CN1950369A - 新型苯并噻唑类及其作为药物的用途 - Google Patents

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J·张
Y·本内德蒂
F·克勒克
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Abstract

本发明尤其涉及新型化合物，尤其新型苯并噻唑衍生物，含有所述化合物的组合物以及它们作为药剂的用途。

Description

新型苯并噻唑类及其作为药物的用途
本发明尤其涉及新型化合物，尤其新型苯并噻唑衍生物，含有它们的组合物和它们作为药物的用途。
更具体地说，本发明涉及通过调节蛋白尤其激酶的活性而具有抗癌活性的苯并噻唑的新型磺酸酯。
目前，大多数的在化疗中使用的商品化合物具有细胞毒作用，主要的问题是副作用和患者耐受性。只要所用药品选择性作用于除了健康细胞以外的癌细胞，这些作用就可能被限制。限制化疗的有害作用的解决办法之一因此可能在于使用作用于代谢途径或主要在癌细胞中表达并且在健康细胞中很少表达或完全不表达的这些途径的组成成分的药品。
蛋白激酶是一个催化蛋白的特定残基例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基的磷酸化的家族。这种磷酸化可以很大程度改变蛋白的功能；因此，蛋白激酶在调节各种各样的细胞过程(尤其包括代谢，细胞增殖，细胞分化，细胞迁移或细胞存活)中具有非常重要的作用。在涉及蛋白激酶的活性的各种细胞功能中，某些过程成为了有吸引力的治疗癌症疾病以及其它疾病的靶。
因此，本发明的目的之一是提出尤其通过作用于激酶而具有抗癌活性的组合物。在需要调节活性的激酶中，周期素依赖的激酶和Aurora-2是优选的。
细胞周期的进程常常由周期素依赖的激酶(CDK)控制，它们通过与属于周期素家族的蛋白的相互作用来激活，该活化以底物的磷酸化和最终的细胞分裂而告终。另外，被活化的内源性CDK抑制剂(INK4和KIP/CIP家族)负性调节CDKs的活性。正常细胞的生长归因于CDK活化剂(周期素类)和内源性CDK抑制剂之间的平衡。在几类癌症中，已经有人描述了几种这些细胞周期调节剂的表达或异常活性。
周期素E活化了激酶CDK2，后者然后将蛋白pRb(视网膜母细胞瘤蛋白)磷酸化，导致不可能细胞分裂和向S期转变(PL Toogood，Medicinal Research Reviews(2001)，21(6)；487-498)。激酶CDK2和可能的CDK3是G1期的进展和进入S期所必需的。在与周期素E形成复合物的过程中，它们保持pRb的高度磷酸化，以有助于G1期进展到S期。作为与周期素A的复合物，CDK2在E2F失活中具有重要作用，并且是形成S期所必需的(TD.Davies等人(2001)Structure 9，389-3)。
CDK1/周期素B复合物调节G2期和M期之间的细胞周期的进展。CDK/周期素B复合物的负性调节防止正常细胞在G2期正确和完全进行之前进入S期(K.K.Roy和E.A.Sausville，CurrentPharmaceutical Design，2001，7，1669-1687)。
存在一定的CDKs的活性调节水平。周期素依赖的激酶活化剂(CAK)对CDKs具有正性调节作用。CAK使CDKs的苏氨酸残基磷酸化，以使目标酶具有完全的活性。
参与细胞周期的分子存在缺陷导致了CDKs的活化和周期的进展；正常希望抑制CDK酶的活性，以便阻断癌细胞的细胞生长。
与染色体分离和纺锤体组装有关的许多蛋白已经在酵母和果蝇中被鉴定。这些蛋白的结构破坏导致失去染色体的分离和单极或结构异常的纺锤体。在这些蛋白当中，某些激酶，包括分别来源于果蝇和S.cerevisiae的Aurora和Ipl1在内，是染色体分离和中心体分离所必需的。酵母Ipl1的人类似物最近已经被许多实验室克隆和表征。该激酶，称为Aurora 2，STK15或BTAK，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。Bischoff等人已经指出，Aurora 2是致瘤性的，并且在人结肠直肠癌中扩增(EMBO J，1998，17，3052-3065)。这也在与上皮肿瘤有关的癌症例如乳腺癌中证实。
本发明涉及新型苯并噻唑衍生物。它因此涉及苯并噻唑衍生物作为抑制激酶的药剂和更尤其作为抗癌剂的用途。在这些当中，本发明优选涉及苯并噻唑类的磺酸酯。本发明还涉及所述衍生物用于制备治疗人的药物的用途。
在迄今已知的描述苯并噻唑类的磺酸酯的现有技术中，可以提到公开专利申请JP0539036，该申请描述了用于制备具有以下通式的衍生物的方法：
Figure A20058001407300061
其中
Y1可以表示硫原子，
n可以等于0，
Z可以是酰氨基，
基团X1、X2、X3、X4等于H或者可以表示烷基磺酰氧基。
在以上参考专利的通式中包含的大多数化合物中，没有一个实施例描述了对应于根据本发明的活性化合物的化合物，它们也没有描述苯并噻唑类的合成。
根据本发明的化合物对应于以下通式(I)：
Figure A20058001407300062
其中：
·X表示选自共价键，(CH2)n中的基团，其中n等于1或2，
·Ar表示芳基或杂芳基；该基团任选被选自烷基、卤素、NR1R2(R1和R2选自氢，烷基，环烷基，或可以一起形成杂环基或杂芳基，这些基团本身是任选取代的)，SO2烷基，硫烷基，烷氧基，杂芳基或芳基中的基团取代，
·R表示选自氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷氧基，杂环烷氧基、氨基中的基团；R可以任选被一个或多个选自与以上对于R定义的那些基团中的基团取代。
在基团R1和R2上的可能存在的取代基尤其选自羟基、杂芳基、环烷基、氨基烷基。
对于本发明来说，术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链烷基。
对于本发明来说，术语“环烷基”是指含有3-10个碳原子的环状烷基链。
对于本发明来说，术语“杂环烷基”是指含有3-10个碳原子并且含有至少一个选自O、N和S中的杂原子的环状烷基链。
对于本发明来说，术语“基团NR1R2”是指氨基，优选仲胺基，即，至少一个取代基是氢的基团。
所有这些基团任选被烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、氨基、羟基、烷氧基或卤素基团取代。
对于本发明来说，术语“芳基”和“杂芳基”是指任选包括一个或多个选自O、N和S中的杂原子的单环基团，或者稠合于另外的五元或六元环并且任选包括1-3个选自O、N和S中的杂原子的基团。优选地，在芳基或杂芳基中，可以提到苯基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，氮杂吲唑基，异苯并呋喃基，异苯并噻吩基，苯并唑基，苯并噻唑基，芳基亚乙烯基，芳基酰胺基，芳基羧酰胺基，芳烷基胺，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，萘啶基，三唑基或四唑基。
在芳基和杂芳基中，优先选择任选取代的苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基。
属于优选的苯基的取代基的是氨基和卤素，尤其氯和氟，因此，在芳基当中，二氟苯基和三氟苯基和单烷基氨基苯基是最优选的，该烷基链任选被羟基或二烷基氨基取代。
在通式(I)的化合物中，还优先选择X表示共价键的那些和R表示环烷基的那些。
在对应于通式(I)的化合物中，可以提到以下化合物：
4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-[(哌啶-4-羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯；
4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；
4-环戊基氨基苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)-苯并噻唑-6-基酯；
4-(3-咪唑-1-基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)-苯并噻唑-6-基酯；
4-甲基氨基苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)-苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)-苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)-苯并噻唑-6-基酯；
4-[4-(4-吡啶-3-基咪唑-1-基)丁基氨基]苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)-苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(3-咪唑-1-基丙基氨基)苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-乙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-[2-(2-羟乙基氨基)乙基氨基]苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(3-咪唑-1-基丙基氨基)苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-乙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；
4-[2-(2-羟乙基氨基)乙基氨基]苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(3-哌啶-4-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(3-咪唑-1-基丙基氨基)苯磺酸2-(3-哌啶-4-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-乙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(3-哌啶-4-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-[2-(2-羟乙基氨基)乙基氨基]苯磺酸2-(3-哌啶-4-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-异丁基氨基苯磺酸2-(2-哌啶-4-基-乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-异丁基氨基苯磺酸2-(3-哌啶-4-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-异丁基氨基苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
噻吩-2-磺酸2-[(哌啶-4-羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
噻吩-2-磺酸2-(3-哌啶-4-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
噻吩-2-磺酸2-(2-氨基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；
噻吩-2-磺酸2-(2-甲基氨基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
噻吩-2-磺酸2-(3-氨基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
噻吩-2-磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
噻吩-2-磺酸2-(3-二乙基氨基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
噻吩-2-磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-[(氮杂环丁烷-3-羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-[(1-氨基环戊烷羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(6-氨基己酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(7-氨基庚酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-异丁酰胺基-苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丙酰胺基-苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-丙酰胺基-苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-氟苯磺酸2-(3-吡啶-3-基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(3-吡啶-3-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(3-吡啶-3-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(1-氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(3-哌啶-4-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丁酰胺基-苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丁酰胺基-苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-异丁酰胺基-苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-丁酰胺基-苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丙酰胺基-苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；
5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酸2-(环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；
4-(2-甲基-2-膦酰氧基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯。
制备根据本发明的化合物的方法之一可以按照下列方式图解表示：
1.根据合成路线1可以制备R＝烷基、环烷基、芳基、杂芳基的通式(I)的化合物。
                       合成路线1
本发明的化合物可以容易地由5-甲氧基苯并噻唑-2-基胺(商品化合物)制备。
在第一步中，该起始原料在酸性介质中，优选在乙酸/氢溴酸水溶液混合物中去甲氧基。
在第二步中，通过5-羟基苯并噻唑-2-基胺(2)和式(3)的酸(R如在通式(I)中所定义)在偶联剂例如HATU或HBTU和碱例如二异丙基乙基胺或三乙胺的存在下在适合溶剂中的反应获得5-羟基苯并噻唑-2-基酰胺(4)。在可以使用的溶剂当中，可以提到二甲基甲酰胺、二氯甲烷。进行该反应的温度选择在室温到回流温度。
在第三步中，通过5-羟基苯并噻唑-2-基酰胺(4)与式(5)的磺酰氯(X和Ar如在通式(I)中所定义)在惰性溶剂(丙酮，THF，二氯甲烷、甲苯)中在碱例如三乙胺或吡啶的存在下的反应获得式(6)的磺酸酯。
