CN1314683C - 用于调节IkB激酶的吲哚或苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，所述化合物适合于制备用于预防和治疗其发展涉及IκB激酶活性增加的疾病。

Description

用于调节IκB激酶的吲哚或苯并咪唑衍生物
本发明涉及抑制IκB激酶的吲哚衍生物或苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为药物的用途。
专利申请WO 94/12478中特别描述了抑制血小板聚集的吲哚衍生物。专利申请WO 01/00610和WO 01/30774中描述了能够调节NFκB的吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物。
NFκB为能够激活大量基因的异二聚化转录因子，所述基因特别编码促炎细胞因子如IL-1、IL-2、TNFα或IL-6。NFκB存在于细胞的细胞溶胶中，在那里它与其天然存在的抑制剂IκB复合。刺激细胞、例如通过细胞因子刺激细胞使IκB磷酸化且随后以蛋白水解方式被分解。这种蛋白水解分解导致NFκB活化，然后迁移入细胞核，在那里它激活大量促炎基因。
在诸如类风湿性关节炎(与炎症相关)、骨关节炎、哮喘、心肌梗死、阿尔茨海默病、II型糖尿病、“炎性肠病”或动脉粥样硬化这类疾病中，NFκB被活化至超过了正常的程度。抑制NFκB在治疗癌症方面也具有价值，因为在这种治疗中，抑制NFκB被单独使用或用于加强细胞抑制疗法。已经证实诸如糖皮质激素、水杨酸盐或金盐这类用于风湿症疗法的药物抑制NFκB活化信号链上的各点或直接干扰基因转录。
在上述信号级联中的第一步是分解IκB。这种磷酸化受到特异性IκB激酶的调节。迄今为止尚不了解特异性抑制IκB激酶的抑制剂。
已知的IκB激酶抑制剂通常的缺陷是缺乏仅抑制一类激酶的特异性。例如，大部分IκB激酶抑制剂同时抑制几种不同激酶，因为这些激酶的催化域结构相似。因此，这些抑制剂以不可取的方式对许多酶起作用，包括那些具有重要功能的酶。
专利申请WO 01/30774中已经描述了能够调节NFκB且对IκB激酶表现出强抑制作用的吲哚衍生物。然而，WO 01/30774中公开且在实施例中描述的化合物还对其它激酶表现出强抑制作用，诸如cAMP-依赖性蛋白激酶、蛋白激酶C和酪蛋白激酶II。不过，当特异性得到改善时，一些该类吲哚衍生物抑制IκB激酶的能力则降低。此外，WO 01/30774中公开的化合物可获得的血浆浓度不足以用于口服施用这些衍生物。
在努力获得用于治疗类风湿性关节炎(与炎症相关)、骨关节炎、哮喘、心肌梗死、阿尔茨海默病、癌病(用细胞毒性剂强化治疗)或动脉粥样硬化的有效化合物的过程中，已经发现本发明的吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物没有上述缺陷。本发明的吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物是强有力的IκB激酶抑制剂，在这方面对激酶的抑制极具选择性且在口服施用后具有高血浆浓度。
本发明由此涉及式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理上耐受的盐：
Figure C0381954300081
其中：
X和M相同或不同且彼此独立地为N原子或CH；
R1和R11相同或不同且彼此独立地为：
1.氢原子，
2.F、Cl、I或Br，
3.-(C1-C4)-烷基，
4.-CN，
5.-CF3，
6.-OR5，其中R5为氢原子或-(C1-C4)-烷基，
7.-N(R5)-R6，其中R5和R6彼此独立地为氢原子或-(C1-C4)-烷基，
8.-C(O)-R5，其中R5为氢原子或-(C1-C4)-烷基，或
9.-S(O)x-R5，其中x为整数0、1或2且R5为氢原子或-(C1-C4)-烷基；R2为：
1.选自下列基团的杂芳基：3-羟基吡咯-2，4-二酮、咪唑、咪唑烷、咪唑啉吲唑、异噻唑、异噻唑烷、异唑、2-异唑烷、异唑烷、异唑酮、吗啉、唑、1，3，4-二唑、二唑烷二酮、二唑酮、1，2，3，5-氧硫杂二唑-2-氧化物、5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]-二唑、5-氧代-1，2，4-噻二唑、哌嗪、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、嘧啶、四唑、噻二唑、噻唑、硫代吗啉、三唑或三唑酮，且所述杂芳基未被取代或彼此独立地被下列基团取代一次、二次或三次：
1.1-C(O)-R5，其中R5为氢原子或-(C1-C4)-烷基，
1.2-(C1-C4)-烷基，
1.3-O-R5，其中R5为氢原子或-(C1-C4)-烷基，
1.4-N(R5)-R6，其中R5和R6彼此独立地为氢原子或-(C1-C4)-烷基，
1.5卤素，或
1.6酮基；
2.-C(O)-OR5，其中R5为氢原子或-(C1-C4-烷基)，
3.-C(O)-OR5，其中R5为氢原子或-(C1-C4-烷基)，或
4.-C(O)-N(R7)-R8，其中R7和R8彼此独立地为氢原子、-(C1-C4)-烷基-OH、-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4-烷基)；
R3为氢原子或-(C1-C4-烷基)；
R4为：
1.选自下列基团的杂芳基：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、四唑、1，2，3，5-氧硫杂二唑-2-氧化物、三唑酮、二唑酮、异唑酮、二唑烷二酮、三唑、3-羟基吡咯-2，4-二酮、5-氧代-1，2，4-噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、异吲哚、吲唑、2，3-二氮杂萘、喹琳、异喹琳、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、β-咔啉和这些杂芳基的苯并稠合、环戊二烯并衍生物或环己二烯(cyclohexa)并衍生物，
其中所述杂芳基未被取代或彼此独立地被下列基团取代一次、二次或三次：-(C1-C5)-烷基、-(C1-C5)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基或-(C1-C4)-烷氧羰基；或
2.选自下列基团的芳基：苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、蒽基或芴基，且所述杂基未被取代或彼此独立地被下列基团取代一次、二次或三次：-(C1-C5)-烷基、-(C1-C5)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基或-(C1-C4)-烷氧羰基。
此外，本发明涉及式I化合物，其中：
X和M相同或不同且彼此独立地为N原子或CH；
R1和R11如上述1.-9.中所定义；
R2为：
1.选自下列基团的杂芳基：咪唑、异噻唑、异唑、2-异唑烷、异唑烷、异唑酮、1，3，4-二唑、二唑烷二酮、1，2，3，5-二唑酮、唑、5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]-二唑、四唑、噻二唑、噻唑、三唑或三唑酮，且所述杂芳基未被取代或彼此独立地被下列基团取代一次、二次或三次：
1.1酮基，
1.2卤素，或
1.3-(C1-C2)-烷基；或
2.-C(O)-N(R7)-R8，其中R7和R8彼此独立地为氢原子、-(C1-C4)-烷基-OH、-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4-烷基)；
R3为氢原子、甲基或乙基；
R4为：
1.选自不饱和、部分饱和或完全饱和环的杂芳基，所述不饱和、部分饱和或完全饱和环衍生自吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑、三唑或异噻唑，其中所述杂芳基未被取代或彼此独立地被下列基团取代一次、二次或三次：-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、I、Br、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基或-(C1-C4)-烷氧羰基；或
2.苯基，且苯基未被取代或彼此独立地被下列基团取代一次、两次或三次的苯基：F、Cl、I、Br、-CF3、-OH、-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷氧基。
此外，本发明涉及如下化合物：
N-[(S)-2-二苯基氨基-1-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]二唑-2-基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[(S)-1-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)-2-(苯基吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]-1-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[1-氨基甲酰基-2-(苯基噻唑-2-基氨基)乙基]-(S)-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[1-甲氧基氨基甲酰基-2-(苯基吡啶-2-基氨基)乙基]-(S)-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)嘧啶基-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[1-(2-羟乙基氨基甲酰基)-2-(苯基嘧啶-2-基氨基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
(S)-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-[苯基-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基]丙酸；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)-(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]-乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-((S)-1-氨基甲酰基-2-二苯基氨基乙基)-2-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；或
N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。
