1H),8.12-7.94(m,3H),7.55-7.30(m,4H),6.31-6.12(m,3H),5.72-5.48(m,1H),4.53-4.23(m,2H),2.23-2.07(m,2H),2.07-1.79(m,2H),1.71-1.41(m,2H)。
實例283：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0352-1039
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1S,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O3S之計算質量為538.6；m/z測得為539.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.26(s,1H),8.91-8.85(m,1H),8.35-8.27(m,1H),8.19-8.11(m,1H),8.10-8.03(m,4H),7.52-7.45(m,4H),6.23-6.12(m,2H),6.10-5.98(m,1H),5.58-5.50(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.73-3.59(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.80-1.73(m,3H),1.37-1.27(m,3H),1.13-1.08(m,1H)。
實例284：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0353-1040
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物22)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H22N6O2S之計算質量為470.5；m/z測得為471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.00-8.96(m,1H),8.65-8.58(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.36-8.30(m,1H),8.26-8.21(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.47-7.41(m,1H),6.31-6.23(m,1H),4.54-4.42(m,1H),3.78-3.70(m,1H),2.21-2.11(m,2H),2.04-1.85(m,2H),1.83-1.69(m,2H)。
實例285：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0353-1041
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例194，步驟A之產物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H22N6O2S之計算質量為470.5；m/z測得為471.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.65-8.57(m,1H),8.20-8.07(m,2H),8.04-7.98(m,1H),7.96-7.84(m,2H),7.77-7.65(m,1H),7.52-7.41(m,1H),7.41- 7.32(m,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),4.55-4.44(m,1H),3.71-3.56(m,1H),2.22-2.06(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.80-1.62(m,2H)。
實例286：N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0354-1042
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)並使用N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸及HATU來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C28H27N7O3S之計算質量為541.6；m/z測得為542.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),8.08-7.96(m,3H),7.52-7.41(m,4H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),3.75(s,2H),2.65(s,3H),2.16-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.80-1.58(m,3H)。
實例287：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0355-1043
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物12)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯代替((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H29N5O4S之計算質量為507.6；m/z測得為508.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.50(s,1H),8.33-8.27(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.06-6.94(m,2H),6.04-5.99(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.01-3.90(m,2H),3.79-3.69(m,1H),3.65-3.56(m,2H),2.19-2.02(m,7H),2.01-1.86(m,2H),1.81-1.66(m,4H)。
實例288：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0355-1044
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物12)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H27N5O4S之計算質量為493.6；m/z測得為494.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(s,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),7.37-7.21(m,2H),7.19-7.12(m,2H),6.14(d,J=5.6Hz,1H),4.71-4.60(m, 1H),4.52-4.41(m,1H),4.04-3.90(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.67-3.52(m,2H),2.25-2.02(m,4H),2.02-1.84(m,2H),1.81-1.63(m,4H)。
實例289：外消旋-順式-N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0356-1045
標題化合物係以類似於實例104步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物10)及外消旋((1S,3R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H22N6O3S之計算質量為486.6；m/z測得為486.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),8.22-8.16(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.71(t,J=6.4Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.17(m,3H),7.10(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),6.12(d,J=5.5Hz,1H),4.55(q,J=7.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.75(tt,J=5.5,2.2Hz,2H),3.48(s,1H),2.11-1.89(m,4H)。
實例290：外消旋反式N-((1RS,3RS)-3胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0356-1046
標題化合物係以類似於實例104步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物10)及外消旋N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來 製備。MS(ESI)：C25H22N6O3S之計算質量為486.6；m/z測得為486.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.18(q,J=2.8,2.3Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.46(t,J=7.9Hz,2H),7.29(d,J=7.4Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),6.17(d,J=5.6Hz,1H),4.52(p,J=7.1Hz,1H),3.84-3.68(m,5H),2.28(dq,J=18.3,7.2Hz,2H),2.19-2.04(m,2H),1.71(tt,J=13.1,4.7Hz,2H)。
實例291：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0357-1047
步驟A：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物26)並使用((1S,2R)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例337之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.48(s,1H),8.47-8.33(m,2H),7.58-7.35(m,4H),7.25- 7.21(m,1H),7.20-6.90(m,2H),6.48-6.06(m,4H),5.73(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),4.38-4.10(m,2H),1.97-1.47(m,9H)。
實例292：N-((1RS,2RS)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0358-1048
標題化合物係以類似於實例337之方式，使用外消旋-反-N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例290)來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ 8.34(s,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.51-7.35(m,2H),7.29-7.15(m,3H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.36-6.07(m,3H),5.73-5.53(m,1H),4.49-4.37(m,2H),2.24(s,3H),2.19-1.64(m,8H)。
實例293：N-((1RS,3RS)-3胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0358-1049
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為500.9[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.24(dd,J=5.1,2.8Hz,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.26-7.11(m,3H),6.90(s,1H),6.68(s,1H),5.99-5.92(m,1H),4.97(s,2H),4.57-4.48(m,1H),3.64(s,1H),3.43(s,4H),2.24(s,1H),2.16(d,J=3.6Hz,3H),1.98(d,J=19.7Hz,2H)。
實例294：N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0359-1050
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例290)來製備。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.26(d,J=68.3Hz,1H),7.76(d,J=9.3Hz,1H),7.65-7.02(m,4H),6.18(p,J=6.3,4.9Hz,1H),4.65-4.08(m,7H),3.70-3.33(m,5H),2.50(dt,J=125.7,7.2Hz,1H),2.24(ddq,J=24.3,13.3,7.4,6.3Hz,1H),2.11-1.82(m,1H),1.74-1.40(m,1H),1.41-1.15(m,1H)。
實例295：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0359-886
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0359-1051
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0360-887
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例201，步驟A之產物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.15(s,1H),8.61(s,1H),8.47-8.25(m,2H),7.97-7.77(m,2H),7.56-7.40(m,2H),7.36-7.18(m,3H),6.54-6.28(m,2H),6.20-6.04(m,1H),5.66-5.50(m,1H),4.29-4.14(m,1H),4.08-3.94(m,1H),1.77-1.61(m,4H),1.59-1.49(m,2H),1.45-1.28(m,2H)。
實例295：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0360-1052
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物14)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.68(s,2H),8.30-8.26(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.33-7.22(m,3H),6.30-6.15(m,3H),5.63-5.57(m,1H),4.49-4.33(m,2H),2.22-1.99(m,2H),1.97-1.82(m,1H),1.79-1.59(m,3H)。
實例297：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0361-1053
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物14)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.68(s,2H),8.32-8.26(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.35-7.22(m,3H),6.47-6.35(m,1H),6.31-6.21(m,2H),5.69-5.59(m,1H),4.58-4.37(m,1H),4.21-4.09(m,1H),1.83-1.49(m,8H)。
實例298：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0361-1054
步驟A：5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係藉由用掌性分離方法2處理5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物18)來製備，獲得呈異丙基胺鹽之*S阻轉異構物。鹽移 除程序：將5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸之異丙基胺鹽(73g,165mmol)溶解於MeOH(438mL)及H2O(219mL)中。添加LiOH-H2O(34.7g,826mmol)，並在rt下將混合物攪拌1h。將混合物濃縮以移除一半的原始體積，將溶液冷卻至0℃，且藉由緩慢添加1N HCl，將pH調整至4至5。將所得沉澱物過濾，並在真空下乾燥，以得到呈黃色固體之標題化合物(56.1g，88%)。
步驟B：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向圓底燒瓶中添加5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(1.0g,2.62mmol)、HATU(1.29g,3.40mmol)、TEA(0.397g,3.93mmol)、及DMF(10mL)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加至經攪拌之N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36，0.53g，3.44mmol)及TEA(0.529mg,5.24mmol)之DMF(4mL)溶液中，並使混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用水(50mL)處理，將沉澱物藉由過濾單離，並在真空下乾燥。粗產物藉由FCC(SiO2，用3：100 MeOH：DCM之混合物溶析)來純化，以得到呈白色固體之標題化合物(0.81g,58%)。經由單晶X射線分析，確定標題化合物之絕對立體化學組態。MS(ESI)：C27H30N6O3S之計算質量為518.6；m/z測得為519.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.65(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.05-6.95(m,2H),6.32(dd,J=17.0,1.7Hz,1H),6.19(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),5.93(d,J=5.5Hz,1H),5.64(dd,J=10.2,1.6Hz,1H),4.50-4.30(m,2H),2.70(d,J=7.1Hz,2H),2.27-2.02(m,6H),1.92-1.61(m,4H),0.99(d,J=6.6Hz,6H)。
實例299：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶 -3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0363-1055
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例222)經掌性SFC純化，得到標題化合物(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)。MS(ESI)：C27H30N6O4S之計算質量為534.6；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.06(s,1H),6.81(s,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.27(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),6.11(d,J=5.5Hz,1H),5.67(dd,J=10.3,1.8Hz,1H),5.35-5.25(m,1H),4.44(s,1H),4.16(d,J=10.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.86-1.61(m,6H),1.60-1.46(m,2H),1.36(dd,J=6.1,3.8Hz,6H)。
實例300：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(*S)-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0363-1056
步驟A.3-(4-硝基苯氧基)吡啶。標題化合物係使用中間物1步驟A中所述之類似條件，使用1-氟-4-硝基苯及吡啶-3-醇來製備。
步驟B：4-側氧基-5-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25步驟B至C之方式，使用3-(4-硝基苯氧基)吡啶來製備。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.44-8.40(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.33-8.28(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.50-7.44(m,3H),7.29-7.25(m,2H),6.32-6.24(m,1H),6.23-6.16(m,2H),5.64-5.59(m,1H),4.47-4.37(m,2H),2.16-2.01(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.82-1.61(m,3H)。
實例301：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0364-1057
步驟A：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分 離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並用二異丙基乙胺代替三乙胺來製備。
步驟B：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例337之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.55(s,1H),8.37(d,J=5.4Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.26-7.10(m,3H),6.93-6.73(m,2H),6.45-6.26(m,2H),1.72-1.70(m,0H),6.19-5.96(m,2H),5.67(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),4.27-3.98(m,2H),2.43-2.33(m,1H),2.33-2.22(m,4H),1.91-1.81(m,2H),1.66-1.43(m,2H)。
實例302：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0365-1058
步驟A.5-硝基-2-苯氧基嘧啶。標題化合物係以類似於中間物24步驟A之方式，使用2-氯-5-硝基嘧啶及苯酚，並用TEA或DIEA替代Cs2CO3來製備。
步驟B：4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物16步驟B至C之方式，在步驟B中使用5-硝基-2-苯氧基嘧啶來製備。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)及4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.12(s,1H),8.76(s,2H),8.37-8.32(m,1H),7.90-7.81(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.31-7.24(m,3H),6.44-6.33(m,2H),6.16-6.07(m,1H),5.62-5.56(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.05-3.97(m,1H),1.74-1.52(m,6H),1.45-1.31(m,2H)。
實例303：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0366-1059
步驟A：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)、及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯、及二異丙基乙基胺來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題 化合物係以類似於實例337之方式製備。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.52(s,1H),8.36(d,J=5.4Hz,1H),7.60-7.37(m,3H),7.26-7.18(m,3H),7.14-7.01(m,1H),6.81(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),6.42(dd,J=16.9,1.4Hz,1H),6.31(s,1H),6.19(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),5.74(dd,J=10.2,1.4Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),4.21-4.08(m,1H),2.29(s,3H),2.10-1.88(m,2H),1.75-1.67(m,4H),1.60-1.56(m,2H)。
實例304：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0367-1060
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物12)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並用二異丙基乙胺替代三乙胺來製備。經掌性SFC純化(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：65% CO2,35% MeOH)得到標題化合物及N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例347)。MS(ESI)：C29H31N5O5S之計算質量為561.7；m/z測得為562.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29-8.23(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.32-6.14(m,2H),6.02-5.96(m,1H),5.63-5.56(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.46-4.33(m,2H),3.99- 3.89(m,2H),3.66-3.54(m,2H),2.18-1.98(m,7H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.61(m,5H)。
實例305：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0368-888
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0368-1061
步驟A：5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0368-889
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用3,6-二氯嗒
Figure 105140760-A0202-12-0368-890
、3-甲基-4-硝基苯酚及2-碘丙烷來製備(無Cu)。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0368-891
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0368-892
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.95(d,J=4.0Hz,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.82-7.71(m,1H),7.53-7.38(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.29-7.20(m,1H),6.34-6.14(m,3H),5.65-5.55(m,1H),4.50-4.35(m,2H),2.22-2.14(m,3H),2.14-2.02(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.80-1.62(m,3H)。
實例306：N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0369-1062
標題化合物係以類似於實例166步驟C之方式，使用N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例293)來製備；經由掌性SFC(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% iPrOH)進行純化。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.51(s,1H),8.37(d,J=5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.50-7.39(m,2H),7.30-7.15(m,3H),6.95(d,J=1.1Hz,1H),6.29(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),6.14-6.01(m,2H),5.87(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.4Hz,1H),5.66(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),4.52(dh,J=10.3,7.2Hz,2H),2.39-2.18(m,4H),2.03(qdd,J=13.9,7.9,6.6Hz,2H),1.69-1.46(m,2H),1.21(d,J=6.1Hz,1H)。
實例307：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0369-1063
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物14)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物46)來製備，未進 行MeOH/HCl脫除保護基。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.69(s,2H),8.35-8.30(m,1H),7.55-7.45(m,2H),7.34-7.23(m,3H),6.33-6.28(m,1H),6.24-6.20(m,2H),5.65-5.58(m,1H),4.34-4.17(m,2H),2.23-2.13(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.69-1.47(m,2H)。
實例308：N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0370-1064
步驟A：N-((1RS,3RS)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及外消旋-[(1R,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例166步驟C之方式，使用N-((1RS,3RS)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺來製備；經掌性SFC純化得到標題化合物及N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例332)(固定相：CHIRALPAK AD-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% iPrOH) (387mg)。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.42(s,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.30(dd,J=17.0,1.5Hz,1H),6.17-6.02(m,2H),5.84(d,J=7.8Hz,1H),5.72(d,J=7.5Hz,1H),5.65(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.27(dqt,J=19.9,7.5,3.9Hz,2H),2.21(d,J=0.8Hz,3H),1.92-1.63(m,4H),1.54(dtd,J=12.2,7.8,4.0Hz,1H),1.21(d,J=6.1Hz,3H)。
實例309：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-(環戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0371-1065
標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物25，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)並使用N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)來製備。MS(ESI)：C29H32N6O4S之計算質量為560.7；m/z測得為561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),8.06(s,1H),6.83(s,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.27(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),6.11(d,J=5.6Hz,1H),5.67(dd,J=10.2,1.9Hz,1H),5.44-5.37(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.16(d,J=10.3Hz,1H),2.14(s,3H),2.07-1.94(m,2H),1.89-1.77(m,8H),1.74-1.63(m,4H),1.60-1.48(m,2H)。
實例310：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0372-1066
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)、及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)、以及4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例302，步驟B之產物)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,a mixture of DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.70(s,2H),8.33-8.29(m,1H),7.90-7.64(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.28-7.20(m,3H),6.34-6.29(m,1H),6.25-6.15(m,1H),6.09-6.01(m,1H),5.56-5.49(m,1H),4.33-4.21(m,2H),1.99-1.63(m,2H),1.79-1.57(m,3H),1.58-1.45(m,1H)。
實例311：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0372-893
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0372-1552
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，以及4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
Figure 105140760-A0202-12-0372-894
-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例201，步驟A之產物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物46)來 製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.50-8.45(m,1H),8.36-8.29(m,2H),7.56-7.40(m,2H),7.32-7.18(m,3H),6.33(d,J=5.6Hz,1H),6.24-6.16(m,2H),5.67-5.57(m,1H),4.37-4.15(m,2H),2.26-2.07(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.73-1.50(m,2H)。
實例312：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0373-1068
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例225)經掌性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)得到標題化合物及N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例352)。MS(ESI)：C28H32N6O4S之計算質量為548.7；m/z測得為549.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.39-8.29(m,1H),8.06(s,1H),6.89(s,1H),6.42(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.27(d,J=18.0Hz,1H),6.16-6.06(m,1H),5.67(d,J=11.0Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.14-4.06(m,2H),2.16(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.87-1.77(m,3H),1.75-1.61(m,3H),1.59-1.47(m,2H),1.04(d,J=6.7Hz,6H)。
實例313：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0374-1069
標題化合物係藉由對掌SFC自實例214單離。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.53(s,1H),8.53-8.26(m,2H),7.59-7.33(m,5H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.08(m,2H),6.54-6.45(m,1H),6.44-6.34(m,1H),6.26-6.20(m,1H),6.10(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.67(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),4.44-4.31(m,1H),4.18-4.06(m,1H),2.54-2.40(m,1H),2.10-1.57(m,4H),0.86-0.82(m,1H)。
實例314：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0374-1070
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物46)代替((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯、以及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)、及4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例302，步驟B之產物)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.28(s,1H),8.75(s,2H),8.44-8.00(m,3H),7.53-7.36(m,2H),7.36-7.18(m,3H),6.34(d,J=5.5Hz,1H), 6.23-6.10(m,1H),6.09-5.97(m,1H),5.60-5.50(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.17-4.06(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.76-1.37(m,4H)。
實例315：N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0375-1553
N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例216)經掌性SFC純化(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% iPrOH)得到標題化合物及N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例344)。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.44(s,1H),8.46-8.30(m,2H),7.58-7.35(m,4H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.06(m,2H),6.34-6.22(m,2H),6.16-6.06(m,1H),5.94-5.86(m,1H),5.71(d,J=7.5Hz,1H),5.68-5.61(m,1H),9.41-9.24(m,0H),4.35-4.19(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.85-1.77(m,5H),1.59-1.49(m,1H)。
實例316：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0375-1072
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物46)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C27H29N5O4S之計算質量為519.6；m/z測得為520.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.13(s,1H),8.32-8.23(m,2H),8.22-8.12(br,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.22-6.11(m,1H),6.08-6.01(m,1H),5.86(d,J=5.4Hz,1H),5.60-5.50(m,1H),4.67-4.56(m,1H),4.27-4.08(m,2H),2.07-1.90(m,5H),1.72-1.61(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.49-1.36(m,1H),1.26(d,J=6.0Hz,6H)。
實例317：5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0376-1073
步驟A.5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物19方法A之形式，在步驟A中使用吡啶-3-基
Figure 105140760-A0202-12-0376-895
酸及2-氯吡啶-4-胺，並用PdCl2(PPh3)2替代Pd(OAc)2來製備。
步驟B：5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中 間物36)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C27H23N7O3S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.31-9.19(m,1H),8.98-8.86(m,1H),8.65-8.56(m,1H),8.54-8.47(m,1H),8.35-8.26(m,1H),8.21-8.11(m,1H),7.61-7.51(m,2H),6.34-6.23(m,2H),6.23-6.16(m,1H),5.67-5.55(m,1H),4.46-4.35(m,2H),2.13-2.00(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.80-1.60(m,3H)。
