EA035168B1 - Полициклические соединения в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона - Google Patents

Полициклические соединения в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона Download PDF

Info

Publication number
EA035168B1
EA035168B1 EA201891378A EA201891378A EA035168B1 EA 035168 B1 EA035168 B1 EA 035168B1 EA 201891378 A EA201891378 A EA 201891378A EA 201891378 A EA201891378 A EA 201891378A EA 035168 B1 EA035168 B1 EA 035168B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxo
carboxamide
dihydro
thia
triazacenaphthylene
Prior art date
Application number
EA201891378A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891378A1 (ru
Inventor
Нидхи Арора
Дженесис М. Бакани
Джозеф Кент Барбей
Скотт Д. Бембенек
Минь Цай
Вэй Чэнь
Шарлотт Пули Декхат
Джеймс П. Эдвардс
Бахмананда Гхош
Кевин Кройттер
Ган Ли
Марк С. Тиченор
Дженнифер Д. Венэйбл
Дзяньмэй Вэй
Джон Дж. М. Винер
Яо У
Кунь Сяо
Фэйхуан Чжан
Яопин Чжу
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201891378A1 publication Critical patent/EA201891378A1/ru
Publication of EA035168B1 publication Critical patent/EA035168B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I) в качестве ингибиторов киназы Брутона и их получение, а также композиции, содержащие соединения формулы (I).

Description

Область техники
Настоящее изобретение направлено на низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы.
Предпосылки создания изобретения
Ревматоидный артрит (RA) представляет собой хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, при котором происходит воздействие на оболочку суставов, вызывающее болезненный отек, способный привести к эрозии кости и деформации сустава. RA оказывает существенное влияние на общество - он характеризуется относительно высоким уровнем заболеваемости (приблизительно 1% населения США страдает RA), приводит к необратимому повреждению суставов и отличается широко распространенным проявлением сопутствующих заболеваний. Несмотря на то, что множество пациентов получают пользу от представленных в настоящее время на рынке биологических и синтетических лекарственных препаратов, большинство пациентов все еще переносит боль и воспаление при заболевании.
Рак, в частности лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемия и множественная миелома, продолжает поражать пациентов. По-прежнему необходимы альтернативные эффективные способы лечения рака.
Тирозинкиназа Брутона (Btk) человека представляет собой белок с молекулярной массой ~76 кДа, относящийся к Тес-семейству нерецепторных тирозинкиназ. Тес-киназы образуют второе по величине семейство цитоплазматических тирозинкиназ в клетках млекопитающих, которое состоит из четырех других членов в дополнение к ВТК: одноименная киназа TEC, ITK, TXK/RLK и ВМХ. Тес-киназы в ходе эволюции сохраняются у всех позвоночных. Они являются родственными, но структурно отличными от более крупных семейств киназ Src и Syk. Белки Tec-семейства экспрессируются в большом количестве в гематопоэтических тканях и играют важную роль в росте и дифференцировке клеток крови и эндотели альных клеток у млекопитающих.
Судя по экспрессии Btk из исследований IHC, описанных в уровне техники, ингибирование Btk может модулировать биологические процессы, связанные с В-клетками, макрофагами, тучными клетками, остеокластами и микрочастицами тромбоцитов. Cometh, О. В., et. al. Curr. Top. Microbiol. Immunol. ВТК Signaling in В Cell Differentiation and Autoimmunity. 5 сентября 2015 г. Роль В-клеток при RA подтверждается терапевтической полезностью, проявляемой клинически при истощении популяции В-клеток с помощью Rituximab™. Поскольку аутоантитела играют такую определяющую роль при синовиальном воспалении, терапевтическая модуляция компартмента В-клеток представляет собой привлекательный механизм для лечения ранних стадий RA и потенциального модулирования заболевания на самых ранних стадиях. Истощение популяции В-клеток в мышиных моделях, например, коллаген-индуцированного артрита (CIA), препятствует развитию артрита. Svensson, et. al. (1998) В cell-deficient mice do not develop type II collagen-induced arthritis (CIA). Clin Exp Immunol 111, 521-526.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
О
G-E-A-nAnh r1
CAT (I) где R1 представляет собой Н;
R2 выбирают из группы, состоящей из СН2-циклогексила, где циклогексил необязательно замещен ОН; 3-гидроксиадамантан-1-ила и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: ОН, галогена, С1-6алкила, C|_6ra логеналкила, О^^алкила, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-С1.6алкила, NR8-C(O)-C1-6галогеналкила, NR8-C(O)-C1-6alk-CN, т^О-О-С^алкила, NR8-С(О)-C1.6alk-OH, NR^C^-C^alk-NR^7 и \R8-C(C))QR^CR^R5);
где R3 выбирают из группы, состоящей из Н, CN, галогена, C1.6галогеналкила и С1-6алкила;
причем каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; C0-6alk-NR6R7; Q^alkО-С1-6алкила; С3-6 циклоалкила; гетероциклоалкила, необязательно замещенного ^^алкилом; и -линкерPEG-биотина;
причем R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ^^алкила, С(О)Н и CN; и
R8 представляет собой Н;
или R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное NR6R7, где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н; О^алкил; NR8-C(О)-С1.6алкила и NR8-С(О)-С(R3)=CR4(R5), причем R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, a R5 представляет собой Н или циклопропил;
А выбирают из группы, состоящей из пиридила; фенила; пиримидинила; пиразинила; пиридин2(1Н)-она и пиридазинила; где А необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ^^алкила, С1-6галогеналкила и О^^алкила;
- 1 035168
Е выбирают из группы, состоящей из О, связи и СН2;
G выбирают из группы, состоящей из Н; галогена; C1.6алкила; Ц^галогеналкила; ХИЩ.балкила); С3.6циклоалкила; фенила; пиримидинила; пиридила; пиридазинила; пиридин-2(1Н)-она; гетероциклоалкила, который содержит гетероатом, представляющий собой атом кислорода; и фенил-СН2-О-фенила, где -О-фенил замещен CN; где фенил; пиридил; пиридазинил и пиридин-2(1Н)-он необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, C16алкила, Ц^галогеналкила, OC1-6галогеналкила и OC1-6алкила;
или G-E-A представляет собой
где G2c выбирают из группы, состоящей из C1-6алкила, фенила, пиримидинила, пиридила, пиридила, замещенного СН3 и С3-6циклоалкила; и Rm представляет собой Н или СН3;
где C1-6alk относится к алифатическому линкеру, содержащему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
гетероциклоалкил относится к любой пяти-десятичленной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой структуре, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;
линкер-PEG-биотин относится к фрагменту, содержащему линкер-PEG-СН2-NH-биотинил;
линкер представляет собой -CH2-NHC(О)-(СН2)3-С(О)-NH-CH2-;
PEG представляет собой полиэтиленгликоль;
и их стереоизомеров; и их фармацевтически приемлемых солей.
Также описаны фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению, способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, используя соединения по изобретению.
Подробное описание иллюстративных вариантов осуществления
Изобретение можно в более полной мере оценить из нижеследующего описания, включающего следующие определения терминов и заключительные примеры. Следует понимать, что определенные отличительные признаки раскрываемых соединений и способов, которые для ясности описаны в контексте отдельных аспектов, также могут использоваться в комбинации в одном аспекте. В противоположность этому, различные отличительные признаки раскрываемых соединений и способов, описанные для краткости в контексте одного аспекта, могут быть также предложены по отдельности или в любой подкомбинации.
Термин алкил, используемый самостоятельно или в составе группы-заместителя, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода (C1-12), предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода (C1-6) в цепи.
Примеры алкильных групп включают метил (Me, С1алкил) этил (Et, С2алкил), н-пропил (С3алкил), изопропил (С3алкил), бутил (С4алкил), изобутил (С4алкил), втор-бутил (С4алкил), трет-бутил (С4алкил), пентил (С5алкил), изопентил (С5алкил), трет-пентил (С5алкил), гексил (С6алкил), изогексил (С6алкил) и группы, которые в свете знаний специалиста в данной области техники и идей, представленных в данном документе, будут рассматриваться как эквивалент любому вышеуказанному примеру.
Если в данном документе указывается диапазон атомов углерода, например, C1-6, это охватывает все диапазоны, а также отдельные числа атомов углерода. Например, C1-3 включает C1-3, C1-2, С2-3, C1, С2 и С3.
Термин C1-6alk относится к алифатическому линкеру, содержащему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и включает, например, СН2, СН(Сн3), СН(СН3)-СН2 и С(СН3)2-.
Термин -Coalk- относится к связи. В некоторых аспектах C1-6alk может быть замещен оксогруппой или ОН-группой.
Термин алкенил, используемый самостоятельно или в составе группы-заместителя, относится к прямым и разветвленным углеродным цепям, имеющим от 2 до 12 атомов углерода (C2-12), предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода (С2-6), причем углеродная цепь содержит по меньшей мере одну, предпочтительно от одной до двух, более предпочтительно одну двойную связь. Например, алкенильные фрагменты включают без ограничения аллил, 1-пропен-3-ил, 1-бутен-4-ил, пропа-1,2-диен-3-ил и т.п.
Термин алкинил, используемый самостоятельно или в составе группы-заместителя, относится к прямым и разветвленным углеродным цепям, имеющим от 2 до 12 атомов углерода (C2-12), предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода (С2-6), причем углеродная цепь содержит по меньшей мере одну, предпочтительно от одной до двух, более предпочтительно одну тройную связь.
Например, алкинил фрагменты включают без ограничения винил, 1-пропин-3-ил, 2-бутин-4-ил и т.п.
Термин арил относится к карбоциклическим ароматическим группам, имеющим от 6 до 10 атомов
- 2 035168 углерода (С6.10), таким как фенил, нафтил и т.п.
Термин циклоалкил относится к моноциклическим неароматическим углеводородным группам, имеющим от 3 до 10 атомов углерода (С3.10), предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода (С3.6). Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклопропил (С3), циклобутил (С4), циклопентил (С5), циклогексил (С6), 1-метилциклопропил (C4), 2-метилциклопентил (С4), адамантанил (С10) и т.п.
Термин гетероциклоалкил относится к любой пяти-десятичленной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой структуре, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена при любом гетероатоме или атоме углерода в кольце так, что в результате она представляет собой устойчивую структуру. Примеры подходящих гетероциклоалкильных групп включают без ограничения азепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперазинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, оксазепанил, оксиранил, оксетанил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперазинил, гексагидро-5Н-[1,4]диоксино[2,3с]пирролил, бензо[й][1,3]диоксолил и т.п.
Термин гетероарильное кольцо относится к моно- или бициклической ароматической кольцевой структуре, включая атомы углерода, а также вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероарильные кольца могут включать в себя в общей сложности 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов (С5-10). Примеры гетероарильных групп включают без ограничения пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуранил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птери динил и т.п.
Термин галоген представляет собой хлор, фтор, бром или йод. Термин галогено представляет собой хлор, фтор, бром или йод.
Термин галогеналкил относится к алкильному фрагменту, в котором один или несколько атомов водорода были замещены одним или несколькими атомами галогена. Одним примером заместителей является фтор. Предпочтительные гологеналкильные группы настоящего раскрытия включают в себя тригалогенированные алкильные группы, такие как трифторметильные группы.
Термин оксо относится к фрагменту а=0, в котором два водорода из одного и того же атома углерода были замещены карбонилом. Например, оксозамещенный пирролидинильный фрагмент может представлять собой пирролидин-2-оновый фрагмент или пирролидин-3-оновый фрагмент.
Термин бензофуранил представляет собой следующий фрагмент:
1
Бензофуранильный фрагмент может быть присоединен по любому одному из атомов углерода в положении 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
Термин бензо[й][1,3] диоксолил представляет следующий фрагмент:
Бензо[й] [ 1, 3] диоксолильный фрагмент может быть присоединен по любому одному из атомов углерода в положении 2, 4, 5, 6 или 7. В тех аспектах, в которых бензо[й][1,3]диоксолильный фрагмент замещен галогеном, предпочтительными являются следующие фрагменты:
Термин бензотиофенил представляет собой следующий фрагмент:
1
Бензотиофенильный фрагмент может быть присоединен по любому одному из атомов углерода в положении 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
Термин фенил представляет собой следующую функциональную группу:
- 3 035168
Фенильный фрагмент может быть присоединен по любому из атомов углерода. Термин нафталинил (т.е. нафтил) представляет собой следующий фрагмент:
Нафталинильный фрагмент может быть присоединен по любому одному из атомов углерода в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Термин пиридил представляет следующий фрагмент:
Пиридильный фрагмент может быть присоединен через любой один из атомов углерода в положении 2, 3, 4, 5 или 6.
Термин пиримидинил представляет следующий фрагмент:
Пиримидинильный фрагмент может быть присоединен через любой один из атомов углерода в положении 2, 4, 5 или 6.
Термин пиразинил представляет следующий фрагмент:
Пиразинильный фрагмент может быть присоединена через любой один из атомов углерода в положении 2, 3, 5 или 6.
Термин пиридазинил представляет следующий фрагмент:
Пиридазинильный фрагмент может быть присоединена через любой один из атомов углерода в положении 3, 4, 5 или 6. Термин пиразолил представляет следующий фрагмент:
Пиразолильный фрагмент может быть присоединен через любой один из атомов углерода в положении 1, 2, 3, 4 или 5 атомов. Термин тиофенил представляет собой следующую группу:
Тиофенильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 3, 4 или 5 атомов углерода.
Термин линкер-РВО-биотин относится к фрагменту, содержащему -линкер-PEG-СН2-NHбиотинил. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают фрагмент линкерPBG-биотин, могут применяться в соответствии с любым из способов, описанных в настоящем документе. В качестве альтернативы соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают фрагмент линкер-РВО-биотин, могут применяться в качестве диагностических зондов в соответствии со способами, известными из уровня техники. Предпочтительные линкеры известны из уровня техники, при этом линкер -CH2-NHC(O)-(CH2)3-C(O)-NH-CH2- является особенно предпочтительным. Предпочтительные PBG-фрагменты включают по меньшей мере два или три повторяющихся фрагмента -СН2-СН2-О-. Предпочтительным фрагментом линкер-РВО-биотин является
- 4 035168
Термин пиперидинил представляет собой следующий фрагмент:
Когда пиперидинильный фрагмент представляет собой заместитель, он может быть присоединен по любому одному из атомов в положении 1, 2, 3, 4, 5 или 6, как это допускается.
Термин пирролидинил представляет собой следующую группу:
Когда пирролидинильный фрагмент представляет собой заместитель, он может быть присоединен по любому одному из атомов в положении 1, 2, 3, 4 или 5, как это допускается.
Термин оксазепанил относится к 7-членному гетероциклоалкильному фрагменту, имеющему один атом азота в кольце и один атом кислорода в кольце. Примеры включают 1,3-оксазепанильный и 1,4оксазепанильный фрагменты 1,3-оксазепанил 1,4-оксазепанил.
Когда оксазепанильный фрагмент представляет собой заместитель, он может быть присоединен по любому атому углерода в кольце или по атому азота, как это допускается.
Термин азиридинил представляет 3-членный гетероциклоалкильный фрагмент, имеющий атом азота в кольце. Когда азиридинильный фрагмент представляет собой заместитель, он может присоединен по любому атому углерода в кольце или по атому азота, как это допускается.
Термин азетидинил представляет 4-членный гетероциклоалкильный фрагмент, имеющий атом азота в кольце. Когда азетидинильный фрагмент представляет собой заместитель, он может присоединен по любому атому углерода или по атому азота, как это допускается.
Термин азепанил представляет собой 7-членный гетероциклоалкильный фрагмент, имеющий один атом азота в кольце. Когда азепанильный фрагмент представляет собой заместитель, он может быть присоединен по любому атому углерода или по атому азота, как это допускается.
Термин хинуклидинил представляет собой следующий фрагмент:
один быть один быть
В раскрытии, когда хинуклидинильный фрагмент представляет собой заместитель, он может быть присоединен к соединению формулы (I) по любому одному из атомов углерода в кольце.
Термин имидазолидинил представляет собой следующий фрагмент:
Когда имидазолидинильный фрагмент представляет собой заместитель, он может быть присоединен по любому одному из атомов углерода в положении 1, 2, 3, 4 или 5, как допускается.
Термин пиперазинил представляет собой следующую группу:
Когда пиперазинильный фрагмент является заместителем, он может быть присоединен по любому одному из положений 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов, как допускается.
Термин морфолинил представляет собой следующую группу:
- 5 035168
Когда морфолинильный фрагмент представляет собой заместитель, он может быть присоединен по любому одному из положений 2, 3, 4, 5 или 6 атомов.
Термин тетрагидропиранил представляет 6-членный гетероциклоалкильный фрагмент, имеющий один атом кислорода в кольце. Тетрагидропиранильный фрагмент может быть присоединен по любому атому углерода в кольце.
Термин тетрагидрофуранил представляет 5-членный гетероциклоалкильный фрагмент, имеющий один атом кислорода в кольце. Тетрагидрофуранильный фрагмент может быть присоединен по любому атому углерода в кольце.
В контексте настоящего документа термин соединение(я) формулы (I) включает такие соединения формулы (I), а также соединения любого подвида формулы (I).
Фармацевтически приемлемый означает одобренный или подлежащий одобрению законодательным учреждением федерального правительства или правительства штата или соответствующего учреждения в странах помимо США или приведенный в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях с целью использования для животных и, более конкретно, для человека.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными, могут быть неорганическими или органическими кислотно-аддитивными солями или основно-аддитивными солями. В частности, такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидрокси этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т. п; или (2) соли образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, замещен одним из ионов металла, например ион щелочного металла, ион щелочноземельного элемента или ион алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Соли дополнительно включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и т.п.; и при этом соединение содержит основную функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и
т.п.
Фармацевтически приемлемое средство доставки относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с помощью которого вводится соединение настоящего раскрытия изобретения.
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент означает вещество, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически приемлемым для назначения субъекту, такое как инертное вещество, добавленное в фармакологическую композицию или иным образом использованное в качестве носителя, несущей среды или разбавителя для повышения эффективности агента и совместимое с этим агентом. Примеры эксципиентов включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Субъект включает в себя человека. В настоящем документе термины человек, пациент и субъект применяются на взаимозаменяемой основе.
Излечение или лечение какого-либо заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания или расстройства (т.е. прекращению или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечение относится к облегчению по меньшей мере одного физического параметра, который может не быть распознан субъектом. В еще одном варианте осуществления лечение относится к модулированию заболевания или расстройства либо физически (например, стабилизации распознаваемого симптома), либо физиологически (например, стабилизации физического параметра), либо обоих. В еще одном варианте осуществления лечение относится к отсрочке начала заболевания или расстройства.
Соединения настоящего раскрытия изобретения и эквивалентные выражения предназначены для того, чтобы охватить соединения формулы (I), как описано в настоящем документе, при этом указанное выражение включает в себя фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, там, где это допускается контекстом. Аналогичным образом, ссылка на промежуточные соединения, независимо
- 6 035168 от того, заявлены ли они сами или нет, предполагает охват их солей и сольватов, если это допустимо контекстом.
Используемый в настоящем документе термин изотопный вариант относится к соединению, которое содержит неестественные пропорции изотопов у одного или более атомов, которые входят в состав такого соединения. Например, изотопный вариант соединения может быть помечен радиометкой, т.е. содержать один или более нерадиоактивных изотопов, таких как, например, дейтерий (2Н или D), углерод-13 (13С), азот-15 (15N) и т.п. Следует понимать, что в соединении, в котором производится такая изотопная замена, следующие атомы, если они присутствуют, могут различаться, так что, например, любой атом водорода может представлять собой 2H/D, любой атом углерода может представлять собой 13С или любой атом азота может представлять собой 15N, и присутствие и размещение таких атомов может быть определено в рамках квалификации в данной области. Аналогичным образом настоящее раскрытие изобретения может включать в себя подготовку изотопных вариантов с радиоизотопами, в случае, например, если полученные соединения могут быть использованы для исследования распределения лекарственных средств и/или субстрата в тканях. Имеющие радиоактивную метку соединения настоящего раскрытия изобретения можно использовать в диагностических методах, таких как однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, являются особенно подходящими в связи с простотой их включения и наличием готовых средств обнаружения. Дополнительно могут быть получены соединения, замещенные позитрон-излучающими 11 18 15 13 изотопами, например С, F, O и N, и они будут подходящими для исследований способом позитронно-эмиссионной топографии (PET) для изучения занятости рецепторов в субстратах.
Все изотопные варианты соединений настоящего раскрытия изобретения, независимо от того являются ли они радиоактивными или нет, предназначены для того, чтобы охватываться объемом настоящего изобретения.
Кроме того, следует понимать, что соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но различаются по характеру или последовательности присоединения своих атомов или расположению этих атомов в пространстве, называются изомерами. Изомеры, которые отличаются друг от друга по расположению своих атомов в пространстве, называются стереоизомерами, например диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры.
Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, называются диастереомерами, а те из них, которые являются зеркальными изображениями, не совпадающими при наложении друг на друга, называются энантиомерами. Если у соединения асимметричный центр, например оно связано с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией своего асимметричного центра и описывается правилами R- и Sпоследовательности Кана и Прелога или по направлению (в котором молекула вращает плоскость поляризованного света), обозначаемому как правое вращение или левое вращение (т.е. как (+)- или (-)изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде самостоятельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные доли энантиомеров, называется рацемической смесью.
Атропоизомеры относятся к стереоизомерам, которые появляются в результате затрудненного вращения вокруг одинарной связи.
Термин таутомеры относится к соединениям, которые представляют собой взаимозаменяемые формы соединения определенной структуры и различаются по смещению атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии за счет движения π-электронов и атома (как правило, атома Н). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, поскольку они быстро преобразуются друг в друга при обработке кислотой или основанием. Еще одним примером таутомерии являются кисло- и нитроформы фенилнитрометана, которые аналогичным образом образуются путем обработки кислотой или основанием.
Таутомерные формы могут иметь отношение к достижению оптимальной химической активности и биологической активности интересующего соединения.
Соединения данного раскрытия изобретения могут иметь один или более асимметричных центров; таким образом возможно получение таких соединений в качестве отдельных (R)- или ^-стереоизомеров или их смесей.
Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает в себя как отдельные энантиомеры, так и их смеси (рацемические или другие). В настоящем описании любая свободная валентность, возникающая при атоме углерода, кислорода или азота в любой описанной в настоящем документе структуре, указывает на присутствие атома водорода. Там, где в структуре находится хиральный центр, но для этого центра не показана конкретная стереохимия, оба энантиомера, отдельно или в виде смеси, охватываются такой структурой. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
- 7 035168
О
(I) где R1 представляет собой Н;
R2 выбирают из группы, состоящей из: СН2-циклогексила, где циклогексил необязательно замещен ОН; 3-гидроксиадамантан-1-ила и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, С1-6алкила, О1-6га логеналкила, OC1-6алкила, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-С1-6алкила, NR8-C(O)-C1-6галогеналкила, NR8-C(O)-C1-6alk-CN, NR8-C(O)-O-С1-6алкила, NR8-C(O)-C1-6alk-OH, NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7 и \R-(.j( ))QR^CRZr5);
где R3 выбирают из группы, состоящей из: Н, CN, галогена, C1-6галогеналкила и С1-6алкила;
причем каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; Co-6alk-NR6R7; С1-6а1кО-С1-6алкила; С3-6циклоалкила; гетероциклоалкила, необязательно замещенного C1-6алкилом; и -линкерPEG-биотина;
причем R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, С1-6алкила, С(О)Н и CN; и
R8 представляет собой Н;
или R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное NR6R7, где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-6алкил; NR8-C(О)-С1-6алкила; и NR8-С(О)-С(R3)=CR4(R5), причем R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н a R5 представляет собой Н или циклопропил;
А выбирают из группы, состоящей из пиридила; фенила; пиримидинила; пиразинила; пиридин2(1Н)-она; и пиридазинила; где А необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила и OC1-6алкила;
Е выбирают из группы, состоящей из О, связи и СН2;
G выбирают из группы, состоящей из Н; галогена; C1-6алкила; C1-6галогеналкила; NH(С1-6алкила); С3-6циклоалкила; фенила; пиримидинила; пиридила; пиридазинила; пиридин-2(1Н)-она; гетероциклоалкила, который содержит гетероатом, представляющий собой атом кислорода; и фенил-СН2-О-фенила, где -О-фенил замещен CN; где фенил; пиридил; пиридазинил и пиридин-2(1Н)-он необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из: галогена, С16алкила, С1-6галогеналкила, OC1-6галогеналкила и OC1-6алкила;
или G-E-A представляет собой
, где G2c выбирают из группы, состоящей из С1-6алкила, фенила, пиримидинила, пиридила, пиридила, замещенного СН3, и С3-6циклоалкила; и Rm представляет собой Н или СН3;
где C1-6alk относится к алифатическому линкеру, содержащему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
гетероциклоалкил относится к любой пяти-десятичленной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой структуре, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;
линкер-РЕО-биотин относится к фрагменту, содержащему линкер-РЕО-СЩ^Н-биотинил; линкер представляет собой -CH2-NHC(О)-(СН2)3-С(О)-NH-CH2-;
PEG представляет собой полиэтиленгликоль;
и их стереоизомеров; и их фармацевтически приемлемых солей.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R1 представляет собой Н.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R2 представляет собой циклопентил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R2 замещено 1 или 2 заместителями.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R2 замещено ОН.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R2 замещено ОН, галогеном, С1-6алкилом, C1-6галогеналкилом, OC1-6алкилом или CN.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R2 замещено NR^O^, NR8-C(О)-С1-6алкилом, NR8-C(О)-С1-6галогеналкилом, NR8-C(O)-C1-6alk-CN, NR8-C(O)-C1-6alk-OH, NR8-C(О)-O-С1-6алкилом или NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R2 замещено NR^QO^QR^CRZr5).
В некоторых аспектах настоящего изобретения R8 представляет собой Н.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R3 представляет собой Н.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R3 представляет собой CN.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R3 представляет собой F или Cl.
- 8 035168
В некоторых аспектах настоящего изобретения R4 и R5 представляют собой Н.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R4 представляет собой Н и R5 представляет собой Н.
В некоторых аспектах настоящего изобретения один из R4 и R5 представляет собой C0-6alk-NR6R7.
В некоторых аспектах настоящего изобретения один из R4 и R5 представляет собой гетероциклоалкил необязательно замещенный ^^алкилом.
В некоторых аспектах настоящего изобретения А представляет собой фенил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения А представляет собой пиридил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения А представляет собой пиримидинил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения А представляет собой пиразинил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения А замещено 1 или 2 заместителями.
В некоторых аспектах настоящего изобретения А замещено ^^алкилом.
В некоторых аспектах настоящего изобретения Е представляет собой О.
В некоторых аспектах настоящего изобретения Е представляет собой связь.
В некоторых аспектах настоящего изобретения G представляет собой С1-6алкил, С1-6галогеналкил или С3-6циклоалкил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения G представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения G представляет собой NH (С1-6алкил).
В некоторых аспектах настоящего изобретения G представляет собой гетероциклоалкил, который содержит гетероатом, являющийся атомом кислорода.
В некоторых аспектах настоящего изобретения G представляет собой фенил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения G представляет собой пиридил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения G представляет собой пиримидинил или пиридази нил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения G представляет собой фенил-СН2-О-фенил, причем -О-фенил замещен CN.
В некоторых аспектах настоящего изобретения G замещено 1 или 2 заместителями.
В некоторых аспектах настоящего изобретения G замещено ^^алкилом.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R1 представляет собой Н; R2 представляет собой циклопентил, замещенный 1 или 2 заместителями, причем один из заместителей представляет собой NR^C^-QR^CR^R5), причем каждый из R3, R4 и R5 представляет собой Н; А представляет собой фенил или пиридил, причем фенил или пиридил замещены СН3; Е представляет собой О или связь; и G представляет собой фенил или С1-6алкил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R2 замещено 1 заместителем, который представляет собой NR^C^-QR^CR^R5).
В некоторых аспектах настоящего изобретения A-E-G представляет собой ' или '
В некоторых аспектах настоящего изобретения соединение имеет структуру формулы (IIa), и его фармацевтически приемлемые соли, (Ra),
(На) в котором
Ra выбирают из группы, состоящей из: Н, Cl и СН3; n равно 0 или 1; Е представляет собой О;
G выбирают из группы, состоящей из: С1-6алкила, фенила, пиридила, пиридила, замещенного СН3,
- 9 035168 пиримидинила, пиридазинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и кольцо В выбирают из группы, состоящей из:
Rc выбирают из группы, состоящей из: ОН, ОСН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, НИ(СО2-трет-бутил), НИ(С=С)С1-3алкила, NH^O^H^H^ NH^O^^NH^ NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2 и NH^OKH^HC^N^^h;
Rd выбирают из группы, состоящей из: ОН, ОСН3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(СО2-третбутил), NH(C=O) С1-залкила и NH(C=O)CH=CH2;
Re представляет собой Н или CN; и
Rf выбирают из группы, состоящей из: CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2 и циклопропила.
В некоторых аспектах настоящего изобретения соединение имеет структуру формулы (IIb), и его фармацевтически приемлемые соли,
G выбирают из группы, состоящей из: С1-6алкила, С3-6циклоалкила, фенила и пиридила. R2b выбрают из группы, состоящей из:
в котором:
G-A выбирают из группы, состоящей из:
- 10 035168
и
Rc выбирают из группы, состоящей из: ОН, ОСН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, НИ(СО2-трет-бутил), НЩС^^ьэалкила, NH(C=O)CH=CH2, NH^^CHN^, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2 и N^C^^^CHCH^^^.
В некоторых аспектах настоящего изобретения соединение имеет структуру формулы (IIc), и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, и
в котором:
G-E-A выбирают из группы, состоящей из:
причем G2c выбирают из группы, состоящей из: Ci-балкила, фенила, пиримидинила, пиридила, пиридила, замещенного СН3, и С3-6циклоалкила; и Rm представляет собой Н или СН3;
кольцо В выбирают из группы, состоящей из:
и
Rc выбирают из группы, состоящей из: ОН, ОСН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(СО2-трет-бутил), NH(C=O)С1-3алкила, NH(C=O)CH=CH2, NH^=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N (CH3)2 и N^C^^^CHC^N^^.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение,
- 11 035168 выбранное из группы, состоящей из:
Ы-((18,48)-4-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида; М-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1- тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-гидроксициклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((lR,2S)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-метоксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((Е)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((18,28)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,2К)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-цианамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-М-((1К,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К8,2К8)-2-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-циклопентил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,2К)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((lr,3s,5R,7S)-3-гидроксиадамантан-1-ил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-(2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8- 12 035168 триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(диметиламино)циклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,2Б)-2-ироиионамидоциклоиентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,2Б)-2-ироиионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1ИБ,2К8)-2-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-ацетамидоциклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-гидроксициклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-ацетамидоциклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1Б,2К)-2-ироиионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,28)-2-ироиионамидоциклоиентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-Метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,28)-2-(метиламино)циклоиентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,2К)-2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(диметиламино)циклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-ироиионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-формамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1Б,2К)-2-ацетамидоциклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-((1S,2R)-2-проиионамидоциклоиентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,28)-2-ироиионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-гидроксициклоиентил)-5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1- 13 035168 тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-(4-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,48)-4-ироиионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-ироиионамидоциклоиентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклоиентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(диметиламино)циклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-гидроксициклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-аминоацетамидо)циклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклоиентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((Е)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,48)-4-((Е)-4-(метиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((Е)-4-аминобут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18)-3-(метиламино)циклоиентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-циклоиентил-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-циклоиентил-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((18,48)-4-гидроксициклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-гидроксициклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-ироиионамидоциклоиентил)-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((18,48)-4-((*Е)-2-циано-3-циклоироиилакриламидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((18,48)-4-((*Е)-2-циано-3-циклоироиилакриламидо)циклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклоиентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,48)-4-ироиионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,48)-4-ироиионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н- 14 035168
1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
N-(rac-(1,3-цис)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-(диметиламино)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-(диметиламино)циклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1ИБ,3К8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,28)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8- 15 035168 триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,28)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,28)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-(транс-(1К,4К)-4-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
транс-Ы-((1К8,3К8)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
трет-бутил-((1К,3Б)-3-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамидо)циклопентил)карбамата;
трет-бутил-транс-((1И,4И)-4-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата;
Ы-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((18,3К)-3-((Е)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо- 16 035168
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
4- оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-Ы-((18,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5- (4-изопропокси-2-метилфенил)-Ы-((1Б,3К)-3 -(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
трет-бутил-((1Б,4Б)-4-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метилфеноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро- 17 035168
3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
М-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-(3-хлорпропанамидо)циклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К8,3К8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К8,3К8)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,3R)-3 -(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5- 18 035168 дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,3R)-3 -(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,3R)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((1Б,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
№((18,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
№((Ш,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
№((1Б,3Б)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-№((1Б,3Б)-3 -(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(3-хлор-4-феноксифенил)-N-((1S,3R)-3-((Е)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклопентил)-4- 19 035168 оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,38)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,8)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8- 20 035168 триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3Б)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-(Метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
рацемического цис-Ы-((1К8,3К8)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
рацемического транс-Н-((1КБ,3К8)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1ИБ,2К8)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К8,3К8)-3-аминоциклопентил)-5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К8,3К8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(*8)-(4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа- 21 035168
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,2*8)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,3*Б)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*Б)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(6-(изопропиламино)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*Б)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо- 22 035168
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,38)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5- 23 035168 дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*Б)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(((8)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,38)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(((К)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*Б)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*Б)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
4- оксо-5-(4-феноксифенил)-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5- (*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2Б)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро- 24 035168
3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((18,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
(Б)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-карбонил)-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он;
(8)-Ы-(1-(5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)пирролидин-3-ил)пропионамида;
(8)-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)пирролидин-3 -ил)ацетамида;
(Б)-2-(3-аминопирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-4(5Н)-он;
(Б)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,3К)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1г,4г)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
(8)-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)пирролидин-3 -ил)акриламида;
(К)-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2- 25 035168 карбонил)пирролидин-3 -ил)акриламида;
(8,Е)-2-циано-3-циклопроиил-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламида;
(К,Е)-2-циано-3-циклопропил-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(3-изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
М-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(3-изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-Ы-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-(5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
Ы-циклогексил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида;
Ы-циклогексил-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида;
Ы1-((Е)-4-(((18,2К)-2-(5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)-Ы5-(15-оксо-19((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14- 26 035168 азанонадецил)глутарамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-((Е)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-оксо-1-(пиридазин-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-метил-6-оксо-1-(пиридазин-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(6'-метил-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-5'-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-5-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4- 27 035168 оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-((Е)-2-циано-3-(3-метилоксетан-3-ил)акриламидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-((Е)-2-циано-4-этокси-4-метилпент-2-енамидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы1-((Е)-4-(((18,2К)-2-(5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)-Ы5-(15-оксо-19((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамида и
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; и их изотопных вариантов и фармацевтически приемлемых солей.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
И-((Ш,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(Б)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
И-((Ш,2Б)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*Б)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида и
И-((Ш,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; и их изотопных вариантов и фармацевтически приемлемых солей.
Изобретение относится к способам применения соединений, описанных в настоящем документе, для лечения субъектов, страдающих от заболевания, расстройства или состояния, опосредованного тирозинкиназой Брутона, или у которых было диагностировано вышеуказанное. Такие способы осуществляют путем введения субъекту соединения в соответствии с настоящим изобретением в количестве, достаточном для ингибирования тирозинкиназы Брутона.
- 28 035168
В дополнительном аспекте в данном документе представлен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В дополнительном аспекте в данном документе представлен способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте рак представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемию или множественную миелому.
В дополнительном аспекте в данном документе представлен способ лечения системной красной волчанки у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте в данном документе представлен способ лечения пемфигуса или пемфигоида у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте в данном документе представлен способ лечения ревматоидного артрита у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
В способах лечения в соответствии с раскрытием изобретения эффективное количество фармацевтического агента в соответствии с изобретением назначается субъекту, страдающему заболеванием, расстройством или состоянием или имеющему диагностированное заболевание, расстройство или состояние. Термин эффективное количество означает количество или дозировку, которые достаточны для достижения по существу желательного терапевтического эффекта для пациента, нуждающегося в таком лечении при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозы соединений настоящего раскрытия изобретения могут быть подтверждены обычными способами, такими как моделирование, исследования с повышением дозы или клинические испытания, а также с учетом обычных факторов, например, таких как режим или способ применения или доставки лекарственного средства, фармакокинетика соединения, степень тяжести и течение заболевания, расстройства или состояния, предыдущее или текущее лечение субъекта, состояние здоровья и ответная реакция организма субъекта на лекарство, а также оценка лечащего врача. Пример дозы находится в диапазоне от около 0,001 до около 200 мг соединения на 1 кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от около 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от около 1 до 35 мг/кг/сутки в единичной или разделенной дозах (например, BID, TID, QID). Для человека с массой тела 70 кг иллюстративный интервал допустимой дозировки составляет от около 0,05 до около 7 г/сут. или от около 0,2 до около 2,5 г/сут.
Соединения изобретения можно применять для приготовления фармацевтических композиций изобретения. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит: (а) эффективное количество по меньшей мере одного соединения в соответствии с раскрытием изобретения; и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент.
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более единиц дозирования активных агентов, можно получить с применением приемлемых фармацевтических эксципиентов и методик приготовления, известных в настоящее время или доступных специалистам в данной области в будущем. Композиции можно вводить с применением способов, обладающих признаками изобретения, любым приемлемым путем доставки, например перорально, парентерально, ректально, местно, через глаза или путем ингаляции.
Препарат может быть представлен в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев.
Предпочтительно композиции приготовлены для внутривенной инфузии, местного применения или перорального введения.
Для перорального введения соединения настоящего изобретения могут быть обеспечены в форме таблеток или капсул или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для получения композиций для перорального применения соединения можно вводить в состав с получением дозы, например, от около 0,05 до около 100 мг/кг в сутки, или от около 0,05 до около 35 мг/кг в сутки, или от около 0,1 до около 10 мг/кг в сутки. Например, общей суточной дозы от около 5 мг до 5 г в сутки можно достичь путем введения дозы один, два, три или четыре раза в сутки.
Таблетки для перорального применения могут включать в себя соединение в соответствии с настоящим изобретением в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как инертные разбавители, разрыхляющие агенты, связывающие агенты, смазывающие агенты, подсластители, ароматизирующие агенты, красящие агенты и консервирующие агенты. Приемлемые инертные наполнители включают в себя карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Примеры жидких эксципиентов для перорального применения включают в себя этанол, глицерин, воду и т.п. Приемлемыми разрыхляющими агентами являются крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), крахмалгликолят натрия, микрокристаллическая целлю- 29 035168 лоза и альгиновая кислота. Связывающие агенты могут включать в себя крахмал и желатин. Смазывающий агент, при его наличии, может представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк.
При необходимости таблетки можно покрыть таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для отсрочки всасывания в желудочно-кишечном тракте, или они могут иметь кишечнорастворимое покрытие.
Капсулы для перорального применения могут включать в себя твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул соединения настоящего изобретения можно смешать с твердым, полужидким или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы можно получить путем смешивания соединения настоящего изобретения с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, с жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Жидкости для перорального применения могут быть представлены в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов, или они могут быть лиофилизованы или могут поставляться в сухом виде для восстановления водой или иной приемлемой несущей средой перед применением. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлозу, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель алюминия стеарата и т.п.); неводные несущие среды, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); смачивающие агенты, такие как лецитин; а также при необходимости ароматизирующие или красящие агенты.
Активные агенты настоящего изобретения также можно вводить непероральным образом. Например, композиции могут быть сформированы для ректального введения в виде суппозитория. Для парентерального применения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное, соединения настоящего изобретения могут быть представлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, буферизованных до соответствующего рН и изотоничности, или в парентерально приемлемом масле. Приемлемые водные несущие среды включают в себя раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие формы будут представлены в форме стандартной однократной дозировки, такой как ампулы или одноразовые устройства для инъекций, в форме дозировки на несколько доз, такой как флаконы, из которых может быть отобрана соответствующая доза, или в твердой форме, или в форме концентрата, который может применяться для приготовления составов для инъекций. Иллюстративные дозировки для вливания могут быть в диапазоне от около 1 до 1000 мкг/кг/мин соединения, перемешанного с фармакологическим носителем за время от нескольких минут до нескольких суток.
Для местного введения соединения можно смешать с фармацевтическим носителем в концентрации от около 0,1 до около 10% лекарственного средства в несущей среде.
В другом способе введения соединения настоящего изобретения могут применяться в виде пластыря с составом для трансдермальной доставки.
Соединения настоящего изобретения можно в качестве альтернативы вводить путем ингаляции, через нос или рот, например, в виде аэрозоля, формула которого содержит и приемлемый носитель.
Ниже описаны примеры соединений, подходящие для способов согласно данному раскрытию изобретения, путем ссылки на приведенные ниже иллюстративные схемы синтеза для их общего получения и последующие конкретные примеры. Как будет очевидно специалистам в данной области, для получения различных соединений, описанных в настоящем документе, исходные материалы можно выбирать приемлемым образом так, чтобы требуемые заместители можно было проводить через схему реакции с защитой или без нее, в зависимости от ситуации, и получать требуемый продукт. Альтернативно может быть необходимо или желательно вместо желаемого заместителя вводить приемлемую группу, которую можно проводить через схему реакции и затем при необходимости заменять на требуемый заместитель. Если не указано иное, все химические переменные определены, как указано выше со ссылкой на формулу (I). Реакции могут проводиться в промежутке между температурой плавления и температурой флегмы растворителя и предпочтительно между 0°С и температурой флегмы растворителя. Реакционные смеси можно нагревать традиционным способом или в микроволновой печи. Реакции также можно проводить в герметичных сосудах под давлением при температуре, которая выше обычной температуры флегмы растворителя.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с применением знаний специалиста в данной области техники в комбинации с данным описанием. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены в соответствии со следующими схемами и примерами.
- 30 035168
Сокращения
В настоящем документе применяются следующие сокращения.
Термин Акронимы/ аббревиатура
Ацетонитрил ACN, MeCN
Трет-бутилкарбамоил ВОС
Ди-трет-бутил дикарбонат (Вос)2О
Бензотриазол-1-илокси- трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат ВОР
1, 1'-Карбонилдиимидазол CDI
Диатомитовая земля CELITE® 545,
(1-циано-2-этокси-2оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино -карбения гексафторфосфат COMU®
1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен DBU
Метиленхлорид, дихлорметан DCM
Диизопропилазодиформиат DIAD
N, N-диизопропилэтиламин DIPEA, DIEA, основание Хюнига
Ν,Ν-диметилформамид DMF
4-диметиламинопиридин DMAP
Диметилсульфоксид DMSO
Дейтеродиметилсульфоксид ДМСО-Ф6
Дифенилфосфиноферроцен dppf
бис[(2-дифенилфосфино)фениловый] эфир DPEphos
Ди-трет-бутилфосфиноферроцен dtbpf
1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид EDCI, EDC, EDAC
- 31 035168
Ионизация электрораспылением ИЭР
Этилацетат EtOAc, или ЕА, или AcOEt
Этанол EtOH
Колоночная флэш-хроматография FCC
2-(1Н-9-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3- тетраметиламингексафторфосфат HATU
Уксусная кислота HOAc, AcOH
1-Гидрокси-7-азабензотриазол HOAT, HOAt
1-Гидроксибензотриазол HOBt
Высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭЖХ
Изопропиловый спирт ИПС
Детерометанол MeOD-d4
Метанол MeOH
Метансульфонил-хлорид MsCl
Метил трет-бутиловый эфир МТБЭ
Метоксид натрия NaOMe
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) Pd(PPh3) 4
ацетат палладия (II) Pd(OAc)2
[1,1'- Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий( II) Pd (dppf) Cl2
Палладия (II) бис(трифенилфосфин)дихлорид, бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид PdCl2 (PPh3)2
Трифенилфосфин PPh3
- 32 035168
Осадок ppt
р-Толуолсульфоновая кислота p-TsOH, PTSA
(бензотриазол-1-ил- окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат) РуВОР
Бромтрипирролидинфосфония гексафторфосфат PyBrOP®
Комнатная температура комн. темп.
Сверхкритическая флюидная хроматография СФХ
Тионилхлорид SOC12
Тетрабутиламмония фторид TBAF
трет-Бутил(хлор)диметилсилан TBSC1
Триэтиламин TEA
Трифторуксусная кислота TFA
Трифторуксусный ангидрид TFAA
Тетрагидрофуран THF
тонкослойная хроматография тех
Предварительные примеры
Ниже описаны примеры соединений, используемых в способах изобретения, путем ссылки на иллюстративные схемы синтеза для их общего получения, а также последующие конкретные примеры.
Схема 1
Введение защитной PG
группы / вТ Ацилирование J ВТ
Η2νΑ^Τ ΗΝ- * ΗΝ- Снятие защиты рС-
(V) (VI) (VII)
В соответствии со схемой 1 соединение формулы (VI), где кольцо В представляет собой С5-6циклоалкил, Y представляет собой ОН или NH2 и PG представляет собой подходящую защитную для атома азота группу, такую как ВОС, является коммерчески доступным или является доступным в результате синтеза с использованием условий, известных специалисту в данной области техники, из соединения формулы (V). Ацилирование соединения формулы (VI), где Y представляет собой NH2, с помощью подходящего ацилирующего средства, такого как ангидриды и галогениды карбоновых кислот, такие как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, проп-2-еноилхлорид, С1-6алкил(С=O)Cl и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как TEA, DIPEA и т.п., с реагентом, таким как DMAP, или без него в подходящем растворителе, таком как THF, DCM и т.п., при температурах в диапазоне от 0 до 25°С, в течение периода, составляющего от 2 до 6 ч, обеспечивает получение соединения, где Y представляет собой NH2 и Rc представляет собой (С=О)СН=СН2 и (С=С) С1-6алкил. В случаях, где аминное соединение содержит трет-бутилкарбаматную (ВОС) защитную группу (PG), удаление трет-бутилкарбаматной (ВОС) защитной группы (PG) осуществляют путем применения кислоты, такой как HCl, TFA, птолуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как МеОН, диоксан или DCM. В предпочтительном варианте осуществления удаления защитной группы достигают с помощью HCl/МеОН или TFA/DCM.
Соединение формулы (VI), где кольцо В представляет собой С5-6циклоалкил, и Y представляет собой NH2, получают из соединения формулы (VI), где кольцо В представляет собой С5-6циклоалкил и Y представляет собой ОН, в условиях реакции Мицунобу. В две стадии, реакция соединения формулы (VI), где Y представляет собой ОН, с трифенилфосфаном, DIAD, и фталимидом с последующим гидразинолизом с помощью гидрата гидразина в растворителе, таком как EtOH, обеспечивает получение соединения формулы (VI), где кольцо В представляет собой С5-6циклоалкил, PG представляет собой ВОС и Y пред
- 33 035168 ставляет собой NH2.
Соединение формулы (VI), где кольцо В представляет собой С5-6циклоалкил, PG представляет собой ВОС и Y представляет собой СО2Н, вводят в реакцию с дифенилфосфоразидатом (DPPA), фенилметанолом и основанием, таким как TEA, в растворителе, таком как толуол, при температуре приблизительно 100°С, в течение периода, составляющего 18-24 ч, с получением соединения (VI), где PG представляет собой ВОС и Y представляет собой NH-(С=O) ОСН2фенил. Удаление защитной группы CBz при условиях, известных специалисту в данной области техники, например, с применением гидрогенизации (Н2, 207 кПа (30 фунтов на кв. дюйм)), с применением Pd(OH)2 обеспечивает получение соединения формулы (VI), где PG представляет собой ВОС и Y представляет собой NH2.
Схема 2
HAL.
TV(Ra)i-2
A )
SpjAr ζ νο2 (VIII)
HO-G1 (X) или связывание
G
(XII) '2
Восстанов- ·| ление t
7vR‘ilJ —ζ ΝΗ2 (XIII) но, ^(Ra)i-2
ΑΊ
LG-G1 (XI) no2 (IX)
В соответствии со схемой 2 доступное в результате синтеза или коммерчески доступное соединение формулы (VIII), где А представляет собой фенильное или шестичленное гетероарильное кольцо, содержащее один или два члена, представляющих собой атом азота, HAL представляет собой Br или F, Ra независимо представляет собой Н, галоген и СН3, вводят в реакцию нуклеофильного ароматического замещения с коммерчески доступным или доступным в результате синтеза спиртом формулы G1-OH (X), где G1 представляет собой фенил, С3-6циклоалкил или С1-6алкил, подходящее основание, такое как NaH,
Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Cs2CO3 и т.п., в подходящем растворителе, таком как DMF, DMA, THF, диоксан и т.п., с получением соединения формулы (XII), где Е представляет собой О.
В альтернативном способе соединение формулы (XII), где Е представляет собой О, получают из соединения формулы (VIII), где HAL представляет собой F, Ra представляет собой ОН, в реакции сочетания. Например, реакция соединения формулы (VIII) с коммерчески доступными или доступными в результате синтеза арил- или гетероарилбороновой кислотой или сложным эфиром, например фенилбороновой кислотой, катализатором на основе металла, такого как меди (II) ацетат, основания, такого как триметиламин, в растворителе, таком как DCM и т.п., в течение периода, составляющего приблизительно 16 ч, обеспечивает получение соединения формулы (XII), причем Ra представляет собой F, Е представляет собой О.
Соединение формулы (IX), в котором Ra представляет собой C1-6алкил, вводят в реакцию с коммерчески доступным или доступным в результате синтеза соединением формулы LG-G1 (XI), в котором LG представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или метансульфонат, и G1 представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С3-6гетероциклоалкил, подходящим основанием, таким как NaH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Cs2CO3 и т.п., в подходящем растворителе, такомкак DMF, DMA, THF, диоксан и т.п., с получением соединения формулы (XII), где Е представляет собой О, G1 представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С3-6гетероциклоалкил.
Соединение формулы (XII), где кольцо А представляет собой пиридил, Е представляет собой N-PG, и G1 представляет собой C1-6алкил, получают из соединения формулы (VII), где HAL представляет собой Cl, и Ra представляет собой С1-6алкил. Например, 2-хлор-4-метил-5-нитропиридин вводят в реакцию с амином, таким как пропан-2-амин, с последующей реакцией с DMAP, ди-трет-бутилдикарбонатом, в растворителе, таком как THF, с получением соединения формулы (XII), где кольцо А представляет собой пиридил, Е представляет собой N, замещенный защитной группой (ВОС), и G1 представляет собой С1-6алкил.
Восстановление нитро-фрагмента соединения формулы (XII), где Е представляет собой О или NPG, G1 представляет собой фенил, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, пиридил, с использованием условий, известных специалисту в данной области техники, например восстановление железом (Fe), в растворителе, таком как EtOH/вода, в присутствии NH4Cl или концентрированной HCl, при температурах в диапазоне от 0 до 25 °С, в течение периода, составляющего от 2 до 6 ч, обеспечивает соответствующий анилин формулы (XIII). Восстановления нитросоединения формулы (VII) также достигают с применением условий гидрогенизации, например реакции с палладиевым катализатором, таким как Pd/C, Pd(OH)2, Pt/C и т.п., в подходящем растворителе, таком как THF, МеОН, EtOAc или их смесь, в присутствии Н2 (например при атмосферном давлении или при от 207 до 345 кПа (от 30 до 50 фунтов на кв. дюйм)), при температурах в диапазоне от к. т. до 50°С с получением аминного соединения формулы (XIII). Восстановления
- 34 035168 нитросоединения формулы (XII) также достигают с использованием Zn, хлорида аммония в подходящем растворителе или смеси растворителей, такой как ацетон/вода, при температуре в диапазоне от 0°С до к. т., в течение периода, составляющего приблизительно 2-6 ч, с получением аминного соединения формулы (XIII).
Схема 3
(XIV)
Сочетание
HO-G1 (X)
(XVI)
(XV)
1. Связывание
LG-G1
2. Восстановление
В соответствии со схемой 3 соединение формулы (XIV), где кольцо А представляет собой соответствующим образом замещенный фенил или гетероарил, содержащий 1-2 члена, представляющих собой атом азота, и HAL представляет собой I, Cl или Br, и Ra представляет собой С1-6алкил, вводят в реакцию катализируемого медью кросс-сочетания с соединением формулы G1-OH, где G1 представляет собой фенил или гетероарил, содержащий 1-2 члена, представляющих собой атом азота. Например, соединение формулы (XV), такое как 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амин, вводят в реакцию с соединением формулы (X), таким как фенол, медным катализатором, таким как Cu, CuI и т.п., Х,Х-диметилглицином, основанием, таким как K2CO3, CS2CO3, и т.п., в подходящем растворителе, таком как диоксан, ДМСО и т.п., при температуре приблизительно 90°С, в течение периода, составляющего от 1 до 3 дней, с получением 4метил-2-феноксипиримидин-5-амина. В альтернативном способе реакции сочетания проводят в отсутст вие катализатора с использованием микроволнового или конвекционного нагревания с основанием, таким как K2CO3, в растворителе, таком как DMSO.
Соединение формулы (XVI) также получают из соединения формулы (IX) в две стадии. На первой стадии соединение формулы (IX), где кольцо А представляет собой фенильное или гетероарильное кольцо, содержащее 1 -2 члена, представляющих собой атом азота, Ra представляет собой С1-6алкил, вводят в реакцию сочетания с соединением формулы LG-G1, где LG представляет собой Cl, и G1 представляет собой С1-6алкил или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 2 членов, представляющих собой атом азота, как описано ранее. На второй стадии восстановление нитрофрагмента с использованием условий, известных специалисту данной области техники, обеспечивает получение соединения формулы (XVI).
Схема 4 HALr?f<Ra)’·2 Сочетание «
NH2 (XIV) (XVII)
В соответствии со схемой 4 арилгалогенидное соединение формулы (XIV), где кольцо А представляет собой фенильное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 члена, представляющих собой атом азота, HAL представляет собой Cl, Br, и Ra представляет собой Н или С1-6алкил, подвергают катализируемой переходным металлом реакции кросс-сочетания, такой как реакции Судзуки, Негиши и Гриньяра. Например, реакция соединения формулы (XIV) с коммерчески доступными или доступными в результате синтеза алкил- или арилбороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd (dppf) Cl2 и т.п., основанием, таким как Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3 и т.п., в подходящем растворителе, таком как ACN, THF, MeOH, EtOH, толуол, диоксан, вода или их смесь, с использованием конвекционного или микроволнового нагревания при температурах в диапазоне от 80 до 120°С, в течение периода, составляющего от 12 до 24 ч, обеспечивает получение соединения формулы (XVII), где G1 представляет собой С1-6алкил или фенил.
Подобным образом арилгалогенидное соединение формулы (XIV), где кольцо А представляет собой фенильное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 члена, представляющих собой атом азота, HAL представляет собой Cl, Br, и Ra представляет собой Н или С1-6алкил, вводят в реакцию с реактивом Гриньяра, таким как изопропилмагния хлорид, или цинкорганическим реагентом, таким как изобутилцинка (II) бромид, циклобутилцинка(П) бромид и т.п., в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(dppf)Cl2 DCM, Pd(dppf)2Cl2 и т.п., в подходящем растворителе, таком THF, при температурах в диапазоне от -78°С до температуры флегмы растворителя с получением соединения формулы (XVII), где G1 представляет собой С1-6алкил.
- 35 035168
Схема 5
В соответствии со схемой 5 арилгалогениды формулы (XVIII), где HAL представляет собой I, Cl или Br, подвергают катализируемому палладием арилированию с соединением формулы (XVI) или (XVII), где G1 представляет собой фенил и С3.6циклоалкил, Ra представляет собой Н или С1-6алкил, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 и т.п., лиганда, такого как ксантфос, S-Phos, BINAP, DPEPhos, подходящего основания, такого как NaOtBu, Cs2CO3, K3PO4 и т.п., в подходящем растворителе, таком как ACN, THF, толуол, диоксан и т.п., с использованием конвекционного или микроволнового нагревания при температурах в диапазоне от 60 до 120°С с получением соединения формулы (XIX), где Е представляет собой связь или О.
Ссема 6
(XIX) (XX) (XXI)
В соответствии со схемой 6 нитрильное соединение формулы (XIX) вводят в реакцию нуклеофиль ного ароматического замещения с этилтиоацетатом при основных условиях с последующим замыканием цикла с получением тиенопиридин-карбоксилатного соединения формулы (XX). Соединение формулы (XXI) получают в две стадии из соединения формулы (XX). На первой стадии реакция соединения формулы (XX) с CDI; в подходящем растворителе, таком как 1, диоксан и т.п.; при температуре флегмы; в течение периода, составляющего 12-24 ч. На второй стадии гидролиз сложноэфирного фрагмента с подходящим основанием, таким как NaOH, LiOH и т.п., в растворителе, таком как МеОН и т.п., при температурах в диапазоне от к. т. до 50°С в течение периода, составляющего от 12 до 24 ч, обеспечивал получение кислотного соединения формулы (XXI).
Схема 7
В соответствии со схемой 7 кислотное соединение формулы (XXI), как описано выше, сначала превращают в соединение формулы (XXII), представляющее собой хлорид кислоты. Например, соединение формулы (XXI) обрабатывают хлорирующим средством, таким как тионилхлорид и т.п.; в растворителе, таком как толуол и т.п., с образованием соединения формулы (XXII).
Реакций сочетания достигают с помощью традиционной методики образования амидной связи, которая хорошо известна специалисту в данной области техники, как изображено на схеме 5. Например, ацил-галогенидное (например, хлоридное) соединение формулы (XXI) вводят в реакцию с (1S,3R,5R,7S)3-аминоадамантан-1-олом или амином формулы (V), (VI) или (VII) в присутствии избытка третичного амина, такого как TEA, пиридин и т.п., необязательно в присутствии подходящего катализатора, такого как DMAP, в подходящем растворителе, таком как DCM или THF, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры флегмы растворителя с получением соединения формулы (I). Ряд других методик для сочетания с аминокислотами применяют для проведения реакции сочетания с соединением формулы (XXI). Реакция коммерчески доступного или доступного в результате синтеза амина формулы (V), (VI) или (VII) с соответствующим образом замещенной кислотой формулы (XXI) при условиях образования амидной связи обеспечивает получение соединения формулы (I). В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (V), (VI) или (VII), в форме свободного основания
- 36 035168 или соли кислоты, вступает в реакцию с соединением формулы (XXI), в присутствии обезвоживающего агента, например HOBt/EDAC, HATU, НОАТ, Т3Р® и т.п.; подходящего основания, например ДИПЭА, ТЭА и т.п.; в органическом растворителе или смеси растворителей, например толуоле, ацетонитриле, уксусноэтиловом эфире, ДМФ, ТГФ, метиленхлориде и т.п.; для получения соединения формулы (I). В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения обезвоживающий агент представляет собой HATU, а основание представляет собой TEA или DIPEA. В случаях, где аминное соединение формулы (V), (VI) или (VII) содержит трет-бутилкарбаматную (ВОС) защитную группу (PG), удаление трет-бутилкарбаматной (ВОС) защитной группы (PG) осуществляют путем применения кислоты, такой как HCl, TFA, п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как МеОН, диоксан или DCM. В предпочтительном варианте осуществления удаления защитной группы достигают с помощью HCl/МеОН или TFA/DCM.
Соединение формулы (I), в которых R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH2, вводят в реакцию при условиях восстановительного аминирования с подходящим альдегидом, таким как формальдегид, пара-формальдегид, восстановителем, таким как NaBH4, NaBH(OAc)3 и т.п., в подходящем растворителе, таком как DCM, MeOH, THF и т.п., с получением соединения формулы (I), причем R2 представляет собой C5-6циклоалкил, замещенный N(CH3)2. В альтернативном способе соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой C5-6циклоалкил, замещенный NH2, вводят в реакцию двухстадийного синтеза с пара-формальдегидом с образованием имина на первой стадии с последующей гидрогенизацией с Н2 и Pd/C с получением соединения формулы (I), причем R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH(CH3).
Соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH2, вводят в реакцию с ацилирующим средством, таким как ангидриды и галогениды карбоновых кислот, такие как уксусный ангидрид, проп-2-еноил-проп-2-еноат, пропионовый ангидрид, Сl-6алкил(C=O)Cl и т.п., при условиях, описанных ранее, с получением соединения формулы (I), причем R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный МЩС^) С1-3алкилом и NH(C=O)CH=CH2.
Соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH2, вводят в реакцию с подходящей кислотой, такой как 2-(диметиламино)уксусная кислота, Вос-саркозин, 2(трет-бутоксикарбониламино)уксусная кислота, (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновая кислота, акриловая кислота и т.п., при условиях образования амидной связи, описанных ранее, с получением соединения формулы (I), причем R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH(C=O)CH2NH2; NH(C=O)CH2NH(CH3) и NH(C=O)CH2N(CH3) 2. Стадию удаления защитной группы с использованием условий, описанных ранее, осуществляют там, где это применимо.
Соединение формулы (I), а котором R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH2, вводят в реакцию с N-цианирующим реагентом, таким как BrCN, основанием, таким как TEA, в растворителе, таком как DCM, с получением соединения формулы (I), причем R2 представляет собой C5-6mi<лоалкил, замещенный NH-CN.
Соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH(CH3), образуют в две стадии из соединения формулы (I), причем R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный ОН. На первой стадии окисление с помощью окислителя, такого как периодинан Десса-Мартина и т.п., в подходящем растворителе, таком как DCM, в течение периода, составляющего приблизительно 16 ч. На второй стадии реакция кето-соединения при условиях восстановительного аминирования, описанных ранее, обеспечивает получение соединения формулы (I), причем R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH(CH3).
Соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH(CH3) может образовываться в две стадии из соединения формулы (I), причем R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный ОН. На первой стадии преобразование ОН в 4-метилбензолсульфонат путем реакции с подходящим основанием, таким как DIEA, 4-метилбензолсульфонилхлоридом, в подходящем растворителе, таком как DCM, может обеспечивать получение 4-метилбензолсульфоната. Последующая реакция с подходящим амином, таким как метиламин и т.п., может обеспечивать получение соединения формулы (I), причем R2 представляет собой С5-6циклоалкил, замещенный NH(CH3).
Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие соли с применением способов, известных специалисту в данной области. Например, обработка амина формулы (I) трифторуксусной кислотой, HCl или лимонной кислотой в таком растворителе, как Et2O, CH2Cl2, THF, МеОН, хлороформ или изопропанол, позволяет получать соответствующую солевую форму. Альтернативно соли трифторуксусной или муравьиной кислоты можно получить в результате очистки соединений в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ. Кристаллические формы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) можно получить в кристаллической форме путем перекристаллизации из полярных растворителей (включая смеси полярных растворителей и водные смеси полярных растворителей) или из неполярных растворителей (включая смеси неполярных растворителей).
Если соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в форме энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центра, они могут дополнительно существовать в форме диастереомеров. Следует
- 37 035168 понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, можно получить в виде отдельных форм, например отдельных энантиомеров, путем формоспецифического синтеза или путем разделения. Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, альтернативно можно получить в виде смесей разных форм, таких как рацемические (1:1) или нерацемические (не 1:1) смеси. При получении рацемических и нерацемических смесей энантиомеров отдельные энантиомеры могут быть выделены с помощью традиционных способов разделения, известных специалистам в данной области, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, образование диастереомерной соли, превращение в диастереомерные аддукты, биотрансформация или ферментная трансформация. При получении региоизомерных или диастереомерных смесей, с учетом конкретных обстоятельств, отдельные изомеры можно получить традиционными способами, такими как хроматография или кристаллизация.
Приведенные ниже конкретные примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение и различные предпочтительные варианты осуществления.
Примеры
Если не указано иное, для получения описанных в приведенных ниже примерах соединений и соответствующих аналитических данных использовали следующие экспериментальные и аналитические протоколы.
Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали на магнитной мешалке при к. т. в атмосфере азота. Если растворы были осушены, для этого по существу использовали осушающий агент, такой как Na2SO4 или MgSO4. Если смеси, растворы и экстракты были сконцентрированы, то их, как правило, концентрировали на роторном испарителе под пониженным давлением. Реакции в условиях микроволнового излучения проводили в инициаторе Biotage или приборе СЕМ (микроволновый реактор) Discover.
Нормально-фазовую хроматографию на силикагеле (FCC) выполняли на силикагеле (SiO2) с использованием предварительно заправленных картриджей.
Препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ОФВЭЖХ) выполняли с одним вариантом из:
системы для ВЭЖХ Agilent с колонкой Xterra Prep RP18 (5 мкМ, 30x 100 или 50x150 мм) или колонки XBridge C18 OBD (5 мкМ, 30x100 или 50x150 мм); подвижную фазу 5% ACN в 20мМ NH4OH выдерживали 2 мин, с последующим градиентом 5-99% ACN в течение 15 мин, после чего выдерживали 99% ACN в течение 5 мин при скорости потока 40 или 80 мл/мин;
или системы ВЭЖХ Shimadzu серии LC-8A с колонкой Inertsil ODS-3 (3 мкм, 30x100 мм, Т=45°С), подвижную фазу: 5% ACN в Н2О (оба с 0,05% ТФК) выдерживали в течение 1 мин с последующим градиентом 5-99% ACN в течение 6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 3 мин; скорость потока: 80 мл/мин;
или системы ВЭЖХ Shimadzu серии LC-8A с колонкой XBridge C18 OBD (5 мкм, 50x100 мм), подвижная фаза 5% ACN в Н2О (оба с 0,05% TFA), выдерживание в течение 1 мин с последующим градиентом 5-99% ACN в течение 14 мин, впоследствии выдерживание при 99% ACN в течение 10 мин; скорость потока 80 мл/мин;
или системы ВЭЖХ Gilson с колонкой XBridge C18 (5 мкм, 100x50 мм), подвижная фаза 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH в течение 10 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 2 мин, скорость потока 80 мл/мин.
Тестирование для контроля качества включает в себя идентификацию, определение химической и радиохимической чистоты методом ВЭЖХ с помощью колонки С18 (5 мкм, 4,6x250 мм), элюируемой смесью метанол/ацетат аммония 5 мМ, 65/35, об./об. при скорости потока 1 мл/мин., оснащенной последовательной УФ-(280 нм) и гамма-детекцией.
Подготовительную сверхкритическую высокоэффективную флюидную хроматографию (СФХ) выполняли либо на подготовительной системе для СФХ Jasco на системе APS 1010 от Berger instruments, либо на системе SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, г. Авиньон, Франция). Разделения проводили при давлении 10-15 МПа (100-150 бар) со скоростью потока в пределах 40-60 мл/мин. Колонку нагревали до 35-40°С.
Если не указано иное, масс-спектры (МС) получали на анализаторе Agilent серии 1100 MSD при ионизации электрораспылением (ИЭР) в позитивном режиме. Расчетная (расч.) масса соответствует точной массе.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были получены на спектрометрах Bruker модели DRX. Для мультиплетности используются следующие обозначения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, м=мультиплет, уш.=уширенный. Следует понимать, что для соединений, содержащих способный к обмену протон, указанный протон может быть виден или не виден на спектре ЯМР в зависимо- 38 035168 сти от выбора растворителя, который применяется для построения ЯМР-спектра, и концентрации соединения в растворе.
Химические названия были составлены с помощью программного обеспечения ChemDraw Ultra
12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., г. Кембридж, штат Массачусетс) или ACD/Name версии
10.01 (Advanced Chemistry).
Соединения, обозначенные R* или S*, представляют собой энантиомерно чистые соединения, в которых абсолютная конфигурация не определялась.
Способ 1 хирального разделения.
Атропоизомеры хроматографировали для выделения двух отдельных атропоизомеров, причем соответствующие отдельные атропоизомеры произвольно помечены как *S или *R для обозначения того, что соединение представляет собой отдельный атропоизомер с неизвестной абсолютной конфигурацией. В случаях, для которых определяли абсолютную конфигурацию отдельного атропоизомерного соединения, атропоизомеры везде называют либо S, либо R (причем S соответствует альтернативным обозначениям aS, Sa или Р; и при этом R соответствует альтернативным обозначениям aR, Ra или М). Очистку проводили на колонке для хиральной SFC (неподвижная фаза: Whelk O1 (S,S), 5 мкм, колонка 250x21,1 мм. Подвижная фаза представляла собой: 40% CO2, 60% МеОН (0,2% муравьиная кислота)).
Способ 2 хирального разделения.
Атропоизомеры хроматографировали для выделения двух отдельных атропоизомеров, причем соответствующие отдельные атропоизомеры произвольно помечены как *S или *R для обозначения того, что соединение представляет собой отдельный атропоизомер с неизвестной абсолютной конфигурацией. В случаях, для которых определяли абсолютную конфигурацию отдельного атропоизомерного соединения, атропоизомеры везде называют либо S, либо R (причем S соответствует альтернативным обозначениям aS, Sa или Р; и при этом R соответствует альтернативным обозначениям aR, Ra или М). Очистку проводили на колонке для хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, колонка 250x21,1 мм. Подвижная фаза представляла собой: 60% СО2, 40% EtOH (0,3% iPrNH2).
Промежуточное соединение 1: 5-(2-етил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота
Стадия А. 2-Метил-1-нитро-4-феноксибензол В круглодонную колбу добавляли фенол (42,5 г, 452 ммоль), K2CO3 (125 г, 905 ммоль) и DMF (500 мл). В реакционную смесь добавляли 5-фтор-2нитротолуол (70,2 г, 452 ммоль) и реакцию перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакцию разбавляли насыщенным NH4O и экстрагировали с использованием МТБЭ (3x400 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения (100 г, выход 92%) в виде коричневого масла.
Стадия В. 2-Метил-4-феноксианилин. К раствору 2-метил-1-нитро-4-феноксибензола (100 г, 436 ммоль) в EtOH/H2O (соотношение 3:1, 2000 мл) последовательно добавляли NH4Cl (117 г, 2180 ммоль) и Fe (97 г, 17 00 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем реакцию охлаждали до 25°С и концентрировали досуха. К остатку добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (82 г, 90% выход).
Стадия С. 2-Хлор-4-(2-метил-4-феноксианилино) пиридин-3-карбонитрил. В круглодонную колбу в атмосфере N2 добавляли 2-метил-4-феноксианилин (30 г, 150 ммоль), 2-хлор-4-йодпиридин-3карбонитрил (51,6 г, 195 ммоль) и диоксан (200 мл), затем бис(2-дифенилфосфинофенил)эфир (DPEphos) (16 г, 30 ммоль), Pd(OAc)2 (3,36 г, 15 ммоль) и K3PO4 (89 г, 420 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 100°С. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (32 г, 63% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия D. Метил-3-амино-4-(2-метил-4-феноксианилино)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. В круглодонную колбу добавляли 2-хлор-4-(2-метил-4-феноксианилино)пиридин-3-карбонитрил (36 г, 107 ммоль) в МеОН (150 мл). К данному раствору добавляли NaOMe (14,5 г, 2 68 ммоль) в МеОН (30 мл), затем метил 2-сульфонилацетат (23 г, 217 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и желтый осадок отфильтровывали, промывали МеОН и высушивали с получением указанного в названии соединения (30 г, выход 75%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия Е. Метил 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценаф
- 39 035168 тилен-2-карбоновая кислота. В круглодонную колбу добавляли метил-3-амино-4-(2-метил-4-феноксианилино)тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (30,6 г, 75,5 ммоль), карбонилдиимидазол (CDI, 49 г, 300 ммоль) и 1,4-диоксан (500 мл). Реакцию перемешивали при температуре флегмы в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, и к остатку добавляли МеОН (200 мл) и осадок, который образовался, отфильтровывали и высушивали с получением указанного в названии соединения (28,1 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия F. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновая кислота. В круглодонную колбу добавляли метил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксилат (9,2 г, 21 ммоль), лития гидроксид (4,47 г, 106 ммоль), THF (200 мл), МеОН (200 мл) и воду (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали досуха и разбавляли Н2О. Регулировали рН до 2 с помощью 1 М HCl и осадок фильтровали и высушивали с получением указанного в названии соединения (8,1 г, 91% выход) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H15N3O4S, 417,08; m/z по результатам анализа: 418,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение нафтилен-2-карбоновая кислота.
2: 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааце-
Стадия А. 1-Нитро-4-феноксибензол. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадия А, с применением 4-фторнитробензола и фенола и с использованием карбоната натрия вместо карбоната калия.
Стадия В. 4-Феноксианилин. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 16, стадия В с применением 1-нитро-4-феноксибензола. В альтернативном способе указанное в названии соединение получали с применением Pt/C, в THF, при 50 атм. Н2.
Стадия С. 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадии C-F с применением 4-феноксианилина и 2-хлор-4-йодпиридин-3-карбонитрила на стадии С. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H13N3O4S, 403,41; m/z по результатам анализа: 404,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,07 (br. s., 1Н), 8,38 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,51-7,42 (m, 4H), 7,267,11 (m, 5H), 6,11 (d, J=5,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 3: 5-(2-фтор-6-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. 4-Бром-2-фтор-6-метиланилин. В круглодонную колбу добавляли 2-фтор-6-метиланилин (7 г, 56 ммоль) и безводный DMF (100 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, помещали в атмосферу азота и обрабатывали N-бромсукцинимидом (10 г, 56 ммоль). Обеспечивали нагревание реакции до к. т. и перемешивали при к. т. в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в водный раствор на основе разбавленного солевого раствора и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали разбавленным солевым раствором (3Х), высушивали (MgSO4), фильтровали через подушку из кремнезема и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (6,84 г, 60% выход) в виде желтой пены.
Стадия В. 5-(2-Фтор-6-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадии А и C-F с применением 4-бром-2-фтор-6-метиланилина на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H14FN3O4S, 435,07; m/z по результатам анализа: 436,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4: 2-хлор-4-[4-(циклогексокси)-2-метиланилин!пиридин-3-карбонит рил.
- 40 035168
N
Стадия А. 2-Хлор-4-[4-метокси-2-метиланилин]пиридин-3-карбонитрил. Смесь 2-хлор-4-йодпиридин-3-карбонитрила (1,7 г, 6,4 ммоль), 4-метокси-2-метиланилина (880 мг, 6,4 ммоль), DPEPhos [бис(2дифенилфосфинофенил)эфира] 690 мг, 1,3 ммоль), палладия(П) ацетата (145 мг, 0,646 ммоль) и K3PO4 (3,7 мг, 0,017 ммоль) в диоксане (20 мл) дегазировали под вакуумом и нагревали при 120°С в течение ночи. Смесь охлаждали до к. т., концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (1,1 г, выход 63%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия В. 2-Хлор-4-(4-гидрокси-2-метиланилин)пиридин-3-карбонитрил. К раствору 2-хлор-4-(4метокси-2-метиланилино)пиридин-3-карбонитрила (1,1 г, 4,0 ммоль) в безводном DCM (15 мл) осторожно добавляли раствор трибромида бора в DCM (1 М, 12 мл 3,0 экв., 12 ммоль) при 0°С и перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Реакцию гасили водой (20 мл), экстрагировали этиловым эфиром и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (900 мг, 8 6% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия С. 2-Хлор-4-[4-(циклогексокси)-2-метиланилин]пиридин-3-карбонитрил. К смеси 2-хлор-4(4-гидрокси-2-метиланилино)пиридин-3-карбонитрила (1,0 г, 3,9 ммоль), циклогексанола (1,16 г, 11,6 ммоль) и PPh3 (1,5 г, 5,7 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С добавляли DIAD (1,17 г, 5,79 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали досуха и очищали остаток с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (400 мг, выход 30%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H20ClN3O, 341,13; m/z по результатам анализа: 342 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 5: 5-(4-(циклогексиоркси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадии D-F с применением 2-хлор-4-[4-(циклогексокси)-2-метиланилино]пиридин-3карбонитрила (промежуточное соединение 4, продукт стадии D) на стадии D. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H21N3O4S, 423,13; m/z по результатам анализа: 424,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 6: 5-(2-фтор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. 2-Фтор-1-нитро-4-феноксибензол. Раствор фенилбороновой кислоты (1 г, 8,2 ммоль), 3фтор-4-нитрофенола (2,6 г, 16,5 ммоль), меди (II) ацетата (1,9 г, 10,5 ммоль), триметиламина (2,5 г, 24,7 ммоль), молекулярных сит в DCM (50 мл) перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка (FCC, SiO2, петролейный эфир: этилацетат=100:1-50:11) с получением указанного в названии соединения (400 мг, 21%).
Стадия В. 5-(2-Фтор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным описанному в промежуточном соединении 25, стадии В-С с применением 2-фтор-1-нитро-4-феноксибензола на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H12FN3O4S, 421,05; m/z по результатам анализа: 422,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 7: 5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
- 41 035168
Стадия А. 1-Изопропокси-4-нитробензол. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадия А с применением 3-метил-4-нитрофенола и 2-йодпропана.
Стадия В. 5-(4-Изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным описанному в промежуточном соединении 25, стадии В-С с применением 1-изопропокси-4-нитробензола на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H15FN3O4S, 369,08; m/z по результатам анализа: 370,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 8: 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбонилхлорид.
К раствору 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, 500 мг, 1,20 ммоль) в безводном DCM (20 мл) добавляли 2-капли DMF и охлаждали до 0°С. Затем медленно добавляли оксалилдихлорид (760 мг, 6,0 ммоль) и перемешивали его при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (260 мг), которое применяли на следующей стадии без очи стки.
Промежуточное соединение аценафтилен-2-карбонилхлорид.
9: 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триаза-
В 200-мл круглодонную колбу с магнитным мешальником добавляли 4-оксо-5-(4-феноксифенил)4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 2, 3,9 г, 9,7 ммоль) и тионилхлорид (50 мл, 680 ммоль) и нагревали на 90°С песочной бане с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха. Добавляли DCM (75 мл) и реакционную смесь концентрировали досуха (повторяли дважды) с получением указанного в названии соединения в виде исходного раствора в THF (0,1 М, 100 мл), который применяли без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 10: 4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбонилхлорида.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 9, с применением 4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28).
Промежуточное соединение 11: 5-(4-этил-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
- 42 035168
Стадия А. 4-Этил-2-метиланилин. К раствору 4-бром-2-метиланилина (1,86 г, 10,0 ммоль), CS2CO3 (9,77 г, 30,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (146 мг, 0,200 ммоль) в сосуде Шленка в атмосфере N2 добавляли сухой THF (30 мл). К перемешиваемой суспензии добавляли триэтилборан (30 мл, 1 М раствор в THF, 30 ммоль) одной порцией и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакцию охлаждали до 0°С и гасили путем добавления 10% водного NaOH и 30% водного Н2О2. После перемешивания в течение 30 мин при к. т. смесь экстрагировали EtOAc, объединенный органический слой промывали последовательно водным FeSO4 и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г, выход 83%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H13N, 135,21; m/z по результатам анализа: 136,2 [М+Н]+.
Стадия В. 5-(4-Этил-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным промежуточному соединению 1, стадии C-F, с применением 4-этил-2-метиланилина и 2-хлор-4-йодпиридин-3карбонитрила на стадии С. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H15N3O3S, 353,08; m/z по результатам анализа: 353,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12: 5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Тетрагидропиран-4-ил метансульфонат. Раствор тетрагидропиран-4-ола (2,0 г, 20 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,00 г, 23,5 ммоль) в DCM (20 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метансульфонил хлорид (2,50 г, 21,5 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (3,72 мг, 100% выход), которое применяли на следующей стадии непосредственно.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии A-F с применением тетрогидропиран-4-ил метасульфоната и 3-метил-4-нитрофенола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H19FN3O5S, 425,10; m/z по результатам анализа: 426,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13: 5-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. 4-Метил-2-феноксипиримидин-5-амин. Смесь 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина (4,96 г, 34,55 ммоль), фенола (4,35 г, 4 6,22 ммоль), CuI (1,35 г, 7,09 ммоль), ^Л-диметилглицина (747 мг, 7,24 ммоль) в диоксане (40 мл) и Cs2CO3 (17,13 г, 52,58 ммоль) дегазировали и нагревали при 90°С в атмосфере N2 в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2S2O4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (40,07 г, выход 57,64%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C11H11N3O, 201,2; m/z по результатам анализа: 202,1 [М+Н]+.
Стадия В. 5-(4-Метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным промежуточному соединению 1, стадии C-F, с применением 4-метил-2-феноксипиримидин-5-амина и 2-хлор-4-йодпиридин-3карбонитрила на стадии С. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,07; m/z по результатам
- 43 035168 анализа: 419,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 14: 4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным описанному в промежуточном соединении 13 с применением 5-бромопиримидин-2-амина и фенола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H11FN5O4S, 405,05; m/z по результатам анализа: 406,0 [М+Н] .
Промежуточное соединение 15: 5-(2-метил-4-(пиримидин -2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. 2-(3-Метил-4-нитрофенокси)пиримидин. Раствор 3-метил-4-нитрофенол (3 г, 19,5 ммоль), 2-хлорпиримидина (2,2 г, 19,5 ммоль), Cu (12 5 мг, 1,9 ммоль), K2CO3 (5,4 г, 3 9,1 ммоль) в DMSO (20 мл) перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Добавляли воду и полученный осадок фильтровали с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества, которое применяли неочищенным без дополнительной очистки.
Стадия В. 2-Метил-4-(пиримидин-2-илокси)анилин Растворяли 2-(3-метил-4-нитрофенокси)пиримидин (со стадии А) в МеОН (150 мл). Добавляли Pd/C (2 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в названии соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,8 г, 71% в ходе 2 стадий).
Стадия С. 5-(2-Метил-4-пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии C-F, с применением 2-метил-4-(пиримидин-2илокси)анилина на стадии С. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,07; m/z по результатам анализа: 420,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16: 5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. 4-Нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)пиридин. Раствор 2-хлор-4-нитропиридина (2,50 г, 15,8 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (3,557 мл, 18,92 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,643 г, 0,788 ммоль) и K2CO3 (3,27 г, 23,7 ммоль) в диоксане (40 мл) и Н2О (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакцию концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (2,2 г, выход 85%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H8N2O2, 164,16; m/z по результатам анализа: 165,1 [М+Н]+.
Стадия В. 2-Изопропилпиридин-4-амин. К раствору 4-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил) пиридина (2,2 г, 13,4 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 10% Pd/C (200 мг). Реакционную смесь перемешивали при 1 атм. в атмосфере Н2 в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в названии соединения (1,8 г, 99,8%).
Стадия С. 5-(2-Изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным промежуточному соединению 1, стадии C-F с применением 2-изопропилпиридин-4-амина на стадии С. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H14N4O3S, 354,08; m/z по результатам анализа: 355,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 17: 5-(4-изопропил-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
- 44 035168
Стадия А. 4-Изопропил-2-метил-анилин К раствору 4-йод-2-метиланилина (4,0 г, 17 ммоль) и Pd (dppf)2Cl2 (14 0 мг, 0,17 ммоль) в THF (50 мл) добавляли изопропилмагний хлорид (25,5 мл, 51,0 ммоль) при -78°С и проводили реакцию с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (320 мг).
Стадия В. 5-(4-Изопропил -2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии C-F, с применением 4-изопропил-2-метиланилина и 2-хлор4-йодпиридин-3-карбонитрила на стадии С.
Промежуточное соединение 18: 5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. 6-Изобутил-4-метилпиридин-3-амин. В 200-мл круглодонную колбу добавляли 6-бром-4метилпиридин-3-амин (5,42 г, 29,0 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) дихлорида с дихлорметаном (520 мг, 0,631 ммоль). Сосуд вакуумировали и затем заполняли азотом. Добавляли THF (20 мл), затем изобутилцинка (II) бромид (0,5 М в THF, 80 мл, 40 ммоль) путем перемешивание, затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2 х 300 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью FCC (SiO2, 40-80% EtOAc/гексаны) с получением указанного в названии соединения (3,646 г, 77% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия В. Метил-3-амино-4-((6-изобутил-4-метилпридин-3 -ил)амино)тиено [2,3-b] пиридин-2-карбоксилат. В круглодонную колбу в атмосфере N2 добавляли 6-изобутил-4-метилпридин-3-амин (53,5 г, 326 ммоль), 2-хлор-4-йодпиридин-3-карбонитрил (94,8 г, 358 ммоль) и диоксан (1000 мл), затем бис(2дифенилфосфинофенил)эфир (DPEphos) (10,5 г, 19,5 ммоль), Pd(OAc)2 (2,92 г, 13,0 ммоль) и Cs2CO3 (2 65 г, 814 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. Добавляли метил-2меркаптоацетат (51,9 г, 489 ммоль) и реакцию перемешивали при 105°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в МеОН (400 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество изолировали посредством фильтрации и сушили под вакуумом с образованием соединения, указанного в названии (75,3 г, выход 62%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия С. Метил 5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксилат. В круглодонную колбу добавляли метил-3-амино-4-((6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)амино)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат (30,0 г, 81 ммоль), карбонилдиимидазол (CDI, 39,4 г, 243 ммоль), триэтиаламин (24,6 г, 243 ммол) и 1,4-диоксан (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч., после чего охлаждали до 50°С. Выпавшее в осадок твердое вещество собрали фильтрацией, промыли МеОН и высушили под вакуумом, получив искомое соединение (27 г, 84%) в виде серовато-белого твердого вещества.
Стадия D. 5-(6-Изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. В круглодонную колбу добавляли метил 5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксилат (68,0 г, 172 ммоль), гидроксид лития (36,0 г, 858 ммоль) и смесь 5:2:2 THF:MeOH:H2O (4 л). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4,5 ч. Смесь концентрировали досуха и разбавляли Н2О. Раствор окисляли посредством добавления 1 М HCl, а получившийся в результате и осадок фильтровали и высушивали с получением указанного в названии соединения (63 г, выход 96%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H15N3O4S, 417,08; m/z по результатам анализа: 418,0 [М+Н]+.
- 45 035168
Промежуточное соединение 19: 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. 3-Фениланилин К раствору фенилбороновой кислоты (12,19 г, 100 ммоль) в МеОН (150 мл) последовательно добавляли Na2CO3 (21,2 г, 200 ммоль) и 3-броманилин (17,2 г, 100 ммоль). К суспензии добавляли Pd(OAc)2 (562 мг, 2,50 ммоль) и реакцию нагревали с обратным холодильником до образования черной суспензии. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН и черный осадок удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали досуха и остаток поглощали в воде и DCM. Органическую фазу собирали, высушивали над безводным Na2CO3 и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения в виде коричневого масла (18,37 г, 100,0% выход).
Стадия В. 5-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Ы-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии C-F с применением 3-фениланилина и 2-хлор-4-йодпиридин-3карбонитрила на стадии С. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H13N3O3S, 387,07; m/z по результатам анализа: 388,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 20: 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. 2-Фенилпиридин-4-амин. Смесь 4-хлорпиридин-2-амин (64 г, 498 ммоль), фенилбороновой кислоты (61 г, 500 ммоль), Na2CO3 (159 г, 1,5 моль), Pd(PPh3)4 (6,4 г) в H2O/EtOH/толуол (500 мл) нагревали до 90°С в закрытом сосуде в течение 14 ч. Неочищенную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка (FCC, SiO2, PE:EtOAc (100:1) позволяла получить указанное в названии соединение (64 г, 75%).
Стадия В. 4-Оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии C-F с применением 2-фенилпиридин-4-амина и 2-хлор-4йодпиридин-3-карбонитрила на стадии С. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H12N4O3S, 388,06; m/z по результатам анализа: 388,8 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 21: 4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 20, с применением 4-бромпиридин-2-амина вместо 4-хлорпиридин-2-амина и с использованием Pd (dppf) Cl2CH2Cl2 вместо Pd(PPh3)4 на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H12N4O3S, 388,06; m/z по результатам анализа: 389,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 22: 4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу получения промежуточного соединения 20 с применением 5-бромопиримидин-3-амина вместо 4-хлорпиридин-2-амина на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H12N4O3S, 388,06; m/z по результатам анализа: 388,8 [М+Н]+.
- 46 035168
Промежуточное соединение 23: 4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -кар боновая кислота.
ОН
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 20, с использованием 6-хлорпиридин-4-амина вместо 4-хлорпиридин-2-амина и с использованием Pd (dppf) Cl2CH2Cl2 вместо Pd(PPh3)4 на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H11N5O3S, 389,06; m/z по результатам анализа: 390,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 24: 5-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Стадия А. 2-Циклобутокси-4-метил-5-нитропиридин. К раствору циклобутанола (2 г, 28,8 ммоль), Cs2CO3 (12,5 г, 38,4 ммоль) в ACN (19,2 мл) добавляли по каплям 2-фтор-4-метил-5-нитропиридин (3 г, 19,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 20 ч. Добавляли Н2О (300 мл) и DCM (200 мл) в реакционную смесь. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции разделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Заявленное неочищенное соединение в виде красного масла применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 6-Циклобутокси-4-метилпиридин-3-амин. Неочищенный 2-циклобутокси-4-метил-5нитропиридин со стадии А, растворяли в 5:1 ацетон/вода (96 мл) и аммония хлориде (5 г) и охлаждали на ледяной бане. В реакционную смесь добавляли Zn (12,5 г, 192 ммоль) в виде крошек. Охлажденную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С затем при комнатной температуре в течение 2,5 ч. В реакционную смесь добавляли Mr2SO4 (40 г) и EtOAc (300 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2-3 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и полученные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в названии соединения (3 г, 89% в ходе 2 стадий).
Стадия С. Метил 5-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксилата. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадия С с применением 6-циклобутокси-4-метилпиридин-3амина и с использованием Cs2CO3 вместо K3PO4.
Стадия D. 5-(6-Циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии D-F. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H16N4O4S, 396,09; m/z по результатам анализа: 397,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 25: 5-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
ОН
Стадия А. 2-Циклопентилокси-4-метил-5-нитропиридин. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 24, стадия А с применением 2-фтор-4метил-5-нитропиридина и циклопентанола.
Стадия В. 6-Циклопентилокси-4-метилпиридин-3-амин. Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу промежуточного соединения 16, стадия В с применением 2циклопентилокси-4-метил-5-нитропиридина.
Стадия С. 5-(6-(Циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии C-F с применением 6-Цикло- 47 035168 пентилокси-4-метилпиридин-3-амина на стадии С. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H18N4O4S,
410,10; m/z по результатам анализа: 411,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 26: 4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 2 5 с применением 5-бромо-2-нитропиридина и фенола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H12N4O4S, 404,06; m/z по результатам анализа: 404,7 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 27: 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25 с применением 2-фтор-4-метил-5-нитропиридина или 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина и фенола, и DMF или ACN на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H14N4O4S, 418.07; m/z по результатам анализа: 419 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 28: 4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25 с применением 2-хлор-5-нитропиридина и фенола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H12N4O4S, 404,06; m/z по результатам анализа: 405,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 29: 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25 с применением 6-хлор-2-метил-3-нитропиридина и фенола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H14N4O4S, 418,07; m/z по результатам анализа: 419,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 30: 5-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25 с применением 2-фтор-4-метил-5-нитропиридина и пропан-2-ола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H16N4O4S, 384,09; m/z по результатам анализа: 385,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 31: 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
- 48 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 25 с применением 3-метил-4-нитрофенола и 2-йодопропана на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для Ci9H17FN3O4S, 383,09; m/z по результатам анализа: 384,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 32: 5-(4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным описанному в промежуточном соединении 25, с применением 1-фтор-4-нитробензола и 6-метилпиридин-3-ола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H14N4O4S, 418,07; m/z по результатам анализа: 419,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 33: 5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25 с применением 2-фтор-4-метил-5-нитропиридина и 2-метил-1-пропанола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H18N4O4S, 398,10; m/z по результатам анализа: 399,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34: (Е)-4-(трет-бутоксикарбониламино)бут-2-еновая кислота.
Стадия А. (Е)-4-аминобут-2-еновая кислота. К раствору (Е)-4-бромбут-2-еновой кислоты (1,0 г, 6,1 ммоль) в THF (20 мл) на ледяной бане добавляли водный NH4OH (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (0,613 г, 100%), которое применяли на следующей стадии без очистки.
Стадия В. (Е)-4-(трет-бутоксикарбониламино) бут-2-еновая кислота, Раствор (Е)-4-аминобут-2еновой кислоты (0,613 г, 6,06 ммоль), (Вос)2О (1,587 г, 7,272 ммоль), K2CO3 (1,675 г, 12,12 ммоль), THF (30 мл) и воды (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь диспергировали между EtOAc и Н2О. Органический слой собирали, концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (0,305 г, 25,0%), которое применяли на следующей стадии без очистки. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H15NO4, 201,10; m/z по результатам анализа: 102 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 35: трет-бутил-((^^)-4-аминоциклогексил)карбамат.
Стадия А. трет-Бутил-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)карбамат. К раствору ди-трет-бутилдикарбоната (4,087 мл, 21,01 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,87 мл, 17,4 ммоль) в THF (60 мл) добавляли (1К,4К)-4-аминоциклогексанол (2,00 г, 17,4 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Реакцию концентрировали досуха и остаток высушивали при пониженном давлении с получением указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества (3,49 г, 87,0% выход), которое применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. трет-Бутил-((^^)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)циклогексил)карбамат. К перемешиваемому раствору трет-бутил-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)карбамата (3,49 г, 16,2 ммоль), фталимида (2,50 г, 17,0 ммоль) и трифенилфосфина (6,38 г, 24,3 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли диизопропилазодикарбоксилат (4,82 г, 24,3 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение ночи.
- 49 035168
Реакцию концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (2,24 г, выход 40,1%) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H24N2O4, 344,40; m/z по результатам анализа: 345,0 [М+Н]+.
Стадия С. трет-Бутил-((18,48)-4-аминоциклогексил)карбамат. Раствор трет-бутил-((18,48)-4-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)циклогексил)карбамата (2,238 г, 6,498 ммоль) и гидразина гидрата (1,104 мл, 19,49 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли 1М NaOH и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), отфильтровывали и концентрировали досуха. Остаток разбавляли толуолом и перегоняли при пониженном давлении дважды с получением указанного в названии соединения (1,342 г, выход 96,00%), которое применяли без дополнительной очистки. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C11H22N2O2, 214,30; m/z по результатам анализа: 215,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 36: №((Щ2К)-2-аминоциклопентил)акриламид.
Способ А.
Стадия А. трет-Бутил-((1R,2S)-2-акриламидоцикломентил)карбамат. К раствору трет-бутил((1R,2S)-2-аминоциклопентил) карбамата (15 г, 75 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли триэтиламин (13,53 мл, 97,36 ммоль), затем проп-2-еноилхлорид (6,97 мл, 86,1 ммоль) при 0°С с перемешиванием. Убирали охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию гасили с использованием 1% HCl и экстрагировали с использованием DCM. Органические фазы объединяли и промывали последовательно водным NaHCO3 и солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор концентрировали до сухого остатка и остаток очищали посредством перекристаллизации из DCM с получением указанного в заголовке соединения (14.5 г, выход 75,1%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C13H22N2O3, 254,32; m/z по результатам анализа, 155,1 (минус Вос-группа) [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф6): δ 7,68-7,50 (m, 1H), 6,47-6,31 (m, 1H), 6,28-6,16 (m, 1H), 6,12-5,96 (m, 1H), 5,60-5,46 (m, 1H), 4,13-3,98 (m, 1H), 3,88-3,68 (m, 1H), 1,87-1,58 (m, 3H), 1,55-1,37 (m, 3h), 1,32 (s, 9H).
Стадия B. №((Щ2К)-2-Аминоциклопентил)акриламид. К раствору трет-бутил-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)карбамата (800 мг, 3,146 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (1,208 г, 12,58 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением заявляемого соединения стадии В (485 мг, выход 100%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Способ В.
Стадия А. трет-Бутил-((1R,2S)-2-акриламидоцикломентил)карбамат. К раствору трет-бутил((1R,2S)-2-аминоциклогексил)карбамата (1,0 г, 5,0 ммоль) и триэтиламина (0,606 г, 5,99 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли акриловый ангидрид (824 мг, 6,53 ммоль) на ледяной бане и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию разбавляли DCM, последовательно промывали HCl (1,0 М), насыщенным водным NaHCO3 и водным NaCl. Органическую фазу собирали, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (1,1 г, 87% выход) в виде белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки в следующей реакции. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C13H22N2O3, 254,32; m/z по результатам анализа: 255,0 [М+Н]+.
Стадия В. №((Щ2Я)-2-Аминоциклопентил)акриламид. Раствор трет-бутил-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)карбамата (800 мг, 1,9 ммоль) в 4 М HCl в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения, которое применяли без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 37: трет-бутил-N-[(1R,3S)-3-аминоциклопентил]карбамат.
Стадия А. трет-Бутил-N-[(1R,3S)-3-(бензилоксикарбониламино)циклопентил!карбамат. К раствору (Щ3К)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновой кислоты (10,0 г, 43,6 ммоль), фенилметанола (9,04 мл) и триэтиламина (9 мл) в толуоле (100 мл) добавляли дифенилфосфоразидат (9,7 мл). Реакцию нагревали до температуры 100°С и обеспечивалие ее протекание в течение ночи. Смесь промывали насыщенным NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу выпаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (9,6 г, выход 66%).
Стадия В. трет-Бутил-N-[(1R,3S)-3-аминоциклопентил]карбамат. Смесь трет-бутил-N-[(1R,3S)-3(бензилоксикарбониламино)циклопентил]карбамата (9,6 г, 29 ммоль) и этанола (100 мл) гидрогенизиро- 50 035168 вали при комнатной температуре (Н2, 207 кПа (30 фунт на кв. дюйм)) с применением Pd(OH)2 (20% на углероде, 2 г). Реакцию перемешивали в течение ночи, и катализатор отфильтровывали, и фильтрат выпаривали досуха с получением неочищенного указанного в названии соединения (5,4 г, выход 94%).
Промежуточное соединение 38: трет-Бутил-((1К,28)-2-акриламидоцикломентил)карбамат.
К раствору трет-бутил-((1Я,28)-2-аминоциклогексил)карбамата (411,5 мг, 1,92 ммоль) и триэтиламина (291, 2,88 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли по каплям на ледяной бане акриловый ангидрид (208,5 мг, 2304 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию разбавляли DCM, последовательно промывали HCl (1 М), насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу собирали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в DCM (2 мл), добавляли метансульфоновую кислоту (369 мг, 3,84 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (611 мг, выход 189%), которое применяли без дополнительной очистки в следующей реакции.
Промежуточное соединение 39: №((18,48)-4-аминоциклопентил)акриламид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 36, с применением трет-бутил-((18,48)-4-аминоциклопентил)карбамата на стадии А.
Промежуточное соединение 40; №[(18,2К)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамид.
Стадия А. трет-Бутил-((1Я,28)-2-акриламидоцикломентил)карбамат. К раствору трет-бутил ((1Я,28)-2-аминоциклогексил)карбамата (1,4 г, 6,5 ммоль) и триэтиламина (1,32 г, 13,1 ммоль) в DCM (15 мл) по каплям добавляли акриловый ангидрид (824 мг, 6,53 ммоль) на ледяной бане и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию промывали HCl (0,5 М), водным NaHCO3 и водным NaCl. Органическую фазу собирали, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (1,3 г, выход 74%) в виде желтого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки в следующей реакции.
Стадия В. №((Щ2К)-2-Аминоциклогексил)акриламид. К раствору трет-бутил ((1R,2S)-2акриламидоциклогексил)карбамата (промежуточное соединение 38) в МеОН (2 мл) добавляли HCl (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (72 мг), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H16N2O, 168,24; m/z по результатам анализа: 169,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41: N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)акриламид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 36, с применением трет-бутил ((1R,2R)-2-аминоциклогексил)карбамата на стадии А.
Промежуточное соединение 42: 2-((3-(4-амино-3-метилфенокси)бензил)окси)бензонитрил.
Стадия А. 3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)бензальдегид. К смеси 3-гидроксибензальдегида (24,4 г, 200 ммоль) в DCM (500 мл) добавляли Et3N (30,3 г, 300 ммоль) и TBSCl (33,1 г, 220 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию диспергировали между DCM и насыщенным вод. раствором NH4Cl. Органический слой собирали, конденсировали и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (РЕ/ЕА) с получением указанного в названии соединения (47,3 г, выход 100%).
- 51 035168
Стадия В. 3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метанол. К смеси 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бензальдегида (47,3 г, 200 ммоль) в МеОН (30 мл), охлажденной до 0°С, добавляли частями NaBH4 (3,78 г, 100 ммоль). После завершения добавления реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли летучие вещества под вакуумом. Добавляли воду и EtOAc к остатку, отделяли органический слой, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением целевого продукта в виде желтого масла, который применяли в дальнейшем на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. 2-((3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)бензил)окси)бензонитрил. К смеси (3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)метанола (13,94 г, 60 ммоль) в THF (200 мл) последовательно добавляли 2гидроксибензонитрил (8,58 г, 72 ммоль), Ph3P (18,88 г, 72 ммоль) и по каплям DIAD (14,56 г, 72 ммоль) при комнатной температуре и реакцию перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный NH4Cl и EtOAc, отделяли органический слой, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали, конденсировали и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии(РЕ/ЕА) с получением указанного в названии соединения (17,0 г, выход 83%).
Стадия D. 2-((3-Гидроксибензил)окси)бензонитрил. К смеси 2-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бензил)окси)бензонитрила (17,0 г, 50 ммоль) в THF (250 мл) добавляли 1 М раствор TBAF (60 мл, 60 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и EtOAc, отделяли органический слой, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали, конденсировали и очищали с помощью колоночной флешхроматографии (MeOH/DCM) с получением указанного в названии соединения (11,3 г, выход 100%).
Стадия Е. 2-((3-(3-метил-4-нитрофенокси)бензил)окси)бензонитрил. Смесь 2-((3-гидроксибензил)окси)бензонитрила (11,3 г, 50 ммоль), 4-фтор-2-метил-1-нитробензола (7,8 г, 50 ммоль), K2CO3 (13,8 г, 100 ммоль) в 200 мл DMSO перемешивали в атмосфере N2 при 150°С в течение 4 ч. Смесь конденсировали и очищали методом флеш-хроматографии на колонке (РЕ/ЕА) для получения указанного в заголовке соединения (15,1 г, 84%).
Стадия F. 2-((3-(4-амино-3-метилфенокси)бензил)окси)бензонитрил. К смеси 2-((3-(3-метил-4нитрофенокси)бензил)окси)бензонитрила (15,1 г, 42 ммоль) в EtOH (420 мл) и воды (140 мл) последовательно добавляли NH4Cl (11,2 г, 210 ммоль), железо (9,38 г, 168 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли DCM (500 мл) и водой (200 мл), собирали органический слой, конденсировали и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (МеОН/вода) с получением указанного в названии соединения (13,9 г, выход 100%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H18N2O2, 330,14; m/z по результатам анализа: 331,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 43: метил (5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксилат.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадии С-Е, с применением 2-((3-(4-амино-3-метилфенокси)бензил)окси)бензонитрила (промежуточное соединение 42) вместо 2-метил-4-феноксианилина на стадии С.
Промежуточное соединение 44: (Е)-2-циано-3-циклопропилакриловая кислота.
О
В 50-мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, в атмосфере N2 добавляли цианоуксусную кислоту (1,70 г, 20 ммоль), циклопропанкарбальдегид (1,40 г, 20 ммоль), ацетат аммония (60 мг, 0,8 ммоль) и толуол (20 мл) и нагревали на песочной бане, установленной при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением указанного в названии соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2,02 г, 73% выход).
Промежуточное соединение 45: №[(^,3Я)-3-аминоциклопентил]проп-2-енамид.
- 52 035168
К охлажденному (-20°С) раствору трет-бутил-((1К,38)-3-аминоциклопентил)карбамата (235,7 мг, 1,17 ммоль) и TEA (0,245 мл, 1,76 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям акрилоилхлорид (0,12 мл, 1,41 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. и в тот же сосуд добавляли 2 мл TFA. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 2 М NH3/MeOH (5 мл). Неочищенную реакционную смесь растворяли в DCM (5 мл) и пропускали через набивку из силикагеля. Указанное в названии соединение использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 46: №[(1К,2Я)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 36, с применением трет-бутил-((1К,2Я)-2-аминоциклопентил)карбамата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (s, 1Н), 6,27 (dd, J=17,1, 1,6 Гц, 1Н), 6,11 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 5,61 (dd, J=10,3, 1,6 Гц, 1Н), 5,25-4,96 (m, 1H), 4,36-4,20 (m, 1H), 3,95-3,72 (m, 1H), 2,50-2,32 (m, 1H), 2,13 (s, 1H), 1,98-1,62 (m, 5H).
Пример 1. №((18,48)-4-Акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-311-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. №((18,48)-4-Аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; В круглодонную колбу добавляли 5-(*8)-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 1, включая способ 1 хирального разделения с получением ’^S-атропоизомера, 42 мг, 0,10 ммоль), трет-бутил-((18,48)-4-аминоциклогексил)карбамат (промежуточное соединение 35, 32 мг, 0,15 ммоль), триэтиламин (20 мг, 0,2 0 ммоль), HATU (57 мг, 0,15 ммоль) и DMF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Промежуточное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии. Промежуточное соединение растворяли в МеОН (15 мл) и добавляли насыщенный водный HCl (5 мл). Полученную в результате смесь концентрировали досуха. Остаток диспергировали между DCM и 10% водным NH3. Органический слой собирали и концентрировали досуха для получения заявленного соединения (51,4 мг, выход 100%), которое затем применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. N-((18,48)-4-Акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору N-((1S, 48)-4-аминоциклогексил)5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (51,4 мг, 0,100 ммоль) и триэтиламина (20 мг, 0,20 ммоль) в DCM (15 мл) по каплям добавляли проп-2еноилхлорид (9,0 мг, 0,10 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 5 мин. Реакцию диспергировали между DCM и водой, органический слой собирали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (25 мг, выход 42%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567, 66; m/z по результатам анализа: 568,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ 10,15 (br, 1Н), 8,35-8,21 (m, 1H), 8,18-7,85 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,986,92 (m, 1H), 6,37-6,25 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 5,98-5,84 (m, 1H), 5,58-5,51 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,76-1,55 (m, 8H).
Пример 2. №((1Я,35)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1 с применением трет-бутил-((^,3Я)-3-аминоциклогексил)карбамата и 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,2 [М+Н]+. 1H ЯМР
- 53 035168 (400 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,127,03 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,25-6,17 (m, 2H), 6,07 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,67-5,60 (m, 1H), 4,04-3,95 (m,
1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 5H), 2,01-1,83 (m, 4H), 1,51-1,43 (m, 1h), 1,24-1,16 (m, 1H).
Пример 3. N-((18,48)-4-Акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонилхлорид. К раствору 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, 500 мг, 1,20 ммоль) в безводном DCM (20 мл) добавляли 2-капли DMF и охлаждали до 0°С. Затем медленно добавляли оксалилдихлорид (760 мг, 6,0 ммоль) и перемешивали его при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния с получением указанного в названии соединения (260 мг), которое применяли на следующей стадии без очистки.
Стадия В. №((18,48)-4№((1Я,28)-3-Аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. - Акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору 5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (372,2 мг, 0,854 ммоль), триметиламина (259 мг, 2,5 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли N-((1S,4S)-4аминоциклогексил)акриламид (252 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем концентрировали под пониженным давлением. Очистка (FCC, SiO2, (МеОН/вода), затем с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) обеспечивала получение указанного в названии соединения (74 мг, 15%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6): δ 8,34-7,88 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,30-7,14 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 1Н), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,38-6,27 (m, 1H), 6,10-6,01 (m, 1H), 5,89-5,65 (m, 1H), 5,56-5,49 (m, 1H), 3,92-3,75 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 177-1,73 (s, 8H).
Пример 4. №((1К,2К)-2-Гидроксициклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и (1К,2Я)-2-аминоциклопентанола. Абсолютную стереохимическую конфигурацию указанного в названии соединения подтверждали посредством рентгенографического анализа после сокристаллизации с белком ВТК. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,40-8,29 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,02-5,98 (m, 1H), 5,86-5,79 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,13-3,98 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 4H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 1H).
Пример 5. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил-((1S,2R)-2-(5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S- 54 035168 атропоизомера) и трет-бутил Х-[(18,2К)-2-аминоциклогексил]карбамата, с удалением защиты HCl/МеОН на следующей стадии.
Стадия В. N-((1 К,28)-2-Аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Смесь трет-бутил-((18,2К)-2-(5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата (644 мг, 1,05 ммоль), концентрированной HCl (3 мл) и МеОН (20 мл) перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Смесь конденсировали при пониженном давлении. Остаток диспергировали между DCM и 10% водным NH3. Органический слой собирали, высушивали и концентрировали под пониженным давлением. Очистка (элюирование с обратной фазой с градиентом МеОН/вода (соотношение: 0-100%) обеспечивала получение указанного в названии соединения (455 мг, 84%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,39-8,30 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1h), 6,52-6,41 (m, 1H), 6,04-5,96 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 3H), 1,55-1,43 (m, 4H).
Пример 6. №((1Я^)-2-Гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 3, стадия В, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 8) и (^,2К)-2-аминоциклопентанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц,
CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1Н), 7,44-7,34 (m, 2Н), 7,33-7,25 (m, 1Н), 7,20-7,13 (m, 1Н), 7,11-7,02 (m, 3Н), 7,00-6,92 (m, 1Н), 6,10-6,03 (m, 1Н), 4,27-4,17 (m, 1Н), 4,17-4,09 (m, 1Н), 2,12 (s, 3Н), 2,05-1,87 (m, 3h), 1,79-1,53 (m, 3H).
Пример 7. N-((1R,2S)-2-(Диметиламино)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадии А-В, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил N[(^,2Е)-2-аминоциклогексил]карбамата на стадии А.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-(Диметиламино)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору №((1Е^)-2-аминоциклогексил)5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (60 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (5 мл) медленно добавляли формальдегид (1 мл). Реакцию перемешивали в течение 10 мин, затем медленно добавляли NaBH4(OAc)3 (64 мг, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили путем добавления NaOH (2 мл) и очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (12 мг) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H31N5O3S, 541,7; m/z по результатам анализа: 542,2 [М+Н]+.
Пример 8. N-((1R,2S)-2-Гидроксициклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 55 035168
Стадия А. 5-(*8)-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбонилхлорид. К смеси 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ’^S-атропоизомера, 50 мг, 0,12 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли оксалилдихлорид (2 мл) и обеспечивали реакцию при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде коричневого твер дого вещества.
Стадия В. Х-((1К,28)-2-Гидроксициклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К смеси (18,2К)-2-аминоциклопентанола (40 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламина (30 мг, 0,30 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 5-(*8)-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорид (50 мг, 0,12 ммоль) и обеспечивали реакцию при к. т. в течение 20 мин. Реакцию гасили путем добавления Н2О (10 мл), экстрагировали DCM, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (18 мг) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,2 [М+Н]+.
Пример 9. №((1К,2К)-2-Гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (1К,2К)-2-аминоциклопентанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 4,18-4,07 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 4H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H).
Пример 10. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
H2N S
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадия АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-N-[(1S,2R)-2-аминоциклогексил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+.
Пример 11. N-((1R,2R)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадия А-В с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и третбутил-N-[(1R,2R)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А.
- 56 035168
Стадия В. Х-((1К,2К)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В с применением Х-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида и ацетилхлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,20 (s, 1H), 8,32-8,23 (m, 1H), 8,18 (br, 1H), 8,03-7,91 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 3H), 6,98-6,89 (m, 1H), 5,99-5,82 (m, 1H), 4,22-3,97 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 1H). Пример 12. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадия АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-Х-[(Ш,2К)-2-аминоциклопентил] карбамата на стадии А. Полученную соль HCl превращали в свободное основание с применением 2 М NaOH с получением указанного в названии соединения (44 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,07 (d, J=3,8, 1Н), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 5,84-5,77 (m, 1H), 4,4-4,31 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 5H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 2H).
Пример 13. N-((1R,4R)-4-Аминоцикслогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил-((1К,4К)-4-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамат. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадия А-В, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-№(4-аминоциклогексил)карбамата.
Стадия В. N-((1R,4R)-4-Аминоцикслогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением трет-бутил-((1К,4К)-4-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата и проп-2-еноилхлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 0,15 (br, 1Н), 8,34-8,23 (m, 1H), 8,15-7,97 (m, 2H), 7,477,39 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,14-7,08 (m,2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,21-6,13 (m, 1H), 6,08-6,02 (m, 1H), 5,96-5,87 (m, 1H), 5,57-5,51 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 2H), 2,03 (s, 3H),
1,89-1,80 (m, 4H), 1,50-1,39 (m, 2H), 1,33-1,24 (m, 2H).
Пример 14. №((1К^)-2-(Диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
N ь \
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 7, стадия В, с применением N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 10). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H31N5O3S, 541,7; m/z по результатам анализа: 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 12,38-12,24
- 57 035168 (m, 1H), 9,70 -9,58 (m, 1H), 8,40-8,32 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,006,98 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,08-5,99 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 1H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,99-2,74 (m, 6H),
2,74-2,65 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 3H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,66-1,45 (m,
3H).
Пример 15. П-((1К,4К)-4-Гидроксициклологексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидpo-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-фенoксифенил)-4-oксo-4,5-дигидpo-3H-1-тиа-3,5,8-тpиазааценафтилен-2-каpбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (1К,4К)-4-аминоциклогексанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O4S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,80 [М+Н]+.
Пример 16. №((^^)-2-Гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-фенoксифенил)-4-oксo-4,5-дигидpo-3H-1-тиа-3,5,8-тpиазааценафтилен-2-каpбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (^^)-4-аминоциклогексанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O4S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,70 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,34-10,21 (m, 1H), 8,38 -8,24 (m, 1H), 8,16-7,89 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,03-5,84 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 3,84-3,74 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,56-1,44 (m, 4H).
Пример 17. N-((1R,2S)-2-(Диметиламинo)циклoпентил)-5-(2-метил-4-фенoксифенил)-4-oксo-4,5дигидpo-3H-1-тиа-3,5,8-тpиазааценафтилен-2-каpбoксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 7 с применением 5-(2-метил-4-фенoксифенил)-4-oксo-4,5-дигидpo-3H-1-тиа-3,5,8-тpиазааценафтилен-2-каpбoнoвoй кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-У-[(^,2К)-2-аминоциклопентил] карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H29N5O3S, 527,6; m/z по результатам анализа: 528,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,21-8,13 (m, 1Н), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 5,95-5,83 (m, 1H), 4,58-4,44 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 6H), 2,14-2,10 (m, 3H), 2,07-1,97 (m, 3H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H).
Пример 18. N-((1R,4R)-4-Метoциклoлoгексил)-5-(2-метил-4-фенoксифенил)-4-oксo-4,5-дигидpo-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-фенoксифенил)-4-oксo-4,5-дигидpo-3H-1-тиа-3,5,8-тpиазааценафтилен-2-каpбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (1И,4К)-4-метоциклогексамина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N4O4S, 528,6; m/z по результатам анализа: 529,2 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, .ДМСО-Й6 и CD3OD): δ 8,24 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 7,067,00 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,94-6,84 (m, 1H), 5,95 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,83-3,68 (m, 1H), 3,22 (s, 3H),
3,12-3,05 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 5H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 2H).
- 58 035168
Пример 19. П-((18,48)-4-((Е)-2-Циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,4S)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил((18,48)-4-аминоциклогексил)карбамата.
Стадия В. П-((18,48)-4-((Е)-2-Циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору (Е)-2циано-3-циклопропилпроп-2-еновой кислоты (27 мг, 0,20 ммоль), HATU (114 мг, 0,300 ммоль) и триэтиламина (40 мг, 0,40 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли П-((18,48)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (также пример 25, 103 мг, 0,200 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (43 мг, выход 33%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C35H32N6O4S, 632,7; m/z по результатам анализа: 633,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 10,17 (br, 1H), 8,40-8,24 (m, 1H), 7,94-7,78 (m, 1Н), 7,76-7,61 (m, 1Н), 7,46-7,40 (m, 2Н), 7,39-7,28 (m, 1Н), 7,21-7,15 (m, 1Н), 7,13-7,03 (m, 3Н), 6,99-6,88 (m, 2Н), 6,04-5,86 (m, 1Н), 3,92-3,81 (m, 1Н), 3,79-3,72 (m, 1Н), 2,04 (s, 3H), 1,85-1,50 (m, 9H), 1,20-1,08 (m, 2H), 0,99-0,81 (m, 2H).
Пример 20. №((^^)-2-Гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
НО
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (^^)-2-аминоциклопентанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 2H), 2,19-2,09 (m, 4H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H).
Пример 21. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-^((1К,2Я)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-диг идро-311-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Стадия А. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадия А-В, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и третбутил-N-[(1R,2R)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2R)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (248 мг, 0,463 ммоль), пара-формальдегида (2 г), молекулярного сита 4А (4 г) в DCM (75 мл) перемешивали при к. т. в атмосфере N2 в течение 16 ч. Смесь фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (19 мг, выход 8%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6;
- 59 035168 m/z по результатам анализа: 514,7 [М+Н]+.
Пример 22. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадия АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-Ы-[(1К,2К)-2-аминоциклопентил] карбамата на стадии A. MS (ESI): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа:
500,1 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, ДМСО-ф и CD3OD): δ 8,05-7,98 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 2H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 5,70-5,65 (m, 1H), 4,04-3,86 (m, 2H), 3,293,22 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 3H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,56-1,47 (m, 1h).
Пример 23. №((^^)-4-Цианамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору №((^^)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 25, 103 мг, 0,200 ммоль) и триэтиламина (40 мг, 0,4 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли BrCN (21 мг, 0,2 0 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (30 мг, выход 28%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O3S, 538,6; m/z по результатам анализа: 539,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-ф): δ 10,22 (br, 1Н), 8,37-8,21 (m, 1Н), 8,15-7,89 (m, 1Н), 7,46-7,40 (m, 2Н), 7,40-7,29 (m, 1Н), 7,20-7,16 (m, 1Н), 7,13-7,09 (m, 2Н), 7,08-7,04 (m, 1Н), 6,99-6,93 (m, 1Н), 6,80-6,70 (m, 1Н), 6,04-5,83 (m, 1Н), 3,87-3,76 (m, 1Н), 3,37-3,35 (m, 1Н), 2,04 (s, 3Н), 1, 75-1, 57 (m, 8Н).
Пример 24. №((^^)-3-(Диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. №((^^)-3-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (1S,3R)циклогексан-1,3-диамина.
Стадия В. №((^^)-3-(Диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 7, стадия В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H31N5O3S, 541,7; m/z по результатам анализа: 542,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,17 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 5,91 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,98-3,89 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,35-1,30 (m, 2H).
Пример 25. №((^^)-4-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 60 035168
Указанное в заголовке соединение получено в примере 19 на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,3 [М+Н]+.
Пример 26. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-№((1К,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 11, стадия В с применением №((1Я,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 11, продукт стадии А) и пропаноилхлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,6 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,20 (s, 1H), 8,39-8,03 (m, 2H), 7,92-7,83 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 6,98-6,91 (m, 1H), 5,98-5,80 (m, 1H), 4,16-4,02 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 5H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2h), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 27. №((1КЯ,2ЕЯ)-2-Гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
НО RS
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 3 с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 8) и (1И5,2Е5)-2-аминоциклогексанола на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O4S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,31 (m, 1Н), 7,44-7,34 (m, 2Н), 7,33-7,25 (m, 1Н), 7,20-7,13 (m, 1Н), 7,11-7,02 (m, 3Н), 7,00-6,92 (m, 1Н), 6,10-6,03 (m, 1Н), 4,06-3,90 (m, 2Н), 2,13 (s, 3Н), 1,87-1,76 (m, 3Н), 1,67-1,59 (m, 3Н), 1,50-1,38 (m, 2Н).
