CN110054585A - 一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶的制备方法 - Google Patents
一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶的制备方法 Download PDFInfo
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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Abstract
本发明涉及一种5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)‑2‑氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，该方法利用顺‑3‑取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷碱催化下缩合、然后和1‑叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1‑(5‑硝基‑2Z,4Z‑戊二烯腈‑4‑基)‑4‑叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)，于溶剂和加氢催化剂存在下经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化制备5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)‑2‑氨基吡啶(Ⅱ)，化合物Ⅱ可用于制备帕博西尼和瑞博西尼。本发明所使用原料价廉易得，工艺流程操作简便、安全，反应条件温和，反应选择性好，产品纯度高。路线涉及反应过程原子经济性高，废水量少，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备帕博西尼和瑞博西尼的中间体的制备方法，尤其涉及一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶的制备方法，该化合物可用于制备帕博西尼和瑞博西尼等药物，属于医药化学技术领域。
背景技术
帕博西尼(Ⅰa)，商品名为Ibrance，英文名为Palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林，是辉瑞公司开发的一种突破性乳腺癌药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，其联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2]，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮。
瑞博西尼(Ⅰb)，英文名为Ribociclib，商品名为Kisqali，是诺华公司研发的一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4和CDK6)双重抑制剂，对于17种神经细胞瘤的研究表明，瑞博西尼能够显著抑制其中12种神经细胞瘤的生长，于2017年3月和8月分别获得美国FDA和欧洲EMA批准上市，用于绝经前的激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌治疗。2017年11月8日，由诺华公司公布的瑞博西尼用于晚期或转移性乳腺癌治疗的第二个临床三期的结果表明治疗效果显著。且瑞博西尼蛋白结合率高，生理半衰期长，口服有效，用药方便。瑞博西尼的CAS号为[1211441-98-3]，中文名称为N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。其中5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)是制备帕博西尼和瑞博西尼的中间体，相关化学结构式如下：
专利WO2003062236、WO2010039997、WO2012068381和WO2010020675、US20120115878分别公开了帕博西尼、瑞博西尼及中间体Ⅱ的制备方法，其中中间体Ⅱ以2-硝基-5-溴吡啶或2-硝基-5-氯吡啶为原料，和哌嗪经过5-位取代反应、哌啶环保护得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-硝基吡啶，然后催化加氢还原硝基得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，总收率56.3％，反应过程描述为合成路线1。
合成路线1
专利WO2008032157与WO2014128588对中间体Ⅱ的合成进行了优化，仍以2-硝基-5-溴吡啶为原料，和1-叔丁氧羰基哌嗪经过取代反应、催化加氢还原硝基得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，总收率66.4％，描述为如下合成路线2。
合成路线2
尽管以上合成路线对于帕博西尼和瑞博西尼的制备和研究起到了关键作用，但是2-硝基-5-溴吡啶或2-硝基-5-氯吡啶价格较高，不易获得，需要经过2-氨基吡啶经溴代、氧化制备，所涉及溴代和氧化反应选择性较差，收率低，反应原子经济性低，不利于中间体Ⅱ的绿色工业化生产和成本降低。
发明内容
针对现有技术的不足，为了以低成本、简化的工艺流程、绿色环保的方法制备帕博西尼和瑞博西尼，本发明提供一种制备帕博西尼和瑞博西尼所需中间体5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法。
术语说明：
式Ⅱ化合物，5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶、(Ⅱ)在本发明中具有相同的含义，即为如下式Ⅱ结构的化合物；该化合物为本发明制备方法的目标产品，可用作制备帕博西尼和瑞博西尼。
本发明的技术方案如下：
一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，包括步骤：
(1)在碱催化下，顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷在有溶剂或无溶剂条件下发生缩合反应，制得5-硝基-4-氧代(或亚氨基)-2Z-戊烯腈(Ⅳ)，然后和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1-(5-硝基-2,4-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)；
(2)在溶剂和加氢催化剂存在下，1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)；