實例318：N-((1*R,2*S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0377-1074
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為501.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.53(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.28-7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.84-6.76(m,1H),6.00(d,J=5.5Hz,1H),4.69-4.60(m,1H),4.27-4.14(m,1H),4.12-4.04(m,1H),2.29(s,3H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.55(m,5H),1.49(s,9H)。
實例319：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0378-1075
標題化合物係以類似於實例337之方式，使用N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯及4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例302，步驟B之產物)來製備。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.3[M+H]+。
實例320：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0378-896
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0378-1076
步驟A：3-氯-5-苯基-嗒
Figure 105140760-A0202-12-0378-897
。在N2下將3,5-二氯嗒
Figure 105140760-A0202-12-0378-898
(2.00g,13.4mmol)、苯基
Figure 105140760-A0202-12-0378-900
酸(1.64g,13.4mmol)、Pd(OAc)2(0.301g,1.34mmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-三級丁基膦基)二茂鐵(1.906g,2.685mmol)、KF(1.947g,33.56mmol)、二
Figure 105140760-A0202-12-0378-901
烷(50mL)、及水(12mL)之溶液在回流下攪拌15h。將混合物用EtOAc稀釋、用鹽水洗滌、經由無水Na2SO4乾燥、然後濃縮至乾。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(1.53g，59.8%產率)。MS(ESI)：C10H7ClN2之計算質量為190.63；m/z測得為190.0[M+H]+。
步驟B：(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0378-902
-3-基)胺基甲酸三級丁基酯。在100℃下將3-氯-5-苯基-嗒
Figure 105140760-A0202-12-0378-903
(1.53g,8.03mmol)、胺基甲酸三級丁基酯(1.88g, 16.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.592g,0.803mmol)、Xphos(0.928g,1.61mmol)、及Cs2CO3(6.54g,20.1mmol)於二
Figure 105140760-A0202-12-0379-904
烷(30mL)中之混合物攪拌16小時。將混合物以EtOAc稀釋並過濾。將濾液分溶於EtOAc與水之間，有機層用水及鹽水洗滌，經由無水Na2SO4乾燥，且濃縮至乾。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(0.96g，44%產率)。MS(ESI)：C15H7N3O2之計算質量為271.31；m/z測得為272.0[M+H]+。
步驟C：3-胺基-4-((三級丁氧基羰基)(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0379-905
-3-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯。標題化合物係使用中間物1步驟C至D中所述之類似條件，並在步驟C中使用(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0379-906
-3-基)胺基甲酸三級丁基酯及Cs2CO3代替5-氟-2-硝基甲苯及K2CO3來製備(1.05g)。MS(ESI)：C24H23N5O4S之計算質量為477.54；m/z測得為478.3[M+H]+。
步驟D：3-胺基-4-((5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0379-907
-3-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯。在rt下將3-胺基-4-((三級丁氧基羰基)(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0379-908
-3-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯(1.05g,2.20mmol)之TFA(4mL)及DCM(12mL)溶液攪拌3h。將混合物濃縮至乾以得到呈黃色固體之標題化合物(0.79g，95%產率)，其直接用於下一步驟。MS(ESI)：C19H15N5O2S之計算質量為377.42；m/z測得為378.3[M+H]+。
步驟E：4-側氧基-5-(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0379-909
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟E至F之方式，使用3-胺基-4-((5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0379-911
-3-基)胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯來製備。
步驟F：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0379-912
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0379-913
-3-基)-4,5-二氫- 3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C27H23N7O3S之計算質量為525.6；m/z測得為526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.27(s,1H),9.86-9.83(m,1H),8.40-8.33(m,2H),7.99-7.93(m,2H),7.90-7.85(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.62-7.55(m,3H),6.34-6.28(m,1H),6.28-6.18(m,1H),6.11-6.02(m,1H),5.58-5.52(m,1H),4.34-4.19(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.67-1.47(m,2H)。
實例321：N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0380-1077
標題化合物係由N-((1RS,2RS)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例292)經掌性SFC(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% iPrOH)純化，得到標題化合物及N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例334)。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.38-8.32(m,1H),8.17(t,J=2.2Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.50-7.41(m,2H),7.32-7.17(m,4H),7.11(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),6.98(p,J=5.3Hz,1H),6.29(dq,J=16.9,1.4Hz,1H),6.20-6.07(m,2H),5.65(dq,J=10.3,1.4Hz,1H),4.44(dp,J=27.6,6.8Hz,2H),2.65(d,J=5.1Hz,1H),2.25(tdd,J=12.2,7.3,3.5Hz,2H),1.96(dq,J=23.9,6.7Hz,2H),1.67-1.48(m,2H)。
實例322：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0381-1078
步驟A：N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯，並用二異丙基乙胺替代三乙胺來製備。
步驟B：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例337之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺來製備。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.61(s,1H),8.35(d,J=5.4Hz,1H),7.58-7.38(m,3H),7.26-7.14(m,3H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),6.39-6.19(m,2H),6.17-5.93(m,2H),5.62(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),4.04-3.74(m,2H),2.33-1.36(m,11H)。
實例323：N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0382-1079
標題化合物係以類似於實例166之方式，在步驟A中使用4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物28)及外消旋-[(1R,3R)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。外消旋N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺經掌性SFC純化(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% iPrOH)得到標題化合物及N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例331)。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.36(tt,J=4.8,1.8Hz,1H),8.21-8.15(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.56-7.43(m,3H),7.36(dt,J=4.3,1.8Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,3.8Hz,1H),7.22(t,J=5.8Hz,2H),7.13(ddd,J=9.0,5.9,2.7Hz,1H),6.32-6.21(m,2H),6.21(ddt,J=7.0,4.8,2.1Hz,1H),5.67(ddd,J=9.6,4.9,2.2Hz,1H),4.23(dd,J=7.2,3.5Hz,1H),4.15(dq,J=9.6,4.8Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),1.90(td,J=13.7,6.9Hz,2H),1.77(dd,J=9.4,4.6Hz,2H),1.66-1.59(m,2H),1.54(q,J=9.4Hz,1H)。
實例324：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0383-1080
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例202，步驟A之產物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物46)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.94-8.79(m,1H),8.60-8.49(m,1H),8.33-8.24(m,1H),8.20-8.09(m,1H),7.92-7.80(m,2H),7.76-7.68(m,1H),7.56-7.46(m,2H),6.25-6.12(m,3H),5.66-5.56(m,1H),4.33-4.13(m,2H),2.23-2.04(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.72-1.47(m,2H)。
實例325：5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0383-1081
步驟A.4-硝基-2,2'-聯吡啶。標題化合物係以類似於中間物20步驟A之方式，使用2-(三甲基錫烷基)吡啶及2-氯-4-硝基吡啶來製備，未使用鹼，且使用DMF作為溶劑。
步驟B：5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25步驟B至C之方式，在步驟B中使用4-硝基-2,2-聯吡啶來製備。
步驟C：5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C27H23N7O3S之計算質量為525.6；m/z測得為526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.92-8.82(m,1H),8.64-8.59(m,1H),8.49-8.44(m,1H),8.44-8.39(m,1H),8.30-8.23(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.33-6.24(m,2H),6.23-6.18(m,1H),5.64-5.60(m,1H),4.46-4.39(m,2H),2.15-2.01(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.83-1.61(m,3H)。
實例326：5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0384-1082
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例317，步驟A之產物)及N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物46)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C27H23N7O3S之計算質量為525.6；m/z測得為526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.27-9.22(m,1H),8.94-8.88(m,1H),8.62-8.57(m,1H),8.53-8.47(m,1H), 8.32-8.27(m,1H),8.21-8.15(m,1H),7.59-7.52(m,2H),6.31-6.26(m,1H),6.22-6.16(m,2H),5.63-5.56(m,1H),4.29-4.17(m,2H),2.19-2.09(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.60-1.51(m,1H)。
實例327：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0385-1083
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟G中使用4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例194，步驟A之產物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物46)代替((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H24N6O3S之計算質量為524.6；m/z測得為525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.65-8.56(m,1H),8.30-8.25(m,1H),8.18-8.12(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.94-7.85(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.40-7.33(m,1H),6.24-6.20(m,2H),6.19-6.15(m,1H),5.65-5.58(m,1H),4.31-4.16(m,2H),2.25-2.05(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.72-1.50(m,2H)。
實例328：N-((1*R,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0386-1084
標題化合物係藉由對掌SFC自實例214單離。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.53(s,1H),8.50-8.21(m,2H),7.56-7.33(m,5H),7.25-7.22(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.48-6.33(m,1H),6.23(d,J=5.5Hz,1H),6.17-6.03(m,1H),5.68(dd,J=10.4,1.4Hz,1H),4.38(s,1H),4.18-4.05(m,1H),2.53-2.41(m,1H),2.11-1.77(m,5H),0.94-0.80(m,1H)。
實例329：N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0386-1085
標題化合物係以類似於實例166步驟C之方式，使用N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例293)來製備；經由掌性SFC(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% iPrOH)進行純化。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.51(s,1H),8.37(d,J=5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.50-7.39(m,2H),7.30-7.15(m,3H),6.95(d,J=1.1Hz,1H),6.29(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),6.14-6.01(m,2H),5.87(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.4Hz,1H),5.66(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),4.52(dh,J=10.3,7.2 Hz,2H),2.39-2.18(m,4H),2.03(qdd,J=13.9,7.9,6.6Hz,2H),1.69-1.46(m,2H),1.21(d,J=6.1Hz,1H)。
實例330：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6-(異丙基胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0387-1086
步驟A.異丙基(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁基酯。將2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(2.5g,14.5mmol)及丙-2-胺(10mL)之溶液在回流下攪拌一夜。將反應混合物冷卻，並且在減壓下移除溶劑。將THF(50mL)、DMAP(178mg,1.4mmol)、及二碳酸二-三級丁基酯(3.47g,15.9mmol)添加至粗製混合物中，並在回流下攪拌反應一夜。藉由FCC純化，得到標題化合物。
步驟B.(5-胺基-4-甲基吡啶-2-基)(異丙基)胺基甲酸三級丁基酯。標題化合物係以類似於中間物16步驟B之方式，使用三級丁基異丙基(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸酯來製備。
步驟C：5-(6-(異丙基胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用2-氯-4-碘菸鹼甲腈及(5-胺基-4-甲基吡啶-2-基)(異丙基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟D：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6-(異丙基胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(6-(異丙基胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-[(1S,2R)- 2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C26H29N7O3S之計算質量為519.6；m/z測得為520.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.24(m,1H),7.89-7.80(m,1H),6.50(s,1H),6.33-6.12(m,3H),5.65-5.55(m,1H),4.47-4.34(m,2H),4.04-3.95(m,1H),2.14-1.99(m,5H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.59(m,3H),1.25-1.17(m,6H)。
實例331：N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0388-1087
標題化合物係自實例323單離之產物。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.35(dd,J=5.5,2.1Hz,1H),8.18(d,J=2.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),7.51-7.37(m,3H),7.37-7.18(m,4H),7.12(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),6.35-6.17(m,3H),5.66(dt,J=9.9,1.9Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),3.21(s,1H),1.89(tt,J=13.2,4.9Hz,2H),1.80-1.59(m,6H),1.52(td,J=9.4,3.6Hz,1H)。
實例332：N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0388-1088
標題化合物係藉由對掌純化自實例308製備。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.42(s,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.30(dd,J=17.0,1.5Hz,1H),6.17-6.02(m,2H),5.84(d,J=7.8Hz,1H),5.72(d,J=7.5Hz,1H),5.65(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.27(dqt,J=19.9,7.5,3.9Hz,2H),2.21(d,J=0.8Hz,3H),1.92-1.63(m,4H),1.54(dtd,J=12.2,7.8,4.0Hz,1H),1.21(d,J=6.1Hz,3H)。
實例333：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0389-1089
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯，並用二異丙基乙胺替代三乙胺來製備。MS(ESI)：C27H26N6O3S之計算質量為514.6；m/z測得為515.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.51(dd,J=6.3,2.1Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.56-7.40(m,2H),7.36-7.13(m,3H),6.95(dd,J=8.7,1.1Hz,1H),6.41(d,J=7.1Hz,1H),4.54-4.38(m,1H),3.73-3.55(m,1H),2.26(s,3H),1.96-1.48(m,8H)。
實例334：N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0390-1090
從實例321經掌性純化法單離。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.35(dd,J=5.6,1.0Hz,1H),8.20-8.15(m,1H),7.70(ddd,J=8.8,2.8,1.1Hz,1H),7.46(tt,J=7.5,1.0Hz,2H),7.33-7.18(m,4H),7.15-7.02(m,2H),6.29(dt,J=17.0,1.2Hz,1H),6.21-6.08(m,2H),5.66(dt,J=10.3,1.2Hz,1H),4.51-4.36(m,2H),2.74(s,1H),2.30-2.19(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。
實例335：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0390-1091
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物18，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C25H30N6O2S之計算質量為478.6；m/z測得為479.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.81(s,1H),8.42(s,1H),8.26(d,J=5.5Hz,1H),8.13(s,4H),7.20(s,1H),6.93(s,1H),5.88(d,J=5.5Hz,1H),4.42(dd,J=7.7,4.1Hz,1H),3.56(s,1H),2.74-2.66(m,2H),2.14(s,3H),1.87-1.75(m,3H),1.55-1.49(m,2H),1.47-1.35(m,2H),0.98(dd,J=6.6,2.4Hz,6H)。
實例336：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0391-1092
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物16)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C22H24N6O2S之計算質量為436.5；m/z測得為437.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.62(d,J=5.3Hz,1H),8.13-8.03(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.30-7.23(m,1H),5.97(d,J=5.7Hz,1H),4.05-3.91(m,1H),3.28-3.19(m,1H),3.18-3.06(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.84-1.63(m,3H),1.51-1.41(m,1H),1.34(d,J=6.9Hz,6H)。
實例337：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0391-1093
向冷卻(0℃)之N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例336，270mg，0.62mmol)及DIPEA(0.08mL,0.74mmol)之DCM(5mL)溶液中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯基酯(0.08mL,0.74mmol)。將反應混合物攪拌5min。在減壓下移除溶劑，並將粗混合物純化(FCC,SiO2,MeOH/H2O)以得到標題 化合物(160mg,52%)。MS(ESI)：C25H26N6O3S之計算質量為490.6；m/z測得為491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.73-8.64(m,1H),8.36-8.25(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.25-6.15(m,3H),5.67-5.59(m,1H),4.33-4.16(m,2H),3.21-3.10(m,1H),2.23-2.08(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.72-1.51(m,2H),1.34(d,J=6.9Hz,6H)。
實例338：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0392-1094
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯及4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例302，步驟B之產物)來製備。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.31(s,1H),8.76(s,2H),8.37-8.30(m,1H),8.20-8.13(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.31-7.24(m,3H),6.37-6.30(m,1H),6.22-6.02(m,2H),5.56-5.50(m,1H),3.83-3.57(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.47-1.23(m,4H)。
實例339：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0392-1095
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)、及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯、及二異丙基乙基胺來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.53(d,J=6.2Hz,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),7.36-7.16(m,3H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.45(d,J=6.2Hz,1H),4.36-4.23(m,1H),3.59-3.46(m,1H),2.35-2.14(m,5H),1.96-1.65(m,4H)。
實例340：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0393-1096
步驟A：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)、及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯、及二異丙基乙基胺來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用乙酐來製備。MS(ESI)： C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.51(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.27-7.17(m,3H),7.07(s,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),6.22-5.91(m,2H),4.31-4.05(m,2H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),1.93-1.39(m,8H)。
實例341：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*R)-(6-(環戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0394-1097
標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物25，包括由掌性分離方法1獲得*R阻轉異構物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環己基]丙-2-烯醯胺(中間物40)來製備。MS(ESI)：C29H32N6O4S之計算質量為560.7；m/z測得為561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.05(s,1H),6.83(s,1H),6.42(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),6.11(d,J=5.6Hz,1H),5.68(dd,J=10.1,1.9Hz,1H),5.45-5.37(m,1H),4.43(s,1H),4.24-4.12(m,1H),2.14(s,3H),2.06-1.94(m,2H),1.88-1.77(m,8H),1.74-1.63(m,4H),1.60-1.48(m,2H)。
實例342：5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0395-1098
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例325，步驟B之產物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]丙-2-烯醯胺(中間物46)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C27H23N7O3S之計算質量為525.6；m/z測得為526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.90-8.85(m,1H),8.63-8.59(m,1H),8.48-8.44(m,1H),8.43-8.39(m,1H),8.30-8.23(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.30-6.20(m,3H),5.66-5.59(m,1H),4.32-4.21(m,2H),2.22-2.11(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.63-1.52(m,1H)。
實例343：5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0395-1099
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例333)、丙酸丙醯基酯，並用二異丙基乙胺替代三乙胺來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.51(s,1H),8.37 (d,J=5.5Hz,1H),7.68-7.39(m,3H),7.25-7.09(m,3H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.00(dd,J=7.0,2.1Hz,2H),4.29-4.07(m,2H),2.43-1.16(m,17H)。
實例344：N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0396-1100
N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例216)經掌性SFC純化(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm，流動相：50% CO2,50% iPrOH)得到標題化合物。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.45(s,1H),8.46-8.26(m,2H),7.59-7.38(m,4H),7.26-7.09(m,3H),6.40-6.01(m,4H),5.89(d,J=7.4Hz,1H),5.71-5.56(m,1H),4.43-4.13(m,2H),2.35-1.77(m,6H),1.63-1.44(m,1H),1.29-1.16(m,1H)。
實例345：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0396-1101
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1*R,2*S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5- 二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例318)並用乙酸酐及二異丙基乙胺替代丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C28H26N6O4S之計算質量為542.6；m/z測得為543.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.53(s,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.61-7.36(m,3H),7.27-7.14(m,3H),6.86-6.70(m,2H),6.27-5.90(m,2H),4.37-4.00(m,2H),2.28(s,3H),2.20-1.62(m,9H)。
實例346：5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0397-1102
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1*R,2*S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例318)並用丙酸丙醯基酯及二異丙基乙胺替代丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)d 8.34(d,J=5.6Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.50-7.38(m,2H),7.33-7.08(m,3H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),6.13(d,J=5.5Hz,1H),4.50-4.27(m,2H),2.30-2.14(m,5H),2.14-1.55(m,6H),1.09(t,J=7.6Hz,3H)。
實例347：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0398-1103
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物12)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並用二異丙基乙胺替代三乙胺來製備。經掌性SFC純化(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，流動相：65% CO2,35% MeOH)得到標題化合物及N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例304)。MS(ESI)：C29H31N5O5S之計算質量為561.7；m/z測得為562.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29-8.23(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.32-6.14(m,2H),6.02-5.96(m,1H),5.63-5.56(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.46-4.33(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.66-3.54(m,2H),2.18-1.98(m,7H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.61(m,5H)。
實例348：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0398-1104
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例222)經掌性SFC純化得到標題化合物(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)。MS(ESI)：C27H30N6O4S之計算質量為534.6；m/z測得為535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),8.05(s,1H),6.81(s,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.28(dd,J=17.0,1.7Hz,1H),6.10(d,J=5.5Hz,1H),5.67(dd,J=10.2,1.8Hz,1H),5.35-5.25(m,1H),4.42(s,1H),4.18(d,J=10.2Hz,1H),2.14(s,3H),1.88-1.61(m,6H),1.59-1.46(m,2H),1.36(dd,J=6.1,3.9Hz,6H)。
實例349：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0399-914
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0399-1105
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-苯基嗒
Figure 105140760-A0202-12-0399-928
-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例320，步驟E之產物)及N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C24H21N7O2S之計算質量為471.5；m/z測得為472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,a mixture of CD3OD and DMSO-d6)：δ 9.66-9.61(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.24-8.16(m,2H),7.90-7.83(m,2H),7.55-7.45(m,3H),6.26-6.19(m,1H),4.40-4.34(m,1H),3.67-3.58(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.74-1.52(m,2H)。
實例350：N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4- 側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0400-1106
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)、及N-[(1R,2R)-2-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯、及二異丙基乙基胺來製備。MS(ESI)：C27H26N6O3S之計算質量為514.6；m/z測得為515.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ 8.62(d,J=6.6Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.37-7.22(m,3H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.63(d,J=6.6Hz,1H),4.06(ddd,J=12.0,10.5,4.3Hz,1H),3.20(td,J=11.3,4.2Hz,1H),2.34(s,3H),2.21-2.15(m,1H),1.94-1.31(m,7H)。