将术语“卤素”理解为指的是氟、氯、溴或碘。将术语“-(C1-C5)-烷基”或“-(C1-C5)-烷氧基”理解为指的是碳链为直链或支链且含有1-5个碳原子的烃基，诸如甲基、乙基、丙基、正丁基、戊基或叔丁基。将表达方式“选自不饱和、部分饱和或完全饱和环的杂芳基，所述不饱和、部分饱和或完全饱和环衍生自吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑和异噻唑”理解为指的是例如如下化合物：诸如哌嗪、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、四氢吡啶、异唑啉、异唑烷、吗啉、异噻唑啉、异噻唑烷、四氢-1，4-噻嗪或哌啶。
例如，如专利申请WO 01/00610和WO 01/30774中所述制备式I化合物。用于该化学反应的原料化合物是已知的或易于使用从文献中得知的方法制备。
此外，本发明涉及式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理上耐受的盐的制备方法，包括下列步骤：
a)在碱或如果合适在脱水剂存在的溶液中使式IV化合物
其中R1、R2和R4如式I中所定义，
与式III化合物的酰氯或活化酯反应，
其中D1为-COOH且R11、x、M和R3如式I中所定义，
并将产物转化成式I化合物；
b)通过与对映体纯的酸或碱成盐、手性固定相色谱法或使用诸如氨基酸这类手性对映体纯化合物衍生将通过方法a)制备且因其化学结构而出现对映体形式的式I化合物分离成纯对映体、分离所得非对映体并消去手性辅助基团；或
c)分离通过方法a)或b)制备的游离形式的式I化合物或当存在酸性或碱性基团时将其转化成生理上耐受的盐。
使用Houben-Weyl在“有机化学方法”第E6-2A或E6-2B卷中所述的方法制备吲哚羧酸衍生物或苯并咪唑羧酸衍生物。因此，为了制备式III的吲哚羧酸衍生物或苯并咪唑羧酸衍生物，优选在145℃和多磷酸作为溶剂存在下使肼基苯甲酸和芳基酮或杂芳基酮反应。使用本领域技术人员熟知的方法、例如由相应的苯甲酸苯胺制备必需的肼基苯甲酸；还使用本领域技术人员熟知的方法例如通过使相应的酰氯或腈与有机金属化合物反应而制备芳基酮或杂芳基酮。
将本身为本领域技术人员众所周知的肽化学偶联方法(例如参见Houben-Weyl，“有机化学方法”第15/1或15/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)有利地用于使式IV的化合物与式III的那些化合物缩合。化合物如羰基二咪唑、碳二亚胺如二环己基-碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-((氰基(乙氧羰基)-亚甲基)-氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)或丙基-膦酸酐(PPA)适合于用作缩合试剂或偶联试剂。
可以在标准条件下进行缩合。在缩合反应中，用可逆保护基保护所存在的不反应的氨基通常是必不可少的。这同样适用于未参与反应的羧基，在缩合反应中，这些基团优选以如-(C1-C6)-烷基酯、苄酯或叔丁酯形式存在。如果氨基仍然以前体形式如硝基或氰基存在且仅在缩合后通过氢化形成，则氨基保护并非必需。在缩合后，以合适的方式消去存在的保护基。例如，可以通过氢化消去NO2(氨基酸上的胍基保护)、苄酯中的苄氧羰基和苄基。在酸性条件下消去叔丁基类保护基，同时使用仲胺类除去9-芴基甲氧羰基。
本发明还涉及药物，其特征在于包括有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理上耐受的盐和/或式I化合物的任选立体异构形式与药学上合适且生理上耐受的载体物质、添加剂和/或其它活性化合物和辅助物质。
本发明的化合物因其药理特性而适合于预防和治疗所有那些其过程涉及IκB激酶活性增加的疾病。这些疾病例如包括：运动器的慢性疾病如炎性、免疫学性或代谢介导的急性和慢性关节炎、关节病、类风湿性关节炎或关节变性病如骨关节病、椎关节强直；II型糖尿病、炎性肠病；关节创伤后软骨丧失或半月板或膝盖骨损伤或韧带破裂后相对长期的关节固定；或结缔组织疾病如胶原性疾病和牙周病；肌痛和骨代谢障碍；或因肿瘤坏死因子α(TNFα)过表达或TNFα浓度增加导致的疾病如恶病质、多发性硬化、颅脑创伤、局限性回肠炎和肠溃疡；或疾病如动脉粥样硬化、狭窄、溃疡形成、阿尔茨海默病、肌肉损伤、癌病(用细胞毒性剂强化治疗)、心肌梗死、痛风、脓毒症、败血症性休克、内毒素性休克；病毒感染如流感、肝炎、HIV感染、AIDS或因腺病毒或疱疹病毒导致的疾病；寄生虫感染如疟疾或麻风病；真菌或酵母感染；脑膜炎；慢性炎性肺病如慢性支气管炎或哮喘、急性呼吸窘迫综合征；急性滑膜炎；结核病；银屑病；糖尿病；有关器官接受者对移植器官的急性或慢性排斥反应治疗、慢性移植物抗宿主病和炎性血管疾病。可以用本发明使用的化合物更特异性地治疗上述疾病且副作用范围较小，因为主要仅IκB激酶受到抑制。
可以通过口服、吸入、直肠或经皮施用或通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射施用本发明的药物。优选口服施用。
本发明还涉及制备药物的方法，包括将至少一种式I化合物与药学上合适且生理上耐受的赋形剂和如果合适与其它适宜的活性化合物、添加剂或辅助物质制成合适的施用形式。
合适的固体或盖仑剂型的实例为颗粒剂、粉剂、糖衣片剂、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆剂、汁剂、混悬剂、乳剂、滴剂或可注射溶液剂且还有延缓活性化合物释放的制剂，在制备所述制剂的过程中使用常用的辅助物质，如载体物质、崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、助流剂或润滑剂、调味剂、甜味剂和增溶剂。可以提及的常用辅助物质为：碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其它糖类、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油如鳕鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂如无菌水和一元或多元醇类如甘油。优选以剂量单位形式制备药物制剂并施用，各单位含有特定剂量的本发明式I化合物作为活性组分。就固体剂量单位如片剂、胶囊、糖衣片剂或栓剂而言，该剂量至多可以为约1000mg、优选约50mg-300mg，而就安瓿形式的注射液而言，该剂量至多为约300mg、优选约10mg-100mg。随式I化合物的活性的不同，约20mg-1000mg、优选100mg-500mg活性化合物的每日剂量被用于治疗约70kg体重的成年患者。然而，较高或较低每日剂量可能也是适合的。可以通过仅施用一次的单次剂量单位或若干较小的剂量单位或通过在预定间隔多次施用分剂量而给予每日剂量。
质谱法(FAB-MS、ESI-MS)通常用于测定终产物。温度以摄氏度给出；RT表示室温(22℃-26℃)。所使用的缩写或加以解释或相当于通常的规定。以下借助实施例更详细地解释本发明。
制备实施例
A)苯胺的制备
A.1.)2-(对氟苯胺基)吡啶(3)
Figure C0381954300161
将29.34g(0.264mol)的4-氟苯胺(1)和29.98g(0.264mol)的2-氯吡啶(2)的混合物在150℃下加热2小时。在冷却至RT后，使其分配在500ml 1NNaOH与500ml乙酸乙酯之间。各用300ml乙酸乙酯将水相萃取两次并用硫酸镁干燥合并的有机相。在蒸发溶剂后，将残余物用500ml乙酸乙酯处理并加入约40g活性炭。将该混合物在RT下搅拌10分钟并通过硅藻土过滤。各用1L乙酸乙酯将活性炭重新洗涤4次。在真空(i.v.)中除去溶剂并使残余物从120ml乙酸乙酯中沉淀。通过抽吸过滤出固体并在50℃真空下干燥。得到41g的2-(对氟苯胺基)吡啶(3)；产率83％。
实验式C11H9N2；M.W.＝188.21；MS(M+H)189.1。
1H NMR(CDCl3)6.68-6.75(m，2H)，6.88(s，1H)，7.05(t，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.43-7.49(m，1H)，8.18(d，1H)。
A.2.)2-(苯胺基)嘧啶(6)
按照与A.1.)中所述类似的方式，通过与2-氯嘧啶(5)反应由16.2g苯胺(4)得到9.15g(31％)的苯胺基嘧啶6。
实验式C10H9N3；M.W.＝171.08；MS(M+H)172.2。
B.)通过Z-丝氨酸内酯8合成氨基酸
B.1.)(S)-2-氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯(11)
B.1.1.)N-苄氧羰基-L-丝氨酸-β-内酯(8)
将54.8g(0.209mol)三苯膦悬浮于600ml乙腈中并将该混悬液冷却至-35℃--45℃，同时除去水分。在该温度下于50分钟内滴加36.4g(0.209mol)偶氮二甲酸二乙酯。然后将该混合物在-35℃下搅拌15分钟。随后向该混合物中缓慢加入50g(0.209mol)N-苄氧羰基-L-丝氨酸(7)在500ml乙腈中的溶液，使温度不超过-35℃。然后将所得混合物在5℃下搅拌12小时。为了终止反应，在减压条件下从反应溶液中除去溶剂并通过中压硅胶色谱法纯化粗产物(DCM/AcCN：25/1)。在除去溶剂后，得到20.8g N-苄氧羰基-L-丝氨酸-β-内酯(8)，产率45％；(另外参见Org.Synth.，1991(70)1ff)，为细针状物。
实验式C11H11NO4；M.W.＝221.2；MS(M+H)222.1。
1H NMR(DMSO-d6)4.30(m，1H)，4.45(m，1H)，5.10(s，2H)，5.22(m，2H)，7.45(m，5H)，8.20(d，J＝9.8Hz，1H)。
B.1.2.)(S)-2-苄氧羰基氨基-2-二苯基氨基丙酸(9)
将5.0g(22.6mmol)丝氨酸内酯(5)与20g(118.2mmol)二苯胺一起搅拌并将该混合物在100℃下加热2小时。通过中压硅胶色谱法纯化粗产物(DCM/甲醇：9/1，然后乙酸乙酯/正庚烷：4/1)。在除去溶剂后，得到3.65g(产率42％)的纯净2-苄氧羰基氨基-2-二苯基氨基丙酸(9)。
实验式C23H22N2O4；M.W.＝390.44；MS(M+H)391.2。
1H NMR(DMSO-d6)3.85(m，1H)，4.18(m，1H)，4.3(m，1H)，4.9(m，2H)，6.9(m，5H)，7.25(m，10H)。
B.1.3.)(S)-2-苄氧羰基氨基-2-二苯基氨基丙酸甲酯(10)
在-5℃下向75ml甲醇中滴加6.5ml(89.1mmol)亚硫酰氯并将该混合物搅拌15分钟。然后加入溶于75ml甲醇的3.6g(9.22mmol)2-苄氧羰基氨基-3-二苯基氨基丙酸(9)并将该混合物在室温下再搅拌3小时(h)。蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯处理并用碳酸钠溶液萃取整个体系。通过快速色谱法纯化(正庚烷/乙酸乙酯7∶3)得到2.76g(50％产率)的2-苄氧羰基氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯(10)。
实验式C24H24N2O4；M.W.＝404.47；MS(M+H)405.2。
