CN113121562A - 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物 - Google Patents

作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN113121562A
CN113121562A CN202110404024.3A CN202110404024A CN113121562A CN 113121562 A CN113121562 A CN 113121562A CN 202110404024 A CN202110404024 A CN 202110404024A CN 113121562 A CN113121562 A CN 113121562A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxo
thia
dihydro
triazacenaphthylene
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110404024.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113121562B (zh
Inventor
N.阿罗拉
G.M.巴卡尼
J.K.巴尔贝
S.D.本贝内克
C.P.德克胡特
J.P.爱德华兹
B.戈什
K.克罗伊特
M.S.蒂切诺尔
J.D.韦纳布莱
J.韦
J.J.M.韦纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN113121562A publication Critical patent/CN113121562A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113121562B publication Critical patent/CN113121562B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

一种作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物。本公开内容涉及式(I)的化合物及其使用和制备方法，以及包含式(I)的化合物的组合物。

Description

作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物
本申请是申请日为2016年12月9日，中国国家申请号为201680072125.2，发明名称为“作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物”的发明申请的分案申请。
技术领域
本公开内容涉及小分子酪氨酸激酶抑制剂。
背景技术
类风湿性关节炎(“RA”)是一种慢性的自身免疫性炎症性障碍，其影响关节的衬里，从而造成疼痛的肿胀，所述肿胀可以导致骨侵蚀和关节变形。RA呈现显著的社会影响——它具有相对较高的患病率(约1％的美国人群遭受RA)，产生不可逆的关节损伤，并且具有普遍的共病发生。尽管许多患者受益于目前销售的生物药物和小分子药物，但是大多数患者仍然遭受所述疾病的慢性疼痛和炎症。
癌症，尤其是套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤，继续折磨患者。换而言之，仍然需要癌症的有效治疗。
人布鲁顿氏酪氨酸激酶(“Btk”)是一种属于非受体酪氨酸激酶的Tec家族的约76kDa蛋白。Tec激酶形成哺乳动物细胞中的细胞质酪氨酸激酶的第二大家族，其除了BTK以外还有四种其它成员组成：名义激酶TEC、ITK、TXK/RLK和BMX。Tec激酶在脊椎动物中是进化上保守的。它们与较大的Src和Syk激酶家族有关，但是在结构上不同于较大的Src和Syk激酶家族。Tec家族蛋白在造血组织中丰富地表达，并且在哺乳动物的血液和内皮细胞的生长和分化中起重要作用。
基于来自本领域中描述的IHC研究的Btk表达，Btk抑制具有调节与B细胞、巨噬细胞、肥大细胞、破骨细胞和血小板微粒有关的生物学的潜力。Corneth,O.B.,等人.Curr.Top.Microbiol.Immunol.BTK Signaling in B Cell Differentiation andAutoimmunity.2015年9月5日。用利妥昔单抗TM实现B细胞耗尽以后在临床中表现出的治疗益处支持了B细胞在RA中的作用。由于自体反应性抗体在滑膜炎中起这样的关键作用，B细胞间隔的治疗性调节是一种有吸引力的治疗早期RA并潜在地在最早阶段调节疾病的机制。在鼠模型诸如胶原诱导的关节炎(CIA)中的B细胞耗尽会阻止关节炎发展。Svensson，等人(1998)B cell-deficient mice do not develop type II collagen-induced arthritis(CIA).Clin Exp Immunol 111,521-526。
发明内容
本公开内容涉及式(I)的化合物、及其立体异构体和同位素变体、及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003021526230000021
其中
R1是H或C1-6烷基；
R2选自任选地被1、2或3个取代基取代的C0-6alk-环烷基，所述取代基各自独立地选自：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；氧代；O-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6alk-OH；C3-6环烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-杂芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中所述C1-6alk任选地被OH、OC1-6烷基或NR6R7取代；和NR8-C(O)-C0-6alk-杂环烷基，其中所述C0-6alk任选地被氧代取代，并且所述杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；
其中R6和R7各自独立地选自：H；C1-6烷基；C3-6环烷基；C(O)H；和CN；
R3选自：H、CN、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-OH；任选地被C1-6烷基取代的C0- 6alk-C3-6环烷基；卤素；C1-6烷基；OC1-6烷基；C1-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；任选地被C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代的C0-6alk-杂环烷基；C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NHC(O)-C1-6烷基；和-接头-PEG-生物素；
R8是H或C1-6烷基；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被NR6R7取代的吡咯烷基环，其中R6和R7各自独立地选自：H；C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷基；和NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)，其中R8是H；R3是H或CN；R4是H；并且R5是H或环丙基；
A选自：键；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；任选地被卤素取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；苯并噻吩基；和吡唑基；其中所述A任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：C1-6烷基；卤素；SF5；OC1-6烷基；C(O)-C1-6烷基；和C1-6卤代烷基；
E选自：O、键、C(O)-NH、CH2和CH2-O；
G选自：H；C3-6环烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；苯并呋喃基；C1-6卤代烷基；含有氧杂原子的杂环烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6alk-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；和OH；其中所述苯基、吡啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、或噻吩基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。
还描述了包含式(I)的化合物的组合物。使用式(I)的化合物的方法也是在本公开内容的范围内。
具体实施方式
通过参考以下描述(包括以下术语词汇表和最后的实施例)可以更充分地理解本公开内容。应当理解，为了清楚起见本文在单独方面的背景下描述的公开的组合物和方法的某些特征也可以在单个方面组合地提供。相反，为简洁起见在单个方面的背景下描述的公开的组合物和方法的各个特征也可以单独地或以任意子组合提供。
当单独地或作为取代基的组成部分使用时，术语“烷基”表示在链中具有1-12个碳原子(“C1-12”)、优选1-6个碳原子(“C1-6”)的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基(Me,C1烷基)、乙基(Et,C2烷基)、正丙基(C3烷基)、异丙基(C3烷基)、丁基(C4烷基)、异丁基(C4烷基)、仲丁基(C4烷基)、叔丁基(C4烷基)、戊基(C5烷基)、异戊基(C5烷基)、叔戊基(C5烷基)、己基(C6烷基)、异己基(C6烷基)以及考虑到本领域的普通技术和本文提供的教导会被认为与前述例子中的任一个等同的基团。
当在本文中使用碳原子的范围时，例如，C1-6，包括所有范围、以及碳原子的各个数目。例如，“C1-3”包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3。
术语“C1-6alk”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂族接头，并且包括，例如，CH2、CH(CH3)、CH(CH3)-CH2和C(CH3)2-。术语“-C0alk-”表示键。在某些方面，C1-6alk可以被氧代基团或OH基团取代。
当单独地或作为取代基的组成部分使用时，术语“烯基”表示具有2-12个碳原子(“C2-12”)、优选2-6个碳原子(“C2-6”)的直链和支链碳链，其中所述碳链含有至少一个、优选1-2个、更优选1个双键。例如，烯基部分包括、但不限于：烯丙基、1-丙烯-3-基、1-丁烯-4-基、丙-1,2-二烯-3-基等。
当单独地或作为取代基的组成部分使用时，术语“炔基”表示具有2-12个碳原子(“C2-12”)、优选2-6个碳原子(“C2-6”)的直链和支链碳链，其中所述碳链含有至少一个、优选1-2个、更优选1个三键。例如，炔基部分包括、但不限于：乙烯基、1-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基等。
术语“芳基”表示具有6-10个碳原子(“C6-10”)的碳环芳族基团，诸如苯基、萘基等。
术语“环烷基”表示具有3-10个碳原子(“C3-10”)、优选3-6个碳原子(“C3-6”)的单环非芳烃基。环烷基的例子包括，例如，环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)、1-甲基环丙基(C4)、2-甲基环戊基(C4)、金刚烷基(C10)等。
术语“杂环烷基”表示含有至少一个选自O、N和S的杂原子的任意5-10元单环或二环饱和环结构。杂环烷基可以在环的任意杂原子或碳原子处连接，使得结果是稳定的结构。合适的杂环烷基的例子包括、但不限于：氮杂环庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二硫杂环己基、硫代吗啉基、氧氮杂环庚基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、六氢-5H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基等。
术语“杂芳基”表示包括碳原子以及至多4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或二环芳族环结构。杂芳基环可以包括共计5、6、9或10个环原子(“C5-10”)。杂芳基的例子包括、但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、喋啶基等。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
术语“卤代烷基”表示这样的烷基部分，其中一个或多个氢原子已经被一个或多个卤素原子替代。一种示例性的取代基是氟。本公开内容的优选卤代烷基包括三卤代烷基诸如三氟甲基。
术语“氧代”表示＝O部分，其中来自同一个碳原子的两个氢已经被羰基替代。例如，氧代-取代的吡咯烷基部分可以是吡咯烷-2-酮部分或吡咯烷-3-酮部分。
术语“苯并呋喃基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000051
苯并呋喃基部分可以通过2-、3-、4-、5-、6-或7-碳原子中的任一个来连接。
术语“苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000061
苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基部分可以通过2-、4-、5-、6-或7-碳原子中的任一个来连接。在其中“苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基部分被卤素取代”的那些方面，以下部分是优选的：
Figure BDA0003021526230000062
术语“苯并噻吩基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000063
苯并噻吩基部分可以通过2-、3-、4-、5-、6-或7-个碳原子中的任一个来连接。
术语“苯基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000064
苯基部分可以通过任意碳原子连接。
术语“萘基”(即，萘基)代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000065
萘基部分可以通过1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-位碳原子中的任一个来连接。
术语“吡啶基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000071
吡啶基部分可以通过2-、3-、4-、5-、或6-位碳原子中的任一个来连接。
术语“嘧啶基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000072
嘧啶基部分可以通过2-、4-、5-、或6-位碳原子中的任一个来连接。
术语“吡嗪基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000073
吡嗪基部分可以通过2-、3-、5-、或6-位碳原子中的任一个来连接。
术语“哒嗪基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000074
哒嗪基部分可以通过3-、4-、5-、或6-位碳原子中的任一个来连接。
术语“吡唑基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000081
吡唑基部分可以通过1-、2-、3-、4-、或5-位碳原子中的任一个来连接。
术语“噻吩基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000082
噻吩基部分可以通过2-、3-、4-、或5-位碳原子中的任一个来连接。
术语“接头-PEG-生物素”表示包含-接头-PEG-CH2-NH-生物素基的部分。根据本文所述的任意方法，可以使用包括接头-PEG-生物素部分的本公开内容的化合物。可替换地，包括接头-PEG-生物素部分的本公开内容的化合物可以根据本领域已知的方法用作诊断探针。优选的接头是本领域已知的，其中接头-CH2-NHC(O)-(CH2)3-C(O)-NH-CH2-是特别优选的。优选的PEG部分包括至少2个或3个重复的-CH2-CH2-O-部分。一种优选的接头-PEG-生物素部分是
Figure BDA0003021526230000083
术语“哌啶基”代表以下部分：
Figure BDA0003021526230000084
当所述哌啶基部分是取代基时，它可以通过1-、2-、3-、4-、5-、或6-位原子中的任一个来连接，只要允许即可。
术语“吡咯烷基”代表下述部分：
Figure BDA0003021526230000091
当所述哌啶基部分是取代基时，它可以通过1-、2-、3-、4-、或5-位原子中的任一个来连接，只要允许即可。
术语“氧氮杂环庚基”表示具有一个环氮原子和一个环氧原子的7-元杂环烷基部分。例子包括1,3-氧氮杂环庚基和1,4-氧氮杂环庚基部分。
Figure BDA0003021526230000092
1,3-氧氮杂环庚基
Figure BDA0003021526230000093
1,4-氧氮杂环庚基
当所述氧氮杂环庚基部分是取代基时，它可以通过任意环碳原子或通过氮原子来连接，只要允许即可。
术语“氮杂环丙基”代表具有一个环氮的3-元杂环烷基部分。当所述氮杂环丙基部分是取代基时，它可以通过任意环碳原子或通过氮原子来连接，只要允许即可。
术语“氮杂环丁基”代表具有一个环氮的4-元杂环烷基部分。当所述氮杂环丁基部分是取代基时，它可以通过任意碳原子或通过氮原子来连接，只要允许即可。
术语“氮杂环庚基”代表具有一个环氮的7-元杂环烷基部分。当所述氮杂环庚基部分是取代基时，它可以通过任意碳原子或通过氮原子来连接，只要允许即可。
术语“奎宁环基”代表下述部分：
Figure BDA0003021526230000101
在本公开内容内，当所述奎宁环基部分是取代基时，它可以通过环碳原子中的任一个连接至式(I)的化合物。
术语“咪唑烷基”代表下述部分：
Figure BDA0003021526230000102
当所述咪唑烷基部分是取代基时，它可以通过1-、2-、3-、4-、或5-位原子中的任一个来连接，只要允许即可。
术语“哌嗪基”代表下述部分：
Figure BDA0003021526230000103
当所述哌嗪基部分是取代基时，它可以通过1-、2-、3-、4-、5-、或6-位原子中的任一个来连接，只要允许即可。
术语“吗啉基”代表下述部分：
Figure BDA0003021526230000104
当所述吗啉基部分是取代基时，它可以通过2-、3-、4-、5-或6-位原子中的任一个来连接，只要允许即可。
术语“四氢吡喃基”代表具有一个环氧的6-元杂环烷基部分。四氢吡喃基部分可以通过环上的任意碳原子来连接。
术语“四氢呋喃基”代表具有一个环氧的5-元杂环烷基部分。四氢呋喃基部分可以通过环上的任意碳原子来连接。
本文中使用的术语“式(I)的化合物”包括“式(I)”的那些化合物、以及任意式I亚属的化合物。
“药学上可接受的”是指被联邦或州政府的管理机构或美国以外的国家中的对应机构批准或可被其批准，或其列出在美国药典或其它普遍公认的用于动物(和更具体地，人类)的药典中。
“药学上可接受的盐”表示这样的本公开内容的化合物的盐：其是药学上可接受的且具有母体化合物的期望药理学活性。具体地，这样的盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，这样的盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子发生以下情况时形成的盐：被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基还原葡糖胺等配位。盐还包括，仅作为示例，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当所述化合物含有碱性官能团时，无毒的有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“药学上可接受的媒介物”表示本公开内容的化合物与其一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“药学上可接受的赋形剂”表示无毒的、生物学上耐受的和在其它方面生物学上适合用于施用给受试者的物质，诸如惰性物质，其加入药理学组合物中或以其它方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用且其与所述药剂相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“受试者”包括人类。术语“人”、“患者”和”受试者”在本文中可互换地使用。
在一个实施方案中，任何疾病或障碍的“治疗”表示改善疾病或障碍(即，阻止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”表示改善至少一种身体参数，其可能不是所述受试者可辨别的。在另一个实施方案中，“治疗”表示在肉体上(例如，可辨别的症状的稳定化)、生理学上(例如，身体参数的稳定化)或以两种方式调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”表示延迟疾病或障碍的发作。
“本公开内容的化合物”和等同表述意在包括如本文中所述的式(I)的化合物，所述表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物，例如，水合物，只要上下文允许这样。类似地，对中间体(无论是否要求保护它们本身)的提及意在包括它们的盐和溶剂化物，只要上下文允许这样。
本文中使用的术语“同位素变体”表示这样的化合物：其在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素。例如，化合物的“同位素变体”可以是放射性地标记的，也就是说，含有一个或多个非放射性同位素，例如，氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应该理解，在做出这样的同位素置换的化合物中，下述原子(在存在时)可以变化，使得例如，任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，并且这样的原子的存在和布置可以在本领域的技能内确定。同样地，本公开内容可以包括用放射性同位素制备同位素变体，在例如其中得到的化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究的情况下。放射性地标记的本公开内容的化合物可以用在诊断方法诸如单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)中。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)是特别有用的，因为它们容易掺入和现成的检测装置。此外，可以制备这样的化合物：其被发射正电子的同位素(诸如11C、18F、15O和13N)置换，并且可用于正电子发射形貌(PET)研究中用于检查底物受体占用。
本公开内容的化合物的所有同位素变体(放射性的或非放射性的)意图包括在本公开内容的范围内。
还应该理解，具有相同分子式、但是在它们的原子的键合的性质或顺序或者它们的原子的空间排列方面存在差异的化合物被称作“异构体”。在它们的原子的空间排列方面存在差异的异构体被称作“立体异构体”，例如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体。
彼此不为镜像的立体异构体被称作“非对映异构体”，并且彼此为不可重叠的镜像的那些被称作“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如，它键合至四个不同的基团)时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过它的不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-定序规则来描述，或者通过这样的方式来描述：其中分子旋转偏振光的平面并被命名为右旋的或左旋的(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为各对映异构体或作为它们的混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称作“外消旋混合物”。
“阻转异构体”表示因为受阻的绕单键的旋转而产生的立体异构体。
“互变异构体”表示这样的化合物：其为特定化合物结构的可互换形式，并且其在氢原子和电子的移位方面发生变化。因而，两种结构可能通过π电子和原子(经常是H)的移动而处于平衡中。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速地互变。互变异构现象的另一个例子是苯基硝基甲烷的酸式(aci)-和硝基-形式，它们同样通过用酸或碱处理来形成。
互变异构形式可能与目标化合物的最佳化学反应性和生物活性的获得有关。
本公开内容的化合物可能具有一个或多个不对称的中心；这样的化合物因此可以生产为单一(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。
除非另外指出，在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名意图包括各对映异构体及其混合物(外消旋形式或其它形式)。在本公开内容内，出现在本文描述的任何结构中的碳、氧或氮原子上的任何空缺化合价指示氢原子的存在。在手性中心存在于结构中、但是没有显示该中心的具体立体化学的情况下，该结构包括两种对映异构体(单独的或作为混合物)。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的。
本公开内容涉及式(I)的化合物、及其立体异构体和同位素变体、及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003021526230000141
其中
R1是H或C1-6烷基；
R2选自任选地被1、2或3个取代基取代的C0-6alk-环烷基，所述取代基各自独立地选自：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；氧代；O-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6alk-OH；C3-6环烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-杂芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中所述C1-6alk-任选地被OH、OC1-6烷基和NR6R7取代；和NR8-C(O)-C0-6alk-杂环烷基，其中所述C0-6alk任选地被氧代取代，并且所述杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；
其中R6和R7各自独立地选自：H；C1-6烷基、C3-6环烷基、C(O)H和CN；
R3选自：H、CN、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-OH；任选地被C1-6烷基取代的C0- 6alk-C3-6环烷基；卤素；C1-6烷基；OC1-6烷基；NR6R7；C1-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；任选地被C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代的C0-6alk-杂环烷基；C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NHC(O)-C1-6烷基；和接头-PEG-生物素；
R8是H或C1-6烷基；
A选自：键；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；任选地被卤素取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；苯并噻吩基；和吡唑基；任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：C1-6烷基；卤素；SF5；OC1-6烷基；C(O)-C1-6烷基；和C1-6卤代烷基；
E选自：O、键、C(O)-NH、CH2和CH2-O；
G选自：H；C3-6环烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；苯并呋喃基；C1-6卤代烷基；含有氧杂原子的杂环烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6alk-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；和OH；其中所述苯基、吡啶基、哒嗪基、苯并呋喃基或噻吩基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素；C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、CN、OH、C1-6alk-O-C1-6烷基、C(O)-NR6R7和C(O)-C1-6烷基。
本公开内容也涉及式(I)的化合物、及其立体异构体和同位素变体、及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003021526230000151
其中
R1是H或C1-6烷基；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的环，所述环是吡咯烷基环或哌啶基环；
其中从R1和R2的连接形成的吡咯烷基环或哌啶基环任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；氧代；O-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6alk-OH；C3-6环烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-杂芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1- 6alk-O-C1-6烷基，其中所述C1-6alk-任选地被OH、OC1-6烷基或NR6R7取代；和NR8-C(O)-C0- 6alk-杂环烷基，其中所述C0-6alk任选地被氧代取代，并且所述杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；
其中R6和R7各自独立地选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(O)H和-CN；
R3选自：H、CN、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-OH；任选地被C1-6烷基取代的C0- 6alk-C3-6环烷基；卤素；C1-6烷基；-OC1-6烷基；NR6R7；C1-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；任选地被C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代的C0-6alk-杂环烷基；C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NHC(O)-C1-6烷基；或接头-PEG-生物素；
R8是H或C1-6烷基；
A选自：键；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；任选地被卤素取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；苯并噻吩基；或吡唑基；任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、卤素、SF5、OC1-6烷基、C(O)-C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
E选自：O、键、C(O)-NH、CH2和CH2-O；
G选自：H；C3-6环烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；苯并呋喃基；-C1-6卤代烷基；含有氧杂原子的杂环烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6alk-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；或OH；其中所述苯基、吡啶基、哒嗪基、苯并呋喃基或噻吩基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、CN、OH、C1-6alk-O-C1-6烷基、C(O)-NR6R7和C(O)-C1-6烷基。
本公开内容也涉及式(I)的化合物、及其立体异构体或同位素变体、及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003021526230000171
其中
R1是H；
R2选自：CH2-环己基，其中所述环己基任选地被OH取代；3-羟基金刚烷-1-基；和任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基各自独立地选自：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8-C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6卤代烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6alk-OH、NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7和NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；其中
R3选自：H、CN、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-O-C1-6烷基；C3-6环烷基；任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基；和-接头-PEG-生物素；
R6和R7各自独立地选自：H、C1-6烷基、C(O)H和CN；并且
R8是H；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被NR6R7取代的吡咯烷基环，其中R6和R7各自独立地选自：H；C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷基；和NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)，其中R3是H或CN，R4是H且R5是H或环丙基；
A选自：吡啶基；苯基；嘧啶基；吡嗪基；吡啶-2(1H)-酮；和哒嗪基；其中所述A任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
E选自：O、键和CH2；
G选自：H；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；NH(C1-6烷基)；C3-6环烷基；苯基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；吡啶-2(1H)-酮；含有氧杂原子的杂环烷基；和苯基-CH2-O-苯基，其中所述-O-苯基被CN取代；其中所述苯基、吡啶基、哒嗪基和吡啶-2(1H)-酮任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和OC1-6烷基。
根据本公开内容，R1是H或C1-6烷基。在某些方面，R1是C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在优选的方面，R1是H。
根据本公开内容，R2是可以未被取代的C0-6 alk-环烷基部分。在本公开内容的其它方面，R2是被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基、更优选1个取代基取代的C0-6 alk-环烷基部分。在其中R2是C0 alk-环烷基的那些实施方案中，所述环烷基通过键直接连接至式(I)的化合物。在其中R2是C1-6 alk-环烷基部分的那些方面，所述环烷基部分通过具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂族接头连接至式(I)的化合物，其中所述C1-6 alk包括，例如，-CH2-、-CH(CH3)-、CH(CH3)-CH2-、和-C(CH3)2-。在优选的方面，R2是C0-1 alk-环烷基，例如C0alk-环烷基(即，环烷基)或C1 alk-环烷基(即，CH2-环烷基)。
在优选的方面，R2环烷基部分是3-、4-、5-、6-、或10-元环烷基，优选5-或6-元环烷基，其中5-元环烷基是最优选的。
在本公开内容的某些方面，R2是C0-6alk-环丙基、优选C0 alk-环丙基或C1 alk-环丙基，其任选地被1、2或3个本文列举的取代基取代。在更优选的方面，R2是C0-6alk-环丙基、优选C0 alk-环丙基或C1 alk-环丙基，其被1或2个本文列举的取代基取代。所述取代基可以通过环丙基环上的任何位置进行连接。
在本公开内容的某些方面，R2是C0-6alk-环丁基、优选C0 alk-环丁基或C1 alk-环丁基，其任选地被1、2或3个本文列举的取代基取代。在更优选的方面，R2是C0-6alk-环丁基、优选C0 alk-环丁基或C1 alk-环丁基，其被1或2个本文列举的取代基取代。所述取代基可以通过环丁基环上的任何位置进行连接。
在本公开内容的优选方面，R2是C0-6alk-环戊基、优选C0 alk-环戊基或C1 alk-环戊基，其任选地被1、2或3个本文列举的取代基取代。在更优选的方面，R2是C0-6alk-环戊基、优选C0 alk-环戊基或C1 alk-环戊基，其被1或2个本文列举的取代基取代。所述取代基可以通过环戊基环上的任何位置进行连接。
在本公开内容的某些方面，R2是C0-6alk-环己基、优选C0 alk-环己基或C1 alk-环己基，其任选地被1、2或3个本文列举的取代基取代。在更优选的方面，R2是C0-6alk-环己基、优选C0 alk-环己基或C1 alk-环己基，其被1或2个本文列举的取代基取代。所述取代基可以通过环己基环上的任何位置进行连接。
在本公开内容的某些方面，R2是C0-6alk-金刚烷基、优选C0 alk-金刚烷基或C1alk-金刚烷基，其任选地被1、2或3个本文列举的取代基取代。在更优选的方面，R2是C0- 6alk-金刚烷基、优选C0 alk-金刚烷基或C1 alk-金刚烷基，其被1或2个本文列举的取代基取代。所述取代基可以通过金刚烷基环上的任何位置进行连接。
根据本公开内容，R2环烷基可以是未被取代的。在某些方面，R2环烷基被1、2或3个取代基取代。在优选的方面，R2环烷基被1或2个取代基、更优选1个取代基取代。在其中R2环烷基被取代的那些方面，所述取代基可以独立地选自：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；氧代；O-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6alk-OH；C3-6环烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-杂芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中所述C1-6alk-任选地被OH、OC1-6烷基或NR6R7取代；NR8-C(O)-C0-6alk-杂环烷基，其中所述-alk-任选地被氧代取代，并且所述杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；并且其中R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文中定义。
在某些方面，R2环烷基被氧代部分、例如一个氧代部分取代。在其中R2环烷基被氧代部分取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被卤素、例如氟或氯或溴取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个卤素、优选一个卤素取代。在其中R2环烷基被卤素取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被CN取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个CN、优选一个CN取代。在其中R2环烷基被CN取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被OH取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个OH、优选一个OH取代。在其中R2环烷基被OH取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR6R7取代，其中R6和R7各自独立地是H；C1-6烷基、C3-6环烷基；C(O)H；或CN。在优选的方面，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基。在其中R2环烷基被NR6R7取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个C1-6烷基、优选一个C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被C1-6烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被C1-6alk-OH(例如，C1-5alk-OH、C1-4alk-OH、C1-3alk-OH、C1- 2alk-OH或C1alk-OH)取代，其中所述-OH部分可以连接至C1-6alk基团的任何碳，优选ω碳。在某些方面，R2环烷基被一个或两个C1-6alk-OH、优选一个C1-6alk-OH取代。在其中R2环烷基被C1-6alk-OH取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个OC1-6烷基、优选一个OC1-6烷基取代。在其中R2环烷基被OC1-6烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被C3-6环烷基部分(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基部分)取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个C3-6环烷基、优选一个C3-6环烷基取代。在其中R2环烷基被C3-6环烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被C1-6烷芳基例如苄基(即，CH2-苯基)取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个C1-6烷芳基、优选一个C1-6烷芳基取代。在其中R2环烷基被C1-6烷芳基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被SO2C1-6烷基(例如，SO2C1-5烷基、SO2C1-4烷基、SO2C1-3烷基、SO2C1-2烷基或SO2C1烷基)取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个SO2C1-6烷基、优选一个SO2C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被SO2C1-6烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被SO2C2-6烯基(例如，-SO2C2-5烯基、SO2C2-4烯基、SO2C2-3烯基或SO2C2烯基)取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个SO2C2-6烯基、优选一个SO2C2-6烯基取代。在其中R2环烷基被SO2C2-6烯基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)H取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)H、优选一个NR8-C(O)H取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)H取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷基(例如，NR8-C(O)-C1-5烷基、NR8-C(O)-C1-4烷基、NR8-C(O)-C1-3烷基、NR8-C(O)-C1-2烷基或NR8-C(O)-C1烷基)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6烷基、优选一个NR8-C(O)-C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C3-6环烷基(例如，NR8-C(O)-环丙基、NR8-C(O)-环丁基、NR8-C(O)-环戊基或NR8-C(O)-环己基)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C3-6环烷基、优选一个NR8-C(O)-C3-6环烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C3-6环烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个C1-6卤代烷基、优选一个C1-6卤代烷基取代。在其中R2环烷基被C1-6卤代烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6卤代烷基(例如，NR8-C(O)-C1-5卤代烷基、NR8-C(O)-C1-4卤代烷基、NR8-C(O)-C1-3卤代烷基、NR8-C(O)-C1-2卤代烷基或NR8-C(O)-C1卤代烷基，包括NR8-C(O)-CF3、NR8-C(O)-CH2CH2F等)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6卤代烷基、优选一个NR8-C(O)-C1-6卤代烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6卤代烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C2-6炔基(例如，NR8-C(O)-C2-5炔基、NR8-C(O)-C2-4炔基、NR8-C(O)-C2-3炔基或NR8-C(O)-C2炔基)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C2-6炔基、优选一个NR8-C(O)-C2-6炔基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C2-6炔基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C6-10芳基(例如，NR8-C(O)-苯基或NR8-C(O)-萘基)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C6-10芳基、优选一个NR8-C(O)-C6-10芳基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C6-10芳基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-杂芳基(例如，NR8-C(O)-吡咯基、NR8-C(O)-噻吩基、NR8-C(O)-噁唑基、NR8-C(O)-吡唑基、NR8-C(O)-吡啶基、NR8-C(O)-嘧啶基等)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-杂芳基、优选一个NR8-C(O)-杂芳基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-杂芳基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-CN(例如，NR8-C(O)-C1-5alk-CN、NR8-C(O)-C1-4alk-CN、NR8-C(O)-C1-3alk-CN、NR8-C(O)-C1-2alk-CN或NR8-C(O)-C1alk-CN)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6alk-CN、优选一个NR8-C(O)-C1-6alk-CN取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-CN取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-OH(例如，NR8-C(O)-C1-5alk-OH、NR8-C(O)-C1-4alk-OH、NR8-C(O)-C1-3alk-OH、NR8-C(O)-C1-2alk-OH或NR8-C(O)-C1alk-OH)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6alk-OH、优选一个NR8-C(O)-C1-6alk-OH取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-OH取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基(例如，NR8-C(O)-C1-5alk-SO2-C1-5烷基、NR8-C(O)-C1-4alk-SO2-C1-4烷基、NR8-C(O)-C1-3alk-SO2-C1-3烷基、NR8-C(O)-C1-2alk-SO2-C1-2烷基或NR8-C(O)-C1alk-SO2-C1烷基)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基、优选一个NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-O-C1-6烷基(例如，NR8-C(O)-O-C1-5烷基、NR8-C(O)-O-C1-4烷基、NR8-C(O)-O-C1-3烷基、NR8-C(O)-O-C1-2烷基或NR8-C(O)-O-C1烷基)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-O-C1-6烷基、优选一个NR8-C(O)-O-C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-O-C1-6烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7(例如，NR8-C(O)-C1-5alk-NR6R7、NR8-C(O)-C1-4alk-NR6R7、NR8-C(O)-C1-3alk-NR6R7、NR8-C(O)-C1-2alk-NR6R7或NR8-C(O)-C1alk-NR6R7)取代，其中R6和R7各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C(O)H或CN。在优选的方面，R6和R7各自独立地是H、C1-6烷基；或C3-6环烷基，其中H和C1-6烷基是优选的，并且H和C1-2烷基是更优选的。在这些实施方案中，R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7、优选一个NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基(例如，NR8-C(O)-C1-5alk-O-C1-5烷基、NR8-C(O)-C1-4alk-O-C1-4烷基、NR8-C(O)-C1-3alk-O-C1-3烷基、NR8-C(O)-C1-2alk-O-C1-2烷基或NR8-C(O)-C1alk-O-C1烷基)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基取代的某些方面，所述C1-6alk-任选地被以下基团取代：OH；OC1-6烷基，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基；或NR6R7，其中R6和R7各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；C3-6环烷基；C(O)H；或CN。在优选的方面，R6和R7各自独立地是H、C1-6烷基；或C3-6环烷基，其中H和C1-6烷基是优选的，并且H和C1-2烷基是更优选的。在某些方面，NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基部分的C1-6alk-被OH取代。在其它方面，所述C1-6alk-被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。在某些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基、优选一个NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C0-6alk-杂环烷基(例如，NR8-C(O)-C0-5alk-杂环烷基、NR8-C(O)-C0-4alk-杂环烷基、NR8-C(O)-C0-3alk-杂环烷基、NR8-C(O)-C0-2alk-杂环烷基、NR8-C(O)-C0-1alk-杂环烷基、NR8-C(O)-C1alk-杂环烷基或NR8-C(O)-C0alk-杂环烷基)取代，其中R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。优选的取代基杂环烷基包括四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基等。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-杂环烷基取代的某些方面，所述C1-6alk-任选地被氧代取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C0-6alk-杂环烷基取代的某些方面，所述取代基杂环烷基部分可以是未被取代的或被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。在其中R2环烷基被C(O)-C0-6alk-杂环烷基取代的那些方面，所述R2环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在某些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)取代，其中R3、R4和R5如本文中所述，并且R8是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8是H。在这些方面，R3是H；CN；卤素；C1-6卤代烷基；或C1-6烷基。在某些实施方案中，R3是H。在其它方面，R3是CN。在其它方面，R3是卤素，例如F或Cl。其它方面，R3是C1-6卤代烷基，例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等。在其它方面，R3是C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)取代的那些方面，所述环烷基环可以任选地被一个或两个如本文中关于R2取代基定义的另外取代基取代。
在优选的方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)、NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7、NR8-C(O)-C1-6烷基或NR6R7取代。在更优选的方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)取代。在其它优选方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7、NR8-C(O)-C1-6烷基或NR6R7取代；其中R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基。
在某些优选方面，R2是CH2-环己基，其中所述环己基任选地被OH取代；3-羟基金刚烷-1-基；或任选地被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基各自独立地选自：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8-C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6卤代烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6alk-OH、NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7和NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；其中R3选自：H、CN、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；R4和R5各自独立地选自：H；C0-6alk-NR6R7；C1-6alk-O-C1-6烷基；C3-6环烷基；任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基；和-接头-PEG-生物素；R6和R7各自独立地选自：H、C1-6烷基、C(O)H和CN；并且R8是H。在某些方面，R2被1或2个取代基取代。在某些方面，R2被至少一个取代基、优选1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和CN。
在某些优选方面，R2是CH2-环己基。在其它优选方面，R2是CH2-环己基，其中所述环己基被OH取代。
在某些优选方面，R2是3-羟基金刚烷-1-基。
在其它优选方面，R2是C3-6环烷基。在某些其它优选方面，R2是被1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基。那些取代基可以独立地选自：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8-C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6卤代烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6alk-OH、NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7和NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)。
在采用R4和R5的那些实施方案中，也就是说，其中R2环烷基被NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)取代的那些方面，R4和R5各自独立地是H；卤素；C0-6alk-NR6R7；C1-6烷基；OC1-6烷基；任选地被C1-6烷基取代的C0-6alk-C3-6环烷基；任选地被-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代的C0-6alk-杂环烷基；C1-6alk-OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NHC(O)-C1-6烷基；或接头-PEG-生物素。
在本公开内容的范围内，存在于-NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)中的双键可以是Z或E构型。
在某些方面，R4和R5都不是H。
在最优选方面，R4和R5中的每一个是H。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是卤素，例如F或Cl。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是OC1-6烷基，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是C0-6alk-C3-6环烷基，例如，C0-5alk-C3-5环烷基、C0-4alk-C3-4环烷基、C0-3alk-C3环烷基、C0- 2alk-C3-6环烷基、C0-1alk-C3-6环烷基、C0alk-C3-6环烷基或C1alk-C3-6环烷基。在这些方面，所述环烷基部分可以是未被取代的或可以被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述取代可以是螺-取代或非-螺-取代。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是C0-6alk-杂环烷基，例如，C1-6alk-杂环烷基、C0-4alk-杂环烷基、C0-3alk-杂环烷基、C0-2alk-杂环烷基、C0-1alk-杂环烷基、C1alk-杂环烷基或C0alk-杂环烷基。在这些方面，所述取代基杂环烷基优选地是含氧的杂环烷基，例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基或氧杂环丁基。在其它方面，所述杂环烷基是含氮的杂环烷基，例如，吡咯烷基、氮杂环丙基或哌啶基。在这些方面中的某些中，所述取代基杂环烷基可以被C(O)C1-6烷基(例如，C(O)C1-5烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-3烷基、C(O)C1-2烷基或C(O)C1烷基)取代。在其它方面，所述取代基杂环烷基可以被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是C1-6alk-OH，例如，C1-5alk-OH、C1-4alk-OH、C1-3alk-OH、C1-2alk-OH或C1alk-OH。所述OH部分可以连接至C1-6alk基团的任何碳，优选ω碳。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是C0-6alk-NR6R7，例如，C0-5alk-NR6R7、C0-4alk-NR6R7、C0-3alk-NR6R7、C0-2alk-NR6R7、C0-1alk-NR6R7、C1alk-NR6R7或C0alk-NR6R7，其中R6和R7各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C(O)H；或CN。在优选的方面，R6和R7各自独立地是H；C1-6烷基；或C3-6环烷基，更优选地，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是C1-6alk-O-C1-6烷基，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1- 2alk-O-C1-2烷基或C1alk-O-C1烷基。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基，例如，C1-5alk-NH-C0-6alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-NH-C0-6alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-NH-C0-6alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-NH-C0-6alk-O-C1-2烷基、C1alk-NH-C0- 6alk-O-C1烷基、C1-5alk-NH-C0-6alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-NH-C1-5alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-NH-C1-4alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-NH-C1-3alk-O-C1-2烷基、C1alk-NH-C1-2alk-O-C1alky或C1-6alk-NH-C0alk-O-C1-6烷基。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基，例如，C1-5alk-NHSO2-C1-5烷基C1-4alk-NHSO2-C1-4烷基、C1-3alk-NHSO2-C1-3烷基、C1-2alk-NHSO2-C1-2烷基或C1alk-NHSO2-C1烷基。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是C1-6alk-SO2-C1-6烷基，例如，C1-5alk-SO2-C1-5烷基、C1-4alk-SO2-C1-4烷基、C1-3alk-SO2-C1-3烷基、C1-2alk-SO2-C1-2烷基或C1alk-SO2-C1烷基。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是NHC(O)-C1-6烷基，例如，NHC(O)-C1-5烷基、NHC(O)-C1-4烷基、NHC(O)-C1-3烷基、NHC(O)-C1-2烷基或NHC(O)-C1烷基。
在某些方面，R4和R5中的一个是H。在这些方面中的某些中，R4和R5中的另一个是接头-PEG-生物素，优选
Figure BDA0003021526230000291
在优选的方面，R4和R5中的一个是H，并且R4和R5中的另一个是C1-6烷基(例如，甲基、叔丁基)；环烷基(例如，环丙基)；C1-6alk-NR6R7(例如，CH2-NH2、CH2-NHCH3、CH2-N(CH3)2、C(CH3)2-NH2、C(CH3)2-NHCH3、C(CH3)2-N(CH3)2；C1-6alk-O-C1-6烷基(例如，C(CH3)2-OCH3、C(CH3)2-OCH2CH3)；被C1-6烷基取代的C0-6alk-杂环烷基(例如，C(CH3)-氧杂环丁基)。
在某些实施方案中，或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的环，所述环是吡咯烷基环或哌啶基环，例如，式(I)’或式(I)”的化合物：
Figure BDA0003021526230000292
在这些方面，通过R1和R2的连接形成的环可以是未被取代的。在某些方面，通过R1和R2的连接形成的环被1、2或3个取代基取代。在优选的方面，通过R1和R2的连接形成的环被1或2个取代基、更优选1个取代基取代。在其中通过R1和R2的连接形成的环被取代的那些方面，所述取代基可以独立地选自：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；氧代；O-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6alk-OH；C3-6环烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-杂芳基；NR8-C(O)-C1-6alk-CN；NR8-C(O)-C1-6alk-OH；NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中所述C1-6alk-任选地被-OH、OC1-6烷基或NR6R7取代；NR8-C(O)-C0-6alk-杂环烷基，其中所述-C0-6alk-任选地被氧代取代，并且所述杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；并且其中R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文中定义。
式(I)的一个优选亚属是式(IA)的化合物：
Figure BDA0003021526230000301
其中环戊基环在2位被本文中定义的任意R2取代基取代。
式(I)的其它优选亚属是：
Figure BDA0003021526230000302
Figure BDA0003021526230000311
在本公开内容的范围内，A可以是键。也在本公开内容的范围内，A可以是吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；任选地被卤素取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；苯并噻吩基；或吡唑基。也在本公开内容内，A可以是吡啶基；苯基；嘧啶基；吡嗪基；吡啶-2(1H)-酮，或哒嗪基。也根据本公开内容，任何A部分(不包括键)可以是未被取代的或被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基、更优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；卤素，例如F或Cl；SF5；OC1-6烷基，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基；C(O)-C1-6烷基，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基；和C1-6卤代烷基，例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等。优选地，所述A部分可以被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基。
在某些方面，A是吡啶基。所述吡啶基可以通过任意环碳原子连接至式(I)(或它的亚属)的任何化合物，但是优选地它通过2-或3-位碳进行连接。优选地，所述吡啶基被一个或两个取代基、优选一个取代基取代。所述吡啶基取代基可以连接至吡啶基环的任意环碳原子。在其中所述吡啶基通过3-位碳连接至式(I)的化合物的那些实施方案中，所述取代基优选地在2-或4-位连接至吡啶基。所述吡啶基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述吡啶基可以在任何可利用的环碳原子处被卤素(例如F或Cl)取代。所述吡啶基可以在任何可利用的环碳原子处被SF5取代。所述吡啶基可以在任何可利用的环碳原子处被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述吡啶基可以在任何可利用的环碳原子处被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。所述吡啶基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。其中A是吡啶基的优选取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基是最优选的，并且其中一个C1烷基取代基是更优选的。其它优选取代基包括卤素，特别是F和Cl。
在某些方面，A是苯基。优选地，所述苯基被一个或两个取代基、优选一个取代基取代。所述苯基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述苯基可以在任何可利用的环碳原子处被卤素(例如F或Cl)取代。所述苯基可以在任何可利用的环碳原子处被-SF5取代。所述苯基可以在任何可利用的环碳原子处被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述苯基可以在任何可利用的环碳原子处被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。所述苯基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。所述苯基的取代基可以连接至苯基环的任意环碳原子，优选地在所述苯基部分与式(I)的化合物的连接点的邻位。其中A是苯基的优选取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基是最优选的。其它优选取代基包括卤素，特别是F和Cl。
在某些方面，A是萘基。优选地，所述萘基被一个或两个取代基、优选一个取代基取代。所述萘基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述萘基可以在任何可利用的环碳原子处被卤素(例如F或Cl)取代。所述萘基可以在任何可利用的环碳原子处被SF5取代。所述萘基可以在任何可利用的环碳原子处被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述萘基可以在任何可利用的环碳原子处被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。所述萘基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。所述萘基可以通过它的任何碳原子连接至式(I)的化合物。所述萘基取代基可以连接至所述萘基环的任意环碳原子，优选地在所述萘基部分与式(I)的化合物的连接点的邻位。其中A是萘基的优选取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基是最优选的。其它优选取代基包括卤素，特别是F和Cl。
在某些方面，A是嘧啶基。所述嘧啶基可以通过任意环碳原子连接至式(I)(或它的亚属)的任何化合物。优选地，所述嘧啶基被一个或两个取代基、优选一个取代基取代。所述嘧啶基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述嘧啶基可以在任何可利用的环碳原子处被卤素(例如F或Cl)取代。所述嘧啶基可以在任何可利用的环碳原子处被SF5取代。所述嘧啶基可以在任何可利用的环碳原子处被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述嘧啶基可以在任何可利用的环碳原子处被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。所述嘧啶基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。其中A是嘧啶基的优选取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基是最优选的。其它优选取代基包括卤素，特别是F和Cl。
在某些方面，A是吡嗪基。所述吡嗪基可以通过任意环碳原子连接至式(I)(或它的亚属)的任何化合物。优选地，所述吡嗪基被一个或两个取代基、优选一个取代基取代。所述吡嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述吡嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被卤素(例如F或Cl)取代。所述吡嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被SF5取代。所述吡嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述吡嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。所述吡嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。其中A是吡嗪基的优选取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基是最优选的。其它优选取代基包括卤素，特别是F和Cl。
在某些方面，A是哒嗪基。所述哒嗪基可以通过任意环碳原子连接至式(I)(或它的亚属)的任何化合物。优选地，所述哒嗪基被一个或两个取代基、优选一个取代基取代。所述哒嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6烷基(例如，-C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述哒嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被卤素(例如F或Cl)取代。所述哒嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被SF5取代。所述哒嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述哒嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。所述哒嗪基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。其中A是哒嗪基的优选取代基包括C1-6烷基，其中C1烷基是最优选的。其它优选取代基包括卤素，特别是F和Cl。
在某些方面，A是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基。所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基可以通过任意环碳原子连接至式(I)(或它的亚属)的任何化合物。所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基可以是未被取代的或可以被一个或两个卤素、优选F取代。优选地，所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基被一个或两个其它取代基取代。所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基可以在任何可利用的环碳原子处被卤素(例如F或Cl)取代。所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基可以在任何可利用的环碳原子处被-SF5取代。所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基可以在任何可利用的环碳原子处被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基可以在任何可利用的环碳原子处被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。
在某些方面，A是苯并噻吩基。所述苯并噻吩基可以通过任意环碳原子连接至式(I)(或它的亚属)的任何化合物。优选地，所述苯并噻吩基被一个或两个取代基、优选一个取代基取代。所述苯并噻吩基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述苯并噻吩基可以在任何可利用的环碳原子处被卤素(例如F或Cl)取代。所述苯并噻吩基可以在任何可利用的环碳原子处被SF5取代。所述苯并噻吩基可以在任何可利用的环碳原子处被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述苯并噻吩基可以在任何可利用的环碳原子处被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。所述苯并噻吩基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。
在某些方面，A是吡唑基。所述吡唑基可以通过任意环碳原子连接至式(I)(或它的亚属)的任何化合物。优选地，所述吡唑基被一个或两个取代基、优选一个取代基取代。所述吡唑基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述吡唑基可以在任何可利用的环碳原子处被卤素(例如F或Cl)取代。所述吡唑基可以在任何可利用的环碳原子处被SF5取代。所述吡唑基可以在任何可利用的环碳原子处被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述吡唑基可以在任何可利用的环碳原子处被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。所述吡唑基可以在任何可利用的环碳原子处被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等)取代。
在优选的方面，A是未被取代的或被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基部分，其中吡啶基是特别优选的。在其中苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基部分被取代的那些方面，优选取代基包括C1-6烷基(例如，甲基)和卤素(例如，F或Cl)。
式(I)的另外优选亚属是：
Figure BDA0003021526230000361
其中所述苯基部分可以是未被取代的或在任何可利用的碳原子处被1或2个取代基取代。
Figure BDA0003021526230000362
其中所述吡啶基部分可以是未被取代的或在任何可利用的碳原子处被1或2个取代基取代。
Figure BDA0003021526230000363
Figure BDA0003021526230000371
其中所述吡啶基部分可以是未被取代的或在任何可利用的碳原子处被1或2个取代基取代。
根据本公开内容，E是O、键、C(O)-NH、CH2或CH2-O。所述E部分可以通过A部分上的任何可利用的碳原子进行连接。所述E部分还可以通过G部分上的任何可利用的碳原子进行连接。
在某些方面，E是O、键或CH2。在优选的方面，E是O。在其它优选方面，E是键。
在本公开内容的某些方面，E是C(O)-NH，其中所述A-E-G部分是A-C(O)-NH-G。
在本公开内容的其它方面，E是CH2。
在本公开内容的其它方面，E是CH2-O，其中所述A-E-G部分是A-CH2-O-G。
式(I)的另外优选亚属是：
Figure BDA0003021526230000372
其中所述苯基部分可以是未被取代的或在任何可利用的碳原子处被1或2个取代基取代。
Figure BDA0003021526230000373
Figure BDA0003021526230000381
其中所述苯基部分可以是未被取代的或在任何可利用的碳原子处被1或2个取代基取代。
Figure BDA0003021526230000382
其中所述吡啶基部分可以是未被取代的或在任何可利用的碳原子处被1或2个取代基取代。
Figure BDA0003021526230000383
其中所述吡啶基部分可以是未被取代的或在任何可利用的碳原子处被1或2个取代基取代。
Figure BDA0003021526230000384
其中所述吡啶基部分可以是未被取代的或在任何可利用的碳原子处被1或2个取代基取代。
Figure BDA0003021526230000391
其中所述吡啶基部分可以是未被取代的或在任何可利用的碳原子处被1或2个取代基取代。
式(I)的其它优选亚属是：
Figure BDA0003021526230000392
根据本公开内容，G是H；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；NH(C1-6烷基)；C3-6环烷基；苯基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；吡啶-2(1H)-酮；含有氧杂原子的杂环烷基；和苯基-CH2-O-苯基，其中所述-O-苯基被CN取代；其中所述苯基、吡啶基、哒嗪基和吡啶-2(1H)-酮任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和OC1-6烷基。
也根据本公开内容，G是H；C3-6环烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；苯并呋喃基；C1-6卤代烷基；含有氧杂原子的杂环烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6alk-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；或OH；其中所述苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基或噻吩基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。
在某些方面，G是H。
在其它方面，G是C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某些方面，G是C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。
在某些方面，G是C1-6卤代烷基，例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等。
在其它方面，G是含有氧杂原子的杂环烷基，例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基或氧杂环丁基。
在优选的方面，G是苯基-CH2-O-苯基。在这些方面，所述苯基-CH2-O-苯基可以是未被取代的或被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基、更优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1- 6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被卤素(例如F或Cl)取代。所述-苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基)取代。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被OC1-6卤代烷基(例如，OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基)取代。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被CN取代。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被OH取代。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被C1- 6alk-O-C1-6烷基(例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1- 2alk-O-C1-2烷基或C1alk-O-C1烷基)取代。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选地各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。所述苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯基环可以被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。
在某些方面，G是C1-6alk-O-C1-6烷基，例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基或C1alk-O-C1烷基。
在其它方面，G是NR6R7，其中R6和R7各自独立地是H；C1-6烷基；C3-6环烷基；C(O)H，或CN。在这些方面，R6和R7优选地各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。
在某些方面，G是SO2C1-6烷基，例如，SO2C1-5烷基、SO2C1-4烷基、-SO2C1-3烷基、SO2C1-2烷基或SO2C1烷基。
在某些方面，G是OH。
在优选的方面，G是苯基。在这些方面，所述苯基可以是未被取代的或被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基、更优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。所述苯基可以被卤素(例如F或Cl)取代。所述苯基可以被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述苯基可以被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基)取代。所述苯基可以被OC1-6卤代烷基(例如，OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基)取代。所述苯基可以被C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。所述苯基可以被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述苯基可以被CN取代。所述苯基可以被OH取代。所述苯基可以被C1-6alk-O-C1-6烷基(例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基或C1alk-O-C1烷基)取代。所述苯基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选地各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。所述苯基可以被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。
在某些方面，G是吡啶基。在这些方面，所述吡啶基可以是未被取代的或被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基、更优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。所述吡啶基可以被卤素(例如F或Cl)取代。所述吡啶基可以被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述吡啶基可以被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基)取代。所述吡啶基可以被OC1-6卤代烷基(例如，OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基)取代。所述吡啶基可以被C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。所述吡啶基可以被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述吡啶基可以被CN取代。所述吡啶基可以被-OH取代。所述吡啶基可以被C1-6alk-O-C1-6烷基(例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基或C1alk-O-C1烷基)取代。所述吡啶基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选地各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。所述吡啶基可以被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。
在某些方面，G是哒嗪基。在这些方面，所述哒嗪基可以是未被取代的或被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基、更优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。所述哒嗪基可以被卤素(例如F或Cl)取代。所述哒嗪基可以被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述哒嗪基可以被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基)取代。所述哒嗪基可以被OC1-6卤代烷基(例如，OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基)取代。所述哒嗪基可以被C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。所述哒嗪基可以被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述哒嗪基可以被CN取代。所述哒嗪基可以被OH取代。所述哒嗪基可以被C1-6alk-O-C1-6烷基(例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基或C1alk-O-C1烷基)取代。所述哒嗪基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选地各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。所述哒嗪基可以被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。
在某些方面，G是嘧啶基。在这些方面，所述嘧啶基可以是未被取代的或被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基、更优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。所述嘧啶基可以被卤素(例如F或Cl)取代。所述嘧啶基可以被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述嘧啶基可以被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基)取代。所述嘧啶基可以被OC1-6卤代烷基(例如，OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基)取代。所述嘧啶基可以被C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。所述嘧啶基可以被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述嘧啶基可以被CN取代。所述嘧啶基可以被OH取代。所述嘧啶基可以被C1-6alk-O-C1-6烷基(例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基或C1alk-O-C1烷基)取代。所述嘧啶基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选地各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。所述嘧啶基可以被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。
在某些方面，G是苯并呋喃基。在这些方面，所述苯并呋喃基可以是未被取代的或被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基、更优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。所述苯并呋喃基可以被卤素(例如F或Cl)取代。所述苯并呋喃基可以被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述苯并呋喃基可以被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基)取代。所述苯并呋喃基可以被OC1-6卤代烷基(例如，OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基)取代。所述苯并呋喃基可以被C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。所述苯并呋喃基可以被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述苯并呋喃基可以被CN取代。所述苯并呋喃基可以被OH取代。所述苯并呋喃基可以被C1-6alk-O-C1-6烷基(例如，C1- 5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基或C1alk-O-C1烷基)取代。所述苯并呋喃基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选地各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。所述苯并呋喃基可以被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。
在某些方面，G是噻吩基。在这些方面，所述噻吩基可以是未被取代的或被1、2或3个取代基、优选1或2个取代基、更优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6alk-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。所述噻吩基可以被卤素(例如F或Cl)取代。所述噻吩基可以被C1-6烷基(例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)取代。所述噻吩基可以被C1-6卤代烷基(例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基)取代。所述噻吩基可以被OC1-6卤代烷基(例如，OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基)取代。所述噻吩基可以被C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。所述噻吩基可以被OC1-6烷基(例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基)取代。所述噻吩基可以被CN取代。所述噻吩基可以被OH取代。所述噻吩基可以被C1-6alk-O-C1-6烷基(例如，C1-5alk-O-C1-5烷基、C1-4alk-O-C1-4烷基、C1-3alk-O-C1-3烷基、C1-2alk-O-C1-2烷基或C1alk-O-C1烷基)取代。所述噻吩基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选地各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。所述噻吩基可以被C(O)-C1-6烷基(例如，C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基)取代。
在优选的方面，G是未被取代的或被取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基。在其中G是取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基的那些方面，优选取代基包括C1-6烷基(例如，甲基)。在其它优选方面，G是C1-6烷基(例如，异丙基)。
在优选的方面，G是未被取代的或被取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基且E是CH2或O。在其中G是取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基且E是CH2或O的那些方面，优选取代基包括C1-6烷基(例如，甲基)。在其它优选方面，G是C1-6烷基(例如，异丙基)且E是CH2或O。
在某些优选方面，A-E-G是：
Figure BDA0003021526230000461
优选的式I的化合物包括这样的化合物：其中R1是H；R2是被1或2个取代基取代的环戊基，其中所述取代基中的一个是NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)，其中R3、R4和R5各自是H；A是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基被CH3取代；E是O或键；并且G是苯基或C1-6烷基。在更优选的方面，R2被1个取代基取代，所述取代基是NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)。在优选的方面，A-E-G是
Figure BDA0003021526230000462
式(I)的优选亚属包括：
Figure BDA0003021526230000463
Figure BDA0003021526230000471
其中所述A苯基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代；
Figure BDA0003021526230000472
其中所述A苯基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代；
Figure BDA0003021526230000481
其中所述A吡啶基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代；
Figure BDA0003021526230000482
其中所述A吡啶基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代；
Figure BDA0003021526230000483
其中所述A吡啶基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代；
Figure BDA0003021526230000484
其中所述A吡啶基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代；
Figure BDA0003021526230000491
其中所述A吡啶基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代；
Figure BDA0003021526230000492
其中所述A吡啶基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代；
Figure BDA0003021526230000493
其中所述A苯基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代；和
Figure BDA0003021526230000494
其中所述A苯基是未被取代的或被取代的，优选地被C1-6烷基取代。
本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：
N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,4R)-4-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-氰基酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,2RS)-2-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-环戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1r,3s,5R,7S)-3-羟基金刚烷-1-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,2RS)-2-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2R)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2S)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-甲酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2R)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2S)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(4-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-((E)-4-氨基丁-2-烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S)-3-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-环戊基-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-环戊基-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-(消旋-(1,3-顺式)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-(反式-(1R,4R)-4-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
反式-N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
((1R,3S)-3-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯；
反式-((1R,4R)-4-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
N-((1-羟基环己基)甲基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
((1S,4S)-4-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-异丙氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-(3-氯丙烷酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3S)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(4-异丙氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
外消旋的顺式N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
外消旋的反式N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,2RS)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(*S)-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-([2,3'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,2*S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-([2,2'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-([2,3'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6-(异丙基氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-([2,2'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3S)-3-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3S)-3-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3R)-3-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮；
(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；
(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮；
(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮；
N-((1R,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3R)-3-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1r,4r)-4-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(R)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(S,E)-2-氰基-3-环丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(R,E)-2-氰基-3-环丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-环己基-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-基)环丙烷羧酰胺；
N-环己基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-环己基-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)-N5-(15-氧代-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-氧代-1-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(4-甲基-6-氧代-1-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-5'-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)丙烯酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)-N5-(15-氧代-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺；和
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；和
其同位素变体和药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；和
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；和
其同位素变体和药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是具有式(IIa)的式(I)的化合物：
Figure BDA0003021526230000851
其中
Ra选自：H、Cl和CH3；
n是0或1；
E是O；
G选自：C1-6烷基、苯基、吡啶基、被CH3取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪
基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和
Figure BDA0003021526230000852
环B选自：
Figure BDA0003021526230000853
Rc选自：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-叔丁基)、NH(C＝O)C1-3烷基、NH(C＝O)CH＝CH2、NH(C＝O)CH2NH2、NH(C＝O)CH2NH(CH3)、NH(C＝O)CH2N(CH3)2和NH(C＝O)CH＝CHCH2N(CH3)2；
Rd选自：OH、OCH3、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-叔丁基)、NH(C＝O)C1-3烷基和NH(C＝O)CH＝CH2；
Re是H或CN；并且
Rf选自：CH2NH2、CH2NH(CH3)、CH2N(CH3)2和环丙基。
本发明的另一个实施方案是具有式(IIa)的式(I)的化合物，其中：Ra是H或CH3；n是1；E是O；G选自：C1-3烷基、苯基、吡啶基和被CH3取代的吡啶基；环B选自：
Figure BDA0003021526230000861
Figure BDA0003021526230000862
且Rc是NH(C＝O)CH＝CH2。
本发明的另一个实施方案是具有式(IIb)的式(I)的化合物：
Figure BDA0003021526230000863
其中
G-A选自：
Figure BDA0003021526230000864
Figure BDA0003021526230000865
G选自：C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和吡啶基。
R2b选自：
Figure BDA0003021526230000871
Figure BDA0003021526230000872
且
Rc选自：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-叔丁基)、NH(C＝O)C1-3烷基、NH(C＝O)CH＝CH2、NH(C＝O)CH2NH2、NH(C＝O)CH2NH(CH3)、NH(C＝O)CH2N(CH3)2和NH(C＝O)CH＝CHCH2N(CH3)2。
本发明的另一个实施方案是具有式(IIb)的式(I)的化合物，其中：G-A是
Figure BDA0003021526230000873
