CN117567466B - 一种喹唑啉衍生物的制备方法 - Google Patents
一种喹唑啉衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种喹唑啉衍生物的制备方法。该制备方法包括:化合物M1和化合物SM3在钯催化剂下反应制备化合物M2;化合物M2在酸性条件下脱Boc制备化合物M3的盐;化合物M3的盐与3‑氯丙酰氯进行酰化反应,再脱去氯化氢。通过该制备方法,可以以非常有效的方式制备式I喹唑啉衍生物,该方法步骤简单、易于操作、质量可控、纯度高、易纯化、总收率高、成本低、适于工业化生产,具有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,特别涉及一种喹唑啉衍生物的制备方法。
背景技术
HER受体家族(human epidermal growth factor receptor)为人体表皮生长因子受体家族,包含HER1(EGFR),HER2,HER3和HER4四个亚成员。体内外试验及临床研究表明HER家族受体为抗肿瘤治疗重要靶点,靶向HER疗法是最早也是应用最多的肿瘤靶向治疗手段之一。目前已有Gefitinib(吉非替尼)、Afatinib(阿法替尼)、Dacomitinib(达克替尼)、Herceptin(赫赛汀)抗体等数十个靶向HER家族药物上市或者处于临床研究,包括EGFR选择性抑制剂和多靶点的pan-HER抑制剂。
目前EGFR-TKIs耐药严重影响患者的治疗及预后,HER受体能够形成异源二聚体,EG FR/HER2是HER受体家族异源二聚体主要的组成部分,HER2信号异常和突变也是导致EGFR抑制剂耐药的第二大关键因素。EGFR/HER2基因异常通常表现为HER受体的突变或过表达,由于基因突变或者扩增导致HER受体异常激活会导致下游信号通路持续和过度激活,与多种肿瘤如非小细胞肺癌,乳腺癌,胃癌,食管癌,结直肠癌以及头颈癌等的发生发展,恶性程度,转移等密切相关。因靶点和化合物结构特征,已上市和临床在研药物还存在各方面不足。
针对亟待解决的临床应用需求及市场空白的状况,目前开发了新型的不可逆pan-HER抑制剂,中国专利CN111630046B报道了式I所示化合物或者其异构体或者其药学上可接受的盐。
式I所示化合物的体内外药效学试验表明,其对HER1、HER2、HER4以及EGFRL858R突变、T790M单点突变、L858R&T790M双突变等酶具有显著的抑制活性;对EGFR/HER2基因异常及携带EGFR Exon20ins突变的非小细胞肺癌细胞株及其他EGFR/HER2Exon20ins突变细胞株的体外增殖具有显著抑制活性,另外,对人癌细胞株(食管癌细胞OE21/胃癌细胞NCI-N87)皮下异种移植瘤模型和人源肿瘤(非小细胞肺癌LU0387)皮下异种移植模型具有显著抗肿瘤作用,甚至可使瘤块完全消失(CR),可以克服EGFR/HER异源二聚体的生成,突变或旁路信号通道而产生的耐药问题,药效稳定且确切。同时,该pan-HER抑制剂具有良好的激酶选择性,脱靶风险低;心血管副作用和药物相互作用风险低。
中国专利CN111630046B公开了式I化合物的制备方法,共8步反应,涉及氢化然后成嘧啶环,多次脱保护、更换保护基、酰化得游离碱。申请人在开发所述式I pan-HER抑制剂的过程中发现,CN111630046B式I化合物制备方法存在步骤长、操作复杂、总收率低、成本高的缺点,不适合工业化生产。为制备式I化合物,中国专利CN111763215B选择采用三氟乙酸脱Boc后将反应液浓缩直接进行下一步反应,后续采用丙烯酰氯直接酰化得到具有含氮杂环结构的化合物,该方法存在杂质蓄积的问题,产生了较多加成副产物,无法通过简单的结晶纯化,而需柱层析纯化,对纯化要求高。
发明内容
本发明的目的在于提供收率高、成本低、操作简单且适合工业化生产的喹唑啉衍生物的制备方法。
本发明提供了式I喹唑啉衍生物的制备方法,
包括步骤:
(1)化合物M1和化合物SM3在钯催化剂下反应制备化合物M2,
(2)化合物M2在酸性条件下脱Boc制备化合物M3的盐,
(3)化合物M3的盐与3-氯丙酰氯进行酰化反应,再脱去氯化氢,
优选地,所述化合物M1通过以下步骤制备得到:
①化合物SM1与SOCl2在DMF催化下反应,
②再与化合物SM2反应制备化合物M1,所述反应的溶剂为四氢呋喃和/或乙腈,进一步优选乙腈,
优选地,所述化合物SM1与SOCl2的质量比为1:(4~7),进一步优选1:6.5或1:4.1;化合物SM1与DMF的摩尔比为(1.8~2.2):1,进一步优选2:1。
优选地,所述与SOCl2反应的温度为70~80℃,时间为4h以上,进一步优选6h或者8h。