在XAr对应于4-氟苯基的情况下，F用式(7)的胺(R1R2如在通式(I)中所定义)亲核取代以获得式(8)的衍生物的反应在密封管内或用微波在90-130℃的温度下在非质子溶剂例如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中进行。
2.根据合成路线2可以制备其中R＝烷氧基、环烷氧基或杂环烷氧基的本发明的化合物。
                       合成路线2
Figure A20058001407300131
本发明的化合物可以容易地由5-甲氧基苯并噻唑-2-基胺(商品化合物)制备。
在第一步中，该起始原料在酸性介质中，优选在乙酸/氢溴酸水溶液混合物中去甲氧基。
在第二步中，通过5-羟基苯并噻唑-2-基胺(2)和式(3)的磺酰氯(X和Ar如在通式(I)中所定义)在惰性溶剂(丙酮，THF，二氯甲烷，甲苯)中在碱例如三乙胺或吡啶的存在下的反应获得式(4)的磺酸酯。
在XAr对应于4-氟苯基的情况下，F用式(6)的胺(R1R2如在通式(I)中所定义)亲核取代以获得式(7)的衍生物的反应在密封管内或用微波在90-130℃的温度下在非质子溶剂例如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中进行。
通过式(4)和(7)的胺与式(5)的氯甲酸酯(R3如在通式(I)中所定义)在有机碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺或无机碱例如碳酸钾的存在下在适合溶剂中的反应获得氨基甲酸酯(8)。在可以使用的溶剂当中，可以提到四氢呋喃，二氯甲烷和二烷。选择进行该反应的温度为0℃到回流温度。
3.根据合成路线3可以制备其中R＝烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基的本发明的化合物。
                       合成路线3
通过式(8)的氨基甲酸酯(R3优选为Me)与式(9)的胺(R4和R5如在通式(I)中所定义)在密封管内或用微波在90-130℃的温度下在非质子溶剂例如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中的反应可以获得式(10)的脲。
根据本发明的化合物可以在人类治疗中，更尤其在癌症治疗中，还更尤其对Aurora-2抑制剂和Cdk2抑制剂敏感的癌症的治疗中使用。
以下借助实施例来更完全地描述本发明。这些实施例不应被认为限制本发明。
DCI光谱通过解吸-化学电离(反应剂气体：氨，Finnigan SSQ7000仪器)来获得。
电喷雾(ES+)谱使用Platform II(Micromass)仪器获得。
LC/MS分析
LC/MS分析方法(方法A1)
LC/MS分析用与HP 1100仪器连接的Micromass LCT型仪器进行。产品的丰度用在200-600nm波长范围内的HP G1315A二极管阵列检测器和Sedex 65光散射检测器测定。质谱在180-800的范围内获取。该数据使用Micromass MassLynx软件分析。用Hypersil BDS C18柱子，3μm(50×4.6mm)进行分离，用5％-90％的含有0.05％(v/v)的三氟乙酸(TFA)的乙腈/含有0.05％(v/v)TFA的水的线性梯度在1ml/min的流速下用3.5分钟洗脱。总分析时间(包括柱子再平衡时间)是7分钟。
LC/MS分析方法(方法A2)
用Micromass Platform型仪器进行LCMS分析。产品的丰度用在200-400nm波长范围内的HP G1315A二极管阵列检测器和Sedex 65光散射检测器测定。质谱在50-1500的范围内获取。该数据使用Micromass MassLynx软件分析。用Xterral 3.5μm(50×2.1mm)柱子进行分离，用5％-95％的乙腈/含有0.1％(v/v)甲酸的水的线性梯度在0.7ml/min的流速下用9分钟洗脱。总分析时间(包括柱子再平衡时间)是9分钟。
制备LC/MS提纯(方法B)：
使用Waters FractionLynx系统通过LC/MS提纯产品，该系统由Waters 600型梯度泵、Waters 515型再生泵、Waters Reagent Manager稀释泵、Waters 2700型自动注射器、两个Rheodyne LabPro型阀门、Waters 996型二极管阵列检测器、Waters Model ZMD质谱仪和Gilson204型级分收集器组成。该系统用Waters FractionLynx软件控制。交替地用两根Waters Symmetry柱子(C18，5μm，19×50mm，产品目录号：186000210)进行分离，一根柱子用含有0.07％(v/v)三氟乙酸的95/5(v/v)水/乙腈混合物进行再生，而另一根柱子进行分离。这些柱子用5％-90％的含有0.07％(v/v)的三氟乙酸的乙腈/含有0.07％(v/v)三氟乙酸的水的线性梯度在10ml/min的流速下洗脱。在分离柱出口，以0.5ml/min的流速用LC Packing Accurate分离千分之一的洗脱物，用甲醇稀释，输送到检测器，75％的比例输送到二极管阵列检测器，剩余25％输送到质谱仪。将剩余的洗脱物(999/1000)输送到级分收集器，其中只要FractionLynx软件没有检测到大部分的预期产品，该料流就被丢弃。预期产品的分子式提供给FractionLynx软件，当所检测的物质信号对应于离子[M+H]+和/或[M+Na]+时，其起动产品的收集。在某些情况下，取决于分析LC/MS结果，当检测到对应于[M+2H]++的强离子时，还将对应于计算分子量一半(MW/2)的值提供给FractionLynx软件。在这些条件下，当检测到离子[M+2H]++和/或[M+Na+H]++的物质信号时，也起动收集。产品在称过空重的玻璃管内收集。在收集之后，在Savant AES 2000或Genevac HT8离心蒸发器中蒸发掉溶剂，通过将蒸发溶剂之后的管称重来确定产品质量。
通过快速层析提纯：通过在0.5巴的氩气压力下通过快速层新法用粒度15-35μm的硅石提纯粗产品。将对应于预期产品的级分合并，用旋转蒸发仪在减压下浓缩。
以下借助实施例来更完全地说明本发明，但这些实施例不视为对本发明构成限制。
中间体1：2-氨基苯并噻唑-6-醇
Figure A20058001407300171
将2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑(5g，25.74mmol)和溶于水(130ml，1.141mol)中的48％氢溴酸在65ml醋酸中的溶液分配到十个20ml微波管内，然后用微波在150℃下加热200秒钟。将反应介质浓缩。将残留物溶解在200ml的水中，通过添加75ml的饱和NaHCO3溶液碱化至pH8，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩至干燥状态，获得3.4g的2-氨基苯并噻唑-6-醇(灰色粉末)。LC/MS(方法A1)：[M+H]+＝167.00，保留时间：1.07min。
中间体2：4-（6-羟基苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058001407300172
将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁基酯(276mg，1.203mmol)，HATU(549mg，1.444mmol)和二异丙基乙基胺(187mg，1.44mmol)在3mlDMF中的溶液在室温下搅拌15分钟。按单一部分添加溶于3ml DMF中的2-氨基苯并噻唑-6-醇(中间体1)(200mg，1.203mmol)。将该反应介质在室温下搅拌2小时，倒入Na2CO3在水(20ml)中的10％溶液，用乙酸乙酯萃取。粗反应产物用柱层析法提纯(洗脱剂：EtOAc/庚烷(1/1))，获得401mg的4-(6-羟基苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(白色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝378.0，保留时间：3.9min。
中间体3：4-[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A20058001407300181
将4-(6-羟基苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体2)(454mg，1.20mmol)，4-氟-苯磺酰氯(234mg，1.20mmol)和三乙胺(320μl)在10ml丙酮中的溶液在室温下搅拌1小时。过滤出三乙胺盐酸盐，将滤液蒸发。粗反应产物用柱层析法提纯(洗脱剂：EtOAc/庚烷(7/3))，获得400mg的4-氟苯磺酸2-[(哌啶-4-羰基)氨基]-苯并噻唑-6-基酯(白色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝535.9，保留时间：4.9min。
中间体4：4-氟苯磺酸2-[(哌啶-4-羰基)氨基]-苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300182
将4-[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体3)(100mg，0.187mmol)和TFA(0.5ml)在二氯甲烷(4.5ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应介质蒸发到干燥。将残留物溶解在最少量的水中，通过添加10％Na2CO3水溶液来中和，用乙酸乙酯萃取，获得55mg的4-氟苯磺酸2-[(哌啶-4-羰基)氨基]-苯并噻唑-6-基酯(白色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝435.9，保留时间：3.0min。
实施例5：4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-[(哌啶-4-羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯的制备
将4-氟苯磺酸2-[(哌啶-4-羰基)氨基]-苯并噻唑-6-基酯(中间体4)(50mg，0.114mmol)和4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)丁基胺(40.93mg，0.459mmol)在0.5mlNMP中的溶液用微波在130℃下加热5分钟。粗反应产物通过制备LC/MS(碱性介质(pH9))提纯，在冷冻干燥后，获得21mg的4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(哌啶-4-羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(浅黄色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝505.2，保留时间：2.70min。
中间体6：环丙烷羧酸(6-羟基苯并噻唑-2-基)酰胺的制备
在装有磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶内，将2-氨基苯并噻唑-6-醇(中间体1)(850mg，4.6mmol)，环丙烷羧酸(1.564g，18.1mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.6ml，24.4mmol)和HBTU(4.1g，5.53mmol)在40ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌16小时。将150ml的水加入到反应介质中，该混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩至干燥。所获得的残留物用乙酸乙酯洗涤，获得893mg的环丙烷羧酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯。LC/MS：[M+H]+＝303.18，保留时间：3.53min。将氢氧化锂一水合物(200mg，4.768mmol)在50ml甲醇和5ml水中的溶液加入到该产品中。该反应介质在搅拌下回流1小时。将该反应介质浓缩，用2N盐酸溶液酸化至pH1，用100ml水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，蒸发至干燥，获得500mg的环丙烷羧酸(6-羟基苯并噻唑-2-基)酰胺，收率72％(米黄色粉末)。
NMR：1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
0.90-1.00(未分辨的复合峰，4H)；1.98(未分辨的复合峰，1H)；6.88(dd，J＝8.5和3.0Hz，1H)；7.27(d，J＝3.0Hz，1H)；7.54(d，J＝8.5Hz，1H)；9.51(宽s，1H)；12，4(宽s，1H)。
实施例7：4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300201
在装有磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶内，将环丙烷羧酸(6-羟基苯并噻唑-2-基)酰胺(中间体6)(1.81m，7.72mmol)，4-氟苯磺酰氯(1.5g，7.72mmol)和三乙胺(2.14ml，15.45mmol)在43ml丙酮中的溶液在室温下搅拌1小时。将所获得的沉淀过滤，将滤液蒸发。残留物用丙酮和乙醚洗涤，获得1.92g的4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(灰白色粉末)，收率66％。
Mass：IE：m/z 392[M+]，m/z 324：[M+]-COC3H5，m/z 233：[M+]-SO2PhF，m/z 165：324-SO2PhF，m/z69(基础峰)：[COC3H5]+。
1H NMR谱(300MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
0.92-1.03(未分辨复合峰，4H)；2.02(未分辨复合峰，1H)；7.04(dd，J＝8.5和2.5Hz，1H)；7.54(未分辨复合峰，2H)；7.70(d，J＝8.5Hz，1H)；7.80(d，J＝2.5Hz，1H)；7.97(未分辨复合峰，2H)；12.75(宽s，1H)。
实施例8：4-环戊基氨基苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300211
将4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(实施例7)(50mg，127.4μmol)和环戊基胺(51μl，0.51mmol)在0.5ml NMP中的溶液用微波在150℃下加热5分钟。粗反应产物通过制备LC/MS(碱性介质(pH9))提纯，在冷冻干燥后，获得38mg的4-环戊基氨基苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(白色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝458.0，保留时间：4.39min。
实施例9：4-(3-咪唑-1-基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
将4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(实施例7)(100mg，0.255mmol)和3-咪唑-1-基-丙基胺(123μl，1.019mmol)在2ml NMP中的溶液用微波在150℃下加热5分钟。粗反应产物通过制备LC/MS(碱性介质(pH9))提纯，在冷冻干燥后，获得63mg的4-(3-咪唑-1-基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(白色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝498.0，保留时间：2.90min。
