CN108299302A - 一种制备3-乙酰基吡唑的新方法 - Google Patents

一种制备3-乙酰基吡唑的新方法 Download PDF

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郑仁林
李良春
鲜周平
林义平
金陈浩
汪慧珊
黄毅
陈红英
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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Abstract

本发明公开了一种制备3‑乙酰基吡唑的方法，该方法从2,3‑丁二酮开始经过羰基保护、烯胺酮化、关环成吡唑等三步反应。本发明的方法具有原料易得、操作简便、易于放大生产的特点。

Description

一种制备3-乙酰基吡唑的新方法
技术领域
本发明具体的涉及一种3-乙酰基吡唑类化合物或其酸式盐的合成工艺。
背景技术
当前，含氮杂环化合物在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。无论是天然的还是人工合成的含氮杂环化合物，在医药、农药中都起着举足轻重的作用。其中吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。
3-乙酰基吡唑是5-HT2A 5-羟色胺受体，抗结核剂，激酶抑制剂，作为变构谷氨酸受体的变分调节剂等多种医药活性化合物的中间体，以它作为原料合成的很多杂环化合物在农药应用上具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。因此，含这类母核药物具有广阔的研究和开发前景。
现有两种方法合成3-乙酰基吡唑：（1）从吡唑-3-甲酸出发经过Weinreb 酰胺，再在低温下与格式试剂反应得到乙酰基，反应条件苛刻，操作要求高，成本较高，。
（2）用乙醛和乙炔基溴化镁开始，做成3-丁炔-2-醇，再氧化成3-炔基-2-丁酮，最后与重氮甲烷（或三甲基硅烷化重氮甲烷）关环得到乙酰基吡唑，要做格式试剂，要用重氮甲烷，成本高，操作要求高，危险性大，不适合工业化生产。
这两种合成方法从基本原料出发做成3-乙酰基吡唑都至少需要5步，现在从自带乙酰基的2,3-丁二酮开始经过羰基保护、烯胺酮化、关环成吡唑等三步反应即可得到产物，且第一步和第二步可以进行“一锅”反应，操作简单，原料便宜，产率能提高到原来的两倍左右，并且容易进行工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的3-乙酰基吡唑类化合物的制备方法中，不具备通用性，合成成本较高，条件苛刻，很难工业化生产等缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的3-乙酰基吡唑类化合物及其盐的合成工艺。本发明的合成工艺产率高，操作处理简单，适于工业化生产，且具备通用性。
因此，本发明涉及一种如式III所示的3-乙酰基吡唑类化合物及其酸式盐的合成工艺，包含下列步骤：
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实施方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 化合物1的制备
将172.2 g（2.0mol）2,3-丁二酮和2.20mol原甲酸三酯搅拌混合均匀，加入4.00 g对甲苯磺酸作催化剂室温搅拌18 h，取少量反应液用乙酸乙酯萃取薄层色谱点板，原料反应完全，真空除去溶剂。所得产物1，无需纯化直接投下步反应。
实施例2 化合物2的制备
向产物1中加入400ml的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMFDMA）在110℃油浴锅中回流24h以上，TLC监控原料反应完全后真空除去溶剂，加入500 ml乙酸乙酯和石油醚（乙酸乙酯：石油醚=1:9 ）混合溶剂静置，过夜后结晶得到灰黑色片状晶体，抽滤（用石油醚多次冲洗，洗去部分黑色杂质，片状晶体呈金属般银灰色），滤液再次浓缩后又析出部分产物，合并两次晶体并常温干燥，得产物2（1-二甲氨基-4,4-二乙氧基-1-戊烯-3-酮）。两步总产率为78.2%。LCMS(m/z): 216(M++H)
实施例3 化合物3的制备（水合肼为原料）
取产物2 20mmol 和24mmol水合肼溶解在50mL醇或水中，再加入1mL 酸催化反应，升温回流2-4h， TLC监控原料反应完全后，浓缩除去醇，加水，加乙酸乙酯萃取（50mL*3），有机相浓缩后得粗产品，重结晶得产物3-乙酰基吡唑1.39g，产率73.1%。
实施例4 化合物3的制备（盐酸肼为原料）
取产物2 20mmol和24mmol盐酸肼溶解在50mL醇或水中，再加入0.5-1mL 酸催化反应，升温回流2-4h， TLC监控原料反应完全后，浓缩除去醇，加水，加乙酸乙酯萃取（50mL*3），有机相浓缩后得粗产品，重结晶得产物3-乙酰基吡唑1.51g，产率79.4%。
3-乙酰基吡唑的表征结果如下：
LCMS(m/z): 111(M++H)；1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H),6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H)。