优选地,所述与化合物SM2反应温度为40~50℃,反应时间为1~3h,进一步优选2h或者3h。
优选地,所述化合物SM1与化合物SM2的摩尔比为1:(1~1.1),进一步优选1:1.05。
优选地,所述步骤(1)中钯催化剂为t-BuXPhos-Pd-G3或Ruphos-pd-G3,进一步优选t-BuXPhos-Pd-G3。
优选地,所述步骤(1)中反应还使用了碱,所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠中的一种或两种以上,进一步优选叔丁醇钠。
优选地,所述步骤(1)中所述化合物M1与碱摩尔比为1:(3.5~4.5),进一步优选1:3.5;
化合物M1和化合物SM3的摩尔比为1:(1.5~2.5),进一步优选1:2.0;
化合物M1和钯催化剂的摩尔比为1:(0.05~0.15),进一步优选1:0.1或者1:0.15。
优选地,所述步骤(1)中反应温度为60~100℃,进一步优选60~70℃,反应时间为5-8h,进一步优选5h或8h。
优选地,所述步骤(1)中反应溶剂选自DMF、甲苯、1,4-二氧六环、DMA中的一种或两种以上,进一步优选1,4-二氧六环。
优选地,所述步骤(1)中反应得到的粗品采用乙醇回流打浆制备化合物M2。
所述步骤(2)中脱Boc为有机合成领域的常规反应,凡是本领域可实现Boc基团脱除的方法均可适用于本发明。
优选地,所述脱Boc采用1,4-二氧六环氯化氢溶液;脱Boc后过滤、乙醇打浆、过滤干燥得到化合物M3的盐。
优选地,所述步骤(3)中酰化反应之前将化合物M3的盐在碱性条件下形成游离碱。
优选地,所述步骤(3)中反应酰化反应还使用了碱,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或两种以上,进一步优选碳酸钾;
进一步优选地,所述化合物M3的盐、3-氯丙酰氯和碱的摩尔比为1:(1~1.5):(1~1.5)。
优选地,所述步骤(3)中酰化反应的溶剂为有机溶剂和水,所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上,进一步优选四氢呋喃;
所述有机溶剂与水的体积比为5:1~2:1,进一步优选5:1。
优选地,所述步骤(3)中酰化反应温度为0~10℃,酰化反应时间为10-30min。
优选地,所述步骤(3)中脱去氯化氢还使用了碱,所述碱选自氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上,进一步优选三乙胺;
进一步优选地,所述化合物M3的盐与碱的摩尔比为1:(5~7)。
优选地,所述步骤(3)中酰化反应结束后不处理直接进行脱氯化氢。
优选地,所述步骤(3)中脱去氯化氢的温度为25~80℃,进一步优选60~65℃,时间为24~30h,进一步优选24h或30h。
优选地,所述步骤(3)中脱去氯化氢结束后加入水,降温至15-25℃析晶。
本发明还提供了式Ⅱ喹唑啉衍生物的制备方法,
包括步骤:
根据上述的制备方法制备得到式I喹唑啉衍生物,再与马来酸反应。
优选地,所述步骤反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上,进一步优选乙醇;所述式I喹唑啉衍生物与溶剂的比例为1g:(3~5)mL。
优选地,所述反应温度为40~70℃,进一步优选40~50℃或者60~70℃,反应时间为2~3h,进一步优选2h。
本发明的有益效果如下:
本发明步骤简单、易于操作、质量可控、纯度高、易纯化、总收率高、成本低、适于工业化生产,具有较大的应用价值。
本发明制备式I喹唑啉衍生物总收率43.5%以上,每个步骤制备的产物纯度经HPLC测得89.9%以上,产物式I喹唑啉衍生物的纯度经HPLC测得96.5%以上,制备式I喹唑啉衍生物成本约为105元/g~155元/g(生产成本=生产总成本除以最终产物重量)。
本发明制备式Ⅱ喹唑啉衍生物总收率35.8%以上,式Ⅱ喹唑啉衍生物的纯度经HPLC测得98.4%以上,制备式Ⅱ喹唑啉衍生物成本约为122元/g~182元/g(生产成本=生产总成本除以最终产物重量)。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物M1的HPLC图。
图2为实施例1制备的化合物M2(中间体2)的HPLC图。
图3为实施例1制备的化合物M3-1的HPLC图。
图4为实施例1制备的化合物M4的HPLC图。
图5为实施例1制备的式Ⅱ喹唑啉衍生物(API)的HPLC图。
图6为实施例2制备的化合物M1(中间体1)的HPLC图。
图7为实施例2制备的化合物M2(中间体2)的HPLC图。
图8为实施例2制备的化合物M3-1的HPLC图。
图9为实施例2制备的化合物M4的HPLC图。