G是苯基或吡啶基；R2b选自：
Figure BDA0003021526230000874
Figure BDA0003021526230000875
且Rc是NH(C＝O)CH＝CH2。
本发明的另一个实施方案是具有式(IIc)的式(I)的化合物：
Figure BDA0003021526230000881
其中
G-E-A选自：
Figure BDA0003021526230000882
Figure BDA0003021526230000883
其中G2c选自：C1-6烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、被CH3取代的吡啶基和C3-6环烷基；并且Rm是H或CH3；
环B选自：
Figure BDA0003021526230000884
Figure BDA0003021526230000885
且
Rc选自：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-叔丁基)、NH(C＝O)C1-3烷基、NH(C＝O)CH＝CH2、NH(C＝O)CH2NH2、NH(C＝O)CH2NH(CH3)、NH(C＝O)CH2N(CH3)2和NH(C＝O)CH＝CHCH2N(CH3)2。
本发明的另一个实施方案是具有式(IIc)的式(I)的化合物，其中：
本发明的另一个实施方案是具有式(IIc)的式(I)的化合物:其中G-E-A是
Figure BDA0003021526230000891
G2c是C1-6烷基、苯基或吡啶基；Rm是H或CH3；环B是
Figure BDA0003021526230000892
Figure BDA0003021526230000893
且Rc是NH(C＝O)CH＝CH2。
本公开内容也涉及使用本文所述化合物治疗受试者的方法，所述受试者被诊断出具有或遭受由布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的疾病、障碍或病症。这些方法如下完成：给所述受试者施用足以抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的量的本公开内容的化合物。
在另一个方面，本文提供了如下在需要治疗的受试者中抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的方法：给所述受试者施用含有治疗有效量的至少一种式(I)的化合物的组合物。本公开内容的有些方面涉及如下治疗遭受自身免疫病的受试者的方法：给所述受试者施用含有治疗有效量的至少一种式(I)的化合物的组合物。在某些方面，自身免疫病是，例如，炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎、Ord氏甲状腺炎、格雷夫斯病、舍格伦综合征、多发性硬化、格-巴二氏综合征、急性弥散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼球阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合症、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、普秃、贝切特氏病、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。当用于治疗自身免疫病时，式(I)的化合物可以作为单一药剂施用。可替换地，当用于治疗自身免疫病时，式(I)的化合物可以与已知可用于治疗自身免疫疾病的其它药剂联合施用。
本公开内容的其它实施方案涉及如下治疗遭受异种免疫病症的受试者的方法：给所述受试者施用含有治疗有效量的至少一种式(I)的化合物的组合物。在某些方面，异种免疫病症或疾病是，例如，移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变态反应、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。当用于治疗异种免疫病症时，式(I)的化合物可以作为单一药剂施用。可替换地，当用于治疗异种免疫病症时，式(I)的化合物可以与已知可用于治疗异种免疫疾病的其它药剂联合施用。
本公开内容的其它实施方案涉及如下治疗遭受炎性疾病的受试者的方法：给所述受试者施用含有治疗有效量的至少一种式(I)的化合物的组合物。在某些实施方案中，所述炎性疾病是，例如，哮喘、阑尾炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。当用于治疗炎性疾病时，式(I)的化合物可以作为单一药剂施用。可替换地，当用于治疗炎性疾病时，式(I)的化合物可以与已知可用于治疗炎性疾病的其它药剂联合施用。
本公开内容的其它实施方案涉及如下治疗遭受癌症的受试者的方法：给所述受试者施用含有治疗有效量的至少一种式(I)的化合物的组合物。在一个实施方案中，所述癌症是B-细胞增殖性障碍，例如，弥散性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔的(胸腺的)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。特别适合用本公开内容的化合物治疗的癌症包括套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病和巨球蛋白血症、以及多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，在受试者正在遭受癌症的情况下，除了上述化合物之一以外还给所述受试者施用抗癌剂。在一个实施方案中，所述抗癌剂是促分裂原活化蛋白激酶信号传递的抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002。当用于治疗癌症时，式(I)的化合物可以作为单一药剂施用。可替换地，当用于治疗癌症时，式(I)的化合物可以与已知可用于治疗癌症的其它药剂联合施用。
本公开内容的其它实施方案涉及如下治疗遭受血栓栓塞性障碍的受试者的方法：给所述受试者施用含有治疗有效量的至少一种式(I)的化合物的组合物。在其它实施方案中，血栓栓塞性障碍是，例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再阻塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再阻塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂缺血、周围动脉闭塞性障碍、肺栓塞或深静脉血栓形成。当用于治疗血栓栓塞性障碍时，式(I)的化合物可以作为单一药剂施用。可替换地，当用于治疗血栓栓塞性障碍时，式(I)的化合物可以与已知可用于治疗血栓栓塞性障碍的其它药剂联合施用。
本公开内容的其它实施方案涉及如下治疗遭受呼吸系统疾病的受试者的方法：给所述受试者施用含有治疗有效量的至少一种式(I)的化合物的组合物。在某些方面，呼吸系统疾病是哮喘。在该方面的另一个实施方案中，所述呼吸系统疾病包括、但不限于：成人呼吸窘迫综合征和变应性的(非固有的)哮喘、非变应性(固有的)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、锻炼诱导的哮喘等二氧化碳过度换气、儿童期发作的哮喘、成年期发作的哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇-抵抗型哮喘、季节性哮喘。当用于治疗呼吸系统疾病时，式(I)的化合物可以作为单一药剂施用。可替换地，当用于治疗呼吸系统疾病时，式(I)的化合物可以与已知可用于治疗呼吸系统疾病的其它药剂联合施用。
在另一个方面是用于预防类风湿性关节炎和骨关节炎的方法，所述方法包括：给所述受试者施用至少一次有效量的至少一种式(I)的化合物。当用于治疗类风湿性关节炎或骨关节炎时，式(I)的化合物可以作为单一药剂施用。可替换地，当用于治疗类风湿性关节炎或骨关节炎时，式(I)的化合物可以与已知可用于治疗类风湿性关节炎或骨关节炎的其它药剂联合施用。
在另一个方面是用于治疗皮肤炎症应答的方法，所述方法包括：给所述受试者施用至少一次有效量的至少一种式(I)的化合物。这样的皮肤炎症应答包括，作为例子，皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮和瘢痕形成。在另一个方面是用于减少皮肤、关节或其它组织或器官中的银屑病病变的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物。当用于治疗这些病症时，式(I)的化合物可以作为单一药剂施用。可替换地，当用于治疗这些病症时，式(I)的化合物可以与已知可用于治疗这些病症的其它药剂联合施用。
在优选的方面，本公开内容的化合物可以用于治疗类风湿性关节炎。
本公开内容的化合物还可以用于治疗系统性红斑狼疮。
本公开内容的化合物还可以用于治疗天疱疮障碍和类天疱疮障碍。
在某些方面，根据本领域已知的方法，式(I)的化合物可以与CYP 3A4抑制剂联合施用。
在根据本公开内容的治疗方法中，将有效量的根据本公开内容的药学试剂施用给遭受或被诊断为具有这样的疾病、障碍或病症的受试者。“有效量”是指足以在需要针对指定的疾病、障碍或病症的这种治疗的患者中通常实现期望的治疗益处的量或剂量。可以如下确定本公开内容的化合物的有效量或剂量：通过常规方法诸如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素，例如，施用或药物递送的模式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和进程，受试者的先前的或进行中的疗法，受试者的健康状况和对药物的应答，和治疗医师的判断。剂量的一个例子是在约0.001至约200mg化合物/千克受试者体重/天、优选约0.05-100mg/kg/天或约1-35mg/kg/天的范围内，在单个或分开剂量单位中(例如，BID、TID、QID)。对于70-kg人，合适的剂量的示例性范围是约0.05至约7g/天、或约0.2至约2.5g/天。
另外，本公开内容的化合物可以与另外活性成分联合用于治疗以上病症。所述另外活性成分可以与本公开内容的化合物分开地共同施用，或者与这样的药剂一起包含在根据本公开内容的药物组合物中。所述组合可以用于增加效力(例如，通过在所述组合中包括增强根据本公开内容的活性剂的效能或有效性的化合物)，减轻一种或多种副作用，或减小根据本公开内容的活性剂的需求剂量。
本公开内容的化合物单独地或与一种或多种另外活性成分组合地用于配制本公开内容的药物组合物。本公开内容的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本公开内容的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
使用本领域技术人员已知的或可得到的合适药物赋形剂和配混技术，可以制备含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式。所述组合物可以通过合适的递送途径(例如，口服途径、胃肠外途径、直肠途径、局部途径或眼途径或通过吸入)在本发明的方法中施用。
所述制剂可以呈片剂、胶囊剂、药囊、糖衣丸、粉剂、颗粒、锭剂、重构用粉末、液体制剂或栓剂的形式。优选地，将所述组合物配制成用于静脉内输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本公开内容的化合物可以以片剂或胶囊剂的形式、或作为溶液、乳剂或混悬液提供。为了制备口服组合物，可以配制所述化合物以产生以下剂量，例如，每天约0.05至约100mg/kg，或每天约0.05至约35mg/kg，或每天约0.1至约10mg/kg。例如，通过每天给药1次、2次、3次或4次，可以实现每天约5mg至5g的总日剂量。
口服片剂可以包括与药学上可接受的赋形剂(诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂)混合的根据本公开内容的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在的话)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要的话，可以给片剂包被物质诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯以延迟在胃肠道中的吸收，或可以包被肠溶包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬和软明胶胶囊剂。为了制备硬明胶胶囊剂，可以将本公开内容的化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。通过将本公开内容的化合物与水、油诸如花生油或橄榄油、液状石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合，可以制备软明胶胶囊剂。
用于口服施用的液体可以呈混悬液、溶液、乳剂或糖浆剂的形式，或可以低压冻干或呈现为在使用之前用水或其它合适的媒介物重构的干燥产品。这样的液体组合物可以任选地含有：药学上可接受的赋形剂诸如助悬剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性的媒介物，例如，油(例如，扁桃仁油或分级分离的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂诸如卵磷脂；和，如果需要的话，矫味剂或着色剂。
本公开内容的活性剂也可以通过非口服途径施用。例如，所述组合物可以配制成用于作为栓剂直肠施用。对于胃肠外应用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本公开内容的化合物可以提供在缓冲至适当pH和等渗性的无菌水溶液或混悬液中或胃肠外可接受的油中。合适的水性媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。这样的形式将以单位剂量形式(诸如安瓿或一次用弃的注射装置)、以多次剂量形式(诸如管形瓶，从其中可以抽取适当的剂量)或以可以用于制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物的形式呈现。示例性的输注剂量可以在约1-1000μg/kg/分钟的化合物的范围内，其与药用载体混合从几分钟至几天的时间段。
对于局部施用，可以以约0.1％至约10％的药物相对于媒介物的浓度将所述化合物与药用载体混合。另一种施用本公开内容的化合物的模式可以利用贴剂制剂来实现透皮递送。
本公开内容的化合物可替换地可以通过吸入、通过鼻或口服途径在本公开内容的方法中施用，例如，在也含有合适载体的喷雾制剂中。
现在将参考下面的示例性合成方案(关于它们的一般制备)和后面的具体实施例描述在本公开内容的方法中有用的示例性化合物。技术人员会认识到，为了得到本文中的各种化合物，可以适当地选择起始原料，使得最终期望的取代基在有或没有保护(根据需要)的情况下被携带穿过反应方案以产生期望的产物。可替换地，可能必须或需要在最终期望的取代基的位置采用这样的合适基团：其可以被携带穿过反应方案并在适当时用期望的取代基替换。除非另外指出，变量如上面参考式(I)所定义。可以在熔点和溶剂的回流温度之间、且优选地在0℃和溶剂的回流温度之间执行反应。采用常规加热或微波加热，可以加热反应物。还可以在溶剂的正常回流温度以上在密封的压力容器中进行反应。
使用与本公开内容组合的本领域技术人员的知识，可以制备本公开内容的化合物。例如，根据下述方案和实施例可以制备本公开内容的化合物。
缩写
表3：在本文中使用的缩写和首字母简略词包括以下。
表3：
Figure BDA0003021526230000951
Figure BDA0003021526230000961
制备实施例
现在将参考下面的示例性合成方案(关于它们的一般制备)和后面的具体实施例描述在本发明的方法中有用的示例性化合物。
方案1
Figure BDA0003021526230000962
根据方案1，式(VI)的化合物(其中环B是C5-6环烷基，Y是OH或NH2，并且PG是合适的氮保护基诸如BOC)是商购可得的或可采用本领域技术人员已知的条件从式(V)的化合物合成得到。在有合适的碱诸如TEA、DIPEA等存在下，有或没有试剂诸如DMAP存在，在合适的溶剂诸如THF、DCM等中，在从0℃至25℃的温度，用合适的酰化剂诸如羧酸的酸酐和卤化物诸如乙酸酐、丙酸酐、丙-2-烯酰氯、C1-6烷基(C＝O)Cl等将式(VI)的化合物(其中Y是NH2)酰化2-6h的时间段，得到式(VII)的化合物，其中Y是NH2，并且Rc是(C＝O)CH＝CH2和(C＝O)C1-6烷基。在所述胺化合物具有叔丁基氨基甲酸酯(BOC)保护基(PG)的情况下，在溶剂诸如MeOH、二噁烷或DCM中使用酸诸如HCl、TFA、对甲苯磺酸完成叔丁基氨基甲酸酯(BOC)保护基(PG)的除去。在一个优选的实施方案中，用HCl/MeOH或TFA/DCM实现去保护。
在Mitsonobu条件下从式(VI)的化合物(其中环B是C5-6环烷基，并且Y是OH)制备式(VI)的化合物(其中环B是C5-6环烷基，并且Y是NH2)。在两个步骤中，使式(VI)的化合物(其中Y是OH)与三苯基磷烷、DIAD和邻苯二甲酰亚胺反应，随后在溶剂诸如EtOH中用水合肼肼解，得到式(VI)的化合物，其中环B是C5-6环烷基，PG是BOC，并且Y是NH2。
在溶剂诸如甲苯中，在约100℃的温度，使式(VI)的化合物(其中环B是C5-6环烷基，PG是BOC，并且Y是CO2H)与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯基甲醇和碱诸如TEA反应18-24h的时间段，得到化合物(VI)，其中PG是BOC，并且Y是NH-(C＝O)OCH2苯基。在本领域技术人员已知的条件下，例如，使用(H2,30psi)使用Pd(OH)2氢化，进行CBz的去保护，得到式(VI)的化合物，其中PG是BOC，并且Y是NH2。
方案2
Figure BDA0003021526230000981
根据方案2，在合适的溶剂(诸如DMF、DMA、THF、二噁烷等)中，在芳族亲核取代反应中使可合成得到的或商购可得的式(VIII)的化合物(其中A是苯基或含有一个或两个氮成员的6元杂芳基环，HAL是Br或F，并且Ra独立地是H、卤素和CH3)与商购可得的或可合成得到的式G1-OH(X)的醇(其中G1是苯基、C3-6环烷基或C1-6烷基)、合适的碱(诸如NaH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3等)反应，得到式(XII)的化合物，其中E是O。
在一个替代方法中，在偶联反应中从式(VIII)的化合物(其中HAL是F，并且Ra是OH)制备式(XII)的化合物(其中E是O)。例如，在溶剂诸如DCM等中使式(VIII)的化合物与商购可得的或可合成得到的芳基或杂芳基硼酸或酯诸如苯基硼酸、金属催化剂诸如乙酸铜(II)、碱诸如三甲胺反应约16h的时间段，得到式(XII)的化合物，其中Ra是F且E是O。
在合适的溶剂诸如DMF、DMA、THF、二噁烷等中，使式(IX)的化合物(其中Ra是C1-6烷基)与商购可得的或可合成得到的式LG-G1(XI)的化合物(其中LG是离去基团诸如Cl、Br、I或甲磺酸酯，并且G1是C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基)、合适的碱诸如NaH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3等反应，得到式(XII)的化合物，其中E是O，并且G1是C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基。
从式(VII)的化合物(其中HAL是Cl，并且Ra是C1-6烷基)制备式(XII)的化合物，其中环A是吡啶基，E是N-PG，并且G1是C1-6烷基。例如，在溶剂诸如THF中，使2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶与胺诸如丙烷-2-胺反应，随后与DMAP、二碳酸二叔丁酯反应，得到被保护基(BOC)取代的式(XII)的化合物，其中环A是吡啶基，E是N，并且G1是C1-6烷基。
采用本领域技术人员已知的条件，例如，在溶剂诸如EtOH/水中，在有NH4Cl或浓HCl存在下，在从0℃至25℃的温度，用铁(Fe)还原，将式(XII)的化合物(其中E是O或N-PG，G1是苯基、C1-6烷基、C3-6环烷基、吡啶基)的硝基部分还原2-6h的时间段，得到对应的式(XIII)的苯胺。使用氢化条件，例如，在合适的溶剂诸如THF、MeOH、EtOAc或其混合物中，在有H2(例如在常压下或在30-50PSI)存在下，在从室温至50℃的温度，与钯催化剂诸如Pd/C、Pd(OH)2、Pt/C等反应，也实现式(VII)的硝基化合物的还原，得到式(XIII)的胺化合物。在合适的溶剂或溶剂混合物诸如丙酮/水中，在从0℃至室温的温度，采用Zn、氯化铵，也实现式(XII)的硝基化合物还原持续约2-6h的时间段，得到式(XIII)的胺化合物。
方案3
Figure BDA0003021526230000991
根据方案3，在铜催化的交叉偶联反应中使式(XIV)的化合物(其中环A是适当地取代的苯基或含有1-2个氮成员的杂芳基，并且HAL是I、Cl或Br，并且Ra是C1-6烷基)与式G1-OH的化合物(其中G1是苯基或含有1-2个氮成员的杂芳基)反应。例如，在合适的溶剂诸如二噁烷、DMSO等中，在约90℃的温度，使式(XV)的化合物诸如2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺与式(X)的化合物诸如苯酚、铜催化剂诸如Cu、CuI等、N,N-二甲基甘氨酸、碱诸如K2CO3、Cs2CO3等反应1-3天的时间段，得到4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-胺。在一个替代方法中，在没有催化剂存在下，采用微波或常规加热，在溶剂诸如DMSO中用碱诸如K2CO3执行偶联反应。
式(XVI)的化合物也在两个步骤中从式(IX)的化合物制备。在第一步中，与式(IX)的化合物(其中环A是苯基或含有1-2个氮成员的杂芳基环，Ra是C1-6烷基)偶联，与式LG-G1的化合物(其中LG是Cl，并且G1是C1-6烷基、或如前面描述的含有1-2个氮成员的6元杂芳基环)反应。在第二步中，采用本领域技术人员已知的条件还原硝基部分，得到式(XVI)的化合物。
方案4
Figure BDA0003021526230001001
根据方案4，使式(XIV)的芳基卤化合物(其中环A是苯基或含有1-2个氮成员的杂芳基环，HAL是Cl、Br，并且Ra是H或C1-6烷基)经历过渡金属催化的交叉偶联反应诸如Suzuki、Negishi和格里尼亚反应。例如，如下使式(XIV)的化合物与商购可得的或可合成得到的烷基或芳基硼酸或酯反应：在有合适的钯催化剂诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2等、碱诸如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3等存在下，在合适的溶剂诸如ACN、THF、MeOH、EtOH、甲苯、二噁烷、水、或其混合物中，采用常规或微波加热，在从80℃至120℃的温度，持续12至24h的时间段，得到式(XVII)的化合物，其中G1是C1-6烷基或苯基。
以类似的方式，在合适的溶剂诸如THF中，在从-78℃至溶剂的回流温度的温度，在有钯催化剂诸如Pd(dppf)Cl2·DCM、Pd(dppf)2Cl2等存在下，使式(XIV)的芳基卤化合物(其中环A是苯基或含有1-2个氮成员的杂芳基环，HAL是Cl、Br，并且Ra是H或C1-6烷基)与格氏试剂诸如诸如异丙基氯化镁、或有机锌试剂诸如异丁基溴化锌(II)、环丁基溴化锌(II)等反应，得到式(XVII)的化合物，其中G1是C1-6烷基。
方案5
Figure BDA0003021526230001011
根据方案5，如下使式(XVIII)的芳基卤(其中HAL是I、Cl或Br)经历钯催化的与式(XVI)或(XVII)的化合物(其中G1是苯基和C3-6环烷基，Ra是H或C1-6烷基)的芳基化：在有钯催化剂诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等、配体诸如Xantphos、S-Phos、BINAP、DPEPhos、合适的碱诸如NaOtBu、Cs2CO3、K3PO4等存在下，在合适的溶剂诸如ACN、THF、甲苯、二噁烷等中，采用常规或微波加热，在60-120℃的温度，得到式(XIX)的化合物，其中E是键或O。
方案6
Figure BDA0003021526230001012
根据方案6，在碱性条件下在亲核芳族取代反应中使式(XIX)的腈化合物与硫代乙酸乙酯反应，随后闭合环，得到式(XX)的噻吩并吡啶-羧酸酯化合物。在两个步骤中从式(XX)的化合物制备式(XXI)的化合物。在第一步中，如下使式(XX)的化合物与CDI反应：在合适的溶剂诸如1,二噁烷等中；在回流温度；持续12-24h的时间段。在第二步中，在溶剂诸如MeOH等中，在从室温至50℃的温度，用合适的碱诸如NaOH、LiOH等水解酯部分，持续12-24h的时间段，得到式(XXI)的酸化合物。
方案7
Figure BDA0003021526230001021
根据方案7，首先将如上所述的式(XXI)的酸化合物转化成式(XXII)的酰基氯化合物。例如，在溶剂诸如甲苯等中用氯化剂诸如亚硫酰氯等处理式(XXI)的化合物，得到式(XXII)的化合物。
通过常规酰胺键形成技术(其是本领域技术人员众所周知的，如在方案5中所示)实现偶联反应。例如，在有过量的叔胺(诸如TEA、吡啶等)存在下，任选地在有合适的催化剂诸如DMAP存在下，在合适的溶剂诸如DCM或THF中，在从室温至溶剂的回流温度的温度，使式(XXI)的酰卤(例如，氯化物)化合物与(1s,3r,5R,7S)-3-氨基金刚烷-1-醇或式(V)、(VI)或(VII)的胺反应，得到式(I)的化合物。使用多种其它氨基酸偶联方法来偶联式(XXI)的化合物。在酰胺键形成条件下使商购可得的或可合成得到的式(V)、(VI)或(VII)的胺与适当地取代的式(XXI)的酸反应，得到式(I)的化合物。在一个优选的实施方案中，在有脱水剂诸如HOBt/EDAC、HATU、HOAT、
Figure BDA0003021526230001022
等、适当地选择的碱诸如DIPEA、TEA等存在下，在有机溶剂或其混合物诸如甲苯、乙腈、乙酸乙酯、DMF、THF、二氯甲烷等中，使式(V)、(VI)或(VII)的化合物(作为游离碱或作为酸盐)与式(XXI)的酸化合物反应，得到式(I)的化合物。在一个特别优选的实施方案中，所述脱水剂是HATU，并且所述碱是TEA或DIPEA。在式(V)、(VI)或(VII)的胺化合物具有叔丁基氨基甲酸酯(BOC)保护基(PG)的情况下，在溶剂诸如MeOH、二噁烷或DCM中使用酸诸如HCl、TFA、对甲苯磺酸完成叔丁基氨基甲酸酯(BOC)保护基(PG)的除去。在一个优选的实施方案中，用HCl/MeOH或TFA/DCM实现去保护。
在还原胺化条件下在合适的溶剂诸如DCM、MeOH、THF等中使式(I)的化合物(其中R2是被NH2取代的C5-6环烷基)与合适的醛诸如甲醛、低聚甲醛、还原剂诸如NaBH4、NaBH(OAc)3等反应，得到式(I)的化合物，其中R2是被N(CH3)2取代的C5-6环烷基。在一个替代方法中，在两步合成中使式(I)的化合物(其中R2是被NH2取代的C5-6环烷基)反应，在第一步中与低聚甲醛反应以形成亚胺，随后用H2和Pd/C氢化以得到式(I)的化合物，其中R2是被NH(CH3)取代的C5-6环烷基。
在前面描述的条件下使式(I)的化合物(其中R2是被NH2取代的C5-6环烷基)与酰化剂诸如羧酸的酸酐和卤化物诸如乙酸酐、丙-2-烯酸丙-2-烯酰基酯、丙酸酐、C1-6烷基(C＝O)Cl等反应，得到式(I)的化合物，其中R2是被NH(C＝O)C1-3烷基和NH(C＝O)CH＝CH2取代的C5-6环烷基。
在前面描述的酰胺键形成条件下使式(I)的化合物(其中R2是被NH2取代的C5-6环烷基)与合适的酸诸如2-(二甲基氨基)乙酸、Boc-肌氨酸、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸、丙烯酸等反应，得到式(I)的化合物，其中R2是被NH(C＝O)CH2NH2、NH(C＝O)CH2NH(CH3)和NH(C＝O)CH2N(CH3)2取代的C5-6环烷基。在适当时，采用去保护步骤，其采用前面描述的条件。
在溶剂诸如DCM中使式(I)的化合物(其中R2是被NH2取代的C5-6环烷基)与N-氰化试剂诸如BrCN、碱诸如TEA反应，得到式(I)的化合物，其中R2是被NH-CN取代的C5-6环烷基。
在两个步骤中从式(I)的化合物(其中R2是被OH取代的C5-6环烷基)形成式(I)的化合物(其中R2是被NH(CH3)取代的C5-6环烷基)。在第一步中，在合适的溶剂诸如DCM中用氧化剂诸如戴斯-马丁过碘烷等氧化约16h的时间段。在第二步中，使酮化合物在前面描述的还原胺化条件下反应，得到式(I)的化合物，其中R2是被NH(CH3)取代的C5-6环烷基。
可以在两个步骤中从式(I)的化合物(其中R2是被OH取代的C5-6环烷基)形成式(I)的化合物(其中R2是被NH(CH3)取代的C5-6环烷基)。在第一步中，通过在合适的溶剂诸如DCM中与合适的碱诸如DIEA、4-甲基苯磺酰氯反应，将OH转化成4-甲基苯磺酸酯，可以得到4-甲基苯磺酸酯。随后与合适的胺诸如甲胺等反应，可以得到式(I)的化合物，其中R2是被NH(CH3)取代的C5-6环烷基。
使用本领域普通技术人员已知的方法，可以将式(I)的化合物转化成它们的对应盐。例如，在溶剂诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇中用三氟乙酸、HCl或柠檬酸处理式(I)的胺，得到对应的盐形式。可替代地，作为反相HPLC纯化条件的结果，得到三氟乙酸盐或甲酸盐。通过从极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或从非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)重结晶，可以以结晶形式得到式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可以相应地作为对映异构体存在。在所述化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体及其混合物被包括在本发明的范围内。
通过形式特异性的合成，或通过拆分，可以得到作为单一形式(诸如单一对映异构体)的根据上述方案制备的化合物。根据以上方案制备的化合物可以可替代地作为多种形式的混合物得到，诸如外消旋的(1:1)或非外消旋的(非1:1)混合物。在得到对映异构体的外消旋和非外消旋混合物的情况下，使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法，诸如手性色谱法、重结晶、非对映异构的盐形成、衍生化成非对映异构的加合物、生物转化或酶促转化，可以分离单一对映异构体。在得到位置异构体或非对映异构体混合物(在适用时)的情况下，使用常规方法诸如色谱法或结晶，可以分离单一异构体。
为了进一步举例说明本发明和各个优选的实施方案，提供了以下具体实施例。
实施例
在得到以下实施例中所述的化合物和对应的分析数据时，遵循以下实验方案和分析方案，除非另外指出。
除非另有说明，否则在氮气氛下在室温(rt)磁力地搅拌反应混合物。在将溶液“干燥”的情况下，通常在干燥剂诸如Na2SO4或MgSO4上面干燥它们。在将混合物、溶液和萃取物“浓缩”的情况下，通常在减压下在旋转蒸发器上浓缩它们。在Biotage Initiator或CEM(Microwave Reactor)Discover仪器中进行在微波辐射条件下的反应。
使用预填充的筒在硅胶(SiO2)上执行正相硅胶色谱法(FCC)。
在以下设备上执行制备型反相高效液相色谱法(RP HPLC)：
具有Xterra Prep RP18柱(5μM,30×100或50×150mm)或XBridge C18OBD柱(5μM,30×100或50×150mm)的Agilent HPLC，并将5％的ACN在20mM NH4OH中的溶液中的流动相保持2min，然后是历时15min的5-99％ACN的梯度，然后在99％ACN保持5min，流速为40或80mL/min。
或者
具有Inertsil ODS-3柱(3μm,30×100mm,T＝45℃)的Shimadzu LC-8ASeriesHPLC，将5％的ACN在H2O中的流动相(二者含有0.05％TFA)保持1min，然后是历时6min的5-99％ACN的梯度，然后在99％ACN保持3min，流速为80mL/min。
或者
具有XBridge C18 OBD柱(5μm,50×100mm)的Shimadzu LC-8ASeries HPLC，将5％的ACN在H2O中的流动相(二者含有0.05％TFA)保持1min，然后是历时14min的5-99％ACN的梯度，然后在99％ACN保持10min，流速为80mL/min。
或者
具有XBridge C18柱(5μm,100×50mm)的Gilson HPLC，将5-99％的ACN在20mMNH4OH中的流动相保持10min，然后在99ACN保持2min，流速为80mL/min。
质量控制试验包括通过使用XBridge C18(5μm,4.6×250mm)柱的HPLC完成的身份、化学品和放射化学纯度，所述柱用65/35(v/v)的甲醇/5mM乙酸铵的混合物洗脱，流速为1mL/min，配备系列UV(280nm)和γ检测。
在Jasco制备型SFC系统、来自Berger仪器的APS 1010系统或SFC-PICLAB-PREP200(PIC SOLUTION，Avignon，法国)上执行制备型超临界流体高效液相色谱法(SFC)。在100-150巴进行分离，流速范围为40-60mL/min。将柱加热至35-40℃。
除非另外指出，否则使用正模式的电喷射电离(ESI)在Agilent series1100MSD上得到质谱图(MS)。计算的(calcd.)质量对应于准确质量。
在Bruker型DRX波谱仪上得到核磁共振(NMR)波谱。多重态的定义如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应该理解，对于包含可交换的质子的化合物，所述质子在NMR谱上可见或不可见，取决于用于运行NMR谱的溶剂的选择和溶液中的化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0、ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name 10.01版(AdvancedChemistry)产生化学名称。
指定为*R或*S的化合物是对映异构纯的化合物，其中绝对构型未确定。
手性分离方法1。将阻转异构体色谱处理以分离两种单独的阻转异构体，其中各种单一阻转异构体任意地标记为*S或*R，以指示所述化合物是未知绝对构型的单一阻转异构体。在确定了单一阻转异构化合物的绝对构型的情况下，将阻转异构体贯穿全文命名为S或R(其中S对应于替代命名aS、Sa或P；并且R对应于替代命名aR、Ra或M)。在手性SFC柱(固定相：Whelk O1(S,S),5μm,250×21.1mm柱)上执行纯化。流动相是：40％CO2，60％MeOH(0.2％甲酸)。
手性分离方法2。将阻转异构体色谱处理以分离两种单独的阻转异构体，其中各种单一阻转异构体任意地标记为*S或*R，以指示所述化合物是未知绝对构型的单一阻转异构体。在确定了单一阻转异构化合物的绝对构型的情况下，将阻转异构体贯穿全文命名为S或R(其中S对应于替代命名aS、Sa或P；并且R对应于替代命名aR、Ra或M)。在手性SFC柱(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×21.1mm柱)上执行纯化。流动相是：60％CO2，40％EtOH(0.3％iPrNH2)。
中间体1：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮 杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001061
步骤A：2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯。向圆底烧瓶中加入苯酚(42.5g,452mmol)、K2CO3(125g,905mmol)和DMF(500mL)。向反应混合物中加入5-氟-2-硝基甲苯(70.2g,452mmol)并将反应物在N2下在80℃搅拌16h。将反应物用饱和NH4Cl稀释，并用MTBE(3×400mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干燥，得到作为棕色油的标题化合物(100g,92％收率)。
步骤B：2-甲基-4-苯氧基苯胺。向2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(100g,436mmol)在EtOH/H2O(3:1比率，2000mL)中的溶液中依次加入NH4Cl(117g,2180mmol)和Fe(97g,1700mmol)。将反应混合物加热至回流保持2h，然后将反应物冷却至25℃并浓缩至干燥。向残余物中加入水和EtOAc，并将有机层分离，用饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干燥，得到标题化合物(82g,90％收率)。
步骤C：2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈。在N2气氛下向圆底烧瓶中加入2-甲基-4-苯氧基苯胺(30g,150mmol)、2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(51.6g,195mmol)和二噁烷(200mL)，随后加入双(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)(16g,30mmol)、Pd(OAc)2(3.36g,15mmol)和K3PO4(89g,420mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物过滤并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(32g,63％收率)。
步骤D：3-氨基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯。向圆底烧瓶中加入2-氯-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)吡啶-3-甲腈(36g,107mmol)在MeOH(150mL)中的溶液。向该溶液中加入NaOMe(14.5g,268mmol)在MeOH(30mL)中的溶液，随后加入2-硫烷基乙酸甲酯(23g,217mmol)。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却并将黄色沉淀物滤出，用MeOH洗涤和干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(30g,75％收率)。
步骤E：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸甲酯。向圆底烧瓶中加入3-氨基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(30.6g,75.5mmol)、羰基二咪唑(CDI,49g,300mmol)和1,4-二噁烷(500ml)。将反应物回流搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干燥并向残余物中加入MeOH(200mL)，并将形成的沉淀物滤出和干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(28.1g)。
步骤F：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。向圆底烧瓶中加入5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸甲酯(9.2g,21mmol)、氢氧化锂(4.47g,106mmol)、THF(200mL)、MeOH(200mL)和水(50mL)。将反应混合物在50℃搅拌15h。将混合物浓缩至干燥并用H2O稀释。用1M HCl将pH调至2，并将沉淀物过滤和干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(8.1g,91％收率)。MS(ESI):C22H15N3O4S的计算质量，417.08；m/z发现，418.0[M+H]+。
中间体2：4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2- 羧酸。
Figure BDA0003021526230001081
步骤A：1-硝基-4-苯氧基苯。以与中间体1、步骤A类似的方式，使用4-氟硝基苯和苯酚，并用碳酸钠替代碳酸钾，制备标题化合物。
步骤B：4-苯氧基苯胺。以与中间体16、步骤B类似的方式，使用1-硝基-4-苯氧基苯，制备标题化合物。在一个替代方法中，使用Pt/C，在THF中，在50大气压的H2，制备标题化合物。
步骤C：4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧 酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用4-苯氧基苯胺和2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，制备标题化合物。MS(ESI):C21H13N3O4S的计算质量，403.41；m/z发现，404.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(br.s.,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.51-7.42(m,4H),7.26-7.11(m,5H),6.11(d,J＝5.2Hz,1H)。
中间体3：5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001082
步骤A：4-溴-2-氟-6-甲基苯胺。向圆底烧瓶中加入2-氟-6-甲基苯胺(7g,56mmol)和无水DMF(100mL)。将反应混合物在冰浴中冷却，放在氮气氛下，并用N-溴琥珀酰亚胺(10g,56mmol)处理。使反应物温热至室温，并在室温搅拌10min。将反应混合物倒入稀盐水的水溶液中，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用稀盐水(3X)洗涤，干燥(MgSO4)，穿过硅胶垫过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，产生作为黄色泡沫的标题化合物(6.84g,60％收率)。
步骤B：5-(2-氟-6-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤A和C-F类似的方式，在步骤A中使用4-溴-2-氟-6-甲基苯胺，制备标题化合物。MS(ESI):C22H14FN3O4S的计算质量，435.07；m/z发现，436.1[M+H]+。
中间体4：2-氯-4-[4-(环己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈。
Figure BDA0003021526230001091
步骤A：2-氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈。将2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(1.7g,6.4mmol)、4-甲氧基-2-甲基苯胺(880mg,6.4mmol)、DPEPhos[双(2-二苯基膦基苯基)醚]690mg,1.3mmol)、乙酸钯(II)(145mg,0.646mmol)和K3PO4(3.7mg,0.017mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在真空下脱气并在120℃加热过夜。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为棕色固体的标题化合物(1.1g,63％收率)。
步骤B：2-氯-4-(4-羟基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈。在0℃向2-氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(1.1g,4.0mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中小心地加入三溴化硼在DCM中的溶液(1M,12mL 3.0当量，12mmol)，并在室温搅拌4h。将反应物用水(20mL)淬灭，用乙醚萃取，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(900mg,86％收率)。
步骤C：2-氯-4-[4-(环己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈。在0℃向2-氯-4-(4-羟基-2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(1.0g,3.9mmol)、环己烷醇(1.16g,11.6mmol)和PPh3(1.5g,5.7mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入DIAD(1.17g,5.79mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(400mg,30％收率)。MS(ESI):C19H20ClN3O的计算质量，341.13；m/z发现，342[M+H]+。
中间体5：5-(4-(环己氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001101
以与中间体1、步骤D-F类似的方式，在步骤D中使用2-氯-4-[4-(环己氧基)-2-甲基苯胺基]吡啶-3-甲腈(中间体4，来自步骤D的产物)，制备标题化合物。MS(ESI):C22H21N3O4S的计算质量，423.13；m/z发现，424.1[M+H]+。
中间体6：5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001102
步骤A：2-氟-1-硝基-4-苯氧基苯。将苯基硼酸(1g,8.2mmol)、3-氟-4-硝基苯酚(2.6g,16.5mmol)、乙酸铜(II)(1.9g,10.5mmol)、三甲胺(2.5g,24.7mmol)、分子筛在DCM(50mL)中的溶液在室温搅拌16h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC,SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝100:1-50:11)得到标题化合物(400mg,21％)。
步骤B：5-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体25、步骤B-C类似的方式，在步骤B中使用2-氟-1-硝基-4-苯氧基苯，制备标题化合物。MS(ESI):C21H12FN3O4S的计算质量，421.05；m/z发现，422.1[M+H]+。
中间体7：5-(4-异丙氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001111
步骤A：1-异丙氧基-4-硝基苯。以与中间体1、步骤A类似的方式，使用3-甲基-4-硝基苯酚和2-碘丙烷，制备标题化合物。
步骤B：5-(4-异丙氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2- 羧酸。以与中间体25、步骤B-C类似的方式，在步骤B中使用1-异丙氧基-4-硝基苯，制备标题化合物。MS(ESI):C18H15N3O4S的计算质量，369.08；m/z发现，370.3[M+H]+。
中间体8：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮 杂苊-2-碳酰氯。
Figure BDA0003021526230001112
向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1,500mg,1.20mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中加入2-滴DMF并冷却至0℃。然后缓慢地加入草酰氯(760mg,6.0mmol)并将它在40℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，得到标题化合物(260mg)，将其不经纯化地用于下一步。
中间体9：4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2- 碳酰氯。
Figure BDA0003021526230001121
向含有搅拌棒的200mL圆底烧瓶中加入4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体2,3.9g,9.7mmol)和亚硫酰氯(50mL,680mmol)，并在90℃沙浴中温热至回流保持90min。将反应混合物浓缩至干燥。加入DCM(75mL)并将反应混合物浓缩至干燥(重复2次)，得到标题化合物在THF中的储备溶液(0.1M,100mL)，将其不经进一步纯化地使用。
中间体10：4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-碳酰氯。
Figure BDA0003021526230001122
以与中间体9类似的方式，使用4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体28)，制备标题化合物。
中间体11：5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001123
步骤A：4-乙基-2-甲基苯胺。在N2气氛下向4-溴-2-甲基苯胺(1.86g,10.0mmol)、Cs2CO3(9.77g,30.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(146mg,0.200mmol)在Schlenk试管中的溶液中加入无水THF(30mL)。向搅拌混悬液中一次性加入三乙基硼烷(30mL,1M的在THF中的溶液，30mmol)，并将混合物回流5h。将反应物冷却至0℃并通过加入10％NaOH水溶液和30％H2O2水溶液进行淬灭。在室温搅拌30min以后，将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层接连地用FeSO4水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(1.1g,83％收率)。MS(ESI):C9H13N的计算质量，135.21；m/z发现，136.2[M+H]+。
步骤B：5-(4-乙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用4-乙基-2-甲基苯胺和2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，制备标题化合物。MS(ESI):C18H15N3O3S的计算质量，353.08；m/z发现，353.9[M+H]+。
中间体12：5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001131
步骤A：甲磺酸四氢吡喃-4-基酯。将四氢吡喃-4-醇(2.0g,20mmol)和二异丙基乙胺(3.00g,23.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴加入甲磺酰氯(2.50g,21.5mmol)并在室温搅拌2h。将混合物浓缩至干燥，得到标题化合物(3.72mg,100％收率)，将其直接用于下一步。
步骤B：5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H- 1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤A-F类似的方式，在步骤A中使用甲磺酸四氢吡喃-4-基酯和3-甲基-4-硝基苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C21H19N3O5S的计算质量，425.10；m/z发现，426.1[M+H]+。
中间体13：5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001141
步骤A：4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-胺。将2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(4.96g,34.55mmol)、苯酚(4.35g,46.22mmol)、CuI(1.35g,7.09mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(747mg,7.24mmol)在二噁烷(40mL)和Cs2CO3(17.13g,52.58mmol)中的混合物脱气并在N2下在90℃加热3天。将反应物冷却至室温，并用水(100mL)稀释，并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2S2O4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(40.07g,57.64％收率)。MS(ESI):C11H11N3O的计算质量，201.2；m/z发现，202.1[M+H]+。
步骤B：5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-胺和2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.07；m/z发现，419.9[M+H]+。
中间体14：4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001142
以与中间体13类似的方式，在步骤A中使用5-溴嘧啶-2-胺和苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C19H11N5O4S的计算质量，405.05；m/z发现，406.0[M+H]+。
中间体15：5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001151
步骤A：2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶。将3-甲基-4-硝基苯酚(3g,19.5mmol)、2-氯嘧啶(2.2g,19.5mmol)、Cu(125mg,1.9mmol)、K2CO3(5.4g,39.1mmol)在DMSO(20mL)中的溶液在90C搅拌24h。加入水，并将得到的沉淀物过滤，得到作为黄色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化作为粗制物使用。
步骤B：2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯胺。将2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶(来自步骤A)溶解在MeOH(150mL)中。加入Pd/C(2g)并将反应混合物在H2下搅拌16h。将得到的混合物过滤并在减压下浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物(2.8g,经2步71％)。
步骤C：5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯胺，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.07；m/z发现，420.1[M+H]+。
中间体16：5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001152
步骤A：4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶。将2-氯-4-硝基吡啶(2.50g,15.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.557mL,18.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.643g,0.788mmol)和K2CO3(3.27g,23.7mmol)在二噁烷(40mL)和H2O(10mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将反应物浓缩至干燥，并将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(2.2g,85％收率)。MS(ESI):C8H8N2O2的计算质量，164.16；m/z发现，165.1[M+H]+。
步骤B：2-异丙基吡啶-4-胺。向4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(2.2g,13.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入10％Pd/C(200mg)。将反应混合物在1大气压的H2下搅拌18h。将反应混合物穿过
Figure BDA0003021526230001161
垫过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(1.8g,99.8％)。
步骤C：5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用2-异丙基吡啶-4-胺，制备标题化合物。MS(ESI):C17H14N4O3S的计算质量，354.08；m/z发现，355.0[M+H]+。
中间体17：5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮 杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001162
步骤A：4-异丙基-2-甲基-苯胺。在-78℃向4-碘-2-甲基苯胺(4.0g,17mmol)和Pd(dppf)2Cl2(140mg,0.17mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(25.5mL,51.0mmol)，并回流反应4h。将反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为棕色固体的标题化合物(320mg)。
步骤B：5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用4-异丙基-2-甲基-苯胺和2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，制备标题化合物。
中间体18：5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001171
步骤A：6-异丁基-4-甲基吡啶-3-胺。向200mL圆底烧瓶中加入6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(5.42g,29.0mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(520mg,0.631mmol)。将容器抽真空，然后用氮气回填。加入THF(20mL)，随后经由注射器加入异丁基溴化锌(II)(0.5M的在THF中的溶液，80mL,40mmol)，然后将反应混合物加热至60℃保持2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)处理，并用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，并将残余物通过FCC(SiO2,40-80％EtOAc/己烷类)纯化，得到作为棕色固体的标题化合物(3.646g,77％收率)。
步骤B：3-氨基-4-((6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧 酸甲酯。在N2气氛下向圆底烧瓶中加入6-异丁基-4-甲基吡啶-3-胺(53.5g,326mmol)、2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈(94.8g,358mmol)和二噁烷(1000mL)，随后加入双(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)(10.5g,19.5mmol)、Pd(OAc)2(2.92g,13.0mmol)和Cs2CO3(265g,814mmol)。将反应混合物在105℃搅拌3h。加入2-巯基乙酸甲酯(51.9g,489mmol)，并将反应物在105℃搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物悬浮于MeOH(400mL)中并在室温搅拌2h。将得到的沉淀物通过过滤分离并在真空下干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(75.3g,62％收率)。
步骤C：5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酸甲酯。向圆底烧瓶中加入3-氨基-4-((6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(30.0g,81mmol)、羰基二咪唑(CDI,39.4g,243mmol)、三乙胺(24.6g,243mmol)和1,4-二噁烷(300mL)。将反应物在100℃搅拌6h，然后冷却至50℃。将得到的沉淀物通过过滤进行收集，用MeOH冲洗并在真空下干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(27g,84％)。
步骤D：5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酸。向圆底烧瓶中加入5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸甲酯(68.0g,172mmol)、氢氧化锂(36.0g,858mmol)和5:2:2THF:MeOH:H2O的混合物(4L)。将反应混合物在80℃搅拌4.5h。将混合物浓缩至干燥并用H2O稀释。通过加入1M HCl将溶液酸化，并将得到的沉淀物过滤和在真空下干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(63g,96％收率)。MS(ESI):C22H15N3O4S的计算质量，417.08；m/z发现，418.0[M+H]+。
中间体19：5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001181
步骤A：3-苯基苯胺。向苯基硼酸(12.19g,100mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中依次加入Na2CO3(21.2g,200mmol)和3-溴苯胺(17.2g,100mmol)。向混悬液中加入Pd(OAc)2(562mg,2.50mmol)，并将反应物加热至回流直到黑色混悬液出现。将混悬液冷却至室温，用MeOH稀释，并将黑色沉淀物过滤除去。将滤液浓缩至干燥并将残余物溶解于水和DCM中。将有机相收集，经无水Na2CO3干燥，并浓缩至干燥，得到作为棕色油的标题化合物(18.37g,100.0％收率)。
步骤B：5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用3-苯基苯胺和2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，制备标题化合物。MS(ESI):C21H13N3O3S的计算质量，387.07；m/z发现，388.1[M+H]+
中间体20：4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001191
步骤A：2-苯基吡啶-4-胺。在密封容器中将4-氯吡啶-2-胺(64g,498mmol)、苯基硼酸(61g,500mmol)、Na2CO3(159g,1.5mol)、Pd(PPh3)4(6.4g)在H2O/EtOH/甲苯(500mL)中的混合物加热至90℃保持14h。将粗制的混合物冷却，过滤，并在减压下浓缩。纯化(FCC,SiO2,PE:EtOAc(100:1)得到标题化合物(64g,75％)。
步骤B：4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2- 羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用2-苯基吡啶-4-胺和2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，制备标题化合物。MS(ESI):C20H12N4O3S的计算质量，388.06；m/z发现，388.8[M+H]+。
中间体21：4-氧代-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001192
以与中间体20类似的方式，在步骤A中用4-溴吡啶-2-胺替代4-氯吡啶-2-胺，并用Pd(dppf)Cl2CH2Cl2替代Pd(PPh3)4，制备标题化合物。MS(ESI):C20H12N4O3S的计算质量，388.06；m/z发现，389.0[M+H]+。
中间体22：4-氧代-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001193
以与中间体20类似的方式，在步骤A中用5-溴吡啶-3-胺替代4-氯吡啶-2-胺，制备标题化合物。MS(ESI):C20H12N4O3S的计算质量，388.06；m/z发现，388.8[M+H]+。
中间体23：4-氧代-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001201
以与中间体20类似的方式，在步骤A中用6-氯嘧啶-4-胺替代4-氯吡啶-2-胺，并用Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2替代Pd(PPh3)4，制备标题化合物。MS(ESI):C19H11N5O3S的计算质量，389.06；m/z发现，390.2[M+H]+。
中间体24：5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3, 5,8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001202
步骤A：2-环丁氧基-4-甲基-5-硝基吡啶。向环丁醇(2g,28.8mmol)、Cs2CO3(12.5g,38.4mmol)在ACN(19.2mL)中的溶液中逐滴加入2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶(3g,19.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h。将H2O(300mL)和DCM(200mL)加入反应混合物中。将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的标题化合物(作为红色油)不经进一步纯化地使用。
步骤B：6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-胺。将粗制的2-环丁氧基-4-甲基-5-硝基吡啶(来自步骤A)溶解在5:1丙酮/水(96mL)和氯化铵(5g)中，并在冰浴中冷却。向反应混合物中一次性加入Zn(12.5g,192mmol)。将冷却的混合物在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌2.5h。向反应混合物中加入Mg2SO4(40g)和EtOAc(300mL)，并将反应混合物搅拌另外2-3h。将反应混合物穿过
Figure BDA0003021526230001212
过滤，并将得到的有机物在减压下浓缩，得到标题化合物(3g,经2步89％)。
步骤C：5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸甲酯。以与中间体1、步骤C类似的方式，使用6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-胺，并用Cs2CO3替代K3PO4，制备标题化合物。
步骤D：5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤D-F类似的方式，制备标题化合物。MS(ESI):C19H16N4O4S的计算质量，396.09；m/z发现，397.1[M+H]+。
中间体25：5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001211
步骤A：2-环戊氧基-4-甲基-5-硝基吡啶。以与中间体24、步骤A类似的方式，使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶和环戊烷醇，制备标题化合物。
步骤B：6-环戊氧基-4-甲基吡啶-3-胺。以与中间体16、步骤B类似的方式，使用2-环戊氧基-4-甲基-5-硝基吡啶，制备标题化合物。
步骤C：5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用6-环戊氧基-4-甲基吡啶-3-胺，制备标题化合物。MS(ESI):C20H18N4O4S的计算质量，410.10；m/z发现，411.0[M+H]+。
中间体26：4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001221
以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用5-溴-2-硝基吡啶和苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C20H12N4O4S的计算质量，404.06；m/z发现，404.7[M+H]+。
中间体27：5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001222
以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶或2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶和苯酚、和DMF或ACN，制备标题化合物。MS(ESI):C21H14N4O4S的计算质量，418.07；m/z发现，419[M+H]+。
中间体28：4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001223
以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用2-氯-5-硝基吡啶和苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C20H12N4O4S的计算质量，404.06；m/z发现，405.0[M+H]+。
中间体29：5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001231
以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶和苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C21H14N4O4S的计算质量，418.07；m/z发现，419.0[M+H]+。
中间体30：5-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3, 5,8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001232
以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶和丙烷-2-醇，制备标题化合物。MS(ESI):C18H16N4O4S的计算质量，384.09；m/z发现，385.0[M+H]+。
中间体31：5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001233
以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用3-甲基-4-硝基苯酚和2-碘丙烷，制备标题化合物。MS(ESI):C19H17N3O4S的计算质量，383.09；m/z发现，384.1[M+H]+。
中间体32：5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001241
以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用1-氟-4-硝基苯和6-甲基吡啶-3-醇，制备标题化合物。MS(ESI):C21H14N4O4S的计算质量，418.07；m/z发现，419.0[M+H]+。
中间体33：5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3, 5,8-三氮杂苊-2-羧酸。
Figure BDA0003021526230001242
以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶和2-甲基-1-丙醇，制备标题化合物。MS(ESI):C19H18N4O4S的计算质量，398.10；m/z发现，399.0[M+H]+。
中间体34：(E)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-烯酸。
Figure BDA0003021526230001243
步骤A:(E)-4-氨基丁-2-烯酸。在冰浴中向(E)-4-溴丁-2-烯酸(1.0g,6.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NH4OH水溶液(10mL)，并在室温搅拌6小时。将混合物浓缩至干燥，得到标题化合物(0.613g,100％收率)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤B：(E)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-烯酸。将(E)-4-氨基丁-2-烯酸(0.613g,6.06mmol)、(Boc)2O(1.587g,7.272mmol)、K2CO3(1.675g,12.12mmol)、THF(30mL)和水(15mL)的溶液在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层收集，浓缩至干燥，得到标题化合物(0.305g,25.0％收率)，将其不经进一步纯化地用于下一步。MS(ESI):C9H15NO4的计算质量，201.10；m/z发现，102[M-Boc+H]+。
中间体35：((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003021526230001251
步骤A：((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯。向二碳酸二叔丁酯(4.087mL,21.01mmol)和二异丙基乙胺(2.87mL,17.4mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入(1R,4R)-4-氨基环己烷醇(2.00g,17.4mmol)，并在室温搅拌4h。将反应物浓缩至干燥，并将残余物在减压下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(3.49g,87.0％收率)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B：((1S,4S)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。在氮气下在0℃向((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.49g,16.2mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2.50g,17.0mmol)和三苯基膦(6.38g,24.3mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.82g,24.3mmol)，并在室温搅拌过夜。将反应物浓缩至干燥，并将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(2.24g,40.1％收率)。MS(ESI):C19H24N2O4的计算质量，344.40；m/z发现，345.0[M+H]+。
步骤C：((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯。将((1S,4S)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.238g,6.498mmol)和水合肼(1.104mL,19.49mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。将混合物用1M NaOH稀释，并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干燥。将残余物用甲苯稀释并在减压下蒸馏2次，得到标题化合物(1.342g,96.00％收率)，将其不经进一步纯化地使用。MS(ESI):C11H22N2O2的计算质量，214.30；m/z发现，215.0[M+H]+。
中间体36：N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。
Figure BDA0003021526230001261
方法A：
步骤A：((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃在搅拌下向((1R,2S)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(15g,75mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入三乙胺(13.53mL,97.36mmol)，随后加入丙-2-烯酰氯(6.97mL,86.1mmol)。将冷却浴除去，并将混合物在室温搅拌60分钟。将反应物用1％HCl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机相合并和用NaHCO3水溶液和盐水连贯地洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩至干燥，并将残余物通过从DCM重结晶进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(14.5g,75.1％收率)。MS(ESI):C13H22N2O3的计算质量，254.32；m/z发现，155.1(minus Boc group)[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68-7.50(m,1H),6.47-6.31(m,1H),6.28-6.16(m,1H),6.12-5.96(m,1H),5.60-5.46(m,1H),4.13-3.98(m,1H),3.88-3.68(m,1H),1.87-1.58(m,3H),1.55-1.37(m,3H),1.32(s,9H)。
步骤B：N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,3.146mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入甲磺酸(1.208g,12.58mmol)，并在室温搅拌30分钟。将反应物浓缩至干燥，得到作为黄色油的标题化合物(485mg,100％收率)，将其不经进一步纯化地使用。
方法B：
步骤A：((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基甲酸叔丁酯。在冰浴中向((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,5.0mmol)和三乙胺(0.606g,5.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴加入丙烯酸酸酐(824mg,6.53mmol)，并在室温搅拌1h。将反应物用DCM稀释，接连地用HCl(1.0M)、饱和NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将有机相收集，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥，得到作为白色固体的标题化合物(1.1g,87％收率)，将其不经进一步纯化地用于下一反应。MS(ESI):C13H22N2O3的计算质量，254.32；m/z发现，255.0[M+H]+。
步骤B：N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。将((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.90mmol)在4M的HCl在MeOH中的溶液(2mL)中的溶液在室温搅拌60分钟。将反应物浓缩至干燥，得到标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。
中间体37：N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003021526230001271
步骤A：N-[(1R,3S)-3-(苄氧基羰基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯。向(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸(10.0g,43.6mmol)、苯基甲醇(9.04mL)和三乙胺(9mL)在甲苯(100mL)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(9.7mL)。将反应物温热至100℃并反应过夜。将混合物用饱和NaHCO3洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将有机相蒸发至干燥并通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(9.6g,66％收率)。
步骤B：N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯。将N-[(1R,3S)-3-(苄氧基羰基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(9.6g,29mmol)在乙醇(100mL)中的混合物使用Pd(OH)2(20％在碳上,2g)在室温(H2,30psi)氢化。将反应物搅拌过夜并将催化剂滤出，并将滤液蒸发至干燥，得到将粗制的标题化合物(5.4g,94％收率)。
中间体38：((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003021526230001272
在冰浴中向((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(411.5mg,1.92mmol)和三乙胺(291,2.88mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入丙烯酸酸酐(208.5mg,2.304mmol)，并在室温搅拌30分钟。将反应物用DCM稀释，接连地用HCl(1M)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相收集并浓缩至干燥。将残余物溶解在DCM(2mL)中并加入甲磺酸(369mg,3.84mmol)，并在室温搅拌5h。将反应物浓缩至干燥，得到标题化合物(611mg,189％收率)，将其不经进一步纯化地用于下一反应。
中间体39：N-((1S,4S)-4-氨基环己基)丙烯酰胺。
Figure BDA0003021526230001281
以与中间体36类似的方式，在步骤A中使用((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
中间体40：N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺。
Figure BDA0003021526230001282
步骤A：((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基甲酸叔丁酯。在冰浴中向((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,6.5mmol)和三乙胺(1.32g,13.1mmol)在DCM(15mL)中的溶液中逐滴加入丙烯酸酸酐(824mg,6.53mmol)，并在室温搅拌1h。将反应物用HCl(0.5M)、NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将有机相收集，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(1.3g,74％收率)，将其不经进一步纯化地用于下一反应。
步骤B：N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基甲酸叔丁酯(中间体38)在MeOH(2mL)中的溶液中加入HCl(1mL)，并在室温搅拌30min。将反应物浓缩至干燥，得到标题化合物(72mg)，将其不经进一步纯化地用于下一步。MS(ESI):C9H16N2O的计算质量，168.24；m/z发现，169.1[M+H]+。
中间体41：N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺。
Figure BDA0003021526230001291
以与中间体36类似的方式，在步骤A中使用((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
中间体42：2-((3-(4-氨基-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。
Figure BDA0003021526230001292
步骤A：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛。向3-羟基苯甲醛(24.4g,200mmol)在DCM(500mL)中的混合物中加入Et3N(30.3g,300mmol)和TBSCl(33.1g,220mmol)，并在室温搅拌3小时。将反应物在DCM和饱和NH4Cl水溶液之间分配。将有机层收集，浓缩，并通过快速柱色谱法(PE/EA)纯化，得到标题化合物(47.3g,100％收率)。
步骤B：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)甲醇。向冷却至0℃的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛(47.3g,200mmol)在MeOH(30mL)中的混合物中逐份加入NaBH4(3.78g,100mmol)。加入结束以后，将反应物在室温搅拌2小时。将挥发物在真空下除去。将水和EtOAc加入残余物中，将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩，得到作为黄色油的目标产物，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤C：2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苄基)氧基)苄腈。在室温向(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)甲醇(13.94g,60mmol)在THF(200mL)中的混合物中依次逐滴加入2-羟基苄腈(8.58g,72mmol)、Ph3P(18.88g,72mmol)和DIAD(14.56g,72mmol)，并将反应物搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液和EtOAc，将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，并通过快速柱色谱法(PE/EA)纯化，得到标题化合物(17.0g,83％收率)。
步骤D：2-((3-羟基苄基)氧基)苄腈。向2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苄基)氧基)苄腈(17.0g,50mmol)在THF(250mL)中的混合物中加入1M的TBAF溶液(60mL,60mmol)，并将反应物在室温搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl水溶液和EtOAc，将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(11.3g,100％收率)。
步骤E：2-((3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。将2-((3-羟基苄基)氧基)苄腈(11.3g,50mmol)、4-氟-2-甲基-1-硝基苯(7.8g,50mmol)、K2CO3(13.8g,100mmol)在200mL DMSO中的混合物在N2下在150℃搅拌4小时。将混合物浓缩并通过快速柱色谱法(PE/EA)纯化，得到标题化合物(15.1g,84％收率)。
步骤F：2-((3-(4-氨基-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。向2-((3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苄基)氧基)苄腈(15.1g,42mmol)在EtOH(420mL)和水(140mL)中的混合物中依次加入NH4Cl(11.2g,210mmol)、铁(9.38g,168mmol)，并将反应混合物回流搅拌4小时，然后冷却至室温，将混合物用DCM(500mL)和水(200mL)稀释，将有机层收集，浓缩，并通过快速柱色谱法(MeOH/水)纯化，得到标题化合物(13.9g,100％收率)。MS(ESI):C21H18N2O2的计算质量，330.14；m/z发现，331.1[M+H]+。
中间体43：5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸甲酯。
Figure BDA0003021526230001301
以与中间体1步骤C-E类似的方式，在步骤C中使用2-((3-(4-氨基-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈(中间体42)替代2-甲基-4-苯氧基苯胺，制备标题化合物。
中间体44：(E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酸。
Figure BDA0003021526230001311
在N2下向配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入氰基乙酸(1.70g,20mmol)、环丙烷甲醛(1.40g,20mmol)、乙酸铵(60mg,0.8mmol)和甲苯(20mL)，并在设定在110℃的沙浴中温热。将反应混合物冷却至室温，将固体过滤和干燥，得到作为浅黄色固体的标题化合物(2.02g,73％收率)。
中间体45：N-[(1S,3R)-3-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺。
Figure BDA0003021526230001312
向冷却(-20℃)的((1R,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(235.7mg,1.17mmol)和TEA(.245mL,1.76mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴加入丙烯酰氯(0.12mL,1.41mmol)。将反应混合物温热至室温，并在相同容器中加入2mL TFA。将反应混合物在减压下浓缩并加入2M NH3/MeOH(5mL)。将粗制的反应混合物溶解在DCM(5mL)中并穿过硅胶塞。将标题化合物不经进一步纯化地使用。
中间体46：N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺。
Figure BDA0003021526230001313
以与中间体36类似的方式，使用((1R,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(s,1H),6.27(dd,J＝17.1,1.6Hz,1H),6.11(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),5.61(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),5.25-4.96(m,1H),4.36-4.20(m,1H),3.95-3.72(m,1H),2.50-2.32(m,1H),2.13(s,1H),1.98-1.62(m,5H)。
实施例1：N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001321
步骤A：N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向圆底烧瓶中加入5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体,42mg,0.10mmol)、((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(中间体35,32mg,0.15mmol)、三乙胺(20mg,0.20mmol)、HATU(57mg,0.15mmol)和DMF(1mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。将中间体通过快速柱色谱法纯化。将中间体溶解在MeOH(15mL)中并加入饱和HCl水溶液(5mL)。将得到的混合物浓缩至干燥。将残余物在DCM和10％NH3水溶液之间分配。将有机层收集并浓缩至干燥，得到标题化合物(51.4mg,100％收率)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤B：N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。在0℃向N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(51.4mg,0.100mmol)和三乙胺(20mg,0.20mmol)在DCM(15mL)中的溶液中逐滴加入丙-2-烯酰氯(9.0mg,0.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌5min。将反应物在DCM和水之间分配，将有机层收集，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(25mg,42％收率)。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.66；m/z发现，568.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(br,1H),8.35-8.21(m,1H),8.18-7.85(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.36-7.27(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.37-6.25(m,1H),6.10-6.03(m,1H),5.98-5.84(m,1H),5.58-5.51(m,1H),3.85-3.76(m,2H),2.03(s,3H),1.76-1.55(m,8H)。
实施例2：N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001331
以与实施例1类似的方式，使用((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯和5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)，制备标题化合物。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.4Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.25-6.17(m,2H),6.07(d,J＝5.3Hz,1H),5.67-5.60(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.91-3.80(m,1H),2.22-2.08(m,5H),2.01-1.83(m,4H),1.51-1.43(m,1H),1.24-1.16(m,1H)。
实施例3：N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001332
步骤A：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-碳酰氯。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1,500mg,1.20mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中加入2-滴DMF并冷却至0℃。然后缓慢地加入草酰氯(760mg,6.0mmol)并将它在40℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，得到标题化合物(260mg)，将其不经纯化地用于下一步。
步骤B：N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(372.2mg,0.854mmol)、三甲胺(259mg,2.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入N-((1S,4S)-4-氨基环己基)丙烯酰胺(252mg,1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后在减压下浓缩。纯化(FCC,SiO2,(MeOH/水)，然后通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到标题化合物(74mg,15％)。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34-7.88(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.30-7.14(m,2H),7.12-7.08(m,2H),7.07-7.02(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.38-6.27(m,1H),6.10-6.01(m,1H),5.89-5.65(m,1H),5.56-5.49(m,1H),3.92-3.75(m,2H),2.02(s,3H),177-1.73(s,8H)。
实施例4：N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001341
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和(1R,2R)-2-氨基环戊烷醇，制备标题化合物。与BTK蛋白共结晶以后通过X-射线分析证实标题化合物的绝对立体化学构型。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.40-8.29(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.11-7.06(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.02-5.98(m,1H),5.86-5.79(m,1H),4.40(s,1H),4.13-3.98(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.15-2.03(m,4H),1.91-1.81(m,1H),1.77-1.66(m,2H),1.62-1.48(m,1H)。
实施例5：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001351
步骤A：((1S,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物，在下一步中完成HCl/MeOH去保护。
步骤B：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将((1S,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(644mg,1.05mmol)、浓HCl(3mL)和MeOH(20mL)的混合物在室温搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物在DCM和10％NH3水溶液之间分配。将有机层收集，干燥，并在减压下浓缩。纯化(用梯度MeOH/水(比率：0-100％)的反相洗脱)得到作为黄色固体的标题化合物(455mg,84％)。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):d 8.39-8.30(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.52-6.41(m,1H),6.04-5.96(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.13(s,3H),1.84-1.77(m,1H),1.71-1.63(m,3H),1.55-1.43(m,4H)。
实施例6：N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001352
以与实施例3、步骤B类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体8)和(1S,2R)-2-氨基环戊烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.17-4.09(m,1H),2.12(s,3H),2.05-1.87(m,3H),1.79-1.53(m,3H)。
实施例7：N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001361
步骤A：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例5、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(60mg,0.12mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中缓慢地加入甲醛(1mL)。将反应物搅拌10min，然后缓慢地加入NaBH4(OAc)3(64mg,0.30mmol)，并将混合物搅拌2h。将反应物通过加入NaOH(2mL)进行淬灭，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(12mg)。MS(ESI):C30H31N5O3S的计算质量，541.7；m/z发现，542.2[M+H]+。
实施例8：N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001371
步骤A：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-碳酰氯。向5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体,50mg,0.12mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入草酰氯(2mL)，并在60℃反应过夜。将反应混合物浓缩至干燥，得到作为棕色固体的标题化合物(60mg)。
步骤B：N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向(1S,2R)-2-氨基环戊烷醇(40mg,0.29mmol)和三乙胺(30mg,0.30mmol)在DCM(4mL)中的混合物中加入5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(50mg,0.12mmol)，并在室温反应20min。将反应物通过加入H2O(10mL)淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(18mg)。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.2[M+H]+。
实施例9：N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001372
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(1R,2R)-2-氨基环戊烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.18-4.07(m,2H),2.16-2.06(m,4H),2.03-1.94(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.64-1.54(m,2H)。
实施例10：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001381
以与实施例5、步骤A-B类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.2[M+H]+。
实施例11：N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001382
步骤A：N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例5、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺和乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),8.32-8.23(m,1H),8.18(br,1H),8.03-7.91(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.14-7.02(m,3H),6.98-6.89(m,1H),5.99-5.82(m,1H),4.22-3.97(m,2H),2.03(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.75(s,3H),1.68-1.58(m,2H),1.55-1.46(m,1H),1.42-1.33(m,1H)。
实施例12：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001391
以与实施例5、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。使用2MNaOH将得到的HCl盐转化成游离碱，得到标题化合物(44mg)。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.07(d,J＝3.8,1H),7.42-7.33(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.98-6.92(m,1H),5.84-5.77(m,1H),4.4-4.31(m,1H),3.46-3.35(m,1H),2.16-2.01(m,5H),1.94-1.80(m,2H),1.69-1.54(m,2H)。
实施例13：N-((1R,4R)-4-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001401
步骤A：((1R,4R)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。以与实施例5、步骤A-B类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1R,4R)-4-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤B类似的方式，使用((1R,4R)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯和丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(br,1H),8.34-8.23(m,1H),8.15-7.97(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.37-7.28(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.08(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.21-6.13(m,1H),6.08-6.02(m,1H),5.96-5.87(m,1H),5.57-5.51(m,1H),3.80-3.69(m,2H),2.03(s,3H),1.89-1.80(m,4H),1.50-1.39(m,2H),1.33-1.24(m,2H)。
实施例14：N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001402
以与实施例7、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例10)，制备标题化合物。MS(ESI):C30H31N5O3S的计算质量，541.7；m/z发现，542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ12.38-12.24(m,1H),9.70-9.58(m,1H),8.40-8.32(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.20-7.12(m,2H),7.11-7.07(m,2H),7.00-6.98(m,1H),6.97-6.93(m,1H),6.08-5.99(m,1H),4.94-4.84(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.99-2.74(m,6H),2.74-2.65(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.12-2.08(m,3H),2.06-2.01(m,1H),1.66-1.45(m,3H)。
实施例15：N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001411
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(1R,4R)-4-氨基环己烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N4O4S的计算质量，514.6；m/z发现，515.80[M+H]+。
实施例16：N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001412
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(1S,4S)-4-氨基环己烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N4O4S的计算质量，514.6；m/z发现，515.70[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34-10.21(m,1H),8.38-8.24(m,1H),8.16-7.89(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.16-7.11(m,2H),7.10-7.07(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.03-5.84(m,1H),4.43-4.36(m,1H),3.84-3.74(m,2H),2.07(s,3H),1.85-1.67(m,4H),1.56-1.44(m,4H)。
实施例17：N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001421
以与实施例7类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