實例351：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0400-1107
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物20)及N-[(1R,3S)-3-胺基環己基]丙-2-烯醯胺來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C29H26N6O3S之計算質量為538.6；m/z測得為539.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.88(d,J=5.1Hz,1H),8.35-7.98(m,6H),7.59-7.37(m,4H),6.29-5.99(m,3H),5.62-5.48(m,1H),3.93-3.79(m, 1H),3.74-3.62(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.87-1.68(m,3H),1.47-1.19(m,3H),1.15-1.02(m,1H)。
實例352：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0401-1554
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例225)經掌性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：70% CO2,30% MeOH)得到標題化合物及N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例312)。MS(ESI)：C28H32N6O4S之計算質量為548.7；m/z測得為549.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.38-8.27(m,1H),8.05(s,1H),6.89(s,1H),6.42(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.28(d,J=15.8Hz,1H),6.14-6.07(m,1H),5.72-5.64(m,1H),4.43(s,1H),4.25-4.15(m,1H),4.13-4.07(m,2H),2.16(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.86-1.78(m,3H),1.76-1.62(m,3H),1.60-1.46(m,2H),1.04(d,J=6.7Hz,6H)。
實例353：5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0402-1109
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯，並用二異丙基乙胺替代三乙胺，且在步驟B中使用丙酸丙醯基酯及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 10.28(s,1H),8.52-8.01(m,2H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.48-7.44(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),6.09(s,1H),4.32-4.02(m,2H),2.14(s,3H),2.11-1.01(m,7H),0.96(t,J=7.6Hz,3H)。
實例354：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0402-1110
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物18，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C24H28N6O2S之計算質量為464.6；m/z測得為465.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.36(d,J= 3.0Hz,1H),8.29(t,J=4.2Hz,1H),7.26(d,J=2.7Hz,1H),5.92(t,J=4.2Hz,1H),5.11(s,1H),3.66(q,J=6.4Hz,1H),3.43-3.38(m,6H),2.72(dd,J=7.4,3.1Hz,2H),2.22-2.07(m,4H),1.98-1.78(m,2H),1.74(ddd,J=11.0,7.8,5.5Hz,1H),1.64(tt,J=11.3,8.1Hz,1H),1.00(t,J=4.8Hz,6H)。
實例355：N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0403-1111
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為501.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=5.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.29-7.15(m,3H),6.95(s,1H),6.01(d,J=5.4Hz,1H),4.60(dt,J=9.1,6.1Hz,1H),3.75(tt,J=5.3,2.2Hz,1H),3.48(s,1H),2.83-2.64(m,5H),2.11-1.86(m,4H),1.59(dp,J=13.6,2.2Hz,2H)。
實例356：N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0403-1112
標題化合物係以類似於實例166步驟A至B之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-[(1R,3S)-3-胺基環己基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H26N6O3S之計算質量為514.6；m/z測得為515.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(dd,J=5.4,1.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.49-7.39(m,2H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.15(m,3H),6.95(s,1H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),4.60(dt,J=9.1,6.1Hz,1H),3.75(tt,J=5.3,2.2Hz,1H),3.14(s,1H),2.83-2.64(m,5H),2.11-1.86(m,4H),1.88(ddd,J=12.6,6.3,2.9Hz,1H),1.50-1.29(m,3H)。
實例357：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0404-1113
標題化合物係以類似於實例337之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例335)來製備。MS(ESI)：C28H32N6O3S之計算質量為532.7；m/z測得為533.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.53(s,1H),8.40-8.31(m,2H),7.19(s,1H),7.07(s,1H),6.45-6.37(m,2H),6.21(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),5.94(d,J=5.4Hz,1H),5.76-5.70(m,1H),4.32(d,J=6.4Hz,1H),4.12(q,J=7.2Hz,1H),2.71(d,J=7.0Hz,2H), 2.04(s,3H),1.96-1.84(m,3H),1.58(td,J=30.3,28.1,18.1Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,4H),0.99(d,J=6.5Hz,6H)。
實例358：N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0405-1114
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例301，步驟A之產物)，並用乙酸酐及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C28H26N6O4S之計算質量為542.6；m/z測得為543.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.42-8.31(m,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),7.26-7.18(m,3H),6.96(d,J=5.8Hz,1H),6.81(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),6.18(d,J=6.6Hz,1H),6.00(d,J=5.3Hz,1H),4.24-3.92(m,3H),2.41-2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.26-2.15(m,1H),1.99(s,3H),1.83(tdd,J=9.2,6.3,4.7Hz,2H),1.64-1.45(m,2H)。
實例359：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0405-1115
標題化合物係以類似於實例337之方式，使用N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例355)來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(d,J=5.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.79(d,J=7.3Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.32-7.14(m,4H),6.95(s,1H),6.37(dd,J=17.0,1.6Hz,1H),6.12(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),5.63(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),4.39(tq,J=8.8,4.4Hz,1H),2.44(dt,J=14.2,8.6Hz,1H),2.10-1.83(m,9H),1.17(dd,J=10.1,6.9Hz,1H)。
實例360：N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0406-1116
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例356)並用乙酸酐及二異丙基乙胺替代丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.00[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.62(s,1H),8.34(d,J=5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.15(m,3H),6.94(s,1H),6.04(d,J=5.4Hz,1H),5.97(d,J=7.7Hz,1H),5.88(d,J=7.8Hz,1H),4.05-3.94(m,2H),3.88(dtd,J=12.4,8.5,8.0,4.0Hz,1H),3.54-347(m,2H),2.35(d,J=11.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.11-1.95(m,5H),1.89-1.81(m,1H),1.47(ddd,J=14.1,10.3,4.1Hz,1H)。
實例361：5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3S)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0407-1117
標題化合物係以類似於實例35之方式，使用N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例355)，並用二異丙基乙胺替代三乙胺來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.00[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.64(s,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.29-7.15(m,3H),6.95(s,1H),6.66(d,J=6.4Hz,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.29(s,1H),4.37(tt,J=7.7,2.9Hz,1H),4.16-3.99(m,1H),2.47-2.30(m,1H),2.26-2.15(m,3H),2.04(s,2H),1.98-1.85(m,4H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
實例362：N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0407-1118
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例350)，用乙酸酐及二異丙基乙胺替代丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為 556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 9.49(s,1H),8.37(d,J=5.4Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),6.58(d,J=7.1Hz,1H),5.99(d,J=5.4Hz,1H),3.88-3.68(m,2H),2.28(s,3H),2.27-2.20(m,1H),2.10-2.04(m,1H),2.03-1.95(m,3H),1.85-1.76(m,2H),1.42-1.28(m,5H)。
實例363：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0408-1119
標題化合物係以類似於實例337之方式，使用N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例356)來製備。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.00[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.54(s,1H),8.34(d,J=5.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.28-7.15(m,3H),6.94(s,1H),6.27(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),6.12-6.01(m,2H),5.80(t,J=8.6Hz,2H),5.63(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),5.30(s,2H),3.48(s,1H),2.45-2.38(m,1H),2.06(q,J=8.7,5.5Hz,3H),1.86(dt,J=7.2,3.6Hz,1H),1.51(qt,J=13.6,3.6Hz,1H),1.29-1.07(m,4H)。
實例364：5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0409-1120
標題化合物係以類似於實例35之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例350：N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.57(s,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.64-7.36(m,3H),7.26-7.18(m,3H),6.81(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),6.73(d,J=7.2Hz,1H),5.99(d,J=5.4Hz,1H),5.90(d,J=8.0Hz,1H),3.89-3.70(m,2H),2.28(s,3H),2.27-2.11(m,3H),1.89-1.77(m,3H),1.45-1.32(m,4H),1.10(t,J=7.6Hz,3H)。
實例365：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6-(異丁氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0409-1121
步驟A：N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物33，包括由掌 性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備(利用TFA/DCM脫除保護基)。
步驟B：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6-(異丁氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，在步驟B中使用N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺、丙烯酸酐、及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C27H30N6O4S之計算質量為534.6；m/z測得為535.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.63(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),6.87(d,J=7.1Hz,1H),6.83-6.78(m,1H),6.39(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),6.11(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),6.02(d,J=5.4Hz,1H),5.66(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),4.40(ddt,J=11.5,7.7,3.6Hz,1H),4.18-4.04(m,3H),2.51-2.40(m,1H),2.16-1.82(m,9H),1.03(dd,J=6.8,1.3Hz,6H)。
實例366：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0410-1122
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，在步驟B中使用N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例394)，及以丙烯酸酐及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)： C28H30N6O4S之計算質量為546.7；m/z測得為547.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,J=5.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.19(d,J=7.2Hz,1H),6.73(s,1H),6.37(dd,J=17.0,1.5Hz,1H),6.12(dd,J=16.9,10.3Hz,1H),6.02(d,J=5.4Hz,1H),5.64(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),5.46-5.35(m,1H),4.21-3.99(m,1H),2.44(s,0H),2.13(s,3H),2.54-2.37(m,1H),2.13(s,3H),2.04-1.95(m,3H),1.94-1.86(m,5H),1.64(dq,J=7.0,2.7,2.2Hz,4H)。
實例367：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0411-1555
步驟A.2-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶。標題化合物係以類似於中間物1步驟A之方式，使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯及2-甲基吡啶-3-醇來製備。
步驟B：5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25步驟B至C之方式，在步驟B中使用2-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶來製備。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)來製備，未進行 HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.6；m/z測得為569.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.28(m,1H),8.28-8.22(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.10-7.02(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.32-6.16(m,2H),6.09-6.01(m,1H),5.64-5.58(m,1H),4.46-4.36(m,2H),2.50(s,3H),2.13(s,3H),2.11-2.01(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.61(m,3H)。
實例368：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0412-1124
步驟A.2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯胺。標題化合物係以類似於中間物1步驟A之方式，使用4-胺基-3-甲基苯酚及2-氟-6-甲基吡啶來製備。
步驟B：5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，在步驟C中使用2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯胺來製備。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.6；m/z 測得為569.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.24(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.44-7.29(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.82-6.72(m,1H),6.34-6.15(m,2H),6.14-6.05(m,1H),5.66-5.55(m,1H),4.48-4.34(m,2H),2.42(s,3H),2.20-2.00(m,5H),1.98-1.84(m,1H),1.82-1.61(m,3H)。
實例369：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0413-1556
標題化合物係以類似於實例368之方式，在步驟A中使用4-胺基苯酚及2-氟-6-甲基吡啶來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.98(s,1H),8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.92-7.81(m,1H),7.81-7.62(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.34-7.21(m,2H),7.08-6.97(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.30-6.15(m,1H),6.11-5.96(m,2H),5.62-5.47(m,1H),4.42-4.14(m,2H),2.35(s,3H),2.02-1.82(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.66-1.44(m,2H)。
實例370：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0413-1126
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物32)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用丙烯酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.24(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.31-6.12(m,3H),5.68-5.53(m,1H),4.47-4.32(m,2H),2.52(s,3H),2.14-1.99(m,2H),1.97-1.85(m,1H),1.80-1.61(m,3H)。
實例371：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0414-1127
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例374)、及以丙烯酸酐及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C28H30N6O4S之計算質量為546.7；m/z測得為547.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.48(s,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),8.02(s,1H),6.86(d,J=6.1Hz,1H),6.80(d,J=6.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.33(d,J=16.8Hz,1H),6.16(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.02(d,J=5.3Hz,1H),5.65(d,J=10.3Hz,1H),5.41(dq, J=6.5,3.4,3.0Hz,1H),4.38(dq,J=19.3,6.8Hz,2H),2.28-2.17(m,1H),2.11(s,4H),1.98(dq,J=15.8,7.9,7.2Hz,2H),1.92-1.65(m,10H)。
實例372：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0415-1128
標題化合物係以類似於實例368之方式，在步驟A中使用4-氟硝基苯及2-甲基吡啶-3-醇來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 8.33-8.22(m,2H),7.51-7.39(m,3H),7.34-7.28(m,1H),7.19-7.12(m,2H),6.32-6.13(m,3H),5.64-5.57(m,1H),4.46-4.35(m,2H),2.51(s,3H),2.14-2.01(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.81-1.61(m,3H)。
實例373：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0415-1129
步驟A：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物33，包括由掌 性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，在步驟B中使用N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺、丙烯酸酐、及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C27H30N6O4S之計算質量為534.6；m/z測得為535.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.49(s,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),8.02(s,1H),6.94(dd,J=22.5,5.8Hz,2H),6.79(s,1H),6.33(dd,J=17.1,1.7Hz,1H),6.17(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.63(dd,J=10.2,1.7Hz,1H),4.40(hept,J=6.5Hz,2H),4.09(dt,J=6.7,3.7Hz,2H),3.53-3.43(m,1H),2.28-2.03(m,6H),1.92-1.68(m,3H),1.03(d,J=6.7Hz,6H)。
實例374：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0416-1130
標題化合物係以類似於實例166之方式，在步驟A中使用5-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物25，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)： C25H28N6O3S之計算質量為492.6；m/z測得為493.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.01(s,1H),6.77-6.71(m,2H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),5.42(tt,J=6.2,2.9Hz,1H),4.15(p,J=7.1Hz,1H),3.48-3.26(m,5H),2.81(s,3H),2.20-2.09(m,2H),2.10-1.91(m,3H),1.91-1.74(m,4H),1.72-1.46(m,4H)。
實例375：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0417-1131
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)、以及(1S,2R)-(2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯、及二異丙基乙基胺來製備。MS(ESI)：C27H26N6O3S之計算質量為514.6；m/z測得為515.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.55(s,1H),8.16(s,1H),7.58-7.40(m,2H),7.39-7.01(m,4H),6.49(d,J=6.3Hz,1H),4.54-4.39(m,1H),3.73-3.56(m,1H),2.24(s,3H),1.86-1.54(m,8H)。
實例376：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0417-1132
步驟A.2-環丁基吡啶-4-胺。經由注射器向2-溴吡啶-4-胺(17.3g,100mmol)及Pd(dppf)Cl2(4.08g,5mmol)之THF(600mL)溶液中添加環丁基溴化鋅(II)(200mL,100mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌18h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)處理，隨後用EtOAc(2×300mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，並於減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，PE/EA)以得出呈棕色油狀物的標題化合物(4.4g,30%)。
步驟B：5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至G之方式，使用2-環丁基吡啶-4-胺來製備。
步驟C：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基步驟。MS(ESI)：C26H26N6O3S之計算質量為502.6；m/z測得為503.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.70(d,J=5.3Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.38-7.32(m,1H),6.33-6.15(m,3H),5.65-5.58(m,1H),4.50-4.33(m,2H),3.88-3.71(m,1H),2.46-2.28(m,4H),2.17-1.99(m,3H),1.97-1.84(m,2H),1.81-1.57(m,3H)。
實例377：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0419-1133
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)、以及(1S,2R)-(2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁酯、及二異丙基乙胺，並在步驟B中使用乙酸酐及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.39-8.31(m,1H),8.09(s,1H),7.53-7.36(m,2H),7.33-7.11(m,3H),7.05(s,1H),6.29-6.00(m,1H),4.35(s,1H),4.11(d,J=7.1Hz,1H),2.21(s,3H),2.02(s,3H),1.82-1.45(m,8H)。
實例378：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0419-1134
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)、以及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯、及二異丙基乙胺，並在步驟 B中使用乙酸酐及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C28H26N6O4S之計算質量為542.6；m/z測得為543.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.54(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.52-7.39(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.99-6.94(m,1H),6.72(d,J=6.0Hz,1H),6.08(d,J=6.6Hz,1H),6.05-6.02(m,1H),4.35-4.23(m,2H),2.29-2.22(m,1H),2.20(d,J=0.8Hz,3H),2.14-2.07(m,1H),2.04(s,3H),1.91-1.81(m,4H)。
實例379：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0420-1135
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例376，步驟B之產物)及N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(實例382，步驟A之產物)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基步驟。MS(ESI)：C26H26N6O3S之計算質量為502.6；m/z測得為503.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.69(d,J=5.3Hz,1H),8.26(d,J=5.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),6.24-6.10(m,3H),5.61-5.54(m,1H),4.29-4.15(m,2H),3.84-3.69(m,1H),2.44-2.29(m,4H),2.20-2.02(m,3H),1.95-1.86(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.68-1.49(m,2H)。
實例380：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0421-1136
步驟A：N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例166之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。
步驟B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用丙酸酐及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C31H31N5O4S之計算質量為569.7；m/z測得為570.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.23-6.96(m,5H),6.07(d,J=5.6Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),4.16-4.06(m,1H),2.38-2.19(m,2H),2.13(s,3H),1.83-1.49(m,8H),1.14(t,J=7.6Hz,3H)。
實例381：5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0421-1137
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)、以及((1S,2R)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯及二異丙基乙胺，並在步驟B中使用丙酸酐及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.0[M+H]+。
實例382：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0422-1138
步驟A.N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。標題化合物係以類似於中間物36之方式，使用三級丁基((1R,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸酯來製備。
步驟B：N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物18，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基步驟。MS(ESI)：C27H30N6O3S之計算質量為518.6；m/z測得為519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.39(s,1H),8.33-8.28(m,1H),7.39(s,1H),6.27-6.16(m,2H),6.03-5.97(m,1H),5.67-5.55(m,1H),4.30-4.18(m,2H),2.73-2.67(m,2H),2.20(s,3H),2.18-2.06(m,3H),1.87-1.75(m,2H),1.71-1.51(m,2H),0.97(d,J=6.6Hz,6H)。
實例383：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0423-1139
步驟A：(S)-5-(2-甲基-4-((2-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物7之方式，在步驟A中使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯及(S)-四氫呋喃-3-醇來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)及(S)-5-(2-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基步驟。MS(ESI)：C28H29N5O5S之計算質量為547.6；m/z測得為548.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.28(d,J=5.6Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.02-6.89(m,2H),6.34-6.16(m,2H),6.06-5.96(m,1H),5.68-5.55(m,1H),5.11-5.05(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.05-3.92(m,3H),3.90-3.85(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.18-2.02(m,6H),1.98-1.86(m,1H),1.80-1.62(m,3H)。
實例384：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0424-1140
步驟A：5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物7之方式，在步驟A中使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯及6-甲基吡啶-3-醇來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)及5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基步驟。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.6；m/z測得為569.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.25(d,J=5.5Hz,1H),8.23-8.17(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.33-7.22(m,2H),7.07-7.00(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.26-6.05(m,2H),5.96(d,J=5.5Hz,1H),5.56-5.48(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.10-4.03(m,1H),2.44(s,3H),2.04(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.72-1.61(m,2H),1.60-1.50(m,1H)。
實例385：5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3S)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0424-1141
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3R)-3-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用丙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD：DMSO-d6=2：1)：δ 8.30-8.24(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.21-7.09(m,3H),7.02-6.98(m,1H),6.07-6.01(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.70-3.55(m,1H),2.11(s,3H),2.09-2.02(m,2H),2.01-1.96(m,1H),1.83-1.71(m,3H),1.39-1.19(m,3H),1.12-1.03(m,1H),1.01-0.97(m,3H)。
實例386：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0425-1142
