CN117466915A - 一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1‑b]噻唑化合物及其制备方法和应用,所述制备方法包括:将乙酰乙酸乙酯、N‑溴代琥珀酰亚胺和二氯甲烷加入反应器中进行反应,得到化合物2;将化合物2与2‑氨基苯并噻唑反应,生成化合物3;将化合物3与水合肼在无水乙醇中反应,生成化合物4;将不同的6‑取代‑3‑甲酰色酮类化合物与化合物4反应生成化合物5A‑5H;将[二(三氟乙酰氧基)碘]苯与不同的化合物5A‑5H反应得到目标化合物6A‑6H。本发明对肺癌细胞A549和H2228具有良好的抑制活性,可用于抑制肺癌细胞生长或制备相关的抑癌剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域,特别涉及一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物及其制备方法和应用。
背景技术
咪唑及其衍生物是重要的含氮杂环化合物,咪唑类药物构成天然产品的核心结构。研究发现,咪唑类化合物具有抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗菌等活性,噻唑类化合物显示出多种生物活性,具有杀虫、杀螨、抗病毒、抗肿瘤等活性。因此,咪唑类和噻唑类化合物合成方法的开发一直是一个活跃的研究领域,在药物化学中广泛应用。因此,优化设计并合成出苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑系列化合物,以其作为基本母核,再对其进行结构修饰,引入色酮合成含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑类衍生物,对其进行活性研究具有非常重要的研究价值,有利于我国自主产权抗癌药物得到开发。
发明内容
基于此,本发明的目的是提出一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物及其制备方法和应用,为寻找新的抗肿瘤活性化合物开辟一条新的合成途径。
一方面,本发明提出一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物,其结构式如式Ⅰ所示:
其中,R为氢、卤素或烷基中的任一种。
在本发明较佳实施例中,所述烷基包含1-4个碳原子。
在本发明较佳实施例中,所述含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物优选以下化合物:
6A:3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮;
6B:6-氯-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮;
6C:6-溴-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮;
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6G:6-异丙基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮;
6H:6-叔丁基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮。
另一方面,本发明还提供一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物的制备方法,用于制备上述的含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物,所述制备方法如下:
其中,步骤a:将乙酰乙酸乙酯、N-溴代琥珀酰亚胺和二氯甲烷加入反应器中进行反应,得到化合物2;
步骤b:将化合物2与2-氨基苯并噻唑反应,生成化合物3;
步骤c:将化合物3与水合肼在无水乙醇中反应,生成化合物4;
步骤d:将不同的6-取代-3-甲酰色酮类化合物与化合物4反应生成化合物5A-5H;
步骤e:将[二(三氟乙酰氧基)碘]苯与不同的化合物5A-5H反应得到目标化合物6A-6H。
本发明通过合成一种全新的具备抗癌效果的含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物,并以乙酰乙酸乙酯等为起始原料,经过中间体2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼的合成等过程,最终得到本发明化合物,得到的产物的收率高,经体外抗肿瘤活性测试,本发明所述含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑类衍生物对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人肺腺癌细胞(H2228)有较好的抑制活性。其中有化合物对人肺腺癌细胞(H2228)的IC50值小于20μmol·L-1,活性较好。因此,本发明提供的此类含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑类衍生物对开发新型抗肿瘤药物和药物的联合用药开辟了新的途径。
在本发明较佳实施例中,所述6-取代-3-甲酰色酮类化合物为3-甲酰色酮、6-氯-3-甲酰色酮、6-溴-3-甲酰色酮、6-氟-3-甲酰色酮、6-甲基-3-甲酰色酮、6-乙基-3-甲酰色酮、6-异丙基-3-甲酰色酮、6-叔丁基-3-甲酰色酮中的任一种。
在本发明较佳实施例中,所述将乙酰乙酸乙酯、N-溴代琥珀酰亚胺和二氯甲烷加入反应器中进行反应,得到化合物2;包括:
将乙酰乙酸乙酯、N-溴代琥珀酰亚胺和对甲苯磺酸加入圆底烧瓶中,加入二氯甲烷,常温搅拌,使其完全溶解,该反应体系在室温下反应3-4小时;
反应完成后,依次采用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层,并采用无水硫酸钠干燥、过滤,并在减压下浓缩,得到2-溴乙酰乙酸乙酯;
乙酰乙酸乙酯、N-溴代琥珀酰亚胺、对甲苯磺酸的摩尔比为(0.8-1.2):(0.8-1.2):(5-6)。
在本发明较佳实施例中,所述将化合物2与2-氨基苯并噻唑反应,生成化合物3;包括:
将2-溴乙酰乙酸乙酯和2-氨基苯并噻唑溶于乙腈中,加热搅拌回流反应4.5-5.5小时;
反应完成后,将反应混合物冷却至室温后过滤、减压浓缩,并采用二氯甲烷稀释,而后依次经1.2mol·L-1的盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,并采用无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸,得到黑色油状物;
将黑色油状物经柱层析分离得到2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯;
2-溴乙酰乙酸乙酯与2-氨基苯并噻唑的摩尔比为(0.8-1.2):(0.8-1.2)。
