WO2022199599A1 - 丙烯酰基取代的化合物、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

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WO2022199599A1
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compound
mmol
reaction
solvent
reduced pressure
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PCT/CN2022/082437
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邓永奇
贾岩林
田元
Original Assignee
凯复(苏州)生物医药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to acryloyl substituted compounds, pharmaceutical compositions comprising them and their use as JAK inhibitors, preferably as JAK3 selective inhibitors.
  • the Janus kinase (JAK) family is a protein tyrosine kinase that can interact with a variety of cytokine receptors and is an important link in the cytokine signaling pathway.
  • the JAK family includes four kinases, JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2, in two or three combinations (JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2, JAK2/JAK2, or JAK1/JAK2/TYK2) binds to different cytokine receptors.
  • JAK3 immune response involved in JAK3 is closely related to the occurrence and development of some autoimmune diseases and inflammatory diseases.
  • the levels of JAK3 and phosphorylated JAK3 in immune cells of both epithelial and dermal tissues were significantly higher than those in surrounding normal tissues ( See Alves de Medeiros AK, Speeckaert R, Desmet E, Van Gele M, De Schepper S, Lambert J. (2016). JAK3 as an Emerging Target for Topical Treatment of Inflammatory Skin Diseases. PLoS One.6;11(10): e0164080).
  • selective inhibition of JAK3 has been shown to be effective in the treatment of rheumatoid arthritis.
  • Tofacitinib is the first drug used as a JAK3 inhibitor for clinical treatment of rheumatoid arthritis, but its selectivity for JAK3 is not high. It also has a certain inhibitory effect on JAK1 and JAK2.
  • the resulting side effects include, for example, anemia and lymphopenia, which may be related to the inhibitory effect of tofacitinib on JAK2, which is involved in erythropoietin signaling.
  • JAK3 inhibitors can avoid these side effects while maintaining efficacy, and provide safer treatment for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases (such as inflammatory bowel disease, lupus erythematosus, alopecia areata, and vitiligo). the therapeutic effect.
  • autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, lupus erythematosus, alopecia areata, and vitiligo.
  • JAK3-related cytokines are also associated with a variety of immune abnormalities-related diseases (such as tumors, allergic diseases, metabolic diseases such as diabetes, and organ transplant rejection, etc.), JAK3 inhibitors It may also benefit these patients as a potential treatment for these diseases.
  • the present invention provides acryloyl-substituted compounds useful as JAK inhibitors (preferably JAK3 selective inhibitors) to prevent or treat JAK-related diseases.
  • the compounds of the present invention also have better physicochemical properties (eg solubility, physical and/or chemical stability), improved pharmacokinetic properties (eg improved bioavailability, suitable half-life and duration of action) , improved safety (lower toxicity (eg, reduced cardiotoxicity) and/or fewer side effects), less susceptibility to drug resistance, etc. superior properties.
  • One aspect of the invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite, isotopically labeled compound or prodrug thereof, wherein
  • the compound has the structure of formula (I):
  • Ring A is a 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered, or 10-membered non-aromatic hydrocarbon ring or non-aromatic heterocycle (eg, a nitrogen-containing heterocycle);
  • V is CR 6 or N
  • W is CR 7 or N
  • Z is CR 8 or N
  • R a , R b , R c and R d are each independently selected from H, deuterium, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6- 10 aryl, 5-14 membered heteroaryl and C 6-12 aralkyl;
  • R2 is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-14 membered heteroaryl and C 6-12 aralkane base;
  • R and R at each occurrence are each independently selected from H, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-14-membered heteroaryl and C 6-12 aralkyl; or R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are attached constitute a C 3-6 cyclic hydrocarbon group or a 3-10-membered heterocyclic group;
  • R e and R f at each occurrence are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-10 cyclohydrocarbyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-14 membered Heteroaryl and C 6-12 aralkyl;
  • R 9 and R 10 at each occurrence are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-10 cyclohydrocarbyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-14 membered Heteroaryl and C 6-12 aralkyl;
  • n is an integer of 1, 2, 3 or 4;
  • n is an integer of 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Ring A is not a 6- to 8-membered non-aromatic hydrocarbon ring or a non-aromatic heterocyclic ring;
  • R 6 is not H and -CN.
  • compositions comprising a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, Solvates, metabolites, isotopically-labeled compounds or prodrugs and one or more pharmaceutically acceptable carriers, the pharmaceutical compositions are preferably solid formulations, liquid formulations or transdermal formulations.
  • Another aspect of the present invention provides a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite, isotopically labeled compound or Use of a prodrug or a pharmaceutical composition of the present invention in the manufacture of a medicament for use as a JAK inhibitor, preferably a JAK3 selective inhibitor.
  • Another aspect of the present invention provides a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite, isotopically labeled compound or A prodrug or pharmaceutical composition of the invention for use as a JAK inhibitor (preferably a JAK3 selective inhibitor).
  • a JAK inhibitor preferably a JAK3 selective inhibitor.
  • Another aspect of the present invention provides a method of preventing or treating a JAK-related disease, preferably a JAK3-related disease, comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof , esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or prodrugs or pharmaceutical compositions of the invention.
  • alkylene refers to a saturated divalent hydrocarbon radical, preferably a saturated divalent hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • alkenylene refers to a divalent hydrocarbon group containing one or more double bonds, preferably having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, such as vinylene, propenylene or Allylidene.
  • alkenylene group the compound may exist in pure E (ent ought) form, pure Z (zusammen) form, or any mixture thereof.
  • alkyl is defined as a straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon.
  • the alkyl group has 1 to 12, eg, 1 to 6, carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl refers to a linear or branched group of 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl) group, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl), which is optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents such as halogen (in which case the radical group is referred to as "haloalkyl”) ( eg , CF3 , C2F5 , CHF2 , CH2F , CH2CF3 , CH2Cl , or -CH2CH
  • C 1-4 alkyl refers to a linear or branched aliphatic hydrocarbon chain of 1 to 4 carbon atoms (ie, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl).
  • alkenyl refers to a hydrocarbon group containing one or more double bonds, preferably having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, such as vinyl, propenyl or allyl.
  • alkenyl group the compound may exist in pure E (ent ought) form, pure Z (zusammen) form, or any mixture thereof.
  • heteroalkyl refers to an optionally substituted alkyl group having one or more backbone chain atoms selected from atoms other than carbon, such as oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or combinations thereof . Numerical ranges may be given (eg C1-6 heteroalkyl) to refer to the number of carbons in the chain, which in this example includes 1-6 carbon atoms. For example, a -CH2OCH2CH3 group is referred to as a C3heteroalkyl . The attachment to the rest of the molecule can be through a heteroatom or a carbon atom in the heteroalkyl chain.
  • heteroalkylene refers to the corresponding divalent group including, for example, “C 1-6 heteroalkylene", “C 1-4 heteroalkylene” and the like, preferably -CH 2 OCH 2 -.
  • cyclohydrocarbylene refers to rings having, for example, 3-10 (suitably 3-8, more suitably 3-6 ) ring carbons Atomically saturated (ie, “cycloalkylene” and “cycloalkyl”) or unsaturated (ie, having one or more double and/or triple bonds in the ring) monocyclic or polycyclic hydrocarbon rings, which Including but not limited to ()cyclopropylidene (ring), ()cyclobutylidene (ring), ()cyclopentylidene (ring), ()cyclohexylene (ring), ()cycloheptidene ( cyclo), () cyclooctyl (ring), () cyclononyl (ring), () cyclohexenyl (ring), and the like.
  • cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring (eg, monocyclic, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or bicyclic rings, including spirocyclic, fused, or bridged systems (such as bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[ 3.2.1] octyl or bicyclo[5.2.0]nonyl, decalinyl, etc.), optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents.
  • monocyclic such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooc
  • Said cycloalkyl has 3 to 15 carbon atoms.
  • C 3-6 cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring of 3 to 6 ring-forming carbon atoms (such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents, eg methyl substituted cyclopropyl.
  • a 3-10 membered heterocyclyl group is a group having 3-10 carbon atoms and heteroatoms in the ring, such as, but not limited to, oxiranyl, aziridinyl, azetidinyl ( azetidinyl), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, dioxolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyridine Alanyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl or trithianyl.
  • heterocyclyl encompasses buccal structures whose point of attachment to other groups may be on any ring in the buccal structure.
  • heterocyclyl groups of the present invention also include, but are not limited to, heterocyclylnoheterocyclyl, heterocyclylnocycloalkyl, monoheterocyclylmonoheterocyclyl, monoheterocyclylmonocycloalkyl, such as 3-7-membered (mono)heterocyclyl and 3-7-membered (mono)heterocyclyl, 3-7-membered (mono)heterocyclyl and (mono)cycloalkyl, 3-7-membered (mono)heterocyclyl C 4-6 (mono)cycloalkyl, examples of which include, but are not limited to, pyrrolidinocyclopropyl, cyclopentazacyclopropyl, pyrrolidinocyclobutyl
  • heterocyclyl encompasses bridged heterocyclyl and spiroheterocyclyl.
  • bridged heterocycle refers to two saturated rings formed by sharing two non-directly connected ring atoms containing one or more (eg 1, 2, 3 or 4) heteroatoms (eg oxygen, nitrogen and/or sulfur) cyclic structures including, but not limited to, 7-10 membered bridged heterocycles, 8-10 membered bridged heterocycles, 7-10 membered nitrogen-containing bridged heterocycles, 7- 10-membered oxygen-containing bridged heterocycle, 7-10-membered sulfur-containing bridged heterocycle, etc., for example Wait.
  • the "nitrogen-bridged heterocycle”, “oxygen-bridged heterocycle”, and “sulfur-bridged heterocycle” optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • spiroheterocycle refers to a ring formed by two or more saturated rings sharing a ring atom containing one or more (eg, 1, 2, 3, or 4) heteroatoms (eg oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom) cyclic structure, including but not limited to 5-10 membered spiroheterocycle, 6-10 membered spiroheterocycle, 6-10 membered nitrogen-containing spiroheterocycle, 6-10 membered spiroheterocycle Oxygen-containing spiroheterocycle, 6-10 membered sulfur-containing spiroheterocycle, etc., for example
  • the "nitrogen-containing spiroheterocycle", “oxygen-containing spiroheterocycle” and “sulfur-containing spiroheterocycle” optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • 6-10 membered nitrogen-containing spiroheterocyclyl refers to a spiroheterocyclyl group containing a total of 6-10 ring atoms and wherein at least one of the ring atoms is a nitrogen atom.
  • aryl refers to an all carbon monocyclic or fused ring polycyclic aromatic group having a conjugated pi electron system.
  • C6-14 aryl means an aromatic group containing 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
  • the aryl group is optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents (eg, halogen, -OH, -CN, -NO2 , C1-6 alkyl, etc.).
  • aralkyl preferably refers to an aryl-substituted alkyl group, wherein said aryl group and said alkyl group are as defined herein.
  • the aryl group can have 6-14 carbon atoms
  • the alkyl group can have 1-6 carbon atoms.
  • Exemplary aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl.
  • heteroaryl refers to a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, In particular 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and which comprise at least one heteroatom which may be the same or different (the heteroatom being eg oxygen, nitrogen or sulphur) and, in addition, In each case it can be benzo-fused.
  • heteroaryl is selected from the group consisting of thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiazolyl Diazolyl, etc., and their benzo derivatives; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc., and their benzo derivatives.
  • heteroaryl encompasses apical ring structures, and the point of attachment to other groups may be on any ring in the apical ring structure.
  • heteroaryl groups of the present invention also include, but are not limited to, (mono)heteroaryl(mono)heteroaryl, (mono)heteroaryl(mono)aryl, (mono)heteroaryl(mono)aryl ) heterocyclyl and (mono)heteroaryl and (mono)cycloalkyl, such as 5-6 membered (mono)heteroaryl, 5-6 membered (mono)heteroaryl, 5-6 membered (mono)heteroaryl Arylacyl, 5-6-membered (mono)heteroaryl and 5-6-membered (mono)heterocyclyl or 5-6-membered (mono)heteroaryl-C 4-6 (mono)cycloalkyl, such as 5-6 membered
  • halo or halogen group is defined to include F, Cl, Br or I.
  • alkylthio means an alkyl group, as defined above, attached to the parent molecular moiety through a sulfur atom.
  • Representative examples of C 1-6 alkylthio groups include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, tert-butylthio, and hexylthio.
  • the nitrogen-containing heterocycle is preferably a saturated nitrogen-containing monocycle.
  • a 3- to 14-membered nitrogen-containing heterocycle is a group having 3-14 carbon atoms and a heteroatom (at least one of which is a nitrogen atom) in the ring, which includes, but is not limited to, three-membered nitrogen-containing heterocycles (such as aziridinyl), four-membered nitrogen-containing heterocycles (such as azetidinyl), five-membered nitrogen-containing heterocycles (such as pyrrolyl, pyrrolidinyl (pyrrolidine ring), pyrroline, pyrrolidone, imidazole base, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl), six-membered nitrogen-containing heterocycles (such as piperidinyl (piperidine ring), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl) , seven-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, etc.
  • substituted means that one or more (eg, one, two, three, or four) hydrogens on the designated atom are replaced by a selection from the designated group, provided that no more than the designated atom is present in the normal valences in the case and the substitutions form stable compounds. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations form stable compounds.
  • substituent can be (1) unsubstituted or (2) substituted. If a carbon of a substituent is described as being optionally substituted with one or more of the list of substituents, one or more hydrogens on the carbon (to the extent of any hydrogens present) may be independently and/or together independently Selected optional substituents are substituted. If a nitrogen of a substituent is described as being optionally substituted with one or more of the list of substituents, then one or more hydrogens on the nitrogen (to the extent of any hydrogens present) may each be independently selected optional substitution of substituents.
  • each substituent is selected independently of the other.
  • each substituent may be the same as or different from another (other) substituent.
  • one or more means 1 or more than 1, such as 2, 3, 4, 5 or 10, under reasonable conditions.
  • the point of attachment of a substituent can be from any suitable position on the substituent.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable isotopically-labeled compounds that are identical to the compounds of the present invention, except that one or more atoms have the same atomic number but an atomic mass or mass number different from the atomic mass that predominates in nature or atomic substitution of mass numbers.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the present invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen (eg, deuterium (D,2H), tritium (T, 3H )); isotopes of carbon (eg, 11C , 13C ); and 14 C); isotopes of chlorine (eg 36 Cl); isotopes of fluorine (eg 18 F); isotopes of iodine (eg 123 I and 125 I); isotopes of nitrogen (eg 13 N and 15 N); isotopes of oxygen (eg 15 O, 17 O and 18 O); isotopes of phosphorus (eg 32 P); and isotopes of sulfur (eg 35 S).
  • isotopes of hydrogen eg, deuterium (D,2H), tritium (T, 3H )
  • isotopes of carbon eg, 11C , 13C ); and 14 C
  • Certain isotopically-labeled compounds of the invention are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies (eg, assays).
  • the radioisotopes tritium (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) are particularly useful for this purpose due to their ease of incorporation and ease of detection.
  • Substitution with positron emitting isotopes such as11C , 18F , 15O , and13N can be used to examine substrate receptor occupancy in positron emission tomography (PET) studies.
  • Isotopically-labeled compounds of the invention can be prepared by methods analogous to those described in the accompanying Schemes and/or Examples and Preparations by using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the previously employed non-labeled reagent.
  • Pharmaceutically acceptable solvates of the present invention include those in which the crystallization solvent may be isotopically substituted, eg, D2O , acetone-d6, or DMSO - d6.
  • stereoisomer refers to isomers formed due to at least one asymmetric center. In compounds having one or more (eg, one, two, three or four) asymmetric centers, it may give rise to racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual of diastereomers. Certain individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans). Similarly, the compounds of the present invention may exist as mixtures of two or more structurally distinct forms in rapid equilibrium (often referred to as tautomers). Representative examples of tautomers include keto-enol tautomers, phenol-ketone tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers Wait. It is to be understood that the scope of this application covers all such in any ratio (eg 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% %) of isomers or mixtures thereof.
  • Solid lines may be used in this article solid wedge or virtual wedge
  • the carbon-carbon bonds of the compounds of the present invention are depicted.
  • the use of a solid line to depict a bond to an asymmetric carbon atom is intended to indicate that all possible stereoisomers at that carbon atom are included (eg, a specific enantiomer, racemic mixture, etc.).
  • the use of real or dashed wedges to delineate bonds to asymmetric carbon atoms is intended to indicate that the indicated stereoisomer exists.
  • real and imaginary wedges are used to define relative, rather than absolute, stereochemistry.
  • the compounds of the present invention are intended to be available as stereoisomers (which include cis and trans isomers, optical isomers (eg, R and S enantiomers), diastereomers, Geometric isomers, rotational isomers, conformational isomers, atropisomers and mixtures thereof).
  • stereoisomers which include cis and trans isomers, optical isomers (eg, R and S enantiomers), diastereomers, Geometric isomers, rotational isomers, conformational isomers, atropisomers and mixtures thereof).
  • the compounds of the present invention may exhibit more than one type of isomerism and consist of mixtures thereof (eg, racemic mixtures and pairs of diastereomers).
  • the present invention encompasses all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the present invention, which may be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
  • compositions of the present invention may exist in free form for use in therapy, or, where appropriate, in the form of their pharmaceutically acceptable derivatives.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, esters, solvates, metabolites or prodrugs, which can be directly Or indirectly provide a compound of the invention or a metabolite or residue thereof. Accordingly, references herein to "compounds of the present invention" are also intended to encompass the various derivative forms of the compounds described above.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts and base addition salts thereof.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids which form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aspartate, benzoate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, fumarate, glucoheptonate, gluconate, glucuronate, hexafluoro Phosphate, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, maleate, malonate, methyl sulfate, naphthylate, nicotinate, nitrate , orotate, oxalate, palmitate and other similar salts.
  • Suitable base addition salts are formed from bases which form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aluminum, arginine, choline, diethylamine, lysine, magnesium, meglumine, potassium, and other similar salts.
  • esters means an ester derived from each of the compounds of the general formula in this application, including physiologically hydrolyzable esters (which can be hydrolyzed under physiological conditions to release free acid or alcohol forms of the present invention) compound).
  • the compounds of the present invention may themselves also be esters.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of solvates, preferably hydrates, wherein the compounds of the present invention comprise a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, in particular for example water, methanol or ethanol.
  • a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, in particular for example water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvent, especially water, may be present in stoichiometric or non-stoichiometric ratios.
  • metabolites of the compounds of the present invention ie substances formed in the body upon administration of the compounds of the present invention. Such products may result from, for example, oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, delipidation, enzymatic hydrolysis, and the like, of the administered compound. Accordingly, the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention, including compounds prepared by methods of contacting a compound of the present invention with a mammal for a time sufficient to produce the metabolites thereof.
  • the present invention further includes within its scope prodrugs of the compounds of the present invention, which are certain derivatives of the compounds of the present invention that may themselves have little or no pharmacological activity when administered into or onto the body can be converted into compounds of the invention having the desired activity, for example, by hydrolytic cleavage.
  • prodrugs will be functional derivatives of the compound that are readily converted in vivo to the desired therapeutically active compound. Additional information on the use of prodrugs can be found in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 ( Edited by E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
  • prodrugs of the present invention can be obtained, for example, by using certain moieties known to those skilled in the art as “pro-moiety (eg as described in “Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985))" Prepared by substituting appropriate functional groups present in the compounds of the present invention.
  • the present invention also encompasses compounds of the present invention that contain protecting groups.
  • protecting groups In any process for preparing the compounds of the present invention, it may be necessary and/or desirable to protect sensitive or reactive groups on any relevant molecule, thereby forming chemically protected forms of the compounds of the present invention. This can be accomplished by conventional protecting groups, such as those described in Protective Groups in Organic Chemistry, ed.J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 protecting groups, these references are incorporated herein by reference. Protecting groups can be removed at an appropriate subsequent stage using methods known in the art.
  • the term "about” means within ⁇ 10% of the stated value, preferably within ⁇ 5%, more preferably within ⁇ 2%.
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, wherein the compound has the structure of formula (I):
  • Ring A is a 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered, or 10-membered non-aromatic hydrocarbon ring or non-aromatic heterocycle (eg, a nitrogen-containing heterocycle);
  • V is CR 6 or N
  • W is CR 7 or N
  • Z is CR 8 or N
  • R a , R b , R c and R d are each independently selected from H, deuterium, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6- 10 aryl, 5-14 membered heteroaryl and C 6-12 aralkyl;
  • R2 is selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-14 membered heteroaryl and C 6-12 aralkane base;
  • R and R at each occurrence are each independently selected from H, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-14-membered heteroaryl and C 6-12 aralkyl; or R 3 and R 4 together with the carbon atoms to which they are attached constitute a C 3-6 cyclic hydrocarbon group or a 3-10-membered heterocyclic group;
  • R e and R f at each occurrence are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-10 cyclohydrocarbyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-14 membered Heteroaryl and C 6-12 aralkyl;
  • R 9 and R 10 at each occurrence are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-10 cyclohydrocarbyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-14 membered Heteroaryl and C 6-12 aralkyl;
  • n is an integer of 1, 2, 3 or 4;
  • n is an integer of 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Ring A is not a 6- to 8-membered non-aromatic hydrocarbon ring or a non-aromatic heterocyclic ring;
  • R 6 is not H and -CN.
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- drug, wherein Ra , Rb , and Rc are each independently selected from H, F, Cl, Br, and I.
  • both Ra and Rb are H, and R e is H, F, Cl, Br or I, preferably H or F.
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- drug, wherein R d is H or C 1-6 alkyl.
  • Rd is H
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, where X is
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- drug, wherein R 1 is halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-OR e , C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or C 3- 6 -ring hydrocarbon group.
  • R1 is F , -OH , -OMe, -CH2OH , -CH2CH2OH , -CH2OCH3 , methyl, ethyl, trifluoromethyl or cyclopropyl .
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- drug, wherein R 1 is halogen, -OH, -OC 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl.
  • R1 is F , -OH, -OMe or methyl.
  • any two R 1 together constitute C 1-4 alkylene or C 1-4 heteroalkylene (preferably -CH 2 -O-CH 2 -) .
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, where n is 0 or 1.
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, of which for
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, of which for
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, of which for
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, of which for
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- drug, wherein R3 and R4 are each independently H or C1-6 alkyl at each occurrence ; or R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached constitute a C3-6 cyclic hydrocarbon group (preferably a cyclopropyl).
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- drug, wherein Y is a direct bond, -CH 2 - or
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, of which for
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, of which for
  • Ring A is attached to Y through a carbon atom.
  • the stereoconfiguration of the carbon atom attached to Y in Ring A is the R configuration.
  • the stereoconfiguration of the carbon atom attached to Y in Ring A is the S configuration.
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, of which for
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, of which for
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, wherein R2 is H.
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, where Het is
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, where when Het is and Y is a direct key, for
  • Het is not
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, wherein the compound has the structure of formula (II), (III), (IV) or (V):
  • p and q are each independently an integer of 0, 1, 2 or 3, provided that 0 ⁇ p+q ⁇ 5, preferably 2 ⁇ p+q ⁇ 4;
  • the present invention encompasses compounds resulting from any combination of the various embodiments.
  • the present invention provides compounds or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or A prodrug, wherein the compound is selected from:
  • the present invention provides compounds, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically labeled compounds or pro- medicine, wherein the compound is selected from:
  • compositions and methods of treatment are provided.
  • the present invention provides pharmaceutical compositions comprising a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph thereof, of the present invention
  • a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph thereof of the present invention
  • Compounds, solvates, metabolites, isotopically-labeled compounds or prodrugs and one or more pharmaceutically acceptable carriers are preferably solid formulations, liquid formulations or transdermal formulations.
  • the present invention provides compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically-labeled Use of a compound or prodrug or pharmaceutical composition of the present invention in the manufacture of a medicament for use as a JAK inhibitor, preferably a JAK3 selective inhibitor.
  • the present invention provides compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically-labeled A compound or prodrug or pharmaceutical composition of the invention for use as a JAK inhibitor (preferably a JAK3 selective inhibitor).
  • a JAK inhibitor preferably a JAK3 selective inhibitor
  • the present invention provides a method of preventing or treating a JAK-related disease, preferably a JAK3-related disease, comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable one thereof
  • a JAK-related disease preferably a JAK3-related disease
  • the salts, esters, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, metabolites, isotopically-labeled compounds or prodrugs or pharmaceutical compositions of the present invention comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable one thereof.
  • JAK-related diseases include but are not limited to diseases of the immune system (such as organ transplant rejection), autoimmune diseases (such as inflammatory diseases selected from Crohn's disease and ulcerative colitis). Enteropathy, lupus erythematosus, alopecia areata, vitiligo, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, psoriatic arthritis, lupus, psoriasis), diabetes, allergic conditions (eg asthma, food allergies, allergies) atopic dermatitis, atopic dermatitis, and rhinitis), skin diseases (eg, psoriasis, atopic dermatitis, rash), pyoderma gangrenosum, solid and hematological malignancies (eg, prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer) , gastric cancer, breast cancer, lung cancer, head and neck cancer, thyroid cancer, glioblastoma, leukemia,
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of diseases including, for example, autoimmune diseases, alopecia areata, inflammatory bowel diseases selected from Crohn's disease and ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, lupus, Inflammatory diseases, allergic diseases, tumors, metabolic diseases and organ transplant rejection. More particularly, the compounds of the present invention are useful in the treatment of rheumatoid arthritis.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a diluent, adjuvant, excipient or vehicle with which the therapeutic agent is administered and which, within the scope of sound medical judgment, is suitable for contact with humans and/or tissue from other animals without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • Pharmaceutically acceptable carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention include, but are not limited to, sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral Oil, sesame oil, etc. Water is an exemplary carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously.
  • sterile liquids such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral Oil, sesame oil, etc.
  • Water is an exemplary carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously.
  • Physiological saline and aqueous dextrose and glycerol solutions can also be employed as liquid carriers, particularly for injectable solutions.
  • Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, maltose, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, nonfat dry milk, glycerin, propylene glycol, water, Ethanol etc.
  • the composition may also contain minor amounts of wetting agents, emulsifying agents or pH buffering agents as desired.
  • Oral formulations may contain standard carriers such as pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate, and the like. Examples of suitable pharmaceutically acceptable carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
  • compositions of the present invention may act systemically and/or locally.
  • they may be administered by a suitable route, for example by injection (eg intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular injection, including instillation) or transdermally; or by oral, buccal, transdermal Nasal, transmucosal, topical, in ophthalmic formulations or by inhalation.
  • compositions of the present invention may be administered in suitable dosage forms.
  • Such dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, lozenges, hard candies, powders, sprays, creams, ointments, suppositories, gels, pastes, lotions, ointments, aqueous suspensions , injectable solutions, elixirs, syrups.
  • an effective amount refers to the amount of a compound which, when administered, will alleviate to some extent one or more symptoms of the condition being treated.
  • Dosage regimens can be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single bolus may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally reduced or increased as indicated by the exigencies of the therapeutic situation. It is noted that dosage values may vary with the type and severity of the condition to be alleviated, and may include single or multiple doses. It is further understood that for any particular individual, the specific dosing regimen should be adjusted over time according to the needs of the individual and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the composition.
  • the amount of the compound of the invention administered will depend on the individual being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the disposition of the compound, and the judgment of the prescribing physician. In general, an effective dose will range from about 0.0001 to about 50 mg per kg of body weight per day, eg, from about 0.01 to about 10 mg/kg/day (single or divided administration). For a 70 kg person, this would add up to about 0.007 mg/day to about 3500 mg/day, eg, about 0.7 mg/day to about 700 mg/day.
  • dose levels not higher than the lower end of the foregoing ranges may be sufficient, while in other cases larger doses may be employed without causing any deleterious side effects, provided that the larger dose is first
  • the dose is divided into several smaller doses to be administered throughout the day.
  • the content or amount of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition may be about 0.01 mg to about 1000 mg, suitably 0.1-500 mg, preferably 0.5-300 mg, more preferably 1-150 mg, particularly preferably 1-50 mg, such as 1.5 mg, 2mg, 4mg, 10mg, 25mg, etc.
  • treating means reversing, alleviating, inhibiting the progression of the disorder or condition to which such term is applied or one or more symptoms of such disorder or condition, or preventing such A disorder or condition or one or more symptoms of such a disorder or condition.
  • an “individual” as used herein includes a human or non-human animal.
  • exemplary human subjects include human subjects (referred to as patients) or normal subjects with a disease (eg, a disease described herein).
  • Non-human animals in the present invention include all vertebrates such as non-mammals (eg birds, amphibians, reptiles) and mammals such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (eg sheep, dogs) , cats, cows, pigs, etc.).
  • compositions of the present invention may further comprise one or more additional therapeutic or prophylactic agents.
  • the experimental methods that do not specify specific conditions in the examples of the present invention are usually carried out in accordance with conventional conditions, or in accordance with conditions suggested by raw material or commodity manufacturers.
  • the reagents without specific sources are commercially available conventional reagents. All evaporations were performed under vacuum using a rotary evaporator. The analytical samples were dried under vacuum (1-5 mmHg) at room temperature. Thin layer chromatography (TLC) separations were performed on silica gel plates and spots were visualized by UV light (214 and 254 nm). Purification by column chromatography and flash chromatography using silica gel (200-300 mesh). Mixed solvent systems are reported by volume.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • MS mass spectrometry
  • NMR spectra were recorded using a Bruker ARX-500 high-resolution nuclear magnetic resonance apparatus and a Bruker ARX-400 high-resolution nuclear magnetic resonance apparatus. Chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm).
  • the measurement solvent is deuterated chloroform (CDCl 3 ), hexadeuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) or deuterated acetonitrile (CD 3 CN).
  • the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • the liquid mass spectrometer (LC-MS) used was an Agilent 1200 series 6110 or 6120 mass spectrometer with electrospray ionization, separation methods such as:
  • Method A Agilent LC-MS 1200-6110, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 microns); column temperature: 40 °C; flow rate: 1.5 mL/min; mobile phase: from The mixed solvent of 95% [water + 0.05% trifluoroacetic acid] and 5% [acetonitrile + 0.05% trifluoroacetic acid] was changed to 0% [water + 0.05% trifluoroacetic acid] and 100% [acetonitrile + 0.05% trifluoroacetic acid] ] mixed solvent, then kept under this condition for 0.4 minutes, and finally changed to 95% [water + 0.05% trifluoroacetic acid] and 5% [acetonitrile + 0.05% trifluoroacetic acid], and kept under this condition for 0.01 minutes;
  • Method B Agilent LC-MS 1200-6120, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 microns); column temperature: 40 °C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: from The mixed solvent of 95% [water+10 mM NH 4 HCO 3 ] and 5% acetonitrile was changed to a mixed solvent of 0% [water+10 mM NH 4 HCO 3 ] and 100% acetonitrile, and then kept at this condition for 1.4 minutes, and finally It becomes a mixed solvent of 95% [water + 10mM NH 4 HCO 3 ] and 5% acetonitrile within 0.1 minutes, and maintains this condition for 0.7 minutes;
  • Method C Agilent LC-MS 1200-6110, column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 microns); column temperature: 40 °C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: from The mixed solvent of 95% [water + 0.05% trifluoroacetic acid] and 5% [acetonitrile + 0.05% trifluoroacetic acid] was changed to 0% [water + 0.05% trifluoroacetic acid] and 100% [acetonitrile + 0.05% trifluoroacetic acid] ], then kept at this condition for 1.4 minutes, and finally changed to a mixed solvent of 95% [water + 0.05% trifluoroacetic acid] and 5% [acetonitrile + 0.05% trifluoroacetic acid] within 0.05 minutes, here Condition for 0.7 minutes;
  • Method A was generally used for LC-MS separations.
  • the solution of the reagent used in the reaction refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • (1)-3 (930 mg, 4.51 mmol), ethanol (10 mL) and 2M sodium hydroxide (11 mL, 22.0 mmol) were sequentially added, and the mixture was heated under reflux and stirred for 2 days. After the reaction was completed, the solvent was evaporated under reduced pressure, water (10 mL) was added, the pH was adjusted to 2-3 with 6N aqueous HCl, filtered, and the filter cake was washed with water and dried to obtain a brown solid (1)-4 (700 mg, yield : 90.1%). MS calculated: 178.0; MS found (ESI) m/z: 179.2 [M+H] + .
  • the crude product (2)-2 (150 mg, 0.52 mmol), sodium bicarbonate (131 mg, 1.56 mmol), tetrahydrofuran (4 mL) and water (4 mL) were added to the reaction flask, cooled to 0°C in an ice bath with stirring, and propylene Acid chloride (47 mg, 0.52 mmol) was slowly added dropwise, keeping the temperature at 0°C. After the addition was completed, the temperature was raised to room temperature for 1 hour.
  • (3)-2 120 mg, 0.44 mmol
  • sodium bicarbonate (193 mg, 2.30 mmol)
  • water 2 mL
  • tetrahydrofuran 6 mL
  • Acryloyl chloride 54 mg, 0.59 mmol was slowly added dropwise thereto, keeping the temperature at 0°C. After the addition was completed, the temperature was raised to room temperature for 1 hour.
  • (6)-2 (66 mg, 0.24 mmol), sodium bicarbonate (101 mg, 1.20 mmol), water (2 mL) and tetrahydrofuran (6 mL) were added to the reaction flask, and cooled to 0 in an ice bath with stirring °C.
  • Acryloyl chloride (28 mg, 0.31 mmol) was slowly added dropwise thereto, keeping the temperature at 0°C. After the addition was completed, the temperature was raised to room temperature for 1 hour.
  • (11)-2 (94 mg, 0.33 mmol), sodium bicarbonate (138 mg, 1.65 mmol), water (0.6 mL) and tetrahydrofuran (5 mL) were added to the reaction flask, and cooled in an ice bath with stirring to 0°C.
  • Acryloyl chloride 38 mg, 0.43 mmol was slowly added dropwise thereto, keeping the temperature at 0°C. After the addition was completed, the temperature was raised to room temperature for 1 hour.
  • Compound (12) (21 mg, 0.06 mmol) was chiral separated by SFC (chiral column: CHIRALCEL OJ, particle size: 5 ⁇ m, column inner diameter: 30 mm, column length: 250 mm, 25% concentration of 0.2%, 7M ammonia of methanol solution and 75% carbon dioxide as the mobile phase, column temperature: 35 °C, flow rate: 45 mL/min, back pressure: 100 bar), white solid 12a (4 mg, yield: 19.0%) and white solid 12b (5 mg, yield: 100 bar) were obtained. rate: 23.8%).
  • (12)-3a 200 mg, 0.7 mmol
  • sodium bicarbonate 176 mg, 2.1 mmol
  • water 3 mL
  • tetrahydrofuran 6 mL
  • acryloyl chloride 64 mg, 0.7 mmol
  • (15)-1 (292 mg, 0.81 mmol), (12)-R-1 (347 mg, 1.62 mmol), cesium carbonate (790 mg, 2.43 mmol), and palladium acetate (36 mg, 0.16 mmol) were added to the reaction flask.
  • mmol 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene (185 mg, 0.32 mmol), and toluene (8 mL), replaced by nitrogen balloon three times, and stirred at 100° C. overnight.
  • 16a-3 160 mg, 0.27 mmol
  • lithium hydroxide 113 mg, 2.7 mmol
  • methanol 3 mL
  • water 0.6 mL
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, diluted with water, the pH value was adjusted to about 4 with 1M aqueous hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 16a-4 (150 mg, yield: 96.15%).
  • 16a-5 (142 mg, 0.25 mmol), dichloromethane (4.0 mL) and 4M hydrochloric acid/1,4-dioxane (0.19 mL, 0.75 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 16a-6 as a white solid (109 mg, yield: 92.76%). MS calculated: 479.0; MS found (ESI) m/z: 480.0 [M+H] + .
  • 16a-6 (109 mg, 0.23 mmol), sodium bicarbonate (57 mg, 0.68 mmol), tetrahydrofuran (2 mL) and water (2 mL) were added to the reaction flask, and cooled to 0 °C in an ice bath with stirring, Acryloyl chloride (21 mg, 0.23 mmol) was slowly added dropwise maintaining the temperature at 0°C. After the addition was completed, the temperature was raised to room temperature for 1 hour.
  • 16a-8 (70 mg, 0.16 mmol), ammonia water (2 mL) and acetonitrile (2 mL) were added to the reaction flask, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified by preparative HPLC to obtain 16a as a white solid (25 mg, yield: 38.37%). MS calculated: 403.0; MS found (ESI) m/z: 404.2 [M+H] + .
  • (17)-R-2 (2.0 g, 8.26 mmol) and dry tetrahydrofuran (30 mL) were added to the reaction flask, and a solution of borane-tetrahydrofuran (1 M, 66.0 mL) was slowly added dropwise at room temperature. mL, 66.0 mmol), after the addition was completed, the mixture was stirred at reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and methanol was slowly added to quench the reaction.
  • (18)-R-2 (2.0 g, 8.26 mmol) and dry tetrahydrofuran (30 mL) were added to the reaction flask, and a solution of borane-tetrahydrofuran (1 M, 66.0 mL) was slowly added dropwise at room temperature. mL, 66.0 mmol), after the addition was completed, the mixture was stirred at reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and methanol was slowly added to quench the reaction.
  • (19)-2 (206 mg, 0.79 mmol), sodium bicarbonate (331 mg, 3.95 mmol), water (1 mL) and tetrahydrofuran (6 mL) were added to the reaction flask, and cooled to 0 in an ice bath with stirring. °C. Acryloyl chloride (92 mg, 1.02 mmol) was slowly added dropwise thereto, keeping the temperature at 0°C. After the addition was completed, the temperature was raised to room temperature for 1 hour.
  • compound (27) is prepared by the same method as step 3-5 in the synthetic route of compound (25). MS calculated: 407.0; MS found (ESI) m/z: 408.2 [M+H] + .
  • compound (28) can be prepared by the same method as step 3-5 in the synthetic route of compound (25). MS calculated: 404.2; MS found (ESI) m/z: 405.0 [M+H] + .
  • compound (29) can be prepared by the same method as step 3-5 in the synthetic route of compound (25). MS calculated: 404.0; MS found (ESI) m/z: 405.2 [M+H] + .
  • compound (30) can be prepared by the same method as step 3-5 in the synthetic route of compound (25). MS calculated: 434.0; MS found (ESI) m/z: 435.2 [M+H] + .