步驟A：(R)-5-(2-甲基-4-((2-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物7之方式，在步驟A中使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯及(R)-四氫呋喃-3-醇來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)及(R)-5-(2-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸來製備。MS(ESI)： C28H29N5O5S之計算質量為547.6；m/z測得為548.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.28(d,J=5.5Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.36-6.14(m,2H),6.06-5.93(m,1H),5.71-5.57(m,1H),5.15-5.04(m,1H),4.51-4.34(m,2H),4.05-3.79(m,4H),2.39-2.24(m,1H),2.20-2.01(m,6H),1.9-1.86(m,1H),1.84-1.56(m,3H)。
實例387：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0426-915
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0426-1143
步驟A：4-側氧基-5-(4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0426-916
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用3,6-二氯嗒
Figure 105140760-A0202-12-0426-917
、4-硝基苯酚來製備(無Cu)。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0426-918
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)及4-側氧基-5-(4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0426-919
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸來製備，未進行HC/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.01(s,1H),9.06-9.01(m,1H),8.35-8.30(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.74-7.68(br,1H),7.55-7.48(m,3H),7.45-7.37(m,2H),6.27-6.17(m,1H),6.10-6.02(m,2H),5.57-5.51(m,1H),4.33-4.22(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.65-1.50(m,2H)。
實例388：5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3R)-3-丙醯 胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0427-1144
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,3R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用丙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.29-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.01(s,1H),6.12(d,J=5.5Hz,1H),4.54-4.39(m,1H),4.36-4.21(m,1H),2.22-2.10(m,7H),2.06-1.84(m,2H),1.73-1.41(m,2H),1.19-1.02(m,3H)。
實例389：N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0427-1145
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1s,4s)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34(d,J=5.3Hz,1H),8.14(s,1H), 7.52-7.39(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.22-7.15(m,2H),7.05(s,1H),6.15(d,J=5.5Hz,1H),4.11-3.77(m,2H),2.22(s,3H),2.00(s,3H),1.86-1.68(m,8H)。
實例390：5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0428-1146
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用丙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34(d,J=5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.51-7.36(m,2H),7.27-7.13(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.03(s,1H),6.15(d,J=5.5Hz,1H),4.41-4.23(m,1H),4.18-4.00(m,1H),2.51-2.34(m,1H),2.24-2.13(m,5H),2.09-1.91(m,2H),1.82-1.63(m,2H),1.60-1.48(m,1H),1.12(t,J=7.6Hz,3H)。
實例391：N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0428-1147
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧 酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C28H26N6O4S之計算質量為542.6；m/z測得為543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.21-7.12(m,2H),7.03(s,1H),6.15(d,J=5.6Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),4.19-4.03(m,1H),2.50-2.37(m,1H),2.19(s,3H),2.10-1.94(m,2H),1.93(s,3H),1.83-1.64(m,2H),1.59-1.49(m,1H)。
實例392：N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0429-1148
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,3R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C28H26N6O4S之計算質量為542.61；m/z測得為543.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.37-8.31(m,1H),8.11-8.04(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.18-6.11(m,1H),4.55-4.39(m,1H),4.33-4.20(m,1H),2.20-2.10(m,5H),2.01-1.84(m,5H),1.70-1.58(m,1H),1.53-1.41(m,1H)。
實例393：N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0430-1149
在Ar下向乾燥的含有攪拌棒之閃爍計數瓶中添加含(1R,2R)-反-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(1.5mmol)及二異丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)之THF(4mL)。在室溫下藉由注射器向此反應溶液中緩慢添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9，10mL，0.1M，1mmol)。藉由LCMS監測反應，且當其完成時，將反應濃縮至乾，將殘餘物溶解於DMF中，並藉由鹼性逆相HPLC純化，以得到標題化合物(91.4mg，18.8%產率)。MS(ESI)：C26H22N4O4S之計算質量為486.6；m/z測得為487.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.49-7.27(m,4H),7.27-7.03(m,5H),6.18(d,J=5.6Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),2.25-2.07(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.93-1.72(m,2H),1.72-1.54(m,2H)。
實例394：N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0430-1150
標題化合物係以類似於實例166之方式，在步驟A中使用5-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物25，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)： C25H28N6O3S之計算質量為492.6；m/z測得為493.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),6.72(t,J=0.8Hz,1H),6.02(d,J=5.4Hz,1H),5.41(td,J=6.0,3.0Hz,1H),4.59(tdd,J=9.1,6.3,2.7Hz,1H),3.73(tt,J=5.5,2.5Hz,1H),3.48(d,J=6.2Hz,4H),3.37-3.29(m,5H),2.13(s,3H),2.10-1.88(m,2H),1.90-1.74(m,3H),1.70-1.54(m,3H)。
實例395：N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0431-1151
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐來製備。MS(ESI)：C28H26N6O4S之計算質量為542.6；m/z測得為543[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.41-8.28(m,1H),812-8.04(m,1H),7.49-7.36(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.20-7.13(m,2H),7.06-6.98(m,1H),6.19-6.09(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.33-4.23(m,1H),2.24-2.09(m,5H),2.01-1.85(m,5H),1.72-1.59(m,1H),1.57-1.46(m,1H)。
實例396：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0432-1152
步驟A：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在Ar下向乾燥的含有攪拌棒之閃爍計數瓶中添加含((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(301mg,1.50mmol)及二異丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)之THF(4mL)。在室溫下藉由注射器向此反應溶液中緩慢添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9，10mL，0.1M，1mmol)。藉由LCMS監測反應，且當其完成時，將反應濃縮至乾，將殘餘物溶解於DMF中，並藉由鹼性逆相HPLC純化，以得到標題化合物(142.3mg，29.31%產率)。
步驟B：N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺、乙酸酐、及二異丙基乙基胺。MS(ESI)：C28H25N5O4S之計算質量為527.6；m/z測得為528.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.24-7.01(m,6H),6.61(d,J=5.6Hz,1H),6.23-6.07(m,2H),4.36-4.25(m,2H),2.33-2.21(m,1H),2.19-2.06(m,1H),2.03(s,3H),1.94-1.71(m,4H)。
實例397：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0433-1153
標題化合物係以類似於實例166步驟A之方式，使用5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物33，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備(利用TFA/DCM脫除保護基)。MS(ESI)：C24H28N6O3S之計算質量為480.6；m/z測得為481.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.27(d,J=5.4Hz,1H),8.00(s,1H),6.94(s,1H),6.79(d,J=0.9Hz,1H),5.99(d,J=5.5Hz,1H),5.30(s,1H),4.20(p,J=7.1Hz,1H),4.12-4.02(m,2H),3.54-3.46(m,3H),2.19-2.01(m,5H),1.84(dddd,J=13.2,8.8,6.1,3.0Hz,1H),1.74-1.50(m,4H),1.03(dd,J=6.7,1.7Hz,6H)。
實例398：4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0433-1154
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例396，步驟A之產物)、丙酸酐及二異丙基乙胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為 541.62；m/z測得為542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.48(s,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.53-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.08(m,5H),6.67(d,J=5.6Hz,1H),6.14(d,J=5.5Hz,1H),5.92(d,J=6.2Hz,1H),4.41-4.10(m,2H),2.36-2.20(m,3H),2.19-2.05(m,1H),1.91-1.68(m,5H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
實例399：5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3S)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0434-1155
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用丙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.14(d,J=5.6Hz,1H),4.53-4.41(m,1H),4.36-4.22(m,1H),2.24-2.10(m,7H),2.05-1.83(m,2H),1.71-1.59(m,1H),1.56-1.43(m,1H),1.15-1.05(m,3H)。
實例400：N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0435-1156
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3S)-3-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯代替((1S,4S)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.32(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.18-6.12(m,1H),4.21-4.08(m,2H),2.19(s,3H),1.85(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.77-1.56(m,6H)。
實例401：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0435-1157
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例220，步驟A之產物)及N-((1S,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺(中間物40)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.6；m/z測得為569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.26(m,1H),8.19-8.10(m,1H),7.92-7.80(m,1H),7.39-7.32 (m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.08-7.01(m,1H),6.45-6.35(m,1H),6.30-6.17(m,2H),5.70-5.59(m,1H),4.47-4.35(m,1H),4.20-4.05(m,1H),2.15(s,3H),1.83-1.60(m,6H),1.58-1.45(m,2H)。
實例402：5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3S)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0436-1158
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3S)-3-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用丙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.32(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.18-6.12(m,1H),4.22-4.05(m,2H),2.27-2.20(m,2H),2.19(s,3H),1.91-1.79(m,2H),1.78-1.55(m,6H),1.15-1.08(m,3H)。
實例403：N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0436-1159
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊 -2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C28H26N6O4S之計算質量為542.6；m/z測得為542.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.26(d,J=5.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.00(s,1H),6.04(d,J=5.6Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),4.05-3.91(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.11(s,3H),1.98-1.83(m,2H),1.81(s,3H),1.74-1.53(m,2H),1.52-1.40(m,1H)。
實例404：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0437-1160
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物18，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-((1R,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺(中間物41)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C28H32N6O3S之計算質量為532.7；m/z測得為533.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.38(s,1H),8.32-8.24(m,1H),7.38(s,1H),6.24-6.09(m,2H),6.04-5.93(m,1H),5.66-5.48(m,1H),3.93-3.77(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.19(s,3H),2.12-1.94(m,3H),1.85-1.73(m,2H),1.51-1.32(m,4H),0.96(d,J=5.9Hz,6H)。
實例405：N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0438-1161
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物33，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C24H28N6O3S之計算質量為480.6；m/z測得為481.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.09(qd,J=10.1,6.6Hz,2H),3.74(tt,J=5.5,2.4Hz,1H),3.48(s,3H),2.17-1.87(m,8H),1.63-1.53(m,2H),1.03(dd,J=6.7,1.4Hz,6H)。
實例406：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0438-920
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0438-1162
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0438-921
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例305，步驟A之產物)及N-((1S,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺(中間物40)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C29H27N7O4S之計算質量為569.6；m/z測得為570.2[M+H]+。1H NMR(400MHz, CD3OD)：δ 8.96-8.92(m,1H),8.32-8.28(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.27-7.21(m,1H),6.48-6.36(m,1H),6.31-6.22(m,1H),6.21-6.16(m,1H),5.69-5.62(m,1H),4.46-4.39(m,1H),4.17-4.08(m,1H),2.20-2.14(m,3H),1.83-1.48(m,8H)。
實例407：N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0439-1163
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-((1R,3S)-3-胺基環己基)乙醯胺來製備，未用HCl/MeOH進行脫除保護基。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.31(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.16-6.12(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.78-3.68(m,1H),2.19(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.96-1.80(m,6H),1.47-1.25(m,3H),1.20-1.09(m,1H)。
實例408：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0439-922
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0439-1164
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0440-923
-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例387，步驟A之產物)及N-((1S,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺(中間物40)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.99-8.94(m,1H),8.35-8.29(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.55-7.49(m,3H),7.46-7.42(m,2H),6.47-6.37(m,1H),6.33-6.23(m,2H),5.70-5.62(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.20-4.10(m,1H),1.85-1.74(m,4H),1.69-1.48(m,4H)。
實例409：5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3S)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0440-1165
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29)、以及((1S,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯及二異丙基乙胺，並在步驟B中使用丙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 12.31(d,J=5.5Hz,1H),11.74(d,J=8.6Hz,1H),11.49-11.32(m,2H),11.29-11.09(m,3H),10.86(d,J=8.6Hz,1H),10.10(d,J=5.5Hz,1H),8.54-8.34(m,1H),8.34-8.18(m,1H),6.20(s,3H),6.20-6.08(m,4H),5.94-5.80(m,2H),5.73-5.41(m,2H),5.08(t,J=7.6Hz,3H)。
實例410：N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0441-1166
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例415)及乙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C28H26N6O4S之計算質量為542.6；m/z測得為543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35(d,J=5.6Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),7.31-7.15(m,3H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.20-6.08(m,1H),4.58-4.39(m,1H),4.35-4.11(m,2H),2.38-1.43(m,12H)。
實例411：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0441-1167
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例414)、丙烯酸酐、及二異丙基乙基胺代替丙-2-烯醯氯及三甲胺來製備。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.36(d,J=5.6Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.53-7.37(m,2H),7.35-7.14(m,3H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),6.32-6.08(m,3H),5.64(dd,J=7.2,4.8Hz,1H), 4.09-3.81(m,2H),2.25(s,3H),2.22-2.14(m,1H),2.00-1.88(m,3H),1.54-1.14(m,4H)。
實例412：5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0442-1168
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例414)、丙酸酐、及二異丙基乙基胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.55-7.37(m,2H),7.32-7.12(m,3H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),6.15(d,J=5.5Hz,1H),4.03-3.67(m,2H),2.25(s,3H),2.23-2.09(m,3H),1.97-1.82(m,3H),1.53-1.41(m,1H),1.39-1.27(m,2H),1.23-1.14(m,1H),1.12(t,J=7.6Hz,3H)。
實例413：N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0442-1169
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例414)，以乙酸酐及二異丙基乙基 胺代替丙-2-烯醯氯及三乙胺來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.35(d,J=5.6Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.53-7.34(m,2H),7.32-7.13(m,3H),7.00-6.76(m,1H),6.14(d,J=5.5Hz,1H),4.08-3.92(m,1H),3.84-3.69(m,1H),2.25(s,3H),2.15(d,J=12.1Hz,1H),2.00-1.79(m,5H),1.54-1.41(m,1H),1.40-1.27(m,3H),1.23-1.11(m,1H)。
實例414：N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0443-1170
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)、及((1R,3S)-3-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯、及二異丙基乙基胺來製備。MS(ESI)：C27H26N6O3S之計算質量為514.6；m/z測得為515.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.57(d,J=6.2Hz,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.55-7.38(m,2H),7.34-7.20(m,3H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.59-6.45(m,1H),4.13-3.49(m,1H),3.28-3.16(m,1H),2.41-2.27(m,4H),2.16-1.93(m,3H),1.64-1.13(m,4H)。
實例415：N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0444-1171
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物29，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)並使用((1S,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為501.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.58-7.33(m,3H),7.26-7.17(m,3H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.02(d,J=5.4Hz,1H),5.53(d,J=7.2Hz,1H),4.65-4.50(m,1H),3.62-3.52(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.88-1.83(m,2H),1.59-1.47(m,1H),1.47-1.36(m,1H)。
實例416：5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0444-1172
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及N-((1R,3S)-3-胺基環己基)丙醯胺來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.30(m,1H),8.10-8.07(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.15-6.11(m,1H),4.01-3.87(m,1H),3.79- 3.66(m,1H),2.19(s,3H),2.18-2.08(m,3H),1.94-1.80(m,3H),1.51-1.38(m,1H),1.37-1.26(m,2H),1.21-1.12(m,1H),1.11-1.06(m,3H)。
實例417：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮。
Figure 105140760-A0202-12-0445-1173
步驟A：(R)-2-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(3R)-吡咯啶-3-醇來製備，未用HCl/MeOH進行脫除保護基。
步驟B：4-甲基苯磺酸(R)-1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-酯。向圓底燒瓶中依序添加(R)-2-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮(152mg,0.312mmol)、二異丙基乙胺(80mg,0.62mmol)、DCM(10mL)、及4-甲基苯磺醯氯(77mg,0.41mmol)並在回流下攪拌3h。將混合物濃縮至乾且未經純化即用於下一步驟(203mg)。
步驟C：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮。將4-甲基苯磺酸(R)-1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基酯(203mg,0.317mmol)及甲胺(5mL)之溶液添加至密封管中，並在80℃下攪拌15h，將混合物濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(10mg，6.3%產率)。 MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.31(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.09-6.05(m,1H),4.10-3.87(m,3H),3.84-3.76(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.73(s,3H),2.52-2.40(m,1H),2.10(s,3H),2.08-1.91(m,1H)。
實例418：(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0446-1174
在rt下將(S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮(實例420，150mg，0.31mmol)、丙酸(46mg,0.62mmol)、HATU(153mg,0.402mmol)、及二異丙基乙胺(60mg,0.46mmol)之DMF(5mL)溶液攪拌2h。將混合物藉由HPLC純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(75mg，44%產率)。MS(ESI)：C29H27N5O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32-8.27(m,1H),7.42-7.35(m,3H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.06-6.01(m,1H),4.49-4.37(m,1H),4.00-3.53(m,4H),2.28-2.15(m,3H),2.13-2.09(m,3H),2.06-1.94(m,1H),1.11(t,J=7.6Hz,3H)。
實例419：(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)乙醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0447-1175
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中用乙醯氯代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C28H25N5O4S之計算質量為527.6；m/z測得為528.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.30(m,1H),7.42-7.32(m,3H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.08-6.04(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.07-3.73(m,3H),3.69-3.54(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.15-2.08(m,3H),2.06-1.98(m,1H),1.95(s,3H)。
實例420：(S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮。
Figure 105140760-A0202-12-0447-1176
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H23N5O3S之計算質量為485.6；m/z測得為486.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.28(m,1H),7.44-7.32(m,3H),7.20-7.13(m,1H)7.12-7.02(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.09-6.03(m,1H),3.98-3.63(m,4H),3.59-3.44(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.12(s,3H),1.98-1.84(m,1H)。
實例421：(S)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮。
Figure 105140760-A0202-12-0448-1177
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺來製備，未用HCl/MeOH進行脫除保護基步驟。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.32(m,1H),8.31(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.96(m,1H),6.10-6.06(m,1H),4.12-3.98(m,2H),3.82-3.67(m,1H),3.66-3.57(m,1H),2.56(s,6H),2.42-2.33(m,1H),2.12(s,3H),2.08-1.99(m,1H)。
實例422：N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0448-1178
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,3R)-3-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.31(m,1H),8.11-8.06 (m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.06-7.00(m,1H),6.17-6.10(m,1H),4.19-4.04(m,2H),2.20(s,3H),1.97(s,3H),1.88-1.58(m,8H)。
實例423：5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3R)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0449-1179
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,3R)-3-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用丙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.42-8.32(m,1H),8.15-8.06(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.29-7.10(m,3H),7.07-7.00(m,1H),6.24-6.15(m,1H),4.21-4.06(m,2H),2.17-2.06(m,5H),1.86-1.57(m,8H),1.19-1.05(m,3H)。
實例424：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0449-924
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0449-1180
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0449-925
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例305)經 掌性SFC純化(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)得到標題化合物。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.06-8.92(m,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.66-7.48(m,1H),7.31-7.27(m,3H),7.26-7.21(m,1H),6.77-6.60(m,1H),6.48-6.26(m,2H),6.26-5.94(m,2H),5.87-5.57(m,1H),4.48-4.26(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.19(s,4H),1.96-1.81(m,1H),1.79-1.73(m,3H)。
實例425：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0450-926
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0450-1181
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0450-927
-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例305)經掌性SFC純化(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)得到標題化合物。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.50(s,1H),9.00(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.45-8.27(m,1H),7.66-7.44(m,1H),7.31-7.27(m,3H),7.26-7.22(m,1H),6.80-6.63(m,1H),6.50-6.33(m,1H),6.33-5.95(m,3H),5.84-5.56(m,1H),4.50-4.19(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.18(s,3H),2.04-1.83(m,1H),1.78-1.68(m,4H)。
實例426：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0451-1182