在本发明较佳实施例中,所述将化合物3与水合肼在无水乙醇中反应,生成化合物4;包括:
加入乙醇将2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯充分溶解,缓慢加入质量分数为85%的水合肼,加热回流,反应完成后,将反应液冷却至0℃,过滤,滤饼用冷乙醇洗涤,真空干燥,得到2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼。
在本发明较佳实施例中,所述将不同的6-取代-3-甲酰色酮类化合物与化合物4反应生成化合物5A-5H;包括:
将2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼和6-取代-3-甲酰色酮类化合物混合溶于乙醇中,缓慢加入冰醋酸,室温下搅拌,有大量固体生成,待反应完成后,抽滤,并用乙醇多次洗涤滤饼,真空干燥,得到化合物5A-5H。
在本发明较佳实施例中,所述将[二(三氟乙酰氧基)碘]苯与不同的化合物5A-5H反应得到目标化合物6A-6H;包括:
将化合物5A-5H和[二(三氟乙酰氧基)碘]苯固体混合溶于DCM中,室温下搅拌反应,待反应完成后旋蒸去除DCM,加入乙酸乙酯,室温搅拌,抽滤,洗涤,真空干燥,得到目标化合物6A-6H。
另一方面,本发明还提出一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物在药物制备中的应用,其作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显,或通过本发明的实施例了解到。
具体实施方式
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施1:3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮的制备(6A)的制备
将50.0g(0.154mol)乙酰乙酸乙酯、76.7g(0.173mol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.5g(0.92mmol)对甲苯磺酸加入圆底烧瓶中,加入100mL二氯甲烷(DCM),常温搅拌,使其完全溶解。反应体系在室温下反应3.5小时,初始有大量气体产生。反应完成后,依次用水、碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到化合物2-溴乙酰乙酸乙酯。
2-溴乙酰乙酸乙酯为浅黄色液体,收率92%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74(s,1H),4.24(dd,J=14.3,7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
将20.0g(0.12mol)上述合成的2-溴乙酰乙酸乙酯和17.25g(0.14mol)2-氨基苯并噻唑溶于100mL乙腈中,加热搅拌回流反应5h,反应液变为红棕色浑浊液体,TLC监测反应完成。将反应混合物冷却至室温后过滤,减压浓缩,用50mL二氯甲烷(DCM)稀释,依次经1.2mol·L-1的盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸,得到黑色油状物,粗品经PE/EtOAc(1:1)柱层析分离得到2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯。
2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯为白色固体,收率79%;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.43(dd,J=11.6,4.2Hz,1H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),2.64(s,3H),1.45(t,J=7.1Hz,3H)。
于圆底烧瓶中加入16.0g(307mmol)化合物G和100mL乙醇,充分溶解,缓慢加入39.3g(668mmol)质量分数为85%的水合肼,加热回流10h。反应完成后,将反应液冷却至0℃,过滤,滤饼用冷乙醇洗涤,真空干燥,得2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼。
2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼为白色固体,收率71.2%;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),4.70(s,2H),2.40(s,3H)。
取300mg(1mmol)2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼和(1mmol)3-甲酰色酮混合溶于20ml乙醇中,缓慢加入2滴冰醋酸,室温下搅拌10h,有大量固体生成。TLC监测直至反应完成。抽滤,并用乙醇多次洗涤滤饼,真空干燥,得(E)-2-甲基-N'-((4-氧代-4氢-苯并吡喃-3-基)亚甲基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼。
(E)-2-甲基-N'-((4-氧代-4氢-苯并吡喃-3-基)亚甲基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼为黄白色粉末,收率86.3%;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),10.83(s,1H),8.93(s,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),8.13(s,3H),8.07(d,J=7.8Hz,2H),7.87(s,2H),7.73(d,J=20.3Hz,2H),7.64(d,J=6.7Hz,1H),7.60–7.40(m,8H),7.05–6.97(m,1H),2.27(s,3H)。
取200mg(2.6mmol)(E)-2-甲基-N'-((4-氧代-4氢-苯并吡喃-3-基)亚甲基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼和(5.2mmol)[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(BTI)固体混合溶于30mLDCM中,室温下搅拌反应。约10min后发现反应体系逐渐变清澈,1h后反应体系完全变成黄色清澈,TLC监控显示反应物大部分已转化完全。旋蒸去除DCM,加入20mL乙酸乙酯(EtOAc),室温搅拌,抽滤,EtOAc洗涤,真空干燥,得到3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮。
