CN108017583B - 一种可博美的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可博美的制备方法，化合物1与双‑二甲基氨基甲烷在乙酸与三氟乙酸的混合溶剂中加热反应生成化合物2；向所得的化合物2的反应液中加入乙酸酐加热反应完成生成化合物3；化合物3溶于乙酸乙酯中加热，于Pd/C催化、氢气还原得化合物4；化合物4与甘氨酸溶于溶剂中，在有机碱作用下加热反应得化合物5，溶剂为二氧六环、乙二醇甲醚、甲苯、乙腈、正丙醇中的一种或多种，有机碱为三乙胺、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、N,N‑二异丙基乙胺，N‑甲基吗啡啉、吡啶、乙二胺中的一种或多种；本制备方法比现有路线反应时间短，反应温度低，对设备条件要求不高，粗品纯度高，适合大规模工业化生产，工业化前景良好。

Description

一种可博美的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及医药、化工技术领域，具体涉及一种用来调节体内HIF水平或活性的小分子抑制剂的合成方法，更为具体的说是涉及一种可博美的制备方法。

背景技术

可博美(Roxadustat)是由美国菲布罗根(FibroGen)公司研发的一种用于调节缺氧诱导因子HIF稳定性或活性的小分子抑制剂。HIF(缺氧诱导因子)是对细胞低氧非常敏感的特意性转录因子，对生物体内氧的动态平衡起着关键作用。

可博美作为一种新型的口服药缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHIs)，在治疗患有肾病的贫血患者有很好的效果。这些药物可刺激机体产生一种类似在高原地区的效应，促使机体产生更多的红细胞用于转运机体所需要的氧气，从而改善终末期肾病和慢性肾脏病患者的贫血症伴随的血液内红细胞(携带体内氧气)的减少，以及血红蛋白(红细胞携带氧气所需蛋白质)含量降低的症状；另外比目前治疗贫血的方法包括重组人促红细胞生成素、红细胞生成刺激药物以及静脉注射铁剂等药物有更高的安全性。

可博美具有异喹啉类化合物结构，化学名为2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸，分子式：C19H16N2O5，CAS号:808118-40-3，结构式如下：

可博美的合成路线和制备方法已有报道：专利CN201280036322.0中提到的路线，缺点是反应路线长，用到三氯氧磷做反应溶剂，危险性比较大；并且有的反应涉及柱层析纯化，过程繁琐，不利于工业化生产。其合成路线如下：

可博美的合成路线在文献：Drugs of the Future 2014，39(11)中亦有报道。该路线中涉及到危险品金属钠及金属锂试剂，对反应设备及条件的要求比较高，也不利于工业化生产。其合成路线如下：

可博美的原研专利WO2014014834A1中的路线，合成化合物3时需要进行中间态转化一步，而且最后一步氨酯交换反应需要用到高压釜，反应温度以及对设备的要求都比较高，不利于规模大的工业化生产。

发明内容

本发明提供一种工业上容易实现的、简便的可博美制备方法，该制备方法简便、经济、环保、原料易得；与现有公开合成路线相比，制备过程简单，反应条件温和，对设备条件要求不高，反应时间短，产率提高，副产物减少，后处理容易，适合大规模工业化生产，工业化前景良好。

为了实现上述发明目的，本发明所述的技术方案是这样的：可博美的制备方法包括以下步骤：

1)如式1所示的化合物4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯与双-二甲基氨基甲烷在乙酸与三氟乙酸的混合溶剂中加热反应生成化合物2：

2)向步骤1)所得的化合物2的反应液中加入适当的乙酸酐加热反应完成生成化合物3。

3)化合物3溶于乙酸乙酯中加热，于Pd/C催化、氢气还原得化合物4：

4)化合物4与甘氨酸在有机碱作用下加热反应得化合物5，所述溶剂为二氧六环、乙二醇甲醚、甲苯、乙腈、正丙醇中的一种或多种组合，所述有机碱为三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，N-甲基吗啡啉、吡啶、乙二胺中的一种或多种组合；

经申请人大量实验和研究后，化合物5制备中，创造性地选择催化剂三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，N-甲基吗啡啉、吡啶或乙二胺中的一种或多种组合代替原催化剂甲醇钠的甲醇溶液，促使原料易于溶清，促进反应速率加快，同时有效的减少了降解副产物的生成，反应收率高、后处理容易操作，且反应条件变得温和，在85℃-110℃之间即可进行反应，无需高温高压；与此同时选择沸点稍高、易除去、且不影响反应的溶剂二氧六环、乙二醇甲醚、甲苯、乙腈、正丙醇中的一种或多种组合，来实现反应的常规简单操作，易于后处理。