R为CN或COOR'；其中，R'为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基；
X为O或NH。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
优选的，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或氯苯；步骤(1)中所述溶剂和式Ⅲ化合物的质量比为(2～10):1；优选两者质量比为(3～6):1；
优选的，步骤(1)中所述碱为哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；
优选的，步骤(1)中所述碱的用量为顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)质量的0.5-5.0％，所述顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷的摩尔比为1:(0.9～1.2)；
优选的，步骤(1)中和硝基甲烷缩合反应温度为80～130℃，优选100～120℃；缩合反应时间为2～8小时；优选4～5小时；
优选的，步骤(1)硝基甲烷缩合气相检测反应完成后，所得反应混合物进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合，其中顺-2-丁烯-1,4-二腈和硝基甲烷的缩合反应混合物和1-叔丁氧羰基哌嗪进一步缩合生成中间体(Ⅴ)的同时产生氨气，每1摩尔顺-2-丁烯-1,4-二腈反应可以产生1摩尔氨气；顺-3-氰基丙烯酸酯和硝基甲烷的缩合反应混合物进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合生成中间体(Ⅴ)的同时，产生水，每1摩尔顺-3-氰基丙烯酸酯反应可以产生1摩尔水；
优选的，步骤(1)中所述1-叔丁氧羰基哌嗪和顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)的摩尔比为(1.0～1.8)：1；
优选的，步骤(1)中顺-3-取代丙烯腈和硝基甲烷的缩合反应液体进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪的缩合反应温度为30～120℃，优选60～100℃；缩合反应时间为2～8小时，优选3-6小时；
优选的，步骤(2)中所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂和式(Ⅴ)化合物的质量比为(5～20):1；优选其质量比为(6～12):1；
优选的，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍之一和氯化铵的组合，优选的钯炭催化剂用量为式(Ⅴ)化合物质量的0.5％～5％，进一步优选的催化剂用量为1％～3％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为式Ⅴ化合物质量的5％～25％，进一步优选的催化剂用量为10％～15％质量比。优选的氯化铵用量为式(Ⅴ)化合物质量的5％～20％，进一步优选的催化剂用量为10％～15％质量比；
优选的，步骤(2)中反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。进一步优选反应温度为40～65℃，氢气压力为0.15-0.4MPa。所述催化加氢反应3～8小时，进一步优选4-6小时；
步骤(2)的反应结束后，可按现有技术进行后处理。本发明优选的后处理方法如下：步骤(2)反应结束后，氮气置换2-3次后，过滤除去催化剂，滤液浓缩蒸干，加入甲基叔丁醚，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃结晶，过滤，干燥，得类白色固体5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)，用于制备帕博西尼和瑞博西尼。
以上步骤(1)和步骤(2)可以利用“一锅法”进行也可以分步骤进行。
本发明提供了一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，该方法利用顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷在碱催化下缩合反应、然后和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)，然后在溶剂和加氢催化剂存在下经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化制备5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)，化合物Ⅱ可用于制备帕博西尼和瑞博西尼。本发明的方法描述为以下合成路线3：
R为CN或COOR'；其中，R'为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基；
X为O或NH。
合成路线3
本发明有益效果：
1.本发明所使用原料价廉易得，成本低；
2.工艺路线简便，反应操作方便；反应选择性高，副产物少，反应稳定可控，通过优选反应温度和碱催化剂用量以及催化剂氯化铵的使用，使得所得产品纯度高，收率高，纯度可达到99％以上，总收率高达84.4％以上；
3.本发明反应原子经济性高，废水量少，绿色环保，有利于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)HPLC图。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案或实施例，或基于本发明方案的任何不具备创造性的实施顺序的变化，均属于本发明的保护范围。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。
实施例1：5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备
步骤1：1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)的制备
向连接20％稀硫酸的尾气吸收装置的250毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，15.5克(0.2摩尔)顺-2-丁烯-1,4-二腈，0.3克DBU，12.5克(0.2摩尔)硝基甲烷，120℃搅拌反应4小时，然后冷却至20-25℃，加入39.5克(0.21摩尔)1-叔丁氧羰基哌嗪，80-85℃搅拌反应5小时，然后冷却至50-55℃，减压蒸馏回收溶剂，加入100克甲基叔丁醚，打浆，过滤，干燥，得56.5克浅黄色固体1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪，液相纯度99.6％，产品收率92.0％。