Пример 28. №Циклопентил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и циклопентамина, без удаления защиты HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O3S, 484,6; m/z по результатам анализа: 485,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,45-7,36 (m, 2Н), 7,34-7,27 (m, 1Н), 7,22-7,14 (m, 1Н),
7,12-7,03 (m, 3Н), 7,02-6,92 (m, 1Н), 6,06 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,35-4,26 (m, 1Н), 2,12 (s, 3Н), 2,06-1,98 (m, 2Н), 1,83-1,75 (m, 2Н), 1,67-1,56 (m, 4Н).
Пример 29. №((1К,2К)-2-(Диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 61 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 7, стадия В, с применением N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 22). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H29N5O3S, 527,6; m/z по результатам анализа: 528,0 [М+Н]+.
Пример 30. N-((1r,3s,5R,7S)-3-Гидроксиадамантан-1-ил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (1S,3r,5R,7S)-3-амидоадамантан-1-ола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C32H30N4O4S, 566,7; m/z по результатам анализа: 567,0 [М+Н]+.
Пример 31. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-(2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
HN \
Стадия А. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-(2-оксоциклоклогексил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору №(2-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 36, 800 мг, 1,55 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (988 мг, 2,33 ммоль) и обеспечивали реакцию при к. т. в течение 4 ч, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (500 мг).
Стадия В. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-(2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-М-(2оксоциклогексил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (500 мг, 0,98 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли метиламин (5 мл) и NaBH(OAc)3 (50 0 мг, 0,98 ммоль) и обеспечивали реакцию при к. т. в течение 4 ч. Реакцию гасили путем добавления Н2О (20 мл), экстрагировали DCM, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (200 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H29N5O3S, 527,6; m/z по результатам анализа:
528,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,12-6,05 (m, 1H), 4,72-4,02 (m, 1H), 3,383,01 (m, 1H), 2,77-2,64 (m, 3H), 2,29-2,15 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 3H), 2,04-1,73 (m, 4h), 1,65-1,38 (m, 3H).
Пример 32. N-((1 S,2S)-2-(Диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 7, стадия В с применением N-((1S,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1- 62 035168 тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 41). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для
C29H29N5O3S, 527,6; m/z по результатам анализа: 528,1 [М+Н]+.
Пример 33. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 11, стадии АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-У-[(^,2В)-2-аминоциклопентил] карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа:
556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,55-9,38 (m, 1H), 8,37-8,27 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,197,13 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,01-6,89 (m, 3H), 6,18-6,04 (m, 1H), 6,01-5,93 (m, 1H), 4,20-4,07 (m, 2H),
2,12-2,09 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 4H).
Пример 34. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-У-((1В^)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-311-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 11, стадия АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-У-[(^,2В)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и с применением пропаноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555, 6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29 (d, J=5,0, 1Н), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,04 (d, J=5,3, 1H), 4,44-4,30 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,781,60 (m, 3H), 1,08 (t, J=7,6, 3H).
Пример 35. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-У-((1В^)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-311-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-д;игидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 10, 150 мг, 0,29 ммоль) в DCM добавляли триэтиламин, затем по каплям добавляли пропаноилпропаноат (38 мг, 0,29 ммоль) в DCM и перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флешхроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (55 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H31N5O4S, 569,7; m/z по результатам анализа: 570,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,72-9,60 (m, 1H), 8,45-8,30 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,52-6,31 (m, 1H), 6,26-6,06 (m, 1H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 3H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 3H), 1,62-1,41 (m, 4H), 1,21-1,13 (m, 3H).
Пример 36. N-((1RS,2RS)-2-Гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-311-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 63 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Ы-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (1RS, 2К8)-2-аминоциклогексанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O4S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35-8,26 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,56-3,43 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 4H).
Пример 37. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 11, стадия АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-М-[(^, 2R)-2-аминоциклопентил] карбамата на стадии А и с применением ацетилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,31 (d, J=5, 6, 1Н), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,086,03 (m, 1H), 4,44-4,28 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 3H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 3H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,77-1,59 (m, 3H).
Пример 38. N-((1R,2R)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
H2N R
Стадия А. трет-Бутил-((1R,2R)-2-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамат. Обеспечивали реакцию раствора 5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 8, 980 мг, 2,25 ммоль), трет-бутил-N-[(1R,2R)-2-аминоциклогексил]карбамата (1,0 г, 4,7 ммоль) и триэтиламина (227 мг, 2,2 5 ммоль) в DCM (10 мл) при к. т. в течение 2 ч, затем гасили Н2О (10 мл), экстрагировали DCM, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (1,3 г, выход 94%).
Стадия В. N-((1R,2R)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору трет-бутил-((1R,2R)-2-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата (1,3 г, 2,1 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли концентрированную HCl (2 мл) и перемешивали при к. т. в течение 20 мин. Реакцию гасили путем добавления Н2О (10 мл), экстрагировали DCM, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (800 мг, выход 74%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,16-8,12 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 3Н), 7,00-6,92 (m, 1H), 5,91-5,85 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 5H), 1,85-1,77 (m, 2H),1,55-1,35 (m, 4H).
Пример 39. N-((1S,2R)-2-Гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 64 035168
НО
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 3, стадии АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты и (1К,28)-2-аминоциклопентанола на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1h), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,106,03 (m, 1H), 4,26-4,11 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,05-1,87 (m, 3H), 1,79-1,60 (m, 3H).
Пример 40. №((^^)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 11, стадии АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-N-[(1S,2S)-2-аминоциклопентил] карбамата на стадии А и с применением ацетилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,21 (s, 1Н), 8,29 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,20-8,05 (m, 1Н), 8,03-7,90 (m, 1Н), 7,47-7,38 (m, 2Н), 7,38-7,32 (m, 1Н), 7,217,15 (m, 1Н), 7,12-7,07 (m, 2Н), 7,07-7,02 (m, 1Н), 6,98-6,90 (m, 1Н), 5,93 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,21-3,98 (m, 2Н), 2,03 (s, 3Н), 1,99-1,89 (m, 2Н), 1,75 (s, 3Н), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,59-1,45 (m, 1H), 1,4-1,34 (m, 1H).
Пример 41. №((^^)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
4S H2N
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-N-[(1S,2S)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499, 6; m/z по результатам анализа: 500,1 [М+Н]+.
Пример 42. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-№((^,2К)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида.
Стадия А. №((^,2Я)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадия А-В с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и третбутил-N-[(1R,2S)-2-аминоциклогексил]карбамата на стадии А.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-№((^,2Я)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5- 65 035168 дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору N-((18,2К)-2-аминоциклогексил)5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (120 мг, 0,22 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли пропионовый ангидрид (34 мг, 0,26 ммоль) и DMAP (2,7 мг, 0,022 ммоль). Реакцию перемешивали при к. т. в течение 30 мин, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (81 мг, выход 64%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H31N5O4S, 569,7; m/z по результатам анализа: 570,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,98 (d, J=11,8 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,80-7,64 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 3H), 7,02-6,88 (m, 1H), 5,97 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 2,262,12 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,72-1,60 (m, 4H), 1,58-1,47 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H), 1,03-0,92 (m, 3H).
Пример 43. №((1К,2К)-2-(Диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 38, 100 мг, 0,2 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли формальдегид (1 мл) и NaBH(OAc)3 (200 мг, 0,94 ммоль) и обеспечивали реакцию при к. т. в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления Н2О (10 мл), экстрагировали DCM, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (41 мг, выход 39%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H31N5O3S, 541,7; m/z по результатам анализа:
542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,31-8,27 (m, 1Н), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,207,13 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 4,33-4,17 (m, 1H), 3,44-3,31 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,10-2,06 (m, 3H), 2,05-2,00 (m, 1H),1,98-1,91 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,71-1,51 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 2H).
Пример 44. N-((1S,2R)-2-Ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 11, стадии АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутила на стадии А и с применением ацетилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ 9,98 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,68-7,56 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 1h), 7,14-7,05 (m, 3H), 7,02-6,88 (m, 1H), 5,97 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,17-4,04 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,74-1,59 (m, 4H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,42-1,30 (m, 2H).
Пример 45. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-У-((^^)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, ана- 66 035168 логичным способу примера 5, стадии А-В, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и третбутил-У-[(18,28)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-У-((18,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 42, стадия В. К раствору У-((18,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (100 мг, 0,2 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли пропионовый ангидрид (31 мг, 0,24 ммоль), а затем DMAP. Реакцию перемешивали при к. т. в течение 30 мин, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (68 мг, выход 61%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555, 6; m/z по результатам анализа: 556,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,19 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,20-8,04 (m, 1H), 7,95-7,80 (m, 1H), 7,52-7,25 (m, 3H), 7,25-7,01 (m, 4H), 6,99-6,85 (m, 1H), 5,93 (d, J=5,1 Гц, 1h), 4,303,95 (m, 2H), 2,14-1,79 (m, 7H), 1,70-1,58 (m, 2h), 1,57-1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J=6, 8 Гц, 3Н).
Пример 46. 5-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1S,2S)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадии А-В, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и третбутил-N-[(1S,2S)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((1S,2S)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. В высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере N2, оснащенную обратным холодильником, добавляли N-((1S,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (300 мг, 0,60 ммоль), пара-формальдегид (200 мг, 2,2 ммоль) и активированные молекулярные сита 4А в безводном DCM (50 мл), реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали DCM, органические фазы объединяли и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде слегка желтого твердого вещества (20 мг, выход 6,3%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,44 (s, 1Н), 8,33 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (m, 2Н), 7,34-7,26 (m, 1Н), 7,22-7,13 (m, 1Н), 7,12-7,03 (m, 3Н), 7,02-6,92 (m, 1Н), 6,13-6,01 (m, 1Н), 4,42-4,30 (m, 1Н), 3,56-3,38 (m, 1Н), 2,87-2,74 (m, 3Н), 2,31-2,15 (m, 2Н), 2,132,07 (m, 3Н), 1,97-1,70 (m, 4Н).
Пример 47. №((1К,2К)-2-Ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 3, стадии АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-М-[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]карбамата на стадии А и с применением ацетилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,46-7,34 (m, 2Н), 7,30-7,23 (m, 1Н), 7,19-7,10 (m, 1Н), 7,10-7,01 (m, 3Н), 6,99-6,91 (m, 1Н), 6,05 (d, J=5,5 Гц, 1H), 3,85-3,71 (m, 2Н), 2,14-2,08 (m, 3Н), 2,07-1,98 (m, 1Н), 1,98-1,91 (m, 1Н), 1,86 (s, 3Н), 1,83-1,72 (m, 2Н), 1,48-1,28 (m, 4Н).
Пример 48. №((^,2К)-2-(Диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 67 035168
Стадия А. Н-((18,2К)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 3, стадия В, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 20) и трет-бутил-N[(1К,28)-2-аминоциклопентил]карбамата; с последующим удалением защитной группы с помощью HCl/MeOH.
Стадия В. №((18,2К)-2-(Диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору №((18,2К)-2-аминоциклогексил)5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (150 мг, 0,27 ммоль) и формальдегида (0,5 мл) в МеОН (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)3 (174 мг, 0,819 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 16 ч, концентрировали до сухого вещества и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (40 мг, выход 26%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H31N5O3S, 541,7; m/z по результатам анализа: 542,0 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, ДМСО-66 и CD3OD): δ 8,26-8,20 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,497,35 (m, 2H), 7,31-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 6,97-6,90 (m, 1H), 5,92-5,83 (m, 1H), 4,71-4,57 (m, 1H), 2,85-2,68 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 3H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,751,63 (m, 1H), 1,64-1,38 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 1H).
Пример 49. N-((1S,2R)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-
1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение было получено в примере 48, стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513, 6; m/z по результатам анализа: 514,1 [М+Н]+.
Пример 50. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-№((1 S,2R)-2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2R)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1 тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение представлено в примере 48, продукт стадии А.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((1S,2R)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. В высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере аргона, оснащенную обратным холодильником, добавляли N-((1S,2R)-2-аминоциклогексил)-5(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (100 мг, 0,20 ммоль), пара-формальдегид (53 мг, 0,59 ммоль) и активированные молекулярные сита 4А (100 мг) в безводном DCM (30 мл), реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали DCM. Органические фазы объединяли и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (100 мг, выход 10 0%).
Стадия С. (1R,2S)-N-Метил-2-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)-№метиленциклогексанаминий. Раствор 5-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1S,2R)-2-(метиленамино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2
- 68 035168 карбоксамида (410 мг, 0,78 ммоль) и Pd/C (10% на углероде, 200 мг) в MeOH/EtOAc (1/3, 30 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере Н2 в течение 72 ч, затем охлаждали до к. т., фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (280 мг, выход 66%).
Стадия D. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-Х-((18,2К)-2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор (1К,28)-Х-метил-2-(5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)-N-метиленциклогексанаминия (280 мг, 0,52 ммоль) в 6,0 М HCl/MeOH (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (162 мг, выход 59,3%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H29N5O3S, 527,6; m/z по результатам анализа: 528,1 [М+Н]+.
Пример 51. №((^,2К)-2-(Диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-N[(1В^)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,58; m/z по результатам анализа: 500,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,08 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,81 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 5H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H).
Стадия B. №((^,2В)-2-(Диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору №((^,2В)-2-аминоциклопентил)5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (150 мг, 0,30 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли формальдегид (98 мг, 3,3 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 10 мин., затем добавляли NaBH(OAc)3 (318 мг, 1,50 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение ночи. рН раствора довели до рН >7, используя 2 М водный NaOH. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии препаративным TLC с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (56 г, выход 35%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H29N5O3S, 527,6; m/z по результатам анализа: 528,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400
МГц, CD3OD): δ 8,25 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,04-5,95 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 1H), 2,76-2,60 (m, 1H), 2,53-2,33 (m, 6H), 2,151,99 (m, 5H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H).
Пример 52. 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-У-((1В,2В)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил-((1R,2R)-2-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамат Обеспечивали реакцию раствора 5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 8, 980 мг, 2,25 ммоль), трет-бутил-У-[(1В,2В)-2-аминоциклогексил]карбамата (1,0 г, 4,7 ммоль) и триэтиламина (227 мг, 2,25 ммоль) в DCM (10 мл) при к. т. в течение 2 ч. Затем реакцию гасили Н2О (10 мл), экстрагировали DCM, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (1,3 г, выход 94%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C33H35N5O5S, - 613,73; m/z по результатам анализа: 614,1 [М+Н]+.
Стадия В. N-((1R,2R)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1- 69 035168 тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору трет-бутил-((1К,2Я)-2-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата (1,3 г, 2,1 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли концентрированную HCl (2 мл) и обеспечивали реакцию при к. т. в течение 20 мин. Реакцию гасили путем добавления Н2О (10 мл), экстрагировали DCM, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (800 мг, выход 73,5%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,61; m/z по результатам анализа: 514,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,16-8,12 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 3Н), 7,00-6,92 (m, 1H), 5,91-5,85 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 5H), 1,85-1,77 (m, 2H),1,55-1,35 (m, 4H).
Стадия С. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-№((1К,2К)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору №((1К,2К)-2-аминоциклогексил)5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (150 мг, 0,29 ммоль) и триэтиаламин (50 мг, 0,50 ммол) в DCM (5 мл) добавляли пропаноила пропаноат (38 мг, 0,29 ммоль) и обеспечивали реакцию при к. т. в течение 20 мин. Реакцию гасили путем добавления Н2О (10 мл), экстрагировали DCM, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (108 мг, выход 65,0%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H31N5O4S, 569,7; m/z по результатам анализа: 570,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,45-7,34 (m, 2Н), 7,31-7,24 (m, 1Н), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 7,00-6,90 (m, 1H), 6,05 (d, J=5,5 Гц, 1H), 3,87-3,74 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 5H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,50-1,29 (m, 4H), 1,06-0,96 (m, 3H).
Пример 53. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение представляет собой продукт стадии А, пример 51. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,1 [М+Н^.^ ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,08 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,81 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 5H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H).
Пример 54. №((^^)-2-Формамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-N[(^^)-2-аминоциклогексил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,61; m/z по результатам анализа: 514.1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): аδ 8,37-8,28 (m, 1H), 7,467,35 (m, 2Н), 7,32-7,23 (m, 1Н), 7,21-7,12 (m, 1Н), 7,13-7,02 (m, 3Н), 7,01-6,93 (m, 1Н), 6,11-6,02(m, 1Н), 4,07-3,97 (m, 1Н), 3,16-3,03 (m, 1Н), 2,17-2,12 (m, 1Н), 2,11-2,04 (m, 3Н), 2,02-1,95 (m, 1Н), 1,91-1,80 (m, 2Н), 1,64-1,47 (m, 2Н), 1,46-1,35 (m, 2Н).
Стадия В. N-((1S,2S)-2-Формамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору №((^^)-2-аминоциклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 58, 13С мг, 0,2 5 ммоль) и DMAP (10 мг, 0,082 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли пропаноилпропаноат (33 мг, 0,25 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 1 ч, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (63 мг, выход 46%) и 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-М-((^^)-2пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 60).
- 70 035168
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542.2 [М+Н]+. 1Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,20 (s, 1H), 8,42-8,26 (m, 1H), 8,14-7,87(m, 3H), 7,52-7,33 (m, 3H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,17-7,05 (m, 3H), 7,04-6,92 (m, 1h), 6,05-5,89 (m, 1H), 3,94-3,66 (m, 2H), 2,07 (s, 3h), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,56-1,40 (m, 1H), l,31-l,21(m, 3H).
Пример 55. №((Ш^)-2-Ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 11, стадия АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-N-[(1S,2S)-2-аминоциклогексил] карбамата на стадии А и с применением ацетилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555, 6; m/z по результатам анализа: 556,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 10,17 (s, 1Н), 8,40-8,20 (m, 1Н), 8,05-7,78 (m, 2Н), 7,48-7,31 (m, 3Н), 7,27-7,05 (m, 4Н), 7,04-6,91 (m, 1Н), 6,04-5,85 (m, 1Н), 3,75-3,65 (m, 2Н), 2,06 (s, 3Н), 1,90-1,79 (m, 2Н), 1,76 (s, 3Н), 1,72-1,63 (m, 2Н), l,48-l,40(m, 1Н), 1,31-1,23 (m, 3Н).
Пример 56. №((Ш^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. №((Ш^)-2-Аминоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *К-атропоизомера) и трет-бутил N[(Ш^)-2-аминоциклопентил]карбамата.
Стадия В. №((Ш^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553, 6; m/z по результатам анализа: 554,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,38-8,23 (m, 1Н), 7,46-7,35 (m, 2Н), 7,33-7,25 (m, 1Н), 7,23-7,12 (m, 1Н), 7,12-7,02 (m, 3Н), 6,99-6,94 (m, 1Н), 6,286,17 (m, 2Н), 6,09-6,00 (m, 1Н), 5,67-5,54 (m, 1Н), 4,31-4,18 (m, 2Н), 2,23-2,07 (m, 5Н), 1,88-1,76 (m, 2Н), 1,72-1,55 (m, 2Н).
Пример 57. №((Ш,2К)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 11, стадия В, с применением №((Ш,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида, пример 51, продукт стадии А и ацетилхлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,45-7,34 (m, 2Н), 7,33-7,24 (m, 1Н), 7,21-7,12 (m, 1Н), 7,12-7,02 (m, 3Н), 7,02-6,92 (m, 1Н), 6,04 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 4,45-4,30 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,90-1,84 (m, 1h), 1,78-1,56 (m, 3H).
Пример 58. №((Ш^)-2-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н- 71 035168
1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение представляет собой продукт стадии А, пример 54. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): аб 8,37-8,28 (m, 1Н), 7,46-7,35 (m, 2Н), 7,32-7,23 (m, 1Н), 7,21-7,12 (m, 1Н), 7,13-7,02 (m, 3Н), 7,01-6,93 (m, 1Н), 6, 11-6, 02 (m, 1Н), 4,07-3,97 (m, 1Н), 3,16-3,03 (m, 1Н), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 3H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 2H).
Пример 59. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-М-((^,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 11, стадия В, с применением N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида, пример 51, продукт стадии А и ацетилхлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) d 8,30 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,05 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 4,43-4,30 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,76-1,58 (m, 3H), 1,08 (t, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 60. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-№((^^)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору №((^^)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 58, 130 мг, 0,25 ммоль) и DMAP (10 мг, 0,082 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли пропаноилпропаноат (33 мг, 0,25 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 1 ч, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (36 мг, выход 25%) и N-((1S,2S)-
2-формамидоциклогексил)5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 54). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H31N5O4S, 569,7; m/z по результатам анализа: 570,2 [М+Н]+.
Пример 61. №((1К,2К)-2-Гидроксициклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадии АВ, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ) и (1К,2К)-2-аминоциклопентанол на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33-8,25 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,06-6,00 (m, 1H), 4,19-4,06 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H).
Пример 62. N-((1S,2S)-2-(Диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-ди- 72 035168 гидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((1S,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 58, 63 мг, 0,12 ммоль) и формальдегида (0,3 мл) в МеОН (5 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (78 мг, 0,37 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 1 ч, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (45 мг, выход 63%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H31N5O3S, 541,7; m/z по результатам анализа: 542,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,48 (s, 1H), 8,40-8,24 (m, 1H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1h), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 3H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,13-6,01 (m, 1H), 4,31-4,17 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,89-2,76 (m, 6H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,12-2,06(m, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 2H).
Пример 63. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-У-(4-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Стадия А. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-У-(4-оксоциклоклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор №((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 15, 150 мг, 0,30 ммоль) и (1,1-диацетокси-3-оксо-изобензофуран-1-ил)ацетата (250 мг, 0,60 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при к. т. в течение 16 ч. К смеси добавляли воду и DCM и фильтровали. Органический слой собирали, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (138 г, выход 90,0%).
Стадия В. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-У-(4-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-У-(4оксоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (154 мг, 0,301 ммоль) и метиламина в МеОН (0,5 мл) в DCM (5 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (200 мг, 0,94 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 16 ч. К смеси добавляли 1 М водный раствор NH3 и DCM. Органический слой собирали, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем при помощи препаративного TLC с получением указанного в названии соединения (36 мг, выход 22%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H29N5O3S, 527,6; m/z по результатам анализа: 528,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, смесь CD3OD и DMSO-d6): δ 8,09-8,03 (m, 1Н), 7,39-7,31 (m, 2Н), 7,16-7,08 (m, 2Н), 7,07-7,01 (m, 2Н), 7,00-6,96 (m, 1Н), 6,91-6,86 (m, 1Н), 5,75-5,67 (m, 1Н), 3,74-3,66 (m, 1Н), 2,78-2,66 (m, 1Н), 2,45 (s, 3Н), 2,04-1,94 (m, 7Н), 1,43-1,24 (m, 4Н).
Пример 64. №((^^)-4-Ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору №((^^)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 25, 150 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламина (340 мг, 0,90 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (30 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (103 мг, выход 62,0%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 553,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-d,,): δ 10,17 (br, 1Н), 8,37-8,24 (m, 1Н), 7,96-7,82 (m, 1Н), 7,69-7,58 (m, 1Н), 7,497,39 (m, 2Н), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 3H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,02-5,89 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 1H), 3,72-3,60 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,64-1,48 (m, 4H).
Пример 65. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-№((^^)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5
- 73 035168 дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((1S,4S)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 25, 154 мг, 0,300 ммоль) и триэтиламина (342 мг, 0,900 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пропаноилпропаноат (28 мг, 0,21 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (76 мг, выход 44%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H31N5O4S, 569,7; m/z по результатам анализа: 570,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, смесь CD3OD и DMSO-d6): δ 8,33-8,20 (m, 1H), 7,59-7,46 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 3H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,02-5,85 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,71-1,50 (m, 8H), 0,99 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 66. №((^^)-4-(Диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((1S,4S)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 25, 150 мг, 0,30 ммоль), формальдегида (37% в воде) в DCM добавляли №БН(ОАс)3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли 1 М водный раствор NH3 и DCM. Органический слой собирали, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем при помощи препаративного TLC с получением указанного в названии соединения (100 г, выход 61%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H31N5O3S, 541,7; m/z по результатам анализа: 542,3 [М+Н]+'
Пример 67. N-((1R,2R)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил N[(1 R,2R)-2-аминоциклопентил] карбамата.
Стадия В. N-((1R,2R)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (28,5 мг, 0,0570 ммоль) и триэтиламина (65 мг, 0,17 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (5,8 мг, 0,57 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (25 мг, выход 81%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОМ6): δ 10,21 (br, 1Н), 8,357,99 (m, 2Н), 7,98-7,93 (m, 1Н), 7,45-7,40 (m, 2Н), 7,38-7,27 (m, 1Н), 7,20-7,16 (m, 1Н), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,98-5,80 (m, 1H), 4,17-4,01 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2h), 1,77 (s, 3H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H).
Пример 68. N-((1S,3R)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 74 035168
Стадия А. Х-((18,3К)-3-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1 с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-У-[(1К,38)-
3-аминоциклопентил] карбамата на стадии А,
Стадия В. Х-((18,3Я)-3-Атриазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O48, 553, 6; m/z по результатам анализа: 554,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-dg): δ 10,2110,10 (m, 1Н), 8,34-8,28 (m, 1Н), 8,27-8,11 (m, 2Н), 7,46-7,40 (m, 2Н), 7,39-7,32 (m, 1h), 7,21-7,16 (m, 1Н),
7,13-7,08 (m, 2Н), 7,08-7,05 (m, 1Н), 6,99-6,93 (m, 1Н), 6,26-6,16 (m, 1Н), 6,12-6,04 (m, 1Н), 6,00-5,89 (m, 1Н), 5,59-5,52 (m, 1Н), 4,26-4,15 (m, 1Н), 4,08-3,99 (m, 1Н), 2,31-2,23 (m, 1Н), 2,05 (s, 3н), 1,95-1,85 (m, 2Н), 1,77-1,66 (m, 1Н), 1,64-1,47 (m, 2Н).
Пример 69. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-У-((18,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((18,3Я)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 68, продукт стадии А, 150 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламина (91 мг, 0,90 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пропаноилпропаноат (39 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флешхроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (140 мг, выход 83%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O48, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО^6): δ 10,14 (br, 1Н), 8,34-8,16 (m, 2Н), 7,84-7,77 (m, 1Н), 7,45-7,40 (m, 2Н), 7,37-7,31 (m, 1Н), 7,21-7,16 (m, 1Н), 7,13-7,08 (m, 2Н), 7,08-7,05 (m, 1Н), 6,98-6,93 (m, 1Н), 5,98-5,86 (m, 1Н), 4,24-4,12 (m, 1Н), 4,01-3,90 (m, 1Н), 2,26-2,17 (m, 1Н), 2,09-2,01 (m, 5Н), 1,94-1,78 (m, 2Н), 1,74-1,63 (m, 1Н), 1,61-1,42 (m, 2н), 0,97 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 70. №((18,3К)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((18,3Я)-3-аминоциклопентила)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 68, продукт стадии А, 150 мг, 0,3 0 ммоль) и триэтиламина (91 мг, 0,90 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (30 мг, 0,29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флешхроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (130 мг, выход 32%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O48, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО^6): δ 10,14 (s, 1Н), 8,34-8,28 (m, 1Н), 8,22-8,12 (m, 1Н), 7,937,86 (m, 1Н), 7,46-7,40 (m, 2Н), 7,38-7,33 (m, 1Н), 7,21-7,16 (m, 1Н), 7,14-7,09 (m, 2Н), 7,09-7,05 (m, 1Н), 6,99-6,94 (m, 1Н), 5,99-5,92 (m, 1Н), 4,25-4,13 (m, 1Н), 4,00-3,88 (m, 1Н), 2,25-2,17 (m, 1Н), 2,05 (s, 3Н), 1,92-1,81 (m, 2Н), 1,79 (s, 3Н), 1,72-1,64 (m, 1Н), 1,59-1,43 (m, 2Н).
Пример 71. №((18,3К)-3-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-
4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 75 035168
К раствору Х-((18,3К)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 68, продукт стадии А, 150 мг, 0,30 ммоль), HATU (137 мг, 0,360 ммоль) и триэтиламин (91 мг, 0,90 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 2-(диметиламино)уксусную кислоту (37 мг, 0,36 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (70 мг, выход 39%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, смесь CD3OD и .ДМСО-ф): δ 8,28-8,21 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 5,97-5,89 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H).
Пример 72. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-№((^,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4оксо-4,5 -дигидро-3 H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутилметил (2-(((1S,3R)-3-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамата. К раствору NBoc-N-метилглицина (0,14 г, 0,7 4 ммоль), HATU (0,274 г, 0,720 ммоль) и триэтиламина (0,182 г, 1.80 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли №((^,3В)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (пример 68, продукт стадии А, 0,30 г, 0,60 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (3 62 мг, выход 90,0%).
Стадия В. .5-(2-Метил-4-феноксифенил)-№((^,3В)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4оксо-4,5 -дигидро-3 H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор трет-бутилметил(2(((1S,3R)-3-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (362 мг, 0,54 0 ммоль), концентрированной HCl (1,0 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали в течение 5 мин при к. т. и затем концентрировали досуха. Остаток диспергировали между 1 М водным раствором NH4OH и DCM. Органические слои объединяли и концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (267 мг, выход 82%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD^D/^^^): δ 8,21-8,14 (m, 1Н), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,38-3,27 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,59-1,51 (m, 1H).
Пример 73. №((^,3В)-3-(Диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((1S,3R)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 68, продукт стадии А, 150 мг, 0,30 ммоль) и формальдегида (37% в воде, 1,0 мл) в DCM (10 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (318 мг, 1,50 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. К смеси добавляли 1 М водный NH3 и DCM. Органический слой собирали, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем при помощи препаративного TLC с получением указанного в названии соединения (109 мг, выход 67,0%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H29N5O3S, 527,6; m/z по результатам анализа: 528,2
- 76 035168 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6/СП3ОП): δ 8,23-8,17 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H),
7,15-7,08 (m, 1H), 7,07-6,98 (m, 2H), 7,00 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 5,91-5,85 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H),
1,56-1,48 (m, 1H).
Пример 74. П-((18,3К)-3-Гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (1Я,38)-3-аминоциклопентанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-ds): δ 10,15 (s, 1H), 8,35-8,25 (m, 1H), 8,11-7,97 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,217,15 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 5,98-5,91 (m, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H),
4,13-4,05 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 2H).
Пример 75. №((Щ,3Я)-3-(2-Аминоацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил (2-(((1R, 3S)-3-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамата. К раствору N((1S,3R)-3-аминоциклопентила)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 68, продукт стадии А, 0,15 г, 0,30 ммоль) и N-Вос-глицина (0.037 г, 0,21 ммоль), HATU (0,137 г, 0,360 ммоль) и триэтиламина (0,091 г, 0,91 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (177 мг, выход 90,0%).
Стадия В. N-((1S,3R)-3-(2-Аминоацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3 H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор трет-бутил (2-((( 1R,3 S)-3 -(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (177 мг, 0,270 ммоль), концентрированной HCl (1 мл) и МеОН (5 мл) концентрировали досуха. Остаток диспергировали между 1 М водным NH4OH и DCM. Органический слой собирали и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем при помощи препаративного TLC с получением указанного в названии соединения (130 мг, выход 85%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, смесь CD3OD и .ДМСО-ds): δ 8,24-8,16 (m, 1Н), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 1h), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,92-5,83 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,473,34 (m, 2H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1h), 1,591,50 (m, 1H).
Пример 76. N-((1S,3R)-3-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-Ы-[(Щ^)-3-аминоциклопентил] карбама- 77 035168 та. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499, 6; m/z по результатам анализа: 500,3 [М+Н]+. 1H
ЯМР (400 МГц, смесь CD3OD и .ДМСО-06): δ 8,06-8,03 (m, 1Н), 7,37-7,32 (m, 2Н), 7,15-7,07 (m, 2Н), 7,057,01 (m, 2Н), 6,99-6,96 (m, 1Н), 6,90-6,86 (m, 1Н), 5,73-5,69 (m, 1Н), 4,23-4,20 (m, 1Н), 3,52-3,42 (m, 1Н),
2,43-2,34 (m, 1Н), 2,00 (s, 3Н), 1,97-1,88 (m, 2Н), 1,87-1,79 (m, 1Н), 1,76-1,68 (m, 1Н), 1,62-1,53 (m, 1Н).
Пример 77. N-((1 S,4S)-4-((E)-4-(Диметиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ((Е)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)карбамата. К раствору (E)-4-(трет-бутоксикарбониламино)бут-2-еновой кислоты (промежуточное соединение 34, 150 мг, 0,75 ммоль), HATU (190 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламина (101 мг, 1,00 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N((1 S,4S)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (пример 25, 154 мг, 0,300 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (30 мг, выход 14%).
Стадия В. №((^^)-4-((Е)-4-Аминобут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору трет-бутил-((В)-4(((1S,4S)-4-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)карбамата (56 мг, 0,080 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли концентрированный водный раствор HCl (0,2 мл). Смесь концентрировали досуха и подвергали очистке при помощи препаративного TLC с получением заявляемого соединения (48 мг, выход 99%).
Стадия.С. N-((1S,4S)-4-((Е)-4-(Диметиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору N-((1 S,4S)-4((E)-4-аминобут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида (32 мг, 0054 ммоль) и формальдегида (37% в воде, 1,0 мл) в DCM (10 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (200 мн, 0,94 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли 1 М водный NH4OH и DCM. Органический слой собирали, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем при помощи препаративного TLC с получением указанного в названии соединения (15 мг, выход 43%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C34H36N6O4S, 624,8; m/z по результатам анализа: 625,3 [М+Н]+.
Пример 78. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-№-((1 S,4S)-4-((Е)-4-(метиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил метил ((Е)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)карбамат. Раствор N-((1S,4S)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 25, 100 мг, 0,20 ммоль), (Е)-4-(трет-бутоксикарбониламино)бут-2-еновой кислоты (промежуточное соединение 34, 43 мг, 0,20 ммоль), HATU (114 мг, 0,300 ммоль) и триэтиламина (40 мг, 0,40 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (71 мг, выход 50%).
Стадия В. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-№-((1 S,4S)-4-((Е)-4-(метиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору трет-бутил метил ((Е)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)карбамата (71 мг, 0,10 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли концентрированный водный раствор HCl (0,5 мл). Смесь концентрировали досуха и остаток диспергировали между DCM и 10% водным NH4OH. Органический слой собирали, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем при помощи препаративного TLC с получением указанного в названии соединения (22 мг, выход 35%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C33H34N6O4S, 610,7; m/z по результатам анализа: 611,3 [М+Н]+.
- 78 035168
Пример 79. №((18,48)-4-((Е)-4-Аминобут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение представляет собой продукт стадии В, пример 77. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C32H32N6O4S, 596,7; m/z по результатам анализа: 597,3 [М+Н]+.
Пример 80. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-У-((^)-3-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. (S)-5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-(3-оксилопентил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор №((^,3К)-3-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 74, 250 мг, 0,50 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (424 мг, 1,00 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду и DCM к смеси и затем ее фильтровали. Органический слой собирали, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (249 мг, выход 100%).
Стадия В. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-У-((^)-3-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору ^)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-У(3-оксоциклопентил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (249 мг, 0,499 ммоль) и метиламина в (1,0 мл) в DCM (8 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (318 мг, 1,50 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 6 ч. Смесь диспергировали между DCM и водой. Органический слой собирали, концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем при помощи препаративного TLC с получением указанного в названии соединения (20 мг, выход 8%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513, 6; m/z по результатам анализа: 514,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, смесь CD3OD и .ДМСО-06): δ 8,09-8,03 (m, 1Н), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,54-1,46 (m, 1H).
Пример 81. N-Циклопентил-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Проводили хиральную очистку в отношении №циклопентил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 28; 794 мг) посредством хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) с получением указанного в названии соединения (в виде ^S-атропоизомера; 67 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O3S, 484,6; m/z по результатам анализа: 484,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,47-7,33 (m, 2H), 7,23-6,88 (m, 6H), 6,01 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,71 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,36 (q, J=7,1 Гц, 1H), 2,18-2,02 (m, 5H), 1,81-1,59 (m, 4H), 1,51 (ddq, J=13,5,8, 6, 6, 7 Гц, 2Н).
Пример 82. N-Циклопентил-5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 79 035168
Проводили хиральную очистку в отношении П-циклопентил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 28; 794 мг) посредством хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 30% МеОН) с получением указанного в названии соединения (в виде *R-атропоизомера; 67 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O3S, 484,6; m/z по результатам анализа: 484,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.25-6.91 (m, 6H), 6.00 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 5.79 (d, J=l. 0 Гц, 1Н), 4.36 (h, J=l. 1 Гц, 1H), 2.17-2.02 (m, 5H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.62-1.40 (m, 2H).
Пример 83. N-((1S,4S)-4-Гидроксициклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Проводили хиральную очистку в отношении №циклопентил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 16; 843 мг) посредством хиральной СКЖХ (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 55% СО2, 45% МеОН) с получением указанного в названии соединения (в виде *S-атропоизомера; 37 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O4S, 514,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,44 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,27-6,91 (m, 7H), 6,01 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,67 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,14-3,93 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,84-1,66 (m, 8H).
Пример 84. N-((1S,4S)-4-Гидроксициклогексил)-5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3 H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Проводили хиральную очистку в отношении №циклопентил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 16; 843 мг) посредством хиральной СКЖХ (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 55% СО2, 45% МеОН) с получением указанного в названии соединения (в виде *R-атропоизомера; 35 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O4S, 514,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+.
Пример 85. N-((1R,4R)-4-Гидроксилогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценаф тилен-2 -кар боксамид.
Проводили хиральную очистку в отношении N-((1R,4R)-4-метоксициклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 15; 843 мг) посредством хиральной СКЖХ (неподвижная фаза: CHIRALCEL OD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% EtOH) с получением указанного в названии соединения (в виде *S-атропоизомера; 18 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O4S, 514,6; m/z по результатам анализа: 514,2
- 80 035168 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,47 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,21-7,07 (m,
4H), 7,07-6,91 (m, 2H), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,38 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,76-3,59 (m, 1H),
2,20-2,00 (m, 7H), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 1H).
Пример 86. К-((1К,4К)-4-Гидроксициклологексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
.ОН
Проводили хиральную очистку в отношении Х-((1Н,4К)-4-метоксициклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 15; 843 мг) посредством хиральной СКЖХ (неподвижная фаза: CHIRALCEL OD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% EtOH) с получением указанного в названии соединения (в виде *R-атропоизомера; 18 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O4S, 514,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,47 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,50-7,35 (m, 2H), 7,23-7,07 (m, 4H), 7,06-6,90 (m, 2H), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,37 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,02-3,85 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 1H),
2,14-2,02 (m, 7H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 1H).
Пример 87. 5-(*S)-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-((1 S,3R)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1 S,3R)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5 с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-N-[(1R,3S)-3аминоциклопентил]карбамата на стадии А.
Стадия В. 5-(*S)-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-((1 S,3R)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору N-((1S,3R)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (90 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламина (57 мг, 0,56 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли пропаноилпропаноат (24 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (53 мг, выход 51%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-dg): δ 10,15 (s, 1Н), 8,33-8,26 (m, 1Н), 8,25-8,12 (m, 1Н), 7,86-7,78 (m, 1Н), 7,46-7,39 (m, 2Н), 7,38-7,29 (m, 1Н), 7,20-7,15 (m, 1Н), 7,127,08 (m, 2Н), 7,08-7,04 (m, 1Н), 6,98-6,93 (m, 1Н), 5,98-5,89 (m, 1Н), 4,23-4,12 (m, 1Н), 4,00-3,88 (m, 1Н), 2,26-2,17 (m, 1Н), 2,08-2,01 (m, 5Н), 1,91-1,78 (m, 2Н), 1,73-1,62 (m, 1Н), 1,58-1,41 (m, 2Н), 0,97 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 88. N-((1 S,3R)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((1 S,3R)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 87, продукт стадии А, 90 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламина (57 мг, 0,56 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (24 мг, 0,24
- 81 035168 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (53 мг, выход 53%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-de): δ 10,16 (s, 1Н), 8,37-8,12 (m, 2Н), 7,95-7,87 (m, 1Н), 7,45-7,39 (m, 2Н), 7,36-7,29 (m, 1Н), 7,20-7,15 (m, 1Н), 7,12-7,08 (m, 2Н), 7,08-7,05 (m, 1Н), 6,98-6,93 (m, 1Н), 5,97-5,87 (m, 1Н), 4,24-4,12 (m, 1Н), 3,99-3,90 (m, 1Н), 2,25-2,17 (m, 1Н), 2,03 (s, 3Н), 1,91-1,80 (m, 2Н), 1,78 (s, 3H), 1,72-1,62 (m, 1Н), 1,60-1,50 (m, 1Н), 1,49-1,40 (m, 1Н).
Пример 89. N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. №((Щ^)-Л-((*Е)-2-Циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 7, с применением 5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-((Щ^)-4-аминоциклогексил)карбамата на стадии А.
Стадия В. N-((1S,4S)-4-((*Е)-2-Циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Хиральную очистку проводили в отношении N-((1S,4S)-4-((*E)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (29,5 мг) посредством хиральной СКЖХ (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) с получением указанного в названии соединения (в виде *S-атропоизомера; 10 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C35H32N6O4S, 632,7; m/z по результатам анализа: 632,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,49-6,84 (m, 9H), 6,08 (d, J=5,5 Гц, 1H),
4,14-3,88 (m, 2H), 2,17-1,68 (m, 12H), 1,38-1,18 (m, 3H), 1,03-0,79 (m, 2H).
Пример 90. N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(*R)-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. №((Щ^)-4-((*Е)-2-Циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали с применением стадий А-В в примере 19 (43 мг).
Стадия В. N-((1S,4S)-4-((*Е)-2-Циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(*R)-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Хиральную очистку проводили в отношении №((Щ^)-4-((*Е)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 19; 29,5 мг) посредством хиральной СКЖХ (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) с получением указанного в названии соединения (в виде *Rатропоизомера; 11 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C35H32N6O4S, 632,7; m/z по результатам анализа: 632,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,49-6,87 (m, 9H), 6,07 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,11-3,89 (m, 2H), 2,17-1,68 (m, 12H), 1,37-1,23 (m, 3H), 1,05-0,77 (m, 3H).
Пример 91. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 82 035168
В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере Ar с магнитным мешальником, содержащий (1К,2К)-транс-М-Вос-1,2-циклопентандиамин (306,6 мг, 1,531 ммоль), диизопропилэтиламин (0,525 мл, 3,00 ммоль) и THF (4 мл) медленно добавляли при комнатной температуре по каплям при помощи шприца 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Ы-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорид (промежуточное соединение 9, 10 мл, 0,1 М, 1 ммоль) и перемешивали при к. т. Образованный осадок в реакционном растворе фильтровали и ополаскивали эфиром. Остаток растворяли в DCM, добавляли избыток HCL в диоксане (4 М, 5 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Реакцию концентрировали досуха и остаток растворяли в DMSO и очищали посредством HPLC с получением указанного в названии соединения (189,1 мг, выход 38,94%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O3S, 485,6; m/z по результатам анализа: 486,1 [М+Н]+.
Пример 92. 5-^)-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((^^)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Проводили хиральную очистку в отношении 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((^^)-4пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 65; 76 мг) посредством хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% EtOH) с получением указанного в названии соединения (в виде *S-атропоизомера; 33 мг, выход 17%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H31N5O4S, 569,7; m/z по результатам анализа:
569,2 [М+Н]+.
Пример 93. 5-(*R)-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-((1S,4S)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Проводили хиральную очистку в отношении 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((^^)-4пропионамидоциклогексил)-4, 5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 65; 7 9 мг) посредством хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% EtOH) с получением указанного в названии соединения (в виде *Rатропоизомера; 30 мг, 16% выход). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H31N5O4S, 569,7; m/z по результатам анализа: 569,2 [М+Н]+.
Пример 94. №((^^)-4-Ацетамидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид;
Проводили хиральную очистку в отношении N-((1R,4R)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4- 83 035168 феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 64; 103 мг) посредством хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% EtOH) с получением указанного в названии соединения (в виде *S-атропоизомера;
мг, выход 19%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,7; m/z по результатам анализа:
555,2 [М+Н]+.
Пример 95. N-((1S,4S)-4-Ацетамидоциклогексил)-5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H -1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбо ксамид.
Проводили хиральную очистку в отношении N-((1R,4R)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 64; 103 мг) посредством хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% EtOH) с получением указанного в названии соединения (в виде *R-атропоизомера; 36 мг, выход 19%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,7; m/z по результатам анализа:
555,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,48 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,49-7,34 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 2H), 7,05-6,91 (m, 2H), 6,03 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,62 (dd, J=49, 6, 7,4 Гц, 2H), 4,20-3,87 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,93-1,81 (m, 4H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 2H).
Пример 96. N-(rac-(1,3-цис)-3-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. Рацемический-трет-бутил-(3-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамата. В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере Ar с магнитным мешальником, содержащий трет-бутил-rac-[(1S,3R)-3-аминоциклопентил]карбамат (295 мг, 1,48 ммоль), THF (4 мл) и DIPEA (0,525 мл, 3 ммоль), медленно добавляли (по каплям) при к. т. 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорид (промежуточное соединение 9, 10 мл, 0,1 М, 1 ммоль). Когда LCMS показала, что реакция завершилась, реакцию концентрировали досуха и растворяли в DCM.
Стадия В. N-(rac-(1,3-цис)-3-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор рацемического-трет-бутил-(3-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамата в HCl в диоксане (4 М, 5 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, растворяли в DMF и очищали с помощью HPLC с получением указанного в названии соединения (231,6 мг, 47,70% выход). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O4S, 485,6; m/z по результатам анализа: 486,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8.14 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 7.47-7.26 (m, 4H), 7.22-7.02 (m, 5H), 6.01 (d, J=5.7 Гц, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.21-1.60 (m, 5H).
Пример 97. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил-((1S,2R)-2-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамата. В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере
- 84 035168
Ar с магнитным мешальником, содержащий трет-бутил-((18,2К)-2-аминоциклопентил)карбамат (301,2 мг, 1,504 ммоль), THF (4 мл) и диизопропилэтиламин (0,525 мл, 3,00 ммоль), медленно добавляли (по каплям) при к. т. 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорид (промежуточное соединение 9, 10 мл, 0,1 М, 1 ммоль). За протеканием реакции следили с помощью LCMS. Образованный осадок фильтровали и ополаскивали эфиром.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамид. Осадок со стадии А растворяли в DCM, и добавляли избыток HCl в диоксане (4 М, 5 мл), и перемешивали при 50°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток растворяли в DMF, и очищали с помощью HPLC с получением указанного в названии соединения (142,3 мг, 29,31% выход). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O3S, 485,6; m/z по результатам анализа: 486,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,24 (s, 1Н), 7,48-7,27 (m, 4H), 7,24-7,03 (m, 6H), 6,11 (s, 1H), 4,59-4,38 (m, 1H), 3,78-3,58 (m, 1H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,98-1,65 (m, 4H).
Пример 98. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида.
Стадия А. трет-Бутил-((Ш^)-2-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамат. В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере Аг с магнитным мешальником, содержащий (1R,2S)-2-амино-1-(N-Boc-амино) циклопентан (296,5 мг, 1,480 ммоль), THF (4 мл) и диизопропилэтиламин (0,525 мл, 3,00 ммоль), медленно добавляли (по каплям) при к. т. 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-Ίриазааценафтилен-2-карбонилхлорид (промежуточное соединение 9, 10 мл, 0,1 М, 1 ммоль). За протеканием реакции следили с помощью LCMS. Образованный осадок фильтровали и ополаскивали эфиром.
Стадия В. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида. Осадок со стадии А растворяли в DCM, и добавляли избыток HCl в диоксане (4 М, 5 мл), и перемешивали при 50°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток растворяли в DMF, и очищали с помощью HPLC с получением указанного в названии соединения (126,6 мг, выход 26,07%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O3S, 485, 6; m/z по результатам анализа: 486,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,15 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,48-7,24 (m, 4H), 7,21-7,04 (m, 5H), 6,02 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,28-2,05 (m, 2H), 2, 04-1, 58 (m, 4H).
Пример 99. №((Щ^)-4-(Диметиламино)циклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Проводили хиральную очистку в отношении №((Щ^)-4-(диметиамино)циклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 66; 100 мг) посредством хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% EtOH) с получением указанного в названии соединения (в виде *S-атропоизомера; 30 мг, выход 17%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H31N5O3S, 541,7; m/z по результатам анализа:
541,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,27 (s, 0Н), 7,23-7,06 (m, 4H), 7,03-6,89 (m, 2H), 6,01 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,82 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,18 (dq, J=6,7, 3,8 Гц, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,13 (s, 4H), 1,92-1,55 (m, 8H).
Пример 100. N-((1S,4S)-4-(Диметиламино)циклогексил)-5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 85 035168
Проводили хиральную очистку в отношении Ы-((18,48)-4-(диметиамино)циклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 66; 100 мг) посредством хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% EtOH) с получением указанного в названии соединения (в виде *R-атропоизомера; 32 мг, выход 18%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H31N5O4S, 541,7; m/z по результатам анализа:
541,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 8,35 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,49-7,35 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,25-7,06 (m, 4H), 7,06-6,92 (m, 2H), 6,01 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,70 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,22-4,08 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,13 (s, 4H), 1,92-1,63 (m, 8H).
Пример 101. N-((1S,3R)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-Ы-[(Ш, 3R)-3-аминоциклопентил]карбамата (промежуточное соединение 37) на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 10,16 (s, 1Н), 8,33-8,27 (m, 1H), 8,26-8,10 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,25-6,16 (m, 1H), 6,10-6,04 (m, 1H), 5,97-5,90 (m, 1H), 5,58-5,52 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 4,09-3,98 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 1H).
Пример 102. N-((1S,3R)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К смеси 2-(диметиламино)уксусной кислоты (32 мг, 0,31 ммоль), HATU (119 мг, 0,313 ммоль) и триэтиламина (95 мг, 0,94 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли N-((1S,3R)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (пример 87, продукт стадии А, 156 мг, 0,312 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (59 мг, выход 96%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,4 [М+Н]+.
Пример 103. 5-(*S)-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((1S,3R)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил-метил(2-(((Ш^)-3-(5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамата. К смеси Вос-саркозина (31 мг, 0,16 ммоль), HATU (61 мг, 0,16 ммоль) и триэтил амина (49 мг, 0,4 8 ммоль) в
- 86 035168
DMF (3 мл) добавляли Ы-((18,3К)-3-аминоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (пример 87, продукт стадии А, 80 мг, 0,16 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (107 мг, выход 100%).
Стадия В. 5-(*8)-(2-Метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор трет-бутил метил (2(((1R,3S)-3-(5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамидо)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (107 мг, 0,16 ммоль) в концентрированной HCl (1 мл) и МеОН (5 мл) концентрировали досуха. Остаток диспергировали между 1 М водным раствором NH3 и DCM. Органический слой собирали и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (57 мг, выход 63%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,4 [М+Н]+.
Пример 104. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил-((Ш,2К)-2-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамата; В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере Ar, содержащий магнитный мешальник, добавляли трет-бутил-№((Ш, 2К)-2-аминоциклопентил) карбамат (301,2 мг, 1,504 ммоль), THF (4 мл) и диизопропилэтиламин (0,525 мл, 3,00 ммоль). Добавляли по каплям 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорид (промежуточное соединение 9, 10 мл, 0,1 М, 1 ммоль) к вышеуказанному реакционному раствору. Образованный твердый осадок фильтровали и ополаскивали эфиром. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Стадия В. №((1К^)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Растворяли трет-бутил-((Ш,2К)-2-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамат в DCM, добавляли избыток HCl в диоксане (4 М, 5 мл) и обеспечивали реакцию в течение 90 мин при 50°С. Реакционную смесь концентрировали досуха, остаток растворяли в DMF и очищали с помощью HPLC с основной обратной фазой с получением указанного в названии соединения (142 мг, выход 2 9,3%).
Стадия С. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. В небольшой высушенный в микроволновой печи флакон в атмосфере аргона добавляли №((1К^)-2-аминоциклопентил)-5-(4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (45,8 мг, 0,094 ммоль), DCM (1,0 мл) и триэтиламин (0,067 мл, 0,47 ммоль). Флакон охлаждали до -20°С на бане лед/ацетон и добавляли по каплям 0,17 мл раствора проп-2-еноилхлорида в DCM (0,5 мл в 10 мл DCM) в течение 10-15 мин и затем обеспечивали медленное нагревание до к. т. в течение 5 мин. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии и затем с помощью HPLC с основной обратной фазой с получением указанного в названии соединения (7,6 мг, выход 15%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H25N5O4S, 539, 6; m/z по результатам анализа: 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,26 (s, 1Н), 7,49-7,27 (m, 4H), 7,277,04 (m, 5H), 6,38-6,04 (m, 3Н), 5,61 (dd, J=10,2, 1,9 Гц, 1H), 4,51-4,38 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 2H), 1, 99-1, 55 (m, 4H).
Пример 105. №((1К,2К)-2-Акриламидоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 87 035168
HN
О
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил-Н-[(1К,3К)-3-аминоциклопентил]карбамата вместо трет-бутил-((1Б, 4Б)-4-аминоциклогексил)карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,30-7,24 (mz, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,29-6,15 (m, 2H), 6,05 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,33-4,16 (m, 2H), 2,23-2,09 (m, 5H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 2H).
Пример 106. 5-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1 с применением 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19) и трет-бутил-Н-[(Щ2К)-2-аминоциклогексил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O3S, 537,6; m/z по результатам анализа: 538,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-de): δ 9,94 (s, 1H), 8,33-8,22 (m, 1H), 7,87-7,73 (m, 4H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,45-6,34 (m, 1H), 6,16-6,08 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 5,62-5,52 (m, 1H), 4,274,11 (m, 1H), 4,07-3,96 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 4H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H).
Пример 107. №((1И^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1 с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-Н-[(Щ2К)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,44-7,33 (m, 2Н), 7,30-7,24 (m, 1Н), 7,20-7,13 (m, 1Н), 7,12-7,02 (m, 3Н), 7,00-6,92 (m, 1Н), 6,31-6,14 (m, 2Н), 6,04 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 5,65-5,56 (m, 1Н), 4,48-4,33 (m, 2Н), 2,17-2,03 (m, 5Н), 1,95-1,85 (m, 1Н), 1,80-1,60 (m, 3Н).
Пример 108. №((1И^)-2-Акриламидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 88 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил-Х-[(1Б, 2И)-2-аминоциклогексил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР):
масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400
МГц, .ДМСО-66): δ 9,97 (s, 1H), 8,36-8,24 (m, 1H), 7,96-7,71 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,45-6,33 (m, 1H), 6,18-6,08 (m, 1H), 6,00-5,88 (m,
1H), 5,62-5,53 (m, 1H), 4,28-4,12 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,76-1,61 (m, 4H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 2H).
Пример 109. №((1РБ,3РБ)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил-2-ил)-4,5дигидро-3H -1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбо ксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104 с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и трет-бутил гае-[(Щ,3К)-3-аминоциклопентил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H25N5O4S, 539, 6; m/z по результатам анализа: 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,50-7,34 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,23-7,10 (m, 5H), 6,41 (dd, J=16,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,16-6,04 (m, 2H), 5,69 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,27-4,04 (m, 1H), 3,79-3,49 (m, 1H), 2,46-1,75 (m, 6H).
Пример 110. №((Щ3И)-3-Акриламид оциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31) и трет-бутил-Н-[(Ш, 3S)-3-аминоциклопентил] карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H29N5O4S, 519, 6; m/z по результатам анализа: 520,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,29-7,11 (m, 1H), 7,06-6,82 (m, 2H), 6,376,15 (m, 2H), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,76-5,52 (m, 1H), 4,72-4,58 (m, 1Н), 4,44-4,11 (m, 2H), 2,58-2,40 (m, 1H), 2,19-1,95 (m, 5H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,68- 1,54 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 6H).
Пример 111. N-((1R,2R)-2-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 89 035168
К перемешиваемому раствору М-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 67, продукт стадии А, 100 мг, 0,2 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 2-(диметиламино)уксусную кислоту (22 мг, 0,16 ммоль), HATU (75 мг, 0,20 ммоль) и триэтиламин (40 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, а остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, встряхивали с солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (59 мг, выход 50%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,127,03 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,04 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,39-4,11 (m, 2H), 3,04-2,88 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 6H), 2,18-2,06 (m, 5H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,75-1,50 (m, 2H).
Пример 112. 5-^)-(2-Метил-4-феноксифенил)-И-((1В,2В)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
HN
Стадия А. трет-Бутил метил(2-(((1Р,2К)-2-(5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамата. К перемешиваемому раствору N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 67, продукт стадии А, 80 мг, 0,16 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 2-[трет-бутоксикарбонил(метил)аминоуксусной кислоты (36 мг, 0,16 ммоль), HATU (73 мг, 0,19 ммоль) и диизопропилэтиламин (45 мг, 0,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, а остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, встряхивали с солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Остаток очищали посредством колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (70 мг, выход 65%).
Стадия В. 5-^)-(2-Метил-4-феноксифенил)-И-((1В,2В)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор трет-бутилметил(2(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамидо)циклопентил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (70 мг, 0,10 ммоль) в концентрированной HCl (2 мл) и МеОН (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, а остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества (56 г, выход 87%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,127,03 (m, 3H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,07 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,32-4,16 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,21-2,04 (m, 5H), 1,91- 1,76 (m, 2H), 1,75-1,52 (m, 2H).
Пример 113. №((1В,2В)-2-(2-Аминоацетамидо)циклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 90 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичым способу примеру 112, с применением 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S 556,6; m/z по результатам анализа: 557,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,48-7,35 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,006,92 (m, 1H), 6,06 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,29-4,15 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,25-2,05 (m, 5H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 2H).
Пример 114. №((Щ2И)-2-Акриламидоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-N- [(1И^)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (d, J=5, 0 Гц, 1Н), 7,46-7,31 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 3H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,35-6,12 (m, 2H), 6,03 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,68-5,52 (m, 1H), 4,48-4,32 (m, 2H), 2,24-1,99 (m, 5H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,81-1,54 (m, 3H).
Пример 115. №((1И^)-2-Аминоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №[(Щ2И)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,49 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,127,02 (m, 3H), 7,02-6,93(m, 1H), 6,04 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,52-4,43(m, 1H), 3,78-3,69 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H).
Пример 116. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 91 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил Х-[(1Б,2Б)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,27-6,16 (m, 2H), 6,04 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,66-5,57 (m, 1H), 4,33-4,15 (m, 2H), 2,23-2,05 (m, 5H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 2H).
Пример 117. N-((1S,3R)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ((1Е^)-3-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамат. В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере Ar, содержащий магнитный мешальник, добавляли трет-бутил ((1Е^)-3-аминоциклопентил)карбамат (309,3 мг, 1,544 ммоль), диизопропилэтиламин (0,50 мл, 2,9 ммоль) и THF (4 мл). Затем медленно с помощью шприца добавляли 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбонилхлорид (промежуточное соединение 9, 10 мл, 0,1 М, 1 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию очищали с помощью Gilson кислотной обращенно-фазовой HPLC.