另外，与现有工艺相比，申请人在化合物2的制备中，所用的溶剂中在原有只是用乙酸的基础上，添加了三氟乙酸，反应溶剂酸性更强一些，同时由于三氟乙酸的选择催化作用使得在化合物3的制备中，化合物2与乙酸酐更易氨酯交换反应，无需中间态转化，简化了工艺路线，使得制备过程简单化。

化合物2的制备中，所用的乙酸与三氟乙酸的体积比为1:1-10:1；反应温度为40℃到50℃之间。

1.化合物3的制备中，所用乙酸酐的量与化合物1的摩尔比为1.2-2.0；反应温度为80℃到90℃之间。

化合物4的制备中，所述反溶剂优选乙二醇甲醚，所述的催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所用Pd/C的用量为化合物3质量的10％-15％，所述的氢气压力为0.8MPa-1.0Mpa，反应温度为40℃到50℃之间。

化合物5的制备中，反应温度为85℃-110℃之间，优选100℃。

有益效果：本发明所述的制备方法简便、经济、环保、原料易得，与现有工艺相比，制备过程简单，反应条件温和，对设备条件要求不高，反应时间短，产率提高，副产物减少，后处理容易，适合大规模工业化生产，工业化前景良好。

具体实施方式

为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

实施例1:

化合物2的制备：

将化合物1(100g，0.338mol)溶于215mL乙酸/三氟乙酸(体积比：7/1)混合溶剂中，缓慢滴加四甲氨基甲烷(43.25g,0.423mol)，滴加完毕，升温至45℃反应15h，TLC板检测反应完成，反应液冷却至室温，无需处理直接投入下一步。

化合物3的制备：

室温下将乙酸酐(43.13g，0.423mol)滴入上述制备化合物2的反应液中，滴加完毕，反应液加热至90℃反应12h，TLC板检测反应完成，反应液冷却至室温，滴入1L水，固体产物慢慢析出，过滤、烘干得102g化合物3，总收率82.26％，HPLC纯度99.22％。

化合物4的制备

氢化反应釜中依次加入化合物3(90g，0.246mol)，500ml乙酸乙酯，再加入碳酸钠(14.52g,0.132mol)，Pd/C(13.5g)，氮气置换后，氢气加压至1.0MPa，反应液加热至40℃反应15h，TLC板检测反应完成，反应液过滤、浓缩得72g粗品化合物4，总收率95.23％，HPLC纯度99.61％。

化合物5的制备

化合物4(45g，0.145mol)和甘氨酸(43.65g,0.582mol)溶于乙二醇甲醚(225mL)中，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(66.45g,0.437mol)，上述混合液加热至110℃反应1.5h，TLC板检测反应完成。反应液降至室温浓缩溶剂，加水500mL溶清，用乙酸乙酯萃取三次，收集水相用稀盐酸调PH，固体慢慢析出，过滤，滤饼先用水洗，再用丙酮洗涤，收集滤饼干燥得47g化合物5，总收率91.62％，HPLC纯度99.81％

实施例2:

化合物2的制备：

将化合物1(150g，0.507mol)溶于300mL乙酸/三氟乙酸(体积比：10/1)混合溶剂中，缓慢滴加四甲氨基甲烷(64.88g,0.634mol)，滴加完毕，升温至50℃反应12h，TLC板检测反应完成，反应液冷却至室温，无需处理直接投入下一步。

化合物3按照实例1中所述方法制备，得155g化合物3，总收率83.07％，HPLC纯度99.05％。

化合物4的制备：

氢化反应釜中依次加入化合物3(150g，0.41mol)，750ml乙酸乙酯，再加入碳酸钠(24.2g,0.22mol)，Pd/C(22.5g)，氮气置换后，氢气加压至0.8MPa，反应液加热至50℃反应12h，TLC板检测反应完成，反应液过滤、浓缩得119g粗品化合物4，总收率94.5％，HPLC纯度98.78％

化合物5的制备：

化合物4(100g，0.323mol)和甘氨酸(72.78g,0.969mol)溶于二氧六环(500mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(83.49g,0.646mol)，上述混合液加热至85℃反应2h，TLC板检测反应完成。反应液降至室温浓缩溶剂，加水1L溶清，用乙酸乙酯萃取三次，收集水相用稀盐酸调PH，固体慢慢析出，过滤，滤饼先用水洗，再用丙酮洗涤，收集滤饼干燥得106.8g化合物5，总收率93.84％，HPLC纯度99.58％

实施例3:

化合物2、化合物3和化合物4按照实例2中所述方法制备。

化合物5的制备：

化合物4(30g，0.097mol)和甘氨酸(36.4g,0.485mol)溶于乙二醇甲醚(150mL)中，再加入三乙胺(TEA)(29.45g,0.291mol)，上述混合液加热至95℃反应1.5h，TLC板检测反应完成，反应液降至室温浓缩溶剂，加水300mL溶清，用乙酸乙酯萃取三次，收集水相用稀盐酸调PH，固体慢慢析出，过滤，滤饼先用水洗，再用丙酮洗涤，收集滤饼干燥得31.8g化合物5，总收率92.98％，HPLC纯度99.79％。

对比例1

化合物3制备：

将化合物1(100g，0.338mol)溶于215mL乙酸混合溶剂中，缓慢滴加四甲氨基甲烷(43.25g,0.423mol)，滴加完毕，升温至45℃反应15h，反应液冷却至室温，无需处理直接投入下一步。

室温下将乙酸酐(43.13g，0.423mol)滴入上述制备化合物2的反应液中，滴加完毕，反应液加热至100℃反应16h，TLC检测原料基本反应完，有两个极性相差不大的新点生成。反应液冷却至室温，滴入1L水，固体产物慢慢析出，过滤、收集固体，加入1L水中打浆1h；过滤，收集固体，收集的固体用400mL二氯甲烷溶解，加入1L水萃取，收集有机相用无水硫酸钠干燥30min；过滤，收集有机相转移至配有低温温度计及滴液漏斗的1L的三口烧瓶中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加吗啡啉29.7mL，滴加完毕于0℃继续搅拌直到两个极性相差不大的点完全转化为其中一个点，反应液用稀盐酸调PH至5-6，分液、收集有机相，有机相浓缩，并用丙酮重结晶、烘干得78.41g化合物3，总收率63.03％，HPLC纯度92.45％。

对比例2

化合物5的制备：

取实施例3所制备的化合物4(30g，0.097mol)和甘氨酸(36.4g,0.485mol)溶于甲醇(150mL)中，再加入甲醇钠的甲醇溶液(6.54g，0.12mol)，上述混合液置于高压反应釜中，加热至110℃反应22h，TLC板检测大部分原料未反应完，反应液降至室温浓缩溶剂，加水240mL溶清，用乙酸乙酯萃取三次，收集水相用稀盐酸调PH，固体慢慢析出，过滤，滤饼先用水洗，再用丙酮洗涤，收集滤饼干燥得12.98g化合物5，总收率38％，HPLC纯度为96.028％。

对比例3

与对比例2相同，不同的是混合液置于高压反应釜中加热至100℃反应35h，干燥得9.32g化合物5，总收率27.28％，HPLC纯度为96.19％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种可博美的制备方法，化学名为2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸，分子式：C19H16N2O5，结构式如式5所示：

；

其特征在于，该化合物的制备方法包括以下步骤：

1)如式1所示的化合物4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯与双-二甲基氨基甲烷在乙酸与三氟乙酸的混合溶剂中加热反应生成化合物2；

；

2)向步骤1)所得的化合物2的反应液中加入适当的乙酸酐加热反应完成生成化合物3；

；

3)化合物3溶于乙酸乙酯中加热，于Pd/C催化、氢气还原得化合物4；

；

4)化合物4与甘氨酸溶于溶剂中，在有机碱作用下加热反应得化合物5，所述溶剂为二氧六环、乙二醇甲醚、甲苯、乙腈、正丙醇中的一种或多种组合，所述有机碱为三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啡啉、吡啶、乙二胺中的一种或多种组合；

。

2.根据权利要求1所述的可博美的制备方法，其特征在于，化合物2的制备中，所用的乙酸与三氟乙酸体积比为1:1-10:1。

3.根据权利要求1所述的可博美的制备方法，其特征在于，化合物2的制备中，所述反应温度为40℃到50℃之间。

4.根据权利要求1所述的可博美的制备方法，其特征在于，化合物3的制备中，所用乙酸酐的量与化合物1的摩尔比为1.2-2.0。

5.根据权利要求1所述的可博美的制备方法，其特征在于，化合物3的制备中，所述反应温度为80℃到90℃之间。

6.根据权利要求1所述的可博美的制备方法，其特征在于，化合物4的制备中，所述Pd/C的用量为化合物3质量的10％-15％。

7.根据权利要求1所述的可博美的制备方法，其特征在于，化合物4的制备中，所述氢气压力为0.8MPa-1.0MPa。

8.根据权利要求1所述的可博美的制备方法，其特征在于，化合物4的制备中，所述反应温度为40℃到50℃之间。

9.根据权利要求1所述的可博美的制备方法，其特征在于，化合物5的制备中，所述反应温度为85℃到110℃之间。