步骤2：5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备
向250毫升不锈钢压力釜中，加入150克甲醇，0.5克5％钯碳催化剂，15.5克(0.05摩尔)1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(由实施例1步骤1制备所得)，2.0克氯化铵，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，40-45℃反应5小时。氮气置换三次后，过滤除去钯碳，滤液浓缩蒸干，加入40克甲基叔丁醚，打浆，过滤，干燥，得13.2克类白色固体5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，液相纯度99.8％，产品收率95.3％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：
1.41(9H，s)，3.18(4H，t)，3.31(4H，t)，3.96(2H，b)，6.70(1H，d)，6.92(1H，d)，8.01(1H，s)。
HPLC图见附图1：
〈峰表〉
检测器A280nm
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积百分比 |
| 1 | 2.952 | 1010 | 173 | 0.027 |
| 2 | 3.063 | 1947 | 229 | 0.052 |
| 3 | 3.447 | 3758288 | 469567 | 99.875 |
| 4 | 4.333 | 1729 | 201 | 0.046 |
| 总计 | 3762974 | 470170 | 100.000 |
实施例2：5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备
步骤1：1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)的制备
向250毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，22.5克(0.2摩尔)顺-3-氰基丙烯酸甲酯，0.3克DBU，12.5克(0.2摩尔)硝基甲烷，110℃搅拌反应5小时，然后冷却至20-25℃，加入39.5克(0.21摩尔)1-叔丁氧羰基哌嗪，85-90℃搅拌反应5小时，然后冷却至50-55℃，减压蒸馏回收溶剂，加入100克甲基叔丁醚，打浆，过滤，干燥，得55.8克浅黄色固体1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪，液相纯度99.5％，产品收率90.9％。
步骤2：5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备
向250毫升不锈钢压力釜中，加入150克甲醇，2.0克50％兰尼镍催化剂，15.5克(0.05摩尔)1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(由实施例2步骤2制备所得)，2.5克氯化铵，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.3-0.4MPa，50-55℃反应5小时。氮气置换三次后，过滤除去催化剂，滤液浓缩蒸干，加入40克甲基叔丁醚，打浆，过滤，干燥，得13.1克类白色固体5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，液相纯度99.6％，产品收率94.6％。
实施例3：5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备
步骤1：1-(5-硝基-2Z,4-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)的制备
向250毫升四口烧瓶中，加入30.5克(0.2摩尔)顺-3-氰基丙烯酸叔丁酯，0.5克DBN，12.5克(0.2摩尔)硝基甲烷，120℃搅拌反应4小时，然后冷却至20-25℃，加入39.5克(0.21摩尔)1-叔丁氧羰基哌嗪，80-85℃搅拌反应5小时，然后冷却至20-25℃，加入100克甲基叔丁醚，打浆，过滤，干燥，得55.2克浅黄色固体1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪，液相纯度99.8％，产品收率89.9％。
步骤2：5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备
向250毫升不锈钢压力釜中，加入150克乙腈，0.5克5％钯碳催化剂，15.5克(0.05摩尔)1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(由实施例3步骤1制备所得)，2.0克氯化铵，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，50-55℃反应5小时。氮气置换三次后，过滤除去钯碳，滤液浓缩蒸干，加入40克甲基叔丁醚，打浆，过滤，干燥，得13.0克类白色固体5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，液相纯度99.7％，产品收率93.9％。
实施例4：5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的“一锅法”制备
向250毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，22.5克(0.2摩尔)顺-3-氰基丙烯酸甲酯，0.5克DBU，12.5克(0.2摩尔)硝基甲烷，110℃搅拌反应5小时，然后冷却至20-25℃，加入39.5克(0.21摩尔)1-叔丁氧羰基哌嗪，85-90℃搅拌反应5小时，然后冷却至20-25℃，将所得反应液体转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入250克甲醇，0.5克5％钯碳催化剂，4.0克氯化铵，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，45-50℃反应5小时。氮气置换三次后，过滤除去催化剂，滤液浓缩蒸干，加入150克甲基叔丁醚，打浆，过滤，干燥，得51.3克类白色固体5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，液相纯度99.5％，产品收率92.7％。
对比例：5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备