实施例10：4-甲基氨基苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备：
Figure A20058001407300221
将4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(实施例7)(25mg，63.71μmol)和甲胺(2N MeOH溶液，200μl)在300μl NMP中的溶液用微波在150℃下加热3分钟。粗反应产物通过制备LC/MS(碱性介质(pH9))提纯，在冷冻干燥后，获得6.7mg的4-甲基氨基苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(米黄色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝404.1，保留时间：3.83min。
实施例11：4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备：
Figure A20058001407300222
将4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(实施例7)(100mg，255μmol)和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(91mg，1.02mmol)在2ml NMP中的溶液用微波在150℃下加热5分钟。粗反应产物通过制备LC/MS(碱性介质(pH9))提纯，在冷冻干燥后，获得61mg的4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(米黄色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝462.1，保留时间：3.83min。
实施例12：4-(二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
将4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(实施例7)(100mg，255μmol)和N，N-二异丙基-乙烷-1，2-二胺(147mg，1.02mmol)在2ml NMP中的溶液用微波在110℃下加热10分钟。粗反应产物通过制备LC/MS(碱性介质(pH9))提纯，在冷冻干燥后，获得66mg的4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(米黄色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝517.1，保留时间：2.93min。
实施例13：4-[4-(4-吡啶-3-基咪唑-1-基)丁基氨基]-苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300232
将4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(实施例7)(50mg，127.4μmol)和4-(4-吡啶-3-基咪唑-1-基)丁基胺(110.2mg，0.51mmol)在0.5ml NMP中的溶液用微波在150℃下加热8分钟。粗反应产物通过制备LC/MS(碱性介质(pH9))提纯，在冷冻干燥后，获得36mg的4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(米黄色固体)。LC/MS(方法A2)：[M+H]+＝589.0，保留时间：3.14min。
中间体14：(6-羟基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure A20058001407300241
在安装了磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶内，将2-氨基苯并噻唑-6-醇(中间体1)(1.91g，11.49mmol)，二碳酸二叔丁基酯(7.52g，34.47mmol)，三乙胺(4.9ml，34.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(168mg，1.38mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌过夜。将该反应介质蒸发至干燥，所得残留物用二氯甲烷和乙醚洗涤，以定量收率获得4.2g的碳酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯叔丁酯。LC/MS：[M+H]+：311.16，保留时间：5.27min。
将氢氧化钠(920mg，22.8mmol)在110ml甲醇中的溶液加入到该产品中。将该反应介质在室温下用超声搅拌2小时，然后用2N盐酸溶液酸化至pH4。
将反应介质蒸发至干燥，所得残留物用二氯甲烷和乙醚洗涤，获得2.35g的(6-羟基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(米黄色粉末)，收率77％)。
Mass：IE：m/z 266[M+]，m/z 166(基础峰)：[M+]-CO2tBuIR：KBr
3422；3263；3091；2981；1725；1608；1562；1468；1278；1245；1154；1049；862和852cm-1
1H NMR谱(300MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
1.52(s，9H)；6.85(dd，J＝9.0和3.0Hz，1H)；7.24(d，J＝3.0Hz，1H)；7.49(d，J＝9.0Hz，1H)；9.44(宽的未分辨的复合峰，1H)；11.5(宽的未分辨的复合峰，1H)。
中间体15：4-氟苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯的制备
在安装了磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶内，将(6-羟基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体14)(3.61g，13.08mmol)，4-氟苯磺酰氯(2.56g，13.08mmol)和三乙胺(3.63ml，26.16mmol)在65ml的丙酮中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得沉淀过滤，滤液蒸发至干燥。干燥残留物用乙酸乙酯洗涤，获得5.02g的4-氟苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯(白色粉末)，收率62％。
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
1.53(s，9H)；7.02(dd，J＝9.0和2.5Hz，1H)；7.55(t，J＝9.0Hz，2H)；7.65(d，J＝9.0Hz，1H)；7.78(d，J＝2.5Hz，1H)；7.98(dd，J＝5.0和9.0Hz，2H)；11.9(宽s，1H)。
中间体16：4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯的制备
在安装了磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶内，将4-氟苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体15)(1.7g，3.60mmol)，10ml的三氟乙酸(130mmol)在10ml二氯甲烷和1ml水中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应介质蒸发至干燥，所得残留物用乙醚洗涤，获得1.31g的三氟乙酸盐形式的4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(白色粉末)，收率83％。LC/MS(方法A1)：[M+H]+＝325.13，保留时间：3.12min。
中间体17：4-{[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在安装了磁力搅拌棒的试管内，将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16)(580mg，1.32mmol)，4-羧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(640mg，2.63mmol)，HBTU(1.1g，2.9mmol)和N，N-二异丙基胺(1.2ml，6.89mmol)在12ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌3天。将200ml的水加入到该反应介质中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥，再蒸发。所得残留物溶解在乙酸乙酯中，用含有50g的孔隙度15-35μ的硅石的Varian快速层析柱提纯，梯度为5-30％乙酸乙酯/环己烷，时间100分钟。在蒸发掉溶剂之后，获得了700mg的4-{[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(黄色油)，收率96％。LC/MS(方法A1)：[M+H]+：550.11，保留时间：4.14min。
实施例18：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐
第一步：在安装了磁力搅拌棒的试管内，将4-{[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体17)(174mg，0.3187mmol)，N-异丙基亚乙基二胺(97mg，0.954mmol)和碳酸铯(103mg，0.318mmol)在3ml二甲亚砜中的溶液在90℃下搅拌过夜。将100ml的水加入到该反应介质中，用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相然后用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，再蒸发，获得103mg的4-({6-[4-(3-咪唑-1-基丙基氨基)-苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(白色粉末)，收率50％。
第二步：将103mg的4-({6-[4-(3-咪唑-1-基丙基氨基)-苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，2ml的二烷和2ml的4N盐酸在二烷中的溶液在室温下搅拌3小时。将所得沉淀过滤，用二烷和乙醚洗涤，获得110mg的4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐(白色粉末)，收率88％。
Mass：LC/MS：m/z 532[M+H]+，m/z 407(基础峰)：[M+H]+-C5H10NCH2CO
IR：KBr
3432；2960；2793；2464；2598；1560；1470；1364；1162；1120；1093；915；853和753cm-1
1H NMR(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
1.28(d，J＝7.0Hz，6H)；1.48(m，2H)；1.83(宽d，J＝12.5Hz，2H)；2.12(未分辨的复合峰，1H)；2.52(掩蔽的，2H)；2.92(m，2H)；3.10(未分辨的复合峰，2H)；3.28(宽d，J＝12.5Hz，2H)；3.36(mt，J＝7.0Hz，1H)；3.50(t，J＝6.0Hz，2H)；6.78(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.03(dd，J＝8.5和2.5Hz，1H)；7.30(宽的未分辨的复合峰，1H)；7.56(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.71(d，J＝8.5Hz，1H)；7.78(d，J＝2.5Hz，1H)；8.58(宽的未分辨的复合峰，1H)；8.81(宽的未分辨的复合峰，1H)；9.00(宽的未分辨的复合峰，2H)；12.5(宽s，1H)。
实施例19：使用与实施例18所述相同的方法，使用4-{[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯作为前体(中间体17)与各种胺结合制备以下实施例。在以下实施例中，在第一步之后获得的化合物用5g Interchim硅石(15-35μ)的快速层析柱提纯，梯度为5％-10％甲醇/二氯甲烷，流速为10ml/min。这些实施例在下表中给出：
Figure A20058001407300291
中间体20：4-氟苯磺酸2-(8-叔丁氧羰基氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300292
根据中间体17的方法，通过将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16)与Boc-8-氨基辛酸合并，制备4-氟苯磺酸2-(8-叔丁氧羰基氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。
LC/MS(方法A1)：[M+H]+：566.01，保留时间：4.21min。
实施例21：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
Figure A20058001407300301
根据实施例18的方法，通过将4-氟苯磺酸2-(8-叔丁氧羰基氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯(中间体20)与N-异丙基亚乙基二胺合并来制备4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐。由第一步获得的化合物，4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-叔丁氧羰基氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯用硅石提纯，梯度为4％-15％甲醇/二氯甲烷。
Mass：EI：m/z 406：[M+]-C8H16O，m/z 335：[M+]-C4H10N，m/z 72C4H10N(基础峰)。
CI：m/z 548[M+H]+(基础峰)，m/z 407：[M+H]+-C8H16NO
IR：KBr
3426；2923；2448；1717；1597；1563；1472；1371；1165；1092；911；857；755；574和548cm-1
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
1.30(t，J＝7.0Hz，6H)；1.33(未分辨的复合峰，6H)；1.58(未分辨的复合峰，2H)；1.67(未分辨的复合峰，2H)；2.52(掩蔽的，2H)；2.79(未分辨的复合峰，2H)；3.01(未分辨的复合峰，2H)；3.36(mt，J＝7.0Hz，1H)；3.48(未分辨的复合峰，2H)；6.78(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.02(dd，J＝8.5和2.5Hz，1H)；7.30(未分辨的复合峰，1H)；7.56(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7,70(d，J＝8.5Hz，1H)；7.77(d，J＝2.5Hz，1H)；7.82(宽的未分辨的复合峰，3H)；9.00(宽的未分辨的复合峰，2H)；12.45(宽s，1H).