1H NMR(DMSO-d6)3.58(s，3H)，3.95(m，1H)，4.18(m，1H)，4.4(m，1H)，4.95(m，2H)，6.9(m，6H)，7.3(m，9H)，7.85(d，J＝9.8Hz，1H)。
B.1.4.)(S)-2-氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯(11)
为了消去Z保护基，将2.7g(6.6.8mmol)Z-保护的衍生物(10)溶于500ml甲醇并在保护性氮气气氛下提供100mg催化剂(10％Pd(OH)2-C)。然后用大量过量的氢取代惰性气体并将该混合物在氢气气氛下振摇2小时。为了终止反应，过滤出催化剂并浓缩滤液。得到1.65g(产率：91％)的2-氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯(11)。
实验式C16H18N2O2；M.W.＝270.32；MS(M+H)271.2。
1H NMR(DMSO-d6)3.45(s，3H)，3.58(m，1H)，3.8(m，1H)，3.95(m，1H)，6.9(m，6H)，7.3(m，4H)。
B.2.)通过丙烯酸13合成氨基酸
B.2.1)对映体的分离
通过制备型HPLC将使用丙烯酸制备的外消旋氨基酸拆分成对映体，其中使用手性相如Chiralpak AD(Daicel)100×380，RT，流速为300ml/分钟。通过分析型HPLC(如Chiralpak-AD-H(Daicel)4.6×250，RT，30℃，流速1ml/分钟，室温)测定对映体纯度。
B.2.2.(3-(N-4-氟苯基-N-2-吡啶基)氨基)-2-(二叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯(14)
B.2.2.1.)2-(二叔丁氧羰基)氨基丙烯酸甲酯(13)
将50g(0.228mol)Boc-丝氨酸(12)溶于300ml乙腈。加入107g(0.493mol)Boc酸酐和2.64g(22mmol)DMAP。将该混合物在RT下搅拌过夜，此后在真空下除去溶剂并将残余物用500ml乙酸乙酯处理。用500ml 1N HCl洗涤有机相并使用硫酸镁干燥。通过在-30℃下从200ml庚烷中结晶、然后通过抽吸过滤得到23g丙烯酸13。浓缩母液并将残余物溶于140ml乙腈。加入31g(0.142mol)Boc酸酐和1.26g(10mmol)DMAP。在50℃下将该混合物加热8小时后，在真空下除去溶剂并将残余物用500ml乙酸乙酯处理。用400ml 1N HCl洗涤有机相并用硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂后，通过从庚烷中结晶又得到31.5g丙烯酸酯13。产率54.5g(0.181mol)，79％。实验式C14H23NO6；M.W.＝301.34；MS((M*2)+Na+)625.7。
1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，18H)，3.74(s，3H)，5.85(s，1H)，6.28(S，1H)。
B.2.2.2.)(3-(N-4-氟苯基-N-2-吡啶基)氨基)-2-(二叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯(14)
将11.5g(38.2mmol)丙烯酸酯13与7.2g(38.2mmol)苯胺3和37.3g(114mmol)碳酸铯混合。加入100ml乙腈并将该混合物在55℃下搅拌2天。此后将该体系在RT下再搅拌2天。通过使用硅藻土抽吸过滤出固体并各使用100ml乙腈洗涤3次。在真空下从合并的有机相中除去溶剂并对残余物进行使用庚烷/乙酸乙酯4∶1的硅胶色谱处理。产率：14g(75％)14。
实验式C25H32FN3O6；M.W.＝489.55；MS(M+H)490.6。
1H NMR(CDCl3)1.28(s，18H)，3.72(s，3H)，4.25(dd，1H)，4.75(dd，1H)，5.83(dd，1H)，6.22(d，1H)，6.56-6.61(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.19-7.26(m，3H)，8.18(d，1H)。
B.2.3.)(3-(N-苯基-N-2-嘧啶基)氨基)-2-(二叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯(15)
Figure C0381954300201
当按照B.2.2.2.)中所述类似的方式进行反应时，由35g 6得到3g(7％)氨基酸15。实验式C24H32N4O6；M.W.＝472.23；MS(M+H)473.1。
C.)合成杂环母体物质
C.1.)吲哚母体物质的合成：
2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸(20)
C.1.1.)1-二甲氨基-4，4-二甲氧基戊-1-烯-3-酮(18)
将100g(0.76mol)3，3-二甲氧基-2-丁酮(16)与90.2g N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(17)(0.76mol)在120℃下一起搅拌48小时。通过蒸馏从反应溶液中连续除去反应中形成的甲醇。当冷却溶液时，结晶自发发生，通过添加少量庚烷使结晶完全。得到128.24g粗产物18(产率90％)，不经任何进一步纯化使其反应。
实验式C9H17NO3；M.W.＝187.24；MS(M+H)188.2。
1H NMR(DMSO-d6)1.22(s，3H)，2.80(s，3H)，3.10(s，9H)，5.39(d，J＝15Hz，1H)，7.59(d，J＝15Hz，1H)。
C.1.2.)[4-(1，1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-基]甲胺(19)
将1.22g(53mmol)钠溶于100ml无水乙醇。向该溶液中加入5.8g(53mmol)盐酸甲胍和10g(53mmol)1-二甲氨基-4，4-二甲氧基戊-1-烯-3-酮(18)，同时搅拌并将整个体系在沸腾加热下加热4小时。为了终止反应，蒸发乙醇。不经任何进一步纯化而将所得产物19用于随后的反应。产量11.5g(58mmol，定量)。
实验式C9H15N3O2；M.W.＝197.24；MS(M+H)198.2。
1H NMR(DMSO-d6)1.45(s，3H)，2.78(s，3H)，3.10(s，6H)，6.75(d，J＝3Hz，1H)，7.0-7.1(s(b)，1H)，8.30(d，J＝3Hz，1H)。
C.1.3.)2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸(20)
在室温下和搅拌的同时向150ml 50％硫酸中加入5g(25mmol)[4-(1，1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-基]甲胺(19)和3.85g 4-肼基苯甲酸，并将该混合物在130℃下加热4小时。通过蒸馏从反应溶液中连续除去反应中形成的甲醇。在冷却至10℃后，将该反应混合物倾倒在200ml冰上并用浓氢氧化钠溶液将pH调节至约5.5。过滤出该过程中形成的硫酸钠与产物的混合物沉淀并用甲醇将过滤的残余物萃取数次。浓缩合并的甲醇萃取物并通过快速色谱法(DCM/甲醇9∶1)纯化产物20。产率：0.76g(11％)。
实验式C14H13N4O2；M.W.＝268.28；MS(M+H)269.1。
1H NMR(DMSO-d6)2.95(s，3H)，6.90-7.10(s(b)，1H)，7.18(d，J＝3Hz，1H)，7.4(s，1H)，7.58(d，J＝4.5Hz，1H)，7.80(d，J＝4.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.80(d，J＝4.5Hz，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)，11.85(s，1H)，12.40-12.60(s(b)，1H)。
C.2.)苯并咪唑母体物质的合成：
2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(25)
Figure C0381954300221
C.2.1.)41-二甲氨基-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(22)
将300g(307ml，2.54mol)甲基乙二醛二甲基缩醛(21)与303g(337ml，2.54mol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(17)在110℃下一起搅拌4小时。通过蒸馏从反应溶液中连续除去反应中形成的甲醇。在将反应溶液冷却后，将其用庚烷萃取并蒸发溶剂。得到303g粗产物22(产率70％)，不经任何进一步纯化使其反应。
实验式C8H15NO3；M.W.＝173.21；MS(M+H)174.1。
1H NMR(DMSO-d6)2.10(s，1H)，2.80(s，3H)，3.10(s，3H)，3.25(s，3H)，3.3(s，3H)，4.42(s，1H)，5.19(d(b)，J＝12.8Hz，1H)，7.60(d，J＝15Hz，1H)。
C.2.2.)(4-二甲氧基甲基嘧啶-2-基)甲胺(23)
将0.33g(14.4mmol)钠溶于50ml无水乙醇。向该溶液中加入1.57g(14.4mmol)盐酸甲胍和2.48g(14.4mmol)4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(22)，同时搅拌，并将整个体系在沸腾加热下加热3小时。通过蒸发乙醇终止反应。不经任何进一步纯化使用所得产物23。产量2.6g(定量)。
实验式C8H13N3O2；M.W.＝183.21；MS(M+H)184.1。
1H NMR(DMSO-d6)2.78(s，6H)，3.10(s，3H)，5.02(s，1H)，6.62(d，J＝3Hz，1H)，8.30(d，J＝3Hz，1H)。
C.2.3.)2-甲氨基嘧啶-4-甲醛(24)
将10g(54mmol)的(4-二甲氧基甲基嘧啶-2-基)甲胺(23)溶于54ml 2N硫酸并将该溶液在80℃下加热3小时，同时搅拌。将该反应冷却后，使用固体Na2CO3将该反应溶液的pH谨慎调节至约9并用乙醇萃取3次。在蒸发溶剂后，合并的干燥萃取物生成标题醛24，产率为60％(4.47g)。
实验式C6H7N3O；M.W.＝137.12；MS(M+H)138.2。
1H NMR(DMSO-d6)2.60-2.80(s(b)，3H)，6.95(d，J＝3Hz，1H)，7.40-7.60(s(b)，1H)，8.55(d，J＝3Hz，1H)。
C.2.4.)2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(25)
将4.3g(31.3mmol)甲氨基嘧啶-4-甲醛(24)和4.8g(31.1mmol)3，4-二氨基苯甲酸在150℃下于300ml硝基苯中加热2小时。在将该混合物冷却至0℃后，通过过滤从硝基苯中分离出苯并咪唑沉淀且通过快速色谱法纯化产物25(DCM/甲醇4∶1)。产率：2.66g(32％)。