图10为实施例2制备的式Ⅱ喹唑啉衍生物(API)的HPLC图。
图11为实施例2制备的式Ⅱ喹唑啉衍生物的HNMR图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行更详细的说明。以下实施例是为了示例性地对本发明进行说明,不用于限定本发明的范围。
在本发明实施例中,若无特殊说明,所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品;在本发明实施例中,若未具体指明,所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明的技术构思在于采用6-溴-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮为起始原料经四步反应和一步成盐得到喹唑啉衍生物,反应式如下:
具体实施例说明如下:
实施例1
步骤1
化合物SM1(6-溴-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮)5.0g(19.60mmol)加入氯化亚砜20mL,室温下滴加N,N-二甲基甲酰胺0.7g(9.80mmol),升温75±5℃反应6h后将反应液浓缩,浓缩物用乙腈带2次(50mL/次)再次浓缩。
浓缩物加入乙腈200mL均匀搅动下加入化合物SM2(3,4-二氯-2-氟苯胺)3.7g(20.58mmol,1.05eq)的10mL异丙醇溶液,加入后控温45±5℃反应约2h关闭加热,缓慢降温至室温析晶过夜后过滤,用5%碳酸氢钠水溶液30mL打浆后过滤,滤饼用水50mL打浆后过滤,滤饼无水乙醇100mL回流2h冷却至10-20℃析晶2h,过滤。干燥,得到化合物M1类白色固体7.36g,两步总收率90.1%,如图1所示,经HPLC测得,纯度为98.52%。
步骤2
化合物M1 7.0g(16.70mmol),化合物SM3 7.6g(33.40mmol,2.0eq),叔丁醇钠5.6g(58.45mmol,3.5eq),1,4-二氧六环280mL加入反应瓶内,抽真空,氮气置换3次后于室温下均匀搅动5min,加入催化剂1.3g(1.67mmol,0.10eq)t-BuXPhos-Pd-G3,加入后再次抽真空氮气置换3次后于室温搅动5min,升温回流反应5h,监控反应完毕,对反应液降温,滴加水560ml淬灭反应,过滤得到化合物M2粗品。将化合物M2粗品经无水乙醇28ml回流打浆得到7.05g化合物M2(中间体2),收率75.1%,类白色固体,如图2所示,经HPLC测得,纯度为89.94%。
步骤3
化合物M2 7.0g(12.44mmol)加入甲醇35mlL,降温至2-8℃滴加1,4-二氧六环氯化氢溶液(4mol/L)21ml,滴加完毕缓慢升温至20~30℃搅拌16h,过滤,滤饼用20mL无水乙醇打浆,过滤干燥得到5.19g黄色化合物M3-1,收率83.6%,如图3所示,经HPLC测得,纯度为96.35%。
步骤4
取5.19g(10.40mmol)化合物M3-1加入10mL水溶解,用10%氢氧化钠水溶液调pH值10-11,加入乙酸乙酯20/10mL萃取两次,浓缩有机相得游离碱(按游离100%计)。将上述浓缩物加入四氢呋喃10mL、水2mL分散,加入碳酸钾1.4g(10.40mmol,1.0eq),降温至0-10℃,开始滴加1.58g(12.48mmol,1.2eq)3-氯丙酰氯的5mL四氢呋喃分散溶液,滴加完毕在此温度下均匀搅动10min。向反应体系中加入三乙胺6.3g(62.4mmol,6.0eq),缓慢升温至回流反应24h;停止反应缓慢向反应液中加入水10mL,降温至15-25℃搅拌析晶30min,过滤,滤饼用10ml乙腈与10ml水混合溶液打浆30min,过滤干燥得式I喹唑啉衍生物,记为M4,淡黄色固体,4.13g,收率76.9%,如图4所示,经HPLC测得,纯度为96.58%。
步骤5
取马来酸0.95g(8.13mmol)加入无水乙醇10mL升温45±5℃待完全溶解备用,另取4.00g(7.74mmol)化合物M4加入无水乙醇20mL升温45±5℃待完全溶解,控温45±5℃将马来酸乙醇溶液缓慢滴加入化合物M4的乙醇溶液中,滴加完毕,在滴加温度下搅动2h后缓慢降温至室温析晶16h过滤,滤饼用无水乙醇8ml淋洗,干燥。得到式Ⅱ喹唑啉衍生物(记为API),淡黄色固体3.54g,收率82.2%,如图5所示,经HPLC测得,纯度为98.49%。
本实施例步骤1-4的成本约为153元/g,步骤1-5的成本约为179元/g。
实施例2
步骤1
