CN102936246A - 丁苯那嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种丁苯那嗪的合成方法，包括以下步骤：步骤一，以二甲胺水溶液和甲醛水溶液为起始原料，反应制得四甲基甲烷二胺；步骤二，将步骤一得到的四甲基甲烷二胺溶于有机溶剂中，滴加乙酰氯后，再滴加5-甲基-2-己酮，进行胺甲基化反应得到中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；步骤三，将步骤二制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐反应，制得丁苯那嗪。本发明使用便宜易得的原料作为起始原料，以亚胺盐为胺甲基化试剂对5-甲基-2-己酮进行胺甲基化反应，提高了化学反应的区域选择性；以水为反应溶剂制备丁苯那嗪，操作简便，没有复杂的后处理过程，具有很好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，尤其涉及一种丁苯那嗪的合成方法。
背景技术
丁苯那嗪最早在瑞士上市，最初用于精神分裂症的治疗。在2008年8月经美国食品和药品管理局（FDA）以快速审批资格批准上市，成为首个且唯一的在美国治疗亨廷顿舞蹈症（HD）的药物。HD是一种遗传性、致死性脑部变性疾病，以人格改变、言语不清、情绪不稳、不自主运动和醉态为特征。通常于中年发病，由于大脑尾状核中细胞死亡，逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽能力，病情大约会持续发展15~20年，并最终导致死亡。丁苯那嗪主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2（VMAT 2）来降低单胺类化合物，如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等的供应从而产生药理活性。丁苯那嗪除了抑制VMAT2外，同时还能对突触前和突触后多巴胺受体有一定的拮抗作用。丁苯那嗪是一个安全有效的治疗各种运动机能亢进障碍性疾病的药物，与传统的抗精神药相比，丁苯那嗪不会引起迟发型运动障碍。
一条生产成本低，且操作简单的制药工艺，对于丁苯那嗪在精神分裂症治疗及其它方面的应用将有很大的推动作用。
Osbond 1 等报道合成丁苯那嗪的方法中采用昂贵且易燃的四氢铝锂作为还原剂，而且中间体不易制备，总收率低。
Szantay 等人报道了从 6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉和3-异丁基-3-丁烯-2-酮合成丁苯那嗪的方法。该方法的缺点是3-异丁基-3-丁烯-2-酮的制备收率很低，容易聚合，而且毒性较大。
专利WO 080582612 报道合成丁苯那嗪的方法是先将5-甲基-2-己酮与二甲胺盐酸盐与多聚甲醛反应生产3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，再将3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与碘甲烷反应生成季铵盐，该季铵盐再与 6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉反应生成丁苯那嗪。该方法的缺点是5-甲基-2-己酮进行 Mannich反应制备 3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮时，生成异构体 1-（二甲基氨基）-6-甲基-3-庚酮（含量高达30%），而且异构体与产品的沸点较接近，不能采用精馏的方法提纯，导致纯化困难，需要柱层析分离纯化，而且反应收率极低（16%），需要回收过量的5-甲基-2-己酮原料。此外，还要使用毒性大且价格昂贵的碘甲烷。
专利 CN 102120742和文献2报道以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经1-溴-2-甲基丙烷烷基化得到2-异丁基乙酰乙酸乙酯。2-异丁基乙酰乙酸乙酯再与甲醛和二甲胺盐酸盐水溶液进行 Mannich反应，然后水解脱羧基。用酸碱洗涤和蒸馏提纯粗品得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与 6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉反应生成丁苯那嗪。该方法的缺点是制备3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，需要使用价格比较贵的1-溴-2-甲基丙烷，以及使用大量碳酸钾和大量甲基叔丁基醚溶剂，不易过滤，操作步骤多且复杂，产率较低（20%），以上缺点导致原料成本较高，回收溶剂成本较高，产生大量固体废料；合成丁苯那嗪时，使用大量丙酮作为溶剂，而且收率较低。
[1] Osbond J.M., J.Chem.Soc., 1961, 4711.
[2] Yu Q.S., Luo Y.W., X Y., ACS Med. Chem. Lett.,2010, 1,105.
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种丁苯那嗪的合成方法，具有廉价、较高的化学区域选择性和操作简便的特点。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种丁苯那嗪的合成方法，包括以下步骤：步骤一，以二甲胺水溶液和甲醛水溶液为起始原料，反应制得四甲基甲烷二胺；步骤二，将步骤一得到的四甲基甲烷二胺溶于有机溶剂中，滴加乙酰氯后，再滴加5-甲基-2-己酮，进行胺甲基化反应得到中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；步骤三，将步骤二制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐反应，制得丁苯那嗪。其合成路线如下：
优选的，上述的丁苯那嗪的合成方法，其中：所述步骤二中的有机溶剂为甲基叔丁基醚，乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
优选的，上述的丁苯那嗪的合成方法，其中：所述步骤二包括：先将步骤一得到的四甲基甲烷二胺溶于有机溶剂中，冷却至0～5 ℃后，滴加乙酰氯，搅拌2～5小时；然后滴加5-甲基-2-己酮，升温至70～75℃，搅拌8～12小时；最后经减压蒸馏得到中间体 3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。
优选的，上述的丁苯那嗪的合成方法，其中：所述步骤三中以水为反应溶剂。
本发明的突出效果为：本发明的丁苯那嗪的合成方法，与现有技术相比，使用便宜易得的原料作为起始原料，合成丁苯那嗪的重要中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；以亚胺盐为胺甲基化试剂对5-甲基-2-己酮进行胺甲基化反应，提高了化学反应的区域选择性，降低了异构体1-（二甲基氨基）-6-甲基-3-庚酮的含量，大大提高了收率，同时简化了提纯操作，使用简单的减压蒸馏提纯产品，而不再利用柱层析来提纯产品，减少了有机溶剂和固体硅胶废料的排放；将3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐在水中反应制备丁苯那嗪，不再使用碳酸钾，不再排放碳酸钾固体废渣，而且只用水做反应溶剂，对环境更加友好，符合绿色化学的宗旨，无须使用价格昂贵和毒性较大的碘甲烷，节约了原料成本。本发明方法操作简便，没有复杂的后处理过程，具有很好的工业应用前景。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明以便宜易得的二甲胺水溶液和甲醛水溶液为起始原料，合成四甲基甲烷二胺，常压蒸馏得到纯品；将四甲基甲烷二胺溶于（甲基叔丁基醚，乙腈或N,N-二甲基甲酰胺等）有机溶剂中，低温滴加乙酰氯，再滴加5-甲基-2-己酮，经简单减压蒸馏便可得到高纯度的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，收率大于70%；再与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐在水中反应制备高纯度的丁苯那嗪，收率大于85%。
实施例：
本实施例的一种丁苯那嗪的合成方法，包括以下步骤：
（1）四甲基甲二胺的合成
在1 L三口瓶中，加入162 g甲醛水溶液，冷却至0～5 ℃后，缓慢滴加545 g二甲胺水溶液。自然升温到室温（28 ℃），搅拌8小时。将反应液冷却到0～5 ℃后，缓慢加入250 g氢氧化钾固体，分出有机相，用50 g氢氧化钠干燥。过滤后，常压蒸馏有机相得到172 g四甲基甲二胺，产率84%，HPLC纯度99%。
（2）3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成
在1 L三口瓶中，加入240 ml N,N-二甲基甲酰胺和122 g四甲基甲二胺，冷却至0～5 ℃后，滴加94 g乙酰氯，搅拌2小时。滴加123g 5-甲基-2-己酮，缓慢升温到70～75℃，搅拌8小时。降至室温（28 ℃）后，加480 ml水，再加入 200 ml乙酸乙酯和100 ml1M盐酸。分层后，水相用4 M氢氧化钠溶液调节PH值到10～11，再用乙酸乙酯（150 ml×3）萃取，合并有机相浓缩后减压蒸馏（20 mmHg，95～105℃）得到120 g 3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，产率64%，HPLC纯度99%。
可选的，另一技术方案：在1 L三口瓶中，加入110 ml 乙腈和60g四甲基甲二胺，冷却至0～5 ℃后，滴加50 g乙酰氯，搅拌5小时。滴加55g 5-甲基-2-己酮，缓慢升温到70～75℃，搅拌12小时。降至室温（28 ℃）后，加200 ml水，再加入 100 ml乙酸乙酯和40 ml1M盐酸。分层后，水相用4 M氢氧化钠溶液调节PH值到10～11，再用乙酸乙酯（50 ml×3）萃取，合并有机相浓缩后减压蒸馏（20 mmHg，95～105℃）得到62 g 3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，产率76%，HPLC纯度99%。
可选的，再一技术方案：在2 L三口瓶中，加入300 ml甲基叔丁基醚和180 g四甲基甲二胺，冷却至0～5 ℃后，滴加145 g乙酰氯，搅拌4小时。滴加185 g 5-甲基-2-己酮，缓慢升温到70～75℃，搅拌10小时。降至室温（28 ℃）后，加550 ml水，再加入 250 ml乙酸乙酯和130 ml1M盐酸。分层后，水相用4 M氢氧化钠溶液调节PH值到10～11，再用乙酸乙酯（200 ml×3）萃取，合并有机相浓缩后减压蒸馏（20 mmHg，95～105℃）得到194 g 3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，产率72%，HPLC纯度99%。
（3）丁苯那嗪的合成
搅拌下，将358 g 6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐和236 g3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮加入到 1000 mL 水中。再加1 g 丁苯那嗪晶种，室温下搅拌72小时。减压过滤得到大量固体，用300 mL水洗，再用300 mL正庚烷洗，50度真空干燥16小时得到347 g黄色固体丁苯那嗪，产率86%，HPLC纯度99%。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种丁苯那嗪的合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一，以二甲胺水溶液和甲醛水溶液为起始原料，反应制得四甲基甲烷二胺；步骤二，将步骤一得到的四甲基甲烷二胺溶于有机溶剂中，滴加乙酰氯后，再滴加5-甲基-2-己酮，进行胺甲基化反应得到中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；步骤三，将步骤二制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐反应，制得丁苯那嗪。
2.根据权利要求1所述的丁苯那嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤二中的有机溶剂为甲基叔丁基醚，乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的丁苯那嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤二包括：先将步骤一得到的四甲基甲烷二胺溶于有机溶剂中，冷却至0～5 ℃后，滴加乙酰氯，搅拌2~5小时；然后滴加5-甲基-2-己酮，升温至70～75℃，搅拌8~12小时；最后经减压蒸馏得到中间体 3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。
4.根据权利要求1所述的丁苯那嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤三中以水为反应溶剂。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015084622A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of manufacturing benzoquinoline compounds |
| US9233959B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-01-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| CN105732613A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-06 | 江苏省原子医学研究所 | 一种9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法 |
| CN105968107A (zh) * | 2016-04-27 | 2016-09-28 | 宁波高新区夏远科技有限公司 | 一种丁苯那嗪的制备方法 |
| US9550780B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| CN108017583A (zh) * | 2016-11-01 | 2018-05-11 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种可博美的制备方法 |
| CN109761863A (zh) * | 2019-01-19 | 2019-05-17 | 湘潭大学 | （e）-（2-（苯基磺酰基）乙烯基）苯及其衍生物及合成方法 |
| CN110143889A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-08-20 | 江苏暨明医药科技有限公司 | 一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成方法 |
| US11357772B2 (en) | 2015-03-06 | 2022-06-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101484190A (zh) * | 2006-05-02 | 2009-07-15 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 放射性标记的二氢丁苯那嗪衍生物及其作为显像剂的用途 |
| CN102260255A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-11-30 | 江苏省原子医学研究所 | 一种9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法 |
-
2012
- 2012-11-08 CN CN2012104424899A patent/CN102936246A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101484190A (zh) * | 2006-05-02 | 2009-07-15 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 放射性标记的二氢丁苯那嗪衍生物及其作为显像剂的用途 |
| CN102260255A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-11-30 | 江苏省原子医学研究所 | 一种9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法 |
Cited By (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9550780B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| US9233959B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-01-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| US9296739B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-03-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| US9346800B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-05-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| US11666566B2 (en) | 2012-09-18 | 2023-06-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| US11033540B2 (en) | 2012-09-18 | 2021-06-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| EA032920B1 (ru) * | 2013-12-03 | 2019-08-30 | Оспекс Фармасьютикалз, Инк. | Способы получения соединений бензохинолина |
| CN105873589A (zh) * | 2013-12-03 | 2016-08-17 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 制造苯并喹啉化合物的方法 |
| WO2015084622A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of manufacturing benzoquinoline compounds |
| CN105873589B (zh) * | 2013-12-03 | 2019-11-01 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 制造苯并喹啉化合物的方法 |
| US10513488B2 (en) | 2013-12-03 | 2019-12-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of manufacturing benzoquinoline compounds |
| AU2020201091B2 (en) * | 2013-12-03 | 2021-04-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of manufacturing benzoquinoline compounds |
| US11564917B2 (en) | 2015-03-06 | 2023-01-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders |
| US11446291B2 (en) | 2015-03-06 | 2022-09-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders |
| US11648244B2 (en) | 2015-03-06 | 2023-05-16 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders |
| US11357772B2 (en) | 2015-03-06 | 2022-06-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders |
| CN105732613B (zh) * | 2016-03-29 | 2017-08-15 | 江苏省原子医学研究所 | 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法 |
| CN105732613A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-06 | 江苏省原子医学研究所 | 一种9-去甲基-(+)-α-二氢丁苯那嗪的合成方法 |
| CN105968107A (zh) * | 2016-04-27 | 2016-09-28 | 宁波高新区夏远科技有限公司 | 一种丁苯那嗪的制备方法 |
| CN108017583B (zh) * | 2016-11-01 | 2021-04-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种可博美的制备方法 |
| CN108017583A (zh) * | 2016-11-01 | 2018-05-11 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种可博美的制备方法 |
| CN109761863B (zh) * | 2019-01-19 | 2020-10-02 | 湘潭大学 | (e)-(2-(苯基磺酰基)乙烯基)苯及其衍生物及合成方法 |
| CN109761863A (zh) * | 2019-01-19 | 2019-05-17 | 湘潭大学 | （e）-（2-（苯基磺酰基）乙烯基）苯及其衍生物及合成方法 |
| CN110143889A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-08-20 | 江苏暨明医药科技有限公司 | 一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成方法 |
| CN110143889B (zh) * | 2019-06-26 | 2022-04-12 | 江苏暨明医药科技有限公司 | 一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130220 |