实验式C13H11N5O2；M.W.＝269.28；MS(M+H)270.2。
1H NMR(DMSO-d6)2.95(s，3H)，7.50(d，J＝3Hz，1H)，7.75(d，J＝4.5Hz，1H)，7.90(d，J＝4.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.55(d，J＝3Hz，1H)，8.70-9.05(s(b)，1H)。
D.)吲哚终产物
D.1.)N-[(S)-2-二苯基氨基-1-(5-氧代-4，5-二氢[1，3]二唑-2-基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(28)
Figure C0381954300241
D.1.1.)3-二苯基氨基-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-(S)-氨基}丙酸甲酯(26)
将5.0g(18.64mmol)2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸(20)溶于1.2L DMF，然后依次加入7.9g(24.08mmol)TOTU和7.9ml(46.45mmol)乙基二异丙胺。将该溶液在5℃下搅拌20分钟，此后向其中加入0.73g(3.28mmol)(S)-2-氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯(11)。在将该混合物搅拌15小时后，将其在减压下浓缩并将残余物用正丁醇处理；然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取有机相以分离出副产物。在用MgSO4干燥有机相并浓缩后，通过硅胶快速色谱法分离标题化合物26的甲酯(DCM∶MeOH＝19∶1)。产率：4.3g(98％)。
实验式C30H28N6O3；M.W.＝520.22；MS(M+H)521.3。
1H NMR(DMSO-d6)2.95(s(b)，3H)，3.60(s，3H)，4.19-4.58(m，2H)，4.85(q，1H)，6.90-7.10(m，7H)，7.18(d，J＝3Hz，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.65(d，J-＝4.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.35(d，J＝3Hz，1H)，8.70(d，J＝3.75Hz，1H)，11.85(s，1H)。
D.1.2.)N-((S)-2-二苯基氨基-1-肼基羰基乙基)-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(27)
将1.0g(1.92mmol)3-二苯基氨基-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-(S)-氨基}丙酸甲酯(26)溶于10ml甲醇，此后加入0.48g(9.95mmol)水合肼并将该混合物在RT下搅拌15小时。通过过滤从母液中分离出产物沉淀(0.3g)。通过硅胶快速色谱法从浓缩的母液中再分离腙27(0.1g)(DCM∶MeOH＝19∶1)。产率：0.4g(40％)。
实验式C29H28N8O2；M.W.＝520.6；MS(M+H)521.4。
1H NMR-(DMSO-d6)2.95(s(b)，3H)，4.02-4.58(m，2H)，4.4(s，2H)，4.85(q，1H)，6.90-7.10(m，7H)，7.18(d，J＝3Hz，1H)，7.20-7.45(m，5H)，7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.62(d，J＝4.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)，8.35(s(b)，1H)，9.30(s，1H)，11.70(s，1H)。
D.1.3.)N-[(S)-2-二苯基氨基-1-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]二唑-2-基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(28)
将200mg(0.384mmol)N-((S)-2-二苯基氨基-1-肼基羰基乙基)-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(27)悬浮于20ml二氯甲烷中并在0℃下和搅拌的同时滴加光气在甲苯中的20％溶液(0.398mmol)。将该混合物在室温下再搅拌15小时并蒸发溶剂。然后通过硅胶快速色谱法分离二唑酮28(DCM∶MeOH＝9∶1)。产率：160mg(76％)。
实验式C30H26N8O3；M.W.＝546.6；MS(M+H)547.3。
1H NMR(DMSO-d6)2.95(s(b)，3H)，4.02-4.58(m，2H)，4.85(q，1H)，6.90-7.10(m，7H)，7.15(d，J＝3Hz，1H)，7.20-7.40(m，6H)，7.52(d，J＝4.5Hz，1H)，7.68(d，J＝4.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.92(d，J＝3Hz，1H)，11.78(s，1H)，12.15-12.40(s(b)，1H)。
D.2.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸(30)
Figure C0381954300261
D.2.1.)3-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]-2-{[2-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}丙酸甲酯(29)
将0.75g(1.53mmol)14溶于10L二烷并将该溶液冷却至0℃。加入10ml 4N HCl/二烷并在2小时内使该混合物达到RT；然后将该体系搅拌12小时。在真空下除去溶剂。将残余物用20ml DMF处理(溶液A)。将617mg酸20溶于20ml DMF并将该溶液冷却至0℃。加入1.05g HATU和1.6ml DIEA。在0℃下将该混合物搅拌40分钟后，加入溶液A。使该混合物达到RT，然后搅拌4小时。在真空下除去溶剂并使残余物分配在100ml饱和(sat.)NaHCO3溶液与100ml乙酸乙酯之间。各用50ml乙酸乙酯将水相萃取3次并用100ml饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相。使用硫酸镁干燥有机相。在真空下除去溶剂并对残余物进行使用庚烷/乙酸乙酯1∶3的硅胶色谱处理。得到560mg(68％)的酯29。
实验式C29H26FN7O3；M.W.＝539.57；MS(M+H)540.2。
D.2.2.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(30)
在0℃下将320mg(0.593mmol)酯29溶于50ml氨饱和的甲醇。将该溶液搅拌24小时，然后使其达到RT。在真空下除去溶剂并使残余物从5ml乙酸乙酯中沉淀。通过抽吸过滤出固体并在50℃真空下干燥。得到270mg(87％)的酰胺30。实验式C28H25FN8O2；M.W.＝524.56；MS(M+H)525.2。
1H NMR(DMSO-d6)2.45(s，3H)，4.10(d，1H)，4.52-4.66(m，2H)，6.26(d，1H)，6.77(t，1H)，7.02(bs，1H)，7.09-7.17(m，2H)，7.22-7.32(m，5H)，7.38-7.46(m，1H)，7.47-7.58(m，3H)，7.92(s，1H)，8.27-8.36(M，2H)，8.59(d，1H)，11.70(s，1H)。
D.3.)N-[(S)-1-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)-2-(苯基吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(33)
Figure C0381954300271
D.3.1.)(3-(N-苯基-N-2-吡啶基)氨基)-2-(二叔丁氧羰基)-氨基丙酸甲酯(31)
将4.96g(16.5mmol)丙烯酸酯13与5.6g(32.9mmol)2-苯胺基吡啶和32.16g(98.7mmol)碳酸铯混合。加入50ml乙腈并将该混合物在45℃下搅拌2天。通过使用硅藻土抽吸过滤出固体并各使用100ml乙腈洗涤3次。蒸发合并的有机相并对残余物进行使用庚烷/乙醚1∶1的硅胶色谱处理。得到5.66g(73％)的酯31。
实验式C25H33N3O6；M.W.＝471.56；MS(M+H)472.2。
D.3.2.)如B.2.1.)中所述分离对映体。
D.3.3.)2-{[2-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}-3-(苯基吡啶-2-基氨基)丙酸甲酯(32)
将2.9g 31的S对映体溶于30ml二烷并将该溶液冷却至0℃。加入30ml 4N HCl/二烷，此后使该混合物达到RT，然后将该体系搅拌12小时。在真空下除去溶剂。将残余物用30ml DMF处理(溶液A)。将2.47g(9.2mmol)的酸20溶于50ml DMF并冷却至0℃。加入4.21g HATU和6.4ml DIEA。在0℃下将该混合物搅拌45分钟后，使其达到RT并加入溶液A。将该混合物在RT下搅拌12小时。在真空下除去溶剂并使残余物分配在300ml饱和NaHCO3溶液与300ml乙酸乙酯之间。各用100ml乙酸乙酯将水相萃取3次并用400ml饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相。使用硫酸镁干燥有机相。在真空下除去溶剂并对残余物进行使用庚烷/乙酸乙酯1∶3的硅胶色谱处理。得到1.78g(55％)的酯32。
实验式C29H27N7O3；M.W.＝521.58；MS(M+H)522.2。
D.3.4.)N-[(S)-1-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)-2-(苯基吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(33)
将1.78g(3.4mmol)酯32溶于30ml MeOH。加入0.83ml水合肼并将该混合物在40℃下搅拌5小时。此后再加入1.6ml水合肼并将该混合物在RT下搅拌15小时。在真空下除去溶剂并将残余物用80ml二氯甲烷处理。加入3.2ml光气在甲苯中的20％溶液并将该混合物搅拌3天。此后在真空下除去溶剂并使残余物分配在80ml水与80ml乙酸乙酯之间。当进行该步骤时，沉淀出固体并通过抽吸将其滤出。蒸发有机相并将残余物与所述固体合并，进行使用庚烷/乙酸乙酯1∶5的硅胶色谱。得到390mg(21％)的二唑酮33。实验式C29H25N9O3；M.W.＝547.58；MS(M+H)548.2。