MS(ESI):C29H29N5O3S的计算质量，527.6；m/z发现，528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21-8.13(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.28-7.18(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.09-7.06(m,2H),7.05-7.01(m,1H),6.99-6.91(m,1H),5.95-5.83(m,1H),4.58-4.44(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.41-2.32(m,6H),2.14-2.10(m,3H),2.07-1.97(m,3H),1.87-1.79(m,2H),1.75-1.65(m,1H)。
实施例18：N-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001422
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(1R,4R)-4-甲氧基环己胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N4O4S的计算质量，528.6；m/z发现，529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD):δ8.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.14-7.06(m,1H),7.06-7.00(m,2H),7.00-6.96(m,1H),6.94-6.84(m,1H),5.95(d,J＝5.3Hz,1H),3.83-3.68(m,1H),3.22(s,3H),3.12-3.05(m,1H),2.11-1.95(m,5H),1.91-1.80(m,2H),1.44-1.30(m,2H),1.21-1.15(m,2H)。
实施例19：N-((1S,4S)-4-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001431
步骤A：N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1S,4S)-4-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基- 4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向(E)-2-氰基-3-环丙基丙-2-烯酸(27mg,0.20mmol)、HATU(114mg,0.300mmol)和三乙胺(40mg,0.40mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(也是实施例25,103mg,0.200mmol)，并在室温搅拌4小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(43mg,33％收率)。MS(ESI):C35H32N6O4S的计算质量，632.7；m/z发现，633.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(br,1H),8.40-8.24(m,1H),7.94-7.78(m,1H),7.76-7.61(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.39-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.13-7.03(m,3H),6.99-6.88(m,2H),6.04-5.86(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.79-3.72(m,1H),2.04(s,3H),1.85-1.50(m,9H),1.20-1.08(m,2H),0.99-0.81(m,2H)。
实施例20：N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001441
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(1S,2S)-2-氨基环戊烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.17-4.07(m,2H),2.19-2.09(m,4H),2.03-1.95(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.64-1.55(m,2H)。
实施例21：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(甲基氨基)环戊基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001442
步骤A：N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例5、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(248mg,0.463mmol)、低聚甲醛(2g)、4A分子筛(4g)在DCM(75mL)中的溶液在N2下在室温搅拌16h。将混合物过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物(19mg,8％收率)。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.7[M+H]+。
实施例22：N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001451
以与实施例5、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD):δ8.05-7.98(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.12-7.05(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.89-6.84(m,1H),5.70-5.65(m,1H),4.04-3.86(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.99-1.96(m,3H),1.74-1.62(m,3H),1.56-1.47(m,1H)。
实施例23：N-((1S,4S)-4-氰基酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001452
向N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例25,103mg,0.200mmol)和三乙胺(40mg,0.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入BrCN(21mg,0.20mmol)，并在室温搅拌2h。将混合物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(30mg,28％收率)。MS(ESI):C29H26N6O3S的计算质量，538.6；m/z发现，539.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.22(br,1H),8.37-8.21(m,1H),8.15-7.89(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.29(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.13-7.09(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.80-6.70(m,1H),6.04-5.83(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.37-3.35(m,1H),2.04(s,3H),1.75-1.57(m,8H)。
实施例24：N-((1R,3S)-3-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001461
步骤A：N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(1S,3R)-环己烷-1,3-二胺，制备标题化合物。
步骤B：N-((1R,3S)-3-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例7、步骤B类似的方式，制备标题化合物。MS(ESI):C30H31N5O3S的计算质量，541.7；m/z发现，542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.11-7.06(m,2H),7.05-7.02(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.91(d,J＝5.6Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.37(s,6H),2.24-2.18(m,1H),2.11(s,3H),2.02-1.97(m,1H),1.95-1.86(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.35-1.30(m,2H)。
实施例25：N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001471
标题化合物是实施例19，来自步骤A的产物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.3[M+H]+。
实施例26：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺基环戊基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001472
以与实施例11、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例11，来自步骤A的产物)和丙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),8.39-8.03(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.37-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),6.98-6.91(m,1H),5.98-5.80(m,1H),4.16-4.02(m,2H),2.05-1.98(m,5H),1.97-1.89(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.42-1.34(m,1H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例27：N-((1RS,2RS)-2-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001481
以与实施例3类似的方式，在步骤B中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体8)和(1RS,2RS)-2-氨基环己烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N4O4S的计算质量，514.6；m/z发现，515.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.31(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.06-3.90(m,2H),2.13(s,3H),1.87-1.76(m,3H),1.67-1.59(m,3H),1.50-1.38(m,2H)。
实施例28：N-环戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001482
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和环戊胺，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O3S的计算质量，484.6；m/z发现，485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.6Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.02-6.92(m,1H),6.06(d,J＝5.5Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),2.12(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.67-1.56(m,4H)。
实施例29：N-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001491
以与实施例7、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例22)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H29N5O3S的计算质量，527.6；m/z发现，528.0[M+H]+。
实施例30：N-((1r,3s,5R,7S)-3-羟基金刚烷-1-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001492
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(1s,3r,5R,7S)-3-氨基金刚烷-1-醇，制备标题化合物。MS(ESI):C32H30N4O4S的计算质量，566.7；m/z发现，567.0[M+H]+。
实施例31：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001493
步骤A：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-(2-氧代环己基)-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-(2-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例36,800mg,1.55mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(988mg,2.33mmol)，并在室温反应4h，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(500mg)。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-(2-氧代环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(500mg,0.98mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲胺(5mL)和NaBH(OAc)3(500mg,0.98mmol)，并在室温反应4h。将反应物通过加入H2O(20mL)淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(200mg)。MS(ESI):C29H29N5O3S的计算质量，527.6；m/z发现，528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.38(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.12-6.05(m,1H),4.72-4.02(m,1H),3.38-3.01(m,1H),2.77-2.64(m,3H),2.29-2.15(m,1H),2.15-2.05(m,3H),2.04-1.73(m,4H),1.65-1.38(m,3H)。
实施例32：N-((1S,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001501
以与实施例7、步骤B类似的方式，使用N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例41)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H29N5O3S的计算质量，527.6；m/z发现，528.1[M+H]+。
实施例33：N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001511
以与实施例11、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.55-9.38(m,1H),8.37-8.27(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.19-7.13(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.01-6.89(m,3H),6.18-6.04(m,1H),6.01-5.93(m,1H),4.20-4.07(m,2H),2.12-2.09(m,3H),2.07(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.88-1.75(m,3H),1.65-1.56(m,4H)。
实施例34：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环戊基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001512
以与实施例11、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用丙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(d,J＝5.0,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.04(d,J＝5.3,1H),4.44-4.30(m,2H),2.25-2.17(m,2H),2.11(s,3H),2.08-1.97(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.78-1.60(m,3H),1.08(t,J＝7.6,3H)。
实施例35：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环己基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001521
向N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例10,150mg,0.29mmol)在DCM中的溶液中加入三乙胺，然后逐滴加入丙酸丙酰酯(38mg,0.29mmol)在DCM中的溶液，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(55mg)。MS(ESI):C31H31N5O4S的计算质量，569.7；m/z发现，570.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.72-9.60(m,1H),8.45-8.30(m,1H),7.41-7.37(m,3H),7.23-7.14(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.52-6.31(m,1H),6.26-6.06(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.16-4.08(m,1H),2.43-2.25(m,2H),2.16-2.05(m,3H),1.97-1.89(m,1H),1.78-1.68(m,3H),1.62-1.41(m,4H),1.21-1.13(m,3H)。
实施例36：N-((1RS,2RS)-2-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001531
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(1RS,2RS)-2-氨基环己烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N4O4S的计算质量，514.6；m/z发现，515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35-8.26(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.08-7.04(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.09-6.02(m,1H),3.85-3.74(m,1H),3.56-3.43(m,1H),2.11(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.82-1.66(m,2H),1.39-1.27(m,4H)。
实施例37：N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001532
以与实施例11、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝5.6,1H),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.08-6.03(m,1H),4.44-4.28(m,2H),2.14-2.09(m,3H),2.09-1.97(m,2H),1.95-1.92(m,3H),1.92-1.81(m,1H),1.77-1.59(m,3H)。
实施例38：N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001541
步骤A：((1R,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。将5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体8,980mg,2.25mmol)、N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.7mmol)和三乙胺(227mg,2.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温反应2h，然后用H2O(10mL)淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(1.3g,94％收率)。
步骤B：N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向((1R,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,2.1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入浓HCl(2mL)，并在室温搅拌20min。将反应物通过加入H2O(10mL)淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(800mg,74％收率)。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.16-8.12(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.27-7.12(m,2H),7.09-7.01(m,3H),7.00-6.92(m,1H),5.91-5.85(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.11-2.96(m,1H),2.13-2.01(m,5H),1.85-1.77(m,2H),1.55-1.35(m,4H)。
实施例39：N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001551
以与实施例3、步骤A-B类似的方式，在步骤B中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯和(1R,2S)-2-氨基环戊烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.10-6.03(m,1H),4.26-4.11(m,2H),2.12(s,3H),2.05-1.87(m,3H),1.79-1.60(m,3H)。
实施例40：N-((1S,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001552
以与实施例11、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.20-8.05(m,1H),8.03-7.90(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.07-7.02(m,1H),6.98-6.90(m,1H),5.93(d,J＝5.1Hz,1H),4.21-3.98(m,2H),2.03(s,3H),1.99-1.89(m,2H),1.75(s,3H),1.71-1.60(m,2H),1.59-1.45(m,1H),1.4-1.34(m,1H)。
实施例41：N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001561
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.1[M+H]+。
实施例42：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2R)-2-丙酰胺基环己基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001562
步骤A：N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例5、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2R)-2-丙酰胺基环己基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(120mg,0.22mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入丙酸酐(34mg,0.26mmol)和DMAP(2.7mg,0.022mmol)。将反应物在室温搅拌30min，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(81mg,64％收率)。MS(ESI):C31H31N5O4S的计算质量，569.7；m/z发现，570.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.98(d,J＝11.8Hz,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),7.80-7.64(m,1H),7.57-7.47(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.24-7.14(m,1H),7.14-7.03(m,3H),7.02-6.88(m,1H),5.97(d,J＝5.4Hz,1H),4.20-4.05(m,1H),4.04-3.92(m,1H),2.26-2.12(m,2H),2.05(s,3H),1.72-1.60(m,4H),1.58-1.47(m,2H),1.42-1.28(m,2H),1.03-0.92(m,3H)。
实施例43：N-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001571
向N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例38,100mg,0.2mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入甲醛(1mL)和NaBH(OAc)3(200mg,0.94mmol)，并在室温反应过夜。将反应物通过加入H2O(10mL)淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(41mg,39％收率)。MS(ESI):C30H31N5O3S的计算质量，541.7；m/z发现，542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31-8.27(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.09-6.02(m,1H),4.33-4.17(m,1H),3.44-3.31(m,1H),2.82(s,3H),2.81(s,3H),2.21-2.11(m,1H),2.10-2.06(m,3H),2.05-2.00(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.71-1.51(m,2H),1.49-1.36(m,2H)。
实施例44：N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001581
以与实施例11、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和叔丁基，并在步骤B中使用乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.98(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),7.49-7.32(m,3H),7.23-7.14(m,1H),7.14-7.05(m,3H),7.02-6.88(m,1H),5.97(d,J＝5.5Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),4.04-3.90(m,1H),2.05(s,3H),1.89(s,3H),1.74-1.59(m,4H),1.58-1.46(m,2H),1.42-1.30(m,2H)。
实施例45：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2S)-2-丙酰胺基环戊基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001582
步骤A：N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例5、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2S)-2-丙酰胺基环戊基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例42、步骤B类似的方式，制备标题化合物。向N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(100mg,0.2mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入丙酸酐(31mg,0.24mmol)，随后加入DMAP。将反应物在室温搅拌30min，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(68mg,61％收率)。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.19(s,1H),8.28(d,J＝5.3Hz,1H),8.20-8.04(m,1H),7.95-7.80(m,1H),7.52-7.25(m,3H),7.25-7.01(m,4H),6.99-6.85(m,1H),5.93(d,J＝5.1Hz,1H),4.30-3.95(m,2H),2.14-1.79(m,7H),1.70-1.58(m,2H),1.57-1.33(m,2H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例46：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(甲基氨基)环戊基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001591
步骤A：N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例5、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。在N2气氛下向烘干的配有回流冷凝器的圆底烧瓶中加入在无水DCM(50mL)中的N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(300mg,0.60mmol)、低聚甲醛(200mg,2.2mmol)和活化的4A分子筛，并将反应物回流16小时。将反应混合物过滤，用DCM洗涤，将有机相合并，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(20mg,6.3％收率)。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.44(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.02-6.92(m,1H),6.13-6.01(m,1H),4.42-4.30(m,1H),3.56-3.38(m,1H),2.87-2.74(m,3H),2.31-2.15(m,2H),2.13-2.07(m,3H),1.97-1.70(m,4H)。
实施例47：N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001601
以与实施例3、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.99-6.91(m,1H),6.05(d,J＝5.5Hz,1H),3.85-3.71(m,2H),2.14-2.08(m,3H),2.07-1.98(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.86(s,3H),1.83-1.72(m,2H),1.48-1.28(m,4H)。
实施例48：N-((1S,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001611
步骤A：N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例3、步骤B类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体20)和N-[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物；随后用HCl/MeOH去保护。
步骤B：N-((1S,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(150mg,0.27mmol)和甲醛(0.5mL)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(174mg,0.819mmol)，并在室温搅拌16h，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(40mg,26％收率)。MS(ESI):C30H31N5O3S的计算质量，541.7；m/z发现，542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD):δ8.26-8.20(m,1H),8.18(s,1H),7.49-7.35(m,2H),7.31-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.01(m,3H),6.97-6.90(m,1H),5.92-5.83(m,1H),4.71-4.57(m,1H),2.85-2.68(m,1H),2.61(s,3H),2.57(s,3H),2.07-2.03(m,3H),1.90-1.77(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.64-1.38(m,4H),1.35-1.25(m,1H)。
实施例49：N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001612
标题化合物是实施例48，来自步骤A的产物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.1[M+H]+。
实施例50：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(甲基氨基)环己基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001621
步骤A：N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。标题化合物是实施例48，来自步骤A的产物。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(亚甲基氨基)环己基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。在氩气氛下向烘干的配有回流冷凝器的圆底烧瓶中加入N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(100mg,0.20mmol)、低聚甲醛(53mg,0.59mmol)、活化的4A分子筛(100mg)和无水DCM(30mL)，并回流16小时。将反应混合物过滤并将残余物用DCM洗涤。将有机相合并和浓缩至干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(100mg,100％收率)。
步骤C：(1R,2S)-N-甲基-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)-N-亚甲基环己烷铵(aminium)。将5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(亚甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(410mg,0.78mmol)和Pd/C(10％在碳上,200mg)在MeOH/EtOAc(1/3,30mL)中的溶液在H2下回流72h，然后冷却至室温，过滤，并浓缩至干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(280mg,66％收率)。
步骤D：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(甲基氨基)环己基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将(1R,2S)-N-甲基-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)-N-亚甲基环己烷铵(aminium)(280mg,0.52mmol)在6.0M HCl/MeOH(15mL)中的溶液回流加热过夜，然后浓缩至干燥并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(162mg,59.3％收率)。MS(ESI):C29H29N5O3S的计算质量，527.6；m/z发现，528.1[M+H]+。
实施例51：N-((1S,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001631
步骤A：N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.58；m/z发现，500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.97-6.93(m,1H),5.81(d,J＝5.6Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),3.50-3.38(m,1H),2.13-2.01(m,5H),1.92-1.80(m,2H),1.68-1.58(m,2H)。
步骤B：N-((1S,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(150mg,0.30mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲醛(98mg,3.3mmol)，并在室温搅拌10min，然后加入NaBH(OAc)3(318mg,1.50mmol)，并在室温搅拌过夜。用2M NaOH水溶液将pH调至pH>7。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物通过快速柱色谱法和制备型TLC纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(56mg,35％收率)。MS(ESI):C29H29N5O3S的计算质量，527.6；m/z发现，528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(d,J＝5.4Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),7.29-7.19(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.11-7.01(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.04-5.95(m,1H),4.54-4.43(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.53-2.33(m,6H),2.15-1.99(m,5H),1.96-1.82(m,2H),1.80-1.66(m,2H)。
实施例52：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺基环己基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001641
步骤A：((1R,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。将5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体8,980mg,2.25mmol)、N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.7mmol)和三乙胺(227mg,2.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温反应2h。将反应物用H2O(10mL)淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(1.3g,94％收率)。MS(ESI):C33H35N5O5S的计算质量，613.73；m/z发现，614.1[M+H]+。
步骤B：N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向((1R,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,2.1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入浓HCl(2mL)，并在室温反应20min。将反应物用H2O(10mL)淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(800mg,73.5％收率)。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.61；m/z发现，514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.16-8.12(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.27-7.12(m,2H),7.09-7.01(m,3H),7.00-6.92(m,1H),5.91-5.85(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.11-2.96(m,1H),2.13-2.01(m,5H),1.85-1.77(m,2H),1.55-1.35(m,4H)。
步骤C：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺基环己基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(150mg,0.29mmol)和三乙胺(50mg,0.50mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入丙酸丙酰酯(38mg,0.29mmol)，并在室温反应20min。将反应物用H2O(10mL)淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(108mg,65.0％收率)。MS(ESI):C31H31N5O4S的计算质量，569.7；m/z发现，570.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.20-7.11(m,1H),7.11-7.01(m,3H),7.00-6.90(m,1H),6.05(d,J＝5.5Hz,1H),3.87-3.74(m,2H),2.18-2.07(m,5H),2.06-1.99(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.82-1.73(m,2H),1.50-1.29(m,4H),1.06-0.96(m,3H)。
实施例53：N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001651
标题化合物是来自实施例51步骤A的产物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.97-6.93(m,1H),5.81(d,J＝5.6Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),3.50-3.38(m,1H),2.13-2.01(m,5H),1.92-1.80(m,2H),1.68-1.58(m,2H)。
实施例54：N-((1S,2S)-2-甲酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001661
步骤A：N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2S)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.61；m/z发现，514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37-8.28(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.11-6.02(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.16-3.03(m,1H),2.17-2.12(m,1H),2.11-2.04(m,3H),2.02-1.95(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.64-1.47(m,2H),1.46-1.35(m,2H)。
步骤B：N-((1S,2S)-2-甲酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例58,130mg,0.25mmol)和DMAP(10mg,0.082mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入丙酸丙酰酯(33mg,0.25mmol)，并在室温搅拌1h，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(63mg,46％收率)和5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2S)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例60)。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),8.42-8.26(m,1H),8.14-7.87(m,3H),7.52-7.33(m,3H),7.25-7.16(m,1H),7.17-7.05(m,3H),7.04-6.92(m,1H),6.05-5.89(m,1H),3.94-3.66(m,2H),2.07(s,3H),1.92-1.79(m,2H),1.76-1.63(m,2H),1.56-1.40(m,1H),1.31-1.21(m,3H)。
实施例55：N-((1S,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001671
以与实施例11、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,2S)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),8.40-8.20(m,1H),8.05-7.78(m,2H),7.48-7.31(m,3H),7.27-7.05(m,4H),7.04-6.91(m,1H),6.04-5.85(m,1H),3.75-3.65(m,2H),2.06(s,3H),1.90-1.79(m,2H),1.76(s,3H),1.72-1.63(m,2H),1.48-1.40(m,1H),1.31-1.23(m,3H)。
实施例56：N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001672
步骤A：N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤B类似的方式，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.38-8.23(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.28-6.17(m,2H),6.09-6.00(m,1H),5.67-5.54(m,1H),4.31-4.18(m,2H),2.23-2.07(m,5H),1.88-1.76(m,2H),1.72-1.55(m,2H)。
实施例57：N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001681
以与实施例11、步骤B类似的方式，使用N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例51，来自步骤A的产物)和乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.33-7.24(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.02-6.92(m,1H),6.04(d,J＝5.3Hz,1H),4.45-4.30(m,2H),2.11(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.94(s,3H),1.90-1.84(m,1H),1.78-1.56(m,3H)。
实施例58：N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001691
标题化合物是来自实施例54步骤A的产物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37-8.28(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.11-6.02(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.16-3.03(m,1H),2.17-2.12(m,1H),2.11-2.04(m,3H),2.02-1.95(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.64-1.47(m,2H),1.46-1.35(m,2H)。
实施例59：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2R)-2-丙酰胺基环戊基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001692
以与实施例11、步骤B类似的方式，使用N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例51，来自步骤A的产物)和丙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,cd3od)d 8.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.33-7.24(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.05(d,J＝5.4Hz,1H),4.43-4.30(m,2H),2.24-2.17(m,2H),2.11(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.76-1.58(m,3H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例60：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2S)-2-丙酰胺基环己基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001701
向N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例58,130mg,0.25mmol)和DMAP(10mg,0.082mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入丙酸丙酰酯(33mg,0.25mmol)，并在室温搅拌1h，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(36mg 25％收率)和N-((1S,2S)-2-甲酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例54)。MS(ESI):C31H31N5O4S的计算质量，569.7；m/z发现，570.2[M+H]+。
实施例61：N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001702
以与实施例1、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和(1R,2R)-2-氨基环戊烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33-8.25(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.06-6.00(m,1H),4.19-4.06(m,2H),2.18-2.13(m,1H),2.11(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.67-1.55(m,2H)。
实施例62：N-((1S,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001711
向N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例58,63mg,0.12mmol)和甲醛(0.3mL)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(78mg,0.37mmol)，并在室温搅拌1h，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(45mg,63％收率)。MS(ESI):C30H31N5O3S的计算质量，541.7；m/z发现，542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(s,1H),8.40-8.24(m,1H),7.46-7.34(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.13-6.01(m,1H),4.31-4.17(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.89-2.76(m,6H),2.20-2.12(m,1H),2.12-2.06(m,3H),2.06-2.00(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.66-1.53(m,2H),1.49-1.36(m,2H)。
实施例63：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(4-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001712
步骤A：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例15,150mg,0.30mmol)和(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-异苯并呋喃-1-基)乙酸酯(250mg,0.60mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温搅拌16小时。向混合物中加入水和DCM并过滤。将有机层收集，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(138mg,90.0％收率)。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(4-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(154mg,0.301mmol)和甲胺的MeOH溶液(0.5mL)在DCM(5mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(200mg,0.94mmol)并在室温搅拌16小时。向混合物中加入1M的NH3水溶液和DCM。将有机层收集，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(36mg,22％收率)。MS(ESI):C29H29N5O3S的计算质量，527.6；m/z发现，528.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD和DMSO-d6的混合物):δ8.09-8.03(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.16-7.08(m,2H),7.07-7.01(m,2H),7.00-6.96(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.75-5.67(m,1H),3.74-3.66(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.45(s,3H),2.04-1.94(m,7H),1.43-1.24(m,4H)。
实施例64：N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001721
向N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例25,150mg,0.30mmol)和三乙胺(340mg,0.90mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(30mg,0.30mmol)并在室温搅拌2小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(103mg,62.0％收率)。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，553.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(br,1H),8.37-8.24(m,1H),7.96-7.82(m,1H),7.69-7.58(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.15-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.02-5.89(m,1H),3.87-3.72(m,1H),3.72-3.60(m,1H),2.05(s,3H),1.81(s,3H),1.76-1.65(m,4H),1.64-1.48(m,4H)。
实施例65：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺基环己基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001731
向N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例25,154mg,0.300mmol)和三乙胺(342mg,0.900mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入丙酸丙酰酯(28mg,0.21mmol)，并在室温搅拌2小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(76mg,44％收率)。MS(ESI):C31H31N5O4S的计算质量，569.7；m/z发现，570.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD和DMSO-d6的混合物):δ8.33-8.20(m,1H),7.59-7.46(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.09-6.98(m,3H),6.95-6.89(m,1H),6.02-5.85(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.74-3.70(m,1H),2.12-2.06(m,2H),2.03(s,3H),1.71-1.50(m,8H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例66：N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001732
向N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例25,150mg,0.30mmol)、甲醛(37％在水中)在DCM中的溶液中加入NaBH(OAc)3，并在室温搅拌16小时。向混合物中加入1M的NH3水溶液和DCM。将有机层收集，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(100mg,61％收率)。MS(ESI):C30H31N5O3S的计算质量，541.7；m/z发现，542.3[M+H]+。
实施例67：N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001741
步骤A：N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(28.5mg,0.0570mmol)和三乙胺(65mg,0.17mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(5.8mg,0.57mmol)并在室温搅拌15分钟。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(25mg,81％收率)。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(br,1H),8.35-7.99(m,2H),7.98-7.93(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.38-7.27(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.07-7.05(m,1H),6.97-6.93(m,1H),5.98-5.80(m,1H),4.17-4.01(m,2H),2.04(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.77(s,3H),1.69-1.61(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.44-1.36(m,1H)。
实施例68：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001751
步骤A：N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤B类似的方式，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21-10.10(m,1H),8.34-8.28(m,1H),8.27-8.11(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.13-7.08(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.26-6.16(m,1H),6.12-6.04(m,1H),6.00-5.89(m,1H),5.59-5.52(m,1H),4.26-4.15(m,1H),4.08-3.99(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.05(s,3H),1.95-1.85(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.64-1.47(m,2H)。
实施例69：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺基环戊基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001752
向N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例68，来自步骤A的产物,150mg,0.30mmol)和三乙胺(91mg,0.90mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入丙酸丙酰酯(39mg,0.30mmol)，并在室温搅拌2小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(140mg,83％收率)。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.14(br,1H),8.34-8.16(m,2H),7.84-7.77(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.13-7.08(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.98-5.86(m,1H),4.24-4.12(m,1H),4.01-3.90(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.09-2.01(m,5H),1.94-1.78(m,2H),1.74-1.63(m,1H),1.61-1.42(m,2H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例70：N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001761
向N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例68，来自步骤A的产物,150mg,0.30mmol)和三乙胺(91mg,0.90mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(30mg,0.29mmol)，并在室温搅拌2小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(130mg,32％收率)。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H),8.34-8.28(m,1H),8.22-8.12(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.14-7.09(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.99-6.94(m,1H),5.99-5.92(m,1H),4.25-4.13(m,1H),4.00-3.88(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.05(s,3H),1.92-1.81(m,2H),1.79(s,3H),1.72-1.64(m,1H),1.59-1.43(m,2H)。
实施例71：N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯 氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001771
向N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例68，来自步骤A的产物,150mg,0.30mmol)、HATU(137mg,0.360mmol)和三乙胺(91mg,0.90mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入2-(二甲基氨基)乙酸(37mg,0.36mmol)，并在室温搅拌4小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(70mg,39％收率)。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD和DMSO-d6):δ8.28-8.21(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.07-7.02(m,2H),7.02-6.99(m,1H),6.93-6.88(m,1H),5.97-5.89(m,1H),4.24-4.20(m,1H),4.06-4.02(m,1H),2.89-2.84(m,2H),2.30-2.24(m,1H),2.20(s,6H),2.02(s,3H),1.89-1.79(m,2H),1.76-1.68(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.57-1.50(m,1H)。
实施例72：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基) 环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001772
步骤A：甲基(2-(((1S,3R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H- 1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。向N-Boc-N-甲基甘氨酸(0.14g,0.74mmol)、HATU(0.274g,0.720mmol)和三乙胺(0.182g,1.80mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例68，来自步骤A的产物,0.30g,0.60mmol)并在室温搅拌1小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(362mg,90.0％收率)。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将甲基(2-(((1S,3R)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(362mg,0.540mmol)、浓HCl(1.0mL)和MeOH(5mL)的溶液在室温搅拌5min，然后浓缩至干燥。将残余物在1M的NH4OH水溶液和DCM之间分配。将有机层收集并浓缩至干燥，得到标题化合物(267mg,82％收率)。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD/DMSO-d6):δ8.21-8.14(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.06-7.01(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.92-6.88(m,1H),5.87-5.81(m,1H),4.24-4.20(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.38-3.27(m,2H),2.35(s,3H),2.29-2.21(m,1H),2.02(s,3H),1.96-1.83(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.59-1.51(m,1H)。
实施例73：N-((1S,3R)-3-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001781
向N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例68，来自步骤A的产物,150mg,0.30mmol)和甲醛(37％在水中，1.0mL)在DCM(10mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(318mg,1.50mmol)，并在室温搅拌6小时。向混合物中加入1M的NH3水溶液和DCM。将有机层收集，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(109mg,67.0％收率)。MS(ESI):C29H29N5O3S的计算质量，527.6；m/z发现，528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/CD3OD):δ8.23-8.17(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.15-7.08(m,1H),7.07-6.98(m,2H),7.00(d,J＝2.5Hz,1H),6.93-6.88(m,1H),5.91-5.85(m,1H),4.25-4.22(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.26(s,6H),2.21-2.13(m,1H),2.02(s,3H),1.93-1.77(m,2H),1.70-1.59(m,2H),1.56-1.48(m,1H)。
实施例74：N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001791
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(1R,3S)-3-氨基环戊烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),8.35-8.25(m,1H),8.11-7.97(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.04(m,3H),6.99-6.92(m,1H),5.98-5.91(m,1H),4.75-4.67(m,1H),4.24-4.14(m,1H),4.13-4.05(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.04(s,3H),1.89-1.81(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。
实施例75：N-((1S,3R)-3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001792
步骤A：(2-(((1R,3S)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。将N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例68，来自步骤A的产物,0.15g,0.30mmol)、N-Boc-甘氨酸(0.037g,0.21mmol)、HATU(0.137g,0.360mmol)和三乙胺(0.091g,0.91mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(177mg,90.0％收率)。
步骤B：N-((1S,3R)-3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将(2-(((1R,3S)-3-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(177mg,0.270mmol)在浓HCl(1mL)和MeOH(5mL)中的溶液浓缩至干燥。将残余物在1M的NH4OH水溶液和DCM之间分配。将有机层收集并通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(130mg,85％收率)。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD和DMSO-d6):δ8.24-8.16(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.92-5.83(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.47-3.34(m,2H),2.33-2.20(m,1H),2.02(s,3H),1.95-1.85(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.59-1.50(m,1H)。
实施例76：N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001801
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD和DMSO-d6):δ8.06-8.03(m,1H),7.37-7.32(m,2H),7.15-7.07(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.90-6.86(m,1H),5.73-5.69(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.52-3.42(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.00(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.62-1.53(m,1H)。
实施例77：N-((1S,4S)-4-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)环己基)-5-(2- 甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001811
步骤A：((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H- 1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁 酯。向(E)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-烯酸(中间体34,150mg,0.75mmol)、HATU(190mg,0.50mmol)和三乙胺(101mg,1.00mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例25,154mg,0.300mmol)，并在室温搅拌4小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(30mg,14％收率)。
步骤B：N-((1S,4S)-4-((E)-4-氨基丁-2-烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧 基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(56mg,0.080mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(0.2mL)。将混合物浓缩至干燥并通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(48mg,99％收率)。
步骤C：N-((1S,4S)-4-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1S,4S)-4-((E)-4-氨基丁-2-烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(32mg,0.054mmol)和甲醛(37％在水中，1.0mL)在DCM(10mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(200mg,0.94mmol)，并在室温搅拌16小时。向混合物中加入1M的NH4OH水溶液和DCM。将有机层收集，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(15mg,43％收率)。MS(ESI):C34H36N6O4S的计算质量，624.8；m/z发现，625.3[M+H]+。
实施例78：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(甲基氨基)丁-2- 烯酰胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001821
步骤A：甲基((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲 酸叔丁酯。将N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例25,100mg,0.20mmol)、(E)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-烯酸(中间体34,43mg,0.20mmol)、HATU(114mg,0.300mmol)和三乙胺(40mg,0.40mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(71mg,50％收率)。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(甲基氨基)丁-2-烯酰 胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向甲基((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(71mg,0.10mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(0.5mL)。将混合物浓缩至干燥并将残余物在DCM和10％NH4OH水溶液之间分配。将有机层收集，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(22mg,35％收率)。MS(ESI):C33H34N6O4S的计算质量，610.7；m/z发现，611.3[M+H]+。
实施例79：N-((1S,4S)-4-((E)-4-氨基丁-2-烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯 氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001831
标题化合物是来自实施例77、步骤B的产物。MS(ESI):C32H32N6O4S的计算质量，596.7；m/z发现，597.3[M+H]+。
实施例80：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S)-3-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001832
步骤A：(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-(3-氧代环戊基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例74,250mg,0.50mmol)和戴斯-马丁过碘烷(424mg,1.00mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将水和DCM加入混合物中，然后将它过滤。将有机层收集，浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(249mg,100％收率)。
步骤B：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S)-3-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-(3-氧代环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(249mg,0.499mmol)和甲胺的甲醇溶液(1.0mL)在DCM(8mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(318mg,1.50mmol)，并在室温搅拌6小时。将混合物在DCM和水之间分配。将有机层收集，浓缩至干燥并通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(20mg,8％收率)。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD和DMSO-d6):δ8.09-8.03(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.05-7.01(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.90-6.86(m,1H),5.76-5.69(m,1H),4.42-4.34(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.43(s,3H),2.14-2.04(m,2H),2.00(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.54-1.46(m,1H)。
实施例81：N-环戊基-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001841
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)对N-环戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例28；794mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*S阻转异构体；67mg)。MS(ESI):C27H24N4O3S的计算质量，484.6；m/z发现，484.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.47-7.33(m,2H),7.23-6.88(m,6H),6.01(d,J＝5.4Hz,1H),5.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,1H),2.18-2.02(m,5H),1.81-1.59(m,4H),1.51(ddq,J＝13.5,8.6,6.7Hz,2H)。
实施例82：N-环戊基-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001842
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,30％MeOH)对N-环戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例28；794mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*R阻转异构体；67mg)。MS(ESI):C27H24N4O3S的计算质量，484.6；m/z发现，484.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.25-6.91(m,6H),6.00(d,J＝5.4Hz,1H),5.79(d,J＝7.0Hz,1H),4.36(h,J＝7.1Hz,1H),2.17-2.02(m,5H),1.79-1.62(m,4H),1.62-1.40(m,2H)。
实施例83：N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001851
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm,流动相:55％CO2,45％MeOH)对N-环戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例16,843mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*S阻转异构体；37mg)。MS(ESI):C28H26N4O4S的计算质量，514.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.44(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.27-6.91(m,7H),6.01(d,J＝5.4Hz,1H),5.67(d,J＝7.9Hz,1H),4.14-3.93(m,2H),2.13(s,3H),1.84-1.66(m,8H)。
实施例84：N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001861
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm,流动相:55％CO2,45％MeOH)对N-环戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例16,843mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*R阻转异构体；35mg)。MS(ESI):C28H26N4O4S的计算质量，514.6；m/z发现，514.2[M+H]+。
实施例85：N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001862
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm,流动相:70％CO2,30％EtOH)对N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例15；843mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*S阻转异构体；18mg)。MS(ESI):C28H26N4O4S的计算质量，514.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.47(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.21-7.07(m,4H),7.07-6.91(m,2H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.38(d,J＝7.9Hz,1H),4.05-3.85(m,1H),3.76-3.59(m,1H),2.20-2.00(m,7H),1.53-1.42(m,2H),1.42-1.28(m,2H),1.28-1.20(m,1H)。
实施例86：N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001871
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm,流动相:70％CO2,30％EtOH)对N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例15；843mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*R阻转异构体；18mg)。MS(ESI):C28H26N4O4S的计算质量，514.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.47(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.50-7.35(m,2H),7.23-7.07(m,4H),7.06-6.90(m,2H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.37(d,J＝7.9Hz,1H),4.02-3.85(m,1H),3.75-3.67(m,1H),2.14-2.02(m,7H),1.54-1.42(m,2H),1.42-1.29(m,2H),1.27-1.21(m,1H)。
实施例87：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺基环 戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001872
步骤A：N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例5类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺基环戊 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(90mg,0.18mmol)和三乙胺(57mg,0.56mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入丙酸丙酰酯(24mg,0.18mmol)，并在室温搅拌2小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(53mg,51％收率)。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),8.33-8.26(m,1H),8.25-8.12(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.38-7.29(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.98-5.89(m,1H),4.23-4.12(m,1H),4.00-3.88(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.08-2.01(m,5H),1.91-1.78(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.58-1.41(m,2H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例88：N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001881
向N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例87，来自步骤A的产物,90mg,0.18mmol)和三乙胺(57mg,0.56mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入乙酸酐(24mg,0.24mmol)，并在室温搅拌2小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(53mg,53％收率)。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),8.37-8.12(m,2H),7.95-7.87(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.97-5.87(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.99-3.90(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.03(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.78(s,3H),1.72-1.62(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.49-1.40(m,1H)。
实施例89：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(*S)- (2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001891
步骤A：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基- 4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例7类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2- 甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)对N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(29.5mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*S阻转异构体；10mg)。MS(ESI):C35H32N6O4S的计算质量，632.7；m/z发现，632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.49-6.84(m,9H),6.08(d,J＝5.5Hz,1H),4.14-3.88(m,2H),2.17-1.68(m,12H),1.38-1.18(m,3H),1.03-0.79(m,2H)。
实施例90：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(*R)- (2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001901
步骤A：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基- 4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。使用实施例19中的步骤A-B，制备标题化合物(43mg)。
步骤B：N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(*R)-(2- 甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)对N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例19；29.5mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*R阻转异构体；11mg)。MS(ESI):C35H32N6O4S的计算质量，632.7；m/z发现，632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.49-6.87(m,9H),6.07(d,J＝5.5Hz,1H),4.11-3.89(m,2H),2.17-1.68(m,12H),1.37-1.23(m,3H),1.05-0.77(m,3H)。
实施例91：N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001902
在Ar下向含有搅拌棒的、含有(1R,2R)-反式-N-Boc-1,2-环戊烷二胺(306.6mg,1.531mmol)、二异丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)和THF(4mL)的干燥闪烁瓶中在室温经由注射器缓慢地逐滴加入4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9,10mL,0.1M,1mmol)，并在室温搅拌。在反应溶液中形成沉淀物，将其过滤并用乙醚冲洗。将残余物溶解在DCM中，并加入过量的HCL在二噁烷中的溶液(4M,5mL)，并在50℃搅拌90min。将反应混合物浓缩至干燥，并将残余物溶解在DMSO中并通过HPLC纯化，得到标题化合物(189.1mg,38.94％收率)。MS(ESI):C26H23N5O3S的计算质量，485.6；m/z发现，486.1[M+H]+。
实施例92：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺基环 己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001911
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm,流动相:50％CO2,50％EtOH)对5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例65；76mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*S阻转异构体；33mg,17％收率)。MS(ESI):C31H31N5O4S的计算质量，569.7；m/z发现，569.2[M+H]+。
实施例93：5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺基环 己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001912
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm,流动相:50％CO2,50％EtOH)对5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例65；76mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*R阻转异构体；30mg,16％收率)。MS(ESI):C31H31N5O4S的计算质量，569.7；m/z发现，569.2[M+H]+。
实施例94：N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001921
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm,流动相:50％CO2,50％EtOH)对N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例64；103mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*S阻转异构体；36mg,19％收率)。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.7；m/z发现，555.2[M+H]+。
实施例95：N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001922
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OD-H,5μm,250×20mm,流动相:50％CO2,50％EtOH)对N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例64；103mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*R阻转异构体；36mg,19％收率)。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.7；m/z发现，555.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.48(s,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.49-7.34(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.13-7.05(m,2H),7.05-6.91(m,2H),6.03(d,J＝5.4Hz,1H),5.62(dd,J＝49.6,7.4Hz,2H),4.20-3.87(m,2H),2.13(s,3H),2.01(s,3H),1.93-1.81(m,4H),1.81-1.76(m,2H),1.74-1.68(m,2H)。
实施例96：N-(消旋-(1,3-顺式)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001931
步骤A：外消旋的-(3-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。在Ar下向含有搅拌棒的、含有消旋-[(1S,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(295mg,1.48mmol)、THF(4mL)和DIPEA(0.525mL,3mmol)的干燥闪烁瓶中在室温缓慢地加入(逐滴)4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9,10mL,0.1M,1mmol)。当LCMS表明反应已经结束时，将反应物浓缩至干燥并溶解于DCM中。
步骤B：N-(消旋-(1,3-顺式)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将外消旋的(3-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯在HCl的二噁烷溶液(4M,5mL)中的溶液在50℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，溶解在DMF中并通过HPLC纯化，得到标题化合物(231.6mg,47.70％收率)。MS(ESI):C26H23N5O3S的计算质量，485.6；m/z发现，486.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.14(d,J＝5.7Hz,1H),7.47-7.26(m,4H),7.22-7.02(m,5H),6.01(d,J＝5.7Hz,1H),4.45-4.30(m,1H),3.61-3.51(m,1H),2.60-2.46(m,1H),2.21-1.60(m,5H)。
实施例97：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001941
步骤A：((1S,2R)-2-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。在Ar下向含有搅拌棒的、含有((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(301.2mg,1.504mmol)、THF(4mL)和二异丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)的干燥闪烁瓶中在室温缓慢地加入(逐滴)4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9,10mL,0.1M,1mmol)。通过LCMS监测反应进程。将形成的沉淀物过滤并用乙醚冲洗。
步骤B：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将来自步骤A的沉淀物溶解在DCM中并加入过量的HCl的二噁烷溶液(4M,5mL)，并在50℃搅拌90min。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物溶解在DMF中并通过HPLC纯化，得到标题化合物(142.3mg,29.31％收率)。MS(ESI):C26H23N5O3S的计算质量，485.6；m/z发现，486.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.24(s,1H),7.48-7.27(m,4H),7.24-7.03(m,6H),6.11(s,1H),4.59-4.38(m,1H),3.78-3.58(m,1H),2.22-2.06(m,2H),1.98-1.65(m,4H)。
实施例98：N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001942
步骤A：((1R,2S)-2-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。在Ar下向含有搅拌棒的、含有(1R,2S)-2-氨基-1-(N-Boc-氨基)环戊烷(296.5mg,1.480mmol)、THF(4mL)和二异丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)的干燥闪烁瓶中在室温缓慢地加入(逐滴)4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9,10mL,0.1M,1mmol)。通过LCMS监测反应进程。将形成的沉淀物过滤并用乙醚冲洗。
步骤B：N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将来自步骤A的沉淀物溶解在DCM中并加入过量的HCl的二噁烷溶液(4M,5mL)，并在50℃搅拌90min。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物溶解在DMF中并通过HPLC纯化，得到标题化合物(126.6mg,26.07％收率)。MS(ESI):C26H23N5O3S的计算质量，485.6；m/z发现，486.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.48-7.24(m,4H),7.21-7.04(m,5H),6.02(d,J＝5.7Hz,1H),4.56-4.43(m,1H),3.62(s,1H),2.28-2.05(m,2H),2.04-1.58(m,4H)。
实施例99：N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001951
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm,流动相:70％CO2,30％EtOH)对N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例66；100mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*S阻转异构体；30mg,17％收率)。MS(ESI):C30H31N5O3S的计算质量，541.7；m/z发现，541.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.27(s,0H),7.23-7.06(m,4H),7.03-6.89(m,2H),6.01(d,J＝5.5Hz,1H),5.82(d,J＝7.9Hz,1H),4.18(dq,J＝6.7,3.8Hz,1H),2.33(s,6H),2.13(s,4H),1.92-1.55(m,8H)。