化合物SM1(6-溴-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮)1.0kg(3.92mol)加入氯化亚砜2.5L,室温下滴加N,N-二甲基甲酰胺143g(1.96mol),升温75±5℃反应8h后将反应液浓缩,浓缩物用乙腈带2次(5L/次)再次浓缩。浓缩物加入乙腈10L,开启搅拌,分散均匀后加入化合物SM2(3,4-二氯-2-氟苯胺)740g(4.12mol,1.05eq)的1.8L异丙醇溶液,加入后控温45±5℃反应3h关闭加热,缓慢降温析晶,过滤,滤饼分别用5%碳酸氢钠水溶液5L、水5L打浆,过滤,滤饼用无水乙醇4L回流2h,冷却,过滤。干燥得到化合物M1(中间体1)类白色固体1.61kg,两步总收率98.5%,如图6所示,经HPLC测得,纯度为98.24%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):4.10(3H),7.55(1H),7.60-7.64(1H),7.67-7.70(1H),8.93(1H),9.32(1H)。
步骤2
化合物M1 1.6kg(3.84mol),化合物SM3 1.74kg(7.68mol,2.0eq),叔丁醇钠1.3kg(13.44mol,3.5eq),1,4-二氧六环32L加入反应釜内,抽真空,氮气置换3次后于室温下均匀搅动10min,加入催化剂304g(0.384mol,0.1eq)t-BuXPhos-Pd-G3,加入后再次真空、氮气置换3次后于室温搅动10min,升温至60~70℃反应8h,监控反应完毕,反应液降温,滴加水65L淬灭反应,过滤得到化合物M2粗品,将化合物M2粗品经无水乙醇8L回流打浆得到1.72kg化合物M2(中间体2),收率79.6%,如图7所示,经HPLC测得,纯度为90.08%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.45(9H),1.55-1.60(2H),1.96-2.06(6H),3.98(3H),4.03-4.08(1H),4.17(2H),5.27-5.29(1H),7.11-7.14(2H),7.58-7.60(1H),7.66-7.70(1H),8.28(1H)。
步骤3
化合物M2 1.7kg(3.02mol)加入甲醇8.5L,氮气保护下降温至0~10℃滴加1,4-二氧六环氯化氢溶液(4mol/L)5.1L,滴加完毕缓慢升温至20~30℃搅拌20h,过滤,滤饼用无水乙醇5.1L打浆,过滤干燥得到1.32kg黄色化合物M3-1,收率87.6%,如图8所示,经HPLC测得,纯度为97.19%。
步骤4
取1.3kg(2.61mol)化合物M3-1加入水13L溶解,用10%氢氧化钠水溶液调pH值10-11,加入乙酸乙酯6.5L/5.2L萃取两次,浓缩有机相得游离碱(按游离100%计)。将上述浓缩物加入四氢呋喃12L、水2.4L分散,加入碳酸钾0.36kg(2.61mol),降温至0-10℃,开始滴加365g(2.87mol)3-氯丙酰氯的2L四氢呋喃分散溶液,滴加完毕在此温度下均匀搅动30min。向反应体系中加入三乙胺1.32kg(13.05mol),缓慢升温至回流反应30h;停止反应缓慢向反应液中加入水12L,降温至15-25℃搅拌析晶1h,过滤,滤饼用2.0L乙腈与2.0L水混合溶液打浆,过滤,干燥得得到式I喹唑啉衍生物,记为M4,淡黄色固体,1.12kg,收率83.1%,如图9所示,经HPLC测得,纯度为98.33%。
步骤5
取马来酸取260g(2.24mol)加入无水乙醇2.0L升温60-70℃待完全溶解备用,另取1.1kg(2.13mol)化合物M4加入无水乙醇3.3L升温60-70℃待完全溶解,控温60-70℃将马来酸的乙醇溶液缓慢滴加入M4的乙醇溶液中,滴加完毕,在滴加温度下搅拌2h,缓慢降温至15-25℃析晶16h,过滤,滤饼用无水乙醇0.5L淋洗,干燥。得到式Ⅱ喹唑啉衍生物(记为API),淡黄色固体1.17kg,收率86.9%,如图10所示,经HPLC测得,纯度为99.34%。
式Ⅱ喹唑啉衍生物的HNMR图如图11所示,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
1.58-1.73(2H),1.93-2.15(6H),4.00(3H),4.11(1H),4.59-4.62(2H),5.70-5.73(2H),6.16(2H),6.19-6.24(1H),6.72-6.79(1H),7.13(1H),7.24(1H),7.65-7.71(2H),8.51(1H),10.15(1H),15.21(2H)。
本实施例步骤1-5成本约为122元/g。
对比例1
参照中国专利CN111630046B实施例38,合成路线如下:
第一步