实施例22：采用与实施例21相同的方法，用4-氟苯磺酸2-(8-叔丁氧羰基氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯(中间体20)作为前体与各种胺结合来制备以下实施例。这些实施例在下表中提供：
Figure A20058001407300311
中间体23：4-{2-[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A20058001407300322
根据中间体17的方法，通过将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16)与N-Boc-4-哌啶丙酸结合来制备4-{2-[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。LC/MS(方法A1)：[M+H]+：564.16，保留时间：4.24min。
实施例24：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(3-哌啶-4-基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐
根据实施例18的方法，通过将4-{2-[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体23)与N，N-二异丙基胺结合来制备4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(3-哌啶-4-基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐。由第一步获得的化合物(4-(2-{6-[4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)用5g的孔隙度15-35μ的硅石的快速层析柱提纯，梯度为1％-10％甲醇/二氯甲烷。
Mass：LC/MS：m/z 546[M+H]+，m/z 407：[M+H]+-C5H10NC2H4CO，m/z 274：[M+2H]2+ m/z 294(基础峰)。
1H NMR谱(300MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
1.25(d，J＝7.0Hz，6H)；1.32(m，2H)；1.45-1.65(未分辨的复合峰，3H)；1.81(宽d，J＝12.5Hz，2H)；2.52(掩蔽的，2H)；2.82(m，2H)；3.07(未分辨的复合峰，2H)；3.25(宽d，J＝12.5Hz，2H)；3.35(掩蔽的，1H)；3.45(未分辨的复合峰，2H)；6.73(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.99(dd，J＝8.5和2.5Hz，1H)；7.20(宽的未分辨的复合峰，1H)；7.52(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.67(d，J＝8.5Hz，1H)；7.73(d，J＝2.5Hz，1H)；8.40(宽的未分辨的复合峰，1H)；8.65(宽的未分辨的复合峰，1H)；8.87(宽的未分辨的复合峰，2H)；12.4(宽s，1H)。
实施例25：使用与实施例24相同的方法，使用4-{2-[6-(4-氟苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯作为前体(中间体23)与各种胺结合制备以下实施例。这些实施例在下表中提供：
Figure A20058001407300341
中间体26：4-异丁基氨基苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300352
将4-氟苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体15)(1g，2.32mmol)，异丁基胺((517mg，7.07mmol)和碳酸铯(845mg，2.59mmol)在12mlDMSO中的溶液在80℃下搅拌过夜。将60ml的水加入到反应介质中。用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干燥。残留物用乙醚洗涤，获得880mg的4-异丁基氨基苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯(米黄色固体)，收率80％。
LC/MS(方法A1)：[M+H]+：478.01，保留时间：4.31min。
中间体27：4-异丁基氨基苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯的制备
将4-异丁基氨基苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体26)(880mg，1.93mmol)和三氟乙酸(5.7ml，74mmol)在6ml二氯甲烷和600μl水中的溶液在室温下搅拌过夜。
将该反应介质浓缩至干燥，残留物用乙醚洗涤，获得700mg的三氟乙酸盐形式的4-异丁基氨基苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(白色固体)，收率52％。
LC/MS(方法A1)：[M+H]+：378.05，保留时间：3.60min。
实施例28：4-异丁基氨基苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
Figure A20058001407300362
第一步：将4-异丁基氨基苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体27)(300mg，0.495mmol)，4-羧甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(361mg，1.485mmol)、HBTU(563mg，1.485mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(432μl，2.475mmol)在4ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌过夜。将水加入到反应介质中，再用乙酸乙酯萃取。有机相先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩至干燥。所得残留物用HPLC方法上Dynamax C18，60，21×300mm柱提纯，其中，95/5水/乙腈混合物5分钟；5-40％乙腈/水的梯度5分钟，40-80％的乙腈/水的梯度30分钟，80-95％的乙腈/水的梯度5分钟，然后5/95的水/乙腈的混合物5分钟，流速20ml/分钟。这些溶剂各自含有0.07％(v/v)的三氟乙酸。每30秒收集级分，通过分析HPLC用HypersilC18，4.6×50mm柱监控，0-100％乙腈/水的梯度，10分钟，流速1ml/min。这些溶剂各自含有0.07％(v/v)的三氟乙酸。将含有预期产物的级分浓缩至干燥，获得4-{[6-(4-异丁基氨基苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
第二步：将4-{[6-(4-异丁基氨基苯磺酰氧基)苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，182μmol)，二烷(2ml)和4N盐酸在二烷中的溶液在室温下搅拌2小时。将该反应介质浓缩至干燥，所获得残留物用乙醚洗涤，获得183mg的4-异丁基氨基苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐(白色粉末)，收率64％。
Mass：IE：m/z 502[M+]，m/z 377：[M+]-C7H12NO，m/z 212：[SO2PhNHiBu]+-m/z 165：[377-212]+-，m/z 126：[C7H12NO]+-(基础峰)。
1H NMR谱(300MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
0.94(d，J＝6.5Hz，6H)；1.45(m，2H)；1.77-1.88(未分辨的复合峰，3H)；2.10(宽的未分辨的复合峰，1H)；2.52(掩蔽的，2H)；2.83(m，2H)；2.91(d，J＝6.5Hz，2H)；3.25(宽d，J＝12.5Hz，2H)；6.67(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.00(dl，J＝9.0Hz，1H)；7.15(非常宽的未分辨的复合峰，1H)；7.45(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.67(d，J＝9.0Hz，1H)；7.73(d，J＝2.5Hz，1H)；8.62(宽的未分辨的复合峰，1H)；8.85(宽的未分辨的复合峰，1H)；12.5(宽s，1H)。
实施例29：使用与实施例28相同的方法，使用4-异丁基氨基苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯作为前体(中间体27)与各种酸结合制备以下实施例。这些实施例在下表中提供：
Figure A20058001407300381
中间体30：噻吩-2-磺酸-2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300382
将(6-羟基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体14)(527mg，1.979mmol)，2-噻吩磺酰氯(433mg，2.37mmol)和三乙胺(677μl，4.75mmol)在10ml丙酮中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应介质浓缩至干燥。所获得的残留物先后用水、丙酮和乙醚洗涤，获得621mg的噻吩-2-磺酸-2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯(浅灰色粉末)，收率76％。LC/MS：[M+H]+＝412.98，保留时间：3.99min。
中间体31：噻吩-2-磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300391
将噻吩-2-磺酸-2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体30)(1.5g，3.63mmol)和三氟乙酸(15ml，196mmol)在15ml二氯甲烷和600μl水中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应介质浓缩至干燥，获得900mg的三氟乙酸盐形式的噻吩-2-磺酸-2-氨基苯并噻唑-6-基酯(油)，收率76％。LC/MS(方法A1)：[M+H]+：313，保留时间：3.11min。
实施例32：噻吩-2-磺酸2-[(哌啶-4-羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物的制备
第一步：将噻吩-2-磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体31)(80mg，0.256mmol)，Boc-异哌啶酸(isonipecotic acid)(176mg，0.768mmol)，HBTU(291mg，0.768mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(223μl，1.28mmol)在4ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌3天。将30ml的水加入到该反应介质中，再用乙酸乙酯萃取。有机相用水和用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩至干燥状态，获得4-[6-噻吩-2-磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。LC/MS：[M+H]+：523.96，保留时间：4.00min。
第二步：将4-[6-噻吩-2-磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和三氟乙酸(1.5ml)在1.5ml二氯甲烷和100μl水中的溶液在室温下搅拌过夜。将该反应介质浓缩至干燥状态，将残留物溶解在500μl的DMSO中，通过制备LC/MS(方法B)提纯样品，获得3mg的噻吩-2-磺酸2-[(哌啶-4-羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物。
LC/MS：[M+H]+：423.97，保留时间：2.74min。
实施例33：使用与实施例32相同的方法，使用噻吩-2-磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯作为前体(中间体31)与各种酸结合制备以下实施例。这些实施例在下表中提供；LC/MS根据方法A1进行：
Figure A20058001407300411
中间体34：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300412
使用“EmrysTM Optimizer”仪器将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16)(100mg，0.225mmol)和N，N-二异丙基亚乙基二胺(395μl，2.25mmol)在5ml NMP中的溶液用微波在150℃下加热20分钟。将粗反应产物溶解在50ml的乙酸乙酯中，所形成的溶液用5×50ml的水洗涤。在通过沉降分离各相之后，有机相用硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发，获得100mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯。
LC/MS(方法A1)：[M+H]+＝449.22，保留时间：2.36min。
中间体35：3-{6-[4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将68mg的氮杂环丁烷-1，3-二羧酸单叔丁酯，256mg的HBTU和235μl的DIEA加入到4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体34)(100mg，0.225mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌20小时。在添加50ml水之后，该反应介质用3×25ml的乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，获得700mg的粗油。该油用20g硅石通过在95/5二氯甲烷/甲醇混合物中在10ml/min的流速下洗脱来提纯，获得39mg的3-{6-[4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
LC/MS：[M+H]+：632.11，保留时间：3.00min，方法A1。
中间体36：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-叔丁氧羰基氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
将175mg的8-叔丁氧羰基氨基辛酸，256mg的HBTU和235μl的DIEA加入到4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体34)(100mg，0.225mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌20小时。在添加50ml水之后，该反应介质用3×25ml的乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，获得338mg的粗油。该油用10g硅石通过在95/5二氯甲烷/甲醇混合物中在10ml/min的流速下洗脱来提纯，获得153mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-叔丁氧羰基氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。
LC/MS：[M+H]+：690.33，保留时间：3.25min，方法A1。
中间体37：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-[(1-叔丁氧羰基氨基环戊烷羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300431
将155mg的1-叔丁氧羰基氨基环戊烷羧酸，256mg的HBTU和235μl的DIEA加入到4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体34)(100mg，0.225mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌20小时。在添加50ml水之后，该反应介质用3×25ml的乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，获得720mg的粗油。该油用10g硅石通过在95/5二氯甲烷/甲醇混合物中在10ml/min的流速下洗脱来提纯，获得120mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-[(1-叔丁氧羰基氨基环戊烷羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯。
LC/MS：[M+H]+：660.56，保留时间：3.11min，方法A1。
中间体38：4-({6-[4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-氨基甲酰基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure A20058001407300432
将164mg的1-羧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，256mg的HBTU和235μl的DIEA加入到4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体34)(100mg，0.225mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌20小时。在添加50ml水之后，该反应介质用3×25ml的乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，获得380mg的粗油。该油用10g硅石通过在95/5二氯甲烷/甲醇混合物中在10ml/min的流速下洗脱来提纯，获得90mg的4-({6-[4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-氨基甲酰基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC/MS：[M+H]+：674.57，保留时间：3.11min，方法A1。
实施例39：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-[(氮杂环丁烷-3-羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300441
将1.5ml的盐酸二烷加入到39mg的3-{6-[4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体35)在1.5ml二烷中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌5小时，然后在减压下蒸发，获得49mg的油，再通过LC/MS提纯，获得9.7mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-[(氮杂环丁烷-3-羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯。