  • compound (32) can be prepared by the same method as step 3-5 in the synthetic route of compound (25). MS calculated: 404.2; MS found (ESI) m/z: 405.0 [M+H] + .
  • compound (34) can be prepared by the same method as the synthetic route of compound (25). MS calculated: 343.2; MS found (ESI) m/z: 344.2 [M+H] + .
  • compound (35) can be prepared by the same method as the synthetic route of compound (25). MS calculated: 361.1; MS found (ESI) m/z: 362.1 [M+H] + .
  • compound (36) can be prepared by the same method as the synthetic route of compound (25). MS calculated: 408.2; MS found (ESI) m/z: 409.2 [M+H] + .
  • compound (37) can be prepared by the same method as step 2-3 in the synthetic route of compound (33). MS calculated: 407.0; MS found (ESI) m/z: 408.0 [M+H] + .
  • compound (38) is prepared by the same method as step 2-3 in the synthetic route of compound (33). MS calculated: 371.1; MS found (ESI) m/z: 372.1 [M+H] + .
  • compound (39) can be prepared by the same method as the synthetic route of compound (25). MS calculated: 419.0; MS found (ESI) m/z: 420.0 [M+H] + .
  • (42)-3 (69 mg, 0.31 mmol), N,N-diisopropylethylamine (202 mg, 1.57 mmol) and tetrahydrofuran (2 mL) were added to the reaction flask, and cooled in an ice bath with stirring to 0°C.
  • Acryloyl chloride 34 mg, 0.38 mmol was slowly added dropwise thereto, keeping the temperature at 0°C. After the addition was completed, the temperature was raised to room temperature for 2 hours.
  • (44)-1 (280 mg, 0.5 mmol), ultra-dry tetrahydrofuran (10 mL) and tetraisopropyl titanate (430 mg, 1.5 mmol) were successively added to the reaction flask, cooled to 0 °C, and ethyl acetate was added.
  • Magnesium bromide (1 M, 5 mL, 5 mmol) was slowly added dropwise, and the reaction was stirred at 0 °C for 1 hour after the addition was completed.
  • compound (47) can be prepared by the same method as the synthetic route of compound (25). MS calculated: 329.1; MS found (ESI) m/z: 330.1 [M+H] + .
  • compound (49) can be prepared by the same method as step 3-5 in the synthetic route of compound (25). MS calculated: 398.2; MS found (ESI) m/z: 399.0 [M+H] + .
  • compound (52) can be prepared by the same method as steps 1-6 in the synthetic route of compound (26). MS calculated: 353.2; MS found (ESI) m/z: 354.2 [M+H] + .
  • compound (53) can be prepared by the same method as steps 1-6 in the synthetic route of compound (26). MS calculated: 367.0; MS found (ESI) m/z: 368.1 [M+H] + .
  • compound (54) can be prepared by the same method as steps 1-6 in the synthetic route of compound (26). MS calculated: 357.2; MS found (ESI) m/z: 358.1 [M+H] + .

Abstract

涉及式(I)的丙烯酰基取代的化合物、包含其的药物组合物及其用作JAK抑制剂(优选用作JAK3选择性抑制剂)的用途。

Description

丙烯酰基取代的化合物、包含其的药物组合物及其用途 技术领域
本发明涉及丙烯酰基取代的化合物、包含其的药物组合物及其用作JAK抑制剂(优选用作JAK3选择性抑制剂)的用途。
背景技术
Janus激酶(JAK)家族是蛋白酪氨酸激酶，它们可以与多种细胞因子受体相互作用，是细胞因子信号传递通路中的重要环节。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种激酶，这些激酶以两个或三个组合(JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2、JAK2/JAK2或JAK1/JAK2/TYK2)的方式与不同的细胞因子受体结合。
有研究表明，JAK3参与的免疫反应与一些自身免疫性疾病和炎性疾病的发生和发展密切相关。例如，在斑秃病、过敏性皮炎和坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)等患者皮肤中，JAK3和磷酸化JAK3在上皮细胞和真皮组织的免疫细胞中的含量都显著高于周围的正常组织(参见Alves de Medeiros AK，Speeckaert R，Desmet E，Van Gele M，De Schepper S，Lambert J.(2016).JAK3 as an Emerging Target for Topical Treatment of Inflammatory Skin Diseases.PLoS One.6；11(10)：e0164080)。另外，选择性抑制JAK3已被证明可有效治疗类风湿性关节炎。
托法替尼(Tofacitinib)是首个作为JAK3抑制剂用于临床治疗类风湿性关节炎的药物，但其对JAK3的选择性并不高。其对JAK1和JAK2也有一定的抑制作用。所产生的副作用包括例如贫血和淋巴细胞减少，这些副作用可能与托法替尼对JAK2的抑制作用有关，因为JAK2参与促红细胞生成素的信号传递。因此开发高选择性JAK3抑制剂可以在保持疗效的同时避免这些副作用，为类风湿性关节炎及其它自身免疫性疾病(如炎性肠病、红斑狼疮、斑秃病和白癜风)等提供更为安全的治疗效果。除了自身免疫性疾病外，由于与JAK3相关的细胞因子还与多种免疫异常相关的疾病(例如肿瘤、过敏性疾病、糖尿病等代谢性疾病以及器官移植排异反应等)有关，因此JAK3抑制剂有可能也使这些患者受益，而成为这些疾病的潜在治疗药物。
发明内容
本发明提供丙烯酰基取代的化合物，其可用作JAK抑制剂(优选JAK3选择性抑制剂)来预防或治疗JAK相关性疾病。此外，本发明的化合物还具有更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性(例如降低的心脏毒性)和/或较少的副作用)、较不易产生耐药性等更优异的性质。
本发明的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure PCTCN2022082437-appb-000001
其中：
X为
Figure PCTCN2022082437-appb-000002
环A为4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元非芳族烃环或非芳族杂环(例如含氮杂环)；
Y为直接键、-(CR 3R 4) m-、C(＝O)或S(＝O) 2；
Het为
Figure PCTCN2022082437-appb-000003
V为CR 6或N；
W为CR 7或N；
Z为CR 8或N；
R a、R b、R c和R d各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
R 1在每次出现时各自独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R e、-OC(＝O)R e、-C(＝O)OR e、-OR e、-SR e、-S(＝O)R e、-S(＝O) 2R e、-S(＝O) 2NR eR f、-NR eR f、-C(＝O)NR eR f、-NR e-C(＝O)R f、-NR e-C(＝O)OR f、-NR e-S(＝O) 2-R f、-NR e-C(＝O)-NR eR f、-C 1-6亚烷基-OR e、-C 1-6亚烷基-NR eR f和-O-C 1-6亚烷基-NR eR f；当n为大于1的整数时，任意两个R 1共同构成C 1-6亚烷基或C 1-6亚杂烷基；
R2选自H、氘、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
R 3和R 4在每次出现时各自独立地选自H、氘、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；或者R 3和R 4连同其所连接的碳原子共同构成C 3-6环烃基或3-10元杂环基；
R 5、R 6、R 7和R 8在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R e、-OC(＝O)R e、-C(＝O)OR e、-OR e、-SR e、-S(＝O)R e、-S(＝O) 2R e、-S(＝O) 2NR eR f、-NR eR f、-C(＝O)NR eR f、-NR e-C(＝O)R f、-NR e-C(＝O)OR f、-NR e-S(＝O) 2-R f、-NR e-C(＝O)-NR eR f、-C 1-6亚烷基-OR e、-C 1-6亚烷基-NR eR f和-O-C 1-6亚烷基-NR eR f；
R e和R f在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烃环、环烃基、杂环、杂环基、含氮杂环、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R 9、-OC(＝O)R 9、-C(＝O)OR 9、-OR 9、-SR 9、-S(＝O)R 9、-S(＝O) 2R 9、-S(＝O) 2NR 9R 10、-NR 9R 10、-C(＝O)NR 9R 10、-NR 9-C(＝O)R 10、-NR 9-C(＝O)OR 10、-NR 9-S(＝O) 2-R 10、-NR 9-C(＝O)-NR 9R 10、-C 1-6亚烷基-OR 9、-C 1-6亚烷基-NR 9R 10和-O-C 1-6亚烷基-NR 9R 10，所述烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
R 9和R 10在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
m为1、2、3或4的整数；
n为0、1、2、3或4的整数；
条件是，当Het为
Figure PCTCN2022082437-appb-000004
并且Y为直接键时，环A不是6元-8元非芳族烃环或非芳族杂环；
当Het为
Figure PCTCN2022082437-appb-000005
并且Y为直接键时，R 6不为H和-CN。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选是固体制剂、液体制剂或透皮制剂。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药或者本发明的药物组合物在制备用作JAK抑制剂(优选为JAK3选择性抑制剂)的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药或者本发明的药物组合物，其用作JAK抑制剂(优选为JAK3选择性抑制剂)。
本发明的另一方面提供预防或治疗JAK相关性疾病(优选JAK3相关性疾病)的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药或者本发明的药物组合物。
具体实施方式
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“亚烯基”表示包含一个或多个双键的二价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基或亚烯丙基。当本发明的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C 1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CH 2CF 3、CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等)。术语“C 1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”表示包含一个或多个双键的烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“杂烷基”指任选被取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。可以给出数值范围(例如C 1-6杂烷基)是指链中的碳数目，在此实例中包括1-6个碳原子。例如，-CH 2OCH 2CH 3基团被称为C 3杂烷基。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳原子进行。术语“亚杂烷基”表示相应的二价基团，包括例如“C 1-6亚杂烷基”、“C 1-4亚杂烷基”等，优选-CH 2OCH 2-。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有 3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C 3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或不饱和的一价单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O) 2和NR a的含杂原子的基团，其中R a表示氢原子或C 1-6烷基或卤代-C 1-6烷基；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环 中具有3-10个碳原子及杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“杂环基”涵盖并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在并环结构中的任一环上。因此，本发明的杂环基还包括但不限于杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C 4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
Figure PCTCN2022082437-appb-000006
如本文中所使用，术语“杂环基”涵盖桥杂环基和螺杂环基。
如本文中所使用，术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两个不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子和/或硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如
Figure PCTCN2022082437-appb-000007
Figure PCTCN2022082437-appb-000008
等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
如本文中所使用，术语“螺杂环”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环、6-10元螺杂环、6-10元含氮螺杂环、6-10元含氧螺杂环、6-10元含硫螺杂环等，例如
Figure PCTCN2022082437-appb-000009
Figure PCTCN2022082437-appb-000010
Figure PCTCN2022082437-appb-000011
所述“含氮螺杂环”、“含氧螺杂环”、“含硫螺杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-14芳基”意指含有6至14个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
术语“芳烷基”优选表示芳基取代的烷基，其中所述芳基和所述烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指一价单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“杂芳基”涵盖并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在并环结构中的任一环上。因此，本发明的杂芳基还包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基、(单)杂芳基并(单)杂环基和(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基、5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基或5-6元(单)杂芳基并C 4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基或5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、
Figure PCTCN2022082437-appb-000012
Figure PCTCN2022082437-appb-000013
Figure PCTCN2022082437-appb-000014
等。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“烷基硫基”意指通过硫原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基。C 1-6烷基硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基及己硫基。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O) 2的环成员；所述含氮杂环通过氮原子与分子的其余部分连接。所述含氮杂环优选为饱和含氮单环。特别地，3至14元含氮杂环为在环中具有3-14个碳原子及杂原子(其中至少一个为氮原子)的基团，其包括但不限于三元含氮杂环(如氮丙啶基)、四元含氮杂环(如氮杂环丁烷基)、五元含氮杂环(如吡咯基、吡咯烷基(吡咯烷环)、吡咯啉基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基)、六元含氮杂环(如哌啶基(哌啶环)、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基)、七元含氮杂环等。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(D， 2H)、氚(T， 3H))；碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C)；氯的同位素(例如 36Cl)；氟的同位素(例如 18F)；碘的同位素(例如 123I及 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O)；磷的同位素(例如 32P)；及硫的同位素(例如 35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即 3H)及碳-14(即 14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如 11C、 18F、 15O及 13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可 通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D 2O、丙酮-d 6或DMSO-d 6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线
Figure PCTCN2022082437-appb-000015
实楔形
Figure PCTCN2022082437-appb-000016
或虚楔形
Figure PCTCN2022082437-appb-000017
描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、二乙胺盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、钾盐及其它类似的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design，”Pergamon Press，1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H. Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
如本文中所使用，术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
化合物
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure PCTCN2022082437-appb-000018
其中：
X为
Figure PCTCN2022082437-appb-000019
环A为4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元非芳族烃环或非芳族杂环(例如含氮杂环)；
Y为直接键、-(CR 3R 4) m-、C(＝O)或S(＝O) 2；
Het为
Figure PCTCN2022082437-appb-000020
V为CR 6或N；
W为CR 7或N；
Z为CR 8或N；
R a、R b、R c和R d各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
R 1在每次出现时各自独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R e、-OC(＝O)R e、-C(＝O)OR e、-OR e、-SR e、-S(＝O)R e、-S(＝O) 2R e、-S(＝O) 2NR eR f、-NR eR f、-C(＝O)NR eR f、-NR e-C(＝O)R f、-NR e-C(＝O)OR f、-NR e-S(＝O) 2-R f、-NR e-C(＝O)-NR eR f、-C 1-6亚烷基-OR e、-C 1-6亚烷基-NR eR f和-O-C 1-6亚烷基-NR eR f；当n为大于1的整数时，任意两个R 1共同构成C 1-6亚烷基或C 1-6亚杂烷基；
R2选自H、氘、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
R 3和R 4在每次出现时各自独立地选自H、氘、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；或者R 3和R 4连同其所连接的碳原子共同构成C 3-6环烃基或3-10元杂环基；
R 5、R 6、R 7和R 8在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R e、-OC(＝O)R e、-C(＝O)OR e、-OR e、-SR e、-S(＝O)R e、-S(＝O) 2R e、-S(＝O) 2NR eR f、-NR eR f、-C(＝O)NR eR f、-NR e-C(＝O)R f、 -NR e-C(＝O)OR f、-NR e-S(＝O) 2-R f、-NR e-C(＝O)-NR eR f、-C 1-6亚烷基-OR e、-C 1-6亚烷基-NR eR f和-O-C 1-6亚烷基-NR eR f；
R e和R f在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烃环、环烃基、杂环、杂环基、含氮杂环、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R 9、-OC(＝O)R 9、-C(＝O)OR 9、-OR 9、-SR 9、-S(＝O)R 9、-S(＝O) 2R 9、-S(＝O) 2NR 9R 10、-NR 9R 10、-C(＝O)NR 9R 10、-NR 9-C(＝O)R 10、-NR 9-C(＝O)OR 10、-NR 9-S(＝O) 2-R 10、-NR 9-C(＝O)-NR 9R 10、-C 1-6亚烷基-OR 9、-C 1-6亚烷基-NR 9R 10和-O-C 1-6亚烷基-NR 9R 10，所述烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
R 9和R 10在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
m为1、2、3或4的整数；
n为0、1、2、3或4的整数；
条件是，当Het为
Figure PCTCN2022082437-appb-000021
并且Y为直接键时，环A不是6元-8元非芳族烃环或非芳族杂环；
当Het为
Figure PCTCN2022082437-appb-000022
并且Y为直接键时，R 6不为H和-CN。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 5、R 6、R 7和R 8在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R e、-OC(＝O)R e、-C(＝O)OR e、-OR e、-SR e、-S(＝O)R e、-S(＝O) 2R e、-S(＝O) 2NR eR f、-NR eR f、-C(＝O)NR eR f、-NR e-C(＝O)R f、-NR e-C(＝O)OR f、-NR e-S(＝O) 2-R f、-NR e-C(＝O)-NR eR f、-C 1-6亚烷基-OR e、-C 1-6亚烷基-NR eR f和-O-C 1-6亚烷基-NR eR f。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R a、R b和R c各自独立地选自H、F、Cl、Br和I。
在优选的实施方案中，R a和R b均为H，并且R e为H、F、Cl、Br或I，优选为H或F。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R d为H或C 1-6烷基。
在优选的实施方案中，R d为H。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中X为
Figure PCTCN2022082437-appb-000023
Figure PCTCN2022082437-appb-000024
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 1为卤素、-OH、-O-C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OR e、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或C 3-6环烃基。
在优选的实施方案中，R 1为F、-OH、-OMe、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2OCH 3、甲基、乙基、 三氟甲基或环丙基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 1为卤素、-OH、-O-C 1-6烷基或C 1-6烷基。
在优选的实施方案中，R 1为F、-OH、-OMe或甲基。
在一些实施方案中，当n为大于1的整数时，任意两个R 1共同构成C 1-4亚烷基或C 1-4亚杂烷基(优选-CH 2-O-CH 2-)。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中n为0或1。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
Figure PCTCN2022082437-appb-000025
为
Figure PCTCN2022082437-appb-000026
Figure PCTCN2022082437-appb-000027
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
Figure PCTCN2022082437-appb-000028
为
Figure PCTCN2022082437-appb-000029
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
Figure PCTCN2022082437-appb-000030
为
Figure PCTCN2022082437-appb-000031
Figure PCTCN2022082437-appb-000032
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
Figure PCTCN2022082437-appb-000033
为
Figure PCTCN2022082437-appb-000034
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 3和R 4在每次出现时各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 3和R 4连同其所连接的碳原子共同构成C 3-6环烃基(优选为环丙基)。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中Y为直接键、-CH 2-或
Figure PCTCN2022082437-appb-000035
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
Figure PCTCN2022082437-appb-000036
为
Figure PCTCN2022082437-appb-000037
Figure PCTCN2022082437-appb-000038
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
Figure PCTCN2022082437-appb-000039
为
Figure PCTCN2022082437-appb-000040
Figure PCTCN2022082437-appb-000041
在一些实施方案中，环A通过碳原子与Y连接。在一些实施方案中，环A中与Y连接的碳原子的立体构型为R构型。在一些实施方案中，环A中与Y连接的碳原子的立体构型为S构型。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
Figure PCTCN2022082437-appb-000042
为
Figure PCTCN2022082437-appb-000043
Figure PCTCN2022082437-appb-000044
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
Figure PCTCN2022082437-appb-000045
为
Figure PCTCN2022082437-appb-000046
Figure PCTCN2022082437-appb-000047
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R2为H。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中Het为
Figure PCTCN2022082437-appb-000048
Figure PCTCN2022082437-appb-000049
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中当Het为
Figure PCTCN2022082437-appb-000050
并且Y为直接键时，
Figure PCTCN2022082437-appb-000051
为
Figure PCTCN2022082437-appb-000052
在一些实施方案中，Het不是
Figure PCTCN2022082437-appb-000053
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 5在每次出现时各自独立地为H、-NR eR f或-NR e-C(＝O)R f，R e和R f各自独立地选自H、-CH 3、环丙基、苯基、吡啶基、
Figure PCTCN2022082437-appb-000054
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 6在每次出现时各自独立地为卤素、-CN、卤代C 1-6烷基或-C(＝O)NR eR f。
在优选的实施方案中，R 6在每次出现时各自独立地为-F、-Cl、-CN或-C(＝O)NH 2。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 6在每次出现时各自独立地为卤素、-CN或-C(＝O)NR eR f。
在优选的实施方案中，R 6在每次出现时各自独立地为-Cl、-CN、-CF 3或-C(＝O)NH 2。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 7在每次出现时各自独立地为H、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-6环烃基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、-C(＝O)NR eR f或-C 1-6亚烷基-OR e。
在优选的实施方案中，R 7在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、I、-CH 3、-C(＝O)NH 2、
Figure PCTCN2022082437-appb-000055
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 7在每次出现时各自独立地为H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、-C(＝O)NR eR f或-C 1-6亚烷基-OR e。
在优选的实施方案中，R 7在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、I、-CH 3、-C(＝O)NH 2、
Figure PCTCN2022082437-appb-000056
Figure PCTCN2022082437-appb-000057
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 8在每次出现时各自独立地为H、-NR eR f或-NR e-C(＝O)R f，R e和R f各自独立地选自H、-CH 3、环丙基、苯基、吡啶基、
Figure PCTCN2022082437-appb-000058
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物具有式(II)、(III)、(IV)或(V)的结构：
Figure PCTCN2022082437-appb-000059
p和q各自独立地为0、1、2或3的整数，条件是0＜p+q≤5，优选2≤p+q≤4；
其余各基团如上文所定义。
本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
在优选的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物选自：
Figure PCTCN2022082437-appb-000060
Figure PCTCN2022082437-appb-000061
Figure PCTCN2022082437-appb-000062
Figure PCTCN2022082437-appb-000063
Figure PCTCN2022082437-appb-000064
Figure PCTCN2022082437-appb-000065
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物选自：
Figure PCTCN2022082437-appb-000066
Figure PCTCN2022082437-appb-000067
Figure PCTCN2022082437-appb-000068
药物组合物和治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选是固体制剂、液体制剂或透皮制剂。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药或者本发明的药物组合物在制备用作JAK抑制剂(优选为JAK3选择性抑制剂)的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药或者本发明的药物组合物，其用作JAK抑制剂(优选为JAK3选择性抑制剂)。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗JAK相关性疾病(优选JAK3相关性疾病)的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药或者本发明的药物组合物。
所述JAK相关性疾病(优选JAK3相关性疾病)包括但不限于免疫系统的疾病(如器官移植排斥反应)、自身免疫性疾病(如选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病、红斑狼疮、斑秃病、白癜风、多发性硬化、类风湿性关节炎、少年关节炎、牛皮癣关节炎、狼疮、银屑病)、糖尿病、变态反应性病症(如哮喘、食物过敏、过敏性皮炎、特应性皮炎和鼻炎)、皮肤病(如银屑病、特应性皮炎、皮疹)、坏疽性脓皮病、实体和血液恶性肿瘤(如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、恶性胶质瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤)以及骨髓增生障碍(包括红细胞增多症、特发性血小板增多症、慢性自发性骨髓纤维变性、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞白血病、慢性粒-单核细胞型白血病、慢性嗜酸细胞白血病、嗜酸细胞增多综合征和系统性肥大细胞病)。特别地，本发明的化合物用于治疗包括例如自身免疫性疾病、斑秃病、选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病、类风湿性关结炎、红斑狼疮、狼疮、炎性疾病、过敏性疾病、肿瘤、代谢性疾病以及器官移植排斥反应。更特别地，本发明的化合物用于治疗类风湿性关节炎。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在另种实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件进行。未注明具体来源的试剂为市场可购得的常规试剂。所有蒸发均使用旋转蒸发器在真空下进行。将分析样品在室温下真空(1-5mmHg)下干燥。在硅胶板上进行薄层色谱法(TLC)分离，通过紫外光(214和254nm)观察斑点。通过柱色谱法纯化和快速色谱法使用硅胶(200-300目)进行。混合溶剂体系按体积比报告。
化合物的结构是通过核磁共振波谱(NMR)或/和质谱(MS)进行确证。
使用Bruker ARX-500型高分辨核磁共振仪和Bruker ARX-400型高分辨核磁共振仪记录核磁共振波谱。化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出。测定溶剂为氘代氯仿(CDCl 3)、六氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代甲醇(CD 3OD)或者氘代乙腈(CD 3CN)。内标为四甲基硅烷(TMS)。 1H NMR波谱峰的裂分重数缩写如下：s为单峰，bs为宽单峰，d为二重峰，t为三重峰，q为四重峰，m为多重峰，dd为双二重峰等。
所用液质联用仪(LC-MS)是具有电喷雾电离的Agilent 1200系列6110或6120质谱仪，分离方法例如：
方法A：Agilent LC-MS 1200-6110，柱：Waters X-Bridge C18(50毫米×4.6毫米×3.5微米)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：在0.8分钟内从95％[水+0.05％三氟乙酸]和5％[乙腈+0.05％三氟乙酸]的混合溶剂换至0％[水+0.05％三氟乙酸]和100％[乙腈+0.05％三氟乙酸]的混合溶剂，然后在此下条件保持0.4分钟，最后改为95％[水+0.05％三氟乙酸]和5％[乙腈+0.05％三氟乙酸]，在此条件下保持0.01分钟；
方法B：Agilent LC-MS 1200-6120，柱：Waters X-Bridge C18(50毫米×4.6毫米×3.5微米)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mM NH 4HCO 3]和5％乙腈的混合溶剂换至0％[水+10mM NH 4HCO 3]和100％乙腈的混合溶剂，然后在此下条件保持1.4分钟，最后在0.1分钟内变为95％[水+10mM NH 4HCO 3]和5％乙腈的混合溶剂，在此条件下保持0.7分钟；
方法C：Agilent LC-MS 1200-6110，柱：Waters X-Bridge C18(50毫米×4.6毫米×3.5微米)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6分钟内从95％[水+0.05％三氟乙酸]和5％[乙腈+0.05％三氟乙酸]的混合溶剂换至0％[水+0.05％三氟乙酸]和100％[乙腈+0.05％三氟乙酸]的混合溶剂，然后在此下条件保持1.4分钟，最后在0.05分钟内变为95％[水+0.05％三氟乙酸]和5％[乙腈+0.05％三氟 乙酸]的混合溶剂，在此条件下保持0.7分钟；
除非另有说明，一般LC-MS分离使用方法A。
薄层色谱硅胶板使用青岛GF254硅胶板。
柱色谱法分离一般使用烟台黄海200～300目硅胶为固定相。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
实施例中如无特殊说明，反应中所用试剂的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
本发明中的缩写具有以下含义：
缩写 含义
ACN/MeCN 乙腈
Ac 2O 乙酸酐
AcOH/CH 3COOH 乙酸/醋酸
aq. 水溶液
BH 3 硼烷
BH 3-THF 硼烷四氢呋喃络合物
BnBr 溴化苄
BnOH 苯甲醇
Boc 叔丁氧羰基
(Boc) 2O 二碳酸二叔丁酯
n-Bu 正丁基
n-BuOH 正丁醇
t-BuOH 叔丁醇
t-BuOK 叔丁醇钾
t-BuOOH 过氧叔丁醇
Cbz 苄氧羰基
CDI N，N′-羰基二咪唑
Cs 2CO 3 碳酸铯
DAST 二乙胺基三氟化硫
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA/DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DOX 1，4-二氧六环
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
H 2 氢气
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl 盐酸
H 2O 水
HOAc 醋酸
HPLC 高效液相色谱法
I 2 碘
i-PrOH 异丙醇
K 2CO 3 碳酸钾
KF 氟化钾
K 3PO 4 磷酸钾
LDA 二异丙基氨基锂
LAH/LiAlH 4 氢化铝锂
LiOH 氢氧化锂
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
Mg 2SO 4 硫酸镁
min 分钟
MsCl 甲磺酰氯
MW 微波
NaBH 3CN 氰基硼氢化钠
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NaH 氢化钠
NaHCO 3 碳酸氢钠
NaHSO 3 亚硫酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NH 3 氨气
N 2H 4-H 2O 水合肼
NH 4OAc 乙酸铵
NH 4OH 氨水
NIS N-碘代丁二酰亚胺
o/n 过夜
PCC 氯铬酸吡啶盐
Pd/C 钯/碳
Pd 2(dba) 3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl 2 [1，l’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(OH) 2 氢氧化钯
PE 石油醚
PhMe 甲苯
PMB 对甲氧基苄基
POCl 3 三氯氧磷
PPh 3 三苯基膦
PtO 2 氧化铂
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
SFC 超临界流体色谱法
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Ti(OPr-i) 4 钛酸四异丙酯
TIPSCl 三异丙基氯硅烷
TLC 薄层色谱法
TMSCN 三甲基氰硅烷
TMSN 3 叠氮基三甲基硅烷
p-TsOH 对甲苯磺酸
r.t./rt 室温
Xantphos 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
Xphos 2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯
实施例1：4-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(1))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000069
步骤1.化合物(1)-3的制备
在反应瓶中，加入(1)-2(1.34g，4.72mmol)和甲醇(6mL)，在氮气保护下，加入钯/碳(含量10％，140mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌反应2小时。反应完毕，过滤除去钯/碳，收集滤液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(1)-3(930mg，收率：95.7％)。MS计算值：206.1；MS实测值(ESI)m/z：207.2[M+H] +.
步骤2.化合物(1)-4的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-3(930mg，4.51mmol)、乙醇(10mL)和2M氢氧化钠(11mL，22.0mmol)，加热回流搅拌2天。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，加入水(10mL)，用6N HCl水溶液调pH为2-3，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得棕色固体(1)-4(700mg，收率：90.1％)。MS计算值：178.0；MS实测值(ESI)m/z：179.2[M+H] +.
步骤3.化合物(1)-5的制备
在反应瓶中，加入(1)-4(700mg，3.93mmol)、三氯氧磷(10mL)和N，N-二异丙基乙胺(5.1g，39.32mmol)，在氮气保护下，加热到100℃搅拌2小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，加入四氢呋喃(10mL)，在冰浴下，将该混合溶液缓慢滴加到氨的二氯甲烷溶液中(30mL)，滴加完毕，升至室温，继续搅拌10分钟。反应完毕，加入水，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(1)-5(520mg，收率：67.8％)。MS计算值：195.0；MS实测值(ESI)m/z：196.2[M+H] +.
步骤4.化合物(1)-6的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(100mg，0.51mmol)、(1)-R(154mg，0.77mmol)、正丁醇(2mL)和N，N-二异丙基乙胺(198mg，1.54mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(1)-6(169mg，收率：91.8％)。MS计算值：359.2；MS实测值(ESI)m/z：360.2[M+H] +.
步骤5.化合物(1)-7的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-6(169mg，0.47mmol)、二氯甲烷(2.0mL)和4M HCl/1，4-二氧六环(0.35mL，1.4mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(1)-7(210mg，收率：100％)。MS计算值：259.1；MS实测值(ESI)m/z：260.2[M+H] +.
步骤6.化合物(1)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(1)-7(210mg，0.47mmol)、碳酸氢钠(198mg，2.35mmol)、水(2mL)和四氢呋喃(4mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(51mg，0.56mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(1)(80mg，收率：54.4％)。MS计算值：313.2；MS实测值(ESI)m/z：314.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.92(dd，J＝38.8，26.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.94-7.69(m，2H)，7.50-6.80(m，2.5H)，6.70-6.54(m，1.5H)，6.17-6.00(m，1H)，5.75-5.48(m，1H)，4.38-4.12(m，1.5H)，3.87-3.36(m，3H)，3.31-3.19(m，0.5H)，2.13-1.99(m，1H)，1.81-1.51(m，3H).
实施例2：4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(2))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000070
步骤1.化合物(2)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(110mg，0.56mmol)、(2)-R(157mg，0.85mmol)、正丁醇(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(144mg，1.12mmol)，在氮气保护下，加热至120℃搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得无色油状物(2)-1(180mg，收率：93.26％)。MS计算值：345.2；MS实测值(ESI)m/z：346.1[M+H] +.
步骤2.化合物(2)-2的制备
在反应瓶中，加入(2)-1(180mg，0.52mmol)和氯化氢的二氧六环溶液(4M，8mL，32mmol)，加入完毕后，室温搅拌反应1小时。反应液减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(2)-2(150mg，收率：100％)。MS计算值：245.1；MS实测值(ESI)m/z：246.2[M+H] +.
步骤3.化合物(2)的制备
向反应瓶中加入粗品(2)-2(150mg，0.52mmol)、碳酸氢钠(131mg，1.56mmol)、四氢呋喃(4mL)和水(4mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，将丙烯酰氯(47mg，0.52mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。将反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压蒸馏除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(2)(44mg，收率：28.3％)。MS计算值：299.1；MS实测值(ESI)m/z：300.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.98-10.93(m，1H)，8.23(s，1H)，8.10-7.41(m，2H)，7.40-6.96(m，2H)，6.72-6.70(m，1H)，6.66-6.52(m，1H)，6.17-6.10(m，1H)，5.71-5.62(m，1H)，4.93-4.85(m，1H)，3.99-3.95(m，0.5H)，3.83-3.72(m，1H)，3.69-3.58(m，1.5H)，3.55-3.47(m，1H)，2.39-2.25(m，1H)，2.18-1.96(m，1H).
实施例3：4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(3))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000071
步骤1.化合物(3)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(100mg，0.51mmol)、(3)-R(204mg，1.02mmol)、正丁醇(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(263mg，2.04mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(3)-1(160mg，收率：87.3％)。MS计算值：359.0；MS实测值(ESI)m/z：360.2[M-56+H] +.
步骤2.化合物(3)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(3)-1(160mg，0.44mmol)、二氯甲烷(8.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(4M，16mL，64mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(3)-2(120mg，收率：100％)。MS计算值：259.0；MS实测值(ESI)m/z：260.2[M+H] +.
步骤3.化合物(3)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(3)-2(120mg，0.44mmol)、碳酸氢钠(193mg，2.30mmol)、水(2 mL)和四氢呋喃(6mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(54mg，0.59mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(3)(30mg，收率：21.7％)。MS计算值：313.0；MS实测值(ESI)m/z：314.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.84(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.10-7.40(m，2H)，7.39-7.00(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.70-6.69(m，1H)，6.11(dd，J＝16.6，1.6Hz，1H)，5.68(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.14(d，J＝12.8Hz，1H)，3.93(d，J＝13.2Hz，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，2.07(d，J＝11.2Hz，2H)，1.48-1.40(m，2H).
实施例4：4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(4))及其异构体的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000072
步骤1.化合物(4)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(80mg，0.41mmol)、(4)-R(132mg，0.61mmol)、正丁醇(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.82mmol)，在氮气保护下，加热至120℃搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得无色油状物(4)-1(140mg，收率：91.5％)。MS计算值：373.2；MS实测值(ESI)m/z：374.3[M+H] +.
步骤2.化合物(4)-2的制备
在反应瓶中，加入(4)-1(140mg，0.38mmol)和氯化氢的二氧六环溶液(4M，8mL，32mmol)，加入完毕后，室温搅拌反应1小时。反应液减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(4)-2(120mg，收率：100％)。MS计算值：273.2；MS实测值(ESI)m/z：274.4[M+H] +.
步骤3.化合物(4)的制备
向反应瓶中加入粗品(4)-2(120mg，0.38mmol)、碳酸氢钠(96mg，1.14mmol)、四氢呋喃(4mL)和水(4mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，将丙烯酰氯(34mg，0.38mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。将反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压蒸馏除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(4)(65mg，收率：52.3％)。MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.75(t，J＝8.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.10-7.41(m，2H)，7.40-6.96(m，2H)，6.83-6.76(m，1H)，6.67-6.65(m，1H)，6.06(dd，J＝16.4Hz，2.0Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.4Hz，2.4Hz，1H)，4.40-4.10(m，1H)，4.06-3.91(m，1H)，3.73-3.62(m，2H)，3.07(t，J＝11.4Hz，1H)，2.89-2.64(m，1H)，1.94-1.70(m，3H)，1.43-1.38(m，2H).
步骤4.化合物(4)的拆分
将化合物(4)(65mg，0.20mmol)经SFC(手性色谱柱：CHIRALCEL OJ，粒径：5μm，柱内径：30mm，柱长度：250mm，35％的甲醇和65％二氧化碳为流动相，柱温：35℃，流速：45mL/min，背压：100bar)分离，得到白色固体(4)-异构体(I)(16mg，收率：24.6％，Rt＝1.35min)和白色固体((4)-异构体(II)(15mg，收率：23.0％，Rt＝1.81min)。
(4)-异构体(I)：MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.3[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.75(t，J＝8.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.68(s，2H)，7.40-6.96(m，2H)，6.83-6.76(m，1H)，6.67-6.65(m，1H)，6.06(dd，J＝16.4Hz，2.0Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.4Hz，2.4Hz，1H)，4.40-4.10(m， 1H)，4.06-3.91(m，1H)，3.72-3.59(m，2H)，3.10-3.04(m，1H)，2.89-2.64(m，1H)，1.94-1.66(m，3H)，1.43-1.33(m，2H).
((4)-异构体(II)：MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.3[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.76-10.70(m，1H)，8.21(s，1H)，7.68(s，2H)，7.40-6.93(m，2H)，6.83-6.76(m，1H)，6.67-6.65(m，1H)，6.06(dd，J＝16.4Hz，2.0Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.4Hz，2.4Hz，1H)，4.41-4.10(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.72-3.59(m，2H)，3.09-3.04(m，1H)，2.87-2.64(m，1H)，1.94-1.66(m，3H)，1.43-1.35(m，2H).
实施例5：4-((4-丙烯酰胺基环己基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(5))的制备(在本实施例各步骤中均同时分离得到相应的顺式异构体和反式异构体)
Figure PCTCN2022082437-appb-000073
步骤1.化合物(5)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(100mg，0.51mmol)、(5)-R(165mg，0.77mmol)、正丁醇(2mL)和N，N-二异丙基乙胺(198mg，1.54mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(5)-1(169mg，收率：88.5％)。MS计算值：373.2；MS实测值(ESI)m/z：374.4[M+H] +.
步骤2.化合物(5)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(5)-1(169mg，0.45mmol)、二氯甲烷(2.0mL)和4M HCl/1，4-二氧六环(0.34mL，1.36mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(5)-2(190mg，收率：100％)。MS计算值：273.2；MS实测值(ESI)m/z：274.2[M+H] +.
步骤3.化合物(5)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(5)-2(190mg，0.45mmol)、碳酸氢钠(198mg，2.25mmol)、水(2mL)和四氢呋喃(4mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(49mg，0.54mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(5)-异构体(I)(6mg，收率：4.1％)和白色固体(5)-异构体(II)(35mg，收率：23.8％)。
(5)-异构体(I)：MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.71(d，J＝8.0，1H)，8.22(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68-6.84(m，3H)，6.84-6.68(m，2H)，6.27-6.20(m，1H)，6.10-6.05(m，1H)，5.59(dd，J＝12.4，7.6Hz，1H)，4.03-4.02(m，1H)，3.68-3.67(m，1H)，2.13-1.89(m，4H)，1.48-1.43(m，4H).
(5)-异构体(II)：MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.99(d，J＝8.0，1H)，8.22-8.14(m，2H)，7.67-6.89(m，3H)，6.88(dd，J＝6.0，3.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，6.33(dd，J＝27.2，7.2Hz，1H)，6.11(dd，J＝19.6，14.8Hz，1H)，5.58(dd，J＝12.4，7.6Hz，1H)，4.33-4.24(m，1H)，3.78-3.76(m，1H)，1.88-1.72(m，6H)，1.62-1.51(m，2H).
实施例6：4-((3-丙烯酰胺基环己基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(6))及其异构体的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000074
步骤1.化合物(6)-R的制备
在反应瓶中，加入(6)-0(500mg，4.38mmol)和乙醇(15mL)，降温至0℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(954mg，4.38mmol)，常温搅拌1小时。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得棕色液体(6)-R(380mg，收率：40.2％)。MS计算值：214.4；MS实测值(ESI)m/z：159.4[M-56+H] +.
步骤2.化合物(6)-1的制备
依次在反应瓶中加入(1)-5(80mg，0.40mmol)、(6)-R(262mg，1.22mmol)、N，N-二异丙基乙胺(264mg，2.04mmol)和正丁醇(6mL)，氮气保护下，120℃加热回流搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得棕色油状物(6)-1(111mg，收率：72.3％)。MS计算值：373.2；MS实测值(ESI)m/z：318.2[M+H-56] +.
步骤3.化合物(6)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(6)-1(91mg，0.24mmol)、二氯甲烷(3.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(4M，1mL，4mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得棕色固体(6)-2(66mg，收率：100％)。MS计算值：273.2；MS实测值(ESI)m/z：274.2[M+H] +.
步骤4.化合物(6)的异构体的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(6)-2(66mg，0.24mmol)、碳酸氢钠(101mg，1.20mmol)、水(2mL)和四氢呋喃(6mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(28mg，0.31mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(5mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(6)-异构体(I)(26mg，收率：32.9％)和白色固体(6)-异构体(II)(14mg，收率：16.9％)。
(6)-异构体(I)：MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.71(d，J＝11.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.66(m，2H)，7.51-7.23(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，6.22-6.04(m，2H)，5.58-5.55(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，2.27(d，J＝12.0Hz，1H)，2.09(t，J＝8.0Hz，1H)，1.86-1.75(m，2H)，1.57(d，J＝16.0Hz，1H)，1.27-1.14(m，3H).
(6)-异构体(II)：MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.71(d，J＝11.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-6.64(m，2H)，7.50-7.12(m，1H)，6.86-6.85(m，1H)，6.64-6.61(m，1H)，6.26(dd，J＝12.0Hz，1H)，6.10-6.03(m，1H)，5.59-5.56(m，1H)，4.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.01-3.97(m，1H)，1.85-1.59(m，7H)，1.58-1.39(m，1H).
实施例7：4-(((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(7))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000075
步骤1.化合物(7)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(70mg，0.36mmol)、(7)-R(115mg，0.54mmol)、正丁醇(2mL)和N，N-二异丙基乙胺(93mg，0.72mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(7)-1(85mg，收率：63.4％)。MS计算值：373.2；MS实测值(ESI)m/z：318.2[M+H-56] +.
步骤2.化合物(7)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(7)-1(85mg，0.23mmol)、二氯甲烷(2.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(0.17mL，0.68mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(7)-2(100mg，收率：100％)。MS计算值：273.2；MS实测值(ESI)m/z：274.2[M+H] +.
步骤3.化合物(7)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(7)-2(100mg，0.23mmol)、碳酸氢钠(96mg，1.14mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(27mg，0.29mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(7)(22mg，收率：29.5％)。MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.75(t，J＝5.2，1H)，8.20(s，1H)，7.92-7.52(m，2H)，7.22-6.95(m，2H)，6.85-6.78(m，1H)，6.66(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，6.11(dd，J＝19.2，14.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝12.8，8.4Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.68-3.66(m，2H)，3.11-3.02(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，1.98-1.82(m，3H)，1.28-1.07(m，2H).
实施例8：4-(((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)甲基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(8))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000076
步骤1.化合物(8)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(40mg，0.20mmol)、(8)-R(82mg，0.41mmol)、正丁醇(2mL)和N，N-二异丙基乙胺(129mg，1.0mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得淡黄色固体(8)-1(32mg，收率：43.8％)。MS计算值：359.2；MS实测值(ESI)m/z：304.2[M+H-56] +.
步骤2.化合物(8)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(8)-1(32mg，0.08mmol)、二氯甲烷(2mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(4M，4 mL，16mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(8)-2(23mg，收率：100％)。MS计算值：259.2；MS实测值(ESI)m/z：260.2[M+H] +.
步骤3.化合物(8)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(8)-2(23mg，0.08mmol)、碳酸氢钠(37mg，0.44mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(0.2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(9mg，0.10mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(8)(2.0mg，收率：7.4％)。MS计算值：313.2；MS实测值(ESI)m/z：314.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.74(t，J＝4.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.68(t，J＝1.6Hz，2H)，7.03-7.00(m，2H)，6.66-6.51(m，2H)，6.15-6.10(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，3.83-3.74(m，4H)，3.73-3.69(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.20-2.64(m，1H)，2.31-2.01(m，1H)，1.87-1.75(m，1H).
实施例9：4-(((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(9))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000077
步骤1.化合物(9)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(50mg，0.26mmol)、(9)-R(115mg，0.51mmol)、正丁醇(3mL)和N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)，在氮气保护下，加热到100℃搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(9)-1(85mg，收率：89.1％)。MS计算值：299.1；MS实测值(ESI)m/z：300.1[M+H] +.
步骤2.化合物(9)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(9)-1(80mg，0.23mmol)和4M HCl/1，4-二氧六环(0.5mL，2.0mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(9)-2(50mg，收率：88.7％)。MS计算值：245.0；MS实测值(ESI)m/z：246.1[M+H] +.
步骤3.化合物(9)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(9)-2(50mg，0.20mmol)、碳酸氢钠(50mg，0.6mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(21mg，0.24mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(9)(9mg，收率：15.0％)。MS计算值：299.0；MS实测值(ESI)m/z：300.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.68(t，J＝4.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.69-7.03(m，2H)，7.02-6.70(m，2H)，6.67-6.66(m，1H)，6.34-6.27(m，1H)，6.11-6.06(m，1H)，5.65(dd，J＝10.2，1.2Hz，1H)，4.34(t，J＝8.4Hz，1H)，4.06-3.97(m，4H)，3.76-3.72(m，1H)，3.03-2.97(m，1H).
实施例10：4-((3-丙烯酰胺基环戊基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(10))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000078
步骤1.化合物(10)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(100mg，0.51mmol)、(10)-R(242mg，1.02mmol)、正丁醇(4mL)和N，N-二异丙基乙胺(329mg，2.55mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(10)-1(165mg，收率：89.2％)。MS计算值：359.1；MS实测值(ESI)m/z：304.1[M-56+H] +.
步骤2.化合物(10)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(10)-1(165mg，0.45mmol)、二氯甲烷(8.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(4M，16mL，64mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(10)-2(120mg，收率：100％)。MS计算值：259.2；MS实测值(ESI)m/z：260.2[M+H] +.
步骤3.化合物(10)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(10)-2(121mg，0.46mmol)、碳酸氢钠(193mg，2.30mmol)、水(2mL)和四氢呋喃(6mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(54mg，0.59mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(10)(20mg，收率：13％)。MS计算值：313.2；MS实测值(ESI)m/z：314.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(t，J＝8.0Hz，2H)，7.92-7.52(m，2H)，7.68-6.66(m，2H)，6.97-6.95(m，1H)，6.68-6.66(m，2H)，6.21-6.04(m，1H)，4.58-4.53(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，2.60-2.51(m，1H)，2.17-1.95(m，2H)，1.73-1.61(m，3H).
实施例11：4-(((3-丙烯酰胺基环己基)甲基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(11))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000079
步骤1.化合物(11)-R-1的制备
在反应瓶中，依次加入(11)-R-0(2.8g，19.5mmol)、2N氢氧化钠(19mL)、四氢呋喃(19mL)，降温至0℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(4.2g，19.5mmol)，加入完毕后，常温搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，加2N的盐酸水溶液调节pH＝1，用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(11)-R-2(4.3g，收率：90.3％)。MS计算值：243.4；MS实测值(ESI)m/z：188.4[M-56+H] +.
步骤2.化合物(11)-R-2的制备
在反应瓶中，在氮气保护下，加入(11)-R-1(4.3g，17.69mmol)和干燥的四氢呋喃(46mL)，降温 至0℃，再滴加硼烷四氢呋喃络合物(1M，55mL，55mmol)。室温下搅拌2小时。反应完毕后，在0℃下加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，再用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，收集有机相，用饱和的盐水洗涤，再用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-3∶1)]纯化，得无色透明液体(11)-R-2(2.4g，收率：59.6％)。MS计算值：229.2；MS实测值(ESI)m/z：174.2[M-56+H] +.
步骤3.化合物(11)-R-3的制备
在反应瓶中，在氮气保护下，依次加入(11)-R-2(2.4g，10.48mmol)、三苯基膦(4.1g，15.7mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.8g，12.5mmol)和四氢呋喃(50mL)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.2g，12.5mmol)。加入完毕后，常温搅拌14小时。反应完毕后，过滤，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得黄色固体(11)-R-3(2.7g，收率：72％)。MS计算值：358.2；MS实测值(ESI)m/z：259.2[M-100+H] +.
步骤4.化合物(11)-R的制备
在反应瓶中，在氮气保护下，依次加入(11)-R-3(2.4g，6.7mmol)、水合肼(911mg，13.4mmol)、乙醇(40mL)，加入完毕后，升温至80℃回流4小时。反应完毕后，过滤，滤液用10％的氢氧化钠水溶液洗涤，收集有机相，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得棕色固体(11)-R(1.2g，收率：80％)。MS计算值：228.4；MS实测值(ESI)m/z：229.4[M+H] +.
步骤5.化合物(11)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(80mg，0.41mmol)、(11)-R(233mg，1.02mmol)、N，N-二异丙基乙胺(264mg，2.05mmol)和正丁醇(4mL)，在氮气保护下，升温120℃，回流搅拌过夜。反应完全，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1)]纯化，得黄绿色固体(11)-1(127mg，收率：80％)。MS计算值：387.0；MS实测值(ESI)m/z：332.0[M-56+H] +.
步骤6.化合物(11)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(11)-1(127mg，0.33mmol)、二氯甲烷(6.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(4M，12mL，48mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(11)-2(94mg，收率：100％)。MS计算值：287.2；MS实测值(ESI)m/z：288.2[M+H] +.
步骤7.化合物(11)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(11)-2(94mg，0.33mmol)、碳酸氢钠(138mg，1.65mmol)、水(0.6mL)和四氢呋喃(5mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(38mg，0.43mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(11)(16mg，收率：14％)。MS计算值：341.2；MS实测值(ESI)m/z：342.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.74(t，J＝4.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.66(m，2H)，7.30-6.27(m，2H)，6.66-6.64(m，1H)，6.23-6.03(m，2H)，5.55(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，3.69-3.61(m，3H)，1.95(d，J＝12.0Hz，1H)，1.79-1.72(m，4H)，1.35-1.28(m，1H)，1.14-0.97(m，3H).
实施例12：4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(12))及其异构体的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000080
步骤1.化合物(12)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(12)-0(250mg，1.28mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和N，N’-羰基二咪唑(248mg，1.55mmol)，室温搅拌1小时。然后将反应液冷却到4℃，向其中加入氨水溶液(浓度为28％，2.5mL)，混合液在室温下搅拌1小时。反应完毕，向反应液中加入乙酸乙酯，过滤除掉固体，所得滤液减压蒸发移除溶剂，得白色固体(12)-1(220mg，收率：88.1％)。MS计算值：195.0；MS实测值(ESI)m/z：196.0[M+H] +.
步骤2.化合物(12)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(12)-1(220mg，1.1mmol)、正丁醇(10.0mL)、(4)-R(471mg，2.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(425mg，3.3mmol)，升温至130℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得粗品，硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1∶1-1∶3)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(12)-2(180mg，收率：43.7％)。MS计算值：373.0；MS实测值(ESI)m/z：374.2[M+H] +.
步骤3.化合物(12)-3的制备
在反应瓶中，加入(12)-2(180mg，0.48mmol)、甲醇(2mL)和盐酸/1，4-二氧六环溶液(4M，2mL，8mmol)，在室温下搅拌1小时。LCMS检测反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(12)-3(131mg，收率：100％)。MS计算值：273.2；MS实测值(ESI)m/z：274.2[M+H] +.
步骤4.化合物(12)的制备
在氮气保护下，在反应瓶中加入(12)-3(131mg，0.48mmol)、丙烯酰氯(43.7mg，0.48mmol)、碳酸氢钠(120mg，1.44mmol)、水(3mL)和四氢呋喃(6mL)，在室温下搅拌1小时。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(12)(25mg，收率：15.8％)。MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.49(s，1H)，9.6(d，J＝24.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.13-7.00(m，2H)，6.82-6.75(m，1H)，6.61(d，J＝13.2Hz，1H)，6.08-6.03(dd，J＝16.4，2.0Hz，1H)，5.65-5.62(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，4.42-3.91(m，2H)，3.61-3.47(m，2H)，3.09-3.04(t，J＝10.0Hz，1H)，2.91-2.60(dt，J＝100.8，9.6Hz，1H)，1.91(d，J＝11.2Hz，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.41-1.30(m，2H).
步骤5.化合物(12)的拆分
将化合物(12)(21mg，0.06mmol)经SFC手性分离(手性色谱柱：CHIRALCEL OJ，粒径：5μm，柱内径：30mm，柱长度：250mm，25％的浓度为0.2％，7M氨的甲醇溶液和75％二氧化碳为流动相，柱温：35℃，流速：45mL/min，背压：100bar)，得到白色固体12a(4mg，收率：19.0％)和白色固体12b(5mg，收率：23.8％)。经SFC手性分析(手性色谱柱：CHIRALCELOJ-3，粒径：5μm，柱内径：30mm，柱长度：250mm，25％的浓度为0.2％，7M氨的甲醇溶液和75％二氧化碳为流动相，柱温：35℃，流速：2mL/min，背压：2000psi)，12a的Rt＝1.26min，12b的Rt＝1.73min
12a：MS计算值：327.0；MS实测值(ESI)m/z：328.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.49(br，1H)，9.67(d，J＝24.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.84-7.76(m，1H)，7.13-6.95(m，2H)，6.81-6.75(m，1H)，6.61(d，J＝12.8Hz，1H)，6.08-6.03(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.65-5.62(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，4.41-3.91(m，2H)，3.59-3.47(m，2H)，3.09-3.03(t，J＝10.0Hz，1H)，2.91-2.60(dt，J＝98.0，9.2Hz，1H)，1.91(d，J＝10.4Hz，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.41-1.35(m，2H).
12b：MS计算值：327.0；MS实测值(ESI)m/z：328.0[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.46(s，1H)，9.68(d，J＝24.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.82-7.69(m，1H)，7.13-6.97(m，2H)，6.81-6.74(m，1H)，6.61(d，J＝11.2Hz，1H)，6.08-6.03(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.65-5.62(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，4.41-3.91(m，2H)，3.60-3.47(m，2H)，3.09-3.04(t，J＝10.0Hz，1H)，2.91-2.60(dt，J＝88.4，11.6Hz，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.78-1.68(m，2H)，1.44-1.23(m，2H).
实施例12A：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(12a))及其异构体的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000081
步骤1.化合物(12)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(12)-0(250mg，1.28mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和N，N’-羰基二咪唑(248mg，1.55mmol)，室温搅拌1小时。然后将反应液冷却到4℃，向其中加入氨水溶液(浓度为28％，2.5mL)，混合液在室温下搅拌2小时。反应完毕，向反应液中加入乙酸乙酯，过滤除掉固体，所得滤液减压蒸发移除溶剂，得白色固体(12)-1(220mg，收率：88.1％)。MS计算值：195.0；MS实测值(ESI)m/z：196.2[M+H] +.
步骤2.化合物(12)-2a的制备
在反应瓶中，依次加入(12)-1(150mg，0.77mmol)、正丁醇(10.0mL)、(R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯((12)-R-1，494mg，2.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(497mg，3.9mmol)，升温至130℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1∶1-1∶3)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(12)-2a(187mg，收率：65.1％)。MS计算值：373.0；MS实测值(ESI)m/z：374.2[M+H] +.
步骤3.化合物(12)-3a的制备
在反应瓶中，加入(12)-2a(187mg，0.5mmol)、甲醇(2mL)和盐酸/1，4-二氧六环溶液(浓度为4M，2mL，8mmol)，在室温下搅拌1小时。LCMS检测反应完毕，减压蒸馏蒸除溶剂，得黄色固体(12)-3a(240mg，收率：100％)。MS计算值：273.0；MS实测值(ESI)m/z：274.2[M+H] +.
步骤4.化合物12a的制备
在氮气保护下，在反应瓶中加入(12)-3a(200mg，0.7mmol)、碳酸氢钠(176mg，2.1mmol)、水(3mL)和四氢呋喃(6mL)，将丙烯酰氯(64mg，0.7mmol)慢慢滴加其中，在室温下搅拌2小时。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，经制备HPLC纯化，得白色固体12a(7mg，收率：3.1％)。经SFC(手性色谱柱：CHIRALCEL OJ-3，粒径：5μm，柱内径：30mm，柱长度：250mm，25％的浓度为0.2％，7M氨的甲醇溶液和75％二氧化碳为流动相，柱温：35℃，流速：2mL/min，背压：2000psi)分析，Rt＝1.26min.MS计算值：327.2；MS实测值(ESI)m/z：328.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.49(s，1H)，9.70(d，J＝25.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.13-7.01(m，2H)，6.82-6.74(m，1H)，6.61(d，J＝13.6Hz，1H)，6.08-6.03(dd，J＝16.4，2.4Hz，1H)，5.65-5.62(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，4.42-3.91(m，2H)，3.60-3.47(m，2H)，3.09-3.03(t，J＝10.0Hz，1H)，2.91-2.60(m，1H)，1.91(d，J＝10.4Hz，1H)，1.78-1.66(m，2H)，1.41-1.30(m，2H).
实施例13：4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-6-(苯基氨基)烟酰胺(化合物(13))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000082
步骤1.化合物(13)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(13)-0(1g，4.57mmol)、(4)-R(977mg，4.57mmol)、正丁醇(10mL)和N，N-二异丙基乙胺(884mg，6.85mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(13)-1(1.7g，收率：93.9％)。MS计算值：397.2；MS实测值(ESI)m/z：398.2[M+H-56] +.
步骤2.化合物(13)-2的制备
在微波管中，依次加入(13)-1(330mg，0.83mmol)、苯胺(386mg，4.15mmol)、Pd2(dba)3(152mg，0.17mmol)、Xantphos(192mg，0.33mmol)、碳酸铯(808mg，2.49mmol)和1，4-二氧六环(4mL)，用氮气球置换三次，在氮气环境下用微波反应器加热到130℃搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得粗品，硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(13)-2(150mg，收率：39.8％)。MS计算值：454.3；MS实测值(ESI)m/z：455.2[M+H] +.
步骤3.化合物(13)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(13)-2(150mg，0.33mmol)、乙醇(2mL)和2M氢氧化锂(0.49mL，0.99mmol)，加热至65℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，加入水(2mL)，用6N HCl调pH为4-5，二氯甲烷萃取(5x 2mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(13)-3(135 mg，收率：95.9％)。MS计算值：426.2；MS实测值(ESI)m/z：427.2[M+H] +.
步骤4.化合物(13)-4的制备
在反应瓶中，依次加入(13)-3(135mg，0.32mmol)、氯化铵(86mg，1.58mmol)、HATU(144mg，0.38mmol)、二异丙基乙胺(82mg，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，加入水，乙酸乙酯(7mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(13)-4(125mg，收率：93.3％)。MS计算值：425.2；MS实测值(ESI)m/z：426.2[M+H] +.
步骤5.化合物(13)-5的制备
在反应瓶中，依次加入(13)-4(125mg，0.29mmol)、二氯甲烷(2.0mL)和4M HCl/1，4-二氧六环(0.22mL，0.88mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(13)-5(150mg，收率：100％)。MS计算值：325.2；MS实测值(ESI)m/z：326.0[M+H] +.
步骤6.化合物(13)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(13)-5(150mg，0.46mmol)、碳酸氢钠(194mg，2.31mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(50mg，0.55mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(13)(4mg，收率：2.3％)。MS计算值：379.2；MS实测值(ESI)m/z：380.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：8.93(d，J＝7.2Hz，1H)，8.69(d，J＝4.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.90-7.59(m，3H)，7.25-6.96(m，3H)，6.89-6.70(m，2H)，6.09(dd，J＝19.2，14.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.65(d，J＝10.4Hz，1H)，4.37-4.03(m，1H)，3.96-3.85(m，1H)，3.13-2.56(m，4H)，1.85-1.66(m，3H)，1.40-1.20(m，2H).
实施例14：4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-6-环丙基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(14))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000083
步骤1.化合物(14)-1的制备
在反应瓶中，加入(1)-2(500mg，1.76mmol)、三氯氧磷(6mL)和N，N-二异丙基乙胺(227mg，17.60mmol)，在氮气保护下，加热到100℃搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液缓慢滴加到冰块上，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(20∶1-10∶1)]纯化，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(14)-1(370mg，收率：69.8％)。MS计算值：302.0；MS实测值(ESI)m/z：303.0[M+H] +.
步骤2.化合物(14)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(14)-1(420mg，1.39mmol)、(4)-R(298mg，1.39mmol)、正丁醇(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(269mg，2.09mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(14)-2(600mg，收率：89.9％)。MS计算值：480.1；MS实测值(ESI)m/z：481.2[M+H] +.
步骤3.化合物(14)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(14)-2(600mg，1.25mmol)、环丙基三氟硼酸钾(1.85g，12.50mmol)、Pd(dppf)Cl 2(183mg，0.25mmol)、碳酸铯(1.21g，3.75mmol)、1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)，用氮气球置换三次，在氮气环境下100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体混合物(14)-3和副产物-1(220mg，(14)-3∶副产物-1＝1∶1.5)。(14)-3：MS计算值：442.3；MS实测值(ESI)m/z：443.0[M+H] +.副产物-1：MS计算值：402.2；MS实测值(ESI)m/z：403.0[M+H] +.
步骤4.化合物(14)-4的制备
在反应瓶中，依次加入混合物(14)-3和副产物-1(220mg)、乙醇(4mL)和2M氢氧化锂(0.82mL，1.64mmol)，加热至65℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，加入水(2mL)，用6N HCl调pH为4-5，二氯甲烷萃取(5x2mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体混合物(14)-4和副产物-2(200mg，(14)-4∶副产物-2＝1∶1.5)。(14)-4：MS计算值：414.2；MS实测值(ESI)m/z：415.0[M+H] +.副产物-2：MS计算值：374.2；MS实测值(ESI)m/z：375.0[M+H] +.
步骤5.化合物(14)-5的制备
在反应瓶中，依次加入混合物(14)-4和副产物-2(200mg)、氯化铵(145mg，2.67mmol)、HATU(243mg，0.64mmol)、二异丙基乙胺(138mg，1.07mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，加入水，乙酸乙酯(7mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体混合物(14)-5和副产物-3(190mg，(14)-5∶副产物-3＝1∶1.8)。(14)-5：MS计算值：413.2；MS实测值(ESI)m/z：414.0[M+H] +.副产物-3：MS计算值：373.2；MS实测值(ESI)m/z：374.0[M+H] +.
步骤6.化合物(14)-6的制备
在反应瓶中，依次加入(14)-5和副产物-3(190mg)、二氯甲烷(4mL)和4M HCl/1，4-二氧六环(0.38mL，1.53mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体混合物(14)-6和副产物-4(200mg，(14)-6∶副产物-4＝1∶2)。(14)-6：MS计算值：313.2；MS实测值(ESI)m/z：314.0[M+H] +.副产物-4：MS计算值：273.2；MS实测值(ESI)m/z：274.0[M+H] +.
步骤7.化合物(14)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入混合物(14)-6和副产物-4(200mg)、碳酸氢钠(193mg，2.30mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(50mg，0.55mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(14)(7mg，收率：4.1％)。MS计算值：367.2；MS实测值(ESI)m/z：368.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.65-10.56(m，1H)，8.13(s，1H)，7.87-7.41(m，2H)，7.25-6.69(m，3H)，6.10(d，J＝17.2Hz，1H)，5.67(dd，J＝12.8，8.0Hz，1H)，4.43-4.11(m，1H)，4.09-3.88(m，1H)，3.75-3.51(m，2H)，3.13-3.02(m，1H)，2.92-2.64(m，1H)，1.93-1.65(m，4H)，1.45-1.30(m，2H)，0.91-0.87(m，2H)，0.68-0.58(m，2H).
实施例15：(R)-1-(3-(((5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物(15)的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000084
步骤1.化合物(15)-1的制备
在三口瓶中，依次加入(15)-0(500mg，2.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在氮气保护下，将反应液降温到0℃，再将氢化钠(78mg，3.2mmol)加入至反应液中，加料完毕后，0℃下反应半个小时，最后将2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.6mL，3.2mmol)加入到反应体系中，撤掉冰浴，室温下搅拌反应1.5小时。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得黄色油状物(15)-1(580mg，收率：74.35％)。MS计算值：362.0；MS实测值(ESI)m/z：363.0[M+H] +.
步骤2.化合物(15)-2的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入(15)-1(292mg，0.81mmol)、(12)-R-1(347mg，1.62mmol)、碳酸铯(790mg，2.43mmol)、醋酸钯(36mg，0.16mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(185mg，0.32mmol)和甲苯(8mL)，氮气球置换三次气体，在100℃下搅拌过夜。反应完毕，过滤，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]，得黄色油状(15)-2(280mg，收率：70.0％)。MS计算值：494.3；MS实测值(ESI)m/z：495.2[M+H] +.
步骤3.化合物(15)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(15)-2(300mg，0.61mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL，12mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得白色固体(15)-3(212mg，收率：88.70％)。MS计算值：394.0；MS实测值(ESI)m/z：395.0[M+H] +.
步骤4.化合物(15)-4的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(15)-3(212mg，0.54mmol)、碳酸氢钠(136mg，1.61mmol)、四氢呋喃(8mL)和水(4mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(48mg，0.54mmol)，保持温度在0℃。加料完毕，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得白色固体(15)-4(196mg，收率：81.32％)。MS计算值：448.0；MS实测值(ESI)m/z：449.0[M+H] +.
步骤5.化合物(15)的制备
在反应瓶中加入(15)-4(196mg，0.44mmol)、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)，在室温下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，然后再向反应瓶中加入氨水(2mL)和乙腈(2mL)，在室温下搅拌一个小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体化合物(15)(58mg，收率：41.72％)。MS计算值：318.0；MS实测值(ESI)m/z：319.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.79(s，1H)，7.98(s，1H)，7.21(s，1H)，6.81-6.62(m，1H)，6.58-6.49(m，1H)，6.28-6.18(m，1H)，6.09-5.96(m，1H)，5.62-5.58(m，1H)，4.31-4.28(m，0.5H)，4.12-4.06(m，0.5H)，4.02-3.98(m，0.5H)，3.90-3.82(m，0.5H)，3.53-3.38(m，2H)，3.18-3.10(m，0.5H)，3.01-2.96(m，0.5H)，2.90-2.82(m，0.5H)，2.72-2.68(m，0.5H)，1.91-1.77(m，2H)，1.73-1.63(m，1H)，1.39-1.23(m，2H).
实施例16：4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(16))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000085
步骤1.化合物(16)-0-1的制备
在三口瓶中，依次加入(12)-0(2g，10.2mmol)、草酰氯(2mL，30.6mmol)和二氯甲烷(50mL)，在氮气保护和冰浴条件下，缓慢滴加N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，滴加完毕后，室温下搅拌反应1小时。再向反应液中加入甲醇，反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，然后往反应瓶中加入碳酸氢钠水溶液，调节pH值到8左右，用乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸发移除溶剂，得白色固体(16)-0-1(1.8g，收率：84.0％)。MS计算值：210.0；MS实测值(ESI)m/z：211.0[M+H] +.
步骤2.化合物(16)-0-2的制备
在三口瓶中，依次加入(16)-0-1(1.8g，8.57mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，在氮气保护下，将反应液降温到0℃，再将氢化钠(308mg，12.86mmol)加入至反应液中，加料完毕后，0℃下反应半个小时，最后将SEMCl(2.3mL，12.86mmol)加入到反应体系中，撤掉冰浴，室温下搅拌反应1.5小时。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得白色固体(16)-0-2(2.5g，收率：85.76％)。MS计算值：340.0；MS实测值(ESI)m/z：341.2[M+H] +.
步骤3.化合物(16)-0-3的制备
在三口瓶中，加入(16)-0-2(1.5g，4.4mmol)和四氢呋喃(30mL)，在氮气保护下降温至-78℃，向反应体系中缓慢滴加二异丙基氨基锂(13.2mL，6.6mmol)，温度控制在-78℃～-60℃之间；在-78℃下搅拌反应1个小时后，向反应液中缓慢滴加碘(1.68g，6.6mmol)的超干四氢呋喃溶液(10mL)，温度控制在-78℃～-60℃之间，在-78℃下搅拌半个小时，然后升至室温。LCMS检测反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得黄色固体(16)-0-3(1.2g，收率：58.25％)。MS计算值：466.0；MS实测值(ESI)m/z：467.2[M+H] +.
步骤4.化合物(16)-1的制备
在反应瓶中加入(16)-0-3(150mg，0.32mmol)、(4)-R(83mg，0.39mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.64mmol)和正丁醇(4mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得黄色油状物(16)-1(200mg，收率：96.62％)。MS计算值：644.0；MS实测值(ESI)m/z：644.8[M+H] +.
步骤5.化合物(16)-2的制备
在反应瓶中加入(16)-1(200mg，0.31mmol)、苯硼酸(114mg，0.93mmol)、碳酸钾(129mg，0.93mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(46mg，0.06mmol)、二氧六环(5mL)和水(1mL)，在100℃下搅拌3小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得淡黄色油状物(16)-2(160mg，收率：86.72％)。MS计算值：594.0；MS实测值(ESI)m/z：595.0[M+H] +.
步骤6.化合物(16)-3的制备
在反应瓶中加入(16)-2(160mg，0.27mmol)、氢氧化锂(113mg，2.7mmol)、甲醇(3mL)和水(0.6mL)，在65℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，加水稀释，用1M盐酸水溶液调节pH值到4左右，乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得(16)-3(150mg，收率：96.15％)。MS计算值：580.0；MS实测值(ESI)m/z：581.0[M+H] +.
步骤7.化合物(16)-4的制备
在反应瓶中加入(16)-3(150mg，0.26mmol)、HATU(294mg，0.77mmol)、氯化铵(69mg，1.29mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.77mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在室温下搅拌反应2个小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得无色油状物(16)-4(142mg，收率：94.66％)。MS计算值：579.0；MS实测值(ESI)m/z：580.0[M+H] +.
步骤8.化合物(16)-5的制备
在反应瓶中，依次加入(16)-4(142mg，0.25mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(0.19mL，0.75mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(16)-5(109mg，收率：92.76％)。MS计算值：479.0；MS实测值(ESI)m/z：480.0[M+H] +.
步骤9.化合物(16)-6的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(16)-5(109mg，0.23mmol)、碳酸氢钠(57mg，0.68mmol)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得白色固体粗品(16)-6(90mg，收率：74.38％)。MS计算值：533.0；MS实测值(ESI)m/z：534.0[M+H] +.
步骤10.化合物(16)的制备
在反应瓶中加入(16)-6(90mg，0.17mmol)、三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)，在室温下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，加入碳酸氢钠水溶液调节pH到8左右，用二氯甲烷/甲醇(10/1，5mL x 3)体系萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(16)(18mg，收率：26.47％)。MS计算值：403.0；MS实测值(ESI)m/z：404.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.01(s，1H)，9.75(s，1H)，8.37(s，1H)，7.89(d，J＝24.0Hz，3H)，7.43(t，J＝12.0Hz，2H)，7.29-7.08(m，3H)，6.88-6.63(m，1H)，6.07(d，J＝16.0Hz，1H)，5.61(t，J＝12.0Hz，1H)，4.51-4.43(m，0.5H)，4.18-4.14(m，1H)，3.96-3.92(m，0.5H)，3.79-3.63(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.94-2.63(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.88-1.67(m，2H)，1.48-1.38(m，2H).
实施例16A：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物16a)的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000086
步骤1.化合物16a-2的制备
在反应瓶中加入(16)-0-3(150mg，0.32mmol)、(R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯((12)-R-1，83mg，0.39mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.64mmol)和正丁醇(4mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得黄色油状物16a-2(200mg，收率：96.62％)。MS计算值：644.0；MS实测值(ESI)m/z：644.8[M+H] +.
步骤2.化合物16a-3的制备
在反应瓶中加入16a-2(200mg，0.31mmol)、苯硼酸(114mg，0.93mmol)、碳酸钾(129mg，0.93mmol)、Pd(dppf)Cl 2(46mg，0.06mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，在100℃下搅拌3小时。反 应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化，得淡黄色油状物16a-3(160mg，收率：86.72％)。MS计算值：594.0；MS实测值(ESI)m/z：595.2[M+H] +.
步骤3.化合物16a-4的制备
在反应瓶中加入16a-3(160mg，0.27mmol)、氢氧化锂(113mg，2.7mmol)、甲醇(3mL)和水(0.6mL)，在65℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，加水稀释，用1M盐酸水溶液调节pH值到4左右，乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得16a-4(150mg，收率：96.15％)。MS计算值：580.0；MS实测值(ESI)m/z：581.0[M+H] +.
步骤4.化合物16a-5的制备
在反应瓶中加入16a-4(150mg，0.26mmol)、HATU(294mg，0.77mmol)、氯化铵(69mg，1.29mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.77mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在室温下搅拌反应2个小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，得无色油状物16a-5(142mg，收率：94.66％)。MS计算值：579.0；MS实测值(ESI)m/z：580.0[M+H] +.
步骤5.化合物16a-6的制备
在反应瓶中，依次加入16a-5(142mg，0.25mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(0.19mL，0.75mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得白色固体16a-6(109mg，收率：92.76％)。MS计算值：479.0；MS实测值(ESI)m/z：480.0[M+H] +.
步骤6.化合物16a-7的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入16a-6(109mg，0.23mmol)、碳酸氢钠(57mg，0.68mmol)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得固体粗品16a-7(90mg，收率：74.38％)。MS计算值：533.0；MS实测值(ESI)m/z：534.0[M+H] +.
步骤7.化合物16a-8的制备
在反应瓶中加入16a-7(90mg，0.17mmol)、三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)，在室温下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品16a-8(70mg，收率：95.89％)。MS计算值：433.0；MS实测值(ESI)m/z：434.0[M+H] +.
步骤8.化合物16a的制备
在反应瓶中加入16a-8(70mg，0.16mmol)、氨水(2mL)和乙腈(2mL)，在室温下搅拌1个小时。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体16a(25mg，收率：38.37％)。MS计算值：403.0；MS实测值(ESI)m/z：404.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.02(d，J＝5.6Hz，3H)，9.74-9.70(m，1H)，8.37(s，1H)，7.89(d，J＝24.0Hz，3H)，7.43(t，J＝12.0Hz，2H)，7.29-7.08(m，3H)，6.88-6.63(m，1H)，6.07(d，J＝16.0Hz，1H)，5.61(t，J＝12.0Hz，1H)，4.51-4.43(m，0.5H)，4.18-4.14(m，1H)，3.96-3.92(m，0.5H)，3.79-3.63(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.94-2.63(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.88-1.67(m，2H)，1.48-1.38(m，2H).
实施例17：4-(((1-丙烯酰基-6-甲基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(17))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000087
步骤1.化合物(17)-R-1的制备
在反应瓶中，加入(17)-R-0(2.0g，14.7mmol)和醋酸(15mL)，在氮气保护下，加入氧化铂(300mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌反应过夜。反应完毕，过滤除去氧化铂，收集滤液，减压蒸发移除溶剂，得棕色油状物(17)-R-1(3.0g，粗品，收率：100.0％)。MS计算值：142.0；MS实测值(ESI)m/z：143.42[M+H] +.
步骤2.化合物(17)-R-2的制备
向反应瓶中，加入(17)-R-1(3.0g，粗品，14.7mmol)、三乙胺(7.42g，73.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，再加入二碳酸二叔丁酯(4.8g，22.0mmol)，室温下搅拌2个小时。反应完毕后，倒入水(100mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经反相柱色谱法纯化，得白色固体(17)-R-2(3.2g，收率：89.9％)。MS计算值：242.0；MS实测值(ESI)m/z：187.2[M-56+H] +.
步骤3.化合物(17)-R的制备
在氮气保护下，向反应瓶中，加入(17)-R-2(2.0g，8.26mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)，在室温下慢慢滴加硼烷-四氢呋喃的溶液(1M，66.0mL，66.0mmol)，加入完毕后，再回流搅拌2个小时。反应液冷却至室温，慢慢加入甲醇，淬灭反应。减压蒸发移除溶剂，得粗品，用二氯甲烷(80mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得无色油状物(17)-R(2.3g，收率：100％)。MS计算值：228.0；MS实测值(ESI)m/z：229.3[M+H] +.
步骤4.化合物(17)-1的制备
在反应瓶中加入(12)-1(200mg，1.03mmol)、(17)-R(1.17g，5.15mmol)、N，N-二异丙基乙胺(664mg，5.15mmol)和正丁醇(10mL)，在125℃下搅拌两天。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10∶1-8∶1)]纯化得黄色油状物(17)-1(200mg，收率：50.1％)。MS计算值：387.0；MS实测值(ESI)m/z：388.2[M+H] +.
步骤5.化合物(17)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(17)-1(200mg，0.51mmol)、二氯甲烷(4.0mL)、甲醇(2.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL，12.0mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(17)-2(200mg，收率：100.0％)。MS计算值：287.0；MS实测值(ESI)m/z：288.1[M+H] +.
步骤6.化合物(17)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(17)-2(200mg，0.51mmol)、碳酸氢钠(214mg，2.54mmol)、四氢呋喃(4mL)和水(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(46mg，0.51mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，在0℃反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(17)(13mg，收率：7.4％)。MS计算值：341.0；MS实测值(ESI)m/z：342.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.47(s，1H)，9.71(d，J＝16.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.80(s，1H)，7.40-6.82(m，2H)，6.78-6.54(m，2H)，6.03(dd，J＝16.4，2.4Hz，1H)，5.63(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)， 4.76-4.47(m，1H)，4.35-3.96(m，1H)，3.58-3.52(m，2H)，3.01-2.95(m，0.5H)，2.61-2.55(m，0.5H)，1.72-1.70(m，2H)，1.66-1.56(m，3H)，1.16-1.12(m，3H).
步骤7.化合物(17)的拆分
将化合物(17)(170mg，0.50mmol)经SFC(手性色谱柱：CHIRALCELAD，粒径：5μm，柱内径：30mm，柱长度：250mm，45％的0.2％7M氨/甲醇和55％二氧化碳为流动相，柱温：35℃，流速：45mL/min，背压：1450psi)分离，得到白色固体(17)-异构体(I)(17mg，收率：10％，Rt＝0.988min)和白色固体(17)-异构体(II)(11mg，收率：6.5％，Rt＝2.109min)。核磁鉴定表明这两个异构体是对映异构体，并且哌啶2，5位为顺式构型。
(17)-异构体(I)：MS计算值：341.2；MS实测值(ESI)m/z：342.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.46(s，1H)，9.69(d，J＝18.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.85-7.68(m，1H)，7.10-6.93(m，2H)，6.78-6.60(m，2H)，6.02(dd，J＝16.4，2.4Hz，1H)，5.60(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.74-4.42(m，1H)，4.35-3.94(m，1H)，3.55-3.40(m，2H)，2.97-2.91(m，0.5H)，2.64-2.51(m，0.5H)，1.68(d，J＝7.2Hz，2H)，1.59-1.53(m，3H)，1.14-1.08(m，3H).
(17)-异构体(II)：MS计算值：341.2；MS实测值(ESI)m/z：342.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.46(s，1H)，9.69(d，J＝19.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.10-6.94(m，2H)，6.76-6.60(m，2H)，6.02(dd，J＝16.4，2.4Hz，1H)，5.60(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.74-4.42(m，1H)，4.31-3.94(m，1H)，3.55-3.49(m，2H)，2.97-2.91(m，0.5H)，2.55-2.48(m，0.5H)，1.68(d，J＝8Hz，2H)，1.59-1.53(m，3H)，1.14-1.09(m，3H).
实施例18：4-(((1-丙烯酰基-2-甲基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(18))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000088
步骤1.化合物(18)-R-1的制备
在反应瓶中，加入(18)-R-0(2.0g，14.7mmol)和醋酸(15mL)，在氮气保护下，加入氧化铂(300mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌反应过夜。反应完毕，过滤除去氧化铂，收集滤液，减压蒸发移除溶剂，得棕色油状物(18)-R-1(3.0g，粗品，收率：100.0％)。MS计算值：142.0；MS实测值(ESI)m/z：143.3[M+H] +.
步骤2.化合物(18)-R-2的制备
向反应瓶中，加入(18)-R-1(3.0g，粗品，14.7mmol)、三乙胺(7.42g，73.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，再加入二碳酸二叔丁酯(4.8g，22.0mmol)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，倒入水(100mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经反相柱色谱法纯化，得白色固体(18)-R-2(3.0g，收率：84.3％)。MS计算值：242.0；MS实测值(ESI)m/z：187.2[M-56+H] +.
步骤3.化合物(18)-R的制备
在氮气保护下，向反应瓶中，加入(18)-R-2(2.0g，8.26mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)，在室温下慢慢滴加硼烷-四氢呋喃的溶液(1M，66.0mL，66.0mmol)，加入完毕后，再回流搅拌2个小时。反应液冷却至室温，慢慢加入甲醇，淬灭反应。减压蒸发移除溶剂，得粗品，用二氯甲烷(80mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得无色油状物(18)-R(2.2g，收率：100％)。MS计算值：228.0；MS实测值(ESI)m/z：229.3[M+H] +.
步骤4.化合物(18)-1的制备
在反应瓶中加入(12)-1(200mg，1.03mmol)、(18)-R(1.17g，5.15mmol)、N，N-二异丙基乙胺(664mg，5.15mmol)和正丁醇(10mL)，在125℃下搅拌两天。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10∶1-8∶1)]纯化得黄色油状物(18)-1(180mg，收率：45.1％)。MS计算值：387.0；MS实测值(ESI)m/z：388.2[M+H] +.
步骤5.化合物(18)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(18)-1(180mg，0.46mmol)、二氯甲烷(4.0mL)、甲醇(2.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL，12.0mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(18)-2(180mg，收率：100.0％)。MS计算值：287.0；MS实测值(ESI)m/z：288.1[M+H] +.
步骤6.化合物(18)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(18)-2(180mg，0.46mmol)、碳酸氢钠(214mg，2.54mmol)、四氢呋喃(4mL)和水(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(41mg，0.46mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，在0℃反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(18)(30mg，收率：19.1％)。MS计算值：341.0；MS实测值(ESI)m/z：342.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.51(s，1H)，9.75-9.67(m，1H)，8.37(s，1H)，7.80(s，1H)，7.40-6.82(m，2H)，6.77-6.65(m，1H)，6.60(d，J＝16.0Hz，1H)，6.03(d，J＝16.0Hz，1H)，5.65-5.60(m，1H)，4.85-4.38(m，1H)，4.32-3.81(m，1H)，3.58-3.38(m，2H)，3.08-2.65(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.71-1.65(m，2H)，1.53-1.42(m，1H)，1.36-1.21(m，1H)，1.10(dd，J＝25.6，6.8Hz，3H).
步骤7.化合物(18)的拆分
将化合物(18)(200mg，0.085mmol)经SFC(手性色谱柱：CHIRALCEL AD，粒径：5μm，柱内径：30mm，柱长度：250mm，45％的0.2％7M氨/甲醇和55％二氧化碳为流动相，柱温：35℃，流速：45mL/min，背压：1450psi)分离，得到白色固体(18)-异构体(I)(17mg，收率：8.5％，Rt＝2.37min)和白色固体(18)-异构体(II)(7mg，收率：3.5％，Rt＝3.00min)。核磁鉴定表明这两个异构体是对映异构体，并且哌啶2，3位为顺式构型。
(18)-异构体(I)：MS计算值：341.2；MS实测值(ESI)m/z：342.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.48(s，1H)，9.72-9.62(m，1H)，8.34(s，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.02-5.98(m，1H)，5.63-5.57(m，1H)，4.86(t，J＝6.0Hz，0.5H)，4.39(t，J＝5.2Hz，0.5H)，4.28(d，J＝11.2Hz，0.5H)，3.82(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.36-3.40(m，2H)，3.03(t，J＝12.8Hz，0.5H)，2.65(t，J＝12.8Hz，0.5H)，1.88-1.84(m，1H)，1.68(d，J＝10.8Hz，2H)，1.51-1.40(m，1H)，1.35-1.18(m，1H)，1.10-1.00(m，3H).
(18)-异构体(II)：MS计算值：341.2；MS实测值(ESI)m/z：342.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.48(s，1H)，9.72-9.62(m，1H)，8.34(s，1H)，7.83-7.73(m，1H)，7.17-6.97(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，6.60(d，J＝16.8Hz，1H)，6.58(t，J＝16.4，1H)，5.63-5.57(m，1H)，4.86(t，J＝6Hz，0.5H)，4.39(t，J＝6Hz，0.5H)，4.30-4.26(m，0.5H)，3.82(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.56-3.39(m，2H)，3.03(t，J＝13.2Hz，0.5H)，2.65(t，J＝14.8Hz，0.5H)，1.90-1.83(m，1H)，1.75-1.66(m，2H)，1.51-1.35(m，1H)，1.32-1.25(m，1H)，1.09-1.01(m，3H).
实施例19：4-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(19))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000089
步骤1.化合物(19)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(12)-1(200mg，1.02mmol)、(1)-R(1.02g，5.12mmol)、正丁醇(6mL)和N，N-二异丙基乙胺(789mg，6.12mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌34小时。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得淡绿色液体(19)-1(300mg，收率：81.5％)。MS计算值：359.2；MS实测值(ESI)m/z：360.2[M+H] +.
步骤2.化合物(19)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(19)-1(300mg，0.83mmol)、二氯甲烷(8.0mL)和盐酸/1，4-二氧六环(4M，10mL，40mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄绿色固体(19)-2(216mg，收率：100％)。MS计算值：259.1；MS实测值(ESI)m/z：260.1[M+H] +.
步骤3.化合物(19)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(19)-2(206mg，0.79mmol)、碳酸氢钠(331mg，3.95mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(6mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(92mg，1.02mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(19)(9mg，收率：3.6％)。MS计算值：313.2；MS实测值(ESI)m/z：314.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.48(d，J＝12.0Hz，1H)，9.83-9.72(m，1H)，8.37(s，1H)，7.84-7.73(m，1H)，7.15-6.96(m，2H)，6.86-6.53(m，2H)，6.14-5.99(m，1H)，5.70-5.48(m，1H)，4.35(t，J＝12.0，1H)，4.17-4.00(m，2H)，3.64-342(m，2H)，2.05(s，1H)，1.77-1.56(m，3H).
实施例20：4-(((3-丙烯酰胺基环戊基)甲基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(化合物(20))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000090
步骤1.(20)-R-1的制备
在反应瓶中，依次加入(20)-R-0(5g，30.3mmol)、2N氢氧化钠水溶液(40mL，80mmol)、四氢呋喃(40mL)，降温至0℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(7.2g，33.3mmol)，加入完毕后，常温搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，加2N的盐酸水溶液调节pH＝1，用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(20)-R-1(7.2g，收率：81.2％)。MS计算值：229.4；MS实测值(ESI)m/z：130.4[M+H-100] +.
步骤2.(20)-R-2的制备
在反应瓶中，在氮气保护下，加入(20)-R-1(7.2g，13.1mmol)和干燥的四氢呋喃(70mL)，降温至0℃，滴加硼烷四氢呋喃络合物(1M，57mL，57mmol)。室温下搅拌2小时。反应完毕后，在0℃下加入饱和的碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，收集有机相，用饱和的盐水洗涤，再用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-2∶1)]纯化，得白色固体(20)-R-2(4.4g，收率：65.3％)。MS计算值：215.3；MS实测值：160.3[M+H-56] +.
步骤3.(20)-R-3的制备
在反应瓶中，在氮气保护下，依次加入(20)-R-2(4.4g，20.4mmol)、三苯基膦(8.0g，30.6mmol)、邻苯二甲酰亚胺(3.5g，24.4mmol)和四氢呋喃(130mL)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(4.3g，24.4mmol)。加毕，常温搅拌14小时。反应完成，过滤，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得黄色固体(20)-R-3(2.3g，收率：32％)。MS计算值：344.2；MS实测值(ESI)m/z：245.2[M+H-100] +.
步骤4.(20)-R的制备
在反应瓶中，在氮气保护下依次加入(20)-R-3(2.3g，6.6mmol)、水合肼(909mg，13.3mmol)、乙醇(360mL)，加入完毕后，升温至80℃回流4小时。反应完全，过滤，滤液用10％的氢氧化钠水溶液洗涤，收集有机相，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得淡黄色液体(20)-R(1g，收率：69.9％)。MS计算值：214.3；MS实测值(ESI)m/z：215.3[M+H] +.
步骤5.(20)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(1)-5(80mg，0.41mmol)、(20)-R(175mg，0.82mmol)、N，N-二异丙基乙胺(264mg，2.05mmol)和正丁醇(4mL)，在氮气保护下，升温120℃回流搅拌过夜。反应完全，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1)]纯化，得黄绿色固体(20)-1(120mg，收率：78.4％)。MS计算值：373.2；MS实测值：318.2[M+H-56] +.
步骤6.(20)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(20)-1(120mg，0.32mmol)、二氯甲烷(6.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(4M，12mL，48mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(20)-2(87mg，收率：100％)。MS计算值：273.2；MS实测值：274.2[M+H] +.
步骤7.(20)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(20)-2(87mg，0.31mmol)、碳酸氢钠(133mg，1.59mmol)、水(0.6mL)和四氢呋喃(5mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(36mg，0.40mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(20)(16mg，收率：15.3％)。MS计算值：327.1；MS实测值(ESI)m/z：328.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.71(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.65(m，2H)，6.98-6.97(m，2H)，6.66-6.64(m，1H)，6.23-6.03(m，2H)，5.57-5.53(m，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.72-3.67(m，2H)，2.33-2.16(m，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.79-1.52(m，2H)，1.37-1.25(m，1H).
实施例21：6-乙酰氨基-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)烟酰胺(化合物(21))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000091
步骤1.化合物(21)-1的制备
在反应瓶中，加入(21)-0(1g，5.24mmol)、二氯甲烷(15mL)、草酰氯(3.32g，26.18mmol)和N-N-二甲基甲酰胺(1滴)，在氮气保护下，室温下搅拌2小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，加入二氯甲烷(15mL)，在冰浴下，将氨的四氢呋喃溶液中(7.85mL，15.70mmol，2M在THF中)缓慢滴加其中，升至室温，继续搅拌10分钟。反应完毕，加入水，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(21)-1(950mg，收率：95.5％)。MS计算值：190.0；MS实测值(ESI)m/z：191.0[M+H] +.
步骤2.化合物(21)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(21)-1(580mg，3.05mmol)、(4)-R(653mg，3.05mmol)、正丁醇(10mL)和N，N-二异丙基乙胺(590mg，4.58mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(21)-2(1g，收率：89.0％)。MS计算值：368.2；MS实测值(ESI)m/z：369.0[M+H-56] +.
步骤3.化合物(21)-3的制备
在微波管中，依次加入(21)-2(250mg，0.68mmol)、乙酰胺(400mg，6.79mmol)、碘化亚铜(26mg，0.13mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(24mg，0.27mmol)、磷酸钾(288mg，1.36mmol)和1，4-二氧六环(4mL)，用氮气球置换三次，在氮气环境下用微波反应器加热到150℃搅拌2小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得粗品，硅胶柱色谱法[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100∶1-10∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(21)-3(70mg，收率：26.3％)。MS计算值：391.2；MS实测值(ESI)m/z：392.0[M+H] +.
步骤4.化合物(21)-4的制备
在反应瓶中，依次加入(21)-3(70mg，0.18mmol)、二氯甲烷(2mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(0.22mL，0.90mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(21)-4(90mg，收率：100％)。MS计算值：291.2；MS实测值(ESI)m/z：292.0[M+H] +.
步骤5.化合物(21)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(21)-4(90mg，0.18mmol)、碳酸氢钠(75mg，0.89mmol)、水(1mL) 和四氢呋喃(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(16mg，0.18mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(21)(12mg，收率：19.4％)。MS计算值：345.2；MS实测值(ESI)m/z：346.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.30(s，1H)，8.93-8.85(m，1H)，8.42(s，1H)，7.98-7.85(m，1H)，7.43(s，1H)，7.33-7.14(m，1H)，6.82-6.68(m，1H)，6.08(dd，J＝19.2，14.4Hz，1H)，5.65(d，J＝10.4，1H)，4.36-4.08(m，1H)，3.99-3.87(m，1H)，3.07-2.56(m，4H)，2.06(s，3H)，1.84-1.69(m，3H)，1.34-1.23(m，2H).
实施例21A：(R)-6-乙酰氨基-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)烟酰胺(化合物(21a))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000092
由手性化合物(12)-R-1和化合物(21)-1为原料，经与化合物(21)合成路线中步骤2-5相同的方法制备得到化合物(21a)。MS计算值：345.2；MS实测值(ESI)m/z：346.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.28(s，1H)，8.92-8.82(m，1H)，8.39(s，1H)，7.98-7.82(m，1H)，7.40(s，1H)，7.28-7.12(m，1H)，6.80-6.68(m，1H)，6.05(dd，J＝18.8，14.0Hz，1H)，5.62(t，J＝2.8，1H)，4.31-4.08(m，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.07-2.93(m，3H)，2.80-2.53(m，1H)，2.03(s，3H)，1.81-1.66(m，3H)，1.35-1.20(m，2H).
实施例22：4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(22))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000093
步骤1.化合物(22)-1的制备
在反应瓶中加入(16)-0-3(360mg，0.77mmol)、(22)-R-1(580mg，2.32mmol)、碳酸钾(320mg，2.32mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(65mg，0.08mmol)、二氧六环(8mL)和水(2mL)，在65℃下搅拌过夜。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得淡黄色油状物(22)-1(140mg，收率：51.5％)。MS计算值：354.1；MS实测值(ESI)m/z：355.0[M+H] +.
步骤2.化合物(22)-2的制备
在反应瓶中加入(22)-1(200mg，0.56mmol)、(4)-R(200mg，0.85mmol)、N，N-二异丙基乙胺(200mg，1.12mmol)和正丁醇(5mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得黄色油状物(22)-2(200mg，收率：67.1％)。MS计算值：532.3；MS实测值(ESI)m/z：533.2[M+H] +.
步骤3.化合物(22)-3的制备
在反应瓶中加入(22)-2(200mg，0.38mmol)、氢氧化锂水溶液(2M，1mL，2mmol)和甲醇(8mL)，在65℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，加水稀释，用1M盐酸水溶液调节pH值到4左右，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得黄色油状粗品(22)-3(200mg，粗收率：100％)。MS计算值：518.3；MS实测值(ESI)m/z：519.2[M+H] +.
步骤4.化合物(22)-4的制备
在反应瓶中加入(22)-3(200mg，0.39mmol)、HATU(178mg，0.47mmol)、氯化铵(210mg，3.9 mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(8mL)和N，N-二异丙基乙胺(151mg，0.77mmol)，在室温下搅拌反应1个小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得黄色油状物(22)-4(200mg，粗收率：100％)。MS计算值：517.3；MS实测值(ESI)：518.1[M+H] +.
步骤5.化合物(22)-5的制备
在反应瓶中，依次加入(22)-4(200mg，0.39mmol)和4M盐酸/1，4-二氧六环(8mL，32mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得黄色固体(22)-5(150mg，收率：92.6％)。MS计算值：417.3；MS实测值(ESI)：418.2[M+H] +.
步骤6.化合物(22)-6的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(22)-5(150mg，0.36mmol)、碳酸氢钠(151mg，1.8mmol)、四氢呋喃(4mL)和水(4mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(32mg，0.36mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(50∶1-20∶1)]纯化得黄色固体(22)-6(80mg，收率：47.3％)。MS计算值：471.3；MS实测值(ESI)：472.0[M+H] +.
步骤7.化合物(22)的制备
在反应瓶中加入(22)-6(80mg，0.17mmol)、三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)，在室温下搅拌2小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，再依次加入乙腈(4mL)和氨水(4mL)，室温反应4小时。反应液减压蒸除溶剂，得黄色油状粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(22)(24mg，收率：41.4％)。MS计算值：341.2；MS实测值(ESI)：342.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.31(s，1H)，9.49(t，J＝12.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.70(s，1H)，6.98(s，1H)，6.82-6.75(m，1H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.05(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.64-5.61(m，1H)，4.45-4.08(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.54-3.42(m，2H)，3.07-3.04(m，1H)，2.91-2.83(m，0.5H)，2.68-2.58(m，0.5H)，2.29(s，3H)，1.91-1.88(m，1H)，1.76-1.65(m，2H)，1.39-1.30(m，2H).
步骤8.化合物(22)的拆分
将化合物(22)(20mg，0.06mmol)经SFC分离(手性色谱柱：CHIRALCEL OJ，粒径：5μm，柱内径：30mm，柱长度：250mm，15％的0.2％7M NH3/甲醇和85％二氧化碳为流动相，柱温：35℃，流速：45mL/min，背压：100bar)，得到白色固体(22)-异构体(I)(2mg，收率：10％，Rt＝1.424min)和白色固体(22)-异构体(II)(3mg，收率：15％，Rt＝1.419min)。
(22)-异构体(I)：MS计算值：341.2；MS实测值(ESI)：342.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.29(s，1H)，9.45(d，J＝12.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.78-7.67(m，1H)，7.00-6.91(m，1H)，6.79-6.72(m，1H)，6.27(d，J＝8.4Hz，1H)，6.04(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.62-5.59(m，1H)，4.38-4.05(m，1H)，4.03-3.88(m，1H)，3.55-3.41(m，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.86-2.81(m，0.5H)，2.64-2.58(m，0.5H)，2.29(s，3H)，1.88-1.86(m，1H)，1.76-1.62(m，2H)，1.33-1.29(m，2H).
(22)-异构体(II)：MS计算值：341.2；MS实测值(ESI)：342.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：δ：11.29(s，1H)，9.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.75-7.73(m，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.79-6.72(m，1H)，6.27(d，J＝9.6Hz，1H)，6.03(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.62-5.59(m，1H)，4.37-4.05(m，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.55-3.41(m，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.86-2.81(m，0.5H)，2.64-2.58(m，0.5H)，2.25(s，3H)，1.89-1.86(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.33-1.25(m，2H).
实施例23：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(23a))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000094
步骤1.化合物(23)-1的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入(16)-0-3(540mg，1.16mmol)、环丙基硼酸(997mg，11.6mmol)、碳酸钠(369mg，3.48mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(98mg，0.12mmol)、四氢呋喃(8mL)、甲醇(0.8mL)和水(0.8mL)，在微波反应器中于65℃条件下搅拌3小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得淡黄色油状物(23)-1(120mg，收率：27.3％)。MS计算值：380.1；MS实测值(ESI)：381.0[M+H] +.
步骤2.化合物(23)-2的制备
在反应瓶中加入(23)-1(120mg，0.32mmol)、(12)-R-1(101mg，0.47mmol)、N，N-二异丙基乙胺(83mg，0.64mmol)和正丁醇(4mL)，在125℃下搅拌48小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得黄色油状物(23)-2(120mg，收率：67.0％)。MS计算值：558.3；MS实测值(ESI)：559.0[M+H] +.
步骤3.化合物(23)-3的制备
在反应瓶中加入(23)-2(120mg，0.22mmol)、氢氧化锂水溶液(2M，0.5mL，1mmol)和甲醇(5mL)，在65℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，加水稀释，用1M盐酸水溶液调节pH值到4左右，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得黄色油状粗品(23)-3(120mg，粗收率：100％)。MS计算值：544.3；MS实测值(ESI)：545.0[M+H] +.
步骤4.化合物(23)-4的制备
在反应瓶中加入(23)-3(120mg，0.22mmol)、HATU(100mg，0.26mmol)、氯化铵(119mg，2.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)，在室温下搅拌反应1个小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得黄色油状物(23)-4(120mg，粗收率：100％)。MS计算值：543.3；MS实测值(ESI)：544.0[M+H] +.
步骤5.化合物(23)-5的制备
在反应瓶中，依次加入(23)-4(120mg，0.22mmol)和4M盐酸/1，4-二氧六环(8mL)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得黄色固体(23)-5(100mg，收率：100％)。MS计算值：443.3；MS实测值(ESI)：444.2[M+H] +.
步骤6.化合物(23)-6的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(23)-5(100mg，0.22mmol)、碳酸氢钠(55mg，0.66mmol)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(20mg，0.22mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品(23)-6(60mg，粗收率：55.0％)。MS计算值：497.3；MS实测值(ESI)：498.0[M+H] +.
步骤7.化合物(23a)的制备
在反应瓶中加入(23)-6(60mg，0.12mmol)、三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)，在室温下搅拌2小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，再依次加入乙腈(4mL)和氨水(4mL)，室温反应4小时。反应液减压蒸除溶剂，得黄色油状粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(23a)(6mg，收率：13.63％)。MS计算值：367.2；MS实测值(ESI)：368.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.30(s，1H)，9.49(d，J＝21.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.70(s，1H)， 6.98(s，1H)，6.82-6.76(m，1H)，6.27(d，J＝6.8Hz，1H)，6.06(d，J＝16.8Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.45-4.08(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.59-3.37(m，2H)，3.09-2.99(m，1H)，2.89-2.57(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)，1.45-1.25(m，2H)，0.93-0.86(m，2H)，0.80-0.74(m，2H).
实施例24：4-(((1-丙烯酰基-3-甲基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(24))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000095
步骤1.(24)-R-1的制备
在三口瓶中，加入(24)-R-0(3g，14.3mmol)和四氢呋喃(30mL)，在氮气保护下降温至-78℃，向反应体系中缓慢滴加二异丙基氨基锂(42.86mL，21.43mmol)，温度控制在-78℃～-60℃之间；在-78℃下搅拌反应1个小时后，向反应液中缓慢滴加碘甲烷(2.7mL，42.86mmol)的超干四氢呋喃溶液(10mL)，温度控制在-78℃～-60℃之间，在-78℃下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得无色油状物(24)-R-1(2.5g，收率：78.13％)。MS计算值：224.0；MS实测值(ESI)m/z：225.2[M+H] +.
步骤2.(24)-R的制备
在氮气保护下，向反应瓶中，加入(24)-R-1(2.5g，11.9mmol)、雷尼镍(400mg)和甲醇(30mL)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温下搅拌过夜。反应完毕后，过滤，收集滤液，减压蒸发移除溶剂，得(24)-R(2.4g，收率：94.30％)。MS计算值：228.0；MS实测值(ESI)m/z：229.3[M+H] +.
步骤3.化合物(24)-1的制备
在反应瓶中加入(12)-1(200mg，1.03mmol)、(24)-R(1g，4.39mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.21mmol)和正丁醇(4mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10∶1-8∶1)]纯化得黄色油状物(24)-1(365mg，收率：92.17％)。MS计算值：387.0；MS实测值(ESI)m/z：388.0[M+H] +.
步骤4.化合物(24)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(24)-1(365mg，0.94mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(0.75mL，2.83mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(24)-2(243mg，收率：89.66％)。MS计算值：287.0；MS实测值(ESI)m/z：288.0[M+H] +.
步骤5.化合物(24)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(24)-2(243mg，0.85mmol)、碳酸氢钠(214mg，2.54mmol)、四氢呋喃(4mL)和水(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(76mg，0.85mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(24)(5mg，收率：2.5％)。MS计算值：341；MS实测值(ESI)m/z：342.2[M+H] +，
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.50(s，1H)，9.8(s，1H)，8.45(s，1H)，7.92-7.65(m，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.82-6.73(m，1H)，6.61(s，1H)，6.08-6.01(m，1H)，5.69-5.62(m，1H)，3.61-3.41(m，6H)，1.70-1.60(m，1H)，1.50(s，3H)，1.01(s，3H).
实施例25：4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(25))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000096
步骤1.化合物(25)-1的制备
在反应瓶中加入(16)-1(200mg，0.31mmol)、氢氧化锂(130mg，3.1mmol)、甲醇(3mL)和水(0.6mL)，在55℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，加水稀释，用1M盐酸水溶液调节pH到4左右，乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得(25)-1(170mg，收率：86.73％)。MS计算值：630.0；MS实测值(ESI)m/z：631.2[M+H] +.
步骤2.化合物(25)-2的制备
在反应瓶中加入(25)-1(170mg，0.27mmol)、HATU(307mg，0.81mmol)、氯化铵(72mg，1.35mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.81mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在室温下搅拌过夜。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得无色油状物(25)-2(155mg，收率：91.18％)。MS计算值：629.0；MS实测值(ESI)m/z：630.2[M+H] +.
步骤3.化合物(25)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(25)-2(155mg，0.25mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(0.19mL，0.75mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(25)-3(121mg，收率：92.37％)。MS计算值：529.0；MS实测值(ESI)m/z：530.2[M+H] +.
步骤4.化合物(25)-4的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(25)-3(121mg，0.23mmol)、碳酸氢钠(57mg，0.68mmol)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得白色固体粗品(25)-4(115mg，收率：85.82％)。MS计算值：583.0；MS实测值(ESI)m/z：584.0[M+H] +.
步骤5.化合物(25)的制备
在反应瓶中加入(25)-4(115mg，0.20mmol)、三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)，在室温下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，加入碳酸氢钠水溶液调节pH值到8左右，用二氯甲烷/甲醇(10/1，5mL x 3)体系萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(25)(21.8mg，收率：24.49％)。MS计算值：453.0；MS实测值(ESI)m/z：454.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.95-11.53(m，0.5H)，9.73-9.65(m，1H)，8.37(s，1H)，7.92(s，1H)，7.05(s，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.03(d，J＝16.0Hz，1H)，5.74(d，J＝20.0Hz，1H)，4.46-4.37(m，0.5H)，4.35-4.05(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.67-3.42(m，2H)，3.23-3.15(m，1H)，2.92-2.87(m，0.5H)，2.77-2.63(m，0.5H)，1.95-1.91(m，1H)，1.85-1.73(m，2H)，1.46-1.38(m，2H).
实施例26：4-((3-丙烯酰胺基环己基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(26))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000097
步骤1.化合物(26)-1的制备
依次向反应瓶中加入(16)-0-2(150mg，0.44mmol)、(6)-R(376mg，1.76mmol)、N，N-二异丙基乙胺(283mg，2.20mmol)和正丁醇(5mL)，氮气保护下，120℃加热回流搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-3∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得灰白色固体(26)-1(183mg，收率：80.26％)。MS计算值：518.0；MS实测值(ESI)m/z：519.0[M+H] +.
步骤2.化合物(26)-2的制备
在反应瓶中，加入(26)-1(183mg，0.35mmol)、氢氧化锂(148mg，3.53mmol)、甲醇(9mL)和水(1.5mL)，在65℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，加水稀释，用1M盐酸水溶液调节pH值到4左右，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得白色固体(26)-2(142mg，收率：79.77％)。MS计算值：504.0；MS实测值(ESI)m/z：505.2[M+H] +.
步骤3.化合物(26)-3的制备
在反应瓶中，加入(26)-2(142mg，0.37mmol)、HATU(422mg，1.11mmol)、氯化铵(98mg，1.85mmol)、N，N-二异丙基乙胺(286mg，2.22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在室温下搅拌反应1个小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1∶1-1∶3)]纯化得淡绿色油状物(26)-3(108mg，收率：76.59％)。MS计算值：503.2；MS实测值(ESI)m/z：504.0[M+H] +.
步骤4.化合物(26)-4的制备
在反应瓶中，依次加入(26)-3(108mg，0.22mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(0.5mL，2.0mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得灰白色固体(26)-4(65mg，收率：100％)。MS计算值：303.2；MS实测值(ESI)m/z：304.2[M+H] +.
步骤5.化合物(26)-5的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(26)-4(65mg，0.22mmol)、碳酸氢钠(92mg，1.10mmol)、四氢呋喃(1.5mL)和水(0.3mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(20mg，0.22mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(5mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，得绿色液体(26)-5(35mg，收率：46.05％)。MS计算值：357.0；MS实测值(ESI)m/z：358.0[M+H] +.
步骤6.化合物(26)的制备
在反应瓶中加入(26)-5(35mg，0.09mmol)、乙腈(3mL)和氨水(2mL)，在室温下搅拌2小时。反应完毕，用二氯甲烷/甲醇(10/1，5mL x 3)体系萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(26)(4mg，收率：12.50％)。MS计算值：327.1；MS实测值(ESI)m/z：328.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.49(s，1H)，9.89-9.57(m，1H)，8.35(d，J＝4.4Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.76(s，1H)，7.38-6.74(m，2H)，7.13(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，6.29-6.02(m，2H)，5.56(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，4.35-3.82(m，2H)，2.25-2.05(m，1H)，1.86-1.50(m，5H)，1.36-1.09(m，2H).
实施例27：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(27))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000098
步骤1.化合物(27)-1的制备
在反应瓶中加入(16)-0-3(2g，4.3mmol)、(12)-R-1(1.38g，6.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.6mmol)和正丁醇(20mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得黄色油状物(27)-1(2.6g，收率：94.2％)。MS计算值：644.0；MS实测值(ESI)m/z：644.8[M+H] +.
步骤2.化合物(27)-2的制备
在反应瓶中加入(27)-1(2.6g，4.04mmol)、2M的氢氧化锂(10mL，20mmol)和甲醇(25mL)，在65℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，加水稀释，用1M盐酸水溶液调节pH值到4左右，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品(27)-2(2.5g，收率：98.04％)。MS计算值：630.2；MS实测值(ESI)m/z：630.8[M+H] +.
步骤3.化合物(27)-3的制备
在反应瓶中加入(27)-2(2.5g，3.97mmol)、HATU(1.81g，4.76mmol)、氯化铵(2.14g，39.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2.1mL，11.91mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，在室温下搅拌反应1个小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得黄色油状物(27)-3(2.5g，收率：100％)。MS计算值：629.2；MS实测值(ESI)m/z：629.8[M+H] +.
步骤4.化合物(27)-4的制备
在反应瓶中加入(27)-3(220mg，0.35mmol)、(27)-R-1(218mg，1.05mmol)、碳酸钠(112mg，1.05mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.04mmol)、四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，在75℃下搅拌1小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得淡黄色油状物(27)-4(185mg，收率：91.13％)。MS计算值：583.0；MS实测值(ESI)m/z：584.2[M+H] +.
步骤5～7.化合物(27)的制备
由化合物(27)-4为原料，经与化合物(25)合成路线中步骤3-5相同的方法制备得到化合物(27)。MS计算值：407.0；MS实测值(ESI)m/z：408.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.81(s，1H)，9.58(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.10(d，J＝6.4Hz，1H)，7.92-7.63(m，2H)，7.20-6.74(m，3H)，6.06(d，J＝16.8Hz，1H)，5.65-5.58(m，1H)，4.49-4.45(m，0.5H)，4.16-4.08(m，1H)，3.98-3.87(m，0.5H)，3.87(s，3H)，3.67-3.47(m，2H)，3.07-3.01(m，1H)，2.88-2.83(m，0.5H)，2.67-2.58(m，0.5H)，1.97-1.92(m，1H)，1.81-1.71(m，2H)，1.43-1.35(m，2H).
实施例28：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(28))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000099
步骤1.化合物(28)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(27)-3(200mg，0.32mmol)、(28)-R-1(123mg，1mmol)、Pd(dppf)Cl 2(24mg，0.03mmol)、碳酸钠(106mg，1mmol)、四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，用氮气球置换三次，在氮气环境下75℃搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1∶1-1∶5)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(28)-1(150mg，收率：81.5％)。MS计算值：580.3；MS实测值(ESI)m/z：581.1[M+H] +.
步骤2～4.化合物(28)的制备
由化合物(28)-1为原料，经与化合物(25)合成路线中步骤3-5相同的方法制备得到化合物(28)。MS计算值：404.2；MS实测值(ESI)m/z：405.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.18(s，1H)，9.77(t，J＝6.0Hz，1H)，9.15(s，1H)，8.47-8.41(m，2H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.87-6.77(m，1H)，6.05(d，J＝14.0Hz，1H)，5.65-5.58(m，1H)，4.98-4.46(m，0.5H)，4.16(s，1H)，3.95(d，J＝14.8Hz，0.5H)，3.76-3.67(m，1H)，3.59-3.50(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.86-2.61(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.83-1.68(m，2H)，1.43-1.30(m，2H).
实施例29：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(29))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000100
步骤1.化合物(29)-1的制备
在反应瓶中加入(27)-3(220mg，0.35mmol)、(29)-R-1(193mg，0.53mmol)、碘化亚铜(14mg，0.07mmol)、双(三苯基磷)二氯化钯(25mg，0.04mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在微波反应器中于140℃搅拌半个小时。反应完毕，加入氟化钾(100mg)搅拌，过滤，滤液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得淡黄色油状物(29)-1(185mg，收率：91.58％)。MS计算值：580.0；MS实测值(ESI)m/z：581.2[M+H] +.
步骤2～4.化合物(29)的制备
由化合物(29)-1为原料，经与化合物(25)合成路线中步骤3-5相同的方法制备得到化合物(29)。MS计算值：404.0；MS实测值(ESI)m/z：405.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.10(s，1H)，9.82(s，1H)，8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.02-7.83(m，3H)，7.40-7.02(m，3H)，6.89-6.76(m，1H)，6.07(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.63(t，J＝8.8Hz，1H)，4.45-4.41(m，0.5H)，4.21-4.14(m，1H)，3.98-3.95(m，0.5H)，3.78-3.51(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，2.89-2.81(m，0.5H)，2.71-2.63(m，0.5H)，1.97-1.92(m，1H)，1.88-1.68(m，2H)，1.48-1.35(m，2H).
实施例30：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(30))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000101
步骤1.化合物(30)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(27)-3(200mg，0.32mmol)、(30)-R-1(153mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl 2(24mg，0.03mmol)、碳酸钠(106mg，1.0mmol)、四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，用氮气球置换三次，在氮气环境下75℃搅拌1小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1∶1-1∶5)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得白色固体(30)-1(150mg，收率：76.8％)。MS计算值：610.0；MS实测值(ESI)m/z：611.2[M+H] +.
步骤2～4.化合物(30)的制备
由化合物(30)-1为原料，经与化合物(25)合成路线中步骤3-5相同的方法制备得到化合物(30)。MS计算值：434.0；MS实测值(ESI)m/z：435.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.07-12.04(m，1H)，9.72-9.69(m，1H)，8.72(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)，6.93-6.77(m，2H)，6.06(d，J＝16.4Hz，1H)，5.62(t，J＝11.2Hz，1H)，4.47(d，J＝10.4Hz，0.5H)，4.15(t，J＝11.2Hz，1H)，3.96(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.89(s，3H)，3.75-3.64(m，1H)，3.57-3.48(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.84(t，J＝10.4Hz，0.5H)，2.64(t，J＝11.6Hz，0.5H)，1.96-1.93(m，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.43-1.32(m，2H).
实施例31：4-(((1-丙烯酰基-3-氟哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(31))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000102
步骤1.化合物(31)-R-1的制备
向反应瓶中加入(31)-R-0(5g，25.1mmol)和四氢呋喃(15mL)，降温至0℃，加入氟化钾(3.6g，62.75mmol)、三甲基氰硅烷(6.2g，62.75mmol)和水(15mL)，在0℃下搅拌1小时。LCMS检测反应完全，向所得的均匀橙色溶液中加入亚硫酸氢钠(1.25g，37.6mmol)和水(15mL)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。将该溶液用二氯甲烷萃取两次，并将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到(31)-R-1(5.1g，收率：89.94％)。MS计算值：226.2；MS实测值(ESI)m/z：171.2[M+H-56] +.
步骤2.化合物(31)-R-2的制备
向反应瓶中加入(31)-R-1(3g，13.31mmol)和二氯甲烷(30mL)，在氮气保护下降温至-78℃，缓慢加入二乙胺基三氟化硫(8g，53.2mmol)，加毕，保持-78℃搅拌反应1小时。将反应升温至0℃，并再搅拌1小时。反应混合物在0℃下用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水淬灭。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂，得到粗品。经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1)]纯化得棕色油状物(31)-R-2(2.7g，收率：89.40％)。MS计算值：228.2；MS实测值(ESI)m/z：173.2[M+H-56] +.
步骤3.化合物(31)-R的制备
在反应瓶中加入干燥的四氢呋喃(23mL)，降温至℃，加入氢化铝锂(480mg，12.9mmol)，随后加入(31)-R-2(2.7g，11.8mmol)与超干的四氢呋喃(30mL)的混合液。将反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。混合物将其在0℃用水(0.5mL)淬灭，并在室温下搅拌20分钟。然后加入15％氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌20分钟。加入水(0.5mL)，并在室温下搅拌20分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤，用四氢呋喃(25mL)洗涤。滤液浓缩得到粗品，经柱色谱法[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝10∶1]纯化得棕色油状物(31)-R(1.3g，收率：47.3％)。MS计算值：232.3；MS实测值(ESI)m/z：233.3[M+H] +.
步骤4.化合物(31)-1的制备
在反应瓶中加入(16)-0-2(300mg，0.88mmol)、(31)-R(816mg，3.52mmol)、N，N-二异丙基乙胺(567mg，4.4mmol)和正丁醇(7mL)，在130℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得黄色油状物(31)-1(260mg，收率：55.08％)。MS计算值：536.0；MS实测值(ESI)m/z：537.0[M+H] +.
步骤5～9.化合物(31)的制备
由化合物(31)-1为原料，经与化合物(25)合成路线相同的方法制备得到化合物(31)。MS计算值：345.1；MS实测值(ESI)m/z：346.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.53(s，1H)，9.84-9.80(m，1H)，8.38(s，1H)，8.29-7.43(m，1H)，7.14(s，2H)，6.86-6.69(m，2H)，6.08(dd，J＝16.4，1.6Hz，1H)，5.65(q，J＝8.4Hz，1H)，4.48-4.19(m，1H)，4.18-3.82(m，3H)，3.51-3.39(m，0.5H)，3.16-3.04(m，1H)，2.79-2.76(m，0.5H)，2.05-1.99(m，1H)，1.86-1.57(m，3H).
实施例32：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(32))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000103
步骤1.化合物(32)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(27)-3(150mg，0.24mmol)、(32)-R(118mg，0.96mmol)、Pd(dppf)Cl 2(18mg，0.02mmol)、碳酸钠(100mg，0.96mmol)、四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，用氮气球置换三次，在氮气环境下75℃搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1∶1-1∶5)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得黄色液体(32)-1(112mg，收率：81.2％)。MS计算值：580.1；MS实测值(ESI)m/z：581.0[M+H] +.
步骤2～4.化合物(32)的制备
由化合物(32)-1为原料，经与化合物(25)合成路线中步骤3-5相同的方法制备得到化合物(32)。MS计算值：404.2；MS实测值(ESI)m/z：405.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：13.19-11.44(m，1H)，9.85-9.81(m，1H)，8.55-8.54(m，2H)，8.42(s，1H)，7.86-7.81(m，3H)，7.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26-6.88(m，1H)，6.85-6.74(m，1H)，6.04(d，J＝16.4Hz，1H)，5.62-5.57(m，1H)，4.45(d，J＝12.4Hz，0.5H)，4.16-4.09(m，1H)，3.93(d，J＝14.0Hz，0.5H)，3.74-3.47(m，2H)，3.16-3.01(m，1H)，2.84-2.61(m，1H)，1.93(d，J＝7.2Hz，1H)，1.82-1.64(m，2H)，1.42-1.27(m，2H).
实施例33：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)烟酰胺(化合物(33))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000104
步骤1.化合物(33)-1的制备
在微波管中，依次加入(33)-0(300mg，0.82mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(395.4mg，4.08mmol)、Pd 2(dba) 3(94.8mg，0.164mmol)、2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯(156.1mg，0.328mmol)、叔丁醇钠(236.4mg，2.46mmol)和叔丁醇(10mL)，用氮气球排除空气，在氮气环境下用微波反应器加热到110℃搅拌0.5小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100∶1-10∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得白色固体(33)-1(345mg，收率：90.0％)。MS计算值：429.2；MS实测值(ESI)m/z：430.2[M+H] +.
步骤2.化合物(33)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(33)-1(345mg，0.80mmol)、二氯甲烷(4mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL，8mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得黄色固体(33)-2(280mg，收率：100％)。MS计算值：329.2；MS实测值(ESI)m/z：330.0[M+H] +.
步骤3.化合物(33)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(33)-2(120mg，0.36mmol)、碳酸氢钠(153.2mg，1.82mmol)、水(2mL)和四氢呋喃(4mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(12.9mg，0.144mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(33)(30mg，收率：21％)。MS计算值：383.2；MS实测值(ESI)m/z：384.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：8.64-8.62(m，2H)，8.30(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68(brs，1H)，7.34(s，1H)，6.95(brs，1H)，6.80-6.67(m，1H)，6.04(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.10(d，J＝10.4Hz，1H)，4.31-4.03(m，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.32(s，3H)，3.05-2.85(m，3H)，2.56-2.50(m，1H)，1.81-1.66(m，3H)，1.36-1.22(m，2H).
实施例34：4-(((1-丙烯酰基-3-羟基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(34))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000105
步骤1.化合物(34)-R的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入氢化铝锂(252.3mg，6.64mmol)和四氢呋喃(40mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，将(31)-R-1(1.0g，4.42mmol)溶于THF(10mL)后缓慢滴加入反应体系，加入完毕后，保持温度在0℃反应1小时。反应完毕后，依次向反应体系中缓慢加入水(0.25mL)、15％NaOH水溶液(0.25mL)和水(0.75mL)后搅拌20分钟后，过滤，减压蒸除溶剂，得黄白色固体(34)-R(1.01g，粗收率：100％)。MS计算值：230.2；MS实测值(ESI)m/z：231.3[M+H] +.
步骤2.化合物(34)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(16)-0-2(300mg，1.17mmol)、(34)-R(271mg，1.17mmol)、正丁醇(14mL)和N，N-二异丙基乙胺(567.6mg，4.4mmol)。在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(34)-1(360mg，收率：97.15％)。MS计算值：534.3；MS实测值(ESI)m/z：535.2[M+H-56] +.
步骤3～7.化合物(34)的制备
由化合物(34)-1为原料，经与化合物(25)合成路线相同的方法制备得到化合物(34)。MS计算值：343.2；MS实测值(ESI)m/z：344.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.42(s，1H)，9.60(s，1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(brs，1H)，7.17-6.87(m，2H)，6.82-6.65(m，1H)，6.59-6.54(m，1H)，6.06-5.95(m，1H)，5.63-5.49(m，1H)，4.93(d，J＝12.4Hz，1H)，3.83-3.35(m，5H)，3.18-3.08(m，1H)，1.80-1.52(m，3H)，1.47-1.28(m，1H).
实施例35：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(35))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000106
步骤1.化合物(35)-1的制备
在三口瓶中，依次加入(16)-0-2(500mg，1.47mmol)、二异丙基氨基锂(0.8mL，1.77mmol)和四氢呋喃(7mL)，在氮气保护条件下，降温至-78℃搅拌45分钟，缓慢滴加苯磺酰氯(0.3mL，1.77mmol)和超干的四氢呋喃(3mL)的混合溶液，滴加完毕后，恢复至室温搅拌反应18小时。反应完毕，往反应瓶中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，有机相用饱和的盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，再减压蒸除溶剂，得黄色固体(35)-1(240mg，收率：43.6％)。MS计算值：374.0；MS实测值(ESI)m/z：375.0[M+H] +.
步骤2.化合物(35)-2的制备
在反应瓶中加入(35)-1(130mg，0.34mmol)、12-R-1(223mg，1.04mmol)、N，N-二异丙基乙胺(219mg，1.7mmol)和正丁醇(6mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得黄色油状物(35)-2(185mg，收率：96.85％)。MS计算值：552.1；MS实测值(ESI)m/z：553.0[M+H] +.
步骤3～7.化合物(35)的制备
由化合物(35)-2为原料，经与化合物(25)合成路线相同的方法制备得到化合物(35)。MS计算值： 361.1；MS实测值(ESI)m/z：362.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.33(s，1H)，9.62(d，J＝20.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.19-7.46(m，1H)，7.41-6.98(m，1H)，6.78(dd，J＝16.4，10.4Hz，1H)，6.64(d，J＝15.2Hz，1H)，6.06(dd，J＝16.4，2.0Hz，1H)，5.63(d，J＝10.8Hz，1H)，4.51-4.19(m，1H)，4.18-3.85(m，1H)，3.54-3.41(m，2H)，3.14-2.97(m，1H)，2.91-2.56(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.72-1.69(m，2H)，1.39-1.35(m，2H).
实施例36：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(36))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000107
步骤1.化合物(36)-1的制备
在氮气保护下，向反应瓶中依次加入(16)-0-2(2g，5.88mmol)、异丙醇频哪醇硼酸酯(2.74g，14.7mmol)和超干四氢呋喃(30mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(2M，5.9mL，11.8mmol)，保持温度在0℃。加入完毕后，在0℃条件下反应1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状粗品(36)-1(3.2g，粗收率：100％)。MS计算值：466.2；MS实测值(ESI)m/z：467.0[M+H] +.
步骤2.化合物(36)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(36)-1(400mg，0.86mmol)、(36)-R(330mg，2.6mmol)、Pd(dppf)Cl 2(100mg，0.08mmol)、碳酸氢钠(220mg，2.6mmol)、1，4-二氧六环(8mL)和水(0.8mL)，用氮气置换三次，在氮气环境下微波辐射80℃搅拌1小时。反应完毕后，加水稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得黄色油状(36)-2(150mg，收率：41.4％)。MS计算值：421.1；MS实测值(ESI)m/z：422.0[M+H] +.
步骤3.化合物(36)-3的制备
在反应瓶中加入(36)-2(150mg，0.36mmol)、(12)-R-1(154mg，0.72mmol)、N，N-二异丙基乙胺(186mg，1.44mmol)和正丁醇(5mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得黄色油状物(36)-3(150mg，收率：69.77％)。MS计算值：599.3；MS实测值(ESI)m/z：600.0[M+H] +.
步骤4～8.化合物(36)的制备
由化合物(36)-3为原料，经与化合物(25)合成路线相同的方法制备得到化合物(36)。MS计算值：408.2；MS实测值(ESI)m/z：409.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.05(t，J＝8.8Hz，1H)，9.70(t，J＝8.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.83-6.73(m，1H)，6.06-6.02(m，1H)，5.60(d，J＝10.0Hz，1H)，4.66-4.13(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.84(s，3H)，3.66-3.48(m，2H)，3.08-3.02(m，1H)，2.85-2.63(m，1H)，1.91(s，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.44-1.29(m，2H).
实施例37：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-6-苯甲酰胺基烟酰胺(化合物(37))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000108
步骤1.化合物(37)-1的制备
在反应瓶中加入(33)-0(170mg，0.46mmol)、((37)-R(560mg，4.6mmol)、碳酸铯(452mg，1.38mmol)、Xantphos(107mg，0.18mmol)、Pd 2(dba) 3(84mg，0.09mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(4mL)，在130℃氮气保护的条件下搅拌过夜，反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶4)]纯化得淡黄色固体(37)-1(175mg，收率：83.73％)。MS计算值：453.0；MS实测值(ESI)m/z：454.2[M+H] +.
步骤2～3.化合物(37)的制备
由化合物(37)-1为原料，经与化合物(33)合成路线中步骤2-3相同的方法制备得到化合物(37)。MS计算值：407.0；MS实测值(ESI)m/z：408.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.55(s，1H)，8.90(d，J＝6.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.96(d，J＝20.4Hz，3H)，7.58-7.54(m，2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27-7.25(m，1H)，6.80-6.73(m，1H)，6.04(d，J＝18.8Hz，1H)，5.61(d，J＝10.0Hz，1H)，4.35-4.32(m，0.5H)，4.14-4.11(m，0.5H)，3.98-3.88(m，1H)，3.13-2.96(m，3H)，2.85-2.81(m，0.5H)，2.63-2.51(m，0.5H)，1.86-1.67(m，3H)，1.38-1.26(m，2H).
实施例38：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-6-(环丙基甲酰胺基)烟酰胺(化合物(38))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000109
步骤1.化合物(38)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(33)-0(200mg，0.54mmol)、环丙基甲酰胺(1.78g，40.0mmol)、Pd 2(dba) 3(124.8mg，0.2mmol)、Xantphos(65mg，0.4mmol)、碳酸铯(702mg，2.16mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(8mL)，在氮气保护下用加热到130℃搅拌过夜，反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100∶0-10∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得白色固体(38)-1(60mg，收率：26.7％)。MS计算值：417.2；MS实测值(ESI)m/z：418.2[M+H] +.
步骤2～3.化合物(38)的制备
由化合物(38)-1为原料，经与化合物(33)合成路线中步骤2-3相同的方法制备得到化合物(38)。MS计算值：371.1；MS实测值(ESI)m/z：372.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.60(s，1H)，8.90-8.80(m，1H)，8.40(s，1H)，7.90(brs，1H)，7.41(s，1H)，7.21(brs，1H)，6.81-6.69(m，1H)，6.05-5.98(m，1H)，5.60(t，J＝8.4Hz，1H)，4.26-4.05(m，1H)，3.90(t，J＝13.2Hz，1H)，3.08-2.89(m，3H)，2.84-2.52(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.85-1.59(m，3H)，1.40-1.18(m，2H)，0.81-0.68(m，4H).
实施例39：(R)-4-(((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(39))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000110
步骤1.化合物(39)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(36)-1(200mg，0.43mmol)、(39)-R(165mg，1.3mmol)、Pd(dppf)Cl 2(50mg，0.04mmol)、碳酸氢钠(110mg，1.3mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，用氮气置换三次， 在氮气环境下微波辐射80℃搅拌1小时。反应完毕后，加水稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得黄色油状(39)-1(160mg，收率：86.02％)。MS计算值：432.1；MS实测值(ESI)m/z：433.0[M+H] +.
步骤2.化合物(39)-2的制备
在反应瓶中加入(39)-1(160mg，0.37mmol)、(12)-R-1(158mg，0.74mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.74mmol)和正丁醇(4mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得黄色油状物(39)-2(200mg，收率：88.89％)。MS计算值：610.0；MS实测值(ESI)m/z：611.2[M+H] +.
步骤3～7.化合物(39)的制备
由化合物(39)-2为原料，经与化合物(25)合成路线相同的方法制备得到化合物(39)。MS计算值：419.0；MS实测值(ESI)m/z：420.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.27(s，1H)，9.93-9.91(m，1H)，8.65(t，J＝4.8Hz，1H)，8.44-8.42(m，1H)，8.02-7.78(m，2H)，7.56-7.51(s，1H)，7.24-6.76(m，2H)，6.11-6.01(m，1H)，5.63-5.56(m，1H)，4.68-4.41(m，0.5H)，4.18-4.06(m，1H)，3.98-3.94(m，0.5H)，3.78-3.49(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，2.89-2.81(m，0.5H)，2.71-2.63(m，3.5H)，1.97-1.92(m，1H)，1.88-1.63(m，2H)，1.46-1.35(m，2H).
实施例40：(R)-N-(6-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺(化合物(40))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000111
步骤1.化合物(40)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(40)-0(1.1g，8.52mmol)和乙酸酐(22mL)。在氮气保护下，140℃加热回流搅拌5个小时。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-3∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(40)-1(1.42g，收率：99％)。MS计算值：171.02；MS实测值(ESI)m/z：172.02[M+H] +.
步骤2.化合物(40)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(40)-1(300mg，1.75mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3mL)、(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.75mmol)和正丁醇(7mL)，120℃加热回流搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得棕色油状物(40)-2(220mg，收率：38％)。MS计算值：335.2；MS实测值(ESI)m/z：336.2[M+H] +.
步骤3.化合物(40)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(40)-2(85mg，0.23mmol)、二氯甲烷(2.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(4M，4mL，16mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得棕色固体(40)-3(126mg，收率：82％)。MS计算值：235.1；MS实测值(ESI)m/z：236.1[M+H] +.
步骤4.化合物(40)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中依次加入(40)-3(126mg，0.53mmol)、碳酸氢钠(179mg，2.12mmol)、水(0.5mL)和四氢呋喃(4mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(64mg，0.68mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制 备HPLC纯化，得白色固体(40)(18mg，收率：11.6％)。MS计算值：289.1；MS实测值(ESI)m/z：290.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：10.29(s，1H)，8.20(d，J＝12.0Hz，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84-6.57(m，1H)，6.10-6.02(m，1H)，5.67-5.57(m，1H)，4.23(d，J＝4.2Hz，0.5H)，3.87-3.78(m，2H)，3.34-3.13(m，2H)，2.80-2.75(m，0.5H)，2.06(s，3H)，1.91-1.76(m，2H)，1.57-1.41(m，2H).
实施例41：1-((1S，3R，4R，5R，7S)-4-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂金刚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物(41))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000112
步骤1.化合物(41)-R-1的制备
在反应瓶中，依次加入(41)-R-0(3g，20mmol)、氟化钾(1.73g，30mmol)和甲磺酸(13mL)，在氮气保护下，慢慢滴加叠氮基三甲基硅烷(2.76g，24mmol)，保持温度在35℃以下，加入完毕后，室温搅拌2小时。依次加入水(6mL)和50％的氢氧化钾水溶液(28mL)。反应完毕，冷却至室温，无水乙醚(38mL)萃取以去除杂质，向水相中加入浓盐酸(7.5mL)，析出固体，过滤，滤饼加水洗涤后干燥，得白色固体(41)-R-1(1.7g，收率：51.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.73(s，1H)，5.60-5.57(m，1H)，5.51-5.47(m，1H)，2.44(t，J＝6.8Hz，1H)，2.30-2.10(m，5H)，2.00(s，1H)，1.70-1.62(m，2H)，1.54-1.48(m，2H).
步骤2.化合物(41)-R-2的制备
在反应瓶中，依次加入(41)-R-1(1.32g，8mmol)、三乙胺(2.8mL，20mmol)和甲苯(20mL)，室温下，滴加叠氮磷酸二苯酯(1.88mL，8.8mmol)，加入完毕后，室温搅拌1.5小时。加入苯甲醇(6.6mL，64mmol)后，升温至回流搅拌1.5小时。反应完毕后，冷却至室温，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(50∶1-20∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得无色油状(41)-R-2(1.4g，收率：64.6％)。MS计算值：271.2；MS实测值(ESI)m/z：272.2[M+H] +.
步骤3.化合物(41)-R-3的制备
在反应瓶中，依次加入间氯过氧苯甲酸(2.15g，12.55mmol)和二氯甲烷(20mL)。室温下，慢慢滴加(41)-R-2(1.7g，6.27mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，加入完毕后，室温搅拌过夜。反应完毕后，依次用1N的氢氧化钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10∶1-5∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得无色油状(41)-R-3(1.5g，收率：83.3％)。MS计算值：287.2；MS实测值(ESI)m/z：288.2[M+H] +.
步骤4.化合物(41)-R-4的制备
在反应瓶中，依次加入氯铬酸吡啶盐(2.25g，10.46mmol)和二氯甲烷(25mL)。室温下，慢慢滴加(41)-R-3(1.5g，5.23mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，加入完毕后，室温搅拌反应2小时。反应完毕后，过滤，滤液依次用1N的稀盐酸(10mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得无色油状(41)-R-4(1.4g，收率：93.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.38-7.31(m，5H)，5.19-5.09(m，2H)，4.60-4.42(m，2H)，2.70(s，1H)，2.20(s，4H)，2.10-2.03(m，3H)，1.97-1.91(m，2H).
步骤5.化合物(41)-R-5的制备
在反应瓶中，依次加入(41)-R-4(700mg，2.46mmol)、乙酸铵(1.3g，24.6mmol)、氰基硼氢化钠(183mg，2.95mmol)和甲醇(10mL)，加入完毕后，室温搅拌过夜。反应完毕，浓缩，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(50∶1-20∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色油状(41)-R-5(190mg，收率：27.0％)。MS计算值：286.2；MS实测值(ESI)m/z：287.2[M+H] +.
步骤6.化合物(41)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(41)-R-5(190mg，0.66mmol)、(41)-0(152mg，0.66mmol)、正丁醇(4mL)和N，N-二异丙基乙胺(170mg，1.32mmol)，在氮气保护下，在微波反应器中，加热到160℃搅拌1小时。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色油状(41)-1(120mg，收率：37.85％)。MS计算值：481.1；MS实测值(ESI)m/z：481.8[M+H] +.
步骤7.化合物(41)-2的制备
在反应瓶中，加入(41)-1(120mg，0.25mmol)和乙酸乙酯(10mL)，在氮气保护下，加入氢氧化钯(100mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下65℃搅拌反应过夜。反应完毕，过滤除去氢氧化钯，收集滤液，减压蒸发移除溶剂，得黄色油状物(41)-2(60mg，收率：89.6％)。MS计算值：269.2；MS实测值(ESI)m/z：270.1[M+H] +.
步骤8.化合物(41)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(41)-2(60mg，0.22mmol)、碳酸氢钠(55mg，0.66mmol)、水(3mL)和四氢呋喃(3mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(20mg，0.22mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，在0℃反应0.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(41)(15mg，收率：21.13％)。MS计算值：323.2；MS实测值(ESI)m/z：324.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.53(s，1H)，8.11(d，J＝19.2Hz，1H)，7.10-6.75(m，4H)，6.16-6.09(m，1H)，5.73-5.65(m，1H)，4.78-4.69(m，1H)，4.58-4.31(m，1H)，4.26-4.15(m，1H)，2.38-2.26(m，1H)，2.21-2.04(m，2H)，1.99-1.78(m，4H)，1.74-1.64(m，2H)，1.56-1.53(m，1H).
实施例42：4-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物(42))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000113
步骤1.化合物(42)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(42)-1(300mg，1.92mmol)、(1)-R(576mg，2.87mmol)、正丁醇(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(495mg，3.83mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得类白色固体(42)-2(200mg，收率：32.6％)。MS计算值：320.3；MS实测值(ESI)m/z：321.2[M+H-56] +.
步骤2.化合物(42)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(42)-2(100mg，0.31mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得白色固体(42)-3(69mg，收率：＞99％)。MS计算值：220.2；MS实测值(ESI)m/z：221.2[M+H] +.
步骤3.化合物(42)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(42)-3(69mg，0.31mmol)、N，N-二异丙基乙胺(202mg，1.57mmol)和四氢呋喃(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(34mg，0.38mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(42)(6mg，收率：7.0％)。MS计算值：274.1；MS实测值(ESI)m/z：275.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：8.79(dd，J＝41.8，7.0Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.15(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.36(1，1H)，6.94-6.54(m，2H)，6.06(dd，J＝46.0，16.4Hz，1H)，5.61(dd，J＝54.4，10.0Hz，1H)，4.23-4.02(m，0.5H)，3.85-3.33(m，4H)，3.05-2.88(m，0.5H)，1.95(br，1H)，1.79-1.44(m，3H).
实施例43：4-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物(43))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000114
步骤1.化合物(43)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(43)-0(500mg，2.42mmol)、(1)-R(580mg，2.90mmol)、乙腈(20mL)和三乙胺(366mg，3.63mmol)，在氮气保护下，加热到80℃搅拌过夜。反应完毕，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经硅胶柱色谱法[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，收集洗脱液，减压蒸发移除溶剂，得黄色油状物(43)-1(900mg，收率：100.0％)。MS计算值：370.0；MS实测值(ESI)m/z：371.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，3.90(s，3H)，3.79(s，1H)，3.70-3.34(m，3H)，3.32-3.01(m，1H)，1.99-1.60(m，2H)，1.58-1.15(m，11H).
步骤2.化合物(43)-2的制备
在反应瓶中，加入(43)-1(650mg，1.75mmol)和甲醇(10mL)，在氮气保护下，加入钯/碳(含量10％，120mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌反应3小时。反应完毕，过滤除去钯/碳，收集滤液，减压蒸发移除溶剂，得黄色油状物(43)-2(540mg，收率：91.8％)。MS计算值：336.2；MS实测值(ESI)m/z：337.2[M+H] +.
步骤3.化合物(43)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(43)-2(250mg，0.77mmol)和氨的甲醇溶液(7M，5mL，35mmol)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(43)-3(120mg，收率：37.3％)。MS计算值：321.2；MS实测值(ESI)m/z：322.2[M+H] +.
步骤4.化合物(43)-4的制备
在反应瓶中，依次加入(43)-3(120mg，0.37mmol)和4M HCl/1，4-二氧六环(0.5mL，2.0mmol)，室温下搅拌3小时。反应完毕后，减压蒸发移除溶剂，得黄色固体(43)-4(90mg，收率：100％)。MS计算值：221.2；MS实测值(ESI)m/z：222.3[M+H] +.
步骤5.化合物(43)的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(43)-4(90mg，0.37mmol)、碳酸氢钠(96mg，1.14mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(40mg，0.44mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加入完毕后，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发移除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(43)(6mg，收率：5.9％)。MS计算值：275.2；MS实测值(ESI)m/z：276.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：9.00-8.94(m，1H)，8.70(s，1H)，8.51(s，1H)，7.75(s，1H)，6.69(d，J＝6.4Hz，1H)，6.85-6.57(m，1H)，6.13-5.98(m，1H)，5.69-5.51(m，1H)，3.98(d，J＝12.4Hz，0.5H)，3.70(d，J＝10.4Hz，1.5H)，3.57-3.43(m，2.5H)，3.22-3.20(m，0.5H)，1.94(s，1H)，1.66-1.50(m，3H).
实施例44：(R)-4-(((1-丙烯酰哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(1-羟基环丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(44))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000115
步骤1.化合物(44)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(27)-3(600mg，0.954mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(69.7mg，0.095mmol)、三乙胺(301.6mg，2.99mmol)、甲醇(20mL)和乙腈(20mL)。用一氧化碳置换三次，于65℃搅拌反应4小时，反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶0-40∶60)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得白色固体(44)-1(470mg，收率：87.9％)，MS计算值：561.3；MS实测值(ESI)m/z：562.2[M+H] +.
步骤2.化合物(44)-2的制备
在氮气保护下，向反应瓶中依次加入(44)-1(280mg，0.5mmol)、超干四氢呋喃(10mL)和钛酸四异丙酯(430mg，1.5mmol)，冷却至0℃，将乙基溴化镁(1M，5mL，5mmol)慢慢滴加，加料完毕在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕，用饱和氯化铵水溶液萃灭反应，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得淡黄色油状物(44)-2(80mg，收率：28.57％)。MS计算值：559.3；MS实测值(ESI)m/z：560.3[M+H] +.
步骤3.化合物(44)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(44)-2(80mg，0.14mmol)、二氯甲烷(3mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL，12mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得黄色固体(44)-3(80mg，收率：100％)。MS计算值：459.3；MS实测值(ESI)m/z：460.0[M+H] +.
步骤4.化合物(44)-4的制备
向反应瓶中加入(44)-3(80mg，0.14mmol)、碳酸氢钠(59mg，0.7mmol)、四氢呋喃(3mL)和水(3mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(13mg，0.14mmol)，保持温度在0℃。加料完毕，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色固体粗品(44)-4(40mg，收率：55.6％)。MS计算值：513.3；MS实测值(ESI)m/z：514.2[M+H] +.
步骤5.化合物(44)的制备
在反应瓶中加入(44)-4(40mg，0.078mmol)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)，在室温下搅拌2小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，再依次加入乙腈(2mL)和氨水(2mL)，室温反应4小时。反应液减压蒸除溶剂，得黄色油状粗品，经制备HPLC纯化，得浅黄色固体(44)(4mg，收率：13.4％)。MS计算值：383.2；MS实测值(ESI)m/z：384.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.13(s，1H)，9.86-9.47(m，1H)，8.29(s，1H)，7.86-7.69(m，1H)，7.11-6.92(m，1H)，6.83-6.74(m，1H)，6.43(s，1H)，6.08-6.03(m，2H)，5.64-5.61(m，1H)，4.42-4.08(m，1H)，4.05-3.92(m，1H)，3.59-3.45(m，2H)，3.07(t，J＝11.8Hz，1H)，2.91-2.62(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.77-1.63(m，2H)，1.39-1.31(m，2H)，1.02(s，4H).
实施例45：(R)-4-(((1-丙烯酰哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(45))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000116
步骤1.化合物(45)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(44)-1(470mg，0.84mmol)和四氢呋喃(18mL)。在搅拌下冰浴冷却至0℃。将硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M，3.36mL，6.72mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃，反应完毕后，在0℃下缓慢滴加甲醇(4mL)和饱和氯化铵(5mL)，搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，减压浓缩，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100∶0-90∶10)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得无色胶状物(45)-1(228mg，收率：51.0％)，MS计算值：533.3；MS实测值(ESI)m/z：534.1[M+H] +.
步骤2.化合物(45)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(45)-1(228mg，0.42mmol)、二氯甲烷(2mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL，8mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体(45)-2(170mg，收率：97.14％)。MS计算值：433.3；MS实测值(ESI)m/z：434.2[M+H] +.
步骤3.化合物(45)-3的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(45)-2(170mg，0.393mmol)、碳酸氢钠(163.8mg，1.95mmol)、水(2.5mL)和四氢呋喃(5mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(28mg，0.31mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加料完毕，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(10mL x3)萃取，有机相用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品灰白色固体(45)-3(160mg，收率：83％)。MS计算值：487.3；MS实测值(ESI)m/z：488.1[M+H] +.
步骤4.化合物(45)的制备
在反应瓶中，加入(45)-3(160mg，0.33mmol)、三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)，在室温下搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，加入氨水(2mL)和乙腈(4mL)，室温搅拌反应1小时，反应完毕，加入碳酸氢钠水溶液调节pH到8左右，用二氯甲烷/甲醇(10/1，5mL x 3)体系萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(45)(15.7mg，收率：13.4％)。MS计算值：357.2；MS实测值(ESI)m/z：358.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.41(s，1H)，9.58(dt，J＝19.2，5.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.79(brs，1H)，7.03(brs，1H)，6.83-6.75(m，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.06(dd，J＝16.4，2.4Hz，1H)，5.63(d，J＝10.0Hz，1H)，5.12(t，J＝5.2Hz，1H)，4.49(d，J＝5.2Hz，2H)，4.44-3.89(m，2H)，3.58-3.45(m，2H)，3.10-3.04(m，1H)，2.92-2.60(m，1H)，1.93-1.90(m，1H)，1.79-1.70(m，2H)，1.42-1.34(m，2H).
实施例46：(R)-4-(((1-丙烯酰哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(化合物(46))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000117
步骤1.化合物(46)-1的制备
在三口瓶中，加入(46)-0(400mg，1.3mmol)和四氢呋喃(10mL)，在氮气保护下降温至-78℃，向反应体系中缓慢滴加二异丙基氨基锂(2M，0.98mL，1.95mmol)，在-78℃下搅拌反应15分钟后，向反应液中缓慢滴加碘(495mg，1.95mmol)的超干四氢呋喃溶液(5mL)，在-78℃下搅拌半个小时。LCMS检测反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得黄色固体(46)-1(400mg，收率：71.0％)。MS计算值：433.0；MS实测值(ESI)m/z：433.8[M+H] +.
步骤2.化合物(46)-2的制备
在反应瓶中加入(46)-1(150mg，0.35mmol)、(12)-R-1(149mg，0.69mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.87mmol)和正丁醇(4mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得无色油状物(46)-2(200mg，收率：94.34％)。MS计算值：611.0；MS实测值(ESI)m/z：612.1[M+H] +.
步骤3.化合物(46)-3的制备
在反应瓶中加入(46)-2(200mg，0.33mmol)、(27)-R-1(204mg，0.98mmol)、碳酸钠(104mg，0.98mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24mg，0.03mmol)、四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，在75℃下搅拌1小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得淡黄色油状物(46)-3(160mg，收率：86.72％)。MS计算值：565.0；MS实测值(ESI)m/z：566.0[M+H] +.
步骤4.化合物(46)-4的制备
在反应瓶中，依次加入(46)-3(160mg，0.28mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL，12mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得白色固体(46)-4(128mg，收率：96.96％)。MS计算值：465.0；MS实测值(ESI)m/z：466.0[M+H] +.
步骤5.化合物(46)-5的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(46)-4(120mg，0.26mmol)、碳酸氢钠(65mg，0.77mmol)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(24mg，0.26mmol)，保持温度在0℃。加料完毕，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(4mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化得白色固体(46)-5(105mg，收率：78.35％)。MS计算值：519.0；MS实测值(ESI)m/z：520.0[M+H] +.
步骤6.化合物(46)的制备
在反应瓶中加入(46)-5(105mg，0.21mmol)、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)，在室温下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，然后再向反应瓶中加入氨水(2mL)和乙腈(2mL)，在室温下搅拌1个小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(46)(30mg，收率：37.97％)。MS计算值：389.0；MS实测值(ESI)m/z：390.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.18(s，1H)，8.19-7.91(m，3H)，7.30-7.12(m，1H)，6.83-6.76(m，2H)，6.10-5.98(m，1H)，5.71-5.56(m，1H)，4.48-4.45(m，0.5H)，4.21-4.12(m，1H)，3.95-3.89(m，3.5H)，3.78-3.53(m，2H)，3.14-3.10(m，0.5H)，3.01-2.97(m，0.5H)，2.86-2.78(m，0.5H)，2.69-2.58(m，0.5H)，1.98-1.82(m，2H)，1.76-1.64(m，1H)，1.39-1.21(m，2H).
实施例47：4-(((4-丙烯酰吗啉-2-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(47))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000118
步骤1.化合物(47)-1的制备
在反应瓶中加入(16)-0-2(400mg，1.17mmol)、(47)-R-1(758mg，3.51mmol)、N，N-二异丙基乙胺(745mg，5.85mmol)和正丁醇(10mL)，在120℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化得黄色油状物(47)-1(570mg，收率：93.24％)。MS计算值：520.0；MS实测值(ESI)m/z：521.0[M+H] +.
步骤2～6.化合物(47)的制备
由化合物(47)-1为原料，经与化合物(25)合成路线相同的方法制备得到化合物(47)。MS计算值：329.1；MS实测值(ESI)m/z：330.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.52(s，1H)，9.66-9.63(m，1H)，8.35(s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.98(brs，1H)，6.84-6.76(m，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.13(d，J＝16.4Hz，1H)，5.70(t，J＝7.2Hz，1H)，4.43(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.24-4.15(m，1H)，3.96-3.91(m，1.5H)，3.84-3.80(m，1H)，3.69-3.62(m，2H)，3.51-3.40(m，1H)，3.22-3.06(m，1H)，2.86-2.65(m，1H).
实施例48：4-(((4-丙烯酰基-1-甲基哌嗪-2-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(48))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000119
步骤1.化合物(48)-R-1的制备
向250mL反应瓶中，加入(48)-R-0(1.0g，4.1mmol)、氨/甲醇溶液(7M，40mL，280mmol)，连接回流冷凝管，管口用气球密封，在60℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得白色固体(48)-R-1(930mg，收率：99.0％)。MS计算值：229.0；MS实测值(ESI)m/z：174.1[M-56+H] +.
步骤2.化合物(48)-R-2的制备
在反应瓶中，依次加入(48)-R-1(930mg，4.06mmol)、甲醇(15mL)和甲醛水溶液(含量30％，609mg，4.06mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰基硼氢化钠(2.58g，12.18mmol)，再在室温下搅拌过夜。反应完毕，加入碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体(48)-R-2(800mg，收率：28.4％)。MS计算值：243.0；MS实测值(ESI)m/z：244.2[M+H] +.
步骤3.化合物(48)-R的制备
在氮气保护下，向反应瓶中，加入(48)-R-2(800mg，3.29mmol)和干燥的四氢呋喃(16mL)，在室温下慢慢滴加硼烷-四氢呋喃的溶液(1M，16.46mL，16.46mmol)，加料完毕，再回流搅拌2个小时。反应液冷却至室温，慢慢加入甲醇，淬灭反应。减压蒸除溶剂，得粗品，用二氯甲烷(80mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得无色油状物粗品(48)-R(800mg，收率：100％)。MS计算值：229.0；MS实测值(ESI)m/z：230.2[M+H] +.
步骤4.化合物(48)-1的制备
在反应瓶中加入(16)-0-2(310mg，0.91mmol)、(48)-R(800mg，3.29mmol)、N，N-二异丙基乙胺(704mg，5.46mmol)和正丁醇(10mL)，在125℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-1∶1)]纯化得黄色油状物(48)-1(350mg，收率：72.1％)。MS计算值：533.0；MS实测值(ESI)m/z：534.2[M+H] +.
步骤5～9.化合物(48)的制备
由化合物(48)-1为原料，经与化合物(25)合成路线相同的方法制备得到化合物(48)。MS计算值：342.0；MS实测值(ESI)m/z：343.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.47(s，1H)，9.60(d，J＝21.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.10-7.60(m，1H)，7.10(d，J＝10.4Hz，1H)，6.97-6.75(m，2H)，6.69(d，J＝3.2Hz，1H)，6.12-6.07(m，1H)，5.66(t，J＝10.4Hz，1H)，4.31-4.20(m，1H)，4.06-3.94(m，1H)，3.81(brs，2H)，3.18-3.16(m，1H)，2.87-2.79(m，2H)，2.28(s，3H)，2.24-2.08(m，2H).
实施例49：(R)-1-(3-(((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物(49))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000120
步骤1.化合物(49)-1的制备
在三口瓶中，加入(15)-1(345mg，0.96mmol)和四氢呋喃(15mL)，在氮气保护下降温至-78℃，向反应体系中缓慢滴加二异丙基氨基锂(0.72mL，1.44mmol)；在-78℃下搅拌反应1个小时后，向反应液中缓慢滴加碘(364.3mg，1.44mmol)的超干四氢呋喃溶液(5mL)，在-78℃下搅拌半个小时。LCMS检测反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶0-90∶10)]纯化，得黄白色蜡状固体(49)-1(380mg，收率：81.5％)。MS计算值：485.9；MS实测值(ESI)m/z：486.8[M+H] +.
步骤2.化合物(49)-2的制备
在反应瓶中，加入(49)-1(380mg，0.782mmol)、(27)-R-1(162.6mg，0.782mmol)、碳酸钠(249.1mg，2.35mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(51.2mg，0.07mmol)、四氢呋喃(15mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)，在75℃下搅拌1小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶0-90∶10)]纯化，得淡黄色蜡状物(49)-2(170mg，收率：49.42％)。MS计算值：440.0；MS实测值(ESI)m/z：441.0[M+H] +.
步骤3.化合物(49)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(49)-2(170mg，0.38mmol)、(12)-R-1(162.6mg，0.76mmol)、醋酸钯(17.2mg，0.076mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(87.9mg，0.152mmol)、碳酸铯(370mg，1.14mmol)和甲苯(8mL)，在氮气保护下用加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶0-40∶60)]纯化，收集洗脱液，减压蒸除溶剂，得白色固体(49)-3(114mg，收率：52.3％)。MS计算值：574.3；MS实测值(ESI)m/z：575.2[M+H] +.
步骤4～6.化合物(49)的制备
由化合物(49)-3为原料，经与化合物(25)合成路线中步骤3-5相同的方法制备得到化合物(49)。MS计算值：398.2；MS实测值(ESI)m/z：399.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.71(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝4.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，6.79(dd，J＝16.8，10.4Hz，1H)，6.68(d，J＝26.8Hz，1H)，6.22-6.11(m，1H)，6.09-5.98(m，1H)，5.65-5.52(m，1H)，4.33(d，J＝11.2Hz，0.5H)，4.16-4.09(m，1H)，3.88(s，3H)，3.70-3.57(m，0.5H)，3.56-3.35(m，2H)，3.20-2.92(m，1H)，2.84-2.66(m，1H)，1.97-1.77(m，2H)，1.75-1.61(m，1H)，1.40-1.18 (m，2H).
实施例50：(R)-4-(((1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(50))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000121
步骤1.化合物(50)-1的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(50)-0(250mg，0.62mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2mL)和二氯甲烷(15mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加2-氟丙烯酰氯(500mg，4.63mmol)，保持温度在0℃。加料完毕，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(30mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(45mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品白色固体(50)-1(200mg，收率：68％)。MS计算值：475.2；MS实测值(ESI)m/z：476.0[M+H] +.
步骤2.化合物(50)的制备
在反应瓶中，加入(50)-1(200mg，0.19mmol)、三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(10mL)，在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，再加入氨水(10mL)和乙腈(10mL)，室温搅拌两小时，用二氯甲烷/甲醇(10/1，30mL x 3)体系萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化得白色固体(50)(37mg，收率：25％)。MS计算值：345.2；MS实测值(ESI)m/z：346.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.47(s，1H)，9.66(s，1H)，8.34(s，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.58(d，J＝3.2Hz，1H)，5.19-4.95(m，2H)，4.23-3.95(m，1H)，3.94-3.74(m，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.88-2.64(m，1H)，1.91-1.89(m，1H)，1.80-1.69(m，2H)，1.46-1.25(m，2H).
实施例52：4-(((8-丙烯酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(52))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000122
步骤1.化合物(52)-1的制备
在反应瓶中，加入(52)-0(200mg，0.74mmol)和四氢呋喃(6mL)，冰浴冷却至0℃，在氮气保护下，加入氢化铝锂(141mg，3.72mmol)，室温搅拌反应40分钟。反应完毕，冰浴冷却至0℃，依次加入水(0.14mL)，15％氢氧化钠(0.14mL)和水(0.42mL)，室温搅拌1小时，过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(52)-1(175mg，收率：97.7％)。MS计算值：241.2；MS实测值(ESI)m/z：186.2[M+H-56] +.
步骤2.化合物(52)-2的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(52)-1(175mg，0.73mmol)、三乙胺(110mg，1.09mmol)和二氯甲烷(6mL)。在搅拌下冰浴冷却至0℃，将甲磺酰氯(99mg，0.87mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加料完毕，升温至室温反应1小时。反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(52)-2(225mg，收率：97.4％)。MS计算值：319.2； MS实测值(ESI)m/z：264.2[M+H-56] +.
步骤3.化合物(52)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(52)-2(225mg，0.71mmol)、氟化钾(82mg，1.41mmol)、叠氮基三甲基硅烷(162mg，1.41mmol)、碳酸钾(194mg，1.41mmol)和二甲亚砜(6mL)，加热到100℃搅拌3小时。反应完毕后，加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(20∶1-9∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(52)-3(175mg，收率：94.1％)。MS计算值：266.2；MS实测值(ESI)m/z：211.2[M+H-56] +.
步骤4.化合物(52)-R的制备
在反应瓶中，加入(52)-3(175mg，0.66mmol)和乙酸乙酯(5mL)，在氮气保护下，加入钯碳(含量10％，30mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌3小时。反应完毕，过滤除去钯碳，收集滤液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(52)-R(150mg，收率：94.9％)。MS计算值：240.2；MS实测值(ESI)m/z：185.2[M+H-56] +.
步骤5～10.化合物(52)的制备
由化合物(52)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(52)。MS计算值：353.2；MS实测值(ESI)m/z：354.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.48(s，1H)，9.71-9.64(m，1H)，8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.92-7.45(m，1H)，7.13-6.84(m，2H)，6.71-6.60(m，2H)，6.14-6.09(m，1H)，5.66-5.59(m，1H)，4.56-4.40(m，2H)，3.62-3.39(m，2H)，2.06-1.83(m，4H)，1.72-1.49(m，5H).
实施例53：4-(((1-丙烯酰基-2-环丙基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(53))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000123
步骤1.化合物(53)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(53)-0(1.0g，7.2mmol)、环丙基硼酸(743mg，8.6mmol)、磷酸钾(4.58g，21.6mmol)、三环己基磷(202mg，0.72mmol)、醋酸钯(90mg，0.36mmol)、水(2mL)和甲苯(40mL)，在氮气保护下，加热至100℃搅拌5小时。反应完毕后，加入无水硫酸钠干燥，将反应液用硅藻土抽滤，浓缩有机相，残留物用硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-2∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(53)-1(700mg，67.52％)。MS计算值：144.0；MS实测值(ESI)m/z：145.2[M+H] +.
步骤2.化合物(53)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(53)-1(700mg，4.86mmol)、甲醇(5mL)、二甲基亚砜(5mL)和氢氧化钠水溶液(1M，4.86mL，4.86mmol)，室温下缓慢滴加双氧水(0.7mL，30％含量)，滴加完毕，室温搅拌反应1小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝(3∶1-1∶1)]纯化，得白色固体(53)-2(740mg，收率：93.99％)。MS计算值：162.0；MS实测值(ESI)m/z：163.2[M+H] +.
步骤3.化合物(53)-3的制备
在反应瓶中，依次加入(53)-2(700mg，4.32mmol)和醋酸(15mL)，在氮气保护下，加入氧化铂(100mg，0.44mmol)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌反应3小时。反应完毕，过滤除去氧化铂，收集滤液，减压蒸除溶剂，得棕色油状物(53)-3(620mg，粗品，收率：85.43％)。MS计算值：168.0；MS实测值(ESI)m/z：169.2[M+H] +.
步骤4.化合物(53)-4的制备
向反应瓶中，依次加入(53)-3(600mg，粗品，3.6mmol)、三乙胺(808mg，7.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和二碳酸二叔丁酯(1.3g，5.4mmol)，室温下搅拌2个小时。反应完毕后，倒入水(100mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经反相柱纯化，得白色固体(53)-4(900mg，收率：93.28％)。MS计算值：268.0；MS实测值(ESI)m/z：269.2[M+H] +.
步骤5.化合物(53)-R的制备
在氮气保护下，向反应瓶中，加入(53)-4(880mg，3.28mmol)和干燥的四氢呋喃(20mL)，在室温下慢慢滴加硼烷-四氢呋喃的溶液(1M，16.0mL，16.4mmol)，加料完毕，再回流搅拌2个小时。反应液冷却至室温，慢慢加入甲醇，淬灭反应。减压蒸除溶剂，得粗品，用二氯甲烷(80mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得无色油状物(53)-R(600mg，收率：72.02％)。MS计算值：254.0；MS实测值(ESI)m/z：255.2[M+H] +.
步骤6～11.化合物(53)的制备
由化合物(53)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(53)。MS计算值：367.0；MS实测值(ESI)m/z：368.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.44(brs，1H)，9.79-9.62(m，1H)，8.37(s，1H)，7.80(brs，1H)，7.16-7.05(m，2H)，6.80-6.55(m，2H)，6.03(t，J＝14.8Hz，1H)，5.61(d，J＝9.6Hz，1H)，4.41-4.10(m，1H)，3.93-3.51(m，3H)，3.25-2.83(m，1H)，2.07-1.87(m，1H)，1.82-1.63(m，3H)，1.38-1.28(m，2H)，0.61-0.54(m，2H)，0.42-0.12(m，2H).
实施例54：4-(((1-丙烯酰基-2-(羟甲基)哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(54))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000124
步骤1.化合物(54)-1的制备
在反应瓶中，加入(54)-0(2.35g，17.4mmol)和氨/甲醇溶液(7M，50mL，350mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得黄白色固体(54)-1(2.75g，粗收率：100％)。MS计算值：152.1；MS实测值(ESI)m/z：153.3[M+H] +.
步骤2.化合物(54)-2的制备
在反应瓶中，加入(54)-1(800mg，5.26mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.53mmol)和乙醇(50mL)；在氮气保护下，加入氧化铂(120mg，0.526mmol)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌反应过夜。反应完毕，过滤除去氧化铂，收集滤液，减压蒸除溶剂，得棕色油状物(54)-2(1.2g，粗品，收率：88.4％)。MS计算值：258.2；MS实测值(ESI)m/z：159.4[M-100+H] +.
步骤3.化合物(54)-R的制备
在氮气保护下，向反应瓶中，加入(54)-2(1.2g，4.65mmol)和干燥的四氢呋喃(50mL)，在室温下慢慢滴加硼烷-四氢呋喃的溶液(1M，18.6mL，18.6mmol)，加料完毕，再回流搅拌3个小时。反应完毕后，冷却至室温，缓慢加入甲醇直至不再放出气泡，用稀盐酸调节pH＝3～4，然后65℃下继续搅拌1小时，最后，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠调至碱性，用二氯甲烷(50mL×4)萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱层析[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100∶1-15∶1)]得油状物(54)-R(1.1g，收率：97.0％)。MS计算值：244.2；MS实测值(ESI)m/z：245.2[M+H] +.
步骤4～9.化合物(54)的制备
由化合物(54)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(54)。MS计算值：357.2；MS实测值(ESI)m/z：358.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.49(s，1H)，9.68(t，J＝12.8Hz，1H)，8.36(d，J＝4.8Hz，1H)，7.70(brs，1H)，7.12-6.87(m，2H)，6.84-6.72(m，1H)，6.65-6.56(m，1H)，6.02(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.62-5.57(m，1H)，4.89-3.82(m，3H)，3.79-3.45(m，4H)，3.17-2.62(m，1H)，2.00-1.83(m，1H)，1.73(d，J＝10.8Hz，2H)，1.65-1.22(m，1H).
实施例55：4-(((1-丙烯酰基-2-(三氟甲基)哌啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(55))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000125
步骤1.化合物(55)-1的制备
在反应瓶中，依次加入(55)-0(1.6g，8.37mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和和N，N-碳酰二咪唑(1.62g，10.05mmol)，室温搅拌1小时。然后向反应液中加入氨水溶液(浓度为28％，10mL)，混合液在室温下搅拌过夜。反应完毕，反应液减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，得白色固体(55)-1(1.2g，收率：75.4％)。MS计算值：190.0；MS实测值(ESI)m/z：191.2[M+H] +.
步骤2.化合物(55)-2的制备
在反应瓶中，依次加入(55)-1(800mg，4.2mmol)和醋酸(10mL)，在氮气保护下，加入氧化铂(191mg，0.84mmol)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌反应2小时。反应完毕，过滤除去氧化铂，收集滤液，减压蒸除溶剂，得透明油状物(55)-2(800mg，粗品，收率：96.9％)。MS计算值：196.0；MS实测值(ESI)m/z：197.3[M+H] +.
步骤3.化合物(55)-3制备
在反应瓶中，依次加入(55)-2(800mg，4.1mmol)、碳酸钠(1.3g，12.2mmol)、四氢呋喃(6mL)和水(3mL)，在冰浴条件下缓慢滴加氯甲酸苄酯(1.4g，8.2mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应过夜。反应完毕，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-1∶1)]纯化，得无色透明油状物(55)-3(400mg，粗品，收率：29.69％)。MS计算值：330.0；MS实测值(ESI)m/z：331.2[M+H] +.
步骤4.化合物(55)-R制备
在氮气保护下，向反应瓶中，加入(55)-3(400mg，1.87mmol)和干燥的四氢呋喃(6mL)，在室温下慢慢滴加硼烷-四氢呋喃的溶液(1M，6.1mL，6.1mmol)，加料完毕，再回流搅拌2个小时。反应液冷却至室温，慢慢加入甲醇，淬灭反应。减压蒸除溶剂，得粗品，用二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得无色油状物(55)-R(240mg，收率：62.66％)。MS计算值：316.0；MS实测值(ESI)m/z：317.2[M+H] +.
步骤5.化合物(55)-5制备
在反应瓶中，加入(16)-0-2(387mg，1.14mmol)、(55)-R(240mg，0.76mmol)、N，N-二异丙基乙胺 (196mg，1.52mmol)和正丁醇(5mL)，在130℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，得黄色油状物(55)-5(150mg，收率：31.85％)。MS计算值：620.0；MS实测值(ESI)m/z：620.9[M+H] +.
步骤6.化合物(55)-6制备
在反应瓶中，依次加入(55)-5(150mg，0.24mmol)、2M的氢氧化锂水溶液(1.2mL，2.4mmol)和甲醇(5mL)，在65℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，加水稀释，用1M盐酸水溶液调节pH值到4左右，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品(55)-6(121mg，收率：82.31％)。MS计算值：606.0；MS实测值(ESI)m/z：607.0[M+H] +.
步骤7.化合物(55)-7制备
在反应瓶中，依次加入(56)-6(121mg，0.20mmol)、HATU(228mg，0.60mmol)、氯化铵(53mg，1.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(78mg，0.60mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在室温下搅拌反应2个小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，得黄色油状物(56)-7(102mg，收率：84.29％)。MS计算值：605.0；MS实测值(ESI)m/z：606.0[M+H] +.
步骤8.化合物(55)-8制备
在反应瓶中，依次加入(55)-7(102mg，0.17mmol)和乙酸乙酯(4mL)，在氮气保护下，加入氢氧化钯(50mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下40℃搅拌反应2小时。反应完毕，过滤除去氢氧化钯，收集滤液，减压蒸除溶剂，得透明油状物(55)-8(70mg，粗品，收率：88.16％)。MS计算值：471.0；MS实测值(ESI)m/z：472.0[M+H] +.
步骤9～10.化合物(55)制备
由化合物(55)-8为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤5-6相同的方法制备得到化合物(55)。MS计算值：395.0；MS实测值(ESI)m/z：396.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.52(brs，1H)，9.88-9.68(m，1H)，8.38(s，1H)，7.84(brs，1H)，7.16-6.88(m，2H)，6.85-6.80(m，1H)，6.61-6.53(m，1H)，6.16-6.10(m，1H)，5.78-5.73(m，1H)，5.54-5.15(m，1H)，4.51-4.06(m，1H)，3.92-3.62(m，2H)，3.09-2.57(m，1H)，2.33-2.16(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.83-1.80(m，1H)，1.63-1.39(m，2H).
实施例56：4-(((1S，3S)-3-丙烯酰胺环己基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(56))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000126
步骤1.化合物(56)-R制备
在反应瓶中，在氮气保护下，依次加入(56)-0(1g，8.77mmol)、碳酸氢钠(736mg，8.77mmol)，甲醇(30mL)和水(10mL)，室温搅拌30分钟，再缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.26mmol)的甲醇(40mL)溶液。滴加完毕，室温搅拌1小时。减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10∶1)]纯化，得透明液体(56)-R(650mg，收率：56.81％)。MS计算值：214.0；MS实测值(ESI)m/z：159.4[M-56+H] +.
步骤2～7.化合物(56)制备
由化合物(56)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(56)。MS计算值：327.0；MS实测值(ESI)m/z：328.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.44(s，1H)，9.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97-7.36(m，1H)，7.08-6.65(m，2H)，6.53-6.51(m，1H)，6.26(q，J＝10.4Hz，1H)，6.07-6.02(m，1H)，5.57-5.54(m，1H)，4.35(s，1H)，4.01-4.00(m，1H)，1.83-1.71(m，5H)，1.62-1.57(m，2H)1.36-1.34(m，1H).
实施例57：4-((((2R，5R)-4-丙烯酰基-5-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(57))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000127
步骤1.化合物(57)-1制备
在反应瓶中，依次加入(57)-0(10g，94.33mmol)、(R)-2-氨基丙烷-1-醇(28g，377mmol)、二氯甲烷(200mL)和冰醋酸(1.5mL)，氮气置换三次，常温搅拌1.5小时，分批加入氰基硼氢化钠(12g，324mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(20∶1-10∶1)]纯化，得透明油状物(57)-1(8g，收率：53.21％)。MS计算值：165.2；MS实测值(ESI)m/z：166.2[M+H] +.
步骤2.化合物(57)-2制备
在反应瓶中，加入(57)-1(6g，36.36mmol)和甲苯(180mL)，搅拌下加入(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(4.3g，47.22mmol)。氮气保护下，加入高氯酸锂(3.8g，36.36mmol)，室温搅拌过夜。TLC检测少量原料剩余～5％，加入25％的甲醇钠溶液(20.7mL，90.9mmol)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，反应液中用饱和的氯化铵水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(2∶1-1∶1)]纯化得黄色固体(57)-2(4g，收率：50.24％)。检测得[a]20D＝-4.60°(C＝1.0，MeOH)。MS计算值：221.1；MS实测值(ESI)m/z：222.1[M+H] +.
步骤3.化合物(57)-3制备
在反应瓶中，依次加入(57)-2(3.6g，16.69mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.2g，33.39mmol)和钯碳(10％，738mg)，氢气置换三次，在氢气氛围下，室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，过滤，减压蒸除溶剂，得无色透明液体(57)-3(1.9g，收率：51.32％)。MS计算值：231.1；MS实测值(ESI)m/z：132.1[M-56+H] +.
步骤4.化合物(57)-4制备
在反应瓶中，在氮气保护下，依次加入(57)-3(1.9g，8.22mmol)、三苯基膦(3.2g，12.33mmol)，邻苯二甲酰亚胺(1.8g，12.33mmol)和四氢呋喃(50mL)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.1g，12.33mmol)。加料完毕，常温搅拌过夜。反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得无色透明液体(57)-4(1.6g，收率：55.42％)。MS计算值：360.1；MS实测值(ESI)m/z：361.1[M+H] +.
步骤5.化合物(57)-R制备
在反应瓶中，在氮气保护下，依次加入(57)-4(1.6g，4.44mmol)、水合联氨(755mg，11.11mmol)和乙醇(45mL)，加料完毕，升温至80℃回流2小时。反应完毕后，过滤，滤液用10％的氢氧化钠水溶液洗涤，收集有机相，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物(57)-R(800mg，收率：80.20％)。MS计算值：230.2；MS实测值(ESI)m/z：231.2[M+H] +.
步骤6～11.化合物(57)制备
由化合物(57)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(57)。MS计算值：343.0；MS实测值(ESI)m/z：344.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.48(s，1H)，9.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.85-7.56(m，1H)，7.12(t，J＝3.2Hz，1H)，7.11-6.84(m，1H)，6.82-6.75(m，1H)，6.67-6.66(m，1H)，6.15-6.10(m，1H)，5.69(d，J＝10.4Hz，1H)，4.47-4.45(m，0.5H)，4.26(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.17-4.14(m，0.5H)，3.99(d，J＝9.2Hz，0.5H)，3.86-3.85(m，1H)，3.78-3.71(m，2H)，3.63-3.56(m，2H)，3.25(t，J＝13.2Hz，0.5H)，2.86(t，J＝12.0Hz，0.5H)，1.24(dd，J＝20.0，6.8Hz，3H).
实施例58：4-((((2R，3S)-4-丙烯酰基-3-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化 合物(58))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000128
步骤1.化合物(58)-1制备
在反应瓶中，依次加入(58)-0(2g，16.69mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.9g，22.62mmol)、钯碳(800mg，3.61mmol)和甲醇(30mL)，氢气置换三次，在氢气氛围下常温搅拌过夜。LCMS检测反应完成，过滤，减压蒸除溶剂，得黑色液体(58)-1(2g，收率：95.69％)。MS计算值：231.1；MS实测值(ESI)m/z：132.1[M-100+H] +.
步骤2.化合物(58)-2制备
在反应瓶中，在氮气保护下，依次加入(58)-1(2g，8.65mmol)、三苯基膦(3.3g，12.90mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.9g，12.90mmol)和四氢呋喃(40mL)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.6g，12.90mmol)。加料完毕，常温搅拌3小时。反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得透明液体(58)-2(2.5g，收率：80.38％)。MS计算值：360.1；MS实测值(ESI)m/z：361.1[M+H] +.
步骤3.化合物(58)-R制备
在反应瓶中，在氮气保护下，依次加入(58)-2(2.4g，6.66mmol)、水合联氨(905mg，13.32mmol)和乙醇(45mL)，加料完毕，升温至80℃回流2小时。反应完毕后，过滤，滤液用10％的氢氧化钠水溶液洗涤，收集有机相，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物(58)-R(700mg，收率：45.45％)。MS计算值：230.2；MS实测值(ESI)m/z：231.2[M+H] +.
步骤4～9.化合物(58)制备
由化合物(58)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(58)。MS计算值：343.0；MS实测值(ESI)m/z：344.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.49(s，1H)，9.64(t，J＝5.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.85-7.56(m，1H)，7.13-6.97(m，2H)，6.79-6.75(m，1H)，6.67-6.61(m，1H)，6.15-6.08(m，1H)，5.74-5.66(m，1H)，4.63-4.33(m，1H)，4.21-3.95(m，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.76-3.64(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)3.43-3.36(m，1H)，3.28-2.91(m，1H)，1.14(dd，J＝24.8，6.8Hz，3H).
实施例59：4-((((2R，3S)-4-丙烯酰基-3-乙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(59))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000129
步骤1～6.化合物(59)制备
由化合物(59)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(59)。MS计算值：357.0；MS实测值(ESI)m/z：358.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.50(s，1H)，9.63(dt，J＝26.0，5.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.76(brs，1H)，7.13(d，J＝3.2Hz，1H)，6.98(brs，1H)，6.86-6.75(m，1H)，6.64(dd，J＝16.4，3.6Hz，1H)，6.13(ddd，J＝22.0，16.4，2.4Hz，1H)，5.70(dt，J＝11.2，2.4Hz，1H)，4.66-4.63(m，0.5H)，4.22-4.19(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.85-3.79(m，1.5H)，3.73-3.62(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.26-2.80(m，1H)，1.93-1.76(m，1H)，1.60-1.49(m，1H)，0.75(dt，J＝7.6，3.2Hz，3H).
实施例60：4-((((2S，3R)-1-丙烯酰基-2-甲基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(60))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000130
步骤1.化合物(60)-1制备
在氮气保护下，向反应瓶中依次加入(16)-0-2(2g，5.88mmol)、异丙醇频哪醇硼酸酯(2.74g，14.7mmol)和超干四氢呋喃(30mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(2M，5.9mL，11.8mmol)，保持温度在0℃。加料完毕，在0℃条件下反应1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状粗品(60)-1(3.2g，粗收率：100％)。MS计算值：384.1，466.2；MS实测值(ESI)m/z：385.0，467.0[M+H] +.
步骤2.化合物(60)-2制备
在反应瓶中，依次加入(60)-1(1g，2.1mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(1.03g，6.4mmol)、Pd(dppf)Cl 2(160mg，0.2mmol)、碳酸氢钠(540mg，6.4mmol)、1，4-二氧六环(20mL)和水(2mL)，用氮气置换三次，在氮气环境下80℃搅拌2小时。反应完毕后，加水稀释，乙酸乙酯(40mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色油状(60)-2(350mg，收率：39.68％)。MS计算值：420.1；MS实测值(ESI)m/z：421.0[M+H] +.
步骤3～8.化合物(60)制备
由化合物(60)-2和(60)-R为原料，经与化合物(55)合成路线中步骤5-10相同的方法制备得到化合物(60)。MS计算值：421.2；MS实测值(ESI)m/z：422.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.80(s，1H)，9.63-9.57(m，1H)，8.32(s，1H)，8.11(d，J＝4.4Hz，1H)，7.93(d，J＝4.0Hz，1H)，7.91-7.35(m，1H)，7.33-6.98(m，1H)，6.84-6.72(m，2H)，6.03(d，J＝16.8Hz，1H)，5.63-5.57(m，1H)，4.97-4.94(m，0.5H)，4.51-4.48(m，0.5H)，4.30(d，J＝14.8Hz，0.5H)，3.87-3.84(m，3.5H)，3.64-3.56(m，1H)，3.47-3.45(m，1H)，3.10-3.06(m，0.5H)，2.69-2.66(m，0.5H)，1.95-1.80(m，1H)，1.76-1.67(m，2H)，1.52-1.48(m，1H)，1.41-1.19(m，1H)，1.10(dd，J＝26.8，7.2Hz，3H).
实施例61：4-((((3R，6R)-1-丙烯酰基-6-甲基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(61))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000131
步骤1.化合物(61)-1制备
在反应瓶中，加入(61)-0(458mg，2mmol)、三乙胺(404mg，4mmol)和二氯甲烷(10mL)，在氮气保护下搅拌，在冰浴下慢慢滴加甲磺酰氯(344mg，3mmol)，加料完毕，室温下搅拌60分钟。反应完毕后，加二氯甲烷(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状粗品(61)-1(630mg，收率：100％)。MS计算值：307.2；MS实测值(ESI)m/z：252.2[M-56+H] +.
步骤2.化合物(61)-2制备
在反应瓶中，氮气保护下依次加入(61)-1(630mg，2mmol)、碳酸钾(552mg，4mmol)、氟化钾(232mg，4mmol)、二甲基亚砜(8mL)和叠氮基三甲基硅烷(920mg，8mmol)，加料完毕，100℃下搅拌反应2小时。反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(2*30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得黄色油状(61)-2(450mg，收率：88.58％)。MS计算值：254.2；MS实测值(ESI)m/z：199.2[M-56+H] +.
步骤3.化合物(61)-R制备
在反应瓶中，加入(61)-2(450mg，1.77mmol)和乙酸乙酯(10mL)，在氮气保护下，加入钯碳催化剂(含量10％，200mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌反应1小时。反应完毕，过滤除去钯碳催化剂，收集滤液，减压蒸除溶剂，得黄色油状(61)-R(350mg，收率：86.8％)。MS计算值： 228.2；MS实测值(ESI)m/z：229.3[M+H] +.
步骤4～9.化合物(61)制备
由化合物(60)-2和(61)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(61)。MS计算值：421.2；MS实测值(ESI)m/z：422.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.79(s，1H)，9.61(d，J＝1.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.04(d，J＝16Hz，1H)，5.62(t，J＝2.2Hz，1H)，4.78-4.49(m，1H)，4.37-4.02(m，1H)，3.87(s，3H)，3.69-3.64(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.00-2.94(m，0.5H)，2.67-2.56(m，0.5H)，1.73-1.55(m，5H)，1.15(d，J＝19.2Hz，3H).
实施例62：4-((3-丙烯酰胺环己基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(62))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000132
步骤1～6.化合物(62)制备
由化合物(60)-2和(6)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(61)。MS实测值(ESI)m/z：408.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.76(s，1H)，9.78-9.46(m，1H)，8.31(d，J＝6.4Hz，1H)，8.15-7.96(m，3H)，7.85-7.59(m，1H)，7.21-6.94(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，6.29-6.02(m，2H)，5.58-5.54(m，1H)，4.44-4.39(m，0.3H)，4.04-3.99(m，1H)，3.96-3.91(m，0.7H)，3.86(d，J＝4.8Hz，3H)，2.29-2.04(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.63-1.25(m，2H)，1.20-1.12(m，2H).
实施例63：4-((((2S，3R)-1-丙烯酰基-2-甲基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(63))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000133
步骤1.化合物(63)-2制备
在反应瓶中，依次加入(60)-1(1.0g，2.1mmol)、(63)-1(1.04g，6.4mmol)、Pd(dppf)Cl 2(300mg，0.4mmol)、碳酸氢钠(2.52g，6.4mmol)、水(1mL)和1，4-二氧六环(10mL)，在氮气保护下，加热至80℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液用硅藻土抽滤，向滤液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，有机相用饱和食盐水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-3∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(63)-2(956mg，收率：100％)。MS计算值：421.0；MS实测值(ESI)m/z：422.0[M+H] +.
步骤2～7.化合物(63)制备
由化合物(63)-2和(60)-R为原料，经与化合物(55)合成路线中步骤5-10相同的方法制备得到化合物(63)。MS计算值：422.0；MS实测值(ESI)m/z：423.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.10(s，1H)，9.77(d，J＝18.8Hz，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.39(d，J＝6.8Hz，1H)，7.93-7.76(m，1H)，7.18-6.99(m，2H)，6.84-6.72(m，1H)，6.04(dd，J＝17.2，3.2Hz，1H)，5.62(d，J＝10.4Hz，1H)，4.94-4.33(m，1H)，4.31-4.30(m，0.5H)，3.93(s，3H)，3.88-3.83(m，0.5H)，3.65-3.42(m，2H)，3.10-3.03(m，0.5H)，2.73-2.65(m，0.5H)，1.99-1.87(m，1H)，1.73(d，J＝2.8Hz，2H)，1.57-1.51(m，1H)，1.38-1.27(m，1H)，1.14-1.05(dd，J＝28.4，6.4Hz，3H).
实施例64：4-((((3R，6R)-1-丙烯酰基-6-甲基哌啶-3-基)甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(64))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000134
步骤1～6.化合物(64)制备
由化合物(63)-2和(61)-R为原料，经与化合物(26)合成路线中步骤1-6相同的方法制备得到化合物(64)。MS计算值：422.0；MS实测值(ESI)m/z：423.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.04(brs，1H)，9.77(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，7.84(brs，1H)，7.17-7.06(m，2H)，6.83-6.76(dd，J＝16.8，10.4Hz，1H)，6.08-6.03(dd，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.65-5.62(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.79-4.48(m，1H)，4.36-3.99(m，1H)，3.93(s，3H)，3.68-3.58(m，2H)，3.05-2.58(m，1H)，1.81-1.51(m，5H)，1.24-1.06(m，3H).
实施例65：1-((2S，3R)-3-(((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物(65))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000135
步骤1.化合物(65)-1制备
在反应瓶中，依次加入(49)-2(400mg，0.91mmol)、(60)-R(357mg，1.36mmol)、醋酸钯(40.8mg，0.182mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(210mg，0.364mmol)、碳酸铯(887mg，2.73mmol)和甲苯(12mL)，在氮气保护下用加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶0-50∶50)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得白色固体(65)-1(470mg，收率：83.0％)。MS计算值：622.3；MS实测值(ESI)m/z：623.2[M+H] +
步骤2.化合物(65)-2制备
在反应瓶中，依次加入(65)-1(460mg，0.74mmol)、醋酸(5mL)和30％氢溴酸乙酸溶液(1mL)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得淡棕固体(65)-2(320mg，收率：100％)。MS计算值：388.2；MS实测值(ESI)m/z：389.2[M+H] +.
步骤3.化合物(65)-3制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(65)-2(320mg，0.74mmol)、碳酸氢钠(310.8mg，3.70mmol)、水(6mL)和四氢呋喃(8mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将丙烯酰氯(53mg，0.59mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加料完毕，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品灰白色固体(65)-3(280mg，收率：85.6％)。MS计算值：442.2；MS实测值(ESI)m/z：443.2[M+H] +.
步骤4.化合物(65)制备
在反应瓶中，加入(65)-3(280mg，0.65mmol)、氨水(2mL)和乙腈(4mL)，室温搅拌反应1小时，反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(65)(36mg，收率：13.5％)。MS计算值：412.2；MS实测值(ESI)m/z：413.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.70(s，1H)，8.14(d，J＝10.0Hz，1H)，7.96(d，J＝6.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，6.60-6.65(m，2H)，6.21-6.14(m，1H)，6.12-5.94(m，1H)，5.62-5.50(m，1H)，4.97-4.47(m， 1H)，4.25(d，J＝10.4Hz，0.5H)，3.89(s，3H)，3.82(d，J＝10.4Hz，0.5H)，3.69-3.57(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.10(t，J＝12.4Hz，0.5H)，2.70(t，J＝12.4Hz，0.5H)，2.00-1.87(m，1H)，1.70(t，J＝12.0Hz，2H)，1.54-1.21(m，2H)，1.13(dd，J＝28.0，6.8Hz，3H).
实施例66：N-((1R，3S)-3-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙烯酰胺(化合物(66A))和N-((1S，3R)-3-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙烯酰胺(化合物66B))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000136
步骤1～4.化合物(66)制备
由化合物(49)-2和(6)-R为原料，经与化合物(49)合成路线中步骤3-6相同的方法制备得到化合物(66)。MS计算值：398.2；MS实测值(ESI)m/z：399.3[M+H] +.
步骤5.化合物(66A)和(66B)制备
化合物(66)经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶0-55∶45)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色胶状物cis-(66)和黄色胶状物trans-(66)。将cis-(66)(100mg，0.25mmol)经SFC(手性色谱柱：CHIRALCELAD，粒径：5μm，柱内径：30mm，柱长度：250mm，45％的0.2％7M氨/甲醇和55％二氧化碳为流动相，柱温：35℃，流速：45mL/min，背压：100bar)分离，得到白色固体(66A)(23mg，收率：23％，Rt＝2.449min)和白色固体(66B)(29mg，收率：29％，Rt＝3.422min)。
(66A)：MS计算值：398.2；MS实测值(ESI)m/z：399.4[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.72(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.80(s，1H)，6.70(s，1H)，6.24-6.17(m，1H)，6.10-6.05(m，1H)，5.58-5.55(m，1H)，5.40(d，J＝9.2Hz，1H)，4.04-4.02(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，2.22-2.19(m，1H)，1.99-1.97(m，1H)，1.86-1.83(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.61-1.58(m，1H)，1.39-1.30(m，2H)，1.23-1.15(m，1H).
(66B)：MS计算值：398.2；MS实测值(ESI)m/z：399.3[M+H] +. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.71(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.80(s，1H)，6.70(s，1H)，6.24-6.17(m，1H)，6.10-6.05(m，1H)，5.58-5.55(m，1H)，5.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.04-4.02(m，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，2.22-2.19(m，1H)，1.99-1.96(m，1H)，1.86-1.83(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.61-1.58(m，1H)，1.38-1.30(m，2H)，1.19-1.15(m，1H).
Figure PCTCN2022082437-appb-000137
步骤1～4.化合物(66A)制备
由化合物(49)-2和((1R，3S)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯为原料，经与化合物(66)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物。MS计算值：398.2；MS实测值(ESI)m/z：399.3[M+H] +.该化合物和cis-(66)-两个手性SFC分离组分(手性色谱柱：CHIRALCEL AD，粒径：5μm，柱内径：4.6mm，柱长度：100mm，50％的0.2％7M氨/甲醇和50％二氧化碳为流动相，柱温：35℃，流速：1.5mL/min，背压：100bar)进行分析比对，确认该化合物是第一组分(66A)。
实施例67：1-((2R，5R)-5-(((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物(67))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000138
步骤1～4.化合物(67)制备
由化合物(49)-2和(61)-R为原料，经与化合物(49)合成路线中步骤3-6相同的方法制备得到化合物(67)。MS计算值：412.2；MS实测值(ESI)m/z：413.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.70(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.79(s，1H)，6.78-6.68(m，2H)，6.12(s，1H)，6.05-5.57(m，1H)，5.62-5.55(m，1H)，4.75-4.47(m，1H)，4.36-4.01(m，1H)，3.88(s，3H)，3.64-3.43(m，2H)，3.31-2.53(m，1H)，1.79-1.67(m，2H)，1.60-1.38(m，3H)，1.17-1.07(m，3H).
实施例68：1-(3-(((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-2-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物(68))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000139
步骤1.化合物(68)-1制备
在反应瓶中，加入(68)-0(2.35g，17.4mmol)和氨/甲醇溶液(7M，50mL，350mmol)，室温搅拌48小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体(68)-1(2.65g，收率：100％)。MS计算值：152.1；MS实测值(ESI)m/z：153.3[M+H] +.
步骤2.化合物(68)-2制备
在反应瓶中，加入(68)-1(800mg，5.26mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.53mmol)和乙醇(50mL)。在氮气保护下，加入氧化铂(120mg，0.526mmol)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌反应48小时。反应完毕，过滤除去氧化铂，收集滤液，减压蒸除溶剂，得棕色油状物(68)-2(1.0g，收率：73.6％)。MS计算值：258.2；MS实测值(ESI)m/z：159.4[M-100+H] +.
步骤3.化合物(68)-3制备
向反应瓶中，依次加入(68)-2(400mg，1.55mmol)、咪唑(210mg，3.10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，在搅拌下分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(280mg，1.86mmol)。加料完毕，室温反应过夜。反应液倒入水中，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-15∶1)]纯化，得白色固体(68)-3(650mg，粗品收率：100％)。MS计算值：372.0；MS实测值(ESI)m/z：273.2[M-100+H] +.
步骤4.化合物(68)-R制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(68)-3(600mg，1.55mmol)和干燥的四氢呋喃(20mL)，在室温下慢慢滴加硼烷-四氢呋喃的溶液(1M，6.2mL，6.2mmol)，加料完毕，再回流搅拌3个小时。反应完毕后，冷却至室温，缓慢加入甲醇直至不再放出气泡，减压蒸除溶剂，得粗品。用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱层析[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100∶1-1∶100)]纯化，得无色油状物(68)-R(170mg，收率：30.6％)。MS计算值：358.2；MS实测值(ESI)m/z：359.2[M+H] +.
步骤5.化合物(68)-5制备
在反应瓶中，依次加入(68)-R(150mg，0.42mmol)、(49)-2(184mg，0.42mmol)、醋酸钯(19mg，0.084mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(97mg，0.168mmol)、碳酸铯(410mg，1.26mmol)和甲苯(10mL)，在氮气保护下，加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(68)-5(130mg，收率：43.1％)。MS计算值：718.0；MS实测值(ESI)m/z：719.4[M+H] +
步骤6.化合物(68)-6制备
在反应瓶中，加入(68)-5(130mg，0.18mmol)、二氧六环(2mL)和三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌3小时。LCMS检测反应完毕，减压蒸除溶剂，得黄色固体(68)-6(60mg，收率：82.5％)。MS计算值：404.2；MS实测值(ESI)m/z：405.3[M+H] +
步骤7.化合物(68)-7制备
在反应瓶中，加入(68)-6(60mg，0.15mmol)、磷酸钾(318mg，1.5mmol)、水(3mL)和四氢呋喃(9mL)。在搅拌下冰浴冷却至0℃。将3-氯丙酰氯(26mg，0.20mmol)滴加其中，升温至室温搅拌1小时。 反应完毕后，不用纯化，(68)-7反应液直接用于下一步反应。MS计算值：464.1；MS实测值(ESI)m/z：465.2[M+H] +.
步骤8.化合物(68)制备
在上步的反应液中，加入氢氧化钠溶液(2N，2mL，4.0mmol)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(68)(2mg，收率：25.3％)。MS计算值：428.2；MS实测值(ESI)m/z：429.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.72(s，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.95-7.73(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，6.82-6.73(m，1H)，6.71-6.70(m，1H)，6.15-6.04(m，1H)，6.00-5.91(m，1H)，5.49-5.46(m，1H)，4.90-4.30(m，3H)，3.92(s，3H)，3.88-3.68(m，2H)，3.64-3.39(m，2H)，3.17-3.00(m，0.25H)，2.70-2.61(m，0.75H)，2.02-1.95(m，1H)，1.80-1.64(m，2H)，1.60-1.10(m，2H).
实施例69：1-((2R，5R)-2-(((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(69))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000140
步骤1～4.化合物(69)制备
由化合物(49)-2和(57)-R为原料，经与化合物(49)合成路线中步骤3-6相同的方法制备得到化合物(69)。MS计算值：414.2；MS实测值(ESI)m/z：414.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.75(s，1H)，8.10(s，1H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.81-6.73(m，2H)，6.16-6.09(m，1H)，5.87(dt，J＝30.4，5.6Hz，1H)，5.69(d，J＝10.8Hz，1H)，4.51-4.29(m，1H)，4.20-4.01(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84-3.51(m，5H)，3.23-2.75(m，1H)，1.22(dd，J＝22.8，6.8Hz，3H).
实施例70：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-甲基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(70))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000141
步骤1～4.化合物(70)制备
由化合物(49)-2和(58)-R为原料，经与化合物(49)合成路线中步骤3-6相同的方法制备得到化合物(70)。MS计算值：414.2；MS实测值(ESI)m/z：415.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.75(s，1H)，8.11(s，1H)，7.92(d，J＝13.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，6.87-6.71(m，2H)，6.11(dt，J＝16.8，2.4Hz，1H)，5.91(q，J＝6.0Hz，1H)，5.71-5.65(m，1H)，4.74-4.65(m，0.5H)，4.47-4.33(m，0.5H)，4.15-4.07(m，0.5H)，3.97-3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.88-3.71(m，3H)，3.60-3.37(m，2H)，3.01-2.89(m，0.5H)，1.19(dd，J＝26.0，6.4Hz，3H).
实施例71：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-乙基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(71))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000142
步骤1.化合物(71)-1制备
将(71)-0(37.8g，290.77mmol)溶于四氢呋喃(350mL)中，降温至0℃，滴加乙基溴化镁(1M，305mL，305.31mmol)，室温反应1小时。加水淬灭，大量盐析出，抽滤，有机相用甲叔醚萃取三次，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，0～5℃浓缩，得(71)-1。直接投入下一步。
步骤2.化合物(71)-2制备
将二甲亚砜(41.2mL，581.5mmol)溶于二氯甲烷(130mL)，氮气保护下，降温至-78℃左右，再滴加草酰氯(36.9mL，436.1mmol)，搅拌20分钟。将(71)-1溶于二氯甲烷(130mL)，再滴加入反应体系，搅拌20分钟，再加入三乙胺(202.2mL，1453.8mmol)，搅拌30分钟。反应完毕，加入水(200mL)和二氯甲烷(200mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，0～5℃减压浓缩，得(71)-2。直接投入下一步。
步骤3.化合物(71)-3制备
将(71)-2、苄胺(155.56g，1453.8mmol)和乙酸(20mL)溶于1，2-二氯乙烷(200mL)，搅拌10分钟，降温至0～5℃，分批加入醋酸硼氢化钠(123.28g，581.5mmol)，室温下搅拌过夜。反应完毕后用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取两次，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥浓缩，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝(20/1-10/1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色液体(71)-3(6g，三步总收率：8.3％)。MS计算值：249.2；MS实测值(ESI)m/z：250.2[M+H] +.
步骤4.化合物(71)-4制备
将(71)-3(5.4g，21.69mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，加入三乙胺(21.9g，216.9mmol)，降温至0～5℃，再滴加溴乙酰溴(21.9g，108.4mmol)，室温下反应45分钟。反应完毕后，用二氯甲烷稀释，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-4∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得黄色油状物(71)-4(6.2g，收率：77.5％)。MS计算值：369.1；MS实测值(ESI)m/z：370.2[M+H] +.
步骤5.化合物(71)-5制备
将(71)-4(6.2g，16.80mmol)溶于甲醇(30mL)，再加入对甲苯磺酸(1.59g，8.40mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，旋干浓缩，用乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得亮黄色油状液体(71)-5(4.6g，收率：83.6％)。MS计算值：329.1；MS实测值(ESI)m/z：330.0[M+H] +.
步骤6.化合物(71)-6制备
将(71)-5(4.6g，13.98mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，氮气保护下，冰浴降温，加入钠氢(60％，1.12g，27.96mmol)，室温搅拌2小时。反应完毕后，加水淬灭，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得亮黄油状物(71)-6(2.5g，收率：71.8％)。MS计算值：249.1；MS实测值(ESI)m/z：250.2[M+H] +.
步骤7.化合物(71)-7制备
将(71)-6(2.5g，10.04mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，降温至0～5℃，滴加硼烷-四氢呋喃络合物(1.0 M，50.2mL，50.20mmol)，滴加完毕后室温下反应1小时。反应完毕后，甲醇淬灭，加入稀盐酸(1M，10mL)，室温搅拌2小时，氨水调碱性，乙酸乙酯萃取2～3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得无色油状物(71)-7(1.73g，收率：73.3％)。MS计算值：235.2；MS实测值(ESI)m/z：236.2[M+H] +.
步骤8.化合物(71)-8制备
将(71)-7(1.37g，5.83mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.65g，7.58mmol)溶于甲醇(40mL)。氮气保护下，加入钯碳(含量10％，260mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温下搅拌过夜。反应完毕后，硅藻土过滤，抽滤浓缩，得无色油状物(71)-8(1.67g，收率：100％)。MS计算值：245.2；MS实测值(ESI)m/z：146.2[M+H-100] +.
步骤9.化合物(71)-9制备
将(71)-8(1.47g，6.00mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(909mg，9.00mmol)，降温至0～5℃。滴加甲磺酰氯(821mg，7.20mmol)，室温下反应1小时。反应完毕后，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得黄色油状物(71)-9(1.78g，收率：91.8％)。MS计算值：323.1；MS实测值(ESI)m/z：268.2[M+H-56] +.
步骤10.化合物(71)-10制备
在反应瓶中，依次加入(71)-9(1.78g，5.51mmol)、氟化钾(639mg，11.02mmol)、叠氮基三甲基硅烷(1.26g，11.02mmol)、碳酸钾(1.52g，11.02mmol)和二甲亚砜(20mL)，加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(71)-10(1.39g，收率：93.5％)。MS计算值：270.2；MS实测值(ESI)m/z：215.2[M+H-56] +.
步骤11.化合物(71)-R制备
在反应瓶中，依次加入(71)-10(1.39g，5.15mmol)和乙酸乙酯(20mL)。在氮气保护下，加入钯碳(含量10％，280mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下室温搅拌3小时。反应完毕，过滤除去钯碳，收集滤液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(71)-R(1.1mg，收率：87.6％)。MS计算值：244.2；MS实测值(ESI)m/z：245.2[M+H] +.
步骤12～15.化合物(71)制备
由化合物(49)-2和(71)-R为原料，经与化合物(49)合成路线中步骤3-6相同的方法制备得到化合物(71)。MS计算值：428.2；MS实测值(ESI)m/z：429.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.75(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.96(d，J＝16.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，6.91-6.69(m，2H)，6.13-6.07(m，1H)，5.94-5.90(m，1H)，5.69-5.62(m，1H)，4.75-4.69(m，0.5H)，4.32-4.26(m，0.5H)，4.20-4.17(m，0.5H)，3.93-3.86(m，0.5H)，3.84-3.75(m，6H)，3.59-3.49(m，1H)，3.44-3.37(m，1H)，3.28-3.19(m，0.5H)，2.87-2.80(m，0.5H)，1.97-1.50(m，2H)，0.82-0.74(m，3H).
实施例72：1-((2R，3S)-2-(((6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)-3-乙基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(72))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000143
步骤1.化合物(72)-1制备
在反应瓶中，依次加入(72)-0(1.1g，6.35mmol)和乙腈(30mL)，再在搅拌下分批加入N-氯代丁二酰亚胺(1.18g，8.81mmol)。反应液在80℃下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-二氯甲烷(100∶1-50∶50)]纯化，得黄色固体(72)-1(830mg，收率：63.1％)。MS计算值：207.0；MS实测值(ESI)m/z：208.2[M+H] +.
步骤2.化合物(72)-2制备
在反应瓶中，依次加入(72)-1(250mg，1.21mmol)、(71)-R(267.9mg，1.09mmol)、异丙醇(20mL)和N，N-二异丙基乙胺(633.4mg，4.91mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶0-35∶65)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(72)-2(440mg，收率：97.3％)。MS计算值：415.2；MS实测值(ESI)m/z：416.3[M+H] +.
步骤3.化合物(72)-3制备
在反应瓶中，依次加入(72)-2(440mg，1.06mmol)、铁粉(297mg，5.30mmol)、氯化铵(289mg，5.30mmol)、乙醇(25mL)和水(5mL)，在85℃下搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤反应液，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100∶0-20∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得灰蓝色固体(72)-3(270mg，收率：66.2％)。MS计算值：385.2；MS实测值(ESI)m/z：386.3[M+H] +.
步骤4.化合物(72)-4制备
在反应瓶中，依次加入(72)-3(100mg，0.26mmol)、一水合对甲苯磺酸(4.5mg，0.026mmol)和原甲酸三甲酯(3mL)，在氮气保护下，加热回流搅拌1小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100∶0-15∶1))]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得浅色胶状固体(72)-4A(50mg，收率：48.6％)和浅色胶状固体(72)-4B(60mg，收率：58.4％)。(72)-4A：MS计算值：395.2；MS实测值(ESI)m/z：396.3[M+H] +；(72)-4B：MS计算值：395.2；MS实测值(ESI)m/z：396.4[M+H] +.
步骤5.化合物(72)-5制备
反应瓶中，依次加入(72)-4A(50mg，0.127mmol)、二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得白色固体(72)-5(35mg，收率：94.6％)。MS计算值：295.1；MS实测值(ESI)m/z：296.4[M+H] +.
步骤6.化合物(72)-6制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(72)-5(35mg，0.12mmol)、磷酸钾(126mg，0.593mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(4mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃。将3-氯丙酰氯(30.4mg，0.24mmol)慢慢滴加其中，保持温度在0℃。加料完毕，继续反应1小时。LCMS监测反应完成过，无需处理，直接进行下一步反应。MS计算值：385.1；MS实测值(ESI)m/z：386.3[M+H] +.
步骤7.化合物(72)制备
在上述(72)-6的反应液中加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL，6mmol)，室温搅拌过夜，LCMS监测反应完成后，用二氯甲烷/甲醇(10/1，15mL x 3)体系萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(72)(8.9mg，收率：21.7％)。MS计算值：349.1；MS实测值(ESI)m/z：350.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.85(d，J＝12.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，6.86-6.71(m，1H)，6.41(dt，J＝38.4，6.4Hz，1H)，6.09(td，J＝16.4，2.4Hz，1H)，5.71(ddd，J＝32.8，10.8，2.4Hz，1H)，4.72-4.53(m，0.5H)，4.28-4.14(m，2H)，4.01-3.92(m，0.5H)，3.91-3.69(m，3H)，3.32-3.25(m，1H)，3.25-3.15(m，0.5H)，2.89-2.77(m，0.5H)，1.95-1.73(m，1H)，1.67-1.45(m，1H)，0.81-0.69(m，3H).
实施例73：7-((((2R，3S)-4-丙烯酰基-3-乙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺(化合物(73))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000144
步骤1.化合物(73)-1制备
在反应瓶中，加入(72)-0(1.0g，5.78mmol)、乙腈(20mL)和N-碘代丁二酰亚胺(1.26g，5.61mmol)，加热至80℃搅拌过夜。减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，得黄色固体(73)-1(620mg，收率：35.8％)。MS计算值：298.9；MS实测值(ESI)m/z：300.0[M+H] +.
步骤2.化合物(73)-2制备
在反应瓶中，依次加入(73)-1(620mg，2.07mmol)、铁粉(348mg，6.22mmol)、氯化铵(336mg，6.22mmol)、乙醇(10mL)和水(3mL)，加热至80℃搅拌5小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤反应液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体(73)-2(500mg，收率：90.7％)。MS计算值：268.9；MS实测值(ESI)m/z：270.0[M+H] +.
步骤3.化合物(73)-3制备
在反应瓶中，依次加入(73)-2(500mg，1.86mmol)、原甲酸三甲酯(6mL)和对甲苯磺酸(353mg，1.85mmol)，将反应物加热至50℃并搅拌1小时。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，得黄色固体(73)-3(350mg，收率：67.6％)。MS计算值：278.9；MS实测值(ESI)m/z：280.0[M+H] +.
步骤4.化合物(73)-4制备
在反应瓶中，依次加入(73)-3(350mg，1.25mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在氮气保护下，将反应液降温到0℃，再将氢化钠(60％含量，60mg，1.50mmol)加入到反应液中，加料完毕后，0℃下搅拌30分钟，最后将2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(251mg，1.50mmol)加入到反应体系中，室温下搅拌1小时。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，得黄色固体(73)-4(490mg，收率：95.5％)。MS计算值：409.0；MS实测值(ESI)m/z：410.2[M+H] +.
步骤5.化合物(73)-5制备
在反应瓶中，依次加入(73)-4(490mg，1.20mmol)、氰化锌(420mg，3.59mmol)、四(三苯基磷)钯(138mg，0.12mmol)和N-甲基吡咯烷酮(8mL)，在氮气保护下，加热到120℃搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，得黄色固体(73)-5(160mg，收率：43.4％)。MS计算值：308.1；MS实测值(ESI)m/z：309.2[M+H] +.
步骤6.化合物(73)-6制备
在反应瓶中，依次加入(73)-5(160mg，0.52mmol)、(71)-R(127mg，0.52mmol)、正丁醇(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(201mg，1.56mmol)，在氮气保护下，加热回流搅拌过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，得黄色油状物(73)-6(200mg，收率：74.6％)。MS计算值：516.3；MS实测值(ESI)m/z：517.2[M+H] +.
步骤7.化合物(73)-7制备
在反应瓶中，依次加入(73)-6(200mg，0.39mmol)、二甲亚砜(5mL)、双氧水(1mL)和氢氧化钾(65mg，1.16mmol)，室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(100∶1-10∶1)]纯化，得白色固体(73)-7(200mg，收率：96.7％)。MS计算值：534.3；MS实测值(ESI)m/z：535.3[M+H] +.
步骤8.化合物(73)-8制备
在反应瓶中，加入(73)-7(200mg，0.37mmol)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌2小时。LCMS检测反应完毕，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(73)-8(200mg，收率：100％)。MS计算值：304.2；MS实测值(ESI)m/z：305.5[M+H] +.
步骤9.化合物(73)-9制备
在反应瓶中，加入(73)-8(200mg，0.37mmol)、磷酸钾(397mg，1.87mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(3mL)。在搅拌下冰浴冷却至0℃。将3-氯丙酰氯(48mg，0.38mmol)滴加其中，在0℃下搅拌1小时。反应完毕后，不用纯化，(73)-9反应液直接投下一步。MS计算值：394.2；MS实测值(ESI)m/z：395.3[M+H] +.
步骤10.化合物(73)制备
在上一步的反应液中，加入氢氧化钠溶液(0.56mL，1.12mmol，2N)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，二氯甲烷(5mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(73)(25mg，收率：18.6％)。MS计算值：358.2；MS实测值(ESI)m/z：359.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：9.55-9.47(m，1H)，8.45(s，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97-7.79(m，1H)，7.25-7.04(m，1H)，6.83-6.73(m，1H)，6.10(td，J＝16.4，2.0Hz，1H)，5.70(ddd，J＝21.6，10.4，2.4Hz，1H)，4.66-4.60(m，0.5H)，4.47-4.36(m，1H)，4.19-4.16(m，1H)，3.93-3.51(m，4H)，3.25-3.16(m，1H)，2.87-2.80(m，0.5H)，1.95-1.42(m，2H)，0.75(q，J＝7.2Hz，3H).
实施例74：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-乙基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(74))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000145
步骤1.化合物(74)-1制备
在反应瓶中，依次加入(15)-1(195mg，0.54mmol)、(71)-R(110mg，0.45mmol)、醋酸钯(41mg，0.18mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(208mg，0.36mmol)、碳酸铯(438mg，1.35mmol)和甲苯(8mL)，在氮气保护下，加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(74)-1(160mg，收率：67.8％)。MS计算值：524.2；MS实测值(ESI)m/z：525.2[M+H] +
步骤2.化合物(74)-2制备
在反应瓶中，加入(74)-1(160mg，0.31mmol)、二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(4mL)，在室温下搅拌1小时。LCMS检测反应完毕，减压蒸除溶剂，得黄色固体(74)-2(110mg，收率：100％)。MS计算值：324.1；MS实测值(ESI)m/z：325.2[M+H] +
步骤3.化合物(74)-3制备
在反应瓶中，加入(74)-2(110mg，0.31mmol)、磷酸钾(324mg，1.53mmol)、水(3mL)和四氢呋喃(9mL)。在搅拌下冰浴冷却至0℃。将3-氯丙酰氯(39mg，0.31mmol)滴加其中，在0℃下搅拌1小时。反应完毕后，不用纯化，(74)-3反应液直接投下一步。MS计算值：414.1；MS实测值(ESI)m/z：415.2[M+H] +.
步骤4.化合物(74)制备
在上一步的反应液中，加入氢氧化钠溶液(0.46mL，0.92mmol，2N)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(74)(60mg，收率：56.6％)。MS计算值：348.1；MS实测值(ESI)m/z：349.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.45(s，1H)，7.86(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，6.83-6.73(m，1H)，6.62(dd，J＝21.2，14.0Hz，1H)，6.16-5.88(m，2H)，5.73-5.66(m，1H)，4.65-4.60(m，0.5H)，4.23-4.17(m，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.71-3.68(m，0.5H)，3.63-3.56(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.26-3.18(m，0.5H)，2.86-2.75(m，0.5H)，1.92-1.53(m，2H)，0.76-0.73(m，3H).
实施例75：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-环丙基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(75))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000146
步骤1.化合物(75)-1制备
在反应瓶中，依次加入(71)-0(3.57g，27.46mmol)、苄胺(2.96g，27.46mmol)、硫酸镁(4.94g，41.19mmol)和二氯甲烷(40mL)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，得无色油状物(75)-1(6.3g，收率：100％)。(不用纯化，直接投下一步)。
步骤2.化合物(75)-2制备
在反应瓶中，加入(75)-1(6.3g，27.46mmol)和无水乙醚(50mL)，N 2保护下，降温至-20℃，滴加三氟化硼-乙醚络合物(3.54mL，27.46mmol)，-20℃下搅拌10min，随后滴加环丙基溴化镁(22.3mL，68.65mmol，3M in THF)，-20℃下继续搅拌3小时。反应完毕后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液和水淬灭，过滤，滤液用甲叔醚萃取三次，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶 柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-4∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得(75)-2(5.97g，收率：83.3％)。MS计算值：261.2；MS实测值(ESI)m/z：262.2[M+H] +.
步骤3～10.化合物(75)-R制备
由化合物(75)-2为原料，经与化合物(71)合成路线中步骤4-11相同的方法制备得到化合物(75)-R。MS计算值：256.2；MS实测值(ESI)m/z：257.4[M+H] +.
步骤11～14.化合物(75)制备
由化合物(75)-R为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物(75)。MS计算值：360.1；MS实测值(ESI)m/z：361.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.47(s，1H)，7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82-6.75(m，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.19-6.09(m，1H)，5.83-5.68(m，2H)，4.25-4.19(m，0.5H)，4.03-3.74(m，5H)，3.62-3.45(m，2H)，3.17-3.08(m，0.5H)，1.51-1.36(m，1H)，0.73-0.61(m，2H)，0.45-0.05(m，2H).
实施例76：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-(羟甲基)吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(76))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000147
步骤1.化合物(76)-1制备
在反应瓶中加入(76)-0(5.3g，60mmol)、溴化苄(7.8mL，66mmol)、氧化银(13.9g，60mmol)和二氯甲烷(50mL)，在室温下搅拌15小时。反应完毕，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，所得滤液减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化，得淡黄色油状物(76)-1(10g，收率：93.63％)。MS计算值：178.0；MS实测值(ESI)m/z：196.2[M+18] +.
步骤2.化合物(76)-2制备
在反应瓶中，加入干燥的二氯甲烷(200mL)，氮气保护下，冰浴降温，向其中依次加入D-(-)酒石酸二乙酯(1.4g，6.8mmol)和钛酸四异丙酯(1.6g，5.6mmol)，加入完毕在冰浴条件下搅拌10分钟，向反应瓶中缓慢滴加过氧叔丁醇(6.3g，70.0mmol)，滴加完毕后，保持此温度搅拌半小时后，将(76)-1(5g，28.1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50mL)中的溶液缓慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后升温至室温，在室温下搅拌过夜。反应完毕，向其中加入亚硫酸钠水溶液至淀粉碘化钾试纸不变色为止，加入水(100mL)，乙酸乙酯(200mLx 3)萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，纯化得淡黄色油状物(76)-2(3.1g，收率：56.86％)。MS计算值：194.0；MS实测值(ESI)m/z：212.2[M+18] +.
步骤3.化合物(76)-3制备
在反应瓶中加入(76)-2(2.4g，12.36mmol)和二氯甲烷(30mL)，冰浴降温，向反应液中加入三乙胺(1.63g，16.06mmol)和2-溴异氰酸乙酯(2.24g，14.8mmol)，在0℃下搅拌3小时。反应完毕，加碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，再用二氯甲烷(200mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-2∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得黄色油状物(76)-3(3.1g，收率：73.12％)。MS计算值：343.0；MS实测值(ESI)m/z：344.0[M+H] +.
步骤4.化合物(76)-4制备
将(76)-3(2.1g，6.12mmol)溶于四氢呋喃(32mL)和叔丁醇(8mL)中，氮气保护下，冰浴降温，加入叔丁醇钾(1.4g，12.2mmol)，升温至室温搅拌3小时。反应完毕后，加碳酸氢钠水溶液(100mL)淬 灭，再用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得亮黄油状物(76)-4(520mg，收率：32.3％)。MS计算值：263.0；MS实测值(ESI)m/z：264.1[M+H] +.
步骤5.化合物(76)-5制备
在反应瓶中，加入(76)-4(520mg，1.98mmol)和乙醇(30mL)，在氮气保护下，加入钯碳(含量10％，200mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下，在75℃下搅拌过夜。反应完毕，过滤除去钯碳，收集滤液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(76)-5(344mg，粗品，收率：100％)。MS计算值：173.0；MS实测值(ESI)m/z：174.1[M+H] +.
步骤6.化合物(76)-6制备
将(76)-5(344mg，1.98mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(440mg，4.36mmol)，降温至0～5℃，滴加甲磺酰氯(455mg，3.96mmol)，室温下反应2小时。反应完毕后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得黄色油状物(76)-6(326mg，收率：65.6％)。MS计算值：251.0；MS实测值(ESI)m/z：269.2[M+18] +.
步骤7.化合物(76)-7制备
在反应瓶中，依次加入(76)-6(326mg，1.3mmol)、氟化钾(111mg，1.95mmol)、叠氮基三甲基硅烷(224mg，1.95mmol)、碳酸钾(269mg，1.95mmol)和二甲亚砜(10mL)，加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(76)-7(237mg，收率：92.3％)。MS计算值：198.0；MS实测值(ESI)m/z：199.3[M+H] +.
步骤8.化合物(76)-R制备
在反应瓶中，加入(76)-7(237mg，1.2mmol)和乙酸乙酯(20mL)，在氮气保护下，加入钯碳(含量10％，100mg)，再用氢气球置换三次，在氢气环境下60℃搅拌过夜。反应完毕，过滤除去钯碳，收集滤液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(76)-R(209mg，收率：100％)。MS计算值：172.0；MS实测值(ESI)m/z：173.3[M+H] +.
步骤9.化合物(76)-9制备
在反应瓶中，依次加入(15)-1(240mg，0.70mmol)、(76)-R(120mg，0.70mmol)、醋酸钯(20mg，0.144mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(166mg，0.288mmol)、碳酸铯(704mg，2.16mmol)和甲苯(15mL)，在氮气保护下，加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(76)-9(120mg，收率：37.92％)。MS计算值：452.0；MS实测值(ESI)m/z：453.3[M+H] +
步骤10.化合物(76)-10制备
在反应瓶中，依次加入(76)-9(100mg，0.22mmol)、四氢呋喃(10mL)和氢氧化钠水溶液(2M 11mL，22mmol)，加热至80℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得黄色固体(76)-10(94mg，收率：100％)。MS计算值：426.0；MS实测值(ESI)m/z：427.2[M+H] +.
步骤11.化合物(76)-11制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(76)-10(94mg，0.22mmol)、碳酸氢钠(55mg，0.66mmol)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(20mg，0.22mmol)，保持温度在0℃，加料完毕，升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(6mLx 2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，得黄色固体(76)-11(106mg，收率：100％)。MS计算值：480.0；MS实测值(ESI)m/z：481.2[M+H] +.
步骤12.化合物(76)制备
在反应瓶中，加入(76)-11(106mg，0.22mmol)、三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)，在室温下搅拌2小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品。在反应瓶中加入氨水(2mL)和乙腈(2mL)，在室温下搅拌1个小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(76)(36mg，收率：46.75％)。MS计算值：350.0；MS实测值(ESI)m/z：351.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.48(s，1H)，7.86(s，1H)，7.23(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82-6.70(m，1H)，6.60-6.59(m，1H)，6.12-6.06(dt，J＝16.4，2.4Hz，1H)，5.97-5.85(m，1H)，5.69-5.65(m，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.64-4.62(m，0.4H)，4.21-3.85(m，3H)，3.83-3.68(m，3H)，3.67-3.65(m，1H)，3.52-3.39(m，1.6H)，3.25-3.24(m，0.4H)，2.95-2.89(m，0.6H).
实施例77：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-(甲氧基甲基)吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(77))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000148
步骤1.化合物(77)-1制备
在反应瓶中，依次加入(76)-7(200mg，1.01mmol)、乙醇(6mL)、水(6mL)和氢氧化钠(202mg，5.05mmol)。加料完毕，加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，不用纯化，(77)-1反应液直接投下一步。MS计算值：172.0；MS实测值(ESI)m/z：173.4[M+H] +.
步骤2.化合物(77)-2制备
在上一步的反应液中，加入二碳酸二叔丁酯(329mg，1.51mmol)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(77)-2(200mg，两步收率：72.5％)。MS计算值：272.0；MS实测值(ESI)m/z：173.4[M-100+H] +.
步骤3.化合物(77)-3制备
在三口瓶中，依次加入(77)-2(200mg，0.74mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，在氮气保护下，在冰浴下，再将氢化钠(27mg，1.1mmol)加入至反应液中，加料完毕后，0℃下反应半个小时，将碘甲烷(210mg，1.48mmol)加入到反应体系中，撤掉冰浴，室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，得白色固体(77)-3(200mg，收率：94.5％)。MS计算值：286.0；MS实测值(ESI)m/z：187.3[M-100+H] +.
步骤4.化合物(77)-R制备
在反应瓶中，加入(77)-3(100mg，0.35mmol)、乙酸乙酯(10mL)和钯/碳催化剂(10％，50mg)。加料完毕，在氢气环境下搅拌5小时。反应完毕，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL x 3)洗涤，合并有机相，减压蒸除溶剂，得粗品(77)-R(80mg，粗收率：87.9％)。MS计算值：260.2；MS实测值(ESI)m/z：261.4[M+H] +.
步骤5～8.化合物(77)制备
由化合物(77)-R为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物(77)。MS计算值：364.1；MS实测值(ESI)m/z：365.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.49(s，1H)，7.86(s，1H)，7.23(d，J＝3.2Hz，1H)，6.78-6.70(m，1H)，6.61(dd，J＝32.0，4.0Hz，1H)，6.13-6.06(m，1H)，5.94-5.84(m，1H)，5.70-5.66(m，1H)，4.75-4.37(m，1H)，4.16-3.95(m，1H)，3.93-3.73(m，4H)，3.65(d，J＝6.8Hz，1H)，3.61-3.49(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.28(d，J＝9.2Hz，3H)，3.25-3.20(m，0.5H)，2.96-2.91(m，0.5H).
实施例78：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-(2-羟乙基)吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(78))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000149
步骤1.化合物(78)-1制备
在反应瓶中，加入(75)-1(45g，205.5mmol)和无水乙醚(400mL)，N 2保护下，降温至-20℃，滴加三氟化硼-乙醚络合物(26.49mL，205.5mmol)，-20℃下搅拌10分钟，随后滴加烯丙基溴化镁(171.3mL，513.9mmol，3M in THF)，-20℃下继续搅拌3小时。反应完毕后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液和水淬灭，过滤，滤液用甲叔醚萃取三次，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-4∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得(78)-1(50g，收率：93.2％)。MS计算值：261.2；MS实测值(ESI)m/z：262.3[M+H] +.
步骤2.化合物(78)-2制备
将(78)-1(33g，126.4mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺(127.7g，1264mmol)，降温至0～5℃，滴加溴乙酰溴(127.7g，638.5mmol)，室温下反应45分钟。反应完毕后，用二氯甲烷稀释，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-4∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得黄色油状物(78)-2(18g，收率：72.8％)。MS计算值：381.1；MS实测值(ESI)m/z：382.2[M+H] +.
步骤3.化合物(78)-3制备
将(78)-2(25g，65.62mmol)溶于甲醇(200mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(6.23g，32.79mmol)，室温搅拌5小时。冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液，旋干浓缩，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-4∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得亮黄色油状液体(78)-3(7g，收率：31.3％)。MS计算值：341.1；MS实测值(ESI)m/z：342.1[M+H] +.
步骤4.化合物(78)-4制备
将(78)-3(6.5g，19.06mmol)溶于超干四氢呋喃(200mL)中，氮气保护下，冰浴降温，加入钠氢(60％，1.91g，47.65mmol)，升至室温搅拌2小时。反应完毕后，加水淬灭，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得棕色油状液体(78)-4(4.7g，收率：94.48％)。MS计算值：261.0；MS实测值(ESI)m/z：262.3[M+H] +.
步骤5.化合物(78)-5制备
将(78)-4(4.7g，18.0mmol)溶于超干四氢呋喃(200mL)中，氮气保护下，冰浴降温，加入钠氢(60％，1.08g，27.0mmol)，冰浴下搅拌半小时后，缓慢加入溴化苄(4.62g，27.2mmol)，加入完毕，升温至室 温搅拌2小时。反应完毕后，加水淬灭，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-3∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得亮黄油状物(78)-5(4.6g，收率：72.8％)。MS计算值：351.0；MS实测值(ESI)m/z：352.3[M+H] +.
步骤6.化合物(78)-6制备
在反应瓶中，依次加入水(300mL)、高碘酸钠(11g，50.9mmol)和高锰酸钾(535mg，3.39mmol)。加料完毕，在室温下搅拌10分钟，将(78)-5(3.5g，10.0mmol)的丙酮(100mL)溶液缓慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后，室温下搅拌2小时。反应完毕，向其中加入2M的稀盐酸调反应液pH＝5，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，水相加入亚硫酸钠水溶液至淀粉碘化钾试纸不变色为止，有机相减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物(78)-6(3.7g，收率：100％)。MS计算值：369.0；MS实测值(ESI)m/z：370.2[M+H] +.
步骤7.化合物(78)-7制备
将(78)-6(3.7g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，降温至0～5℃，滴加硼烷-四氢呋喃(1.0M，51.1mL，51.1mmol)，滴加完毕后，加热回流搅拌2小时。反应完毕后，加入甲醇淬灭，加入稀盐酸(1M，10mL，10mmol)，室温搅拌2小时，氨水调反应液pH＞8，乙酸乙酯萃取2～3次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得无色油状物(78)-7(3.8g，粗品收率：100％)。MS计算值：341.0；MS实测值(ESI)m/z：342.3[M+H] +.
步骤8.化合物(78)-8制备
将(78)-7(3.8g，11.14mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，依次加入4-二甲基氨基吡啶(2.72g，22.29mmol)、三乙胺(2.25g，22.29mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(8.4g，55.7mmol)，加料完毕室温下搅拌2小时。反应完毕后，加碳酸氢钠水溶液(100mL)，再用二氯甲烷(200mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，经碱性硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得亮黄油状物(78)-8(2.6g，收率：51.3％)。MS计算值：455.0；MS实测值(ESI)m/z：456.4[M+H] +.
步骤9.化合物(78)-9制备
将(78)-8(1.6g，3.52mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.53g，7.02mmol)溶于异丙醇(40mL)，再加入钯碳(800mg)，在氢气氛围下50℃搅拌过夜。反应完毕后，硅藻土过滤，抽滤浓缩得无色油状物，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)]纯化，减压蒸除去溶剂，得无色油状物(78)-9(145mg，收率：11％)。MS计算值：375.0；MS实测值(ESI)m/z：276.3[M+H-100] +.
步骤10.化合物(78)-10制备
在反应瓶中，在氮气保护下，依次加入(78)-9(155mg，0.41mmol)、三苯基膦(270mg，1.03mmol)、邻苯二甲酰亚胺(152mg，1.03mmol)和四氢呋喃(5mL)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(180mg，1.03mmol)。加料完毕，室温搅拌过夜。反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，得无色油状物(78)-10(155mg，收率：75.0％)。MS计算值：504.3；MS实测值(ESI)m/z：505.4[M+H] +.
步骤11.化合物(78)-11制备
在反应瓶中，依次加入(78)-10(155mg，0.31mmol)、水合肼(80％，40mg，0.64mmol)和乙醇(5mL)，加料完毕，升温至80℃回流2小时。反应完毕后，过滤，滤液用10％的氢氧化钠水溶液洗涤，收集有机相，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物(78)-11(100mg，收率：86.9％)。MS计算值：374.3；MS实测值(ESI)m/z：375.4[M+H] +.
步骤12.化合物(78)-12制备
在反应瓶中，依次加入(15)-1(48mg，0.134mmol)、(78)-11(50mg，0.134mmol)、醋酸钯(6mg，0.027mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(31mg，0.054mmol)、碳酸铯(130mg，0.40mmol)和甲苯(5mL)，在氮气保护下，加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(78)-12(80mg，收率：91.29％)。MS计算值：654.0；MS实测值(ESI)m/z：655.4[M+H] +.
步骤13.化合物(78)-13制备
在反应瓶中，依次加入(78)-12(70mg，0.11mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和4M盐酸/1，4-二氧六环(4.0mL，16.0mmol)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得黄色固体(78)-13(51mg，粗品收率：100％)。MS计算值：340.0；MS实测值(ESI)m/z：341.3[M+H] +.
步骤14～15.化合物(78)制备
由化合物(78)-13为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤3-4相同的方法制备得到化合物(78)。MS计算值：364.0；MS实测值(ESI)m/z：365.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.48(s，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.23(d，J＝3.2Hz，1H)，6.90-6.72(m，1H)，6.56(t，J＝3.6Hz，1H)，6.12-5.92(m，2H)，5.69(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.70-4.61(m，1H)，3.36(brs，0.5H)，4.29-4.17(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.81-3.67(m，2.5H)，3.65-3.58(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.29-3.28(m，1.5H)，2.92-2.89(m，0.5H)，2.04-1.68(m，3H).
实施例79：1-((2R，3S)-3-环丙基-2-(((5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉基基)丙-2-烯-1-酮(化合物(79))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000150
步骤1.化合物(79)-1制备
在三口瓶中，依次加入(79)-0(328mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在氮气保护下，将反应液降温到0℃，再将氢化钠(90mg，2.25mmol)加入至反应液中，加料完毕后，0℃下反应半个小时，最后将2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.42mL，2.75mmol)加入到反应体系中，撤掉冰浴，室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，得白色固体(79)-1(450mg，收率：85.76％)。MS计算值：344.0；MS实测值(ESI)m/z：345.0[M+H] +.
步骤2～5.化合物(79)制备
由化合物(79)-1和(75)-R为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物(79)。MS计算值：344.0；MS实测值(ESI)m/z：345.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.29(s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82-6.74(m，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15-6.08(m，2H)，5.72-5.67(m，1H)，4.20(d，J＝12.4Hz，0.5H)，4.00-3.92(m，1.5H)，3.88-3.81(m，2H)，3.72-3.66(m，1.5H)，3.56-3.47(m，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.14-3.08(m，0.5H)，1.47-1.37(m，1H)，0.67-0.57(m，2H)，0.42-0.36(m，1H)，0.26-0.07(m，1H).
实施例80：N-((1S，3R)-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)丙烯酰胺(化合物(80))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000151
步骤1.化合物(80)-1制备
在反应瓶中，依次加入(80)-0(510mg，1.25mmol)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(720mg，3.75mmol)、碘化亚铜(285mg，1.50mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在氮气保护下，加热到100℃搅拌3小时。反应完毕后，倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-20∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得无色油状物(80)-1(400mg，收率：91.5％)。MS计算值：350.1；MS实测值(ESI)m/z：351.2[M+H] +.
步骤2.化合物(80)-2制备
在三口瓶中，加入(80)-1(140mg，0.40mmol)和四氢呋喃(5mL)，在氮气保护下降温至-78℃，向反应体系中缓慢滴加二异丙基氨基锂(0.80mL，1.60mmol，2M in THF)，温度控制在-78℃～-70℃之间；在-78℃下搅拌反应1个小时后，向反应液中缓慢滴加碘(152mg，0.60mmol)的超干四氢呋喃溶液(2mL)，温度控制在-78℃～-70℃之间，在-78℃下搅拌半个小时。LCMS检测反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-20∶1)]纯化，得黄色固体(80)-2(140mg，收率：73.6％)。MS计算值：475.9；MS实测值(ESI)m/z：477.0[M+H] +.
步骤3.化合物(80)-3制备
在反应瓶中，加入(80)-2(140mg，0.29mmol)、(27)-R-1(62mg，0.29mmol)、碳酸钠(94mg，0.88mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg，0.03mmol)、四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)，在75℃下搅拌1小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-20∶1)]纯化，得黄色固体(80)-3(110mg，收率：86.6％)。MS计算值：430.1；MS实测值(ESI) m/z：431.2[M+H] +.
步骤4～7.化合物(80)制备
由化合物(80)-3和(80)-R为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物(80)。MS计算值：432.2；MS实测值(ESI)m/z：433.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.00(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.00(s，1H)，6.77(s，1H)，6.22-6.05(m，2H)，5.58(dd，J＝12.0，7.6Hz，1H)，5.16(d，J＝8.8Hz，1H)，4.15-4.04(m，1H)，3.97-3.89(m，4H)，2.26-2.21(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.65-1.54(m，1H)，1.42-1.29(m，2H)，1.23-1.11(m，1H).
实施例81：1-((2R，3S)-3-乙基-2-(((5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(81))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000152
步骤1～4.化合物(81)制备
由化合物(80)-1和(71)-R为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物(81)。MS计算值：382.2；MS实测值(ESI)m/z：383.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.73(s，1H)，8.08(d，J＝3.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.79-6.70(m，2H)，6.15-6.06(m，1H)，5.98-5.86(m，1H)，5.72-5.66(m，1H)，4.64-4.62(m，0.5H)，4.20-4.13(m，1H)，3.96-3.77(m，3H)，3.69-3.65(m，1.5H)，3.42-3.34(m，1H)，3.26-3.17(m，0.5H)，2.87-2.80(m，0.5H)，1.91-1.50(m，2H)，0.75(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例82：1-((2R，3S)-3-(羟甲基)-2-(((5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(82))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000153
步骤1～4.化合物(82)制备
由化合物(80)-1和(76)-R为原料，经与化合物(76)合成路线中步骤9-12相同的方法制备得到化合物(82)。MS计算值：384.0；MS实测值(ESI)m/z：385.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.74(s，1H)，8.08(s，1H)，7.30(t，J＝2.4Hz，1H)，6.78-6.64(m，2H)，6.12-6.06(m，1H)，5.97-5.82(m，1H)，5.69-5.64(m，1H)，5.08-4.96(dt，J＝40.4，5.2Hz，1H)，4.61-4.15(m1，2H)，3.99-3.66(m，6H)，3.47-3.38(m，1H)，3.28-2.88(m，1H).
实施例83：1-((2R，3S)-3-环丙基-2-(((5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(83))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000154
步骤1～4.化合物(83)制备
由化合物(80)-1和(75)-R为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物(83)。MS计算值：394.2；MS实测值(ESI)m/z：395.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.74(s，1H)，8.08(s，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.82-6.70(m，2H)，6.19-6.09(m，1H)，5.75-5.69(m，2H)，4.26-4.19(m，0.5H)，4.03-3.74(m，5H)，3.60-3.43(m，2H)， 3.17-3.08(m，0.5H)，1.51-1.36(m，1H)，0.68-0.59(m，2H)，0.45-0.04(m，2H).
实施例84：1-((2R，3S)-2-(((2，5-二氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-乙基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(84))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000155
步骤1.化合物(84)-1制备
在三口瓶中，加入(15)-1(260mg，0.72mmol)和四氢呋喃(15mL)，在氮气保护下降温至-78℃，向反应体系中缓慢滴加二异丙基氨基锂(0.5mL，1.00mmol)，温度控制在-78℃～-70℃之间；在-78℃下搅拌反应1个小时后，向反应液中缓慢滴加苯磺酰氯(176mg，1.00mmol)的超干四氢呋喃溶液(5mL)，温度控制在-78℃～-70℃之间，在-78℃下搅拌半个小时。LCMS检测反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-二氯甲烷(100∶0-65∶35)]纯化，得无色油状物(84)-1(258mg，收率：91.2％)。MS计算值：396.0；MS实测值(ESI)m/z：397.0[M+H] +.
步骤2～5.化合物(84)制备
由化合物(84)-1和(71)-R为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物(84)。MS计算值：382.2；MS实测值(ESI)m/z：383.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：12.31(s，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，6.84-6.74(m，1H)，6.64(d，J＝15.6Hz，1H)，6.16-5.96(m，2H)，5.71(ddd，J＝18.0，10.4，2.4Hz，1H)，4.67-4.59(m，0.5H)，4.24-4.14(m，1H)，3.91(dt，J＝11.2，3.6Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.68-3.60(m，0.5H)，3.55-3.45(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，3.28-3.17(m，0.5H)，2.83(dt，J＝13.6，3.2Hz，0.5H)，1.94-1.71(m，1H)，1.69-1.47(m，1H)，0.74(q，J＝7.2Hz，3H).
实施例85：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-2-乙烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-乙基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(85))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000156
步骤1.化合物(85)-1制备
在反应瓶中，加入(49)-1(550mg，1.13mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(152mg，1.13mmol)、碳酸钠(240mg，2.26mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(83mg，0.11mmol)、四氢呋喃(5mL)、甲醇(5mL)和水(2mL)，在75℃下搅拌1小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-20∶1)]纯化，得黄色油状物(85)-1(220mg，收率：50.4％)。MS计算值：386.0；MS实测值(ESI)m/z：387.0[M+H] +.
步骤2～5.化合物(85)制备
由化合物(85)-1和(71)-R为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物(85)。MS计算值：374.2；MS实测值(ESI)m/z：375.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.72(s，1H)，7.86(d，J＝3.2Hz，1H)，6.88-6.74(m，1H)，6.68-6.60(m，2H)，6.16-6.00(m，2H)，5.89(d，J＝18.0Hz，1H)，5.73-5.66(m，1H)，5.25(d，J＝10.0Hz，1H)，4.69-4.62(m，0.4H)，4.25-4.16(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.73-3.68(m，0.6H)，3.61-3.52(m，1H)，3.48-3.34(m，1H)，3.26-3.19(m，0.5H)，2.87-2.79(m，0.5H)，1.93-1.49(m，2H)，0.86-0.71(m，3H).
实施例86：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-2-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-乙基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(86))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000157
步骤1.化合物(86)-1制备
在反应瓶中，加入(49)-1(250mg，0.514mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧硼烷(95mg，0.57mmol)、碳酸钠(163mg，1.54mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37.5mg，0.05mmol)、四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，在75℃下搅拌1小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-二氯甲烷(100∶0-60∶40)]纯化，得无色油状物(86)-1(75mg，收率：36.5％)。MS计算值：400.0；MS实测值(ESI)m/z：401.1[M+H] +.
步骤2～5.化合物(86)制备
由化合物(86)-1和(71)-R为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤1-4相同的方法制备得到化合物(86)。MS计算值：388.2；MS实测值(ESI)m/z：389.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.63(s，1H)，7.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(td，J＝16.0，10.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H)，6.21-6.03(m，2H)，5.72-5.64(m，2H)，5.06(s，1H)，4.72-4.62(m，0.5H)，4.24-4.15(m，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.85-3.73(m，2H)，3.72-3.67(m，0.5H)，3.60-3.51(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.27-3.19(m，0.5H)，2.89-2.77(m，0.5H)，2.10(s，3H)，1.92-1.75(m，1H)，1.70-1.57(m，1H)，0.75(td，J＝7.2，4.0Hz，3H).
实施例87：4-((((2R，3S)-4-丙烯酰基-3-乙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物(87))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000158
步骤1.化合物(87)-1制备
在三口瓶中，加入(15)-1(1.0g，2.8mmol)和四氢呋喃(30mL)，在氮气保护下降温至-78℃，向反应体系中缓慢滴加二异丙基氨基锂(1M，5.6mL，5.6mmol)，温度控制在-78℃～-60℃之间；在-78℃下搅拌反应1个小时后，向反应液中加入干燥的干冰，温度控制在-78℃～-60℃之间，在-78℃下搅拌1个小时。LCMS检测反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用6M的盐酸水溶液调节pH＝5左右，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得白色固体(87)-1(1.13g，收率：100％)。MS计算值：404.0；MS实测值(ESI)m/z：405.1[M+H] +.
步骤2.化合物(87)-2制备
在反应瓶中，加入(87)-1(1.13g，2.8mmol)、三甲基硅基化重氮甲烷(1M，5.6mL，5.6mmol)、甲苯(20mL)和甲醇(20mL)，在室温下搅拌1小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-5∶1)]纯化，得黄色油状物(87)-2(1.0g，收率：85.44％)。MS计算值：418.0；MS实测值(ESI)m/z：419.0[M+H] +.
步骤3.化合物(87)-R制备
在反应瓶中，依次加入(87)-2(200mg，0.48mmol)、(71)-R(117mg，0.48mmol)、醋酸钯(22mg，0.10mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(111mg，0.192mmol)、碳酸铯(469mg，1.44mmol)和甲苯(10mL)，在氮气保护下，加热到100℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅 胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色固体(87)-R(200mg，收率：71.59％)。MS计算值：582.0；MS实测值(ESI)m/z：583.3[M+H] +
步骤4.化合物(87)-4制备
在反应瓶中，依次加入(87)-R(105mg，0.18mmol)、二氯甲烷(5.0mL)和三氟乙酸(5.0mL)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得黄色固体(87)-4(70mg，收率：100％)。MS计算值：382.0；MS实测值(ESI)m/z：383.1[M+H] +.
步骤5.化合物(87)-5制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入(87)-4(70mg，0.18mmol)、磷酸钾(117mg，0.55mmol)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)，在搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加氯丙酰氯(27mg，0.21mmol)，保持温度在0℃。加料完毕，升温至室温反应1小时，反应完毕后，反应液直接用于下一步。MS计算值：442.0；MS实测值(ESI)m/z：443.2[M+H] +.
向上一步的反应液中，加入2M氢氧化钠溶液(4mL，8mmol)，在室温下搅拌过夜。反应完毕，加入6M的盐酸水溶液调节反应液pH＝5左右，二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，得黄色固体(87)-5(70mg，收率：100％)。MS计算值：392.0；MS实测值(ESI)m/z：393.3[M+H] +.
步骤6.化合物(87)制备
在反应瓶中，加入(87)-5(70mg，0.18mmol)、HATU(81mg，0.21mmol)、氯化铵(97mg，1.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在室温下搅拌1个小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固(87)(13mg，收率：18.5％)。MS计算值：391.0；MS实测值(ESI)m/z：392.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.87(d，J＝6.4Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝13.6Hz，1H)，7.43(brs，1H)，7.30(d，J＝11.2Hz，1H)，6.90-6.75(m，1H)，6.22-6.16(m，1H)，6.12-6.06(m，1H)，5.72-5.67(m，1H)，4.69-4.28(m，1H)，4.20-4.17(m，0.5H)，3.93-3.88(m，1H)，3.84-3.74(m，2.5H)，3.62-3.53(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.29-2.80(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)，1.66-1.53(m，1H)，0.76(q，J＝6.8Hz，3H).
实施例88：4-((((2R，3S)-4-丙烯酰基-3-乙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-5-氯-N-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物(88))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000159
步骤1.化合物(88)-R制备
在反应瓶中，加入(87)-R(220mg，0.38mmol)和甲醇(5mL)，加入2M氢氧化钠溶液(5mL，10mmol)，在室温下搅拌过夜。反应完毕，加入6M的盐酸水溶液调节反应液pH＝5左右，二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，得白色固体(88)-R(200mg，收率：92.7％)。MS计算值：568.0；MS实测值(ESI)m/z：569.3[M+H] +.
步骤2.化合物(88)-1制备
在反应瓶中，加入(88)-R(90mg，0.16mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)、甲胺盐酸盐(109mg，1.63mmol)、N，N-二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在室温下搅拌1个小时。反应完毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5∶1-1∶1)]纯化，得黄色油状物(88)-1(50mg，收率：53.78％)。MS计算值：581.0；MS实测值(ESI)m/z：582.3[M+H] +.
步骤3～5.化合物(88)制备
由化合物(88)-1为原料，经与化合物(74)合成路线中步骤2-4相同的方法制备得到化合物(88)。MS计算值：405.0；MS实测值(ESI)m/z：406.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：11.93-11.92(m，1H)，8.41-8.32(m，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，6.90-6.76(m，1H)，6.23-6.16(m，1H)，6.13-6.08(m，1H)，5.69(dt，J＝10.8，2.4Hz，1H)，4.69-4.27(m，1H)，4.20-4.17(m，0.5H)，3.93-3.87(m，1H)，3.83-3.76(m，2.5H)，3.64-3.52(m，1H)，3.46-3.39(m，1H)，3.31-3.21(m，0.5H)，2.87-2.82(m，3.5H)，1.98-1.79(m，1H)，1.66-1.52(m，1H)，0.76(q，J＝7.2Hz，3H).
实施例89：4-((((2R，3S)-4-丙烯酰基-3-乙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-甲酰胺(化 合物(89))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000160
步骤1.化合物(89)-1制备
在三口瓶中，依次加入(89)-0(310mg，2.03mmol)和无水四氢呋喃(15mL)，在氮气保护下，将反应液降温到0℃，再将氢化钠(60％含量，140mg，3.5mmol)加入到反应液中，加料完毕后，0℃下反应半小时，最后将三异丙基氯硅烷(450mg，2.34mmol)加入到反应体系中，0℃下反应半小时。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-10∶1)]纯化，得白色固体(89)-1(600mg，收率：95.6％)。MS计算值：309.0；MS实测值(ESI)m/z：310.3[M+H] +.
步骤2.化合物(89)-2制备
在三口瓶中，加入(89)-1(600mg，1.94mmol)和无水四氢呋喃(8mL)，在氮气保护下降温至-78℃，向反应体系中缓慢滴加正丁基锂(2.5M，0.85mL，2.13mmol)，温度控制在-78℃～-70℃之间；在-78℃下搅拌反应1小时后，向反应液中缓慢滴加1，2-二溴乙烷(471mg，2.52mmol)的无水四氢呋喃溶液(3mL)，温度控制在-78℃～-70℃之间，然后在-78℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-1∶1)]纯化，得黄色固体(89)-2、(89)-3和(89)-1的混合物(350mg)。其中(89)-2的MS计算值：387.0；MS实测值(ESI)m/z：388.1[M+H] +.
步骤3.化合物(89)-3制备
在反应中，依次加入(89)-2、(89)-3和(89)-1的混合物(350mg)、氟化钾(39mg，0.97mmol)和四氢呋喃(10mL)，加热至50℃反应2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-1∶1)]纯化，得黄色固体(89)-3(176mg，收率：68.1％)。MS计算值：230.9；MS实测值(ESI)m/z：232.2[M+H] +.
步骤4.化合物(89)-4制备
在三口瓶中，依次加入(89)-3(176mg，0.76mmol)和无水四氢呋喃(10mL)，在氮气保护下，将反应液降温到0℃，再将氢化钠(60％含量，46mg，1.14mmol)加入到反应液中，加料完毕后，0℃下反应1小时，最后将2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(191mg，0.97mmol)加入到反应体系中，0℃下反应1小时。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得粗品，经柱层析[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(100∶1-10∶1)]纯化，得白色固体(89)-4(180mg，收率：65.5％)。MS计算值：361.0；MS实测值(ESI)m/z：362.2[M+H] +.
步骤5.化合物(89)-5制备
在反应瓶中，依次加入(89)-4(180mg，0.50mmol)、(71)-R(122mg，0.50mmol)、醋酸钯(22mg，0.10mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(115mg，0.20mmol)、碳酸铯(484mg，1.50mmol)和甲苯(8mL)，在氮气保护下，加热到70℃搅拌2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得 粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，得黄色油状物(89)-5(130mg，收率：49.6％)。MS计算值：525.3；MS实测值(ESI)m/z：526.2[M+H] +.
步骤6.化合物(89)-6制备
在反应瓶中，依次加入(89)-5(130mg，0.25mmol)、Pd(dppf)Cl 2(36mg，0.05mmol)、三乙胺(75mg，0.75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲醇(1mL)，在一氧化碳环境下，加热到120℃搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸除溶剂，得粗品，硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，得黄色固体(89)-6(55mg，收率：40.5％)。MS计算值：549.3；MS实测值(ESI)m/z：550.4[M+H] +.
步骤7.化合物(89)-7制备
在反应瓶中，加入(89)-6(55mg，0.10mmol)、氢氧化锂水溶液(2M，0.25mL，0.50mmol)和甲醇(2mL)，在35℃下搅拌过夜。反应完毕，用1M盐酸水溶液调节反应液pH值到4左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体(89)-7(40mg，收率：75.5％)。MS计算值：535.3；MS实测值(ESI)m/z：536.3[M+H] +.
步骤8.化合物(89)-8制备
在反应瓶中，依次加入(89)-7(40mg，0.07mmol)、氯化铵(20mg，0.37mmol)、HATU(42mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(29mg，0.22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，加入水稀释，乙酸乙酯(6mL x 3)萃取，有机相依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-1∶1)]纯化，得黄色固体(89)-8(30mg，收率：75.2％)。MS计算值：534.3；MS实测值(ESI)m/z：535.3[M+H] +.
步骤9.化合物(89)-9制备
在反应瓶中，加入(89)-8(30mg，0.06mmol)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌2小时。LCMS检测反应完毕，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(89)-9(35mg，收率：100％)。MS计算值：334.2；MS实测值(ESI)m/z：335.3[M+H] +.
步骤10.化合物(89)-10制备
在反应瓶中，加入(89)-9(35mg，0.06mmol)、磷酸钾(60mg，0.28mmol)、水(1mL)和四氢呋喃(3mL)。在搅拌下冰浴冷却至0℃。将3-氯丙酰氯(7mg，0.06mmol)滴加其中，在0℃下搅拌1小时。反应完毕后，不用纯化，包含(89)-10的反应液直接投下一步。MS计算值：394.2；MS实测值(ESI)m/z：395.3[M+H] +.
步骤11.化合物(89)制备
在上一步的反应液中，加入氢氧化钠溶液(0.15mL，0.30mmol，2N)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，二氯甲烷(5mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(89)(1.66mg，收率：8.3％)。MS计算值：358.2；MS实测值(ESI)m/z：359.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ：9.63-9.61(m，0.5H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87-6.72(m，2H)，6.27-6.17(m，1H)，5.79-5.75(m，1H)，4.79-4.74(m，0.5H)，4.36-4.32(m，0.5H)，4.22-4.19(m，0.5H)，4.06-3.98(m，1H)，3.91-3.70(m，3.5H)，3.61-3.54(m，1H)，3.45-3.37(m，0.5H)，3.05-2.97(m，0.5H)，2.11-1.96(m，1H)，1.69-1.61(m，1H)，0.87(td，J＝7.2，1.2Hz，3H).
实施例90：1-((2R，3S)-2-(((5-氯-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-乙基吗啉基)丙-2-烯-1-酮(化合物(90))的制备
Figure PCTCN2022082437-appb-000161
步骤1.化合物(90)-1制备
在反应瓶中，加入(90)-0(2.0g，7.84mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(1.04g，7.84mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，加料完毕，在氮气保护下加热至60℃搅拌4小时。反应完毕，加水(150mL)稀释，乙酸乙酯(60mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经反相HPLC纯化，得淡黄色固体(90)-1(770mg，收率：33.98％)。MS计算值：289.1；MS实测值(ESI)m/z：290.2[M+H] +.
步骤2.化合物(90)-2制备
在反应瓶中，加入氢化钠(60％含量，58mg，1.45mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，氮气保护下，向反应瓶中缓缓滴加(90)-1(350mg，1.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。加料完毕，在40℃下搅拌0.5小时后，冷却至室温，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(518mg，1.45mmol)。加料完毕，室温搅拌1小时，反应完毕后，不用纯化，(90)-2反应液直接投下一步。MS计算值：421.0；MS实测值(ESI)m/z：422.1[M+H] +.
步骤3.化合物(90)-3制备
在上一步(90)-2的反应液中，加入(71)-R(444mg，1.82mmol)，加料完毕，在100℃下搅拌1.5小时。反应完毕后，加饱和氯化铵溶液(40mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经硅胶柱[洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10∶1-3∶1)]纯化，收集洗提液，减压蒸除溶剂，得黄色油状(90)-3(135mg，两步收率：21.67％)。MS计算值：515.2；MS实测值(ESI)m/z：516.3[M+H] +.
步骤4.化合物(90)-4制备
在反应瓶中，加入(90)-3(150mg，0.29mmol)、二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂，向反应瓶中加入三氟乙酸(6mL)，加热至回流状态，搅拌1.5小时。LCMS检测反应完毕，减压蒸除溶剂，得黄色固体(90)-4(100mg，粗品收率：100％)。MS计算值：295.1；MS实测值(ESI)m/z：296.2[M+H] +.
步骤5.化合物(90)-5制备
在反应瓶中，加入(90)-4(100mg，0.29mmol)、磷酸钾(615mg，2.9mmol)、水(4mL)和四氢呋喃(4mL)。在搅拌下冰浴冷却至0℃。将3-氯丙酰氯(73mg，0.58mmol)滴加其中，在0℃下搅拌1小时。反应完毕后，不用纯化，(90)-5反应液直接投下一步。MS计算值：385.1；MS实测值(ESI)m/z：386.2[M+H] +.
步骤6.化合物(90)制备
在上一步(90)-5的反应液中，加入氢氧化钠溶液(1.0mL，2.0mmol，2M)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品，经制备HPLC纯化，得白色固体(90)(35mg，收率：34.58％)。MS计算值：349.1；MS实测值(ESI)m/z：350.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：13.3(s，1H)，8.17(d，J＝27.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，6.89-6.63(m，2H)，6.13(ddd，J＝26.8，16.4，2.4Hz，1H)，5.71(ddd，J＝23.2，10.0，2.4Hz，1H)，4.67(d，J＝10.4Hz， 0.5H)，4.25-4.18(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，3.71-3.58(m，1.5H)，3.41-3.37(m，1H)，3.33-3.21(m，0.5H)，2.87-2.81(m，0.5H)，1.93-1.80(m，1H)，1.71-1.58(m，1H)，0.78-0.74(m，3H).
生物学测试
实验例1.化合物对JAK激酶活性抑制作用的测定
化合物对JAK激酶活性抑制作用的测定采用ADP-Glo TM激酶活性测试方法进行。此方法通过测定在激酶反应中，ATP转化成ADP的量来检测激酶的活性。首先，在不同浓度的待测化合物的存在下，进行JAK激酶反应。激酶反应完成后，加入ADP-Glo试剂终止反应并去除剩余未被转化的ATP。然后加入激酶检测试剂，使激酶反应中生成的ADP转化成ATP。新生成的ATP可以通过萤光素酶/萤光反应发光，对发光值定量。测得的发光值与激酶反应中产生的ADP成正比。每个化合物测试10个浓度(3倍稀释)，以评估IC 50值。
1.1.实验材料及仪器
HEPES(Life Technologies，Cat#15630-080)、NaCl(Sigma，Cat#S5886＝1KG)、MgCl2(Sigma，Cat M1028)、DTT(Sigma，Cat#3483-12-3)、ADP-Glo激酶测定试剂盒(Promega，Cat#V9102)、JAK1(BPS Bioscience，Cat#40449)、JAK2(BPS Bioscience，Cat#40450)、JAK3(Invitrogen，Cat#PV3855)、TYK2(BPS Bioscience，Cat#40285)、Poly(4：1 Glu，Tyr)(Sigma，Cat#P0275)、10x IRS1-tide(BPS Bioscience，Cat#79519)、ATP(Promaga，Cat#915B)、Topseal A(PerkinElmer，Cat#E5341)、OptiPlate-384(PerkinElmer，Cat#6007290)、Envision酶标仪(PerkinElmer，Cat#2104)、离心机(Eppendorf，Cat#5810R)、Echo 550 Liquid Handler(Labcyte，Cat#Echo550)。
1.2.实验步骤
1.2.1.在384孔稀释板中加入50μL待测试化合物。
1.2.2.用DMSO按1∶3比例顺序稀释成10个浓度。
1.2.3.用Echo 550 Liquid Handler将0.1μL稀释的待测试样品转移到384孔测试板中，每个浓度2个孔。
1.2.4.加入5μL底物反应溶液(含1mM ATP)。
1.2.5.加入5μL JAK激酶反应溶液，以1000RPM离心1分钟。
1.2.6.在25℃下孵育60分钟。
1.2.7.加入10μL ADP-Glo试剂，以1000RPM离心1分钟。
1.2.8.在25℃下孵育60分钟。
1.2.9.加入20μL激酶检测试剂，以1000RPM离心1分钟。
1.2.10.在25℃下孵育60分钟。
1.2.11.用Envision酶标仪测定发光值。
1.3.数据分析
通过以下公式计算各个测试孔的抑制百分比，然后根据非线性回归方程计算IC 50。
测试孔抑制百分比＝(无抑制剂对照孔平均发光值-抑制剂测试孔平均发光值)/(无抑制剂对照孔平均发光值-高浓度参照化合物PF-06651600(HY-100754，MedChem Express)孔平均发光值)x 100％。部分化合物的JAK3激酶活性抑制作用实验结果如表1所示：
表1.JAK3激酶活性
化合物编号 IC 50(nM) 化合物编号 IC 50(nM)
(12) 26.63 (56) 44.64
(12a) 17.64 (57) 31.92
(15) 96.84 (58) 9.02
(16) 13.78 (59) 14.15
(16a) 3.48 (60) 10.04
(17) 59.85 (61) 9.48
(17)-异构体(I) 15.40 (62) 18.50
(18) 29.74 (63) 10.66
(18)-异构体(I) 8.73 (64) 23.42
(21a) 98.41 (65) 12.35
(22) 41.71 (66B) 49.20
(22)-异构体(I) 22.01 (67) 48.46
(23a) 30.50 (68) 39.59
(25) 33.99 (69) 21.75
(27) 8.00 (70) 12.27
(28) 7.14 (71) 13.64
(29) 5.87 (72) 98.26
(30) 6.65 (73) 47.81
(31) 72.42 (74) 65.29
(32) 5.14 (75) 41.19
(33) 52.93 (76) 44.90
(35) 20.35 (77) 61.61
(36) 23.68 (78) 28.99
(38) 16.71 (79) 64.59
(39) 12.41 (80) 36.60
(44) 30.80 (81) 22.65
(45) 63.42 (82) 67.32
(46) 56.17 (83) 21.47
(47) 9.92 (84) 67.23
(48) 13.66 (85) 15.13
(49) 14.89 (86) 16.27
(52) 33.64 (87) 13.62
(53) 14.25 (88) 8.92
(54) 58.64 (89) 16.33
(55) 27.00 (90) 35.22
部分化合物的JAK1、JAK2和TYK2激酶活性抑制作用实验结果如表2所示：
表2.JAK1、JAK2和TYK2激酶活性
化合物编号 JAK1 IC 50(nM) JAK2 IC 50(nM) TYK2 IC 50(nM)
(48) 10849 3849 ＞10000
(58) 9127 ＞10000 ＞10000
(66B) 2194 2000 1912
(72) ＞10000 ＞10000 ＞10000
(74) ＞10000 ＞10000 ＞10000
(75) 1915 ＞10000 ＞10000
(76) ＞10000 ＞10000 ＞10000
(77) ＞10000 ＞10000 ＞10000
(81) ＞10000 ＞10000 ＞10000
(84) ＞10000 ＞10000 ＞10000
(86) 914 ＞10000 ＞10000
(87) ＞10000 ＞10000 ＞10000
(89) 9023 ＞10000 ＞10000
(90) ＞10000 ＞10000 ＞10000
实验例2：在小鼠全血中稳定性的测定
将小鼠的新鲜血液分别收集到K2-EDTA试管中，并保存在冰上。将血液的等分试样转移到锥形管中，并在37℃下预热10分钟。然后加入测试化合物(n＝2)(终浓度为40uM)，一式两份在37℃继续孵育360分钟。在培养过程中的指定时间点(0、30、60、120、240和360分钟)取出等分的培养混合物，与等分的含有内标的冰冷乙腈混合，涡旋并离心(12000rpm，10分钟)。如上述在肝细胞中的清除率的测定部分中所述，通过常规LC-MS/MS方法进行定量。测得结果如表3所示：
表3. 小鼠全血稳定性
Figure PCTCN2022082437-appb-000162
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (22)

  1. 化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
    Figure PCTCN2022082437-appb-100001
    其中：
    X为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100002
    环A为4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元非芳族烃环或非芳族杂环(例如含氮杂环)；
    Y为直接键、-(CR 3R 4) m-、C(＝O)或S(＝O) 2；
    Het为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100003
    V为CR 6或N；
    W为CR 7或N；
    Z为CR 8或N；
    R a、R b、R c和R d各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
    R 1在每次出现时各自独立地选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R e、-OC(＝O)R e、-C(＝O)OR e、-OR e、-SR e、-S(＝O)R e、-S(＝O) 2R e、-S(＝O) 2NR eR f、-NR eR f、-C(＝O)NR eR f、-NR e-C(＝O)R f、-NR e-C(＝O)OR f、-NR e-S(＝O) 2-R f、-NR e-C(＝O)-NR eR f、-C 1-6亚烷基-OR e、-C 1-6亚烷基-NR eR f和-O-C 1-6亚烷基-NR eR f；当n为大于1的整数时，任意两个R 1共同构成C 1-6亚烷基或C 1-6亚杂烷基；
    R 2选自H、氘、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
    R 3和R 4在每次出现时各自独立地选自H、氘、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；或者R 3和R 4连同其所连接的碳原子共同构成C 3-6环烃基或3-10元杂环基；
    R 5、R 6、R 7和R 8在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R e、-OC(＝O)R e、-C(＝O)OR e、-OR e、-SR e、-S(＝O)R e、-S(＝O) 2R e、-S(＝O) 2NR eR f、-NR eR f、-C(＝O)NR eR f、-NR e-C(＝O)R f、-NR e-C(＝O)OR f、-NR e-S(＝O) 2-R f、-NR e-C(＝O)-NR eR f、-C 1-6亚烷基-OR e、-C 1-6亚烷基-NR eR f和-O-C 1-6亚烷基-NR eR f；
    R e和R f在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
    上述烷基、亚烷基、烃环、环烃基、杂环、杂环基、含氮杂环、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、C 6-12芳烷基、-C(＝O)R 9、-OC(＝O)R 9、-C(＝O)OR 9、-OR 9、-SR 9、-S(＝O)R 9、-S(＝O) 2R 9、-S(＝O) 2NR 9R 10、-NR 9R 10、-C(＝O)NR 9R 10、-NR 9-C(＝O)R 10、-NR 9-C(＝O)OR 10、-NR 9-S(＝O) 2-R 10、-NR 9-C(＝O)-NR 9R 10、-C 1-6亚烷基-OR 9、-C 1-6亚烷基-NR 9R 10和-O-C 1-6亚烷基-NR 9R 10，所述烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、 3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
    R 9和R 10在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-10环烃基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基和C 6-12芳烷基；
    m为1、2、3或4的整数；
    n为0、1、2、3或4的整数；
    条件是，当Het为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100004
    并且Y为直接键时，环A不是6元-8元非芳族烃环或非芳族杂环；
    当Het为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100005
    并且Y为直接键时，R 6不为H和-CN。
  2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R a、R b和R c各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；优选地，R a和R b均为H，并且R c为H、F、Cl、Br或I，优选为H或F。
  3. 权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R d为H或C 1-6烷基，优选为H。
  4. 权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中X为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100006
    Figure PCTCN2022082437-appb-100007
  5. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 1为卤素、-OH、-O-C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OR e、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或C 3-6环烃基，优选为F、-OH、-OMe、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2OCH 3、甲基、乙基、三氟甲基或环丙基；
    优选地，R 1为卤素、-OH、-O-C 1-6烷基或C 1-6烷基，优选为F、-OH、-OMe或甲基；
    当n为大于1的整数时，任意两个R 1共同构成C 1-4亚烷基或C 1-4亚杂烷基(优选-CH 2-O-CH 2-)。
  6. 权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中n为0或1。
  7. 权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
    Figure PCTCN2022082437-appb-100008
    为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100009
    Figure PCTCN2022082437-appb-100010
  8. 权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 3和R 4在每次出现时各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 3和R 4连同其所连接的碳原子共同构成C 3-6环烃基(优选为环丙基)。
  9. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中Y为直接键、-CH 2-或
    Figure PCTCN2022082437-appb-100011
  10. 权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、 多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中
    Figure PCTCN2022082437-appb-100012
    为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100013
    Figure PCTCN2022082437-appb-100014
  11. 权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 2为H。
  12. 权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中Het为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100015
    Figure PCTCN2022082437-appb-100016
  13. 权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中当Het为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100017
    并且Y为直接键时，
    Figure PCTCN2022082437-appb-100018
    为
    Figure PCTCN2022082437-appb-100019
    优选地，Het不是
    Figure PCTCN2022082437-appb-100020
  14. 权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 5在每次出现时各自独立地 为H、-NR eR f或-NR e-C(＝O)R f，R e和R f各自独立地选自H、-CH 3、环丙基、苯基、吡啶基、
    Figure PCTCN2022082437-appb-100021
    Figure PCTCN2022082437-appb-100022
  15. 权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 6在每次出现时各自独立地为卤素、-CN、卤代C 1-6烷基或-C(＝O)NR eR f，优选为-F、-Cl、-CN、-CF 3或-C(＝O)NH 2；
    优选地，R 6在每次出现时各自独立地为卤素、-CN或-C(＝O)NR eR f，优选为-Cl、-CN或-C(＝O)NH 2。
  16. 权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 7在每次出现时各自独立地为H、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-6环烃基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、-C(＝O)NR eR f或-C 1-6亚烷基-OR e；并且
    优选地，R 7在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、I、-CH 3、-C(＝O)NH 2、
    Figure PCTCN2022082437-appb-100023
    Figure PCTCN2022082437-appb-100024
    优选地，R 7在每次出现时各自独立地为H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 6-10芳基、5-14元杂芳基、-C(＝O)NR eR f或-C 1-6亚烷基-OR e；并且
    更优选地，R 7在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、I、-CH 3、-C(＝O)NH 2、
    Figure PCTCN2022082437-appb-100025
    Figure PCTCN2022082437-appb-100026
    Figure PCTCN2022082437-appb-100027
  17. 权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中R 8在每次出现时各自独立地为H、-NR eR f或-NR e-C(＝O)R f，R e和R f各自独立地选自H、-CH 3、环丙基、苯基、吡啶基、
    Figure PCTCN2022082437-appb-100028
    Figure PCTCN2022082437-appb-100029
  18. 权利要求1-17的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物具有式(II)、(III)、(IV)或(V)的结构：
    Figure PCTCN2022082437-appb-100030
    p和q各自独立地为0、1、2或3的整数，条件是0＜p+q≤5，优选2≤p+q≤4；
    其余各基团如权利要求1-17中任一项所定义。
  19. 权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022082437-appb-100031
    Figure PCTCN2022082437-appb-100032
    Figure PCTCN2022082437-appb-100033
    Figure PCTCN2022082437-appb-100034
    Figure PCTCN2022082437-appb-100035
    Figure PCTCN2022082437-appb-100036
    优选地，所述化合物为：
    Figure PCTCN2022082437-appb-100037
    Figure PCTCN2022082437-appb-100038
    Figure PCTCN2022082437-appb-100039
  20. 药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选是固体制剂、液体制剂或透皮制剂。
  21. 权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药或者权利要求20的药物组合物在制备用作JAK抑制剂(优选为JAK3选择性抑制剂)的药物中的用途。
  22. 权利要求21的用途，其中所述药物用于治疗自身免疫性疾病、斑秃病、选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病、类风湿性关结炎、红斑狼疮、狼疮、炎性疾病、过敏性疾病、肿瘤、代谢性疾病以及器官移植排异反应。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023165562A1 (zh) * 2022-03-02 2023-09-07 南京明德新药研发有限公司 含氮杂环类化合物及其应用
CN117567466A (zh) * 2024-01-16 2024-02-20 成都金瑞基业生物科技有限公司 一种喹唑啉衍生物的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482277A (zh) * 2009-05-05 2012-05-30 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
CN105566321A (zh) * 2014-10-29 2016-05-11 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN105837574A (zh) * 2015-02-02 2016-08-10 四川大学 N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物及其制备方法和用途
CN111032646A (zh) * 2017-08-01 2020-04-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak激酶抑制剂的吡唑并和三唑并双环化合物
CN111566095A (zh) * 2017-11-03 2020-08-21 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
WO2020242204A1 (ko) * 2019-05-27 2020-12-03 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482277A (zh) * 2009-05-05 2012-05-30 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
CN105566321A (zh) * 2014-10-29 2016-05-11 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN105837574A (zh) * 2015-02-02 2016-08-10 四川大学 N-(3-哌啶基)-芳香胺衍生物及其制备方法和用途
CN111032646A (zh) * 2017-08-01 2020-04-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak激酶抑制剂的吡唑并和三唑并双环化合物
CN111566095A (zh) * 2017-11-03 2020-08-21 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
WO2020242204A1 (ko) * 2019-05-27 2020-12-03 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XU HUA, JESSON MICHAEL I., SENEVIRATNE UTHPALA I., LIN TSUNG H., SHARIF M. NUSRAT, XUE LIANG, NGUYEN CHUONG, EVERLEY ROBERT A., TR: "PF-06651600, a Dual JAK3/TEC Family Kinase Inhibitor", ACS CHEMICAL BIOLOGY, vol. 14, no. 6, 21 June 2019 (2019-06-21), pages 1235 - 1242, XP055926439, ISSN: 1554-8929, DOI: 10.1021/acschembio.9b00188 *
YIN, Y. ET AL.: "Novel 1H-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-6-amino derivatives as potent selective Janus kinase 3 (JAK3) inhibitors. Evaluation of their improved effect for the treatment of rheumatoid arthritis.", BIOORGANIC CHEMISTRY, vol. 98, 2 March 2020 (2020-03-02), XP086138265, DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103720 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023165562A1 (zh) * 2022-03-02 2023-09-07 南京明德新药研发有限公司 含氮杂环类化合物及其应用
CN117567466A (zh) * 2024-01-16 2024-02-20 成都金瑞基业生物科技有限公司 一种喹唑啉衍生物的制备方法
CN117567466B (zh) * 2024-01-16 2024-04-16 成都金瑞基业生物科技有限公司 一种喹唑啉衍生物的制备方法

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