Стадия.В. N-((1S,3R)-3-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Растворяли трет-бутил-((1Е^)-3-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо) циклопентил) карбамат в DCM (5 мл) и 2 М HCl в эфире (5 мл) и перемешивали в течение ночи (20 ч) при к. т. Реакцию фильтровали и осадок ополаскивали DCM. Остаток растворяли в метаноле и добавляли ацетонитрил. Реакцию концентрировали досуха и лиофилизировали с получением указанного в названии соединения (252,1 мг, 51,9% в ходе двух стадий). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O3S, 485,57; m/z по результатам анализа: 486,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,48-7,36 (m, 4H), 7,24-7,08 (m, 6H), 6,21 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 1H), 2,61-2,49 (m, 1H), 2,21-1,76 (m, 5H).
Стадия С. N-((1S,3R)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере аргона с магнитным мешальником добавляли №((^,3Е)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (112,7 мг, 0,232 ммоль), DCM (3,38 мл) и триэтиламин (0,225 мл, 1,62 ммоль). Белую суспензию охлаждали до -2 0°С в бане лед/ацетон. К раствору медленно добавляли проп-2-еноилхлорид (0,0187 мл, 0,22 ммоль) в виде раствора в DCM (0,5 мл в 10 мл, с добавлением 0,37 мл данного раствора). Реакции давали нагреться до комнатной температуры посредством перемешивания и перемешивали в течение 10 мин. Реакцию концентрировали досуха, остаток растворяли в метаноле и очищали с помощью основной обращенно-фазовой HPLC в колонке Dionex с получением указанного в названии соединения (16,3 мг, выход 13,0%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H25N5O4S, 539,6; m/z по результатам анализа: 540,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,46-7,36 (m, 3Н), 7,29 (s, 1H), 7,25-7,04 (m, 6H), 6,48-6,25 (m, 2H), 6,21-6,03 (m, 2H), 5,70 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 4,48-4,00 (m, 2H), 2,57-2,40 (m, 1H), 2,05 (d, J=4,3 Гц, 1Н), 1,99-1,81 (m, 4H).
Пример 118. №((1Е^)2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 92 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и трет-бутил ((18,2Я)-2-аминоциклогексил)карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553, 6; m/z по результатам анализа: 554,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,41 (dddd, J=10,7, 8,7, 6,4, 2,1 Гц, 4Н), 7,22-7,05 (m, 5H), 6,496,35 (m, 1H), 6,27 (dd, J=17,0, 1,9 Гц, 1Н), 6,23-6,09 (m, 1H), 5,67 (dd, J=10,3, 1,8 Гц, 1H), 4,41 (s, 1h), 4,18 (s, 1H), 1,89-1,44 (m, 9H).
Пример 119. №((^^)-4-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и 1-N-boc-cis-l,4-циклогексилдиамин на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,24 (m, 1Н), 7,43-7,36 (m, 4Н), 7,20-7,13 (m, 3Н), 7,13-7,09 (m, 2Н), 6,38-6,28 (m, 1Н), 6,27-6,14 (m, 2Н), 5,75-5,57 (m, 1Н), 4,05-3,88 (m, 1Н), 1,92-1,64 (m, 8Н).
Пример 120. №((1К,2К)-2-Аминоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-№[(1К,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,50 (s, 1Н), 8,33 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,07 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H), 2,31-2,15 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,79-1,67 (m, 1H).
Пример 121. №((1К,35)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 93 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Ы-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и Ы-[(18,3К)-3-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 45). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H25N5O4S, 539,6; m/z по результатам анализа: 540,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,54 (s, 1Н), 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,47-7,34 (m, 2H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,25-7,02 (m, 6H), 6,41 (dd, J=16,9, 1,3 Гц, 1H), 6,19-5,91 (m, 2H), 5,70 (dd, J=10,3, 1,3 Гц, 1Н), 4,47-4,31 (m, 1H), 4,18-4,00 (m, 1H), 2,74-1,77 (m, 6H).
Пример 122. 5-^)-(2-Метил-4-феноксифенил)-Л-((Щ^)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
\
NH
Стадия A. №((1К^)-2-Аминоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил N[(Щ,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата.
Стадия В. 5-(*S)-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2S)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор \-((1Ч^)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида (70 мг, 0,14 ммоль), 2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]уксусной кислоты (2 6 мг, 0,14 ммоль), триэтиламина (28 мг, 0,2 8 ммоль) и HATU (53 мг, 0,14 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Добавляли воду и осадок фильтровали с получением бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МеОН (2 мл) и HCl (2 мл) и нагревали при 50° С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (62 мг, 98% выход). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,45 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,127,03 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,49-4,35 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,14-1,99 (m, 5H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,80-1,61 (m, 3H).
Пример 123. N-((1S,2S)-2-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с полу
- 94 035168 чением *8-атропоизомера) и трет-бутил-М-[(18,28)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А, и 2(диметиламино)уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6Q4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3QD): δ 8,30 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,43-7,33 (m, 2Н), 7,30-7,22 (m, 1Н), 7,21-7,12 (m, 1Н), 7,11-7,02 (m, 3Н), 7,01-6,89 (m, 1Н), 6,04 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,33-4,22 (m, 1Н), 4,22-4,12 (m, 1Н), 3,02-2,89 (m, 2Н), 2,26 (s, 6Н), 2,16-2,07 (m, 5Н), 1,86-1,75 (m, 2Н), 1,75-1,66 (m, 1Н), 1, 62-1, 51 (m, 1Н).
Пример 124. №((Щ,2К)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -тр иазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и трет-бутил N-[(1R,2S)-2-аминоциклогексил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5Q4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3QD): δ 8.31 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.46-7.34 (m, 4Н), 7.22-7.06 (m, 5Н), 6.49-6.36 (m, 1Н), 6.316.25 (m, 1Н), 6.18 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 5.67 (dd, J=10.2, 1.8 Гц, 1Н), 4.45-4.37 (m, 1Н), 4.21-4.08 (m, 1Н), 1.891.41 (m, 9Н).
Пример 125. 5-(*S)-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2S)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил N[(Ш^)-2-аминоциклогексил]карбамата.
Стадия В. 5-(*S)-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2S)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способом примера 122, стадии В с применением 2-[третбутоксикарбонил(метил)амино]уксусной кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6Q4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,2 [М+Н]+.
Пример 126. №((1К^)-2-Аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8 -триазааценафтилен-2 -кар боксамид.
- 95 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия
А-В, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Ы-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и трет-бутил-N- [(1S, 2И)-2-аминоциклогексил]карбамата.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499, 6; m/z по результатам анализа: 500,1 [М+Н]+. 1H
ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,54 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,49-7,24 (m, 4H), 7,19-7,08 (m, 3H), 7,087,03 (m, 2H), 6,01 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 1H), 1,93-1,38 (m, 9H).
Пример 127. N-((1S,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и трет-бутил №[(Ш^)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H25N5O4S, 539, 6; m/z по результатам анализа: 540,1 [М+Н]+.
Пример 128. №((Ш^)-2-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-^)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичном способу примера 122, с применением 2-(диметиламино)уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,04 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,47-4,34 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,13-2,02 (m, 5H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,791,59 (m, 3H).
Пример 129. №((Ш^)-2-(2-Аминоацетамидо)циклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 96 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, стадия В, с применением Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 125, продукт стадии А) и 2-(третбутоксикарбониламино)уксусной кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,2 [М+Н]+.
Пример 130. №((Щ^)-2-(2-Аминоацетамидо)циклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №[(Щ^)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А, и (2трет-бутокси-2-оксо-этил)карбаминовой кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,03 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,20-7,06 (m, 4H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 5,76 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 2,27-2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,88-1,74 (m, 3H), 1,64-1,50 (m, 1H).
Пример 131. №((1И^)-2-(2-Аминоацетамидо)циклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору №((1И^)-2-аминоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 115, 52,0 мг, 0,104 ммоль) и триэтиламина (21 мг, 0,21 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат (57 мг, 0,21 ммоль) на ледяной бане, затем перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, остаток растворяли в HCl (2 мл) и МеОН (мл) и нагревали до 50°С, перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (43 мг, выход 97%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,48 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,207,13(m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,00 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 4,47-4,35 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,16-2,08 (m, 4H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 3H).
Пример 132. №((1И^)-2-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-^)-(2-метил-4-фенокси- 97 035168 фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, стадия В, с применением Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 125, продукт стадии А) и 2(диметиламино)уксусная кислота. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C32H34N6G4S, 598,7; m/z по результатам анализа: 599,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-06): 5 8,24-8,20 (m, 1Н), 8,20-8,09 (m, 1Н), 7,777,70 (m, 1Н), 7,44-7,39 (m, 2Н), 7,32-7,36 (m, 1Н), 7,19-7,14 (m, 1Н), 7,11-7,07 (m, 2Н), 7,06-7,03 (m, 1Н), 6,95-6,91 (m, 1Н), 5,88-5,82 (m, 1Н), 4,13-4,03 (m, 2Н), 3,22-3,19 (m, 1Н), 3,12-3,07 (m, 1Н), 2,29 (s, 6Н), 2,02 (s, 3Н), 1,74-1,59 (m, 4Н), 1,55-1,49 (m, 1Н), 1,47-1,33 (m, 3Н).
Пример 133. 5-^)-(2-Метил-4-феноксифенил)-№((Щ^)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-аΊропоизомера) и трет-бутил №[(Щ^)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и 2[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для С3оН30Н50^, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8,03 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,43-7,30 (m, 2Н), 7,17-7,11 (m, 2Н), 7,10-7,06 (m, 2Н), 7,06-6,99 (m, 1Н), 6,97-6,91 (m, 1Н), 5,75 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 4,37-4,23 (m, 1Н), 4,22-4,04 (m, 1Н), 3,17-3,13 (m, 2Н), 2,31 (s, 3Н), 2,26-2,12 (m, 2Н), 2,09 (s, 3Н), 1,91-1,74 (m, 3Н), 1,61-1,49 (m, 1Н).
Пример 134. №((Щ^)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-№[(Щ^)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и ацетилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для С29Н27^О^, 541,6; m/z по результатам анализа:
- 98 035168
542,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,23 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 1H),
7,18-7,12 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 1H), 5,97 (d, J=5,6rm, 1H), 4,25-4,08 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 5H), 1,91 (s, 3H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,61-1,43 (m, 1H).
Пример 135. М-((18,28)-2-Аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-диги.дро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил И-[(1Б,2Б)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,03 (d, J=5,7Tu, 1Н), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,19-7,04 (m, 4H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 1H), 5,76 (d, J=5,6rm, 1H), 4,03-3,91 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 3H), 1,50-1,39 (m, 1H).
Пример 136. №((1И^)-2-Ацетамидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору №((1И^)-2-ацетамидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 125, продукт стадии А, 7 7 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина (46 мг, 0,45 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (15 мг, 0,15 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения (64 мг, выход 77%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОО: δ 9,96 (s, 1Н), 8,36-8,22 (m, 1Н), 7,82-7,64 (m, 1Н), 7,63-7,57 (m, 1Н), 7,44-7,39 (m, 2Н), 7,39-7,28 (m, 1Н), 7,19-7,14 (m, 1Н), 7,12-7,07 (m, 2Н), 7,07-7,04 (m, 1Н), 6,97-6,92 (m, 1Н), 6,01-5,86 (m, 1Н), 4,14-4,01 (m, 1Н), 4,01-3,93 (m, 1Н), 2,03 (s, 3Н), 1,87 (s, 3Н), 1,70-1,58 (m, 4Н), 1,55-1,44 (m, 2Н), 1,40-1,29 (m, 2Н).
Пример 137. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Cl
Стадия А. 5-(3-Хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1 с применением 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола на стадии А.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, ана
- 99 035168 логичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и трет-бутил-М-[(18,2К)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24ClN5O3S, 534,0; m/z по результатам анализа: 534,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.16-8.10 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.307.23 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.05-6.00 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H).
Пример 138. N-((1R,2S)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 136, с применением N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 115). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,20-7,12m, 1H), 7,12 -7,02 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,04 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,40-4,29(m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 3H).
Пример 139. N-((1R,3R)-3-Гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и (1R,3R)-4-аминоциклогексанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,23-7,04 (m, 5H), 6,21 (s, 1H), 5,43 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,49-4,29 (m, 1H), 4,29-4,13 (m, 2H), 3,82-3,56 (m, 0H), 2,66-2,28 (m, 1H), 2,12-1,80 (m, 3H), 1,771,52 (m, 4H), 1, 47-1, 17 (m, 1H).
Пример 140. N-((1R,2S)-2-Гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -кар боксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и (1S,2R)-2-аминоциклопентанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H22N4O4S, 486,6; m/z по результатам анализа: 487 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,47-7,32 (m, 4H), 7,26-7,03 (m, 5H), 6,17 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 4,31-4,05 (m, 2H), 2,111,53 (m, 7H).
Пример 141. 5-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 100 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1,. с применением 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19) и трет-бутил-Ы-[(18,2К)-2-аминоциклогексила]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O2S, 483,6; m/z по результатам анализа: 484,2 [М+Н]+.
Пример 142. N-((1R,3S)-3-Гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и (1R,3R)-4-аминоциклогексанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,0 [М+Н]+. 1H NMR (500 МГц, CDCl3): δ 9,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,23-7,07 (m, 5H), 6,21 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,98-1,40 (m, 7H).
Пример 143. N-((1S,3S)-3T идроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и (Ш^)-3-аминоциклогексанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,64 (s, 1H), 8,35 (d, J=5, 9 Гц, 1Н), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,25 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 7,24-7,08 (m, 5H), 6,25 (d, J=5, 9 Гц, 1Н), 5,65 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,44-4,29 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 2,16-1,29 (m, 9H).
Пример 144. 5-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19) и (1R,2R)-2-аминоциклопентанола, при этом не было необходимости удаления защитной группы с помощью HCl, поскольку применяли (1R,2R)-2-аминоциклопентанол. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H22N4O3S, 470,5; m/z по результатам анализа: 471,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОД6): δ 10,10 (s, 1H), 8,31-8,26 (m, 1H), 8,05-7,97 (m, 1H), 7,84- 101 035168
7,80 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 1H),
6,07-6,03 (m, 1H), 4,80-4,73 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,67-1,59 (m,
2H), 1,53-1,41 (m, 2H).
Пример 145. N-((1S,4S)-4-Аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А-В, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и трет-бутил-№(4-аминоциклогексил) карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; найдено, m/z: [M+H]+.
Пример 146. N-(транс-(1R,4R)-4-Аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1 тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадии А-В с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и транс-N-Boc-1,4-циклогександиамина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; найдено, m/z: [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,31 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,49-7,35 (m, 4H), 7,23-7,05 (m, 5H), 6,18 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 3,90 (ddt, J=11,7, 7,7, 4,0 Гц, 1H), 3,173,02 (m, 1H), 2,10 (dq, J=13,9, 4,3 Гц, 4H), 1,68-1,39 (m, 4H).
Пример 147. транс-№((1К5,3Е5)-3-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А-В, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и транс-трет-бутил-Х-[(1Я, 3Я)-3-аминоциклопентил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O3S, 485,6; m/z по результатам анализа: 486,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,21 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,47-7,30 (m, 4H), 7,25-7,03 (m, 5H), 6,09 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,60-4,43 (m, 1H), 3,90-3,59 (m, 1H), 2,35-2,05 (m, 4H), 1,84-1,56 (m, 2H).
Пример 148. N-((1S,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия
- 102 035168
А-В, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и трет-бутил-М-[(18,28)-2-аминоциклопентил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O3S, 485,6; m/z по результатам анализа: 486,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,86-7,79 (m, 1H), 7,73-7,62 (m, 4H), 7,477,38 (m, 3H), 7,37-7,31 (m, 1H), 6,19 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,67-4,50 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H).
Пример 149. N-((1R,2R)-2-Аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А-В, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и Ίрет-бутил-N-[(1R,2R)-2-аминоциклогексил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8.17 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,50-7,23 (m, 4H), 7,23-6,97 (m, 5H), 6,04 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,01-3,79 (m, 1H), 3,08-2,94 (m, 1H), 2,22-1,75 (m, 4H), 1,62-1,23 (m, 4H).
Пример 150. трет-Бутил-((1R,3S)-3-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамата.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и Ίрет-бутил-N-[(1R,2R)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H31N5O5S, 585,7; m/z по результатам анализа: 486,1 (минус Вое) [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,34 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,23-7,06 (m, 5H), 6,13 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 4,48-4,34 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 2,53-2,35 (m, 1H), 2,04-1,64 (m, 6H), 1,50 (s, 9H), 1,45-1,43 (m, 1H).
Пример 151. трет-Бутил-транс-((1R,4R)-4-(4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамат.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадии А, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и Ίранс-N-Boc-1,4-циклогександиамина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C32H33N5O5S, 599,7; m/z по результатам анализа: 600,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,48 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,23-7,08 (m, 5H), 6,17 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 5,35 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,51-4,31 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,19-1,99 (m, 5H), 1,52-1,15 (m, 14H).
Пример 152. N-((1-Гидроксициклогексил)метил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 103 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Ы-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 2) и 1-аминометил-1-циклогексанол гидрохлорида, причем стадию удаления защитной группы с помощью HCl на стадии В не применяли. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O4S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 2H), 7,23-7,06 (m, 5H), 6,39 (t, J=5, 9 Гц, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,46 (d, J=5,7 Гц, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,63-1,45 (m, 7H), 1,35 (q, J=10,0, 8, 3 Гц, 1Н).
Пример 153. №((Щ3К)-3-((В)-4-(Диметиламино)бут-2-енамидо)циклопентил)-5-(4-изопропокси-2метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31) и трет-бутил-Н-[(1К^)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H36N6O4S, 576,7; m/z по результатам анализа: 577,6 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,48 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,28-7,13 (m, 1H), 7,01-6,86 (m, 2H), 6,84-6,68 (m, 1H), 6,34-6,16 (m, 1H), 6,01 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,74 -4,58 (m, 1H), 4,43-4,29 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,92-1,71 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,42-1,27 (m, 6H).
Пример 154. №((Щ2К)-2-(2-Аминоацетамидо)циклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера), и трет-бутил-Н-[(1К^)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А, и с применением (2-трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556, 6; m/z по результатам анализа: 557,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,41 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,28-7,23(m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,91 (m, 1H), 6,04 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,51-4,31 (m, 2H), 3,77-3,55 (m, 2H), 2,19-1,99 (m, 5H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Пример 155. №((Щ2К)-2-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-^)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 104 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил-Ы-[(1К,2Б)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и с применением 2-(диметиламино)уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36 (s, 1H), 8,33-8,24 (m, 1H), 7,46-7,31 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,19-7,ll(m, 1H), 7,11-6,99 (m, 3H), 6,99-6,89 (m, 1H), 6,13-5,95 (m, 1H), 4,50-4,27 (m, 2H), 3,61-3,38 (m, 2H), 2,70-2,38 (m, 6H), 2,20-1,95 (m, 5H), 1,94-1,53 (m, 4H).
Пример 156. 5-^)-(2-Метил-4-феноксифенил)-№((Щ,2И)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №[(1К^)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и 2[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.42 (s, 1Н), 8,29 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,46-7,33 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,04 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,51-4,33 (m, 2H), 3,77-3,55 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,17-1,98 (m, 5H), 1,971,84 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Пример 157. N-((1S,3R)-3-Гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и (Ш^)-3-амино-циклогексанол гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N4O4S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,47 (s, 1H), 8,31 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,45-7,27 (m, 4H), 7,22-6,99 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,13 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,27-3,94 (m, 2H), 2,18-1,20 (m, 9H).
Пример 158. N-((1S,3R)-3-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 105 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31) и трет-бутил-Ы-[(1К,28)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и 2-(диметиламино)уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H34N6O4S, 550,7; m/z по результатам анализа: 552,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,45 (s, 1Н), 8,29 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,29-7,16 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,91 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=5, 0 Гц, 1Н), 4,73-4,60 (m, 1H), 4,38-4,10 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,51-2,37 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,91-1,71 (m, 2H), l,70-l,58(m, 1H), 1,41-1,29 (m, 6H).
Пример 159. 4-Оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-№((Щ2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Стадия А. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутилN- [(Ш^)-2-аминоциклопентила] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22N6O2S, 470,55; m/z по результатам анализа: 471,1 [М+Н]+.
Стадия В. 4-Оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-N-((1S,2R)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) и каталитического количества DMAP в DCM (25 мл) добавляли пропионовый ангидрид (21 мг, 0,16 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 20 мин. Реакцию концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения в виде светло-желтого твердого вещества (28 мг, выход 48%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N6O3S, 526,6; m/z по результатам анализа: 527,6 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,85 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 8,10-7,95 (m, 3H), 7,57-7,36 (m, 4H), 6,29 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 4,45-4,25 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H), 2,13-1,94 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,79-1,54 (m, 3H), 1,08 (t, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 160. №((Ш^)-2-Аминоциклогексил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31) и трет-бутил N-(1S,2R)-2-аминоциклогексил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H29N5O3S, 479,6; m/z по результатам анализа: 480,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,46 (s, 1Н), 8,29 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,29-7,13 (m, 1H), 7,016,86 (m, 2H), 6,06-5,96 (m, 1H), 4,73-4,58 (m, 1H), 4,47-4,31 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 1H), 2,19-1,98 (m, 3H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,61-1,47 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 6H).
- 106 035168
Пример 161. 5-(4-Изопропокси-2-метилфенил)-Н-((18,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 122, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31) и трет-бутил-Н-[(1К,38)-3-аминоциклопентил] карбамата на стадии А и 2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H32N6G4S, 536,6; m/z по результатам анализа: 537,6 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8,46 (s, 1Н), 8,30 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,30-7,12 (m, 1Н), 7,04-6,83 (m, 2Н), 6,02 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 4,70-4,62 (m, 1Н), 4,47-4,26 (m, 1Н), 4,22-4,08 (m, 1Н), 3,70 (s, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 2,55-2,40 (m, 1Н), 2,17-1,97 (m, 5Н), 1,90-1,58 (m, 3Н), 1,39-1,27 (m, 6Н).
Пример 162. №((Щ2К)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил N[(1И^)-2-аминоциклопентил]карбамата.
Стадия В. №((Щ2К)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение было получено способом, аналогичным способу примера 159, стадия В, с применением уксусного ангидрида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для С29Н27^О^, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8.37-8.25 (m, 1Н), 7.45-7.34 (m, 2Н), 7.30-7.23 (m, 1Н), 7.22-7.13 (m, 1Н), 7.12-7.02 (m, 3Н), 7.00-6.95 (m, 1Н), 6.12-6.02 (m, 1Н), 4.42-4.27 (m, 2Н), 2.14-2.09 (m, 3Н), 2.08-1.96 (m, 2Н), 1.951.91 (m, 3Н), 190-1.81 (m, 1Н), 1.79-1.58 (m, 3Н).
Пример 163. трет-Бутил-((Щ^)-4-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамат.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия А с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и 1-N-Boc-cis-1,4-циклогексилдиамина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C^^^GsS, 599,7; m/z по результатам анализа: 600,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,46 (s, 1Н), 8,36 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (m, 2Н), 7,29-7,27 (m, 1Н), 7,22-7,02 (m, 5Н), 6,16 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,46 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,69-4,52 (m, 1Н), 4,19-3,95 (m, 1Н), 3,82-3,62 (m, 1Н), 1,95-1,60 (m, 9Н),
1,46 (s, 9Н).
- 107 035168
Пример 164. М-((18,3К)-3-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадии А-В, с применением 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 9) и трет-бутил-((1К,38)-3-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O3S, 485, 6; m/z по результатам анализа: 486,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,35 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,48-7,36 (m, 4Н), 7,24-7,08 (m, 6Н), 6,21 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,38-4,30 (m, 1Н), 3,73-3,62 (m, 1Н), 2,61-2,49 (m, 1Н), 2,21-1,76 (m, 5Н).
Пример 165. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*И)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1 с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *И-атропоизомера) и трет-бутил №[(Щ2И)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H29N5O4S, 519,6; m/z по результатам анализа: 520,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.28-8.22 (m, 1Н), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 6.32-6.14 (m, 2H), 6.01-5.95 (m, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 5H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.82-1.59 (m, 3H), 1.37-1.29 (m, 6H).
Пример 166. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-Ίриазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. Ίрет-Бутил-((1R,2S)-2-(5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамата. К раствору 5-(4-метил-2феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 13, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Sатропоизомера; 400 мг, 0,95 ммоль), трет-бутил-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)карбамата (382 мг, 1,9 ммоль) DIPEA (1,6 мл, 9,5 ммоль) в DMF (3,8 мл) добавляли по каплям 1-пропанфосфоновый ангидрид (ТЗР®) (3,17 мл, 4,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и EtOAc. Органическую фазу отделяли, промывали в воде и со- 108 035168 левом растворе. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc, объединенную органику сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Очистку (FCC, SiO2, 20-100%,
EtOAc/гексаны) проводили с получением указанного в названии соединения (3 95 мг, 68%).
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор трет-бутил-((1Я^)-2-(5-(4-метил-2феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)карбамата (395 мг, 0,65 ммоль) в HCl (4 M в диоксане, 0,82 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли эфир, реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Полученные твердые частицы отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в названии соединения (272 мг, 77%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H23N7O3S, 501,56; m/z по результатам анализа: 502,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,57 (s, 1Н), 8,51 (d, J=5, 9 Гц, 1Н), 7,50-7,42 (m, 2Н), 7,32-7,27 (m, 1Н), 7,27-7,24 (m, 2Н), 6,50 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 4,50 (q, J=6, 6 Гц, 1Н), 3,78 (q, J=6,9 Гц, 1Н), 2,34 (s, 3Н), 2,23-2,13 (m, 2Н), 2,05-1,91 (m, 2Н), 1,84-1,72 (m, 2Н).
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. В 40-мл флакон, содержащий N((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (пример 254, 100 мг, 0,186 ммоль), DMF (1,86 мл), акриловую кислоту (0,103 мл, 1,49 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,93 ммоль), перемешиваемые в атмосфере N2, добавляли по каплям 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (1,11 мл, 1,86 ммоль, 5 экв.). Через 1 ч добавляли другие 5 экв. 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (1,11 мл, 1,86 ммоль). Через 15 мин реакцию экстрагировали EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Водный раствор экстрагировали дополнительно EtOAc, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (23,9 мг, выход 23,1%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C^^N^S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,52 (s, 1Н), 8,40-8,31 (m, 1Н), 7,487,43 (m, 2Н), 7,30-7,26 (m, 1Н), 7,26-7,23 (m, 2Н), 6,29 (dd, J=17,1, 10,0 Гц, 2Н), 6,23-6,17 (m, 1Н), 5,62 (d, J=11,9 Гц, 1Н), 4,48-4,37 (m, 2Н), 2,33 (s, 3Н), 2,14-2,04 (m, 2Н), 1,97-1,86 (m, 1Н), 1,83-1,63 (m, 3Н).
Пример 167. №((1Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 23) и №[(Щ,2Я)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36), причем стадию удаления защитной группы с помощью НО не применяли. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O3S, 525,6; m/z по результатам анализа: 526,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСОД6): δ 10.26 (s, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 8.42- 8.32 (m, 2Н), 8.25-8.16 (m, 2Н), 7.93-7.74 (m, 2Н), 7.62-7.54 (m, 3Н), 6.57-6.49 (m, 1Н), 6.27-6.16 (m, 1Н), 6.10-6.02 (m, 1Н), 5.60-5.49 (m, 1Н), 4.374.19 (m, 2Н), 1.96-1.85 (m, 2Н), 1.80-1.70 (m, 2Н), 1.67-1.57 (m, 2Н).
Пример 168. №((1Я^)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 109 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил У-[(18,2Я)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O3S, 538,6; m/z по результатам анализа: 539,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.90-8.82 (m, 1H), 8.36-8.27 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 4H), 6.47-6.36 (m, 1H), 6.33-6.22 (m, 2H), 5.69-5.63 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 6H), 1.58-
1.46 (m, 2H).
Пример 169. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил-Л-[(^,2Я)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,84 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,09-7,95 (m, 3H), 7,54-7,40 (m, 4H), 6,41-6,10 (m, 3H), 5,60 (dd, J=9,8, 2,2 Гц, 1Н), 4,49-4,29 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,821,57 (m, 3H).
Пример 170. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-((^,2Я)-2-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O3S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,29 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,27-7,15 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,99 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,17 (q, J=6, 9 Гц, 1Н), 4,04-3,99 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,71-1,47 (m, 3H).
Пример 171. N-((1 Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-5 -(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3 -ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 5 -(4-метил-6-феноксипиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-((^, 2Я)-2-аминоциклопентил)карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,58 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,29-7,16 (m, 3H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,84 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 6,57 (d, J=6, 8 Гц, 1H), 6,35 (dd, J=16,9, 1,5 Гц, 1H), 6,21-6,10 (m, 1H), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,66 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1Н), 4,44-4,29 (m, 2H), 4,12 (q, J=7,2 Гц, 1H), 2,30- 110 035168
2,08 (m, 3H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 3H).
Пример 172. М-((1К,28)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3, 5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) и трет-бутил-Ы-[(18,2К)-2-аминоциклогексил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,29 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,24-8,17 (m, 1H), 7,77 (ddd, J=20,3, 8,3, 2,9 Гц, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,31-6,98 (m, 4H), 6,37 (dd, J=17,0, 1,8 Гц, 1H), 6,30-6,17 (m, 1H), 6,11 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,66 (dd, J=10,0, 1,8 Гц, 1Н), 4,30 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,13 (dq, J=14,3, 7,1, 6,5 Гц, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,71 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 1,60 (dd, J=19,0, 9,7 Гц, 3Н), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 1Н), 1,08 (d, J=6,7 Гц, 1Н).
Пример 173. №((1И^)-2-Акриламидоциклогексил)-5-^)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и №((Щ2И)-2-аминоциклогексил)акриламида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,53 (s, 1Н), 8,35 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,41 (dd, J=16,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,20 (dd, J=16,9, 10,3 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,73 (dd, J=10,2, 1,4 Гц, 1Н), 4,30 (tt, J=6,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,16 (4, J=4,3, 3,8 Гц, 1Н), 2,89 (d, J=0,6 Гц, 1H), 2,21 (d, J=0,8 Гц, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,92 (ddd, J=13,9, 10,2, 3,8 Гц, 1H), 1,77-1,54 (m, 6H).
Пример 174. №((1К^)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*И)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *И-атропоизомера) и трет-бутил N- [(Щ2И)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса,
- 111 035168 рассчитанная для C28H31N5O4S, 533, 6; m/z по результатам анализа: 534,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц,
CD3OD): δ 8,33-8,22 (m, 1Н), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,46-6,36 (m, 1H),
6,28-6,22 (m, 1H), 6,02-5,96 (m, 1H), 5,68-5,63 (m, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,46-4,38 (m, 1H), 4,18-4,12 (m,
1H), 2,10 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 4H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
Пример 175. N-((1R,3R)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3 H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая стадию F2 с получением *S-атропоизомера) и третбутил-N-[(1R,3R)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,31 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,26-6,18 (m, 2H), 6,06 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,68-5,55 (m, 1H), 4,57-4,45 (m, 1H), 4,44-4,30 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,73-1,45 (m, 2H).
Пример 176. N-((1S,3R)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая стадию F2 с получением *S-атропоизомера) и третбутил N-[(1R,3S)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD:DMSO-d6=2:1): δ 8,43-8,35 (m, 1Н), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,316,21 (m, 2H), 6,13-6,07 (m, 1H), 5,73-5,62 (m, 1H), 4,08-3,97 (m, 1H), 3,89-3,79 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 4H), 1,98-1,89 (m, 3H), 1,52-1,36 (m, 4H).
Пример 177. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) и трет-бутил-Х-[(1К,2Я)-2-аминоциклопентил]карбамата и снятием ВОС-защиты с использованием TFA на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,0 [М+Н] +. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,58 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,73 (t, J=11,1 Гц, 1Н), 7,44 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,29-7,17 (m, 3H), 7,10 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 6,29 (d, J=16,9 Гц, 2Н), 6,18-6,03 (m, 2H), 5,62 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 4,15 (dq, J=40,1,
- 112 035168
7,9 Гц, 2Н), 2,28 (ddd, J=27,6, 12,4, 5,9 Гц, 2Н), 1,81 (dd, J=14,7, 7,6 Гц, 2H), 1,67-1,45 (m, 2H).
Пример 178. М-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) и трет-бутил-((1Б,2К)-2-аминоциклопентил)карбамата и снятием ВОС-защиты с использованием TFA на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,27 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,76-7,67 (m, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,28-7,15 (m, 3H), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (d, J=18,9 Гц, 1H), 6,29 (d, J=16,9 Гц, 1H), 6,20-6,06 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,59 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 4,36 (q, J=7,1, 6,3 Гц, 2Н), 2,19 (dt, J=11,9, 6,6 Гц, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,89-1,61 (m, 4H).
Пример 179. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26) и трет-бутил-((Щ2К)-2-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,27 (s, 1Н), 8,38 (dd, J=16,8, 4,2 Гц, 2H), 7,56-7,31 (m, 4H), 7,24 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,66 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 6,37 (d, J=16,8 Гц, 1H), 6,27-6,06 (m, 3H), 5,69 (d, J=10,3 Гц, 1H), 4,44-4,24 (m, 2H), 2,43-2,03 (m, 2H), 1,96-1,67 (m, 4H).
Пример 180. №((Ш,3И)-3-Ацетамидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-Ы-[(1К^)-3-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и ангидрида уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34-8,29 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,31-7,25
- 113 035168 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,09-6,03 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,813,71 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 4H), 1,97-1,83 (m, 6H), 1,47-1,15 (m, 4H).
Пример 181. N-((1R,3R)-3-Аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-аΊропоизомера) и трет-бутил №[(1Я,3Я)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+.
Пример 182. №((1Я,3Я)-3-Акриламидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил И-[(1Я,3Я)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,41-6,31 (m, 1H), 6,27-6,19 (m, 1H), 6,08 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,95-1,78 (m, 3H), 1,74-1,54 (m, 5H).
Пример 183. №((1Я,25)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 24) и №[(Щ2Я)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамид (промежуточное соединение 40), причем стадию удаления защитной группы с помощью МеОН/HCl не применяли. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H30N6O4S, 546,6; m/z по результатам анализа: 547,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=3,8 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (dd, J=17,0, 10,3 Гц, 1H), 6,32-6,22 (m, 1H), 6,10 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,71-5,64 (m, 1H), 5,25-5,14 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,52-2,43 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 5H), 1,89-1,63 (m, 8H), 1,60-
1,46 (m, 2H).
Пример 184. №((1Я,3Я)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
- 114 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-N- [(1R, 3R)-3-аминоциклопентил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C3oH27N5O4S, 553, 6; m/z по результатам анализа: 554,2 [М+Н]+.
Пример 185. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26) и трет-бутил-N-[(1R,2R)-2-аминоциклопентил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540, 6; m/z по результатам анализа: 541,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,45 (s, 1Н), 8,45-8,30 (m, 2H), 7,50-7,36 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,80 (d, J=5, 8 Гц, 1Н), 6,42 (d, J=6,4 Гц, 1H), 6,36-6,07 (m, 3H), 5,67 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1Н), 4,25-4,03 (m, 2H), 2,40-2,26 (m, 2H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H).
Пример 186. N-((1S,3R)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *R-атропоизомера) и трет-бутил-М-[(Щ^)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H29N5O4S, 519,6; m/z по результатам анализа: 520,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35-8,23 (m, 1Н), 7,25-7,13 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,27-6,19 (m, 2H), 6,06-5,98 (m, 1H), 5,68-5,61 (m, 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,34 (d, J=6 0 Гц, 6Н).
Пример 187. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 115 035168
Стадия А. 5-(6-Циклобутокси-2-метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5 -дигидро-ЗН-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 24, с применением 6-фтор-2-метил-3-нитропиридина на стадии А.
Стадия В. П-((1К,28)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(6-циклобутокси-2метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N[(18,2К)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамид (промежуточное соединение 40), причем стадию удаления защитной группы с помощью МеОН/HCl не применяли. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H30N6O4S, 546,6; m/z по результатам анализа: 547,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,42 (dd, J=17,0, 10,3 Гц, 1Н), 6,27 (d, J=17,0 Гц, 1Н), 6,08 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,67 (dd, J=10,2, 1,7 Гц, 1H), 5,26-5,16 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 2H), 1,90-1,62 (m, 8H), 1,60-1,45 (m, 2H).
Пример 188. №((1В5,3К5)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
О
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадия В с применением N-((1RS,3RS)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 289) и акрилоилхлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 54 0,6; m/z по результатам анализа: 541,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, J=12,1 Гц, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,30-7,17 (m, 3Н), 7,11 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,42-6,34 (m, 1H), 6,16-6,05 (m, 2H), 5,69-5,62 (m, 1H), 4,38 (dh, J=7,6, 4,1 Гц, 1Н), 4,11 (tt, J=13,9, 11,3, 5,3 Гц, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 2,46 (dt, J=14,3, 8,7 Гц, 1Н), 2,07-1,80 (m, 4H).
Пример 189. №((Щ^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с примене
- 116 035168 нием 4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 21) и трет-бутил-Ы-[(18,2К)-2-аминоциклопентила]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N=O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,73-8,67 (m, 1H), 8,34-8,29 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 3H), 6,31-6,14 (m, 3H), 5,64-5,59 (m, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 2,21-1,98 (m, 2H), 1,971,56 (m, 4H).
Пример 190. №((Щ3К)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*И)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-Ы-[(1К^)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H31N5O4S, 533,6; m/z по результатам анализа: 534,7 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,30-7,14 (m, 1H), 7,05-6,80 (m, 2H), 6,34-6,14 (m, 2H), 6,00 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,71-5,54 (m, 1H), 4,71-4,57 (m, 1H), 4,08-3,75 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,55-1,37 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 6H), 1,30-1,11 (m, 2H).
Пример 191. №((Щ3И)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H -1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбо ксамид.
CI
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 137, продукт стадии А) и трет-бутил-Ы-[(1К^)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H24N5O4S, 574,1; m/z по результатам анализа: 574,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33-8,29 (m, 1Н), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,26-6,18 (m, 3H), 5,67-5,60 (m, 1H), 4,38-4,28 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,09-
1,96 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 1H).
Пример 192. №((1И^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
N.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 22) и трет-бутил-Ы-[(Щ2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,1 [М+Н]+. 1H ЯМР
- 117 035168 (400 МГц, CD3OD): δ 9,00-8,96 (m, 1H), 8,65-8,61 (m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 8,27-8,23 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 3H), 6,33-6,14 (m, 3H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 2H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,981,87 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 3H).
Пример 193. 5-([1,1'-Бифенил1-3-ил)-N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, с применением 5-([ 1,1'-бифенил]-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19) и трет-бутил-N-[(1S,2R)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H25N5O3S, 523,6; m/z по результатам анализа: 524,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28-8,15 (m, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,69-7,63 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,33-6, 06 (m, 3Н), 5,64-5,56 (m, 1H), 4,47-7,38 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 1H).
Пример 194. №((1В^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Стадия А. 4-Оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамидная кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадии C-G, с применением 3-(2-пиридил)анилина вместо 2-метил-4-феноксианилина на стадии С.
Стадия В. №((1В^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(3-пиридин-2-ил)фенил-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и трет-бутил-№[(Щ2В)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,69-8,52 (m, 1H), 8,23 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 8,088,02 (m, 1H), 7,97-7,85 (m, 2H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,55-7,44 (m, 1H), 7,41- 7,30 (m, 1H), 6,44-6,09 (m, 3H), 5,70-5,48 (m, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,81-1,55 (m, 3H).
Пример 195. №((1В,3В)-3-Ацетамидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой
- 118 035168 кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил-И-[(1К,3К)-3-аминоциклогексил]карбамата на стадии А и уксусного ангидрида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+.
Пример 196. №((1Д^)-3-Акриламидоциклопентил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №[(^,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5, 1 Гц, 1Н), 7,51-7,36 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,31-6,19 (m, 2H), 6,04 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 5,73-5,59 (m, 1H), 4,48-4,33 (m, 1H), 4,29-4,12 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 1H), 2,12(s, 3H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 1H).
Пример 197. №((1К,2К)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил-И-[(1К,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,85 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,08-8,00 (m, 3H), 7,54-7,41 (m, 4H), 6,30 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,24-6,18 (m, 2H), 5,68-5,58 (m, 1H), 4,35-4,17 (m, 2H), 2,26-2,08 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,73-1,47 (m, 2H).
Пример 198. №((^,3И)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил-И-[(1К^)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,88-8,82 (m, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 4H), 6,30-6,26 (m, 1H), 6,26-6,21 (m, 2H), 5,66-5,60 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,08-
2,96 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 1H).
Пример 199. №((1И^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 119 035168
Стадия А. 3-(3-Метил-4-нитрофенокси)пиридин. Указанное в названии соединение получали с применением условий, аналогичных условиям промежуточного соединения 1, стадия А, с применением 4фтор-2-метил-1-нитробензола и пиридин-3-ола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C12H1oN2O3, 230,07; m/z по результатам анализа: 231,1 [М+Н]+.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 25, стадии В-С с применением 3-(3-метил-4-нитрофенокси)пиридин. В альтернативном способе применяют промежуточное соединение 1, стадия В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H14N4O4S 418,07; m/z по результатам анализа 419,0 [М+Н]+.
Стадия С. №((1Л^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-(пиридин-3илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N[(Щ2Л)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамид (промежуточное соединение 36) на стадии А (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,55 (s, 1H), 8,50-8,41 (m, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,91-7,84 (m, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 34-6,1623 (m, 2H), 6,15-6,06 (m, 1H), 5,68-5,57 (m, 1H), 4,49-4,35 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 3H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,82-1,63 (m, 3H).
Пример 200. №((1Л,2Л)-2-Акриламидоциклопентил)-5-^)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1Л,2Л)-2-аминоциклопентил)карбамата.
Стадия В. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия С. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,34 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,48-7,36 (m, 2H), 7,29-7,14 (m, 3H), 7,06 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, J=5, 9 Гц, 1H), 6,29 (ddd, J=17,0, 3,1, 1,6 Гц, 1H), 6,11-5,97 (m, 2H), 5,61 (dd, J=10,2, 1,6 Гц, 1H), 4,26-4,07 (m, 3H), 2,39-2,18 (m, 5H), 2,04 (s, 1H), 1,81 (ddd, J=15,4, 10,7, 6,7 Гц, 2Н), 1,50 (dq, J=12,6, 9,5 Гц, 1Н).
Пример 201. №((1Л^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид;
- 120 035168
Стадия А. 4-Оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 13, с применением 5-бромпиразин-2-амина и фенола на стадии
А.
Стадия В. М-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и Ы-[(18,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для CyKVO.S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-66): δ 10,20 (s, 1Н), 8,66-8,59 (m, 1Н), 8,45-8,39 (m, 1Н), 8,34 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,94-7,85 (m, 1Н), 7,83-7,74 (m, 1Н), 7,56-7,42 (m, 2Н), 7,36-7,23 (m, 3Н), 6,35 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 6,29-6,15 (m, 1Н), 6,13-5,98 (m, 1Н), 5,61-5,48 (m, 1Н), 4,34-4,20 (m, 2Н), 2,00-1,84 (m, 2Н), 1,82-1,69 (m, 2Н), 1,67-1,58 (m, 1Н), 1,56-1,47 (m, 1Н).
Пример 202. М-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. 4-Оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным промежуточному соединению 1, стадии C-F, с применением 3-(3-пиридил)анилина и 2-хлор-4-йодпиридин-3карбонитрила и с использованием Cs2CO3 вместо K3PO4 на стадии С.
Стадия В. М-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным для примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота и М-[(18,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2енамид (промежуточное соединение 36) (по НС1/МеОН удаление защитной группы). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для С28Н24Ы6О38, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,90-8,83 (m, 1Н), 8,57-8,52 (m, 1Н), 8,33-8,26 (m, 1Н), 8,18-8,12 (m, 1Н), 7,90-7,83 (m, 1Н), 7,81-7,72 (m, 2Н), 7,56-7,44 (m, 2Н), 6,35-6,14(m, 3Н), 5,66-5,56 (m, 1Н), 4,47-4,34 (m, 2Н), 2,20-2,00 (m, 2Н), 1,96-1,84 (m, 1Н), 1,82-1,60 (m, 3Н).
Пример 203. М-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3, 5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 121 035168
Стадия А. 6-Фенилпиридазин-4-амин. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединение 20, стадия А, с применением 6-хлорпиридазин4-амина и фенилбороновой кислоты, а также с использованием Pd(dppf) Cl2 вместо Pd(PPh3)4.
Стадия В. 4-Оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидная кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадии C-F, с применением 6-фенилпиридазин-4-амина и 2-хлор-4-йодпиридин-3карбонитрила на стадии С.
Стадия С. Ы-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и трет-бутил-М-[(18,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7G3S, 525,6; m/z по результатам анализа: 526,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-d^: δ 10,28 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40-8,30 (m, 1H), 8,20-8,16 (m, 2H), 7,92-7,83 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 6,48-6,41 (m, 1H), 6,27-6,18 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 5,60-5,51 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 2H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,68-1,49 (m, 2H).
Пример 204. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН) №((Ш^)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 187) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H30N6G4S, 546,7; m/z по результатам анализа: 547,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8,30 (d, J=5, 1 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,26 (d, J=17,0 Гц, 1Н), 6,05 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 5,66 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5,28-5,14 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,22-4,11 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,91-1,60 (m, 8H), 1,59-1,45 (m, 2H).
Пример 205. №((Ш^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7) и N-[(1S,2R)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамид (промежуточное соединение 36), причем стадию удаления защитной группы с помощью HCl не применяли. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H27N5G4S, 505,6; m/z по результатам анализа: 506,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8,27 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 2H), 6,35-6,15 (m, 2H), 6,12 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 5,66-5,57 (m, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 2,18-2,01 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,8-1,57 (m, 3H), 1,38-1,33 (m, 6H).
Пример 206. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ок- 122 035168 си)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, с применением 5(2-метил-4-((тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12) и трет-бутил-Ы-[(18,2К)-2-аминоциклопентил] карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H31N5G5S, 561,7; m/z по результатам анализа: 562,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8,29-8,23 (m, 1Н), 7,24-7,16 (m, 1Н), 7,06-7,00 (m, 1Н), 6,99-6,93 (m, 1Н), 6,32-6,14 (m, 2Н), 6,02-5,96 (m, 1Н), 5,63-5,56 (m, 1Н), 4,68-4,56 (m, 1Н), 4,464,33 (m, 2Н), 3,99-3,89 (m, 2Н), 3,66-3,54 (m, 2Н), 2,18-1,98 (m, 7Н), 1,96-1,83 (m, 1Н), 1,81-1,61 (m, 5Н)
Пример 207. №((1И^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, с применением 5(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 16) и трет-бутил-№[(Ш,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C^^N^S, 490,6; m/z по результатам анализа: 491,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8,65 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,16-8,02 (m, 1Н), 7,48-7,38 (m, 1Н), 7,35-7,28 (m, 1Н), 6,37-7,24 (m, 1Н), 6,22-6,10 (m, 1Н), 6,00 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,62-5,51(m, 1Н), 4,57-4,47 (m, 1Н), 4,44-4,33 (m, 1Н), 3,21-3,09 (m, 1Н), 2,12-1,97 (m, 2Н), 1,92-1,74 (m, 3Н), 1,670-1,57 (m, 1Н), 1,35 (d, J=6, 9 Гц, 6Н).
Пример 208. №((1К^)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1. с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил №[(Щ3К)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C^^N^S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8.90-8.82 (m, 1Н), 8.37-8.28 (m, 1Н), 8.07-8.00 (m, 3Н), 7.52-7.43 (m, 4Н), 6.33-6.28 (m, 1Н), 6.27-6.20 (m, 2Н), 5.68-5.60 (m, 1Н), 4.41-4.29 (m, 1Н), 4.24-4.14 (m, 1Н), 2.53-2.43 (m, 1Н), 2.09-
1.96 (m, 2Н), 1.87-1.73 (m, 2Н), 1.65-1.56 (m, 1Н).
Пример 209. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 123 035168
Хиральная очистка SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН) Х-((1К^)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 211) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30N6O4S, 534,6; m/z по результатам анализа: 535,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,31 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,30-6,24 (m, 1H), 6,12-6,02 (m, 1H), 5,67 (dd, J=10,3, 1,6 Гц, 1Н), 5,40-5,29 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,23-4,10 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,86-1,61 (m, 6H), 1,591,47 (m, 2H), 1,37 (dd, J=6,1, 2,8 Гц, 6Н).
Пример 210. №((1И^)-2-(3-Хлорпропанамидо)циклопентил)-5-^)-(4-метил-6-феноксипиридин3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и №[(Щ2К)-2-аминоциклопентил]-3-хлорпропанамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N6O4S, 591,1; m/z по результатам анализа: 591,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,65 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=6,5 Гц, 3H), 7,44 (dd, J=8,3, 7,1 Гц, 2H), 7,31-7,15 (m, 2H), 6,98-6,87 (m, 3H), 6,04 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 4,38 (tt, J=14,0, 6,7 Гц, 2H), 3,81 (qt, J=10,6, 6,4 Гц, 2Н), 2,68 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,20 (s, 3H), 2,10 (dd, J=13,9, 7,2 Гц, 1H), 1,90-1,65 (m, 4H).
Пример 211. №((1И^)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(6-иэоропокси-2-метилпиридин-3-ид)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(6-Изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 24, с применением 6-фтор-2-метилпиридин-3-амина, 2пропанола на стадии А.
Стадия В. №((1К^)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение полу-
- 124 035168 чали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением N-[(1S,2R)-2аминоциклогексил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 40) и 5-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30N6O4S, 534,6; m/z по результатам анализа: 535,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 6,31-6,23 (m, 1H), 6,09 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,67 (dd, J=10,2, 1,8 Гц, 1H), 5,41-5,29 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,17 (d, J=8,1 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,88-1,46 (m, 8H), 1,37 (dd, J=6,2, 2,2 Гц, 6Н).
Пример 212. N-((1R,3R)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил-N-[(1R,3R)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,87-8,79 (m, 1H), 8,27-8,19 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 4H), 6,27-6,16 (m, 3H), 5,68-5,59 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,44-4,36 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,061,94 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H).
Пример 213. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1R,2R)-2-аминоциклогексил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,73 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,28-7,14 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,56-6,49 (m, 1H), 6,28 (dd, J=17,0, 1,5 Гц, 1H), 6,09-5,98 (m, 2H), 5,59 (dd, J=10,3, 1,5 Гц, 1H), 3,96-3,77 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,45-1,21 (m, 4H).
Пример 214. N-((1RS,3RS)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К охлажденному раствору, 0°С, 4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26, 911,4 мг, 2,25 ммоль), N[(1RS,3RS)-3-аминоциклопентил]проп-2-енамид (382,3 мг, 2,48 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,9 мл) в DMF (10 мл) по каплям добавляли пропилфосфоновый ангидрид ( (Т3Р®), 50 мас.% в этилацетате, 2 мл, 9,29 ммоль). По окончании LCMS реакционную смесь разделяли с помощью EtOAc и нас. водн. NaHCO3. Органические соединения сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученное неочищенное соединение, указанное в названии, растирали в порошок с DCM с получением указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества, хиральная SFC (непод
- 125 035168 вижная фаза: Chiralpak IA 5 мкм 250*х20 мм, подвижная фаза: 55% СО2, 45% iPrOH) обеспечивала получение указанного в названии соединения, Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 313) и N((1*R,3*S)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 328). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,0 [М+Н]+.
Пример 215. N-((1R,3R)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Я-атропоизомера) и трет-бутил №[(1Я,3Я)-3-(проп-2-еноиламино)циклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H31N5O4S, 533,6; m/z по результатам анализа: 534,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,31 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,41-6,31 (m, 1H), 6,27-6,18 (m, 1H), 6,06-6,00 (m, 1H), 5,70-5,62 (m, 1H), 4,71-4,60 (m, 1H), 4,26-4,10 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,98-1,75 (m, 3H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
Пример 216. N-((1RS,3RS)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 166, с применением 4оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26) и трет-бутил-Н-[(1Я,3Я)-3-аминоциклогексил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-dA δ 10,23 (s, 1Н), 8,50-8,28 (m, 2H), 8,03 (dd, J=53,5, 7,6 Гц, 2Н), 7,73-7,55 (m, 2H), 7,557,42 (m, 2H), 7,38-7,16 (m, 3Н), 6,39 (dd, J=17,1, 10,2 Гц, 1Н), 6,21 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 6,09 (dd, J=17,1, 2,4 Гц, 1Н), 5,57 (dd, J=10,1, 2,4 Гц, 1Н), 4,28-4,04 (m, 2H), 1,91-1,46 (m, 8H).
Пример 217. №((1Я,3Я)-3-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1R, 3Я)-3-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и третбутил-N-[(1R,3R) -3 -аминоциклопентил] карбамата.
Стадия В. N-((1R,3R)-3-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение
- 126 035168 получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 2-(диметиламино)уксусной кислоты, причем стадия удаления защитной группы с помощью HCl не требовалась. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,09-6,01 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,032,94 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,03-1,89 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H).
Пример 218. N-((1 И,2К)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5 -(5 -феноксипиридин-2-ил)-4,5 -дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 166, с применением 4оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26) и трет-бутил-М-[(1К,2К)-2-аминоциклогексил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,51 (s, 1Н), 8,45-8,31 (m, 2H), 7,51-7,33 (m, 4H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,52 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,33-6,13 (m, 3H), 6,10-5,99 (m, 1H), 5,62 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1Н), 3,96-3,73 (m, 2H), 2,312,06 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,46-1,24 (m, 4H).
Пример 219. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиридин-5-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 13, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №[(Щ,2Е)-2-аминоциклопентил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина вместо триметиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для
C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD): δ 8,54-8,53 (s, 1H), 8,38-8,36 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 3H), 6,31-6,27 (d, J=5,5 Гц, 1H), 6,25-6,20 (m, 2H), 5,66-5,62 (m, 1H), 4,32-4,19 (m, 2H), 2,35-2,31 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,721,56 (m, 2H).
Пример 22. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 127 035168
Стадия А. 5-(2-Метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадии А и C-F, с применением 2-фторпиридина и 4-амино-3метилфенола вместо 5-фтор-2-нитротолуола и фенола на стадии А.
Стадия В. К-((1К,2Б)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-[(1S,2R)-2аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36) и 5-(2-метил-4-(перидии -2илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,21-8,13 (m, 1H), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,336,16 (m, 3H), 5,67-5,55 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,83-1,61 (m, 3H).
Пример 221. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
s
Хиральное разделение (хиральная SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН) К-((Ш^)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 183) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H30N6O4S, 546,7; m/z по результатам анализа: 547,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,31 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (dd, J=17,0, 10,3 Гц, 1Н), 6,26 (dd, J=17,0, 1,7 Гц, 1Н), 6,09 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,67 (dd, J=10,3, 1,7 Гц, 1H), 5,23-5,13 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,15 (d, J=10,3 Гц, 1H), 2,53-2,45 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 5H), 1,90-1,61 (m, 8H), 1,59-1,46 (m, 2H).
Пример 222. К-((Ш,25)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(6-иэопрокси-4-метидпиридин-3-ид)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия
- 128 035168
А, с применением 5-(6-изопрокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 30) и И-[(18,2Я)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамид (промежуточное соединение 40). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30N6O4S, 534,6; m/z по результатам анализа: 535,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,32-6,23 (m, 1H), 6,12 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 5,34-5,26 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,86-1,61 (m, 6H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,36 (dd, J=6,1, 3,8 Гц, 6Н).
Пример 223. №((1Я,25)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(6-циклопентилокси-4-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением 5-(6-циклопентилтокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 25) и №[(Щ2Я)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамид (промежуточное соединение 40). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H32N6O4S, 560,7; m/z по результатам анализа: 561,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.33 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=2. 1 Гц, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.47-6.38 (m, 1H), 6.33-6.24 (m, 1H), 6.11 (d, J=5.3 Гц, 1H), 5.70-5.65 (m, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 8H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.61-1.45 (m, 2H).
Пример 224. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-[(1S,2R)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36) и 5-(2метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 15) без удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,69-8,58 (m, 2H), 8,39-8,25 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 3H), 6,376,14 (m, 3H), 5,64-5,56 (m, 1H), 4,48-4,40 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 1H).
Пример 225. №((Щ,25)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 129 035168
s
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением 5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 33) и Х-[(18,2К)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамид (промежуточное соединение 40). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H32N6O4S, 548,7; m/z по результатам анализа: 549,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48-6,37 (m, 1H), 6,32-6,24 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,67 (d, J=10,5 Гц, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 6H), 1,61-1,46 (m, 2H), 1,04 (d, J=6, 6 Гц, 6Н).
Пример 226. N-((1S,3S)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, с применением 5(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Sатропоизомера) и трет-бутил №[(^^)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,5 [М+Н]+.
Пример 227. №((1К,2К)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил-Х-[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O3S, 538,6; m/z по результатам анализа: 539,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.90-8.79 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 4H), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.21-6.15 (m, 2H), 5.61-5.54 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.541.32 (m, 4H).
Пример 228. №((1К,3К)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 130 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, с применением 5(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил-N- [(1R, 3И)-3-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и с применением уксусного ангидрида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.34-8.30 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.08-6.05 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H).
Пример 229. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением №((1К,3И)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 217, продукт стадии А) и 2-[третбутоксикарбонил(метил)амино]уксусной кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.31-8.24 (m, 1H), 7.437.35 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.05-5.99 (m, 1Н), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H).
Пример 230. №((Щ3И)-3-Аминоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №[(1И^)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц,
CD3OD): δ 8.45(s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.10-6.06 (m, 1H), 4.07-3.91 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 3H), 1.57-1.27 (m, 4H).
Пример 231. №((^^)-3-Акриламидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадии А-В, с при
- 131 035168 менением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил И-[(1Б,3Б)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5G4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (m, 2Н), 7,31-7,24 (m, 1Н), 7,21-7,14 (m, 1Н), 7,11-7,02 (m, 3Н), 7,01-6,92 (m, 1Н), 6,39-6,18 (m, 2Н), 6,06 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 5,69-5,59 (m, 1Н), 4,24-4,13 (m, 2Н), 2,12 (s, 3Н), 1,95-1,77 (m, 3Н), 1,76-1,62 (m, 4Н), 1,59-1,51 (m, 1Н).
Пример 232. №((1К,3И)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил №[(1И,3К)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для С29Н26^О^, 538,6; m/z по результатам анализа: 539,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО^6): δ 10,24 (s, 1Н), 8,89 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18- 7,93 (m, 5Н), 7,547,44 (m, 4Н), 6,42-6,31 (m, 1Н), 6,21 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 6,12-6,02 (m, 1Н), 5,59-5,51 (m, 1Н), 4,25-4,09(m, 2Н), 1,82-1,41 (m, 8Н).
Пример 233. №((1И,2К)-2-Аминоциклопентил)-5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и (1К,2К)-транс-№Вос-1,2-циклопентандиамина на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для С26Н24^О^, 500, 6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,31 (dt, J=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,49-7,38 (m, 2Н), 7,29-7,16 (m, 3Н), 6,95 (s, 1Н), 6,11 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 6,01 (dd, J=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 4,00 (p, J=7,5 Гц, 1Н), 3,46 (s, 4Н), 3,18 (q, J=7,7 Гц, 1Н), 2,21 (s, 3Н), 2,05 (dtd, J=12,7, 7,7, 4,9 Гц, 1Н), 1,76 (dddd, J=20, 6, 13,4, 9,5, 5,2 Гц, 2Н), 1,60-1,38 (m, 2Н).
Пример 234. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-((тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12) и №[(Щ2И)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамид (промежуточное соединение 36) (стадию удаления защитной группы с помощью НС1/МеОН не применяли). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C^^^OsS, 547,6; m/z по ре- 132 035168 зультатам анализа: 548,5 [М+Н]+.
Пример 235. М-((1К,3К)-3-(2-Аминоацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением Ы-((1К,3К)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 217, продукт стадии А) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,31-8,24 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,297,25 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H), 4,53-4,44 (m, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H).