实施例100：N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001961
通过手性SFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H,5μm,250×20mm,流动相:70％CO2,30％EtOH)对N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例66；100mg)执行手性纯化，得到标题化合物(作为*R阻转异构体；32mg,18％收率)。MS(ESI):C30H31N5O3S的计算质量，541.7；m/z发现，541.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),7.27(s,1H),7.25-7.06(m,4H),7.06-6.92(m,2H),6.01(d,J＝5.4Hz,1H),5.70(d,J＝7.9Hz,1H),4.22-4.08(m,1H),2.31(s,6H),2.13(s,4H),1.92-1.63(m,8H)。
实施例101：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001962
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(中间体37)，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),8.33-8.27(m,1H),8.26-8.10(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.13-7.08(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.25-6.16(m,1H),6.10-6.04(m,1H),5.97-5.90(m,1H),5.58-5.52(m,1H),4.26-4.15(m,1H),4.09-3.98(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.04(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.56-1.47(m,1H)。
实施例102：N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001971
向2-(二甲基氨基)乙酸(32mg,0.31mmol)、HATU(119mg,0.313mmol)和三乙胺(95mg,0.94mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例87，来自步骤A的产物,156mg,0.312mmol)，并在室温搅拌1小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(59mg,96％收率)。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.4[M+H]+。
实施例103：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰 胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001972
步骤A:甲基(2-(((1R,3S)-3-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁 酯。向Boc-肌氨酸(31mg,0.16mmol)、HATU(61mg,0.16mmol)和三乙胺(49mg,0.48mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例87，来自步骤A的产物,80mg,0.16mmol)，并在室温搅拌1小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(107mg,100％收率)。
步骤B:5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺 基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将甲基(2-(((1R,3S)-3-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(107mg,0.16mmol)在浓HCl(1mL)和MeOH(5mL)中的溶液浓缩至干燥。将残余物在1M NH3水溶液和DCM之间分配。将有机层收集并通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(57mg,63％收率)。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.4[M+H]+。
实施例104：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001981
步骤A：((1S,2R)-2-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。在Ar下向含有搅拌棒的干燥闪烁瓶中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(301.2mg,1.504mmol)、THF(4mL)和二异丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)。将4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9,10mL,0.1M,1mmol)逐滴加入以上反应溶液中。将形成的固体沉淀物过滤并用乙醚冲洗。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步。
步骤B：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将((1S,2R)-2-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯溶解在DCM中并加入过量的HCl的二噁烷溶液(4M,5mL)，并在50℃反应90min。将反应混合物浓缩至干燥，并将残余物溶解在DMF中，并通过碱性反相HPLC纯化，得到标题化合物(142mg,29.3％收率)。
步骤C：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。在氩气下向烘干的小微波瓶中加入N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(45.8mg,0.094mmol)、DCM(1.0mL)和三乙胺(0.067mL,0.47mmol)。将瓶在冰/丙酮浴中冷却至-20℃，并历时10-15min逐滴加入0.17mL丙-2-烯酰氯在DCM中的溶液(0.5mL在10mL DCM中)，并然后将其历时5min缓慢地温热至室温。将反应混合物通过快速柱色谱法、然后通过反相碱性HPLC纯化，得到标题化合物(7.6mg,15％收率)。MS(ESI):C29H25N5O4S的计算质量，539.6；m/z发现，540.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.26(s,1H),7.49-7.27(m,4H),7.27-7.04(m,5H),6.38-6.04(m,3H),5.61(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),4.51-4.38(m,2H),2.16-1.99(m,2H),1.99-1.55(m,4H)。
实施例105：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230001991
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯替代((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.30-7.24(mz,1H),7.21-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.29-6.15(m,2H),6.05(d,J＝5.5Hz,1H),5.65-5.58(m,1H),4.33-4.16(m,2H),2.23-2.09(m,5H),1.87-1.75(m,2H),1.72-1.51(m,2H)。
实施例106：5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002001
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体19)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O3S的计算质量，537.6；m/z发现，538.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),8.33-8.22(m,1H),7.87-7.73(m,4H),7.70-7.64(m,3H),7.48-7.40(m,3H),7.39-7.34(m,1H),6.45-6.34(m,1H),6.16-6.08(m,1H),6.08-6.01(m,1H),5.62-5.52(m,1H),4.27-4.11(m,1H),4.07-3.96(m,1H),1.76-1.60(m,4H),1.59-1.50(m,2H),1.44-1.31(m,2H)。
实施例107：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002002
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.31-6.14(m,2H),6.04(d,J＝5.6Hz,1H),5.65-5.56(m,1H),4.48-4.33(m,2H),2.17-2.03(m,5H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.60(m,3H)。
实施例108：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002011
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.97(s,1H),8.36-8.24(m,1H),7.96-7.71(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.04(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.45-6.33(m,1H),6.18-6.08(m,1H),6.00-5.88(m,1H),5.62-5.53(m,1H),4.28-4.12(m,1H),4.06-3.98(m,1H),2.04(s,3H),1.76-1.61(m,4H),1.59-1.51(m,2H),1.43-1.32(m,2H)。
实施例109：N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002012
以与实施例104类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和消旋-[(1S,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H25N5O4S的计算质量，539.6；m/z发现，540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.54(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),7.50-7.34(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.10(m,5H),6.41(dd,J＝16.8,1.3Hz,1H),6.16-6.04(m,2H),5.69(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.41-4.35(m,1H),4.27-4.04(m,1H),3.79-3.49(m,1H),2.46-1.75(m,6H)。
实施例110：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002021
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H29N5O4S的计算质量，519.6；m/z发现，520.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.29-7.11(m,1H),7.06-6.82(m,2H),6.37-6.15(m,2H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.76-5.52(m,1H),4.72-4.58(m,1H),4.44-4.11(m,2H),2.58-2.40(m,1H),2.19-1.95(m,5H),1.88-1.71(m,2H),1.68-1.54(m,1H),1.40-1.30(m,6H)。
实施例111：N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002031
向N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例67，来自步骤A的产物,100mg,0.2mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入2-(二甲基氨基)乙酸(22mg,0.16mmol)、HATU(75mg,0.20mmol)和三乙胺(40mg,0.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，与盐水一起摇动并经无水Na2SO4干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(59mg,50％收率)。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(d,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.04(d,J＝5.5Hz,1H),4.39-4.11(m,2H),3.04-2.88(m,2H),2.29-2.25(m,6H),2.18-2.06(m,5H),1.87-1.74(m,2H),1.75-1.50(m,2H)。
实施例112：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰 胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002032
步骤A：甲基(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁 酯。向N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例67，来自步骤A的产物,80mg,0.16mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基乙酸(36mg,0.16mmol)、HATU(73mg,0.19mmol)和二异丙基乙胺(45mg,0.35mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，与盐水一起摇动并经无水Na2SO4干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(70mg,65％收率)。
步骤B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺 基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将甲基(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.10mmol)在浓HCl(2mL)和MeOH(15mL)中的溶液在室温搅拌约2小时。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(56mg,87％收率)。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.07(d,J＝5.5Hz,1H),4.32-4.16(m,2H),3.66(s,2H),2.61(s,3H),2.21-2.04(m,5H),1.91-1.76(m,2H),1.75-1.52(m,2H)。
实施例113：N-((1R,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧 基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002041
以与实施例112类似的方式，在步骤A中使用2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.06(d,J＝5.5Hz,1H),4.29-4.15(m,2H),3.57(s,2H),2.25-2.05(m,5H),1.90-1.76(m,2H),1.72-1.52(m,2H)。
实施例114：N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002051
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.46-7.31(m,2H),7.30-7.20(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.09-6.98(m,3H),6.97-6.89(m,1H),6.35-6.12(m,2H),6.03(d,J＝5.5Hz,1H),5.68-5.52(m,1H),4.48-4.32(m,2H),2.24-1.99(m,5H),1.96-1.81(m,1H),1.81-1.54(m,3H)。
实施例115：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002052
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.34-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),3.78-3.69(m,1H),2.21-2.11(m,2H),2.09(s,3H),2.01-1.86(m,2H),1.80-1.67(m,2H)。
实施例116：N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002061
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.01(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.27-6.16(m,2H),6.04(d,J＝5.5Hz,1H),5.66-5.57(m,1H),4.33-4.15(m,2H),2.23-2.05(m,5H),1.86-1.72(m,2H),1.70-1.52(m,2H)。
实施例117：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002071
步骤A：((1R,3S)-3-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。在Ar下向含有搅拌棒的干燥闪烁瓶中加入((1R,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(309.3mg,1.544mmol)、二异丙基乙胺(0.50mL,2.9mmol)和THF(4mL)。接着，在室温经由注射器缓慢地加入4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9,10mL,0.1M,1mmol)1小时。将反应物通过gilson反相酸性HPLC纯化。
步骤B：N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将((1R,3S)-3-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯溶解在DCM(5mL)和2M的HCl在乙醚中的溶液(5mL)中，并在室温搅拌过夜(20小时)。将反应物过滤，并将沉淀物用DCM冲洗。将残余物溶解在甲醇中并加入乙腈。将反应物浓缩至干燥并低压冻干，得到标题化合物(252.1mg,经2个步骤51.9％)。MS(ESI):C26H23N5O3S的计算质量，485.57；m/z发现，486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(d,J＝5.6Hz,1H),7.48-7.36(m,4H),7.24-7.08(m,6H),6.21(d,J＝5.6Hz,1H),4.38-4.30(m,1H),3.73-3.62(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.21-1.76(m,5H)。
步骤C：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。在Ar下向含有搅拌棒的干燥闪烁瓶中加入N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(112.7mg,0.232mmol)、DCM(3.38mL)和三乙胺(0.225mL,1.62mmol)。将白色混悬液在冰/丙酮浴中冷却至约-20℃。向溶液中缓慢地加入丙-2-烯酰氯(0.0187mL,0.22mmol)在DCM中的溶液(0.5mL在10mL中，加入0.37mL该溶液)。使反应物在搅拌下温热至室温并搅拌10分钟。将反应物浓缩至干燥并将残余物溶解在甲醇中，并通过dionex柱上的反相碱性HPLC纯化，得到标题化合物(16.3mg,13.0％收率)。MS(ESI):C29H25N5O4S的计算质量，539.6；m/z发现，540.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.54(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.29(s,1H),7.25-7.04(m,6H),6.48-6.25(m,2H),6.21-6.03(m,2H),5.70(d,J＝10.3Hz,1H),4.48-4.00(m,2H),2.57-2.40(m,1H),2.05(d,J＝4.3Hz,1H),1.99-1.81(m,4H)。
实施例118：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002081
以与实施例104类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和((1S,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(dddd,J＝10.7,8.7,6.4,2.1Hz,4H),7.22-7.05(m,5H),6.49-6.35(m,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),6.23-6.09(m,1H),5.67(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),4.41(s,1H),4.18(s,1H),1.89-1.44(m,9H)。
实施例119：N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002082
以与实施例104类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和1-N-boc-顺式-1,4-环己基二胺，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.36-8.24(m,1H),7.43-7.36(m,4H),7.20-7.13(m,3H),7.13-7.09(m,2H),6.38-6.28(m,1H),6.27-6.14(m,2H),5.75-5.57(m,1H),4.05-3.88(m,1H),1.92-1.64(m,8H)。
实施例120：N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002091
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(s,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.11-7.04(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.07(d,J＝5.6Hz,1H),4.31-4.18(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.31-2.15(m,2H),2.10(s,3H),1.94-1.82(m,3H),1.79-1.67(m,1H)。
实施例121：N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002101
以与实施例104、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和N-[(1S,3R)-3-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体45)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H25N5O4S的计算质量，539.6；m/z发现，540.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.54(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.29-7.28(m,1H),7.27(s,2H),7.25-7.02(m,6H),6.41(dd,J＝16.9,1.3Hz,1H),6.19-5.91(m,2H),5.70(dd,J＝10.3,1.3Hz,1H),4.47-4.31(m,1H),4.18-4.00(m,1H),2.74-1.77(m,6H)。
实施例122：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰 胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002102
步骤A：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺 基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(70mg,0.14mmol)、2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸(26mg,0.14mmol)、三乙胺(28mg,0.28mmol)和HATU(53mg,0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌3h。加入水，并将沉淀物过滤以得到淡黄色固体。将固体溶解在MeOH(2mL)和HCl(2mL)中并在50℃加热30min。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(62mg,98％收率)。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.45(s,1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),4.49-4.35(m,2H),3.68(s,2H),2.62(s,3H),2.14-1.99(m,5H),1.96-1.86(m,1H),1.80-1.61(m,3H)。
实施例123：N-((1S,2S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002111
以与实施例122类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用2-(二甲基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.21-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.01-6.89(m,1H),6.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),4.22-4.12(m,1H),3.02-2.89(m,2H),2.26(s,6H),2.16-2.07(m,5H),1.86-1.75(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.62-1.51(m,1H)。
实施例124：N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002121
以与实施例104类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和N-[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.46-7.34(m,4H),7.22-7.06(m,5H),6.49-6.36(m,1H),6.31-6.25(m,1H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.67(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),4.45-4.37(m,1H),4.21-4.08(m,1H),1.89-1.41(m,9H)。
实施例125：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰 胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002122
步骤A：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺 基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例122、步骤B类似的方式，使用2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.2[M+H]+。
实施例126：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002131
以与实施例104、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.54(s,1H),8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.49-7.24(m,4H),7.19-7.08(m,3H),7.08-7.03(m,2H),6.01(d,J＝5.5Hz,1H),4.33-4.24(m,1H),3.66-3.53(m,1H),1.93-1.38(m,9H)。
实施例127：N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002141
以与实施例104类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H25N5O4S的计算质量，539.6；m/z发现，540.1[M+H]+。
实施例128：N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002142
以与实施例122类似的方式，在步骤B中使用2-(二甲基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.21(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.04(d,J＝5.5Hz,1H),4.47-4.34(m,2H),3.16(s,2H),2.36(s,6H),2.13-2.02(m,5H),1.95-1.85(m,1H),1.79-1.59(m,3H)。
实施例129：N-((1R,2S)-2-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧 基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002151
以与实施例122、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例125，来自步骤A的产物)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.2[M+H]+。
实施例130：N-((1S,2S)-2-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧 基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002152
以与实施例122类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)氨基甲酸，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.42-7.29(m,2H),7.20-7.06(m,4H),7.04-6.99(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.76(d,J＝5.6Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.25-3.19(m,2H),2.27-2.13(m,2H),2.10(s,3H),1.88-1.74(m,3H),1.64-1.50(m,1H)。
实施例131：N-((1R,2S)-2-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧 基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002161
在冰浴中向N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例115,52.0mg,0.104mmol)和三乙胺(21mg,0.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(57mg,0.21mmol)，然后在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物溶解在HCl(2mL)和MeOH(mL)中并加热至50℃和搅拌30min。将反应混合物浓缩至干燥并通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(43mg,97％收率)。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(s,1H),8.26(d,J＝5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.00(d,J＝5.6Hz,1H),4.47-4.35(m,2H),3.60(s,2H),2.16-2.08(m,4H),2.07-2.00(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.78-1.64(m,3H)。
实施例132：N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002162
以与实施例122、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例125，来自步骤A的产物)和2-(二甲基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C32H34N6O4S的计算质量，598.7；m/z发现，599.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24-8.20(m,1H),8.20-8.09(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.11-7.07(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.95-6.91(m,1H),5.88-5.82(m,1H),4.13-4.03(m,2H),3.22-3.19(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.29(s,6H),2.02(s,3H),1.74-1.59(m,4H),1.55-1.49(m,1H),1.47-1.33(m,3H)。
实施例133：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰 胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002171
以与实施例122类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.17-7.11(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.06-6.99(m,1H),6.97-6.91(m,1H),5.75(d,J＝5.7Hz,1H),4.37-4.23(m,1H),4.22-4.04(m,1H),3.17-3.13(m,2H),2.31(s,3H),2.26-2.12(m,2H),2.09(s,3H),1.91-1.74(m,3H),1.61-1.49(m,1H)。
实施例134：N-((1S,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002181
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(d,J＝5.5Hz,1H),7.44-7.31(m,2H),7.30-7.19(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.10-7.00(m,3H),6.97-6.92(m,1H),5.97(d,J＝5.6Hz,1H),4.25-4.08(m,2H),2.18-2.08(m,5H),1.91(s,3H),1.86-1.74(m,2H),1.73-1.63(m,1H),1.61-1.43(m,1H)。
实施例135：N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002182
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.03(d,J＝5.7Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.19-7.04(m,4H),7.04-7.00(m,1H),6.98-6.89(m,1H),5.76(d,J＝5.6Hz,1H),4.03-3.91(m,1H),3.26-3.19(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.10(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.82-1.66(m,3H),1.50-1.39(m,1H)。
实施例136：N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002191
向N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例125，来自步骤A的产物,77mg,0.15mmol)和三乙胺(46mg,0.45mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入乙酸酐(15mg,0.15mmol)，并在室温搅拌2小时。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(64mg,77％收率)。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.96(s,1H),8.36-8.22(m,1H),7.82-7.64(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.39-7.28(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.01-5.86(m,1H),4.14-4.01(m,1H),4.01-3.93(m,1H),2.03(s,3H),1.87(s,3H),1.70-1.58(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.40-1.29(m,2H)。
实施例137：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002201
步骤A：5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体1类似的方式，在步骤A中使用2-氯-1-氟-4-硝基苯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24ClN5O3S的计算质量，534.0；m/z发现，534.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.16-8.10(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.05-6.00(m,1H),4.45-4.38(m,1H),3.42-3.33(m,1H),1.91-1.77(m,4H),1.76-1.66(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.52-1.43(m,1H)。
实施例138：N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002202
以与实施例136类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例115)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.20-7.12m,1H),7.12-7.02(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.04(d,J＝5.4Hz,1H),4.40-4.29(m,2H),2.11(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.93(s,3H),1.89-1.82(m,1H),1.75-1.62(m,3H)。
实施例139：N-((1R,3R)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002211
以与实施例104、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和(1R,3R)-3-氨基环己烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.55(s,1H),8.36(s,1H),7.47-7.35(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.23-7.04(m,5H),6.21(s,1H),5.43(d,J＝7.8Hz,1H),4.49-4.29(m,1H),4.29-4.13(m,2H),3.82-3.56(m,0H),2.66-2.28(m,1H),2.12-1.80(m,3H),1.77-1.52(m,4H),1.47-1.17(m,1H)。
实施例140：N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002212
以与实施例104、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和(1S,2R)-2-氨基环戊烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C26H22N4O4S的计算质量，486.6；m/z发现，487[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.47-7.32(m,4H),7.26-7.03(m,5H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),4.31-4.05(m,2H),2.11-1.53(m,7H)。
实施例141：5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002221
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体19)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O2S的计算质量，483.6；m/z发现，484.2[M+H]+。
实施例142：N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002222
以与实施例104、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和(1R,3R)-3-氨基环己烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.52(s,1H),8.38(s,1H),7.48-7.38(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.23-7.07(m,5H),6.21(s,1H),4.19(s,1H),4.05(s,1H),3.42(s,3H),2.14-2.01(m,1H),1.98-1.40(m,7H)。
实施例143：N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002231
以与实施例104、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和(1S,3S)-3-氨基环己烷醇，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.64(s,1H),8.35(d,J＝5.9Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),7.24-7.08(m,5H),6.25(d,J＝5.9Hz,1H),5.65(d,J＝7.8Hz,1H),4.44-4.29(m,1H),4.21(s,1H),2.16-1.29(m,9H)。
实施例144：5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002232
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体19)和(1R,2R)-2-氨基环戊烷醇，不必用HCl去保护(因为使用(1R,2R)-2-氨基环戊烷醇)，制备标题化合物。MS(ESI):C26H22N4O3S的计算质量，470.5；m/z发现，471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.10(s,1H),8.31-8.26(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.70-7.67(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.48-7.43(m,3H),7.39-7.34(m,1H),6.07-6.03(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.02-3.94(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.67-1.59(m,2H),1.53-1.41(m,2H)。
实施例145：N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002241
以与实施例104、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，[M+H]+。
实施例146：N-(反式-(1R,4R)-4-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002242
以与实施例104、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和反式-N-Boc-1,4-环己烷二胺，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.49-7.35(m,4H),7.23-7.05(m,5H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),3.90(ddt,J＝11.7,7.7,4.0Hz,1H),3.17-3.02(m,1H),2.10(dq,J＝13.9,4.3Hz,4H),1.68-1.39(m,4H)。
实施例147：反式-N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002251
以与实施例104、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和反式-N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H23N5O3S的计算质量，485.6；m/z发现，486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.47-7.30(m,4H),7.25-7.03(m,5H),6.09(d,J＝5.6Hz,1H),4.60-4.43(m,1H),3.90-3.59(m,1H),2.35-2.05(m,4H),1.84-1.56(m,2H)。
实施例148：N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002252
以与实施例104、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H23N5O3S的计算质量，485.6；m/z发现，486.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.73-7.62(m,4H),7.47-7.38(m,3H),7.37-7.31(m,1H),6.19(d,J＝5.6Hz,1H),4.67-4.50(m,1H),3.70-3.58(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.27-3.15(m,1H),2.92(s,3H),2.60-2.45(m,1H),2.30-2.15(m,1H)。
实施例149：N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002261
以与实施例104、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.50-7.23(m,4H),7.23-6.97(m,5H),6.04(d,J＝5.7Hz,1H),4.01-3.79(m,1H),3.08-2.94(m,1H),2.22-1.75(m,4H),1.62-1.23(m,4H)。
实施例150：((1R,3S)-3-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003021526230002262
以与实施例104、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C31H31N5O5S的计算质量，585.7；m/z发现，486.1(minusBoc)[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.06(m,5H),6.13(d,J＝5.3Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),4.48-4.34(m,1H),3.85-3.72(m,1H),2.53-2.35(m,1H),2.04-1.64(m,6H),1.50(s,9H),1.45-1.43(m,1H)。
实施例151：反式-((1R,4R)-4-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003021526230002271
以与实施例104、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和反式-N-Boc-1,4-环己烷二胺，制备标题化合物。MS(ESI):C32H33N5O5S的计算质量，599.7；m/z发现，600.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.48(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.23-7.08(m,5H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),5.35(d,J＝7.9Hz,1H),4.51-4.31(m,1H),3.90(s,1H),3.47(s,1H),2.19-1.99(m,5H),1.52-1.15(m,14H)。
实施例152：N-((1-羟基环己基)甲基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H- 1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002272
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体2)和1-氨基甲基-1-环己烷醇盐酸盐，没有在步骤A中使用的HCl去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N4O4S的计算质量，514.6；m/z发现，515.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.55(s,1H),8.33(s,1H),8.02(s,1H),7.45-7.34(m,2H),7.36-7.25(m,2H),7.23-7.06(m,5H),6.39(t,J＝5.9Hz,1H),6.14(s,1H),3.46(d,J＝5.7Hz,2H),2.96(s,2H),1.63-1.45(m,7H),1.35(q,J＝10.0,8.3Hz,1H)。
实施例153：N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)环戊基)-5-(4- 异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002281
以与实施例122类似的方式，在步骤A中使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并且在步骤B中使用(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸，制备标题化合物。MS(ESI):C30H36N6O4S的计算质量，576.7；m/z发现，577.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(s,1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),7.28-7.13(m,1H),7.01-6.86(m,2H),6.84-6.68(m,1H),6.34-6.16(m,1H),6.01(d,J＝5.5Hz,1H),4.74-4.58(m,1H),4.43-4.29(m,1H),4.25-4.13(m,1H),3.67-3.51(m,2H),2.60(s,6H),2.55-2.40(m,1H),2.10(s,3H),2.07-1.95(m,2H),1.92-1.71(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.42-1.27(m,6H)。
实施例154：N-((1S,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧 基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002291
以与实施例122类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),8.29(d,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.51-4.31(m,2H),3.77-3.55(m,2H),2.19-1.99(m,5H),1.98-1.83(m,1H),1.80-1.60(m,3H)。
实施例155：N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002292
以与实施例122类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用2-(二甲基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36(s,1H),8.33-8.24(m,1H),7.46-7.31(m,2H),7.28-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.11-6.99(m,3H),6.99-6.89(m,1H),6.13-5.95(m,1H),4.50-4.27(m,2H),3.61-3.38(m,2H),2.70-2.38(m,6H),2.20-1.95(m,5H),1.94-1.53(m,4H)。
实施例156：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰 胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002301
以与实施例122类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(s,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.01(m,3H),6.99-6.91(m,1H),6.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.51-4.33(m,2H),3.77-3.55(m,2H),2.63(s,3H),2.17-1.98(m,5H),1.97-1.84(m,1H),1.80-1.60(m,3H)。
实施例157：N-((1S,3R)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002302
以与实施例104、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和(1R,3S)-3-氨基-环己烷醇盐酸盐，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N4O4S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.47(s,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.45-7.27(m,4H),7.22-6.99(m,5H),6.75(s,1H),6.13(d,J＝5.4Hz,1H),4.27-3.94(m,2H),2.18-1.20(m,9H)。
实施例158：N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(4-异丙氧基- 2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002311
以与实施例122类似的方式，在步骤A中使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用2-(二甲基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C28H34N6O4S的计算质量，550.7；m/z发现，552.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.45(s,1H),8.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.91(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.73-4.60(m,1H),4.38-4.10(m,2H),3.47(s,2H),2.63(s,6H),2.51-2.37(m,1H),2.11(s,3H),2.07-1.93(m,2H),1.91-1.71(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.41-1.29(m,6H)。
实施例159：4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-丙酰胺基环戊基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002321
步骤A：N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H22N6O2S的计算质量，470.55；m/z发现，471.1[M+H]+。
步骤B：4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(50mg,0.11mmol)和催化量的DMAP的DCM的溶液(25mL)的溶液中加入丙酸酐(21mg,0.16mmol)，并在室温搅拌20min。将反应物浓缩至干燥，并将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(28mg,48％收率)。MS(ESI):C28H26N6O3S的计算质量，526.6；m/z发现，527.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.85(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),8.10-7.95(m,3H),7.57-7.36(m,4H),6.29(d,J＝5.6Hz,1H),4.45-4.25(m,2H),2.27-2.15(m,2H),2.13-1.94(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.79-1.54(m,3H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例160：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002322
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H29N5O3S的计算质量，479.6；m/z发现，480.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),8.29(d,J＝5.5Hz,1H),7.29-7.13(m,1H),7.01-6.86(m,2H),6.06-5.96(m,1H),4.73-4.58(m,1H),4.47-4.31(m,1H),3.68-3.53(m,1H),2.19-1.98(m,3H),1.95-1.65(m,6H),1.61-1.47(m,2H),1.42-1.29(m,6H)。
实施例161：5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺 基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002331
以与实施例122类似的方式，在步骤A中使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯并在步骤B中使用2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C27H32N6O4S的计算质量，536.6；m/z发现，537.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.30-7.12(m,1H),7.04-6.83(m,2H),6.02(d,J＝5.4Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),4.47-4.26(m,1H),4.22-4.08(m,1H),3.70(s,2H),2.67(s,3H),2.55-2.40(m,1H),2.17-1.97(m,5H),1.90-1.58(m,3H),1.39-1.27(m,6H)。
实施例162：N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002332
步骤A：N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B：N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例159、步骤B类似的方式，使用乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37-8.25(m,1H),7.45-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.12-6.02(m,1H),4.42-4.27(m,2H),2.14-2.09(m,3H),2.08-1.96(m,2H),1.95-1.91(m,3H),190-1.81(m,1H),1.79-1.58(m,3H)。
实施例163：((1S,4S)-4-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003021526230002341
以与实施例104、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和1-N-Boc-顺式-1,4-环己基二胺，制备标题化合物。MS(ESI):C32H33N5O5S的计算质量，599.7；m/z发现，600.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(s,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.22-7.02(m,5H),6.16(d,J＝5.5Hz,1H),5.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.69-4.52(m,1H),4.19-3.95(m,1H),3.82-3.62(m,1H),1.95-1.60(m,9H),1.46(s,9H)。
实施例164：N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002351
以与实施例104、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9)和((1R,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H23N5O3S的计算质量，485.6；m/z发现，486.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.35(d,J＝5.6Hz,1H),7.48-7.36(m,4H),7.24-7.08(m,6H),6.21(d,J＝5.6Hz,1H),4.38-4.30(m,1H),3.73-3.62(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.21-1.76(m,5H)。
实施例165：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002352
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H29N5O4S的计算质量，519.6；m/z发现，520.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28-8.22(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.97-6.87(m,2H),6.32-6.14(m,2H),6.01-5.95(m,1H),5.63-5.57(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.46-4.34(m,2H),2.16-1.99(m,5H),1.97-1.84(m,1H),1.82-1.59(m,3H),1.37-1.29(m,6H)。
实施例166：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶- 5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002361
步骤A：((1R,2S)-2-(5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯。向5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体13，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体；400mg,0.95mmol)、((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(382mg,1.9mmol)、DIPEA(1.6mL,9.5mmol)在DMF(3.8mL)中的溶液中逐滴加入1-丙烷膦酸酸酐
Figure BDA0003021526230002362
(3.17mL,4.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。向反应混合物中加入水和EtOAc。将有机物分离，用水和盐水洗涤。将水相用EtOAc反萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。纯化(FCC,SiO2,20-100％EtOAc/己烷)得到标题化合物(395mg,68％)。
步骤B：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将((1R,2S)-2-(5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(395mg,0.65mmol)在HCl(4M在二噁烷中,0.82mL)中的溶液在室温搅拌1h。加入乙醚，并将反应混合物搅拌15min。将得到的固体过滤并在减压下干燥，得到标题化合物(272mg,77％)。MS(ESI):C25H23N7O3S的计算质量，501.56；m/z发现，502.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.57(s,1H),8.51(d,J＝5.9Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,2H),6.50(d,J＝6.0Hz,1H),4.50(q,J＝6.6Hz,1H),3.78(q,J＝6.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.23-2.13(m,2H),2.05-1.91(m,2H),1.84-1.72(m,2H)。
步骤C：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向在N2下搅拌的、含有N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例254,100mg,0.186mmol)、DMF(1.86mL)、丙烯酸(0.103mL,1.49mmol)和二异丙基乙胺(0.16mL,0.93mmol)的40mL瓶中逐滴加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(1.11mL,1.86mmol,5当量)。1h以后，加入另外5当量的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(1.11mL,1.86mmol)。15min以后，将反应物用EtOAc萃取，并用水和盐水洗涤。将水溶液用更多的EtOAc萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(23.9mg,23.1％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.52(s,1H),8.40-8.31(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.26-7.23(m,2H),6.29(dd,J＝17.1,10.0Hz,2H),6.23-6.17(m,1H),5.62(d,J＝11.9Hz,1H),4.48-4.37(m,2H),2.33(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.83-1.63(m,3H)。
实施例167：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基嘧啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002371
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体23)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)，不使用HCl去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O3S的计算质量，525.6；m/z发现，526.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),9.38(s,1H),8.42-8.32(m,2H),8.25-8.16(m,2H),7.93-7.74(m,2H),7.62-7.54(m,3H),6.57-6.49(m,1H),6.27-6.16(m,1H),6.10-6.02(m,1H),5.60-5.49(m,1H),4.37-4.19(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.67-1.57(m,2H)。
实施例168：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002381
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O3S的计算质量，538.6；m/z发现，539.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.90-8.82(m,1H),8.36-8.27(m,1H),8.06-8.01(m,3H),7.52-7.43(m,4H),6.47-6.36(m,1H),6.33-6.22(m,2H),5.69-5.63(m,1H),4.47-4.36(m,1H),4.22-4.10(m,1H),1.83-1.62(m,6H),1.58-1.46(m,2H)。
实施例169：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002391
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.84(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.09-7.95(m,3H),7.54-7.40(m,4H),6.41-6.10(m,3H),5.60(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),4.49-4.29(m,2H),2.17-1.98(m,2H),1.97-1.83(m,1H),1.82-1.57(m,3H)。
实施例170：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002392
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.27-7.15(m,3H),6.95(s,2H),5.99(d,J＝5.4Hz,1H),5.28(s,1H),4.17(q,J＝6.9Hz,1H),4.04-3.99(m,4H),3.49-3.42(m,1H),2.22(s,3H),1.86-1.75(m,1H),1.71-1.47(m,3H)。
实施例171：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002401
以与实施例166类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.58(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.97-6.93(m,1H),6.84(d,J＝6.3Hz,1H),6.57(d,J＝6.8Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),6.21-6.10(m,1H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.66(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.44-4.29(m,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,1H),2.30-2.08(m,3H),1.93-1.82(m,2H),1.80-1.64(m,3H)。
实施例172：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002402
以与实施例166类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体28)和((1S,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝5.4Hz,1H),8.24-8.17(m,1H),7.77(ddd,J＝20.3,8.3,2.9Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.31-6.98(m,4H),6.37(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),6.30-6.17(m,1H),6.11(d,J＝5.5Hz,1H),5.66(dd,J＝10.0,1.8Hz,1H),4.30(d,J＝7.9Hz,1H),4.13(dq,J＝14.3,7.1,6.5Hz,2H),2.04(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.71(d,J＝15.2Hz,1H),1.60(dd,J＝19.0,9.7Hz,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,1H),1.08(d,J＝6.7Hz,1H)。
实施例173：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002411
以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.28-7.16(m,3H),7.05(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.41(dd,J＝16.9,1.4Hz,1H),6.20(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.73(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),4.30(tt,J＝6.5,3.0Hz,1H),4.16(h,J＝4.3,3.8Hz,1H),2.89(d,J＝0.6Hz,1H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H),2.08-1.99(m,1H),1.92(ddd,J＝13.9,10.2,3.8Hz,1H),1.77-1.54(m,6H)。
实施例174：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002421
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H31N5O4S的计算质量，533.6；m/z发现，534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33-8.22(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.98-6.95(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.46-6.36(m,1H),6.28-6.22(m,1H),6.02-5.96(m,1H),5.68-5.63(m,1H),4.69-4.62(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.18-4.12(m,1H),2.10(s,3H),1.82-1.72(m,4H),1.71-1.60(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例175：N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002422
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括步骤F2以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.33-7.24(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.12-7.01(m,3H),6.99-6.90(m,1H),6.26-6.18(m,2H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.68-5.55(m,1H),4.57-4.45(m,1H),4.44-4.30(m,1H),2.28-2.14(m,2H),2.11(s,3H),2.04-1.86(m,2H),1.73-1.45(m,2H)。
实施例176：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002431
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括步骤F2以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD:DMSO-d6＝2:1):δ8.43-8.35(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.21-7.11(m,3H),7.08-7.01(m,1H),6.31-6.21(m,2H),6.13-6.07(m,1H),5.73-5.62(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.89-3.79(m,1H),2.20-2.16(m,4H),1.98-1.89(m,3H),1.52-1.36(m,4H)。
实施例177：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002432
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体28)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯和使用TFA的BOC去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.58(s,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.73(t,J＝11.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.29-7.17(m,3H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝6.2Hz,1H),6.29(d,J＝16.9Hz,2H),6.18-6.03(m,2H),5.62(d,J＝10.4Hz,1H),4.15(dq,J＝40.1,7.9Hz,2H),2.28(ddd,J＝27.6,12.4,5.9Hz,2H),1.81(dd,J＝14.7,7.6Hz,2H),1.67-1.45(m,2H)。
实施例178：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002441
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体28)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯和使用TFA的BOC去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.76-7.67(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.15(m,3H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.84(d,J＝18.9Hz,1H),6.29(d,J＝16.9Hz,1H),6.20-6.06(m,2H),6.00(s,1H),5.59(d,J＝9.8Hz,1H),4.36(q,J＝7.1,6.3Hz,2H),2.19(dt,J＝11.9,6.6Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.89-1.61(m,4H)。
实施例179：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002451
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体26)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.27(s,1H),8.38(dd,J＝16.8,4.2Hz,2H),7.56-7.31(m,4H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),6.66(d,J＝5.6Hz,1H),6.37(d,J＝16.8Hz,1H),6.27-6.06(m,3H),5.69(d,J＝10.3Hz,1H),4.44-4.24(m,2H),2.43-2.03(m,2H),1.96-1.67(m,4H)。
实施例180：N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002452
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，并且在步骤B中使用乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.29(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.09-6.03(m,1H),4.02-3.89(m,1H),3.81-3.71(m,1H),2.17-2.08(m,4H),1.97-1.83(m,6H),1.47-1.15(m,4H)。
实施例181：N-((1R,3R)-3-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002461
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.2[M+H]+。
实施例182：N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002462
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.41-6.31(m,1H),6.27-6.19(m,1H),6.08(d,J＝5.7Hz,1H),5.68-5.62(m,1H),4.25-4.15(m,2H),2.12(s,3H),1.95-1.78(m,3H),1.74-1.54(m,5H)。
实施例183：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002471
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体24)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)，没有MeOH/HCl去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H30N6O4S的计算质量，546.6；m/z发现，547.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(d,J＝3.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.32-6.22(m,1H),6.10(d,J＝5.4Hz,1H),5.71-5.64(m,1H),5.25-5.14(m,1H),4.44(s,1H),4.17(s,1H),2.52-2.43(m,2H),2.22-2.10(m,5H),1.89-1.63(m,8H),1.60-1.46(m,2H)。
实施例184：N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002472
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.2[M+H]+。
实施例185：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002481
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体26)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.45(s,1H),8.45-8.30(m,2H),7.50-7.36(m,4H),7.26-7.21(m,1H),7.17-7.09(m,2H),6.80(d,J＝5.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.4Hz,1H),6.36-6.07(m,3H),5.67(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.25-4.03(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.58-1.48(m,1H)。
实施例186：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002482
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H29N5O4S的计算质量，519.6；m/z发现，520.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35-8.23(m,1H),7.25-7.13(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.27-6.19(m,2H),6.06-5.98(m,1H),5.68-5.61(m,1H),4.70-4.63(m,1H),4.41-4.30(m,1H),4.25-4.15(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.11(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例187：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002491
步骤A.5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体24类似的方式，在步骤A中使用6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)，没有MeOH/HCl去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H30N6O4S的计算质量，546.6；m/z发现，547.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.27(d,J＝17.0Hz,1H),6.08(d,J＝5.4Hz,1H),5.67(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),5.26-5.16(m,1H),4.44(s,1H),4.22-4.12(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.25(s,3H),2.21-2.11(m,2H),1.90-1.62(m,8H),1.60-1.45(m,2H)。
实施例188：N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002501
以与实施例104、步骤B类似的方式，使用N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例289)和丙烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.54(s,1H),8.32(s,1H),8.20(d,J＝12.1Hz,1H),7.78-7.68(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.30-7.17(m,3H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.84-6.77(m,1H),6.42-6.34(m,1H),6.16-6.05(m,2H),5.69-5.62(m,1H),4.38(dh,J＝7.6,4.1Hz,1H),4.11(tt,J＝13.9,11.3,5.3Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),2.46(dt,J＝14.3,8.7Hz,1H),2.07-1.80(m,4H)。
实施例189：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯基吡啶-2-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002502
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体21)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73-8.67(m,1H),8.34-8.29(m,1H),7.93-7.87(m,2H),7.84-7.80(m,2H),7.54-7.48(m,3H),6.31-6.14(m,3H),5.64-5.59(m,1H),4.58-4.54(m,1H),4.45-4.41(m,1H),2.21-1.98(m,2H),1.97-1.56(m,4H)。
实施例190：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002511
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)、N-[(1R,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H31N5O4S的计算质量，533.6；m/z发现，534.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28(d,J＝5.5Hz,1H),7.30-7.14(m,1H),7.05-6.80(m,2H),6.34-6.14(m,2H),6.00(d,J＝5.5Hz,1H),5.71-5.54(m,1H),4.71-4.57(m,1H),4.08-3.75(m,2H),2.21-2.14(m,1H),2.10(s,3H),2.00-1.82(m,3H),1.55-1.37(m,2H),1.36-1.31(m,6H),1.30-1.11(m,2H)。
实施例191：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002512
以与实施例1类似的方式，使用5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例137，来自步骤A的产物)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H24ClN5O4S的计算质量，574.1；m/z发现，574.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33-8.29(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.43-7.33(m,3H),7.20-7.12(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.26-6.18(m,3H),5.67-5.60(m,1H),4.38-4.28(m,1H),4.23-4.14(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.64-1.55(m,1H)。
实施例192：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基吡啶-3-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002521
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体22)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.00-8.96(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.35-8.29(m,1H),8.27-8.23(m,1H),7.78-7.71(m,2H),7.56-7.42(m,3H),6.33-6.14(m,3H),5.65-5.58(m,1H),4.49-4.37(m,2H),2.16-2.00(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.78-1.63(m,3H)。
实施例193：5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002531
以与实施例1类似的方式，使用5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体19)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H25N5O3S的计算质量，523.6；m/z发现，524.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28-8.15(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.69-7.63(m,4H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.32(m,2H),6.33-6.06(m,3H),5.64-5.56(m,1H),4.47-7.38(m,2H),2.14-2.02(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.69-1.61(m,1H)。
实施例194：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002532
步骤A.4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体1、步骤C-G类似的方式，在步骤C中使用3-(2-吡啶基)苯胺替代2-甲基-4-苯氧基苯胺，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.69-8.52(m,1H),8.23(d,J＝5.5Hz,1H),8.17-8.10(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.97-7.85(m,2H),7.77-7.66(m,1H),7.55-7.44(m,1H),7.41-7.30(m,1H),6.44-6.09(m,3H),5.70-5.48(m,1H),4.50-4.32(m,2H),2.16-1.99(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.81-1.55(m,3H)。
实施例195：N-((1R,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002541
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，并且在步骤B中使用乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。
实施例196：N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002542
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.51-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.31-6.19(m,2H),6.04(d,J＝4.9Hz,1H),5.73-5.59(m,1H),4.48-4.33(m,1H),4.29-4.12(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.12(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.88-1.70(m,2H),1.68-1.54(m,1H)。
实施例197：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002551
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.85(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),8.08-8.00(m,3H),7.54-7.41(m,4H),6.30(d,J＝5.6Hz,1H),6.24-6.18(m,2H),5.68-5.58(m,1H),4.35-4.17(m,2H),2.26-2.08(m,2H),1.91-1.75(m,2H),1.73-1.47(m,2H)。
实施例198：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002552
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.88-8.82(m,1H),8.33-8.27(m,1H),8.05-7.99(m,3H),7.50-7.42(m,4H),6.30-6.26(m,1H),6.26-6.21(m,2H),5.66-5.60(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.23-4.14(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.08-2.96(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.65-1.57(m,1H)。
实施例199：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002561
步骤A.3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶。使用在中间体1、步骤A中描述的类似条件，使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯和吡啶-3-醇，制备标题化合物。MS(ESI):C12H10N2O3的计算质量，230.07；m/z发现，231.1[M+H]+。
步骤B.5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体25、步骤B-C类似的方式，使用3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶，制备标题化合物。在一个替代方法中，使用中间体1、步骤B。MS(ESI):C21H14N4O4S的计算质量，418.07,m/z发现，419.0[M+H]+。
步骤C.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(s,1H),8.50-8.41(m,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,1H),34-6.1623(m,2H),6.15-6.06(m,1H),5.68-5.57(m,1H),4.49-4.35(m,2H),2.20-2.15(m,3H),2.14-2.03(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.82-1.63(m,3H)。
实施例200：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002571
步骤A.N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例166、步骤C类似的方式，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.48-7.36(m,2H),7.29-7.14(m,3H),7.06(d,J＝5.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.87(d,J＝5.9Hz,1H),6.29(ddd,J＝17.0,3.1,1.6Hz,1H),6.11-5.97(m,2H),5.61(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),4.26-4.07(m,3H),2.39-2.18(m,5H),2.04(s,1H),1.81(ddd,J＝15.4,10.7,6.7Hz,2H),1.50(dq,J＝12.6,9.5Hz,1H)。
实施例201：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002581
步骤A.4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体13类似的方式，在步骤A中使用5-溴吡嗪-2-胺和苯酚，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有去保护HCl/MeOH)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),8.66-8.59(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),7.94-7.85(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.56-7.42(m,2H),7.36-7.23(m,3H),6.35(d,J＝5.5Hz,1H),6.29-6.15(m,1H),6.13-5.98(m,1H),5.61-5.48(m,1H),4.34-4.20(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.56-1.47(m,1H)。
实施例202：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002582
步骤A.4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用3-(3-吡啶基)苯胺和2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，并用Cs2CO3替代K3PO4，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.90-8.83(m,1H),8.57-8.52(m,1H),8.33-8.26(m,1H),8.18-8.12(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.81-7.72(m,2H),7.56-7.44(m,2H),6.35-6.14(m,3H),5.66-5.56(m,1H),4.47-4.34(m,2H),2.20-2.00(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.82-1.60(m,3H)。
实施例203：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002591
步骤A.6-苯基哒嗪-4-胺。以与中间体20、步骤A类似的方式，使用6-氯哒嗪-4-胺和苯基硼酸和并用Pd(dppf)Cl2替代Pd(PPh3)4，制备标题化合物。
步骤B.4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2- 羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用6-苯基哒嗪-4-胺和2-氯-4-碘吡啶-3-甲腈，制备标题化合物。
步骤C.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O3S的计算质量，525.6；m/z发现，526.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),9.39(s,1H),8.55(s,1H),8.40-8.30(m,1H),8.20-8.16(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.60-7.55(m,3H),6.48-6.41(m,1H),6.27-6.18(m,1H),6.09-6.02(m,1H),5.60-5.51(m,1H),4.33-4.24(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.68-1.49(m,2H)。
实施例204：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-2-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002601