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用丙烯酸酐及N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例428)來製備。MS(ESI)：C26H28N6O4S之計算質量為520.6；m/z測得為521.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.01(s,1H),6.79(d,J=6.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.64(d,J=6.5Hz,1H),6.38-6.31(m,1H),6.15(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.04(d,J=5.4Hz,1H),5.66(d,J=10.4Hz,1H),5.32(hept,J=6.1Hz,1H),4.36(tt,J=13.3,6.5Hz,2H),2.30-2.06(m,6H),1.87(qd,J=8.4,7.8,4.1Hz,1H),1.73(dtd,J=19.7,10.4,9.1,4.8Hz,3H),1.37(dd,J=13.1,6.1Hz,6H)。
實例427：N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0451-1183
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用丙烯酸酐及N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例429)來製備。MS(ESI)：C26H28N6O4S之計算質量為520.6；m/z測得為521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,J=5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.70(d,J=7.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.72(s,1H),6.37(d,J=16.9Hz,1H),6.12(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),5.64(d,J=10.4Hz,1H),5.31(d,J=4.6Hz,2H),4.39(p,J=5.4,4.8Hz,1H),4.14(dq,J=14.4,6.9Hz,2H),2.45(dt,J=14.4,8.8Hz,1H),2.13(s,3H),2.07-1.79(m,6H),1.40-1.32(m,4H)。
實例428：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0452-1184
標題化合物係以類似於實例166之方式，在步驟A中使用5-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物30，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中進行TFA/DCM脫除保護基來製備。MS(ESI)：C23H26N6O3S之計算質量為466.6；m/z測得為467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=16.3Hz,3H),6.65(s,1H),5.84(d,J=5.5Hz,1H),5.19-4.95(m,1H),4.78-4.45(m,1H),3.70(q,J=6.7,6.2Hz,1H),2.25(d,J=28.5Hz,4H),2.16-1.97(m,1H),1.96-1.70(m,3H),1.53(d,J=9.2Hz,1H),1.31(d,J=6.1Hz,3H),1.27(dd,J=27.9,6.1Hz,6H)。
實例429：N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0453-1185
標題化合物係以類似於實例166之方式，在步驟A中使用5-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物30，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1S,3R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中進行TFA/DCM脫除保護基來製備。MS(ESI)：C23H26N6O3S之計算質量為466.6；m/z測得為467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),8.00(d,J=25.9Hz,2H),6.71(d,J=1.0Hz,1H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),5.39-5.25(m,1H),4.59(dtt,J=8.7,6.3,2.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.73(tt,J=5.2,2.2Hz,1H),2.14(d,J=0.9Hz,3H),2.12-1.87(m,4H),1.66-1.56(m,2H),1.37(dd,J=10.5,6.2Hz,6H)。
實例430：N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0453-1186
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)，並在步驟B中使用丙烯酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.27-6.20(m,2H),6.14(d,J=5.5Hz,1H),5.68-5.57(m,1H),4.41-4.29(m,1H),4.25-4.12(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.19(s,3H),2.10-1.95(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.67-1.53(m,1H)。
實例431：N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0454-1187
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)並使用((1R,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H24N6O3S之計算質量為500.6；m/z測得為501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.13(d,J=5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.25-7.14(m,3H),7.02-6.97(m,1H),5.91(d,J=5.6Hz,1H),4.43-4.28(m,1H),3.65-3.55(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.17(s,3H),2.13-2.03(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.75-1.67(m,1H)。
實例432：N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0454-1188
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物27，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙酸酐代替丙-2-烯醯氯來製備。MS(ESI)：C29H28N6O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.04-7.00(m,1H),6.13(d,J=5.6Hz,1H),3.95-3.79(m,1H),3.69-3.58(m,1H),2.19(s,3H),2.01-1.93(m,4H),1.90(s,3H),1.58-1.44(m,2H),1.41-1.28(m,2H)。
實例433：(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0455-1189
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯及5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)來製備。MS(ESI)：C29H25N5O4S之計算質量為539.6；m/z測得為540.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,a mixture of DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.35-8.28(m,1H),7.44-7.33(m,3H),7.21-7.02(m,4H),6.99-6.91(m,1H),6.27-6.06(m,2H),6.02-5.97(m,1H),5.62-5.55(m,1H),4.48-4.38(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.65-3.51(m,2H),2.26-2.15(m,1H),2.07(s,3H),2.01-1.91(m,1H)。
實例434：(R)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0456-731
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯及5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)來製備。MS(ESI)：C29H25N5O4S之計算質量為539.6；m/z測得為540.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,a mixture of DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.37-8.32(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.05(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.27-6.08(m,2H),6.02-5.98(m,1H),5.64-5.57(m,1H),4.47-4.37(m,1H),3.86-3.71(m,2H),3.58-3.51(m,2H),2.26-2.16(m,1H),2.07(s,3H),2.00-1.90(m,1H)。
實例435：(S,E)-2-氰基-3-環丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0456-732
步驟A：三級丁基(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯。在室溫下將5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，500mg，1.2mmol)、(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯(0.43g,2.4mmol)、HATU(0.59g,1.56mmol)、DIEA(0.23g,1.8mmol)於DMF(5mL)中之混合物攪拌一小時。將混合物用水淬滅，將固體過濾並乾燥，得到標題化合物。
步驟B：(S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮。
將(S)-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯溶解於10mL濃HCl之MeOH(10mL)溶液中，在室溫下攪拌一小時。將混合物濃縮，以得到標題化合物(0.29g，50%產率)。
步驟C：(S,E)-2-氰基-3-環丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺。在室溫下將(S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮(200mg,0.41mmol)、(E)-2-氰基-3-環丙基丙烯酸(中間物44，113mg，0.82mmol)、HATU(201mg,0.53mmol)、DIEA(132mg,1.03mmol)於DMF(5mL)中之混合物攪拌兩小時。混合物藉由急速管柱層析法(MeOH/水)純化，以得到標題化合物(85mg，34%產率)。MS(ESI)：C33H28N6O4S之計算質量為604.7；m/z測得為605.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,a mixture of DMSO-d6 and CD3OD)δ 8.34-8.31(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.98-6.92(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.03-5.98(m,1H),4.48-4.39(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.86-3.75(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.02(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.23-1.17(m,2H),0.95-0.87(m,2H)。
實例436：(R,E)-2-氰基-3-環丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0458-733
標題化合物係以類似於實例435之方式，在步驟A中使用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯代替(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C33H28N6O4S之計算質量為604.7；m/z測得為605.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,a mixture of DMSO-d6 and CD3OD)δ 8.34-8.31(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.98-6.92(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.03-5.98(m,1H),4.48-4.39(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.86-3.75(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.02(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.23-1.17(m,2H),0.95-0.87(m,2H)。
實例437：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0458-734
步驟A：4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15步驟A及C之方式，在步驟A中使用2-氟吡啶及4-胺基苯酚來製備(無Cu)。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯 醯胺(中間物36)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基步驟。MS(ESI)：C28H24N6O4S之計算質量為540.6；m/z測得為541.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.00(s,1H),8.34-8.26(m,1H),8.23-8.14(m,1H),7.93-7.83(m,2H),7.76-7.63(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.06(m,1H),6.26-6.14(m,1H),6.10-6.01(m,2H),5.58-5.50(m,1H),4.36-4.18(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.63-1.47(m,2H)。
實例438：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0459-737
步驟A：5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟C至F之方式，使用3-異丙基苯胺來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C26H27N5O3S之計算質量為489.6；m/z測得為490.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.33-6.16(m,2H),6.06(d,J=5.6Hz,1H),5.66-5.57(m,1H),4.48-4.35(m,2H),3.04-2.95(m, 1H),2.14-2.03(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.81-1.62(m,3H),1.30-1.27(m,6H)。
實例439：N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0460-738
標題化合物係以類似於實例1步驟B之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例440)來製備。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32-8.26(m,1H),7.43-7.33(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.22-6.15(m,2H),6.05-6.01(m,1H),5.62-5.54(m,1H),3.91-3.76(m,2H),2.10(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.50-1.36(m,4H)。
實例440：N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0460-740
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物 1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,2R)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.19-8.14(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.08-7.01(m,3H),6.98-6.93(m,1H),5.92-5.88(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.13-1.98(m,5H),1.87-1.75(m,2H),1.52-1.39(m,4H)。
實例441：N-((1R,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0461-741
步驟A：(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯。將N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例440，65.0mg，0.127mmol)、2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸(50mg,0.28mmol)、三乙胺(50mg,0.50mmol)、及HATU(95mg,0.25mmol)之DMF(5mL)溶液在室溫下反應2h。反應用10mL H2O淬滅，用DCM萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(80mg，94%產率)。MS(ESI)：C35H38N6O6S.第670.78號；m/z測得為671.2[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯(80mg,0.12mmol)之MeOH(2.0mL)溶液中添加HCl(1.0mL)，並在60℃下反應30分鐘。將反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(51mg)。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31-8.26(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.05-5.98(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.24(s,2H),2.11(s,3H),2.08-1.93(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.52-1.36(m,4H)。
實例442：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0462-743
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例437，步驟A之產物)及N-((1S,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺(中間物40)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33-8.28(m,1H),8.19-8.13(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.46-6.36(m,1H), 6.33-6.23(m,2H),5.69-5.63(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.20-4.10(m,1H),1.85-1.64(m,6H),1.60-1.48(m,2H)。
實例443：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0463-744
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及三級丁基((1R,2S)-2-胺基環己基)來製備。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.61；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.53(d,J=6.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.15-7.07(m,3H),7.05-6.97(m,1H),6.40(d,J=6.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),3.70-3.59(m,1H),2.16(s,3H),1.97-1.74(m,6H),1.66-1.53(m,2H)。
步驟B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(150mg,0.292mmol)及Boc-肌胺酸(207mg,0.438mmol)之無水DMF(3mL)溶液中添加HATU(166mg,0.438mmol)及DIPEA(76mg,0.58mmol)，並在rt下攪拌一夜。反應藉由急速管柱層析法純化，以得到120mg黃色固體。將固體溶解於MeOH(2mL)及 濃HCl(1mL)中，並在室溫下攪拌2h。反應濃縮至乾，並藉由製備型TLC(DCM/MeOH；20/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(51mg，30%產率)。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.17(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.11-7.00(m,3H),6.99-6.91(m,1H),5.90(d,J=5.6Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.26-4.15(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.56-3.46(m,1H),2.51(s,3H),2.10(s,3H),1.83-1.67(m,5H),1.61-1.47(m,3H)。
實例444：N-((1S,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0464-745
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.61；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.53(d,J=6.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.15-7.07(m,3H),7.05-6.97(m,1H),6.40(d,J=6.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),3.70-3.59(m,1H),2.16(s,3H),1.97-1.74(m,6H),1.66-1.53(m,2H)。
步驟B：N-((1S,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(150mg,0.292mmol)及Boc-甘胺酸(192mg,0.438mmol)之無水DMF(3mL)溶液中添加HATU(166mg,0.438mmol)及DIPEA(76mg,0.58mmol)，並在rt下攪拌一夜。反應藉由急速管柱層析法純化，以得到130mg黃色固體。將固體溶解於MeOH(2mL)及濃HCl(1mL)中，並在室溫下攪拌2h。反應濃縮至乾，並藉由製備型TLC(DCM/MeOH；20/1)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(82mg，49%產率)。MS(ESI)：C30H30N6O4S之計算質量為570.7；m/z測得為571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.14(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.87(d,J=5.6Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.56-3.47(m,1H),2.10(s,3H),1.87-1.64(m,5H),1.64-1.42(m,3H)。
實例445：N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0465-746
向N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例440，120mg， 0.234mmol)之DCM(2mL)溶液中添加乙酸酐(24mg,0.23mmol)及三乙胺(36mg,0.35mmol)，並在室溫下反應20分鐘。反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈灰色固體之標題化合物(100mg，77%產率)。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34-8.27(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.08-6.02(m,1H),3.85-3.74(m,2H),2.11(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.88(s,3H),1.82-1.75(m,2H),1.50-1.33(m,4H)。
實例446：N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0466-747
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙醯氯來製備。MS(ESI)：C30H29N5O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.11-7.01(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.05(d,J=5.5Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.17-4.08(m,1H),2.11(s,3H),2.00(s,3H),1.79-1.45(m,8H)。
實例447：N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0467-748
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例440)及2-(二甲基胺基)乙酸來製備，不需要進行MeOH/HCl脫除保護基步驟。MS(ESI)：C32H34N6O4S之計算質量為598.7；m/z測得為599.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35-8.29(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.09-6.04(m,1H),3.95-3.77(m,2H),3.35(s,2H),2.48(s,6H),2.10(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.58-1.36(m,4H)。
實例448：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0467-749
步驟A：甲基(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯。在室溫下將N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯 胺(實例440，120mg，0.234mmol)、2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙酸(65mg,0.34mmol)、三乙胺(50mg,0.50mmol)、及HATU(95mg,0.25mmol)之DMF(5mL)溶液反應2h。反應用H2O(10mL)淬滅，用DCM萃取，經由無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮至乾。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(120mg，75%產率)。MS(ESI)：C36H40N6O6S.第684.80號；m/z測得為685.2[M+H]+。
步驟B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。在60℃下將甲基(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯(120mg,0.175mmol)之HCl(1mL)及MeOH(2mL)溶液反應30分鐘。反應濃縮至乾，且將殘餘物藉由急速管柱層析法及製備型TLC純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(95mg，93%產率)。MS(ESI)：C31H32N6O4S之計算質量為584.7；m/z測得為585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.05-7.99(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.18-7.10(m,2H),7.09-7.05(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.77-5.73(m,1H),3.97-3.85(m,1H),3.84-3.72(m,1H),3.16-3.02(m,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H),2.07-2.01(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.47-1.25(m,4H)。
實例449：N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0468-750
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，在步驟G中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯代替((1s,4s)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備(1100mg)。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.12(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.04(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.85(d,J=5.6Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.09(s,3H),1.90-1.68(m,6H),1.60-1.43(m,2H)。
步驟B：N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(80mg,0.16mmol)及2-(二甲基胺基)乙酸(60mg,0.23mmol)之無水DMF(2mL)溶液中添加HATU(89mg,0.23mmol)及DIPEA(40mg,0.31mmol)，並將反應在rt下攪拌一夜。反應藉由急速管柱層析法純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(66mg，71%產率)。MS(ESI)：C32H34N6O4S之計算質量為598.7；m/z測得為599.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.32-8.26(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.05-6.00(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.23-4.13(m,1H),3.11(s,2H),2.36(s,6H),2.11(s,3H),1.83-1.67(m,5H),1.60-1.47(m,3H)。
實例450：N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧 基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0470-751
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C28H27N5O3S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.12(d,J=5.6Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.04(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.85(d,J=5.6Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.09(s,3H),1.90-1.68(m,6H),1.60-1.43(m,2H)。
實例451：N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0470-752
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,2S)-2-胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C31H29N5O4S之計算質量為567.7；m/z測得為568.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.47-6.34(m,1H),6.31-6.21(m,1H),6.05(d,J=5.5 Hz,1H),5.69-5.60(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.21-4.10(m,1H),2.11(s,3H),1.84-1.47(m,8H)。
實例452：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0471-755
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1，包括由掌性分離方法1獲得*S阻轉異構物)及((1R,2S)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.33(d,J=5.9Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.04(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.07(d,J=5.8Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),3.80-3.68(m,1H),2.24-2.13(m,2H),2.11(s,3H),2.00-1.85(m,2H),1.80-1.64(m,2H)。
實例453：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0471-754
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)： C24H27N5O3S之計算質量為465.6；m/z測得為466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.19-8.06(m,1H),7.16-7.06(m,1H),6.98-6.84(m,2H),5.89-5.79(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.53-4.43(m,1H),3.65-3.52(m,1H),2.20-2.03(m,5H),1.97-1.81(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.38-1.28(m,6H)。
實例454：N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0472-756
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31)並使用((1R,3S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯，並在步驟B中使用乙醯氯來製備。MS(ESI)：C26H29N5O4S之計算質量為507.6；m/z測得為508.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.02(d,J=5.6Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),4.39-4.26(m,1H),4.17-4.05(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.10(s,3H),2.08-1.88(m,5H),1.81-1.64(m,2H),1.62-1.48(m,1H),1.35-1.32(m,6H)。
實例455：N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0472-757
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例428，步驟A之產物)及((1S,2R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C23H25N5O2S之計算質量為435.17；m/z測得為436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.17(d,J=5.6Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.20-7.11(m,1H),5.97(d,J=5.6Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),3.71-3.54(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.19-2.09(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.78-1.64(m,2H),1.30-1.27(m,6H)。
實例456：N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0473-759
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物31)及(1R,2R)-2-胺基環戊醇來製備，未進行MeOH/HCl脫除保護基。MS(ESI)：C24H26N4O4S之計算質量為466.6；m/z測得為467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29(d,J=5.6Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.94-6.87(m,1H),6.02(d,J=5.6Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),4.18-4.01(m,2H),2.18-2.08(m,4H),2.04-1.95(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.37-1.30(m,6H)。
實例457：N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0474-760
在Ar下向乾燥的閃爍計數瓶添加(1R,2S)-2-胺基環己基胺基甲酸三級丁基酯(191mg,0.891mmol)、THF(2.097mL)、及DIPEA(0.262mL,1.50mmol)。向此溶液中在10min內逐滴緩慢添加4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基氯(中間物9，13.11mL，0.04M，0.5240mmol)並攪拌2小時。將反應用水淬滅，其導致形成沉澱物。將溶液過濾以單離固體，且將固體用DCM(5mL)劑HCl(5mL，於醚中，2M)處理。將反應升溫至60℃持續10min，隨後在室溫下攪拌一夜。將反應濃縮至乾，並溶解於甲醇中，並且藉由Gilson逆相HPLC純化，以得到標題化合物(8.3mg，2.9%產率)。MS(ESI)：C27H25N5O3S之計算質量為499.6；m/z測得為500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.21(d,J=5.6Hz,1H),7.49-7.25(m,4H),7.25-7.02(m,5H),6.08(d,J=5.7Hz,1H),4.48-4.31(m,1H),3.53(q,J=6.6,5.4Hz,1H),2.01-1.41(m,8H)。
實例458：N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0474-761
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及((1S,2S)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,a mixture of DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.26(d,J=5.3Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.16-7.08(m,1H),7.08-6.98(m,3H),6.95-6.87(m,1H),6.20-6.11(m,1H),6.10-6.01(m,1H),5.93(d,J=5.4Hz,1H),5.56-5.44(m,1H),4.26-4.16(m,1H),4.16-4.12(m,1H),2.10-1.86(m,5H),1.73-1.60(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.48-1.40(m,1H)。
實例459：N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0475-762
標題化合物係以類似於實例1之方式，在步驟A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及((1R,2S)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯來製備。MS(ESI)：C30H27N5O4S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.03(s,1H),8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.92-7.81(m,1H),7.79-7.67(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.04(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.27-6.16(m,1H),6.09-6.02(m,1H),5.94(d,J=5.4Hz,1H),5.60-5.49(m,1H),4.33-4.19(m,2H),2.03(s,3H),1.97-1.82(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.66-1.46(m,2H)。