MS：DCI：m/z＝532[M+H]+
ES+：m/z＝532[M+H]+；m/z＝266.8[M+2H]++。
实施例40：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300442
将3ml的盐酸二烷加入到153mg的3-{6-[4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体36)在3ml二烷中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌5小时，然后在减压下蒸发，获得152mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(8-氨基辛酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。
MS：DCI：m/z＝590[M+H]+
ES+：m/z＝590[MH]+；m/z＝295.95[M+2H]++
1H NMR谱(300MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
1.20-1.38(未分辨的复合峰，16H)；1.42-1.68(未分辨的复合峰，6H)；2.29(t，J＝7.0Hz，2H)；2.74(mf，4H)；3.16(未分辨的复合峰，2H)；3.50-3.80(未分辨的复合峰，2H)；6.71(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.96(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.33(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.51(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.64(d，J＝9.0Hz，1H)；7.68(宽s，1H)；7.85(宽的未分辨的复合峰，3H)；9.98(未分辨的复合峰，1H)；12.4(宽s，1H)。
实施例41：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-[(1-氨基环戊烷羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯的制备
将3ml的盐酸二烷加入到120mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-[(1-叔丁氧羰基氨基环戊烷羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯(中间体37)在3ml二烷中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌5小时，然后在减压下蒸发，获得90mg的油，再通过LC/MS提纯，获得32mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-[(1-氨基环戊烷羰基)氨基]苯并噻唑-6-基酯。
1H NMR谱(300MHz)-δ，ppm-DMSO-d6+1滴AcCOD：
1.26(d，J＝6.5Hz，12H)；1.85-2.02(未分辨的复合峰，6H)；2.35(未分辨的复合峰，2H)；3.19(t，J＝7.0Hz，2H)；3.50(t，J＝7.0Hz，2H)；3.68(mt，J＝6.5Hz，2H)；6.72(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.98(dd，J＝8.5和2.5Hz，1H)；7.55(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.76(d，J＝8.5Hz，1H)；7.85(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例42：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300461
将3ml的盐酸二烷加入到90mg的4-({6-[4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-氨基甲酰基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体38)在3ml二烷中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌5小时，然后在减压下蒸发，获得90mg的油，再通过LC/MS提纯，获得101mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-哌啶-4-基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。
LC/MS：[M+H]+：574.23，保留时间：2.24min，方法A1。
MS：DCI：m/z＝574[MH+]
ES+：m/z＝574[MH+]；m/z＝287.9[(M+2H)/2]+
1H NMR谱(400MHz)-δ，ppm-DMSO-d6+1滴AcCOD，383K(110℃)：
1.33(d，J＝7.0Hz，12H)；1.42-1.58(未分辨的复合峰，2H)；1.85-1.95(未分辨的复合峰，2H)；2.15(未分辨的复合峰，1H)；2.31(d，J＝7.0Hz，2H)；2.87-2.97(未分辨的复合峰，2H)；3.22(t，J＝6.5Hz，2H)；3.24-3.32(未分辨的复合峰，2H)；3.58(t，J＝6.5Hz，2H)；3.65-3.75(未分辨的复合峰，2H)；6.75(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.08(dd，J＝8.5和2.5Hz，1H)；7.58(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.62(d，J＝2.5Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例43：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300471
将28mg的乙酸，177.5mg的HBTU和163μl的DIEA加入到4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体34)(70mg，0.156mmol)在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌20小时。在添加50ml水之后，该反应介质用3×25ml的乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，获得130mg的粗油。该油通过LC/MS来提纯，获得15mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯。
IR：3420；2989；2680；1674；1599；1542；1452；1367；1268；1202；1176；1161；1134；1094；914；851；831；753；720和579cm-1
1H NMR谱(300MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：
1.30(d，J＝6.5Hz，12H)；2.22(s，3H)；3.23(mf，2H)；3.51(未分辨的复合峰，2H)；3.72(未分辨的复合峰，2H)；6.74(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.90(宽的未分辨的复合峰，1H)；7.03(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.56(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.68(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝3.0Hz，1H)；8.46(未分辨的复合峰，1H)；12.4(宽s，1H)。
实施例43a：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
由250mg(0.557mmol)的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体34)与57mg(0.557mmol)的乙酸酐和216mg(1.671mmol)的N，N-二异丙基乙基胺在10ml二氯甲烷中的溶液合成实施例43a。将该反应介质搅拌过夜，然后两次添加同样量的乙酸酐和N，N-二异丙基乙基胺，让该反应在室温下继续3天。然后添加50ml的二氯甲烷，用水洗涤反应介质。将2N盐酸溶液加入到有机相中至pH3，所形成的有机相然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干燥状态，获得140mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐，收率48％。
Mass：ES m/z＝491MH+基础峰
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
0.90-1.35(m，12H)；2.20(s，3H)；3.18(宽m，2H)；3.53(宽m，2H)；3.60-3.77(宽m，2H)；6.72(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.00(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.04(宽m，1H)；7.53(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.66(d，J＝8.5Hz，1H)；7.68(d，J＝2.5Hz，1H)；9.09(宽m，1H)；12.4(宽s，1H)。
IR：KBr
3427；2978；2658；1693；1598；1542；1452；1367；1267；1160；1093；913；850和578cm-1
实施例44：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300481
将42.1mg的甲氧基乙酸，177.5mg的HBTU和163μl的DIEA加入到4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体34)(70mg，0.156mmol)在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌20小时。在添加50ml水之后，该反应介质用3×25ml的乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，获得98mg的粗油。该油通过LC/MS来提纯，获得47.8mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。
IR：3390；2993；2666；1674；1599；1541；1452；1365；1269；1202；1175；1161；1125；1094；914；852；830；757；720和570cm-1。
1H NMR谱(300MHz)-δ，ppm-DMSO-d6：1.29(d，J＝6.5Hz，12H)；3.23(mf，2H)；3.40(s，3H)；3.52(未分辨的复合峰，2H)；3.72(宽的未分辨的复合峰，2H)；4.22(s，2H)；6.75(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.90(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.05(dd，J＝9.0和2.5Hz，1H)；7.55(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.70(d，J＝9.0Hz，1H)；7.72(d，J＝2.5Hz，1H)；8.48(未分辨的复合峰，1H)；12.35(s，1H)。
实施例44a：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
Figure A20058001407300491
根据实施例44的方法合成实施例44a，用750mg(1.672mmol)的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体34)起始，获得粗4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。将该产品溶于1ml甲醇和3ml二烷中。将4ml的二烷/4N HCl加入到该溶液中。将该反应介质在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。所得残留物通过快速层析法上第一根20g硅石柱提纯，梯度为0-10％甲醇/二氯甲烷。因为所获得的产品具有90％的纯度，所以第二次提纯用50g硅石层析柱进行，梯度为0-10％甲醇/二氯甲烷，时间1小时30分钟，流速为20ml/min。在浓缩至干燥后，获得了含产品的级分，205mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐，收率22％。
Mass：ES m/z＝521MH+ 基础峰
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
0.80-1.40(m，12H)；2.90-3.70(部分掩蔽的，6H)；3.38(s，3H)；4.20(s，2H)；6.68(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.00(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.49(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.68(d，J＝8.5Hz，1H)；7.70(d，J＝2.5Hz，1H)；12.35(宽s，1H)。
IR：KBr
388；2965；2653；1704；1598；1539；1451；1363；1160；1093；914；852；754和567cm-1。
实施例45：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯
Figure A20058001407300501
将42.1mg的甲氧基乙酸，177.5mg的HBTU和163μl的DIEA加入到4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体34)(70mg，0.156mmol)在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌20小时。在添加50ml水之后，该反应介质用3×25ml的乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，获得135mg的粗油。该油通过LC/MS来提纯，获得55.2mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯。
IR：3423；2968；2672；1673；1599；1541；1451；1365；1261；1202；1175；1161；1137；1094；916；852；829；752；720和568cm-1
1H NMR谱(300MHz)-δ，ppm-DMSO-d6+1滴AcOD：
1.27(d，J＝6.5Hz，12H)；1.52-1.80(未分辨的复合峰，7H)；1.90(未分辨的复合峰，1H)；2.97(mt，J＝7.5Hz，1H)；3.20(t，J＝6.5Hz，2H)；3.50(t，J＝6.5Hz，2H)；3.69(mt，J＝6.5Hz，2H)；6.71(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.04(dd，J＝9.0和2.5Hz，1H)；7.53(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.58(d，J＝2.5Hz，1H)；7.64(d，J＝9.0Hz，1H)。
中间体46：4-氟苯磺酸2-(6-叔丁氧羰基氨基己酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300511
在安装了磁力搅拌棒的20ml圆底烧瓶内，将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16，brevetbenzothiazole-V2)(0.15g，0.46mmol)，BOC-6-氨基己酸(0.128g，0.555mmol)，HATU(0.211g，0.555mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(95μl，0.555mmol)在2ml DMF中的溶液在大约60℃(ext.)下加热5小时。
反应介质用乙酸乙酯萃取，用N盐酸溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发至干燥.残留物使用Quad 12/25上Biotage层析柱(40g硅石)层析提纯，用97/3二氯甲烷/异丙醇混合物洗脱。在蒸发掉溶剂之后，以80％的收率回收0.199g的4-氟苯磺酸2-(6-叔丁氧羰基氨基己酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。
中间体47：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(6-叔丁氧羰基氨基己酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300512
将0.194g的4-氟苯磺酸2-(6-叔丁氧羰基氨基己酰胺基)苯并噻唑-6-基酯(0.194g，0.36mmol)和N，N-二异丙基亚乙基二胺(0.33ml，1.8mmol)在4ml NMP中的溶液用微波在150℃下加热150分钟。粗反应产物用EtOAc萃取，用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发，获得1.8g(黄色液体)。该物质上硅石60(40-63μm)层析，用93/7CH2Cl2/MeOH混合物洗脱。在蒸发掉溶剂之后，获得了树胶状物(0.215g)，用水研磨。除去水，然后将该树胶状物溶解在甲苯中，蒸发至干燥，获得0.13g的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(6-叔丁氧羰基氨基己酰胺基)苯并噻唑-6-基酯，即，收率54％。
实施例49：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(6-氨基己酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
Figure A20058001407300521
在安装了磁力搅拌棒的10ml圆底烧瓶内，将0.12g的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(6-叔丁氧羰基氨基己酰胺基)苯并噻唑-6-基酯投入到2ml EtOAc中，随后滴加溶于EtOAc中的0.5ml盐酸，在室温下搅拌1小时。
将该反应介质溶于水中，然后用28％氨水调至pH8。该混合物用EtOAc萃取，用水洗涤，有机相然后用硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液蒸发至干燥，获得0.1g的白色粉末，再溶于5ml甲醇中，然后用溶于EtOAc的盐酸调至pH2。将悬浮液蒸发至干燥，将残留物溶于5ml水中，然后冻干，获得91mg的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(6-氨基己酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐，即，收率80％。
中间体50：4-氟苯磺酸2-(7-叔丁氧羰基氨基庚酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300531