将化合物38-1(900.0mg,3.93mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL),加入碳酸钾(1.09g,7.85mmol)和化合物Q-1(1.60g,7.07mmol)。反应液在75℃搅拌16小时。反应液冷却到20℃,加水(30mL)稀释,用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。合并的有机相,依次用水(40mLx2),饱和食盐水(40mLx2)洗涤,用无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析法分离纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:3),得到化合物38-2。
第二步
将化合物38-2(1.50g,3.44mmol)溶于甲醇(30mL)中,加入湿钯碳(10%,50.0mg),反应液在20℃,氢气氛围下搅拌0.5小时。过滤反应液,滤液减压浓缩,干燥得到化合物38-3。
第三步
将化合物38-3(1.30g,3.21mmol)和醋酸铵(2.47g,32.06mmol)加入原甲酸三甲酯(31.29g,294.89mmol)中,反应液在70℃搅拌10小时。降温至20℃,反应液减压浓缩,剩余物加入水(10mL)打浆,过滤,固体干燥后得到化合物38-4。
第四步
将化合物38-4(1.20g,3.00mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4N,10mL),反应液在0℃搅拌0.4小时。反应液减压浓缩,得到化合物38-5的盐酸盐。
第五步
在0℃,将38-5的盐酸盐(1.10g,3.27mmol),三乙胺(4.6mL,32.66mmol)溶入二氯甲烷(30mL)中,滴加三氟乙酸酐(1.37g,6.53mmol),反应液在20℃搅拌1小时。减压浓缩,剩余物加水(40mL)打浆,过滤,固体干燥得到化合物38-6。
第六步
将化合物38-6(500.0mg,1.26mmol)溶于三氯氧磷(24.1mL,260.22mmol)中,加入N,N二甲基甲酰胺(92.2mg,1.26mmol),反应液在100℃搅拌5小时。减压浓缩,剩余物加入3,4-二氯-2-氟苯胺(340.6mg,1.89mmol)的异丙醇(5mL)溶液。反应液在90℃搅拌1小时。反应液冷却到20℃,加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(10mLx2)萃取。合并有机相,用无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(乙酸乙酯:石油醚=2:1),得到化合物38-7。
第七步
将化合物38-7(305.0mg,547.2μmol)溶于甲醇(15mL)中,加入碳酸钾(378.2mg,2.74mmol)。反应液在50℃搅拌14个小时。反应液减压浓缩,剩余物用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷:甲醇=10:1),得到化合物38-8。
第八步
在0℃下,将化合物38-8(220.0mg,475.8μmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(6mL)的混合溶剂,加入碳酸氢钠(119.9mg,1.43mmol),缓慢滴入丙烯酰氯(38.8mg,428.3μmol)。反应液在0℃继续搅拌0.5小时。加入MeOH(1mL)淬灭,减压浓缩,剩余物用制备薄层层析板分离纯化(二氯甲烷:甲醇=10:1),得到化合物实施例38(Rf=0.3)。
实施例1与对比例1效果比较见表1。
表1实施例1与对比例1效果比较
注:*总收率以摩尔数计,对比例1以化合物38-1作为对照起点。
**成本为制备式I化合物的成本。
对比例2
1-((1R,5S)-3-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤1:(1R,5S)-3-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-叔丁基甲酸酯的制备