步骤1：1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)的制备
反应温度和碱性催化剂为步骤1的关键因素。
向连接20％稀硫酸的尾气吸收装置的250毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，15.5克(0.2摩尔)顺-2-丁烯-1,4-二腈，0.1克DBU，12.5克(0.2摩尔)硝基甲烷，80-85℃搅拌反应10小时，然后冷却至20-25℃，加入39.5克(0.21摩尔)1-叔丁氧羰基哌嗪，80-85℃搅拌反应10小时，然后冷却至50-55℃，减压蒸馏回收溶剂，加入100克甲基叔丁醚，打浆，过滤，干燥，得23.6克浅黄色固体1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪，液相纯度99.1％，产品收率38.5％。
步骤2：5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备
氯化铵对于吡啶环的形成是关键因素。
向250毫升不锈钢压力釜中，加入150克甲醇，0.5克5％钯碳催化剂，15.5克(0.05摩尔)1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(由实施例1步骤1制备所得)，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，40-45℃反应5小时。氮气置换三次后，过滤除去钯碳，滤液经液相分析化合物Ⅴ转化完全，但是产物Ⅱ为5.2％，因收率低，未做进一步后处理。
结论：由以上对比例和实施例的步骤1的反应温度和碱催化剂用量不同而制备产物的收率不同，说明反应温度和碱性催化剂为步骤1的关键因素。同理，步骤2催化剂氯化铵对于吡啶环的形成是关键因素。
Claims (10)
1.一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，包括步骤：
(1)在碱催化下，顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷在有溶剂或无溶剂条件下发生缩合反应，制得5-硝基-4-氧代(或亚氨基)-2Z-戊烯腈(Ⅳ)，然后和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)；
(2)在溶剂和加氢催化剂存在下，1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)；
R为CN或COOR'；其中，R'为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基；
X为O或NH。
2.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或氯苯；步骤(1)中所述溶剂和式Ⅲ化合物的质量比为(2～10):1；优选两者质量比为(3～6):1。
3.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；所述碱的用量为顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)质量的0.5-5.0％，所述顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷的摩尔比为1:(0.9～1.2)。
4.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中和硝基甲烷缩合反应温度为80～130℃，优选100～120℃；缩合反应时间为2～8小时；优选4～5小时。
5.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)硝基甲烷缩合气相检测反应完成后，所得反应混合物进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合，其中顺-2-丁烯-1,4-二腈和硝基甲烷的缩合反应混合物和1-叔丁氧羰基哌嗪进一步缩合生成中间体(Ⅴ)的同时产生氨气，每1摩尔顺-2-丁烯-1,4-二腈反应可以产生1摩尔氨气；顺-3-氰基丙烯酸酯和硝基甲烷的缩合反应混合物进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合生成中间体(Ⅴ)的同时，产生水，每1摩尔顺-3-氰基丙烯酸酯反应可以产生1摩尔水。
6.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述1-叔丁氧羰基哌嗪和顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)的摩尔比为(1.0～1.8)：1；步骤(1)中顺-3-取代丙烯腈和硝基甲烷的缩合反应液体进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪的缩合反应温度为30～120℃，优选60～100℃；缩合反应时间为2～8小时，优选3-6小时。
7.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂和式(Ⅴ)化合物的质量比为(5～20):1；优选其质量比为(6～12):1。
8.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍之一和氯化铵的组合，优选的钯炭催化剂用量为式(Ⅴ)化合物质量的0.5％～5％，进一步优选的催化剂用量为1％～3％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为式Ⅴ化合物质量的5％～25％，进一步优选的催化剂用量为10％～15％质量比；优选的氯化铵用量为式(Ⅴ)化合物质量的5％～20％，进一步优选的催化剂用量为10％～15％质量比。
9.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa；进一步优选反应温度为40～65℃，氢气压力为0.15-0.4MPa；所述催化加氢反应3～8小时，进一步优选4-6小时。
10.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应结束后，后处理方法如下：步骤(2)反应结束后，氮气置换2-3次后，过滤除去催化剂，滤液浓缩蒸干，加入甲基叔丁醚，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃结晶，过滤，干燥，得类白色固体5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)。
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