按照中间体46的方法，通过4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16，brevetbenzothiazole-V2)与BOC-7-氨基-庚酸的作用制备4-氟苯磺酸2-(7-叔丁氧羰基氨基庚酰胺基)苯并噻唑-6-基酯，获得0.164g产物。
中间体51：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(7-叔丁氧羰基庚酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300532
根据中间体47的方法，通过4-氟苯磺酸2-(7-叔丁氧羰基氨基庚酰胺基)苯并噻唑-6-基酯与N，N-二异丙基亚乙基二胺的作用制备4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(7-叔丁氧羰基庚酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。该产品上Biotage柱(8g硅石)层析来提纯，用95/5CH2Cl2/MeOH混合物洗脱，获得86mg的产物，即，收率44％。
实施例52：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(7-氨基庚酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
根据实施例49的方法，通过在溶于EtOAc的盐酸的存在下水解4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(7-叔丁氧羰基庚酰胺基)苯并噻唑-6-基酯来制备4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(7-氨基庚酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐，获得47mg的盐酸盐，即，收率77％。
实施例53：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(-环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
将4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(实施例53，brevetbenzothiazole-V2)(145mg，0.37mmol)和N-异丙基亚乙基二胺(233μl，1.85mmol)在4.5ml NMP中的溶液用微波在150℃下加热5分钟。粗反应产物用EtOAc洗脱，用水洗三次，用EtOAc萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发至干燥。165mg的粗产物上硅石柱层析提纯：8g AIT柱，洗脱剂：90/10/1CH2Cl2/MeOH/NH4OH。将所得固体(96mg)溶于EtOAc中，然后用溶于EtOAc的盐酸调至pH2。将该悬浮液蒸发至干燥，溶解在5ml水中，然后冻干，获得76mg的4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(-环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐。
中间体54：4-氟苯磺酸2-异丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
根据中间体46的方法，通过4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16，brevetbenzothiazole-V2)与异丁酸的作用制备4-氟苯磺酸2-异丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯。粗反应产物从乙醚中结晶出来，在通过抽吸过滤后，分离出0.17g的无色固体，即，收率86％。
实施例55：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-异丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
根据实施例53的方法，通过4-氟苯磺酸2-异丁酰胺基-苯并噻唑-6-基酯与N，N-二异丙基亚乙基二胺的作用制备2，4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-异丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐。粗反应产物用EtOAc萃取，再用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发：获得0.327g的粗产物，再上Biotage硅石(40g)柱层析，用90/10CH2Cl2/MeOH混合物洗脱。所获得的油从庚烷中结晶出来。将产品再溶于5mlEtOAc中，然后滴加盐酸在EtOAc中的溶液至pH2。通过抽吸过滤出盐酸盐，用EtOAc洗涤，然后在真空和40℃下干燥。分离出0.112g的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-异丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐，即，收率42％。
中间体56：4-氟苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300561
根据中间体46的方法，通过4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16，brevetbenzothiazole-V2)与丙酸的作用制备4-氟苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯。获得了0.397g产物，收率93％。
实施例57：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
根据实施例53的方法，通过将4-氟苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯与N，N-二异丙基亚乙基二胺用微波在150℃下加热10分钟来制备4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯。在提纯后，获得了0.09g的盐酸盐形式的产物，收率45％。
实施例58：4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300563
根据实施例53的方法，通过用微波将4-氟苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯与1-氨基-2-甲基丙-2-醇在150℃下加热20分钟来制备4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯。在提纯之后，获得了0.096g的盐酸盐形式的产物，收率50％。
中间体59：4-氟苯磺酸2-(环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯
Figure A20058001407300571
根据中间体46的方法，通过4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯与环丁烷羧酸的作用制备4-氟苯磺酸2-(环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯。
实施例60：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
Figure A20058001407300572
根据实施例53的方法，通过用微波将4-氟苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯与N，N-二异丙基亚乙基二胺在150℃下加热10分钟来制备4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐。在提纯之后获得0.054g的盐酸盐形式的产物，收率18％。
中间体61：4-氟苯磺酸2-(3-吡啶-3-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300581
根据中间体46的方法，通过4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯与3-(3-吡啶基)丙酸的作用制备4-氟苯磺酸2-(3-吡啶-3-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。产品以定量收率获得。
实施例62：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(3-吡啶-3-基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
Figure A20058001407300582
根据实施例7的方法，通过用微波将4-氟苯磺酸2-(3-吡啶-3-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯与N，N-二异丙基亚乙基二胺在150℃下加热10分钟来制备4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(3-吡啶-3-基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。在提纯后获得了0.045g的盐酸盐形式的产物，收率23％。
实施例63：4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(3-吡啶-3-基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
Figure A20058001407300591
根据实施例53的方法，通过用微波将4-氟苯磺酸2-(3-吡啶-3-基-丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯与1-氨基-2-甲基丙-2-醇在150℃下加热20分钟来制备4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(3-吡啶-3-基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯。在提纯后获得了0.104g的盐酸盐形式的产物，收率52％。
中间体64：4-氟苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300592
在装有磁力搅拌棒的试管内，将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16)(101.2mg，0.312mmol)，乙酸(56.2mg，0.936mmol)，HBTU(355mg，0.936mmol)和N，N-二异丙基胺(326μl，1.872mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌20小时。添加100ml的水，用乙酸乙酯萃取该反应介质。用硫酸镁干燥有机相，再蒸发。所得残留物溶解在乙酸乙酯中，用含有5g的孔隙度15-35μ的硅石的Varian快速层析柱提纯，用1％甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。在蒸发掉溶剂之后，获得了66mg的4-氟苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯(黄色油)，收率58％。LC/MS(方法A1)：[M+H]+：367.14，保留时间：3.50min。
实施例65：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300601
在装有磁力搅拌棒的试管内，将4-氟苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯(中间体64)(66mg，0.180mmol)，N-异丙基亚乙基二胺(55.2mg，0.540mmol)和碳酸铯(58.6mg，0.180mmol)在2ml二甲亚砜中的溶液在80℃下搅拌过夜。添加100ml的水，用乙酸乙酯萃取该反应介质。然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，再蒸发。通过LC/MS提纯残留物，获得43mg的4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-乙酰胺基苯并噻唑-6-基酯(白色粉末)，收率53％。
LC/MS(方法A1)：[M+H]+：449.35，保留时间：3.28min。
1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：与TFA成盐的产品的有力假设：
1.21(d，J＝7.0Hz，6H)；2.20(s，3H)；3.07(m，2H)；3.20-3.35(m，掩蔽的，1H)；3.41(m，2H)；6.72(宽d，J＝8.5Hz，2H)；6.93(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.53(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.68(d，J＝8.5Hz，1H)；7.69(d，J＝2.5Hz，1H)；8.30(宽m，2H)；12.4(宽s，1H)。
中间体66：4-氟苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300611
在装有磁力搅拌棒的试管内，将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16)(101.2mg，0.312mmol)，甲氧基乙酸(84.3mg，0.936mmol)，HBTU(355mg，0.936mmol)和N，N-二异丙基胺(326μl，1.872mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌20小时。添加100ml的水，用乙酸乙酯萃取该反应介质。用硫酸镁干燥有机相，再蒸发。将所得残留物溶解在乙酸乙酯中，用含有5g的孔隙度15-35μ的硅石的Varian快速层析柱提纯，用1％甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。在蒸发掉溶剂之后，获得了89mg的4-氟苯磺酸2-J-3-烯酰胺基苯并噻唑-6-基酯(黄色油)，收率72％。LC/MS(方法A1)：[M+H]+：397.11，保留时间：3.59min。
实施例67：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300612
在装有磁力搅拌棒的试管内，将4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯(中间体66)(89mg，0.224mmol)，N-异丙基亚乙基二胺(68.7mg，0.672mmol)和碳酸铯(73mg，0.224mm0l)在2ml二甲亚砜中的溶液在80℃下搅拌过夜。添加100ml的水，用乙酸乙酯萃取该反应介质。然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，再蒸发。通过LC/MS提纯残留物，获得46.6mg的4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯(白色粉末)，收率43％。
LC/MS(方法A1)：[M+H]+：479.35，保留时间：3.33min。
1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：与TFA成盐的产品的有力假设：
1.21(d，J＝7.0Hz，6H)；3.07(宽t，J＝6.5Hz，2H)；3.15-3.35(m掩蔽的，1H)；3.38(s，3H)；3.41(m，2H)；4.20(s，2H)；6.72(宽d，J＝8.5Hz，2H)；6.93(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.03(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.53(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.69(d，J＝8.5Hz，1H)；7.71(d，J＝2.5Hz，1H)；8.10-8.45(m，宽，2H)；12.0-12.5(非常宽的m，1H)。
中间体68：4-氟苯磺酸2-(环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
在装有磁力搅拌棒的试管内，将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16)(101.2mg，0.312mmol)，环戊烷羧酸(decyclopentanecarboxylique acid)(53.4mg，0.936mmol)，HBTU(355mg，0.936mmol)和N，N-二异丙基胺(326μl，1.872mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌20小时。添加100ml的水，用乙酸乙酯萃取该反应介质。用硫酸镁干燥有机相，再蒸发。将所得残留物溶解在乙酸乙酯中，用含有5g的孔隙度15-35μ的硅石的Varian快速层析柱提纯，用1％的甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。在蒸发掉溶剂之后，获得了90mg的4-氟苯磺酸2-(环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(黄色油)，收率68％。LC/MS(方法A1)：[M+H]+：421.13，保留时间：4.05min。
实施例69：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300631
在装有磁力搅拌棒的试管内，将4-氟苯磺酸2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯(中间体68)(90mg，0.214mmol)，N-异丙基亚乙基二胺(65.6mg，0.642mmol)和碳酸铯(69.7mg，0.214mmol)在2ml二甲亚砜中的溶液在80℃下搅拌过夜。添加100ml的水，用乙酸乙酯萃取该反应介质。然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，再蒸发。通过LC/MS提纯残留物，获得26.2mg的4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-(2-环戊烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(白色粉末)，收率24％。
LC/MS(方法A1)：[M+H]+：503.39，保留时间：3.68min。
1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：与TFA成盐的产品的有力假设：
1.21(d，J＝7.0Hz，6H)；1.50-1.80(m，6H)；1.82-1.98(m，2H)；2.98(m，1H)；3.04(m，2H)；3.15-3.55(m，3H)；6.71(宽d，J＝8.5Hz，2H)；6.92(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.53(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.65-7.70(m，2H)；8.05-8.45(非常宽m，2H)；12.4(宽m，1H)