實例460：5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-環己基-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0476-763
在室溫下向環己胺(67mg,0.67mmol)於10mL無水THF之混合物中添加1M Me3Al(2mL,2.0mmol)並在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸甲基酯(中間物43，187mg，0.33mmol)，並在N2下在回流下攪拌16小時。將反應藉由添加MeOH(3mL)淬滅，用CH2Cl2稀釋，透過Celite®過濾。將濾液濃縮，藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/50)純化。(69mg，33%產率)。MS(ESI)：C36H31N5O4S之計算質量為629.7；m/z測得為630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31-8.20(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.12-7.04(m,3H),6.98-6.92(m,1H),5.84-5.79(m,1H),5.32(s,2H),3.80-3.69(m,1H),2.03(s,3H),1.87-1.78(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.37-1.23(m,5H)。
實例461：N-(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-基)環丙醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0477-764
步驟A：5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。
標題化合物係以類似於中間物1步驟F之方式，使用5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸甲基酯(中間物43)來製備。
步驟B：三級丁基(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-基)胺基甲酸酯。向5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(1.7g,3.1mmol)於60ml CH2Cl2中之懸浮液中添加草醯氯及一滴DMF，隨後在室溫下攪拌3小時，隨後濃縮，添加丙酮並在冰浴下冷卻至0℃，添加NaN3之水溶液並攪拌30分鐘，於EtOAc中稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。將殘餘物於甲苯中稀釋並回流一小時，隨後添加n-BuOH並回流兩小時，隨後濃縮，且藉由急速層析法用DCM/MeOH純化，以得到黃色固體。(950mg，49%產率)。
步驟C：2-((3-(4-(2-胺基-4-側氧基-3,4-二氫-5H-1-噻-3,5,8-三吖苊-5-基)-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。向(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-基)胺基甲酸三級丁基酯(750mg,1.21mmol)之2,2,2-三氟乙醇(50mL)溶液於微波中在120℃下加熱持續一小時，隨後濃縮，且藉由急速層析法用DCM/MeOH純化，以得到黃色固體。(450mg，72%產率)。
步驟D：N-(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-基)環丙醯胺。向2-((3-(4-(2-胺基-4-側氧基-3,4-二氫-5H-1-噻-3,5,8-三吖苊-5-基)-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈(35.0mg,0.0673mmol)及4-甲基
Figure 105140760-A0202-12-0478-882
啉(6.8mg,0.0673mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中添加環丙烷羰基氯(7.0mg,0.0673mmol)。反應在室溫下攪拌30分鐘，隨後濃縮，且藉由急速管柱層析法(MeOH/水)純化，以得到標題化合物(15mg，38%產率)。MS(ESI)：C33H25N5O4S之計算質量為587.6；m/z測得為588.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.45(s,1H),10.12(s,1H),8.08(d,J=5.4Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.36-7.24(m,3H),7.23-7.17(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.98-6.92(m,1H),5.80(d,J=5.4Hz,1H),5.30(s,2H),2.04(s,3H),1.73-1.65(m,1H),0.87-0.81(m,4H)。
實例462：N-環己基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0478-765
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物1)及環己胺來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C28H26N4O3S之計算質量為498.6；m/z測得為499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.14(s,1H),8.36-8.32(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.17-7.08(m,3H),7.02-6.97(m,1H),6.00-5.96(m,1H),3.80-3.76(m,1H),2.07(s,3H),1.86-1.78(m, 2H),1.78-1.70(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.42-1.21(m,4H),1.14-1.03(m,1H)。
實例463：N-環己基-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0479-767
向4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(中間物2，109mg，0.27mmol)於10mL CH2Cl2之懸浮液中添加草醯氯(70mg,0.54mmol)及一滴DMF，隨後在40℃下攪拌2小時。在真空下濃縮至乾之後，將殘餘物溶解於10mL CH2Cl2中並添加環己胺(55mg,0.54mmol)之5mL CH2Cl2溶液，在室溫下攪拌5分鐘。混合物濃縮，並藉由ISCO使用MeOH/H2O作為溶析液純化，以得到呈黃色固體之標題化合物。(46mg，35%產率)。MS(ESI)：C27H24N4O3S之計算質量為484.6；m/z測得為485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(d,J=5.1Hz,1H),7.94-7.92(m,1H),7.42-7.40(m,4H),7.30-7.04(m,5H),6.04(d,J=5.2Hz,1H),3.78-3.68(m,1H),1.85-1.52(m,5H),1.34-1.08(m,5H)。
實例464：N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
Figure 105140760-A0202-12-0479-883
-14-吖十九基)戊二醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0480-768
步驟A：((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁基酯。將(E)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁-2-烯酸(中間物23，333.5mg，1.657mmol)、N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例298，步驟A之產物，700.0mg，1.507mmol)、HATU(744.6mg,1.959mmol)、三乙胺(456.5mg,4.52mmol)於DMF(10.0mL)中之混合物在室溫下攪拌15分鐘，且TLC顯示反應已完成。混合物藉由管柱層析法用水/甲醇溶析來純化，以得到呈淺黃色固體之目標化合物(500mg，60%產率)。
步驟B：N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
Figure 105140760-A0202-12-0480-884
-14-吖十九基)戊二醯胺。將((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁基酯(500mg,0.772mmol)溶解於4N HCl之甲醇溶液(10.0mL)中，隨後 在室溫下攪拌一小時，濃縮，以得到脫除Boc之產物。將5,21-二側氧基-25-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-10,13,16-三氧雜-6,20-二氮雜十五碳酸(432.8mg,0.772mmol)、HATU(440.1mg,1.158mmol)、三乙胺(312.2mg,3.087mmol)於DMF(5.0mL)中之混合物在室溫下攪拌5分鐘，以得到活化酯溶液。將脫除Boc之產物溶解於DMF(5.0mL)中，隨後向其中添加活化酯溶液。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，且TLC顯示反應完成。隨後，將混合物藉由管柱層析法用水/甲醇溶析來純化，以得到呈白色固體之目標化合物。(350mg之計算質量為41.5%yield).MS(ESI)：C53H75N1lOl0S2之計算質量為1090.4；m/z測得為1090.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.41(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.42(s,1H),6.75-6.66(m,1H),6.12-6.00(m,1H),6.03(d,J=5.5Hz,1H),4.52-4.37(m,3H),4.32-4.26(m,1H),3.92-3.87(m,2H),3.64-3.59(m,4H),3.59-3.54(m,4H),3.53-3.47(m,4H),3.27-3.15(m,5H),2.94-2.87(m,1H),2.75-2.65(m,3H),2.25-2.16(m,9H),2.15-2.01(m,3H),1.96-1.83(m,3H),1.82-1.67(m,8H),1.66-1.53(m,3H),1.46-1.36(m,2H),1.03-0.96(m,6H)。
實例465：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0481-770
步驟A：5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟A及C至F之方式，在步驟A中使用胺基-4-甲基吡啶-2-醇及2-氯嘧啶來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C27H24N8O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.73-8.66(m,2H),8.39-8.34(m,1H),8.32-8.28(m,1H),7.42-7.28(m,2H),6.34-6.17(m,3H),5.67-5.58(m,1H),4.50-4.37(m,2H),2.30-2.24(m,3H),2.15-2.02(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.81-1.63(m,3H)。
實例466：N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0482-771
向(E)-2-氰基-3-環丙基丙烯酸(25mg,0.18mmol)、HATU(68mg,0.18mmol)、及三乙胺(46mg,0.45mmol)之DMF(1mL)溶液中添加N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例298，步驟A之產物，70mg，0.15mmol)之DMF(1mL)溶液並在室溫下攪拌10分鐘。混合物藉由急速管柱層析法，隨後藉由製備型TLC(MeOH/DCM=1/20)純化，以產生呈黃色固體之標題化合物(31mg，34%產率)。MS(ESI)：C31H33N7O3S之計算質量為583.70；m/z測得為584.2[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)：δ 10.31-9.98(br,1H),8.45-8.26(m,2H),8.10-7.81(m,2H),7.34(s,1H),6.96-6.86(m,1H),5.96-5.82(m,1H),4.41-4.22(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.15-2.05(m,4H),1.97-1.88(m,2H),1.84-1.72(m,3H),1.71-1.62(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.16-1.07(m,2H),0.92(d,J=6.6Hz,6H),0.85-0.75(m,2H)。
實例467：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0483-885
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0483-772
步驟A：5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0483-886
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用3,6-二氯嗒
Figure 105140760-A0202-12-0483-887
及5-胺基-4-甲基吡啶-2-醇來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0483-888
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0483-889
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺(中間物40)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C28H26N8O4S之計算質量為570.6；m/z測得為571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.12-8.95(m,1H),8.33-8.19(m,2H),7.87-7.76(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.35(s,1H),6.47-6.34(m,1H),6.28-6.12(m,2H),5.69-5.57(m,1H),4.46-4.33(m,1H),4.16-4.01(m,1H),2.26(d,J=7.6Hz,3H),1.85-1.38(m,8H)。
實例468：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡 啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0484-774
步驟A：5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟A及C至F之方式，在步驟A中使用5-胺基-6-甲基吡啶-2-醇及2-氯嘧啶來製備。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C27H24N8O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.72-8.67(m,2H),8.36-8.32(m,1H),8.02-7.92(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.33-6.16(m,3H),5.66-5.60(m,1H),4.48-4.35(m,2H),2.34-2.27(m,3H),2.18-2.02(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.84-1.63(m,3H)。
實例469：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-側氧基-1-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0484-890
-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0485-775
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。在室溫下將含((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(363mg,1.42mmol)之4.0N HCl/MeOH溶液攪拌1hr。反應混合物在減壓下濃縮，且未經進一步純化即呈粗產物用於步驟C中。
步驟B：5-(4-甲基-6-側氧基-1-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0485-891
-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用3,6-二氯嗒
Figure 105140760-A0202-12-0485-892
及5-胺基-4-甲基吡啶-2-醇來製備。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-側氧基-1-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0485-893
-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(4-甲基-6-側氧基-1-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0485-894
-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(步驟A)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基，使用急速管柱層析法純化，得到呈*S阻轉異構物之標題化合物。MS(ESI)：C27H24N8O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.25(d,J=4.6Hz,1H),8.44-8.39(m,1H),8.31(s,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),7.95-7.83(m,1H),6.72(s,1H),6.61-6.55(m,1H),6.34-6.09(m,2H),5.61(d,J=9.7Hz,1H),4.50-4.35(m,2H),2.14(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.81-1.59(m,3H)。
實例470：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-甲基-6-側氧基-1-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0486-895
-3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0486-776
實例469步驟B之急速管柱層析法得到*R阻轉異構物。MS(ESI)：C27H24N8O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.24(d,J=4.6Hz,1H),8.40(d,J=5.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),6.71(s,1H),6.56(d,J=5.5Hz,1H),6.32-6.12(m,2H),5.61(d,J=9.7Hz,1H),4.48-4.29(m,2H),2.13(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.98-1.83(m,1H),1.81-1.58(m,3H)。
實例471：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0486-896
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0486-777
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。在室溫下將含((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(800mg,1.90mmol)之4M HCl之MeOH(2mL)溶液攪拌60分鐘。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟B：5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0486-897
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25 步驟A及C之方式，在步驟A中使用3,6-二氯嗒
Figure 105140760-A0202-12-0487-898
及5-胺基-4-甲基吡啶-2-醇來製備。MS(ESI)：C19H12N6O4S之計算質量為420.40；m/z測得為421.0[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0487-899
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將5-(4-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0487-900
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(800mg,1.90mmol)、三乙胺(384mg,3.80mmol)、及HATU(940mg,2.47mmol)之DMF溶液在室溫下攪拌15分鐘，以得到活化酯溶液。將步驟A之N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺溶解於DMF及三乙胺(384mg,3.80mmol)中，並添加至活化酯溶液中。將反應於室溫下攪拌10分鐘。將反應藉由急速管柱層析法純化，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(441mg，41.5%產率)。MS(ESI)：C27H24N8O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.07(d,J=4.6Hz,1H),8.35(d,J=5.6Hz,1H),8.21(d,J=4.0Hz,1H),7.88-7.80(m,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.39(s,1H),6.35-6.14(m,3H),5.62(d,J=9.6Hz,1H),4.52-4.31(m,2H),2.29(s,3H),2.17-2.00(m,2H),1.97-1.82(m,1H),1.83-1.60(m,3H)。
實例472：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0487-901
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0487-778
步驟A：5-(2-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0488-902
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物25之方式，在步驟A中使用5-胺基-6-甲基吡啶-2-醇及3,6-二氯嗒
Figure 105140760-A0202-12-0488-903
來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0488-904
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0488-905
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺(中間物40)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C28H26N8O4S之計算質量為570.6；m/z測得為571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.11-9.04(m,1H),8.38-8.35(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.32-7.25(m,1H),6.47-6.38(m,1H),6.32-6.22(m,2H),5.73-5.63(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.20-4.14(m,1H),2.29-2.24(m,3H),1.85-1.59(m,8H)。
實例473：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0488-906
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0488-781
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用5-(2-甲基-6-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0488-907
-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(實例472，步驟A之產物)及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C27H24N8O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.08-9.04(m,1H),8.36-8.32(m,1H),7.97-7.92(m,1H), 7.87-7.82(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.32-6.15(m,3H),5.65-5.56(m,1H),4.53-4.34(m,2H),2.27-2.21(m,3H),2.15-2.02(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.80-1.63(m,3H)。
實例474：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0489-782
步驟A.N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基甲酸三級丁基酯(500mg,1.97mmol)之DCM(3mL)溶液中添加甲磺酸(0.387mL)，並在室溫下攪拌2h。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟B：5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶及2-甲基吡啶-3-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C21H15N5O4S之計算質量為433.44；m/z測得為434.0[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(736mg,1.34mmol)、三乙胺(0.474mL,3.40mmol)、及HATU(742mg,1.95mmol)之DMF(3mL)溶液在室溫下攪 拌15分鐘，以得到活化酯溶液。將N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)溶解於DMF(3mL)及三乙胺(0.474mL,3.40mmol)中，並添加至活化酯溶液中。將反應在室溫下攪拌2h。將反應藉由急速管柱層析法純化，以得到呈灰色固體之標題化合物(580mg，99.1%產率)。MS(ESI)：C29H27N7O4S之計算質量為569.6；m/z測得為570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.40-8.25(m,2H),7.99-7.77(m,1H),7.70-7.51(m,1H),7.44-7.22(m,1H),7.17-6.99(m,1H),6.36-6.15(m,2H),6.15-6.04(m,1H),5.69-5.54(m,1H),4.50-4.29(m,2H),2.43(s,3H),2.25-2.12(m,3H),2.11-1.99(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.80-1.58(m,3H)。
實例475：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0490-908
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0490-783
步驟A：4-側氧基-5-(5-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0490-909
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟A及步驟C至F之方式，在步驟A中使用6-胺基吡啶-3-醇及3,6-二氯嗒
Figure 105140760-A0202-12-0490-910
代替苯酚及5-氟-2-硝基甲苯來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0490-911
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0490-912
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環 己基)丙烯醯胺(中間物40)來製備，未進行HCl/MeOH脫除保護基。MS(ESI)：C27H24N8O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.10(s,1H),9.09-9.05(m,1H),8.64(s,1H),8.36-8.30(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.90-7.80(m,3H),7.76-7.69(m,1H),7.68-7.62(m,1H),6.46-6.34(m,1H),6.21-6.08(m,2H),5.64-5.54(m,1H),4.25-4.18(m,1H),4.07-3.96(m,1H),1.78-1.60(m,4H),1.60-1.48(m,2H),1.46-1.29(m,2H)。
實例476：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0491-913
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0491-784
標題化合物係以類似於實例1步驟A之方式，使用4-側氧基-5-(5-(嗒
Figure 105140760-A0202-12-0491-914
-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸及N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36)來製備(未進行HCl/MeOH脫除保護基)。MS(ESI)：C26H22N8O4S之計算質量為542.6；m/z測得為543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.03-8.98(m,1H),8.68-8.61(m,1H),8.37-8.30(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.64-7.57(m,1H),6.40-6.33(m,1H),6.32-6.19(m,2H),5.67-5.59(m,1H),4.46-4.40(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.82-1.65(m,3H)。
實例477：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6’-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'- 聯吡啶]-5'-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0492-785
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。在室溫下將含((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(582mg,2.29mmol)之4M HCl之二
Figure 105140760-A0202-12-0492-915
烷溶液攪拌60分鐘。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟B：5-(6'-甲基-2-oxo-2H-[1,2'-聯吡啶]-5'-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1之方式，在步驟A中使用6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶及吡啶-2-醇代替5-氟-2-硝基甲苯及苯酚來製備。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.1[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6’-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-5'-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將5-(6'-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-5'-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(686mg,1.64mmol)、三乙胺(0.456mL,3.26mmol)、及HATU(808mg,2.13mmol)之DMF(4mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以得到活化酯溶液。將N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)溶解於DMF(4mL)及三乙胺(0.456mL,3.26mmol)中，並添加至活化酯溶液中。將反應於室溫下攪拌10分鐘。將反應藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(370mg，98.5%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34(d,J=5.6Hz,1H),8.07-7.93(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.69-7.59(m,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),6.58-6.47(m,1H),6.33-6.16(m,3H),5.62(d,J=9.7Hz,1H),4.49-4.34(m,2H),2.44(s,3H),2.17-2.00(m,2H),1.99-1.85(m,1H),1.82-1.57(m,3H)。
實例478：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0493-787
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。在室溫下將含((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(497mg,1.95mmol)之4M HCl之二
Figure 105140760-A0202-12-0493-917
烷溶液攪拌60分鐘。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟B：5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶及吡啶-2-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.1[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(630mg,1.50mmol)、三乙胺(304mg,3.00mmol)、及HATU(742mg,1.95mmol)之DMF(2.5mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以得到活化酯溶液。將N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)溶解於 DMF(2.5mL)及三乙胺(304mg,3.00mmol)中，並添加至活化酯溶液中。將反應於室溫下攪拌10分鐘。將反應藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(450mg，53.9%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35(d,J=5.5Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.21(d,J=8.3.Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.36-6.13(m,3H),5.61(d,J=9.5Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),2.25(s,3H),2.15-1.99(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.82-1.57(m,3H)。
實例479：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0494-789
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(958mg,3.78mmol)之DCM(15mL)溶液中添加甲磺酸(402mg,4.19mmol)，並在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟B：5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1之方式，使用步驟A、C至F，且在步驟A中使用2-氟-6-甲基吡啶及6-胺基吡啶-3-醇代替5-氟-2-硝基甲苯及苯酚來製備。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.1[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(1000mg,1.88mmol)、三乙胺(483mg,4.78mmol)、及HATU(1.43g,3.77mmol)之DMF(5mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以得到活化酯溶液。將N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)溶解於DMF(5mL)及三乙胺(483mg,4.78mmol)中，並添加至活化酯溶液中。將反應於室溫下攪拌30分鐘。將反應藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(532mg，48.4%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.10(s,1H),8.58-8.48(m,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),8.00-7.73(m,4H),7.69-7.59(m,1H),7.13-7.04(m,1H),7.00-6.92(m,1H),6.30-5.99(m,3H),5.61-5.48(m,1H),4.42-4.17(m,2H),2.35(s,3H),2.03-1.82(m,2H),1.80-1.47(m,4H)。
實例480：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0495-791
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(504mg,1.98mmol)之DCM(15mL)溶液中添加甲磺酸(381mg,3.97mmol)，並在室溫下攪拌2h。將反應 濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，將其溶解於DMF(2.5mL)中，且其未經進一步純化即使用。
步驟B：4-側氧基-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1之方式，使用步驟A、C至F，且在步驟A中使用2-氟吡啶及6-胺基吡啶-3-醇代替5-氟-2-硝基甲苯及苯酚來製備。MS(ESI)：C19H11N5O4S之計算質量為405.39；m/z測得為406.0[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向4-側氧基-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(670mg,1.65mmol)、三乙胺、及HATU(817mg,2.15mmol)之DMF(2.5mL)溶液中添加N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)。將反應混合物在室溫下攪拌，直至LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中，且將所形成之沉澱物藉由過濾來收集。將固體藉由急速管柱層析法純化，以得到呈灰色固體之標題化合物(190mg，21.2%產率)。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.28(br,1H),8.58-8.48(m,1H),8.35-8.28(m,1H),8.23-8.16(m,1H),7.98-7.84(m,3H),7.82-7.73(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.26-7.14(m,2H),6.29-6.00(m,3H),5.60-5.49(m,1H),4.35-4.19(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。
實例481：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0497-792
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(554mg,2.19mmol)之DCM(3mL)溶液中添加甲磺酸(837mg,8.71mmol)，並在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，將其溶解於DMF(2.0mL)中，且其未經進一步純化即使用。
步驟B：5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用5-溴嘧啶及6-甲基吡啶-3-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.0[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(1.096g,2.614mmol)、三乙胺(1.168g,11.54mmol)、及HATU(1.077g,2.83mmol)之DMF(3.0mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)之DMF(2.5mL)溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。反應藉由急速管柱層析法(MeOH/H2O)，並再藉由急速管柱層析法(DCM/MeOH)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(420mg，34.1%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.49-8.38(m,1H),8.38-8.30(m,1H),8.30-8.21(m,1H),7.75-7.64(m,1H),7.64-7.50(m,2H),7.42-7.32(m,1H),6.32-6.12(m,3H), 5.69-5.52(m,1H),4.47-4.34(m,2H),2.54(s,3H),2.13-2.00(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.81-1.62(m,3H)。