Пример 236. №((1И,3К)-3-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-
2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26) и трет-бутил-N- [(1К,2И)-2-аминоциклогексил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499, 6; m/z по результатам анализа: 500,4 [М+Н] +. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.15-8.09 (m, 1Н), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.00 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 3.803.70 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.641.53 (m, 1H).
Пример 237. №((1И^)-3-Акриламидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и с применением трет-бутил-Ы-[(Щ3К)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.34-8.28 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.23-6.17 (m, 2H), 6.08-6.04 (m, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.913.77 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.51-1.18 (m, 4H).
Пример 238. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида.
- 133 035168
Хиральная очистка SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН) Х-((1К^)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 211) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30N6O4S, 534,6; m/z по результатам анализа: 535,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,42 (dd, J=17,0, 10,3 Гц, 1Н), 6,27 (dd, J=17,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,08 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,67 (dd, J=10,3, 1,6 Гц, 1H), 5,39-5,30 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,17 (d, J=10,2 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,891,60 (m, 6H), 1,59-1,45 (m, 2H), 1,37 (dd, J=6,1, 2,7 Гц, 6Н).
Пример 239. №((1И,2К)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) и трет-бутил-N- [(1К,2Я)-2-аминоциклогексил] карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,73 (s, 1H), 8,30 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,75 (td, J=8,6, 8,1, 3,1 Гц, 1Н), 7,42 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,20 (dd, J=19,5, 7,6 Гц, 3Н), 7,10 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,04-6,92 (m, 2H), 6,24 (d, J=17,l Гц, 1H), 6,14-5,96 (m, 2H), 5,55 (dd, J=10,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,11 (q, J=7,1 Гц, 1Н), 3,87 (dt, J=22,2, 10,5 Гц, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,20 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 2,04 (s, 3H), 1,30 (dt, J=36,2, 6,5 Гц, 2Н).
Пример 240. N-((1R,3S)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-Л-[(^,3Я)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O4S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,23-7,14 (m, 1H), 7,147,04 (m, 3H), 7,02-6,93 (m, 1H), 6,07 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,37-4,20 (m, 1H), 3,74-3,60 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,23-1,98 (m, 6H), 1,97-1,70 (m, 2H).
Пример 241. N-((1S,3S)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 134 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил Х-[(18,3Б)-3-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и ангидрида уксусной кислоты на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5, 1 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,347,24 (m, 1H), 7,23-7,14 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 3H), 7,01-6,91 (m, 1H), 6,06 (d, J=5, 0 Гц, 1H), 4,55-4,40 (m, 1H), 4,35-4,21 (m, 1H), 2,24-2,06 (m, 5H), 2,02-1,85 (m, 5H), 1,73-1,57 (m, 1H), 1,57-1,44 (m, 1H).
Пример 242. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид
Хиральная SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН) N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 187) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H30N6O4S, 546,7; m/z по результатам анализа: 547,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,31 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,27 (dd, J=17,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,07 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 5,67 (dd, J=10,3, 1,6 Гц, 1H), 5,26-5,14 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,17 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21-2,10 (m, 2H), 1,91-1,61 (m, 8H), 1,59-1,45 (m, 2H).
Пример 243. N-((1S,3S)-3-Ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н- 1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил N-[(1S,3S)-3-аминоциклогексил]карбамата на стадии А и ацетилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,44-7,35 (m, 2Н), 7,32-7,26 (m, 1Н), 7,20-7,14 (m, 1Н), 7,11-7,03 (m, 3Н), 7,00-6,93 (m, 1Н), 6,07 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,20-4,07 (m, 2Н), 2,12 (s, 3Н), 1,97 (s, 3Н), 1,92-1,81 (m, 2Н), 1,77-1,66 (m, 3Н), 1,64-1,48 (m, 3Н).
Пример 244. N-((1R,3S)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
- 135 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *8-атропоизомера) и трет-бутил Х-[(18,3К)-3-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и уксусного ангидрида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,48-7,36 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1Н), 7,22-7,14 (m, 1Н), 7,13-7,03 (m, 3Н), 7,00-6,92 (m, 1Н), 6,05 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 4,41-4,24 (m, 1Н), 4,204,04 (m, 1Н), 2,54- 2,35 (m, 1Н), 2,12 (s, 3Н), 2,08-1,95 (m, 2Н), 1,93 (s, 3Н), 1,84-1,65 (m, 2Н), 1,61-1,49 (m, 1Н).
Пример 245. N-((1S,3S)-3-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,3S)-3-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил N[(1S,3S)-3-аминоциклопентил]карбамата.
Стадия В. N-((1S,3S)-3-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением N-((1S,3S)-3-аминоциклопентил)5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида и 2(диметиламино)уксусной кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,467,35 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,07 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,58-4,43 (m, 1H), 4,43-4,30 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,75-1,46 (m, 2H).
Пример 246. 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-№((^^)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-((1S,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 245, продукт стадии А) и 2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)уксусной кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,43 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,07 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 4,57-4,43 (m, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,27-2,13 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,041,90 (m, 2H), 1,71-1,47 (m, 2H).
Пример 247. N-((1S,3S)-3-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 136 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Ы-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил-Ы-[(1Б,3Б)-3-аминоциклогексил]карбамата вместо третбутил-((1Б, 4Б)-4-аминоциклогексил)карбамата на стадии G (400 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513, 6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,03 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 5,75 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,85-1,63 (m, 5H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 1H).
Пример 248. 5-(3-Хлор-4-феноксифенил)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,3R)-3-Аминоциклопентил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 137, продукт стадии А) и трет-бутилN- [(1R, 3S)-3-аминоциклопентил]карбамата.
Стадия В. 5-(3-Хлор-4-феноксифенил)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением. N-((1S,3R)-
3-аминоциклопентил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамид и (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты, причем без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C32H31N6O4S, 631,1; m/z по результатам анализа: 631,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,18-8,12 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,78-6,68 (m, 1H), 6,16-6,09 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 4,42-4,33 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H).
Пример 249. 5-([1,1'-Бифенил]-3-ил)-N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19) и трет-бутил-N-[(1S,2R)-2-аминоциклопентила]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O2S, 469,6; m/z по результатам анализа: 470,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,16-8,11 (mz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 6,05-6,01 (m, 1H), 4,52-4,44 (m, 1Н), 3,62-3,56 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,971,81 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H).
Пример 250. 5-^)-(2-Метил-4-феноксифенил)-Ы-((Ш^)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 137 035168
Стадия A. М-((1К,38)-3-Аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Ы1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил-И-[(1Б,3К)-3аминоциклогексил]карбамата.
Стадия В. 5-(*Б)-(2-Метил-4-феноксифенил)-И-((1К,3Б)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-
4- оксо-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением И-((1К,3Б)-3-аминоциклогексил)-
5- (*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида и 2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]уксусной кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,45 (s, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,10-6,04 (m, 1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,88-3,73 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,99-1,83 (m, 3H), 1,53-1,18 (m, 4H).
Пример 251. №((1И^)-3-(2-Аминоацетамидо)циклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-((1R,3S)-3-аминоциклогексила)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 250, продукт стадии А) и 2-(третбутоксикарбониламино)уксусной кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 8,34-8,30 (m, 1H), 7,437,36 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,10-6,05 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,88-3,75 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 3H), 1,521,13 (m, 4H).
Пример 252. №((Ш^)-3-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 250, продукт стадии А) и 2-(диметиламино)уксусная кислота. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C32H34N6O4S, 598,7; m/z по результатам анализа: 599,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35 (s, 1H), 8,34-8,29 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,10-6,04 (m, 1H), 4,03-3,91 (m, 1H), 3,87-3,73 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,98-1,82 (m, 3H), 1,49-1,16 (m, 4H).
Пример 253. №((Ш^)-3-Ацетамидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
- 138 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением Ы-((1К,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 250, продукт стадии А) и уксусного ангидрида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5G4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8.35-8.29 (m, 1Н), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.117.04 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.09-6.04 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 6H), 1.51-1.37 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 1H).
Пример 254. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 5-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 13, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((Щ2Л)-2-аминоциклопентил)карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H23N7G3S, 501,6; m/z по результатам анализа: 502,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3GD): δ 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,9 Гц, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,50 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 4,50 (q, J=6, 6 Гц, 1Н), 3,78 (q, J=6,9 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1, 84-1,72 (m, 2H).
Пример 255. №((1Л,2Л)-2-Аминоциклогексил)-5-^)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-((1Л,2Л)-2-аминоциклогексил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H26N6G3S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,19 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,68 (s, 4H), 3,71 (d, J=10,6 Гц, 1Н), 3,46 (s, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 (dd, J=14,0, 10,0 Гц, 2H), 1,39-1,30 (m, 2H), 1,16 (s, 1H).
Пример 256. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
- 139 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 5-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 13, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *8-атропоизомера) и трет-бутил Х-|(1И,2И)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H23N7O3S, 501,6; m/z по результатам анализа: 502,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,55-8,45 (m, 1H), 8,24-8,13 (m, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 3H), 6,11-6,00 (m, 1H), 4,28-4,15 (m, 1H), 3,58-3,44 (m, 1H), 2,33-2,17 (m, 5H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 2H).
Пример 257. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) и трет-бутил №[(Щ,2Д)-2-аминоциклогексил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина вместо триметиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O3S, 500, 6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,26 (q, J=5,9, 5,4 Гц, 3Н), 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,12 (dd, J=15,5, 8,7 Гц, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,12-6,04 (m, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,73-1,37 (m, 4H), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 1Н).
Пример 258. №((Щ,2Д)-2-Ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и с использованием трет-бутил-N-[(1R,2S)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и уксусного ангидрида и DMAP на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N6O3S, 512,6; m/z по результатам анализа: 513,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,86 (d, J=5, 1 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,14-7,95 (m, 3H), 7,60-7,38 (m, 4H), 6,30 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,43-4,25 (m, 2H), 2,10-1,81 (m, 6H), 1,79-1,51 (m, 3H).
Пример 259. N-((1S,3S)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 140 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *8-атропоизомера) и трет-бутил Х-[(18,38)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,49 (s, 1H), 8,33 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,127,03 (m, 3H), 7,02-6,92 (m, 1H), 6,08 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,62-4,47 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 1H), 2,39-2,19 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 5H), 1,83-1,57 (m, 2H).
Пример 2 60. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил N-[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O2S, 484,6; m/z по результатам анализа: 485,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,83-8,78 (m, 1H), 8,14-8,09 (m, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,13-6,10 (m, 1H), 4,47-4,42 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 1,92-1,69 (m, 6H), 1,621,55 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H).
Пример 261. №((Ш^)-3-Аминоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил N-[(1S,3R)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,47 (s, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,11-6,04 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,06-1,91 (m, 3H), 1,57-1,31 (m, 4H).
Пример 262. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(*R)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 141 035168
s h2n
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *И-атропоизомера) и трет-бутил И-[(1Б,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H27N5O3S, 465,6; m/z по результатам анализа: 466,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,46 (s, 1Н), 8,33-8,29 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 2H), 6,06-6,01 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 6H).
Пример 263. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил N-[(1S,2R)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22N6O2S, 470,5; m/z по результатам анализа: 471,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,81 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 8,07-7,96 (m, 2H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,55-7,36 (m, 4H), 6,11 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 4,61-4,46 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 2,26-2,05 (m, 2H), 2,01-1, 61 (m, 4H).
Пример 264. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *R-атропоизомера) и трет-бутил N-[(1R,2R)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H31N5O4S, 533,6; m/z по результатам анализа: 534,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32-8,24 (m, 1Н), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,21-6,16 (m, 2H), 6,03-5,98 (m, 1H), 5,62-5,55 (m, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07-1,96 (m, 2H),
1,84-1,76 (m, 2H), 1,50-1,36 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 6H).
Пример 265. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
- 142 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением оксо-5-(6-феноксипиридин-3 -ил)-4,5 -дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) и трет-бутил-((18,2К)-2-аминоциклопентил) карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22N6O3S, 486,6; m/z по результатам анализа: 486,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) d 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,45 (td, J=7,3, 1,6 Гц, 2Н), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,82-6,56 (m, 3H), 6,12 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 1,84-1,61 (m, 4H), 1,561,46 (m, 2H).
Пример 266. №((1К^)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3 -ил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральное разделение (хиральная SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН) №((1К^)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-4метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 183) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H30N6O4S, 546,7; m/z по результатам анализа: 547,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,48-6,38 (m, 1h), 6,28 (dd, J=17,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,09 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,67 (dd, J=10,2, 1,9 Гц, 1H), 5,25-5,12 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 4,17 (d, J=10,3 Гц, 1H), 2,54-2,43 (m, 2H), 2,23-2,09 (m, 5H), 1,91-1,63 (m, 8H), 1,60-1,46 (m, 2H).
Пример 267. №((1К^)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1 тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
j's h2n
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 21) и трет-бутил-У-[(Щ,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22N6O2S, 470,5; m/z по результатам анализа: 471,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,73-8,67 (m, 1Н), 8,42(s, 1H), 8,36-8,29 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 3H), 6,27-6,23 (m, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,041,85 (m, 2H), 1,81-1,68 (s, 2H).
Пример 268. №((1К,2К)-2-Гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 143 035168
но
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и (1К,2И)-2-аминоциклопентанола вместо трет-бутил((18,4Б)-4-аминоциклогексил)карбамата на стадии G (91 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H21N5O3S, 471,5; m/z по результатам анализа: 472,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,90-8,79 (m, 1H), 8,36-8,24 (m, 1H), 8,07-7,98 (m, 3H), 7,51-7,41 (m, 4H), 6,32-6,22 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 2,182,07 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H).
Пример 269. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) и трет-бутил N-[(1R,2R)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22N6O3S, 486,6; m/z по результатам анализа: 487,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,46 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,32-7,17 (m, 3H), 7,11 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,18 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 3,96 (q, J=8,1 Гц, 1Н), 3,463,36 (m, 3H), 3,14 (q, J=7,8 Гц, 1H), 2,82-2,75 (m, 5H), 1,78 (dt, J=14,7, 7,6 Гц, 2Н).
Пример 270. №((т^)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 16) и трет-бутил-N-[(1S,2R)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H24N6O2S, 436,5; m/z по результатам анализа: 437,1 [М+Н]+.
Пример 271. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамид.
- 144 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и трет-бутил-Ы-[(18,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H25N5O3S, 451,5; m/z по результатам анализа: 452,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,52 (s, 1H), 8,26 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 2H), 6,10 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,72-4,65 (m, 1H), 4,53-4,42 (m, 1H), 3,79-3,64 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 2H), 2,05-1,82 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 6H).
Пример 272. №((Щ^)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*И)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *И-атропоизомера) и трет-бутил-М|(Щ 2S)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H31N5O4S, 533,6; m/z по результатам анализа: 534,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.30-8.26 (m, 1Н), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.21-6.16 (m, 2H), 6.03-5.98 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H),
1.84-1.76 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H), 1.36-1.32 (m, 6H).
Пример 273. №((1К,2И)-2-Акриламидоциклогексил)-5-^)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил-Н-[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H31N5O4S, 533,6; m/z по результатам анализа: 534,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30-8,24 (m, 1Н), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,21-6,16 (m, 2H), 6,03-5,98 (m, 1H), 5,62-5,55 (m, 1H), 4,72-4,59 (m, 1H), 3,93-3,82 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,07-1,94 (m, 2H),
1,84-1,74 (m, 2H), 1,54-1,36 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 6H).
Пример 274. №((Щ^)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*И)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *И-атропоизомера) и трет-бутил-Н-[(Щ^)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H31N5O4S, 533,6; m/z по результатам анализа: 534,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,41-6,29 (m, 1H), 6,27-6,18 (m, 1H), 6,02 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 5,69-5,59 (m, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 2H), 2,11 (s,
- 145 035168
3H), 1,94-1,77 (m, 3H), 1,74-1,61 (m, 4H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
Пример 275. П-((1К,33)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенид)-4-оксо4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил-Ы-[(1К, 3Б)-3-(проп-2-еноиламино)циклогексил]карбамат. К раствору третбутил-Н-[(1И,3Б)-3-аминоциклогексил]карбамата (200 мг, 0,798 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли триэтиламин (0,403 г, 3,99 ммоль), затем добавляли проп-2-еноилхлорид (0,0794 г, 0,877 ммоль) на ледяной бане и реакцию перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Реакцию концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (155 мг, выход 72,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия В. Ы-((1Б,3К)-3-Аминоциклогексил)акриламид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, стадия В.
Стадия С. Ы-((1К,3Б)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1 с применением 5-(4-изопропокси -2-метилфенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *И-атропоизомера) и с применением Х-((1Б,3К)-3-аминоциклогексил)акриламида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H31N5O4S, 533,6; m/z по результатам анализа: 534,7 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,25-6,17 (m, 2H), 6,02 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,67-5,57 (m, 1H), 4,71-4,60 (m, 1Н), 4,05-3,92 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,99-1,80 (m, 3H), 1,56-1,36 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,31-1,12 (m, 2H).
Пример 276. №((1К^)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*И)-(4-изопропокси-2-метилфенид)-4-оксо-
4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *И-атропоизомера) и трет-бутил-№[(Щ3К)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H29N5O4S, 519,6; m/z по результатам анализа: 520,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,29-7,13 (m, 1H), 7,02-6,79 (m, 2H), 6,36-6,18 (m, 2H), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,71-5,59 (m, 1H), 4,74-4,57 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 4,25 -4,11 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,88- 1,69 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 6H).
Пример 277. N-((1R,2R)-2-Аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H1 -тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27) и трет-бутил-N-[(1R,2R)-2-аминоциклогексил] карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O3S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,45 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 8,03 (dd,
- 146 035168
J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=5,8, 2,5 Гц, 2Н), 7,69 (dd, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 7,45 (q, J=7,2 Гц, 4Н), 7,10 (d,
J=8,7 Гц, 1Н), 6,04 (s, 1H), 6,00-5,92 (m, 1H), 5,80 (dd, J=42,2, 5,5 Гц, 2Н), 3,77 (qd, J=11,4, 10,4, 3,7 Гц,
2H), 3,45 (s, 1H), 1,82 (dd, J=23,7, 10,9 Гц, 2H), 1,40-1,15 (m, 4H).
Пример 278. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 2 03, продукт со стадии В) и трет-бутил-N- [(1Б,2К)-2-аминоциклопентил] карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H21N7O2S, 471,5; m/z по результатам анализа: 472,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, смесь CD3OD и .ДМСО-d^: δ 9,28 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8, 45-8, 38 (m, 1H), 8,22-8,18 (m, 4Н), 7,64-7,53 (m, 3Н), 6,33- 6,23 (m, 1Н), 4,42-4,36 (m, 1Н), 3,62-3,56 (m, 1Н), 2,12-1,97 (m, 2Н), 1,90-1,77 (m, 2Н), 1,75-1,56 (m, 2Н).
Пример 279. №((Щ^)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил-Н-[(Щ3К)-3-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O3S, 538,6; m/z по результатам анализа: 539,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО^6): δ 10,28 (s, 1H), 8,89 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,38-8,28 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14-8,07 (m, 3H), 8,02-7,93 (m, 1H), 7,55-7,41 (m, 4H), 6,43-6,31 (m, 1H), 6,22 (d, J=5,5 Гц, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 5,615,51 (m, 1H), 4,21-4,08 (m, 2H), 1,82-1,59 (m, 5H), 1,53-1,36 (m, 3H).
Пример 280. №((1И^)-2-Ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил №[(Щ2И)-2-аминоциклопентил]карбамата на стадии А и с замещением проп-2-еноилхлорида уксусным ангидридом на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N6O3S, 512,6; m/z по результатам анализа: 513,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,85 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 8,07-8,00 m, 3H), 7,55-7,43 (m, 4H), 6,29 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,42-4,28 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), l,92-l,82(m, 1H), 1,79-1,57 (m, 3H).
Пример 281. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 147 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 23) и трет-бутил Ы-[(1Б,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H21N7O2S, 471,5; m/z по результатам анализа: 472,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,35-9,26 (m, 1H), 8,40-8,36 (m, 2H), 8,27-8,20 (m, 3Н), 7,61-7,52 (m, 3Н), 6,62-6,56 (m, 1H), 4,57-4,41 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,28-2,10 (m, 2H), 2,08-1,85 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 2H).
Пример 282. №((Щ^)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и с использованием трет-бутил-Ы-[(Щ^)-3-аминоциклопентил]карбамата на стадии А, и уксусного ангидрида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,81 (d, J=5, 0 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,12-7,94 (m, 3H), 7,55-7,30 (m, 4H), 6,31-6,12 (m, 3H), 5,72-5,48 (m, 1Н), 4,53-4,23 (m, 2H), 2,23-2,07 (m, 2H), 2,07-1,79 (m, 2H), 1,71-1,41 (m, 2H).
Пример 283. №((1И^)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3, 5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил-№[(Щ3К)-3-аминоциклогексил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O3S, 538,6; m/z по результатам анализа: 539,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6): δ 10,26 (s, 1Н), 8,91-8,85 (m, 1H), 8,35-8,27 (m, 1H), 8,19-8,11 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 4H), 7,52-7,45 (m, 4H), 6,23-6,12 (m, 2H), 6,10-5,98 (m, 1H), 5,58-5,50 (m, 1H), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 3H), 1,37-1,27 (m, 3H), 1,13-1,08 (m, 1H).
Пример 284. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
- 148 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 22) и трет-бутил-Ы-[(18,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22N6O2S, 470,5; m/z по результатам анализа: 471,1 [М+Н] +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,00-8,96 (m, 1Н), 8,65-8,58 (m, 1H), 8,45-8,39 (m, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 8,268,21 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 6,31-6,23 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,04-1,85 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 2H).
Пример 285. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А. с применением 4-оксо-5-(3-пиридин-2-ил)фенил-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 194, продукт стадии А) и трет-бутил N-[(1S, 2R)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22N6O2S, 470,5; m/z по результатам анализа: 471,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,65-8,57 (m, 1Н), 8,20-8,07 (m, 2H), 8,04-7,98 (m, 1H), 7,96-7,84 (m, 2H), 7,777,65 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 6,03 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,55-4,44 (m, 1H), 3,71-3,56 (m, 1H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 2H).
Пример 286. N-((1S,2R)-2-(2-Метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-охо-5-(2-фенилпиридин-4ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и трет-бутил №[(1В^)-2-аминоциклопентил]карбамата.
Стадия В. №((Щ2В)-2-(2-(Метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-охо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 2-[третбутоксикарбонил(метил)амино]уксусной кислоты и HATU, причем без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N7O3S, 541,6; m/z по результатам анализа:
542,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,84 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1H), 8,27 (d, J=5, б Гц, 1H), 8,08-7,96 (m, 3H), 7,52-7,41 (m, 4H), 6,24 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,50-4,36 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,161,96 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 3H).
Пример 287. №((1В^)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 149 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12) и трет-бутил-Ы-[(18,2К)-2аминоциклопентил]карбамата вместо трет-бутил ((18,48)-4-аминоциклогексил1)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H29N5Q4S, 507,6; m/z по результатам анализа: 508,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400
МГц, CD3QD): δ 8,50 (s, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,06-6,94 (m, 2H), 6,04-5,99 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,52-4,41 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 2,19-2,02 (m, 7H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 4H).
Пример 288. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12) и трет-бутил-N-[(1S,2R)-2аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H27N5Q4S, 4 93,6; m/z по результатам анализа: 4 94,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3QD): δ 8,46 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,37-7,21 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,14 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 4,71-4,60 (m, 1H), 4,52-4,41 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 2H), 3,803,68 (m, 1H), 3,67-3,52 (m, 2H), 2,25-2,02 (m, 4H), 2,02-1,84 (m, 2H), 1,81-1,63 (m, 4H).
Пример 289. Рацемический цис-N-((1RS,3RS)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин3 -ил)-4,5 -дигидро-3Ш 1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадии А-В, с применением 4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 10) и рацемического трет-бутил ((^,3В)-3-аминоциклопентила)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22N6Q3S, 486,6; m/z по результатам анализа: 486,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,31 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,22-8,16 (m, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,71 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,29-7,17 (m, 3H), 7,10 (dd, J=8,7, 0,7 Гц, 1Н), 6,12 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,55 (q, J=7,1 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (tt, J=5,5, 2,2 Гц, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,11-1,89 (m, 4H).
Пример 290. Рацемический транс-N-((1RS,3RS)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 104, стадии А-В, с применением 4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбонилхлорида (промежуточное соединение 10) и рацемического трет-бутил-Ы-[(1В,3В)-3-амино- 150 035168 циклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22N6O3S, 486,6; m/z по результатам анализа: 486,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (q, J=2,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,73 (t,
J=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=8,7 Гц, 1Н),
6,17 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 4,52 (p, J=7,1 Гц, 1Н), 3,84-3,68 (m, 5h), 2,28 (dq, J=18,3, 7,2 Гц, 2H), 2,19-2,04 (m,
2H), 1,71 (tt, J=13,1, 4,7 Гц, 2Н).
Пример 291. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26) и трет-бутил ( (^,2Д)-2-аминоциклогексил) карбамата.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 337, с применением N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(5феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,48 (s, 1Н), 8,47-8,33 (m, 2Н), 7,58-7,35 (m, 4Н), 7,25-7,21 (m, 1Н), 7,20-6,90 (m, 2Н), 6,48-6,06 (m, 4Н), 5,73 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1h), 4,38-4,10 (m, 2Н), 1,97-1,47 (m, 9Н).
Пример 292. N-((1RS,2RS)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5 -дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 337, с применением рацемического транс-N-((1RS,3RS)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 290). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, CD3OD): δ 8,34 (s, 1Н), 7,76 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,51-7,35 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,36-6,07 (m, 3H), 5,73-5,53 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19-1,64 (m, 8H).
Пример 293. N-((1RS,3RS)-3-Аминоциклопентил)-5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил \-|(11\,31\)-3-аминоцик.1опентил]карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O3S, 500,6; m/z по результатам анализа: 500,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,24 (dd, J=5,1, 2,8 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,26-7,11 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,99-5,92 (m, 1H), 4,97 (s, 2н), 4,57-4,48 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,43 (s, 4H), 2,24 (s, 1H), 2,16 (d, J=3,6 Гц, 3Н), 1,98 (d, J=19,7 Гц, 2Н).
Пример 294. N-((1RS,3RS)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 151 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1RS,3RS)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 290). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,26 (d, J=68,3 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,65-7,02 (m, 4H), 6,18 (p, J=6,3, 4,9 Гц, 1H), 4,65-4,08 (m, 7H), 3,703,33 (m, 5H), 2,50 (dt, J=125,7, 7,2 Гц, 1Н), 2,24 (ddq, J=24,3, 13,3, 7,4, 6,3 Гц, 1H), 2,11-1,82 (m, 1H), 1,741,40 (m, 1H), 1,41-1,15 (m, 1H).
Пример 295. №((1Я^)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 201, продукт стадии А) и Х-[(^,2Я)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 40) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОЛб): δ 10,15 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,47-8,25 (m, 2H), 7,97-7,77 (m, 2Н), 7,56-7,40 (m, 2Н), 7,36-7,18 (m, 3Н), 6,54-6,28 (m, 2Н), 6,20-6,04 (m, 1Н), 5,66-5,50 (m, 1Н), 4,29-4,14 (m, 1Н), 4,08-3,94 (m, 1Н), 1,771,61 (m, 4Н), 1,59-1,49 (m, 2Н), 1,45-1,28 (m, 2Н).
Пример 296. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 14) и №[(^,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,68 (s, 2H), 8,30-8,26 (m, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 3Н), 6,30-6,15 (m, 3Н), 5,63-5,57 (m, 1H), 4,49- 4,33 (m, 2H), 2,22-1,99 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,79-1,59 (m, 3H).
Пример 297. №((1И^)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
- 152 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 14) и Х-[(1Б,2К)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 40), без удаления защиты HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,68(s, 2H), 8,32-8,26 (m, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,35-7,22 (m, 3Н), 6,47-6,35 (m, 1H), 6,31-6,21 (m, 2H), 5,69-5,59 (m, 1H), 4,58-4,37 (m, 1H), 4,21-4,09 (m, 1H), 1,83-1,49 (m, 8H).
Пример 298. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(*S)-(6-Изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали путем обработки 5(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 18) с применением СПОСОБА 2 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера в виде изопропиламиновой соли. Процедура удаления соли: Изопропиламиновую соль 5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (73 г, 165 ммоль) растворяли в МеОН (438 мл) и H2O (219 мл). Добавляли LiOH-H2O (34,7 г, 826 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали с удалением половины исходного объема, раствор охлаждали до 0°С и регулировали рН до 4-5 путем медленного добавления 1 н. HCl. Полученный осадок отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением указанного в названии соединения (56,1 г, 88%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. В круглодонную колбу добавляли 5-(*S)(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновую кислоту (1,0 г, 2,62 ммоль), HATU (1,29 г, 3,40 ммоль), TEA (0,397 г, 3,93 ммоль) и DMF (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, и затем добавляли к перемешиваемому раствору №((^,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36, 0,53 г, 3,44 ммоль) и TEA (0,52 9 мг, 5,2 4 ммоль) в DMF (4 мл), смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали водой (50 мл), осадок выделяли посредством фильтрации и сушили под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью FCC (SiO2, с элюированием смеси 3:100 MeOH:DCM) с получением указанного в названии соединения (0,81 г, 58%) в виде белого твердого вещества. Абсолютную стереохимическую конфигурацию указанного в названии соединения подтверждали посредством рентгенографического анализа монокристаллов. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30N6O3S, 518,6; m/z по результатам анализа: 519,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,65 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,19 (s, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,32 (dd, J=17,0, 1,7 Гц, 1Н), 6,19 (dd, J=17,0, 10,1 Гц, 1Н), 5,93 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,64 (dd, J=10,2, 1,6 Гц, 1H), 4,50-4,30 (m, 2H), 2,70 (d, J=7,1 Гц, 2H), 2,27-2,02 (m, 6H), 1,92-1,61 (m, 4H), 0,99 (d, J=6, 6 Гц, 6H).
Пример 299. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 153 035168
Хиральная очистка SFC: М-((1К^)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопрокси-4-метилпиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 222) обеспечивала получение указанного в названии соединения. (Неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30N6G4S, 534,6; m/z по результатам анализа: 535,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3GD): δ 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,27 (dd, J=17,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,11 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,67 (dd, J=10,3, 1,8 Гц, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,16 (d, J=10,6 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,86-1,61 (m, 6H), 1,60-1,46 (m, 2H), 1,36 (dd, J=6,1, 3,8 Гц, 6Н).
Пример 300. №((1И^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5^)-(4-(пиридин-3-илокси)фенил)-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 3-(4-Нитрофенокси)пиридин. Указанное в названии соединение получали с применением условий, аналогичных условиям промежуточного соединения 1, стадия А, с применением 1-фтор-4нитробензола и пиридин-3-ола.
Стадия В. 4-Оксо-5 -(4-(пиридин-3 -илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 25, стадии В-С, с применением 3-(4-нитрофенокси)пиридина.
Стадия С. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-(пиридин-3илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N-[(1S,2R)-2аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeGH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6G4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3GD): δ 8,44-8,40 (m, 1Н), 8,38-8,34 (m, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,32-6,24 (m, 1H), 6,23-6,16 (m, 2H), 5,64-5,59 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 2H), 2,16-2,01 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,82-1,61 (m, 3H).
Пример 301. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное со- 154 035168 единение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-а1ропоизомера) и трет-бутил И-[(1К,2К)2-аминоциклопентил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина вместо триэтиламина.
Стадия В. И-((1К,2К)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 337, с применением И-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,55 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,26-7,10 (m, 3H), 6,93-6,73 (m, 2H), 6,45-6,26 (m, 2H), 1,72-1,70 (m, 0H), 6,19-5,96 (m, 2H), 5,67 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1H), 4,27-3,98 (m, 2H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 4H), 1,91-1,81 (m, 2H), 1,66-1,43 (m, 2H).
Пример 302. №((1К^)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-Нитро-2-феноксипиримидин. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 24, стадия А, с применением 2-хлор-5нитропиримидина и фенола и с использованием TEA или DIEA вместо Cs2CO3.
Стадия В. 4-Оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 16, стадии В-С, с применением 5-нитро-2-феноксипиримидина на стадии В.
Стадия С. №((1И^)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением №[(Щ,2И)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 40) и 4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОЛ): δ 10,12 (s, 1Н), 8,76 (s, 2H), 8,37-8,32 (m, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 3H), 6,44-6,33 (m, 2H), 6,16-6,07 (m, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,45-1,31 (m, 2H).
Пример 303. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил N-[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 337. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,52 (s, 1Н), 8,36 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,60-7,37 (m, 3H), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,14-7,01 (m, 1H), 6,81 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1Н), 6,42 (dd,
- 155 035168
J=16,9, 1,4 Гц, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,19 (dd, J=16,9, 10,3 Гц, 1Н), 6,00 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,74 (dd, J=10,2, 1,4
Гц, 1Н), 4,33-4,25 (m, 1H), 4,21-4,08 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 4H), 1,60-1,56 (m, 2H).
Пример 304. П-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((тетрагидро-2Я-пиран-4ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12) и трет-бутил-Н-[(1Б,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина вместо триэтиламина на стадии А. Хиральная SFC очистка (неподвижная фаза: CHIRALCEL OD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 65% СО2, 35% МеОН) обеспечивала получение указанного в названии соединения и М-((Щ^)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(2-метил-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 347). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H31N5O5S, 561,7; m/z по результатам анализа: 562,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29-8,23 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,32-6,14 (m, 2H), 6,02-5,96 (m, 1H), 5,635,56 (m, 1H), 4,68-4,56 (m, 1Н), 4,46-4,33 (m, 2H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 7H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 5H).
Пример 305. №((Щ^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-Ίриазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(2-Метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 3,6-дихлопиридазина, 3-метил-4нитрофенола стадия А, (без Cu).
Стадия В. №((Щ^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-(пиридазин3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N[(1S,2R)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,95 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,82-7,71 (m, 1H), 7,53-7,38 (m, 2H), 7,35-7,29(m, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 6,34-6,14 (m, 3H), 5,65-5,55 (m, 1H), 4,50-4,35 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 3H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,80-1, 62 (m, 3H).
Пример 306. N-((1*S,3*S)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия С, с применением N-((1RS,3RS)-3-аминоциклопентил)-5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 293); очистку проводили посредст- 156 035168 вом хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% iPrOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,95 (d, J=l,l Гц, 1Н), 6,29 (dd, J=16,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,14-6,01 (m, 2H), 5,87 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,77 (d, J=7,4 Гц, 1H), 5,66 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1Н), 4,52 (dh, J=10,3, 7,2 Гц, 2H), 2,39-2,18 (m, 4H), 2,03 (qdd, J=13,9, 7,9, 6,6 Гц, 2Н), 1,69-1,46 (m, 2H), 1,21 (d, J=6, 1 Гц, 1Н).
Пример 307. К-((1К,2И)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 14) и К-[(1К,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 46), без удаления защитной группы с помощью MeOH/HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,69(s, 2H), 8,35-8,30 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 3Н), 6,33-6,28 (m, 1H), 6,24-6,20 (m, 2H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,34-4,17 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,69-1,47 (m, 2H).
Пример 308. N-((1*S,3*S)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1RS,3RS)-3-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Sатропоизомера) и трет-бутил rac-[(1R,3R)-3-аминоциклогексил]карбамата.
Стадия В. N-((1*S,3*S)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия С, с применением N-((1RS,3RS)-3аминоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида. Очистка с помощью хиральной SFC обеспечивала получение указанного в названии соединения и N-((1*R,3*R)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 332) (неподвижная фаза: CHIRALPAK AD-H, 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% iPrOH) (387 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,42 (s, 1Н), 8,37 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,29-7,16 (m, 3H), 6,986,93 (m, 1H), 6,30 (dd, J=17,0, 1,5 Гц, 1H), 6,17-6,02 (m, 2H), 5,84 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,72 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5,65 (dd, J=10,3, 1,5 Гц, 1Н), 4,27 (dqt, J=19,9, 7,5, 3,9 Гц, 2Н), 2,21 (d, J=0,8 Гц, 3Н), 1,92-1,63 (m, 4H), 1,54 (dtd, J=12,2, 7,8, 4,0 Гц, 1Н), 1,21 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Пример 309. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 157 035168
s
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением 5-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 25, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *8-атропоизомера) и с применением И-[(18,2К)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 40). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H32N6O4S, 560,7; m/z по результатам анализа: 561,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,27 (dd, J=17,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,11 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 5,67 (dd, J=10,2, 1,9 Гц, 1H), 5,44-5,37 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,16 (d, J=10,3 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 8H), 1,74-1,63 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 2H).
Пример 310. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением №[(Щ2К)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36) и N[(Щ2К)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 40) и 4-оксо-5-(2феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 302, продукт со стадия В) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОД6 и CD3OD): δ 8,70 (s, 2H), 8,33-8,29 (m, 1Н), 7,90-7,64 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,34-6,29 (m, 1H), 6,25-6,15 (m, 1H), 6,09-6,01 (m, 1H), 5,56-5,49 (m, 1H), 4,33-4,21 (m, 2H), 1,99-1,63 (m, 2H), 1,79-1,57 (m, 3H), 1, 58-1, 45 (m, 1H).
Пример 311. №((1В,2К)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 201, продукт стадии А) и №[(1В,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 46) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,50-8,45 (m, 1H), 8,36-8,29 (m, 2H), 7,56-7,40 (m, 2H), 7,32-7,18 (m, 3Н), 6,33 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 6,24-6,16 (m, 2H), 5,67-5,57 (m, 1H), 4,37-4,15 (m, 2H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 2H).
- 158 035168
Пример 312. М-((1К,28)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН) Ы-((1К^)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 225) обеспечивала получение указанного в названии соединения и Х-((1К^)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 352). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H32N6O4S, 548,7; m/z по результатам анализа: 549,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,39-8,29 (m, 1Н), 8,06 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,42 (dd, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,27 (d, J=18,0 Гц, 1H), 6,16-6,06 (m, 1H), 5,67 (d, J=11,0 Гц, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,22-4,15 (m, 1H), 4,14-4,06 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 3H), 1,75-1,61 (m, 3H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
Пример 313. №((Щ3К)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение выделяли с помощью хиральной SFC продукта примера 214. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,53-8,26 (m, 2H), 7,59-7,33 (m, 5H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,21-7,08 (m, 2H), 6,54-6,45 (m, 1H), 6,44-6,34 (m, 1H), 6,26-6,20 (m, 1H), 6,10 (dd, J=16,9, 10,3 Гц, 1Н), 5,67 (dd, J=10,2, 1,5 Гц, 1Н), 4,44-4,31 (m, 1H), 4,18-4,06 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H), 2,10-1,57 (m, 4H), 0,86-0,82 (m, 1H).
Пример 314. №((1К,2К)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-феноксипнримидин-5-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением №[(1Р,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 46) вместо трет-бутил ((^^)-4-аминоциклогексил)карбамата и №[(Щ2К)-2-аминоциклогексил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 40) и 4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 302, продукт стадии В) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОЛ6): δ 10,28 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,44-8,00 (m, 3Н), 7,537,36 (m, 2H), 7,36-7,18 (m, 3Н), 6,34 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,23-6,10 (m, 1H), 6,09-5,97 (m, 1H), 5,60-5,50 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 4,17-4,06 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,76-1,37 (m, 4H).
Пример 315. N-((1*S,3*S)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамнд.
- 159 035168
Хиральная SFC очистка Х-((1К8,3К8)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. (Пример 216), (неподвижная фаза: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% iPrOH) обеспечивала получение указанного в названии соединения и Х-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 344). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,44 (s, 1H), 8,46-8,30 (m, 2H), 7,58-7,35 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,19-7,06 (m, 2H), 6,34-6,22 (m, 2H), 6,16-6,06 (m, 1H), 5,94-5,86 (m, 1H), 5,71 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,68-5,61 (m, 1H), 9,41-9,24 (m, 0H), 4,35-4,19 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 5H), 1,59-1,49 (m, 1H).
Пример 316. №((1К,2К)-2-Акриламидоциклопентил)-5-^)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и с применением №[(1К,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2енамида (промежуточное соединение 46), без удаления защитной группы HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H29N5O4S, 519,6; m/z по результатам анализа: 520,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОД6): δ 10,13 (s, 1H), 8,32-8,23 (m, 2H), 8,22-8, 12 (br, 1H), 7,20 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,22-6,11 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 5,86 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,60-5,50 (m, 1H), 4,67-4,56 (m, 1H), 4,27-4,08 (m, 2H), 2,07-1,90 (m, 5H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 1,26 (d, J=6, 0 Гц, 6H).
Пример 317. 5-([2,3'-Бипиридин]-4-ил)-Н-((Ш,25)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-([2,3'-Бипиридин]-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 19, стадия А, с применением пиридин-3-илбороновой кислоты и 2хлорпиридин-4-амин и с использованием PdCl2(PPh3)2 вместо Pd(OAc)2 на стадии А.
Стадия В. 5-([2,3'-Бипиридин]-4-ил)-N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36) без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O3S, 525,6; m/z по результатам анализа: 526,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,31-9,19 (m, 1H), 8,98-8,86 (m, 1H), 8,65-8,56 (m, 1H), 8,54-8,47 (m, 1H), 8,35-8,26 (m, 1H),
- 160 035168
8,21-8,11 (m, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 6,34-6,23 (m, 2H), 6,23-6,16 (m, 1H), 5,67-5,55 (m, 1H), 4,46-4,35 (m,
2H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Пример 318. П-((1*К,2*3)-2-Аминоциклопентил)-5-(*3)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо4.5-gnrngpo-3H-1-Tna-3.5. 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
/*s h2n
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил ((1Б,2К)-2-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O3S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,84-6,76 (m, 1H), 6,00 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,69-4,60 (m, 1H), 4,27-4,14 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,91-1,55 (m, 5H), 1,49 (s, 9H).
Пример 319. №((Щ3К)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5дигидрo-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбoксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 337, с применением трет-бутил-Н-[(1К^)-3-аминоциклопентил]карбамата и 4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 302, продукт стадии В). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,3 [М+Н]+.
Пример 320. №((1И^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидрo-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбoксамид.
Стадия А. 3-Хлор-5-фенил-пиридазин. Раствор 3,5-дихлорпиридазина (2,00 г, 13,4 ммоль), фенилбороновой кислоты (1,64 г, 13,4 ммоль), Pd(OAc)2 (0,301 г, 1,34 ммоль), 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-третбутилфосфино)ферроцена (1,906 г, 2,685 ммоль), KF (1,947 г, 33,56 ммоль), диоксана (50 мл) и воды (12 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 15 ч в атмосфере N2. Смесь разбавляли EtOA, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (1,53 г, выход 59,8%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H7ClN2 190,63; m/z по результатам анализа: 190,0 [М+Н]+.
Стадия В. трет-Бутил(5-фенилпиридазин-3-ил)карбамат. Смесь 3-хлор-5-фенил-пиридазина (1,53 г,
- 161 035168
8,03 ммоль), трет-бутил-карбамата (1,88 г, 16,1 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,592 г, 0,803 ммоль), Xphos (0,928 г, 1,61 ммоль) и CS2CO3 (6,54 г, 20,1 ммоль) в диоксане (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Остаток разделяли между EtOAc и водой, органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (0,96 г, выход 44%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H7N3O2, 271,31; m/z по результатам анализа: 272,0 [М+Н]+.
Стадия С. Метил 3-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)(5-фенилпиридазин-3-ил)амино)тиено[2,3Ъ]пиридин-2-карбоксилат Указанное в названии соединение получали с применением условий, аналогичных описанным для промежуточного соединения 1, стадии С-D, и с применением трет-бутил-(5фенилпиридазин-3-ил)карбамата и Cs2CO3 вместо 5-фтор-2-нитротолуола и K2CO3 на стадии С (1,05 г). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H23N5O4S, 477,54; m/z по результатам анализа: 478,3 [М+Н]+.
Стадия D. Метил 3-амино-4-((5-фенилпиридазин-3-ил)амино)тиено[2,3-Ъ]пиридин-2-карбоксилат. Раствор метил 3-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)(5-фенилпиридазин-3-ил)амино)тиено[2,3-Ъ]пиридин2-карбоксилата (1,05 г, 2,20 ммоль) в TFA (4 мл) и DCM (12 мл) перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в названии соединения (0,79 г, 95% выход) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H15N5O2S, 377,42; m/z по результатам анализа: 378,3 [М+Н]+.
Стадия Е. 4-Оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадии E-F, с применением метил-3-амино-4-((5-фенилпиридазин-3ил)амино)тиено[2,3-Ъ]пиридин-2-карбоксилата.
Стадия F. №((1И^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и №[(Щ2И)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O3S, 525,6; m/z по результатам анализа: 526,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-d^: δ 10,27 (s, 1H), 9,86-9,83 (m, 1H), 8,40-8,33 (m, 2H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 6,34-6,28 (m, 1H), 6,28-6,18 (m, 1H), 6,11-6,02 (m, 1H), 5,58-5,52 (m, 1H), 4,34-4,19 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,67-1,47 (m, 2H).
Пример 321. N-((1*S,3*S)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение очищали хиральной SFC из №((1РД,2РД)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 292) (неподвижная фаза: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% iPrOH), что обеспечивало получение указанного в названии соединения и N-((1*R,3*R)-3акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 334). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,38-8,32 (m, 1Н), 8,17 (t, J=2,2 Гц, 1H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,32-7,17 (m, 4H), 7,11 (dd, J=8,8, 1,7 Гц, 1H), 6,98 (p, J=5,3 Гц, 1Н), 6,29 (dq, J=16,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,20-6,07 (m, 2H), 5,65 (dq, J=10,3, 1,4 Гц, 1Н), 4,44 (dp, J=27,6, 6,8 Гц, 2H), 2,65 (d, J=5, 1 Гц, 1H), 2,25 (tdd, J=12,2, 7,3, 3,5 Гц, 2Н), 1,96 (dq, J=23,9, 6,7 Гц, 2Н), 1,67-1,48 (m, 2H).
Пример 322. N-(( 1R,2R)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3 -ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 162 035168
Стадия A. М-((1К,2К)-2-Аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил И-[(1К,2К)2-аминоциклогексил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина вместо триэтиламина.
Стадия В. И-((1К,2К)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 337, с применением И-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5(*Б)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,61 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,58-7,38 (m, 3H), 7,26-7,14 (m, 3H), 6,81 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,69 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,39-6,19 (m, 2H), 6,17-5,93 (m, 2H), 5,62 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1H), 4,04-3,74 (m, 2H), 2,33-1,36 (m, 11H).
Пример 323. №((Ш^)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) и трет-бутил-рацемического-[(1К,3И)-3-аминоциклогексил]карбамата на стадии А. Очистка с помощью хиральной SFC рацемического N-((1RS,3RS)-3акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (неподвижная фаза: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% iPrOH) обеспечивала получение указанного в названии соединения и N-((1*R,3*R)-3акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 331). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,36 (tt, J=4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,21-8,15 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,36 (dt, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=7,6, 3,8 Гц, 1Н), 7,22 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 7,13 (ddd, J=9,0, 5,9, 2,7 Гц, 1Н), 6,32-6,21 (m, 2H), 6,21 (ddt, J=7,0, 4,8, 2,1 Гц, 1Н), 5,67 (ddd, J=9,6, 4,9, 2,2 Гц, 1Н), 4,23 (dd, J=7,2, 3,5 Гц, 1Н), 4,15 (dq, J=9, 6, 4,8 Гц, 1H), 3,45-3,35 (m, 2H), 1,90 (td, J=13,7, 6,9 Гц, 2Н), 1,77 (dd, J=9,4, 4,6 Гц, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,54 (q, J=9,4 Гц, 1Н).
Пример 324. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 163 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 202, продукт стадии А) и Ы-[(1К,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 46) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,94-8,79 (m, 1H), 8,60-8,49 (m, 1H), 8,33-8,24 (m, 1H), 8,20-8,09 (m, 1H), 7,92-7,80 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,56-7,46 (m, 2H), 6,25-6,12 (m, 3H), 5,66-5,56 (m, 1H), 4,33-4,13 (m, 2H), 2,23-2,04 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,72-1,47 (m, 2H).
Пример 325. 5-([2,2'-Бипиридин]-4-ил)-№((1К^)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 4-Нитро-2,2'-бипиридин. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 20, стадия А, с применением 2-(триметилстаннил)пиридина и 2-хлор-4-нитропиридина, без основания и DMF в качестве растворителя.
Стадия В. 5-([2,2'-Бипиридин]-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25, стадии В-С, с применением 4-нитро-2,2'-бипиридина на стадии В.
Стадия С. 5-([2,2'-Бипиридин]-4-ил)-N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N-[(1S,2R)-2-аминоциклопентил]проп-2енамида (промежуточное соединение 36) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O3S, 525,6; m/z по результатам анализа: 526,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,92-8,82 (m, 1Н), 8,64-8,59 (m, 1H), 8,49-8,44 (m, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 6,33-6,24 (m, 2H), 6,23-6,18 (m, 1H), 5,645,60 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 2H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1, 83-1, 61 (m, 3H).
Пример 326. 5-([2,3'-Бипиридин]-4-ил)-N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-4-охо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 317, продукт стадии А) и N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)акриламид (промежуточное соединение 46) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рас- 164 035168 считанная для C27H23N7O3S, 525,6; m/z по результатам анализа: 526,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц,
CD3OD): δ 9,27-9,22 (m, 1H), 8,94-8,88 (m, 1H), 8,62-8,57 (m, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 8,32-8,27 (m, 1H),
8,21-8,15 (m, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 6,31-6,26 (m, 1H), 6,22-6,16 (m, 2H), 5,63-5,56 (m, 1H), 4,29-4,17 (m,
2H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,60-1,51 (m, 1H).
Пример 327. №((1К,2К)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 194, продукт со стадии А) и №[(1К,2И)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 46) вместо трет-бутил-((^^)-4-аминоциклогексил)карбамата на стадии G. MS (ESI): масса, рассчитанная для C28H24N6O3S, 524,6; m/z по результатам анализа: 525,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,65-8,56 (m, 1H), 8,30-8,25 (m, 1H), 8,18-8,12 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,947,85 (m, 2H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 6,24-6,20 (m, 2H), 6,19-6,15 (m, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,31-4,16 (m, 2H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 2H).
Пример 328. N-((1*R,3*S)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3, 5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение выделяли с помощью хиральной SFC продукта примера 214. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,50-8,21 (m, 2H), 7,56-7,33 (m, 5H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,48-6,33 (m, 1H), 6,23 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,17-6,03 (m, 1H), 5,68 (dd, J=10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,184,05 (m, 1H), 2,53-2,41 (m, 1H), 2,11-1,77 (m, 5H), 0,94-0,80 (m, 1H).
Пример 329. N-((1*R,3*R)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия С, с применением N-((1RS,3RS)-3-аминоциклопентил)-5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 293); очистку проводили посредством хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% iPrOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,95 (d, J=l,l Гц, 1Н), 6,29 (dd, J=16,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,14-6,01 (m, 2H), 5,87 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,77 (d, J=7,4 Гц, 1H), 5,66 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1Н), 4,52 (dh, J=10,3, 7,2 Гц, 2H), 2,39-2,18 (m, 4H), 2,03 (qdd, J=13,9, 7,9, 6,6 Гц, 2Н), 1,69-1,46 (m, 2H), 1,21 (d, J=6, 1 Гц, 1Н).
Пример 330. №((Щ28)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(6-(изопропиламино)-4-метилпиридин-3-ил)- 165 035168
4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил-изопропил(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)карбамат. Раствор 2-хлор-4-метил5-нитропиридина (2,5 г, 14,5 ммоль) и пропан-2-амина (10 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли THF (50 мл), DMAP (178 мг, 1,4 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (3,47 г, 15,9 ммоль) к неочищенной смеси, реакцию перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Очистка методом FCC позволила получить указанное в названии соединение.
Стадия В. трет-Бутил-(5-амино-4-метилпиридин-2-ил)(изопропил)карбамат. Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу промежуточного соединения 16, стадия В, с применением трет-бутил-изопропил(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)карбамата.
Стадия С. 5-(6-(Изопропиламино)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии C-F, с применением 2-хлор-4-иодоникотинонитрила и трет-бутил (5-амино-4-метилпиридин-2-ил) (изопропил)карбамата на стадии С.
Стадия D. Ы-((1К,2Б)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(6-(изопропиламино)-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(6-(изопропиламино)-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N[(1Б,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 36) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H29N7O3S, 519,6; m/z по результатам анализа: 520,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35-8,24 (m, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,33-6,12 (m, 3H), 5,65 -5,55 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 2H), 4,04-3,95 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 5H), l,95-l,85(m, 1H), 1,80-1,59 (m, 3H), 1,25-1,17 (m, 6H).
Пример 331. №((1*К,3*К)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение выделяли как продукт из примера 323. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ
8,35 (dd, J=5,5, 2,1 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=8,6, 2,9 Гц, 1H), 7,51-7,37 (m, 3H), 7,37-7,18 (m, 4H), 7,12 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 6,35-6,17 (m, 3H), 5,66 (dt, J=9,9, 1,9 Гц, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 3,21 (s, 1H), 1,89 (tt, J=13,2, 4,9 Гц, 2Н), 1,80-1,59 (m, 6H), 1,52 (td, J=9,4, 3,6 Гц, 1H).
Пример 332. №((1*К,3*И)-3-Акриламидоциклогексил)-5-^)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали с помощью хиральной очистки продукта примера 308. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,42 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,29-7,16 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,30 (dd, J=17,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,17-6,02 (m, 2H), 5,84 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,72 (d, J=7,5
- 166 035168
Гц, 1Н), 5,65 (dd, J=10,3, 1,5 Гц, 1Н), 4,27 (dqt, J=19,9, 7,5, 3,9 Гц, 2Н), 2,21 (d, J=0,8 Гц, 3H), 1,92-1,63 (m,
4H), 1,54 (dtd, J=12,2, 7,8, 4,0 Гц, 1Н), 1,21 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Пример 333. М-((1К,28)-2-Аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4-оксо4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия A, с применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил Х-[(1Б,2К)-2-аминоциклогексил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина вместо триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H26N6O3S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,51 (dd, J=6,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56-7,40 (m, 2H), 7,36-7,13 (m, 3H), 6,95 (dd, J=8,7, 1,1 Гц, 1Н), 6,41 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,54-4,38 (m, 1H), 3,73-3,55 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,96-1,48 (m, 8H).
Пример 334. №((1*К,3*И)-3-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Выделенный в результате хиральной очистки из примера 321. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540, 6; m/z по результатам анализа: 541,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,35 (dd, J=5,6, 1,0 Гц, 1Н), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,70 (ddd, J=8,8, 2,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,46 (tt, J=7,5, 1,0 Гц, 2Н), 7,33-7,18 (m, 4H), 7,15-7,02 (m, 2H), 6,29 (dt, J=17,0, 1,2 Гц, 1Н), 6,21-6,08 (m, 2H), 5,66 (dt, J=10,3, 1,2 Гц, 1H), 4,51-
4,36 (m, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,67-1,48 (m, 2H).
Пример 335. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(6-изо-бутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо4,5 -дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 18, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил N-[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30N6O2S, 478,6; m/z по результатам анализа: 479,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,81 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,13 (s, 4H), 7,20 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,88 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,42 (dd, J=7,7, 4,1 Гц, 1H), 3,56 (s, 1H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 3H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 0,98 (dd, J=6,6, 2,4 Гц, 6Н).
Пример 336. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с приме- 167 035168 нением 5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 16) и трет-бутил Ы-[(1К,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H24N6O2S, 436,5; m/z по результатам анализа: 437,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,62 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,13-8,03 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 5,97 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,05-3,91 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,84-1,63 (m, 3H), 1,51-1,41 (m, 1H), 1,34 (d, J=6, 9 Hz, 6H).
Пример 337. №((1Л,2Л)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К охлажденному (0°С) раствору №((1Л,2Л)-2-аминоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 336, 270 мг, 0,62 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,74 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли проп-2-еноил-проп-2-еноат (0,08 мл, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенную смесь очищали (FCC, SiO2, MeOH/H2O) с получением указанного в названии соединения (160 мг, 52%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H26N6O3S, 4 90,6; m/z по результатам анализа: 491,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,73-8,64 (m, 1H), 8,36-8,25 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,25-6,15 (m, 3H), 5,67-5,59 (m, 1H), 4,33-4,16 (m, 2H), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 2H), 1,871,77 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,9 Hz, 6H).
Пример 338. №((1Л,2Л)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением трет-бутил-Н-[(1Л,2Л)-2-аминоциклогексил]карбамата и 4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 302, продукт стадии В). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555, 6; m/z по результатам анализа: 556,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 10,31 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,37-8,30 (m, 1H), 8,20-8,13 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 3H), 6,37-6,30 (m, 1H), 6,22-6,02 (m, 2H), 5,56-5,50 (m, 1H), 3,83-3,57 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,47-1,23 (m, 4H).
Пример 339. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4-оксо4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия A, c применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №[(1Л,2Л)-2-аминоциклопентил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O3S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,53 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,51-7,37 (m, 2H), 7,36-7,16 (m, 3H), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,36-4,23 (m, 1H),
- 168 035168
3,59-3,46 (m, 1H), 2,35-2,14 (m, 5H), 1,96-1,65 (m, 4H).
Пример 340. П-((1Н,28)-2-Ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. П-((1И,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *8-атропоизомера) и трет-бутил И-[(18,2К)-2-аминоциклогексил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина на стадии А.
Стадия В. Х-((1Н,28)-2-Ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение было получено способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением уксусного ангидрида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,49-7,38 (m, 2H), 7,277,17 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,22-5,91 (m, 2H), 4,31-4,05 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,93-1,39 (m, 8H).
Пример 341. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением 5-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 25, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *R-атропоизомера) и N-[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]проп-2енамида (промежуточное соединение 40). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H32N6O4S, 560,7; m/z по результатам анализа: 561,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,42 (dd, J=17,0, 10,1 Гц, 1Н), 6,28 (dd, J=17,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,11 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 5,68 (dd, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 5,45-5,37 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,24-4,12 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 8H), 1,74-1,63 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 2H).
Пример 342. 5-([2,2',-Бипиридин] 1-4-ил)-N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с
- 169 035168 применением 5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-4-охо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 325, продукт стадии В) и И-[(1К,2К)-2-аминоциклопентил]проп-2-енамида (промежуточное соединение 46) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O3S, 525,6; m/z по результатам анализа: 526,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,90-8,85 (m, 1H), 8,63-8,59 (m, 1H), 8,48-8,44 (m, 1H), 8,43-8,39 (m, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H),
7,96-7,91 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 6,30-6,20 (m, 3H), 5,66-5,59 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H).
Пример 343. 5-(*К)-(2-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-№((1К^)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 333), пропаноилпропаноата и с использованием диизопропилэтиламина вместо триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,51 (s, 1Н),
8,37 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,68-7,39 (m, 3H), 7,25-7,09 (m, 3H), 6,81 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,00 (dd, J=7,0, 2,1 Гц, 2Н), 4,29-4,07 (m, 2H), 2,43-1,16 (m, 17H).
Пример 344. N-((1*R,3*R)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная SFC очистка N-((1RS,3RS)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид (Пример 216) (неподвижная фаза: Chiralpak IA, 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% iPrOH) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,45 (s, 1H), 8,46-8,26 (m, 2H), 7,59-7,38 (m, 4H), 7,26-7,09 (m, 3Н), 6,40-6,01 (m, 4H), 5,89 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,71-5,56 (m, 1H), 4,43-4,13 (m, 2H), 2,35-1,77 (m, 6H), 1,63-1,44 (m, 1H), 1,29-1,16 (m, 1H).
Пример 345. N-((1R,2S)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1*R,2*S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 318) и с использованием уксусного ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N6O4S, 542,6; m/z по результатам анализа: 543,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц,
- 170 035168
CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,61-7,36 (m, 3H), 7,27-7,14 (m, 3H), 6,86-6,70 (m, 2H), 6,275,90 (m, 2H), 4,37-4,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20-1,62 (m, 9H).