Claims (6)

1.一种如式I所示的3-乙酰基吡唑（化合物4）或其酸式盐的合成工艺，其包含下列步骤：将化合物3与肼化合物在一定酸性条件下，一定的溶剂中，合适的温度下制备生成3-乙酰基吡唑的方法的反应，其中R为甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的肼化合物可以是水合肼、单盐酸肼、二盐酸肼等，其中所述的酸性条件对应为盐酸、硫酸、冰乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸等；所述的溶剂主要是醇或水，其中醇主要是甲醇、乙醇、异丙醇等，所述的温度一般为所用溶剂沸点加5-10摄氏度。
3.化合物3的合成如式II所示，从2,3-丁二酮出发经过原甲酸三酯保护一个羰基，再加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在一定温度下合成烯胺酮，其中，所述的R定义同权利要求1中所述。
4.如权利要求3所述的方法，其中原甲酸三酯可以是甲酯或乙酯，第一步反应完后旋去产生的醇后直接进行下步反应。
5.如权利要求3所述的方法，其中成烯胺酮的反应温度为100-130摄氏度。
6.如权利要求1所述的方法，还包括将反应产物进行分离提纯的步骤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138289A (zh) * 2020-02-27 2020-05-12 奥锐特药业(天津)有限公司 一种化合物及使用该化合物合成5-乙酰基-1h-吡唑-3-羧酸的工艺

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314683C (zh) * 2002-08-17 2007-05-09 塞诺菲-安万特德国有限公司 用于调节IkB激酶的吲哚或苯并咪唑衍生物
CN101693690A (zh) * 2009-10-13 2010-04-14 东南大学 N,n-取代-1-(1h-吡唑-3-基)甲胺及其制备方法
WO2012008999A2 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102372674A (zh) * 2010-08-17 2012-03-14 上海药明康德新药开发有限公司 医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法
CN103086973A (zh) * 2013-01-23 2013-05-08 大连理工大学 一种基于端炔的吡唑类化合物的制备方法
CN103772282A (zh) * 2014-02-26 2014-05-07 上海毕得医药科技有限公司 一种3-叔丁基-1h-吡唑-4-甲醛的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314683C (zh) * 2002-08-17 2007-05-09 塞诺菲-安万特德国有限公司 用于调节IkB激酶的吲哚或苯并咪唑衍生物
CN101693690A (zh) * 2009-10-13 2010-04-14 东南大学 N,n-取代-1-(1h-吡唑-3-基)甲胺及其制备方法
WO2012008999A2 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102372674A (zh) * 2010-08-17 2012-03-14 上海药明康德新药开发有限公司 医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法
CN103086973A (zh) * 2013-01-23 2013-05-08 大连理工大学 一种基于端炔的吡唑类化合物的制备方法
CN103772282A (zh) * 2014-02-26 2014-05-07 上海毕得医药科技有限公司 一种3-叔丁基-1h-吡唑-4-甲醛的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTONIO SALGADO ET AL.: "Synthesis of 1-alkyl-2-methylazetidin-3-ones and 1-alkyl-2-methylazetidin-3-ols", 《TETRAHEDRON》 *
KELVIS LONGHI ET AL.: "An efficient solvent-free synthesis of NH-pyrazoles from b-dimethylaminovinylketones and hydrazine on grinding", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138289A (zh) * 2020-02-27 2020-05-12 奥锐特药业(天津)有限公司 一种化合物及使用该化合物合成5-乙酰基-1h-吡唑-3-羧酸的工艺

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