将化合物6-溴-N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(200mg,0.48mmol),(1R,5S)-3-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(163mg,0.72mmol),Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol),x-phos(48mg,0.10mmol)和叔丁醇钠(92mg,0.96mmol)分散于DMA(8mL)中,氮气保护下置于预热到100℃的油浴锅中,搅拌2小时。反应完毕后,将反应液冷却至室温,向其中加入水(80mL),搅拌5分钟。用EA萃取3次,合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。Na2SO4干燥后浓缩至干,将得到的粗品采用柱层析纯化(DCM/MeOH=50/1),得到目标化合物(137mg,收率为51.1%),呈白色固体。
步骤2:N6-((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺.三氟乙酸盐的制备
将化合物(1R,5S)-3-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-叔丁基甲酸酯(135mg,0.24mmol)溶于DCM(15mL)中,向其中加入TFA(2mL),于室温下搅拌2小时。反应完毕后,将反应液浓缩至干,将得到的粗品直接用于下一步反应中。
步骤3:1-((1R,5S)-3-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将化合物N6-((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺.三氟乙酸盐(粗品)溶于THF/water(10mL,5/1)中,向其中加入碳酸钠(127mg,1.20mmol)并于冰水浴下搅拌10分钟。将丙烯酰氯(22mg,0.24mmol)滴加到反应体系中,将反应液升至室温,继续搅拌1小时。反应完毕后,向反应体系中加入水(10mL),用EA萃取3次。合并有机相并用无水Na2SO4干燥。浓缩至干,将得到的粗品采用柱层析纯化(DCM/MeOH=100/1),得到目标化合物(47mg,两步反应总收率为37.9%),呈黄色固体。
实施例1与对比例2效果比较见表2。
表2实施例1与对比例2效果比较
注:***成本为制备式I化合物的成本。
在此有必要指出的是,以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明,并不是对本发明的技术方案的进一步的限制,本发明的方法仅为较佳的实施方案,并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.式I喹唑啉衍生物的制备方法,
其特征在于,包括步骤:
(1)化合物M1和化合物SM3在钯催化剂下反应制备化合物M2,
(2)化合物M2在酸性条件下脱Boc制备化合物M3的盐,
(3)化合物M3的盐与3-氯丙酰氯进行酰化反应,再脱去氯化氢,
所述步骤(1)中钯催化剂为t-BuXPhos-Pd-G3;所述步骤(1)反应时还使用了叔丁醇钠,所述化合物M1与叔丁醇钠摩尔比为1:(3.5~4.5);化合物M1和化合物SM3的摩尔比为1:(1.5~2.5);化合物M1和钯催化剂的摩尔比为1:(0.05~0.15);
所述步骤(1)中:反应温度为60~100℃,反应时间为5-8h;反应溶剂选自DMF、甲苯、1,4-二氧六环、DMA中的一种或两种以上;
所述步骤(2)中:脱Boc采用1,4-二氧六环氯化氢溶液;脱Boc后过滤、打浆得到化合物M3的盐;
所述步骤(3)中:酰化反应之前将化合物M3的盐形成游离碱;酰化反应还使用了碱,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或两几种以上,化合物M3的盐、3-氯丙酰氯和碱的摩尔比为1:(1~1.5):(1~1.5);
所述步骤(3)中:酰化反应的溶剂为有机溶剂和水,所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上,所述有机溶剂与水的体积比为5:1~2:1;酰化反应温度为0~10℃,酰化反应时间为10-30min;
所述步骤(3)中:脱去氯化氢使用了三乙胺;脱去氯化氢的温度为25~80℃,时间为24~30h。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述化合物M1通过以下步骤制备得到:
①化合物SM1与SOCl2在DMF催化下反应,
②再与化合物SM2在溶剂体系四氢呋喃和/或乙腈下反应,
3.式Ⅱ喹唑啉衍生物的制备方法,
其特征在于,根据权利要求1-2任意一项所述的制备方法得到式I喹唑啉衍生物,再与马来酸反应。
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