1H NMR(DMSO-d6)2.96(s，3H)，4.30(dd，1H)，4.67(dd，1H)，5.40(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.70-6.75(m，1H)，6.98(bs，1H)，7.16(d，1H)，7.22-7.33(m，4H)，7.38-7.46(m，3H)，7.52(d，1H)，7.63(d，1H)，8.08(s，1H)，8.21(d，1H)，8.31-8.35(m，1H)，9.00(d，1H)，11.72(s，1H)，12.15(s，1H)。
D.4.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(35)
Figure C0381954300291
D.4.1.)3-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]-2-{[2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}丙酸甲酯(34)
当按照与D.2.1.)中所述类似的方式进行反应时，由750mg 14得到370mg(46％)的甲酯34。
实验式C28H24FN7O3；M.W.＝525.55；MS(M+H)526.2。
D.4.2.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(35)
当按照与D.2.2.)中所述类似的方式进行反应时，由150mg 34得到95mg(65％)的酰胺35。
实验式C27H23FN8O2；M.W.＝510.54；MS(M+H)511.2。
1H NMR(DMSO-d6)4.08-4.17(m，1H)，4.54-4.65(m，2H)，6.29(d，1H)，6.54(s，2H)，6.74-6.80(m，1H)，7.10(s，1H)，7.18(d，1H)，7.22-7.31(m，4H)，7.38-7.56(m，6H)，7.92(s，1H)，8.29-8.35(m，2H)，8.74(d，1H)，11.80(s，1H)。
D.5.)N-[2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]-1-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(36)
将130mg(0.25mmol)酰胺35溶于10ml DMF。加入40μl DMF二甲基缩醛并将该混合物在90℃下加热4小时。在真空下除去溶剂并将残余物用3.5ml乙酸处理。在加入27μl水合肼后，将该混合物搅拌18小时。在真空下除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物。得到84mg(50％)三唑26。
实验式C29H25FN10O；M.W.＝548.59；MS(M+H)549.2。
1H NMR(DMSO-d6)3.04(s，3H)，4.36-4.43(m，1H)，4.49-4.59(m，1H)，5.60-5.67(m，1H)，6.50(d，1H)，6.78(t，1H)，7.17-7.37(m，7H)，7.45-7.65(m，4H)，8.02(s，1H)，8.19(d，1H)，8.35(d，1H)，8.39(d，1H)，11.85(s，1H)。
D.6.)N-[1-氨基甲酰基-2-(苯基噻唑-2-基氨基)乙基]-S-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(42)
D.6.1.)苯基噻唑-2-基胺(39)
将10g(65.7mmol)苯硫脲37溶于100ml乙酸。加入9.9ml缩醛38并将该混合物在100℃下加热2小时。在真空下除去溶剂并使残余物分配在300ml 1N NaOH与300ml乙酸乙酯之间。各用100ml乙酸乙酯将水相萃取两次并使用硫酸镁干燥合并的有机相。除去溶剂并使残余物从50ml二异丙醚中沉淀。通过抽吸过滤出固体并在50℃和真空下干燥。得到2.5g苯胺39。蒸发二异丙醚母液并对残余物进行使用庚烷/乙酸乙酯2∶1的硅胶色谱处理。又得到3.5g 39。产率：6.0g(52％)。
实验式C9H8N2S；M.W.＝176.24；MS(M+H)177.1。
D.6.2.)(3-(N-苯基-N-2-噻唑基)氨基)-2-(二叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯(40)
当按照与D.3.1.)中所述类似的方式进行反应时，由3.8g(12.5mmol)的丙烯酸酯13、2.2g(12.5mmol)的苯胺39和20g碳酸铯得到4.5g(75％)酯40。
实验式C23H31N3O6S；M.W.＝477.58；MS(M+H)478.2。
D.6.3.)如B.2.1.)中所述分离对映体。
D.6.4.)S-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基噻唑-2-基氨基)丙酸甲酯(41)
当按照与D.3.3.)中所述类似的方式进行反应时，由1.07g(2.2mmol)酯40和901mg(3.3mmol)酸20得到640mg(55％)41。
实验式C27H25N7O3S；M.W.＝527.61；MS(M+H)528.1。
D.6.4.)N-[1-氨基甲酰基-2-(苯基噻唑-2-基氨基)乙基]-S-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(42)
当按照与D.2.2.)中所述类似的方式进行反应时，由500mg(0.95mmol)41得到340mg(70％)酰胺42。
实验式C26H24N8O2S；M.W＝512.60；MS(M+H)513.3。
1H NMR(DMSO-d6)2.97(s，3H)，4.23-4.30(M，1H)，4.39-4.48(M，1H)，4.71-4.78(m，1H)，6.78(d，1H)，7.16(d，1H)，7.28-7.35(m，3H)，7.37-7.60(m，7H)，7.98(s，1H)，8.33(d，1H)，8.62(d，1H)，11.70(s，1H)。
D.7.)N-[1-甲氧基氨基甲酰基-2-(苯基吡啶-2-基氨基)乙基]-S-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(43)
将80mg(0.95mmol)O-甲基盐酸羟胺溶于10ml THF并冷却至-40℃。然后滴加0.95ml(1.9mmol)异丙基氯化镁在THF中的2M溶液。在1小时内使该混合物达到-20℃，然后滴加100mg(0.19mmol)酯32在3ml THF中的溶液。在4小时内使该混合物达到RT并通过添加5ml水终止反应。在真空下除去THF并使残余物分配在20ml饱和氯化铵溶液与20ml乙酸乙酯之间。各用20ml乙酸乙酯将水相萃取3次并使用硫酸镁干燥合并的有机相。在真空下除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物。得到60mg(61％)的异羟肟酸甲酯43。
实验式C29H28N8O3；M.W.＝536.60；MS(M+H)537.2。
1H NMR(DMSO-d6)2.95(s，3H)，3.52(s，3H)，4.09-4.18(m，1H)，5.51-4.62(m，2H)，6.33(d，1H)，6.78(t，1H)，7.00(bs，1H)，7.18.(d，1H)，7.25-7.33(m，4H)，7.49-7.61(m，5H)，7.98(s，1H)，8.29-8.36(m，2H)，8.79(d，1H)，11.31(s，1H)，11.75(s，1H)。
D.8.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(45)
Figure C0381954300331
D.8.1.)3-[(苯基)吡啶-2-基氨基]-2-{[2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}丙酸甲酯(44)
当按照与B.1.4.)和D.1.1.)中所述类似的方式进行反应时，由540mgrac-10得到816mg(80％)的甲酯44。
实验式C29H26N6O3；M.W.＝506.56；MS(M+H)507.37。
D.8.2.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(45)
当按照与D.2.2.)中所述类似的方式进行反应时，由150mg 44得到162mg(67％)酰胺45。
实验式C28H25N7O2；M.W.＝491.56；MS(M+H)492.32。
1H NMR(DMSO-d6)3.18(s(b)，3H)，4.05-4.13(m，2H)，4.85(q，1H)，6.58(s(b)，2H)，6.88-7.59(m，19H)，7.98(s，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)，8.35(d，J＝2Hz，1H)，11.78(s，1H)。
D.9.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)嘧啶基-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(47)
D.9.1.)3-[(苯基)嘧啶基-2-基氨基]-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}丙酸甲酯(46)
当按照与D.2.1.)中所述类似的方式进行反应时，由2.36g 15得到1.75g(67％)甲酯46。
实验式C28H26N8O3；M.W.＝522.57；MS(M+H)523.3。
D.9.2.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)嘧啶基-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(47)
当按照与D.2.2.)中所述类似的方式进行反应时，由700mg 46得到440mg(65％)酰胺47。
实验式C27H25N9O2；M.W.＝507.21；MS(M+H)508.4。
1H NMR(DMSO-d6)3.0(s(b)，3H)，4.20-4.32(m，1H)，4.45-4.59(m，2H)，4.75-4.90(m，1H)，6.75(m，1H)，7.10-7.60(m，12H)，7.95(s，1H)，-8.35-8.45(m，4H)，11.85(s(b)，1H)。
D.10.)N-[1-(2-羟乙基氨基甲酰基)-2-(苯基嘧啶-2-基氨基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(49)
D.10.1.)2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}-3-(苯基嘧啶-2-基氨基)丙酸(48)