Пример 346. 5-(*8)-(2-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Н-((1К,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением Ы-((1*К,2*8)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 318) и с использованием пропаноилпропаноата и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, метанолЛ4) d 8,34 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,33-7,08 (m, 3H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,50-4,27 (m, 2H), 2,30-2,14 (m, 5H), 2,14-1,55 (m, 6H), 1,09 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 347. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-5(*К)-(2-метил-4-((тетрагидро-2Я-пиран-4ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным для примера 1, с применением 5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 12) и трет-бутил-№[(Щ2К)-2-аминоциклопентил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина вместо триэтиламина на стадии А. Хиральная SFC очистка (неподвижная фаза: CHIRALCEL OD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 65% СО2, 35% МеОН) обеспечивала получение указанного в названии соединения и №((Ш^)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-((тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 304). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H31N5O5S, 561,7; m/z по результатам анализа: 562,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29-8,23 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,32-6,14 (m, 2H), 6,02-5,96 (m, 1H), 5,635,56 (m, 1H), 4,68-4,56 (m, 1Н), 4,46-4,33 (m, 2H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 7H),
1,96-1,83 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 5H).
Пример 348. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида.
- 171 035168
s
Хиральная очистка SFC Х-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопрокси-4-метилпиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 222) обеспечивала получение указанного в названии соединения. (Неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30N6O4S, 534,6; m/z по результатам анализа: 535,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,28 (dd, J=17,0, 1,7 Гц, 1Н), 6,10 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,67 (dd, J=10,2, 1,8 Гц, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,18 (d, J=10,2 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,88-1,61 (m, 6H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,36 (dd, J=6,1, 3,9 Гц, 6Н).
Пример 349. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 320, продукт стадии Е) и трет-бутил №[(Щ2Л)-2-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H21N7O2S, 471,5; m/z по результатам анализа: 472,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, смесь CD3OD и DMSO-d6): δ 9,66-9,61 (m, 1H), 8,38-8,34 (m, 1H), 8,24-8,16 (m, 2H), 7,907,83 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 6,26-6,19 (m, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 2H).
Пример 350. №((1Л,2Л)-2-Аминоциклогексил)-5-^)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия A, c применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №[(1Л,2Л)-2-аминоциклогексил]карбамата и с использованием диизопропилэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H26N6O3S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD): δ 8,62 (d, J=6, 6 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 3H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,63 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 4,06 (ddd, J=12,0, 10,5, 4,3 Гц, 1H), 3,20 (td, J=11,3, 4,2 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,94-1,31 (m, 7H).
Пример 351. №((Щ3Л)-3-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 172 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20) и К-[(1К,38)-3-аминоциклогексил]проп-2-енамида (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O3S, 538,6; m/z по результатам анализа: 539,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-й6): δ 8,88 (d, J=5, 1 Hz, 1H), 8,35-7,98 (m, 6H), 7,59-7,37 (m, 4H), 6,29-5,99 (m, 3H), 5,62-5,48 (m, 1H), 3,93-3,79 (m, 1H), 3,74-3,62 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 3H), 1,47- 1,19 (m, 3H), 1,15-1,02 (m, 1H).
Пример 352. №((1К^)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-изобутокси-4-ме тилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигид ро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН) №((1К^)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 225) обеспечивала получение указанного в названии соединения и N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 312). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H32N6O4S, 548,7; m/z по результатам анализа: 549,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,38-8,27 (m, 1Н), 8,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,42 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,28 (d, J=15,8 Гц, 1H), 6,14-6,07 (m, 1H), 5,72-5,64 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,25-4,15 (m, 1h), 4,13-4,07 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 3H), 1,76-1,62 (m, 3H), 1,60-1,46 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
Пример 353. 5-^)-(2-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-№((1К,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №[(1К,2К)-2-аминоциклопентил]карбамата, заменяя триэтиламин диизопропилэтиламином на стадии А и с применением пропаноилпропаноата и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1И ЯМР (500 МГц, .ДМСОЛ6): δ 10,28 (s, 1H), 8,52-8,01 (m, 2H), 7,90 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 3Н), 7,01 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,32-4,02 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11-1,01 (m, 7H), 0,96 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 354. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо4,5 -дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 173 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 18, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил ((1Б,2К)-2-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28N6O2S, 464,6; m/z по результатам анализа: 465,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,36 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,29 (t, J=4,2 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 5,92 (t, J=4,2 Гц, 1Н), 5,11 (s, 1H), 3,66 (q, J=6,4 Гц, 1H), 3,43-3,38 (m, 6H), 2,72 (dd, J=7,4, 3,1 Гц, 2H), 2,22-2,07 (m, 4H), 1,98-1,78 (m, 2H), 1,74 (ddd, J=11,0, 7,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,64 (tt, J=11,3, 8,1 Гц, 1Н), 1, 00 (t, J=4,8 Гц, 6Н).
Пример 355. N-((1R,3S)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил N-[(1S,3R)-3-аминоциклопентил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O3S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,34 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,497,39 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,01 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 4,60 (dt, J=9,1, 6,1 Гц, 1H), 3,75 (tt, J=5,3, 2,2 Гц, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,83-2,64 (m, 5H), 2,11-1,86 (m, 4H), 1,59 (dp, J=13,6, 2,2 Гц, 2Н).
Пример 356. N-((1R,3S)-3-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадии А-В, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил \'-|(11<.^)-3-аминоцик.югексил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H26N6O3S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,35 (dd, J=5,4, 1,4 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,03 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,60 (dt, J=9,1, 6,1 Гц, 1H), 3,75 (tt, J=5,3, 2,2 Гц, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,83-2,64 (m, 5H), 2,11-1,86 (m, 4H), 1,88 (ddd, J=12,6, 6,3, 2,9 Гц, 1Н), 1,501,29 (m, 3H).
Пример 357. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 174 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 337 с применением М-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 335). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H32N6O3S, 532,7; m/z по результатам анализа: 533,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,53 (s, 1Н), 8,40-8,31 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,45-6,37 (m, 2H), 6,21 (dd, J=16,9, 10,3 Гц, 1Н), 5,94 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 4,32 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 4,12 (q, J=7,2 Гц, 1H), 2,71 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,04 (s, 3H),
1,96-1,84 (m, 3H), 1,58 (td, J=30,3, 28,1, 18,1 Гц, 2Н), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 4Н), 0,99 (d, J=6,5 Гц, 6Н).
Пример 358. №((1Р,2К)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-^)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-Ίриазааценафтилен-2-карбоксамид.
о
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 301, продукт стадии А) с использованием уксусного ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N6O4S, 542,6; m/z по результатам анализа: 543,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 8,42-8,31 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,96 (d, J=5, 8 Гц, 1Н), 6,81 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1Н), 6,18 (d, J=6, 6 Гц, 1Н), 6,00 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,24-3,92 (m, 3H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (tdd, J=9,2, 6,3, 4,7 Гц, 2Н), 1,64-1,45 (m, 2H).
Пример 359. N-((1R,3S)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 337, с применением N-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 355), МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,00 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,31 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,32-7,14 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 6,37 (dd, J=17,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,12 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1H), 6,01 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,63 (dd, J=10,1, 1,6 Гц, 1Н), 4,39 (tq, J=8,8, 4,4 Гц, 1Н), 2,44 (dt, J=14,2, 8,6 Гц, 1Н), 2,10-1,83 (m, 9H), 1,17 (dd, J=10,1, 6,9 Гц, 1Н).
Пример 360. №((Ш^)-3-Ацетамидоциклогексил)-5-^)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 175 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением М-((1К,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 356) и с применением уксусного ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556, 6; m/z по результатам анализа: 557,00 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,62 (s, 1Н), 8,34 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,04 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,97 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,88 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,88 (dtd, J=12,4, 8,5, 8,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,54-347 (m, 2H), 2,35 (d, J=11,6 Гц, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,11-1,95 (m, 5H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,47 (ddd, J=14,1, 10,3, 4,1 Гц, 1Н).
Пример 361. 5-^)-(4-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((Ш^)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 35, с применением N-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 355) и с применением диизопропилэтиламина вместо триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,00 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,64 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,66 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,37 (tt, J=7,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,16-3,99 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,98-1,85 (m, 4H), 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 362. N-((1R,2R)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 350) и с применением уксусного ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 9,49 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,81 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,58 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,99 (d, J=5,4 Гц, 1H), 3,88-3,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 3H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 5H).
Пример 363. N-((1R,3S)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 176 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 337, с применением К-((1К,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 356). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28NgO4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,00 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H),
8,34 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,48-7,39 (m, 2h), 7,28-7,15 (m, 3Н), 6,94 (s, 1Н), 6,27 (dd, J=16,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,12-6,01 (m, 2Н), 5,80 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 5,63 (dd, J=10,2, 1,5 Гц, 1Н), 5,30 (s, 2Н), 3,48 (s, 1Н), 2,45-2,38 (m, 1Н), 2,06 (q, J=8,7, 5,5 Гц, 3Н), 1,86 (dt, J=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 1,51 (qt, J=13,6, 3,6 Гц, 1Н), 1,291,07 (m, 4H).
Пример 3 64. 5-(*S)-(2-Метил-6-феноксипиридин-3 -ил)-4-оксо-№-(( 1И,2К)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 35, с применением N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 350) N-((1R,2R)-2-Аминоциклогексил)-5(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 57 0,7; m/z по результатам анализа: 571,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,57 (s, 1Н), 8,37 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,64-7,36 (m, 3Н), 7,26-7,18 (m, 3Н), 6,81 (dd, J=8,5, 0,7 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,99 (d, J=5, 4 Гц, 1Н), 5,90 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 3,893,70 (m, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,27-2,11 (m, 3Н), 1,89-1,77 (m, 3Н), 1,45-1,32 (m, 4Н), 1,10 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 365. N-((1R, 3S)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1R,3S)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением 5-(6-изобутокси-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 33, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Sатропоизомера) и трет-бутил ((1S,3R)-3-аминоциклопентил)карбамата (без удаления защитной группы с помощью TFA/DCM).
Стадия В. N-((1R,3S)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида, акрилового ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2еноилхлорида и триэтиламина на стадии В. MS (ESI): масса, рассчитанная для C27H30N6O4S, 534,6; m/z по результатам анализа: 535,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,63 (s, 1Н), 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,58 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 6,83-6,78 (m, 1Н), 6,39 (dd, J=17,0, 1,4 Гц, 1Н), 6,11
- 177 035168 (dd, J=16,9, 10,3 Гц, 1H), 6,02 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,66 (dd, J=10,3, 1,4 Гц, 1Н), 4,40 (ddt, J=11,5, 7,7, 3,6 Гц,
1H), 4,18-4,04 (m, 3H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,16-1,82 (m, 9H), 1,03 (dd, J=6,8, 1,3 Гц, 6Н).
Пример 366. №((1К,38)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1R,3S)-3 -аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3 -ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 394) и акрилового ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина на стадии В. MS (ESI): масса, рассчитанная для C28H30N6O4S, 546,7; m/z по результатам анализа: 547,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,32 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,37 (dd, J=17,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,12 (dd, J=16,9, 10,3 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,64 (dd, J=10,2, 1,5 Гц, 1Н), 5,46-5,35 (m, 1H), 4,21-3,99 (m, 1H), 2,44 (s, 0H), 2,13 (s, 3H), 2,54-2,37 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 3H), 1,94-1,86 (m, 5H), 1,64 (dq, J=7,0, 2,7, 2,2 Гц, 4Н).
Пример 367. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 2-Метил-3-(3-метил-4-нитрофенокси) пиримидин. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадия А, с применением 4-фтор-2-метил-1-нитробензола и 2-метилпиридин-3-ола.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25, стадии В-С, с применением 2-метил-3-(3метил-4-нитрофенокси)пиридина на стадии В.
Стадия С. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-((2метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36) без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,6; m/z по результатам анализа: 569,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35-8,28 (m, 1H), 8,28-8,22 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,32-6,16 (m, 2H), 6,09-6,01 (m, 1H), 5,64-5,58 (m, 1H), 4,46-4,36 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 3H).
Пример 368. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 2-Метил-4-((6-метилпиридин-2-ил) окси) анилин. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадия А, с применением 4амино-3-метилфенола и 2-фтор-6-метилпиридина.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным промежуточному соединению 1, стадии C-F, с применением 2-метил-4-((6-метиопиридин-2- 178 035168 ил)оки)анилина н стадии С.
Стадия С. Н-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названи: соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-((6метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и Н-((18,2К)-2-аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36) без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,6; m/z по результатам анализа 569,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,24 (m, 1H), 7,76 7,65 (m, 1H), 7,44-7,29 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,13-7,0 (m, 1H), 7,06-6,97 (m, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H), 6,34-6,15 (m 2H), 6,14-6,05 (m, 1H), 5,66-5,55(m, 1H), 4,48-4,34 (m, 2H) 2,42 (s, 3H), 2,20-2,00 (m, 5H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,82-1,6 (m, 3H).
Пример 369. №((1Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 368, с применением 4-аминофенола и 2-фтор-6-метилпиридина на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-й6): δ 9,98 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,92-7,81 (m, 1Н), 7,81-7,62 (m, 2Н), 7,52-7,40 (m, 2Н), 7,34-7,21 (m, 2Н), 7,086,97 (m, 1Н), 6,89-6,80 (m, 1Н), 6,30-6,15 (m, 1Н), 6,11-5,96 (m, 2Н), 5,62-5,47 (m, 1Н), 4,42-4,14 (m, 2Н),
2,35 (s, 3Н), 2,02-1,82 (m, 2Н), 1,80-1,68 (m, 2Н), 1,66-1,44 (m, 2Н).
Пример 370. №((1Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 32) и трет-бутил-((^,2Я)-2-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с применением акрилового ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. MS (ESI): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34-8,24 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,31-6,12 (m, 3H), 5,68-5,53 (m, 1H), 4,47-4,32 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,14-1,99 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,80-1,61 (m, 3H).
Пример 371. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин3 -ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-(циклопентокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 374) и с применением акрилового ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса,
- 179 035168 рассчитанная для C28H30N6O4S, 546,7; m/z по результатам анализа: 547,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц,
CDCl3): δ 9,48 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1H), 6,86 (d, J=6,l Гц, 1Н), 6,80 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 6,72 (s, 1H), 6,33 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 6,16 (dd, J=16,9, 10,1 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 5,65 (d, J=10,3 Гц, 1Н),
5,41 (dq, J=6,5, 3,4, 3,0 Гц, 1Н), 4,38 (dq, J=19,3, 6,8 Гц, 2Н), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,11 (s, 4H), 1,98 (dq,
J=15,8, 7,9, 7,2 Гц, 2h), 1,92-1,65 (m, 10H).
Пример 372. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 368, с применением 4-фтонитробензола и 2-метилпиридин-3-ола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) d 8,33-8,22 (m, 2Н), 7,51-7,39 (m, 3Н), 7,34-7,28 (m, 1Н), 7,19-7,12 (m, 2Н), 6,32-6,13 (m, 3Н), 5,64-5,57 (m, 1H), 4,46-
4,35 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,14-2,01 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 3H).
Пример 373. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1R,2S)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением 5-(6-изобутокси-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 33, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Sатропоизомера) и трет-бутил ((1S,2R)-2-аминоциклопентил)карбамата.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1R,2S)-2аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида, акрилового ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2еноилхлорида и триэтиламина на стадии В. MS (ESI): масса, рассчитанная для C27H30N6O4S, 534,6; m/z по результатам анализа: 535,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,49 (s, 1Н), 8,33 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,94 (dd, J=22,5, 5,8 Гц, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,33 (dd, J=17,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,17 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,63 (dd, J=10,2, 1,7 Гц, 1Н), 4,40 (hept, J=6,5 Гц, 2Н), 4,09 (dt, J=6,7, 3,7 Гц, 2H), 3,53-3,43 (m, 1H), 2,28-2,03 (m, 6H), 1,92-1,68 (m, 3H), 1,03 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
Пример 374. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5 -дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
H2N S
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 5-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 25, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1S,2R)-2-аминоциклопентил)карбамата на
- 180 035168 стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28N6O3S, 492,6; m/z по результатам анализа: 493,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,34 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1H), 6,77-6,71 (m, 2H), 6,03 (d, J=5,5
Гц, 1Н), 5,42 (tt, J=6,2, 2,9 Гц, 1Н), 4,15 (p, J=7,1 Гц, 1Н), 3,48-3,26 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 2H),
2,10-1,91 (m, 3H), 1,91-1,74 (m, 4H), 1,72-1,46 (m, 4H).
Пример 375. Х-((1К,28)-2-Аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
H2N s
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ’^S-атропоизомера) и трет-бутил-сложного эфира (18,2Я)-(2-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты и диизопропилэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H26N6O3S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,55 (s, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,58-7,40 (m, 2H), 7,39-7,01 (m, 4H), 6,49 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,54-4,39 (m, 1H), 3,73-3,56 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,86-1,54 (m, 8H).
Пример 376. №((1Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 2-Циклобутинпиридин-4-амин. К раствору 2-бромпиридин-4-амина (17,3 г, 100 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (4,08 г, 5 ммоль) в THF (600 мл) добавляли при помощи шприца циклобутилцинка(П) бромид (200 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (300 мл), затем экстрагировали EtOAc (2x300 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали под пониженным давлением. Очистка (FCC, SiO2, PE/EA) позволяла получить указанное в названии соединение в виде коричневого масла (4,4 г, 30%).
Стадия В. 5-(2-Циклобутинпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным промежуточному соединению 1, стадии C-G, с применением 2-циклобутинпиридин-4-амина.
Стадия С. №((1К,2Я)-2-Акрил амид оциклопентил)-5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-циклобутинпиридин-4-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N-((1 S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36) без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H26N6O3S, 502,6; m/z по результатам анализа: 503,3 [М+Н] +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,70 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,30 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,33-6,15 (m, 3H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,50-4,33 (m, 2H), 3,88-3,71 (m, 1H), 2,46-2,28 (m, 4H), 2,171,99 (m, 3H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,81-1,57 (m, 3H).
Пример 377. N-((1R,2S)-2-Ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 181 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил-сложного эфира (1Б,2К)-(2-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты и диизопропилэтиламина на стадии А и с применением уксусного ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина на стадии В. MS (ESI): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,39-8,31 (m, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,53-7,36 (m, 2H), 7,33-7,11 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,29-6,00 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,11 (d, J=7,1 Гц, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82-1,45 (m, 8H).
Пример 378. N-((1R,2S)-2-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
О
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1S,2R)-2-аминоциклопентил)карбамата и диизопропилэтиламина на стадии А и с применением уксусного ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2еноилхлорида и триэтиламина на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N6O4S, 542,6; m/z по результатам анализа: 543,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,52-7,39 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,72 (d, J=6, 0 Гц, 1H), 6,08 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,05-6,02 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,20 (d, J=0,8 Гц, 3Н), 2,14-2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,91-1,81 (m, 4H).
Пример 379. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (пример 37 6, продукт стадии В) и N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида (пример 382, продукт стадии А), без стадии удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H26N6O3S, 502,6; m/z по результатам анализа: 503,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,69 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1H), 7,38 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 6,24-6,10 (m, 3H), 5,61-5,54 (m, 1H), 4,29-4,15 (m, 2H), 3,84-3,69 (m, 1H), 2,44-2,29 (m, 4H), 2,20-2,02 (m, 3H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,68-1,49 (m, 2H).
Пример 380. 5-(*S)-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-((1R,2S)-2-пропионамидоциклогексил)-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1R,2S)-2-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ
- 182 035168
ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ’^S-атропоизомера) и трет-бутил ((1S,2R)-2аминоциклогексил)карбамата.
Стадия В. 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-((1R,2S)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением пропионового ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H31N5O4S, 569,7; m/z по результатам анализа: 570,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,23-6,96 (m, 5H), 6,07 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 1H), 2,38-2,19 (m, 2H), 2,13 (s, 3Н), 1,83-1,49 (m, 8H), 1,14 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 381. 5-(*R)-(4-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-N-((1R,2S)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5 -дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1S, 2R)-2-аминоциклогексил)карбамата и диизопропилэтиламина на стадии А и с применением пропионового ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп2-еноилхлорида и триэтиламина на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,0 [М+Н]+.
Пример 382. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5 -дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
О
Стадия А. N-((1R,2R)-2-Аминоциклопентил) акрил амид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 36, с применением трет-бутил-((1R,2R)-2аминоциклопентил)карбамата.
Стадия В. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 18, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Sатропоизомера) и N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида без удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30N6O3S, 518,6; m/z по результатам анализа: 519 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,39 (s, 1Н), 8,33-8,28 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,27-6,16 (m, 2H), 6,03-5,97 (m, 1H), 5,67-5,55 (m, 1H), 4,30-4,18 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 3H),
1,87-1,75 (m, 2H), 1,71-1,51 (m, 2H), 0,97 (d, J=6, 6 Гц, 6Н).
Пример 383. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((^)-тетрагидрофуран-3ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. ^)-5-(2-Метил-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 7, с применением 4-фтор-2-метил-1нитробензола и ^)-тетрагидрофуран-3-ола стадии А.
- 183 035168
Стадия В. Х-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(((8)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-((1S,2R)-2аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36) и ^)-5-(2-метил-4-((тетрагидрофуран-3ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H29N5O5S, 547,6; m/z по результатам анализа: 548,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,02-6,89 (m, 2H), 6,34-6,16 (m, 2H), 6,06-5,96 (m, 1H), 5,68-5,55 (m, 1H), 5,11-5,05 (m, 1H), 4,48-
4,35 (m, 2H), 4,05-3,92 (m, 3H), 3,90-3,85 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 6H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 3H).
Пример 384. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(2-Метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 7, с применением 4-фтор-2-метил-1нитробензола и 6-метилпиридин-3-ола, стадия А.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-((1S,2R)-2аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36) и 5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,6; m/z по результатам анализа: 569,2 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, .ДМСОЛ6 и CD3OD): δ 8,25 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23-8,17 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,26-6,05 (m, 2H), 5,96 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,56-5,48 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 1Н), 2,44 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H).
Пример 385. 5-(*R)-(4-Метил-6-феноксипиридин-3 -ил)-4-оксо-Ы-(( 1 R,3 S)-3 -пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1S,3R)-3-аминоциклогексил)карбамата на стадии А и с применением пропионового ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD:DMSO-d6=2:l): δ 8,30-8,24 (m, 1Н), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3H), 7,026,98 (m, 1H), 6,07-6,01 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 2H), 2,011,96 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 3H), 1,39-1,19 (m, 3H), 1,12-1,03 (m, 1H), 1,01-0,97 (m, 3H).
Пример 386. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. R)-5-(2-Метил-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 7, с применением 4-фтор-2-метил-1
- 184 035168 нитробензола и (К)-тетрагидрофуран-Э-ола, стадии А.
Стадия В. Х-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(((К)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-((1S,2R)-2аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36) и ^)-5-(2-метил-4-((тетрагидрофуран-3ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H29N5O5S, 547,6; m/z по результатам анализа: 548,1 [М+Н] +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,29-7,16 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,366,14 (m, 2H), 6,06-5,93 (m, 1H), 5,71-5,57 (m, 1H), 5,15-5,04 (m, 1H), 4,51-4,34 (m, 2H), 4,05-3,79 (m, 4H), 2,39-2,24 (m, 1H), 2,20-2,01 (m, 6H), 1,9-1,86 (m, 1H), 1,84-1,56 (m, 3H).
Пример 387. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 4-Оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 3,6-ихлопиридазина, 4-нитрофенола, стадия А, (без Cu).
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36) и 4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты без удаления защитной группы с помощью НС/МеОН. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОЛ6): δ 10,01 (s, 1Н), 9,06-9,01 (m, 1H), 8,35-8,30 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,74-7,68 (br, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,45-7,37 (m, 2H), 6,27-6,17 (m, 1H), 6,10-6,02 (m, 2H), 5,57-5,51 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H).
Пример 388. 5-(*S)-(4-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-N-((1R,3R)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5 -дигидро-3Н- 1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5 -(4-метил-6-феноксипиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5 -дигидро-ЗН-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1R,3R)-3-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с применением пропионового ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,12 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,54- 4,39 (m, 1H), 4,36-4,21 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 7h), 2,06-1,84 (m, 2H), 1,73-1,41 (m, 2H), 1,19-1,02 (m, 3H).
Пример 389. N-((1S,4S)-4-Ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5 -(4-метил-6-феноксипиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5 -дигидро-ЗН-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((^^)-4-аминоциклогексил)карбамата на стадии А и с
- 185 035168 применением уксусного ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ
8,34 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,52-7,39 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,15 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,ll-3,77(m, 2H), 2,22 (s, 3h), 2,00 (s, 3H), 1,86-1,68 (m, 8H).
Пример 390. 5-(*S)-(4-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-N-((1S,3R)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ((1R,3S)-3-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с применением пропионового ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц,
CD3OD): δ 8,34 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,08 (s, 1Н), 7,51-7,36 (m, 2Н), 7,27-7,13 (m, 1Н), 7,19-7,12 (m, 2Н), 7,03 (s, 1Н), 6,15 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,41-4,23 (m, 1Н), 4,18-4,00 (m, 1Н), 2,51-2,34 (m, 1Н), 2,24-2,13 (m, 5Н), 2,09-1,91 (m, 2Н), 1,82-1,63 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,12 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 391. N-((1R,3R)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ((1R,3S)-3-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с применением уксусного ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N6O4S, 542,6; m/z по результатам анализа: 543,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,15 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,38-4,27 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,10-1,94 (m, 2H),
1,93 (s, 3H), 1,83-1,64 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 1H).
Пример 392. N-((1R,3R)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ((1R, 3Д)-3-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с применением уксусного ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N6O4S, 542,61; m/z по результатам анализа: 543,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,37-8,31 (m, 1Н), 8,11-8,04 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,18-6,11 (m, 1H), 4,55-4,39 (m, 1H), 4,33-4,20 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 5H), 2,01-1,84 (m, 5H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,53-1,41 (m, 1H).
Пример 393. N-((1R,2R)-2-Гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 186 035168
В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере Ar, содержащий магнитный мешальник, добавляли (1К,2К)-транс-2-аминоциклопентанола гидрохлорид (1,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,525 мл, 3,00 ммоль) в THF (4 мл). В данный реакционный раствор медленно добавляли при помощи шприца 4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорид (промежуточное соединение 9, 10 мл, 0,1 М, 1 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию контролировали с помощью LCMS и, когда она завершалась, реакцию концентрировали досуха, остаток растворяли в DMF и очищали с помощью основной обращенно-фазовой HPLC с получением указанного в названии соединения (91,4 мг, выход 18,8%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H22N4O4S, 486,6; m/z по результатам анализа: 487,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,31 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 7,49-7,27 (m, 4H), 7,27-7,03 (m, 5H), 6,18 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 4,18-4,06 (m, 2H), 2,25-2,07 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 1h), 1,93-1,72 (m, 2h), 1,721,54 (m, 2H).
Пример 394. N-((1R,3S)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 5-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 25, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ((Ш,3К)-3-аминоциклопентил)карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28N6O3S, 492,6; m/z по результатам анализа: 493,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8.01 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,72 (t, J=0,8 Гц, 1Н), 6.02 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,41 (td, J=6,0, 3,0 Гц, 1Н), 4,59 (tdd, J=9,1, 6,3, 2,7 Гц, 1Н), 3,73 (tt, J=5,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,48 (d, J=6,2 Гц, 4H), 3,37-3,29 (m, 5H), 2,13 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 3H), 1,70-1,54 (m, 3H).
Пример 395. N-((1S,3S)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5 -дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил-((Ш, 3S)-3-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с применением уксусного ангидрида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N6O4S, 542,6; m/z по результатам анализа: 543 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,41-8,28 (m, 1Н), 812-8,04 (m, 1Н), 7,49-7,36 (m, 2Н), 7,28-7,21 (m, 1Н), 7,20-7,13 (m, 2Н), 7,06-6,98 (m, 1Н), 6,19-6,09 (m, 1Н), 4,51-4,44 (m, 1Н), 4,33-4,23 (m, 1Н), 2,24-2,09 (m, 5н), 2,01-1,85 (m, 5Н), 1,72-1,59 (m, 1Н), 1,57-1,46 (m, 1Н).
Пример 396. №((1К^)-2-Ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 187 035168
HN
О
Стадия А. Х-((1К,28)-2-Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере Ar, содержащий магнитный мешальник, добавляли трет-бутил ((18,2К)-2-аминоциклопентил)карбамат (3 01 мг, 1,5 ммоль), диизопропилэтиламин (0,525 мл, 3,00 ммоль) и THF (4 мл). В данный реакционный раствор медленно добавляли при перемешивании 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорид (промежуточное соединение 9, 10 мл, 0,1 М, 1 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию контролировали с помощью LCMS и, когда она завершалась, реакцию концентрировали досуха, остаток растворяли в DMF и очищали с помощью основной обращенно-фазовой HPLC с получением указанного в названии соединения (142,3 мг, выход 2 9,31%).
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида, уксусного ангидрида и диизопропилэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N5O4S, 527,6; m/z по результатам анализа: 528,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,33 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,47-7,34 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,24-7,01 (m, 6H), 6,61 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,23-6,07 (m, 2H), 4,36-4,25 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 1h), 2,192,06 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,94-1,71 (m, 4H).
Пример 397. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Q h2n
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, стадия А, с применением 5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 33, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ((^,2Я)-2-аминоциклопентил)карбамата (без удаления защитной группы с помощью TFA/DCM). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28N6O3S, 480,6; m/z по результатам анализа: 481,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,27 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,79 (d, J=0,9 Гц, 1H), 5,99 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,20 (p, J=7,1 Гц, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 3H), 2,19-2,01 (m, 5H), 1,84 (dddd, J=13,2, 8,8, 6,1, 3,0 Гц, 1Н), 1,74-1,50 (m, 4H), 1,03 (dd, J=6,7, 1,7 Гц, 6Н).
Пример 398. 4-Оксо-5-(4-феноксифенил)-№((1Я^)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением №((1Я^)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 396, продукт стадии А), уксусного ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,62; m/z по результатам анализа: 542,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,48 (s, 1Н),
- 188 035168
8,34 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,53-7,36 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,23-7,08 (m, 5H), 6,67 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 6,14 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,92 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,41-4,10 (m, 2H), 2,36-2,20 (m, 3H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,91-1,68 (m, 5H), 1,19 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 399. 5-(*8)-(4-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Х-((18,38)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил ((1Б,3Б)-3-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с применением пропионового ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,14 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 4,53- 4,41 (m, 1H), 4,36-4,22 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 7H), 2,05-1,83 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 1H), 1,15-1,05 (m, 3H).
Пример 400. N-((1S,3S)-3-Ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1S, 3S)-3-аминоциклогексил)карбамата вместо of трет-бутил ((1S,4S)-4-аминоциклогексил)карбамата на стадии А и с применением уксусного ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,32 (m, 1Н), 8,10-8,06 (m, 1H),
7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,18-6,12 (m, 1H), 4,21-4,08 (m,
2H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 6H).
Пример 401. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-охо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 220, продукт стадии А) и N-((1S,2R)-2-аминогексил)акриламид (промежуточное соединение 40) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,6; m/z по результатам анализа: 569,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,26 (m, 1H), 8,19-8,10 (m, 1H), 7,92-7,80 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,17-7,09 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,45-6,35 (m, 1H), 6,30-6,17 (m, 2H), 5,70-5,59 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,83-1,60 (m, 6H), 1,58-1,45 (m, 2H).
Пример 402. 5-(*S)-(4-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-N-((1S,3S)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 189 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил ((18,3Б)-3-аминоциклогексил)карбамата на стадии А и с применением уксусного пропионового и вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,32 (m, 1Н), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,18-6,12 (m, 1H), 4,22-4,05 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,91-1,79 (m, 2h), 1,78-1,55 (m, 6H), 1,15-1,08 (m, 3H).
Пример 403. N-((1R,3S)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1S,3R)-3-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с применением уксусного ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N6O4S, 542,6; m/z по результатам анализа: 542,9 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, .ДМСО-йб и CD3OD): δ 8,26 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,42-7,31 (m, 2Н), 7,19-7,13 (m, 1Н), 7, 12-7,07 (m, 2Н), 7,00 (s, 1Н), 6,04 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,30-4,18 (m, 1h), 4,05-3,91 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,74-1,53 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 1H).
Пример 404. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 18, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)акриламида (промежуточное соединение 41) без удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H32N6O3S, 532,7; m/z по результатам анализа: 533,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,38 (s, 1Н), 8,32-8,24 (m, 1Н), 7,38 (s, 1H), 6,24-6,09 (m, 2H), 6,04-5,93 (m, 1H), 5,66-5,48 (m, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,12-1,94 (m, 3H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 4H), 0,96 (d, J=5,9 Hz, 6H).
Пример 405. N-((1R,3S)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо4,5 -дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 190 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 33, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *8-атропоизомера) и трет-бутил ((18,3Я)-3-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28N6O3S, 480,6; m/z по результатам анализа: 481,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,01 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,09 (qd, J=10,1, 6,6 Гц, 2Н), 3,74 (tt, J=5,5, 2,4 Гц, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,171,87 (m, 8H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,03 (dd, J=6,7, 1,4 Гц, 6Н).
Пример 406. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-охо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 305, продукт стадии А) и N-((1S, 2R)-2-аминогексил)акриламид (промежуточное соединение 40) (без удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N7O4S, 569,6; m/z по результатам анализа: 570,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,96-8,92 (m, 1H), 8,32-8,28 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,48-6,36 (m, 1H), 6,31-6,22 (m, 1H), 6,21-6,16 (m, 1H), 5,69-5,62 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 3H), 1, 83-1, 48 (m, 8H).
Пример 407. N-((1R,3R)-3-Ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)ацетомида без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,31 (m, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H),
7,46-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,16-6,12 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 6H), 1,47-1,25 (m, 3h), 1,20-1,09 (m, 1H).
Пример 408. №((^^)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (пример 387, продукт стадии А) и N-((1S,2R)-2-аминогексил)акриламид (промежуточное соединение 40) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,99-8,94 (m, 1Н), 8,35-8,29 (m, 1Н), 7,82-7,74 (m, 1Н), 7,55-7,49 (m, 3Н), 7,46-7,42 (m, 2Н),
6,47-6,37 (m, 1Н), 6,33-6,23 (m, 2Н), 5,70-5,62 (m, 1Н), 4,45-4,39 (m, 1Н), 4,20-4,10 (m, 1Н), 1,85-1,74 (m,
- 191 035168
4H), 1,69-1,48 (m, 4H).
Пример 409. 5-(*8)-(2-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5-ди гидро-З^ 1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5 -(2-метил-6-феноксипиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5 -дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29) и трет-бутил ((18,38)-3-аминоциклопентил)карбамата и диизопропилэтиламин на стадии А и с применением пропионового ангидрида вместо проп-2еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O48, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 12,31 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 11,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 11,49-
11,32 (m, 2H), 11,29-11,09 (m, 3H), 10,86 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 10,10 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,54-8,34 (m, 1H), 8,348,18 (m, 1H), 6,20 (s, 3H), 6,20-6,08 (m, 4H), 5,94-5,80 (m, 2H), 5,73-5,41 (m, 2H), 5,08 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 410. №((18,38)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным для примера 1, стадия В, с применением №((18,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 415) и уксусного ангидрида вместо проп-2-еноил хлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N6O48, 542,6; m/z по результатам анализа: 543,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,31-7,15 (m, 3Н), 6,90 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,20-6,08 (m, 1H), 4,58-4,39 (m, 1H), 4,35-4,11 (m, 2H), 2,38-1,43 (m, 12H).
Пример 411. №((18,3К)-3-Акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением №((18,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 414), акрилового ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триметиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O48, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,36 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,53-7,37 (m, 2H), 7,35-7,14 (m, 3H), 6,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,32-6,08 (m, 3H), 5,64 (dd, J=7,2, 4,8 Гц, 1H), 4,09-3,81 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 3H), 1,54-1,14 (m, 4H).
Пример 412. 5-(*8)-(2-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением №((18,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 414), пропионового ангидрида и дии- 192 035168 зопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для
C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,0 [М+Н]+. гН ЯМР (500 МГц, CD3OD): 5 8,36 (d,
J=5,5 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,55-7,37 (m, 2H), 7,32-7,12 (m, 3H), 6,91 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,15 (d,
J=5,5 Гц, 1H), 4,03-3,67 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23-2,09 (m, 3H), 1,97-1,82 (m, 3H), 1,53-1,41 (m, 1H), 1,391,27 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 1H), 1,12 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 413. N-((1R,3R)-3-Ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В, с применением N-((1S,3R)-3-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 414), уксусного ангидрида и диизопропилэтиламина вместо проп-2-еноилхлорида и триэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,35 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,53-7,34 (m, 2H), 7,32-7,13 (m, 3H), 7,00-6,76 (m, 1H), 6,14 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,08-3,92 (m, 1H), 3,84-3,69 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (d, J=12,1 Гц, 1H), 2,00-1,79 (m, 5H), 1,541,41 (m, 1H), 1,40-1,27 (m, 3H), 1,23-1,11 (m, 1H).
Пример 414. N-((1R,3R)-3-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия A, c применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил №((^^)-3-аминоциклогексил)карбамата и с использованием диизопропилэтиламина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H26N6O3S, 514,6; m/z по результатам анализа: 515,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,57 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,55-7,38 (m, 2H), 7,34-7,20 (m, 3H), 6,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,59-6,45 (m, 1H), 4,13-3,49 (m, 1H), 3,283,16 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 4H), 2,16-1,93 (m, 3H), 1,64-1,13 (m, 4H).
Пример 415. N-((1S,3S)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 29, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и с применениемтрет-бутил ((1S,3S)-3-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O3S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 8,37 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,58-7,33 (m, 3Н), 7,26-7,17 (m, 3Н), 6,81 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,53 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,65-4,50 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 1H).
Пример 416. 5-(*S)-(4-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-N-((1S,3R)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 193 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *8-атропоизомера) и Х-((1К,38)-3-аминоциклогексил)пропионамида на стадии А. МС (ИЭС): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35-8,30 (m, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,15-6,11 (m, 1H), 4,01-3,87 (m, 1H), 3,79-3,66 (m, 1H), 2,19 (s, 3h), 2,18-2,08 (m, 3H), 1,94-1,80 (m, 3H), 1,51-1,38 (m, 1H), 1,37-1,26 (m, 2H), 1,21-1,12 (m, 1H), 1,11-1,06 (m, 3H).
Пример 417. ^)-5-(2-Метил-4-феноксифенил)-2-(3 -(метиламино)пирролидин-1 -карбонил)-3Н-1 -тиа3,5,8-триазааценафтилен-4(5Н)-он.
Стадия А. (Л)-2-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (3Л)-пирролидин-3-ола без удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН.
Стадия В. (R)-1-(5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил-4-метилбензолсульфонат. В круглодонную колбу последовательно добавляли ф)-2-(3-гидроксипирролидин-1 -карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-4(5H)-он (152 мг, 0,312 ммоль), диизопропилэтиламин (80 мг, 0,62 ммоль), DCM (10 мл) и 4-метилбензолсульфонилхлорид (77 мг, 0,41 ммоль) и перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха и применяли на следующей стадии без очистки (203 мг).
Стадия С. ^)-5-(2-Метил-4-феноксифенил)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-карбонил)-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-4(5Н)-он. Раствор (R)-1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил-4-метилбензолсульфоната (203 мг, 0,317 ммоль) и метиламина (5 мл) добавляли в герметично закрываемую пробирку и перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, затем с помощью препаративной TLC с получением указанного в названии соединения в виде светложелтого твердого вещества (10 мг, выход 6,3%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35-8,31 (m, 1Н), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 3H), 7,02-6,95 (m, 1H), 6,09-6,05 (m, 1H), 4,10-3,87 (m, 3H), 3,84-3,76 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,52-2,40 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08-1,91 (m, 1H).
Пример 418. (S)-N-(1-(5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)пропионамид.
Раствор (S)-2-(3-аминопирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-4(5R)-она (пример 420, 150 мг, 0,31 ммоль), пропионовый кислоты (46 мг, 0,62 ммоль), HATU (153 мг, 0,402 ммоль) и диизопропилэтиламина (60 мг, 0,4 6 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью HPLC с получением указанного в названии соединения в виде светло-желтого твердого вещества (75 мг, выход 44%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N5O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,6 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32-8,27 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,06-6,01 (m, 1H), 4,494,37 (m, 1H), 4,00-3,53 (m, 4H), 2,28-2,15 (m, 3H), 2,13-2,09 (m, 3H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,11 (t, J=7,6 Hz, 3H).
- 194 035168
Пример 419. ^)-М-(1-(5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)ацетамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, с применением 5(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил №[(38)-пирролидин-3-ил]карбамата на стадии А и уксусного хлорида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N5O4S, 527,6; m/z по результатам анализа: 528,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34-8,30 (m, 1H), 7,42-
7,32 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,08-6,04 (m, 1H), 4,47-4,39 (m, 1H), 4,07-3,73 (m, 3H), 3,69-3,54 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 3h), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,95 (s, 3H).
Пример 420. ^)-2-(3-аминопирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1 -тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Я)-он.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил N-[(3S)-пирролидин-3-ил]карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H23N5O4S, 485, 6; m/z по результатам анализа: 486,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34-8,28 (m, 1Н), 7,44-7,32 (m, 3Н), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,09-6,03 (m, 1H), 3,98-3,63 (m, 4H), 3,59-3,44 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,12 (s, 3h), 1,98-1,84 (m, 1H).
Пример 421. ^)-2-(3-(Диметиламино)пирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1 тиа-3,5,8-триазааценафтилен-4(5Я)-он.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и (3S)-N,N-диметилпирролидин-3-амина, без стадии удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27NsO3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,32 (m, 1H), 8,31 (s, 1Н), 7,43-7,36 (m, 2Н), 7,34-7,29 (m, 1Н), 7,19-7,13 (m, 1Н), 7,11-7,03 (m, 3Н), 7,00-6,96 (m, 1Н), 6,10-6,06 (m, 1Н), 4,12-3,98 (m, 2Н), 3,82-3,67 (m, 1Н), 3,66-3,57 (m, 1Н), 2,56 (s, 6Н), 2,42-2,33 (m, 1Н), 2,12 (s, 3Н), 2,08-1,99 (m, 1H).
Пример 422. N-((1 R,3R)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ((1R, 3R)-3-аминоциклогексил)карбамата на стадии А и с применением уксусного ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556 6; m/z по результатам анализа: 557,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,31 (m, 1Н), 8,11-8,06 (m, 1Н), 7,48-7,39 (m, 2Н), 7,27-7,20 (m, 1Н), 7,19-7,14 (m, 2Н), 7,06-7,00 (m, 1Н), 6,17-6,10 (m, 1Н), 4,19-4,04 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 1,97 (s, 3Н), 1,88-1,58 (m, 8Н).
- 195 035168
Пример 423. 5-(*8)-(2-Метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Х-((1К,3К)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *8-атропоизомера) и трет-бутил ((1Я,3Я)-3-аминоциклогексил)карбамата на стадии А и пропионового ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C3oH3ON6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,42-8,32 (m, 1H), 8,15-8,06 (m, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 7,29-7,10 (m, 3H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,24-6,15 (m, 1H), 4,214,06 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 5H), 1,86-1,57 (m, 8H), 1,19-1,05 (m, 3H).
Пример 424. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная очистка SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 305) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,06-8,92 (m, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,66-7,48 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,77-6,60 (m, 1H), 6,48-6,26 (m, 2H), 6,26-5,94 (m, 2H), 5,87-5,57 (m, 1H), 4,48-4,26 (m, 2H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 4H), 1,96-1,81 (m, 1h), 1,79-1,73 (m, 3H).
Пример 425. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная очистка SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 305) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,50 (s, 1Н), 9,00 (dd, J=4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,45-8,27 (m, 1H), 7,66-7,44 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,80-6,63 (m, 1H), 6,50-6,33 (m, 1H), 6,33-5,95 (m, 3H), 5,84-5,56 (m, 1H), 4,50-4,19 (m, 2H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,18 (s, 3h), 2,04-1,83 (m, 1h), 1,78-1, 68 (m, 4H).
Пример 426. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия В, с приме- 196 035168 нением акрилового ангидрида и и-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5(*8)-(6-изопропокси-4-метилперидин-
3- ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 428). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H28N6O4S, 520,6; m/z по результатам анализа: 521,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,34 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1H), 6,79 (d, J=6,2 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (d, J=6,5 Гц, 1H), 6,38-6,31 (m, 1H), 6,15 (dd, J=16,9, 10,2 Гц, 1H), 6,04 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,66 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 5,32 (hept, J=6,l Гц, 1Н), 4,36 (tt, J=13,3, 6,5 Гц, 2Н), 2,30-2,06 (m, 6H), 1,87 (qd, J=8,4, 7,8, 4,1 Гц, 1H), 1,73 (dtd, J=19,7, 10,4, 9,1, 4,8 Гц, 3Н), 1,37 (dd, J=13,1, 6,1 Гц, 6Н).
Пример 427. N-((1R,3S)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-
4- оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия В, с применением акрилового ангидрида и N-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-5(*S)-(6-изопропокси-4-метилперидин3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 429). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H28N6O4S, 520,6; m/z по результатам анализа: 521,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,32 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,70 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,24 (s, 1H), 6,72 (s, 1Н), 6,37 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 6,12 (dd, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 6,03 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,64 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 5,31 (d, J=4,6 Гц, 2Н), 4,39 (р, J=5,4, 4,8 Гц, 1Н), 4,14 (dq, J=14,4, 6,9 Гц, 2Н), 2,45 (dt, J=14,4, 8,8 Гц, 1Н), 2,13 (s, 3Н), 2,07-1,79 (m, 6Н), 1,40-1,32 (m, 4Н).
Пример 428. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
S h2n
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 5-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 30, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((^,2Е)-2-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с удалением защитной группы с помощью TFA/DCM на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26N6O3S, 466,6; m/z по результатам анализа: 467,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,93 (d, J=16,3 Гц, 3Н), б, 65 (s, 1Н), 5,84 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,19-4,95 (m, 1H), 4,78-4,45 (m, 1Н), 3,70 (q, J=6,7, 6,2 Гц, 1Н), 2,25 (d, J=28,5 Гц, 4Н), 2,16-1,97 (m, 1Н), 1,96-1,70 (m, 3h), 1,53 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 1,31 (d, J=6,l Гц, 3Н), 1,27 (dd, J=27,9, 6,1 Гц, 6Н).
Пример 429. N-((1R,3S)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 166, с применением 5-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-у1)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 30, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((^,3Е)-3-аминоциклопентил)карбамата на стадии А и с удалением защитной группы с помощью TFA/DCM на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26N6O3S, 466,6; m/z по результатам анализа: 467,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=25,9 Гц, 2Н), 6,71 (d, J=l,0 Гц, 1Н), 6,01 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,39-5,25 (m, 1H), 4,59 (dtt, J=8,7, 6,3, 2,5 Гц, 1н), 4,07 (s, 3H), 3,73 (tt, J=5,2, 2,2 Гц, 1н), 2,14 (d, J=0,9 Гц, 3Н), 2,12-1,87 (m, 4H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,37 (dd, J=10,5, 6,2 Гц, 6Н).
- 197 035168
Пример 430. Х-((1К,3К)-3-Акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *8-атропоизомера) на стадии А и акрилового ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,27-6,20 (m, 2H), 6,14 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,68-5,57 (m, 1H), 4,41-4,29 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,89-1,71 (m, 2H), 1,67-1,53 (m, 1H).
Пример 431. N-((1R,3R)-3-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ((^^)-3-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24N6O3S, 500,6; m/z по результатам анализа: 501,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,13 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 3H), 7,02-6,97 (m, 1H), 5,91 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,43-4,28 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,13-2,03 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 1H).
Пример 432. N-((1R,4r)-4-Ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиримидин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 27, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ( (1R,4R)-4-аминоциклогексил)карбамата на стадии А и с применением уксусного ангидрида вместо проп-2-еноилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H28N6O4S, 556, 6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ
8,33 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,13 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 3,95 -3,79 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H).
Пример 433. ^)-Х-(1-(5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с примене- 198 035168 нием трет-бутил-(8)-пирролидин-3-илкарбамата и 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) на стадии A. MS (ESI): масса, рассчитанная для C29H25N5O4S, 539,6; m/z по результатам анализа: 540,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, смесь ДСМО-й6 и CD3OD): δ 8,35-8,28 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,21-7,02 (m, 4H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,27-6,06 (m, 2H), 6,02-5,97 (m, 1H), 5,62-5,55 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,653,51 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,01-1.91 (m, 1H).
Пример 434. (К)-и-(1-(5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением трет-бутил-(К)-пирролидин-3-илкарбамата и 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) на стадии А. МС (ИЭС): масса, рассчитанная для C29H25N5O4S, 539,6; m/z по результатам анализа: 540,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, смесь ДСМО-Й6 и CD3OD): δ 8,37-8,32 (m, 1Н), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,27-6,08 (m, 2H), 6,02-5,98 (m, 1H), 5,64-5,57 (m, 1H), 4,474,37 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,00-1,90 (m, 1H).
Пример 435. (S,E)-2-Циано-3-циклопропил-N-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3 -ил)акриламида.
Стадия А. трет-Бутил ^)-(1-(5-(2-метил--4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат. Смесь 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, 500 мг, 1,2 ммоль), трет-бутил-^)-пирролидин-3-илкарбамата (0,43 г, 2,4 ммоль), HATU (0,59 г, 1,56 ммоль), DIEA (0,23 г, 1,8 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили водой, отфильтровывали твердое вещество и высушивали с получением указанного в названии соединения.
Стадия В. ^)-2-(3-Аминопирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он. Растворяли трет-бутил-^)-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат в растворе 10 мл конц. HCl в МеОН (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в названии соединение (0,29 г, выход 50%).
Стадия С. ^,Е)-2-Циано-3-циклопропил-и-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламид. Смесь ^)-2-(3-аминопирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-4(5Н)-она (200 мг, 0,41 ммоль), (Е)-2-циано-3-циклопропилакриловой кислоты (промежуточное соединение 44, 113 мг, 0,82 ммоль), HATU (201 мг, 0,53 ммоль), DIEA (132 мг, 1,03 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (МеОН/вода) с получением указанного в названии соединения (85 мг, выход 34%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C33H28N6O4S, 604,7; m/z по результатам анализа: 605,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, смесь DMSO-d6 и CD3OD) δ 8,34-8,31 (m, 1Н), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,03-5,98 (m, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 1Н), 3,863,75 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,231,17 (m, 2H), 0,95-0,87 (m, 2H).
Пример 436. (R,E)-2-циано-3-циклопропил-N-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3 -ил)акриламид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 435, с приме- 199 035168 нением трет-бутил-(К)-пирролидин-3-илкарбамата вместо трет-бутил-(8)-пирролидин-3-илкарбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C33H28N6O4S, 604,7; m/z по результатам анализа: 605,4 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, смесь DMSO-d6 и CD3OD) δ 8,34-8,31 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,03-5,98 (m, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 2H), 0,95-0,87 (m, 2H).
Пример 437. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. 4-Оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро- 3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, стадии А и С, с применением 2-фторпиридина и 4аминофенола на стадии А, (без Cu).
Стадия В. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-(пиридин-2илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N-((1S,2R)-2аминоциклопентил)акриламид (промежуточное соединение 36) без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H24N6O4S, 540,6; m/z по результатам анализа: 541,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-de): δ 10,00 (s, 1H), 8,34-8,26 (m, 1H), 8,23-8,14 (m, 1H), 7,937,83 (m, 2H), 7,76-7,63 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 6,26-6,14 (m, 1H), 6,10-6,01 (m, 2H), 5,58-5,50 (m, 1H), 4,36-4,18 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 2H).
Пример 438. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(3-изопропилфенил-4-оксо-4,5-дигидро-3H1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
Стадия А. 5-(3-Изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным промежуточному соединению 1, стадии C-F, с применением 3-изопропиланалина на стадии С.
Стадия В. №((^^)-2-Акрил амид оциклопентил)-5-(3-изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(3-изопропилфенил)- 4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и трет-бутил ((1S,2R)-2-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H27N5O3S, 489,6; m/z по результатам анализа: 490,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,26 (d, J=5,6Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,247,16 (m, 1H), 6,33-6,16 (m, 2H), 6,06 (d, J=5,6Hz, 1H), 5,66-5,57 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 3,04 -2,95 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 3H), 1,30-1,27 (m, 6H).
Пример 439. N-((1R,2R)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия В с применением N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 440). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32-8,26
- 200 035168 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,226,15 (m, 2H), 6,05-6,01 (m, 1H), 5,62-5,54 (m, 1H), 3,91-3,76 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,831,75 (m, 2H), 1,50-1,36 (m, 4H).
Пример 440. N-((1R,2R)-2-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-311 -1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *Б-атропоизомера) и трет-бутил ((1К,2К)-2-аминоциклогексил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28l GWES, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,19-8,14 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,92-5,88 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,13-1,98 (m, 5H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,52-1,39 (m, 4H).
Пример 441. N-((1R,2R)-2-(2-Аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил (2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамата. Обеспечивали реакцию раствора N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 440, 65,0 мг, 0,127 ммоль), 2-((третбутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (50 мг, 0,28 ммоль), триэтил амина (50 мг, 0,50 ммоль) и HATU (95 мг, 0,25 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили 10 мл Н2О, экстрагировали DCM, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (80 мг, выход 94% выход) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C35H38N6O6S. 670,78; m/z по результатам анализа: 671,2 [М+Н]+.
Стадия В. N-((1R,2R)-2-(2-Аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору трет-бутил-(2-(((1К,2К)-2-(5(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (80 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (2,0 мл) добавляли HCl (1,0 мл) и обеспечивали реакцию при 60°С в течение 30 мин. Реакцию концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии и препаративным TLC с получением указанного в названии соединения (51 мг) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C3oH30N604S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.31-8.26 (m, 1Н), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.055.98 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 4H).
Пример 442. №((1К^)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Ы-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамид.
- 201 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (пример 437, продукт стадии А) и №((18,2К)-2-аминогексил)акриламид (промежуточное соединение 40) (без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц,
CD3OD): δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1Н), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H),
7.19-7.12 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.46-6.36 (m, 1H), 6.33-6.23 (m, 2H), 5.69-5.63 (m, 1H), 4.45-4.35 (m,
1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 1.85-1.64 (m, 6H), 1.60-1.48 (m, 2H).
Пример 443. 5-(*S)-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((1S,2R)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1S,2R)-2-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1R,2S)-2аминоциклогексила). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,61; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,53 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,40 (d, J=6,2 Гц, 1h), 4,51-4,43 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,97-1,74 (m, 6H), 1,66-1,53 (m, 2H).
Стадия В. 5-(*S)-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((1S,2R)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору N-((1S,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида (150 мг, 0,292 ммоль) и Вос-саркозина (207 мг, 0,438 ммоль) в безводном DMF (3 мл) добавляли HATU (166 мг, 0,438 ммоль) и DIPEA (76 мг, 0,58 ммоль) и перемешивали в течение ночи при к. т. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением 120 мг желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МеОН (2 мл) и концентрированной HCl (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха и очищали с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH; 20/1) с получением указанного в названии соединения (51 мг, выход 30%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,17 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (m, 2Н), 7,24-7,19 (m, 1Н), 7,18-7,11 (m, 1Н), 7,11-7,00 (m, 3Н), 6,99-6,91 (m, 1Н), 5,90 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,38-4,28 (m, 1Н), 4,26-4,15 (m, 1Н), 3,67-3,57 (m, 1Н), 3,56-3,46 (m, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 2,10 (s, 3Н), 1,831,67 (m, 5Н), 1,61-1,47 (m, 3Н).
Пример 444. N-((1S,2R)-2-(2-Аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1S,2R)-2-Аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1R,2S)-2аминоциклогексил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,61; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,53 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 7,47-7,38 (m, 2Н), 7,387,31 (m, 1Н), 7,24-7,16 (m, 1Н), 7,15-7,07 (m, 3Н), 7,05-6,97 (m, 1Н), 6,40 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,51-4,43 (m, 1Н), 3,70-3,59 (m, 1Н), 2,16 (s, 3H), 1,97-1,74 (m, 6H), 1,66-1,53 (m, 2H).
Стадия В. N-((1S,2R)-2-(2-Аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору N-((1S,2R)-2-аминоциклогексил)-5 -( * S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3 Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (150 мг, 0,2 92 ммоль) и Вос-глицина (192 мг, 0,438 ммоль) в безводном DMF (3 мл) добавляли HATU (166 мг, 0,438 ммоль) и DIPEA (76 мг, 0,58 ммоль) и перемешивали в течение ночи при к. т.
- 202 035168
Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением 130 мг желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МеОН (2 мл) и концентрированной HCl (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали до сухого состояния и очищали с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH; 20/1) с получением указанного в названии соединения (82 мг, 49% выход) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H30N6O4S, 570,7; m/z по результатам анализа: 571,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,14 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 5,87 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,87-1,64 (m, 5H), 1,64-1,42 (m, 3H).
Пример 445. №((1К,2К)-2-Ацетамидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору №((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 440, 120 мг, 0,234 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли уксусный ангидрид (24 мг, 0,23 ммоль) и триэтиламин (36 мг, 0,35 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакцию концентрировали досуха, остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (100 мг, выход 77%) в виде серого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555, 6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1Н), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,08-6,02 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 2H),2,11 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,50-1,33 (m, 4H).
Пример 446. №((^,2К)-2-Ацетамидоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ((1К^)-2-аминоциклогексил)карбамата на стадии А и ацетилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H29N5O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,31 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H),
7,20-7,12 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 7,00-6,91 (m, 1H), 6,05 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,36-4,26 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,79-1,45 (m, 8H).
Пример 447. N-((1R,2R)-2-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 440) и 2-(диметиламино)уксусной кислоты, причем стадия удаления защитной группы с помощью МеОН/ HCl не требовалась. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C32H34N6O4S, 598,7; m/z по результатам анализа: 599,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ
- 203 035168
8,35-8,29 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,98-6,93 (m,
1H), 6,09-6,04 (m, 1H), 3,95-3,77 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 2H), 1,58-1,36 (m, 4H).
Пример 448. 5-(*8)-(2-Метил-4-феноксифенил)-У-((1К,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
HN^ /
Стадия А. трет-Бутил метил-(2-(((1К,2К)-2-(5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамат. Обеспечивали реакцию раствора №((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 440, 120 мг, 0,234 ммоль), 2-((третбутоксикарбонил)(метил)амино)уксусной кислоты (65 мг, 0,34 ммоль), триэтиламина (50 мг, 0,50 ммоль) и HATU (95 мг, 0,2 5 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили Н2О (10 мл), экстрагировали DCM, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (120 мг, выход 75%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C36H40N6O6S. 684,80; m/z по результатам анализа: 685,2 [М+Н]+.
Стадия В. 5-^)-(2-Метил-4-феноксифенил)-У-((1К,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору трет-бутил метил (2-(((1К,2К)-2-(5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамидо)циклогексил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (120 мг, 0,175 ммоль) в HCl (2 мл) и МеОН (1 мл) обеспечивали реакцию при 60°С в течение 30 мин. Реакцию концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии и препаративного TLC с получением указанного в названии соединения (95 мг, выход 93%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H32N6O4S, 584,7; m/z по результатам анализа: 585,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,05-7,99 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,03-6,99(m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 5,77-5,73 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 1H), 3,16-3,02 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,47-1,25 (m, 4H).