3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮为浅黄色粉末,收率75.5%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,J=8.7Hz,1H),8.90(s,1H),8.38(d,J=7.1Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.64–7.46(m,4H),2.90(s,3H)。
实施例2:6-氯-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮(6B)的制备;
其制备方法与实施例1基本相同,唯一不同的是本实施例采用6-氯-3-甲酰色酮替代3-甲酰色酮。
6-氯-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮为黄白色粉末,收率39.57%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J=8.4Hz,1H),8.87(s,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.56(dd,J=8.0,4.7Hz,2H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),2.83(s,3H)。
实施例3:6-溴-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮(6C)的制备
其制备方法与实施例1基本相同,唯一不同的是本实施例采用6-溴-3-甲酰色酮替代3-甲酰色酮。
6-溴-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮为浅黄色粉末,收率29.7%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J=8.5Hz,1H),8.87(s,1H),8.49(d,J=1.9Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),2.83(s,3H)。
实施例4:6-氟-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮(6D)的制备;
其制备方法与实施例1基本相同,唯一不同的是本实施例采用6-氟-3-甲酰色酮替代3-甲酰色酮,制备方法同实施例1。
6-氟-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮为浅黄色粉末,收率50.3%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J=8.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.00(d,J=7.5Hz,1H),7.72(d,J=7.4Hz,1H),7.50(ddd,J=48.3,19.2,11.8Hz,4H),2.83(s,3H)。
实施例5:6-甲基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮(6E)的制备;
其制备方法与实施例1基本相同,唯一不同的是本实施例采用6-甲基-3-甲酰色酮替代3-甲酰色酮,制备方法同实施例1。
6-甲基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮(6E)为灰色粉末,收率69.6%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(d,J=8.3Hz,1H),8.85(s,1H),8.14(s,1H),7.72(d,J=7.7Hz,1H),7.56(t,J=10.7Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),2.83(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例6:6-乙基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮(6F)的制备
其制备方法与实施例1基本相同,唯一不同的是本实施例采用6-乙基-3-甲酰色酮替代3-甲酰色酮。
6-乙基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮为灰色粉末,收率32.6%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(d,J=8.3Hz,1H),8.85(s,1H),8.17(s,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.56(ddd,J=24.3,12.6,7.7Hz,3H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),2.81(dd,J=14.9,7.2Hz,5H),1.32(t,J=7.6Hz,3H)。
实施例7:6-异丙基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮(6G)的制备;
其制备方法与实施例1基本相同,唯一不同的是本实施例采用6-异丙基-3-甲酰色酮替代3-甲酰色酮。
6-异丙基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮为灰白色粉末,收率60.9%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(d,J=8.4Hz,1H),8.86(s,1H),8.20(d,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.66(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),3.09(dt,J=13.9,7.0Hz,1H),2.84(s,3H),1.33(d,J=6.9Hz,6H).
实施例8:6-叔丁基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮(6H)的制备;
其制备方法与实施例1基本相同,唯一不同的是本实施例采用6-叔丁基-3-甲酰色酮替代3-甲酰色酮。
6-叔丁基-3-(5-(2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮为白色粉末,收率65.1%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J=8.3Hz,1H),8.85(s,1H),8.32(s,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.52(dd,J=12.2,8.4Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),2.82(s,3H),1.40(s,9H)。