将4.0g甲酯46溶于400ml甲醇。加入40ml 2N NaOH水溶液并将整个体系在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于水并使用饱和NaH2PO4溶液将pH调节至～5。过滤出所得沉淀并用水洗涤。得到1.3g(产率93％)酸48。
实验式C29H26N6O3；M.W.＝506.21；MS(M+H)507.3。
D.10.2.)N-[1-(2-羟乙基氨基甲酰基)-2-(苯基嘧啶-2-基氨基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(49)
将200mg酸48溶于2ml无水DMF。加入94mg HOAt和158μl DIEA。然后滴加56μl乙醇胺并将该混合物冷却至0℃；然后加入195mg EDC。在室温下搅拌2天后，蒸发溶剂并通过MPLC纯化粗产物(洗脱剂：DCM∶MeOH＝9∶1)。产率：108mg(50％)标题酰胺49。
实验式C31H31N8O2；M.W.＝549.64；MS(M+H)550.4。
1H NMR(DMSO-d6)1,2(t，2H)，3.0(s(b)，3H)，3.35(t，1H)，4.00-4.32(m，2H)，4.80-4.99(m，1H)，6.95(m，1H)，7.00-7.65(m，7H)，7.90(m，1H)，-8.35-8.40(m，1H)，11.90(s(b)，1H)。
D.11.)(S)-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-[苯基-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基]丙酸(54)
D.11.1.)苯基-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)胺(51)
当按照与A.1.)中所述类似的方式进行反应时，由5.1g的苯胺(4)和5g氯嘧啶50得到5.1g(78％)的苯胺51。
实验式C11H8F3N3；M.W.＝239.20；MS(M+H)240.1。
D.11.2.)(3-(N-苯基-N-4-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-二叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯(52)
当按照与D.3.1.)中所述类似的方式进行反应时，由2.5g(8.4mmol)丙烯酸酯13、3g(12.5mmol)苯胺51和16g(50mmol)碳酸铯得到3.9g(86％)酯52。
实验式C25H31F3N4O6；M.W.＝540.54；MS(M+H)541.2。
 D.11.3.)如B.2.1.)中所述分离对映体。
 D.11.4.)S-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-[苯基-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(53)
当按照与D.3.3.)中所述类似的方式进行反应时，由743mg(1.375mmol)酯52的S对映体和550mg(1.436mmol)酸20得到467mg(58％)53。
实验式C29H25F3N8O3；M.W.＝590.57；MS(M+H)591.7。
D.11.5.)(S)-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-[苯基-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基]丙酸(54)
当按照与D.10.1.)中所述类似的方式进行反应时，由97mg(0.164mmol)酯53得到38mg(40％)酸54。
实验式C28H23F3N8O3；M.W.＝576.54；MS(M+H)577.7。
1H NMR(DMSO-d6)2.95(s，3H)，.4.27-4.34(m，1H)，4.54-4.63(m，1H)，4.83-4.92(m，1H)，6.90(bs，1H)，7.15(d，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.27-7.36(m，5H)，7.45-7.55(m，2H)，7.96(s，1H)，8.32(s，1H)，8.41(bs，1H)，8.66(d，1H)，11.70(s，1H)。
D.12.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)-(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(61)
D.12.1.)2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸五氟苯酯(55)
将6.38g(23.78mmol)酸20悬浮于100ml THF中。然后加入5.25g(28.54mmol)五氟苯酚和5.47g(28.54mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC*HCl)。将该混合物在RT下搅拌15小时，此后在真空下除去溶剂并使残余物分配在300ml饱和NaHCO3溶液与300ml乙酸乙酯之间。通过硅藻土过滤出固体并各用100ml乙酸乙酯洗涤残余物两次。分离备相并备用100ml乙酸乙酯洗涤水相两次。用200ml饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，然后用MgSO4干燥。在真空下除去溶剂后，对残余物进行使用庚烷/乙酸乙酯1∶1的硅胶色谱处理。得到4.7g(46％)的五氟苯酯55。
实验式C20H11F5N4O2；M.W.＝434.33；MS(M+H)435.4。
D.12.2.)2-氯-5-甲基嘧啶(57)
将10.0g(61.35mmol)2，4-二氯-5-甲基嘧啶(56)溶于50ml THF。加入12.93g(184mmol)锌并将该混合物加热至回流。然后缓慢滴加3.51ml(61.35mmol)乙酸在10ml THF中的溶液。在添加完成后，再将该混合物加热至回流1小时。再次滴加在5ml THF中的1.5ml乙酸并将该混合物加热至回流1小时。然后使该体系冷却至RT，此后将该体系通过硅藻土过滤；随后各用20ml THF洗涤两次。在真空下除去溶剂并对残余物进行硅胶色谱处理。得到4.7g(60％)的氯嘧啶57。
实验式C5H5ClN2；M.W.＝128.56；MS(M+H)129.2。
D.12.3.)(4-氟苯基)-(5-甲基嘧啶-2-基)胺(58)
当按照与A.1.)中所述类似的方式进行反应时，由2.5g(19.45mmol)2-氯-5-甲基嘧啶(57)和2.7g(24.31mmol)4-氟苯胺(1)得到1.8g(45％)苯胺58。
实验式C11H10FN3；M.W.＝203.22；MS(M+H)204.2。
D.12.4.)(3-(N-4-氟苯基-N-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-二叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯(59)
当按照与D.3.1.)中所述类似的方式进行反应时，由2.67g(8.86mmol)丙烯酸酯10、1.8g(8.86mmol)苯胺58和8.86g(26.58mmol)碳酸铯得到2.88g(64％)酯59。
实验式C25H33FN4O6；M.W.＝504.56；MS(M+H)505.6。
D.12.5.)3-[(4-氟苯基)-(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]氨基}丙酸甲酯(60)
将500mg(0.991mmol)酯59溶于10ml二氯甲烷中并将该溶液冷却至0℃。加入5ml TFA，然后使该混合物达到RT，此后将该体系搅拌1小时。在真空下除去溶剂。将残余物用10ml DMF处理，此后加入430mg(0.991mmol)55和1.38ml(7.93mmol)DIEA。将该混合物在RT下搅拌15小时，此后在真空下除去溶剂并对残余物进行使用庚烷/乙酸乙酯1∶3的硅胶色谱处理。得到423mg(77％)60。
实验式C29H27FN8O3；M.W.＝554.59；MS(M+H)555.2。
D.12.6.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)-(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(61)
当按照与D.2.2.)中所述类似的方式进行反应时，由260mg(0.469mmol)酯60得到250mg(99％)酰胺61。
实验式C28H26FN9O2；M.W.＝539.58；MS(M+H)540.2。
1H NMR(DMSO-d6)2.11(s，3H)，2.95(s，3H)，4.21(dd，1H)，4.48(dd，1H)，4.75-4.80(m，1H)，7.01(bs，1H)，7.10-7.16(m，4H)，7.22-7.30(m，3H)，7.43(s，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.91(s，1H)，8.26(s，2H)，8.29.8.34(m，2H)，11.70(s，1H)。
F.)苯并咪唑终产物
F.1.)N-((S)-1-氨基甲酰基-2-二苯基氨基乙基)-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(63)
F.1.1.)3-二苯基氨基-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-(S)-氨基}丙酸甲酯(62)
将2.6g(9.6mmol)2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(25)溶于300ml DMF，然后依次加入3.17g(9.6mmol)TOTU和1.6ml(11.6mmol)乙基二异丙胺。将该混合物在5℃下搅拌20分钟，然后向该溶液中加入2.6g(9.6mmol)(S)-2-氨基-3-二苯基氨基丙酸甲酯(11)。在将该混合物搅拌16小时后，在减压下蒸发并通过硅胶快速色谱法分离甲酯62(DCM∶MeOH＝9∶1)。产率：1.61g(32％)。
实验式C29H27N7O3；M.W.＝521.58；MS(M+H)522.3。
1H NMR(DMSO-d6)2.95(s(b)，3H)，3.60(s，3H)，4.19-4.40(m，2H)，4.90(q，1H)，6.90-7.10(m，6H)，7.25-7.35(m，6H)，7.40(d，J＝4.5Hz，1H)，7.60-7.80(d(b)，1H)，8.05-8.25(d(b)，1H)，8.45(d，J＝3Hz，1H)，8.90(s(b)，1H)，11.85(s(b)，1H)。
F.1.2.)N-((S)-1-氨基甲酰基-2-二苯基氨基乙基)-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(63)
