CN117412753A - 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂及其使用方法 - Google Patents

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及式(III)的化合物在治疗恶性肿瘤中的用途。

Description

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂及其使用方法
其他申请的交叉引用
本申请要求于2021年6月4日提交的名称为“Inhibitors Of Bruton’s TyrosineKinase And Methods Of Their Use”的美国临时申请号63/196,843的优先权，该临时申请全文以引用方式并入。
技术领域
本公开涉及小分子酪氨酸激酶抑制剂用于治疗恶性肿瘤的用途。
背景技术
恶性肿瘤，尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)和其他病状诸如慢性移植物抗宿主病连续折磨患者。可替代地，仍然需要癌症的有效治疗。
人布鲁顿氏酪氨酸激酶(“BTK”)是一种～76kDa的蛋白，属于非受体酪氨酸激酶的Tec家族。Tec激酶形成哺乳动物细胞中细胞质酪氨酸激酶的第二大家族，该家族由除BTK外的四个其他成员组成：同名激酶TEC、ITK、TXK/RLK和BMX。Tec激酶在整个脊椎动物中是进化保守的。它们与较大的Src和Syk激酶家族有关，但在结构上不同。Tec家族蛋白在造血组织中大量表达，并且在哺乳动物血液和内皮细胞的生长和分化中起重要作用。
基于来自本领域描述的IHC研究的BTK表达，Btk抑制具有调节与B细胞、巨噬细胞、肥大细胞、破骨细胞和血小板微粒相关的生物学的潜力。Cometh,O.B.等人Curr.Top.Microbiol.Immunol.BTK Signaling in B Cell Differentiation andAutoimmunity.2015年9月5日。
发明内容
描述了包含式(III)的化合物的组合物。使用式(III)的化合物的方法也在本公开的范围内。还描述了治疗有需要的个体中的恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的式(III)的化合物：
或者其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些方面，恶性肿瘤选自由以下组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病。
一些方面涉及治疗有需要的个体中的慢性移植物抗宿主病的方法，包括施用治疗有效量的式(III)的化合物：
或者其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg至约560mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量每天施用一次。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量每天施用两次。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约280mg。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约560mg。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约59.992ng/ml至约2,377.2ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约239.97ng/ml至约9,509ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约66.855ng/ml至约2,395.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约267.42ng/ml至约9,581.5ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约312.1ng.hr/ml至约11,517ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,248.4ng.hr/ml至约46,068ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约312.27ng.hr/ml至约13,015ng.hr/ml的AUC(SS)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,249.1ng.hr/ml至约52,061ng.hr/ml的AUC(SS)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约30.9％占用率至约99.8％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约87.1％占用率至约100％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约59.4％占用率至约99.9％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约90.2％占用率至约100％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约23.3％占用率至约91.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约63.9％占用率至约97.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约50.2％占用率至约95.4％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约75.5％占用率至约99.3％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量每天施用一次。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量每天施用两次。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量每天施用三次。在一些方面，式(III)的化合物经口服施用。
在一些方面，本文所述的方法还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。在一些方面，本文所述的方法还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。
附图说明
图1描绘了NCT03607513的设计的示意性概述(MAD＝多次递增剂量；PBO＝安慰剂；SAD＝单次递增剂量)。
图2描绘了机械PK/BTKO模型。Aa＝PK模型的储库隔室中的式(III)的化合物的量；Ka＝吸收速率常数；Q＝隔室1和隔室2之间的隔室间清除率；CL＝表观清除率；Syn＝游离BTK的合成速率常数；Kdegf＝游离BTK的降解速率常数；Kon＝缔合速率常数；Koff＝解离速率常数；Kdegi＝结合的BTK的降解速率；Kinact＝共价结合速率；BTK＝游离BTK；BTKb＝结合的BTK；BTKi＝失活的BTK。
图3描绘了SAD禁食雄性队列随时间变化的血浆浓度。
图4描绘了在禁食条件或进食条件下(高脂肪早餐)的健康雄性受试者中单次剂量100mg式(III)的化合物口服溶液后式(III)的化合物血浆浓度的算术平均值-时间曲线(log-线性)(I期研究-SAD部分：药代动力学分析集合)。
图5描绘了在进食条件下(标准早餐)的健康雄性和雌性受试者中在多次剂量式(III)的化合物口服溶液后的平均(SD)式(III)的化合物血浆浓度-时间曲线。
图6描绘了在禁食雄性中单次剂量的式(III)的化合物口服溶液后随时间变化的BTK占用率和血浆浓度。
图7描绘了在给药后24小时观察到％BTK占用率。
图8描绘了基于来自SAD队列1-5的口服溶液数据，基于PK/BTKO模拟，多次给药的预测％BTKO。
图9A-图9B描绘了使用(A)前5个SAD队列数据及(B)所有SAD和MAD数据的群体PK模型的拟合优度图。iWRES|＝绝对个体加权残差。单位：观察结果或预测结果＝ng/mL；时间＝小时。
图10A-图10B描绘了使用(A)队列2-5数据及(B)所有SAD和MAD数据的PD模型的拟合优度图。iWRES|＝绝对个体加权残差。单位：观察结果或预测结果＝ng/mL；时间＝小时。
图11描绘了(A)群体PK及(B)PD的预测校正视觉预测检查。
图12描绘了示例性的共价BTK抑制剂。
图13描绘了在Ramos人B细胞中式(III)的化合物对布鲁顿氏酪氨酸激酶的浓度依赖性占用率(平均值±SD；n＝11)。
图14描绘了式(III)的化合物对Ramos B细胞中布鲁顿氏酪氨酸激酶的时间依赖性占用率。
图15描绘了来自两个独立研究(A-B)的式(III)的化合物的血浆浓度和对布鲁顿氏酪氨酸激酶的受体占用率。使用酶联免疫吸附测定测量靶位点占用率，并且使用液相色谱-质谱法测量血浆浓度。数据表示平均值±SEM(n＝4/组)。
图16描绘了式(III)的化合物(对于所有7天(第10-16天)给药，0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、2mg/kg/天、3mg/kg/天、10mg/kg/天，PO，QD，)对大鼠后爪炎症的影响。数据表示平均值并且误差条指示平均值的标准误差(SEM)(对于原初组n＝6，对于治疗组n＝8)。
图17描绘了式(III)的化合物在ABC-DLBCL细胞系(8天)中的抗增殖活性(n＝4)。
图18描绘了用式(III)的化合物处理的小鼠的循环人IL-10细胞因子血清水平。IL-10细胞因子水平以相对于媒介物对照IL-10水平归一化的％±SEM作图。在第0天将雌性NSG小鼠在右胁腹SC植入OCI-LY10细胞。植入后39天建立肿瘤后，将小鼠随机分入实验组并以单剂量口服给药(n＝5/剂量水平/时间点)。在化合物施用后2小时、4小时、8小时、12小时、16小时和24小时收集血清样品。
图19描绘了用式(III)的化合物处理的NSG小鼠的OCI-LY10 ABC-DLBCL肿瘤裂解物中的BTK蛋白占用率。未占用的BTK蛋白水平以相对于媒介物对照BTK水平归一化的％±SEM作图。在第0天将雌性小鼠在右胁腹进行SC植入。植入后39天建立肿瘤，随机分入实验组并以单剂量口服给药(n＝5/剂量水平/时间点)。在化合物施用后4小时、12小时和24小时收获肿瘤样品。
图20描绘了式(III)的化合物对小鼠中建立的OCI-LY10人ABC-DLBCL异种移植物的生长的影响，PEG400/PVP-VA64，聚乙二醇400/N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯64；SEM，平均值的标准误差。肿瘤组的体积以平均值±SEM作图。x轴下方的条表示治疗期。在至少2/3的动物仍在研究中的情况下，对各组作图。在第0天SC植入小鼠右侧腹部。植入后33天建立肿瘤，将小鼠随机分入实验组并每天口服给药两次或一次，持续3周(n＝10/组)。
图21描绘了用式(III)的化合物和维奈托克(venetoclax)作为单一药剂和组合的LY2298肿瘤异种移植研究。LY2298中式(III)的化合物-100mpk QD、维奈托克-40mpk QD、式(III)的化合物-100mpk+维奈托克-40mpk的肿瘤生长抑制作用分别为59.2％、-4.8％和87.0％。
图22描述了2mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的式(III)的化合物的血浆浓度和对B细胞活化的抑制，与血浆浓度相比实现了对B细胞活化的延长抑制，在8小时具有78％或更大的抑制率。数据表示平均值±SEM(n＝3/组)。
图23描绘了按激酶家族分组的式(III)的化合物的激酶抑制百分比。
图24描绘了与式(III)的化合物(10mg，每天一次，持续5天)共同施用时甲苯磺丁脲(第5天500mg)血浆浓度的模拟。
图25描绘了人rCYP对式(III)的化合物的代谢。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本公开。应当理解，为清楚起见，所公开的组合物和方法的某些特征在各单独方面的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个方面。相反地，所公开的组合物和方法的各种特征为简明起见可在单个方面的上下文中进行阐述，也可分开地或以任何子组合形式进行提供。本领域的技术人员应当理解，一般而言，本文、以及特别是所附权利要求(例如，所附权利要求的正文)中所使用的术语通常旨在为“开放”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包含”应解释为“包含但不限于”等)。本领域的技术人员还应当理解，如果所引入权利要求表述的具体数目为预期的，则此类意图将在权利要求中明确表述，并且在不存在此类叙述的情况下，不存在此类意图。例如，为有助于理解，下述所附权利要求可含有对介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用以引入权利要求表述。然而，对此类短语的使用不应视为暗示通过不定冠词“一个”或“一种”引入权利要求表述将含有此类引入权利要求表述的任何特定权利要求限制在含有仅一个这样的表述的方面，甚至当同一权利要求包括介绍性短语“一个或多个”或“至少一个”和诸如“一个”或“一种”(例如，“一个”和/或“一种”应解释为意指“至少一个”或“一个或多个”)的不定冠词时；这也适用于对用于引入权利要求表述的定冠词的使用。另外，即使明确叙述引入权利要求叙述的特定数目，本领域的技术人员应当认识到，此种叙述应解释为意指至少所叙述的数目(例如，在没有其他修饰语的情况下，对“两个叙述”的裸叙述意指至少两个叙述、或两个或更多个叙述)。此外，在其中使用类似于“A、B和C中的至少一者等”的惯例的那些情况下，一般而言，此类构造意在具有本领域的技术人员将理解所述惯例的意义(例如，“具有A、B和C中的至少一者的系统”将包括但不限于具有仅A、仅B、仅C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起等的系统)。在其中使用类似于“A、B或C中的至少一者等”的惯例的那些情况下，一般而言，此类构造意在具有本领域的技术人员将理解所述惯例的意义(例如，“具有A、B或C中的至少一者的系统”应当包括但不限于具有仅A、仅B、仅C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起等的系统)。本领域的技术人员还应当理解，实际上，无论在具体实施方式、权利要求还是附图中，呈现两个或更多个替代术语的转折性词语和/或短语应被理解为涵盖包括所述术语中的一者、所述术语中的任一个或这两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
此外，在本公开的特征或方面以马库什组的方式描述时，本领域的技术人员将认识到本公开也因此以马库什组的任何单个成员或成员的亚组的形式描述。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，诸如就提供书面描述而言，本文所公开的所有范围也涵盖任何和所有可能的子范围以及它们的子范围的组合。任何列出的范围可以容易被理解为充分描述并且使得相同的范围被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员还将理解，所有语言，诸如“至多”、“至少”等包括所列出的数字并是指可随后分解成如上所述的子范围的范围。最后，如本领域的技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个细胞的组是指具有1个、2个或3个细胞的组。类似地，具有1-5个细胞的组是指具有1个、2个、3个、4个或5个细胞等的组。
上文所公开各种以及其他特征和功能，或者它们的另选的替代方案可被结合到许多其他不同的系统和应用中。当前无法预料的或意料之外的各种另选的替代方案、修改、变型或在其中的改进可由本领域的技术人员稍后完成，上述每一种还旨在被公开的方面所涵盖。
如本文所用，术语“约”在紧邻数值之前时意指该值的正或负10％的范围，例如，“约50”意指45至55，“约25,000”意指22,500至27,500等，除非本公开的上下文另有说明，或与此类解释不一致。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“烷基”是指在链中具有1至12个碳原子(“C1-12”)、优选1至6个碳原子(“C1-6”)的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me，C1烷基)、乙基(Et，C2烷基)、正丙基(C3烷基)、异丙基(C3烷基)、丁基(C4烷基)、异丁基(C4烷基)、仲丁基(C4烷基)、叔丁基(C4烷基)、戊基(C5烷基)、异戊基(C5烷基)、叔戊基(C5烷基)、己基(C6烷基)、异己基(C6烷基)，并且根据本领域普通技术人员和本文提供的教导的基团将被认为等同于前述示例中的任一者。
当在本文中使用碳原子范围时，例如C1-6，涵盖所有范围以及各个碳原子数。例如，“C1-3”包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3。
术语“C1-6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂族接头，并且包括例如CH2、CH(CH3)、CH(CH3)-CH2和C(CH3)2-。术语“-C0烷-”是指键。在一些方面，C1-6烷可被氧代基基团或OH基团取代。
当单独使用或作为取代基基团的一部分时，术语“烯基”是指具有2个至12个碳原子(“C2-12”)、优选2个至6个碳原子(“C2-6”)的直链和支链碳链，其中碳链含有至少一个、优选一个至两个、更优选一个双键。例如，烯基部分包括但不限于烯丙基、1-丙烯-3-基、1-丁烯-4-基、丙-1,2-二烯-3-基等。
当单独使用或作为取代基基团的一部分时，术语“炔基”是指具有2个至12个碳原子(“C2-12”)、优选2个至6个碳原子(“C2-6”)的直链和支链碳链，其中碳链含有至少一个、优选一个至两个、更优选一个三键。例如，炔基部分包括但不限于乙烯基、1-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基等。
术语“芳基”是指具有6个至10个碳原子(“C6-10”)的碳环芳基基团，诸如苯基、萘基等。
术语“环烷基”是指具有3个至10个碳原子(“C3-10”)、优选3个至6个碳原子(“C3-6”)的单环、非芳族烃基团。环烷基基团的示例包括例如环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)、1-甲基环丙基(C4)、2-甲基环戊基(C4)、金刚烷基(C10)等。
术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自由O、N和S组成的组的杂原子的任何五元至十元单环或双环饱和环结构。杂环烷基基团可连接在环的任何杂原子或碳原子上，从而得到稳定的结构。合适的杂环烷基基团的示例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、氧氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、六氢-5H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基等。
术语“杂芳基”是指单环或双环芳族环结构，其包含碳原子以及至多四个选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基环可包含总共5、6、9或10个环原子(“C5-10”)。杂芳基基团的示例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯、氟、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已被一个或多个卤素原子取代的烷基部分。一个示例性取代基为氟。本公开的优选卤代烷基基团包括三卤代烷基基团，诸如三氟甲基基团。
术语“氧代基”是指＝O部分，其中来自同一碳原子的两个氢已被羰基置换。例如，氧代基取代的吡咯烷基部分可以是吡咯烷-2-酮部分或吡咯烷-3-酮部分。
术语“苯并呋喃基”表示以下部分：
苯并呋喃基部分可通过2-、3-、4-、5-、6-或7-位碳原子中的任一者附接。
术语“苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基”表示以下部分：
苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基部分可通过任何一个2-、4-、5-、6-或7-位碳原子附接。在其中“苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基部分被卤素取代”的那些方面，优选以下部分：
术语“苯并噻吩基”表示以下部分：
噻吩基部分可通过2-、3-、4-、5-、6-或7-位碳原子中的任一者附接。
术语“苯基”代表以下部分：
苯基部分可通过任何碳原子附接。
术语“萘基(napthalenyl)”(即萘基(naphthyl))表示以下部分：
萘基部分可通过1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位碳原子中的任一者附接。
术语“吡啶基”表示以下部分：
吡啶基部分可通过2-、3-、4-、5-或6-位碳原子中的任一者连接。
术语“嘧啶基”表示以下部分：
嘧啶基部分可通过2-、4-、5-或6-位碳原子中的任一者附接。
术语“吡嗪基”表示以下部分：
吡嗪基部分可通过任何一个2-、3-、5-或6-位碳原子连接。
术语“哒嗪基”表示以下部分：
哒嗪基部分可通过3-、4-、5-或6-位碳原子中的任一者附接。
术语“吡唑基”代表以下部分：
吡唑基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-或5-位碳原子连接。
术语“噻吩基”表示以下部分：
噻吩基部分可通过2-、3-、4-或5-位碳原子中的任一者附接。
术语“接头-PEG-生物素”是指包含以下的部分：
-接头-PEG-CH2-NH-生物素基。包括接头-PEG-生物素部分的本公开的化合物可根据本文所述的任何方法使用。可替代地，包括接头-PEG-生物素部分的本公开的化合物可根据本领域已知的方法用作
诊断探针。优选的接头是本领域已知的，接头-CH2-NHC(O)-(CH2)3-C(O)-NH-CH2-是特别优选的。优选的PEG部分包括至少两个或三个重复-CH2-CH2-O-部分。优选的接头-PEG-生物素部分是
术语“哌啶基”表示以下部分：
当哌啶基部分为取代基时，其可通过任何一个1-、2-、3-、4-、5-或6-位原子连接，如允许的。
术语“吡咯烷基”代表以下部分：
当吡咯烷基部分为取代基时，其可通过任何一个1-、2-、3-、4-或5-位原子连接，如允许的。
术语“氧氮杂环庚烷基”是指具有一个环氮原子和一个环氧原子的7元杂环烷基部分。示例包括1,3-氧氮杂环庚烷基和1,4-氧氮杂环庚烷基部分
当氧氮杂环庚烷基部分是取代基时，其可通过任何环碳原子或通过氮原子连接，如允许的
术语“氮杂环丙烷基”表示具有一个环氮的3元杂环烷基部分。当氮杂环丙烷基部分是取代基时，其可通过任何环碳原子或通过氮原子连接，如允许的。
术语“氮杂环丁烷基”表示具有一个环氮的4元杂环烷基部分。当氮杂环丁烷基部分是取代基时，其可通过任何碳原子或通过氮原子连接，如允许的。
术语“氮杂环庚烷基”表示具有一个环氮的7元杂环烷基部分。当氮杂环庚烷基部分是取代基时，其可通过任何碳原子或通过氮原子连接，如允许的。
术语“奎宁环基”表示以下部分：
在本公开内，当奎宁环基部分为取代基时，其可通过任一个环碳原子附接至式(I)的化合物。
术语“咪唑烷基”表示以下部分：
当咪唑烷基部分为取代基时，其可通过1-、2-、3-、4-或5-位原子中的任一者附接，如允许的。
术语“哌嗪基”表示以下部分：
当哌嗪基部分为取代基时，其可通过1-、2-、3-、4-、5-或6-位原子中的任一者附接，如允许的。
术语“吗啉基”代表以下部分：
当吗啉基部分为取代基时，其可通过任何一个2-、3-、4-、5-或6-位原子连接，如允许的。
术语“四氢吡喃基”表示具有一个环氧的6元杂环烷基部分。四氢吡喃基部分可通过环上的任何碳原子附接。
术语“四氢呋喃基”表示具有一个环氧的5元杂环烷基部分。四氢呋喃基部分可以通过环上的任何碳原子附接。
如本文所用，术语“式(I)的化合物”包括“式(I)”的那些化合物以及式(I)亚类中的任一亚类的化合物。
“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其他国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其他公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望的药理活性的本公开的化合物的盐。特别地，此类盐是无毒的，可以是无机的或有机的酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配位物。盐还包括(仅以举例的方式)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当化合物含有碱性官能团时，无毒的有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“药学上可接受的媒介物”是指与本公开的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或换句话讲用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
在一个方面，任何疾病或病症的“医治”或“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个方面，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受试者无法辨别的。在又一个方面，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或病症。在又一个方面，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。
术语“施用”是指根据本公开内容通过本领域技术人员已知的任何方法诸如通过肌内、皮下、口服、静脉内、皮肤、粘膜内(例如，肠)、鼻内或腹膜内施用途径，将式(I)的化合物和它们各自的溶剂化物或其药学上可接受的盐形式或它们的药物组合物施用于受试者。在具体的实施方案中，本发明的药物组合物口服施用于受试者。
术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”可互换使用并且意指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗有益效果的量或剂量。
如本文所用，术语“病况”是指由研究人员、兽医、医生或其他临床医师检测或诊断的任何疾病、综合征或病症，其中所述研究人员、兽医、医生或其他临床医师确定希望在动物组织系统、特别是哺乳动物或人组织系统中寻找生物学或医学反应。
“本公开的化合物”和等同表述意在涵盖如本文所述的式(I)的化合物且尤其是式(III)的化合物，在上下文允许情况下，此表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物，例如它们的水合物和多晶型物。类似地，关于中间体，无论它们自身是否声明，在上下文允许情况下，旨在涵盖它们的盐和溶剂化物。
如本文所用，术语“同位素变体”是指在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以是放射性标记的，即，含有一种或多种非放射性同位素，诸如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解，在进行此类同位素取代的化合物中，以下原子(在存在的情况下)可以变化，使得例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，并且此类原子的存在和布置可以在本领域的技术范围内确定。同样，在例如所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情况下，本公开可包括用放射性同位素制备同位素变体。本公开的放射性标记化合物可用于诊断方法，诸如单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别有用，因为它们易于掺入并且易于检测。此外，可制备被正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代的化合物，并且可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占用率。
本公开的化合物的所有同位素变体(放射性的或非放射性的)旨在涵盖在本公开的范围内。
还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”，例如非对映体，对映体和阻转异构体。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有一个不对称中心时，例如其键合到四个不同基团，可能有一对对映体。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“阻转异构体”是指由于单键周围的位阻旋转而产生的立体异构体。
“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而互相转化。互变异构的另一个示例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。
互变异构体形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的获得相关。
本公开的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物制备。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。在本公开中，在本文所述的任何结构中出现在碳，氧或氮原子上的任何开放的化合价表示氢原子的存在。其中手性中心存在于结构中，但对于该中心未示出特定的立体化学，对映体两者，单独或作为混合物均包含在那个结构中。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
本发明涉及式(III)的化合物
或者其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物的用途。式(III)的化合物也称为N-((1R,2S)-2-丙烯基酰胺基环戊基)-5-(S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺或式(III)的化合物。
本公开还涉及式(I)的化合物：
或者其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物的用途；
其中
R1为H或C1-6烷基；
R2选自由以下组成的组：任选地被1个、2个或3个取代基取代的C0-6烷-环烷基，这些取代基各自独立地选自由以下组成的组：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；氧代基；O-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6烷-OH；C3-6环烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；NR8-C(O)-炔基；
NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-杂芳基；NR8-C(O)-C1-6烷-CN；NR8-C(O)-C1-6烷-OH；NR8-C(O)-C1-6烷-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基，其中C1-6烷-任选地被选自由OH、OC1-6烷基和NR6R7组成的组的成员取代；和NR8-C(O)-C0-6烷-杂环烷基，其中C0-6烷任选地被氧代基取代，并且杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；
其中R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：H；C1-6烷基、C3-6环烷基、C(O)H和CN；
R3选自由以下组成的组：H、CN、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H；C0-6烷-NR6R7、C1-6烷-OH；任选地被C1-6烷基取代的C0-6烷-C3-6环烷基；卤素；C1-6烷基；OC1-6烷基；NR6R7；C1-6烷-O-C1-6烷基；C1-6烷-NH-C0-6烷-O-C1-6烷基；任选地被C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代的C0-6烷-杂环烷基；C1-6烷-NHSO2-C1-6烷基；C1-6烷-SO2-C1-6烷基；NHC(O)-C1-6烷基；和接头-PEG-生物素；
R8为H或C1-6烷基；
A选自由以下组成的组：键；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；任选地被卤素取代的苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；苯并噻吩基；和吡唑基；任选地被1个、2个或3个取代基取代，取代基各自独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基；卤素；SF5；OC1-6烷基；C(O)-C1-6烷基；和C1-6卤代烷基；
E选自由以下组成的组：O、键、C(O)-NH、CH2和CH2-O；
G选自由以下组成的组：H；C3-6环烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；苯并呋喃基；C1-6卤代烷基；含有氧杂原子的杂环烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6烷-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；和OH；其中苯基、吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基或噻吩基任选地被1个、2个或3个取代基取代，取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、CN、OH、C1-6烷-O-C1-6烷基、C(O)-NR6R7和C(O)-C1-6烷基；以及
其立体异构体和同位素变体；及其药学上可接受的盐。
本公开还涉及式(I)的化合物：
或者其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物的用途；
其中
R1为H或C1-6烷基；
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的环，该环是吡咯烷基环或哌啶基环；
其中由R1和R2连接形成的吡咯烷基环或哌啶基环任选地被1个、2个或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由以下组成的组：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；氧代基；O-C1-6烷基；
卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6烷-OH；C3-6环烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；
SO2C2-6烯基；-NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-杂芳基；NR8-C(O)-C1-6烷-CN；NR8-C(O)-C1-6烷-OH；NR8-C(O)-C1-6烷-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基，其中C1-6烷-任选地被OH、OC1-6烷基或NR6R7取代；和NR8-C(O)-C0-6烷-杂环烷基，其中C0-6烷任选地被氧代基取代，并且杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；
其中R6和R7各自独立地选自由H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(O)H和-CN组成的组；
R3选自由以下组成的组：H、CN、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H；C0-6烷-NR6R7；C1-6烷-OH；任选地被C1-6烷基取代的C0-6烷-C3-6环烷基；卤素；C1-6烷基；-OC1-6烷基；NR6R7；C1-6烷-O-C1-6烷基；C1-6烷-NH-C0-6烷-O-C1-6烷基；任选地被C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代的C0-6烷-杂环烷基；C1-6烷-NHSO2-C1-6烷基；C1-6烷-SO2-C1-6烷基；NHC(O)-C1-6烷基；或接头-PEG-生物素；
R8为H或C1-6烷基；
A选自由以下组成的组：键；吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基；
吡嗪基；哒嗪基；任选地被卤素取代的苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；
苯并噻吩基；或吡唑基；任选地被1个、2个或3个独立地选自由C1-6烷基、卤素、SF5、OC1-6烷基、C(O)-C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组的取代基取代；
E选自由以下组成的组：O、键、C(O)-NH、CH2和CH2-O；
G选自由以下组成的组：H；C3-6环烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；
嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；苯并呋喃基；-C1-6卤代烷基；含有氧杂原子的杂环烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6烷-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；或OH；其中苯基、吡啶基、哒嗪基、苯并呋喃基或噻吩基任选地被1个、2个或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、CN、OH、C1-6烷-O-C1-6烷基、C(O)-NR6R7和C(O)-C1-6烷基；以及
其立体异构体和同位素变体；以及
其药学上可接受的盐。
本公开还涉及式(I)的化合物：
或者其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物的用途；
其中
R1为H；
R2选自由以下组成的组：CH2-环己基，其中环己基任选地被OH取代；3-羟基金刚烷-1-基；和任选地被1个、2个或3个取代基取代的C3-6环烷基，这些取代基各自独立地选自由以下组成的组：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8-C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6卤代烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6烷-OH、NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7和NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；其中
R3选自由以下组成的组：H、CN、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H；C0-6烷-NR6R7；C1-6烷-O-C1-6烷基；C3-6环烷基；被C1-6烷基任选取代的杂环基；和-接头-
PEG-生物素；
R6和R7各自独立地选自由H、C1-6烷基、C(O)H和CN组成的组；
以及
R8为H；
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被NR6R7取代的吡咯烷基环，其中R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：H；C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷基；和NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)，其中R3为H或CN，R4为H并且R5为H或环丙基；
A选自由以下组成的组：吡啶基；苯基；嘧啶基；吡嗪基；吡啶-2(1H)-酮；和哒嗪基；其中A任选地被1个、2个或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
E选自由以下组成的组：O、键和CH2；
G选自由以下组成的组：H；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；NH(C1-6烷基)；C3-6环烷基；苯基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；吡啶-2(1H)-酮；
含有氧杂原子的杂环烷基；和苯基-CH2-O-苯基，其中-O-苯基被CN取代；其中苯基、吡啶基、哒嗪基和吡啶-2(1H)-酮任选地被1个、2个或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和OC1-6烷基；及它们的立体异构体或同位素变体；及其药学上可接受的盐。
根据本公开，R1为H或C1-6烷基。在一些方面，R1为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在优选方面，R1为H。
根据本公开，R2是可以是未取代的C0-6烷-环烷基部分。在本公开的其他方面，R2是被1个、2个或3个取代基，优选1个或2个取代基，更优选1个取代基取代的C0-6烷-环烷基部分。在其中R2是C0烷-环烷基的那些方面，环烷基通过键直接附接到式(I)的化合物上。在其中R2为C1-6烷-环烷基部分的那些方面，环烷基部分通过具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂族接头附接至式(I)的化合物，其中该C1-6烷包括例如-CH2-、-CH(CH3)-、CH(CH3)-CH2-和-C(CH3)2-。在优选的方面，R2是C0-1烷-环烷基，例如C0烷-环烷基(即环烷基)或C1烷-环烷基(即CH2-环烷基)。
在优选的方面，R2环烷基部分是3-元、4-元、5-元、6-元或10-元环烷基，优选5-元或6-元环烷基，最优选5-元环烷基。
在本公开的一些方面，R2是C0-6烷-环丙基，优选C0烷-环丙基或C1烷-环丙基，任选被1个、2个或3个如本文所述的取代基取代。在更优选的方面，R2是被1个或2个如本文所述的取代基取代的C0-6烷-环丙基，优选C0烷-环丙基或C1烷-环丙基。取代基可以通过环丙基环上的任何位置附接。
在本公开的一些方面，R2是C0-6烷-环丁基，优选C0烷-环丁基或C1烷-环丁基，任选被1个、2个或3个如本文所述的取代基取代。在更优选的方面，R2是被1个或2个如本文所述的取代基取代的C0-6烷-环丁基，优选C0烷-环丁基或C1烷-环丁基。取代基可以通过环丁基环上的任何位置附接。
在本公开的优选方面，R2是C0-6烷-环戊基，优选C0烷-环戊基或C1烷-环戊基，任选被1个、2个或3个如本文所述的取代基取代。在更优选的方面，R2是被1个或2个如本文所述的取代基取代的C0-6烷-环戊基，优选C0烷-环戊基或C1烷-环戊基。取代基可以通过环戊基环上的任何位置附接。
在本公开的一些方面，R2是C0-6烷-环己基，优选C0烷-环己基或C1烷-环己基，任选被1个、2个或3个如本文所述的取代基取代。在更优选的方面，R2是被1个或2个如本文所述的取代基取代的C0-6烷-环己基，优选C0烷-环己基或C1烷-环己基。取代基可以通过环己基环上的任何位置附接。
在本公开的一些方面，R2是C0-6烷-金刚烷基，优选C0烷-金刚烷基或C1烷-金刚烷基，任选被1个、2个或3个如本文所述的取代基取代。在更优选的方面，R2是被1个或2个如本文所述的取代基取代的C0-6烷-金刚烷基，优选C0烷-金刚烷基或C1烷-金刚烷基。取代基可以通过金刚烷基环上的任何位置附接。
根据本公开，R2环烷基可以是未取代的。在一些方面，R2环烷基被1个、2个或3个取代基取代。在优选的方面，R2环烷基被1个或2个取代基取代，更优选被1个取代基取代。在其中R2环烷基被取代的那些方面，取代基可以独立地选自由以下组成的组：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；氧代基；O-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6烷-OH；C3-6环烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-杂芳基；NR8-C(O)-C1-6烷-CN；NR8-C(O)-C1-6烷-OH；NR8-C(O)-C1-6烷-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基，其中C1-6烷-任选地被OH、OC1-6烷基或NR6R7取代；NR8-C(O)-C0-6烷-杂环烷基，其中-烷-任选地被氧代基取代，并且杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；并且其中R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。
在一些方面，R2环烷基被氧代基部分取代，例如被一个氧代基部分取代。在其中R2环烷基被氧代基部分取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被卤素，例如氟或氯或溴取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个卤素，优选一个卤素取代。在其中R2环烷基被卤素取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被CN取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个CN，优选一个CN取代。在其中R2环烷基被CN取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被OH取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个OH，优选一个OH取代。在其中R2环烷基被OH取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR6R7取代，其中R6和R7各自独立地为H；C1-6烷基、C3-6环烷基；C(O)H；或CN。在优选的方面，R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基。在其中R2环烷基被NR6R7取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被C1-6烷基取代，例如被C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个C1-6烷基，优选一个C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被C1-6烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被C1-6烷-OH取代，例如被C1-6烷-OH、C1-4烷-OH、C1-3烷-OH、C1-2烷-OH或C1烷-OH取代，其中-OH部分可附接至C1-6烷基团的任何碳，优选ω碳。在一些方面，R2环烷基被一个或两个C1-6烷-OH，优选一个C1-6烷-OH取代。在其中R2环烷基被C1-6烷-OH取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被OC1-6烷基取代，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个OC1-6烷基，优选一个OC1-6烷基取代。在其中R2环烷基被OC1-6烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被C3-6环烷基部分取代，例如被环丙基、环丁基、环戊基或环己基部分取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个C3-6环烷基，优选一个C3-6环烷基取代。在其中R2环烷基被C3-6环烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被C1-6烷芳基取代，例如被苄基(即，CH2-苯基)取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个C1-6烷芳基，优选一个C1-6烷芳基取代。在其中R2环烷基被C1-6烷芳基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被SO2C1-6烷基取代，例如SO2C1-5烷基、SO2C1-4烷基、SO2C1-3烷基、SO2C1-2烷基或SO2C1烷基取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个SO2C1-6烷基，优选一个SO2C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被SO2C1-6烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被SO2C2-6烯基取代，例如-SO2C2-5烯基、SO2C2-4烯基、SO2C2-3烯基或SO2C2烯基取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个SO2C2-6烯基，优选一个SO2C2-6烯基取代。在其中R2环烷基被SO2C2-6烯基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)H取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)H，优选一个NR8-C(O)H取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)H取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷基，例如，NR8-C(O)-C1-5烷基、NR8-C(O)-C1-4烷基、NR8-C(O)-C1-3烷基、NR8-C(O)-C1-2烷基或NR8-C(O)-C1烷基取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6烷基，优选一个NR8-C(O)-C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C3-6环烷基，例如，NR8-C(O)-环丙基、NR8-C(O)-环丁基、NR8-C(O)-环戊基，或NR8-C(O)-环己基取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C3-6环烷基，优选一个NR8-C(O)-C3-6环烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C3-6环烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个C1-6卤代烷基，优选一个C1-6卤代烷基取代。在其中R2环烷基被C1-6卤代烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6卤代烷基，例如，NR8-C(O)-C1-5卤代烷基、NR8-C(O)-C1-4卤代烷基、NR8-C(O)-C1-3卤代烷基、NR8-C(O)-C1-2卤代烷基或NR8-C(O)-C1卤代烷基取代，包括NR8-C(O)-CF3、NR8-C(O)-CH2CH2F等，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6卤代烷基，优选一个NR8-C(O)-C1-6卤代烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6卤代烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C2-6炔基，例如，NR8-C(O)-C2-5炔基、NR8-C(O)-C2-4炔基、NR8-C(O)-C2-3炔基或NR8-C(O)-C2炔基取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C2-6炔基，优选一个NR8-C(O)-C2-6炔基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C2-6炔基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C6-10芳基，例如NR8-C(O)-苯基或NR8-C(O)-萘基取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C6-10芳基，优选一个NR8-C(O)-C6-10芳基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C6-10芳基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-杂芳基，例如NR8-C(O)-吡咯基、NR8-C(O)-噻吩基、NR8-C(O)-噁唑基、NR8-C(O)-吡唑基、NR8-C(O)-吡啶基、NR8-C(O)-嘧啶基等取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-杂芳基，优选一个NR8-C(O)-杂芳基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-杂芳基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-CN，例如，NR8-C(O)-C1-5烷-CN、NR8-C(O)-C1-4烷-CN、NR8-C(O)-C1-3烷-CN、NR8-C(O)-C1-2烷-CN或NR8-C(O)-C1烷-CN取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6烷-CN，优选一个NR8-C(O)-C1-6烷-CN取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-CN取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-OH，例如，NR8-C(O)-C1-5烷-OH、NR8-C(O)-C1-4烷-OH、NR8-C(O)-C1-3烷-OH、NR8-C(O)-C1-2烷-OH或NR8-C(O)-C1烷-OH取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6烷-OH，优选一个NR8-C(O)-C1-6烷-OH取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-OH取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-SO2-C1-6烷基，例如NR8-C(O)-C1-5烷-SO2-C1-5烷基、NR8-C(O)-C1-4烷-SO2-C1-4烷基、NR8-C(O)-C1-3烷-SO2-C1-3烷基、NR8-C(O)-C1-2烷-SO2-C1-2烷基或NR8-C(O)-C1烷-SO2-C1烷基取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6烷-SO2-C1-6烷基，优选一个NR8-C(O)-C1-6烷-SO2-C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-SO2-C1-6烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-O-C1-6烷基，例如，NR8-C(O)-O-C1-5烷基、NR8-C(O)-O-C1-4烷基、NR8-C(O)-O-C1-3烷基、NR8-C(O)-O-C1-2烷基或NR8-C(O)-O-C1烷基取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-O-C1-6烷基，优选一个NR8-C(O)-O-C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-O-C1-6烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7，例如NR8-C(O)-C1-5烷-NR6R7、NR8-C(O)-C1-4烷-NR6R7、NR8-C(O)-C1-3烷-NR6R7、NR8-C(O)-C1-2烷-NR6R7或NR8-C(O)-C1烷-NR6R7取代，其中R6和R7各自独立地为H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
C(O)H或CN。在优选的方面，R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基；或C3-6环烷基，优选H和C1-6烷基且更优选H和C1-2烷基。在这些方面，R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7，优选一个NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基，例如NR8-C(O)-C1-5烷-O-C1-5烷基、NR8-C(O)-C1-4烷-O-C1-4烷基、NR8-C(O)-C1-3烷-O-C1-3烷基、NR8-C(O)-C1-2烷-O-C1-2烷基或NR8-C(O)-C1烷-O-C1烷基取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基取代的某些方面，C1-6烷-任选地被以下取代：OH；OC1-6烷基，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基；或NR6R7，其中R6和R7各自独立地是H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；C3-6环烷基；C(O)H；或CN。在优选的方面，R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基；或C3-6环烷基，优选H和C1-6烷基且更优选H和C1-2烷基。在一些方面，NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基部分的C1-6烷-被OH取代。在其他方面，C1-6烷-被OC1-6烷基取代，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。在一些方面，R2环烷基被一个或两个NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基，优选一个NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C0-6烷-杂环烷基，例如NR8-C(O)-C0-5烷-杂环烷基、NR8-C(O)-C0-4烷-杂环烷基、NR8-C(O)-C0-3烷-杂环烷基、NR8-C(O)-C0-2烷-杂环烷基、NR8-C(O)-C0-1烷-杂环烷基、NR8-C(O)-C1烷-杂环烷基或NR8-C(O)-C0烷-杂环烷基取代，其中R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。优选的取代基杂环烷基基团包括四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基等。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C1-6烷-杂环烷基取代的某些方面，C1-6烷-任选地被氧代基取代。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C0-6烷-杂环烷基取代的某些方面，取代基杂环烷基部分可以是未取代的或被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。在其中R2环烷基被C(O)-C0-6烷-杂环烷基取代的那些方面，R2环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在一些方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)取代，其中R3、R4和R5如本文所述，并且R8为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在优选的方面，R8为H。在这些方面，R3为H；CN；卤素；C1-6卤代烷基；或C1-6烷基。在一些方面，R3为H。在其他方面，R3为CN。在还有其他方面，R3为卤素，例如F或Cl。在其他方面，R3为C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等。在其他方面，R3为C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。在其中R2环烷基被NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)取代的那些方面，环烷基环可以任选地被一个或两个如本文对R2取代基所定义的另外的取代基取代。
在优选的方面，R2环烷基被以下取代：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；或NR6R7。在更优选的方面，R2环烷基被NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)取代。在其他优选的方面，R2环烷基被以下取代：NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；或NR6R7，其中R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基。
在一些优选的方面，R2是CH2-环己基，其中该环己基任选地被以下取代：OH；3-羟基金刚烷-1-基；或任选地被1个、2个或3个取代基取代的C3-6环烷基，这些取代基各自独立地选自由以下组成的组：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8-C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6卤代烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6烷-OH、NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7和NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)，其中R3选自由以下组成的组：H、CN、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H；C0-6烷-NR6R7；C1-6烷-O-C1-6烷基；C3-6环烷基；被C1-6烷基任选取代的杂环基；和-接头-PEG-生物素；R6和R7各自独立地选自由H、C1-6烷基、C(O)H和CN组成的组；并且R8为H。在一些方面，R2被1个或2个取代基取代。在一些方面，R2被至少一个取代基取代，优选被1个或2个取代基取代，这些取代基独立地选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和CN。
在一些优选的方面，R2为CH2-环己基。在其他优选的方面，R2为CH2-环己基，其中该环己基被OH取代。
在一些优选的方面，R2为3-羟基金刚烷-1-基。
在其他优选的方面，R2为C3-6环烷基。在一些其他优选的方面，R2是被1个、2个或3个取代基取代的C3-6环烷基。那些取代基可以独立地选自由以下组成的组：OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、CN、NR6R7、NR8-C(O)H、NR8-C(O)-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6卤代烷基、NR8-C(O)-O-C1-6烷基、NR8-C(O)-C1-6烷-OH、NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7和NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)。
在采用R4和R5的那些方面，即其中R2环烷基被NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)取代的那些方面，R4和R5各自独立地为H；卤素；C0-6烷-NR6R7；C1-6烷基；OC1-6烷基；任选地被C1-6烷基取代的C0-6烷-C3-6环烷基；任选地被-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基取代的C0-6烷-杂环烷基；C1-6烷-OH；C1-6烷-O-C1-6烷基；C1-6烷-NH-C0-6烷-O-C1-6烷基；C1-6烷-NHSO2-C1-6烷基；-C1-6烷-SO2-C1-6烷基；-NHC(O)-C1-6烷基；或接头-PEG-生物素。
在本公开的范围内，-NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)中存在的双键可以是Z构型或E构型。
在一些方面，R4和R5都不是H。
在最优选的方面，R4和R5均为H。
在一些方面，R4和R5中的一个为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为卤素，例如F或Cl。
在一些方面，R4和R5中的一个为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。
在一些方面，R4和R5中的一个为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基。
在一些方面，R4和R5中的一个为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为C0-6烷-C3-6环烷基，例如C0-5烷-C3-5环烷基、C0-4烷-C3-4环烷基、C0-3烷-C3环烷基、C0-2烷-C3-6环烷基、C0-1烷-C3-6环烷基、C0烷-C3-6环烷基或C1烷-C3-6环烷基。在这些方面，环烷基部分可以是未取代的或者可以被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。取代可以是螺-取代或非螺-取代。
在一些方面，R4和R5中的一个为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为C0-6烷-杂环烷基，例如C1-6烷-杂环烷基、C0-4烷-杂环烷基、C0-3烷-杂环烷基、C0-2烷-杂环烷基、C0-1烷-杂环烷基、C1烷-杂环烷基或C0烷-杂环烷基。在这些方面，取代基杂环烷基优选为含氧杂环烷基，例如四氢吡喃基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基。在其他方面，杂环烷基为含氮杂环烷基，例如吡咯烷基、氮杂环丙烷基或哌啶基。在这些方面的某些方面，取代基杂环烷基可被C(O)C1-6烷基，例如C(O)C1-5烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-3烷基、C(O)C1-2烷基或C(O)C1烷基取代。在其他方面，取代基杂环烷基可被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。
在一些方面，R4和R5中的一者为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为C1-6烷-OH，例如C1-6烷-OH、C1-4烷-OH、C1-3烷-OH、C1-2烷-OH或C1烷-OH。OH部分可附接至C1-6烷基团的任何碳，优选ω碳。
在一些方面，R4和R5中的一者为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为C0-6烷-NR6R7，例如C0-5烷-NR6R7、C0-4烷-NR6R7、C0-3烷-NR6R7、C0-2烷-NR6R7、C0-1烷-NR6R7、C1烷-NR6R7或C0烷-NR6R7，其中R6和R7各自独立地为H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C(O)H；或CN。在优选的方面，R6和R7各自独立地为H；C1-6烷基；或C3-6环烷基，更优选R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基。
在一些方面，R4和R5中的一者为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为C1-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-6烷-O-C1-6烷基、C1-4烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-O-C1-2烷基或C1烷-O-C1烷基。
在一些方面，R4和R5中的一者为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为C1-6烷-NH-C0-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-5烷-NH-C0-6烷-O-C1-5烷基、C1-4烷-NH-C0-6烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-NH-C0-6烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-NH-C0-6烷-O-C1-2烷基、C1烷-NH-C0-6烷-O-C1烷基、C1-5烷-NH-C0-6烷-O-C1-5烷基、C1-4烷-NH-C1-5烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-NH-C1-4烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-NH-C1-3烷-O-C1-2烷基、C1烷-NH-C1-2烷-O-C1烷基或C1-6烷-NH-C0烷-O-C1-6烷基。
在一些方面，R4和R5中的一者为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为C1-6烷-NHSO2-C1-6烷基，例如C1-5烷-NHSO2-C1-5烷基、C1-4烷-NHSO2-C1-4烷基、C1-3烷-NHSO2-烷基、C1-2烷-NHSO2-C1-2烷基或C1烷-NHSO2-C1烷基。
在一些方面，R4和R5中的一者为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为C1-6烷-SO2-C1-6烷基，例如C1-5烷-SO2-C1-5烷基、C1-4烷-SO2-C1-4烷基、C1-3烷-SO2-C1-3烷基、C1-2烷-SO2-C1-2烷基或C1烷-SO2-C1烷基。
在一些方面，R4和R5中的一者为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个为NHC(O)-C1-6烷基，例如NHC(O)-C1-5烷基、NHC(O)-C1-4烷基、NHC(O)-C1-3烷基、NHC(O)-C1-2烷基或NHC(O)-C1烷基。
在一些方面，R4和R5中的一者为H。在这些方面的某些方面，R4和R5中的另一个是接头-PEG-生物素，优选
在优选的方面，R4和R5中的一者为H并且R4和R5中的另一个为C1-6烷基(例如，甲基、叔丁基)；环烷基(例如，环丙基)；C1-6烷-NR6R7(例如，CH2-NH2、CH2-NHCH3、CH2-N(CH3)2、C(CH3)2-NH2、C(CH3)2-NHCH3、C(CH3)2-N(CH3)2；C1-6烷-O-C1-6烷基(例如，C(CH3)2-OCH3、C(CH3)2-OCH2CH3)；被C1-6烷基取代的C0-6烷-杂环烷基(例如，C(CH3)-氧杂环丁烷基)。
在一些方面，或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的环，该环是吡咯烷基环或哌啶基环，例如，式(I)’或式(I)”的化合物：
在这些方面，由R1和R2连接形成的环可以是未取代的。在一些方面，由R1和R2连接形成的环被1个、2个或3个取代基取代。在优选的方面，由R1和R2连接形成的环被1个或2个取代基取代，更优选被1个取代基取代。在其中由R1和R2连接形成的环被取代的那些方面，取代基可以独立地选自由以下组成的组：NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)；NR6R7；OH；CN；氧代基；O-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6烷-OH；C3-6环烷基；C1-6烷芳基；SO2C1-6烷基；SO2C2-6烯基；-NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷基；NR8-C(O)-O-C1-6烷基；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)H；NR8-C(O)-C3-6环烷基；NR8-C(O)-C1-6卤代烷基；NR8-C(O)-炔基；NR8-C(O)-C6-10芳基；NR8-C(O)-杂芳基；NR8-C(O)-C1-6烷-CN；NR8-C(O)-C1-6烷-OH；NR8-C(O)-C1-6烷-SO2-C1-6烷基；NR8-C(O)-C1-6烷-NR6R7；NR8-C(O)-C1-6烷-O-C1-6烷基，其中C1-6烷-任选地被OH、OC1-6烷基或NR6R7取代；NR8-C(O)-C0-6烷-杂环烷基，其中C0-6烷任选地被氧代基取代，并且杂环烷基任选地被C1-6烷基取代；并且其中R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。
式(I)的优选亚类为式(IA)化合物：
其中环戊基环在2位被本文定义的R2取代基中的任一者取代。
式(I)的其他优选亚类是：
在本公开的范围内，A可以是键。同样在本公开的范围内，A可以是吡啶基；苯基；萘基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；任选地被卤素取代的苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；苯并噻吩基；或吡唑基。同样在本公开内，A可以是吡啶基；苯基；嘧啶基；吡嗪基；吡啶-2(1H)-酮，或哒嗪基。还根据本公开，任何A部分(不包括键)可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基，优选1个或2个取代基，更优选1个取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；卤素，例如F或Cl；SF5；OC1-6烷基，例如，OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-6烷基、OC1-2烷基或OC1烷基；C(O)-C1-6烷基，例如，C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基；和C1-6卤代烷基，例如，C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等。优选地，A部分可以被1个、2个或3个取代基，优选1个或2个取代基取代，这些取代基独立地选自由卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基组成的组。
在一些方面，A为吡啶基。该吡啶基可以通过任何环碳原子附接至任何式(I)的化合物(或其亚类)，但优选通过2-位或3-位碳附接。优选地，吡啶基被一个或两个取代基，优选一个取代基取代。吡啶基取代基可以附接到吡啶基环的任何环碳原子上。在其中吡啶基通过3-位碳附接至式(I)的化合物的那些方面，取代基优选在2-位或4-位附接至吡啶基。吡啶基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。吡啶基可以在任何可用的环碳原子上被卤素例如F或Cl取代。吡啶基可以在任何可用的环碳原子上被SF5取代。吡啶基可以在任何可用的环碳原子上被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-6烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。吡啶基可以在任何可用的环碳原子上被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-6烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。吡啶基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。其中A是吡啶基的优选取代基包括C1-6烷基，最优选C1烷基，且更优选一个C1烷基取代基。其他优选的取代基包括卤素，尤其是F和Cl。
在一些方面，A为苯基。优选地，苯基被一个或两个取代基，优选一个取代基取代。苯基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。苯基可以在任何可用的环碳原子上被卤素例如F或Cl取代。苯基可以在任何可用的环碳原子上被-SF5取代。苯基可以在任何可用的环碳原子上被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-6烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。苯基可以在任何可用的环碳原子上被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。苯基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。苯基的取代基可以附接到苯环的任何环碳原子上，优选在苯基部分与式(I)的化合物的附接点的邻位。其中A是苯基的优选取代基包括C1-6烷基，最优选C1烷基。其他优选的取代基包括卤素，尤其是F和Cl。
在一些方面，A为萘基。优选地，萘基被一个或两个取代基，优选一个取代基取代。萘基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。萘基可以在任何可用的环碳原子上被卤素例如F或Cl取代。萘基可以在任何可用的环碳原子上被SF5取代。萘基可以在任何可用的环碳原子上被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。萘基可以在任何可用的环碳原子上被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。萘基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。萘基可以通过其任何碳原子附接到式(I)的化合物上。萘基的取代基可以附接到萘环的任何环碳原子上，优选在萘基部分与式(I)的化合物的附接点的邻位。其中A是萘基的优选取代基包括C1-6烷基，最优选C1烷基。其他优选的取代基包括卤素，尤其是F和Cl。
在一些方面，A为嘧啶基。嘧啶基可以通过任何环碳原子附接至任何式(I)的化合物(或其亚类)。优选地，嘧啶基被一个或两个取代基，优选一个取代基取代。嘧啶基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。嘧啶基可以在任何可用的环碳原子上被卤素例如F或Cl取代。嘧啶基可以在任何可用的环碳原子上被SF5取代。嘧啶基可以在任何可用的环碳原子上被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。嘧啶基可以在任何可用的环碳原子上被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。嘧啶基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。其中A是嘧啶基的优选取代基包括C1-6烷基，最优选C1烷基。其他优选的取代基包括卤素，尤其是F和Cl。
在一些方面，A为吡嗪基。吡嗪基可以通过任何环碳原子附接至任何式(I)的化合物(或其亚类)。优选地，吡嗪基被一个或两个取代基，优选一个取代基取代。吡嗪基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。吡嗪基可以在任何可用的环碳原子上被卤素例如F或Cl取代。吡嗪基可以在任何可用的环碳原子上被SF5取代。吡嗪基可以在任何可用的环碳原子上被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。吡嗪基可以在任何可用的环碳原子上被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。吡嗪基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。其中A是吡嗪基的优选取代基包括C1-6烷基，最优选C1烷基。其他优选的取代基包括卤素，尤其是F和Cl。
在一些方面，A为哒嗪基。哒嗪基可以通过任何环碳原子附接至任何式(I)的化合物(或其亚类)。优选地，哒嗪基被一个或两个取代基，优选一个取代基取代。哒嗪基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。哒嗪基可以在任何可用的环碳原子上被卤素例如F或Cl取代。哒嗪基可以在任何可用的环碳原子上被SF5取代。哒嗪基可以在任何可用的环碳原子上被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。哒嗪基可以在任何可用的环碳原子上被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-6烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。哒嗪基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。其中A是哒嗪基的优选取代基包括C1-6烷基，最优选C1烷基。其他优选的取代基包括卤素，尤其是F和Cl。
在一些方面，A为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基。苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基可以通过任何环碳原子附接至任何式(I)的化合物(或其亚类)。苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基可以是未取代的或者可以被一个或两个卤素，优选F取代。优选地，苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基被一个或两个其他取代基取代。苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基可以在任何可用的环碳原子上被卤素例如F或Cl取代。苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基可以在任何可用的环碳原子上被-SF5取代。苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基可以在任何可用的环碳原子上被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基可以在任何可用的环碳原子上被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。
在一些方面，A为苯并噻吩基。苯并噻吩基可以通过任何环碳原子附接至任何式(I)的化合物(或其亚类)。优选地，苯并噻吩基被一个或两个取代基，优选一个取代基取代。苯并噻吩基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。苯并噻吩基可以在任何可用的环碳原子上被卤素例如F或Cl取代。苯并噻吩基可以在任何可用的环碳原子上被SF5取代。苯并噻吩基可以在任何可用的环碳原子上被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。苯并噻吩基可以在任何可用的环碳原子上被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。苯并噻吩基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。
在一些方面，A为吡唑基。吡唑基可以通过任何环碳原子附接至任何式(I)的化合物(或其亚类)。优选地，吡唑基被一个或两个取代基，优选一个取代基取代。吡唑基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。吡唑基可以在任何可用的环碳原子上被卤素例如F或Cl取代。吡唑基可以在任何可用的环碳原子上被SF5取代。吡唑基可以在任何可用的环碳原子上被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。吡唑基可以在任何可用的环碳原子上被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。吡唑基可以在任何可用的环碳原子上被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基(包括CF3、CH2CH2F等)取代。
在优选的方面，A是未取代或经取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基部分，特别优选吡啶基。在其中苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基部分被取代的那些方面，优选的取代基包括C1-6烷基(例如，甲基)和卤素(例如，F或Cl)。
式(I)的另外的优选亚类是：
其中苯基部分可以是未取代的或在任何可用的碳原子处被1个或2个取代基取代。
其中吡啶基部分可以是未取代的或在任何可用的碳原子处被1个或2个取代基取代。
其中吡啶基部分可以是未取代的或在任何可用的碳原子处被1个或2个取代基取代。
根据本发明，E为O、键、C(O)-NH、CH2或CH2-O。E部分可以通过A部分上的任何可用碳原子附接。E部分还可以通过G部分上的任何可用碳原子附接。
在一些方面，E为O、键或CH2。在优选的方面，E为O。在其他优选的方面，E为键。
在本公开的一些方面，E为C(O)-NH，其中A-E-G部分为A-C(O)-NH-G。
在本公开的其他方面，E为CH2。
在本公开的其他方面，E为CH2-O，其中A-E-G部分为A-CH2-O-G。
式(I)的另外的优选亚类是：
其中苯基部分可以是未取代的或在任何可用的碳原子处被1个或2个取代基取代。
其中苯基部分可以是未取代的或在任何可用的碳原子处被1个或2个取代基取代。
其中吡啶基部分可以是未取代的或在任何可用的碳原子处被1个或2个取代基取代。
其中吡啶基部分可以是未取代的或在任何可用的碳原子处被1个或2个取代基取代。
其中吡啶基部分可以是未取代的或在任何可用的碳原子处被1个或2个取代基取代。
其中吡啶基部分可以是未取代的或在任何可用的碳原子处被1个或2个取代基取代。
式(I)的其他优选亚类是：
根据本公开，G为H；卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；NH(C1-6烷基)；C3-6环烷基；苯基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；吡啶-2(1H)-酮；含有氧杂原子的杂环烷基；和苯基-CH2-O-苯基，其中-O-苯基被CN取代；其中所述苯基；吡啶基；哒嗪基；和任选地被1个、2个或3个取代基取代的吡啶-2(1H)-酮，这些取代基各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基和OC1-6烷基，
还根据本公开，G为H、C3-6环烷基；苯基；噻吩基；C1-6烷基；嘧啶基；吡啶基；哒嗪基；苯并呋喃基；C1-6卤代烷基；含有氧杂原子的杂环烷基；苯基-CH2-O-苯基；C1-6烷-O-C1-6烷基；NR6R7；SO2C1-6烷基；或OH；其中所述苯基；吡啶基；哒嗪基、嘧啶基；苯并呋喃基；或噻吩基任选地被1个、2个或3个取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6烷-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。
在一些方面，G为H。
在其他方面，G为C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些方面，G为C1-6烷基，例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。
在一些方面，G为C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基，包括CF3、CH2CH2F等。
在其他方面，G是含有氧杂原子的杂环烷基，例如四氢吡喃基、四氢呋喃基或氧杂环丁烷基。
在优选的方面，G为苯基-CH2-O-苯基。在这些方面，苯基-CH2-O-苯基可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代，优选被1个或2个取代基取代，更优选被1个取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6烷-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被卤素，例如F或Cl取代。-苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基取代。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被OC1-6卤代烷基，例如OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基取代。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被CN取代。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被OH取代。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被C1-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-6烷-O-C1-6烷基、C1-4烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-O-C1-2烷基或C1烷-O-C1烷基取代。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选各自独立地为H、C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。苯基-CH2-O-苯基部分的一个或两个苯环可以被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。
在一些方面，G为C1-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-6烷-O-C1-6烷基、C1-4烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-O-C1-2烷基或C1烷-O-C1烷基。
在其他方面，G为NR6R7，其中R6和R7各自独立地为H；C1-6烷基；C3-6环烷基；C(O)H或CN。在这些方面，R6和R7优选各自独立地为H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。
在一些方面，G为SO2C1-6烷基，例如SO2C1-5烷基、SO2C1-4烷基、-SO2C1-3烷基、SO2C1-2烷基或SO2C1烷基。
在一些方面，G为OH。
在优选的方面，G为苯基。在这些方面，苯基可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代，优选被1个或2个取代基取代，更优选被1个取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6烷-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。苯基可以被卤素，例如F或Cl取代。苯基可以被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。苯基可以被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基取代。苯基可以被OC1-6卤代烷基，例如OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-6卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基取代。苯基可以被C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。苯基可以被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。苯基可以被CN取代。苯基可以被OH取代。苯基可以被C1-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-5烷-O-C1-5烷基、C1-4烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-O-C1-2烷基或C1烷-O-C1烷基取代。苯基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选各自独立地为H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。苯基可以被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。
在一些方面，G为吡啶基。在这些方面，吡啶基可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代，优选被1个或2个取代基取代，更优选被1个取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6烷-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。吡啶基可以被卤素，例如F或Cl取代。吡啶基可以被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。吡啶基可以被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基取代。吡啶基可以被OC1-6卤代烷基，例如OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-6卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基取代。吡啶基可以被C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。吡啶基可以被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。吡啶基可以被CN取代。吡啶基可以被-OH取代。吡啶基可以被C1-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-5烷-O-C1-5烷基、C1-4烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-O-C1-2烷基或C1烷-O-C1烷基取代。吡啶基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选各自独立地为H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。吡啶基可以被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。
在一些方面，G为哒嗪基。在这些方面，哒嗪基可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代，优选被1个或2个取代基取代，更优选被1个取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6烷-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。哒嗪基可以被卤素，例如F或Cl取代。哒嗪基可以被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。哒嗪基可以被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基取代。哒嗪基可以被OC1-6卤代烷基，例如OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基取代。哒嗪基可以被C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。哒嗪基可以被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。哒嗪基可以被CN取代。哒嗪基可以被OH取代。哒嗪基可以被C1-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-6烷-O-C1-6烷基、C1-4烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-O-C1-2烷基或C1烷-O-C1烷基取代。哒嗪基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选各自独立地为H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。哒嗪基可以被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。
在一些方面，G为嘧啶基。在这些方面，嘧啶基可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代，优选被1个或2个取代基取代，更优选被1个取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6烷-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。嘧啶基可以被卤素，例如F或Cl取代。嘧啶基可以被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。嘧啶基可以被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基取代。嘧啶基可以被OC1-6卤代烷基，例如OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基取代。嘧啶基可以被C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。嘧啶基可以被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。嘧啶基可以被CN取代。嘧啶基可以被OH取代。嘧啶基可以被C1-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-5烷-O-C1-5烷基、C1-4烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-O-C1-2烷基或C1烷-O-C1烷基取代。嘧啶基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选各自独立地为H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。嘧啶基可以被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-65烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。
在一些方面，G为苯并呋喃基。在这些方面，苯并呋喃基可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代，优选被1个或2个取代基取代，更优选被1个取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6烷-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。苯并呋喃基可以被卤素，例如F或Cl取代。苯并呋喃基可以被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。苯并呋喃基可以被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基取代。苯并呋喃基可以被OC1-6卤代烷基，例如OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基取代。苯并呋喃基可以被C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。苯并呋喃基可以被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。苯并呋喃基可以被CN取代。苯并呋喃基可以被OH取代。苯并呋喃基可以被C1-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-6烷-O-C1-6烷基、C1-4烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-O-C1-2烷基或C1烷-O-C1烷基取代。苯并呋喃基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选各自独立地为H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。苯并呋喃基可以被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。
在一些方面，G为噻吩基。在这些方面，噻吩基可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代，优选被1个或2个取代基取代，更优选被1个取代基取代，这些取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；OC1-6卤代烷基；C3-6环烷基；OC1-6烷基；CN；OH；C1-6烷-O-C1-6烷基；C(O)-NR6R7；和C(O)-C1-6烷基。噻吩基可以被卤素，例如F或Cl取代。噻吩基可以被C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基取代。噻吩基可以被C1-6卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基取代。噻吩基可以被OC1-6卤代烷基，例如OC1-5卤代烷基、OC1-4卤代烷基、OC1-3卤代烷基、OC1-2卤代烷基或OC1卤代烷基取代。噻吩基可以被C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。噻吩基可以被OC1-6烷基，例如OC1-5烷基、OC1-4烷基、OC1-3烷基、OC1-2烷基或OC1烷基取代。噻吩基可以被CN取代。噻吩基可以被OH取代。噻吩基可以被C1-6烷-O-C1-6烷基，例如C1-6烷-O-C1-6烷基、C1-4烷-O-C1-4烷基、C1-3烷-O-C1-3烷基、C1-2烷-O-C1-2烷基或C1烷-O-C1烷基取代。噻吩基可以被C(O)-NR6R7取代，其中R6和R7优选各自独立地为H；C1-6烷基，例如，C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基；或C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。更优选地，R6和R7各自独立地为H或C1-6烷基，例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基。噻吩基可以被C(O)-C1-6烷基，例如C(O)-C1-5烷基、C(O)-C1-4烷基、C(O)-C1-3烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1烷基取代。
在优选的方面，G是未取代或经取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基。在其中G是经取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基的那些方面，优选的取代基包括C1-6烷基(例如，甲基)。在其他优选的方面，G是C1-6烷基(例如，异丙基)。
在优选的方面，G是未取代的或经取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基并且E是CH2或O。在其中G是经取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基并且E是CH2或O的那些方面，优选的取代基包括C1-6烷基(例如，甲基)。在其他优选的方面，G是C1-6烷基(例如，异丙基)并且E是CH2或O。
在一些优选的方面，A-E-G为：
优选的式I化合物包括以下那些：其中R1为H；R2是被1个或2个取代基取代的环戊基，其中这些取代基中的一个是NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)，其中R3、R4和R5各自为H；A为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基被CH3取代；E为O或键；并且G为苯基或C1-6烷基。在更优选的方面，R2被1个取代基取代，该取代基为NR8-C(O)-C(R3)＝CR4(R5)。在优选的方面，A-E-G为
式(I)的优选亚类包括：
/>
其中A苯基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代；
其中A苯基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代；
其中A吡啶基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代；
其中A吡啶基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代；
其中A吡啶基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代；
其中A吡啶基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代；
其中A吡啶基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代；
其中A吡啶基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代；
其中A苯基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代；并且
其中A苯基是未取代的或经取代的，优选被C1-6烷基取代。本发明的另一个方面是选自由以下组成的组的化合物：
N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,4R)-4-丙烯酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,4R)-4-甲氧基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-氨基氰环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1RS,2RS)-2-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-环戊基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3s,5R,7S)-3-羟基金刚烷-1-基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(2-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-l-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1RS,2RS)-2-羟基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-l-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-乙酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-l-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2R)-2-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2S)-2-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-甲酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-乙酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-l-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2R)-2-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,2S)-2-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-(4-(甲基氨基)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-乙酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-l-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-(二甲基氨基)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-(2-氨基乙酰胺)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(甲基氨基)丁-2-烯酰胺)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-((E)-4-氨基丁-2-烯酰胺)环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((lS)-3-(甲基氨基)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-环戊基-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-环戊基-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-羟基环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,4R)-4-羟基环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺)环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1S,4S)-4-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-乙酰胺环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-(rac-(1,3-顺)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(*R)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-([1,1'-联苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-(2-氨基乙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-(2-氨基乙酰胺)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-(2-氨基乙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-(2-氨基乙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-([1,1'-联苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-([1,1'-联苯基]-3-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-(反-(1R,4R)-4-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
反-N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
((1R,3S)-3-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺)环戊基)氨基甲酸叔丁酯；
反式-((1R,4R)-4-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
N-((1-羟基环己基)甲基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)环戊基)-5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-氨基乙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-羟基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-N-((1S,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
((1S,4S)-4-(4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-氨基环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-([1,1'-联苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(6-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-(3-氯丙酰胺)环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(6-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(6-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(6-(环戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-乙酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3R)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺，
N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-(2-氨基乙酰胺)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(6-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3S)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-l-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-([1,1'-联苯基]-3-基)-N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,3S)-3-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-(2-氨基乙酰胺)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(4-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,S)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基哒嗪-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯基嘧啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环戊基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
外消旋顺式N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
外消旋反式N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1RS,2RS)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-氨基环戊基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1RS,3RS)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(6-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(*S)-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*S,3*S)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*S,3*S)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(6-(环戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺，
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*S,3*S)-3-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-([2,3'-联吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*R,2*S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*S,3*S)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-([2,2'-联吡啶]-4-基)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-([2,3'-联吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*R,3*S)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*R,3*R)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(6-(异丙基氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*R,3*R)-3-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*R,3*R)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*R,3*R)-3-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-异丙基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(6-(环戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺，
5-([2,2'-联吡啶]-4-基)-N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((l*R,3*R)-3-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(6-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-4-氧代-5-(5-苯基哒嗪-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3S)-3-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2R)-2-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,2S)-2-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3S)-3-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3R)-3-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,4S)-4-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3R)-3-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-(环戊基氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-乙酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-N-((1R,2S)-2-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3S)-3-丙酰胺环戊基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-乙酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1S,3R)-3-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
(S)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-2-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-4(5H)-酮；
(S)-N-(l-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；
(S)-N-(l-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-4(5H)-酮；
(S)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-4(5H)-酮；
N-((1R,3R)-3-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-((1R,3R)-3-丙酰胺环己基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(6-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(6-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(6-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
(S)-N-(l-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(R)-N-(l-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(S,E)-2-氰基-3-环丙基-N-(l-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(R,E)-2-氰基-3-环丙基-N-(l-(5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-羰基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺，
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-(2-氨基乙酰胺)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1S,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-氨基乙酰胺)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-乙酰胺环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-N-((1R,2R)-2-(2-(甲基氨基)乙酰胺)环己基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,3R)-3-乙酰胺环戊基)-5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-5-(3-异丙基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-5-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-N-环己基-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-(5-(4-(3-((2-氰基苯氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-基)环丙烷甲酰胺；
N-环己基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-环己基-4-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺)环戊基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)-N5-(15-氧代-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺)环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺，
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-氧代-1-(哒嗪-3-基)-l,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(4-甲基-6-氧代-1-(哒嗪-3-基)-l,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-6-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-(哒嗪-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(6'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-6-(嘧啶-5-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(5-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(2-甲基-6-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺)环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-((E)-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-酰胺)环戊基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺)环戊基)氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)-N5-(15-氧代-19-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺；以及
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；及其同位素变体和药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
本发明的另一个方面是选自由以下组成的组的化合物：
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*R)-(4-异丙基-2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡嗪-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-4-氧代-5-(5-苯氧基嘧啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环己基)-5-(*5)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；以及
N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺环戊基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊烯-2-甲酰胺；以及
其同位素变体和药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。本发明的另一个方面是式(I)的化合物，其具有式(IIa)：
其中
Ra选自由H、Cl和CH3组成的组；
n为0或1；
E为O；
G选自由以下组成的组：C1-6烷基、苯基、吡啶基、被CH3取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，并且
环B选自由以下组成的组：
Rc选自由以下组成的组：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-叔丁基)、NH(C＝O)C1-3烷基、NH(C＝O)CH＝CH2、NH(C＝O)CH2NH2、NH(C＝O)CH2NH(CH3),NH(C＝O)CH2N(CH3)2和NH(C＝O)CH＝CHCH2N(CH3)2；
Rd选自由以下组成的组：OH、OCH3、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-叔丁基)、NH(C＝O)C1-3烷基和NH(C＝O)CH＝CH2；
Re为H或CN；以及
Rf选自由以下组成的组：CH2NH2、CH2NH(CH3)、CH2N(CH3)2和环丙基。
本发明的另一个方面是式(I)的化合物，其具有式(IIa)，其中Ra为H或CH3；n为1；E为O；G选自由以下组成的组：
C1-6烷基、苯基、吡啶基和被CH3取代的吡啶基；环B选自由以下组成的组：
并且Rc是NH(C＝O)CH＝CH2。
本发明的另一个方面是式(I)的化合物，其具有式(IIb)：
其中
G-A选自由以下组成的组：
G选自由以下组成的组：C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和吡啶基。
R2b选自由以下组成的组：
并且
Rc选自由以下组成的组：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-叔丁基)、NH(C＝O)C1-3烷基、NH(C＝O)CH＝CH2、
NH(C＝O)CH2NH2、NH(C＝O)CH2NH(CH3)、NH(C＝O)CH2N(CH3)2和
NH(C＝O)CH＝CHCH2N(CH3)2。
本发明的另一方面是式(I)的化合物，其具有式(IIb)，其中：G-A是G是苯基或吡啶基；R2b选自由以下组成的组：
并且Rc是NH(C＝O)CH＝CH2。
本发明的另一个方面是式(I)的化合物，其具有式(IIc)：
其中
G-E-A选自由以下组成的组：
和其中G2c选自由以下组成的组：C1-6烷基、苯基、
嘧啶基、吡啶基、被CH3取代的吡啶基和C3-6环烷基；并且Rm为H或CH3；
环B选自由以下组成的组：
Rc选自由以下组成的组：OH、OCH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CO2-叔丁基)、NH(C＝O)C1-3烷基、NH(C＝O)CH＝CH2、NH(C＝O)CH2NH2、NH(C＝O)CH2NH(CH3)、NH(C＝O)CH2N(CH3)2和NH(C＝O)CH＝CHCH2N(CH3)2。
本发明的另一个方面是式(I)的化合物，其具有式(IIc)，其中：
本发明的另一个方面是式(I)的化合物，其具有式(IIc)：其中G-E-A为
G2c为C1-6烷基、苯基或吡啶基；Rm为H或CH3；环B为
并且Rc为NH(C＝O)CH＝CH2。
治疗方法
本公开还涉及使用本文所述的化合物治疗诊断有或患有布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的疾病、病症或病状的受试者的方法。这些方法通过向受试者施用足以抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的量的本公开的化合物来实现。在另一个方面，本文提供了通过向需要治疗的受试者施用含有治疗有效量的式(III)的化合物的组合物来抑制该受试者的布鲁顿氏酪氨酸激酶的方法。本公开的一些方面涉及通过向患有恶性肿瘤的受试者施用含有治疗有效量的式(III)的化合物的组合物来治疗该受试者的方法。在一些方面，恶性肿瘤是例如淋巴瘤、白血病、癌或肉瘤。在一些方面，淋巴瘤包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(NHL(包括B细胞NHL))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和伯基特氏淋巴瘤。在一些方面，白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病和多发性骨髓瘤。在一些方面，恶性肿瘤包括但不限于脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠/结肠癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、慢性移植物抗宿主病和胃肠道间质瘤。当用于治疗恶性肿瘤时，式(III)的化合物可以作为单一药剂施用。可替代地，当用于治疗恶性肿瘤时，式(III)的化合物可与已知可用于治疗自身免疫性疾病的其他药剂组合施用。在另一个方面，本文提供了通过向需要治疗的受试者施用含有治疗有效量的式(I)的化合物的组合物来抑制该受试者的布鲁顿氏酪氨酸激酶的方法。本公开的一些方面涉及通过向患有恶性肿瘤的受试者施用含有治疗有效量的式(I)的化合物的组合物来治疗该受试者的方法。在一些方面，恶性肿瘤是淋巴瘤、白血病、癌或肉瘤。在一些方面，淋巴瘤包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(NHL(包括B细胞NHL))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和伯基特氏淋巴瘤。在一些方面，白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病和多发性骨髓瘤。在一些方面，恶性肿瘤包括但不限于脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠/结肠癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和胃肠道间质瘤。在一些方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者中的慢性移植物抗宿主病的方法。当用于治疗恶性肿瘤或其他疾病或病状时，式(I)的化合物可以作为单一药剂施用。可替代地，当用于治疗恶性肿瘤或其他疾病或病状时，式(I)的化合物可与已知可用于治疗恶性肿瘤的一种或多种其他药剂组合施用。
本发明还提供了用于在治疗恶性肿瘤中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括向有需要的个体施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。本发明还提供了在治疗有需要的个体中的慢性移植物抗宿主病中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。本发明还提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造治疗有需要的个体中的恶性肿瘤的药物的用途。本发明还提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造治疗有需要的个体中的慢性移植物抗宿主病的药物的用途。
本公开的其他方面涉及通过向患有恶性肿瘤的受试者施用含有治疗有效量的式(III)的化合物的组合物来治疗该受试者的方法。在一个方面，恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病。特别适合用本公开的化合物治疗的恶性肿瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病。本公开的其他方面涉及通过向患有慢性移植物抗宿主病的受试者施用含有治疗有效量的式(III)的化合物的组合物来治疗该受试者的方法。
在优选的方面，式(III)的化合物可用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病。
式(III)的化合物还可用于治疗恶性肿瘤，包括但不限于淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL(包括B细胞NHL))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)以及慢性移植物抗宿主病。
在根据本公开的治疗方法中，将治疗有效量的根据本公开的药剂施用给患有或诊断有此类疾病、病症或病状的受试者。本公开的化合物的治疗有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、病症或病状的严重程度和病程，受试者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的示例为这样的剂量范围：约0.0001mg至约1,000mg化合物/kg受试者体重/天，优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天，或约1mg/kg/天至35mg/kg/天，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约0.2g/天至约2.5g/天。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约0.0001mg至约10,000mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约0.0001mg至约1,000mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约0.0001mg至约100mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约200mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约300mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约400mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约500mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约600mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约700mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约800mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约900mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约100mg至约1,000mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg至约560mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约140mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约280mg。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量为约560mg。
本发明还涉及范围为约100mg至约1000mg，可替代地约100mg至约600mg，可替代地约140mg至约560mg的治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于治疗如本文所述的恶性肿瘤的用途。
本发明还涉及范围为约100mg至约1000mg，可替代地约100mg至约600mg，可替代地约140mg至约560mg的治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于治疗受BTK抑制影响的恶性肿瘤的用途。
本发明还涉及范围为约100mg至约1000mg，可替代地约100mg至约600mg，可替代地约140mg至约560mg的治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，用于治疗如本文所述的恶性肿瘤。
本发明还涉及范围为约100mg至约1000mg，可替代地约100mg至约600mg，可替代地约140mg至约560mg的治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，用于治疗受BTK抑制影响的恶性肿瘤。
本发明还涉及范围为约100mg至约1000mg，可替代地约100mg至约600mg，可替代地约140mg至约560mg的治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，用于治疗如本文所述的恶性肿瘤的方法中。
本发明还涉及范围为约100mg至约1000mg，可替代地约100mg至约600mg，可替代地约140mg至约560mg的治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，用于治疗受BTK抑制影响的恶性肿瘤的方法中。
本发明还涉及范围为约100mg至约1000mg，可替代地约100mg至约600mg，可替代地约140mg至约560mg的治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，用于制造治疗如本文所述的恶性肿瘤的药物的用途。
本发明还涉及范围为约100mg至约1000mg，可替代地约100mg至约600mg，可替代地约140mg至约560mg的治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，用于制造治疗受BTK抑制影响的恶性肿瘤的药物的用途。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量由在患者中产生的效果确定，诸如施用后的特定药代动力学或药效学特征。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约50ng/ml至约2,500ng/ml的C(max，第1天)(第1天的最大浓度)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约59.992ng/ml至约2,377.2ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约10,000ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约5,000ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约2,500ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约2,000ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约1,500ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约1,000ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约750ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约500ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约250ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约200ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约100ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约50ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约10ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约200ng/ml至约10,000ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约239.97ng/ml至约9,509ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,719ng/ml的C(max，第1天)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约10,000ng/ml的(稳态时的最大浓度)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约5,000ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约4,000ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约3,000ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约2,500ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约2,000ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约1,000ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约750ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约500ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约250ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约100ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约50ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng/ml至约10ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约50ng/ml至约2,500ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约66.855ng/ml至约2,395.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约250ng/ml至约10,000ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约267.42ng/ml至约9,581.5ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约100,000ng.hr/ml的AUC(第1天)(第1天的曲线下面积)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约75,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约50,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约25,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约20,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约15,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约10,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约5,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约2,500ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约2,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约1,500ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约1,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约750ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约500ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约250ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约200ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约100ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约10ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约300ng.hr/ml至约15,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约312.1ng.hr/ml至约11,517ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,000ng.hr/ml至约50,000ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,248.4ng.hr/ml至约46,068ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约2,157.5ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约8,629.9ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约100,000ng.hr/ml的AUC(ss)(稳态时的曲线下面积)的。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约75,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约50,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约40,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约30,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约20,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约15,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约10,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约5,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约2,500ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约2,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约1,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约750ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约500ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约250ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约200ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约100ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约10ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约300ng.hr/ml至约15,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约312.27ng.hr/ml至约13,015ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001ng.hr/ml至约20,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,249.1ng.hr/ml至约52,061ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,000ng.hr/ml至约55,000ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约2,249.7ng.hr/ml的AUC(ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约8,998.9ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约100％占用率的BTKO(max/第1天)(第1天的最大BTK占用率)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约99.95％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约99％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约98％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约95％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约90％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约85％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约80％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约75％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约70％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约65％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约60％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约55％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约50％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约45％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约40％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约35％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约30％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约25％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约20％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约15％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约10％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约5％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约100％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99.9％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99.95％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约98％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约95％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约90％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约85％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约80％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约75％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约70％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约60％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约50％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约40％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约30％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约20％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约10％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约1％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约30.9％占用率至约99.8％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约87.1％占用率至约100％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约90.4％占用率的BTKO(max/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约95.9％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约100％占用率的BTKO(max/ss)(稳态时的最大BTK占用率)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约99.95％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约99％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约98％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约95％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约90％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约85％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约80％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约75％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约70％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约65％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约60％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约55％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约50％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约45％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约40％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约35％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约30％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约25％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约20％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约15％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约10％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约5％占用率的BTKO(max/ss)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约100％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99.9％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99.95％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约98％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约95％占用率的BTKO(max/ss)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约90％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约85％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约80％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约75％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约70％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约60％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约50％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约40％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约30％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约20％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约10％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约1％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约59.4％占用率至约99.9％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约90.2％占用率至约100％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约99.8％占用率的BTKO(max/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约99.8％占用率的BTKO(max/ss)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约100％占用率的BTKO(谷/第1天)(第1天的谷BTK占用率)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约99.95％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约99％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约98％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约95％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约90％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约85％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约80％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约75％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约70％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约65％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约60％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约55％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约50％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约45％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约40％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约35％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约30％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约25％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约20％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约15％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约10％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约5％占用率的BTKO((谷/第1天)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约100％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99.9％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99.95％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约98％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约95％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约90％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约85％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约80％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约75％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约70％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约60％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约50％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约40％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约30％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约20％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约10％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约1％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约63.9％占用率至约97.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约23.3％占用率至约91.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约77.4％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约85.4％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约100％占用率的BTKO(谷/ss)(稳态时的谷BTK占用率)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约99.95％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约99％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约98％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约95％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约90％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约85％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约80％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约75％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约70％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约65％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约60％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约55％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约50％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约45％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约40％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约35％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约30％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约25％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约20％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约15％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约10％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生大于约5％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约50.2％占用率至约95.4％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约100％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99.9％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99.95％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约99％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约98％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约95％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约90％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约85％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约80％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约75％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约70％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约60％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约50％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约40％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约30％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约20％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约10％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约0.0001％占用率至约1％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约75.5％占用率至约99.3％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约80.7％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约86.0％占用率的BTKO(谷/ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量每天施用一次。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量每天施用两次。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量每天施用三次。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量经口服施用。
在一些方面，式(III)的化合物用作第一线疗法、二线疗法、三线疗法、四线疗法、五线疗法或六线疗法。在一些方面，式(III)的化合物治疗难治性血液恶性肿瘤。在一些方面，式(III)的化合物用作维持疗法。在一些方面，施用式(III)的化合物直至疾病进展、不可接受的毒性或个体选择。
此外，本公开的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病状。另外的活性成分可单独与本公开的化合物共同施用，或者与此类药剂一起包含在根据本公开的药物组合物中。该组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本公开的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本公开的活性剂的所需剂量。
本公开的化合物单独使用或者与一种或多种附加活性成分组合使用，以配制本公开的药物组合物。本公开的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本公开的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在一些方面，式(III)的化合物可以与一种或多种附加治疗剂组合施用。在一些方面，一种或多种附加治疗剂是Bcl2抑制剂。在一些方面，Bcl2抑制剂是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)，也称为维奈托克。在一些方面，4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)根据每周递增剂量方案施用，该方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，口服施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基[哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。在一些方面，式(III)的化合物可以与4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基(甲基]哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)和利妥昔单抗组合施用。在一些方面，式(III)的化合物可以与4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)和奥妥珠单抗(obinutuzumab)组合施用。在一些方面，式(III)的化合物和Bcl2抑制剂可以同时、并行地或依序施用，没有特定的间隔时间限制。
在一些方面，式(III)的化合物可以与一种或多种附加治疗剂组合施用。在一些方面，一种或多种附加治疗剂是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗(R-CHOP)。
在一些方面，治疗受试者的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法包括施用约140mg至约560mg的治疗有效剂量的式(III)的化合物。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml至约1,719ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml至约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的施用是每天一次或每天两次。在一些方面，式(III)的化合物与R-CHOP组合施用。在一些方面，式(III)的化合物与维奈托克组合施用。根据每周递增剂量方案施用维奈托克，该方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，及第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，NHL为复发性或难治性NHL。
在一些方面，治疗受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法包括施用约140mg至约560mg的治疗有效剂量的式(III)的化合物。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml至约1,719ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml至约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的施用是每天一次或每天两次。在一些方面，式(III)的化合物与R-CHOP组合施用。在一些方面，式(III)的化合物与维奈托克组合施用。根据每周递增剂量方案施用维奈托克，该方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，及第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，DLBCL为复发性或难治性DLBCL。
在一些方面，治疗受试者的套细胞淋巴瘤(MCL)的方法包括施用约140mg至约560mg的治疗有效剂量的式(III)的化合物。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml至约1,719ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml至约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的施用是每天一次或每天两次。在一些方面，式(III)的化合物与R-CHOP组合施用。在一些方面，式(III)的化合物与维奈托克组合施用。根据每周递增剂量方案施用维奈托克，该方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，及第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，MCL为复发性或难治性MCL。
在一些方面，治疗受试者的滤泡性淋巴瘤(FL)的方法包括施用约140mg至约560mg的治疗有效剂量的式(III)的化合物。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml至约1,719ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml至约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的施用是每天一次或每天两次。在一些方面，式(III)的化合物与R-CHOP组合施用。在一些方面，式(III)的化合物与维奈托克组合施用。根据每周递增剂量方案施用维奈托克，该方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，及第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，FL为复发性或难治性FL。
在一些方面，治疗受试者的边缘区淋巴瘤(MZL)的方法包括施用约140mg至约560mg的治疗有效剂量的式(III)的化合物。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml至约1,719ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml至约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的施用是每天一次或每天两次。在一些方面，式(III)的化合物与R-CHOP组合施用。在一些方面，式(III)的化合物与维奈托克组合施用。根据每周递增剂量方案施用维奈托克，该方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，及第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，MZL为复发性或难治性MZL。
在一些方面，治疗受试者的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法包括施用约140mg至约560mg的治疗有效剂量的式(III)的化合物。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml至约1,719ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml至约1740.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的施用是每天一次或每天两次。在一些方面，式(III)的化合物与R-CHOP组合施用。在一些方面，式(III)的化合物与维奈托克组合施用。根据每周递增剂量方案施用维奈托克，该方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，及第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，CLL为复发性或难治性CLL。
在一些方面，治疗受试者的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的方法包括施用约140mg至约560mg的治疗有效剂量的式(III)的化合物。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml至约1,719ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml至约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的施用是每天一次或每天两次。在一些方面，式(III)的化合物与R-CHOP组合施用。在一些方面，式(III)的化合物与维奈托克组合施用。根据每周递增剂量方案施用维奈托克，该方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，及第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，SLL为复发性或难治性SLL。
在一些方面，治疗受试者的华氏巨球蛋白血症(WM)的方法包括施用约140mg至约560mg的治疗有效剂量的式(III)的化合物。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml至约1,719ng/ml的C(max，第1天)的量。在一些方面，式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml至约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。在一些方面，式(III)的化合物的施用是每天一次或每天两次。在一些方面，式(III)的化合物与R-CHOP组合施用。在一些方面，式(III)的化合物与维奈托克组合施用。根据每周递增剂量方案施用维奈托克，该方案包括第一周施用约20mg/天，第二周施用约50mg/天，第三周施用约100mg/天，第三周施用200mg/天，及第四周和以后施用400mg/天。在一些方面，WM为复发性或难治性WM。
在一些方面，式(III)的化合物可以与一种或多种附加治疗剂组合施用，这些附加治疗剂选自由化学治疗剂、类固醇、免疫治疗剂、靶向疗法及它们的组合组成的组。在一些方面，一种或多种附加治疗剂包括但不限于B细胞受体途径抑制剂、B细胞受体信号传导抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射性免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、刺猬抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jakl/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂及它们的任何组合。在一些方面，B细胞受体途径抑制剂包括但不限于CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD 19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Bink抑制剂、PLCy抑制剂、PKCP抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素、LY294002)或它们的组合。在一些方面，一种或多种附加治疗剂包括但不限于苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、氟达拉滨(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、奥法妥木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、喷司他丁(pentostatin)、内皮抑素(endostatin)、环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱、泼尼松、利妥昔单抗、苯达莫司汀(bendamustine)、依托泊苷(etoposide)、泼尼松龙及它们的任何组合。在一些方面，一种或多种治疗剂是氮芥，包括但不限于苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、氯甲碱(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、泼尼莫司汀、曲磷胺；烷基磺酸盐，诸如但不限于布苏丹(busultan)、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奥舒凡(treosulfan)；亚乙基亚胺、卡波醌、噻替派、三亚胺醌；亚硝基脲类，诸如但不限于卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、链脲佐菌素(streptozocin)；环氧化物，诸如但不限于依托格德(etogludd)；其他烷化剂，诸如但不限于达卡巴嗪(dacarbazine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、哌泊溴烷(pipobroman)、替莫唑胺(temozolomide)；叶酸类似物，诸如但不限于甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞(permeptrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘌呤类似物，诸如但不限于克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、奈拉滨(nelarabine)、硫鸟嘌呤(tioguanine)；嘧啶类似物，诸如但不限于阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、替加氟(tegafur)；长春花生物碱，例如长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨；鬼臼毒素衍生物，诸如但不限于依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)；秋水仙碱衍生物，诸如但不限于秋水仙胺(demecolcine)；紫杉烷类，诸如但不限于多西他赛、紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)；其他植物碱和天然产物，诸如但不限于曲贝替定(trabectedin)；放线菌素类，诸如但不限于放线菌素D(dactinomycin)；蒽环霉素类，诸如阿克拉霉素(aclarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubincin)；其他细胞毒性抗生素，诸如但不限于博来霉素(bleomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、丝裂霉素(mitomycin)、普卡霉素(plicamycin)；铂化合物，诸如卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、赛特铂(satraplatin)；甲基肼类，诸如但不限于丙卡巴肼(procarbazine)；敏化剂，诸如但不限于氨基乙酰丙酸、依法罗昔拉(efaproxiral)、氨基乙酰丙酸甲酯、卟吩姆钠、替莫泊芬(temoporfin)；蛋白激酶抑制剂，诸如但不限于达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazonanib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司(temsirolimus)；其他抗肿瘤剂，诸如但不限于阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、(amzacrine)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米、塞来昔布(celecoxib)、地尼白介素(denileukindiftitox)、雌莫司汀(estramustine)、羟基脲(hydroxycarbamide)、伊立替康(irinotecan)、氯尼达明(ionidamine)、马索罗酚(masoprocol)、米替福新(miltefosein)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奥利默森(oblimersen)、培门冬酶(pegasparase)、喷司他丁(pentostatin)、罗米地辛(romidepstn)、米伐木肽(sitimageneceradenovec)、噻唑呋林(tiazofurine)、拓扑替康(topotecan)、维A酸(tretinoin)、伏立诺他(vorinostat)；雌激素类，诸如但不限于二乙基斯替苯诺布乙炔雌二醇(diethylstiibenob ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)；孕激素类，诸如但不限于孕诺酮(gestonorone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)；促性腺激素释放激素类似物，诸如但不限于布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)；抗雌激素类，诸如但不限于氟维司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)；抗雄激素类，诸如但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)；酶抑制剂，氨鲁米特、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、来曲唑(letrozale)、伏氯唑(vorozale)；其他激素拮抗剂，诸如但不限于阿巴瑞克(abarelix)、地加瑞克(degarelix)；免疫刺激剂，诸如但不限于二盐酸组胺、米伐木肽(mifamurtide)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、罗喹美司(roquinimex)、胸腺五肽(thymopentin)；免疫抑制剂，诸如但不限于依维莫司、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、西罗莫司(sirolimus)；钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如但不限于环孢素、他克莫司(tacrolimus)；其他免疫抑制剂，诸如但不限于硫唑嘌呤(azathioprine)、来那度胺(lenalidomide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、沙利度胺(thalidomide)；和放射性药物，诸如但不限于碘苄胍(iobenguane)、干扰素、白介素；肿瘤坏死因子、生长因子等，免疫刺激剂诸如但不限于安西司亭(ancestim)、非格司亭(filgrastim)、来格司亭(lenograstim)、莫拉司亭(molgramostim)、培非格司亭(pegfilgrastim)、沙莫司亭(sargramostim)；干扰素，诸如但不限于天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素αcon-1、干扰素α-n1、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b；白介素，诸如但不限于阿地白介素、奥普瑞白介素(oprelvekin)；其他免疫刺激剂，诸如但不限于BCG接种、格列齐特醋酸盐、二盐酸组胺、免疫花青苷(immunocyanin)、香菇多糖(lentinan)、黑素瘤疫苗、米伐木肽(mifamurtide)、培加酶(pegademase)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、聚I:C、聚ICLC、罗喹美克(roquinimex)、他索纳明(tasonermin)、胸腺五肽(thymopentin)；免疫抑制剂，诸如但不限于阿巴西普(abatacept)、阿贝莫司(abetimus)、阿法西普(alefacept)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、依库丽单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依维莫司(everolimus)、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、莫罗单抗(muromab)-CD3、麦考酚酸、那他珠单抗(natalizumab)、西罗莫司(sirolimus)；TNFα抑制剂，诸如阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英利昔单抗(infliximab)；白介素抑制剂，诸如但不限于阿那白滞素(anakinra)、巴利昔单抗(basiliximab)、卡那单抗(canakmumab)、达克利珠单抗(daclizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、利纳纳普(rilonacept)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)；钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如但不限于环孢素、他克莫司；其他免疫抑制剂，诸如但不限于硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺、阿达木单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、赛妥珠单抗、达克利珠单抗、依库丽单抗、依法利珠单抗、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗；其他癌症治疗方案包括单克隆抗体，诸如但不限于阿仑单抗、贝伐单抗、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、依决洛单抗(edrecolomab)、吉妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、免疫抑制剂、依库丽单抗、依法利珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗；TNFα抑制剂，诸如但不限于阿达木单抗、阿非莫单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗、白介素抑制剂、巴利昔单抗、卡那单抗、达克利珠单抗、美泊利单抗、托珠单抗、优特克单抗、放射性药物、替伊莫单抗、托西莫单抗；其他单克隆抗体，诸如但不限于阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿仑单抗、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿朴单抗(apomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、卡罗单抗喷地肽(capromab pendetide)、西妥木单抗(cixutumumab)、克劳地昔单抗(claudiximab)、可那木单抗(conatumumab)、达西组单抗(dacetuzumab)、地诺塞麦(denosumab)、依库丽单抗、依帕珠单抗(epratuzumab)、依帕珠单抗、厄妥索单抗(ertumaxomab)、伊瑞西珠单抗(etaracizumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、非苏木单抗(fresolimumab)、加利昔单抗(galiximab)、加尼单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗奥泽加明(gemtuzumab ozogamicin)、格巴妥木单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、奥加伊妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、林妥珠单抗、卢卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)、单克隆抗体CC49、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、雷莫芦单抗(ramacurimab)、兰尼单抗(ranibizumab)、西普利珠单抗(siplizumab)、索耐珠单抗(sonepcizumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celnioieukin)、维妥珠单抗(veltuzumab)、维西珠单抗(visilizumab)、伏洛昔单抗(volociximab)、扎芦木单抗(zalutumumab)。另外的癌症治疗方案包括影响肿瘤微环境的药剂，诸如但不限于细胞信号传导网络(例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径，来自B细胞受体和IgE受体的信号传导)。在一些方面，一种或多种治疗剂是PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个方面，syk抑制剂是R788。在一个方面是PKCy抑制剂，诸如但不限于恩扎妥林(enzastaurin)。影响肿瘤微环境的药剂的示例包括但不限于PI3K信号传导抑制剂、syc激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，诸如但不限于达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑拉尼、索拉菲尼、舒尼替尼、替西罗莫司；其他血管生成抑制剂，诸如但不限于GT-111、JI-101、R1530；其他激酶抑制剂诸如AC220、AC480、ACE-041、AMG 900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼(axitinib)、AZDI 152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴氟替尼(bafetinib)、BAY 73-4506、BGJ398、EG 1226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW 2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、地纳西尼(dinaciclib)、多韦替尼乳酸盐、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、福司他替尼二钠(fostamatinibdisodium)、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、利尼伐尼(linifanib)、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON O1919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、祖细胞生成素(progenipoietin)、R547、R763、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、R05185426、SAR103168、S3333333CH 727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL 147、XL228、XL281R05126766、XL418、XL765、丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，诸如但不限于U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；及抗体(例如，美罗华(rituxan))、阿霉素、放线菌素D、博来霉素、长春花碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿可达佐(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)、阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；阿美蒽醌乙酸盐(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶；阿那曲唑(anastrozole)；氨茴霉素(anthramycin)；天门冬酰胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺；比生群盐酸盐(bisantrenehydrochloride)；双奈法德二甲磺酸盐；比折来新(bizelesin)；博来霉素硫酸盐；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；卡柔比星盐酸盐；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷、达卡巴嗪、盐酸柔红霉素；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflomithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星；雌氮芥、雌氮芥磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；艾托卜宁(etoprine)；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠、吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新(iimofosine)；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rlL2)干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素(maytansine)；盐酸氮芥；乙酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美乌替派(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；米托罗明(mitocromin)；米托吉林(mitoginin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；麦考酚酸；诺考达唑(nocodazoie)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素、培磷酰胺；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼尼汀(predniniustine)；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素(puromycin)；嘌呤霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safmgol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosatesodium)；司帕霉素(sparsomycin)；锗螺胺盐酸盐(spiro germanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalansodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfm)；替尼泊苷；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；氮芥；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星；20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；氨磷汀(amidox)；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷瑞克(antarelix)；抗背化形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀(axinastatin)1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；巴卡亭III衍生物；巴览醇(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorin)；苯甲酰基星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β可来霉素B(betaclamycin B)；桦木酸(betulinicacid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群(bisantrene)；双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德；比特迪尼(bistratene)A；比折来新(bizelesin)；比锐来特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺基三唑；CaRest M3、CARN 700；软骨来源的抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟树精胺；抗菌肽B；西曲瑞克(cetrorelix)；二氢卟吩(chlorin)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；顺式卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑(clotrimazole)；碰撞霉素(collismycin)A；碰撞霉素B；康普瑞汀(combretastatin)Ad；康普瑞汀类似物；康纳京尼(conagenin)；卡那贝西汀816；克雷斯托(crisnatol)；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；卡拉新(curacin)A；环戊蒽醌；环普兰姆(cycloplatam)；西匹霉素(cypemycin)；十八烷基磷酸阿糖胞苷；溶细胞因子；细胞抑素(cytostatin)；达昔单抗；地西他滨(decitabine)；脱氢膜海鞘素(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素(didemnin)B；地多西(didox)；二乙基降精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧黄溶霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌霉素(duocarmycin)SA；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福辛(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；夫斯特隆(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；钆德卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；和普苏姆(hepsulfam)；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福辛(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素，诸如生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯胍唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼(itasetron)；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三醋酸酯；兰瑞肽(lanreotide)；羊毛霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖；雷托他汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂类化合物；立索克林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；镥德卟啉(lutetium texaphyrin)；立索茶碱(lysofylline)；裂解肽；美坦辛(maitansine)；甘露糖苷酶素A；马立马司他(marimastat)；马索罗酚；丝抑蛋白(maspin)；基质分解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多种药物抗性基因抑制剂；基于多重肿瘤抑制剂1的疗法；芥抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；美瑞泡仁(myriaporone)；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarebn)；纳格瑞替(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)；纳普维(napavin)；萘特非(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽链内切酶；尼鲁米特；丽沙霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；里挫林(nitrullyn)；06-苄基鸟嘌呤(benzylguamne)；奥曲肽(octreotide)；奥克恩(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥拉新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；厄诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；帕拉贝新(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；皮地新(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；喷唑(pentrozole)；全氟溴烷、培磷酰胺；紫苏醇(perillylalcohol)；吩嗪霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；胎盘素(placetin)A；胎盘素B；纤溶酶原活化物抑制剂；铂类络合物；铂类化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素(purpurin)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁滨吉隆B1(rubiginone B1)；鲁泊塞(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；圣特平(saintopin)；SarCNU；sarcophytol(沙卡弗托)A；沙莫司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老来源的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizoftran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠；塞沃拉尔(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；斯拜可霉素(spicamycin)D；螺莫司汀(spiromustine)；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素(spongistatin)1；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯替皮米德(stipiamide)；基质溶解素抑制剂；亚磺肌苷(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉蒂斯塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；特勒拉派利姆(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂，替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；四氮胺(tetrazomine)；唐松草碱(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯钛烯(titanocene bichloride)；道森替恩(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙(trintetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；瓦若啉(variolin)B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；沃丁斯(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨；长春磷汀(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)；及净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。可与式(III)的化合物组合使用的其他抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，诸如但不限于氮芥类(诸如但不限于二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸盐类(诸如但不限于白消安)、亚硝基脲类(诸如但不限于卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯类(达卡巴嗪等)。抗代谢物的示例包括但不限于叶酸类似物(诸如但不限于甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(诸如但不限于阿糖胞苷)、嘌呤类似物(诸如但不限于巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。可与式(III)的化合物组合使用的烷化剂的示例包括但不限于氮芥类(诸如但不限于二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺类(诸如但不限于六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(诸如但不限于白消安)、亚硝基脲类(诸如但不限于卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素等)或三氮烯类(达卡巴嗪等)。抗代谢物的示例包括但不限于叶酸类似物(诸如但不限于甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(诸如但不限于氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(诸如但不限于巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。由于稳定的微管通过将细胞阻滞在G2-M期来起作用并且可与Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的示例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑(Erbulozole)(也称为R-55104)、多拉司他汀(Dolastatin)10(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(也称为C1-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、奥托星素类(Altorhyrtins)(诸如奥托星素A和奥托星素C)、海绵抑素类(诸如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟代埃博霉素)、澳瑞他汀PE(也称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(ArmadZKyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin 52(也称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称为AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、维提来雾酰胺(Vitilevuamide)、土布来辛(Tubulysin)A、卡那丹索(Canadensol)、矢四菊素(Centaureidin)(也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker HughesInstitute，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(KansasState University)、杀癌素(Oncocidin)Al(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(ParkerHughes Institute)、富山交酯(Fijianolide)B、劳力马来(Laulimalide)、SPA-2(ParkerHughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-569)、那可辛(Narcosine)(也称为NSC-5366)、那司卡派(Nascapine)、D-24851(Asia Medica)、A-105972(Abbott)、半阿司特林(Hemiasterlin)、3-B A ABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙酰丙酮酸瓦那多辛(Vanadoceneacetylacetonate)、T-138026(Tularik)、蒙沙特罗(Monsatrol)、依那诺辛(lnanocine)(也称为NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴塞洛素(Eleutherobins)(诸如去甲基艾榴塞洛素、去乙酰艾榴塞洛素、异艾榴塞洛素A和Z-艾榴塞洛素)、加勒比苷(Caribaeoside)、加勒比素(Caribaeolin)、哈利康得林(Halichondrin)B、D-64131(Asia Medica)、D-68144(Asta Medica)、重氮酰胺(Diazonamide)A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根酮内酯(Taccalonolide)A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴欧索抑素(Diozostatin)、(-)-苯基阿夕斯丁(也称为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质蛋白(Myoseverin)B、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称为SPA-110、三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、利司伐抑素磷酸钠、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi)。
在一些方面，式(III)的化合物和附加治疗剂可以同时、并行地或依序施用，没有特定的间隔时间限制。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本公开的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05mg/kg/天至约100mg/kg/天或者约0.05mg/kg/天至约35mg/kg/天或者约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本公开的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本公开的化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本公开的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥品呈现，供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，诸如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。
本公开的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于肠胃外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本公开的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1μg/kg/分钟至1000μg/kg/分钟的化合物的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与媒介物的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本公开化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
可替代地，本公开的化合物可以在本公开的方法中通过经鼻或经口途径吸入施用，例如以还含有合适载体的喷雾制剂的形式。
本公开的化合物可以使用本领域技术人员的知识结合本公开来制备。例如，本公开的化合物可以根据美国专利第10,717,745号、美国专利第10,934,310号和PCT申请公开WO2017100662中公开的方案和实施例制备，其各自特此全文并入。
本公开的方面还包括使用BTK结合测定法来确定使用BTK抑制剂(包括但不限于本文公开的化合物)的功效和给药方案。在一些方面，BTK结合测定用于确定BTK抑制剂(包括本公开的化合物)的BTK占用率水平。在一些方面，BTK抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些方面，BTK抑制剂是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
本公开的方面涉及与一种疗法组合使用的伴随诊断方法和试剂盒，该疗法包括施用BTK抑制剂，诸如式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。此类方法和试剂盒在WO 2014/059368中有描述，其特此全文以引用方式并入。
本文描述了与包括施用BTK抑制剂的疗法组合使用的伴随诊断方法和试剂盒。在一些方面，所提供的伴随诊断方法涉及一种或多种BTK抑制剂的蛋白质占用率测定。因此，本文描述了BTK抑制剂的蛋白质占用率测定。在某些方面，本文描述了是ELISA探针测定的蛋白质占用率测定。在一些方面，ELISA探针测定是基于板的电化学发光测定，以确定尚未被BTK抑制剂结合的BTK的相对量。例如，在一些方面，BTK抑制剂与BTK的活性位点结合并且与半胱氨酸残基形成二硫键。在一些方面，这些测定涉及使活性探针与尚未被BTK抑制剂结合的游离BTK结合。在一些方面，活性探针包含经由接头(例如，长链接头)与可检测标记(例如，生物素)附接的BTK抑制剂。用探针标记样品允许检测未被药物占用的BTK。在一些方面，与BTK缀合的探针被链霉亲和素包被的板捕获。在一些方面，过量的未缀合探针与探针标记的BTK竞争结合链霉亲和素。本文还描述了用于确定BTK抑制剂的功效的方法。本文进一步描述了在与BTK活化相关的疾病(包括其中BTK的抑制向患有该疾病的患者提供治疗益处的疾病)的诊断、预后和确定及治疗中治疗方案的修改中使用蛋白质占用率测定的方法。在一些方面，患者被诊断为患有与BTK的异常活化相关的疾病或病症，例如，恶性肿瘤。本文进一步公开了用于诊断、预后和监测受益于BTK抑制剂治疗的疾病或病状的诊断测定。本文还公开了用于鉴定对BTK抑制剂疗法的应答者，确定治疗方案和检测对BTK抑制剂疗法的抗性的诊断测定。一些方面是用于确定蛋白质调节剂(例如，抑制剂药物)对靶标(例如，靶蛋白激酶)的功效的方法。在一些方面，提供了用于确定BTK抑制剂对靶激酶(例如，BTK)的功效的方法。在一些方面，该方法包括：(a)使包含BTK的样品与探针接触以形成探针结合的靶激酶；并且(b)检测样品中探针结合的靶激酶的量；并且(c)基于探针结合的靶激酶的量确定BTK抑制剂的功效。在一些方面，该方法还包括在步骤(a)之前使样品与BTK抑制剂接触(例如，将样品与探针组合)。在一些方面，检测探针结合的靶激酶的量包括施用化合物、试剂或缓冲液以检测探针结合的激酶。在一些方面，化合物、试剂或缓冲液包含辣根过氧化物酶(HRP)、检测抗体缓冲液、读数缓冲液、洗涤缓冲液。在一些方面，检测探针结合的靶激酶存在与否包括定量探针结合的靶激酶的量。在一些方面，定量步骤包括荧光、免疫荧光、化学发光或电化学发光。在一些方面，确定BTK抑制剂的功效包括确定BTK抑制剂对靶激酶的占用率。在一些方面，探针结合的靶激酶的量与BTK抑制剂的功效负相关。例如，如果药物处理的样品(例如，在与探针接触之前与药物接触的样品，诸如血液样品或肿瘤组织)与探针接触，则随着检测到的探针结合的靶激酶(例如，未被占用的靶激酶)的量增加，药物的功效降低。在另一个示例中，如果药物处理的样品与探针接触，则随着检测到的探针结合的靶激酶(例如，未占用的靶激酶)的量减少，药物的功效增加。在一些方面，探针结合的靶激酶的量与药物的功效直接相关。例如，如果未处理的样品(例如，在与探针接触之前未与药物接触的样品)与探针接触，则随着检测到的探针结合的靶激酶的量增加，药物的功效也增加。在另一个示例中，如果未处理的样品(例如，在与探针接触之前未与药物接触的样品)与探针接触，则随着检测到的探针结合的靶激酶的量降低，药物的功效降低。在一些方面，当药物结合至少约50％的靶激酶时，确定该药物是有效的。可替代地，当药物结合至少约60％的靶激酶时，确定该药物是有效的。在一些方面，当药物结合至少约65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％的靶标时，确定该药物是有效的。在一些方面，对从已施用BTK抑制剂的患者获得的样品进行测定。在一些方面，在施用BTK抑制剂后约1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、3天、4天、5天、6天、1周、2周或更长时间获得样品。在一些方面，探针包含药剂和标记。在一些情况下，药剂与标记融合。在其他情况下，药剂附接于标记上。在另一种情况下，药剂通过接头附接于标记上。在一些方面，药剂和药物基本上相同。在一些方面，探针包含标记。在一些方面，探针包含标记和接头。在一些方面，药剂和药物至少约20％相同、至少约30％相同、至少约40％相同、至少约50％相同、至少约60％相同、至少约70％相同、至少约80％相同、至少约90％相同或至少约95％相同。在其他方面，药剂和药物是不同的。在一些方面，药剂和药物至少约5％不同、至少约10％不同、至少约20％不同、至少约30％不同、至少约40％不同、至少约50％不同、至少约60％不同、至少约70％不同、至少约80％不同、至少约90％不同或至少约95％不同。
本文公开了包含接头、标记、药剂或它们的任何组合的蛋白质占用测定试剂盒。一个方面是包含接头和标记的蛋白质占用率测定试剂盒，其中该接头能够将该标记附接至药剂，并且该药剂是蛋白质调节剂。另一个方面是包含药剂、接头和标记的蛋白质占用率测定试剂盒，其中该接头能够附接至该药剂和该标记，从而将该药剂附接至该标记。一些方面是包含探针的蛋白质占用率测定试剂盒，其中该探针包含附接至标记的药剂。一些方面是包含探针的蛋白质占用率测定试剂盒，其中该探针包含附接至接头的药剂。一些方面是包含药剂和固体支持物的蛋白质占用率测定试剂盒，其中该药剂附接至该固体支持物。另一个方面是包含标记和固体支持物的蛋白质占用率测定试剂盒，其中该标记附接至固体支持物。另一个方面是包含探针和固体支持物的蛋白质占用率测定试剂盒，其中该探针包含药剂、接头、标记或它们的任何组合。一些方面是包含靶标(例如，蛋白质)和固体支持物的蛋白质占用率测定试剂盒，其中该靶标附接至该固体支持物。在一些方面，本文所公开的任何试剂盒还包含标记。在一些方面，本文所公开的任何试剂盒还包含接头。在一些方面，本文所公开的任何试剂盒还包含药剂。在一些方面，本文所公开的任何试剂盒还包含多种接头，其中这些接头能够附接至另一接头、药剂、标记或它们的任何组合。在一些方面，本文所公开的任何试剂盒还包含探针。在一些方面，探针包含药剂、接头、标记或它们的任何组合。在一些方面，本文所公开的任何试剂盒还包含靶标(例如，蛋白质)。本文公开了药剂、接头、标记、探针、固体支持物和靶标的示例性方面。本文还公开了用于将探针或靶标附接至固体支持物的示例性方法。
在一些方面，本文所公开的方法、试剂盒和组合物包含探针。在一些方面，探针包含药剂和标记。在一些方面，药剂和标记是附接的。在其他方面，探针包含药剂和接头。在一些方面，药剂和接头是附接的。在另一个方面，探针包含药剂、接头和标记。在一些方面，药剂、接头和/或标记彼此附接。在一些方面，探针包含标记。在另一个方面，探针包含标记和接头。在一些方面，标记和接头是附接的。在一些方面，通过化学方法、酶促方法或交联方法进行附接。在一些方面，探针附接至固体支持物上。本文公开了药剂、接头、标记和固体支持物的示例性方面。
本文公开的任何测定和系统可用于研究和验证药物。本文提供了用于验证药物的方法，这些方法包括(a)使包含靶标的样品与探针接触以形成探针结合的靶标；(b)检测探针结合的靶标存在与否；并且(c)基于探针结合的靶标存在与否来确定药物对靶标的占用率，从而验证该药物。
本文还提供了用于确定靶标的占用率的方法，这些方法包括：a)将包含靶标的样品与探针组合；b)检测探针结合的靶标存在与否；并且c)基于探针结合的靶标存在与否来确定药物对靶标的占用率。
在一些方面，该方法还包括在步骤(中)使样品与探针接触之前捕获靶标。在一些方面，靶标被抗体捕获。在一些方面，抗体是抗靶标抗体。在一些方面，抗体附接至固体支持物。在一些方面，固体支持物是微板。在一些方面，微板是MSD微板。
还有其他方面，该方法还包括使结合探针的靶标与一次检测剂接触。在一些方面，一次检测剂包含抗体、珠粒、染料或荧光团。在一些方面，一次检测剂包含抗体。在一些方面，抗体是抗BTK抗体。在一些方面，该方法还包括使检测剂与二次检测剂接触。在一些方面，二次检测剂包含抗体、珠粒、染料或荧光团。在一些方面，一次检测剂是标记的。在一些方面，二次检测剂是标记的。在一些方面，标记是电化学发光标签。在一些方面，电化学发光标签包含三(联吡啶)二氯化钌(II)。在一些方面，电化学发光标签是三联吡啶钌(II)N-羟基琥珀酰亚胺。在一些方面，标记是SULFO TAG。
在一些方面，检测探针结合的靶标存在与否包括使样品与固体支持物接触。在一些方面，固体支持物包括珠粒。在一些方面，珠粒是链霉亲和素珠粒。在一些方面，珠粒是磁珠。在一些方面，珠粒是标记的珠粒。在一些方面，珠粒是标记的链霉亲和素珠粒。在一些方面，珠粒用电化学发光标签标记。在一些方面，电化学发光标签包含三(联吡啶)二氯化钌(II)。在一些方面，电化学发光标签是三联吡啶钌(II)N-羟基琥珀酰亚胺。在一些方面，珠粒是SULFO TAG珠粒。在一些方面，珠粒是SULFO TAG链霉亲和素珠粒。
在一些方面，珠粒与探针相互作用。在一些方面，探针包含标记。在一些方面，标记包含生物素。在一些方面，珠粒与生物素相互作用。在一些方面，珠粒与探针结合的靶标形成缀合物。在一些方面，珠粒与探针缀合。
在一些方面，检测探针结合的靶标存在与否包括检测探针结合的靶标或其一部分。在一些方面，检测探针结合的靶标存在与否包括检测珠粒或其一部分。在一些方面，检测探针结合的靶标存在与否包括检测标记的珠粒。在一些方面，检测探针结合的靶标存在与否包括检测电化学发光标签。在一些方面，电化学发光标签包含三(联吡啶)二氯化钌(II)。在一些方面，电化学发光标签是三联吡啶钌(II)N-羟基琥珀酰亚胺。在一些方面，检测探针结合的靶标存在与否包括检测SULFO TAG。在一些方面，检测步骤包括发光。在一些方面，检测步骤包括电化学发光。
在一些方面，该方法还包括纯化探针结合的靶标。在一些方面，探针结合的靶标是未被占用的靶标。在一些方面，探针结合的靶标是药物占用的靶标。在另一个方面，探针结合的靶标的纯化包括将探针结合的靶标与非探针结合的靶标磁性分离。
在一些方面，样品是预处理的样品，其中预处理的样品在与探针接触之前与药物接触。在一些方面，样品是未处理的样品，其中样品在与标记接触之前未与药物接触。
在一些方面，探针包含药剂。在一些方面，探针包含药剂和接头。在一些方面，探针包含标记。在一些方面，探针包含标记和接头。在一些方面，药剂是BTK抑制剂。在一些方面，药剂是式(III)的化合物。在一些方面，BTK抑制剂是可逆性BTK抑制剂。在一些方面，药剂是为不可逆BTK抑制剂的BTK抑制剂。在一些方面，药剂是为选择性共价BTK抑制剂的BTK抑制剂。在一些方面，药剂是与布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的半胱氨酸残基形成共价键的BTK抑制剂。在一些方面，半胱氨酸残基是半胱氨酸481。在一些方面，药剂是为式(III)的化合物的BTK抑制剂。
在一些方面，验证药物包括确定药物对靶标的功效。在一些方面，确定药物对靶标的占用率包括定量探针结合的靶标存在与否。在一些方面，当靶标的占用率为至少约50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％时，药物是有效的。
任何方法、测定和系统均可用于告知治疗处理和受试者的总体健康护理管理，告知用于确定治疗方案的方法。在一些方面，是用于确定治疗方案的方法，该方法包括：(a)将包含靶标的样品与探针组合；(b)检测探针结合的靶标存在与否；并且(c)基于探针结合的靶标存在与否来确定治疗方案。本文还公开了用于确定测试药剂的功效的方法，该方法包括：(a)将包含靶标的样品与探针组合；(b)检测探针结合的靶标存在与否；并且(c)基于探针结合的靶标存在与否来确定测试药剂的功效。本文还公开了用于鉴定药物应答者的方法，该方法包括：(a)将包含靶标的样品与探针组合；(b)检测探针结合的靶标存在与否；并且(c)基于探针结合的靶标存在与否来鉴定药物应答者。本文还公开了用于鉴定BTK抑制剂的方法，该方法包括：(a)将包含靶标的样品与探针组合；(b)检测探针结合的靶标存在与否；并且(c)基于探针结合的靶标存在与否来鉴定激酶调节剂。本文公开了用于确定药物抗性的方法，该方法包括：(a)将包含靶标的样品与探针组合；(b)检测探针结合的靶标存在与否；并且(c)基于探针结合的靶标存在与否来确定药物抗性。
在一些方面，本文公开的方法、测定和系统包括使包含靶标的样品与探针接触。用于本文公开的任何方法、测定和系统的合适样品包括但不限于全血样品、外周血样品、淋巴样品、组织样品、肿瘤活检样品、骨髓样品或其他体液样品。在一些方面，样品是含有一种或多种细胞类型或其裂解物的样品，源自全血样品、外周血样品、淋巴样品、组织样品、肿瘤活检样品、骨髓样品或其他体液样品。体液的示例包括但不限于涂片、痰、活检、分泌物、脑脊髓液、胆汁、血液、淋巴液、唾液和尿液。在一些方面，在用于所提供的方法之前，将样品的细胞与样品的其他组分分离。在一些方面，在用于所提供的方法之前，将样品的特定细胞类型与样品的其他细胞类型分离。例如，在一些方面，血液样品的外周血单核细胞(PBMC，例如淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞)在用于所提供的方法之前与血液样品的其他细胞类型分离。例如，在一些方面，样品的淋巴细胞(例如，B细胞、T细胞或NK细胞)在用于所提供的方法之前与样品的其他细胞类型分离。例如，在一些方面，样品的B细胞在用于所提供的方法之前与样品的其他细胞类型分离。在一些方面，样品的细胞在用于所提供的方法之前被裂解。例如，在一些方面，癌细胞在用于所提供的方法之前与样品的正常细胞分离。
本文公开的任何样品均包含复杂的细胞群体，这些群体可作为群体进行测定，或分成亚群。此类细胞样品和非细胞样品可以通过离心、淘析、密度梯度分离、单采血液成分术、亲和选择、淘选、FACS、过滤、用Hypaque离心等进行分离。通过使用对特定细胞类型鉴定的标志物有特异性的抗体，可以获得相对均质的细胞群体。可替代地，可以使用异质细胞群体。
一旦获得样品，就可直接使用、冷冻或在适当的培养基中维持短时间。根据本发明的方法使用的分离一种或多种细胞的方法根据本领域熟知的标准技术和方案进行。在一些方面，样品获自受试者。此类受试者可以是人或家养动物，诸如牛、鸡、猪、马、兔、狗、猫或山羊。在一些方面，本发明中使用的细胞取自患者。源自动物(例如人)的样品可以包括例如全血、汗液、泪液、唾液、耳流、痰、淋巴、骨髓悬浮液、淋巴、尿液、唾液、精液、阴道流、脑脊髓液、脑液、腹水、乳汁、呼吸道、肠道或泌尿生殖道流体的分泌物、组织或器官(例如肺)的灌洗液或已经从器官(诸如乳房、肺、肠、皮肤、子宫颈、前列腺、胰腺、心脏、肝脏和胃)取出的组织。
为了获得血液样品，可以使用本领域已知的任何技术，例如注射器或其他真空抽吸装置。在富集之前，可任选地预处理或加工样品。预处理步骤的示例包括添加试剂，诸如稳定剂、防腐剂、固定剂、裂解试剂、稀释剂、药物、抗凋亡试剂、抗凝血试剂、抗血栓形成试剂、磁性调节试剂、缓冲试剂、渗透压调节试剂、pH调节试剂和/或交联试剂。例如，当获得血液样品时，可在富集之前向样品中添加防腐剂诸如抗凝剂和/或稳定剂。
可以在从获得样品的时间开始的1周、6天、5天、4天、3天、2天、1天、12小时、6小时、3小时、2小时或1小时内在本文公开的任何方法、测定和系统下分析样品，诸如血液样品。
在一些方面，样品可以与选择性裂解样品中的一种或多种细胞或组分的酶或化合物组合。例如，在血液样品中，血小板和/或去核红细胞被选择性裂解以产生富含有核细胞的样品。随后可以使用本领域已知的方法从样品中分离目标细胞。
当从受试者获得样品(例如，血液样品)时，该量可以根据受试者大小和所筛查的病状而变化。在一些方面，获得多达50mL、40mL、30mL、20mL、10mL、9mL、8mL、7mL、6mL、5mL、4mL、3mL、2mL或1mL的样品。在一些方面，获得1-50mL、2-40mL、3-30mL或4-20mL的样品。在一些方面，获得超过5mL、10mL、15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL、45mL、50mL、55mL、60mL、65mL、70mL、75mL、80mL、85mL、90mL、95mL或100mL的样品。
本公开的方面包括改变BTK抑制剂的剂量和/或给药频率的方法。本公开的方面包括确定受试者中的BTK抑制剂治疗方案的方法。本公开的方面包括监测受试者中BTK抑制剂疗法的功效的方法。在一些方面，大于约75％的BTK占用率指示BTK抑制剂是治疗有效的。在一些方面，大于约80％的BTK占用率指示BTK抑制剂是治疗有效的。在一些方面，大于约90％的BTK占用率指示BTK抑制剂是治疗有效的。在一些方面，大于约95％的BTK占用率指示BTK抑制剂是治疗有效的。在一些方面，大于约99％的BTK占用率指示BTK抑制剂是治疗有效的。在一些方面，大于约100％的BTK占用率指示BTK抑制剂是治疗有效的。本公开的方面包括预测受试者对BTK抑制剂疗法的应答的方法。在一些方面，大于约75％的BTK占用率指示患者将对特定的BTK抑制剂应答。本公开的方面还包括用于确定患者中的药物靶标占用率的方法。
本公开的方面包括使用A BTK lanthascreen结合测定来确定BTK抑制剂对BTK的占用率。在一些方面，BTK lanthascreen结合测定通过与荧光标记的示踪剂竞争来监测化合物与未磷酸化的BTK激酶结构域(UP-BTK)的结合。在一些方面，由非磷酸化BTK蛋白的激酶结构域(389-659aa)组成的UP-BTK在杆状病毒/昆虫细胞表达系统中产生。在一些方面，使用优化的LanthascreenTM测定，将2ng GST标记的人BTK(389-659aa)与BTK抑制剂化合物、50nM示踪剂236和2nM抗GST抗体一起在384孔板中孵育60分钟。在一些方面，60分钟后，在多功能酶标仪诸如Infinite F500(Tecan)中在340nM和615/665nM下读板。在一些方面，使用来自ID Business Solutions(Guildford)Microsoft Excel add-in的XlfitTM版本5.3来分析数据。
在一些方面，当用于治疗有需要的患者的疾病或病状时，在本文所述的测定中BTK抑制剂与BTK的结合可以指示BTK抑制剂的功能。在一些方面，大于约75％的BTK占用率指示BTK抑制剂是治疗有效的。还有其他方面，在本文所述的测定中BTK抑制剂与BTK的结合可提供对BTK抑制剂的最佳剂量和施用频率的了解。在一些方面，大于约75％的BTK占用率指示以最佳剂量和/或频率施用BTK抑制剂。在一些方面，在本文所述的测定中BTK抑制剂与BTK的结合可以预测化合物抑制BTK并由此治疗本文公开的疾病或病状的能力。在一些方面，大于约75％的BTK占用率指示BTK抑制剂是有效抑制性BTK。还有其他方面，基于在测定中具有类似的BTK占用率，在本文所述的测定中BTK抑制剂与BTK的结合可以预测特定BTK抑制剂的体内活性。在一些方面，大于约75％的BTK占用率指示BTK抑制剂是在体内治疗有效的。
实施例
实施例1：布鲁顿氏酪氨酸激酶的有效选择性共价抑制剂即式(III)的化合物的I 期首次人体药代动力学和药效学研究
简介
布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)是在除T细胞、天然杀伤细胞和浆细胞以外的大多数造血细胞中表达的非受体酪氨酸激酶。BTK活性对于B细胞的发育和分化是关键的，并且充当经由B细胞受体(BCR)进行信号传导的调节剂。考虑到BTK在致癌性BCR信号传导中的关键作用以及BCR信号传导是维持B细胞恶性肿瘤所必需的事实，最近的努力集中于开发用于治疗这些恶性肿瘤的BTK抑制剂。
目前，四种小分子，不可逆、共价、可变选择性BTK抑制剂被批准作为用于治疗B细胞恶性肿瘤的口服单一疗法。依鲁替尼(Ibrutinib，)是目前批准的BTK抑制剂中的第一类和最有效的，在世界各地的许多国家被批准用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤以及慢性移植物抗宿主病。随后，已经开发了几种选择性第二代BTK抑制剂，如阿卡替尼(acalabrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)和替拉鲁替尼(tirabrutinib)。阿卡替尼和泽布替尼已经得到美国食品药品监督管理局批准用于治疗套细胞淋巴瘤。另外，阿卡替尼被批准用于治疗CLL/SLL患者，并且泽布替尼被批准用于边缘区淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。然而，替拉鲁替尼在日本已被批准用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤。所有四种BTK抑制剂在腺苷三磷酸结合位点与半胱氨酸-481结合。阿卡替尼和替拉鲁替尼对BTK的选择性最强，其次是泽布替尼，然后是依鲁替尼(ibrutinib)。由于比依鲁替尼更短的半衰期，阿卡替尼和泽布替尼每天给药两次，以维持>95％的BTK占用率(BTKO)，具有更低的脱靶效应风险。然而，副作用诸如感染、心房纤维性颤动和出血可能限制这些药剂的临床益处。因此，临床需要具有更低毒性的新型、更具特异性的BTK抑制剂，其可以改善功效且具有更短的治疗持续时间。
式(III)的化合物正被开发为口服活性、强效、共价和高度选择性的BTK抑制剂，作为对患有B细胞恶性肿瘤或自身免疫性病症的患者的潜在治疗。该首次人体(FIH)研究设计用于评估式(III)的化合物当在健康参与者中以单次递增剂量(SAD)或多次递增剂量(MAD)口服施用时的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD；BTKO)。还评价了性别、食物和固体胶囊制剂对单一口服剂量的式(III)的化合物的安全性、耐受性、PK和PD BTKO的影响。
该研究的数据还已用于研究目前公认的范例，即有意义的BTK抑制剂功效需要>90-95％ BTKO。BTKO的动力学(dynamics)取决于PK暴露和靶标周转动力学(kinetics)，其用定量PK/PD模型最佳捕获。
方法
研究参与者-年龄为18-58岁，体重指数(BMI)为18-30kg/m2，体重≥50kg，以及基于病史、体检、临床实验室评价和12导联心电图(ECG)认为健康的志愿者入组本研究中。女性需要手术不育或是绝经后的。关键排除标准是5年内有临床显著医学疾病史或当前有临床显著医学疾病及恶性肿瘤史。
与研究场所相关的独立伦理委员会审查并批准了研究方案和修订。该研究根据源自《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行并且符合国际医药法规协和会的良好临床实践指南和适用的当地法规要求。在研究入组之前获得书面知情同意书。
研究设计-该阶段1、随机、双盲、安慰剂对照、单中心研究(NCT03607513；EudraCT2018-000428-32)在2018年7月和2019年8月之间在比利时梅克瑟姆(Merksem,Belgium)的杨森临床药理学单位(Janssen Clinical Pharmacology Unit)进行。该研究包括两个不同的部分；第1部分检查式(III)的化合物的SAD，第2部分评估式(III)的化合物的MAD。
第1部分
在禁食条件下在参与者中评估六个剂量的式(III)的化合物口服溶液(4mg、12mg、36mg、100mg、200mg、400mg)的安全性、耐受性、PK和BTKO。SAD部分包括10个队列，每个队列8名参与者(图1)。在接受式(III)的化合物口服溶液的每个队列(队列1-9)中，6名参与者随机接受式(III)的化合物，2名参与者接受安慰剂。队列10中的所有参与者均以口服胶囊的形式接受式(III)的化合物。所有10个队列包括2名前哨参与者，前哨参与者在队列的其余参与者之前～24小时给药。在接受式(III)的化合物口服溶液的队列中，1名前哨参与者接受式(III)的化合物，另一名前哨参与者接受安慰剂。
六个递增剂量的男性队列在禁食条件下接受4mg、12mg、36mg、100mg、200mg、400mg单次口服剂量的式(III)的化合物或安慰剂溶液。在2个女性队列中评估性别效应，这些女性队列的参与者在禁食条件下以口服溶液的形式接受36mg或100mg剂量的式(III)的化合物或安慰剂。在高脂肪早餐后以口服溶液的形式接受式(III)的化合物100mg或安慰剂的男性队列中评价食物效应。
在禁食状态下接受3×35mg(105mg)的式(III)的化合物的另一男性队列(队列10)中评估式(III)的化合物的固体剂量制剂的安全性、耐受性和PK。由于所有参与者均接受相同剂量的式(III)的化合物，因此该队列是非致盲的。
第2部分
在3个递增剂量队列中评估多个式(III)的化合物剂量后的安全性、耐受性、PK和BTKO，其中总共18名参与者(男性：9名，女性：9名)接受活性研究药物。在每个队列中，3名男性和3名女性随机接受36mg每天一次(QD)、100mg QD或200mg QD的式(III)的化合物口服溶液，并且3名参与者(男性：2名；女性：1名)接受安慰剂。每个队列中的两名男性参与者作为前哨参与者：在该队列的其他参与者之前～48小时一名接受式(III)的化合物，另一名接受安慰剂。所有安全性和耐受性数据(到随访)、PK数据(到最后一次剂量施用后的至少24小时)和所有可获得的PD数据是在决定进行剂量递增之前从每个队列审查的。
第2部分期间施用的剂量基于从先前队列获得的安全性、耐受性、PK和PD数据以及基于在研究的第1部分中获得的数据来确定，考虑了在重复给药后式(III)的化合物的预测PK和靶标占用率。
研究评估
安全性-安全性评价基于在整个研究中报告的治疗期出现的不良事件(TEAE)的类型、发生率和严重程度，以及伴随用药报告、临床实验室测试、体检、生命体征测量和在预定时间点评估的ECG。TEAE和严重TEAE使用《监管活动医学词典》(MedDRA 21.0版)进行编码，并按照系统器官分类(SOC)和优选项进行汇总。
药代动力学
样品收集-对于式(III)的化合物的PK评估，在第1部分中在给药前和给药后15分钟、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时和72小时收集静脉血样品(各2mL至4mL)。在第2部分中，在第1天给药前和给药后15分钟、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时，在第2-9天给药前和给药后1小时，以及在第10天最后一个剂量后15分钟、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、48小时和72小时收集样品。使用科学验证的、特异性的和灵敏的液相色谱-质谱(LC-MS/MS)方法分析血浆样品以确定式(III)的化合物的浓度。
使用非隔室方法与经验证的(8.0版，Certara L.P.)进行式(III)的化合物样品的PK分析。估计的PK参数包括最大观测血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(tmax)、给药间隔期间最小观测血浆浓度(Cmin)、24小时给药间隔期间血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)、从时间0至最后可测量浓度的时间的AUC(AUC最后)、从时间0至无限时间的AUC(AUC∞)、优势半衰期(t1/2，dom)、表观消除半衰期(t1/2，λz)、基于Cmax观测到的累积比(ARCmax)、基于AUC观测到的累积比(ARAUC)、以百分比剂量形式表示的排泄到尿液中的药物量和药物肾清除率(CLR)。
药效学(BTKO)-在第1部分中，在给药前和给药后1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时和72小时收集静脉血样品(8mL)，用于测量外周血单核细胞(PBMC)中游离BTK水平并计算％BTKO。在第2部分中，在给药前第1天以及给药后2小时、4小时和8小时；给药前第2-10天和给药后4小时；以及在最后一个剂量后24小时、48小时和72小时及在随访时采集血样。
在从全血中分离PBMC后，将它们裂解并制备用于使用定制的链霉亲和素包被的Meso Scale Discovery(MSD)免疫测定法测量BTK占用率。百分比占用率按照100％×([基线游离BTK-治疗的游离BTK]/基线游离BTK)计算。
PK/PD建模和模拟-在PK/PD模型中，使用具有一级吸收和消除的两隔室群体PK(popPK)模型来拟合PK数据。该模型根据表观清除率(CL/F)、中心隔室的表观分布容积(V2/F)、表观隔室间清除率(Q/F)、外周隔室的表观分布容积(V3/F)和一级吸收速率常数(Ka)参数化。在CL/F、V2/F、Q/F和Ka上包括个体间差异。在popPK模型开发之后，随后基于来自popPK模型的个体估计来开发PK/PD模型。
使用机械共价结合模型(图2)来描述式(III)的化合物的受体占用率。描述结合模型的等式在等式1-5中示出。
其中fu是式(III)的化合物的未结合分数，C是以nM计的浓度。使用来自使用平衡透析技术评价式(III)的化合物与人血浆中蛋白质的结合的浓度依赖性的研究的数据开发游离分数等式。
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其中符号表示游离BTK蛋白浓度(BTK)、药物-BTK复合物(BTKb)和共价结合的复合物(BTKi)。等式中的速率常数包括BTK合成的0级速率(ksyn)；游离BTK降解的一级速率(kdegf)；共价结合的复合物降解的一级速率(Kdegi)；药物-BTK结合的缔合速率(kon)；药物-BTK结合的解离速率(koff)。C1是中心隔室中的浓度。BTK0是BTK的基线值。假定游离BTK和共价结合的复合物的降解速率是相同的。
为了改进对MAD队列多次给药后的％BTKO的预测并帮助选择用于随后首次患者肿瘤研究的起始剂量，用从FIH研究的SAD队列收集的临床PK/BTKO数据更新基于体外和体内BTKO数据的现有机制PK/PD模型。使用半机械PK/PD模型模拟各种给药方案后的％BTKO。评价的给药方案包括12mg、36mg、70mg、100mg、140mg、200mg QD剂量。用于模拟的参与者从分析数据集中随机取样(n＝1000)。BTKO以90％为目标作为有意义的临床功效。将MAD队列中观察到的％BTKO与模型预测进行比较。
一旦MAD数据可用，就用从SAD队列和MAD队列获取的数据更新半机械PK/PD模型。在popPK分析中评估的协变量示于表4中。在popPK分析中，除体重、食物效应和药物制剂外，仅对从中央隔室的清除率(CL/F)评价所有协变量效应。在结构模型中包括体重(作为CL/F、V2/F、Q/F的协变量)。通过使用对于清除率参数而言具有0.75的幂值并且对于体积参数而言具有1的幂值的异速生长函数，将体重作为协变量进行研究。对Ka评价食物效应和药物制剂。使用具有反向消除的全模型方法进行协变量模型选择(标称p<0.001，即目标函数值的变化为10.83，具有1个自由度)。协变量模型最初使用所有感兴趣的统计学显著协变量来开发，然后通过去除效应大小小于相应PK参数的典型值的10％的协变量来简化。该简化模型被认为是随后用于PD模型的最终模式。通过图形评估确定模型选择，竞争模型之间目标函数值的统计学显著差异。使用预测校正的视觉预测检查(pcVPC；n＝1000次重复)评价最终模型的性能。
软件
使用NONMEM(7.3.0版，ICON Development Solutions LLC,Ellicott City,MD,United States)进行半机械PK/PD模型。NONMEM的使用，包括模型鉴定程序，在Perl-speaks-NONMEM(版本4.6.0，一种用于NONMEM的兼容前端程序)的环境中得到促进。使用R(版本3.4.1，The R Project for Statistical Computing，统计软件)进行数据管理、探索性分析、诊断图形以及数据和NONMEM输出的后处理。基于《优良自动化生产规范》(GoodAutomated Manufacturing Practice)并根据21CFR第11部分和《良好临床时间》(GoodClinical Practice)条例，在经验证的环境即高性能定量药理学平台系统(HighPerformance Pharmacometrics Platform System)(Rudraya Sonic版本4或更高版本)中进行所有分析。
统计分析
考虑到这是1期FIH研究，正式统计样本大小计算是不适当的并且未进行。入组的参与者的数量与在此类早期开发剂量递增研究中采用的常规大小一致，并且预计允许对安全性和耐受性的临床判断，并且允许对PK和PD概况的有意义的评价。
使用描述统计学汇总式(III)的化合物的血浆浓度数据及其推导的PK参数、％BTKO和安全性。PK分析集包括接受至少一个剂量的式(III)的化合物的参与者。PD分析集由接受至少1个剂量的式(III)的化合物或安慰剂并且具有至少1次给药后PD评估的所有参与者组成。安全性分析包括接受至少一个剂量的式(III)的化合物或安慰剂的所有参与者。
结果
参与者处置和人口统计
在第1部分中，60名参与者接受单一剂量的式(III)的化合物，18名参与者接受安慰剂。为了在第2部分中评估多个剂量，18名参与者接受式(III)的化合物，9名参与者接受安慰剂。总的来说，在第1部分或第2部分中，各组的人口统计学特征相似。大多数参与者是高加索人(第1部分：74/78[94.9％]；第2部分：26/27[96.3％])。在第1部分中，参与者的平均年龄为45.8岁(范围：21至58岁)并且平均体重指数(BMI)为24.93kg/m2(范围：19.4kg/m2至29.2kg/m2)。在第2部分中，平均年龄为48.6岁(范围：25至58岁)并且平均BMI为24.95kg/m2(范围：19.1kg/m2至29.9kg/m2)。
安全性
总的来说，在单次和多次给药后，式(III)的化合物治疗的参与者和安慰剂治疗的参与者中TEAE的性质和发生率是相似的。在第1部分和第2部分中，24名(40.0％)和14名(77.8％)接受式(III)的化合物的参与者出现至少1次TEAE，相比之下相应安慰剂组中有9名(50.0％)和9名(100.0％)参与者(表1)。所有TEAE在严重程度上评定为轻度至中度。
表1.任何治疗组中总群体的≥10％报告的TEAE
(式(III)的化合物或安慰剂；安全性分析集)
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TEAE＝治疗期出现的不良事件
*“血管穿刺部位血肿”是由于用于抽血的留置导管的部位处的瘀伤。
“皮肤刺激”和“皮肤反应”的TEAE是由于ECG电极粘附。
在第1部分中，在式(III)的化合物治疗的参与者中，最常见的(≥5％)TEAE是头痛(13.3％对比安慰剂中的16.7％)和鼻塞(5％对比安慰剂中的0)。在第2部分中，给药部位刺激(ECG电极粘附部位刺激)是最频繁报告的TEAE(式(III)的化合物，16.7％[3/18]对比安慰剂，11.1％[0至1/9])，随后是腹部不适、背痛、热潮红、感觉异常、反流和皮肤反应(在ECG电极粘附部位的反应)(式(III)的化合物，11.1％[2/18]对比安慰剂，各11.1％[0至1/9])。第2部分仅1名参与者(式(III)的化合物200mg组)在给药8天后由于轻度“转氨酶增加”的TEAE而中断，并且在使用最后一个剂量的式(III)的化合物后12天随访时水平恢复至正常范围内。
在任一部分中报告的TEAE中都没有剂量相关性、性别相关性或食物相关性差异。没有报告严重的TEAE或认为可能或非常可能与研究药物相关的TEAE。此外，在实验室参数、生命体征、体检或ECG中没有观察到临床上显著的变化。
表2.在健康参与者中单次剂量的式(III)的化合物后式(III)的化合物药代动力 学参数的平均值(SD)(PK分析集)
a数据以中值(最小值-最大值)形式呈现；bn＝5；cn＝4；dn＝6。
AUC＝血浆浓度对比时间曲线下面积；AUC0-24h＝从给药后0至24小时的AUC；AUC最后＝从时间0到对应于最后可量化浓度的时间的AUC；
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AUC∞＝从时间＝0到无穷时间并外推终末期的AUC；AUC∞/剂量＝针对剂量归一化的AUC；Cmax＝最大观测血浆浓度；C最大/剂量＝针对剂量归一化的C最大；SD＝标准偏差；t1/2,λz＝终末半衰期；t1/2,eff＝优势半衰期；tmax＝对应于最大观测血浆浓度的时间
药代动力学
第1部分
在健康男性中在禁食条件下，单剂量式(III)的化合物口服溶液后，峰值血浆浓度在1小时内出现，然后以多指数方式下降(图3)。如给药后0.5小时至1小时的中值tmax所示，式(III)的化合物被快速吸收到体循环中。
式(III)的化合物的平均Cmax、AUC最后和AUC∞在4mg至400mg的剂量范围内增加，但小于与增加的剂量成比例的剂量(表2)。平均t1/2,dom值相似，在4mg至400mg的剂量范围内为1.5小时至2.2小时。平均t1/2,λz随剂量增加，平均值范围为1.6小时至13.2小时。在最低剂量(4mg、12mg和36mg)下，平均t1/2,λz与平均t1/2,dom相似，因为血浆浓度在给药后12小时和24小时之间接近定量下限(LLOQ)。
性别效应
在禁食条件下单剂量36mg和100mg口服溶液形式的式(III)的化合物后，男性和女性参与者的PK参数重叠。对于36mg剂量队列，女性的平均Cmax和AUC比男性略高大约17％-27％；然而，在以100mg剂量给药的女性中，这些值比男性低大约30％-35％(表2)。
与式(III)的化合物的剂量(36mg或100mg)无关，禁食女性的初始快速衰减的平均t1/2(t1/2,dom)为1.6小时，并且与男性参与者报告的平均t1/2,dom相当(36mg：1.6小时；100mg：1.9小时)。女性参与者中的t1/2,λz随剂量增加，36mg和100mg剂量组的值分别为1.9小时和11.6小时。
食物效应
在高脂肪膳食后施用单次剂量的100mg式(III)的化合物延迟了浓度-时间曲线的峰值(中值tmax：2.5小时对比0.5小时[100mg禁食队列])(图4)，并且使血浆Cmax降低大约70％而没有太多影响总暴露量(表2)。与禁食队列相比，进食队列的平均AUC低大约15％-20％(表2)。在禁食和进食的男性队列之间血浆浓度的下降速率相似，平均t1/2,dom分别为1.9小时和2.0小时。进食参与者中的平均t1/2,λz落入禁食队列中4mg至400mg剂量范围中的估计值范围内(表2)。
胶囊制剂
以3×35mg胶囊形式施用单次剂量的105mg式(III)的化合物后，血浆浓度-时间曲线的峰值略微延迟，中值tmax为1.5小时，而100mg口服溶液为0.5小时(表2)。与口服溶液相比，胶囊制剂的平均Cmax/剂量低大约64％，而平均AUC/剂量低大约31％至41％。
第2部分
在第1天，平均PK曲线随剂量增加，并且式(III)的化合物被快速吸收，给药后中值tmax范围为1.25小时至1.77小时(表3)。在每个剂量组中，给药前和给药后1小时平均浓度在第2-9天保持相似，表明式(III)的化合物的血浆浓度到第二次剂量时达到稳态(图5)。与第1天观察到的曲线相比，第10天血浆浓度-时间曲线相似或略高，但随后以多指数方式降低(图5)。在每日给药36mg和100mg后没有观察到式(III)的化合物的累积，分别平均(SD)ARAUC＝0.968(0.101)和0.950(0.237)。在多次剂量200mg式(III)的化合物后观察到少量累积，平均(SD)ARAUC＝1.21(0.180)。每日口服剂量200mg式(III)的化合物后，未改变的式(III)的化合物的肾消除可忽略不计(表3)。
表3.在健康男性和女性中在进食条件下多次剂量的式(III)的化合物口服溶液后 式(III)的化合物的药代动力学参数的平均值(SD)(PK分析集)
a数据以中值(最小值-最大值)形式呈现；bn＝3；cn＝4
Ae％剂量＝以剂量百分比形式表示的排泄到尿液中的量，计算为Ae与施用剂量的比率×100；ARAUC＝基于AUC观测到的累积比；ARCmax＝基于Cmax观察到的累积比；AUC＝血浆浓度对比时间曲线下面积；AUC0-24h＝从给药后时间0至24小时的AUC；Cmax＝最大观测血浆浓度；Cmin，最小观测血浆浓度；CLR＝肾清除率；SD＝标准偏差；t1/2,λz＝终末半衰期；t1/2,eff＝优势半衰期；tmax＝对应于最大观测血浆浓度的时间
表4.使用来自SAD和MAD的所有数据在群体药代动力学分析中评估的协变量
MAD，多次递增剂量；SAD，单次递增剂量
药效学
禁食状态下单次口服溶液给药后的BTKO-在男性参与者中，BTKO％随着式(III)的化合物剂量的增加而增加，并在施用剂量≥100mg后4小时接近100％(图6)。虽然式(III)的化合物的血浆浓度在给药后12小时降低至<LLOQ，但是对于给药≥100mg式(III)的化合物的队列而言，BKTO持续时间长达72小时(图6)。在随访时(最后一次给药后7-14天)，在所有治疗组中平均％BTKO值≤42％，在一些组中具有高度变异性。出现的PK和BTKO数据证明BTKO与式(III)的化合物AUCss而不是Cmax密切相关。
与禁食施用溶液制剂(100mg)相比，在高脂肪早餐后施用溶液制剂(100mg)后，峰值平均％BTKO值延迟且略低(进食状态：73％[给药后8小时]；禁食状态：86％[给药后4小时])。
在接受36mg或100mg式(III)的化合物的女性中的平均％BTKO值类似于接受相同剂量的男性参与者。在施用36mg剂量后4小时，平均％BTKO值在男性中为39％且在女性中为55％，并且当给药100mg式(III)的化合物时分别为86％与81％。
在禁食状态下单次胶囊制剂剂量后的BTKO-与禁食施用100mg口服溶液相比，在给药105mg式(III)的化合物胶囊制剂的男性中平均％BTKO降低。在给药后4小时，105mg胶囊制剂(54％)的平均BTKO％比100mg口服溶液(86％)低≈37％，并且在给药后24小时低≈30％(分别为53％与76％)(图4)。
多次剂量式(III)的化合物口服溶液后的BTKO-在每天一次多次给药式(III)的化合物后观察到PBMC中的BTKO％累积。在给药后4小时，平均BTKO％在36mg剂量组中从34％(第1天)增加到80％(第10天)，在100mg组中从61％(第1天)增加到91％(第10天)。然而，在200mg剂量组中，平均％BTKO从第1天明显(94％)并在第10天维持(98％)。在第10天给药后24小时，所有3种式(III)的化合物剂量(36mg、100mg和200mg)下的平均BTKO％保持较高(68％至79％)。在随访时(给药后7至14天)，在所有治疗组中平均％BTKO值<40％，在一些组中具有高度变异性。
PK/PD建模和模拟-来自前5个SAD队列的式(III)的化合物血浆浓度以2隔室模型最佳地描述，包括在CL/F、V1/F、V2/F、Q/F和Ka上具有IIV的一级吸收和一级消除。另外，在CL/F和V1/F之间包括相关项。随后基于来自popPK模型的个体估计开发PK/PD模型以描述游离BTK，其中在基线游离BTK上具有IIV且缔合速率kon参数估计示于表5中且拟合优度图示于图9和图10中。所有模型参数被相当好地估计，对于所有结构PK/PD参数估计，相对标准误差≤20％。基于PK/PD模型，进行模拟以预测MAD队列中的％BTK占用率(图5)。基于来自SAD队列的数据在MAD队列中模型预测的％BTKO与观察到的％BTKO一致(表6)。
表5.使用(A)前5个SAD队列数据(B)所有SAD和MAD数据的PK/PD模型的参数估计
(A)
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(B)
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表6.模拟和观察的数据的比较
a使用队列1-5数据检查popPK，用队列2-5数据评估popPD；
b该值是1000次模拟的中值；c稳态下(ss)的平均RO计算为AUMCss/tau
AUMCss/tau＝稳态下给药间隔血浆浓度-时间曲线的第一时刻下的面积；BTKO＝布鲁顿氏酪氨酸激酶占用率；PopPK＝群体药代动力学；
popPD＝群体药效学；QD，每天一次；SAD＝单次递增剂量；ss＝稳态。
用从FIH研究获取的数据再次更新PK/PD模型。PK/PD数据集含有来自105名参与者的1509个式(III)的化合物浓度-时间数据点和1335个游离BTK数据点，来自SAD和MAD队列的式(III)的化合物血浆浓度用2隔室模型描述，包括在CL/F、V1/F、V2/F、Q/F和Ka上具有IIV的一级吸收和一级消除。另外，在CL/F和V1/F、Q/F和V2/F之间包括相关项。通过组合的加和和比例误差模型最佳地描述残差。在最终popPK模型中保留的协变量效应是体重对CL/F、V1/F、V2/F和Q/F的效应，食物效应和药物制剂对Ka的效应。测试的其他协变量没有统计学显著性。pcVPC示于图11中，最终PKPD模型充分捕获了中值浓度-时间曲线。
讨论
在药物疗法的总体背景下，BTK抑制剂是有希望的新型药剂，其显著扩展了可用于治疗各种类型的B细胞恶性肿瘤的疗法的库。该FIH 1期研究证明，新型BTK抑制剂即式(III)的化合物的口服溶液可以作为至多400mg的单次剂量和至多200mg的多次日剂量施用10天，没有所关注的安全信号。在单次和多次≥100mg剂量的式(III)的化合物后达到≥90％(平均值)的最大％BTKO。在SAD和MAD队列中对于相同剂量所报告的％BTKO之间看到高度变异性。BTKO的这种高度变异性可归因于食物效应；在SAD队列中，参与者在禁食状态下给药，而在MAD队列中，参与者不禁食。
安全性曲线显示，在单次给药后40％的参与者中发生TEAE，在式(III)的化合物多次给药后在78％的参与者中发生TEAE。单次给药后最常见的TEAE是头痛和鼻塞，并且多次给药后施用部位刺激、腹部不适、背痛、热潮红、感觉异常、反流和皮肤反应是最常见的。所有事件均为轻度至中度严重程度，并且在研究结束时消退。在研究的两个部分中报告的所有TEAE到随访时消退，并且随着式(III)的化合物的剂量增加，TEAE的频率或类型没有明显增加。而且，在TEAE的发病率和严重程度方面没有报告性别或食物相关的差异。没有临床相关的ECG变化或相关的心脏或心血管TEAE。
式(III)的化合物的PK曲线展示出快速吸收，在单次剂量后1小时内和在多次剂量后2小时内达到峰值浓度。达到Cmax后，式(III)的化合物的血浆浓度以多指数方式快速下降。在稳态下，在4mg至400mg单剂量范围和36mg至200mg QD多剂量范围内，PK是线性的，但小于剂量比例，在10天重复给药后观察到几乎没有累积并且没有时间依赖性。性别对式(III)的化合物的PK没有显著影响。食物延迟tmax并降低Cmax大约70％；并且在进食状态下与禁食状态相比，总暴露量低大约15％至20％。与相似剂量的口服溶液相比，胶囊制剂影响PK曲线，显示较慢的吸收和低～64％的Cmax和低31％至41％的AUC。
按照PBMC中的％BTKO来评估药效学。靶标占用率是剂量依赖性的，在≥100mg单次剂量和多次剂量的式(III)的化合物后，通常在给药4小时内接近完全最大BTKO。BTKO的持续时间是持久的，对于接受>100mg式(III)的化合物的队列而言在给药后72小时仍然可检测到。在多次口服剂量的式(III)的化合物后，平均BTKO值似乎到第3天和第7天之间达到稳态。尽管观察到式(III)的化合物的血浆浓度的少量累积，但与单次剂量施用相比，在多次剂量后观察到BTKO的较低变异性。这在给药几小时内取出的样品中特别明显，此时达到式(III)的化合物的峰值血浆浓度。当式(III)的化合物的平均血浆浓度在第10天最后一个剂量后24小时内下降并接近LLOQ时，所有剂量组的平均BTKO在给药后24小时和72小时分别保持高于65％和30％。这些发现与对于其他共价BTK抑制剂报告的靶标占用率数据一致。尽管在健康志愿者中对于依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼在健康志愿者中没有公开的靶标占用率数据；但在B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病患者的外周血中观察到中值BTKO≥95％。开发半机械PK/PD模型以描述式(III)的化合物的不可逆BTK抑制。使用具有前5个SAD队列的临床数据的PK/PD模型来预测％BTKO且帮助选择该研究的第2部分(即，MAD部分)的剂量。PK/PD模型指导剂量递增的决定。一旦数据变得可用，则基于来自SAD队列的数据在MAD队列中的模型预测的％BTKO与观察到的MAD％BTKO一致。当来自FIH研究的所有数据可用时，当PK/PD模型被进一步更新时，食物效应和剂量制剂效应被鉴定为显著促成所观察到的式(III)的化合物PK变异性的协变量。
单次剂量的4mg至400mg式(III)的化合物和多次剂量的36mg至200mg式(III)的化合物QD×10天是安全且良好耐受的，并且对于继续开发具有有利的PK/PD性质。观察到的数据、PK/BTKO模型和来自口服胶囊队列的数据指导选择140mg QD作为起始剂量方案，作为单一药剂和呈组合(NCT04210219和NCT04657224)用于B细胞非霍奇金淋巴瘤和CLL的首次患者研究。
表7.模拟和观察的数据的比较
实施例2-式(III)的化合物(一种强效和选择性的布鲁顿氏酪氨酸激酶的共价抑 制剂)的发现和临床前性质
简介-布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)(非受体细胞质酪氨酸激酶Tec家族的成员)在经由B细胞受体(BCR)的B细胞活化中起关键作用。布鲁顿氏酪氨酸激酶还在经由Fcγ受体的巨噬细胞活化、发炎关节中的血小板微粒产生和破骨细胞活化中起关键作用。BTK蛋白在除T细胞、浆细胞和天然杀伤细胞之外的大多数造血细胞中表达。上游Src家族激酶(BLK、LYN和FYN1,10)和SYK酪氨酸激酶活化BTK，BTK转而磷酸化和活化磷脂酶-Cγ，导致钙动员及NF-KB和丝裂原活化蛋白激酶途径的活化。
考虑到BTK在致癌性BCR信号传导中的关键作用，已经在B细胞血液恶性肿瘤中广泛研究了BTK抑制剂。多条证据表明通过BCR的信号传导对于维持B细胞恶性肿瘤的活力是必需的。例如，功能性BCR的表达在整个淋巴瘤进展中得以维持。通过RNA干扰选择性敲低BCR组分导致多个B细胞淋巴瘤细胞系的凋亡。此外，经由BCR信号传导的NF-KB的活化对于几种B细胞肿瘤的存活是关键的，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤的活化B细胞亚型(ABC-DLBCL)。还已证实B细胞受体信号传导是在增殖性慢性淋巴细胞白血病细胞中活化的主要途径，因此是主要的治疗靶标。最后，BCR信号传导还可导致组织中基质微环境中的阻塞增加，并且阻断这种保护性相互作用可导致肿瘤细胞流出到循环中，在那里它们更容易被化学治疗剂杀伤。
三种小分子BTK抑制剂-依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼(图12)被批准用于治疗血液恶性肿瘤。尽管这些药物成功，但由于大部分患者没有实现完全应答或经历复发，因此血液恶性肿瘤的治疗仍然具有挑战性。
因此，需要另外的高度选择性和安全性的BTK抑制剂，具有用协同组合疗法实现转化功效的潜力。
批准的BTK抑制药物1-3证实共价靶向BTK是实现高激酶选择性和持续的靶标占用的可行策略。对于仅10种其他人激酶(BMX、TEC、ITK、TXK、EGFR、ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、MKK7)，BTK Cys481残基存在于类似位置，因此提供了与激酶组的一小部分形成共价键的机会。此外，当蛋白质再合成速率低时，不可逆共价抑制机制可以通过瞬时药代动力学暴露实现延长的药效学效应。在患有慢性淋巴细胞白血病的患者中，已经估计BTK的再合成速率为每天3.6％-31.4％，并且已经报告了临床BTK抑制剂的相应延长的药效学效应。
结果和讨论-选择性-在三个选择性小组中评价式(III)的化合物以评估脱靶药理学的潜力(表8)。在一小组不同的蛋白质(包括受体、酶和离子通道)中，式(III)的化合物在10μM下对于54个测试靶标中的任一个都不结合>50％。在全人野生型小组中使用放射性测量激酶活性测定来评估式(III)的化合物的激酶脱靶特性(KinaseProfilerTM和IC50ProfilerTM；Eurofins Scientific)(表9；图23)。式(III)的化合物在1微摩尔下抑制4/278激酶>50％，鉴定出BTK和具有类似Cys残基的三种其他激酶具有共价抑制的潜力(BMX、TEC、BLK)。子序列浓度-应答实验确认BMX和TEC IC50<1微摩尔，然而IC50不度量与这些同源激酶的潜在共价相互作用的速率分量。在天然Ramos B细胞激酶组测定中确定式(III)的化合物的细胞激酶选择性(KiNativTM；ActivX)，这些测定确定BTK为主要靶标，其中检测到BLK抑制和TEC抑制(表10)。
表8.各种受体在10μM下受式(III)的化合物的体外抑制
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-，未观察到抑制；ND，未测定。
表9.激酶选择性概况分析的概述
b直接过滤结合放射性测量激酶活性测定。没有IC50<10μM的其他激酶
a直接过滤结合放射性测量激酶活性测定(278种人野生型激酶)。在1μM的式(III)的化合物下没有抑制>50％的其他激酶。
表10：ActivX KiNativTM激酶选择性概况分析的概述a
激酶b 抑制％
BTK(活化环标记) 94.4
BTK(Lys标记) 90.3
TEC 77.6
BLK(活化环标记) 61.9
a天然细胞激酶：Ramos细胞裂解物；测试浓度，1μM。
体外吸收、分布、代谢和排泄-在细胞渗透模型中以5μM的浓度评估式(III)的化合物。在Caco-2模型中，式(III)的化合物展示出中等至高的渗透性，具有流出的证据(表11)。在过表达MDR1(Pgp)的MDCK细胞系中，流出比>115，并且在Pgp抑制剂依克立达(elacridar)的存在下A对B的渗透性增加，指示式(III)的化合物是高渗透性Pgp底物。式(III)的化合物是高度血浆蛋白结合的，在人中游离百分比为3.1％，这与在临床前物种中观察到的游离浓度相当。在血液-血浆分隔研究中，式(III)的化合物主要分布到大鼠的血液中，并且对于狗和人而言主要存在于血浆中。
在人肝细胞中，式(III)的化合物通过单氧化和N-脱烷基化以及通过GSH缀合至其丙烯酰胺官能团而被CYP3A代谢。它在跨物种的肝细胞中具有中等代谢稳定性，并且在用NADPH强化的人肠微粒体中缓慢代谢。
表11.式(III)的化合物在Caco-2和MDCK MDR1细胞系中的渗透性和流出潜力
Papp，表观渗透系数。
a以n＝2的平均值报告的值。
表12.式(III)的化合物的ADME特性
ADME，吸收、分布、代谢和排泄；Ms，CD-I小鼠；R，Sprague Dawley大鼠；D，比格犬Mk，食蟹猴；H，人；
a2.5μM浓度。
b静脉内施用。
通过将式(III)的化合物与特异性CYP探针底物在人肝微粒体中孵育并测量探针代谢物的形成来研究式(III)的化合物在体外抑制人CYP450的潜力，直至50μM的测试浓度。式(III)的化合物未显示出对CYP1A2、2A6、2B6、2C19或2E1的显著抑制；对于CYP2C8(IC50：16μM)、2D6(26μM)和3A4(对于咪达唑仑(midazolam)而言为25-μM)观察到中等抑制作用，并且对于CYP2C9(对于双氯芬酸而言为3.0μM并且对于甲苯磺丁脲为5.3μM)观察到更强效的抑制作用(表13)。
表13.式(III)的化合物对人肝微粒体中的主要CYP同种型的抑制作用
IC50，半数最大抑制浓度。
临床前PK曲线-在临床前物种中式(III)的化合物的药代动力学的特征在于低(猴)至中等(大鼠和狗)清除率和中等分布容积(所有物种)，提供0.4小时(大鼠)至4.0小时(猴)的短药物半衰期(表14)。其在临床前物种间从20％羟丙基β环糊精溶液中快速吸收，在口服施用之后的前两小时内达到tmax，并且具有28％-75％的中等至高口服生物利用度。值得注意的是，相对于溶液，从结晶悬浮液实现式(III)的化合物的相称药物暴露，而当作为结晶悬浮液给药时，初始的先导化合物没有实现显著的口服生物利用度。
表14.口服和IV施用式(III)的化合物后大鼠、狗和猴的PK数据
a5mg/kg溶液PO；由无定形材料在20％羟丙基β环糊精溶液中配制而成。
b5mg/kg悬浮液PO；由结晶材料配制为在0.5％HPMC悬浮液中的悬浮液。
数据作为平均值±SD呈现(n＝3只动物)。
体外细胞靶标接合-使用Ramos B细胞占用率测定法评估BTK占用率的剂量-应答。与Cys491的不可逆反应将其从进一步反应中排除并且使得能够用化学探针选择性检测游离(未反应的)BTK，该化学探针利用与式(III)的化合物相同的结合位点和反应机制。探针携带生物素侧链以标记具有亲和柄的游离BTK以使得能够通过ELISA检测。平均值±SD IC50为0.021±0.007μM(n＝11)(图13)。
使用5个浓度的式(III)的化合物(3nM、10nM、30nM、100nM和300nM)评估人B细胞中BTK占用的动力学。随着浓度增加，占用率的幅度和速度增加，对于2个最高浓度(100nM和300nM)在40分钟内达到完全占用(图14)。
体内BTK接合-在大鼠中单次口服剂量后，式(III)的化合物的BTK受体占用率和血浆浓度以剂量依赖性方式增加(图15)。2mg/kg或更高的剂量在8小时和24小时后一致地实现持续的靶标占用(在2mg/kg剂量后>75％，在3mg/kg剂量后≥88％，和在10mg/kg剂量后≥99％)。甚至在母体药物血浆水平降低后24小时，靶标占用率也维持，指示持久的BTK占用，这是共价机制的标志。考虑到在慢性给药方案中70％至80％的BTK靶标接合7小时至8小时与啮齿动物功效模型中的抗炎活性相关，在7.5小时的75％靶标接合被鉴定为靶标接合的期望水平。
在胶原诱导的关节炎中的体内活性-使用在雌性Wistar大鼠中的大鼠CIA模型来定义式(III)的化合物对慢性炎症的影响并且推导PK-PD相关性(图16)。YiSaipuTM(重组人肿瘤坏死因子-α受体(II型)：IgG1 Fc(rhTNFR:Fc)融合蛋白；EtanerceptTM的生物起源版本)用作比较物。式(III)的化合物以剂量依赖方式减轻后爪炎症。2mg/kg/天或更高剂量的式(III)的化合物对炎症实现了与抗-TNFα比较物治疗等效的效果，对应于46.6ng/mL的Cmax和324ng/mL*h的AUC最后。实现有意义的功效所需的剂量与基于前述靶标接合研究24小时内>75％的BTK靶标占用率阈值相关。
在DLBCL细胞系中的体外活性-NFKB信号传导调控多种细胞因子(包括白介素(IL)-6和IL-10)的分泌。使用MesoScale测定来测量ABC-DLBCL OC1-LY-10细胞的IL-6和IL-10分泌。6次独立实验中式(III)的化合物的平均值±SEM IC50值经确定对于IL-6为16±3nM且对于IL-10为18±7nM。为了确定式(III)的化合物的抗增殖活性，将几个ABC-DLBCL细胞系-OCI-LY-3、OCI-LY-10、TMD8和HBL-1处理8天。在CD79b突变型ABC-DLBCL细胞系(OCI-LY10、TMD8、HBL-1)中，式(III)的化合物显示抗增殖活性，IC50值低于100nM(图17；表15)。在NF-KB信号传导途径中在BTK下游带有CARD 11突变的OCI-LY-3细胞系对高达2μM的式(III)的化合物完全不敏感。在2个实验中，OCI-LY-3细胞对高达10μM的所有浓度的式(III)的化合物都不敏感。这些结果支持了式(III)的化合物在患有由经典NF-KB途径驱动的淋巴瘤的患者中的首次人体试验。
表15：式(III)的化合物在ABC-DLBCL细胞系中的抗增殖活性(8天)
IC50，半数最大抑制浓度。
在ABC-DLBCL异种移植物和PDX小鼠淋巴瘤模型中的体内功效-为了评价式(III)的化合物对体内NFKB信号传导的影响，我们分析了在单次剂量施用后2小时、4小时、8小时、12小时、16小时和24小时用0mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg式(III)的化合物治疗的植入了OCI-LY10 DLBCL肿瘤的NSG小鼠的血清中的循环人IL-10水平。在10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg式(III)的化合物治疗组中，人IL-10水平在给药后2小时降至媒介物对照的约50％，4小时后甚至进一步降低分别至媒介物对照IL-10水平的20％、10％和5％以下，并且保持低水平直至12小时。在化合物施用后16小时，对于30mg/kg和100mg/kg给药组，观察到一些回弹至媒介物对照水平的23％，并且对于10mg/kg给药组，回弹至39％，而24小时后IL-10水平归一化(图18)。
为了评价化合物施用后信号传导关闭和BTK蛋白占用率的持续时间，我们使用BTK占用率测定确定收获的OCI-LY10 DLBCL肿瘤裂解物中游离BTK蛋白的量。在给药1mg/kg和3mg/kg式(III)的化合物的动物的OCI-LY10DLBCL肿瘤裂解物中未观察到BTK占用率。然而，在分别以10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的剂量水平进行式(III)的化合物给药后4小时观察到54％、90％和95％的BTK蛋白占用率。在12小时时，BTK蛋白占用率水平保持高水平，分别为71％、94％和96％，并且在24小时后分别为70％、91％和85％。(图19)。在每天给药一次(QD)或两次(BID)的雌性NSG小鼠中携带建立的SC OCI-LY10人CD79b突变型DLBCL异种移植物的小鼠中评估式(III)的化合物的抗肿瘤功效。到21天治疗期的第14天(第45天)进行肿瘤生长抑制的分析，因为这是研究中剩余2/3的媒介物对照的最后一天。式(III)的化合物在所有剂量水平下在OCI-LY10模型中诱导肿瘤生长抑制。与媒介物治疗的对照小鼠相比(p<0.05)，用QD施用的10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg式(III)的化合物治疗分别使肿瘤生长抑制24％、35％和51％ TGI(30％、45％和65％ΔTGI)。用5mg/kg、15mg/kg和50mg/kg式(III)的化合物的BID治疗引发了略微更明显的肿瘤生长抑制，具有26％、51％和78％TGI(34％、66％和102％ΔTGI)(p<0.05)(图20)。在LY2298异种移植模型(CD79b/MyD88 mut)中，式(III)的化合物治疗的单一疗法适度抑制LY2298 DLBCL PDX模型的体内生长，而维奈托克在该模型中没有显示出功效(图21)。式(III)的化合物和维奈托克的组合疗法显示出体内协同功效，肿瘤生长抑制为76.6％(P<0.001)。总体来看，体内数据支持式(III)的化合物与维奈托克组合在患有B细胞淋巴瘤的患者中的首次人体试验。
式(III)的化合物抑制B细胞受体活化-使用大鼠全血测定来评估式(III)的化合物抑制全血中原代B细胞活化的能力。该测定使用抗IgD刺激来触发B细胞活化。通过染色确定B220的细胞表面表达以鉴定B细胞和细胞活化标志物CD86来定量新鲜分离的血液中的细胞活化。式(III)的化合物抑制大鼠全血中的B细胞活化，IC50为0.0410±0.0117μM(n＝2)，95％ CI为0.0248μM至0.0572μM(图22)。
结论：总之，我们鉴定了高度选择性和强效的不可逆BTK抑制剂，即式(III)的化合物。临床前表征基于效力和药代动力学特性预测低剂量应实现BTK失活。该分子展示出高度有利的临床前耐受性和ADME特征。式(III)的化合物在细胞测定中展示出强效作用，并且在自身免疫和淋巴瘤的体内模型中展示出功效。另外，体内功效数据指示式(III)的化合物与维奈托克的组合疗法产生协同功效。总的来说，这些数据表明，式(III)的化合物在自身免疫适应症和B细胞淋巴瘤中具有潜在效用，潜在地使用组合方法。
实验部分：实验细节-所有溶剂和化学品均以购买的形式使用而无需进一步纯化。核磁共振谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。化学位移(δ)以相对于内部四甲基硅烷的百万分率表示；偶合常数(J)以Hz为单位。以下缩写用于描述适当时的峰模式：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qt(五重峰)、m(多重峰)、app(表观)和br(宽)。使用以下方法之一获得HPLC-MS色谱图和光谱：(1)X-Bridge ShieldRP18(50×2.1mm，5μm)上的Agilent1200HPLC和G6100系统及0.05％ NH4OH的H2O/CH3CN溶液的梯度系统，在40℃温度下在7.5分钟内100:0至5:95，然后100:0持续2.5分钟；(2)Phenomenex Luna-C18(50×2mm，5μm)上的Agilent 1200HPLC和G6100系统及0.1％ TFA的H2O溶液/0.05％ TFA的CH3CN溶液的梯度系统，在50℃温度下在7.5分钟内100:0至15:85，然后100:0持续2.5分钟；或(3)X-Bridge C18(100×3mm，3.5μM)上的Agilent 1100HPLC和G1367A系统及20mM NH4OH的H2O/CH3CN溶液的梯度系统，在45℃温度下在2分钟内90:10，然后0:100持续1分钟，流量为2.4mL/分钟。如通过HPLC确定，所有测试化合物的纯度最低为95％。
大鼠全血测定：抗大鼠IgD购自Bio-Rad AbD Serotec,Ltd.(Oxford,UnitedKingdom)。大鼠B220-PE和大鼠CD86-FITC购自eBioscience(San Diego,CA)。裂解缓冲液购自BD Biosciences(San Diego,CA)。为了确定每种化合物的效力，通过流式细胞术评估对大鼠全血中抗IgD诱导的B细胞活化的抑制。从Wistar大鼠收集肝素化的血液，补充青霉素(100U/mL)和链霉素(100μg/mL)，并孵育1小时，在DMSO中滴定化合物(0.3％最终浓度)。然后刺激血液，并在37℃下与抗IgD(10μg/mL)孵育过夜。然后用抗CD86和B220的荧光抗体将样品染色30分钟，用裂解缓冲液去除红细胞，洗涤，固定，并在FACSCalibur上获取。样品对于淋巴细胞进行正向和侧向散射门控，对于B细胞进行B220+门控。活化的B细胞的百分比定义为B220+CD86+细胞占总B220+细胞的比例。
通过以下等式确定抑制百分比：抑制％＝(ActB刺激-ActB化合物)×100/(ActB刺激-ActB未刺激)，其中ActB高、ActB未刺激和ActB化合物分别指刺激的(无化合物)孔、未刺激的(无抗体)孔和化合物处理的孔的活化B细胞的百分比。然后使用4-PL拟合从滴定的抑制％计算每种化合物的IC50。BTK占用率-动物研究-使用雌性Wistar大鼠进行大鼠研究(对于靶标接合和PKPD研究110g-140g，对于功效研究144g-175g(6-8周龄))。这些大鼠由上海SLAC实验动物有限公司(中国上海)提供并在到达动物设施后适应至少4天。将大鼠多处圈养(3-4只大鼠/笼)。在24±1℃的温度范围和30％-70％的相对湿度下，饲养和研究室维持12小时光/暗循环(可中断光/暗循环以进行研究相关的活动)。大鼠自由进食(辐照，中国上海SLAC实验动物有限公司)和水(通过Molanimal超纯水机从城市给水过滤)。
测试制品的制备：将式(III)的化合物在20％ HPβCD中配制，使用6MHCl将pH调节至2.1。通过将冻干粉末溶解到生理盐水中达到1.5mg/mL的工作浓度来制备YiSaiPu。
BTK占用率PK/PD模型-大鼠体内靶标接合-进行了两项研究，其中在20％ HPCD中配制的式(III)的化合物口服施用于雌性Wistar大鼠。在研究1中，以0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的口服剂量评价式(III)的化合物；在研究2中，以0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg和3mg/kg的口服剂量评价式(III)的化合物。(对于两项研究，n＝4只/组)。在两项实验中，在给药后的指定时间点(0.5小时、4小时、8小时和24小时)，将动物麻醉并通过眶后放血至肝素化管中获得大约140μL血液。将这些样品分成两个等份试样，一个等份试样用于通过液相色谱-质谱法测量化合物水平，另一个等份试样用于通过靶位点占用率ELISA评估BTK占用率。
使用细胞裂解缓冲液(BD PharmingenTM，BD Biosciences)从血液样品制备细胞裂解物。通过添加生物素化探针(每个样品1μL的25μM工作溶液，最终浓度250nM)来标记每个样品中的游离BTK蛋白，然后将其捕获在链霉亲和素包被的微量滴定板的表面上，并使用对BTK具有特异性的抗体通过ELISA进行检测(BD转导)。单独以媒介物给药的大鼠样品用于定义细胞裂解物中总游离BTK的水平，并且式(III)的化合物给药的动物样品用于定义经由共价修饰占用的总BTK的分数。
胶原诱导的关节炎：在冰上由等体积的II型胶原(CII；Chondrex)(2mg/mL，在100mM乙酸(Sinopharm Chemical Reagent Co.Ltd)中)和不完全弗氏佐剂(IFA)(Sigma-Aldrich)，通过高速匀化(28,000rpm)3分钟(FLUKO Equipment Shanghai Co.Ltd)来制备乳液。本研究使用了82只大鼠。在免疫前，随机选择6只大鼠作为原初组。另外76只大鼠以吸入性异氟烷麻醉，在第0天和第7天，在尾根部距身体2cm-3cm处皮内注射0.2mL乳液(1mg/mLCII/IFA)。第10天，在免疫的76只大鼠中基于爪体积测量，将具有发展程度最高的关节炎的56只大鼠分成7组(n＝8)，根据每只大鼠的平均后爪体积，采用分层随机区块设计。具有相似起始爪炎症的每个组施用媒介物或不同剂量的式(III)的化合物(0.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，PO，QD，第10-17天)或YiSaiPu(生物相似乙萘西普(etarnacept))(15mg/kg，IP，QOD，第10-16天)。
在测试制品给药开始后，连续7天(第10-16天)每天监测后爪体积和体重。用Plethysmometer(目录号7140，7140,Ugo Basile.Italy)测量每只大鼠的左爪和右爪体积。在第17-18天在异氟烷麻醉下，经由眶后放血将用式(III)的化合物治疗的组中的血液(约300μL)收集到肝素化管中。对于用式(III)的化合物治疗的组，复合收集时间点是式(III)的化合物最后一次施用后的0小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时。收集后，将血液样品离心(5,000rpm，10分钟)，收集血浆，并使用液相色谱-质谱法确定式(III)的化合物的浓度。
临床前PK曲线上的其他数据：在来自人、食蟹猴、比格犬、Sprague Dawley大鼠、CD-1小鼠和豚鼠的血浆中以0.25μM、2.5μM和25μM使用平衡透析法研究式(III)的化合物的蛋白质结合。在该测定的定量极限内，式(III)的化合物跨物种展示出高血浆蛋白结合，未结合的级分范围为1.69％至6.88％(表16)。在人和猴子中，血浆蛋白结合是浓度依赖性的。在用于PD和体内功效模型的雌性Wistar大鼠中还通过平衡透析法确定了血浆蛋白结合；在1μM的浓度下，血浆中的游离级分为7.54％。另外，在用于Ramos人B细胞中的BTK占用率研究的含有10％ FBS的RPMI培养基中检查蛋白结合，以提供用于PK/PD建模的输入；确定式(III)的化合物在1μM的孵育浓度下为31.7％游离。在0.25mg/mL和1.0mg/mL的微粒体蛋白浓度下确定式(III)的化合物(1μM)的肝微粒体结合，以提供用于人PK预测的输入。在来自不同物种的肝微粒体中式(III)的化合物的游离级分在0.25mg/mL下为75.1％至87.9％，在1.0mg/mL下为58.9％至86.5％(表17)。以1μM的浓度在新鲜血液中确定的式(III)的化合物的血-血浆浓度比在人中为0.67，在猴子中为0.69，在狗中为0.75，在小鼠中为0.84，在大鼠中为1.37，表明略微优先分布到血浆中(大鼠除外)。在来自多个物种的肝微粒体(1.0mg/mL；在1mM NADPH的存在下)和肝细胞(0.5×106个细胞/mL)中研究式(III)的化合物的体外代谢稳定性。在肝微粒体中，式(III)的化合物展示出中等至高的周转率，T1/2范围从小鼠中的4.9分钟至人中的22.3分钟(表18)。在肝细胞中，式(III)的化合物的周转率遵循类似的趋势，T1/2范围从猴子中的75.3分钟至人中的278.1分钟。
为了评估式(III)的化合物作为CYP3A的时间依赖性抑制剂的潜力，将人肝微粒体与浓度高达10μM的式(III)的化合物在37℃预孵育30分钟，并且使用睾酮作为探针底物测量CYP3A活性。结果显示，式(III)的化合物在高达10μM的浓度下不以时间依赖性方式抑制CYP3A4，在预孵育和不预孵育的情况下IC50值分别为9.81μM和>10μM。使用PuracypTMDPX2(CYP3A4，PXR)和DRE(CYP1A2，AhR)荧光素酶报告细胞系评估式(III)的化合物在转录水平诱导CYP的潜力；利福平(rifampicin)和奥美拉唑(omeprazole)分别用作CYP3A和CYP1A诱导的阳性对照。式(III)的化合物对PXR(在1μM和10μM变化分别为6.6％和14.1％)或AhR(分别变化0.1％和0.3％)的活化<阳性对照值的20％。类似地，使用平板接种的人肝细胞与1μM和10μM的式(III)的化合物共孵育48小时，随后与咪达唑仑和非那西汀进行探针反应的研究显示CYP3A(在1μM和10μM下变化分别-0.8％和0.8％)或CYP1A(分别变化0.2％和1.0％)酶活性没有增加。各种CYP同种型在式(III)的化合物的代谢中的潜在参与通过测量式(III)的化合物(1μM)与重组CYP(rCYP)在100pmol P450/mL下在1mM NADPH的存在下在37℃一起孵育1小时后剩余的母体化合物来研究。仅有的产生显著的式(III)的化合物周转，1小时后剩余的母体<1％的同工酶是CYP3A4(图24)。为了确认CYP3A4是式(III)的化合物代谢的主要贡献者，进行了化学抑制研究；将1μM的式(III)的化合物与合并的人肝微粒体(0.5mg/mL)一起在不存在或存在酮康唑(CYP3A4抑制剂，1μM)的情况下孵育。式(III)的化合物的周转被酮康唑完全(>97％)抑制，表明CYP3A4是其CYP介导的代谢的主要贡献者(图25)。
在人肝细胞中在1μM和10μM下确定式(III)的化合物与肝蛋白的共价结合程度(表19)。在式(III)的化合物的丙烯酰胺羰基碳上引入14C标记。以0.5×106个细胞/mL进行1μM孵育4.5小时，以与式(III)的化合物在测试系统中的半衰期相对应；用0.75×106个细胞/mL进行10μM孵育3小时。曲格列酮(troglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)分别充当阳性对照和阴性对照。
表16.在来自不同物种的血浆中式(III)的化合物的蛋白质结合
a值低于1nM，即测定中的定量下限。在1nM下，计算的％游离为0.4％。
表17.在不同物种中1μM的式(III)的化合物的肝微粒体结合
ND，未测定。
表18.在不同物种的肝微粒体和肝细胞中式(III)的化合物的代谢稳定性
CLint，固有清除率；NT，未测试T1/2：半衰期。
表19.[14C]-式(III)的化合物人肝细胞共价结合
实施例3-式(III)的化合物的预测Cmax和BTK占用率值
表20示出了140mg和560mg在第1天以及连续给药5-10天后稳态时的Cmax和AUC值。表21示出了在第1天和连续给药5-10天后稳态时的BTO％占用率值。
表20.式(III)的化合物的Cmax和AUC值
使用从健康受试者的一个1期研究开发的最终群体PK模型(n＝5,000)进行模拟。
a数据示为中值(第5百分位数-第95百分位数)[min，max]
关键：Cmax,第1天＝第1天的最大浓度；Cmax,ss＝稳态时的最大浓度；
AUC第1天＝第1天的曲线下面积；AUCSS＝稳态时的曲线下面积
表21.式(III)的化合物的BTO％占用率
使用从健康受试者的一个1期研究开发的最终群体PK模型(n＝1,000)进行模拟。
a数据示为中值(第5百分位数-第95百分位数)[min，max]
关键：BTKOmax,第1天＝第1天的最大BTKO；BTKOmax,ss＝稳态时的最大BTKO；
BTKO谷,第1天＝第1天的谷BTKO；BTKO谷,ss＝稳态时的谷BTKO
方面
本发明还涉及以下方面：
方面1.一种式(III)的化合物：
方面2.根据前述方面所述的式(III)的化合物，该化合物是其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面3.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。
方面4.一种抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的方法，包括使所述激酶与式(III)的化合物接触。
方面5.一种治疗患者的恶性肿瘤的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面6.根据方面5所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
方面7.根据方面6所述的方法，其中所述淋巴瘤选自由以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤(NHL(包括B细胞NHL))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和伯基特氏淋巴瘤。
方面8.根据方面6所述的方法，其中所述白血病选自由以下组成的组：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病和多发性骨髓瘤。
方面9.根据方面6所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠/结肠癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、慢性移植物抗宿主病和胃肠道间质瘤。
方面10.一种治疗患者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面11.根据方面10所述的方法，其中所述方法包括进一步施用Bcl2抑制剂。
方面12.一种治疗患者的套细胞淋巴瘤(MCL)的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面13.一种治疗患者的滤泡性淋巴瘤(FL)的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面14.一种治疗患者的边缘区淋巴瘤(MZL)的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面15.一种治疗患者的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面16.一种治疗患者的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面17.一种治疗患者的华氏巨球蛋白血症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面18.一种治疗患者的慢性移植物抗宿主病的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面19.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg。
方面20.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约280mg。
方面21.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约560mg。
方面22.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约59.992ng/ml至约2,377.2ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面23.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约239.97ng/ml至约9,509ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面24.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面25.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,719ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面26.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约66.855ng/ml至约2,395.4ng/ml的C(max,ss)的量。
方面27.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约267.42ng/ml至约9,581.5ng/ml的C(max,ss)的量。
方面28.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约435.1ng/ml的C(max,ss)的量。
方面29.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。
方面30.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约312.1ng.hr/ml至约11,517ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面31.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,248.4ng.hr/ml至约46,068ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面32.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约2,157.5ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面33.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约8,629.9ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面34.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约312.27ng.hr/ml至约13015ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面35.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,249.1ng.hr/ml至约52,061ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面36.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约2,249.7ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面37.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约8,998.9ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面38.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约30.9％占用率至约99.8％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面39.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约87.1％占用率至约100％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面40.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约90.4％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面41.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约95.9％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面42.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.4％至约99.9％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面43.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约90.2％至约100％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面44.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约99.8％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面45.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约99.8％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面46.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约23.3％占用率至约91.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面47.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约63.9％占用率至约97.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面48.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约77.4％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面49.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约85.4％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面50.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约50.2％占用率至约95.4％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面51.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约75.5％占用率至约99.3％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面52.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约80.7％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面53.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约86.0％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面54.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用一次。
方面55.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用两次。
方面56.根据方面5至18所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用三次。
方面57.根据方面5所述的方法，其中所述式(III)的化合物经口服施用。
方面58.根据方面5至18所述的方法，还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。
方面59.根据方面5至18所述的方法，还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。
方面60.一种在抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的方法中使用的式(III)的化合物，所述方法包括使所述激酶与所述式(III)的化合物接触。
方面61.一种在治疗患者的恶性肿瘤中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面62.根据方面61所述的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
方面63.根据方面62所述的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中所述淋巴瘤选自由以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤(NHL(包括B细胞NHL))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和伯基特氏淋巴瘤。
方面64.根据方面62所述的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中所述白血病选自由以下组成的组：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病和多发性骨髓瘤。
方面65.根据方面62所述的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠/结肠癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、慢性移植物抗宿主病和胃肠道间质瘤。
方面66.一种在治疗患者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面67.根据方面66所述用于使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中所述方法包括进一步施用Bcl2抑制剂。
方面68.一种在治疗患者的套细胞淋巴瘤(MCL)的方法中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面69.一种在治疗患者的滤泡性淋巴瘤(FL)的方法中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面70.一种在治疗患者的边缘区淋巴瘤(MZL)的方法中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面71.一种在治疗患者的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面72.一种在治疗患者的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的方法中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面73.一种在治疗患者的华氏巨球蛋白血症的方法中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面74.一种在治疗患者的慢性移植物抗宿主病的方法中使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面75.根据方面61-74所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg。
方面76.根据方面61-75所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约280mg。
方面77.根据方面61-76所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约560mg。
方面78.根据方面61-77所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.992ng/ml至约2,377.2ng/ml的C(max，第1天)的量。
方面79.根据方面61-78所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约239.97ng/ml至约9,509ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面80.根据方面61-79所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约429.75ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面81.根据方面61-80所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1,719ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面82.根据方面61-81所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约66.855ng/ml至约2,395.4ng/ml的C(max,ss)的量。
方面83.根据方面61-82所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约267.42ng/ml至约9,581.5ng/ml的C(max,ss)的量。
方面84.根据方面61-83所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约435.1ng/ml的C(max,ss)的量。
方面85.根据方面61-84所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。
方面86.根据方面61-85所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约312.1ng.hr/ml至约11,517ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面87.根据方面61-86所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1,248.4ng.hr/ml至约46,068ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面88.根据方面61-87所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约2,157.5ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面89.根据方面61-88所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约8,629.9ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面90.根据方面61-89所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约312.27ng.hr/ml至约13015ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面91.根据方面61-90所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1,249.1ng.hr/ml至约52,061ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面92.根据方面61-91所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约2,249.7ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面93.根据方面61-92所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约8,998.9ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面94.根据方面61-93所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约30.9％占用率至约99.8％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面95.根据方面61-94所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约87.1％占用率至约100％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面96.根据方面61-95所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约90.4％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面97.根据方面61-96所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约95.9％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面98.根据方面61-97所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.4％至约99.9％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面99.根据方面61-98所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约90.2％至约100％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面100.根据方面61-99所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约99.8％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面101.根据方面61-100所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约99.8％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面102.根据方面61-101所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约23.3％占用率至约91.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面103.根据方面61-102所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约63.9％占用率至约97.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面104.根据方面61-103所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约77.4％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面105.根据方面61-104所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约85.4％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面106.根据方面61-105所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约50.2％占用率至约95.4％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面107.根据方面61-106所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约75.5％占用率至约99.3％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面108.根据方面61-107所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约80.7％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面109.根据方面61-108所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约86.0％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面110.根据方面61-109所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用一次。
方面111.根据方面61-110所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用两次。
方面112.根据方面61-111所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用三次。
方面113.根据方面61-112所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物经口服施用。
方面114.根据方面61-113使用的式(III)的化合物，还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。
方面115.根据方面61-114使用的式(III)的化合物，还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。
方面116.式(III)的化合物用于制造在抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶的方法中使用的药物的用途，所述方法包括使所述激酶与式(III)的化合物接触。
方面117.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造用于治疗患者的恶性肿瘤的药物的用途，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面118.根据方面117所述的用途，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
方面119.根据方面118所述的用途，其中所述淋巴瘤选自由以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤(NHL(包括B细胞NHL))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症和伯基特氏淋巴瘤。
方面120.根据方面118所述的用途，其中所述白血病选自由以下组成的组：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病和多发性骨髓瘤。
方面121.根据方面118所述的用途，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠/结肠癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、慢性移植物抗宿主病和胃肠道间质瘤。
方面122.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造在治疗患者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中使用的药物的用途，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面123.根据方面122所述的用途，其中所述方法包括进一步施用Bcl2抑制剂。
方面124.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造在治疗患者的套细胞淋巴瘤(MCL)的方法中使用的药物的用途，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面125.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造在治疗患者的滤泡性淋巴瘤(FL)的方法中使用的药物的用途，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面126.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造在治疗患者的边缘区淋巴瘤(MZL)的方法中使用的药物的用途，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面127.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造在治疗患者的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法中使用的药物的用途，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面128.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造在治疗患者的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的方法中使用的药物的用途，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面129.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造在治疗患者的华氏巨球蛋白血症的方法中使用的药物的用途，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面130.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造在治疗患者的慢性移植物抗宿主病的方法中使用的药物的用途，包括向所述患者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
方面131.根据方面117至130所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg。
方面132.根据方面117至131所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约280mg。
方面133.根据方面117至132所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约560mg。
方面134.根据方面117至133所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约59.992ng/ml至约2,377.2ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面135.根据方面117至134所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约239.97ng/ml至约9,509ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面136.根据方面117至135所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约429.75ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面137.根据方面117至136所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1,719ng/ml的C(max,第1天)的量。
方面138.根据方面117至137所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约66.855ng/ml至约2,395.4ng/ml的C(max,ss)的量。
方面139.根据方面117至138所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约267.42ng/ml至约9,581.5ng/ml的C(max,ss)的量。
方面140.根据方面117至139所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约435.1ng/ml的C(max,ss)的量。
方面141.根据方面117至140所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1,740.4ng/ml的C(max,ss)的量。
方面142.根据方面117至141所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约312.1ng.hr/ml至约11,517ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面143.根据方面117至142所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,248.4ng.hr/ml至约46,068ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面144.根据方面117至143所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约2,157.5ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面145.根据方面117至144所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约8,629.9ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
方面146.根据方面117至145所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约312.27ng.hr/ml至约13015ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面147.根据方面117至146所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约1,249.1ng.hr/ml至约52,061ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面148.根据方面117至147所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约2,249.7ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面149.根据方面117至148所述的用途，其中所述式(III)的化合物的治疗有效量是产生约8,998.9ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
方面150.根据方面117至149所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约30.9％占用率至约99.8％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面151.根据方面117至150所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约87.1％占用率至约100％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面152.根据方面117至151所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约90.4％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面153.根据方面117至152所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约95.9％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
方面154.根据方面117至153所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.4％至约99.9％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面155.根据方面117至154所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约90.2％至约100％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面156.根据方面117至155所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约99.8％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面157.根据方面117至156所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约99.8％占用率的BTKO(max/ss)的量。
方面158.根据方面117至157所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约23.3％占用率至约91.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面159.根据方面117至158所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约63.9％占用率至约97.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面160.根据方面117至159所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约77.4％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面161.根据方面117至160所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约85.4％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
方面162.根据方面117至161所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约50.2％占用率至约95.4％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面163.根据方面117至162所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约75.5％占用率至约99.3％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面164.根据方面117至163所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约80.7％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面165.根据方面117至164所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约86.0％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
方面166.根据方面117至165所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用一次。
方面167.根据方面117至166所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用两次。
方面168.根据方面117至167所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用三次。
方面169.根据方面117至168所述的用途，其中所述式(III)的化合物经口服施用。
方面170.根据方面117至169所述的用途，还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。
方面171.根据方面117至170所述的用途，还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。
本文针对治疗恶性肿瘤的方法描述的所有方面也适用于在治疗所述恶性肿瘤中使用。
本文针对治疗恶性肿瘤的方法描述的所有方面也适用于在治疗所述恶性肿瘤的方法中使用。

Claims (90)

1.一种治疗有需要的个体中的恶性肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的式(III)的化合物：
或者其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。
4.一种治疗有需要的个体中的慢性移植物抗宿主病的方法，包括施用治疗有效量的式(III)的化合物：
或者其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg至约560mg。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约280mg。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约560mg。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.992ng/ml至约2,377.2ng/ml的C(max，第1天)的量。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约239.97ng/ml至约9,509ng/ml的C(max，第1天)的量。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约66.855ng/ml至约2,395.4ng/ml的C(max,ss)的量。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约267.42ng/ml至约9,581.5ng/ml的C(max,ss)的量。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约312.1ng.hr/ml至约11,517ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
14.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1,248.4ng.hr/ml至约46,068ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
15.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约312.27ng.hr/ml至约13,015ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
16.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1249.1ng.hr/ml至约52061ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
17.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约30.9％占用率至约99.8％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
18.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约87.1％占用率至约100％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
19.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.4％占用率至约99.9％占用率的BTKO(max/ss)的量。
20.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约90.2％占用率至约100％占用率的BTKO(max/ss)的量。
21.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约23.3％占用率至约91.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
22.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约63.9％占用率至约97.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
23.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约50.2％占用率至约95.4％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
24.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约75.5％占用率至约99.3％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
25.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用一次。
26.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用两次。
27.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用三次。
28.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物经口服施用。
29.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。
30.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。
31.一种式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其用于在治疗恶性肿瘤中使用。
32.根据权利要求31所述用于使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病。
33.根据权利要求32所述用于使用的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。
34.一种式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，其用于在治疗慢性移植物抗宿主病中使用。
35.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg至约560mg。
36.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg。
37.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约280mg。
38.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约560mg。
39.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.992ng/ml至约2,377.2ng/ml的C(max，第1天)的量。
40.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约239.97ng/ml至约9,509ng/ml的C(max，第1天)的量。
41.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约66.855ng/ml至约2,395.4ng/ml的C(max，ss)的量。
42.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约267.42ng/ml至约9,581.5ng/ml的C(max，ss)的量。
43.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约312.1ng/ml至约11,517ng/ml的AUC(第1天)的量。
44.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1,248.4ng.hr/ml至约46,068ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
45.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约312.27ng.hr/ml至约13,015ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
46.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1249.1ng.hr/ml至约52061ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
47.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约30.9％占用率至约99.8％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
48.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约87.1％占用率至约100％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
49.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.4％占用率至约99.9％占用率的BTKO(max/ss)的量。
50.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约90.2％占用率至约100％占用率的BTKO(max/ss)的量。
51.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约23.3％占用率至约91.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
52.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约63.9％占用率至约97.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
53.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约50.2％占用率至约95.4％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
54.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约75.5％占用率至约99.3％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
55.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用一次。
56.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用两次。
57.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用三次。
58.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，其中所述式(III)的化合物经口服施用。
59.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-
N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。
60.根据权利要求31-34中任一项所述用于使用的式(III)的化合物，还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。
61.式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制造治疗恶性肿瘤的药物的用途。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病。
63.根据权利要求62所述的用途，还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。
64.式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于制备治疗慢性移植物抗宿主病的药物的用途。
65.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg至约560mg。
66.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg。
67.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约280mg。
68.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约560mg。
69.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.992ng/ml至约2,377.2ng/ml的C(max，第1天)的量。
70.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约239.97ng/ml至约9,509ng/ml的C(max，第1天)的量。
71.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约66.855ng/ml至约2,395.4ng/ml的C(max,ss)的量。
72.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约267.42ng/ml至约9,581.5ng/ml的C(max,ss)的量。
73.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约312.1ng.hr/ml至约11,517ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
74.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1,248.4ng.hr/ml至约46,068ng.hr/ml的AUC(第1天)的量。
75.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约312.27ng.hr/ml至约13,015ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
76.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约1249.1ng.hr/ml至约52061ng.hr/ml的AUC(ss)的量。
77.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约30.9％占用率至约99.8％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
78.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约87.1％占用率至约100％占用率的BTKO(max/第1天)的量。
79.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约59.4％占用率至约99.9％占用率的BTKO(max/ss)的量。
80.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约90.2％占用率至约100％占用率的BTKO(max/ss)的量。
81.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约23.3％占用率至约91.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
82.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约63.9％占用率至约97.3％占用率的BTKO(谷/第1天)的量。
83.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约50.2％占用率至约95.4％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
84.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量是产生约75.5％占用率至约99.3％占用率的BTKO(谷/ss)的量。
85.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用一次。
86.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用两次。
87.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量每天施用三次。
88.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，其中所述式(III)的化合物经口服施用。
89.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，还包括施用4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)。
90.根据权利要求61-64中任一项所述的用途，还包括施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗。
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