中间体70：4-氟苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16)(500mg，1.14mmol)，丙酸(253mg，3.42mmol)，HBTU(1.23g，3.42mmol)和N，N-二异丙基胺(737mg，5.7mmol)在6.5ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应介质蒸发至干燥。该干燥残留物用50ml乙酸乙酯萃取两次，再用水洗涤。然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，然后蒸发。将所获得的油溶解在35ml二甲亚砜中，然后通过制备HPLC上Nucléodur C18，100，10μm反相柱提纯7次，52分钟，梯度为5-95％的补加0.07％三氟乙酸的乙腈/补加0.07％三氟乙酸的水。流速是70ml/min。将含有纯净产品的级分浓缩，获得300mg的4-氟苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯，收率69％。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
1.11(t，J＝7.5Hz，3H)；2.50(部分掩蔽的m，2H)；7.01(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.51(宽t，J＝9.0Hz，2H)；7.68(d，J＝8.5Hz，1H)；7.79(d，J＝2.5Hz，1H)；7.94(dd，宽，J＝5.5和9.0Hz，2H)；12.4(宽s，1H)。
实施例71：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物的制备
Figure A20058001407300642
将4-氟苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯(中间体70)(300mg，0.789mmol)，N-异丙基亚乙基二胺(242mg，2.37mmol)和碳酸铯(256mg，0.789mmol)在4ml二甲亚砜中的溶液在搅拌下在80℃保持7小时30分钟，然后在室温下保持2天。将反应介质过滤，用8ml的二甲亚砜冲洗。预期产物通过制备HPLC在与中间体70相同的条件下提纯3次。获得205mg的4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丙酰胺基苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物，收率56％。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
1.11(t，J＝7.5Hz，3H)：1.22(d.J＝6.5Hz，6H)；2.45-2.54(部分掩蔽的m，2H)；3.07(m，2H)；3.22-3.47(部分掩蔽的m，3H)；6.72(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.93(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.53(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.67(d，J＝8.5Hz，1H)；7.69(d，J＝2.5Hz，1H)；8.22-8.38(宽m.2H)；12.35(宽s，1H)。
中间体72：4-氟苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300651
根据中间体70的方法，使用丁酸制备中间体72。获得了80mg的4-氟苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯，收率18％。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
0.92(t，J＝7.5Hz，3H)；1.64(m，2H)；2.48(部分掩蔽的m，2H)；7.01(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.51(宽t，J＝9.0Hz，2H)；7.68(d，J＝8.5Hz，1H)；7.78(d，J＝2.5Hz，1H)；7.93(宽dd，J＝5.5和9.0Hz，2H)；12.4(宽s，1H)。
实施例73：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物的制备
Figure A20058001407300661
根据实施例71的方法，使用中间体72与N-异丙基亚乙基二胺获得实施例73。获得了37mg的4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物，收率36％。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；1.22(d，J＝6.5Hz，6H)；1.63(m，2H)；2.47(部分掩蔽的t，J＝7.5Hz，2H)；3.07(m，2H)；3.20-3.37(掩蔽的m，1H)；3.41(m，2H)；6.72(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.94(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5和8,5Hz，1H)；7.53(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.66(d，J＝8.5Hz，1H)；7.69(d，J＝2.5Hz，1H)；8.32(宽m，2H)；12.4(宽s，1H)。
中间体74：4-氟苯磺酸2-异丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
根据中间体70的方法，使用异丁酸合成中间体74。获得了75mg的4-氟苯磺酸2-异丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯，收率17％。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.79(m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.51(宽t，J＝9.0Hz，2H)；7.68(d.J＝8.5Hz，1H)；7.79(d，J＝2.5Hz，1H)；7.93(宽dd，J＝5.5和9.0Hz，2H)；12.4(宽s，1H)。
实施例75：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-异丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物的制备
Figure A20058001407300671
根据实施例71的方法，使用中间体74与N-异丙基亚乙基二胺获得实施例75。获得49mg的4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-异丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物，收率44％。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
1.14(d，J＝6.5Hz，6H)；1.22(d，J＝6.5Hz，6H)；2.79(m，1H)；3.07(m，2H)；3.25-3.37(掩蔽的m，1H)；3.41(m，2H)；6.72(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.93(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.03(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.53(宽d，J＝9.0Hz12H)；7.64-7.70(m，2H)；8.30(宽m，2H)；12.4(宽s，1H)。
中间体76：4-氟苯磺酸2-(环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300672
根据中间体70的方法，中间体76使用环丁烷羧酸合成。获得185mg的4-氟苯磺酸2-(环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯，收率40％。
实施例77：4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸(2-环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物的制备
Figure A20058001407300681
根据实施例71的方法，使用中间体76与N-异丙基亚乙基二胺获得实施例77。获得了41mg的4-(2-异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸(2-环丁烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物，收率37％。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
1.22(d，J＝6.5Hz，6H)；1.84(m，1H)；1.99(m，1H)；2.10-2.30(m，4H)；3.07(m，2H)；3.20-3.47(掩蔽的m，4H)；6.72(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.97(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.53(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.67(d，J＝8.5Hz，1H)；7.69(d，J＝2.5Hz，1H)；8.27-8.44(宽m，2H)；12.3(宽s，1H)。
中间体78：4-氟苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯的制备
Figure A20058001407300682
在安装了磁力搅拌棒的20ml圆底烧瓶内，将4-氟苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体16)(359mg，1.107mmol)，丁酸(146mg，1.66mmol)，HATU(631mg，1.66mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.286ml，1.66mmol)在5.5ml二甲基甲酰胺中的溶液在大约60℃下搅拌8小时，然后在室温下留置过夜。反应介质用乙酸乙酯萃取，先后用水和0.1N盐酸溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发至干燥。所得残留物(567mg的浅黄色固体)通过上40g Biotage硅石柱层析来提纯，用9/1甲苯/异丙醇混合物洗脱。在蒸发掉溶剂之后，获得239mg的4-氟苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯(白色固体)，收率55％。
Mass：
LC/MS：m/z 395：[M+H]+，m/z 393：[M-H]-
1H NMR谱，400MHz，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
0.9ns 1(t，J＝7.5Hz，3H)；1.64(m，2H)；2.47(部分掩蔽的t，J＝7.5Hz，2H)；7.01(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.51(宽t，J＝9.0Hz，2H)；7.68(d，J＝8.5Hz，1H)；7.79(d，J＝2.5Hz，1H)；7.93(dd，J＝6.0和9.0Hz，2H)；12.4(宽s，1H)。
实施例79：4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
Figure A20058001407300691
在装有磁力搅拌棒的5ml微波管形瓶内，将4-氟苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯(中间体78)(100mg，0.2mmol)和N，N-二异丙基亚乙基二胺(185μl，1.01mmol)在3ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液用微波在150℃下加热10分钟。该反应介质用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干燥。所得残留物通过用Merck硅石(40-63μm)层析来提纯。在蒸发掉溶剂之后，获得41mg的无色油(当干燥时结晶)。将产品溶解在最少量的乙酸乙酯中，然后添加作为在二烷中的溶液的4N盐酸。让该介质沉淀，进行浓缩，溶解在水中，然后用Milex 45μm过滤器过滤。让该溶液沉淀，真空过滤，然后在真空和40℃下干燥，获得了31mg(28％收率)的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐。
Mass
·IE：m/z 114：(C3H7)2NCH2 +(基础峰)，不存在分子离子。
·IC：m/z 519[M+H]+(基础峰)。
·LC/MS：m/z519[M+H]+，m/z517：[M-H]-
1H NMR谱，300MHz，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；1.20-1.32(宽m，12H)；1.63(m，2H)；2.42-2.55(部分掩蔽的t，J＝7.5Hz，2H)；3.19(m，2H)；3.51(m，2H)；3.69(宽m，2H)；6.72(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.97(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.53(宽d，J＝9.0Hz1 2H)；7.63-7.69(m，2H)；8.78(宽m，1H)；12.4(宽s，1H)。
实施例80：4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐
Figure A20058001407300701
在装有磁力搅拌棒的5ml微波管形瓶内，将4-氟苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯(中间体78)(135mg，0.34mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(153mg，1.718mmol)在3ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液用微波在150℃下加热20分钟。该反应介质用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，用水(4×25ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干燥。所得残留物通过上8g 13-35μmAIT柱进行硅石层析来提纯，用9/1乙酸乙酯/环己烷混合物洗脱。在蒸发掉溶剂之后，获得55mg的无色固体。将产品溶解在最少量的二烷中，然后添加溶于二烷的4N盐酸。通过抽吸过滤出所得沉淀，用二烷洗涤，然后在真空和40℃下干燥，获得了42mg的4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-丁酰胺基苯并噻唑-6-基酯盐酸盐，即，25％收率。
Mass
·IE：m/z 463：[M+]，m/z 228：[M+]-SO2PhNHCH2C3H7O
·IC：m/z 464[M+H]+
·LC/MS：m/z 464[M+H]+，m/z 462：[M-H]-
1H NMR谱，400MHz，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；1.15(s，6H)；1.66(m，2H)；2.46-2.59(部分掩蔽的m，2H)；3.04(s，2H)；6.76(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.98(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.42(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.66(d，J＝8.5Hz，1H)；7.70(d，J＝2.5Hz，1H)；12.4(宽s，1H)。
中间体81：4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯的制备
将4-氟苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体(15)(300mg，0.707mmol)，碳酸铯(230mg，0.707mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(126mg，1.414mmol)在5ml二甲亚砜中的溶液在80℃下搅拌72小时。将水加入到反应介质中，该混合物用乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，最终蒸发至干燥状态，获得290mg的4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯，收率83％。
中间体82：4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物的制备
Figure A20058001407300721
将4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6-基酯(中间体81)(170mg，0.344mmol)和三氟乙酸(14.9g，130.7mmol)在10ml的二氯甲烷和100μl水中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应介质蒸发至干燥，溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩至干燥状态，获得130mg的4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物，收率96％。
LC/MS：[M+H]+＝394.06，保留时间＝2.90min。
中间体83：4-(2-{6-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058001407300722
将1-Boc-哌啶-4-基丙酸(176mg，0.686mmol)，HBTU(260mg，0.686mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(185mg，1.435mmol)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液搅拌10分钟。添加4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-氨基苯并噻唑-6-基酯；与三氟乙酸的化合物(中间体82)(130mg，0.33mmol)，将该反应介质在室温下搅拌48小时。将水加入到反应介质中，然后用乙酸乙酯将所得混合物萃取3次。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩至干燥。干燥残留物通过上300×20mmDynamax C18柱反相层析来提纯，梯度为5-40％乙腈/补加0.07％三氟乙酸的水，5分钟；然后40-80％乙腈/补加0.07％三氟乙酸的水，30分钟。将含有产品的级分蒸发至干燥，获得111mg的4-(2-{6-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率51％。
LC/MS：[M+H]+＝633.00，保留时间＝3.94min。
实施例84：4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(3-哌啶-4-基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐的制备