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例187)的手性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相：70％CO2,30％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C28H30N6O4S的计算质量，546.7；m/z发现，547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.26(d,J＝17.0Hz,1H),6.05(d,J＝5.2Hz,1H),5.66(d,J＝10.2Hz,1H),5.28-5.14(m,1H),4.42(s,1H),4.22-4.11(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.24(s,3H),2.19-2.07(m,2H),1.91-1.60(m,8H),1.59-1.45(m,2H)。
施例205：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-异丙氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002611
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-异丙氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体7)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)，没有HCl去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C26H27N5O4S的计算质量，505.6；m/z发现，506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.17-7.03(m,2H),6.35-6.15(m,2H),6.12(d,J＝5.6Hz,1H),5.66-5.57(m,1H),4.74-4.62(m,1H),4.50-4.32(m,2H),2.18-2.01(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.8-1.57(m,3H),1.38-1.33(m,6H)。
实施例206：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃- 4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002612
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体12)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H31N5O5S的计算质量，561.7；m/z发现，562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29-8.23(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.32-6.14(m,2H),6.02-5.96(m,1H),5.63-5.56(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.46-4.33(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.66-3.54(m,2H),2.18-1.98(m,7H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.61(m,5H)
实施例207：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002621
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体16)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H26N6O3S的计算质量，490.6；m/z发现，491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.65(d,J＝5.3Hz,1H),8.16-8.02(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.35-7.28(m,1H),6.37-7.24(m,1H),6.22-6.10(m,1H),6.00(d,J＝5.5Hz,1H),5.62-5.51(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.44-4.33(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.92-1.74(m,3H),1.670-1.57(m,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例208：N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002622
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1S,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.90-8.82(m,1H),8.37-8.28(m,1H),8.07-8.00(m,3H),7.52-7.43(m,4H),6.33-6.28(m,1H),6.27-6.20(m,2H),5.68-5.60(m,1H),4.41-4.29(m,1H),4.24-4.14(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.65-1.56(m,1H)。
实施例209：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-2-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002631
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例211)的手性SFC纯化(固定相:Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相:70％CO2,30％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C27H30N6O4S的计算质量，534.6；m/z发现，535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝4.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.30-6.24(m,1H),6.12-6.02(m,1H),5.67(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),5.40-5.29(m,1H),4.43(s,1H),4.23-4.10(m,1H),2.26(s,3H),1.86-1.61(m,6H),1.59-1.47(m,2H),1.37(dd,J＝6.1,2.8Hz,6H)。
实施例210：N-((1R,2S)-2-(3-氯丙烷酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧 基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002632
以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]-3-氯丙酰胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27ClN6O4S的计算质量，591.1；m/z发现，591.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):d9.65(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.04(d,J＝6.5Hz,3H),7.44(dd,J＝8.3,7.1Hz,2H),7.31-7.15(m,2H),6.98-6.87(m,3H),6.04(d,J＝5.4Hz,1H),4.38(tt,J＝14.0,6.7Hz,2H),3.81(qt,J＝10.6,6.4Hz,2H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.20(s,3H),2.10(dd,J＝13.9,7.2Hz,1H),1.90-1.65(m,4H)。
实施例211：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002641
步骤A.5-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体24类似的方式，在步骤A中使用6-氟-2-甲基吡啶-3-胺,2-丙醇，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例166、步骤A类似的方式，使用N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)和5-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸，制备标题化合物。MS(ESI):C27H30N6O4S的计算质量，534.6；m/z发现，535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.31-6.23(m,1H),6.09(d,J＝5.4Hz,1H),5.67(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),5.41-5.29(m,1H),4.44(s,1H),4.17(d,J＝8.1Hz,1H),2.26(s,3H),1.88-1.46(m,8H),1.37(dd,J＝6.2,2.2Hz,6H)。
实施例212：N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002651
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.87-8.79(m,1H),8.27-8.19(m,1H),8.05-8.00(m,2H),8.00-7.95(m,1H),7.52-7.43(m,4H),6.27-6.16(m,3H),5.68-5.59(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.44-4.36(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.61-1.52(m,1H)。
实施例213：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002652
以与实施例166类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.73(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.14(m,3H),6.95(s,1H),6.75(d,J＝7.3Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),6.09-5.98(m,2H),5.59(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),3.96-3.77(m,2H),2.20(s,3H),2.04(s,2H),1.83-1.76(m,2H),1.45-1.21(m,4H)。
实施例214：N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002661
向0℃的4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体26,911.4mg,2.25mmol)、N-[(1RS,3RS)-3-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(382.3mg,2.48mmol)和二异丙基乙胺(1.9mL)在DMF(10mL)中的冷却溶液中逐滴加入丙基膦酸酸酐(
Figure BDA0003021526230002662
50重量％在乙酸乙酯中，2mL,9.29mmol)。通过LCMS结束以后，将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将得到的粗制标题化合物与DCM一起研磨，得到作为白色固体的标题化合物。手性SFC(固定相:Chiralpak IA 5μm 250*20mm,流动相:55％CO2,45％iPrOH)得到标题化合物，N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例313)和N-((1*R,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例328)。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.0[M+H]+。
实施例215：N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002671
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1R,3R)-3-(丙-2-烯酰基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H31N5O4S的计算质量，533.6；m/z发现，534.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.41-6.31(m,1H),6.27-6.18(m,1H),6.06-6.00(m,1H),5.70-5.62(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.26-4.10(m,2H),2.11(s,3H),1.98-1.75(m,3H),1.75-1.50(m,5H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例216：N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002672
以与实施例166类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体26)和N-[(1R,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),8.50-8.28(m,2H),8.03(dd,J＝53.5,7.6Hz,2H),7.73-7.55(m,2H),7.55-7.42(m,2H),7.38-7.16(m,3H),6.39(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.21(d,J＝5.5Hz,1H),6.09(dd,J＝17.1,2.4Hz,1H),5.57(dd,J＝10.1,2.4Hz,1H),4.28-4.04(m,2H),1.91-1.46(m,8H)。
实施例217：N-((1R,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯 氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002681
步骤A.N-((1R,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用2-(二甲基氨基)乙酸，不需要HCl去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.27(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.06(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.09-6.01(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.30(s,6H),2.22-2.14(m,2H),2.11(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.71-1.61(m,1H),1.60-1.50(m,1H)。
实施例218：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002691
以与实施例166类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体26)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.45-8.31(m,2H),7.51-7.33(m,4H),7.26-7.19(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),6.33-6.13(m,3H),6.10-5.99(m,1H),5.62(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),3.96-3.73(m,2H),2.31-2.06(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.46-1.24(m,4H)。
实施例219：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶- 5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002692
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体13，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并用二异丙基乙胺替代三甲胺，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ8.54-8.53(s,1H),8.38-8.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.31-7.22(m,3H),6.31-6.27(d,J＝5.5Hz,1H),6.25-6.20(m,2H),5.66-5.62(m,1H),4.32-4.19(m,2H),2.35-2.31(s,3H),2.22-2.10(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.72-1.56(m,2H)。
实施例220：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002701
步骤A.5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤A和C-F类似的方式，在步骤A中使用2-氟吡啶和4-氨基-3-甲基苯酚替代5-氟-2-硝基甲苯和苯酚，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)和5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.21-8.13(m,1H),7.92-7.81(m,1H),7.43-7.31(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,2H),7.09-7.04(m,1H),6.33-6.16(m,3H),5.67-5.55(m,1H),4.48-4.35(m,2H),2.20-2.14(m,3H),2.13-2.01(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.83-1.61(m,3H)。
实施例221：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002711
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例183)的手性分离(手性SFC(固定相:Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相:70％CO2,30％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C28H30N6O4S的计算质量，546.7；m/z发现，547.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(s,1H),6.84(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),6.09(d,J＝5.5Hz,1H),5.67(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),5.23-5.13(m,1H),4.44(s,1H),4.15(d,J＝10.3Hz,1H),2.53-2.45(m,2H),2.22-2.10(m,5H),1.90-1.61(m,8H),1.59-1.46(m,2H)。
实施例222：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002712
以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体30)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H30N6O4S的计算质量，534.6；m/z发现，535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(d,J＝3.3Hz,1H),6.81(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.32-6.23(m,1H),6.12(d,J＝5.5Hz,1H),5.70-5.64(m,1H),5.34-5.26(m,1H),4.44(s,1H),4.22-4.13(m,1H),2.14(s,3H),1.86-1.61(m,6H),1.59-1.46(m,2H),1.36(dd,J＝6.1,3.8Hz,6H)。
实施例223：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002721
以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体25)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H32N6O4S的计算质量，560.7；m/z发现，561.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(s,1H),6.47-6.38(m,1H),6.33-6.24(m,1H),6.11(d,J＝5.3Hz,1H),5.70-5.65(m,1H),5.44-5.37(m,1H),4.44(s,1H),4.21-4.13(m,1H),2.14(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.90-1.75(m,8H),1.73-1.63(m,4H),1.61-1.45(m,2H)。
实施例224：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002731
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)和5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体15)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.69-8.58(m,2H),8.39-8.25(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.33-7.19(m,3H),6.37-6.14(m,3H),5.64-5.56(m,1H),4.48-4.40(m,2H),2.21-2.14(m,3H),2.13-2.01(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.68-1.58(m,1H)。
实施例225：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002732
以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体33)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H32N6O4S的计算质量，548.7；m/z发现，549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(s,1H),8.06(s,1H),6.90(s,1H),6.48-6.37(m,1H),6.32-6.24(m,1H),6.12(s,1H),5.67(d,J＝10.5Hz,1H),4.44(s,1H),4.21-4.13(m,1H),4.13-4.08(m,2H),2.16(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.88-1.62(m,6H),1.61-1.46(m,2H),1.04(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例226：N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002741
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.5[M+H]+。
实施例227：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002742
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O3S的计算质量，538.6；m/z发现，539.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.90-8.79(m,1H),8.32-8.28(m,1H),8.05-8.00(m,3H),7.51-7.43(m,4H),6.31-6.25(m,1H),6.21-6.15(m,2H),5.61-5.54(m,1H),3.91-3.78(m,2H),2.07-1.93(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.54-1.32(m,4H)。
实施例228：N-((1R,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002751
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并且在步骤B中使用乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.30(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.11-7.06(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.08-6.05(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.31-4.24(m,1H),2.21-2.13(m,2H),2.12(s,3H),1.99-1.93(m,1H),1.92(s,3H),1.91-1.85(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.56-1.45(m,1H)。
实施例229：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基) 环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002752
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1R,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例217，来自步骤A的产物)和2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31-8.24(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.06(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.05-5.99(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.26-3.23(m,2H),2.40(s,3H),2.23-2.14(m,2H),2.11(s,3H),2.04-1.89(m,2H),1.72-1.61(m,1H),1.60-1.48(m,1H)。
实施例230：N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002761
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.45(s,1H),8.36-8.30(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.10-6.06(m,1H),4.07-3.91(m,1H),3.26-3.14(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.12(s,3H),2.07-1.88(m,3H),1.57-1.27(m,4H)。
实施例231：N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002762
以与实施例1、步骤A-B类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.01-6.92(m,1H),6.39-6.18(m,2H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.69-5.59(m,1H),4.24-4.13(m,2H),2.12(s,3H),1.95-1.77(m,3H),1.76-1.62(m,4H),1.59-1.51(m,1H)。
实施例232：N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002771
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1R,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O3S的计算质量，538.6；m/z发现，539.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.24(s,1H),8.89(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.18-7.93(m,5H),7.54-7.44(m,4H),6.42-6.31(m,1H),6.21(d,J＝5.5Hz,1H),6.12-6.02(m,1H),5.59-5.51(m,1H),4.25-4.09(m,2H),1.82-1.41(m,8H)。
实施例233：N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002781
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和(1R,2R)-反式-N-Boc-1,2-环戊烷二胺，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(dt,J＝5.4,1.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.95(s,1H),6.11(d,J＝10.7Hz,1H),6.01(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),4.00(p,J＝7.5Hz,1H),3.46(s,4H),3.18(q,J＝7.7Hz,1H),2.21(s,3H),2.05(dtd,J＝12.7,7.7,4.9Hz,1H),1.76(dddd,J＝20.6,13.4,9.5,5.2Hz,2H),1.60-1.38(m,2H)。
实施例234：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃- 4-基)氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002782
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体12)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H29N5O5S的计算质量，547.6；m/z发现，548.5[M+H]+。
实施例235：N-((1R,3R)-3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002791
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1R,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例217，来自步骤A的产物)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31-8.24(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.06(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.98-6.95(m,1H),6.06-5.99(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.28-3.21(m,2H),2.23-2.15(m,2H),2.11(s,3H),2.03-1.92(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.60-1.48(m,1H)。
实施例236：N-((1R,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002792
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体26)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15-8.09(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.16-7.00(m,1H),7.11-7.05(m,2H),7.04-7.02(m,1H),6.98-6.94(m,1H),5.89-5.83(m,1H),4.56-4.47(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.33-2.20(m,2H),2.20-2.12(m,1H),2.10(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.64-1.53(m,1H)。
实施例237：N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002801
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)并使用N-[(1S,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.28(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.04(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.23-6.17(m,2H),6.08-6.04(m,1H),5.66-5.58(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.91-3.77(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.12(s,3H),1.99-1.83(m,3H),1.51-1.18(m,4H)。
实施例238：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丙氧基-2-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002802
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例211)的手性SFC纯化(固定相:Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相:70％CO2,30％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C27H30N6O4S的计算质量，534.6；m/z发现，535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),6.08(d,J＝5.4Hz,1H),5.67(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),5.39-5.30(m,1H),4.42(s,1H),4.17(d,J＝10.2Hz,1H),2.26(s,3H),1.89-1.60(m,6H),1.59-1.45(m,2H),1.37(dd,J＝6.1,2.7Hz,6H)。
实施例239：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002811
以与实施例166类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体28)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.73(s,1H),8.30(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(td,J＝8.6,8.1,3.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(dd,J＝19.5,7.6Hz,3H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.04-6.92(m,2H),6.24(d,J＝17.1Hz,1H),6.14-5.96(m,2H),5.55(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,1H),3.87(dt,J＝22.2,10.5Hz,2H),2.52(s,1H),2.20(d,J＝12.0Hz,1H),2.04(s,3H),1.30(dt,J＝36.2,6.5Hz,2H)。
实施例240：N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002821
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.52(s,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.14-7.04(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.07(d,J＝5.5Hz,1H),4.37-4.20(m,1H),3.74-3.60(m,1H),2.64-2.49(m,1H),2.23-1.98(m,6H),1.97-1.70(m,2H)。
实施例241：N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002822
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并且在步骤B中使用乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.24(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.13-7.02(m,3H),7.01-6.91(m,1H),6.06(d,J＝5.0Hz,1H),4.55-4.40(m,1H),4.35-4.21(m,1H),2.24-2.06(m,5H),2.02-1.85(m,5H),1.73-1.57(m,1H),1.57-1.44(m,1H)。
实施例242：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-2-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002831
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例187)的手性SFC(固定相:Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相:70％CO2,30％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C28H30N6O4S的计算质量，546.7；m/z发现，547.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),6.07(d,J＝5.0Hz,1H),5.67(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),5.26-5.14(m,1H),4.42(s,1H),4.17(d,J＝9.3Hz,1H),2.54-2.45(m,2H),2.25(s,3H),2.21-2.10(m,2H),1.91-1.61(m,8H),1.59-1.45(m,2H)。
实施例243：N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002832
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.07(d,J＝5.6Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),2.12(s,3H),1.97(s,3H),1.92-1.81(m,2H),1.77-1.66(m,3H),1.64-1.48(m,3H)。
实施例244：N-((1R,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002841
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并且在步骤B中使用乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.05(d,J＝5.6Hz,1H),4.41-4.24(m,1H),4.20-4.04(m,1H),2.54-2.35(m,1H),2.12(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.93(s,3H),1.84-1.65(m,2H),1.61-1.49(m,1H)。
实施例245：N-((1S,3S)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯 氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002842
步骤A.N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(1S,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.N-((1S,3S)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺和2-(二甲基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.34-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.07(d,J＝5.6Hz,1H),4.58-4.43(m,1H),4.43-4.30(m,1H),3.48(s,2H),2.64(s,6H),2.26-2.14(m,2H),2.12(s,3H),2.05-1.89(m,2H),1.75-1.46(m,2H)。
实施例246：5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3S)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基) 环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002851
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例245，来自步骤A的产物)和2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.10-7.01(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.07(d,J＝5.6Hz,1H),4.57-4.43(m,1H),4.40-4.26(m,1H),3.70(s,2H),2.69(s,3H),2.27-2.13(m,2H),2.12(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.71-1.47(m,2H)。
实施例247：N-((1S,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002861
以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤G中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯替代((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(400mg)。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.03(d,J＝5.7Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.19-7.11(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.97-6.90(m,1H),5.75(d,J＝5.2Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.11(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.85-1.63(m,5H),1.59-1.52(m,1H),1.32-1.23(m,1H)。
实施例248：5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2- 烯酰胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002862
步骤A.N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例137，来自步骤A的产物)和N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰 胺基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C32H31ClN6O4S的计算质量，631.1；m/z发现，631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.18-8.12(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.18-7.12(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.78-6.68(m,1H),6.16-6.09(m,1H),6.08-6.01(m,1H),4.42-4.33(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.11-3.06(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.21(s,6H),2.11-1.96(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.73-1.64(m,1H)。
实施例249：5-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002871
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体19)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H23N5O2S的计算质量，469.6；m/z发现，470.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.16-8.11(mz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.68-7.63(m,3H),7.62-7.57(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.29(m,2H),6.05-6.01(m,1H),4.52-4.44(m,1H),3.62-3.56(m,1H),2.18-2.08(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.77-1.61(m,2H)。
实施例250：5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-(2-(甲基氨基)乙酰 胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002881
步骤A.N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺 基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺和2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.45(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11-7.04(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.10-6.04(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.88-3.73(m,1H),3.66(s,2H),2.67(s,6H),2.23-2.15(m,1H),2.12(s,3H),1.99-1.83(m,3H),1.53-1.18(m,4H)。
实施例251：N-((1R,3S)-3-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧 基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002882
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例250，来自步骤A的产物)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.38(s,1H),8.34-8.30(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.10-6.05(m,1H),4.05-3.90(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.60(s,2H),2.22-2.15(m,1H),2.12(s,3H),1.98-1.83(m,3H),1.52-1.13(m,4H)。
实施例252：N-((1R,3S)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002891
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例250，来自步骤A的产物)和2-(二甲基氨基)乙酸，制备标题化合物。MS(ESI):C32H34N6O4S的计算质量，598.7；m/z发现，599.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),8.34-8.29(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.10-6.04(m,1H),4.03-3.91(m,1H),3.87-3.73(m,1H),3.56(s,2H),2.69(s,6H),2.21-2.15(m,1H),2.12(s,3H),1.98-1.82(m,3H),1.49-1.16(m,4H)。
实施例253：N-((1R,3S)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002892
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例250，来自步骤A的产物)和乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35-8.29(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.04(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.09-6.04(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.80-3.67(m,1H),2.17-2.07(m,4H),1.95-1.84(m,6H),1.51-1.37(m,1H),1.35-1.26(m,2H),1.21-1.07(m,1H)。
实施例254：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002901
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体13，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H23N7O3S的计算质量，501.6；m/z发现，502.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.57(s,1H),8.51(d,J＝5.9Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,2H),6.50(d,J＝6.0Hz,1H),4.50(q,J＝6.6Hz,1H),3.78(q,J＝6.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.23-2.13(m,2H),2.05-1.91(m,2H),1.84-1.72(m,2H)。
实施例255：N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002911
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H26N6O3S的计算质量，514.6；m/z发现，515.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.16(m,3H),7.06(s,1H),6.93(s,1H),5.87(s,1H),4.68(s,4H),3.71(d,J＝10.6Hz,1H),3.46(s,2H),2.74(s,1H),2.21(s,3H),2.07(dd,J＝14.0,10.0Hz,2H),1.39-1.30(m,2H),1.16(s,1H)。
实施例256：N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002912
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体13，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H23N7O3S的计算质量，501.6；m/z发现，502.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.55-8.45(m,1H),8.24-8.13(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.32-7.19(m,3H),6.11-6.00(m,1H),4.28-4.15(m,1H),3.58-3.44(m,1H),2.33-2.17(m,5H),1.94-1.81(m,2H),1.79-1.61(m,2H)。
实施例257：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002921
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体28)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，并用二异丙基乙胺替代三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.26(q,J＝5.9,5.4Hz,3H),8.15(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.49-7.41(m,4H),7.30-7.18(m,2H),7.12(dd,J＝15.5,8.7Hz,2H),6.45(s,2H),6.12-6.04(m,2H),3.21(s,1H),1.73-1.37(m,4H),1.21(t,J＝7.0Hz,1H)。
实施例258：N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002922
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)并在步骤A中使用N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯和在步骤B中使用乙酸酐和DMAP，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N6O3S的计算质量，512.6；m/z发现，513.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.86(d,J＝5.1Hz,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),8.14-7.95(m,3H),7.60-7.38(m,4H),6.30(d,J＝5.6Hz,1H),4.43-4.25(m,2H),2.10-1.81(m,6H),1.79-1.51(m,3H)。
实施例259：N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002931
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.02-6.92(m,1H),6.08(d,J＝5.5Hz,1H),4.62-4.47(m,1H),3.88-3.70(m,1H),2.39-2.19(m,2H),2.16-2.03(m,5H),1.83-1.57(m,2H)。
实施例260：N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002932
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O2S的计算质量，484.6；m/z发现，485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.83-8.78(m,1H),8.14-8.09(m,1H),8.03-7.99(m,2H),7.92-7.89(m,1H),7.51-7.44(m,3H),7.42-7.39(m,1H),6.13-6.10(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.42-3.35(m,1H),1.92-1.69(m,6H),1.62-1.55(m,1H),1.51-1.42(m,1H)。
实施例261：N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002941
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),8.36-8.30(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.11-6.04(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.25-3.16(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.12(s,3H),2.06-1.91(m,3H),1.57-1.31(m,4H)。
实施例262：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002942
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C24H27N5O3S的计算质量，465.6；m/z发现，466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),8.33-8.29(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.00-6.89(m,2H),6.06-6.01(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.51-4.42(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.22-2.09(m,2H),2.04(s,3H),2.01-1.85(m,2H),1.83-1.65(m,2H),1.38-1.31(m,6H)。
实施例263：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002951
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H22N6O2S的计算质量，470.5；m/z发现，471.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.81(d,J＝5.3Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.07-7.96(m,2H),7.94-7.89(m,1H),7.55-7.36(m,4H),6.11(d,J＝5.7Hz,1H),4.61-4.46(m,1H),3.70-3.58(m,1H),2.26-2.05(m,2H),2.01-1.61(m,4H)。
实施例264：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002952
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H31N5O4S的计算质量，533.6；m/z发现，534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32-8.24(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.21-6.16(m,2H),6.03-5.98(m,1H),5.62-5.55(m,1H),4.70-4.61(m,1H),3.91-3.81(m,2H),2.10(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.50-1.36(m,4H),1.36-1.32(m,6H)。
实施例265：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002961
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体28)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H22N6O3S的计算质量，486.6；m/z发现，486.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 8.27(s,1H),8.03(s,1H),7.45(td,J＝7.3,1.6Hz,2H),7.30-7.18(m,2H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.82-6.56(m,3H),6.12(s,1H),4.16(s,2H),3.52-3.44(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.56-1.46(m,2H)。
实施例266:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002971
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例183)的手性分离(手性SFC(固定相:Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相:70％CO2,30％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C28H30N6O4S的计算质量，546.7；m/z发现，547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.04(s,1H),6.84(s,1H),6.48-6.38(m,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),6.09(d,J＝5.5Hz,1H),5.67(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),5.25-5.12(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.17(d,J＝10.3Hz,1H),2.54-2.43(m,2H),2.23-2.09(m,5H),1.91-1.63(m,8H),1.60-1.46(m,2H)。
实施例267：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002972
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体21)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H22N6O2S的计算质量，470.5；m/z发现，471.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.73-8.67(m,1H),8.42(s,1H),8.36-8.29(m,1H),7.93-7.87(m,2H),7.85-7.78(m,2H),7.56-7.48(m,3H),6.27-6.23(m,1H),4.52-4.44(m,1H),3.80-3.69(m,1H),2.22-2.08(m,2H),2.04-1.85(m,2H),1.81-1.68(s,2H)。
实施例268：N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002981
以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤G中使用氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和(1R,2R)-2-氨基环戊烷醇替代((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(91mg)。MS(ESI):C25H21N5O3S的计算质量，471.5；m/z发现，472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.90-8.79(m,1H),8.36-8.24(m,1H),8.07-7.98(m,3H),7.51-7.41(m,4H),6.32-6.22(m,1H),4.16-4.07(m,2H),2.18-2.07(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.66-1.54(m,2H)。
实施例269：N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002982
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体28)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H22N6O3S的计算质量，486.6；m/z发现，487.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),7.32-7.17(m,3H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.18(d,J＝5.5Hz,1H),3.96(q,J＝8.1Hz,1H),3.46-3.36(m,3H),3.14(q,J＝7.8Hz,1H),2.82-2.75(m,5H),1.78(dt,J＝14.7,7.6Hz,2H)。
实施例270：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002991
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体16)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C22H24N6O2S的计算质量，436.5；m/z发现，437.1[M+H]+。
实施例271：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(4-异丙氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230002992
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-异丙氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C23H25N5O3S的计算质量，451.5；m/z发现，452.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.52(s,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.35-7.22(m,2H),7.14-7.02(m,2H),6.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.53-4.42(m,1H),3.79-3.64(m,1H),2.23-2.09(m,2H),2.05-1.82(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.41-1.32(m,6H)。
实施例272：N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003001
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1S,2S)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H31N5O4S的计算质量，533.6；m/z发现，534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30-8.26(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.21-6.16(m,2H),6.03-5.98(m,1H),5.62-5.55(m,1H),4.70-4.61(m,1H),3.91-3.81(m,2H),2.10(s,3H),2.07-1.96(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.54-1.36(m,4H),1.36-1.32(m,6H)。
实施例273：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003011
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H31N5O4S的计算质量，533.6；m/z发现，534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30-8.24(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.21-6.16(m,2H),6.03-5.98(m,1H),5.62-5.55(m,1H),4.72-4.59(m,1H),3.93-3.82(m,2H),2.11(s,3H),2.07-1.94(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.54-1.36(m,4H),1.36-1.32(m,6H)。
实施例274：N-((1S,S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003012
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1S,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H31N5O4S的计算质量，533.6；m/z发现，534.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.94-6.87(m,1H),6.41-6.29(m,1H),6.27-6.18(m,1H),6.02(d,J＝5.6Hz,1H),5.69-5.59(m,1H),4.71-4.62(m,1H),4.25-4.13(m,2H),2.11(s,3H),1.94-1.77(m,3H),1.74-1.61(m,4H),1.59-1.51(m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例275：N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003021
步骤A：N-[(1R,3S)-3-(丙-2-烯酰基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。在冰浴中向N-[(1R,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.798mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入三乙胺(0.403g,3.99mmol)，随后加入丙-2-烯酰氯(0.0794g,0.877mmol)，并将反应物在室温搅拌1h。将反应物浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(155mg,72.4％收率)。
步骤B：N-((1S,3R)-3-氨基环己基)丙烯酰胺。以与实施例5、步骤B类似的方式，制备标题化合物。
步骤C：N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)并使用N-((1S,3R)-3-氨基环己基)丙烯酰胺，制备标题化合物。MS(ESI):C28H31N5O4S的计算质量，533.6；m/z发现，534.7[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.25-6.17(m,2H),6.02(d,J＝5.6Hz,1H),5.67-5.57(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.05-3.92(m,1H),3.91-3.78(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.11(s,3H),1.99-1.80(m,3H),1.56-1.36(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H),1.31-1.12(m,2H)。
实施例276：N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003031
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1S,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H29N5O4S的计算质量，519.6；m/z发现，520.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.29-7.13(m,1H),7.02-6.79(m,2H),6.36-6.18(m,2H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.71-5.59(m,1H),4.74-4.57(m,1H),4.45-4.30(m,1H),4.25-4.11(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.11(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.69-1.53(m,1H),1.40-1.30(m,6H)。
实施例277：N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003032
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.95(dd,J＝5.8,2.5Hz,2H),7.69(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.45(q,J＝7.2Hz,4H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.04(s,1H),6.00-5.92(m,1H),5.80(dd,J＝42.2,5.5Hz,2H),3.77(qd,J＝11.4,10.4,3.7Hz,2H),3.45(s,1H),1.82(dd,J＝23.7,10.9Hz,2H),1.40-1.15(m,4H)。
实施例278：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003041
以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例203，来自步骤B的产物)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C24H21N7O2S的计算质量，471.5；m/z发现，472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD和DMSO-d6):δ9.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.45-8.38(m,1H),8.22-8.18(m,4H),7.64-7.53(m,3H),6.33-6.23(m,1H),4.42-4.36(m,1H),3.62-3.56(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.75-1.56(m,2H)。
实施例279：N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003042
以与实施例1类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1S,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O3S的计算质量，538.6；m/z发现，539.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),8.89(d,J＝5.2Hz,1H),8.38-8.28(m,1H),8.17(s,1H),8.14-8.07(m,3H),8.02-7.93(m,1H),7.55-7.41(m,4H),6.43-6.31(m,1H),6.22(d,J＝5.5Hz,1H),6.12-6.03(m,1H),5.61-5.51(m,1H),4.21-4.08(m,2H),1.82-1.59(m,5H),1.53-1.36(m,3H)。
实施例280：N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003051
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中用乙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N6O3S的计算质量，512.6；m/z发现，513.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.85(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),8.07-8.00m,3H),7.55-7.43(m,4H),6.29(d,J＝5.5Hz,1H),4.42-4.28(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.94(s,3H),1.92-1.82(m,1H),1.79-1.57(m,3H)。
实施例281：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003052
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体23)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C24H21N7O2S的计算质量，471.5；m/z发现，472.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.35-9.26(m,1H),8.40-8.36(m,2H),8.27-8.20(m,3H),7.61-7.52(m,3H),6.62-6.56(m,1H),4.57-4.41(m,1H),3.80-3.68(m,1H),2.28-2.10(m,2H),2.08-1.85(m,2H),1.81-1.65(m,2H)。
实施例282：N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003061
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1S,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并且在步骤B中使用乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.81(d,J＝5.0Hz,1H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),8.12-7.94(m,3H),7.55-7.30(m,4H),6.31-6.12(m,3H),5.72-5.48(m,1H),4.53-4.23(m,2H),2.23-2.07(m,2H),2.07-1.79(m,2H),1.71-1.41(m,2H)。
实施例283：N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003071
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1S,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O3S的计算质量，538.6；m/z发现，539.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),8.91-8.85(m,1H),8.35-8.27(m,1H),8.19-8.11(m,1H),8.10-8.03(m,4H),7.52-7.45(m,4H),6.23-6.12(m,2H),6.10-5.98(m,1H),5.58-5.50(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.73-3.59(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.80-1.73(m,3H),1.37-1.27(m,3H),1.13-1.08(m,1H)。
实施例284：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003072
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体22)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H22N6O2S的计算质量，470.5；m/z发现，471.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.00-8.96(m,1H),8.65-8.58(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.36-8.30(m,1H),8.26-8.21(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.47-7.41(m,1H),6.31-6.23(m,1H),4.54-4.42(m,1H),3.78-3.70(m,1H),2.21-2.11(m,2H),2.04-1.85(m,2H),1.83-1.69(m,2H)。
实施例285：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003081
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例194，来自步骤A的产物)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H22N6O2S的计算质量，470.5；m/z发现，471.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.65-8.57(m,1H),8.20-8.07(m,2H),8.04-7.98(m,1H),7.96-7.84(m,2H),7.77-7.65(m,1H),7.52-7.41(m,1H),7.41-7.32(m,1H),6.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.55-4.44(m,1H),3.71-3.56(m,1H),2.22-2.06(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.80-1.62(m,2H)。
实施例286：N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基 吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003082
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)并使用N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡 啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸和HATU，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N7O3S的计算质量，541.6；m/z发现，542.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.84(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),8.08-7.96(m,3H),7.52-7.41(m,4H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),3.75(s,2H),2.65(s,3H),2.16-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.80-1.58(m,3H)。
实施例287：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧 基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003091
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体12)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯替代((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H29N5O4S的计算质量，507.6；m/z发现，508.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(s,1H),8.33-8.27(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.06-6.94(m,2H),6.04-5.99(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.01-3.90(m,2H),3.79-3.69(m,1H),3.65-3.56(m,2H),2.19-2.02(m,7H),2.01-1.86(m,2H),1.81-1.66(m,4H)。
实施例288：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧 基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003101
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体12)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H27N5O4S的计算质量，493.6；m/z发现，494.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.37-7.21(m,2H),7.19-7.12(m,2H),6.14(d,J＝5.6Hz,1H),4.71-4.60(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.04-3.90(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.67-3.52(m,2H),2.25-2.02(m,4H),2.02-1.84(m,2H),1.81-1.63(m,4H)。
实施例289：外消旋的顺式N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡 啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003102
以与实施例104、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体10)和外消旋的((1S,3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H22N6O3S的计算质量，486.6；m/z发现，486.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝5.5Hz,1H),8.22-8.16(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.71(t,J＝6.4Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.17(m,3H),7.10(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),6.12(d,J＝5.5Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.75(tt,J＝5.5,2.2Hz,2H),3.48(s,1H),2.11-1.89(m,4H)。
实施例290：外消旋的反式N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡 啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003111
以与实施例104、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体10)和外消旋的N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H22N6O3S的计算质量，486.6；m/z发现，486.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.18(q,J＝2.8,2.3Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),4.52(p,J＝7.1Hz,1H),3.84-3.68(m,5H),2.28(dq,J＝18.3,7.2Hz,2H),2.19-2.04(m,2H),1.71(tt,J＝13.1,4.7Hz,2H)。
实施例291：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003112
步骤A.N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例166、步骤A-B类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体26)并使用((1S,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例337类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.48(s,1H),8.47-8.33(m,2H),7.58-7.35(m,4H),7.25-7.21(m,1H),7.20-6.90(m,2H),6.48-6.06(m,4H),5.73(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.38-4.10(m,2H),1.97-1.47(m,9H)。
实施例292：N-((1RS,2RS)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003121
以与实施例337类似的方式，使用外消旋的反式N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例290)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.0[M+H]+。1HNMR(600MHz,CD3OD):δ8.34(s,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.35(m,2H),7.29-7.15(m,3H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.36-6.07(m,3H),5.73-5.53(m,1H),4.49-4.37(m,2H),2.24(s,3H),2.19-1.64(m,8H)。
实施例293：N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003122
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，500.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(dd,J＝5.1,2.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.26-7.11(m,3H),6.90(s,1H),6.68(s,1H),5.99-5.92(m,1H),4.97(s,2H),4.57-4.48(m,1H),3.64(s,1H),3.43(s,4H),2.24(s,1H),2.16(d,J＝3.6Hz,3H),1.98(d,J＝19.7Hz,2H)。
实施例294：N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003131
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例290)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.26(d,J＝68.3Hz,1H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.65-7.02(m,4H),6.18(p,J＝6.3,4.9Hz,1H),4.65-4.08(m,7H),3.70-3.33(m,5H),2.50(dt,J＝125.7,7.2Hz,1H),2.24(ddq,J＝24.3,13.3,7.4,6.3Hz,1H),2.11-1.82(m,1H),1.74-1.40(m,1H),1.41-1.15(m,1H)。
实施例295：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003141
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例201，来自步骤A的产物)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)(没有去保护HCl/MeOH)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),8.61(s,1H),8.47-8.25(m,2H),7.97-7.77(m,2H),7.56-7.40(m,2H),7.36-7.18(m,3H),6.54-6.28(m,2H),6.20-6.04(m,1H),5.66-5.50(m,1H),4.29-4.14(m,1H),4.08-3.94(m,1H),1.77-1.61(m,4H),1.59-1.49(m,2H),1.45-1.28(m,2H)。
实施例296：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003142
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体14)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68(s,2H),8.30-8.26(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.33-7.22(m,3H),6.30-6.15(m,3H),5.63-5.57(m,1H),4.49-4.33(m,2H),2.22-1.99(m,2H),1.97-1.82(m,1H),1.79-1.59(m,3H)。
实施例297：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003151
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体14)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68(s,2H),8.32-8.26(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.35-7.22(m,3H),6.47-6.35(m,1H),6.31-6.21(m,2H),5.69-5.59(m,1H),4.58-4.37(m,1H),4.21-4.09(m,1H),1.83-1.49(m,8H)。
实施例298：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003152
步骤A：5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3, 5,8-三氮杂苊-2-羧酸。通过用手性分离方法2处理5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体18)以得到作为异丙胺盐的*S阻转异构体，制备标题化合物。盐除去规程：将5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸的异丙胺盐(73g,165mmol)溶解在MeOH(438mL)和H2O(219mL)中。加入LiOH-H2O(34.7g,826mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩以除去原始体积的一半，将溶液冷却至0℃，并通过缓慢地加入1NHCl将pH调至4-5。将得到的沉淀物过滤并在真空下干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(56.1g,88％)。
步骤B：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向圆底烧瓶中加入5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(1.0g,2.62mmol)、HATU(1.29g,3.40mmol)、TEA(0.397g,3.93mmol)和DMF(10mL)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36,0.53g,3.44mmol)和TEA(0.529mg,5.24mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用水(50mL)处理，将沉淀物过滤分离并在真空下干燥。将粗产物通过FCC(SiO2，用MeOH:DCM的3:100混合物洗脱)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(0.81g,58％)。通过单晶X-射线分析证实标题化合物的绝对立体化学构型。MS(ESI):C27H30N6O3S的计算质量，518.6；m/z发现，519.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.65(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.05-6.95(m,2H),6.32(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),6.19(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),5.93(d,J＝5.5Hz,1H),5.64(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),4.50-4.30(m,2H),2.70(d,J＝7.1Hz,2H),2.27-2.02(m,6H),1.92-1.61(m,4H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例299：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003171
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例222)的手性SFC纯化得到标题化合物(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相：70％CO2,30％MeOH)。MS(ESI):C27H30N6O4S的计算质量，534.6；m/z发现，535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(s,1H),6.81(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),6.11(d,J＝5.5Hz,1H),5.67(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),5.35-5.25(m,1H),4.44(s,1H),4.16(d,J＝10.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.86-1.61(m,6H),1.60-1.46(m,2H),1.36(dd,J＝6.1,3.8Hz,6H)。
实施例300：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(*S)-(4-(吡啶-3-基 氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003172
步骤A.3-(4-硝基苯氧基)吡啶。使用在中间体1、步骤A中描述的类似条件，使用1-氟-4-硝基苯和吡啶-3-醇，制备标题化合物。
步骤B.4-氧代-5-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮 杂苊-2-羧酸。以与中间体25、步骤B-C类似的方式，使用3-(4-硝基苯氧基)吡啶，制备标题化合物。
步骤C.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.44-8.40(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.33-8.28(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.50-7.44(m,3H),7.29-7.25(m,2H),6.32-6.24(m,1H),6.23-6.16(m,2H),5.64-5.59(m,1H),4.47-4.37(m,2H),2.16-2.01(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.82-1.61(m,3H)。
实施例301：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003181
步骤A.N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并用二异丙基乙胺替代三乙胺，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例337类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.55(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.26-7.10(m,3H),6.93-6.73(m,2H),6.45-6.26(m,2H),1.72-1.70(m,0H),6.19-5.96(m,2H),5.67(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.27-3.98(m,2H),2.43-2.33(m,1H),2.33-2.22(m,4H),1.91-1.81(m,2H),1.66-1.43(m,2H)。
实施例302：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003191
步骤A.5-硝基-2-苯氧基嘧啶。以与中间体24、步骤A类似的方式，使用2-氯-5-硝基嘧啶和苯酚，并用TEA或DIEA替代Cs2CO3，制备标题化合物。
步骤B.4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体16、步骤B-C类似的方式，在步骤B中使用5-硝基-2-苯氧基嘧啶，制备标题化合物。
步骤C.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)和4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.12(s,1H),8.76(s,2H),8.37-8.32(m,1H),7.90-7.81(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.31-7.24(m,3H),6.44-6.33(m,2H),6.16-6.07(m,1H),5.62-5.56(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.05-3.97(m,1H),1.74-1.52(m,6H),1.45-1.31(m,2H)。
实施例303：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003201
步骤A.N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例337类似的方式，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.52(s,1H),8.36(d,J＝5.4Hz,1H),7.60-7.37(m,3H),7.26-7.18(m,3H),7.14-7.01(m,1H),6.81(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.42(dd,J＝16.9,1.4Hz,1H),6.31(s,1H),6.19(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.00(d,J＝5.5Hz,1H),5.74(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),4.21-4.08(m,1H),2.29(s,3H),2.10-1.88(m,2H),1.75-1.67(m,4H),1.60-1.56(m,2H)。
实施例304：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氢-2H- 吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003202
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体12)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤A中用二异丙基乙胺替代三乙胺，制备标题化合物。手性SFC纯化(固定相:CHIRALCEL OD-H5μm 250×20mm,流动相:65％CO2,35％MeOH)得到标题化合物和N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例347)。MS(ESI):C29H31N5O5S的计算质量，561.7；m/z发现，562.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.29-8.23(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.32-6.14(m,2H),6.02-5.96(m,1H),5.63-5.56(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.46-4.33(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.66-3.54(m,2H),2.18-1.98(m,7H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.61(m,5H)。