在0℃下用氨饱和50ml(无水)甲醇。然后加入0.5g(0.959mmol)3-二苯基氨基-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-(S)-氨基}丙酸甲酯(62)并将该混合物在室温下搅拌24小时。在蒸发溶剂和过量氨后，通过硅胶快速色谱法分离酰胺63(DCM∶MeOH＝19∶1)。产率：0.43g(89％)。
实验式C29H28N8O2；M.W.＝506.57；MS(M+H)507.2。
1H NMR(DMSO-d6)2.95(s(b)，3H)，4.02-4.35(m，2H)，4.85(q，1H)，6.80-7.10(m，6H)，7.15-7.25(m，5H)，7.40(d，J＝4.5Hz，1H)，7.58(s(b)，1H)，7.68(s(b)，1H)，8.06-8.19(d(b)，1H)，8.40-8.58(m，2H)，13.10(s，1H)。
F.2.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(65)
F.2.1.)3-[(苯基)嘧啶-2-基氨基]-2-{[2-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]氨基}丙酸甲酯(64)
当按照与D.2.1.)中所述类似的方式进行反应时，由657mg 15得到210mg(29％)甲酯64。
实验式C27H25N9O3；M.W.＝523.56；MS(M+H)524.2。
F.2.2.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(65)
当按照与D.2.2.)中所述类似的方式进行反应时，由200mg 64得到110mg(65％)酰胺65。
实验式C26H24FN10O2；M.W.＝508.55；MS(M+H)509.3。
1H NMR(DMSO-d6)3.0(s(b)，3H)，4.20-4.32(m，1H)，4.41-4.55(m，2H)，4.80-4.90(m，1H)，6.75(m，1H)，7.10-7.50(m，10H)，7.65(q，2H)，8.10(s，1H)，-8.45(d，2H)，8.50(d，1H)，8.58(d，1H)，12.95(s(b)，1H)。
F.3.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)吡啶基-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(67)
Figure C0381954300421
F.3.1.)3-[(苯基)吡啶基-2-基氨基]-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]氨基}丙酸甲酯(66)
当按照与D.2.1.)中所述类似的方式进行反应时，由3.44g 31得到0.85(22％)甲酯66。
实验式C28H26N8O3；M.W.＝522.57；MS(M+H)523.3。
F.3.2.)N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)吡啶基-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(67)
当按照与D.2.2.)中所述类似的方式进行反应时，由200mg 66得到160mg(98％)酰胺67。
实验式C27H25N9O2；M.W.＝507.56；MS(M+HCOO-)552.3。
1H NMR(DMSO-d6)3.0(s(b)，3H)，4.20-4.32(m，1H)，4.41-4.55(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.63(m，1H)，6.85(m，1H)，7.20-7.75(m，14H)，8.10(s，1H)，-8.20(d，2H)，8.50(d，1H)，8.88(d，1H)。
药理实施例
IκB激酶ELISA：
使用ELISA测定IκB激酶活性，所述ELISA包括含有丝氨酸32-36的IκB蛋白的氨基酸序列的生物素化底物肽和仅结合IκB肽的磷酸化形式的特异性多克隆和单克隆抗体(例如获自New England Biolabs，Beverly，MA，USA，cat.：9240)。将该复合物固定在抗体结合(蛋白质A包被的)平板上并使用由生物素结合蛋白和HRP组成的缀合物(例如链霉抗生物素-HRP)检测。借助于使用底物磷酸肽构建的标准曲线对活性进行定量。
实施：
为了获得激酶复合物，用40ml 50mM HEPES pH7.5稀释10ml HeLaS3细胞萃取物S100、使硫酸铵浓度达到40％并在冰上孵育30分钟。将沉淀的颗粒溶于5ml SEC缓冲液(50mM HEPES，pH7.5、1mM DTT、0.5mMEDTA、10mM 2-磷酸甘油)、以20000g离心15分钟并通过0.22μm滤膜过滤。将样品加载至已经用SEC缓冲液平衡并在4℃下以2ml/分钟的流速操作的320ml Superose-6 FPLC柱上(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)。合并位于670kDa分子量标准的迁移时间处的级分用于活化。通过在37℃下与100nM MEKK1Δ、250μM MgATP、10mM MgCl2、5mM二硫苏糖醇(DTT)、10mM 2-磷酸甘油和2.5μM微囊藻素-LR一起温育45分钟进行活化。将活化的酶保存在-80℃下。
将溶于DMSO的测试物质(2μl)在25℃下与43μl活化酶(在反应缓冲液50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、5mM DTT、10mM β-磷酸甘油、2.5μM微囊藻素-LR中按1∶25稀释)预孵育30分钟，然后加入5μl底物肽(生物素-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2)(200μM)，此后将该混合物孵育1小时并用150μl 50mM HEPES，pH7.5、0.1％BSA、50mM EDTA、抗体[1∶200]终止反应。然后将100μl终止的反应混合物或标准磷酸肽稀释系列(生物素-(CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2)转入蛋白质A平板(Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，USA)，此后将平板在振摇下孵育2小时。用PBS进行3次洗涤步骤后，经30分钟加入100μl 0.5μg/m[链霉抗生物素-HRP(辣根过氧化物酶)(在50mM HEPES/0.1％BSA中稀释)。用PBS进行5次洗涤步骤后，加入100μL TMB底物(Kirkegaard & PerryLaboratories，Gaithersburg，MD，USA)并通过添加100μL 0.18M硫酸终止显色。在450nm处测定吸收。通过线性回归产生对应于4-参数剂量作用相关性的标准曲线。该标准曲线用于对酶活性或测试物质对其的抑制作用进行定量。
N-[(S)-2-二苯基氨基-1-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]二唑-2-基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的IC50为0.050μM。
N-[(S)-2-二苯基氨基-1-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]二唑-2-基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺的血浆浓度。
向雄性C57/BL6小鼠施用化合物N-[(S)-2-二苯基氨基-1-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]二唑-2-基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，下文称为化合物28。为此，每次施用约25mg化合物28/kg小鼠体重，将该化合物在0.5％羟乙基纤维素(HEC)中湿磨，以混悬液(通过食管探子)口服施用。0.25、0.5、1、2、4、6和8小时后取血样(每次在每一提及的时间点从2只动物中抽取供试血液(sacrificial blood))。将血样转化成肝素血浆。将血浆样品储存在-20℃下直至分析。
分析：
融化血浆样品。然后用乙腈沉淀干扰分析的血浆蛋白。
处理：
将50μl血浆+20μl内标(5μg/ml)+50μl缓冲液(2mMol甲酸铵溶液，pH2.6/乙腈，40∶60，v/v)在涡动混合器上混合约10秒。然后加入150μl乙腈并将整个体系再次混合约10秒。然后离心样品(Hettich，EBA 12，约12000转/分钟)。将上清液(每次约200μl)转入玻璃管。注射70μl上清液。
通过LC-MS/MS、按照下列方法将各上清液用于测定化合物13的血浆含量水平：
HPLC系统：Agilent 1100
软件：Analyst
柱：125×4mm Nucleosil 120 5 C18(Machery & Nagel)
柱长：125mm
检测：LC-MS/MS
MS仪器：PE-Sciex API 365(Triple Quadrupole质谱仪)
软件：MacQuan软件(PE-Sciex)
检测类型：MS/MS(MRM)
流速：0.5mL/分钟
注射体积：70μl
内标：在乙腈中的SK-7
流动相：乙腈/2mMol甲酸铵溶液，pH 2.6(70∶30，v/v)
保留时间(Rt)：
内标：4.4分钟
化合物28：3.9分钟
该方法的检测下限为0.01μg/mL。
结果：
化合物28的血浆水平至多为4.3μg/mL。测定为AUC＝曲线下面积的暴露值(exposure)为5.4μg/mL×小时。
蛋白酪氨酸激酶
作为已经发现的IκB激酶抑制剂特异性的实例，测定了蛋白酪氨酸激酶的IC50值。
使用来自Upstate Biotechnologie的适宜测试试剂盒、按照制造商的说明并在50μM的ATP浓度下测定蛋白酪氨酸激酶的活性。与制造商方法的差别在于：使用了Multi-Screen平板(Millipore；磷酸纤维素MS-PH，cat.MAPHNOB10；或Durapore PVDF，cat.MADVNOB 50)与适宜的排气系统代替磷酸纤维素滤膜。将多(Glu，Tyr 4∶1)(Sigma cat.P0275)用作测试试剂盒底物，测试浓度为1mg/ml。然后在Wallac MicroBeta闪烁计数仪上测定平板。每种情况下使用100μM测试物质。
对测试物质进行一式两份测定。使用GraFit 3.0软件包进行IC50计算。
N-[(S)-2-二苯基氨基-1-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]二唑-2-基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物28)在蛋白酪氨酸激酶试验中的IC50为82.5μM。
比较实验：
如WO 01/30774中所述制备如下化合物并在下文中称作比较化合物：