实施例9
体外抗肿瘤活性测试:以MTT法采用两种细胞系,分别为人非小细胞肺癌细胞(A549)、人肺腺癌细胞(H2228)。取本发明合成的药物1mg溶于100μL DMSO中,配置成10mg/mL的母液备用,同时取对数生长期的A549和H2228细胞以5×103个细胞/孔分6个96孔板,培养12h后,取各化合物母液,用无血清培养基(DMEM)稀释至所需加氧浓度后,加入相应孔中,每个浓度三个平行,共孵育24h后,将培养基倒出,加入10μL MTT孵育4h后,再加入100μLDMSO,摇震后于酶标仪490nm波长下检测各组吸光度值。对实验结果进行统计并计算IC50(μmol·L-1)值,结果如下表1:
表1 6A-6H化合物对肿瘤细胞的IC50值
从上表1的IC50值可以看出,针对人非小细胞肺癌细胞(A549)和人肺腺癌细胞(H2228),目标化合物(6A-6H)中,引入给电子基团的化合物中6G、6H具有较好的抗癌细胞增殖活性,相比引入甲基和乙基,引入体积较大的疏水基团异丙基和叔丁基的化合物抗癌细胞增殖活性明显更优,含有取代基为异丙基的色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑类化合物,表现出较强的抗癌细胞增殖活性,可作为潜在的抑癌剂。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物,其特征在于,其结构式如式Ⅰ所示:
其中,R为氢、卤素或烷基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物,其特征在于,所述烷基包含1-4个碳原子。
3.一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物的制备方法,用于制备如权利要求1-2任一项所述的一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物,其特征在于,所述制备方法如下:
其中,步骤a:将乙酰乙酸乙酯、N-溴代琥珀酰亚胺和二氯甲烷加入反应器中进行反应,得到化合物2;
步骤b:将化合物2与2-氨基苯并噻唑反应,生成化合物3;
步骤c:将化合物3与水合肼在无水乙醇中反应,生成化合物4;
步骤d:将不同的6-取代-3-甲酰色酮类化合物与化合物4反应生成化合物5A-5H;
步骤e:将[二(三氟乙酰氧基)碘]苯与不同的化合物5A-5H反应得到目标化合物6A-6H。
4.根据权利要求3所述的一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物的制备方法,其特征在于,所述6-取代-3-甲酰色酮类化合物为3-甲酰色酮、6-氯-3-甲酰色酮、6-溴-3-甲酰色酮、6-氟-3-甲酰色酮、6-甲基-3-甲酰色酮、6-乙基-3-甲酰色酮、6-异丙基-3-甲酰色酮、6-叔丁基-3-甲酰色酮中的任一种。
5.根据权利要求3所述的一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物的制备方法,其特征在于,所述将乙酰乙酸乙酯、N-溴代琥珀酰亚胺和二氯甲烷加入反应器中进行反应,得到化合物2;包括:
将乙酰乙酸乙酯、N-溴代琥珀酰亚胺和对甲苯磺酸加入圆底烧瓶中,加入二氯甲烷,常温搅拌,使其完全溶解,该反应体系在室温下反应3-4小时;
反应完成后,依次采用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层,并采用无水硫酸钠干燥、过滤,并在减压下浓缩,得到2-溴乙酰乙酸乙酯;
乙酰乙酸乙酯、N-溴代琥珀酰亚胺、对甲苯磺酸的摩尔比为(0.8-1.2):(0.8-1.2):(5-6)。
6.根据权利要求3所述的一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物的制备方法,其特征在于,所述将化合物2与2-氨基苯并噻唑反应,生成化合物3;包括:
将2-溴乙酰乙酸乙酯和2-氨基苯并噻唑溶于乙腈中,加热搅拌回流反应4.5-5.5小时;
反应完成后,将反应混合物冷却至室温后过滤、减压浓缩,并采用二氯甲烷稀释,而后依次经1.2mol·L-1的盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,并采用无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸,得到黑色油状物;
将黑色油状物经柱层析分离得到2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯;
2-溴乙酰乙酸乙酯与2-氨基苯并噻唑的摩尔比为(0.8-1.2):(0.8-1.2)。
7.根据权利要求3所述的一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物的制备方法,其特征在于,所述将化合物3与水合肼在无水乙醇中反应,生成化合物4;包括:
加入乙醇将2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-羧酸乙酯充分溶解,缓慢加入质量分数为85%的水合肼,加热回流,反应完成后,将反应液冷却至0℃,过滤,滤饼用冷乙醇洗涤,真空干燥,得到2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼。
8.根据权利要求3所述的一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物的制备方法,其特征在于,所述将不同的6-取代-3-甲酰色酮类化合物与化合物4反应生成化合物5A-5H;包括:
将2-甲基苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-碳酰肼和6-取代-3-甲酰色酮类化合物混合溶于乙醇中,缓慢加入冰醋酸,室温下搅拌,有大量固体生成,待反应完成后,抽滤,并用乙醇多次洗涤滤饼,真空干燥,得到化合物5A-5H。
9.根据权利要求3所述的一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物的制备方法,其特征在于,所述将[二(三氟乙酰氧基)碘]苯与不同的化合物5A-5H反应得到目标化合物6A-6H;包括:
将化合物5A-5H和[二(三氟乙酰氧基)碘]苯固体混合溶于DCM中,室温下搅拌反应,待反应完成后旋蒸去除DCM,加入乙酸乙酯,室温搅拌,抽滤,洗涤,真空干燥,得到目标化合物6A-6H。
10.根据权利要求1-2任一项所述的一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物在药物制备中的应用,其特征在于,其作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
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