实施例305：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003211
步骤A.5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用3,6-二氯哒嗪、3-甲基-4-硝基苯酚(没有Cu)，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.95(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.82-7.71(m,1H),7.53-7.38(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.29-7.20(m,1H),6.34-6.14(m,3H),5.65-5.55(m,1H),4.50-4.35(m,2H),2.22-2.14(m,3H),2.14-2.02(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.80-1.62(m,3H)。
实施例306：N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003221
以与实施例166、步骤C类似的方式，使用N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例293)，制备标题化合物；通过手性SFC(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm,流动相：50％CO2,50％iPrOH)执行纯化。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.50-7.39(m,2H),7.30-7.15(m,3H),6.95(d,J＝1.1Hz,1H),6.29(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),6.14-6.01(m,2H),5.87(d,J＝7.2Hz,1H),5.77(d,J＝7.4Hz,1H),5.66(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.52(dh,J＝10.3,7.2Hz,2H),2.39-2.18(m,4H),2.03(qdd,J＝13.9,7.9,6.6Hz,2H),1.69-1.46(m,2H),1.21(d,J＝6.1Hz,1H)。
实施例307：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003231
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体14)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体46)，没有MeOH/HCl去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.69(s,2H),8.35-8.30(m,1H),7.55-7.45(m,2H),7.34-7.23(m,3H),6.33-6.28(m,1H),6.24-6.20(m,2H),5.65-5.58(m,1H),4.34-4.17(m,2H),2.23-2.13(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.69-1.47(m,2H)。
实施例308：N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003232
步骤A.N-((1RS,3RS)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例166、步骤A-B类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和消旋-[(1R,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例166、步骤C类似的方式，使用N-((1RS,3RS)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，制备标题化合物；手性SFC纯化得到标题化合物和N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例332)(固定相：CHIRALPAK AD-H,5μm,250×20mm,流动相：60％CO2,40％iPrOH)(387mg)。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.42(s,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),6.17-6.02(m,2H),5.84(d,J＝7.8Hz,1H),5.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.65(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.27(dqt,J＝19.9,7.5,3.9Hz,2H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H),1.92-1.63(m,4H),1.54(dtd,J＝12.2,7.8,4.0Hz,1H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例309：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003241
以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体25，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)并使用N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H32N6O4S的计算质量，560.7；m/z发现，561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(s,1H),6.83(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),6.11(d,J＝5.6Hz,1H),5.67(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),5.44-5.37(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.16(d,J＝10.3Hz,1H),2.14(s,3H),2.07-1.94(m,2H),1.89-1.77(m,8H),1.74-1.63(m,4H),1.60-1.48(m,2H)。
实施例310：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003251
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)和4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例302，来自步骤B的产物)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD的混合物):δ8.70(s,2H),8.33-8.29(m,1H),7.90-7.64(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.28-7.20(m,3H),6.34-6.29(m,1H),6.25-6.15(m,1H),6.09-6.01(m,1H),5.56-5.49(m,1H),4.33-4.21(m,2H),1.99-1.63(m,2H),1.79-1.57(m,3H),1.58-1.45(m,1H)。
实施例311：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003252
以与实施例1、步骤A类似的方式和4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例201，来自步骤A的产物)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体46)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50-8.45(m,1H),8.36-8.29(m,2H),7.56-7.40(m,2H),7.32-7.18(m,3H),6.33(d,J＝5.6Hz,1H),6.24-6.16(m,2H),5.67-5.57(m,1H),4.37-4.15(m,2H),2.26-2.07(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.73-1.50(m,2H)。
实施例312：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003261
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例225)的手性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相：70％CO2,30％MeOH)得到标题化合物和N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例352)。MS(ESI):C28H32N6O4S的计算质量，548.7；m/z发现，549.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.39-8.29(m,1H),8.06(s,1H),6.89(s,1H),6.42(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝18.0Hz,1H),6.16-6.06(m,1H),5.67(d,J＝11.0Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.14-4.06(m,2H),2.16(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.87-1.77(m,3H),1.75-1.61(m,3H),1.59-1.47(m,2H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例313：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003271
通过手性SFC从实施例214分离标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.53-8.26(m,2H),7.59-7.33(m,5H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.08(m,2H),6.54-6.45(m,1H),6.44-6.34(m,1H),6.26-6.20(m,1H),6.10(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),5.67(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.44-4.31(m,1H),4.18-4.06(m,1H),2.54-2.40(m,1H),2.10-1.57(m,4H),0.86-0.82(m,1H)。
实施例314：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003272
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体46)替代((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)和4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例302，来自步骤B的产物)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),8.75(s,2H),8.44-8.00(m,3H),7.53-7.36(m,2H),7.36-7.18(m,3H),6.34(d,J＝5.5Hz,1H),6.23-6.10(m,1H),6.09-5.97(m,1H),5.60-5.50(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.17-4.06(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.76-1.37(m,4H)。
实施例315：N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003281
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例216)的手性SFC纯化(固定相：ChiralpakIA,5μm,250×20mm,流动相：50％CO2,50％iPrOH)得到标题化合物和N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例344)。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.44(s,1H),8.46-8.30(m,2H),7.58-7.35(m,4H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.06(m,2H),6.34-6.22(m,2H),6.16-6.06(m,1H),5.94-5.86(m,1H),5.71(d,J＝7.5Hz,1H),5.68-5.61(m,1H),9.41-9.24(m,0H),4.35-4.19(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.85-1.77(m,5H),1.59-1.49(m,1H)。
实施例316：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-异丙氧基-2-甲基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003282
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体46)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C27H29N5O4S的计算质量，519.6；m/z发现，520.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.32-8.23(m,2H),8.22-8.12(br,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.22-6.11(m,1H),6.08-6.01(m,1H),5.86(d,J＝5.4Hz,1H),5.60-5.50(m,1H),4.67-4.56(m,1H),4.27-4.08(m,2H),2.07-1.90(m,5H),1.72-1.61(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.49-1.36(m,1H),1.26(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例317：5-([2,3'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003291
步骤A.5-([2,3'-二吡啶]-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。以与中间体19、方法A类似的方式，使用吡啶-3-基硼酸和2-氯吡啶-4-胺，并在步骤A中用PdCl2(PPh3)2替代Pd(OAc)2，制备标题化合物。
步骤B.5-([2,3'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-([2,3'-二吡啶]-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O3S的计算质量，525.6；m/z发现，526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.31-9.19(m,1H),8.98-8.86(m,1H),8.65-8.56(m,1H),8.54-8.47(m,1H),8.35-8.26(m,1H),8.21-8.11(m,1H),7.61-7.51(m,2H),6.34-6.23(m,2H),6.23-6.16(m,1H),5.67-5.55(m,1H),4.46-4.35(m,2H),2.13-2.00(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.80-1.60(m,3H)。
实施例318：N-((1*R,2*S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003301
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，501.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.28-7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.84-6.76(m,1H),6.00(d,J＝5.5Hz,1H),4.69-4.60(m,1H),4.27-4.14(m,1H),4.12-4.04(m,1H),2.29(s,3H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.55(m,5H),1.49(s,9H)。
实施例319：N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003302
以与实施例337类似的方式，使用N-[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯和4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例302，来自步骤B的产物)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.3[M+H]+。
实施例320：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003311
步骤A：3-氯-5-苯基-哒嗪。将3,5-二氯哒嗪(2.00g,13.4mmol)、苯基硼酸(1.64g,13.4mmol)、Pd(OAc)2(0.301g,1.34mmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁(1.906g,2.685mmol)、KF(1.947g,33.56mmol)、二噁烷(50mL)和水(12mL)的溶液在N2下回流搅拌15h。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(1.53g,59.8％收率)。MS(ESI)：C10H7ClN2的计算质量，190.63；m/z发现，190.0[M+H]+。
步骤B：(5-苯基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯。将3-氯-5-苯基-哒嗪(1.53g,8.03mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.88g,16.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.592g,0.803mmol)、Xphos(0.928g,1.61mmol)和Cs2CO3(6.54g,20.1mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液在EtOAc和水之间分配，将有机层用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(0.96g,44％收率)。MS(ESI):C15H7N3O2的计算质量，271.31；m/z发现，272.0[M+H]+。
步骤C：3-氨基-4-((叔丁氧基羰基)(5-苯基哒嗪-3-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸甲酯。使用在中间体1、步骤C-D中描述的类似条件，并在步骤C中使用(5-苯基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯和Cs2CO3替代5-氟-2-硝基甲苯和K2CO3，制备标题化合物(1.05g)。MS(ESI):C24H23N5O4S的计算质量，477.54；m/z发现，478.3[M+H]+。
步骤D：3-氨基-4-((5-苯基哒嗪-3-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯。将3-氨基-4-((叔丁氧基羰基)(5-苯基哒嗪-3-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(1.05g,2.20mmol)在TFA(4mL)和DCM(12mL)中的溶液在室温搅拌3h。将混合物浓缩至干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(0.79g,95％收率)，将其直接用于下一步。MS(ESI):C19H15N5O2S的计算质量，377.42；m/z发现，378.3[M+H]+。
步骤E.4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2- 羧酸。以与中间体1、步骤E-F类似的方式，使用3-氨基-4-((5-苯基哒嗪-3-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯，制备标题化合物。
步骤F：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O3S的计算质量，525.6；m/z发现，526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.27(s,1H),9.86-9.83(m,1H),8.40-8.33(m,2H),7.99-7.93(m,2H),7.90-7.85(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.62-7.55(m,3H),6.34-6.28(m,1H),6.28-6.18(m,1H),6.11-6.02(m,1H),5.58-5.52(m,1H),4.34-4.19(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.67-1.47(m,2H)。
实施例321：N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003321
通过手性SFC(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm,流动相：50％CO2,50％iPrOH)从N-((1RS,2RS)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例292)纯化标题化合物，得到标题化合物和N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例334)。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.38-8.32(m,1H),8.17(t,J＝2.2Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.50-7.41(m,2H),7.32-7.17(m,4H),7.11(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),6.98(p,J＝5.3Hz,1H),6.29(dq,J＝16.9,1.4Hz,1H),6.20-6.07(m,2H),5.65(dq,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.44(dp,J＝27.6,6.8Hz,2H),2.65(d,J＝5.1Hz,1H),2.25(tdd,J＝12.2,7.3,3.5Hz,2H),1.96(dq,J＝23.9,6.7Hz,2H),1.67-1.48(m,2H)。
实施例322：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003331
步骤A.N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯并用二异丙基乙胺替代三乙胺，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例337类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.58-7.38(m,3H),7.26-7.14(m,3H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),6.39-6.19(m,2H),6.17-5.93(m,2H),5.62(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.04-3.74(m,2H),2.33-1.36(m,11H)。
实施例323：N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003341
以与实施例166类似的方式，在步骤A中使用4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体28)和外消旋的-[(1R,3R)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。外消旋的N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm,流动相：50％CO2,50％iPrOH)的手性SFC纯化得到标题化合物和N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例331)。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.36(tt,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.21-8.15(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.56-7.43(m,3H),7.36(dt,J＝4.3,1.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),7.22(t,J＝5.8Hz,2H),7.13(ddd,J＝9.0,5.9,2.7Hz,1H),6.32-6.21(m,2H),6.21(ddt,J＝7.0,4.8,2.1Hz,1H),5.67(ddd,J＝9.6,4.9,2.2Hz,1H),4.23(dd,J＝7.2,3.5Hz,1H),4.15(dq,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),1.90(td,J＝13.7,6.9Hz,2H),1.77(dd,J＝9.4,4.6Hz,2H),1.66-1.59(m,2H),1.54(q,J＝9.4Hz,1H)。
实施例324：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003351
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例202，来自步骤A的产物)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体46)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.94-8.79(m,1H),8.60-8.49(m,1H),8.33-8.24(m,1H),8.20-8.09(m,1H),7.92-7.80(m,2H),7.76-7.68(m,1H),7.56-7.46(m,2H),6.25-6.12(m,3H),5.66-5.56(m,1H),4.33-4.13(m,2H),2.23-2.04(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.72-1.47(m,2H)。
实施例325：5-([2,2'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003352
步骤A.4-硝基-2,2'-二吡啶。以与中间体20、步骤A类似的方式，使用2-(三甲基甲锡烷基)吡啶和2-氯-4-硝基吡啶，没有碱，并且使用DMF作为溶剂，制备标题化合物。
步骤B.5-([2,2'-二吡啶]-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酸。以与中间体25、步骤B-C类似的方式，在步骤B中使用4-硝基-2,2'-二吡啶，制备标题化合物。
步骤C.5-([2,2'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-([2,2'-二吡啶]-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O3S的计算质量，525.6；m/z发现，526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.92-8.82(m,1H),8.64-8.59(m,1H),8.49-8.44(m,1H),8.44-8.39(m,1H),8.30-8.23(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.33-6.24(m,2H),6.23-6.18(m,1H),5.64-5.60(m,1H),4.46-4.39(m,2H),2.15-2.01(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.83-1.61(m,3H)。
实施例326：5-([2,3'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003361
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-([2,3'-二吡啶]-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例317，来自步骤A的产物)和N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体46)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O3S的计算质量，525.6；m/z发现，526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.27-9.22(m,1H),8.94-8.88(m,1H),8.62-8.57(m,1H),8.53-8.47(m,1H),8.32-8.27(m,1H),8.21-8.15(m,1H),7.59-7.52(m,2H),6.31-6.26(m,1H),6.22-6.16(m,2H),5.63-5.56(m,1H),4.29-4.17(m,2H),2.19-2.09(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.60-1.51(m,1H)。
实施例327：N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003371
以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤G中使用4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例194，来自步骤A的产物)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体46)替代((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O3S的计算质量，524.6；m/z发现，525.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.65-8.56(m,1H),8.30-8.25(m,1H),8.18-8.12(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.94-7.85(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.40-7.33(m,1H),6.24-6.20(m,2H),6.19-6.15(m,1H),5.65-5.58(m,1H),4.31-4.16(m,2H),2.25-2.05(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.72-1.50(m,2H)。
实施例328：N-((1*R,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003372
通过手性SFC从实施例214分离标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.50-8.21(m,2H),7.56-7.33(m,5H),7.25-7.22(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.48-6.33(m,1H),6.23(d,J＝5.5Hz,1H),6.17-6.03(m,1H),5.68(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.38(s,1H),4.18-4.05(m,1H),2.53-2.41(m,1H),2.11-1.77(m,5H),0.94-0.80(m,1H)。
实施例329：N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003381
以与实施例166、步骤C类似的方式，使用N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例293)，制备标题化合物；通过手性SFC(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×20mm,流动相：50％CO2,50％iPrOH)执行纯化。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.50-7.39(m,2H),7.30-7.15(m,3H),6.95(d,J＝1.1Hz,1H),6.29(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),6.14-6.01(m,2H),5.87(d,J＝7.2Hz,1H),5.77(d,J＝7.4Hz,1H),5.66(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.52(dh,J＝10.3,7.2Hz,2H),2.39-2.18(m,4H),2.03(qdd,J＝13.9,7.9,6.6Hz,2H),1.69-1.46(m,2H),1.21(d,J＝6.1Hz,1H)。
实施例330：N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6-(异丙基氨基)-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003382
步骤A.异丙基(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(2.5g,14.5mmol)和丙烷-2-胺(10mL)的溶液回流搅拌过夜。将反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。将THF(50mL)、DMAP(178mg,1.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.47g,15.9mmol)加入粗制的混合物中并将反应物回流搅拌过夜。通过FCC纯化得到标题化合物。
步骤B.(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯。以与中间体16、步骤B类似的方式，使用异丙基(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤C.5-(6-(异丙基氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3, 5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用2-氯-4-碘烟腈和(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤D.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6-(异丙基氨基)-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(6-(异丙基氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C26H29N7O3S的计算质量，519.6；m/z发现，520.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.35-8.24(m,1H),7.89-7.80(m,1H),6.50(s,1H),6.33-6.12(m,3H),5.65-5.55(m,1H),4.47-4.34(m,2H),4.04-3.95(m,1H),2.14-1.99(m,5H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.59(m,3H),1.25-1.17(m,6H)。
实施例331：N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003391
分离标题化合物作为来自实施例323的产物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.35(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.51-7.37(m,3H),7.37-7.18(m,4H),7.12(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.35-6.17(m,3H),5.66(dt,J＝9.9,1.9Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),3.21(s,1H),1.89(tt,J＝13.2,4.9Hz,2H),1.80-1.59(m,6H),1.52(td,J＝9.4,3.6Hz,1H)。
实施例332：N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003401
通过从实施例308手性纯化，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.42(s,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),6.17-6.02(m,2H),5.84(d,J＝7.8Hz,1H),5.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.65(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.27(dqt,J＝19.9,7.5,3.9Hz,2H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H),1.92-1.63(m,4H),1.54(dtd,J＝12.2,7.8,4.0Hz,1H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例333:N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003402
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，并用二异丙基乙胺替代三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C27H26N6O3S的计算质量，514.6；m/z发现，515.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.51(dd,J＝6.3,2.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.56-7.40(m,2H),7.36-7.13(m,3H),6.95(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),6.41(d,J＝7.1Hz,1H),4.54-4.38(m,1H),3.73-3.55(m,1H),2.26(s,3H),1.96-1.48(m,8H)。
实施例334:N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003411
通过手性纯化从实施例321分离。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.35(dd,J＝5.6,1.0Hz,1H),8.20-8.15(m,1H),7.70(ddd,J＝8.8,2.8,1.1Hz,1H),7.46(tt,J＝7.5,1.0Hz,2H),7.33-7.18(m,4H),7.15-7.02(m,2H),6.29(dt,J＝17.0,1.2Hz,1H),6.21-6.08(m,2H),5.66(dt,J＝10.3,1.2Hz,1H),4.51-4.36(m,2H),2.74(s,1H),2.30-2.19(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。
实施例335:N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003421
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体18，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H30N6O2S的计算质量，478.6；m/z发现，479.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.81(s,1H),8.42(s,1H),8.26(d,J＝5.5Hz,1H),8.13(s,4H),7.20(s,1H),6.93(s,1H),5.88(d,J＝5.5Hz,1H),4.42(dd,J＝7.7,4.1Hz,1H),3.56(s,1H),2.74-2.66(m,2H),2.14(s,3H),1.87-1.75(m,3H),1.55-1.49(m,2H),1.47-1.35(m,2H),0.98(dd,J＝6.6,2.4Hz,6H)。
实施例336:N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003422
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体16)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C22H24N6O2S的计算质量，436.5；m/z发现，437.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.62(d,J＝5.3Hz,1H),8.13-8.03(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.30-7.23(m,1H),5.97(d,J＝5.7Hz,1H),4.05-3.91(m,1H),3.28-3.19(m,1H),3.18-3.06(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.84-1.63(m,3H),1.51-1.41(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例337:N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003431
向冷却(0℃)的N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例336,270mg,0.62mmol)和DIPEA(0.08mL,0.74mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入丙-2-烯酸丙-2-烯酰基酯(0.08mL,0.74mmol)。将反应混合物搅拌5min。在减压下除去溶剂，并将粗制的混合物纯化(FCC,SiO2,MeOH/H2O)，得到标题化合物(160mg,52％)。MS(ESI):C25H26N6O3S的计算质量，490.6；m/z发现，491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73-8.64(m,1H),8.36-8.25(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.25-6.15(m,3H),5.67-5.59(m,1H),4.33-4.16(m,2H),3.21-3.10(m,1H),2.23-2.08(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.72-1.51(m,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例338:N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003432
以与实施例1类似的方式，使用N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯和4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例302，来自步骤B的产物)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.76(s,2H),8.37-8.30(m,1H),8.20-8.13(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.31-7.24(m,3H),6.37-6.30(m,1H),6.22-6.02(m,2H),5.56-5.50(m,1H),3.83-3.57(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.47-1.23(m,4H)。
实施例339:N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003441
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，501.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.53(d,J＝6.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),7.36-7.16(m,3H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.45(d,J＝6.2Hz,1H),4.36-4.23(m,1H),3.59-3.46(m,1H),2.35-2.14(m,5H),1.96-1.65(m,4H)。
实施例340:N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003442
步骤A.N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤B类似的方式，使用和乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.27-7.17(m,3H),7.07(s,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.22-5.91(m,2H),4.31-4.05(m,2H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),1.93-1.39(m,8H)。
实施例341:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-(环戊氧基)-4-甲基 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003451
以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体25，包括手性分离方法1以得到*R阻转异构体)和N-[(1S,2R)-2-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(中间体40)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H32N6O4S的计算质量，560.7；m/z发现，561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(s,1H),6.83(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),6.11(d,J＝5.6Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),5.45-5.37(m,1H),4.43(s,1H),4.24-4.12(m,1H),2.14(s,3H),2.06-1.94(m,2H),1.88-1.77(m,8H),1.74-1.63(m,4H),1.60-1.48(m,2H)。
实施例342:5-([2,2'-二吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003461
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-([2,2'-二吡啶]-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例325，来自步骤B的产物)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]丙-2-烯酰胺(中间体46)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O3S的计算质量，525.6；m/z发现，526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.90-8.85(m,1H),8.63-8.59(m,1H),8.48-8.44(m,1H),8.43-8.39(m,1H),8.30-8.23(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.30-6.20(m,3H),5.66-5.59(m,1H),4.32-4.21(m,2H),2.22-2.11(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.63-1.52(m,1H)。
实施例343:5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰 胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003462
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例333)、丙酸丙酰酯，并用二异丙基乙胺替代三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.68-7.39(m,3H),7.25-7.09(m,3H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(dd,J＝7.0,2.1Hz,2H),4.29-4.07(m,2H),2.43-1.16(m,17H)。
实施例344:N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2- 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003471
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例216)的手性SFC纯化(固定相:ChiralpakIA,5μm,250×20mm,流动相:50％CO2,50％iPrOH)得到标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.45(s,1H),8.46-8.26(m,2H),7.59-7.38(m,4H),7.26-7.09(m,3H),6.40-6.01(m,4H),5.89(d,J＝7.4Hz,1H),5.71-5.56(m,1H),4.43-4.13(m,2H),2.35-1.77(m,6H),1.63-1.44(m,1H),1.29-1.16(m,1H)。
实施例345:N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003472
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1*R,2*S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例318)并用乙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N6O4S的计算质量，542.6；m/z发现，543.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.61-7.36(m,3H),7.27-7.14(m,3H),6.86-6.70(m,2H),6.27-5.90(m,2H),4.37-4.00(m,2H),2.28(s,3H),2.20-1.62(m,9H)。
实施例346:5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰 胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003481
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1*R,2*S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例318)并用丙酸丙酰酯和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)d8.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.50-7.38(m,2H),7.33-7.08(m,3H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.13(d,J＝5.5Hz,1H),4.50-4.27(m,2H),2.30-2.14(m,5H),2.14-1.55(m,6H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例347:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氢-2H- 吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003491
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体12)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤A中用二异丙基乙胺替代三乙胺，制备标题化合物。手性SFC纯化(固定相:CHIRALCEL OD-H5μm 250×20mm，流动相:65％CO2,35％MeOH)得到标题化合物和N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例304)MS(ESI):C29H31N5O5S的计算质量，561.7；m/z发现，562.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29-8.23(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.32-6.14(m,2H),6.02-5.96(m,1H),5.63-5.56(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.46-4.33(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.66-3.54(m,2H),2.18-1.98(m,7H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.61(m,5H)。
实施例348:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丙氧基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003492
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例222)的手性SFC纯化得到标题化合物(固定相:Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相:70％CO2,30％MeOH)。MS(ESI):C27H30N6O4S的计算质量，534.6；m/z发现，535.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(s,1H),6.81(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),6.10(d,J＝5.5Hz,1H),5.67(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),5.35-5.25(m,1H),4.42(s,1H),4.18(d,J＝10.2Hz,1H),2.14(s,3H),1.88-1.61(m,6H),1.59-1.46(m,2H),1.36(dd,J＝6.1,3.9Hz,6H)。
实施例349:N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003501
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例320，来自步骤E的产物)和N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C24H21N7O2S的计算质量，471.5；m/z发现，472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD和DMSO-d6的混合物):δ9.66-9.61(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.24-8.16(m,2H),7.90-7.83(m,2H),7.55-7.45(m,3H),6.26-6.19(m,1H),4.40-4.34(m,1H),3.67-3.58(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.74-1.52(m,2H)。
实施例350:N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003511
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C27H26N6O3S的计算质量，514.6；m/z发现，515.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ8.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.37-7.22(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(d,J＝6.6Hz,1H),4.06(ddd,J＝12.0,10.5,4.3Hz,1H),3.20(td,J＝11.3,4.2Hz,1H),2.34(s,3H),2.21-2.15(m,1H),1.94-1.31(m,7H)。
实施例351:N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003512
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体20)和N-[(1R,3S)-3-氨基环己基]丙-2-烯酰胺(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O3S的计算质量，538.6；m/z发现，539.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝5.1Hz,1H),8.35-7.98(m,6H),7.59-7.37(m,4H),6.29-5.99(m,3H),5.62-5.48(m,1H),3.93-3.79(m,1H),3.74-3.62(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.87-1.68(m,3H),1.47-1.19(m,3H),1.15-1.02(m,1H)。
实施例352:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丁氧基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003521
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例225)的手性SFC(固定相:Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm,流动相:70％CO2,30％MeOH)得到标题化合物和N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例312)。MS(ESI):C28H32N6O4S的计算质量，548.7；m/z发现，549.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.38-8.27(m,1H),8.05(s,1H),6.89(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.28(d,J＝15.8Hz,1H),6.14-6.07(m,1H),5.72-5.64(m,1H),4.43(s,1H),4.25-4.15(m,1H),4.13-4.07(m,2H),2.16(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.86-1.78(m,3H),1.76-1.62(m,3H),1.60-1.46(m,2H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例353:5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰 胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003522
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤A中用二异丙基乙胺替代三乙胺，并在步骤B中使用丙酸丙酰酯和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),8.52-8.01(m,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.44(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.09(s,1H),4.32-4.02(m,2H),2.14(s,3H),2.11-1.01(m,7H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例354:N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003531
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体18，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C24H28N6O2S的计算质量，464.6；m/z发现，465.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.36(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(t,J＝4.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.7Hz,1H),5.92(t,J＝4.2Hz,1H),5.11(s,1H),3.66(q,J＝6.4Hz,1H),3.43-3.38(m,6H),2.72(dd,J＝7.4,3.1Hz,2H),2.22-2.07(m,4H),1.98-1.78(m,2H),1.74(ddd,J＝11.0,7.8,5.5Hz,1H),1.64(tt,J＝11.3,8.1Hz,1H),1.00(t,J＝4.8Hz,6H)。
实施例355:N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003541
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1S,3R)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，501.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.29-7.15(m,3H),6.95(s,1H),6.01(d,J＝5.4Hz,1H),4.60(dt,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.75(tt,J＝5.3,2.2Hz,1H),3.48(s,1H),2.83-2.64(m,5H),2.11-1.86(m,4H),1.59(dp,J＝13.6,2.2Hz,2H)。
实施例356:N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003542
以与实施例166、步骤A-B类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-[(1R,3S)-3-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H26N6O3S的计算质量，514.6；m/z发现，515.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.49-7.39(m,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.15(m,3H),6.95(s,1H),6.03(d,J＝5.5Hz,1H),4.60(dt,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.75(tt,J＝5.3,2.2Hz,1H),3.14(s,1H),2.83-2.64(m,5H),2.11-1.86(m,4H),1.88(ddd,J＝12.6,6.3,2.9Hz,1H),1.50-1.29(m,3H)。
实施例357:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003551
以与实施例337类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例335)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H32N6O3S的计算质量，532.7；m/z发现，533.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),8.40-8.31(m,2H),7.19(s,1H),7.07(s,1H),6.45-6.37(m,2H),6.21(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),5.94(d,J＝5.4Hz,1H),5.76-5.70(m,1H),4.32(d,J＝6.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,1H),2.71(d,J＝7.0Hz,2H),2.04(s,3H),1.96-1.84(m,3H),1.58(td,J＝30.3,28.1,18.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,4H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例358:N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003552
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例301，来自步骤A的产物)并用乙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N6O4S的计算质量，542.6；m/z发现，543.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.42-8.31(m,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),7.26-7.18(m,3H),6.96(d,J＝5.8Hz,1H),6.81(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.18(d,J＝6.6Hz,1H),6.00(d,J＝5.3Hz,1H),4.24-3.92(m,3H),2.41-2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.26-2.15(m,1H),1.99(s,3H),1.83(tdd,J＝9.2,6.3,4.7Hz,2H),1.64-1.45(m,2H)。
实施例359:N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003561
以与实施例337类似的方式，使用N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例355)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.00[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.32-7.14(m,4H),6.95(s,1H),6.37(dd,J＝17.0,1.6Hz,1H),6.12(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.01(d,J＝5.5Hz,1H),5.63(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),4.39(tq,J＝8.8,4.4Hz,1H),2.44(dt,J＝14.2,8.6Hz,1H),2.10-1.83(m,9H),1.17(dd,J＝10.1,6.9Hz,1H)。
实施例360:N-((1R,3S)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003571
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例356)并用乙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.00[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.62(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.15(m,3H),6.94(s,1H),6.04(d,J＝5.4Hz,1H),5.97(d,J＝7.7Hz,1H),5.88(d,J＝7.8Hz,1H),4.05-3.94(m,2H),3.88(dtd,J＝12.4,8.5,8.0,4.0Hz,1H),3.54-347(m,2H),2.35(d,J＝11.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.11-1.95(m,5H),1.89-1.81(m,1H),1.47(ddd,J＝14.1,10.3,4.1Hz,1H)。
实施例361:5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3S)-3-丙酰 胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003572
以与实施例35类似的方式，使用N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例355)，并用二异丙基乙胺替代三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.00[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.64(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.29-7.15(m,3H),6.95(s,1H),6.66(d,J＝6.4Hz,1H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.29(s,1H),4.37(tt,J＝7.7,2.9Hz,1H),4.16-3.99(m,1H),2.47-2.30(m,1H),2.26-2.15(m,3H),2.04(s,2H),1.98-1.85(m,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例362:N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003581
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例350)，用乙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(d,J＝7.1Hz,1H),5.99(d,J＝5.4Hz,1H),3.88-3.68(m,2H),2.28(s,3H),2.27-2.20(m,1H),2.10-2.04(m,1H),2.03-1.95(m,3H),1.85-1.76(m,2H),1.42-1.28(m,5H)。
实施例363:N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003582
以与实施例337类似的方式，使用N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例356)，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.00[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.54(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.28-7.15(m,3H),6.94(s,1H),6.27(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),6.12-6.01(m,2H),5.80(t,J＝8.6Hz,2H),5.63(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),5.30(s,2H),3.48(s,1H),2.45-2.38(m,1H),2.06(q,J＝8.7,5.5Hz,3H),1.86(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),1.51(qt,J＝13.6,3.6Hz,1H),1.29-1.07(m,4H)。
实施例364:5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰 胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003591
以与实施例35类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例350:N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.57(s,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.64-7.36(m,3H),7.26-7.18(m,3H),6.81(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),5.99(d,J＝5.4Hz,1H),5.90(d,J＝8.0Hz,1H),3.89-3.70(m,2H),2.28(s,3H),2.27-2.11(m,3H),1.89-1.77(m,3H),1.45-1.32(m,4H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例365:N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003601
步骤A.N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体33，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(具有TFA/DCM去保护)，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤B类似的方式，在步骤B中使用N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺、丙烯酸酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C27H30N6O4S的计算质量，534.6；m/z发现，535.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝7.1Hz,1H),6.83-6.78(m,1H),6.39(dd,J＝17.0,1.4Hz,1H),6.11(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.02(d,J＝5.4Hz,1H),5.66(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.40(ddt,J＝11.5,7.7,3.6Hz,1H),4.18-4.04(m,3H),2.51-2.40(m,1H),2.16-1.82(m,9H),1.03(dd,J＝6.8,1.3Hz,6H)。
实施例366:N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003611
以与实施例1、步骤B类似的方式，在步骤B中使用N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例394)和丙烯酸酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C28H30N6O4S的计算质量，546.7；m/z发现，547.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝5.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(s,1H),6.37(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),6.12(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.02(d,J＝5.4Hz,1H),5.64(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),5.46-5.35(m,1H),4.21-3.99(m,1H),2.44(s,0H),2.13(s,3H),2.54-2.37(m,1H),2.13(s,3H),2.04-1.95(m,3H),1.94-1.86(m,5H),1.64(dq,J＝7.0,2.7,2.2Hz,4H)。
实施例367:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3- 基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003612
步骤A.2-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶。以与中间体1、步骤A类似的方式，使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯和2-甲基吡啶-3-醇，制备标题化合物。
步骤B.5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体25、步骤B-C类似的方式，在步骤B中使用2-甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶，制备标题化合物。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧 基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.6；m/z发现，569.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35-8.28(m,1H),8.28-8.22(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.10-7.02(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.32-6.16(m,2H),6.09-6.01(m,1H),5.64-5.58(m,1H),4.46-4.36(m,2H),2.50(s,3H),2.13(s,3H),2.11-2.01(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.61(m,3H)。
实施例368:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2- 基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003621
步骤A.2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯胺。以与中间体1、步骤A类似的方式，使用4-氨基-3-甲基苯酚和2-氟-6-甲基吡啶，制备标题化合物。
步骤B.5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯胺，制备标题化合物。
步骤C.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧 基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.6；m/z发现，569.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.24(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.44-7.29(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.82-6.72(m,1H),6.34-6.15(m,2H),6.14-6.05(m,1H),5.66-5.55(m,1H),4.48-4.34(m,2H),2.42(s,3H),2.20-2.00(m,5H),1.98-1.84(m,1H),1.82-1.61(m,3H)。
实施例369:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003631
以与实施例368类似的方式，在步骤A中使用4-氨基苯酚和2-氟-6-甲基吡啶，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.98(s,1H),8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.92-7.81(m,1H),7.81-7.62(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.34-7.21(m,2H),7.08-6.97(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.30-6.15(m,1H),6.11-5.96(m,2H),5.62-5.47(m,1H),4.42-4.14(m,2H),2.35(s,3H),2.02-1.82(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.66-1.44(m,2H)。
实施例370:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003632
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体32)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用丙烯酸酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.24(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.31-6.12(m,3H),5.68-5.53(m,1H),4.47-4.32(m,2H),2.52(s,3H),2.14-1.99(m,2H),1.97-1.85(m,1H),1.80-1.61(m,3H)。
实施例371:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003641
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例374)和丙烯酸酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C28H30N6O4S的计算质量，546.7；m/z发现，547.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.48(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.02(s,1H),6.86(d,J＝6.1Hz,1H),6.80(d,J＝6.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.33(d,J＝16.8Hz,1H),6.16(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.02(d,J＝5.3Hz,1H),5.65(d,J＝10.3Hz,1H),5.41(dq,J＝6.5,3.4,3.0Hz,1H),4.38(dq,J＝19.3,6.8Hz,2H),2.28-2.17(m,1H),2.11(s,4H),1.98(dq,J＝15.8,7.9,7.2Hz,2H),1.92-1.65(m,10H)。
实施例372:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003651
以与实施例368类似的方式，在步骤A中使用4-氟硝基苯和2-甲基吡啶-3-醇，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 8.33-8.22(m,2H),7.51-7.39(m,3H),7.34-7.28(m,1H),7.19-7.12(m,2H),6.32-6.13(m,3H),5.64-5.57(m,1H),4.46-4.35(m,2H),2.51(s,3H),2.14-2.01(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.81-1.61(m,3H)。
实施例373:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003652
步骤A.N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体33，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤B类似的方式，在步骤B中使用N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺、丙烯酸酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C27H30N6O4S的计算质量，534.6；m/z发现，535.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.02(s,1H),6.94(dd,J＝22.5,5.8Hz,2H),6.79(s,1H),6.33(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),6.17(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.63(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),4.40(hept,J＝6.5Hz,2H),4.09(dt,J＝6.7,3.7Hz,2H),3.53-3.43(m,1H),2.28-2.03(m,6H),1.92-1.68(m,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例374:N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003661
以与实施例166类似的方式，在步骤A中使用5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体25，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H28N6O3S的计算质量，492.6；m/z发现，493.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.01(s,1H),6.77-6.71(m,2H),6.03(d,J＝5.5Hz,1H),5.42(tt,J＝6.2,2.9Hz,1H),4.15(p,J＝7.1Hz,1H),3.48-3.26(m,5H),2.81(s,3H),2.20-2.09(m,2H),2.10-1.91(m,3H),1.91-1.74(m,4H),1.72-1.46(m,4H)。
实施例375:N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003671
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和(1S,2R)-(2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C27H26N6O3S的计算质量，514.6；m/z发现，515.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(s,1H),8.16(s,1H),7.58-7.40(m,2H),7.39-7.01(m,4H),6.49(d,J＝6.3Hz,1H),4.54-4.39(m,1H),3.73-3.56(m,1H),2.24(s,3H),1.86-1.54(m,8H)。
实施例376:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003672
步骤A.2-环丁基吡啶-4-胺。经由注射器向2-溴吡啶-4-胺(17.3g,100mmol)和Pd(dppf)Cl2(4.08g,5mmol)在THF(600mL)中的溶液中加入环丁基溴化锌(II)(200mL,100mmol)。将反应混合物在60℃搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)处理，然后用EtOAc(2X300mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。纯化(FCC,SiO2,PE/EA)得到作为棕色油的标题化合物(4.4g,30％)。
步骤B.5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊- 2-羧酸。以与中间体1、步骤C-G类似的方式，使用2-环丁基吡啶-4-胺，制备标题化合物。
步骤C.N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺.以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)，没有HCl/MeOH去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C26H26N6O3S的计算质量，502.6；m/z发现，503.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.70(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.38-7.32(m,1H),6.33-6.15(m,3H),5.65-5.58(m,1H),4.50-4.33(m,2H),3.88-3.71(m,1H),2.46-2.28(m,4H),2.17-1.99(m,3H),1.97-1.84(m,2H),1.81-1.57(m,3H)。
实施例377:N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003681
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和(1S,2R)-(2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，并在步骤B中使用乙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.39-8.31(m,1H),8.09(s,1H),7.53-7.36(m,2H),7.33-7.11(m,3H),7.05(s,1H),6.29-6.00(m,1H),4.35(s,1H),4.11(d,J＝7.1Hz,1H),2.21(s,3H),2.02(s,3H),1.82-1.45(m,8H)。
实施例378:N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003691
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，并在步骤B中使用乙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N6O4S的计算质量，542.6；m/z发现，543.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.54(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.52-7.39(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.99-6.94(m,1H),6.72(d,J＝6.0Hz,1H),6.08(d,J＝6.6Hz,1H),6.05-6.02(m,1H),4.35-4.23(m,2H),2.29-2.22(m,1H),2.20(d,J＝0.8Hz,3H),2.14-2.07(m,1H),2.04(s,3H),1.91-1.81(m,4H)。
实施例379:N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003692
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例376，来自步骤B的产物)和N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(实施例382，来自步骤A的产物)，没有HCl/MeOH去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C26H26N6O3S的计算质量，502.6；m/z发现，503.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.69(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(d,J＝5.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),6.24-6.10(m,3H),5.61-5.54(m,1H),4.29-4.15(m,2H),3.84-3.69(m,1H),2.44-2.29(m,4H),2.20-2.02(m,3H),1.95-1.86(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.68-1.49(m,2H)。
实施例380:5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环 己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003701
步骤A.N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例166类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环己 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤B类似的方式，使用丙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C31H31N5O4S的计算质量，569.7；m/z发现，570.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.6Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.23-6.96(m,5H),6.07(d,J＝5.6Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),4.16-4.06(m,1H),2.38-2.19(m,2H),2.13(s,3H),1.83-1.49(m,8H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例381:5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰 胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003711
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，并在步骤B中使用丙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.0[M+H]+。
实施例382:N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003712
步骤A.N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。以与中间体36类似的方式，使用((1R,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体18，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，没有HCl/MeOH去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C27H30N6O3S的计算质量，518.6；m/z发现，519[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(s,1H),8.33-8.28(m,1H),7.39(s,1H),6.27-6.16(m,2H),6.03-5.97(m,1H),5.67-5.55(m,1H),4.30-4.18(m,2H),2.73-2.67(m,2H),2.20(s,3H),2.18-2.06(m,3H),1.87-1.75(m,2H),1.71-1.51(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例383:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氢呋喃- 3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003721
步骤A.(S)-5-(2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H- 1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体7类似的方式，在步骤A中使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯和(S)-四氢呋喃-3-醇，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基) 氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)和(S)-5-(2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸，没有HCl/MeOH去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C28H29N5O5S的计算质量，547.6；m/z发现，548.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.02-6.89(m,2H),6.34-6.16(m,2H),6.06-5.96(m,1H),5.68-5.55(m,1H),5.11-5.05(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.05-3.92(m,3H),3.90-3.85(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.18-2.02(m,6H),1.98-1.86(m,1H),1.80-1.62(m,3H)。
实施例384:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3- 基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003722
步骤A.5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体7类似的方式，在步骤A中使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯和6-甲基吡啶-3-醇，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧 基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)和5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸，没有HCl/MeOH去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.6；m/z发现，569.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD):δ8.25(d,J＝5.5Hz,1H),8.23-8.17(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.33-7.22(m,2H),7.07-7.00(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.26-6.05(m,2H),5.96(d,J＝5.5Hz,1H),5.56-5.48(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.10-4.03(m,1H),2.44(s,3H),2.04(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.72-1.61(m,2H),1.60-1.50(m,1H)。
实施例385:5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3S)-3-丙酰 胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003731
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用丙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD:DMSO-d6＝2:1):δ8.30-8.24(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.21-7.09(m,3H),7.02-6.98(m,1H),6.07-6.01(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.70-3.55(m,1H),2.11(s,3H),2.09-2.02(m,2H),2.01-1.96(m,1H),1.83-1.71(m,3H),1.39-1.19(m,3H),1.12-1.03(m,1H),1.01-0.97(m,3H)。
实施例386:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氢呋喃- 3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003741
步骤A.(R)-5-(2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H- 1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体7类似的方式，在步骤A中使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯和(R)-四氢呋喃-3-醇，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基) 氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)和(R)-5-(2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸，制备标题化合物。MS(ESI):C28H29N5O5S的计算质量，547.6；m/z发现，548.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28(d,J＝5.5Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.36-6.14(m,2H),6.06-5.93(m,1H),5.71-5.57(m,1H),5.15-5.04(m,1H),4.51-4.34(m,2H),4.05-3.79(m,4H),2.39-2.24(m,1H),2.20-2.01(m,6H),1.9-1.86(m,1H),1.84-1.56(m,3H)。
实施例387:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基) 苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003742
步骤A.4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮 杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用3,6-二氯哒嗪、4-硝基苯酚(没有Cu)，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)和4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸，没有HC/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.01(s,1H),9.06-9.01(m,1H),8.35-8.30(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.74-7.68(br,1H),7.55-7.48(m,3H),7.45-7.37(m,2H),6.27-6.17(m,1H),6.10-6.02(m,2H),5.57-5.51(m,1H),4.33-4.22(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.65-1.50(m,2H)。
实施例388:5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3R)-3-丙酰 胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003751
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用丙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.29-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.01(s,1H),6.12(d,J＝5.5Hz,1H),4.54-4.39(m,1H),4.36-4.21(m,1H),2.22-2.10(m,7H),2.06-1.84(m,2H),1.73-1.41(m,2H),1.19-1.02(m,3H)。
实施例389:N-((1S,4S)-4-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003761
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.52-7.39(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.22-7.15(m,2H),7.05(s,1H),6.15(d,J＝5.5Hz,1H),4.11-3.77(m,2H),2.22(s,3H),2.00(s,3H),1.86-1.68(m,8H)。