向雄性NMRI小鼠施用该比较化合物。为此，每种情况下以0.5％HEC中的混悬液形式(通过食管探子)口服施用约50mg比较化合物/kg小鼠体重。0.25、0.5、1、2、4、6和8小时后取血样(每次在每一提及的时间点从2只动物中抽取供试血液)。将血样转化成肝素血浆。将血浆样品储存在-20℃下直至分析。
分析：使用HPLC/UV进行分析。
处理：将50μl血浆+20μl内标(5μg/ml)+50μl缓冲液(1％甲酸/乙腈，40∶60，v/v)在Whirlmixer上混合约10秒。然后加入150μl乙腈并将整个体系再次混合约10秒。然后离心样品(Hettich，EBA 12，约12000转/分钟)。将上清液(每次约200μl)转入玻璃管。注射100μl上清液。
通过HPLC/UV、按照下列方法将各上清液用于测定比较化合物的血浆含量水平：
HPLC系统：Gynkoteck P580 HPG泵+Gilson Abimed XL-231自动进样器
软件：Mass-chrom
柱：125×4mm Protosil 1203 ODS AQ 3(来自Bischoff)
柱长：125mm
检测：LC-MS/MS
MS仪器：PE-Sciex API 365(Triple Quadrupole质谱仪)
软件：MacQu an软件(PE-Sciex)
检测类型：MS/MS(MRM)
流速：0.5mL/分钟
注射体积：100μl
内标：在乙腈中的SK-7(Aventis化合物)
流动相：乙腈/2mMol甲酸铵溶液，pH 2.6(70∶30，v/v)
保留时间(Rt)：
内标：4分钟
比较化合物：1.5分钟
检测下限0.01μg/mL与使用化合物28的实施例中所用LC-MS/MS的检测下限相同。
结果：比较化合物的血浆浓度至多为1.5μg/mL。测定为AUC＝曲线下面积的暴露值为1.7μg/mL×小时。
与使用化合物28的实施例相比，尽管比较化合物的施用剂量50mg/kg是化合物28的剂量的两倍，但是在比较实验中的最高血浆浓度仍然约低60％。对比较化合物测定的AUC值也得出了相同的结果。
在上述蛋白酪氨酸激酶试验中，比较化合物的IC50为46.35μM。因此该IC50显然优于化合物28的IC50。
当将蛋白酪氨酸激酶与IκB激酶的IC50进行比较时，对IκB激酶的特异性改善变得更为明显。就化合物28而言，该比值为1650(82.5/0.05)，而就比较化合物而言，其为46.35(46.35/1.0；根据来自WO 01/30774的数据)。
按照类似方式测定了其它实施例的特异性比值和/或血浆浓度和接触值。
  实施例序号   分子式中性化合物   分子量   IKK IC5050μM   特异性比值
  28   C30H26N8O3   546.59   0.05   1650
  30   C28H25FN8O2   524.56   0.05   ＞200
  33   C29H25N9O3   547.58   0.012   ＞833
  35   C27H23FN8O2   510.54   0.01   ＞1000
  36   C29H25FN10O   548.59   0.005   ＞2000
  42   C26H24N8O2S   512.60   0.009   ＞1110
  43   C29H28N8O3   536.60   0.0008   ＞12500
  45   C28H25N7O2   491.55   0.015   ＞665
  47   C27H25N9O2   507.56   0.006   ＞1665
  49   C31H31N7O3   549.63   0.035   ＞285
  54   C28H23F3N8O3   576.54   0.003   ＞3330
  61   C28H26FN9O2   539.58   0.006   ＞1650
  63   C28H26N8O2   506.57   0.003   ＞1000
  65   C26H24N10O2   508.55   0.004   ＞2500
  67   C27H25N9O2   507.56   0.002   ＞5000
＞表示优于

Claims (15)

1.式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理上耐受的盐：
其中：
X为N原子或CH；
M为N原子；
R1为氢原子、F、Cl、I或Br，
R11为氢原子；
R2为：1.选自下列基团的杂芳基：5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]-二唑或三唑，
2.-C(O)-OR5，其中R5为氢原子或-(C1-C4-烷基)，或
3.-C(O)-N(R7)-R8，其中R7和R8彼此独立地为氢原子、-(C1-C4)-烷基-OH或-O-(C1-C4)-烷基；
R3为氢原子或-(C1-C4-烷基)；
R4为：1.选自下列基团的杂芳基：噻唑、吡啶或嘧啶，其中所述杂芳基未被取代或彼此独立地被下列基团取代一次、二次或三次：-(C1-C5)-烷基或三氟甲基；或
2.苯基。
2.如权利要求1中所述的式I化合物，其中：
X为N原子或CH；
M为N原子；
R1为氢原子、F、Cl、I或Br，
R11为氢原子；
R2为：1.选自下列基团的杂芳基：5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]-二唑或三唑，
2.-C(O)-N(R7)-R8，其中R7和R8彼此独立地为氢原子、-(C1-C4)-烷基-OH或-O-(C1-C4)-烷基；
R3为氢原子、甲基或乙基；
R4为：1.选自衍生自下列基团的环的杂芳基：噻唑、吡啶或嘧啶，其中所述杂芳基未被取代或彼此独立地被下列基团取代一次、二次或三次：-(C1-C4)-烷基或三氟甲基；或
2.苯基。
3.如权利要求1或2中所述的式I化合物，其中式I化合物为：
N-[(S)-2-二苯基氨基-1-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]二唑-2-基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[(S)-1-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)-2-(苯基吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]-1-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[1-氨基甲酰基-2-(苯基噻唑-2-基氨基)乙基]-(S)-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[1-甲氧基氨基甲酰基-2-(苯基吡啶-2-基氨基)乙基]-(S)-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)嘧啶基-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[1-(2-羟乙基氨基甲酰基)-2-(苯基嘧啶-2-基氨基)乙基]-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
(S)-2-{[2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-[苯基-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基]丙酸；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(4-氟苯基)-(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]-乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-((S)-1-氨基甲酰基-2-二苯基氨基乙基)-2-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)嘧啶基-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；或
N-{1-氨基甲酰基-2-[(苯基)吡啶基-2-基氨基]乙基}-2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。
4.如权利要求1-3的一项或多项中所述的式I化合物的制备方法，其包括：
a)在碱或如果合适在脱水剂存在的溶液中使式IV化合物
其中R1、R2和R4如式I中所定义，
与式III化合物的酰氯或活化酯反应，
其中D1为-COOH且R11、X、M和R3如式I中所定义，
并将产物转化成式I化合物；
b)通过与对映体纯的酸或碱成盐、手性固定相色谱法或使用手性对映体纯化合物衍生，将已通过方法a)制备且因其化学结构而出现对映体形式的式I化合物分离成纯对映体、分离所得非对映体并消去手性辅助基团，或
c)分离通过方法a)或b)已制备的游离形式的式I化合物或当存在酸性或碱性基团时将其转化成生理上耐受的盐。
5.如权利要求4中所述的制备方法，其中所述的手性对映体纯化合物为氨基酸。
6.药物，其包含有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理上耐受的盐和/或式I化合物的任选立体异构形式与药学上合适且生理上耐受的载体物质、添加剂和/或其它活性化合物和辅助物质。
7.如权利要求1-3的一项或多项中所述的式I化合物在制备用于预防和治疗所有那些其过程涉及IκB激酶活性增加的疾病的药物中的用途。
8.如权利要求7中所述的用途，其中所述疾病为运动器的慢性疾病；II型糖尿病、炎性肠病；关节创伤后软骨丧失或半月板或膝盖骨损伤或韧带破裂后相对长期的关节固定；或结缔组织疾病；肌痛和骨代谢障碍；或因肿瘤坏死因子α过表达或肿瘤坏死因子α浓度增加导致的疾病、多发性硬化、颅脑创伤、局限性回肠炎和肠溃疡；或动脉粥样硬化、狭窄、溃疡形成、阿尔茨海默病、肌肉断裂、癌病、心肌梗死、痛风、脓毒症、败血症性休克、内毒素休克；病毒感染；寄生虫感染或麻风病；真菌或酵母感染；脑膜炎；慢性炎性肺病或哮喘、急性呼吸窘迫综合征；急性滑膜炎、结核病、银屑病、糖尿病；有关器官接受者对移植器官的急性或慢性排斥反应的治疗；慢性移植物抗宿主病和炎性血管疾病。
9.如权利要求8中所述的用途，其中所述的运动器的慢性疾病为炎性、免疫学性或代谢介导的急性和慢性关节炎、关节病、类风湿性关节炎或关节变性病。
10.如权利要求9中所述的用途，其中所述的关节变性病为骨关节病或椎关节强直。
11.如权利要求8中所述的用途，其中所述的结缔组织疾病为胶原性疾病或牙周病。
12.如权利要求8中所述的用途，其中所述的因肿瘤坏死因子α过表达或肿瘤坏死因子α浓度增加导致的疾病是恶病质。
13.如权利要求8中所述的用途，其中所述的病毒感染为流感、肝炎、HIV感染、AIDS或因腺病毒或疱疹病毒导致的疾病。
14.如权利要求8中所述的用途，其中所述的寄生虫感染为疟疾。
15.如权利要求8中所述的用途，其中所述的慢性炎性肺病为慢性支气管炎。
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