CN104610037A - β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成β-三氟甲基-β-羟基酮的新方法，属于有机合成领域。本发明以三氟苯乙酮与甲基酮为原料，在碱的促进下研磨，之后用水和乙酸乙酯溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得纯品，产率可达86%以上。本发明原料廉价易得，反应时间短，合成条件温和（在室温下进行），操作简便易行，实现了高的原子利用率；不使用任何有机溶剂和催化剂，不仅降低了合成成本，而且减少了溶剂及催化剂的回收，实现了绿色环保的化学合成理念。

Description

β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法。
背景技术
β-三氟甲基-β-羟基酮是一类重要的含三氟甲基化合物，在许多天然产物和具有生物活性的药物分子合成中是十分重要的合成砌块。β-三氟甲基-β-羟基酮的化学结构式如下：
其中，R = H，2-OH，2-Cl，3-Br，4-CH3。
关于它的合成倍受有机化学界的关注。目前，有关β-三氟甲基-β-羟基酮合成方法的也有报道。文献Synlett., 2011, 10, 1431–1434报道了在二乙基锌二级胺的催化下，以三氟甲基酮和酮为原料，在正己烷作为溶剂，通过直接催化Aldol反应来制备β-三氟甲基-β-羟基酮。有机催化剂的催化下也能够完成对β-三氟甲基-β-羟基酮的合成。文献J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 11196–11205报道了脯氨酸衍生物催化下实现了丙酮与三氟甲基酮直接Aldol反应，这篇文献报道的丙酮既作为反应物又作为溶剂来参与反应；文献Chem. Commun., 2012, 48, 4308–4310同样报道了以β-酮酸与三氟甲基酮为原料，以四氢呋喃作为溶剂，在生物碱类化合物的催化下，获得了β-三氟甲基-β-羟基酮。
以上所有这些方法都使用了有机溶剂，同时也需要催化剂的参与；并且有些方法则副反应多，操作繁琐，反应时间长，不能应用于实际，总之，这些方法不能满足当前环境对化学提出的要求，不符合绿色化学要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成β-三氟甲基-β-羟基酮的新型方法。
本发明合成β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法，是将三氟苯乙酮和甲基酮类以等摩尔比充分混合，在碱的促进下研磨5~10min，之后用水和乙酸乙酯溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得纯品。其合成式如下：
R = H，2-OH，2-Cl，3-Br， 4-CH3。
上述甲基酮类为苯乙酮、邻羟基苯乙酮、邻氯苯乙酮、邻溴苯乙酮或对甲基苯乙酮。
上述碱可采用氢氧化锂、氢氧化钠或有机碱DBU。碱性试剂的用量为三氟苯乙酮摩尔量的1~1.2倍。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以三氟苯乙酮和甲基酮类为原料，采用研磨促进的方法，高产率（产率可达86%以上）合成了β-三氟甲基-β-羟基酮，其原料廉价易得，反应时间短，合成条件温和（在室温下进行），操作简便易行，实现了高的原子利用率；
 2、本发明不使用任何有机溶剂和催化剂，不仅降低了合成成本，而且减少了溶剂及催化剂的回收，实现了绿色环保的化学合成理念。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明β-三氟甲基-β-羟基酮的合成作进一步说明。
 实施例一：4,4,4-三氟-3-羟基-1,3-二苯基-1-酮的制备
在室温下，把三氟苯乙酮(34.8 mg, 0.2 mmol)和苯乙酮（26.4 mg, 0.22 mmol）充分混合后加入到干净的30 mL梨形瓶中，再向瓶中加入适量氢氧化锂(5.3 mg, 0.22 mmol)。紧接着，用玻璃棒充分地研磨8分钟左右。之后，用5 mL水和5 mL乙酸乙酯溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析（硅胶，300-400目；石油醚:乙酸乙酯=12:1v/v）分离，得白色固体，即为4,4,4-三氟-3-羟基-1,3-二苯基-1-酮。产率为：89 %。其结构式为：
其光谱数据为：mp: 42–43 oC; IR (υ/cm-1): 3391, 2925, 1673, 1449, 1170, 1023, 740, 619. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.95 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.61–7.65 (m, 3H), 7.51 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.28–7.37 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 4.27 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 3.83 (d, 1H, J = 17.2 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ200.2, 143.1, 142.1, 138.4, 133.7, 133.1, 132.9, 132.8, 131.6, 130.5 (q, J = 285.0 Hz), 80.2 (q, J = 27.2 Hz), 46.5. 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -77.01。
实施例二：4,4,4-三氟-3-羟基-1,3-二苯基-1-酮的制备
在室温下，把三氟苯乙酮(34.8 mg, 0.2 mmol)和苯乙酮（26.4 mg, 0.22 mmol）充分混合后加入到干净的30 mL梨形瓶中，再向瓶中加入适量氢氧化钠(8.8 mg, 0.22 mmol)。紧接着，用玻璃棒充分地研磨8分钟左右。之后，用5 mL水和5 mL乙酸乙酯溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析（硅胶，300-400目；石油醚:乙酸乙酯=12:1v/v）分离得白色固体，即为4,4,4-三氟-3-羟基-1,3-二苯基-1-酮。产率为：80 %。其结构式和光谱数据同实施例一。
实施例三：1-(2-羟基苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-苯基-1-酮的制备
在室温下，把三氟苯乙酮(34.8 mg, 0.2 mmol)和邻羟基苯乙酮（30.0 mg, 0.22 mmol）充分混合后加入到干净的30 mL梨形瓶中，再向瓶中加入适量DBU(33.4 mg, 0.22 mmol)。紧接着，用玻璃棒充分地研磨8分钟左右。之后，用5 mL水和5 mL乙酸乙酯溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析（硅胶，300-400目；石油醚:乙酸乙酯=12:1v/v）分离得白色固体，即为1-(2-羟基苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-苯基-1-酮。产率为：86 %。其结构式为：
其光谱数据为：mp: 112–113 oC.IR (υ/cm-1): 3505, 2926, 1643, 1447, 1353, 1274, 1161, 1020, 753. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.40 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.30–7.35 (m, 3H), 6.94 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.65 (s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 17.6 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 200.0, 160.2, 138.1, 136.1, 131.0, 128.1, 128.0, 126.7, 125.6 (q, J = 285.5 Hz), 122.0, 119.4, 117.8, 75.3 (q, J = 27.0 Hz), 43.1. 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ-77.01。
实施例四：1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-苯基-1-酮的制备
在室温下，把三氟苯乙酮(34.8 mg, 0.2 mmol)和邻氯苯乙酮（34.1 mg, 0.22 mmol）充分混合后加入到干净的30 mL梨形瓶中，再向瓶中加入适量氢氧化锂(5.3 mg, 0.22 mmol)。紧接着，用玻璃棒充分地研磨8分钟左右。之后，用5 mL水和5 mL乙酸乙酯溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析（硅胶，300-400目；石油醚:乙酸乙酯=12:1v/v）分离得无色油状物，即为1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-苯基-1-酮。产率为：95 %。其结构式为：
其光谱数据为：IR (υ/cm-1): 3434, 2924, 1684, 1456, 1170, 740. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.50–7.56 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.29–7.36 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.09 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 16.8 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 197.0, 138.7, 136.9, 132.0, 130.1, 129.4, 129.2, 127.9, 127.7, 127.0, 126.5, 125.2(q, J = 285.4 Hz), 75.0 (q, J = 27.4 Hz), 45.9. 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -79.49。
实施例五、1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-苯基-1-酮的制备
在室温下，把三氟苯乙酮(34.8 mg, 0.2 mmol)和邻溴苯乙酮（43.8 mg, 0.22 mmol）充分混合后加入到干净的30 mL梨形瓶中，再向瓶中加入适量氢氧化锂(5.3 mg, 0.22 mmol)。紧接着，用玻璃棒充分地研磨8分钟左右。之后，用5 mL水和5 mL乙酸乙酯溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析（硅胶，300-400目；石油醚:乙酸乙酯=12:1v/v）分离得无色油状物，即为1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-苯基-1-酮。产率为：91 %。其结构式为：
其光谱数据为：IR (υ/cm-1): 3456, 2924, 1688, 1423, 1169, 1021, 761, 706, 618.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58–7.62 (m, 3H), 7.26–7.35 (m, 5H), 7.18–7.19 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 17.2 Hz,), 3.74 (d, 1H, J = 17.2 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 203.4, 140.5, 137.1, 133.9, 132.6, 129.0, 128.8, 128.4, 127.6, 126.4, 124.4 (q, J = 283.5 Hz), 118.8, 76.6 (q, J = 29.1 Hz), 45.1. 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -80.50。
实施例六：1-(4-甲苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-苯基-1-酮的制备
在室温下，把三氟苯乙酮(34.8 mg, 0.2 mmol)和对甲基苯乙酮（29.5 mg, 0.22 mmol）充分混合后加入到干净的30 mL梨形瓶中，再向瓶中加入适量氢氧化锂(5.3 mg, 0.22 mmol)。紧接着，用玻璃棒充分地研磨8分钟左右。之后，用5 mL水和5 mL乙酸乙酯溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析（硅胶，300-400目；石油醚:乙酸乙酯=12:1v/v）分离得白色固体，即为1-(4-甲苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-苯基-1-酮。产率为：87 %。其结构式为：
其光谱数据为：mp: 72-73 oC. IR (υ/cm-1): 3398, 2924, 1666, 1419, 1238, 1170, 739, 702. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.28–7.32 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 4.20 (d, 1H, J = 17.2 Hz,), 3.74 (d, 1H, J = 17.2 Hz,), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 194.9, 143.8, 138.0, 134.5, 129.2, 128.2, 127.8, 127.7, 126.5, 125.4 (q, J = 285.1 Hz), 75.2 (q, J = 27.3 Hz), 41.1, 21.1. 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -79.53。

Claims (5)

1.β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法，将三氟苯乙酮和甲基酮类以等摩尔比充分混合，在碱的促进下进行研磨，之后用水和乙酸乙酯溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得纯品。
2.如权利要求1所述β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法，其特征在于：甲基酮类为苯乙酮、邻羟基苯乙酮、邻氯苯乙酮、邻溴苯乙酮或对甲基苯乙酮。
3.如权利要求1所述β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或有机碱DBU。
4.如权利要求3所述β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法，其特征在于：碱性试剂的用量为三氟苯乙酮摩尔量的1~1.2倍。
5.如权利要求1所述β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法，其特征在于：上述研磨持续5~10 min。
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