实施例390:5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰 胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003762
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用丙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.51-7.36(m,2H),7.27-7.13(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.03(s,1H),6.15(d,J＝5.5Hz,1H),4.41-4.23(m,1H),4.18-4.00(m,1H),2.51-2.34(m,1H),2.24-2.13(m,5H),2.09-1.91(m,2H),1.82-1.63(m,2H),1.60-1.48(m,1H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例391:N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003771
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N6O4S的计算质量，542.6；m/z发现，543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.21-7.12(m,2H),7.03(s,1H),6.15(d,J＝5.6Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),4.19-4.03(m,1H),2.50-2.37(m,1H),2.19(s,3H),2.10-1.94(m,2H),1.93(s,3H),1.83-1.64(m,2H),1.59-1.49(m,1H)。
实施例392:N-((1R,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003772
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N6O4S的计算质量，542.61；m/z发现，543.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.37-8.31(m,1H),8.11-8.04(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.18-6.11(m,1H),4.55-4.39(m,1H),4.33-4.20(m,1H),2.20-2.10(m,5H),2.01-1.84(m,5H),1.70-1.58(m,1H),1.53-1.41(m,1H)。
实施例393:N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003781
在Ar下向含有搅拌棒的干燥闪烁瓶中加入(1R,2R)-反式-2-氨基环戊烷醇盐酸盐(1.5mmol)和二异丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)在THF(4mL)中的溶液。在室温向该反应溶液中用注射器缓慢地加入4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9,10mL,0.1M,1mmol)。通过LCMS监测反应且当它已经结束时，将反应物浓缩至干燥，将残余物溶解在DMF中并通过碱性反相HPLC纯化，得到标题化合物(91.4mg,18.8％收率)。MS(ESI):C26H22N4O4S的计算质量，486.6；m/z发现，487.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.49-7.27(m,4H),7.27-7.03(m,5H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),2.25-2.07(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.93-1.72(m,2H),1.72-1.54(m,2H)。
实施例394:N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003791
以与实施例166类似的方式，在步骤A中使用5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体25，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C25H28N6O3S的计算质量，492.6；m/z发现，493.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.72(t,J＝0.8Hz,1H),6.02(d,J＝5.4Hz,1H),5.41(td,J＝6.0,3.0Hz,1H),4.59(tdd,J＝9.1,6.3,2.7Hz,1H),3.73(tt,J＝5.5,2.5Hz,1H),3.48(d,J＝6.2Hz,4H),3.37-3.29(m,5H),2.13(s,3H),2.10-1.88(m,2H),1.90-1.74(m,3H),1.70-1.54(m,3H)。
实施例395:N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003792
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酸酐，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N6O4S的计算质量，542.6；m/z发现，543[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41-8.28(m,1H),812-8.04(m,1H),7.49-7.36(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.20-7.13(m,2H),7.06-6.98(m,1H),6.19-6.09(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.33-4.23(m,1H),2.24-2.09(m,5H),2.01-1.85(m,5H),1.72-1.59(m,1H),1.57-1.46(m,1H)。
实施例396:N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003801
步骤A:N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。在Ar下向含有搅拌棒的干燥闪烁瓶中加入((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(301mg,1.50mmol)和二异丙基乙胺(0.525mL,3.00mmol)在THF(4mL)中的溶液。在室温向该反应溶液中用注射器缓慢地加入4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9,10mL,0.1M,1mmol)。通过LCMS监测反应且当它已经结束时，将反应物浓缩至干燥，将残余物溶解在DMF中，并通过碱性反相HPLC纯化得到标题化合物(142.3mg,29.31％收率)。
步骤B:N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺、乙酸酐和二异丙基乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N5O4S的计算质量，527.6；m/z发现，528.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.24-7.01(m,6H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),6.23-6.07(m,2H),4.36-4.25(m,2H),2.33-2.21(m,1H),2.19-2.06(m,1H),2.03(s,3H),1.94-1.71(m,4H)。
实施例397:N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003811
以与实施例166、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体33，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(具有TFA/DCM去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C24H28N6O3S的计算质量，480.6；m/z发现，481.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝5.4Hz,1H),8.00(s,1H),6.94(s,1H),6.79(d,J＝0.9Hz,1H),5.99(d,J＝5.5Hz,1H),5.30(s,1H),4.20(p,J＝7.1Hz,1H),4.12-4.02(m,2H),3.54-3.46(m,3H),2.19-2.01(m,5H),1.84(dddd,J＝13.2,8.8,6.1,3.0Hz,1H),1.74-1.50(m,4H),1.03(dd,J＝6.7,1.7Hz,6H)。
实施例398:4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003812
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例396，来自步骤A的产物)、丙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.62；m/z发现，542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.48(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),7.53-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.08(m,5H),6.67(d,J＝5.6Hz,1H),6.14(d,J＝5.5Hz,1H),5.92(d,J＝6.2Hz,1H),4.41-4.10(m,2H),2.36-2.20(m,3H),2.19-2.05(m,1H),1.91-1.68(m,5H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例399:5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰 胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003821
以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用丙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.14(d,J＝5.6Hz,1H),4.53-4.41(m,1H),4.36-4.22(m,1H),2.24-2.10(m,7H),2.05-1.83(m,2H),1.71-1.59(m,1H),1.56-1.43(m,1H),1.15-1.05(m,3H)。
实施例400:N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003822
以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3S)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯替代((1S,4S)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.32(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.18-6.12(m,1H),4.21-4.08(m,2H),2.19(s,3H),1.85(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.77-1.56(m,6H)。
实施例401:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003831
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例220，来自步骤A的产物)和N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺(中间体40)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.6；m/z发现，569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.26(m,1H),8.19-8.10(m,1H),7.92-7.80(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.08-7.01(m,1H),6.45-6.35(m,1H),6.30-6.17(m,2H),5.70-5.59(m,1H),4.47-4.35(m,1H),4.20-4.05(m,1H),2.15(s,3H),1.83-1.60(m,6H),1.58-1.45(m,2H)。
实施例402:5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰 胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003832
以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3S)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用丙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.32(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.18-6.12(m,1H),4.22-4.05(m,2H),2.27-2.20(m,2H),2.19(s,3H),1.91-1.79(m,2H),1.78-1.55(m,6H),1.15-1.08(m,3H)。
实施例403:N-((1R,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003841
以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N6O4S的计算质量，542.6；m/z发现，542.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD):δ8.26(d,J＝5.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.07(m,2H),7.00(s,1H),6.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),4.05-3.91(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.11(s,3H),1.98-1.83(m,2H),1.81(s,3H),1.74-1.53(m,2H),1.52-1.40(m,1H)。
实施例404:N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003851
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体18，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-((1R,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺(中间体41)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H32N6O3S的计算质量，532.7；m/z发现，533.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.38(s,1H),8.32-8.24(m,1H),7.38(s,1H),6.24-6.09(m,2H),6.04-5.93(m,1H),5.66-5.48(m,1H),3.93-3.77(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.19(s,3H),2.12-1.94(m,3H),1.85-1.73(m,2H),1.51-1.32(m,4H),0.96(d,J＝5.9Hz,6H)。
实施例405:N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003852
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体33，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C24H28N6O3S的计算质量，480.6；m/z发现，481.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),6.01(d,J＝5.5Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.09(qd,J＝10.1,6.6Hz,2H),3.74(tt,J＝5.5,2.4Hz,1H),3.48(s,3H),2.17-1.87(m,8H),1.63-1.53(m,2H),1.03(dd,J＝6.7,1.4Hz,6H)。
实施例406:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003861
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例305，来自步骤A的产物)和N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺(中间体40)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C29H27N7O4S的计算质量，569.6；m/z发现，570.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.96-8.92(m,1H),8.32-8.28(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.27-7.21(m,1H),6.48-6.36(m,1H),6.31-6.22(m,1H),6.21-6.16(m,1H),5.69-5.62(m,1H),4.46-4.39(m,1H),4.17-4.08(m,1H),2.20-2.14(m,3H),1.83-1.48(m,8H)。
实施例407:N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003862
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-((1R,3S)-3-氨基环己基)乙酰胺，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.31(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.16-6.12(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.78-3.68(m,1H),2.19(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.96-1.80(m,6H),1.47-1.25(m,3H),1.20-1.09(m,1H)。
实施例408:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基) 苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003871
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例387，来自步骤A的产物)和N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺(中间体40)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.99-8.94(m,1H),8.35-8.29(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.55-7.49(m,3H),7.46-7.42(m,2H),6.47-6.37(m,1H),6.33-6.23(m,2H),5.70-5.62(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.20-4.10(m,1H),1.85-1.74(m,4H),1.69-1.48(m,4H)。
实施例409:5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰 胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003872
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29)和((1S,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，并在步骤B中使用丙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ12.31(d,J＝5.5Hz,1H),11.74(d,J＝8.6Hz,1H),11.49-11.32(m,2H),11.29-11.09(m,3H),10.86(d,J＝8.6Hz,1H),10.10(d,J＝5.5Hz,1H),8.54-8.34(m,1H),8.34-8.18(m,1H),6.20(s,3H),6.20-6.08(m,4H),5.94-5.80(m,2H),5.73-5.41(m,2H),5.08(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例410:N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003881
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例415)和乙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N6O4S的计算质量，542.6；m/z发现，543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),7.31-7.15(m,3H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.20-6.08(m,1H),4.58-4.39(m,1H),4.35-4.11(m,2H),2.38-1.43(m,12H)。
实施例411:N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003891
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例414)、丙烯酸酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三甲胺，制备标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.53-7.37(m,2H),7.35-7.14(m,3H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.32-6.08(m,3H),5.64(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),4.09-3.81(m,2H),2.25(s,3H),2.22-2.14(m,1H),2.00-1.88(m,3H),1.54-1.14(m,4H)。
实施例412:5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰 胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003892
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例414)、丙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.55-7.37(m,2H),7.32-7.12(m,3H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.15(d,J＝5.5Hz,1H),4.03-3.67(m,2H),2.25(s,3H),2.23-2.09(m,3H),1.97-1.82(m,3H),1.53-1.41(m,1H),1.39-1.27(m,2H),1.23-1.14(m,1H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例413:N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003901
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例414)、乙酸酐和二异丙基乙胺替代丙-2-烯酰氯和三乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.35(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.53-7.34(m,2H),7.32-7.13(m,3H),7.00-6.76(m,1H),6.14(d,J＝5.5Hz,1H),4.08-3.92(m,1H),3.84-3.69(m,1H),2.25(s,3H),2.15(d,J＝12.1Hz,1H),2.00-1.79(m,5H),1.54-1.41(m,1H),1.40-1.27(m,3H),1.23-1.11(m,1H)。
实施例414:N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003902
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,3S)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯和二异丙基乙胺，制备标题化合物。MS(ESI):C27H26N6O3S的计算质量，514.6；m/z发现，515.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.57(d,J＝6.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.55-7.38(m,2H),7.34-7.20(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.45(m,1H),4.13-3.49(m,1H),3.28-3.16(m,1H),2.41-2.27(m,4H),2.16-1.93(m,3H),1.64-1.13(m,4H)。
实施例415:N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003911
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体29，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)并使用((1S,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，501.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.58-7.33(m,3H),7.26-7.17(m,3H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.02(d,J＝5.4Hz,1H),5.53(d,J＝7.2Hz,1H),4.65-4.50(m,1H),3.62-3.52(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.88-1.83(m,2H),1.59-1.47(m,1H),1.47-1.36(m,1H)。
实施例416:5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰 胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003912
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和N-((1R,3S)-3-氨基环己基)丙酰胺，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35-8.30(m,1H),8.10-8.07(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.15-6.11(m,1H),4.01-3.87(m,1H),3.79-3.66(m,1H),2.19(s,3H),2.18-2.08(m,3H),1.94-1.80(m,3H),1.51-1.38(m,1H),1.37-1.26(m,2H),1.21-1.12(m,1H),1.11-1.06(m,3H)。
实施例417:(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮。
Figure BDA0003021526230003921
步骤A:(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(3R)-吡咯烷-3-醇，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。
步骤B:(R)-4-甲基苯磺酸-1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H- 1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基酯。向圆底烧瓶中依次加入(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮(152mg,0.312mmol)、二异丙基乙胺(80mg,0.62mmol)、DCM(10mL)和4-甲基苯磺酰氯(77mg,0.41mmol)并回流搅拌3h。将混合物浓缩至干燥并不经纯化地用于下一步(203mg)。
步骤C:(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮。将(R)-4-甲基苯磺酸-1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基酯(203mg,0.317mmol)和甲胺(5mL)的溶液加入密闭试管中并在80℃搅拌15h。将混合物浓缩至干燥并通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型-TLC纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(10mg,6.3％收率)。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35-8.31(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.13-7.03(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.09-6.05(m,1H),4.10-3.87(m,3H),3.84-3.76(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.73(s,3H),2.52-2.40(m,1H),2.10(s,3H),2.08-1.91(m,1H)。
实施例418:(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺。
Figure BDA0003021526230003931
将(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮(实施例420,150mg,0.31mmol)、丙酸(46mg,0.62mmol)、HATU(153mg,0.402mmol)和二异丙基乙胺(60mg,0.46mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物通过HPLC纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(75mg,44％收率)。MS(ESI):C29H27N5O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32-8.27(m,1H),7.42-7.35(m,3H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.06-6.01(m,1H),4.49-4.37(m,1H),4.00-3.53(m,4H),2.28-2.15(m,3H),2.13-2.09(m,3H),2.06-1.94(m,1H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例419:(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。
Figure BDA0003021526230003932
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酰氯替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H25N5O4S的计算质量，527.6；m/z发现，528.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.30(m,1H),7.42-7.32(m,3H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.08-6.04(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.07-3.73(m,3H),3.69-3.54(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.15-2.08(m,3H),2.06-1.98(m,1H),1.95(s,3H)。
实施例420:(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮。
Figure BDA0003021526230003941
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H23N5O3S的计算质量，485.6；m/z发现，486.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.28(m,1H),7.44-7.32(m,3H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.02(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.09-6.03(m,1H),3.98-3.63(m,4H),3.59-3.44(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.12(s,3H),1.98-1.84(m,1H)。
实施例421:(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮。
Figure BDA0003021526230003942
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，没有HCl/MeOH去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.32(m,1H),8.31(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00-6.96(m,1H),6.10-6.06(m,1H),4.12-3.98(m,2H),3.82-3.67(m,1H),3.66-3.57(m,1H),2.56(s,6H),2.42-2.33(m,1H),2.12(s,3H),2.08-1.99(m,1H)。
实施例422:N-((1R,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003951
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.31(m,1H),8.11-8.06(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.06-7.00(m,1H),6.17-6.10(m,1H),4.19-4.04(m,2H),2.20(s,3H),1.97(s,3H),1.88-1.58(m,8H)。
实施例423:5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3R)-3-丙酰 胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003952
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用丙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42-8.32(m,1H),8.15-8.06(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.29-7.10(m,3H),7.07-7.00(m,1H),6.24-6.15(m,1H),4.21-4.06(m,2H),2.17-2.06(m,5H),1.86-1.57(m,8H),1.19-1.05(m,3H)。
实施例424:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基 氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003961
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例305)的手性SFC纯化(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.06-8.92(m,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.66-7.48(m,1H),7.31-7.27(m,3H),7.26-7.21(m,1H),6.77-6.60(m,1H),6.48-6.26(m,2H),6.26-5.94(m,2H),5.87-5.57(m,1H),4.48-4.26(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.19(s,4H),1.96-1.81(m,1H),1.79-1.73(m,3H)。
实施例425:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基 氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003962
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例305)的手性SFC纯化(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.50(s,1H),9.00(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.45-8.27(m,1H),7.66-7.44(m,1H),7.31-7.27(m,3H),7.26-7.22(m,1H),6.80-6.63(m,1H),6.50-6.33(m,1H),6.33-5.95(m,3H),5.84-5.56(m,1H),4.50-4.19(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.18(s,3H),2.04-1.83(m,1H),1.78-1.68(m,4H)。
实施例426:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003971
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用丙烯酸酸酐和N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例428)，制备标题化合物。MS(ESI):C26H28N6O4S的计算质量，520.6；m/z发现，521.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.01(s,1H),6.79(d,J＝6.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.64(d,J＝6.5Hz,1H),6.38-6.31(m,1H),6.15(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.04(d,J＝5.4Hz,1H),5.66(d,J＝10.4Hz,1H),5.32(hept,J＝6.1Hz,1H),4.36(tt,J＝13.3,6.5Hz,2H),2.30-2.06(m,6H),1.87(qd,J＝8.4,7.8,4.1Hz,1H),1.73(dtd,J＝19.7,10.4,9.1,4.8Hz,3H),1.37(dd,J＝13.1,6.1Hz,6H)。
实施例427:N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003981
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用丙烯酸酸酐和N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例429)，制备标题化合物。MS(ESI):C26H28N6O4S的计算质量，520.6；m/z发现，521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.72(s,1H),6.37(d,J＝16.9Hz,1H),6.12(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.03(d,J＝5.5Hz,1H),5.64(d,J＝10.4Hz,1H),5.31(d,J＝4.6Hz,2H),4.39(p,J＝5.4,4.8Hz,1H),4.14(dq,J＝14.4,6.9Hz,2H),2.45(dt,J＝14.4,8.8Hz,1H),2.13(s,3H),2.07-1.79(m,6H),1.40-1.32(m,4H)。
实施例428:N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003982
以与实施例166类似的方式，在步骤A中使用5-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体30，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用TFA/DCM去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C23H26N6O3S的计算质量，466.6；m/z发现，467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝16.3Hz,3H),6.65(s,1H),5.84(d,J＝5.5Hz,1H),5.19-4.95(m,1H),4.78-4.45(m,1H),3.70(q,J＝6.7,6.2Hz,1H),2.25(d,J＝28.5Hz,4H),2.16-1.97(m,1H),1.96-1.70(m,3H),1.53(d,J＝9.2Hz,1H),1.31(d,J＝6.1Hz,3H),1.27(dd,J＝27.9,6.1Hz,6H)。
实施例429:N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003991
以与实施例166类似的方式，在步骤A中使用5-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体30，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1S,3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用TFA/DCM去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C23H26N6O3S的计算质量，466.6；m/z发现，467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),8.00(d,J＝25.9Hz,2H),6.71(d,J＝1.0Hz,1H),6.01(d,J＝5.5Hz,1H),5.39-5.25(m,1H),4.59(dtt,J＝8.7,6.3,2.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.73(tt,J＝5.2,2.2Hz,1H),2.14(d,J＝0.9Hz,3H),2.12-1.87(m,4H),1.66-1.56(m,2H),1.37(dd,J＝10.5,6.2Hz,6H)。
实施例430:N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230003992
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)并在步骤B中使用丙烯酸酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.27-6.20(m,2H),6.14(d,J＝5.5Hz,1H),5.68-5.57(m,1H),4.41-4.29(m,1H),4.25-4.12(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.19(s,3H),2.10-1.95(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.67-1.53(m,1H)。
实施例431:N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004001
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H24N6O3S的计算质量，500.6；m/z发现，501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.25-7.14(m,3H),7.02-6.97(m,1H),5.91(d,J＝5.6Hz,1H),4.43-4.28(m,1H),3.65-3.55(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.17(s,3H),2.13-2.03(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.75-1.67(m,1H)。
实施例432:N-((1r,4r)-4-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3- 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004002
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体27，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酸酐替代丙-2-烯酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C29H28N6O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.04-7.00(m,1H),6.13(d,J＝5.6Hz,1H),3.95-3.79(m,1H),3.69-3.58(m,1H),2.19(s,3H),2.01-1.93(m,4H),1.90(s,3H),1.58-1.44(m,2H),1.41-1.28(m,2H)。
实施例433:(S)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺。
Figure BDA0003021526230004011
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H25N5O4S的计算质量，539.6；m/z发现，540.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD的混合物):δ8.35-8.28(m,1H),7.44-7.33(m,3H),7.21-7.02(m,4H),6.99-6.91(m,1H),6.27-6.06(m,2H),6.02-5.97(m,1H),5.62-5.55(m,1H),4.48-4.38(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.65-3.51(m,2H),2.26-2.15(m,1H),2.07(s,3H),2.01-1.91(m,1H)。
实施例434:(R)-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺。
Figure BDA0003021526230004012
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)，制备标题化合物。MS(ESI):C29H25N5O4S的计算质量，539.6；m/z发现，540.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD的混合物):δ8.37-8.32(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.05(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.27-6.08(m,2H),6.02-5.98(m,1H),5.64-5.57(m,1H),4.47-4.37(m,1H),3.86-3.71(m,2H),3.58-3.51(m,2H),2.26-2.16(m,1H),2.07(s,3H),2.00-1.90(m,1H)。
实施例435:(S,E)-2-氰基-3-环丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺。
Figure BDA0003021526230004021
步骤A:(S)-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。将5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1,500mg,1.2mmol)、(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.43g,2.4mmol)、HATU(0.59g,1.56mmol)、DIEA(0.23g,1.8mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水淬灭，将固体过滤和干燥，得到标题化合物。
步骤B:(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮。
将(S)-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶解在10mL浓HCl于MeOH(10mL)中的溶液中，在室温搅拌1小时。将混合物浓缩得到标题化合物(0.29g,50％收率)。
步骤C:(S,E)-2-氰基-3-环丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺。将(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-4(5H)-酮(200mg,0.41mmol)、(E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酸(中间体44,113mg,0.82mmol)、HATU(201mg,0.53mmol)、DIEA(132mg,1.03mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物通过快速柱色谱法(MeOH/水)纯化，得到标题化合物(85mg,34％收率)。MS(ESI):C33H28N6O4S的计算质量，604.7；m/z发现，605.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD的混合物)δ8.34-8.31(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.98-6.92(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.03-5.98(m,1H),4.48-4.39(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.86-3.75(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.02(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.23-1.17(m,2H),0.95-0.87(m,2H)。
实施例436:(R,E)-2-氰基-3-环丙基-N-(1-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺。
Figure BDA0003021526230004031
以与实施例435类似的方式，在步骤A中使用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C33H28N6O4S的计算质量，604.7；m/z发现，605.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD的混合物)δ8.34-8.31(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.98-6.92(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.03-5.98(m,1H),4.48-4.39(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.86-3.75(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.02(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.23-1.17(m,2H),0.95-0.87(m,2H)。
实施例437:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基) 苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004041
步骤A.4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮 杂苊-2-羧酸。以与中间体15、步骤A和C类似的方式，在步骤A中使用2-氟吡啶和4-氨基苯酚(没有Cu)，制备标题化合物。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)，没有HCl/MeOH去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C28H24N6O4S的计算质量，540.6；m/z发现，541.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.00(s,1H),8.34-8.26(m,1H),8.23-8.14(m,1H),7.93-7.83(m,2H),7.76-7.63(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.06(m,1H),6.26-6.14(m,1H),6.10-6.01(m,2H),5.58-5.50(m,1H),4.36-4.18(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.63-1.47(m,2H)。
实施例438:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004042
步骤A.5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧 酸。以与中间体1、步骤C-F类似的方式，在步骤C中使用3-异丙基苯胺，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1类似的方式，使用5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H27N5O3S的计算质量，489.6；m/z发现，490.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.33-6.16(m,2H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.66-5.57(m,1H),4.48-4.35(m,2H),3.04-2.95(m,1H),2.14-2.03(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.81-1.62(m,3H),1.30-1.27(m,6H)。
实施例439:N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004051
以与实施例1、步骤B类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例440)，制备标题化合物。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.32-8.26(m,1H),7.43-7.33(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.22-6.15(m,2H),6.05-6.01(m,1H),5.62-5.54(m,1H),3.91-3.76(m,2H),2.10(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.50-1.36(m,4H)。
实施例440:N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004052
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,2R)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19-8.14(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.08-7.01(m,3H),6.98-6.93(m,1H),5.92-5.88(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.13-1.98(m,5H),1.87-1.75(m,2H),1.52-1.39(m,4H)。
实施例441:N-((1R,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧 基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004061
步骤A:(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。将N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例440,65.0mg,0.127mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(50mg,0.28mmol)、三乙胺(50mg,0.50mmol)和HATU(95mg,0.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温反应2h。将反应物用10mL H2O淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(80mg,94％收率)。MS(ESI):C35H38N6O6S的计算质量.670.78；m/z发现，671.2[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液中加入HCl(1.0mL)，并在60℃反应30分钟。将反应物浓缩至干燥，并将残余物通过快速柱色谱法和制备型TLC纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(51mg)。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31-8.26(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.01(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.05-5.98(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.24(s,2H),2.11(s,3H),2.08-1.93(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.52-1.36(m,4H)。
实施例442:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基) 苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004071
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例437，来自步骤A的产物)和N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺(中间体40)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33-8.28(m,1H),8.19-8.13(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.46-6.36(m,1H),6.33-6.23(m,2H),5.69-5.63(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.20-4.10(m,1H),1.85-1.64(m,6H),1.60-1.48(m,2H)。
实施例443:5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰 胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004081
步骤A:N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和叔丁基((1R,2S)-2-氨基环己基)，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.61；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(d,J＝6.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.15-7.07(m,3H),7.05-6.97(m,1H),6.40(d,J＝6.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),3.70-3.59(m,1H),2.16(s,3H),1.97-1.74(m,6H),1.66-1.53(m,2H)。
步骤B:5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺 基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(150mg,0.292mmol)和Boc-肌氨酸(207mg,0.438mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(166mg,0.438mmol)和DIPEA(76mg,0.58mmol)并在室温搅拌过夜。将反应物通过快速柱色谱法纯化得到120mg黄色固体。将固体溶解在MeOH(2mL)和浓HCl(1mL)中，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥并通过制备型TLC(DCM/MeOH；20/1)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(51mg,30％收率)。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.11-7.00(m,3H),6.99-6.91(m,1H),5.90(d,J＝5.6Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.26-4.15(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.56-3.46(m,1H),2.51(s,3H),2.10(s,3H),1.83-1.67(m,5H),1.61-1.47(m,3H)。
实施例444:N-((1S,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧 基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004091
步骤A:N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.61；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(d,J＝6.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.15-7.07(m,3H),7.05-6.97(m,1H),6.40(d,J＝6.2Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),3.70-3.59(m,1H),2.16(s,3H),1.97-1.74(m,6H),1.66-1.53(m,2H)。
步骤B:N-((1S,2R)-2-(2-氨基乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(150mg,0.292mmol)和Boc-甘氨酸(192mg,0.438mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(166mg,0.438mmol)和DIPEA(76mg,0.58mmol)，并在室温搅拌过夜。将反应物通过快速柱色谱法纯化得到130mg黄色固体。将固体溶解在MeOH(2mL)和浓HCl(1mL)中，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥并通过制备型TLC(DCM/MeOH；20/1)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(82mg,49％收率)。MS(ESI):C30H30N6O4S的计算质量，570.7；m/z发现，571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(d,J＝5.6Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.87(d,J＝5.6Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.56-3.47(m,1H),2.10(s,3H),1.87-1.64(m,5H),1.64-1.42(m,3H)。
实施例445:N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004101
向N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例440,120mg,0.234mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入乙酸酐(24mg,0.23mmol)和三乙胺(36mg,0.35mmol)，并在室温反应20分钟。将反应物浓缩至干燥，并将残余物通过快速柱色谱法纯化得到作为灰色固体的标题化合物(100mg,77％收率)。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34-8.27(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.08-6.02(m,1H),3.85-3.74(m,2H),2.11(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.88(s,3H),1.82-1.75(m,2H),1.50-1.33(m,4H)。
实施例446:N-((1S,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)- 4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004102
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H29N5O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.11-7.01(m,3H),7.00-6.91(m,1H),6.05(d,J＝5.5Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.17-4.08(m,1H),2.11(s,3H),2.00(s,3H),1.79-1.45(m,8H)。
实施例447:N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004111
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例440)和2-(二甲基氨基)乙酸，不必使用MeOH/HCl去保护步骤，制备标题化合物。MS(ESI):C32H34N6O4S的计算质量，598.7；m/z发现，599.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35-8.29(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.98-6.93(m,1H),6.09-6.04(m,1H),3.95-3.77(m,2H),3.35(s,2H),2.48(s,6H),2.10(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.58-1.36(m,4H)。
实施例448:5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰 胺基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004112
步骤A:甲基(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁 酯。将N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例440,120mg,0.234mmol)、2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(65mg,0.34mmol)、三乙胺(50mg,0.50mmol)和HATU(95mg,0.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温反应2h。将反应物用H2O(10mL)淬灭，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(120mg,75％收率)。MS(ESI):C36H40N6O6S的计算质量.684.80；m/z发现，685.2[M+H]+。
步骤B:5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺 基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺.将甲基(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环己基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.175mmol)在HCl(1mL)和MeOH(2mL)中的溶液在60℃反应30分钟。将反应物浓缩至干燥，并将残余物通过快速柱色谱法和制备型TLC纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(95mg,93％收率)。MS(ESI):C31H32N6O4S的计算质量，584.7；m/z发现，585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.05-7.99(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.18-7.10(m,2H),7.09-7.05(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.77-5.73(m,1H),3.97-3.85(m,1H),3.84-3.72(m,1H),3.16-3.02(m,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H),2.07-2.01(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.47-1.25(m,4H)。
实施例449:N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲 基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004121
步骤A:N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，在步骤G中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯替代((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(1100mg)。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.04(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.85(d,J＝5.6Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.09(s,3H),1.90-1.68(m,6H),1.60-1.43(m,2H)。
步骤B:N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4- 苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺.向N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(80mg,0.16mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(60mg,0.23mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(89mg,0.23mmol)和DIPEA(40mg,0.31mmol)并将反应物在室温搅拌过夜。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(66mg,71％收率)。MS(ESI):C32H34N6O4S的计算质量，598.7；m/z发现，599.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32-8.26(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.93(m,1H),6.05-6.00(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.23-4.13(m,1H),3.11(s,2H),2.36(s,6H),2.11(s,3H),1.83-1.67(m,5H),1.60-1.47(m,3H)。
实施例450:N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004131
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C28H27N5O3S的计算质量，513.6；m/z发现，514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.04(m,2H),7.04-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.85(d,J＝5.6Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.09(s,3H),1.90-1.68(m,6H),1.60-1.43(m,2H)。
实施例451:N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004141
以与实施例1类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C31H29N5O4S的计算质量，567.7；m/z发现，568.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.47-6.34(m,1H),6.31-6.21(m,1H),6.05(d,J＝5.5Hz,1H),5.69-5.60(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.21-4.10(m,1H),2.11(s,3H),1.84-1.47(m,8H)。
实施例452:N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004142
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1，包括手性分离方法1以得到*S阻转异构体)和((1R,2S)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝5.9Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.04(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.07(d,J＝5.8Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),3.80-3.68(m,1H),2.24-2.13(m,2H),2.11(s,3H),2.00-1.85(m,2H),1.80-1.64(m,2H)。
实 施例453:N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004151
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31)和((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C24H27N5O3S的计算质量，465.6；m/z发现，466.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.19-8.06(m,1H),7.16-7.06(m,1H),6.98-6.84(m,2H),5.89-5.79(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.53-4.43(m,1H),3.65-3.52(m,1H),2.20-2.03(m,5H),1.97-1.81(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.38-1.28(m,6H)。
实施例454:N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004161
以与实施例1类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31)并在步骤A中使用((1R,3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，并在步骤B中使用乙酰氯，制备标题化合物。MS(ESI):C26H29N5O4S的计算质量，507.6；m/z发现，508.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.02(d,J＝5.6Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),4.39-4.26(m,1H),4.17-4.05(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.10(s,3H),2.08-1.88(m,5H),1.81-1.64(m,2H),1.62-1.48(m,1H),1.35-1.32(m,6H)。
实施例455:N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004162
以与实施例1类似的方式，使用5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例428，来自步骤A的产物，((1S,2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C23H25N5O2S的计算质量，435.17；m/z发现，436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.20-7.11(m,1H),5.97(d,J＝5.6Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),3.71-3.54(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.19-2.09(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.78-1.64(m,2H),1.30-1.27(m,6H)。
实施例456:N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004171
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-异丙氧基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体31)和(1R,2R)-2-氨基环戊烷醇，没有MeOH/HCl去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C24H26N4O4S的计算质量，466.6；m/z发现，467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.94-6.87(m,1H),6.02(d,J＝5.6Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),4.18-4.01(m,2H),2.18-2.08(m,4H),2.04-1.95(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.37-1.30(m,6H)。
实施例457:N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004172
在Ar下向干燥闪烁瓶中加入(1R,2S)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(191mg,0.891mmol)、THF(2.097mL)和DIPEA(0.262mL,1.50mmol)。向该溶液中历时10min缓慢地逐滴加入4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-碳酰氯(中间体9,13.11mL,0.04M,0.5240mmol)并搅拌2小时。将反应物用水淬灭，这造成沉淀物形成。将溶液过滤以分离固体，并将固体用DCM(5mL)和HCl(5mL，在乙醚中，2M)处理。将反应物温热至60℃保持10min，然后在室温搅拌过夜。将反应物浓缩至干燥并溶解于甲醇中，并通过Gilson反相HPLC纯化，得到标题化合物(8.3mg,2.9％收率)。MS(ESI):C27H25N5O3S的计算质量，499.6；m/z发现，500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.49-7.25(m,4H),7.25-7.02(m,5H),6.08(d,J＝5.7Hz,1H),4.48-4.31(m,1H),3.53(q,J＝6.6,5.4Hz,1H),2.01-1.41(m,8H)。
实施例458:N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004181
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和((1S,2S)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD的混合物):δ8.26(d,J＝5.3Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.16-7.08(m,1H),7.08-6.98(m,3H),6.95-6.87(m,1H),6.20-6.11(m,1H),6.10-6.01(m,1H),5.93(d,J＝5.4Hz,1H),5.56-5.44(m,1H),4.26-4.16(m,1H),4.16-4.12(m,1H),2.10-1.86(m,5H),1.73-1.60(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.48-1.40(m,1H)。
实施例459:N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004191
以与实施例1类似的方式，在步骤A中使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和((1R,2S)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI):C30H27N5O4S的计算质量，553.6；m/z发现，554.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.03(s,1H),8.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.92-7.81(m,1H),7.79-7.67(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.04(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.27-6.16(m,1H),6.09-6.02(m,1H),5.94(d,J＝5.4Hz,1H),5.60-5.49(m,1H),4.33-4.19(m,2H),2.03(s,3H),1.97-1.82(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.66-1.46(m,2H)。
实施例460:5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-环己基-4- 氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004192
在室温向环己胺(67mg,0.67mmol)在10mL无水THF中的混合物中加入1MMe3Al(2mL,2.0mmol)，并在室温搅拌30分钟，然后加入5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸甲酯(中间体43,187mg,0.33mmol)，并在N2下回流加热16小时。将反应物通过加入MeOH(3mL)淬灭，用CH2Cl2稀释，穿过
Figure BDA0003021526230004193
过滤。将滤液浓缩，通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/50)纯化。(69mg,33％收率)。MS(ESI):C36H31N5O4S的计算质量，629.7；m/z发现，630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31-8.20(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.12-7.04(m,3H),6.98-6.92(m,1H),5.84-5.79(m,1H),5.32(s,2H),3.80-3.69(m,1H),2.03(s,3H),1.87-1.78(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.37-1.23(m,5H)。
实施例461:N-(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-基)环丙烷羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004201
步骤A:5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。
以与中间体1、步骤F类似的方式，使用5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸甲酯(中间体43)，制备标题化合物。
步骤B:(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(1.7g,3.1mmol)在60ml CH2Cl2中的混悬液中加入草酰氯和一滴DMF，然后在室温搅拌3小时。然后浓缩，加入丙酮，并在冰浴下冷却至0℃，加入NaN3在水中的溶液，并搅拌30分钟，在EtOAc中稀释，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在甲苯中稀释并回流1小时，然后加入n-BuOH并回流2小时，然后浓缩，并通过快速色谱法用DCM/MeOH纯化，得到黄色固体(950mg,49％收率)。
步骤C:2-((3-(4-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢-5H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-5- 基)-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈。将(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(750mg,1.21mmol)在2,2,2-三氟乙醇(50mL)中的溶液在微波中在120℃加热1小时，然后浓缩并通过快速色谱法用DCM/MeOH纯化以得到黄色固体(450mg,72％收率)。
步骤D:N-(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5- 二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-基)环丙烷羧酰胺。向2-((3-(4-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢-5H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-5-基)-3-甲基苯氧基)苄基)氧基)苄腈(35.0mg,0.0673mmol)和4-甲基吗啉(6.8mg,0.0673mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入环丙烷碳酰氯(7.0mg,0.0673mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后浓缩并通过快速柱色谱法(MeOH/水)纯化，得到标题化合物(15mg,38％收率)。MS(ESI):C33H25N5O4S的计算质量，587.6；m/z发现，588.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.45(s,1H),10.12(s,1H),8.08(d,J＝5.4Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.36-7.24(m,3H),7.23-7.17(m,1H),7.11-7.02(m,3H),6.98-6.92(m,1H),5.80(d,J＝5.4Hz,1H),5.30(s,2H),2.04(s,3H),1.73-1.65(m,1H),0.87-0.81(m,4H)。
实施例462:N-环己基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂- 3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004211
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体1)和环己胺，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N4O3S的计算质量，498.6；m/z发现，499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H),8.36-8.32(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.17-7.08(m,3H),7.02-6.97(m,1H),6.00-5.96(m,1H),3.80-3.76(m,1H),2.07(s,3H),1.86-1.78(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.42-1.21(m,4H),1.14-1.03(m,1H)。
实施例463:N-环己基-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004221
向4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(中间体2,109mg,0.27mmol)在10mL CH2Cl2中的混悬液中加入草酰氯(70mg,0.54mmol)和一滴DMF，然后在40℃搅拌2小时。在真空下浓缩至干燥以后，将残余物溶解在10mL CH2Cl2中并加入环己胺(55mg,0.54mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液，在室温搅拌5分钟。将混合物浓缩并通过使用MeOH/H2O作为洗脱液的ISCO纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(46mg,35％收率)。MS(ESI):C27H24N4O3S的计算质量，484.6；m/z发现，485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.94-7.92(m,1H),7.42-7.40(m,4H),7.30-7.04(m,5H),6.04(d,J＝5.2Hz,1H),3.78-3.68(m,1H),1.85-1.52(m,5H),1.34-1.08(m,5H)。
实施例464:N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代- 4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1- 基)-N5-(15-氧代-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7, 10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺。
Figure BDA0003021526230004222
步骤A:((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4, 5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨 基甲酸叔丁酯。将(E)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-烯酸(中间体23,333.5mg,1.657mmol)、N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例298，来自步骤A的产物，700.0mg,1.507mmol)、HATU(744.6mg,1.959mmol)、三乙胺(456.5mg,4.52mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在室温搅拌15分钟，并且TLC表明反应结束。将混合物通过用水/甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到作为浅黄色固体的目标化合物(500mg,60％收率)。
步骤B:N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧 代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1- 基)-N5-(15-氧代-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7, 10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺。将((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.772mmol)溶解在4N HCl的甲醇溶液(10.0mL)中，然后在室温搅拌1小时，浓缩得到去-Boc产物。将5,21-二氧代-25-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-10,13,16-三氧杂-6,20-二氮杂二十五烷酸(432.8mg,0.772mmol)、HATU(440.1mg,1.158mmol)、三乙胺(312.2mg,3.087mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温搅拌5分钟得到活化的酯溶液。将去-Boc产物溶解在DMF(5.0mL)中，然后向其中加入活化的酯溶液。将混合物在室温搅拌10分钟且TLC表明反应结束。然后，将混合物通过用水/甲醇洗脱的柱色谱法纯化，得到作为白色固体的目标化合物(350mg,41.5％收率)。MS(ESI):C53H75N11O10S2的计算质量，1090.4；m/z发现，1090.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.42(s,1H),6.75-6.66(m,1H),6.12-6.00(m,1H),6.03(d,J＝5.5Hz,1H),4.52-4.37(m,3H),4.32-4.26(m,1H),3.92-3.87(m,2H),3.64-3.59(m,4H),3.59-3.54(m,4H),3.53-3.47(m,4H),3.27-3.15(m,5H),2.94-2.87(m,1H),2.75-2.65(m,3H),2.25-2.16(m,9H),2.15-2.01(m,3H),1.96-1.83(m,3H),1.82-1.67(m,8H),1.66-1.53(m,3H),1.46-1.36(m,2H),1.03-0.96(m,6H)。
实施例465:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004241
步骤A.5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1步骤A和C-F类似的方式，在步骤A中使用氨基-4-甲基吡啶-2-醇和2-氯嘧啶，制备标题化合物。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N8O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.73-8.66(m,2H),8.39-8.34(m,1H),8.32-8.28(m,1H),7.42-7.28(m,2H),6.34-6.17(m,3H),5.67-5.58(m,1H),4.50-4.37(m,2H),2.30-2.24(m,3H),2.15-2.02(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.81-1.63(m,3H)。
实施例466:N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)环戊基)-5-(*S)- (6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004242
向(E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酸(25mg,0.18mmol)、HATU(68mg,0.18mmol)和三乙胺(46mg,0.45mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例298，来自步骤A的产物，70mg,0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并在室温搅拌10分钟。将混合物通过快速柱色谱法纯化，然后通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(31mg,34％收率)。MS(ESI):C31H33N7O3S的计算质量，583.70；m/z发现，584.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31-9.98(br,1H),8.45-8.26(m,2H),8.10-7.81(m,2H),7.34(s,1H),6.96-6.86(m,1H),5.96-5.82(m,1H),4.41-4.22(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.15-2.05(m,4H),1.97-1.88(m,2H),1.84-1.72(m,3H),1.71-1.62(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.16-1.07(m,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.85-0.75(m,2H)。
实施例467:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004251
步骤A.5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用3,6-二氯哒嗪和5-氨基-4-甲基吡啶-2-醇，制备标题化合物。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺(中间体40)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N8O4S的计算质量，570.6；m/z发现，571.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.12-8.95(m,1H),8.33-8.19(m,2H),7.87-7.76(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.35(s,1H),6.47-6.34(m,1H),6.28-6.12(m,2H),5.69-5.57(m,1H),4.46-4.33(m,1H),4.16-4.01(m,1H),2.26(d,J＝7.6Hz,3H),1.85-1.38(m,8H)。
实施例468:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004261
步骤A.5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1步骤A和C-F类似的方式，在步骤A中使用5-氨基-6-甲基吡啶-2-醇和2-氯嘧啶，制备标题化合物。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N8O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.72-8.67(m,2H),8.36-8.32(m,1H),8.02-7.92(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.33-6.16(m,3H),5.66-5.60(m,1H),4.48-4.35(m,2H),2.34-2.27(m,3H),2.18-2.02(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.84-1.63(m,3H)。
实施例469:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-氧代-1-(哒 嗪-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰 胺。
Figure BDA0003021526230004262
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。将((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(363mg,1.42mmol)在4.0N HCl/MeOH中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗制物不经进一步纯化用在步骤C中。
步骤B.5-(4-甲基-6-氧代-1-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二 氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用3,6-二氯哒嗪和5-氨基-4-甲基吡啶-2-醇，制备标题化合物。
步骤C.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-氧代-1-(哒嗪-3- 基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(4-甲基-6-氧代-1-(哒嗪-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(步骤A)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物，使用快速柱色谱法纯化得到作为*S阻转异构体的标题化合物。MS(ESI):C27H24N8O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.25(d,J＝4.6Hz,1H),8.44-8.39(m,1H),8.31(s,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),7.95-7.83(m,1H),6.72(s,1H),6.61-6.55(m,1H),6.34-6.09(m,2H),5.61(d,J＝9.7Hz,1H),4.50-4.35(m,2H),2.14(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.81-1.59(m,3H)。
实施例470:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(4-甲基-6-氧代-1-(哒 嗪-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰 胺。
Figure BDA0003021526230004271
实施例469、步骤B的快速柱色谱法得到*R阻转异构体。MS(ESI):C27H24N8O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.24(d,J＝4.6Hz,1H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),6.71(s,1H),6.56(d,J＝5.5Hz,1H),6.32-6.12(m,2H),5.61(d,J＝9.7Hz,1H),4.48-4.29(m,2H),2.13(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.98-1.83(m,1H),1.81-1.58(m,3H)。
实施例471:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004281
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。将((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.90mmol)在4M的HCl在MeOH中的溶液(2mL)中的溶液在室温搅拌60分钟。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B:5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体25、步骤A和C类似的方式，在步骤A中使用3,6-二氯哒嗪和5-氨基-4-甲基吡啶-2-醇，制备标题化合物。MS(ESI):C19H12N6O4S的计算质量，420.40；m/z发现，421.0[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(800mg,1.90mmol)、三乙胺(384mg,3.80mmol)和HATU(940mg,2.47mmol)在DMF中的溶液在室温搅拌15分钟，得到活化的酯溶液。将来自步骤A的N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺溶解在DMF中，并将三乙胺(384mg,3.80mmol)加入活化的酯溶液。将反应物在室温搅拌10分钟。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(441mg,41.5％收率)。MS(ESI):C27H24N8O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.07(d,J＝4.6Hz,1H),8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.88-7.80(m,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(s,1H),6.35-6.14(m,3H),5.62(d,J＝9.6Hz,1H),4.52-4.31(m,2H),2.29(s,3H),2.17-2.00(m,2H),1.97-1.82(m,1H),1.83-1.60(m,3H)。
实施例472:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004291
步骤A.5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体25类似的方式，在步骤A中使用5-氨基-6-甲基吡啶-2-醇和3,6-二氯哒嗪，制备标题化合物。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺(中间体40)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C28H26N8O4S的计算质量，570.6；m/z发现，571.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.11-9.04(m,1H),8.38-8.35(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.32-7.25(m,1H),6.47-6.38(m,1H),6.32-6.22(m,2H),5.73-5.63(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.20-4.14(m,1H),2.29-2.24(m,3H),1.85-1.59(m,8H)。
实施例473:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004292
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(实施例472，来自步骤A的产物)和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N8O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.08-9.04(m,1H),8.36-8.32(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.32-6.15(m,3H),5.65-5.56(m,1H),4.53-4.34(m,2H),2.27-2.21(m,3H),2.15-2.02(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.80-1.63(m,3H)。
实施例474:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3- 基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004301
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.97mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.387mL)，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B:5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶和2-甲基吡啶-3-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C21H15N5O4S的计算质量，433.44；m/z发现，434.0[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧 基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(736mg,1.34mmol)、三乙胺(0.474mL,3.40mmol)和HATU(742mg,1.95mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌15分钟，得到活化的酯溶液。将N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)溶解在DMF(3mL)和三乙胺(0.474mL,3.40mmol)中，并加入活化的酯溶液。将反应物在室温搅拌2h。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为灰色固体的标题化合物(580mg,99.1％收率)。MS(ESI):C29H27N7O4S的计算质量，569.6；m/z发现，570.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.40-8.25(m,2H),7.99-7.77(m,1H),7.70-7.51(m,1H),7.44-7.22(m,1H),7.17-6.99(m,1H),6.36-6.15(m,2H),6.15-6.04(m,1H),5.69-5.54(m,1H),4.50-4.29(m,2H),2.43(s,3H),2.25-2.12(m,3H),2.11-1.99(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.80-1.58(m,3H)。
实施例475:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基) 吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004311
步骤A.4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1、步骤A和C-F类似的方式，在步骤A中使用6-氨基吡啶-3-醇和3,6-二氯哒嗪替代苯酚和5-氟-2-硝基甲苯，制备标题化合物。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基)吡啶- 2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺(中间体40)，没有HCl/MeOH去保护，制备标题化合物。MS(ESI):C27H24N8O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.10(s,1H),9.09-9.05(m,1H),8.64(s,1H),8.36-8.30(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.90-7.80(m,3H),7.76-7.69(m,1H),7.68-7.62(m,1H),6.46-6.34(m,1H),6.21-6.08(m,2H),5.64-5.54(m,1H),4.25-4.18(m,1H),4.07-3.96(m,1H),1.78-1.60(m,4H),1.60-1.48(m,2H),1.46-1.29(m,2H)。
实施例476:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基) 吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004321
以与实施例1、步骤A类似的方式，使用4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸和N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36)(没有HCl/MeOH去保护)，制备标题化合物。MS(ESI):C26H22N8O4S的计算质量，542.6；m/z发现，543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.03-8.98(m,1H),8.68-8.61(m,1H),8.37-8.30(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.64-7.57(m,1H),6.40-6.33(m,1H),6.32-6.19(m,2H),5.67-5.59(m,1H),4.46-4.40(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.82-1.65(m,3H)。
实施例477:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'- 二吡啶]-5'-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004322
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。将((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(582mg,2.29mmol)在4M HCl的二噁烷溶液中的溶液在室温搅拌60分钟。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B.5-(6'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-5'-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1- 硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1类似的方式，在步骤A中使用6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶和吡啶-2-醇替代5-氟-2-硝基甲苯和苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.1[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-二吡 啶]-5'-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(6'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-5'-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(686mg,1.64mmol)、三乙胺(0.456mL,3.26mmol)和HATU(808mg,2.13mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温搅拌15分钟，得到活化的酯溶液。将N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)溶解在DMF(4mL)和三乙胺(0.456mL,3.26mmol)中，并加入活化的酯溶液。将反应物在室温搅拌10分钟。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(370mg,98.5％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(d,J＝5.6Hz,1H),8.07-7.93(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.69-7.59(m,1H),6.66(d,J＝9.2Hz,1H),6.58-6.47(m,1H),6.33-6.16(m,3H),5.62(d,J＝9.7Hz,1H),4.49-4.34(m,2H),2.44(s,3H),2.17-2.00(m,2H),1.99-1.85(m,1H),1.82-1.57(m,3H)。
实施例478:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004331
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。将((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(497mg,1.95mmol)在4M HCl的二噁烷溶液中的溶液在室温搅拌60分钟。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B:5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶和吡啶-2-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.1[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(630mg,1.50mmol)、三乙胺(304mg,3.00mmol)和HATU(742mg,1.95mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温搅拌15分钟，得到活化的酯溶液。将N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)溶解在DMF(2.5mL)和三乙胺(304mg,3.00mmol)中，并加入活化的酯溶液。将反应物在室温搅拌10分钟。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(450mg,53.9％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.36-6.13(m,3H),5.61(d,J＝9.5Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),2.25(s,3H),2.15-1.99(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.82-1.57(m,3H)。
实施例479:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基) 吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004341
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(958mg,3.78mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入甲磺酸(402mg,4.19mmol)，并在室温搅拌1h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B:5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1类似的方式，使用步骤A、C-F，并在步骤A中使用2-氟-6-甲基吡啶和6-氨基吡啶-3-醇替代5-氟-2-硝基甲苯和苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.1[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡 啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(1000mg,1.88mmol)、三乙胺(483mg,4.78mmol)和HATU(1.43g,3.77mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌15分钟，得到活化的酯溶液。将N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)溶解在DMF(5mL)和三乙胺(483mg,4.78mmol)中，并加入活化的酯溶液。将反应物在室温搅拌30分钟。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(532mg,48.4％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.10(s,1H),8.58-8.48(m,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.00-7.73(m,4H),7.69-7.59(m,1H),7.13-7.04(m,1H),7.00-6.92(m,1H),6.30-5.99(m,3H),5.61-5.48(m,1H),4.42-4.17(m,2H),2.35(s,3H),2.03-1.82(m,2H),1.80-1.47(m,4H)。
实施例480:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(吡啶-2-基氧基) 吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004351
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(504mg,1.98mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入甲磺酸(381mg,3.97mmol)，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其溶解在DMF(2.5mL)中并不经进一步纯化地使用。
步骤B:4-氧代-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1类似的方式，使用步骤A、C-F，并在步骤A中使用2-氟吡啶和6-氨基吡啶-3-醇替代5-氟-2-硝基甲苯和苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C19H11N5O4S的计算质量，405.39；m/z发现，406.0[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶- 2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向4-氧代-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(670mg,1.65mmol)、三乙胺和HATU(817mg,2.15mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)。将反应混合物在室温搅拌，直到LCMS表明反应已经结束。将反应物倒入水中，并将形成的沉淀物过滤收集。将固体通过快速柱色谱法纯化，得到作为灰色固体的标题化合物(190mg,21.2％收率)。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(br,1H),8.58-8.48(m,1H),8.35-8.28(m,1H),8.23-8.16(m,1H),7.98-7.84(m,3H),7.82-7.73(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.26-7.14(m,2H),6.29-6.00(m,3H),5.60-5.49(m,1H),4.35-4.19(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。
实施例481:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基) 吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004361
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(554mg,2.19mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入甲磺酸(837mg,8.71mmol)，并在室温搅拌1h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其溶解在DMF(2.0mL)中并不经进一步纯化地使用。
步骤B:5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用5-溴嘧啶和6-甲基吡啶-3-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.0[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡 啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(1.096g,2.614mmol)、三乙胺(1.168g,11.54mmol)和HATU(1.077g,2.83mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)在DMF(2.5mL)中的溶液，并在室温搅拌30分钟。将反应物通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化，并再次通过快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(420mg,34.1％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49-8.38(m,1H),8.38-8.30(m,1H),8.30-8.21(m,1H),7.75-7.64(m,1H),7.64-7.50(m,2H),7.42-7.32(m,1H),6.32-6.12(m,3H),5.69-5.52(m,1H),4.47-4.34(m,2H),2.54(s,3H),2.13-2.00(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.81-1.62(m,3H)。
实施例482:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基) 苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004371
步骤A:N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(479mg,1.88mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入甲磺酸(201mg,2.09mmol)，并在室温搅拌1h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B:5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5, 8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1类似的方式，使用步骤A-F，在步骤A中使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯和嘧啶-5-醇，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.0[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯 基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(500mg,0.942mmol)、三乙胺(242mg,2.39mmol)和HATU(716mg,1.88mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)、三乙胺(242mg,2.39mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌，直到LCMS表明反应已经结束。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(189mg,34.8％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.95(s,1H),8.70-8.61(m,2H),8.32(d,J＝4.7Hz,1H),7.51-7.34(m,1H),7.26(s,1H),7.21-7.11(m,1H),6.37-6.16(m,2H),6.13-6.05(m,1H),5.68-5.57(m,1H),4.50-4.35(m,2H),2.17(s,3H),2.13-2.01(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.84-1.60(m,3H)。
实施例483:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2- 基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004381
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(417mg,1.64mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入甲磺酸(233mg,2.43mmol)，并在室温搅拌1h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B:5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶和6-甲基吡啶-2-醇替代5-氟-2-硝基甲苯和苯酚，并且没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C21H15N5O4S的计算质量，433.44；m/z发现，434.0[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧 基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(600mg,1.09mmol)、三乙胺(280mg,1.22mmol)和HATU(748mg,1.97mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)在DMF(3.0mL)和三乙胺(280mg,1.22mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(525mg,82.0％收率)。MS(ESI):C29H27N7O4S的计算质量，569.6；m/z发现，570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.22-8.12(m,1H),7.88-7.75(m,1H),7.21(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.04-6.95(m,1H),6.3-6.13(m,3H),5.68-5.57(m,1H),4.5-4.37(m,2H),2.48(s,3H),2.30-2.20(m,3H),2.16-2.03(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.83-1.62(m,3H)。
实施例484:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(嘧啶-2-基氧基) 吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004391
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺。将((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(407mg,1.60mmol)在4.0M HCl的二噁烷溶液(50mL)中的溶液在室温搅拌1h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B:4-氧代-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1类似的方式，使用步骤A、C-F，并在步骤A中使用2-氯嘧啶和6-氨基吡啶-3-醇替代5-氟-2-硝基甲苯和苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C18H10N6O4S的计算质量，406.38；m/z发现，407.0[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶- 2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺.将4-氧代-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(500mg,1.23mmol)、三乙胺(257mL,1.84mmol)和HATU(608mg,1.60mmol)在DMF(100mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)在DMF(50mL)和三乙胺(257mL,1.84mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌10分钟。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(365mg,54.8％收率)。MS(ESI):C26H22N8O4S的计算质量，542.6；m/z发现，543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.77-8.67(m,2H),8.66-8.58(m,1H),8.38-8.30(m,1H),8.08-7.99(m,1H),7.93-7.84(m,1H),7.81-7.73(s,1H),7.73-7.65(m,1H),7.44-7.28(m,1H),6.29-5.97(m,3H),5.62-5.47(m,1H),4.36-4.17(m,2H),2.01-1.82(m,2H),1.80-1.45(m,4H)。
实施例485:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(嘧啶-5-基氧基) 吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004401
步骤A:4-氧代-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体1类似的方式，使用步骤A-F，在步骤A中使用5-氯-2-硝基吡啶和嘧啶-5-醇替代5-氟-2-硝基甲苯和苯酚，制备标题化合物。MS(ESI):C18H10N6O4S的计算质量，406.38；m/z发现，407.0[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶- 2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将4-氧代-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(400mg,0.984mmol)、三乙胺(149mg,1.48mmol)和HATU(486mg,1.28mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温搅拌10分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36,197mg,1.28mmol)在DMF(1mL)和三乙胺(248mg,2.46mmol)中的溶液，并在室温搅拌30分钟。将反应物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(266mg,49.8％收率)。MS(ESI):C26H22N8O4S的计算质量，542.6；m/z发现，543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.08(s,1H),9.07(s,1H),8.82(s,2H),8.60-8.55(m,1H),8.35-8.30(m,1H),7.92-7.84(m,2H),7.78-7.70(m,1H),7.68-7.62(m,1H),6.31-6.16(m,2H),6.11-5.99(m,1H),5.59-5.50(m,1H),4.34-4.19(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.57-1.46(m,1H)。
实施例486:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004411
步骤A:5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶和嘧啶-5-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C19H12N6O4S的计算质量，420.40；m/z发现，421.1[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(800mg,1.90mmol)、三乙胺(289mg,2.85mmol)和HATU(9.41mg,2.47mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌10分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(中间体36,382mg,2.47mmol)在DMF(2mL)和三乙胺(481mg,4.76mmol)中的溶液，并在室温搅拌30分钟。将反应物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(551mg,52.0％收率)。MS(ESI):C27H24N8O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),9.06(s,1H),8.84(s,2H),8.34-8.28(m,1H),8.18-8.12(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.36(s,1H),6.27-6.15(m,1H),6.13-6.01(m,2H),5.59-5.50(m,1H),4.33-4.20(m,2H),2.17(s,3H),1.98-1.82(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.56-1.44(m,1H)。
实施例487:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3- 基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004421
步骤A.N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺.向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,2.75mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入甲磺酸(1.058g,11.01mmol)，并在室温搅拌1h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其不经进一步纯化地使用。
步骤B:5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶和6-甲基吡啶-3-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C21H15N5O4S的计算质量，433.44；m/z发现，434.0[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧 基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将4-氧代-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(1.432g,3.303mmol)、三乙胺(1.476g,14.59mmol)和HATU(1.361g,3.578mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)在DMF(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(600mg,37.9％收率)。MS(ESI):C29H27N7O4S的计算质量，569.6；m/z发现，570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37-8.26(m,2H),8.10-8.01(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.33-6.09(m,3H),5.65-5.56(m,1H),4.47-4.35(m,2H),2.54(s,3H),2.22(s,3H),2.13-2.01(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.81-1.60(m,3H)。
实施例488:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004431
步骤A:N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺.向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(509mg,2.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酸(385mg,4.01mmol)，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其溶解在DMF(2mL)中。
步骤B:5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶和吡啶-2-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.1[M+H]+。
步骤C:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(700mg,1.67mmol)、三乙胺和HATU(825mg,2.17mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(来自步骤A)，并在室温搅拌，直到LCMS表明反应已经结束。将反应物倒入H2O中，并将形成的沉淀物过滤收集。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(380mg,41％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.22(br,1H),8.40-8.19(m,3H),7.95-7.84(m,2H),7.82-7.69(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.28-6.14(m,1H),6.11-6.02(m,2H),5.60-5.46(m,1H),4.34-4.19(m,2H),2.15(s,3H),1.98-1.83(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。
实施例489:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3- 基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004441
步骤A:5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶和2-甲基吡啶-3-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C21H15N5O4S的计算质量，433.44；m/z发现，434.0[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧 基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.97mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.387g,5.96mmol)，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其溶解在DMF(2mL)和三乙胺(0.474mL,3.40mmol)中。将5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(736mg,1.34mmol)、三乙胺(0.474mL,3.40mmol)和HATU(742mg,1.95mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入来自上面的N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺溶液，并在室温搅拌2h。将反应物通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化，并再次使用快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(636mg,99.5％收率)。MS(ESI):C29H27N7O4S的计算质量，569.6；m/z发现，570.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(s,2H),8.15-8.04(m,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.28(m,1H),7.19(s,1H),6.32-6.14(m,2H),6.13-6.05(m,1H),5.59(d,J＝9.7Hz,1H),4.47-4.28(m,2H),2.41(s,3H),2.26-2.18(m,3H),2.11-1.98(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.76-1.55(m,3H)。
实施例490:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004451
步骤A:5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶和吡啶-3-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.0[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.97mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.387g,5.96mmol)，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其溶解在DMF(2mL)和三乙胺(0.474mL,3.40mmol)中。将5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(712mg,1.34mmol)、三乙胺(0.474mL,3.40mmol)和HATU(742mg,1.95mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入来自上面的N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺溶液，并在室温搅拌2h。将反应物通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化，并再次使用快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(742mg,99.6％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),8.43-8.35(m,1H),8.32-8.23(m,1H),8.16-8.04(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.41(m,1H),7.18(s,1H),6.31-6.15(m,2H),6.14-6.06(m,1H),5.58(d,J＝9.6Hz,1H),4.48-4.29(m,2H),2.26-2.16(m,3H),2.11-1.96(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.78-1.58(m,3H)。
实施例491:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(吡啶-3-基氧基) 吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004461
步骤A:4-氧代-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8- 三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用5-溴-2-硝基吡啶和吡啶-3-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C19H11N5O4S的计算质量，405.39；m/z发现，406.0[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶- 2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺.向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,1.38mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.271mL,4.17mmol)，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其溶解在DMF(2mL)和三乙胺(0.332mL,2.38mmol)中。将4-氧代-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(482mg,0.939mmol)、三乙胺(0.332mL,2.38mmol)和HATU(520mg,1.37mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入来自上面的N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺溶液，并在室温搅拌30分钟。将反应物通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化，并再次使用快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(210mg,40.6％收率)。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.09(s,1H),8.58-8.52(m,1H),8.52-8.40(m,2H),8.37-8.27(m,1H),7.95-7.83(m,1H),7.83-7.71(m,2H),7.69-7.59(m,2H),7.54-7.39(m,1H),6.27-6.13(m,2H),6.13-5.96(m,1H),5.60-5.48(m,1H),4.33-4.20(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.65-1.46(m,2H)。
实施例492:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004471
步骤A:5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶和2-氯嘧啶-5-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C19H12N6O4S的计算质量，420.40；m/z发现，421.0[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(800mg,1.90mmol)、三乙胺(289mg,2.85mmol)和HATU(941mg,2.47mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(376mg,2.44mmol)和三乙胺(481mg,4.76mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并在室温搅拌30分钟。将反应物通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化，得到标题化合物(560mg,52.9％收率)。MS(ESI):C27H24N8O4S的计算质量，556.6；m/z发现，557.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.01(s,1H),8.80(s,2H),8.34-8.28(m,1H),7.95-7.85(m,1H),7.23-7.16(m,1H),6.31-6.10(m,3H),5.64-5.54(m,1H),4.47-4.32(m,2H),2.23-2.16(m,3H),2.13-2.01(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.80-1.59(m,3H)。
实施例493:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基) 吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004481
步骤A:5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用5-溴-2-硝基吡啶和2-甲基吡啶-3-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.0[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡 啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。向((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.18mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.232mL,3.58mmol)，并在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥，得到N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，将其溶解在DMF(2mL)和三乙胺(0.284mL,2.04mmol)中。将5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(428mg,0.805mmol)、三乙胺(0.284mL,2.04mmol)和HATU(445mg,1.17mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入来自上面的N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺溶液，并在室温搅拌2h。将反应物通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化，并再次使用快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(400mg,87.9％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6和CD3OD的混合物):δ8.40-8.33(m,1H),8.33-8.26(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.32-7.25(m,1H),6.26-6.15(m,2H),6.12-6.06(m,1H),5.56-5.51(m,1H),4.32-4.28(m,2H),2.45(s,3H),2.01-1.88(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.73-1.60(m,2H),1.59-1.48(m,1H)。
实施例494:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基) 吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004491
步骤A:5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫 杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶和吡啶-3-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.1[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶- 3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(650mg,1.55mmol)、三乙胺(313mg,3.10mmol)和HATU(331mg,0.870mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(303mg,1.97mmol)和三乙胺(894mg,8.85mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并在室温搅拌10分钟。将反应物通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化，并再次通过快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(480mg,55.7％收率)。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.52-8.45(m,1H),8.43-8.37(m,1H),8.36-8.30(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.15-7.06(m,1H),6.31-6.10(m,3H),5.65-5.56(m,1H),4.50-4.27(m,2H),2.18(s,3H),2.10-1.88(m,3H),1.78-1.60(m,3H)。
实施例495:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3- 基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004492
步骤A:5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢- 3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸。以与中间体15类似的方式，在步骤A中使用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶和6-甲基吡啶-3-醇，没有Cu，制备标题化合物。MS(ESI):C20H13N5O4S的计算质量，419.41；m/z发现，420.1[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧 基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(1000mg,2.31mmol)、三乙胺(466mg,4.61mmol)和HATU(1315mg,3.460mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌15分钟以形成活化的酯。向该溶液中加入N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(485mg,3.15mmol)和三乙胺(1472mg,14.57mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并在室温搅拌10分钟。将反应物通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化，并再次通过快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(781mg,59.4％收率)。MS(ESI):C29H27N7O4S的计算质量，569.6；m/z发现，570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.36-8.29(m,2H),7.86-7.78(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.10-7.01(m,1H),6.33-6.15(m,2H),6.13-6.08(m,1H),5.65-5.56(m,1H),4.53-4.32(m,2H),2.55(s,3H),2.22-2.16(m,3H),2.15-2.00(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.59(m,3H)。
实施例496:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡 啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004501
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例368)的手性SFC纯化(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到*S阻转异构体。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),7.67-7.56(m,1H),7.27-7.08(m,3H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.80-6.63(m,2H),6.49-6.28(m,2H),6.20-6.01(m,2H),5.67(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),4.47-4.26(m,2H),2.49(s,3H),2.34-2.09(m,5H),1.92-1.73(m,4H)。
实施例497:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡 啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004511
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例368)的手性SFC纯化(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到*R阻转异构体。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.42-8.28(m,1H),7.70-7.55(m,1H),7.25-7.02(m,4H),6.94(d,J＝7.2Hz,2H),6.81-6.65(m,3H),6.46-6.29(m,3H),6.26-5.99(m,3H),5.79-5.60(m,1H),4.45-4.24(m,3H),2.49(s,3H),2.40-1.82(m,9H)。
实施例498:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡 啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004512
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例384)的手性SFC柱(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到作为*S阻转异构体的标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H),8.36(dd,J＝13.0,4.2Hz,2H),7.39-7.30(m,1H),7.24-7.12(m,2H),7.07-6.86(m,2H),6.73-6.62(m,1H),6.47-6.24(m,2H),6.14(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),5.98(d,J＝5.4Hz,1H),5.68(d,J＝10.1Hz,1H),4.46-4.24(m,2H),2.58(s,3H),2.37-1.58(m,9H)。
实施例499:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡 啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004521
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例384)的手性SFC柱(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到作为*R阻转异构体的标题化合物。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50(s,1H),8.44-8.21(m,2H),7.33(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.03-6.85(m,2H),6.74(d,J＝5.8Hz,1H),6.45-6.33(m,1H),6.31-6.08(m,2H),6.02-5.93(m,1H),5.69(d,J＝10.2Hz,1H),4.42-4.22(m,2H),2.58(s,3H),2.37-1.73(m,9H)。
实施例500:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡 啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004522
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例367)的手性SFC纯化(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到*S阻转异构体。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.54(s,0H),8.42-8.27(m,2H),7.39-7.11(m,4H),6.99-6.49(m,3H),6.46-5.90(m,3H),5.66(d,J＝10.2Hz,1H),5.30(d,J＝2.1Hz,1H),4.45-4.24(m,2H),2.71-1.23(m,11H)。
实施例501:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((2-甲基吡 啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004531
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例367)的手性SFC纯化(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到*R阻转异构体。MS(ESI):C30H28N6O4S的计算质量，568.7；m/z发现，569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.64-5.57(m,13H),5.36-5.23(m,1H),4.46-4.22(m,2H),2.54(s,3H),2.34-2.04(m,5H),1.95-1.60(m,4H)。
实施例502:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基 氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004532
使用手性SFC柱(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)将N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例224)手性分离，得到*S阻转异构体。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(d,J＝4.7Hz,2H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.38-7.19(m,5H),7.12-7.05(m,1H),6.72-6.61(m,1H),6.44-6.31(m,1H),6.26-6.00(m,2H),5.69(d,J＝10.3Hz,1H),4.41-4.26(m,2H),2.37-2.25(m,1H),2.20(s,3H),1.97-1.81(m,1H),1.81-1.68(m,4H)。
实施例503:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基 氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004541
使用手性SFC柱(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)将N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例224)手性分离，得到*R阻转异构体。MS(ESI):C28H25N7O4S的计算质量，555.6；m/z发现，556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50(s,1H),8.60(d,J＝4.7Hz,2H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.33-7.18(m,3H),7.15-7.02(m,1H),6.72(d,J＝5.3Hz,1H),6.42-6.34(m,1H),6.25-6.19(m,1H),6.19-6.09(m,1H),6.07(d,J＝5.4Hz,1H),5.70(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),4.38-4.27(m,2H),2.35-2.23(m,1H),2.20(s,3H),1.93-1.84(m,1H),1.81-1.66(m,4H)。
实施例504:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基 氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004551
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例220)的手性SFC柱纯化(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.69-9.42(m,1H),8.45-8.17(m,2H),7.86-7.64(m,1H),7.22-6.92(m,5H),6.82-6.63(m,1H),6.63-6.47(m,1H),6.40-6.30(m,1H),6.20-6.00(m,2H),5.66(d,J＝10.0Hz,1H),4.50-4.24(m,2H),2.33-1.75(m,9H)。
实施例505:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基 氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004552
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例220)的手性SFC柱纯化(固定相:CHIRALCEL AS-H,5μm,250×20mm,流动相:60％CO2,40％MeOH)得到标题化合物。MS(ESI):C29H26N6O4S的计算质量，554.6；m/z发现，555.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.60-9.48(m,1H),8.41-8.18(m,2H),7.85-7.65(m,1H),7.24-6.93(m,5H),6.80-6.43(m,1H),6.41-6.31(m,1H),6.20-6.03(m,2H),5.67(d,J＝10.1Hz,1H),4.35(d,J＝6.6Hz,2H),2.40-1.65(m,10H)。
实施例506:N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)丙烯酰胺基) 环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三 氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004561
步骤A:N-((1R,2S)-2-(2-氰基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡 啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例298，来自步骤A的产物，500mg,0.998mmol)、2-氰基乙酸-2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(273mg,1.50mmol)、三乙胺(202mg,2.00mmol)和DCM(20mL)的溶液在室温搅拌2h。将反应物浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(359mg,67.7％收率)。MS(ESI):C27H29N7O3S的计算质量，531.63；m/z发现，532.3[M+H]+。
步骤B:N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)丙烯酰胺基)环戊 基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酰胺。将N-((1R,2S)-2-(2-氰基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(120mg,0.226mmol)、3-甲基氧杂环丁-3-羧醛(68mg,0.68mmol)、哌啶(0.3mL)、乙酸(0.1mL)、4A分子筛(0.5g)和二噁烷(5mL)的溶液回流搅拌1h。将反应物过滤并将滤液浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(99mg,71％收率)。MS(ESI):C32H35N7O4S的计算质量，613.73；m/z发现，614.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42-8.36(m,1H),8.35-8.31(m,1H),7.56(s,1H),7.41(s,1H),6.05-6.00(m,1H),4.80-4.57(m,2H),4.53-4.32(m,4H),2.76-2.70(m,2H),2.25-2.19(m,3H),2.19-2.03(m,3H),2.01-1.75(m,3H),1.71-1.54(m,4H),1.03-0.94(m,6H)。
实施例507:N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺基)环戊 基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂 苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004571
向N-((1R,2S)-2-(2-氰基乙酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺(实施例506，来自步骤A的产物，250mg,0.470mmol)、2-乙氧基-2-甲基丙醛(109mg,0.941mmol)和乙酸(50μL)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入哌啶(150μL)并回流加热1h。将反应物浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(71mg,23％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):d8.42(s,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.31(s,1H),6.02(d,J＝5.5Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.40-4.32(m,1H),3.35(q,J＝7.0Hz,2H),2.72(d,J＝7.3Hz,2H),2.21(s,3H),2.16-2.06(m,3H),1.97-1.73(m,3H),1.68-1.58(m,1H),1.34(s,3H),1.34(s,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H),1.01-0.96(m,6H)。
实施例508:N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基氧基) 苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
Figure BDA0003021526230004572
步骤A.4-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮 杂苊-2-羧酸。以与中间体1步骤A、C-F类似的方式，在步骤A中使用5-溴嘧啶和4-氨基苯酚，制备标题化合物。
步骤B.N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯 基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。将((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体36，来自步骤A的产物，301mg,1.18mmol)溶解在CH2Cl2中，加入MsOH(227.6mg,2.37mmol)，并将混合物搅拌2小时，然后在真空中除去溶剂，将残余物溶解在DMF中，将它加入4-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酸(400mg,0.98mmol)和HATU(488mg,1.28mmol)和三乙胺在DMF中的溶液中，LCMS表明反应结束以后，将它倒入水中，将形成的固体过滤并通过硅胶柱(DCM/EA/MeOH＝2000/1000/20)纯化，得到作为棕色固体的标题化合物(310mg,58％)。MS(ESI):C27H23N7O4S的计算质量，541.6；m/z发现，542.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.76(s,2H),8.35-8.26(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.57-7.44(m,2H),7.40-7.30(m,2H),6.31-6.19(m,1H),6.15-6.04(m,2H),5.61-5.50(m,1H),4.35-4.23(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.70-1.51(m,2H)。
BTK激酶lanthascreen结合测定：BTK激酶lanthascreen结合测定通过化合物与荧光标记的示踪剂的竞争来监测与未磷酸化的BTK激酶结构域(UP-BTK)结合。在杆状病毒/昆虫细胞表达系统中生产UP-BTK，其由非磷酸化的BTK蛋白的激酶结构域(389-659氨基酸)组成。使用优化的LanthascreenTM测定，在384-孔板中，将2ng GST-标记的人BTK(389-659氨基酸)与化合物、50nM示踪剂236和2nM抗-GST抗体一起温育60分钟。60分钟以后，在InfiniteF500(Tecan)中在340nM和615/665nM读出平板。使用来自ID Business Solutions(Guildford)的XlfitTM5.3版，Microsoft Excel添加包，分析数据。pIC50表示以摩尔为单位的IC50的负对数。
Figure BDA0003021526230004581
Figure BDA0003021526230004591
Figure BDA0003021526230004601
Figure BDA0003021526230004611
Figure BDA0003021526230004621
Figure BDA0003021526230004631
Figure BDA0003021526230004641
Figure BDA0003021526230004651
Figure BDA0003021526230004661
Figure BDA0003021526230004671
Figure BDA0003021526230004681
Figure BDA0003021526230004691
Figure BDA0003021526230004701
Figure BDA0003021526230004711
Figure BDA0003021526230004721
Figure BDA0003021526230004731
Figure BDA0003021526230004741
Figure BDA0003021526230004751
Figure BDA0003021526230004761
Figure BDA0003021526230004771
Figure BDA0003021526230004781
Figure BDA0003021526230004791
Figure BDA0003021526230004801
Figure BDA0003021526230004811
Figure BDA0003021526230004821
Figure BDA0003021526230004831
Figure BDA0003021526230004841
Figure BDA0003021526230004851
Figure BDA0003021526230004861
Figure BDA0003021526230004871
Figure BDA0003021526230004881
Figure BDA0003021526230004891
Figure BDA0003021526230004901
Figure BDA0003021526230004911
Figure BDA0003021526230004921
Figure BDA0003021526230004931
Figure BDA0003021526230004941
Figure BDA0003021526230004951
Figure BDA0003021526230004961
Figure BDA0003021526230004971
Figure BDA0003021526230004981
Figure BDA0003021526230004991
Figure BDA0003021526230005001
Figure BDA0003021526230005011
Figure BDA0003021526230005021
Figure BDA0003021526230005031
Figure BDA0003021526230005041
Figure BDA0003021526230005051
Figure BDA0003021526230005061
Figure BDA0003021526230005071
Figure BDA0003021526230005081
Figure BDA0003021526230005091
Figure BDA0003021526230005101
Figure BDA0003021526230005111
Figure BDA0003021526230005121
方面
本公开内容也涉及下述方面：
方面1.式I的化合物、或其立体异构体或同位素变体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003021526230005131
其中
R1是H或C1-6烷基；
R2是任选地被1、2或3个取代基取代的-C0-6alk-环烷基，所述取代基选自：-NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；-NR6R7；-OH；-CN；氧代；-O-C1-6烷基；卤素；-C1-6烷基；-C1-6卤代烷基；-C1-6alk-OH；-C3-6环烷基；-C1-6烷芳基；-SO2C1-6烷基；-SO2C2-6烯基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；-NR8-C(O)-C1-6烷基；-NR8-C(O)-O-C1-6烷基；-NR8-C(O)-C3-6环烷基；-NR8-C(O)H；-NR8-C(O)-C3-6环烷基；-NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；-NR8-C(O)-炔基；-NR8-C(O)-C6-10芳基；-NR8-C(O)-杂芳基；-NR8-C(O)-C1-6alk-CN；-NR8-C(O)-C1-6alk-OH；-NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；-NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中所述-C1-6alk-任选地被-OH、-OC1-6烷基或-NR6R7取代；和-NR8-C(O)-C0-6alk-杂环烷基，其中所述-C0-6alk-任选地被氧代取代，并且所述杂环烷基任选地被-C1-6烷基取代；
其中R6和R7各自独立地是H；-C1-6烷基；-C3-6环烷基、-C(O)H、-CN；
R3是H、-CN；卤素；-C1-6卤代烷基；或-C1-6烷基；
R4和R5各自独立地是H，-C0-6alk-NR6R7；-C1-6alk-OH；任选地被C1-6烷基取代的-C0- 6alk-C3-6环烷基；卤素；-C1-6烷基；-OC1-6烷基；-C1-6alk-O-C1-6烷基；-C1-6alk-NH-C0-6alk-O-C1-6烷基；任选地被-C(O)C1-6烷基或-C1-6烷基取代的-C0-6alk-杂环烷基；-C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基；-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NHC(O)-C1-6烷基；或-接头-PEG-生物素；
R8是H或C1-6烷基；
A是键；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；任选地被卤素取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；苯并噻吩基；或吡唑基；其中所述A任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：-C1-6烷基；卤素；-SF5；-OC1-6烷基；-C(O)-C1-6烷基；和-C1-6卤代烷基；
E是-O-；键；-C(O)-NH-；-CH2-；或-CH2-O-；
G是H；-C3-6环烷基；-苯基；-噻吩基；-C1-6烷基；-嘧啶基；-吡啶基；-哒嗪基；-苯并呋喃基；-C1-6卤代烷基；含有氧杂原子的-杂环烷基；-苯基-CH2-O-苯基；-C1-6alk-O-C1-6烷基；-NR6R7；-SO2C1-6烷基；或-OH；其中所述苯基、吡啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、或噻吩基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素；-C1-6烷基；-C1-6卤代烷基；-OC1-6卤代烷基；-C3-6环烷基；-OC1-6烷基；-CN；-OH；-C1-6alk-O-C1-6烷基；-C(O)-NR6R7；或-C(O)-C1-6烷基。
方面2.方面1的化合物，其中R1是H。
方面3.上述方面中的任一个方面的化合物，其中R2是环戊基。
方面4.上述方面中的任一个方面的化合物，其中R2被1或2个取代基取代，优选地R2被1个取代基取代。
方面5.方面4的化合物，其中R2被氧代取代。
方面6.方面4或方面5的化合物，其中R2被以下取代基取代：卤素；-CN；-OH；-CN；-C1-6烷基；-C1-6alk-OH；-OC1-6烷基；-C3-6环烷基；或-C1-6烷芳基。
方面7.方面4-6中的任一个方面的化合物，其中R2被以下取代基取代：-NR8-C(O)H；-NR8-C(O)-C1-6烷基；-NR8-C(O)-C3-6环烷基；-NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；-NR8-C(O)-炔基；-NR8-C(O)-C6-10芳基；-NR8-C(O)-C1-6alk-CN；-NR8-C(O)-C1-6alk-OH；-NR8-C(O)-C1-6alk-SO2-C1-6烷基；-NR8-C(O)-O-C1-6烷基；-NR8-C(O)-C1-6alk-NR6R7；或-NR8-C(O)-C1-6alk-O-C1-6烷基，其中所述-C1-6alk-任选地被-OH、-OC1-6烷基或-NR6R7取代。
方面8.方面4-7中的任一个方面的化合物，其中R2被-NR8-C(O)-杂芳基或-NR8-C(O)-C0-6alk-杂环烷基取代，其中所述杂环烷基任选地被-C1-6烷基取代。
方面9.方面4-8中的任一个方面的化合物，其中R2被-SO2C1-6烷基、-NR8-C(O)-C1- 6alk-SO2-C1-6烷基或-SO2C2-6烯基取代。
方面10.方面4-9中的任一个方面的化合物，其中R2被-NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)取代。
方面11.方面10的化合物，其中R8是H。
方面12.方面10或方面11的化合物，其中R3是H。
方面13.方面10或方面11的化合物，其中R3是-CN。
方面14.方面10或方面11的化合物，其中R3是F或Cl。
方面15.方面10-14中的任一个方面的化合物，其中R4和R5中的一个是H。
方面16.方面10-15中的任一个方面的化合物，其中R4是H且R5是H。
方面17.方面10-14中的任一个方面的化合物，其中R4和R5中的一个是卤素；-C1-6烷基；-OC1-6烷基；任选地被C1-6烷基取代的-C0-6alk-C3-6环烷基；或-C1-6alk-OH。
方面18.方面10-14中的任一个方面的化合物，其中R4和R5中的一个是-C0-6alk-NR6R7、-C1-6alk-NR6R7或-C1-6alk-NH-O-C1-6烷基。
方面19方面10-14中的任一个方面的化合物，其中R4和R5中的一个是任选地被-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基取代的-C0-6alk-杂环烷基；或-C1-6alk-O-C1-6烷基。
方面20.方面10-14中的任一个方面的化合物，其中R4和R5中的一个是-NHC(O)-C1-6烷基。
方面21.方面10-14中的任一个方面的化合物，其中R4和R5中的一个是-C1-6alk-NHSO2-C1-6烷基或-C1-6alk-SO2-C1-6烷基。
方面22.上述方面中的任一个方面的化合物，其中A是苯基。
方面23.方面1-21中的任一个方面的化合物，其中A是吡啶基。
方面24.方面1-21中的任一个方面的化合物，其中A是嘧啶基。
方面25.方面1-21中的任一个方面的化合物，其中A是吡嗪基。
方面26.方面1-21中的任一个方面的化合物，其中A是哒嗪基。
方面27.方面22-26中的任一个方面的化合物，其中A被1或2个取代基取代。
方面28.方面27的化合物，其中A被-C1-6烷基、优选-CH3取代。
方面29.上述方面中的任一个方面的化合物，其中E是O。
方面30.方面1-28中的任一个方面的化合物，其中E是键。
方面31.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是-C1-6烷基；-C1-6卤代烷基；-C1-6alk-O-C1-6烷基；或-C3-6环烷基。
方面32.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是-C1-6烷基或-C3-6环烷基。
方面33.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是-NR6R7或-OH。
方面34.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是含有氧杂原子的-杂环烷基。
方面35.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是-SO2C1-6烷基。
方面36.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是-苯基。
方面37.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是-吡啶基。
方面38.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是-嘧啶基或哒嗪基。
方面39.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是-苯并呋喃基或-噻吩基。
方面40.方面1-30中的任一个方面的化合物，其中G是-苯基-CH2-O-苯基。
方面41.方面36-40中的任一个方面的化合物，其中G被1或2个取代基取代。
方面42.方面41的化合物，其中G被卤素取代。
方面43.方面41或42的化合物，其中G被-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-C3-6环烷基、-OC1-6烷基、-C1-6alk-O-C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基取代。
方面44.方面41-43中的任一个方面的化合物，其中G被-CN取代。
方面45.方面41-44中的任一个方面的化合物，其中G被-OH取代。
方面46.方面41-45中的任一个方面的化合物，其中G被-C(O)-NR6R7取代。
方面47.方面1-21中的任一个方面的化合物，其中A-E-G是
Figure BDA0003021526230005171
方面48.方面1的化合物，其中R1是H；R2是被1或2个取代基取代的C0alk-环戊基，其中所述取代基中的一个是-NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)，其中R3、R4和R5各自是H；A是被-CH3取代的苯基或吡啶基；E是O或键；并且G是苯基或C1-6烷基。
方面49.方面48的化合物，其中R2被1个取代基取代，所述取代基是-NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)。
方面50.方面48或49的化合物，其中A-E-G是
Figure BDA0003021526230005172
方面51.方面48、49或50中的任一个方面的化合物，其中所述式I的化合物是
Figure BDA0003021526230005173
Figure BDA0003021526230005181
或者
Figure BDA0003021526230005182
方面52.上述方面中的任一个方面的化合物，所述化合物是药学上可接受的盐。
方面53.一种药物组合物，其包含方面1-51中的任一个方面的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
方面54.一种抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的方法，所述方法包括使所述激酶与方面1-51中的任一个方面的化合物接触。
方面55.一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括：给所述患者施用方面1-51中的任一个方面的化合物或其药学上可接受的盐。
方面56.方面55的方法，其中所述癌症是套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症或多发性骨髓瘤。
方面57.一种治疗患者中的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括：给所述患者施用方面1-51中的任一个方面的化合物或其药学上可接受的盐。
方面58.一种治疗患者中的天疱疮障碍或类天疱疮障碍的方法，所述方法包括：给所述患者施用方面1-51中的任一个方面的化合物或其药学上可接受的盐。
方面59.一种治疗患者中的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括：给所述患者施用方面1-51中的任一个方面的化合物或其药学上可接受的盐。
方面60.一种制备权利要求1-51中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
方面61.在本公开内容中描述的化合物。

Claims (13)

1.一种化合物以及其同位素变体及药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-(3-氯丙烷酰胺基)环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
外消旋的顺式N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
外消旋的反式N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,2RS)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,2*S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*S,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1*R,3*R)-3-丙烯酰胺基环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*R)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3S)-3-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰胺基环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺基环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；和
N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)环戊基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)-N5-(15-氧代-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
3.至少一种权利要求1所述的化合物在制备用于治疗受试者的药物中的用途，所述受试者遭受或被诊断出患有由布鲁顿氏酪氨酸激酶活性介导的疾病、障碍或医学病症。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中的癌症的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述癌症是套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症或多发性骨髓瘤。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中的系统性红斑狼疮的药物中的用途。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中的天疱疮障碍或类天疱疮障碍的药物中的用途。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中的类风湿性关节炎的药物中的用途。
9.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，和其同位素变体及药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，和其同位素变体及药学上可接受的盐。
11.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环己基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，和其同位素变体及药学上可接受的盐。
12.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，和其同位素变体及药学上可接受的盐。
13.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺，和其同位素变体及药学上可接受的盐。
CN202110404024.3A 2015-12-10 2016-12-09 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物 Active CN113121562B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562265836P 2015-12-10 2015-12-10
US62/265836 2015-12-10
CN201680072125.2A CN108884106A (zh) 2015-12-10 2016-12-09 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物
PCT/US2016/065954 WO2017100662A1 (en) 2015-12-10 2016-12-09 Polycyclic compounds as inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680072125.2A Division CN108884106A (zh) 2015-12-10 2016-12-09 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113121562A true CN113121562A (zh) 2021-07-16
CN113121562B CN113121562B (zh) 2022-09-13

Family

ID=57681784

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680072125.2A Pending CN108884106A (zh) 2015-12-10 2016-12-09 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物
CN202110404024.3A Active CN113121562B (zh) 2015-12-10 2016-12-09 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680072125.2A Pending CN108884106A (zh) 2015-12-10 2016-12-09 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物

Country Status (29)

Country Link
US (4) US10717745B2 (zh)
EP (2) EP3719022A1 (zh)
JP (2) JP6835846B2 (zh)
KR (1) KR102103395B1 (zh)
CN (2) CN108884106A (zh)
AR (1) AR107042A1 (zh)
AU (1) AU2016366541B2 (zh)
BR (1) BR112018011526B1 (zh)
CA (1) CA3007990C (zh)
CY (1) CY1123263T1 (zh)
DK (1) DK3386991T3 (zh)
EA (1) EA035168B1 (zh)
ES (1) ES2805835T3 (zh)
HR (1) HRP20201193T1 (zh)
HU (1) HUE049502T2 (zh)
IL (1) IL259863B (zh)
JO (1) JO3794B1 (zh)
LT (1) LT3386991T (zh)
MA (2) MA43409B1 (zh)
MD (1) MD3386991T2 (zh)
ME (1) ME03803B (zh)
MX (1) MX2018007075A (zh)
PL (1) PL3386991T3 (zh)
PT (1) PT3386991T (zh)
RS (1) RS60604B1 (zh)
SI (1) SI3386991T1 (zh)
TW (1) TWI729047B (zh)
UY (1) UY37015A (zh)
WO (1) WO2017100662A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3793B1 (ar) * 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
US20200079790A1 (en) * 2017-03-15 2020-03-12 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of selective aryl- and heteroaryl-nitrogen bond formation
CN108164397B (zh) * 2018-01-18 2020-11-13 暨南大学 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
JP7434575B2 (ja) 2020-01-07 2024-02-20 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 重水素化チエノピリジン系化合物
US20220288058A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy using a malt1 inhibitor and a btk inhibitor
EP4346834A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Janssen Pharmaceutica NV Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
AU2022305095A1 (en) 2021-06-30 2024-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
WO2023016995A1 (en) 2021-08-09 2023-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compositions for use in treating b-cell malignancies
WO2023156599A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Synthesis of bruton's tyrosine kinase inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006118749A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thia-tetraazaacenaphthylene kinase inhibitors
WO2007092879A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
WO2010056875A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
EP2471789A1 (en) * 2009-08-26 2012-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring derivative and use thereof
WO2015089337A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3112415A1 (de) 1981-03-28 1982-10-07 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur chlorierung von cyclischen amiden und cyclischen vinylogen amiden
US5430150A (en) 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US7659284B2 (en) 2004-09-15 2010-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridine kinase inhibitors
JP5305905B2 (ja) 2005-08-08 2013-10-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チアゾロピリミジンキナーゼ阻害剤
ES2585902T3 (es) 2006-09-22 2016-10-10 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
US9371567B2 (en) 2010-04-19 2016-06-21 The Translational Genomics Research Institute Methods and kits to predict therapeutic outcome of BTK inhibitors
US20140249105A1 (en) 2011-07-25 2014-09-04 Diverchim Novel ceramide analogues, processes for preparing same and uses thereof
SG10201809696UA (en) 2013-03-15 2018-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a medicament
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
WO2018103058A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
WO2018103060A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006118749A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thia-tetraazaacenaphthylene kinase inhibitors
WO2007092879A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
WO2010056875A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
EP2471789A1 (en) * 2009-08-26 2012-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring derivative and use thereof
WO2015089337A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016366541A1 (en) 2018-05-31
CY1123263T1 (el) 2021-12-31
UY37015A (es) 2017-06-30
EP3719022A1 (en) 2020-10-07
EP3386991A1 (en) 2018-10-17
BR112018011526A2 (pt) 2018-11-21
IL259863B (en) 2020-06-30
SI3386991T1 (sl) 2020-08-31
US10717745B2 (en) 2020-07-21
US10934310B2 (en) 2021-03-02
EA035168B1 (ru) 2020-05-08
JP6835846B2 (ja) 2021-02-24
TWI729047B (zh) 2021-06-01
CA3007990A1 (en) 2017-06-15
JP2018536686A (ja) 2018-12-13
ES2805835T3 (es) 2021-02-15
US20230097422A1 (en) 2023-03-30
EP3386991B1 (en) 2020-06-03
MA43409B1 (fr) 2020-10-28
US20170283430A1 (en) 2017-10-05
CN113121562B (zh) 2022-09-13
HRP20201193T1 (hr) 2020-11-13
LT3386991T (lt) 2020-08-25
CN108884106A (zh) 2018-11-23
BR112018011526B1 (pt) 2024-02-27
NZ742484A (en) 2021-09-24
KR102103395B1 (ko) 2020-04-23
CA3007990C (en) 2024-01-02
IL259863A (en) 2018-07-31
DK3386991T3 (da) 2020-07-13
KR20180093974A (ko) 2018-08-22
AU2016366541B2 (en) 2021-05-13
JP7072690B2 (ja) 2022-05-20
ME03803B (me) 2021-04-20
US11319329B2 (en) 2022-05-03
US20210101910A1 (en) 2021-04-08
EA201891378A1 (ru) 2018-12-28
MD3386991T2 (ro) 2020-11-30
HUE049502T2 (hu) 2020-09-28
PL3386991T3 (pl) 2021-03-08
AR107042A1 (es) 2018-03-14
PT3386991T (pt) 2020-08-18
US20190276471A1 (en) 2019-09-12
MA53110A (fr) 2021-05-12
JP2021073286A (ja) 2021-05-13
TW201734021A (zh) 2017-10-01
MX2018007075A (es) 2018-11-09
JO3794B1 (ar) 2021-01-31
RS60604B1 (sr) 2020-08-31
WO2017100662A1 (en) 2017-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113121562B (zh) 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的多环化合物
AU2016366546B2 (en) Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase and methods of their use
WO2018103060A1 (en) Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
WO2018103058A1 (en) Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
NZ742484B2 (en) Polycyclic compounds as inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40052204

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant