CN103772282B - 一种3-叔丁基-1h-吡唑-4-甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法。所述方法以4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯为起始原料，经过4步化学反应得到目标产物3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛。本发明所述的方法中，原料易得，反应条件温和，中间产物的纯化处理方面具有很好的可操作性，并且容易进行放大生产。

Description

一种3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种精神疾病相关药物的重要中间体3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法。
背景技术
AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸)受体是离子型谷氨酸受体家族中的重要一员，在CNS(中枢神经系统)中控制大多数快速兴奋性氨基酸传递，对于在各种生理过程(如学习和记忆)中发挥作用的突触可塑性具有巨大贡献。为此，AMPA受体的激动剂和正向别构调节剂可作为增强AMPA受体功能的药物，广范应用于治疗精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病、认知缺陷、注意缺陷障碍和注意力缺陷多动症等各种临床适应症。
已知有多种结构类型的化合物可以作为AMPA受体的调节剂。例如，与安尼西坦相关的苯甲酰胺化合物，苯并噻二嗪衍生物和磺酰胺衍生品。另一类在国际专利中已经披露的诸多作为谷氨酸调节剂有效用的杂环化合物，这些化合物都表现出不同程度的AMPA受体的增强作用。这类化合物可作为精神疾病药物，通过增强AMPA受体的突触反应来有效治疗或预防相关的精神疾病，3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛是用于合成这类药物的重要中间体。因此，对于3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛合成工艺的研究具有重要意义。
目前，3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的合成方法已有报道，参见专利文献WO2008/003452的说明书第17页，其合成路线如下。
上述报道的合成方法中存在以下不足：反应条件较为苛刻，第二步反应采用的三氯氧磷为剧毒化学品；第二步反应的收率非常低，产率不到10％，不易进行大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种药物中间体3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法。主要解决3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛现有制备方法中反应条件苛刻、收率低的技术问题。
下面对本发明的技术方案作具体说明。
本发明提供的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的合成路线如下：
所述3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法具体包括如下步骤：
步骤1，起始原料4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)混合后，于20-50℃反应30-50小时，反应完全后将所得产物经后处理制得2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯；
步骤2，前述制得的2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯与水合肼在无水乙醇溶剂中，于20-45℃反应，反应完全后将反应液加入冰水中，再用有机溶剂萃取，得到3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯；
步骤3，前述制得的3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯在四氢铝锂还原剂的催化下进行还原反应，得到(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇；
步骤4，前述制得的(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇在二氧化锰氧化剂的催化下进行氧化反应，得到3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛。
优选地，所述步骤1中4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1-1:1.3。
优选地，所述步骤1中反应时间为30-50小时。
优选地，所述步骤1中反应产物的后处理方法为：反应产物先直接进行旋蒸去除残余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；然后再加入甲苯旋干，以彻底去除N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；最后反应产物用乙醚洗涤两次，过滤后得到2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯。
优选地，所述步骤2中2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯与水合肼的摩尔比为1:1-1:1.1。
优选地，所述步骤2中反应时间为12-15小时。
优选地，所述步骤2中进行萃取的有机溶剂为乙酸乙酯。
优选地，所述步骤3中3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯与四氢铝锂的摩尔比为1:2-1:2.5。
优选地，所述步骤4中(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇与二氧化锰的摩尔比为1:6-1:12。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过设计新的合成路线，提供了一种制备3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的新方法。
(2)本发明提供的方法中原料易得、反应条件温和，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产。本发明提供的方法为4步反应，收率分别是78％、70％、70％、50％，总收率为19％。而现有技术中报道的合成方法收率不到10％。
附图说明
图1为本发明的合成路线图；
图2为目标产物3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的质谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
步骤1，2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯的制备
将4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯100g(0.63mmol，1.0eq)加入到三口瓶中，再慢慢加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛90.4g(0.76mmol，1.2eq)，室温(20-25℃)搅拌，TLC(薄层色谱)(PE：EA＝10：1)检测反应进程，48小时后反应完全，反应产物先直接旋蒸以去除反应体系中未参加反应的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，然后分别2次加入100ml甲苯进行旋干，以彻底去除N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，得到的固体再用乙醚洗2次，过滤得到2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯99g，收率约为78％。该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应温度、反应时间获得的产物收率列于表1。
表1制备2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯的转化率
步骤2，1,3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的制备
将步骤1制得的2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯75g(0.37mmol，1.0eq)加入到750ml无水乙醇中，再滴入85％的水合肼21.7g(0.37mmol，1.0eq)，室温(20-25℃)搅拌，TLC(PE:EA＝10:1)检测反应，12小时后反应完全，将反应液加入冰水中，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干溶剂，得到1,3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯62g，收率约70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.00(s,1H)，3.82(s,3H)，1.49(s,9H)。该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应温度、反应时间获得的产物收率列于表2。
表2制备1,3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的转化率
步骤3，(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇的制备
将步骤2制得的3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯10g(0.055mmol，1.0eq)加入到100ml干燥的THF中，冷却至0℃以下，分批加入四氢铝锂4.6g(0.121mmol，2.2eq)，然后室温(20-25℃)反应，TLC(PE:EA＝5:1)检测反应进程，8小时反应完全后，慢慢滴入15ml冰水，干燥过滤旋干得到(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇7.2g，收率约70％。该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应时间获得的产物收率列于表3。
表3制备(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇的转化率
步骤4，3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备
将步骤3制得的(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇5.5g(0.036mmol，1.0eq)加入到55ml氯仿中，再加入二氧化锰31.3g(0.36mmol，10.0eq)，回流过夜，TLC(PE:EA＝5:1)检测反应进程。反应完全后，过滤，滤液旋蒸浓缩后用柱色谱层析法纯化，得到3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛2.8g，收率约50％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.07(s,1H)，8.07(s,1H)，1.49(s,9H)。MS(M+1)＝153.14。该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应时间获得的产物收率列于表4。
表4制备3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的转化率

Claims (7)

1.一种3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：
具体制备步骤为：
步骤1，将起始原料4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合后，于20-50℃反应，反应完全后所得产物经后处理制得2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯；
步骤2，将前述制得2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯与水合肼在无水乙醇溶剂中，于20-45℃反应，反应完全后将反应液加入冰水中，再用有机溶剂萃取，得到3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯；
步骤3，将步骤2制得的3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯10g加入到100ml干燥的THF中，冷却至0℃以下，分批加入四氢铝锂4.6g，然后室温20-25℃反应，TLC检测反应进程，8小时反应完全后，慢慢滴入15ml冰水，干燥过滤旋干得到(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇；
步骤4，将步骤3制得的(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇5.5g加入到55ml氯仿中，再加入二氧化锰31.3g，回流过夜，TLC检测反应进程，反应完全后，过滤，滤液旋蒸浓缩后用柱色谱层析法纯化，得到3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛。
2.如权利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤1中4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1-1:1.3。
3.如权利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤1中反应时间为30-50小时。
4.如权利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤1中反应产物的后处理方法为：
反应产物先直接进行旋蒸去除残余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；然后再加入甲苯旋干，以彻底去除N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；最后反应产物用乙醚洗涤两次，过滤后得到2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯。
5.如权利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤2中2-((N，N-二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯与水合肼的摩尔比为1:1-1:1.1。
6.如权利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤2中反应时间为12-15小时。
7.如权利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤2中进行萃取的有机溶剂为乙酸乙酯。
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