實例482：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0498-793
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(479mg,1.88mmol)之DCM(15mL)溶液中添加甲磺酸(201mg,2.09mmol)，並在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟B：5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1之方式，使用步驟A至F，在步驟A中使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯及嘧啶-5-醇來製備。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.0[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(500mg,0.942mmol)、三乙胺(242mg,2.39mmol)、及HATU(716mg,1.88mmol)之DMF(3.0mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加含N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)、三乙胺(242mg,2.39mmol)之DMF(3.0mL)。將反應混合物在室溫下攪拌， 直至LCMS顯示反應完成。將反應藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(189mg，34.8%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.95(s,1H),8.70-8.61(m,2H),8.32(d,J=4.7Hz,1H),7.51-7.34(m,1H),7.26(s,1H),7.21-7.11(m,1H),6.37-6.16(m,2H),6.13-6.05(m,1H),5.68-5.57(m,1H),4.50-4.35(m,2H),2.17(s,3H),2.13-2.01(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.84-1.60(m,3H)。
實例483：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0499-794
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(417mg,1.64mmol)之DCM(15mL)溶液中添加甲磺酸(233mg,2.43mmol)，並在室溫下攪拌1h。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟B：5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶及6-甲基吡啶-2-醇代替5-氟-2-硝基甲苯及苯酚來製備，且未使用Cu。MS(ESI)：C21H15N5O4S之計算質量為433.44；m/z測得為434.0[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2- 羧醯胺。將5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(600mg,1.09mmol)、三乙胺(280mg,1.22mmol)、及HATU(748mg,1.97mmol)之DMF(3.0mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加含N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)之DMF(3.0mL)及三乙胺(280mg,1.22mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(525mg，82.0%產率)。MS(ESI)：C29H27N7O4S之計算質量為569.6；m/z測得為570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34(d,J=5.4Hz,1H),8.22-8.12(m,1H),7.88-7.75(m,1H),7.21(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.04-6.95(m,1H),6.3-6.13(m,3H),5.68-5.57(m,1H),4.5-4.37(m,2H),2.48(s,3H),2.30-2.20(m,3H),2.16-2.03(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.83-1.62(m,3H)。
實例484：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0500-795
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。將含((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(407mg,1.60mmol)之4.0M HCl之二
Figure 105140760-A0202-12-0500-918
烷(50mL)溶液在室溫下攪拌1h。反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟B：4-側氧基-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1之方式，使用步驟A、C至F，且在步驟A中使用2-氯嘧啶及6-胺基吡啶-3-醇代替 5-氟-2-硝基甲苯及苯酚來製備。MS(ESI)：C18H10N6O4S之計算質量為406.38；m/z測得為407.0[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將4-側氧基-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(500mg,1.23mmol)、三乙胺(257mL,1.84mmol)、及HATU(608mg,1.60mmol)之DMF(100mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加含N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)之DMF(50mL)及三乙胺(257mL,1.84mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。將反應藉由急速管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(365mg，54.8%產率)。MS(ESI)：C26H22N8O4S之計算質量為542.6；m/z測得為543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.13(s,1H),8.77-8.67(m,2H),8.66-8.58(m,1H),8.38-8.30(m,1H),8.08-7.99(m,1H),7.93-7.84(m,1H),7.81-7.73(s,1H),7.73-7.65(m,1H),7.44-7.28(m,1H),6.29-5.97(m,3H),5.62-5.47(m,1H),4.36-4.17(m,2H),2.01-1.82(m,2H),1.80-1.45(m,4H)。
實例485：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0501-796
步驟A：4-側氧基-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1之方式，使用步驟A至F，在步驟A中使用5-氯-2-硝基吡啶及嘧啶-5-醇代替5-氟- 2-硝基甲苯及苯酚來製備。MS(ESI)：C18H10N6O4S之計算質量為406.38；m/z測得為407.0[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將4-側氧基-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(400mg,0.984mmol)、三乙胺(149mg,1.48mmol)、及HATU(486mg,1.28mmol)之DMF(4mL)溶液在室溫下攪拌10分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36，197mg，1.28mmol)之DMF(1mL)及三乙胺(248mg,2.46mmol)溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。反應藉由逆相HPLC純化，以得到標題化合物(266mg，49.8%產率)。MS(ESI)：C26H22N8O4S之計算質量為542.6；m/z測得為543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.08(s,1H),9.07(s,1H),8.82(s,2H),8.60-8.55(m,1H),8.35-8.30(m,1H),7.92-7.84(m,2H),7.78-7.70(m,1H),7.68-7.62(m,1H),6.31-6.16(m,2H),6.11-5.99(m,1H),5.59-5.50(m,1H),4.34-4.19(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.57-1.46(m,1H)。
實例486：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0502-1557
步驟A：5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶及嘧啶-3-醇來製備(無 Cu)。MS(ESI)：C19H12N6O4S之計算質量為420.40；m/z測得為421.1[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(800mg,1.90mmol)、三乙胺(289mg,2.85mmol)、及HATU(9.41mg,2.47mmol)之DMF(8mL)溶液在室溫下攪拌10分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(中間物36，382mg，2.47mmol)之DMF(2mL)及三乙胺(481mg,4.76mmol)溶液，且在室溫下攪拌30分鐘。反應藉由逆相HPLC純化，以得到標題化合物(551mg，52.0%產率)。MS(ESI)：C27H24N8O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.15(s,1H),9.06(s,1H),8.84(s,2H),8.34-8.28(m,1H),8.18-8.12(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.36(s,1H),6.27-6.15(m,1H),6.13-6.01(m,2H),5.59-5.50(m,1H),4.33-4.20(m,2H),2.17(s,3H),1.98-1.82(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.56-1.44(m,1H)。
實例487：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0503-800
步驟A. N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(700mg,2.75mmol)之DCM(4mL)溶液中添加甲磺酸(1.058g,11.01mmol)，並在室溫下攪拌1h。反應濃縮 至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，其未經進一步純化即使用。
步驟B：5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶及6-甲基吡啶-3-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C21H15N5O4S之計算質量為433.44；m/z測得為434.0[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。。將4-側氧基-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(1.432g,3.303mmol)、三乙胺(1.476g,14.59mmol)、及HATU(1.361g,3.578mmol)之DMF(5mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加含N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)之DMF(3mL)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(600mg，37.9%產率)。MS(ESI)：C29H27N7O4S之計算質量為569.6；m/z測得為570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.37-8.26(m,2H),8.10-8.01(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.33-6.09(m,3H),5.65-5.56(m,1H),4.47-4.35(m,2H),2.54(s,3H),2.22(s,3H),2.13-2.01(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.81-1.60(m,3H)。
實例488：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0505-801
步驟A：N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(509mg,2.00mmol)之DCM(10mL)溶液中添加甲磺酸(385mg,4.01mmol)，並在室溫下攪拌2h。反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，將其溶解於DMF(2mL)中。
步驟B：5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶及吡啶-2-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.1[M+H]+。
步驟C：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(700mg,1.67mmol)、三乙胺、及HATU(825mg,2.17mmol)之DMF(3mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(來自步驟A)並在室溫下攪拌，直至LCMS顯示反應完成。將反應倒入H2O中，且將所形成之沉澱物藉由過濾來收集。將殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(380mg，41%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.22(br,1H),8.40-8.19(m,3H),7.95-7.84(m,2H),7.82-7.69(m,1H),7.29-7.23(m, 2H),7.22-7.16(m,1H),6.28-6.14(m,1H),6.11-6.02(m,2H),5.60-5.46(m,1H),4.34-4.19(m,2H),2.15(s,3H),1.98-1.83(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。
實例489：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0506-802
步驟A：5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶及2-甲基吡啶-3-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C21H15N5O4S之計算質量為433.44；m/z測得為434.0[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(500mg,1.97mmol)之DCM(3mL)溶液中添加甲磺酸(0.387g,5.96mmol)，並在室溫下攪拌2h。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，將其溶解於DMF(2mL)及三乙胺(0.474mL,3.40mmol)中。將5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(736mg,1.34mmol)、三乙胺(0.474mL,3.40mmol)、及HATU(742mg,1.95mmol)之DMF(4mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加上述之N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺溶液並在室溫下攪拌2h。將反應藉由急速管柱層析法(MeOH/H2O)並再使用 急速管柱層析法(DCM/MeOH)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(636mg，99.5%產率)。MS(ESI)：C29H27N7O4S之計算質量為569.6；m/z測得為570.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.29(s,2H),8.15-8.04(m,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.40-7.28(m,1H),7.19(s,1H),6.32-6.14(m,2H),6.13-6.05(m,1H),5.59(d,J=9.7Hz,1H),4.47-4.28(m,2H),2.41(s,3H),2.26-2.18(m,3H),2.11-1.98(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.76-1.55(m,3H)。
實例490：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0507-803
步驟A：5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶及吡啶-3-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.0[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(500mg,1.97mmol)之DCM(3mL)溶液中添加甲磺酸(0.387g,5.96mmol)，並在室溫下攪拌2h。將反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，將其溶解於DMF(2mL)及三乙胺(0.474mL,3.40mmol)中。將5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧 酸(712mg,1.34mmol)、三乙胺(0.474mL,3.40mmol)、及HATU(742mg,1.95mmol)之DMF(4mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加上述之N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺溶液並在室溫下攪拌2h。反應藉由急速管柱層析法(MeOH/H2O)並再使用急速管柱層析法(DCM/MeOH)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(742mg，99.6%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.46(s,1H),8.43-8.35(m,1H),8.32-8.23(m,1H),8.16-8.04(m,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.41(m,1H),7.18(s,1H),6.31-6.15(m,2H),6.14-6.06(m,1H),5.58(d,J=9.6Hz,1H),4.48-4.29(m,2H),2.26-2.16(m,3H),2.11-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.78-1.58(m,3H)。
實例491：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0508-804
步驟A：4-側氧基-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用5-溴-2-硝基吡啶及吡啶-3-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C19H11N5O4S之計算質量為405.39；m/z測得為406.0[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(350mg,1.38mmol)之DCM(2mL)溶液中添加甲磺酸(0.271mL,4.17mmol)，並在室溫下攪拌2h。 反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，將其溶解於DMF(2mL)及三乙胺(0.332mL,2.38mmol)中。將4-側氧基-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(482mg,0.939mmol)、三乙胺(0.332mL,2.38mmol)、及HATU(520mg,1.37mmol)之DMF(2mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加上述之N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺溶液並在室溫下攪拌30分鐘。反應藉由急速管柱層析法(MeOH/H2O)，並再使用急速管柱層析法(DCM/MeOH)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(210mg，40.6%產率)。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.09(s,1H),8.58-8.52(m,1H),8.52-8.40(m,2H),8.37-8.27(m,1H),7.95-7.83(m,1H),7.83-7.71(m,2H),7.69-7.59(m,2H),7.54-7.39(m,1H),6.27-6.13(m,2H),6.13-5.96(m,1H),5.60-5.48(m,1H),4.33-4.20(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.65-1.46(m,2H)。
實例492：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0509-805
步驟A：5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶及2-氯嘧啶-5-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C19H12N6O4S之計算質量為420.40；m/z測得為421.0[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(800mg,1.90mmol)、三乙胺(289mg,2.85mmol)、及HATU(941mg,2.47mmol)之DMF(8mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(376mg,2.44mmol)及三乙胺(481mg,4.76mmol)之DMF(2mL)溶液並在室溫下攪拌30分鐘。反應藉由急速管柱層析法(MeOH/H2O)純化，以得到標題化合物(560mg，52.9%產率)。MS(ESI)：C27H24N8O4S之計算質量為556.6；m/z測得為557.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.01(s,1H),8.80(s,2H),8.34-8.28(m,1H),7.95-7.85(m,1H),7.23-7.16(m,1H),6.31-6.10(m,3H),5.64-5.54(m,1H),4.47-4.32(m,2H),2.23-2.16(m,3H),2.13-2.01(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.80-1.59(m,3H)。
實例493：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0510-807
步驟A：5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用5-溴-2-硝基吡啶及2-甲基吡啶-3-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.0[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(300mg,1.18mmol)之DCM(2mL)溶液中添加甲磺酸(0.232mL,3.58mmol)，並在室溫下攪拌2h。反應濃縮至乾，以得到N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺，將其溶解於DMF(2mL)及三乙胺(0.284mL,2.04mmol)中。將5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(428mg,0.805mmol)、三乙胺(0.284mL,2.04mmol)、及HATU(445mg,1.17mmol)之DMF(2mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加上述之N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺溶液並在室溫下攪拌2h。將反應藉由急速管柱層析法(MeOH/H2O)並再使用急速管柱層析法(DCM/MeOH)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(400mg，87.9%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,a mixture of DMSO-d6 and CD3OD)：δ 8.40-8.33(m,1H),8.33-8.26(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.32-7.25(m,1H),6.26-6.15(m,2H),6.12-6.06(m,1H),5.56-5.51(m,1H),4.32-4.28(m,2H),2.45(s,3H),2.01-1.88(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.73-1.60(m,2H),1.59-1.48(m,1H)。
實例494：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0511-1558
步驟A：5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶及吡啶-3-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.1[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(650mg,1.55mmol)、三乙胺(313mg,3.10mmol)、及HATU(331mg,0.870mmol)之DME(5mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(303mg,1.97mmol)及三乙胺(894mg,8.85mmol)之DMF(5mL)溶液並在室溫下攪拌10分鐘。反應藉由急速管柱層析法(MeOH/H2O)，並再藉由急速管柱層析法(DCM/MeOH)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(480mg，55.7%產率)。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.52-8.45(m,1H),8.43-8.37(m,1H),8.36-8.30(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.15-7.06(m,1H),6.31-6.10(m,3H),5.65-5.56(m,1H),4.50-4.27(m,2H),2.18(s,3H),2.10-1.88(m,3H),1.78-1.60(m,3H)。
實例495：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0512-809
步驟A：5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物15之方式，在步驟A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶及6-甲基吡啶-3-醇來製備(無Cu)。MS(ESI)：C20H13N5O4S之計算質量為419.41；m/z測得為420.1[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。向5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(1000mg,2.31mmol)、三乙胺(466mg,4.61mmol)、及HATU(1315mg,3.460mmol)之DMF(5mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，以形成活化酯。向此溶液中添加N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺(485mg,3.15mmol)及三乙胺(1472mg,14.57mmol)之DMF(5mL)溶液並在室溫下攪拌10分鐘。反應藉由急速管柱層析法(MeOH/H2O)，並再藉由急速管柱層析法(DCM/MeOH)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(781mg，59.4%產率)。MS(ESI)：C29H27N7O4S之計算質量為569.6；m/z測得為570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36-8.29(m,2H),7.86-7.78(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.10-7.01(m,1H),6.33-6.15(m,2H),6.13-6.08(m,1H),5.65-5.56(m,1H),4.53-4.32(m,2H),2.55(s,3H),2.22-2.16(m,3H),2.15-2.00(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.59(m,3H)。
實例496：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0514-810
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例368)經掌性SFC純化(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)得到*S阻轉異構物。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.52(s,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.67-7.56(m,1H),7.27-7.08(m,3H),6.95(d,J=7.4Hz,1H),6.80-6.63(m,2H),6.49-6.28(m,2H),6.20-6.01(m,2H),5.67(dd,J=10.2,1.4Hz,1H),4.47-4.26(m,2H),2.49(s,3H),2.34-2.09(m,5H),1.92-1.73(m,4H)。
實例497：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0514-1559
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例368)經掌性SFC純化(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)得到*R阻轉異構物。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.51(s,1H),8.42-8.28(m,1H),7.70-7.55(m,1H),7.25-7.02(m,4H),6.94(d,J=7.2Hz,2H),6.81-6.65(m,3H),6.46-6.29(m,3H), 6.26-5.99(m,3H),5.79-5.60(m,1H),4.45-4.24(m,3H),2.49(s,3H),2.40-1.82(m,9H)。
實例498：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0515-812
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例384)經掌性SFC管柱(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)得到呈*S阻轉異構物之標題化合物。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.49(s,1H),8.36(dd,J=13.0,4.2Hz,2H),7.39-7.30(m,1H),7.24-7.12(m,2H),7.07-6.86(m,2H),6.73-6.62(m,1H),6.47-6.24(m,2H),6.14(dd,J=16.8,10.3Hz,1H),5.98(d,J=5.4Hz,1H),5.68(d,J=10.1Hz,1H),4.46-4.24(m,2H),2.58(s,3H),2.37-1.58(m,9H)。
實例499：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0515-814
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例384)經掌性SFC管柱(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm， 流動相：60% CO2,40% MeOH)得到呈*R阻轉異構物之標題化合物。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.50(s,1H),8.44-8.21(m,2H),7.33(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.03-6.85(m,2H),6.74(d,J=5.8Hz,1H),6.45-6.33(m,1H),6.31-6.08(m,2H),6.02-5.93(m,1H),5.69(d,J=10.2Hz,1H),4.42-4.22(m,2H),2.58(s,3H),2.37-1.73(m,9H)。
實例500：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0516-816
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例367)經掌性SFC純化(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)得到*S阻轉異構物。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.54(s,0H),8.42-8.27(m,2H),7.39-7.11(m,4H),6.99-6.49(m,3H),6.46-5.90(m,3H),5.66(d,J=10.2Hz,1H),5.30(d,J=2.1Hz,1H),4.45-4.24(m,2H),2.71-1.23(m,11H)。
實例501：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0516-817
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例367)經掌性SFC純化(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)得到*R阻轉異構物。MS(ESI)：C30H28N6O4S之計算質量為568.7；m/z測得為569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.64-5.57(m,13H),5.36-5.23(m,1H),4.46-4.22(m,2H),2.54(s,3H),2.34-2.04(m,5H),1.95-1.60(m,4H)。
實例502：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0517-818
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例224)經使用掌性SFC管柱之掌性分離(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH))得到*S阻轉異構物。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(d,J=4.7Hz,2H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.38-7.19(m,5H),7.12-7.05(m,1H),6.72-6.61(m,1H),6.44-6.31(m,1H),6.26-6.00(m,2H),5.69(d,J=10.3Hz,1H),4.41-4.26(m,2H),2.37-2.25(m,1H),2.20(s,3H),1.97-1.81(m,1H),1.81-1.68(m,4H)。
實例503：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0518-819
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例224)經使用掌性SFC管柱之掌性分離(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH))得到*R阻轉異構物。MS(ESI)：C28H25N7O4S之計算質量為555.6；m/z測得為556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.50(s,1H),8.60(d,J=4.7Hz,2H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),7.33-7.18(m,3H),7.15-7.02(m,1H),6.72(d,J=5.3Hz,1H),6.42-6.34(m,1H),6.25-6.19(m,1H),6.19-6.09(m,1H),6.07(d,J=5.4Hz,1H),5.70(dd,J=10.4,1.5Hz,1H),4.38-4.27(m,2H),2.35-2.23(m,1H),2.20(s,3H),1.93-1.84(m,1H),1.81-1.66(m,4H)。
實例504：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0518-820
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例220)經掌性SFC管柱純化(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)得到標題化合物。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.69-9.42(m,1H),8.45-8.17(m,2H),7.86-7.64(m,1H),7.22- 6.92(m,5H),6.82-6.63(m,1H),6.63-6.47(m,1H),6.40-6.30(m,1H),6.20-6.00(m,2H),5.66(d,J=10.0Hz,1H),4.50-4.24(m,2H),2.33-1.75(m,9H)。
實例505：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0519-822
N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例220)經掌性SFC管柱純化(固定相：CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)得到標題化合物。MS(ESI)：C29H26N6O4S之計算質量為554.6；m/z測得為555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.60-9.48(m,1H),8.41-8.18(m,2H),7.85-7.65(m,1H),7.24-6.93(m,5H),6.80-6.43(m,1H),6.41-6.31(m,1H),6.20-6.03(m,2H),5.67(d,J=10.1Hz,1H),4.35(d,J=6.6Hz,2H),2.40-1.65(m,10H)。
實例506：N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0520-823
步驟A：N-((1R,2S)-2-(2-氰基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例298，步驟A之產物，500mg，0.998mmol)、2-氰基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(273mg,1.50mmol)、三乙胺(202mg,2.00mmol)、及DCM(20mL)之溶液在室溫下攪拌2h。將反應濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈淺黃色固體之標題化合物(359mg，67.7%產率)。MS(ESI)：C27H29N7O3S之計算質量為531.63；m/z測得為532.3[M+H]+。
步驟B：N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將N-((1R,2S)-2-(2-氰基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(120mg,0.226mmol)、3-甲基氧雜環丁烷-3-羧醛(68mg,0.68mmol)、哌啶(0.3mL)、乙酸(0.1mL)、4A分子篩(0.5g)、及二
Figure 105140760-A0202-12-0520-920
烷(5mL)之溶液在回流下攪拌1h。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。殘餘物藉由急速管柱層析法純化，以產生呈白色固體之標題化合物(99mg，71%產率)。MS(ESI)：C32H35N7O4S之計算質量為613.73；m/z測得為614.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.42-8.36(m,1H),8.35-8.31(m，1H),7.56(s,1H),7.41(s,1H),6.05-6.00(m,1H),4.80-4.57(m,2H),4.53-4.32(m,4H),2.76-2.70(m,2H),2.25-2.19(m,3H),2.19-2.03(m,3H),2.01-1.75(m,3H),1.71-1.54(m,4H),1.03-0.94(m,6H)。
實例507：N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0521-824
向N-((1R,2S)-2-(2-氰基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺(實例506，步驟A之產物，250mg，0.470mmol)、2-乙氧基-2-甲基丙醛(109mg,0.941mmol)、及乙酸(50μL)之二
Figure 105140760-A0202-12-0521-921
烷(5mL)溶液中添加哌啶(150μL)並在回流下加熱1h。將反應濃縮至乾，並藉由急速管柱層析法純化，以產生呈淡黃色固體之標題化合物(71mg，23%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：d 8.42(s,1H),8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.31(s,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.40-4.32(m,1H),3.35(q,J=7.0Hz,2H),2.72(d,J=7.3Hz,2H),2.21(s,3H),2.16-2.06(m,3H),1.97-1.73(m,3H),1.68-1.58(m,1H),1.34(s,3H),1.34(s,3H),1.09(t,J=7.0Hz,3H),1.01-0.96(m,6H)。
實例508：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。
Figure 105140760-A0202-12-0522-825
步驟A：4-側氧基-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸。標題化合物係以類似於中間物1步驟A及C至F之方式，在步驟A中使用5-溴嘧啶及4-胺基苯酚來製備。