Пример 449. №((^,2К)-2-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
\
Стадия A. №((^,2К)-2-Аминоциклогексил)-5-^)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ^S-атропоизомера) и трет-бутил ((1R,2S)-2аминоциклогексил)карбамата вместо трет-бутил ((^^)-4-аминоциклогексил)карбамата на стадии G (1100 мг). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,12 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (m, 2Н), 7,23-7,18 (m, 1Н), 7,167,11 (m, 1Н), 7,10-7,04 (m, 2Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 6,98-6,93 (m, 1Н), 5,85 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 4,44-4,38 (m, 1Н), 3,40-3,34 (m, 1Н), 2,09 (s, 3Н), 1,90-1,68 (m, 6Н), 1,60-1,43 (m, 2Н).
Стадия В. N-((1S,2R)-2-(2-(Диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору N-((1S,2R)-2аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (80 мг, 0,16 ммоль) и 2-(диметиламино) уксусной кислоты (60 мг, 0,2 3 ммоль) в безводном DMF (2 мл) добавляли HATU (89 мг, 0,2 3 ммоль) и DIPEA (40 мг, 0,31 ммоль) и перемешивали реакцию в течение ночи при к. т. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (66 мг, выход 71%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C32H34N6O4S, 598,7; m/z по результатам анализа: 599,2 [М+Н]+. 1H
- 204 035168
ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,32-8,26 (m, 1Н), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,117,02 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,05-6,00 (m, 1H), 4,39-4,29 (m, 1H), 4,23-4,13 (m, 1H), 3,11 (s, 2H), 2,36 (s,
6H), 2,11 (s, 3H), 1,83-1,67 (m, 5H), 1,60-1,47 (m, 3H).
Пример 450.ы N-((18,2К)-2-Аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3 H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением ’^S-атропоизомера) и трет-бутил ((1Я,28)-2-аминоциклогексил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H27N5O3S, 513,6; m/z по результатам анализа: 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,12 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (m, 2Н), 7,23-7,18 (m, 1Н), 7,16-7,11 (m, 1Н), 7,10-7,04 (m, 2Н), 7,04-7,01 (m, 1Н), 6,98-6,93 (m, 1Н), 5,85 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,44-4,38 (m, 1Н), 3,40-3,34 (m, 1Н), 2,09 (s, 3H), 1,90-1,68 (m, 6Н), 1,60-1,43 (m, 2Н).
Пример 451. №((^,2Я)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3 H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((1Я^)-2-аминоциклогексил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H29N5O4S, 567,7; m/z по результатам анализа: 568,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,47-6,34 (m, 1H), 6,31-6,21 (m, 1H), 6,05 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,69-5,60 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H),
4,21-4,10 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,84-1,47 (m, 8H).
Пример 452. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3 H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5 -(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, включая СПОСОБ 1 ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ с получением *S-атропоизомера) и трет-бутил ((^^)-2-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,33 (d, J=5, 9 Гц, 1Н), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,07 (d, J=5, 8 Гц, 1H), 4,52-4,42 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1, 80-1, 64 (m, 2H).
Пример 453. №((^^)-2-Аминоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 205 035168
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31) и трет-бутил ((18,2К)-2-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H27N5O3S, 465,6; m/z по результатам анализа: 466,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,19-8,06 (m, 1Н), 7,16-7,06 (m, 1H), 6,98-6,84 (m, 2H), 5,89-5,79 (m, 1H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,53-4,43 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 1H), 2,20-2,03 (m, 5H), 1,97-1,81 (m, 2H), 1,781,60 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 6H).
Пример 454. №((^,3Я)-3-Ацетамидоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с примене5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбои с применением трет-бутил ((1R,3S)-3нием новой кислоты (промежуточное соединение 31) аминоциклопентил)карбамата на стадии А и ацетилхлорида на стадии В. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H29N5O4S, 507,6; m/z по результатам анализа: 508,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,02 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 4,39-4,26 (m, 1H), 4,17-4,05 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08-1,88 (m, 5H), 1,81-1,64 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,35-1,32 (m, 6H).
Пример 455. N-((1R,2S)-2-Аминоциклопентил)-5-(3-изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, с применением 5-(3-изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 42 8, продукт стадии А) и трет-бутил ( (1S,2R)-2-аминоциклопентил)карбамата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H25N5O2S, 435,17; m/z по результатам анализа: 436,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,17 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 1H), 5,97 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,52-4,44 (m, 1H), 3,71-3,54 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 6H).
Пример 456. N-((1R,2R)-2-Гидроксициклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 31) и (1R,2R)-2-аминоциклопентанола без удаления
- 206 035168 защитной группы с помощью HCl/МеОН. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26N4O4S, 466,6; m/z по результатам анализа: 467,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,22 -7,15 (m,
1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,02 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,70-4,61 (m, 1H), 4,18-4,01 (m, 2h), 2,182,08 (m, 4H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 6H).
Пример 457. N-((1S, 2К)-2-Аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
В сухой сцинтилляционный флакон в атмосфере Ar добавляли трет-бутил-(1R,2S)-2аминоциклогексилкарбамат (191 мг, 0,891 ммоль), THF (2,097 мл) и DIPEA (0,262 мл, 1,50 ммоль). В данный реакционный раствор медленно добавляли при перемешивании в течение 10 мин. 4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5 -дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонилхлорид (промежуточное соединение 9, 13,11 мл, 0,04 М, 1 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили водой, что приводило к образованию осадка. Раствор фильтровали для выделения твердого вещества и твердое вещество обрабатывали DCM (5 мл) и HCl (5 мл, в эфире, 2 М). Реакцию нагревали до 60°С в течение 10 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию концентрировали досуха, растворяли в метаноле и очищали с помощью Gilson обращенно-фазовой HPLC с получением указанного в названии соединения (8,3 мг, выход 2,9%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H25N5O3S, 499,6; m/z по результатам анализа: 500,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 7,47-7,32 (m, 4Н), 7,26-7,03 (m, 5Н), 6,17 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 4,31-4,05 (m, 1H), 2,11-1,53 (m, 8H).
Пример 458. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил ((1S,2S)-2-аминоциклопентил)карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, смесь ДСМО-df, и CD3OD): δ 8,26 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (m, 2Н), 7,31-
7,24 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,20-6,11 (m, 1H), 6,10-6,01 (m, 1H), 5,93 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,56-5,44 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 2,10-1,86 (m, 5H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,48-1,40 (m, 1H).
Пример 459. N-((1S,2R)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным примеру 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-'триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и трет-бутил ((1R,2S)-2-аминоциклопентил)карбамата на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H27N5O4S, 553,6; m/z по результатам анализа: 554,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 10,03 (s, 1Н), 8,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,79-7.67 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,276,16 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 5,94 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,60-5,49 (m, 1H), 4,33-4,19 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,78-1.68 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 2H).
- 207 035168
Пример 460. 5-(4-(3-((2-Цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-Х-циклогексил-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К смеси циклогексанамина (67 мг, 0,67 ммоль) в 10 мл сухого THF добавляли 1 М Me3Al (2 мл, 2,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли метил-5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксилат (промежуточное соединение 43, 187 мг, 0,33 ммоль) и перемешивали в атмосфере N2 с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакцию гасили путем добавления МеОН (3 мл), разбавляли CH2Cl2, фильтровали через Celite®. Фильтрат конденсировали, очищали с помощью препаративной TLC (MeOH/DCM=1/50). (69 мг, выход 33%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C36H31N5O4S, 629,7; m/z по результатам анализа: 630,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-d): δ 8,31-8,20 (m, 1Н), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,29-
7,24 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,98-6,92 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,803,69 (m, 1H), 2,03 (s, 3h), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,37-1,23 (m, 5H).
Пример 461. №(5-(4-(3-((2-Цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -ил)циклопр опанкар боксамид.
Стадия А. _5-(4-(3-((2-Цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадия F, с применением метил 5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 43).
Стадия В. трет-Бутил (5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-ил)карбамат. К суспензии 5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (1,7 г, 3,1 ммоль) в 60 мл CH2Cl2 добавляли оксалилхлорид и одну каплю DMF, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем концентрировали, добавляли ацетон и охлаждали до 0°С на ледяной бане, добавляли раствор NaN3 в воде и перемешивали в течение 30 мин, разбавляли в EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток разбавляли в толуоле и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляли n-BuOH и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии DCM/MeOH с получением желтого твердого вещества. (950 мг, выход 49%).
Стадия С. 2-((3-(4-(2-Амино-4-оксо-3,4-дигидро-5Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-5-ил)-3-метилфенокси)бензил)окси)бензонитрил. Раствор трет-бутил-(5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-ил)карбамата (750 мг, 1,21 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (50 мл) нагревали в микроволновой при 120°С в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали с помощью флеш-хроматографии с применением DCM/MeOH с получением желтого твердого вещества (450 мг, выход 72%).
Стадия D. №(5-(4-(3-((2-Цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-ил)циклопропанкарбоксамид. К раствору 2-((3-(4-(2-амино-4-оксо-3,4дигидро-5Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-5-ил)-3-метилфенокси)бензил)окси)бензонитрила (35,0 мг, 0,0673 ммоль) и 4-метилморфолина (6,8 мг, 0,0673 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (7,0 мг, 0,0673 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (МеОН/вода) с получением указанного в названии соединения (15 мг, выход 38%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C33H25N5O4S, 587,6; m/z по результатам анализа: 588,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, PMSO-d6): δ 10,45 (s, 1Н), 10,12 (s, 1H), 8,08 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,98-6,92(m, 1H), 5,80 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 1H), 0,87-0,81(m, 4H).
- 208 035168
Пример 462. П-Циклогексил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и циклопентамина, без удаления защиты ИС1/МеОН. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N4O3S, 498,6; m/z по результатам анализа: 499,2 [М+Н]+. 1И ЯМР (400 МГц, .ДМСО-66): δ 10,14 (s, 1И), 8,36-8,32 (m, 1И), 7,95-7,89 (m, 1И), 7,49-7,41 (m, 2И), 7,417,36 (m, 1И), 7,24-7,17 (m, 1И), 7,17-7,08 (m, 3И), 7,02-6,97 (m, 1И), 6,00-5,96 (m, 1И), 3,80-3,76 (m, 1И), 2,07 (s, 3И), 1,86-1,78 (m, 2И), 1,78-1,70 (m, 2И), 1,66-1,57 (m, 1И), 1,42-1,21 (m, 4И), 1,14-1,03 (m, 1И).
Пример 463. ^Циклогексил-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
ΟΆλ
К суспензии 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 2, 109 мг, 0,27 ммоль) в 10 мл СИ2С12 добавляли оксалилхлорид (70 мг, 0,54 ммоль) и одну каплю DMF, затем перемешивали при 40°С в течение 2 ч. После концентрирования под вакуумом досуха остаток растворяли в 10 мл СИ2С12 и добавляли раствор циклогексанамина (55 мг, 0,54 ммоль) в 5 мл СИ2С12, перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь концентрировали и очищали с помощью ISOT с применением МеОН/Н2О в качестве элюента с получением указанного в названии соединения в виде желтого твердого вещества. (46 мг, выход 35%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для С271 124N4O3S, 484,6; m/z по результатам анализа: 485,2 [М+Н]+. 1И ЯМР (400 МГц, .ДМСО-66): δ 8,29 (d, J=5, 1 Гц, 1Н), 7,94-7,92 (m, 1И), 7,42-7,40 (m, 4И), 7,30-7,04 (m, 5И), 6,04 (d, J=5,2 Гц, 1И), 3,78-3,68 (m, 1И), 1,85-1,52 (m, 5И), 1,34-1,08 (m, 5И).
Пример 464. ^-((Е)-4-(((^,2К)-2-(5-(6-Иэобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)-Л5-(15-оксо-19((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамид.
Стадия A. трет-Бутил-((Е)-4-(((^,2К)-2-(5-^)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)карбамат. Смесь (Е)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-2-еновой кислоты (промежуточное соединение 23, 333,5 мг, 1,657 ммоль), №((1К^)-2-аминоциклопентил)-5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 298, продукт со стадии А, 700,0 мг, 1,507 ммоль), ИАТи (744,6 мг, 1,959 ммоль), триэтиламина (456,5 мг, 4,52 ммоль) в DMF (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и затем ТБС демонстрировала завершение реакции. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием вода/метанол с получением целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (500 мг, выход 60%).
Стадия В. N1 -((Е)-4-(((^,2К)-2-(5-(6-Изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1 тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)-Л5-(15-оксо-19((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамид. Растворяли трет-бутил-((Е)-4-(((^,2К)-2-(5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро- 209 035168
3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)карбамат (500 мг, 0,772 ммоль) в 4 н. HCl в метаноле (10,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали с получением продукта без Вое. Смесь 5,21-диоксо-25-((3aS,4S,6aR)-2оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-б]имидазол-4-ил)-10,13,16-триокса-6,20-диазапентакозановой кислоты (432,8 мг, 0,772 ммоль), HATU (440,1 мг, 1,158 ммоль), триэтиламина (312,2 мг, 3,087 ммоль) в DMF (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин с получением раствора с активированным сложным эфиром. Продукт без Boc растворяли в DMF (5,0 мл), затем к нему добавляли раствор с активированным сложным эфиром. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем TLC демонстрировала завершение реакции. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием вода/метанол с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (350 мг, выход 41,5%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C53H75N11O10S2, 1090,4; m/z по результатам анализа: 1090,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,41 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,42 (s, 1H), 6,75-6,66 (m, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H), 6,03 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,52-4,37 (m, 3H), 4,32-4,26 (m, 1h), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 4H), 3,59-3,54 (m, 4h), 3,53-3,47 (m, 4H), 3,27-3,15 (m, 5H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,752,65 (m, 3H), 2,25-2,16 (m, 9H), 2,15-2,01 (m, 3H), l,96-l,83(m, 3H), 1,82-1,67 (m, 8H), 1,66-1,53 (m, 3H), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,03-0,96 (m, 6H).
Пример 465. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-
3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(4-Метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии A, C-F, с использованием амино-4метилпиридин -2-ола и 2-хлоропиримидина на стадии А.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(4-метил-6(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламид (промежуточное соединение 36), причем стадию удаления защитной группы с помощью МеОН/HCl не применяли. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N8O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,73-8,66 (m, 2Н), 8,39-8,34 (m, 1Н), 8,32-8,28 (m, 1Н), 7,42-7,28 (m, 2Н), 6,34-6,17 (m, 3Н), 5,67-5,58 (m, 1Н), 4,50-4,37 (m, 2Н), 2,30-2,24 (m, 3Н), 2,15-2,02 (m, 2Н), 1,97-1,86 (m, 1Н),1,81-1,63 (m, 3Н).
Пример 466. N-((1R,2S)-2-((E)-2-Циано-3-циклопропиламидо)циклопентил)-5-(*S)-(6-иэобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К смеси (Е)-2-циано-3-циклопропилакриловой кислоты (25 мг, 0,18 ммоль), HATU (69 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламина (46 мг, 0,45 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли раствор N-((1R,2S)-2аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 298, продукт стадии А, 70 мг, 0,15 ммоль) в DMF (1 мл) и перемешивали при к. т. в течение 10 минут. Смесь очищали с помощью колоночной флешхроматографии, затем с помощью препаративной TLC (MeOH/DCM=l/20) с получением указанного в названии соединения (31 мг, выход 34%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C31H33N7O3S, 583,70; m/z по результатам анализа: 584,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОde): δ 10,31-9,98 (br, 1Н), 8,45-8,26 (m, 2Н), 8,10-7,81 (m, 2H),
7,34 (s, 1H), 6,96-6,86 (m, 1h), 5,96-5,82 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,92 (d, J=6, 6 Гц, 6H), 0,85-0,75 (m, 2H).
Пример 467: N-((1 R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5 -(4-метил-6-(пиридазин-3 -илокси)пиридин-3 ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 210 035168
Стадия А. 5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу получения промежуточного соединения 25 с применением 3,6-дихлорпиридазина и 5амино-4-метилпиридин-2-ола на стадии А.
Стадия В. N-((1 Я,28)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(4-метил-6-(пиридазин-3 -илокси)пиридин-3 ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(4-метил-6(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и №((18,2Я)-2-аминоциклогексил)акриламида (промежуточное соединение 40), причем стадию удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН не применяли. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N8O4S, 570,6; m/z по результатам анализа: 571,2 [М+Н] +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,12-8,95 (m, 1H), 8,33-8,19 (m, 2H), 7,87-7,76 (m, 1H), 7,67-7,56 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,47-6,34 (m, 1H), 6,28-6,12 (m, 2H), 5,69-5,57 (m, 1H), 4,46-4,33 (m, 1H), 4,16-4,01 (m, 1H), 2,26 (d, J=7,6 Гц, 3Н), 1,85-1,38 (m, 8H).
Пример 468: N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(2-Метил-6-(пиримидин -2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии A, C-F с применением 5-амино-6метилпиридин -2-ола и 2-хлоропиримидина на стадии А.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А с применением 5-(2-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N-((1S, 2R)-2-аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36), причем стадию удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН не применяли. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N8O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,0 [М+Н] +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,72-8,67 (m, 2H), 8,36-8,32 (m, 1Н), 8,02-7,92 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,33-6,16 (m, 3H), 5,66-5,60 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 2,34-2,27 (m, 3H), 2,182,02 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 1H),1, 84-1, 63 (m, 3H).
Пример 469. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-оксо-l-(пиридазин-3-ил)-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламид. Раствор трет-бутил-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)карбамата (363 мг, 1,42 ммоль) в 4,0 н. HCl/МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение на стадии С без дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(4-метил-6-оксо-1-(пиридазин-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25, с применением 3,6дихлорпиридазина и 5-амино-4-метилпиридин-2-ола на стадии А.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-6-оксо-l-(пиридазин-3-ил)-1,6- 211 035168 дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5(4-метил-6-оксо-1-(пиридазин-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и Н-((18,2К)-2-аминоциклопентил)акриламида (стадия А) без удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН, при этом очистка с применением колоночной флешхроматографии обеспечивала получение указанного в названии соединения в виде *8-атропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N8O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,25 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, J=9, 0 Гц, 1Н), 7,95-7,83 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 6,34-6,09 (m, 2H), 5,61 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4,50-4,35 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,81-1,59 (m, 3H).
Пример 470. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-метил-6-оксо4-(пиридазин-3-ил)-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Колоночная флеш-хроматография из примера 4 69, стадия В, обеспечивала получение *Rатропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N8O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,2 [М+Н] +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,24 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 8,40 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H),
8,25 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,93-7,86 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,56 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 6,32-6,12 (m, 2H), 5,61 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4,48-4,29 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,81-1,58 (m, 3H).
Пример 471. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид. Раствор трет-бутил-((^^)-2-акриламидоциклогексил)карбамата (800 мг, 1,9 ммоль) в 4 М HCl в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию концентрировали досуха с получением N-((1S,2R)-2аминоциклопентил)акриламида, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(4-Метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25, стадии А и С, с применением 3,6дихлорпиридазина и 5-амино-4-метилпиридина-2-ола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H12N6O4S, 42 0,4 0; m/z по результатам анализа: 421,0 [М+Н]+.
Стадия С. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (800 мг, 1,9 ммоль), триэтиламина (384 мл, 3,8 0 ммоль) и HATU (940 мг, 2,47 ммоль) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложным эфиром раствора. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид со стадии А растворяли в DMF и триэтиламине (384 мг, 3,80 ммоль) и добавляли в активированный сложным эфиром раствор. Реакцию перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Реакцию очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (441 мг, выход 41,5%) в виде светложелтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N8O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,07 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=5, 6 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,65 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1H), 6,35-6,14 (m, 3H), 5,62 (d, J=9, 6 Гц, 1Н), 4,52-4,31 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,83-1,60 (m, 3H).
Пример 472. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
- 212 035168
Стадия А. 5-(2-Метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 25, с применением 5-амино-6-метилпиридин -2ола и 3,6-хлоропиридазина на стадии А.
Стадия В. Х-((1К,28)-2-Акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-6(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и Х-((18,2К)-2-аминоциклогексил)акриламида (промежуточное соединение 40) без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H26N8O4S, 570,6; m/z по результатам анализа: 571,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,11-9,04 (m, 1H), 8,38-8,35 (m, 1H), 7,98-7,91 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 6,47-6,38 (m, 1H), 6,32-6,22 (m, 2H), 5,73-5,63 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 3H), 1,85-1,59 (m, 8H).
Пример 473. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)4-охо-4,5-дигидро-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (пример 472, продукт стадии А) и N-((1S,2R)-2аминопентил)акриламид (промежуточное соединение 36) (без удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N8O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,08-9,04 (m, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,32-6,15 (m, 3H), 5,65-5,56 (m, 1H), 4,53-4,34 (m, 2H), 2,272,21 (m, 3H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 3H).
Пример 474. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил) акриламид. К раствору трет-бутил-((1R,2S)-2акриламидоциклогексил)карбамата (500 мг, 1,97 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (0,387 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(2-Метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15 с применением 6-хлор-2-метил-3нитропиридина и 2 метилпиридин-3-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H15N5O4S, 433,44; m/z по результатам анализа: 434,0 [М+Н]+.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(2-метил-6((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-кар
- 213 035168 боновой кислоты (736 мг, 1,34 ммоль), триэтиламина (0,474 мл, 3,40 ммоль) и HATU (742 мг, 1,95 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. Ц-((18,2К)-2-Аминоциклопентил)акриламид (со стадии А) растворяли в DMF (3 мл) и триэтиламине (0,474 мл, 3,40 ммоль) и добавляли в активированный сложным эфиром раствор. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (580 мг, выход 99,1%) в виде серого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N7O4S, 569,6; m/z по результатам анализа: 570,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,40-8,25 (m, 2H), 7,99-7,77 (m, 1H), 7,70-7,51 (m,
1H), 7,44-7,22 (m, 1H), 7,17-6,99 (m, 1H), 6,36-6,15 (m, 2H), 6,15-6,04 (m, 1H), 5,69-5,54 (m, 1H), 4,50-4,29 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 3H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 3H).
Пример 475. ^((1К^)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. 4-Оксо-5-(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, стадии А и C-F, с применением 6-амидопиридин-3-ола и 3,6-дихлорпиридазина вместо фенола и 5-фтор-2-нитротолуола на стадии А.
Стадия В. №((1К^)-2-Акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2-ил)-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-(пиридазин-3илокси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N((^,2К)-2-аминоциклогексил)акриламида (промежуточное соединение 40) без удаления защитной группы с помощью HCl/МеОН. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N8O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-йб): δ 10,10 (s, 1H), 9,09-9,05 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,368,30 (m, 1H), 8,10-8,02 (m, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 6,46-6,34 (m, 1H), 6,21-6,08 (m, 2H), 5,64-5,54 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,07-3,96 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,46-1,29 (m, 2H).
Пример 476.N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, стадия А, с применением 4-оксо-5-(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты и N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36) без удаления защитной группы с помощью HCl/MeOH. MC (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H22N8O4S, 542,6; m/z по результатам анализа: 543,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,03-8,98 (m, 1H), 8,68-8,61 (m, 1H), 8,37-8,30(m, 1H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,86-7,79 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,647,57(m, 1H), 6,40-6,33 (m, 1H), 6,32-6,19 (m, 2H), 5,67-5,59(m, 1H), 4,46-4,40 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 3H).
Пример 477. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(6'-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-Бипиридин]-5'-ил)-
4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид. Раствор трет-бутил-((^^)-2-акриламидопентил)карбамата (582 мг, 2,29 ммоль) в 4 М HCl в диоксане перемешивали при комнатной темпе- 214 035168 ратуре в течение 60 мин. Реакцию концентрировали до сухого состояния с получением N-((1S,2R)-2аминоциклопентил)акриламида, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(6'-Метил-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-5'-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, с применением 6-фтор-2-метил-3-нитропиридина и пиридин-2-ола вместо 5-фтор-2-нитротолуола и фенола на стадии А. МС (ИЭС): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,1 [М+Н]+.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(6'-метил-2-оксо-2R-[1,2'-бипиридин]-5'-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(6'-метил-2-оксо-2R-[1,2'бипиридин]-5'-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (686 мг, 1,64 ммоль), триэтиламина (0,456 мл, 3,2 6 ммоль) и HATU (8 08 мг, 2,13 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид (со стадии А) растворяли в DMF (4 мл) и триэтиламине (0,456 мл, 3,26 ммоль) и добавляли в активированный сложным эфиром раствор. Реакцию перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (370 мг, выход 98,5%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 8,07-7,93 (m, 2H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,69-7,59 (m, 1H), 6,66 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,58-6,47 (m, 1H), 6,33-6,16 (m, 3H), 5,62 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,49-4,34 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 1H), 1,82-1,57 (m, 3H).
Пример 478. №((Ш^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид. Раствор трет-бутил-((1R,2S)-2-акриламидопентил)карбамата (497 мг, 1,95 ммоль) в 4 М HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию концентрировали до сухого состояния с получением N-((1S,2R)-2аминоциклопентил)акриламида, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(2-Метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 6-фтор-2-метил-3нитропиридина и пиридин-2-ола на стадии А, причем без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,1 [М+Н]+.
Стадия С. №((Ш^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(2-метил-6-(пиридин-2илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (630 мг, 1,5 ммоль), триэтиламина (304 мл, 3,00 ммоль) и HATU (742 мг, 1,95 ммоль) в DMF (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложным эфиром раствора. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид (со стадии А) растворяли в DMF (2,5 мл) и триэтиламине (304 мг, 3,00 ммоль) и добавляли в активированный сложным эфиром раствор. Реакцию перемешивали 10 мин при комнатной температуре. Реакцию очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (450 мг, выход 53,9%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,35 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,97-7,91(m, 1Н), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,36-6,13 (m, 3H), 5,61 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,15-1,99 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,82-1,57 (m, 3H).
Пример 479. №((Ш^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-2ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид. К раствору трет-бутил-((Ш^)-2-акриламидоциклопентил)карбамата (958 мг, 3,78 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (402 мг, 4,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(5-((6-Метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, с применением стадий A, C-F, и с применением 2-фтор-6-метилпиридина и 6-аминопиридин-3-ола вместо 5-фтор-2-нитротолуола и фенола на стадии А.
- 215 035168
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,1 [М+Н]+.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(5-((6-метилпиридин-2ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Ы-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (1000 мг, 1,88 ммоль), триэтиламина (483 мг, 4,7 8 ммоль) и HATU (1,43 г, 3,77 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид (со стадии А) растворяли в DMF (5 мл) и триэтиламине (483 мг, 4,78 ммоль) и добавляли в активированный сложным эфиром раствор. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (532 мг, выход 48,40%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа:
556,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-66): δ 10,10 (s, 1H), 8,58-8,48 (m, 1H), 8,33 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,00-7,73 (m, 4Н), 7,69-7,59 (m, 1Н), 7,13-7,04 (m, 1Н), 7,00-6,92 (m, 1Н), 6,30-5,99 (m, 3Н), 5,61-5,48 (m, 1Н), 4,42-4,17 (m, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 2,03-1,82 (m, 2Н), 1,80-1,47 (m, 4Н).
Пример 480. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-ил)-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. №((^,2Я)-2-Аминоциклопентил) акриламид. К раствору трет-бутил-((1R,2S)-2акриламидоциклопентил)карбамата (504 мг, 1,98 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (381 мг, 3,97 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением №((^,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламида, который растворяли в DMF (2,5 мл) и применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 4-Оксо-5-(5-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу промежуточного соединения 1, с применением стадий A, C-F и с применением 2-фторпиридина и 6аминопиридин-3-ола вместо 5-фтор-2-нитротолуола и фенола на стадии А. МС (ИЭС): масса, рассчитанная для C19H11N5O4S, 405,39; m/z по результатам анализа: 406,0 [М+Н]+.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-ил)-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору 4-оксо-5-(5-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (670 мг, 1,65 ммоль), триэтиламина и HATU (817 мг, 2,15 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли N-((1S,2R)-2аминоциклопентил)акриламид (со стадии А). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, пока LCMS не показала, что реакция завершилась. Реакцию разбавляли водой и полученный в результате осадок собирали посредством фильтрации. Твердый остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (190 мг, выход 21,2%) в виде серого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОМ6): δ 10,28 (br, 1Н), 8,58-8,48 (m, 1H), 8,35-8,28 (m, 1H), 8,23-8,16 (m, 1H), 7,98-7,84 (m, 3H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 2H), 6,29-6,00 (m, 3H), 5,60-5,49 (m, 1H), 4,35-4,19 (m, 2H), 2,01-1,83 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,67-1,48 (m, 2H).
Пример 481. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил) акриламид. К раствору трет-бутил-((1R,2S)-2акриламидоциклопентил)карбамата (554 мг, 2,19 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (837 мг, 8,71 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида, который растворяли в DMF (2,0 мл) и применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(5-((6-Метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8- 216 035168 триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 5-бромпиридина и 6метилпиридин-3-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,0 [М+Н]+.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)4-оксо-4,5 -дигидро-З^ 1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(5-((6-метилпиридин-3 ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (1,096 г, 2,614 ммоль), триэтиламина (1,168 г, 11,54 ммоль) и HATU (1,077 г, 2,83 ммоль) в DMF (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида (со стадии А) и DMF (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (МеОН/Н2О) и снова с помощью колоночной флеш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением указанного в названии соединения (420 мг, 34,1% выход) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа:
556,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,49-8,38 (m, 1Н), 8,38-8,30 (m, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 7,757,64 (m, 1H), 7,64-7,50 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 1H), 6,32-6,12 (m, 3H), 5,69-5,52 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 3H).
Пример 482. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида.
Стадия А. №((^,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламид. К раствору трет-бутил-((1Я^)-2акриламидоциклопентил)карбамата (479 мг, 1,88 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (2 01 мг, 2,09 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением №((^,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламида, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(2-Метил-4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, с применением стадий A-F с применением 4-фтор-2метил-1-нитробензола и пиридин-5-ола на стадии А. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,0 [М+Н]+.
Стадия С. №((1Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида. Раствор 5-(2-метил-4-(пиримидин-
5-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (500 мг, 0,942 ммоль), триэтиламина (2 42 мг, 2,39 ммоль) и HATU (716 мг, 1,88 ммоль) в DMF (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного эфира. К данному раствору добавляли N-((1S, 2Я)-2-аминоциклопентил)акриламид (со стадии А), триэтиламин (242 мг, 2,39 ммоль) в DMF (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, пока LCMS не показала, что реакция завершилась. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (189 мг, выход 34,8%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H), 8,70-8,61 (m, 2H), 8,32 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,51-7,34 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21-7,11 (m, 1H), 6,37-6,16 (m, 2H), 6,13-6,05 (m, 1H), 5,68-5,57 (m, 1H), 4,50-4,35 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,84-1,60 (m, 3H).
Пример 483. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. №((^,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламид. К раствору трет-бутил-((1Я^)-2акриламидоциклопентил)карбамата (417 мг, 1,64 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (233 мг, 2,43 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением №((^,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламида, который применяли без
- 217 035168 дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(4-Метил-6-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15 с применением 2-фтор-4-метил-5нитропиридина и 6-метилпиридин-2-ола вместо 5-фтор-2-нитротолуола и фенола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H15N5O4S, 433,44; m/z по результатам анализа: 434,0 [М+Н]+.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(4-метил-6((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5 -дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (600 мг, 1,09 ммоль), триэтиламина (280 мг, 1,22 ммоль) и HATU (74 8 мг, 1,97 ммоль) в DMF (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли №((^,2К)-2-аминоциклопентил)акриламид (со стадии А) в DMF (3,0 мл) и триэтиламин (280 мг, 1,22 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (525 мг, выход 82,00%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N7O4S, 569,6; m/z по результатам анализа:
570,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,22-8,12 (m, 1H), 7,88-7,75 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,3-6,13 (m, 3H), 5,68-5,57 (m, 1H), 4,5-4,37 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 3H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,83-1,62 (m, 3H).
Пример 484. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. №((^,2К)-2-Аминоциклопентил)акриламид. Раствор трет-бутил-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)карбамата (407 мг, 1,60 ммоль) в 4.0 М HCl в диоксане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением N-((1S,2R)-2аминоциклопентил)акриламида, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 4-Оксо-5-(5 -(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5 -ди^дро-З^ 1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, с применением стадий A, C-F и с применением 2хлорпиримидина и 6-аминопиридин-3-ола вместо 5-фтор-2-нитротолуола и фенола на стадии А. МС (ИЭС): масса, рассчитанная для C18H10N6O4S, 406,38; m/z по результатам анализа: 407,0 [М+Н]+.
Стадия С. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-
4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 4-оксо-5-(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,23 ммоль), триэтиламина (257 мг, 1,84 ммоль) и HATU (608 мг, 1,6 ммоль) в DMF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламид (со стадии А) в DMF (50 мл) и триэтиламин (257 мг, 1,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (365 мг, выход 54,8%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H22N8O4S, 542,6; m/z по результатам анализа: 543,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСОД6): δ 10,13 (s, 1H), 8,77-8,67 (m, 2H), 8,66-8,58 (m, 1H), 8,38-8,30 (m, 1H), 8,08-7,99 (m, 1H), 7,93-7,84 (m, 1H),
7,81-7,73 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,44-7,28 (m, 1H), 6,29-5,97 (m, 3H), 5,62-5,47 (m, 1H), 4,36-4,17 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 2H), 1,80-1,45 (m, 4H).
Пример 485. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-5-илокси)пиридин-2ил)-4,5-дигидро-3^1^^-3, 5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. 4-Оксо-5-(5 -(пиримидин-5-илокси)пиридин-2-ил)-4,5 -ди^дро-З^ 1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, с применением стадий A-F и с применением 5-хлор-2- 218 035168 нитропиридина и пиридимин-5-ола вместо 5-фтор-2-нитротолуола и фенола на стадии А. МС (ИЭР):
масса, рассчитанная для Ci8H10N6O4S, 406,38; m/z по результатам анализа: 407,0 [М+Н]+.
Стадия В. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-5-илокси)пиридин-2-ил)-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 4-оксо-5-(5-(пиримидин-5-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (400 мг, 0,984 ммоль), триэтиламина (149 мг, 1,48 ммоль) и HATU (486 мг, 1,28 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли раствор №((^,2К)-2-аминоциклопентил)акриламид (промежуточное соединение 36, 197 мг, 1,28 ммоль) в DMF (1 мл) и триэтиламина (248 мг, 2,46 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой HPLC с получением указанного в названии соединения (266 мг, выход 49,8%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H22N8O4S, 542,6; m/z по результатам анализа: 543,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-ф): δ 10,08 (s, 1Н), 9,07 (s, 1Н), 8,82 (s, 2Н), 8,60-8,55 (m, 1Н), 8,35-8,30 (m, 1Н), 7,92-7,84 (m, 2Н), 7,78-7,70 (m, 1Н), 7,68-7,62 (m, 1Н), 6,31-6,16 (m, 2Н), 6,11-5,99 (m, 1Н), 5,59-5,50 (m, 1Н), 4,34-4,19 (m, 2Н), 2,01-
1,83 (m, 2Н), 1,82-1,68 (m, 2Н), 1,67-1,58 (m, 1Н), 1,57-1,46 (m, 1Н).
Пример 486. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин3 -ил)-4-оксо-4,5 -дигидро-3 Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(4-Метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 2-хлор-4-метил-5нитропиридина и пиримидин-5-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H12N6O4S, 420,40; m/z по результатам анализа: 421,1 [М+Н]+.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(4-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (800 мг, 1,90 ммоль), триэтиламина (289 мг, 2,8 5 ммоль) и HATU (9,41 мг, 2,47 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли раствор N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида (промежуточное соединение 36, 382 мг, 2,47 ммоль) в DMF (2 мл) и триэтиламина (481 мг, 4,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой HPLC с получением указанного в названии соединения (551 мг, выход 52,0%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N8O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-Й6): δ 10,15 (s, 1Н), 9,06 (s, 1Н), 8,84 (s, 2Н), 8,34-8,28 (m, 1Н), 8,18-8,12 (m, 1Н), 7,90-
7,83 (m, 1Н), 7,80-7,70 (m, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 6,27-6,15 (m, 1Н), 6,13-6,01 (m, 2Н), 5,59-5,50 (m, 1Н), 4,334,20 (m, 2Н), 2,17 (s, 3н), 1,98-1,82 (m, 2Н), 1,82-1,67 (m, 2Н), 1,67-1,56 (m, 1Н), 1,56-1,44 (m, 1Н).
Пример 487. №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид. К раствору трет-бутил-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)карбамата (700 мг, 2,75 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (1,058 г, 11,01 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида, который применяли без дополнительной очистки.
Стадия В. 5-(4-Метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 2-бром-4-метил-5нитропиридина и 6-метилпиридин-3-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H15N5O4S, 433,44; m/z по результатам анализа: 434,0 [М+Н]+.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пи- 219 035168 ридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 4-оксо-5-(5(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (1,432 г, 3,303 ммоль), триэтиламина (1,476 г, 14,59 ммоль) и HATU (1,361 г, 3,578 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли Х-((18,2Я)-2-аминоциклопентил) акриламид (со стадии А) в DMF (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (600 мг, выход 37,90%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N7O4S, 569,6; m/z по результатам анализа: 570,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,37-8,26 (m, 2H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,33-6,09 (m, 3H), 5,65-5,56 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H),
1,81-1,60 (m, 3H).
Пример 488. N-((1 R,2 S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3 ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. N-((1S,2R)-2-Аминоциклопентил)акриламид. К раствору трет-бутил-((1R,2S)-2акриламидоциклопентил)карбамата (509 мг, 2,00 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (385 мг, 4,01 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламида, который растворяли в DMF (2 мл).
Стадия В. 5-(4-Метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 2-фтор-4-метил-5нитропиридина и пиридин-2-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,1 [М+Н]+.
Стадия С. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(4-метил-6-(пиридин-2илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (700 мг, 1,67 ммоль), триэтиламина и HATU (82 5 мг, 2,17 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)акриламид (со стадии А) и перемешивали при комнатной температуре, пока LCMS не продемонстрировала, что реакция завершилась. Реакцию выливали в Н2О и осадок, который образовался, собирали путем фильтрации. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (380 мг, выход 41%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-й6): δ 10,22 (br, 1H), 8,40-8,19 (m, 3H), 7,95-7,84 (m, 2Н),
7,82-7,69 (m, 1Н), 7,29-7,23 (m, 2Н), 7,22-7,16 (m, 1Н), 6,28-6,14 (m, 1Н), 6,11-6,02 (m, 2Н), 5,60-5,46 (m, 1Н), 4,34-4,19 (m, 2Н), 2,15 (s, 3Н), 1,98-1,83 (m, 2Н), 1,82-1,68 (m, 2Н), 1,67-1,48 (m, 2Н).
Пример 489. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5 -ди^дро-З^ 1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(4-Метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 2-фтор-4-метил-5нитропиридина и 2-метилпиридин-3-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H15N5O4S, 433,44; m/z по результатам анализа: 434,0 [М+Н]+.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору третбутил-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)карбамата (500 мг, 1,97 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли ме- 220 035168 тансульфоновую кислоту (0,387 г, 5,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением Х-((18,2К)-2-аминоциклопентил)акриламида, который растворяли в DMF (2 мл) и триэтиламине (0,474 мл, 3,40 ммоль). Раствор 5-(4-метил-6-((2метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (736 мг, 1,34 ммоль), триэтиламина (0,474 мл, 3,40 ммоль) и HATU (742 мг, 1,95 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли раствор Х-((18,2К)-2-аминоциклопентил)акриламида, указанный выше, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (МеОН/Н2О) и снова применяли колоночную флешхроматографию (DCM/MeOH) с получением указанного в названии соединения (636 мг, выход 99,5%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N7O4S, 569,6; m/z по результатам анализа: 570,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,29 (s, 2H), 8,15-8,04 (m, 1H), 7,59 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,28 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,32-6,14 (m, 2H), 6,13-6,05 (m, 1H), 5,59 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 3H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 3H).
Пример 490. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(4-Метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 2-фтор-4-метил-5нитропиридина и пиридин-3-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,0 [М+Н]+.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору трет-бутил-((1В^)-2акриламидоциклопентил)карбамата (500 мг, 1,97 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (0,387 г, 5,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением Х-(('^,2Р_)-2-аминоциклопентил)акриламида, который растворяли в DMF (2 мл) и триэтиламине (0,474 мл, 3,40 ммоль). Раствор 5-(4-метил-6-((2-метилпиридин-3ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (712 мг, 1,34 ммоль), триэтиламина (0,474 мл, 3,40 ммоль) и HATU (742 мг, 1,95 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира.
К данному раствору добавляли раствор №((^,2В)-2-аминоциклопентил)акриламида, указанный выше, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (МеОН/Н2О) и снова применяли колоночную флеш-хроматографию (DCM/MeOH) с получением указанного в названии соединения (742 мг, выход 99,6%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа:
556,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.46 (s, 1Н), 8.43-8.35 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 1H), 7.71 (d, J=8. 0 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.31-6.15 (m, 2H), 6.14-6.06 (m, 1H), 5.58 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.48-4.29 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 3h), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 3H).
Пример 491. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 4-Оксо-5-(5-(пиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 5-бром-2-нитропиридина и пиридин-3ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H11N5O4S, 405,39; m/z по результатам анализа: 406,0 [М+Н]+.
Стадия В. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору трет-бутил-((1В^)-2акриламидоциклопентил)карбамата (350 мг, 1,38 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли метансульфоновую
- 221 035168 кислоту (0,271 мл, 4,17 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением Х-((18,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламида, который растворяли в DMF (2 мл) и триэтиламине (0,332 мл, 2,38 ммоль). Раствор 4-оксо-5-(5-(пиридин-3-илокси)пиридин-2ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (482 мг, 0,939 ммоль), триэтиламина (0,332 мг, 2,38 ммоль) и HATU (520 мг, 1,37 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли раствор Х-((18,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламида, указанный выше, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию очищали с помощью колоночной флешхроматографии (МеОН/Н2О) и снова с помощью колоночной флеш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением указанного в названии соединения (210 мг, 40,6% выход) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, .ДМСО-ф): δ 10,09 (s, 1H), 8,58-8,52 (m, 1H), 8,52-8,40 (m, 2Н), 8,37-8,27 (m, 1Н), 7,95-
7,83 (m, 1Н), 7,83-7,71 (m, 2Н), 7,69-7,59 (m, 2Н), 7,54-7,39 (m, 1Н), 6,27-6,13 (m, 2Н), 6,13-5,96 (m, 1Н), 5,60-5,48 (m, 1Н), 4,33-4,20 (m, 2Н), 2,00-1,86 (m, 2Н), 1,80-1,68 (m, 2Н), 1,65-1,46 (m, 2Н).
Пример 492. №((1Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(2-Метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 6-хлор-2-метил-3нитропиридина и 2-хлорпиримидина-5-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H12N6O4S, 420,40; m/z по результатам анализа: 421,0 [М+Н]+.
Стадия В. №((1Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(2-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3 -ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (800 мг, 1,90 ммоль), триэтиламина (289 мг, 2,8 5 ммоль) и HATU (941 мг, 2,47 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли раствор №((^,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламида (376 мг, 2,44 ммоль) и триэтиламина (481 мг, 4,76 ммоль) в DMF (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (МеОН/Н2О) с получением указанного в названии соединения (560 мг, выход 52,9%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H24N8O4S, 556,6; m/z по результатам анализа: 557,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,01 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,34-8,28 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,31-6,10 (m, 3H), 5,64-5,54 (m, 1h), 4,47-4,32 (m, 2H), 2,23-2,16 (m, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,80-1,59 (m, 3H).
Пример 493. №((1Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(5-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(5-((2-Метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 5-бром-2-нитропиридина и 2метилпиридин-3-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,0 [М+Н]+.
Стадия В. №((1Я^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(5-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. К раствору трет-бутил-((1Я^)-2акриламидоциклопентил)карбамата (300 мг, 1,18 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (0,232 мл, 3,58 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха с получением №((^,2Я)-2-аминоциклопентил)акриламида, который растворяли в DMF (2 мл) и триэтиламине (0,284 мл, 2,04 ммоль). Раствор 5-(5-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (428 г, 0,805 ммоль), триэтиламина (0,284 мл, 2,04 ммоль) и HATU (445 мг, 1,17 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при ком
- 222 035168 натной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли раствор Н-((18,2К)-2-аминоциклопентил)акриламида, указанный выше, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию очищали с помощью колоночной флешхроматографии (МеОН/Н2О) и снова применяли колоночную флеш-хроматографию (DCM/MeOH) с получением указанного в названии соединения (400 мг, выход 87,9%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, .ДМСО-Й6 и CD3OD): δ 8,40-8,33 (m, 1H), 8,33-8,26 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 6,26-6,15 (m, 2H), 6,12-6,06 (m, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 1H).
Пример 494. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(2-Метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 6-хлор-2-метил-3-нитропиридина и пиридин-3-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,1 [М+Н]+.
Стадия В. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)4-оксо-4,5-дигидро-3И-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(2-метил-6-(пиридин-3 илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (650 мг, 1,55 ммоль), триэтиламина (313 мг, 3,10 ммоль) и HATU (331 мг, 0,870 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли раствор №((^,2К)-2-аминоциклопентил)акриламида (303 мг, 1,97 ммоль) и триэтиламина (894 мг, 8,85 ммоль) в DMF (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (МеОН/Н2О) и снова с помощью колоночной флеш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением указанного в названии соединения (480 мг, выход 55,7%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,52-8,45 (m, 1H), 8,43-8,37 (m, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 7,85-7,79 (m, 1h), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,157,06 (m, 1H), 6,31-6,10 (m, 3H), 5,65-5,56 (m, 1H), 4,50-4,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 3H), 1,781,60 (m, 3H).
Пример 495. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 5-(2-Метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновая кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 15, с применением 6-хлор-2-метил-3нитропиридина и 6-метилпиридин-3-ола на стадии А, без Cu. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H13N5O4S, 419,41; m/z по результатам анализа: 420,1 [М+Н]+.
Стадия В. №((1К^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3И-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор 5-(2-метил-6((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислоты (1000 мг, 2,31 ммоль), триэтиламина (466 мг, 4,61 ммоль) и HATU (1315 мг, 3,460 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с образованием активированного сложного эфира. К данному раствору добавляли раствор №((^,2К)-2-аминоциклопентил)акриламида (485 мг, 3,15 ммоль) и триэтиламина (1472 мг, 14,57 ммоль) в DMF (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию очищали с помощью колоночной флешхроматографии (МеОН/Н2О) и снова с помощью колоночной флеш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением указанного в названии соединения (781 мг, выход 59,4%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H27N7O4S, 569,6; m/z по результатам анализа: 570,1 [М+Н]+. 1И ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,36-8,29 (m, 2H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,10- 223 035168
7,01 (m, 1H), 6,33-6,15 (m, 2H), 6,13-6,08 (m, 1H), 5,65-5,56 (m, 1H), 4,53-4,32 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,222,16 (m, 3H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,81-1,59 (m, 3H).
Пример 496. Ц-((1К,28)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная очистка SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) Ц-((^^)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 368) обеспечивала получение *S-атропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,52 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,677,56 (m, 1H), 7,27-7,08 (m, 3H), 6,95 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,80-6,63 (m, 2H), 6,49-6,28 (m, 2H), 6,20-6,01 (m, 2H), 5,67 (dd, J=10,2, 1,4 Гц, 1H), 4,47-4,26 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34-2,09 (m, 5H), 1,92-1,73 (m, 4H).
Пример 497. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная очистка SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) №((^^)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 368) обеспечивала получение *R-атропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,42-8,28 (m, 1H), 7,70-7,55 (m, 1H), 7,25-7,02 (m, 4H), 6,94 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,81-6,65 (m, 3H), 6,46-6,29 (m, 3H), 6,26-5,99 (m, 3H), 5,79-5,60 (m, 1H), 4,45-4,24 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,40-1,82 (m, 9H).
Пример 498. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная колонка SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) №((^^)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 384) обеспечивает получение указанного в названии соединения как *S-атропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц,
CDCl3): δ 9,49 (s, 1Н), 8,36 (dd, J=13,0, 4,2 Гц, 2H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,24-7,12 (m, 2H), 7,07-6,86 (m, 2H), 6,73-6,62 (m, 1H), 6,47-6,24 (m, 2H), 6,14 (dd, J=16,8, 10,3 Гц, 1Н), 5,98 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,68 (d, J=10,l Гц,
1H), 4,46-4,24 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,37-1, 58 (m, 9H).
Пример 499. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная колонка SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) №((^^)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил) окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 384) обес- 224 035168 печивает получение указанного в названии соединения как *К-атропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ
9,50 (s, 1Н), 8,44-8,21 (m, 2H), 7,33 (dd, J=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,03-6,85 (m, 2H), 6,74 (d,
J=5, 8 Гц, 1Н), 6,45-6,33 (m, 1H), 6,31-6,08 (m, 2H), 6,02-5,93 (m, 1H), 5,69 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,42-4,22 (m,
2H), 2,58 (s, 3H), 2,37-1,73 (m, 9H).
Пример 500. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида.
Хиральная очистка SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 367) обеспечивала получение *S-атропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z по результатам анализа: 569,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,54 (s, 0Н), 8,42-8,27 (m, 2H), 7,39-7,11 (m, 4H), 6,99-6,49 (m, 3Н), 6,46-5,90 (m, 3Н), 5,66 (d, J=10,2 Hz, 1H), 5,30 (d, J=2,l Hz, 1H), 4,45-4,24 (m,
2H), 2,71-1,23 (m, 11H).
Пример 501. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральная очистка SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 3 67) обеспечивала получение *R-атропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H28N6O4S, 568,7; m/z no результатам анализа: 569,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,64-5,57 (m, 13H), 5,36-5,23 (m, 1H), 4,464,22 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,34-2,04 (m, 5H), 1,95-1,60 (m, 4H).
Пример 502. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5(*S)-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральное разделение N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 224) с применением колонки для хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) с получением *S-атропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,60 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 8,36 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,38-7,19 (m, 5H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,72-6,61 (m, 1H), 6,44-6,31 (m, 1H), 6,26-6,00 (m, 2H), 5,69 (d, J=10,3 Гц, 1H), 4,41-4,26 (m, 2H), 2,37-2,25 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,97-1,81 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 4H).
Пример 503. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5(*R)-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Хиральное разделение N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-2-илок- 225 035168 си)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 224) с применением колонки для хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250 х 20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) с получением ^R-атропоизомера. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H25N7O4S, 555,6; m/z по результатам анализа: 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,7 Гц, 2H), 8,36 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 7,33-7,18 (m, 3H), 7,15-7,02 (m, 1H), 6,72 (d, J=5,3 Гц, 1H), 6,42-6,34 (m, 1H), 6,25-6.19 (m, 1H), 6,19-6,09 (m, 1H), 6,07 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,70 (dd, J=10,4, 1,5 Гц, 1H), 4,38-4,27 (m, 2H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 4H).
Пример 504. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5(*S)-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Колонка для хиральной SFC очистки (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) №((^^)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-4-метил-4-(пиридин-2илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 220) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,69-9,42 (m, 1H), 8,45-8,17 (m, 2H), 7,86-7,64 (m, 1H), 7,22-6,92 (m, 5H), 6,82-6,63 (m, 1H), 6,63-6,47 (m, 1H), 6,40-6,30 (m, 1H), 6,20-6,00 (m, 2H), 5,66 (d, J=10,0 Гц, 1H), 4,50-4,24 (m, 2H), 2,33-1,75 (m, 9H).
Пример 505. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-5(*R)-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Колонка для хиральной SFC очистки (неподвижная фаза: CHIRALCEL AS-H, 5 мкм, 250х20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) №((^^)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-4-метил-4-(пиридин-2илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 220) обеспечивала получение указанного в названии соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H26N6O4S, 554,6; m/z по результатам анализа: 555,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,60-9,48 (m, 1H), 8,41-8,18 (m, 2H), 7,85-7,65 (m, 1H), 7,24-6,93 (m, 5H), 6,80-6,43 (m, 1H), 6,41-6,31 (m, 1H), 6,20-6,03 (m, 2H), 5,67 (d, J=10,l Гц, 1Н), 4,35 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,40-1,65 (m, 10H).
Пример 506. N-((1R,2S)-2-((E)-2-Циано-3-(3-метилоксетан-3-ил)акриламидо)циклопентил)-5-(*S)(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия A. ^((^^)-2-(2-Цианоацетамидо)циклопентил)-5-^)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Раствор №((1К^)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 298, продукт стадии А, 500 мг, 0,998 ммоль), 2,5-диоксопирролидин1-ил-2-цианоацетата (273 мг, 1,50 ммоль), триэтиламина (202 мг, 2,00 ммоль) и DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (359 мг, выход 67,7%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H29N7O3S, 531,63; m/z по результатам анализа: 532,3 [М+Н]+.
Стадия В. №((1К^)-2-((Е)-2-Циано-3-(3-метилоксетан-3-ил)акриламидо)циклопентил)-5-^)-(6
- 226 035168 изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Раствор Х-((1К,28)-2-(2-цианоацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (120 мг, 0,226 ммоль), 3-метилоксетан-3-карбальдегида (68 мг, 0,68 ммоль), пиперидина (0,3 мл), уксусной кислоты (0,1 мл), молекулярных сит 4А (0,5 г) и диоксана (5 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакцию фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флешхроматографии с получением указанного в названии соединения (99 мг, выход 71%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C32H35N7O4S, 613,73; m/z по результатам анализа: 614,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,42-8,36 (m, 1Н), 8,35-8,31 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,05-6,00 (m, 1H), 4,80-4,57 (m, 2H), 4,53-4,32 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 3H), 2,19-2,03 (m, 3H), 2,01-1,75 (m, 3H), 1,71-1,54 (m, 4H), 1,03-0,94 (m, 6H).
Пример 507. N-((1R,2S)-2-((E)-2-Циано-4-этокси-4-метилпент-2-енамидо)циклопентил)-5-(*S)-(6изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
К раствору N-((1R,2S)-2-(2-цианоацетамидо)циклопентил)-5-(*S)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида (пример 506, продукт стадии А, 250 мг, 0,470 ммоль), 2-этокси-2-метилпропаналя (109 мг, 0,941 ммоль) и уксусной кислоты (50 мл) в диоксане (5 мл) добавляли пиперидин (150 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакцию концентрировали досуха и очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением указанного в названии соединения (71 мг, 23% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н
ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,42 (s, 1Н), 8,32 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,02 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,54-4,44(m, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,35 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,72 (d, J=7,3 Гц, 2h), 2,21 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 3H), 1,97-1,73 (m, 3H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,34 (s,3H), 1,09 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,01-0,96 (m, 6H).
Пример 508. N-((1R,2S)-2-Акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид.
Стадия А. 4-Оксо-5-(4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидная кислота. Указанное в названии соединение получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, стадии A, C-F с применением 5-бромпиримидина и 4аминофенола на стадии А.
Стадия В. №((^^)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. Растворяли трет-бутил-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)карбамат (промежуточное соединение 36, продукт стадии А, 301 мг, 1,18 ммоль) в CH2Cl2, добавляли MsOH (227,6 мг, 2,37 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч, затем растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в DMF, его добавляли в растворитель с 4-оксо-5-(4-(пиримидин5-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоновой кислотой (400 мг, 0,98 ммоль) и HATU (488 мг, 1,28 ммоль) и триэтиламин в DMF, после того как LCMS показала, что реакция завершилась, ее выливали в воду, отфильтровывали образованное твердое вещество и очищали с помощью колонки с силикагелем (DCM/EA/MeOH=2000/1000/20) с получением указанного в названии соединения в виде коричневого твердого вещества. (310 мг, 58%). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H23N7O4S, 541,6; m/z по результатам анализа: 542,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6): δ 9,06 (s, 1Н), 8,76 (s, 2Н), 8,35-8,26 (m, 1Н), 7,93-7,86 (m, 1h), 7,86-7,77 (m, 1Н), 7,57-7,44 (m, 2Н), 7,40-7,30 (m, 2Н), 6,31-6,19 (m, 1Н), 6,15-6,04 (m, 2Н), 5,61-5,50 (m, 1Н), 4,35-4,23 (m, 2Н), 2,00-1,86 (m, 2Н), 1,84-1,70 (m, 2Н), 1,70-1,51 (m, 2Н).
Анализ связывания киназы ВТК LanthaScreen
С помощью анализа связывания киназы ВТК LanthaScreen контролировали связывание соединения
- 227 035168 с киназным доменом нефосфорилированной ВТК (UP-BTK) путем конкурирования с меченным флуоресцином веществом. UP-BTK, состоящую из киназного домена нефосфорилированного белка ВТК (389659аа), продуцировали в экспрессирующей системе на основе клетки насекомого/бакуловируса. В 384лунковом планшете инкубировали 2 нг GST-меченной ВТК человека (389-659аа) с соединением, 50 нМ меченного вещества 236 и 2 нМ антитела к GST в течение 60 мин с применением оптимизированного анализа Lanthascreen™ Через 60 мин планшеты считывали при 340 нм и 615/665 нм в Infinite F500 (Tecan). Данные анализировали с применением Xlfit™ версии 5.3 от ID Business Solutions (Guildford), встраиваемое дополнение для Microsoft Excel. pIC50 относится к отрицательному log IC50 в молях.