将4-(2-(6-[4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-苯磺酰氧基]苯并噻唑-2-基氨基甲酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.173mmol)在8ml二烷和8ml二烷/4N HCl中的溶液在室温下搅拌过夜。过滤出所形成的沉淀，溶于甲醇中，然后将该溶液蒸发至干燥。残留物用乙酸乙酯洗涤，获得103mg的4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(3-哌啶-4-基丙酰胺基)苯并噻唑-6-基酯盐酸盐，收率95％。
LC/MS(方法A1)：[M+H]+＝533.04，保留时间＝2.66min。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
以下是80％混合物的共振数据：
1.13(s，6H)；1.22-1.40(m，2H)；1.42-1.65(m，3H)；1.75-1.85(m，2H)；2.40-2.58(部分掩蔽的m，2H)；2.75-2.90(m，2H)；3.02(s，2H)；3.15-3.30(m，2H)；6.73(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.97(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.41(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.65(d，J＝8.5Hz，1H)；7.70(d，J＝2.5Hz，1H)；8.32-8.53(宽m，1H)；8.65-8.80(宽m，1H)；12.4(宽s，1H)。
IR：KBr
3405；2971；1725；1597；1539；1470；1365；1161；1094；915；856；748和578cm-1
实施例85：5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
将环丙烷羧酸(6-羟基苯并噻唑-2-基)酰胺(中间体6)(60mg，0.256mmol)，吡啶(80μl，0.991mmol)，4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.025mmol)和5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰氯(99mg，0.384mmol)在2ml丙酮中的溶液在40℃下搅拌24小时。将反应介质浓缩至干燥，溶解在2ml DMSO中，通过制备LC/MS(方法B)提纯4次，获得10mg的5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
0.98-1.10(m，4H)；1.90(m，1H)；7.15(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.38(m，2H)；7.61(d，J＝4.0Hz，1H)；7.67(宽s，1H)；7.77(d，J＝4.0Hz，1H)；7.87(宽t，J＝8.0Hz，1H)；7.99(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.55(宽d，J＝5.0Hz，1H)；13.5(宽m，1H)。
MS：IE m/z＝457  M+
m/z＝389   (M-C4H4O)+
m/z＝325   (m/z＝389-SO2)+
m/z＝69    C4H5O+基础峰。
实施例87：4-(1-氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的制备
将4-氟苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)-苯并噻唑-6-基酯(实施例7)(0.352mmol，138mg)，4-氨基-TEMPO(0.387mmol，66mg)和碳酸铯(0.352mmol，114mg)在3.5ml二甲亚砜中的溶液搅拌24小时。在24和48小时之后两次添加4-氨基-TEMPO(2×66mg)。在48小时后，将反应物在室温下放置48小时。然后用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，然后蒸发至干燥，获得258mg的粗产物。该产品通过上5g硅石柱快速层析来提纯。所用洗脱剂先后分别是二氯甲烷和具有1％的7M 0.01％含氨甲醇的二氯甲烷。获得了28mg的4-(1-氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯，收率为14％。
MS：ES m/z＝544MH+基础峰
IR：KBr
3388；3252；2925；1686；1598；1546；1451；1327；1266；1167；1094；907；852和747cm-1
中间体88：4-[2-(双-苄氧基磷酰氧基)-2-甲基丙基氨基]苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的合成
Figure A20058001407300761
将4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(实施例11)(0.855mmol，394mg)，1H-四唑(2.563mmol，179mg)和二苄基二异丙基亚磷酰胺(1.70mmol，590mg)在6.4ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌2小时。将该反应介质冷却到7℃，缓慢添加3-氯过苯甲酸(1.025mmol，252mg)在1.2ml二氯甲烷中的溶液。将该反应介质搅拌过夜。
添加10ml的1M焦亚硫酸钠(sodium metabisulfite)溶液。有机相然后用10ml 1M焦亚硫酸钠溶液洗涤，用10ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用10ml饱和氯化钠溶液洗涤。
有机相用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩至干燥，将所得干燥残留物溶解在二氯甲烷中，然后用含有50g的孔隙度为15-35μm的Interchim快速层析柱提纯，用梯度20-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱。从含有预期产品的级分中蒸发掉溶剂，获得419mg的4-[2-(双-苄氧基磷酰氧基)-2-甲基丙基氨基]苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯。收率68％。
LC/MS(方法A1)：[M+H]+＝722.13，保留时间＝4.13min。
实施例89：4-(2-甲基-2-膦酰氧基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯的合成
Figure A20058001407300771
将300mg的10％Pa/C加入到4-[2-(双-苄氧基磷酰氧基)-2-甲基丙基氨基]苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯(中间体88)(0.441mmol，318mg)和甲酸铵(4.41mmol，278mg)在15ml乙醇的溶液中。
该反应介质在搅拌下回流过夜。LC/MS分析指示，留有单苄基产物。添加280mg(4.41mmol)的甲酸铵和100mg的10％Pa/C，将反应介质回流6小时。将反应介质过滤，然后浓缩。所获得的油返回与278mg的甲酸铵(4.41mmol)和300mg的10％Pa/C在15ml乙醇中反应。该反应介质在搅拌下回流1小时20分钟。将反应介质过滤，浓缩至干燥。所得残留物通过制备LC/MS(方法B)提纯，获得6.2mg的4-(2-甲基-2-膦酰氧基丙基氨基)苯磺酸2-(环丙烷羰基氨基)苯并噻唑-6-基酯，收率3％。
NMR：1H NMR谱，300MHz，Bruker Avance DPX-300谱仪，化学位移(δ，ppm)-在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中，以2.50ppm为参考：
0.90-1.01(m，4H)；1.41(s，6H)；2.00(m，1H)；3.10-3.50(掩蔽的m，2H)；6.75(宽d，J＝9.0Hz，2H)；6.89(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.97(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.43(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.66(d，J＝8.5Hz，1H)；7.70(d，J＝2.5Hz，1H)；12.7(宽s，1H)。
生化试验的实验程序
1.CDK2/周期素E试验：
用IMAC(固定化金属离子亲和层析凝纯CDK2/周期素E-(His)6复合物：
使用分别携带CDK2和周期素E的人类编码序列的两种重组杆状病毒共感染昆虫Sf21细胞。在共感染开始后2或3天，通过离心收获细胞，然后在-40℃下储存至使用时。在细胞解冻和机械溶解之后，通过镍亲和层析法(IMAC)提纯存在于溶解上清中的复合物，在-80℃下储存。
96孔格式平板的CDK2/周期素E闪烁板(Flashplate)试验
使用涂有链霉抗生物素蛋白的96孔格式板来测试所述化合物对CDK2/周期素E的激酶活性的活性。
为了进行该试验，将生物素标记的肽底物，pRb蛋白的片段(生物素基-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)以1mM的浓度溶解在激酶缓冲液(HEPES/NaOH 50mM，NaCl1mM，MgCl2 5mM，pH 7.5)中，构成110μl等份形式的储备溶液，在-20℃下储存。在实验日，将等份的该溶液解冻，用含有1mM二硫苏糖醇的激酶缓冲液稀释，临时加入到该缓冲液中，以便获得14.3μM的浓度。将70μl的该溶液加入到闪烁板的每一个孔内，以便在酶促反应中获得10μM的最终底物浓度，该酶促反应的最终反应介质体积为100μl(参见以下)。
在单独的管内，由10mM的储备溶液制备在DMSO中的不同浓度的中间稀释的抑制剂(本发明的产品)。因此制备了1000μM、333.3μM、111.1μM、37.03μM、12.35μM、4.11μM和1.37μM稀释物。将1μl的这些溶液的每一种(或1μl的DMSO，用于对比)转移到试板的孔内。
然后向每一个孔添加19μl的三磷酸腺苷(ATP)和ATPy 33P的混合物在激酶缓冲液中的溶液，浓度为5.26μM的总ATP和52.6μCi/ml的P33。酶促反应通过添加10μl/孔的200nM的CDK2/周期素E在含有1mM二硫苏糖醇的激酶缓冲液中的溶液(或10μl的含有1mM二硫苏糖醇的激酶缓冲液，作为空白反应)来触发。
在添加每一种试剂后，每一个孔的最终体积是100μl，最终底物浓度是10μM，最终抑制剂浓度是10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.123μM、0.041μM和0.014μM(根据中间稀释物的浓度)，最终ATP浓度是1μM，33P的最终量是1μCi/孔以及CDK2/周期素E复合物的最终浓度是20nM。在添加所有试剂之后，平板在30℃下孵育，同时轨道在650rpm下搅拌。
当孵育结束时，该平板用300μl/孔的PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH＝7.4，没有钙或镁，产品号10010-015，Gibco BRL)冲洗。33P在肽上的引入通过使用Packard Topcount的闪烁计数来定量。本发明的产品的抑制活性通过测定使酶活性减低50％的抑制浓度(IC50)来评价。
2.CDK4/周期素D1试验：
用IMAC(固定化金属离子亲和层析)提纯CDK4-HA/周期素D1-(His)6复合物：
使用分别携带CDK4-HA(C端与红细胞凝集素tag融合和周期素D1-(His)6的人类编码序列的两种重组杆状病毒共感染昆虫Sf9细胞。在共感染开始后60小时，通过离心收获细胞，然后在-20℃下冷冻至使用时。在缓冲液A(HEPES 200mM，pH 7.0，NaCl 50mM，MgCl22mM，咪唑25mM，TCEP 1mM，甘油10％(p/v)，NaF 1mM，Na3VO41mM)中解冻，在4℃下搅拌1小时，离心，之后，通过镍亲和层析法(IMAC)提纯存在于溶解上清中的复合物，在-80℃下储存。
96孔格式平板的CDK4/周期素D1闪烁板(Flashplate )试验
使用涂有链霉抗生物素蛋白的96孔“闪烁板(Flashplate)”试验评价本发明的产品抑制CDK4/周期素D1激酶复合物的作用。为了进行该试验，将生物素标记的肽底物，pRb蛋白的片段(生物素基-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-酰胺)以2mM的浓度溶解在激酶缓冲液(HEPES/NaOH 50mM，NaCl 1mM，MgCl2 5mM，pH 7.5)中，构成110μl等份形式的储备溶液，在-20℃下储存。在实验日，将等份的该溶液解冻，用含有1mM二硫苏糖醇的激酶缓冲液稀释，临时加入到该缓冲液中，以便获得2.571μM的最终肽浓度。将70μl的该溶液加入到闪烁板的每一个孔内，以便在酶促反应中获得1.8μM的最终底物浓度，该酶促反应的最终反应介质体积为100μl(参见以下)。在单独的管内，由10mM的储备溶液制备在DMSO中的不同浓度的中间稀释的抑制剂(本发明的产品)。因此制备了1000μM、333.3μM、111.1μM、37.03μM、12.35μM、4.11μM和1.37μM稀释物。将1μl的这些溶液的每一种(或1μ1的DMSO，用于对比)转移到试板的孔内。然后向每一个孔添加19μl的三磷酸腺苷(ATP)和ATPy 33P的混合物在激酶缓冲液中的溶液，浓度为5.26μM的总ATP和78.9μCi/ml的P33。该酶促反应通过添加10μl/孔的250nM的CDK4/周期素D1在含有1mM二硫苏糖醇的激酶缓冲液中的溶液(或10μl的含有1mM二硫苏糖醇的激酶缓冲液，作为空白反应)来触发。在添加各种试剂后，每一个孔的最终体积是100μl，最终底物浓度是1.8μM，最终抑制剂浓度是10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.123μM、0.041μM和0.014μM(根据中间稀释物的浓度)，最终ATP浓度是1μM，33P的最终量是1.5μCi/孔以及CDK4/周期素D1复合物的最终浓度是25nM。
在添加所有试剂之后，试板在30℃下孵育，同时轨道在650rpm下搅拌。在孵育结束后，该试板用300μl/孔的PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH＝7.4，没有钙或镁，产品号10010-015，Gibco BRL)冲洗。33P在肽上的引入通过使用Packard Topcount的闪烁计数来定量。本发明的产品的抑制活性通过测定使酶活性减低50％的抑制浓度(IC50)来评价。
3.Aurora 2
通过放射性闪烁试验确定所述化合物对激酶Aurora 2的抑制效应。
在大肠杆菌中表达完全重组Aurora 2酶(其N端用组氨酸标记)，并且提纯至接近均一的质量。
通过用镍螯合物的层析提纯在大肠杆菌中表达的、其N端用组氨酸标记的NuMA(与有丝分裂器(Mitotic Apparatus)连接的核内蛋白)的C端片段(Q1687-H2101)，并且在Aurora 2激酶试验中用作底物。
通过在镍螯合物饱和的微量培养板(New England Nuclear，SMP107模型)上的闪烁法测定Aurora 2的激酶活性。每一个孔含有100μl的以下溶液：0.02μM的Aurora 2；0.5μM的NuMA底物；1μM的ATP，补加了0.5μCi的ATP-[33P]。将该溶液在37℃下孵育45分钟。然后除去试验缓冲液，用300μl的激酶缓冲液冲洗孔两次。使用Packard Model Top Count NXT仪器测定每一孔内的放射性。
在仅含有放射性ATP和含有按照对于其它样品相同方式处理的缓冲激酶的孔内双份测定本底噪声。
通过双份测定没有试验化合物的完全试验混合物(ATP、Aurora 2和NuMA底物)中的放射性来测定对照物的活性。
本发明化合物抑制Aurora 2的活性的作用表示为在试验化合物存在下的对照物活性的抑制百分率。作为抑制对照物，在每一试板上添加星形孢菌素。
Figure A20058001407300831
Figure A20058001407300841
Figure A20058001407300851
Figure A20058001407300861
Figure A20058001407300871
Figure A20058001407300881
Figure A20058001407300891
Figure A20058001407300901

Claims (14)

1.对应于以下通式(I)的化合物：
其中：
·X表示选自共价键，(CH2)n中的基团，其中n等于1或2，
·Ar表示芳基或杂芳基；该基团任选被选自烷基、卤素、NR1R2(R1和R2选自氢基团，烷基，环烷基，或可以一起形成杂环基或杂芳基，这些基团本身是任选取代的)，SO2烷基，烷硫基，烷氧基，杂芳基或芳基中的基团取代，
·R表示选自氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷氧基，杂环烷氧基或氨基中的基团；R可以任选被一个或多个选自与以上对于R定义的那些基团中的基团取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于在基团R1和R2上的任选存在的取代基选自羟基、杂芳基、环烷基和氨基烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述烷基是含有1-10个碳原子的直链或支链。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述环烷基是含有3-10个碳原子的环烷基链。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述杂环烷基是含有3-10个碳原子并且含有至少一个选自O、N和S中的杂原子的环状烷基链。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，在基团NR1R2中，基团R1或R2之一是氢原子。
7.如权利要求1-6的任一项所述的化合物，其中所有基团R、R1和R2任选被烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、氨基、羟基、烷氧基或卤素基团取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述芳基和杂芳基选自任选包括一个或多个选自O、N和S中的杂原子的单环基团，或者稠合于另外的五元或六元环并任选包括1-3个选自O、N和S中的杂原子的基团。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述芳基或杂芳基选自苯基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，氮杂吲唑基，异苯并呋喃基，异苯并噻吩基，苯并唑基，苯并噻唑基，芳基亚乙烯基，芳基酰胺基，芳基羧酰胺基，芳烷基胺，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，萘啶基，三唑基或四唑基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述芳基和杂芳基选自任选取代的苯基，噻吩基，吡唑基、咪唑基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述苯基被选自氨基和卤素基团，尤其氯和氟中的基团取代。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述芳基选自二氟苯基，三氟苯基和单烷基氨基苯基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中X表示共价键。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R表示环烷基。
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