步驟B：N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺。將((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基甲酸三級丁基酯(中間物36，步驟A之產物，301mg，1.18mmol)溶解於CH2Cl2中，添加MSOH(227.6mg,2.37mmol)，且將混合物攪拌兩小時，隨後在真空下移除溶劑，將殘餘物溶解於DMF中，將其添加至4-側氧基-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧酸(400mg,0.98mmol)及HATU(488mg,1.28mmol)及三乙胺之DMF之溶液中，在LCMS顯示反應完成之後，將其倒入水中，將所形成之固體過濾，並藉由矽膠管柱(DCM/EA/MeOH=2000/1000/20)純化，以得到呈棕色固體之標題化合物。(310mg,58%)。MS(ESI)：C27H23N7O4S之計算質量為541.6；m/z測得為542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.06(s,1H),8.76(s,2H),8.35-8.26(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.57-7.44(m,2H),7.40-7.30(m,2H),6.31-6.19(m,1H),6.15-6.04(m,2H),5.61-5.50(m,1H),4.35-4.23(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.70-1.51(m,2H)。
BTK激酶lanthascreen結合分析法：BTK激酶lanthascreen結合分析法藉由與螢光標記之示蹤物競爭來監測化合物與未磷酸化BTK 激酶域(UP-BTK)之結合。UP-BTK係由非磷酸化BTK蛋白質之激酶域(389至659aa)組成，產生於桿狀病毒/昆蟲細胞表現系統中。使用經最佳化之LanthascreenTM分析法，於384孔板中，將2ng帶GST標記之人類BTK(389至659aa)與化合物、50nM示蹤物236、及2nM抗GST抗體一起培育60分鐘。60分鐘之後，於Infinite F500(Tecan)中，在340nM及615/665nM下讀取分析板。使用ID Business Solutions(Guildford)之XlfitTM 5.3版，附加Microsoft Excel，來分析數據。pIC50係指以莫耳濃度計IC50之負對數值。
Figure 105140760-A0202-12-0523-1560
Figure 105140760-A0202-12-0524-827
Figure 105140760-A0202-12-0525-828
Figure 105140760-A0202-12-0526-829
Figure 105140760-A0202-12-0527-830
Figure 105140760-A0202-12-0528-831
Figure 105140760-A0202-12-0529-832
Figure 105140760-A0202-12-0530-833
Figure 105140760-A0202-12-0531-834
Figure 105140760-A0202-12-0532-835
Figure 105140760-A0202-12-0533-836
Figure 105140760-A0202-12-0534-837
Figure 105140760-A0202-12-0535-838
Figure 105140760-A0202-12-0536-839
Figure 105140760-A0202-12-0537-840
Figure 105140760-A0202-12-0538-841
Figure 105140760-A0202-12-0539-842
Figure 105140760-A0202-12-0540-843
Figure 105140760-A0202-12-0541-844
Figure 105140760-A0202-12-0542-845
Figure 105140760-A0202-12-0543-846
Figure 105140760-A0202-12-0544-847
Figure 105140760-A0202-12-0545-848
態樣
本揭露係關於以下態樣：
態樣1.一種式I之化合物：
Figure 105140760-A0202-12-0545-850
 其中R1係H或-C1-6烷基；R2經1、2、或3個取代基取代之-C0-6alk-環烷基，該等取代基係選自由以下所組成之群組：-NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；-NR6R7；-OH；-CN；側氧基；-O-C1-6烷基；鹵素；-C1-6烷基；-C1-6鹵烷基；-C1-6alk-OH；-C3-6環烷基；-C1-6烷芳基； -SO2C1-6烷基；-SO2C2-6烯基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；-NR8-C(O)-C1-6烷基；-NR8-C(O)-O-C1-6烷基；-NR8-C(O)-C3-6環烷基；-NR8-C(O)H；-NR8-C(O)-C3-6環烷基；-NR8-C(O)-C1-6鹵烷基；-NR8-C(O)-炔基；-NR8-C(O)-C6-10芳基；-NR8-C(O)-雜芳基；-NR8-C(O)-C1-6alk-CN；-NR8-C(O)-C1-6alk-OH；-NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；-NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中該-C1-6alk-可選地經-OH、-OC1-6烷基、或-NR6R7取代；及-NR8-C(O)-C0-6alk-雜環烷基，其中該-C0-6alk-可選地經側氧基取代，且該雜環烷基可選地經-C1-6烷基取代；其中R6及R7各自獨立地係H；-C1-6烷基；-C3-6環烷基、-C(O)H、-CN；R3係H、-CN；鹵素；-C1-6鹵烷基；或-C1-6烷基；R4及R5各自獨立地係H、-C0-6alk-NR6R7；-C1-6alk-OH；可選地經C1-6烷基取代之-C0-6alk-C3-6環烷基；鹵素；-C1-6烷基；-OC1-6烷基；-C1-6alk-O-C1-6烷基；-C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；可選地經-C(O)C1-6烷基或-C1-6烷基取代之-C0-6alk-雜環烷基；-C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NHC(O)-C1-6烷基；或-連接子-PEG-生物素；R8係H或-C1-6烷基；A係鍵；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基、吡
Figure 105140760-A0202-12-0546-922
基、嗒
Figure 105140760-A0202-12-0546-923
基、可選地經鹵素取代之苯并[d][1,3]二
Figure 105140760-A0202-12-0546-924
茂基；苯并噻吩基；或吡唑基；其中該A可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所 組成之群組：-C1-6烷基；鹵素；-SF5；-OC1-6烷基；-C(O)-C1-6烷基；及-C1-6鹵烷基；E係-O-；鍵；-C(O)-NH-；-CH2-；或-CH2-O-；G係H；-C3-6環烷基；-苯基；-噻吩基；-C1-6烷基；-嘧啶基；-吡啶基；-嗒
Figure 105140760-A0202-12-0547-925
基；-苯并呋喃基；-C1-6鹵烷基；含有氧雜原子之-雜環烷基；-苯基-CH2-O-苯基；-C1-6alk-O-C1-6烷基；-NR6R7；-SO2C1-6烷基；或-OH；其中該苯基；吡啶基；嗒
Figure 105140760-A0202-12-0547-926
基、苯并呋喃基；或噻吩基可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素；-C1-6烷基；-C1-6鹵烷基；-OC1-6鹵烷基；-C3-6環烷基；-OC1-6烷基；-CN；-OH；-C1-6alk-O-C1-6烷基；-C(O)-NR6R7；或-C(O)-C1-6烷基；或其立體異構物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽。
態樣2.如態樣1所述之化合物，其中R1係H。
態樣3.如前述態樣中任一項所述之化合物，其中R2係環戊基。
態樣4.如前述態樣中任一項所述之化合物，其中R2係經1或2個取代基取代，較佳為，R2係經1個取代基取代。
態樣5.如態樣4所述之化合物，其中R2係經側氧基取代。
態樣6.如態樣4或態樣5所述之化合物，其中R2係經以下取代：鹵素；-CN；-OH；-CN；-C1-6烷基；-C1-6alk-OH；-OC1-6烷基；-C3-6環烷基；或-C1-6烷芳基。
態樣7.如態樣4至6中任一項所述之化合物，其中R2係經以下取代：-NR8-C(O)H；-NR8-C(O)-C1-6烷基；-NR8-C(O)-C3-6環烷基； -NR8-C(O)-C1-6鹵烷基；-NR8-C(O)-炔基；-NR8-C(O)-C6-10芳基；-NR8-C(O)-C1-6alk-CN；-NR8-C(O)-C1-6alk-OH；-NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NR8-C(O)-O-C1-6烷基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；或-NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中該-C1-6alk-可選地經-OH、-OC1-6烷基、或-NR6R7取代。
態樣8.如態樣4至7中任一項所述之化合物，其中R2係經-NR8-C(O)-雜芳基或-NR8-C(O)-C0-6alk-雜環烷基取代，其中該雜環烷基可選地經-C1-6烷基取代。
態樣9.如態樣4至8中任一項所述之化合物，其中R2係經以下取代：-SO2C1-6烷基；-NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；或-SO2C2-6烯基。
態樣10.如態樣4至9中任一項所述之化合物，其中R2係經-NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)取代。
態樣11.如態樣10所述之化合物，其中R8係H。
態樣12.如態樣10或態樣11所述之化合物，其中R3係H。
態樣13.如態樣10或態樣11所述之化合物，其中R3係-CN。
態樣14.如態樣10或態樣11所述之化合物，其中R3係F或Cl。
態樣15.如態樣10至14中任一項所述之化合物，其中R4及R5之一者係H。
態樣16.如態樣10至15中任一項所述之化合物，其中R4係H且R5係H。
態樣17.如態樣10至14中任一項所述之化合物，其中R4及R5之一者係鹵素；-C1-6烷基；-OC1-6烷基；可選地經C1-6烷基取代之-C0-6alk-C3-6環烷基；或-C1-6alk-OH。
態樣18.如態樣10至14中任一項所述之化合物，其中R4及R5之一者係-C0-6alk-NR6R7、-C1-6alk-NR6R7、或-C1-6alk-NH-O-C1-6烷基。
態樣19。如態樣10至14中任一項所述之化合物，其中R4及R5之一者係可選地經-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基取代之-C0-6alk-雜環烷基；或-C1-6alk-O-C1-6烷基。
態樣20.如態樣10至14中任一項所述之化合物，其中R4及R5之一者係-NHC(O)-C1-6烷基。
態樣21.如態樣10至14中任一項所述之化合物，其中R4及R5之一者係-C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基或-C1-6alk-SO2-C1-6烷基。
態樣22.如前述態樣中任一所述之化合物，其中A係苯基。
態樣23.如態樣1至21中任一項所述之化合物，其中A係吡啶基。
態樣24.如態樣1至21中任一項所述之化合物，其中A係嘧啶基。
態樣25.如態樣1至21中任一項所述之化合物，其中A係吡
Figure 105140760-A0202-12-0549-927
基。
態樣26.如態樣1至21中任一項所述之化合物，其中A係嗒
Figure 105140760-A0202-12-0549-928
基。
態樣27.如態樣22至26中任一項所述之化合物，其中A係經1或2個取代基取代。
態樣28.如態樣27所述之化合物，其中A係經-C1-6烷基，較佳-CH3取代。
態樣29.如前述態樣中任一所述之化合物，其中E係O。
態樣30.如態樣1至28中任一項所述之化合物，其中E係鍵。
態樣31.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係-C1-6烷基；-C1-6鹵烷基；-C1-6alk-O-C1-6烷基；或-C3-6環烷基。
態樣32.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係-C1-6烷基或-C3-6環烷基。
態樣33.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係-NR6R7或-OH。
態樣34.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係含有氧雜原子之-雜環烷基。
態樣35.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係-SO2C1-6烷基。
態樣36.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係-苯基。
態樣37.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係-吡啶基。
態樣38.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係-嘧啶基或嗒
Figure 105140760-A0202-12-0550-929
基。
態樣39.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係-苯并呋喃基或-噻吩基。
態樣40.如態樣1至30中任一項所述之化合物，其中G係-苯基-CH2-O-苯基。
態樣41.如態樣36至40中任一項所述之化合物，其中G係經1或2個取代基取代。
態樣42.如態樣41所述之化合物，其中G係經鹵素取代。
態樣43.如態樣41或42所述之化合物，其中G係經以下取代：-C1-6烷基；-C1-6鹵烷基；-OC1-6鹵烷基；-C3-6環烷基；-OC1-6烷基；-C1-6alk-O-C1-6烷基；或-C(O)-C1-6烷基。
態樣44.如態樣41至43中任一項所述之化合物，其中G係經-CN取代。
態樣45.如態樣41至44中任一項所述之化合物，其中G係經-OH取代。
態樣46.如態樣41至45中任一項所述之化合物，其中G係經-C(O)-NR6R7取代。
態樣47。如態樣1至21中任一項所述之化合物，其中A-E-G係
Figure 105140760-A0202-12-0550-852
態樣48.如態樣1所述之化合物，其中R1係H；R2係經1或2個取代基取代之C0alk-環戊基，其中該等取代基之一者係-NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)，其中R3、R4、及R5各自係H；A係經-CH3取代之苯基或吡啶基；E係O或鍵；且G係苯基或C1-6烷基。
態樣49.如態樣48所述之化合物，其中R2係經1個取代基取代，該取代基係-NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)。
態樣50.如態樣48或49所述之化合物，其中A-E-G係
Figure 105140760-A0202-12-0551-854
態樣51.如態樣48、49、或50中任一項所述之化合物，其中該式I之化合物係
Figure 105140760-A0202-12-0551-855
態樣52.如前述態樣中任一項所述之化合物，其係醫藥上可接受的鹽。
態樣53.一種醫藥組成物，其包含如態樣1至51中任一項所述之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的賦形劑。
態樣54.一種抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)的方法，其包含使該激酶與如態樣1至51中任一項所述之化合物接觸。
態樣55.一種治療患者之癌症的方法，其包括向該患者投予如態樣1至51中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。
態樣56.如態樣55所述之方法，其中該癌症係被套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、巨球蛋白血症、或多發性骨髓瘤。
態樣57.一種治療患者之全身性紅斑性狼瘡的方法，其包括向該患者投予如態樣1至51中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。
態樣58.一種治療患者之天皰瘡病症或類天皰瘡病症的方法，其包括向該患者投予如態樣1至51中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。
態樣59.一種治療患者之類風濕性關節炎的方法，其包括向該患者投予如態樣1至51中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。
態樣60.一種製備如請求項1至51中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽的方法。
態樣61.一種化合物，其如本揭露中所述。
Figure 105140760-A0202-11-0002-1417

Claims (24)

  1. 一種式(I)之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 105140760-A0305-02-0524-31
     其中R1係H；R2係選自由以下所組成之群組：CH2-環己基，其中該環己基可選地經OH取代；3-羥基金剛烷-1-基；及C3-6環烷基，其可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8-C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6鹵烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6烷基-OH、NR8-C(O)-C1-6烷基-NR6R7、及NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)；其中R3係選自由以下所組成之群組：H、CN、鹵素、C1-6鹵烷基、及C1-6烷基；R4及R5各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C0-6烷基-NR6R7；C1-6烷基-O-C1-6烷基；C3-6環烷基；可選地經C1-6烷基取代之含有至少一個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子之五至十員的雜環烷基；及-連接子-PEG-生物素； R6及R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、C1-6烷基、C(O)H、及CN；且R8係H；或R1及R2，連同其等連接之氮原子一起，形成可選地經NR6R7取代之吡咯啶基環，其中R6及R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：H；C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷基；及NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)，其中R3係H或CN；R4係H；且R5係H或環丙基；A係選自由以下所組成之群組：吡啶基；苯基；嘧啶基、吡
    Figure 105140760-A0305-02-0525-32
    基、吡啶-2(1H)-酮；及嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0525-33
    基；其中該A可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、及OC1-6烷基；E係選自由以下所組成之群組：O、鍵結、及CH2；G係選自由下列組成之群組：H；鹵素；C1-6烷基；C1-6鹵烷基；NH(C1-6烷基)；C3-6環烷基；苯基；嘧啶基、吡啶基；嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0525-34
    基、吡啶-2(1H)-酮；含有氧雜原子之五至十員的雜環烷基；及苯基-CH2-O-苯基，其中該-O-苯基係經CN取代；其中該苯基；吡啶基；嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0525-35
    基及吡啶-2(1H)-酮可選地經1、2、或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6鹵烷基、及OC1-6烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係H。
  3. 如請求項1或請求項2所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係環戊基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)取代。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係H。
  6. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係H且R5係H。
  7. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中A係苯基。
  8. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中A係吡啶基。
  9. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中A係經C1-6烷基取代。
  10. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中E係O。
  11. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中E係鍵結。
  12. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中G係苯基。
  13. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中G係吡啶基。
  14. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中G係經C1-6烷基取代。
  15. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中A-E-G係
    Figure 105140760-A0305-02-0527-60
    Figure 105140760-A0305-02-0527-8
  16. 如請求項1所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係H；R2係經1或2個取代基取代之環戊基，其中該等取代基之一者係NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)，其中R3、R4、及R5各自係H；A係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係經CH3取代；E係O或鍵結；且G係苯基或C1-6烷基。
  17. 一種化合物，其係選自由以下所組成之群組：N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,4R)-4-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,4R)-4-甲氧基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,4S)-4-((E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-氰胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,2RS)-2-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-環戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1r,3s,5R,7S)-3-羥基金剛烷-1-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,2RS)-2-羥基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,2S)-2-甲醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(4-(甲基胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,4S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-(二甲基胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,4S)-4-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-((E)-4-胺基丁-2-烯醯胺基)環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S)-3-(甲基胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-環戊基-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-環戊基-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-羥基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-羥基環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,4S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1S,4S)-4-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-(rac-(1,3-順式)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-(二甲基胺基)環己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1 R,2 S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3S)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-(反式-(1R,4R)-4-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；反式-N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；((1R,3S)-3-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁基酯；反式-((1R,4R)-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯；N-((1-羥基環己基)甲基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-羥基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；((1S,4S)-4-(4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環己基)胺基甲酸三級丁基酯；N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
    Figure 105140760-A0305-02-0545-36
    -2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0545-37
    -4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-(3-氯丙醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3R)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-環丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3S)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([1,1'-聯苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-環丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0551-38
    -4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；外消旋順式N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；外消旋反式N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,2RS)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1RS,3RS)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
    Figure 105140760-A0305-02-0553-39
    -2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(*S)-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0553-40
    -3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡
    Figure 105140760-A0305-02-0554-41
    -2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1*R,2*S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0555-42
    -3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*S,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-([2,3'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6-(異丙基胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-異丙基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1*R,3*R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-苯基嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0557-43
    -3-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*R)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3S)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2R)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-環丁基吡啶-4-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3S)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0560-44
    -3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,4S)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-(環戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-乙醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3S)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3S)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0562-45
    -3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0562-46
    -3-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3S)-3-丙醯胺基環戊基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； 5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1S,3R)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮；(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙醯胺；(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；(S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮；(S)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-4(5H)-酮；N-((1R,3R)-3-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-N-((1R,3R)-3-丙醯胺基環己基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0564-47
    -3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0564-48
    -3-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(6-異丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺；(R)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺；(S,E)-2-氰基-3-環丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺； (R,E)-2-氰基-3-環丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羰基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(2-胺基乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-乙醯胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,3R)-3-乙醯胺基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-5-(3-異丙基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-5-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-胺基環己基)-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-環己基-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-基)環丙醯胺；N-環己基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-環己基-4-側氧基-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
    Figure 105140760-A0305-02-0567-49
    -14-吖十九基)戊二醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-環丙基丙烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(4-甲基-6-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0567-50
    -3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-側氧基-1-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0568-51
    -3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(4-甲基-6-側氧基-1-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0568-53
    -3-基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0568-54
    -3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)-5-(2-甲基-6-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0568-55
    -3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0568-56
    -3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0568-57
    -3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(6'-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-5'-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)丙烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺； N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)環戊基)-5-(*S)-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-異丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺基)環戊基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
    Figure 105140760-A0305-02-0572-58
    -14-吖十九基)戊二醯胺；及N-((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)-4-側氧基-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1-噻-3,5,8-三吖苊-2-羧醯胺；及其同位素變體，及醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種如請求項1至17中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  19. 一種至少一種如請求項1至17中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療患有或經診斷有布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶活性所介導之疾病、病症、或醫療病況的個體之藥物。
  20. 一種至少一種如請求項1至17中任一項所述之化合物或其立體異構物及同位素變體或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造治療個體之類風濕性關節炎的藥物。
  21. 一種製備如請求項1所述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽的方法，其係藉由醯化(XXII)之化合物以提供如請求項1所述之化合物
    Figure 105140760-A0305-02-0573-9
  22. 如請求項1所述之化合物，其具有式(IIa)之結構，及其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 105140760-A0305-02-0573-11
     其中Ra係選自由以下所組成之群組：H、Cl及CH3；n係0或1；E係O；G係選自由以下所組成之群組：C1-6烷基、苯基、吡啶基、經CH3取代之吡啶基、嘧啶基、嗒
    Figure 105140760-A0305-02-0573-59
    基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、 及
    Figure 105140760-A0305-02-0573-13
    環B係選自由以下所組成之群組：
    Figure 105140760-A0305-02-0573-15
    Figure 105140760-A0305-02-0574-17
     Rc係選自由以下所組成之群組：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-三級丁基)、NH(C=O)C1-3烷基、NH(C=O)CH=CH2、NH(C=O)CH2NH2、NH(C=O)CH2NH(CH3)、NH(C=O)CH2N(CH3)2、及NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2；Rd係選自由以下所組成之群組：OH、OCH3、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-三級丁基)、NH(C=O)C1-3烷基、及NH(C=O)CH=CH2；Re係H或CN；且Rf係選自由以下所組成之群組：CH2NH2、CH2NH(CH3)、CH2N(CH3)2、及環丙基。
  23. 如請求項1所述之化合物，其具有式(IIb)之結構，及其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 105140760-A0305-02-0574-18
     其中G-A係選自由以下所組成之群組：
    Figure 105140760-A0305-02-0574-19
     G係選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、及吡啶基。R2b係選自由以下所組成之群組：
    Figure 105140760-A0305-02-0575-20
    Figure 105140760-A0305-02-0575-21
    且Rc係選自由以下所組成之群組：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-三級丁基)、NH(C=O)C1-3烷基、NH(C=O)CH=CH2、NH(C=O)CH2NH2、NH(C=O)CH2NH(CH3)、NH(C=O)CH2N(CH3)2、及NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2。
  24. 一種具有式(IIc)之結構之化合物，以及其立體異構物、同位素變體、及醫藥上可接受的鹽，
    Figure 105140760-A0305-02-0575-23
     其中 G-E-A係選自由以下所組成之群組：
    Figure 105140760-A0305-02-0576-24
     及
    Figure 105140760-A0305-02-0576-25
    ；其中G2c係選自由以下所組成之群組：C1-6烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、經CH3取代之吡啶基、及C3-6環烷基；且Rm係H或CH3；環B係選自由以下所組成之群組：
    Figure 105140760-A0305-02-0576-28
    Figure 105140760-A0305-02-0576-30
    且Rc係選自由以下所組成之群組：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-三級丁基)、NH(C=O)C1-3烷基、NH(C=O)CH=CH2、NH(C=O)CH2NH2、NH(C=O)CH2NH(CH3)、NH(C=O)CH2N(CH3)2、及NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2。
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