Пр. № Название соединения ВТК_1_ связывание р!С50
1 N- ( (IS,4S)-4-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 61
2 N-((1R,3S)-3-акриламидоциклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,36
3 N-( (IS,4S)-4-акриламидоциклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,42
4 N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-5-(S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,73
5 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 69
6 N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,48
7 N-((lR,2S)-2-(диметиламино)циклогексил)-5(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,31
8 N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,95
9 N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,41
10 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,35
11 N-((1R,2R)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,24
12 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 03
- 228 035168
13 N-((1R,4R)-4-акриламидоциклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 94
14 N-((lR,2S)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,30
15 N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,21
16 N-( (IS,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 14
17 N-((lR,2S)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 92
18 N-((1R,4R)-4-метоксициклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,99
19 N-( (IS,4S)-4- ( (Е)-2-циано-Зциклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 63
20 N-( (IS,2S)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 02
21 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-((lR,2R)-2(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 85
22 N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 13
23 N-( (IS,4S)-4-цианамидоциклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 77
24 N-((lR,3S)-3-(диметиламино)циклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 59
25 N-( (IS,4S)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 66
- 229 035168
26 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-((IR,2R)- 2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,69
27 N-( (IRS,2RS)-2-гидроксициклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,96
28 N-циклопентил-З-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 67
29 N-((lR,2R)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 81
30 N-((Ir,3s,5R,7S)-З-гидроксиадамантан-1-ил)-5(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,36
31 5-(2-метил-4-феноксифенил)-N-(2- (метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,66
32 N-( (1S,2 S)—2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 12
33 N-((IR,2S)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 98
34 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N-((IR,2S)- 2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 91
35 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N-((IR,2S)- 2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 87
36 N-( (IRS,2RS)-2-гидроксициклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 72
37 N-((IR,2S)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 68
38 N-((IR,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 68
- 230 035168
39 N-( (IS,2R)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 51
40 N-( (IS,2S)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,40
41 N-( (IS,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 37
42 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N-( (IS,2R)- 2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 24
43 N-((lR,2R)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 23
44 N-( (IS,2R)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 17
45 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N-( (IS,2S)- 2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 14
46 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-( (IS,2S)-2(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 14
47 N-((1R,2R)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 12
48 N-((lS,2R)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 12
49 N-( (IS,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 12
50 5-(2-Метил-4-феноксифенил)-N-( (IS,2R)-2(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 07
51 N-((lS,2R)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 01
- 231 035168
52 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-((1R,2R)- 2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 01
53 N-( (IS,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 95
54 N-( (IS,2S)-2-формамидоциклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 90
55 N-( (IS,2S)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 88
56 N-( (IS,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 77
57 N-( (IS,2R)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 65
58 N-( (IS,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 51
59 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N-( (IS,2R)- 2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5,46
60 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N-( (IS,2S)- 2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5,40
61 N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-5-(*R)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5,36
62 N-( (1S,2 S)—2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5,29
63 5-(2-метил-4-феноксифенил)-N-(4- (метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 85
64 N-( (IS,4S)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,28
- 232 035168
65 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N-( (IS,4S)- 4-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,20
66 N—( (1S,4 S)— 4 —(диметиламино)циклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 56
67 N-((1R,2R)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,41
68 N-((IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,78
69 5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N-((IS,3R)3-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,73
70 N-((IS,3R)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 69
71 N-((IS,3R)-3-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,38
72 5-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((IS,3R)-3-(2(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 02
73 N-((lS,3R)-3-(диметиламино)циклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 00
74 N-((IS,3R)-3-гидроксициклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 07
75 N-((lS,3R)-3-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,30
76 N-((IS,3R)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 88
77 N-( (IS,4S)-4- ( (Е) — 4 —(диметиламино)бут-2енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 61
- 233 035168
78 5-(2-метил-4-феноксифенил)-N-( (IS,4S)-4- ( (Е) - 4-(метиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 55
79 N-( (IS,4S)-4- ( (Е)-4-аминобут-2- енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 47
80 5-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1S)-3(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 42
81 Ы-циклопентил-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 03
82 Ы-циклопентил-5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 35
83 N-( (IS,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 60
84 N-( (IS,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(*R)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,21
85 N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 67
86 N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(*R)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 64
87 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N- ((IS,3R)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 87
88 N-( (IS,3R)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 89
91 N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,31
92 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N- ( (IS,4S)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 91
- 234 035168
93 5-(*R)- (2-метил-4-феноксифенил)-4-okco-N- ( (IS,4S)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,99
94 N-( (IS,4S)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,59
95 N-( (IS,4S)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*R)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 14
96 N-(гас-(1,3-цис)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 11
97 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,70
98 N-( (IS,2R)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 10
99 N-( (1S,4 S)—4-(диметиламино)циклогексил)-5(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 03
100 N-( (1S,4 S)—4-(диметиламино)циклогексил)-5(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 5,86
101 N-( (IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,95
102 N-((IS,3R)-3-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,50
103 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-( (IS,3R)-3(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 7,40
104 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,37
105 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 11
- 235 035168
106 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-((1 R, 2 S)-2акриламидоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,06
107 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,25
108 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,56
109 N-( (IRS, 3RS)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо- 5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 85
110 N-( (IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,23
111 N-((1R,2R)-2-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5- (*3)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 68
112 5- (*3)- (2-метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2R)-2(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 8, 04
113 N-((1R,2R)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5(*3) — (2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,88
114 N-( (IS,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*3) -(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,81
115 N-( (1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S) -(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,57
116 N- ( (IS,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,30
117 N-((IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,80
118 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 12
- 236 035168
119 N- ( (IS,4S)-4-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 61
120 N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,54
121 N-((1R,3S)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 57
122 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2S)-2(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 7,18
123 N- ( (IS,2S)-2-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 07
124 N-( (IS,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,71
125 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2S)-2(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 7,11
126 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 13
127 N- ( (IS,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 56
128 N-((1R,2S)-2-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 10
129 N-((lR,2S)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,39
130 N- ( (1S,2S)—2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 17
- 237 035168
131 N-((lR,2S)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,40
132 N-((1R,2S)-2-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,27
133 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-( (IS,2S)-2(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 7, 13
134 N-( (IS,2S)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,76
135 N-( (IS,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 82
136 N-((1R,2S)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,52
137 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(3-хлор-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,49
138 N-((1R,2S)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,49
139 N-((1R,3R)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,23
140 N-((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 15
141 5- ( [ 1,1'-бифенил]-3-ил)-N-((1R,2S)-2аминоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 01
142 N-((1R,3S)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 87
143 N-((IS,3S)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 75
- 238 035168
144 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-((IR,2R)-2гидроксициклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,69
145 N- ( (IS,4S)-4-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,69
146 N-(транс-(IR,4R)-4-аминоциклогексил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,66
147 транс-N-((IRS,3RS)-3-аминоциклопентил)-4-оксо5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 63
148 N-( (IS,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 47
149 N-((IR,2R)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 45
150 трет-бутил-((IR,3S)-3-(4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2- карбоксамидо)циклопентил)карбамата; 6,40
151 трет-бутил-транс-((IR,4R)-4-(4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2- карбоксамидо)циклогексил)карбамата; 6, 33
152 N-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 25
153 N-( (IS,3R)-3-( (Е) — 4 —(диметиламино)бут-2енамидо)циклопентил)-5-(4-изопропокси-2метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 44
154 N-((lS,2R)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,36
155 N-((IS,2R)-2-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 35
156 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-( (IS,2R)-2(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 6,26
- 239 035168
157 N-((IS,3R)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 19
158 N-((IS,3R)-3-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 11
159 4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-N-( (IS,2R)-2пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
160 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
161 5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-N-((IS,3R)-3(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; < 6
162 N-( (IS,2R)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)- (2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
163 трет-бутил-( (IS,4S)-4- (4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2- карбоксамидо)циклогексил)карбамата; 5, 43
164 N-((IS,3R)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 19
165 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8,30
166 N-( (1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S) -(4метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 13
167 N- ( (1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,34
168 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 10
169 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,26
- 240 035168
170 N-( (1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S) -(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-okco-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 02
171 N-( (1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S) - (4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-okco-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 19
172 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(6-феноксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,35
173 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 02
174 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8,28
175 N-((1R,3R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 05
176 N-( (IS,3R)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,78
177 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(6-феноксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,49
178 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(6-феноксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,28
179 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,37
180 N-( (IS,3R)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,94
181 N-((1R,3R)-3-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,33
182 N-((1R,3R)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 66
- 241 035168
183 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6циклобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,58
184 N-((1R,3R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,55
185 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,56
186 N-( (IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 62
187 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6циклобутокси-2-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,30
188 N-((IRS,3RS)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо5-(6-феноксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 11
189 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,23
190 N-( (IS,3R)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 10
191 N-((IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(3-хлор4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,95
192 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-фенилпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,92
193 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-((1R,2S)-2акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 09
194 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 89
195 N-((1R,3R)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,55
- 242 035168
196 N-( (1R, 3S)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)- (2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 12
197 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,48
198 N-((IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,98
199 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 13
200 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 18
201 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,32
202 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,90
203 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 06
204 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6циклобутокси-2-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 03
205 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 62
206 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,33
207 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,53
208 N-((1R,3S)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
- 243 035168
209 N-( (1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5- (*S) - (6изопропокси-2-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,31
210 N-( (1R,2S)-2-(3-хлорпропанамидо) циклопентил)5-(*S)- (4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 7, 19
211 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6изопропокси-2-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 92
212 N-((1R,3R)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,49
213 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,30
214 N-( (IRS,3RS)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 85
215 N-((1R,3R)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 13
216 N-( (IRS,3RS)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,44
217 N-((1R,3R)-3-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,44
218 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,76
219 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,94
220 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8,16
221 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6циклобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8,29
- 244 035168
222 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-( 6изопропокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,91
223 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6- (циклопентилокси)-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен- 2-карбоксамида; 7, 81
224 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,46
225 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6изобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 66
226 N-( (IS,3S)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 85
227 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,76
228 N-((1R,3R)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,34
229 5-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1R,3R)-3-(2(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,29
230 N-( (IS,3R)-3-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,24
231 N-( (IS,3S)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 56
232 N-((1R,3R)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 05
233 N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(4-метил-6феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 85
234 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,76
- 245 035168
235 N-((1R,3R)-3-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,44
236 N-((1R,3R)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 00
237 N-((1R,3S)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 56
238 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6изопропокси-2-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 95
239 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(6-феноксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 47
240 N-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 72
241 N-( (IS,3S)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,26
242 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6циклобутокси-2-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 04
243 N-( (IS,3S)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 85
244 N-((1R,3S)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,66
245 N- ( (IS,3S)-3- (2- (диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 73
246 5-(2-метил-4-феноксифенил)-N-( (1S,3S)—3- (2(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 84
247 N-( (IS,3S)-3-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,66
- 246 035168
248 5-(З-хлор-4-феноксифенил)-N-( (IS,3R)-3-( (E)-4- (диметиламино)бут-2-енамидо) циклопентил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 98
249 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-((1R,2S)-2аминоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 90
250 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1R,3S)-3(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 6, 75
251 N-((lR,3S)-3-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5(*S)—(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,71
252 N-((1R,3S)-3-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 63
253 N-((1R,3S)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 63
254 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 55
255 N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 51
256 N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,48
257 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 47
258 N-( (IS,2R)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
259 N-( (IS,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 45
260 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(2фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 45
- 247 035168
261 N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 42
262 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*R)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 39
263 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(2фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 38
264 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,26
265 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 24
266 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6циклобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,21
267 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,21
268 N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(2фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,20
269 N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 00
270 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(2изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
271 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(4изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
272 N-( (IS,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
273 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
- 248 035168
274 N-((IS, S)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
275 N-( (1R,3S)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*R)- (4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
276 N-( (1R,3S)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*R)- (4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
277 N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
278 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
279 N-((IS,3S)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
280 N-((1R,2S)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
281 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
282 N-((IS,3S)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
283 N-((1R,3S)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
284 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(5фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
285 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(3(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
286 N-((IS,2R)-2-(2- (Метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
- 249 035168
287 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) окси)фенил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; < 6
288 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
289 рацемического cis N-( (IRS,3RS)-3- Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридинЗ-ил) -4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 77
290 рацемического транс-N-((IRS,3RS)-3- Аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридинЗ-ил) -4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 65
291 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 60
292 N-( (IRS,2RS)-2-акриламидоциклопентил)-5- (2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8,38
295 N- ( (1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,39
296 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,39
297 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,53
298 N-( (1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(S)- ( 6изобутил-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 09
299 N- ( (1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6изопропокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 19
300 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(*S)-(4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8,27
301 N-( (1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)- (2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,97
- 250 035168
302 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,23
303 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8,40
304 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,48
305 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 84
306 N-( (1*S, 3*S)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 04
307 N-((IR,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,58
308 N-( (1*S, 3*S)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*S)(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,78
309 N-( (IR,2S)-2-акриламидоциклогексил)—5—(*S) — (6 — (циклопентилокси)-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 7,91
310 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 04
311 N-((IR,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,57
312 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклогексил)—5—(*S)—(6— изобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 01
313 N-((IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 83
314 N-((IR,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 14
- 251 035168
315 N-((1*S,3*S)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо- 5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,50
316 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,33
317 5-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-N-((1R,2S)-2акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,74
318 N-((1*R,2*S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,46
319 N-((IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,21
320 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-фенилпиридазин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,23
321 N-((1*3,3*3)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо- 5-(6-феноксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,71
322 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 81
323 N-((IS,3S)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(6-феноксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 13
324 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 90
325 5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-N-((1R,2S)-2акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 07
326 5-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-N-((1R,2R)-2акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 72
327 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 98
- 252 035168
328 N-((1*R,3*S)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо- 5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 58
329 N-((1*R,3*R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 85
330 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(6(изопропиламино)-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 6,69
331 N-((1*R,3*R)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо- 5-(6-феноксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,66
332 N-((1*R,3*R)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*S)(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 60
333 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 50
334 N-((1*R,3*R)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо- 5-(6-феноксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 81
335 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(6изобутил-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 38
336 N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(2изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 01
337 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 42
338 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 39
339 N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,28
340 N-((1R,2S)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,26
- 253 035168
341 N-( (1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)- (6(циклопентилокси)-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 6, 23
342 5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-N-((1R,2R)-2акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 12
343 5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((1R,2S)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 11
344 N-((1*R,3*R)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо- 5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 11
345 N-((1R,2S)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 09
346 5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((1R,2S)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 07
347 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(2метил-4-( (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 06
348 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6изопропокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 00
349 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(5фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
350 N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
351 N-((IS,3R)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
352 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6изобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
353 5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((1R,2R)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
- 254 035168
354 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(6изобутил-4-метилпиридин-З-ил)-4-okco-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида;
355 N-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-б-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 61
356 N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
357 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6изобутил-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,98
358 N-((1R,2R)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 44
359 N-((1R,3S)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 05
360 N-((1R,3S)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,26
361 5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((1R,3S)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,94
362 N-((1R,2R)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
363 N-((1R,3S)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 31
364 5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((1R,2R)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
365 N-((1R,3S)-3-акриламидоциклопентил)-5-(6изобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,93
366 N-((1R,3S)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6(циклопентилокси)-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 8, 07
- 255 035168
367 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-( (2-метилпиридин-З-ил) окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,54
368 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 13
369 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-((6метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 06
370 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-((6метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,79
371 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6(циклопентилокси)-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 8,23
372 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-((2метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,93
373 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(6изобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8,25
374 N-( (1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S) -(6- (циклопентилокси)-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен- 2-карбоксамида; 6, 82
375 N-((1R,2S)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 92
376 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 81
377 N-((1R,2S)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 83
378 N-( (1R,2S)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*S) -(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 39
379 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 80
- 256 035168
380 5-(*S)- (2-Метил-4-феноксифенил)-4-okco-N- ((1R,2S)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,20
381 5- (*S)- (4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((1R,2S)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 75
382 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)—5—(*S)—(6— изобутил-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 68
383 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-(((S)-тетрагидрофуран-3- ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,45
384 N- ( (1R, 2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-((6-метилпиридин-З-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5, 8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,54
385 5- (*S)- (4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((1R,3S)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,98
386 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-(((R)-тетрагидрофуран-3- ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа- 3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 09
387 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,16
388 5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((1R,3R)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 64
389 N- ( (IS,4S)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,30
390 5- (*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((IS,3R)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 04
391 N-( (IS,3R)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,86
392 N-((1R,3R)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,34
- 257 035168
393 N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 74
394 N-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*3)-(6- (циклопентилокси)-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен- 2-карбоксамида; 6,70
395 N- ( (IS,3S)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,66
396 N-((1R,2S)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,66
397 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(6изобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 62
398 4-оксо-5-(4-феноксифенил)-N-((1R,2S)-2пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 56
399 5-(*3)-(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN- ( (IS,3S)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 51
400 N-( (IS,3S)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,46
401 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 39
402 5-(*3)-(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN- ( (IS,3S)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 38
403 N-((1R,3S)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,26
404 N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(6изобутил-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,21
405 N-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)-(6изобутокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,16
- 258 035168
406 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 13
407 N-( (IS,3R)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 05
408 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
409 5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксоN-( (IS,3S)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
410 N-( (IS,3S)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
411 N-( (IS,3R)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
412 5-(*S)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксоN-((IS,3R)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
413 N-( (IS,3R)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
414 N-( (IS,3R)-3-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
415 N-( (IS,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
416 5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксоN-((IS,3R)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
417 (S)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-2-(3(метиламино)пирролидин-1-карбонил)-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-4(5Н)-он; 5, 89
418 (S)-N-(1-(5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен- 2-карбонил)пирролидин-3-ил)пропионамида; 5, 80
- 259 035168
419 (S)-N-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбонил)пирролидин-3-ил)ацетамида; 5,79
420 (S)-2-(З-аминопирролидин-1-карбонил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-ЗН-1-тиа-З,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он; 5, 73
421 (S)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)5-(2-метил-4-феноксифенил)-ЗН-1-тиа-З,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он; 5, 66
422 N-((IR,3R)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,72
423 5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксоN-((IR,3R)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,75
424 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,76
425 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*R)-(2метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 67
426 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклопентил)—5—(*S)—(6— изопропокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8,20
427 N-((IR,3S)-3-акриламидоциклопентил)—5—(*S)—(6— изопропокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 88
428 N-((IR,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(6изопропокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 67
429 N-((IR,3S)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)-(6изопропокси-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
430 N-( (IS,3R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 8, 17
431 N-((IS,3R)-3-аминоциклопентил)-5-(*S)- (4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 68
- 260 035168
432 N-( (Ir,4r)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)- (4метил-6-феноксипиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,45
433 (S)-N-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламида; 7, 01
434 (R)-N-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо- 4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламида; 6,29
435 (R,Е)-2-циано-3-циклопропил-Ы-(1-(5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин3-ил)акриламида; 6, 15
436 (S,Е)-2-циано-3-циклопропил-Ы-(1-(5-(2-метил4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин3-ил)акриламида; 6, 09
437 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8,38
438 N-((IR,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(3изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 8, 02
439 N-( (IR,2R)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*S)- (2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,53
440 N-( (IR,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)- (2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 07
441 N-((lR,2R)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 01
442 N- ( (IR,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 84
443 5- (*S)- (2-метил-4-феноксифенил)-N-( (IS,2R)-2(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 6, 74
444 N-((lS,2R)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 73
- 261 035168
445 N-((1R,2R)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 73
446 N-( (IS,2R)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 72
447 N-((1R,2R)-2-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 67
448 5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2R)-2(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 6, 66
449 N-((IS,2R)-2-(2- (диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*S)(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 51
450 N-( (IS,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 47
451 N-( (IS,2R)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6,40
452 N-( (IS,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 38
453 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 32
454 N-((IS,3R)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,21
455 N-((1R,2S)-2-аминоциклопентил)-5-(3изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
456 N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-5-(4изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; < 6
- 262 035168
457 N-( (IS,2R)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4феноксифенил)-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 5, 81
458 N-( (IS,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,53
459 N-( (IS,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,13
460 5- (4 - (3- ( (2-цианофенокси)метил)фенокси)-2метилфенил)-Ы-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидроЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,78
461 N-(5-(4 - (3- ( (2-цианофенокси)метил)фенокси)-2метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2- ил)циклопропанкарбоксамида; 6,46
462 Ы-циклогексил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 33
463 Ы-циклогексил-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 22
464 N1-( (Е)-4 - ( ( (1S,2R)-2-(5-(6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамидо)циклопентил)амино)-4-оксобут-2ен-1-ил) -N5- (15-оксо-19- ( (3aS, 4S, 6aR) -2оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил) 4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамида 6, 64
465 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,25
466 N-((1R,2S)-2-((Е)-2-циано-3циклопропилакриламидо)циклопентил)-5-(*S)-(6изобутил-4-метилпиридин-З-ил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7, 63
467 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(4метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; < 6
468 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 52
- 263 035168
476 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6,20
477 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(6 ’ — метил-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-5'-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 85
478 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 64
479 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((6метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 7,54
480 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,59
481 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((6метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 7,33
482 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,79
483 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4метил-6-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,49
484 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 93
485 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-(пиримидин-5-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 6, 59
486 N-( (1R, 2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,39
487 N-( (1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5- (4метил-6-((6-метилпиридин-З-ил)окси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 6, 87
488 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7, 62
- 264 035168
489 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4метил-б-((2-метилпиридин-З-ил)окси)пиридин-3ил)-4-оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3, 5,8триазааценафтилен-2-карбоксамид; 7, 03
490 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4метил-б-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,40
491 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(5-(пиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-ЗН-1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида; 7,43
492 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-б-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; б, бб
493 N-( (1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5- (5- ( (2метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида; 7,32
494 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-б-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; 7,37
495 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2метил-б-((6-метилпиридин-З-ил)окси)пиридин-3ил)-4-OKCO-4,5-дигидро-ЗН-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида; и б, 63
508 N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5(4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4,5-дигидро-ЗН1-тиа-З,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид. 7,48
АСПЕКТЫ
Раскрытие изобретения также направлено на следующие аспекты.
Аспект 1. Соединение формулы I 'Ν—R2
G-E-A-N^xNH R1 0 (I) где R1 представляет собой Н;
R2 выбирают из группы, состоящей из СН2-циклогексила, где циклогексил необязательно замещен ОН; 3-гидроксиадамантан-1-ила и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, С1-6алкила, C1-6raлогеналкила, OC1-6алкила, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-С1-6алкила, NR8-C(O)-C1-6галогеналкила, NR8-C(O)-C1-6alk-CN, NR8-C(O)-O-С1-6алкила, NR^^-C^alk-OH, NR^C^-C^alk-NR^7 и \R8-C(())QR3) =CR4(R5);
где R3 выбирают из группы, состоящей из Н, CN, галогена, C1-6галогеналкила и С1-6алкила;
причем каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н; C0-6alk-NR6R7; С1-6а1кО-С1-6алкила; с3-6циклоалкила; гетероциклоалкила, необязательно замещенного C1-6алкилом; и -линкерPEG-биотина;
причем R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С(О)Н и CN; и R8 представляет собой Н;
2 или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное NR6R7, где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-6алкил; NR8-C(О)-С1-6алкила; и NR8-С(О)-С(R3)=CR4(R5), причем R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; a R5 представляет собой Н или циклопропил;
А выбирают из группы, состоящей из: пиридила; фенила; пиримидинила; пиразинила; пиридин2(1Н)-она и пиридазинила; где А необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила и OC1-6алкила;
- 265 035168
Е выбирают из группы, состоящей из О, связи и СН2;
G выбирают из группы, состоящей из Н; галогена; C1.6алкила; С1-бгалогеналкила; МН(С1-балкила); С3.6циклоалкила; фенила; пиримидинила; пиридила; пиридазинила; пиридин-2(1Н)-она; гетероциклоалкила, который содержит гетероатом, представляющий собой атом кислорода; и фенил-СН2-О-фенила, где -О-фенил замещен CN; где фенил; пиридил; пиридазинил; и пиридин-2(1Н)-он необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1балкила, С1-бгалогеналкила, ОС1-бгалогеналкила и ОС1-балкила;
или G-E-A представляет собой н Rm, где G2c выбирают из группы, состоящей из С1-балкила, фенила, пиримидинила, пиридила, пиридила, замещенного СН3, и С3-бциклоалкила; и Rm представляет собой Н или СН3;
где С1-ба1к относится к алифатическому линкеру, содержащему 1, 2, 3, 4, 5 или б атомов углерода;
гетероциклоалкил относится к любой пяти-десятичленной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой структуре, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;
линкер-PEG-биотин относится к фрагменту, содержащему линкер- PEG-СН2-NH-биотинил; линкер представляет собой -СН2-МНС(О)-(СН2)3-С(О)-МН-СН2-;
PEG представляет собой полиэтиленгликоль;
и их стереоизомеров;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Аспект 2. Соединение по аспекту 1, где R1 представляет собой Н.
Аспект 3. Соединение по аспекту 1 или аспекту 2, в котором R2 представляет собой циклопентил.
Аспект 4. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, в котором R2 замещено 1 или 2 заместителями.
Аспект 5. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, в котором R2 замещено ОН.
Аспект б. Соединение по любому одному из аспектов 1-4, в котором R2 замещено ОН, галогеном, С1-балкилом, С1-бгалогеналкилом, ОС1-балкилом или СМ.
Аспект 7. Соединение по любому одному из аспектов 1-4, в котором R2 замещено NR^QO^, NR8С(О)-С1-балкилом, \Н'-С(О)-С .13.1о1ена.жилом. \И'-С(О)-С .а1к-С\. \И'-С(О)-С а1к-О11. \И'-С(О)О-С1-балкилом или NR8-C(О)-C1-бa1k-NRбR7.
Аспект 8. Соединение по любому одному из аспектов 1-4, в котором R2 замещено NR8-C(О)QR^^R4 (R5).
Аспект 9. Соединение по любому одному из аспектов 1-4, 7 или 8, в котором R8 представляет собой Н.
Аспект 10. Соединение по любому одному из аспектов 1-4 или 7-9, в котором R3 представляет собой Н.
Аспект 11. Соединение по любому одному из аспектов 1-4 или 7-9, в котором R3 представляет собой СМ.
Аспект 12. Соединение по любому одному из аспектов 1-4 или 7-9, в котором R3 представляет собой F или С1.
Аспект 13. Соединение по любому одному из аспектов 1-4 или 7-12, в котором R4 и R5 представляют собой Н.
Аспект 14. Соединение по любому одному из аспектов 1-4 или 7-13 в котором R4 представляет собой Н, и R5 представляет собой Н.
Аспект 15. Соединение по любому одному из аспектов 1-4 или 7-12 в котором один из R4 и R5 представляет собой С0-ба1к-НЕбЕ\
Аспект 1б. Соединение по любому одному из аспектов 1-4 или 7-12, в котором один из R4 и R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный С1-балкилом.
Аспект 17. Соединение по любому одному из аспектов 1-1б, в котором А представляет собой фе нил.
Аспект 18. Соединение по любому одному из аспектов 1-1б, в котором А представляет собой пири дил.
Аспект 19. Соединение по любому одному из аспектов 1-1б, в котором А представляет собой пири мидинил.
Аспект 20. Соединение по любому одному из аспектов 1-1б, в котором А представляет собой пиразинил.
Аспект 21. Соединение по любому одному из аспектов 1-20, в котором А замещено 1 или 2 заместителями.
Аспект 22. Соединение по любому одному из аспектов 1-21, в котором А замещено С1-балкилом.
Аспект 23. Соединение по любому одному из аспектов 1-22, в котором Е представляет собой О.
Аспект 24. Соединение по любому одному из аспектов 1-22, в котором Е представляет собой связь.
- 2бб 035168
Аспект 25. Соединение по любому одному из аспектов 1-24, в котором G представляет собой
С1-6алкил, C1-6галогеналкил или С3-6циклоалкил.
Аспект 26. Соединение по любому одному из аспектов 1-24, в котором G представляет собой
С1-6алкил или С3-6циклоалкил.
Аспект 27. Соединение по любому одному из аспектов 1-24, в котором G представляет собой NH (С1-6алкил).
Аспект 28. Соединение по любому одному из аспектов 1-24, в котором G представляет собой гетероциклоалкил, который содержит гетероатом, являющийся атомом кислорода.
Аспект 29. Соединение по любому одному из аспектов 1-24, в котором G представляет собой фенил.
Аспект 30. Соединение по любому одному из аспектов 1-24, в котором G представляет собой пири дил.
Аспект 31. Соединение по любому одному из аспектов 1-24, в котором G представляет собой пиримидинил или пиридазинил.
Аспект 32. Соединение по любому одному из аспектов 1-24, в котором G представляет собой фенил-СН2-О-фенил, причем -О-фенил замещен CN.
Аспект 33. Соединение по любому одному из аспектов 1-32, в котором G замещено 1 или 2 заместителями.
Аспект 34. Соединение по любому одному из аспектов 1-33, в котором G замещено С1-6алкилом.
Аспект 36. Соединение по аспекту 1, в котором R1 представляет собой Н; R2 представляет собой циклопентил, замещенный 1 или 2 заместителями, причем один из заместителей представляет собой NR8-C(О)-С(R3)=CR4(R5), причем каждый из R3, R4 и R5 представляет собой Н; А представляет собой фенил или пиридил, причем фенил или пиридил замещены СН3; Е представляет собой О или связь; и G представляет собой фенил или С1-6алкил.
Аспект 37. Соединение по аспекту 36, в котором R2 замещено 1 заместителем, который представляет собой NR8-C(О)-С(R3)=CR4(R5).
Аспект 38. Соединение по аспекту 36, в котором A-E-G представляет собой
Аспект 39. Соединение по аспекту 1, имеющее структуру формулы (IIa), и его фармацевтически приемлемые соли,
в котором
Ra выбирают из группы, состоящей из Н, Cl и СН3;
n равно 0 или 1; Е представляет собой О;
G выбирают из группы, состоящей из С1-6алкила, фенила, пиридила, пиридила, замещенного СН3, пиримидинила, пиридазинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и
кольцо В выбирают из группы, состоящей из:
- 267 035168
Rc выбирают из группы, состоящей из ОН, ОСН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, ЫИ(СО2-трет-бутил), ЫИ^^^^алкила, NH(C=o)cH=CH2, -NH^O^HNH^ NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2 и NH^O^H^HC^N^^b;
Rd выбирают из группы, состоящей из ОН, ОСН3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N ((ССГ-трет-бутил), К^С^^^алкила и NH(C=O)CH=CH2;
Re представляет собой Н или CN; и
Rf выбирают из группы, состоящей из CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2 и циклопропила.
Аспект 40. Соединение по аспекту 1, имеющее структуру формулы (IIb), и его фармацевтически приемлемые соли,
в котором:
G-A выбирают из группы, состоящей из:
G выбирают из группы, состоящей из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, фенила и пиридила. R2b выбрают из группы, состоящей из:
и
Rc выбирают из группы, состоящей из ОН, ОСН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N ((ССГ-трет-бутил),
- 268 035168
НН(С=О)С1_3алкила, NH(C=O)CH=CH2, NH(G=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2 и NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2.
Аспект 41. Соединение по аспекту 1, имеющее структуру формулы (IIc), и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли,
в котором:
G-E-A выбирают из группы, состоящей из:
причем G выбирают из группы, состоящей из C1-6алкила, фенила, пиримидинила, пиридила, пиридила, замещенного СН3, и С3-6циклоалкила; и Rm представляет собой Н или СН3;
кольцо В выбирают из группы, состоящей из:
и
Rc выбирают из группы, состоящей из ОН, ОСН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(СО2-трет-бутил), ОТ(С=О)С1_3алкила, NH(C=O)CH=CH2, NH^=o)cH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2 и NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2.
Аспект 42. Соединение, выбранное из группы, состоящей из представленных ниже соединений: №((18,48)-4-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((^,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,
5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,48)-4-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((^,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((^,28)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((^,28)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((^,28)-2-гидроксициклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((^,28)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 269 035168
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-метоксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((Е)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,2К)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-цианамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1ИБ,2К8)-2-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-циклопентил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
М-((1г,38,5К,7Б)-3-гидроксиадамантан-1-ил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-(2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1ИБ,2К8)-2-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,2К)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
- 270 035168
Ы-((1К,2К)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,28)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,2К)-2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-формамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-(4-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,48)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
- 271 035168
М-((18,3К)-3-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((Е)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,48)-4-((Е)-4-(метиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,4S)-4-((E)-4-аминобут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18)-3-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-циклопентил-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-циклопентил-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-гидроксициклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-гидроксициклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,48)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-N-((1S,4S)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
N-((1S,4S)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-(rac-(1,3-цис)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((Ш,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,2R)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-(диметиламино)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,4S)-4-(диметиламино)циклогексил)-5-(*R)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,3R)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,3R)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1S,3R)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((Ш,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 272 035168
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
N-((1RS,3RS)-3-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,3R)-3-акриламидоциклоиентил)-5-(4-изоироиокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2R)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклоиентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-(2-аминоацетамидо)циклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,2R)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-аминоциклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,2S)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,3R)-3-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-аминоциклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,3S)-3-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1R,2S)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклоиентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,2S)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,28)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,2R)-2-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,2S)-2-(2-аминоацетамидо)циклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-(2-аминоацетамидо)циклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-N-((1S,2S)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклоиентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,2S)-2-ацетамидоциклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,2S)-2-аминоциклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 273 035168
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-гидроксициклоиентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклоиентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-(транс-(1К,4К)-4-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
транс-Н-((1ИБ,3К8)-3-аминоциклоиентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклоиентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
трет-бутил-((1К,3Б)-3-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамидо)циклоиентил)карбамата;
трет-бутил-транс-((1К,4К)-4-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата;
Ы-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-((Е)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклоиентил)-5-(4-изоироиокси-2-метилфенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклоиентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклоиентил)-5-(4-изоироиокси-2-метилфенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
4- оксо-5-(2-фенилииридин-4-ил)-Ы-((18,2К)-2-ироиионамидоциклоиентил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(4-изоироиокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5- (4-изоироиокси-2-метилфенил)-Ы-((18,3К)-3 -(2-(метиламино)ацетамидо)циклоиентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
трет-бутил-((1Б,4Б)-4-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклоиентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*К)-(4-изоироиокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксиииримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 274 035168
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 275 035168
М-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(3-хлорпропанамидо)циклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К8,3К8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К8,3К8)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,3R)-3 -(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((т,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((т,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((т,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((т,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((т,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((т,2Б)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,3R)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 276 035168
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Н-((1К,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,3R)-3 -(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,3R)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
№((Ш,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,3Б)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-№((1Б,3Б)-3 -(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(3-хлор-4-феноксифенил)-N-((1S,3R)-3-((Е)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклопентил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-№((Ш,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-№((Ш,3Б)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
№((Ш,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*Б)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,2Б)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,2R)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
- 277 035168
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,8)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
рацемического цис-Ы-((1К8,3К8)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3, 5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
рацемического транс-Ы-((1К8,3К8)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 278 035168
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксиииридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К8,2К8)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К8,3К8)-3-аминоциклоиентил)-5-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К8,3К8)-3-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(6-феноксиииридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксиииразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(5-феноксиииримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксиииримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(8)-(6-изобутил-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изоироиокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(*8)-(4-(ииридин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-феноксиииримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)окси)фенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(2-метил-4-(ииридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(5-феноксиииримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-(циклоиентилокси)-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(2-феноксиииримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(5-феноксиииразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(5-феноксиииридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(2-феноксиииримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3, 5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксиииридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(4-изоироиокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([2,3'-биииридин]-4-ил)-Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,2*8)-2-аминоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(2-феноксиииримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(5-фенилииридазин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклоиентил)-4-оксо-5-(6-феноксиииридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 279 035168
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,3*8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(6-(изопропиламино)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 280 035168
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-М-((1К,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,38)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(((8)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 281 035168
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,38)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(((К)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
4- оксо-5-(4-феноксифенил)-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5- (*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 282 035168
Ы-((18,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
(Б)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-2-(3-(метиламино)пирролидин-1-карбонил)-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он;
(8)-Ы-(1-(5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)пирролидин-3-ил)пропионамида;
(8)-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)пирролидин-3 -ил)ацетамида;
(Б)-2-(3-аминопирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он;
(Б)-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,3К)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4г)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
(8)-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)пирролидин-3 -ил)акриламида;
(К)-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)пирролидин-3 -ил)акриламида;
(8,Е)-2-циано-3-циклопропил-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламида;
(К,Е)-2-циано-3-циклопропил-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(3-изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
- 283 035168
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(3-изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-Ы-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-(5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
Ы-циклогексил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида;
Ы-циклогексил-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида;
Ы1-((Е)-4-(((18,2К)-2-(5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)-Ы5-(15-оксо-19((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамида
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-((Е)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-оксо-1-(пиридазин-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-метил-6-оксо-1-(пиридазин-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
- 284 035168
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(6'-метил-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-5'-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-5-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-((В)-2-циано-3-(3-метилоксетан-3-ил)акриламидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-((Е)-2-циано-4-этокси-4-метилпент-2-енамидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; и
- 285 035168
И-((1Я,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида и их фармацевтически приемлемых солей.
Аспект 43. Соединение, выбранное из группы, состоящей из представленных ниже соединений:
И-((1Я,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*Я)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
И-((1Я,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*Б)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
И-((1Я,2Б)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*Я)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
И-((1Я,2Я)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*Б)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3H-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
И-((1Я,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(Б)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
И-((1Я,2Б)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*Б)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; и
И-((1Я,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида и их фармацевтически приемлемых солей.
Аспект 44. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому одному из аспектов 1-43 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Аспект 45. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по аспекту 42 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Аспект 46. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по аспекту 43 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Аспект 47. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому одному из аспектов 1-43.
Аспект 48. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому одному из аспектов 1-43 или его фармацевтически приемлемой соли.
Аспект 49. Способ по аспекту 48, в котором рак представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемию или множественную миелому.
Аспект 50. Способ лечения системной красной волчанки у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому одному из пунктов 1-43 или его фармацевтически приемлемой соли.
Аспект 51. Способ лечения пемфигуса или пемфигоида у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому одному из аспектов 1-43 или его фармацевтически приемлемой соли.
Аспект 52. Способ лечения ревматоидного артрита у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому одному из аспектов 1-43 или его фармацевтически приемлемой соли.

Claims (52)

1. Соединение формулы (I)
- 286 035168
(I) где R1 представляет собой Н;
R2 выбирают из группы, состоящей из: СН2-циклогексила, где циклогексил необязательно замещен ОН; 3-гидроксиадамантан-1-ила и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: ОН, галогена, С1-6алкила, О1-6галогеналкила, О^-щлкила, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-С1-балкила, NR8-C(O)-C1-6галогеналкила, NR^C^-C^alk-ON, т8-С(О)-О-С1-6алкила, NR8-C(O)-C1-6alk-OH, NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7 и NR8-C(O)C(R3)=CR4(R5);
где R3 выбирают из группы, состоящей из: Н, CN, галогена, C1-6галогеналкила и С1-6алкила;
каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: Н; C0-6alk-NR6R7; С1-6а1к-О-С1-6алкила; С3-6 циклоалкила; гетероциклоалкила, необязательно замещенного С1-6алкилом; и линкер-PEGбиотина;
R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, ^^алкила, С(О)Н и CN; и
R8 представляет собой Н;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное NR6R7, где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из: Н; ^^алкил; NR8-C(O)-C1-6алкила и NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5), причем R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; a R5 представляет собой Н или циклопропил;
А выбирают из группы, состоящей из: пиридила; фенила; пиримидинила; пиразинила; пиридин2(1Н)-она и пиридазинила; где А необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, ^^алкила, ^^галогеналкила и О^^алкила;
Е выбирают из группы, состоящей из О, связи и СН2;
G выбирают из группы, состоящей из Н; галогена; ^^алкила; С1-6галогеналкила; NH (С1-6алкила); С3-6циклоалкила; -фенила; пиримидинила; пиридила; пиридазинила; пиридин-2(1Н)-она; гетероциклоалкила, который содержит гетероатом, представляющий собой атом кислорода; и фенил-СН2-О-фенила, где -О-фенил замещен CN; где фенил; пиридил; пиридазинил; и пиридин-2(1Н)-он необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из: галогена, С16алкила, ^(Щалогеналкила, OC1-6галогеналкила и О^^алкила;
IN^X х , , Н , где G2c выбирают из группы, состоящей из: С1-6алкила, фенила, пиримидинила, пиридила, пиридила, замещенного СН3, и С3-6циклоалкила; и Rm представляет собой Н или СН3;
и их стереоизомеров;
где C1-6alk относится к алифатическому линкеру, содержащему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
гетероциклоалкил относится к любой пяти-десятичленной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой структуре, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: О, N и S;
линкер-PEG-биотин относится к фрагменту, содержащему линкер-PEG-CН2-NH-биотинил;
линкер представляет собой -CH2-NHC(O)-(CН2)3-C(O)-NH-CH2-;
PEG представляет собой полиэтиленгликоль;
и их фармацевтически приемлемых солей.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой Н.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R2 представляет собой циклопентил.
4. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, в котором R2 замещено 1 или 2 заместителями.
5. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, в котором R2 замещено ОН.
6. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором R2 замещено ОН, галогеном, С1-6алкилом, C1-6галогеналкилом, О^^алкилом или CN.
7. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором R2 замещено NR^C^H, NR^C^FQ-^килом, NR8-C(O)-C1-6галогеналкилом, NR^C^-C^alk-CK, NR8-C(O)-C1-6a1k-OH, NR^C^)^-^^килом или NR8-C(O)-C1-6a1k-NR6R7.
2 8 3 4 5
8. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором R замещено NR -C^-QR )=CR (R ).
9. Соединение по любому одному из пп.1-4, 7 или 8, в котором R8 представляет собой Н.
10. Соединение по любому одному из пп.1-4 или 7-9, в котором R3 представляет собой Н.
11. Соединение по любому одному из пп.1-4 или 7-9, в котором R3 представляет собой CN.
- 287 035168
12. Соединение по любому одному из пп.1-4 или 7-9, в котором R3 представляет собой F или Cl.
13. Соединение по любому одному из пп.1-4 или 7-12, в котором R4 и R5 представляют собой Н.
14. Соединение по любому одному из пп.1-4 или 7-13 в котором R4 представляет собой Н и R5 представляет собой Н.
15. Соединение по любому одному из пп.1-4 или 7-12 в котором один из R4 и R5 представляет собой C0-6alk-NR6R7.
16. Соединение по любому одному из пп.1-4 или 7-12, в котором один из R4 и R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный ^^алкилом.
17. Соединение по любому одному из пп.1-16, в котором А представляет собой фенил.
18. Соединение по любому одному из пп.1-16, в котором А представляет собой пиридил.
19. Соединение по любому одному из пп.1-16, в котором А представляет собой пиримидинил.
20. Соединение по любому одному из пп.1-16, в котором А представляет собой пиразинил.
21. Соединение по любому одному из пп.1-20, в котором А замещено 1 или 2 заместителями.
22. Соединение по любому одному из пп.1-21, в котором А замещено С1-6алкилом.
23. Соединение по любому одному из пп.1-22, в котором Е представляет собой О.
24. Соединение по любому одному из пп.1-22, в котором Е представляет собой связь.
25. Соединение по любому одному из пп.1-24, в котором G представляет собой С1-6алкил, C1-6raлогеналкил или С3-6циклоалкил.
26. Соединение по любому одному из пп.1-24, в котором G представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил.
27. Соединение по любому одному из пп.1-24, в котором G представляет собой МН(С1-6алкил).
28. Соединение по любому одному из пп.1-24, в котором G представляет собой гетероциклоалкил, который содержит гетероатом, являющийся атомом кислорода.
29. Соединение по любому одному из пп.1-24, в котором G представляет собой фенил.
30. Соединение по любому одному из пп.1-24, в котором G представляет собой пиридил.
31. Соединение по любому одному из пп.1-24, в котором G представляет собой пиримидинил или пиридазинил.
32. Соединение по любому одному из пп.1-24, в котором G представляет собой фенил-СН2-Офенил, причем -О-фенил замещен CN.
33. Соединение по любому одному из пп.1-32, в котором G замещено 1 или 2 заместителями.
34. Соединение по любому одному из пп.1-33, в котором G замещено С1-6алкилом.
35. Соединение по любому одному из пп.1-16, в котором А-Е-G представляет собой
или
36. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой Н; R2 представляет собой циклопентил, замещенный 1 или 2 заместителями, причем один из заместителей представляет собой NR8QO^R^CR^R5), причем каждый из R3, R4 и R5 представляет собой Н; А представляет собой фенил или пиридил, причем фенил или пиридил замещены СН3; Е представляет собой О или связь и G представляет собой фенил или С1-6алкил.
37. Соединение по п.36, в котором R2 замещено 1 заместителем, который представляет собой NR8QO^QR^CR^R5).
38. Соединение по п.36, в котором A-E-G представляет собой
39. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (IIa), и его фармацевтически приемлемые соли
в котором
Ra выбирают из группы, состоящей из: Н, Cl и СН3;
- 288 035168 n равно 0 или 1;
Е представляет собой О;
G выбирают из группы, состоящей из: С1-6алкила, фенила, пиридила, пиридила, замещенного СН3, пиримидинила, пиридазинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и
;
кольцо В выбирают из группы, состоящей из:
? R Н
Rc выбирают из группы, состоящей из: ОН, ОСН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(СО2-трет-бутил), ПИСС^С^алкила, ХИ/С^СН^^, NH^O^^NH^ NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2 и NH(С=O)CH=CHCH2N(СНз)2;
Rd выбирают из группы, состоящей из: ОН, ОСН3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-третбутил), NH(C=O)С1.3алкила и NH(C=O)CH=CH2;
Re представляет собой Н или CN; и
Rf выбирают из группы, состоящей из: CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2 и циклопропила.
40. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (IIb), и его фармацевтически приемлемые со- ли,
(Ilb) в котором G-A выбирают из группы, состоящей из:
и
G выбирают из группы, состоящей из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, фенила и пиридила. R2b выбрают из группы, состоящей из:
- 289 035168
и
Rc выбирают из группы, состоящей из ОН, ОСН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, иИ(СО2-трет-бутил), NH(С=O)С1-залкила, NH(C=o)cH=CH2, NH^ojcHN^, NH(C=O)CHNH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2 и NH^O^H^HC^N^^b
41. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (IIc), и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли,
причем G2c выбирают из группы, состоящей из: С1.6алкила, фенила, пиримидинила, пиридила, пиридила, замещенного СН3, и С3.6циклоалкила; и Rm представляет собой Н или СН3;
кольцо В выбирают из группы, состоящей из:
в котором G-E-A выбирают из группы, состоящей из:
и
Rc выбирают из группы, состоящей из: ОН, ОСН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(СО2-трет-бутил), ИЩС^^^алкила, ОТ(С=О)СН=СН2, NH^O^HNH^ NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2 и NH(C=O) CH=CHCH2N(CH3)2.
42. Соединение, выбранное из группы, состоящей из представленных ниже соединений: №((18,48)-4-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((^,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа- 290 035168
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-гидроксициклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-метоксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((Е)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,2К)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-цианамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К8,2К8)-2-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-циклопентил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
М-((1г,38,5К,78)-3-гидроксиадамантан-1-ил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-(2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа- 291 035168
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1ИБ,2К8)-2-гидроксициклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,2К)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,28)-2-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,2К)-2-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-формамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-(4-(метиламино)циклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа- 292 035168
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,48)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-(диметиламино)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(диметиламино)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-гидроксициклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((В)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,48)-4-((Е)-4-(метиламино)бут-2-енамидо)циклогексил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((В)-4-аминобут-2-енамидо)циклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18)-3-(метиламино)циклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-циклопентил-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-циклопентил-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-гидроксициклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-гидроксициклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида,
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((*В)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-((*Е)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,48)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((18,48)-4-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1- 293 035168 тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
М-(гас-(1,3-цис)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-(диметиламино)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-(диметиламино)циклогексил)-5-(*К)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
М-((18,3К)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1ИБ,3К8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,28)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,28)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааце- 294 035168 нафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,28)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-(транс-(1К,4К)-4-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
транс-Ы-((1К8,3К8)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
трет-бутил-((1К,3Б)-3-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамидо)циклопентил)карбамата;
трет-бутил-транс-((1И,4И)-4-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата;
Ы-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-((Е)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-гидроксициклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8- 295 035168 триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
4- оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-Ы-((18,2К)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида; Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5- (4-изопропокси-2-метилфенил)-Ы-((1Б,3К)-3 -(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
трет-бутил-((1Б,4Б)-4-(4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамидо)циклогексил)карбамата;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида; Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа- 296 035168
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(3-хлор-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-(3-хлорпропанамидо)циклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К8,3К8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К8,3К8)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,3R)-3 -(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5- 297 035168 дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,3К)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,3R)-3 -(2-аминоацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,3R)-3-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(6-циклобутокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((Ш,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
№((18,3Б)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(2-метил-4-феноксифенил)-№((1Б,3Б)-3 -(2-(метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
№((18,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*Б)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(3-хлор-4-феноксифенил)-N-((1S,3R)-3-((Е)-4-(диметиламино)бут-2-енамидо)циклопентил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-№((Ш,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-№((Ш,38)-3-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5- 298 035168 дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-циклобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-фенилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,8)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-фенилпиримидин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8- 299 035168 триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-(Метиламино)ацетамидо)циклопентил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
рацемического цис-Х-((1ИБ,3К8)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
рацемического транс-Х-((1К8,3К8)-3-аминоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1КБ,2К8)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1КБ,3К8)-3-аминоциклопентил)-5-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1КБ,3К8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изопропокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(*8)-(4-(пиридин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5- 300 035168 дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,2*8)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-фенилпиридазин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*8,3*8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-Зил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,3*8)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(6-(изопропиламино)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-изопропилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-феноксипиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5- 301 035168 дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1*К,3*К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксиииридин-2-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-ироиионамидоциклоиентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)окси)фенил)4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-изоироиокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклоиентил)-4-оксо-5-(5-фенилииридазин-3-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилииридин-4-ил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*К)-(6-изобутокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-ироиионамидоциклоиентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклоиентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклоиентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,38)-3-ироиионамидоциклоиентил)-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,2К)-2-ироиионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклоиентил)-5-(6-изобутокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(6-(циклоиентилокси)-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(2-метил-4-((2-метилииридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(2-метил-4-((6-метилииридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(4-((6-метилииридин-2-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(4-((6-метилииридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(6-(циклоиентилокси)-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(4-((2-метилииридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклоиентил)-5-(*8)-(6-(циклоиентилокси)-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5- 302 035168 дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-циклобутилпиридин-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(((8)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,38)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(((К)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((1К,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,48)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,3К)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-(циклопентилокси)-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-ацетамидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
4- оксо-5-(4-феноксифенил)-Ы-((1К,28)-2-пропионамидоциклопентил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5- (*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-пропионамидоциклопентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-пропионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,38)-3-аминоциклопентил)-5-(*8)-(6-изобутокси-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро- 303 035168
3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-(ииридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((18,3К)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-(ииридазин-3-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-Ы-((18,38)-3-ироиионамидоциклоиентил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-ацетамидоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*S)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-N-((1S,3R)-3-проиионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,3R)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,3R)-3-аминоциклогексил)-5-(*S)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((18,38)-3-аминоциклоиентил)-5-(*8)-(2-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
5-(*S)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-N-((1S,3R)-3-проиионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
(Б)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-2-(3-(метиламино)иирролидин-1-карбонил)-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он;
(8)-Ы-(1-(5-(2-Метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)иирролидин-3-ил)ироиионамида;
(8)-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)иирролидин-3 -ил)ацетамида;
(S)-2-(3 -аминоиирролидин-1 -карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-4(5Н)-он;
^)-2-(3-(диметиламино)иирролидин-1-карбонил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-4(5Н)-он;
N-((1R,3R)-3-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*S)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-N-((1R,3R)-3-проиионамидоциклогексил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*S)-(2-метил-4-(ииридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*R)-(2-метил-4-(ииридазин-3-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклоиентил)-5-(*S)-(6-изопроиокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,3S)-3-акриламидоциклоиентил)-5-(*S)-(6-изопроиокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-аминоциклоиентил)-5-(*S)-(6-изопроиокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,3S)-3-аминоциклоиентил)-5-(*S)-(6-изопроиокси-4-метилииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1S,3R)-3-акриламидоциклоиентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
N-((1S,3R)-3-аминоциклоиентил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н1 -тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)-5-(*S)-(4-метил-6-феноксиииридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
^)-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)иирролидин-3 -ил)акриламида;
(Е)-Ы-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбонил)иирролидин-3 -ил)акриламида;
(S,Е)-2-циано-3-циклопроиил-N-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбонил)иирролидин-3-ил)акриламида;
(Е,Е)-2-циано-3-циклоироиил-М-(1-(5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа- 304 035168
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбонил)пирролидин-3-ил)акриламида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(3-изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3.5.8- триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((18,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-аминоацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-ацетамидоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-Ы-((1К,2К)-2-(2-(метиламино)ацетамидо)циклогексил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-(2-(диметиламино)ацетамидо)циклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклогексил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,3К)-3-ацетамидоциклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-аминоциклопентил)-5-(3-изопропилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,2К)-2-гидроксициклопентил)-5-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-аминоциклогексил)-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((18,2К)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-Ы-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8 -триазааце нафтиле н-2 -карбоксамида;
Ы-(5-(4-(3-((2-цианофенокси)метил)фенокси)-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
Ы-циклогексил-5-(2-метил-4-феноксифенил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен2-карбоксамида;
Ы-циклогексил-4-оксо-5-(4-феноксифенил)-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2карбоксамида;
Ы1-((Е)-4-(((18,2К)-2-(5-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамидо)циклопентил)амино)-4-оксобут-2-ен-1-ил)-Ы5-(15-оксо-19((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-((Е)-2-циано-3-циклопропилакриламидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4-метил- 305 035168 пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5, 8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиримидин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-6-оксо-1-(пиридазин-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-метил-6-оксо-1-(пиридазин-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклогексил)-5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридазин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридазин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(6'-метил-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-5'-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиримидин-5-илокси)пиридин-2-ил)-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-2-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамид;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(4-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-(пиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)-4,5-дигидро3Н-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиримидин-5-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-
4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(5-((2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(2-метил-6-((6-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-2-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4- 306 035168 оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил)-4-оксо-4,5дигидро -3Н-1 -тиа-3,5,8 -триазааценафтилен-2 -карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-((Е)-2-циано-3-(3-метилоксетан-3-ил)акриламидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-((Е)-2-циано-4-этокси-4-метилпент-2-енамидо)циклопентил)-5-(*8)-(6-изобутил-4метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида и
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(4-(пиримидин-5-илокси)фенил)-4,5-дигидро-3Н-1тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида и их фармацевтически приемлемых солей.
43. Соединение, выбранное из группы, состоящей из представленных ниже соединений:
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*К)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
Ы-((1К,28)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*8)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(6-феноксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*R)-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-оксо-4,5-дигидро3H-1 -тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2R)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*S)-(4-метил-2-феноксипиримидин-5-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклопентил)-4-оксо-5-(5-феноксипиразин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
N-((1R,2S)-2-акриламидоциклогексил)-4-оксо-5-(5-феноксипиримидин-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1-тиа-
3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((Ш,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(Б)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида;
М-((Ш,2Б)-2-акриламидоциклогексил)-5-(*Б)-(6-изобутил-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-4,5дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида; и
М-((Ш,2Б)-2-акриламидоциклопентил)-5-(*Б)-(2-метил-4-((2-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)-4оксо-4,5-дигидро-3H-1-тиа-3,5,8-триазааценафтилен-2-карбоксамида и их фармацевтически приемлемых солей.
44. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому одному из пп.1-43 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
45. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.42 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
46. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.43 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
47. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного активностью тиразинкиназы Брутона, у пациента, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому одному из пп.1-43.
48. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-43 или его фармацевтически приемлемой соли.
49. Способ по п.48, в котором рак представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны, хрони
- 307 035168 ческий лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемию или множественную миелому.
50. Способ лечения системной красной волчанки у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-43 или его фармацевтически приемлемой соли.
51. Способ лечения пемфигуса или пемфигоида у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-43 или его фармацевтически приемлемой соли.
52. Способ лечения ревматоидного артрита у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-43 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201891378A 2015-12-10 2016-12-09 Полициклические соединения в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона EA035168B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562265836P 2015-12-10 2015-12-10
PCT/US2016/065954 WO2017100662A1 (en) 2015-12-10 2016-12-09 Polycyclic compounds as inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891378A1 EA201891378A1 (ru) 2018-12-28
EA035168B1 true EA035168B1 (ru) 2020-05-08

Family

ID=57681784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891378A EA035168B1 (ru) 2015-12-10 2016-12-09 Полициклические соединения в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона

Country Status (29)

Country Link
US (4) US10717745B2 (ru)
EP (2) EP3719022A1 (ru)
JP (2) JP6835846B2 (ru)
KR (1) KR102103395B1 (ru)
CN (2) CN113121562B (ru)
AR (1) AR107042A1 (ru)
AU (1) AU2016366541B2 (ru)
BR (1) BR112018011526B1 (ru)
CA (1) CA3007990C (ru)
CY (1) CY1123263T1 (ru)
DK (1) DK3386991T3 (ru)
EA (1) EA035168B1 (ru)
ES (1) ES2805835T3 (ru)
HR (1) HRP20201193T1 (ru)
HU (1) HUE049502T2 (ru)
IL (1) IL259863B (ru)
JO (1) JO3794B1 (ru)
LT (1) LT3386991T (ru)
MA (2) MA43409B1 (ru)
MD (1) MD3386991T2 (ru)
ME (1) ME03803B (ru)
MX (1) MX2018007075A (ru)
PL (1) PL3386991T3 (ru)
PT (1) PT3386991T (ru)
RS (1) RS60604B1 (ru)
SI (1) SI3386991T1 (ru)
TW (1) TWI729047B (ru)
UY (1) UY37015A (ru)
WO (1) WO2017100662A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
WO2018170220A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Methods of selective aryl- and heteroaryl-nitrogen bond formation
CN108164397B (zh) * 2018-01-18 2020-11-13 暨南大学 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
JP7434575B2 (ja) 2020-01-07 2024-02-20 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 重水素化チエノピリジン系化合物
EP4301365A1 (en) * 2021-03-03 2024-01-10 Janssen Pharmaceutica NV Combination therapy using a malt1 inhibitor and a btk inhibitor
CN117412753A (zh) 2021-06-04 2024-01-16 詹森药业有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂及其使用方法
CA3223610A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
CA3227033A1 (en) 2021-08-09 2023-02-16 Eric Frederik ELDERING Compositions for use in treating b-cell malignancies
WO2023156599A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Synthesis of bruton's tyrosine kinase inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007092879A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
WO2010056875A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3112415A1 (de) 1981-03-28 1982-10-07 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur chlorierung von cyclischen amiden und cyclischen vinylogen amiden
US5430150A (en) 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
CN101056639A (zh) 2004-09-15 2007-10-17 詹森药业有限公司 噻唑并吡啶激酶抑制剂
WO2006118749A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thia-tetraazaacenaphthylene kinase inhibitors
CN101277689B (zh) 2005-08-08 2011-01-12 詹森药业有限公司 噻唑并嘧啶类激酶抑制剂
NZ601278A (en) 2006-09-22 2013-09-27 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP5739334B2 (ja) * 2009-08-26 2015-06-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2011133609A2 (en) 2010-04-19 2011-10-27 The Translational Genomics Research Institute Methods and kits to predict therapeutic outcome of btk inhibitors
FR2978441A1 (fr) 2011-07-25 2013-02-01 Diverchim Nouveaux analogues de ceramides, leurs procedes de preparation et leurs applications dans les compositions pharmaceutiques et cosmetiques
MY194905A (en) 2013-03-15 2022-12-22 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and Intermediates for Preparing a Medicament
CA2932608C (en) * 2013-12-11 2023-02-14 Biogen Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
WO2018103058A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
WO2018103060A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007092879A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
WO2010056875A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR107042A1 (es) 2018-03-14
BR112018011526A2 (pt) 2018-11-21
US10934310B2 (en) 2021-03-02
JP2021073286A (ja) 2021-05-13
MA43409B1 (fr) 2020-10-28
RS60604B1 (sr) 2020-08-31
IL259863B (en) 2020-06-30
EP3386991B1 (en) 2020-06-03
CN113121562A (zh) 2021-07-16
ME03803B (me) 2021-04-20
HRP20201193T1 (hr) 2020-11-13
TW201734021A (zh) 2017-10-01
MD3386991T2 (ro) 2020-11-30
AU2016366541B2 (en) 2021-05-13
PT3386991T (pt) 2020-08-18
EP3719022A1 (en) 2020-10-07
JP7072690B2 (ja) 2022-05-20
US20170283430A1 (en) 2017-10-05
EA201891378A1 (ru) 2018-12-28
US10717745B2 (en) 2020-07-21
US20230097422A1 (en) 2023-03-30
CA3007990C (en) 2024-01-02
JP6835846B2 (ja) 2021-02-24
WO2017100662A1 (en) 2017-06-15
US11319329B2 (en) 2022-05-03
MX2018007075A (es) 2018-11-09
TWI729047B (zh) 2021-06-01
CA3007990A1 (en) 2017-06-15
US20210101910A1 (en) 2021-04-08
DK3386991T3 (da) 2020-07-13
HUE049502T2 (hu) 2020-09-28
MA53110A (fr) 2021-05-12
CN108884106A (zh) 2018-11-23
PL3386991T3 (pl) 2021-03-08
ES2805835T3 (es) 2021-02-15
EP3386991A1 (en) 2018-10-17
AU2016366541A1 (en) 2018-05-31
US20190276471A1 (en) 2019-09-12
CY1123263T1 (el) 2021-12-31
KR20180093974A (ko) 2018-08-22
LT3386991T (lt) 2020-08-25
UY37015A (es) 2017-06-30
JO3794B1 (ar) 2021-01-31
NZ742484A (en) 2021-09-24
IL259863A (en) 2018-07-31
JP2018536686A (ja) 2018-12-13
SI3386991T1 (sl) 2020-08-31
BR112018011526B1 (pt) 2024-02-27
KR102103395B1 (ko) 2020-04-23
CN113121562B (zh) 2022-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11319329B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase and methods of their use
US10800792B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase and method of their use
WO2018103060A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase and methods of their use
WO2018103058A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase and methods of their use
NZ742484B2 (en) Polycyclic compounds as inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase