CN1112363C - 双环嘧啶衍生物以及其作为抗凝血剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用作抗凝血剂的、式(I)和(II)的双环嘧啶衍生物。在上述式中,A为-O-,-N(R5)-,或-S(O)n-(其中n为0,1或2);Z1和Z2独立地为-O-,-N(R5)-,或-OCH2-。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物,以及使用该化合物治疗以血栓形成活性为特征的疾病的方法。
Description
发明领域
本发明涉及双环嘧啶衍生物和其药学可接受的盐,其可抑制酶、因子Xa,因而可用作抗凝血剂。本发明还涉及包含所述衍生物或其药学可接受的盐的药物组合物,及其使用方法。
发明背景
因子Xa是一类胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类的酶。因子Xa和Va与钙离子和磷脂的一对一结合形成了凝血酶原酶复合物,其将凝血酶原转化成凝血酶。而凝血酶又将纤维蛋白原转化成纤维蛋白,纤维蛋白聚合形成不溶性的纤维蛋白。
在凝血级联中,凝血酶原酶复合物为内源性途径(表面激活的)和外源性(血管损伤-组织因子)途径的会聚点(
Biochemistry,(1991),Vol.30,p.10363;和Cell(1988),Vol.53,pp.505-518)。随着发现组织因子途径抑制剂(TFPI)的活化方式,凝血级联的模式也进一步精化(
Seminars in Hematology(1992),Vol.29,pp.159-161)。TFPI是一种循环性多结构域丝氨酸蛋白酶抑制剂,其具有三种Kunitz状serpin结构域,该抑制剂与因子Xa竞争游离的因子Xa。因子Xa与TFPI的二元复合物一旦形成,就会变为因子VIIa和组织因子复合物潜在的抑制剂。
因子Xa可被两种不同的复合物激活,即经凝血级联中“Xa暴发性”途径的组织因子VIIa复合物和“Xa持续性”途径的因子IXa-VIIIa复合物(TENase)激活。在血管损防后,“Xa暴发性”途径经组织因子(TF)激活。凝血级联的向上调节经“Xa持续性”途径通过因子Xa产生而发生。凝血级联的向下调节则随着因子Xa-TFPI复合物的形成而发生,该复合物不仅除去因子Xa,而且进一步抑制经“Xa暴发性”途径形成因子。因而,凝血级联受因子Xa的自然调节。
为防止凝血,因子Xa对凝血酶抑制的主要优点是因子Xa对凝血酶的多种功能起到了重要作用。凝血酶不仅会催化纤维蛋白原向纤维蛋白的转化、因子VIII向因子VIIIa的转化、因子V向因子Va的转化、因子XI向XIa的转化,而且也激活为单细胞趋化因子的血小板和用于淋巴细胞和平滑肌细胞的有丝分裂原。当与凝血调节蛋白结合时,凝血酶激活蛋白质C,体内因子Va和VIIIa的抗凝血灭活剂。在循环中,在肝素或其它蛋白多糖缔合的葡糖氨基多糖催化的反应中,抗凝血酶III(ATIII)和肝素辅因子II(HCII)会迅速灭活凝血酶,从而在组织中的凝血酶会由蛋白酶、连接蛋白而灭活。凝血酶通过独特的“束缚配位体”凝血酶受体实施其多细胞活化功能(
Cell(1991),/vol.64,p.1057),其需要相同的用于纤维蛋白原结合和裂解并通过thrombomodulin结合和蛋白质C激活的阴离子结合位点和活性位点。因此,另一组体内分子靶点将竞争结合凝血酶,随之的蛋白水解情况将根据细胞的类型及何种受体、调节剂、底物或抑制剂结合凝血酶而具有完全不同的生理学结果。
有关蛋白质抗停滞(antistasin)和蜱抗凝剂肽(TAP)的公开数据表明,因子Xa抑制剂是有效的抗凝血剂(
Thrombosis and Haemostasis(1992),Vol.67,pp.371-376;and
Science(1990),vol.248,pp.593-596)。
因子Xa的活性位点可被机理型(mechanism-based)结合抑制剂或紧密型(tight)结合抑制剂阻断(紧密型结合抑制剂因缺乏酶与抑制剂间的共价键而与机理型结合抑制剂不同)。公知的机理型结合抑制剂有两种类型,可逆型和不可逆型,它们易于通过酶-抑制剂键的水解区分(
Thrombosis Res(1992),Vol.67,pp.221-231;和
Trends Pharmacol.Sci.(1987),Vol.8,pp.303-307)。一系列的胍基化合物是紧密型结合抑制剂的实例(
Thrombosis Res(1980),Vol.19,pp.339-349)。另外已表明,芳基磺酰基-精氨酸-哌啶甲酸衍生物为凝血酶的紧密型结合抑制剂(
Biochem.(1984),Vol.23,pp.85-90),以及一系列含芳基脒的化合物,包括3-脒基苯基芳基衍生物(
Thrombosis Res(1983),Vol.29,pp.635-642)和双(脒基)苄基环酮(
Thrombosis Res(1980),Vol.17,pp.545-548)。但是,这些化合物对因子Xa的选择性均较差。
EP 0 540051A(Nagahara等人)公开了芳族脒衍生物,认为所述衍生物通过可逆地抑制因子Xa而显示出强的抗凝血剂作用。
在
Pharmazie(1977),Vol.32,No.3,pp141-145公开了的α,α′-双(脒基亚苄基)环烷酮和α,α′-双(脒基苄基)环烷酮合成方法。这些化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂。
发明概述
本发明涉及可抑制人因子Xa的化合物或其药学可接受的盐,因而这种化合物或其药学可接受的盐可用作药用试剂以治疗以血栓形成活性为特征的疾病。
因此,一方面,本发明提供了一种选自下式的化合物:和式中:A为-O-,-N(R5)-,或-S(O)n-,(式中n为0,1或2);Z1和Z2独立地为-O-,-N(R5)-,或-OCH2-;R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、
-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R9或-N(H)S(O)2R11;R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR11、-C(NH)N(H)C(O)R8、
-C(NH)N(H)S(O)2R11或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8;R3为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、脲基、胍基、-OR8、-C(NH)NH2、
-C(NH)N(H)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10-C(O)N(R8)R9、-CH(OH)C(O)N(R8)R9、
-N(R8)R9、-R10-N(R8)R9、-C(O)OR8、-R10-C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、(1,2)四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代);
R5为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素,烷基,羟基,烷氧基,芳烷氧基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代)、或芳烷基(选择性地被卤素,烷基,芳基,羟基,烷氧基,芳烷基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);R6为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、环烷基、环烷烷基、-C(O)OR8、
-R10-C(O)OR8,-R10-C(O)N(R8)R9,-C(O)-R10-N(R8)R9,-R10-C(O)R8,
-R10-C(O)N(R8)N(R8)R9,-R10-C(R8)(CR9)-R10-N(R8)(R9),-C(R8)(OR8)C(O)OR9,
-R10-C(R8)(C(O)OR9)2,-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,
-C(R8)(OR8)R9,-R10-N(R8)R9,-R10-N(R8)C(O)OR11,-R10-N(R8)C(O)R9,
-R10-N(R8)C(NR8)R11,-R10-N(R8)S(O)2R11,-R10-N(R8)C(O)N(R8)R9,
-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9,
-R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-N(R8)S(O)R9,-R10OR8,
-R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-OS(O)2OR8,-R10-P(O)(OR8)R9,-R10-OP(O)(OR8)2,
-R10-P(O)(OR8)2,-R10-SR8,-R10-S-R10-C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)R9,
-R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)R8,
-R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-SC(O)N(R8)R9,-R10-SC(S)N(R8)R9,
-R10-S(O)R8,-R10-S(O)2R11,-R10-S(O)OR8,-R10-S(O)2OR8,-R10-S(O)2N(R8)R9,
-R10-S(O)(NR8)R9;或R6为芳基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为芳烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为杂环基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,芳烷基,-OR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为杂环烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,芳烷基,-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为金刚烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为金刚烷基烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);R7为氢、烷基、环烷基、芳烷基或芳基;R8和R9独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素,烷基,羟基,烷氧基,芳烷氧基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);或芳烷基(选择性地被卤素,烷基,芳基,羟基,烷氧基,芳烷基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);R10为直链或支链的亚烷基链;R11为烷基、芳基(选择性地被卤素,烷基,羟基,烷氧基,芳烷氧基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);或芳烷基(选择性地被卤素,烷基,芳基,羟基,烷氧基,芳烷基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);作为单一的立体异构体或其混合物;或其药学可接受的盐。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗人体患有以血栓形成活性为特征的疾病的药物组合物,该组合物包含治疗有效量的如上所述的本发明的化合物或其药学可接受的盐,和一种药学可接受的赋形剂。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗人体患有以血栓形成活性为特征的疾病的方法,该方法包含使患者服用治疗有效量的如上所述的本发明的化合物。
另一方面,本发明提供了一种通过抑制Xa因子而缓减人体患有的疾病的治疗方法,该方法包含使患者服用治疗有效量的如上所述的本发明的化合物。
另一方面,本发明提供了一种通过服用本发明的化合物而在体外或体内抑制Xa因子的方法。
发明详述定义
除非另有说明,在本发明的说明书和权利要求书中所采用的下述术语具有如下意义:
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团,如,甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“链烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个双键的、具有2-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团,如,乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
“链炔基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个叁键的、具有2-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团,如,乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团,其中Ra为如前定义的烷基,如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧羰基”是指式-C(O)ORa的基团,其中Ra为如前定义的基团,如甲氧羰基,乙氧羰基,正丙氧羰基,异丙氧羰基,叔丁氧羰基等。
“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的二价基团,如,亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。
“脒基”是指基团-C(NH)-NH2。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NH2。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团,其中Ra为如前定义的烷基,Rb为如前定义的芳基,如苄基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基团,其中Rc为如前定义的芳烷基,如苯甲氧基等。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、饱和的、具有3-7元单环的环基团,如丙基、环丁基、环己基等。
“环烷烷基”是指被如前定义的环烷基基团取代的、如前定义的烷基基团,如(环丁基)甲基,2-(环戊基)乙基,3-(环己基)丙基,等。
“二烷氨基”是指式-NRaRa,其中Ra独立地为如前定义的烷基,如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷氨基羰基”是指式-C(O)NRaRa,其中Ra独立地为如前定义的烷基,如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“卤素”是指溴、碘、氯或氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如前定义的卤素取代的、如前定义的烷基,如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代链烯基”是指被一个或多个如前定义的卤素取代的、如前定义的链烯基,如2-二氟乙烯基、3-溴-2-氟丙-1-烯基等。
“卤代烷氧基”是指式-ORf的基团,其中,Rf为如前定义的卤代烷基,如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“杂环基”是指稳定的3-10元单环或双环基团,其可为饱和或不饱和的,它由碳原子和1-3个选自氮、氧和硫原子的原子组成,氮、氧和硫原子可被选择性地氧化,氮原子可被选择性地季铵化。杂环基团可在任意的杂原子或碳原子处连接至主结构上,这将导致产生稳定的结构。这种杂环基团的实例包括但不限于:哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、三唑基、二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、硅宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫杂吗啉基砜和噁二唑基。本发明中优选的杂环基团是吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、噻嗯基、苯并嗯基、呋喃基和3 ,4-二氢-2,3-二氧代-1(2H)嘧啶基。
“杂环基烷基”是指式-RaRg的基团,其中,Ra为如前定义的烷基,Rg为如前定义的杂环基,如吲哚基甲基或咪唑基甲基等。
“(1,2)-咪唑基”是指连接在1位或2位上的咪唑基。
“(1,2)-咪唑啉基”是指连接在1位或2位上的4,5-二氢咪唑基。
“单烷基氨基”是指式-NHRa的基团,其中Ra为如前定义的烷基,如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“单烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基团,其中Ra为如前定义的烷基,如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“(1,2)-四氢嘧啶基”是指连接在1位或2位上的四氢嘧啶基。
“金刚烷基烷基”是指式-RaRh的基团,其中Ra为如前定义的烷基,Rh为金刚烷基,如金刚烷基甲基、2-金刚烷基乙基等。
“选择性”(“optional”或“optionally”)是指随后所述的情况可能发生或不发生,该定义包括了所述情况发生或不发生的两种可能。例如,“选择性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代,该定义包括取代的芳基和未取代基的芳基。
“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”是指保留其生物功效和游离碱性能的那些盐,其不会在生物上或其它方面产生不希望的性能。所述盐是与无机酸形成的,无机酸的实例为:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,或者是与有机酸形成的,有机酸的实例为:乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学可接受的碱加成盐”是指保留其生物功效和游离酸性能的那些盐,其不会在生物上或其它方面产生不希望的性能。这些盐可通过使无机碱或有机碱与游离酸进行加成来制备。由无机碱得到的盐包括但不限于:钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。由有机碱得到的盐包括但不限于下述碱的盐:伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂,如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、双环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺青霉素G、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺(trimethamine)、双环己胺、胆碱和咖啡因。
“治疗有效量”是指本发明的化合物在对人体给药时的用量足以对以下所述的以血栓形成活性为特征的疾病进行有效的治疗。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的用量将根据化合物、疾病和其严重程度、患者的年龄等改变,但也可通过本领域普通技术人员按照其一般知识及本发明的说明来确定。
本发明中“治疗”(“treating”或“treatment”)包含了对人体疾病的治疗,所述疾病以血栓形成活性为特征,所述“治疗”包括:
(i)预防人体疾病的发生,特别是当患者已感染上该疾病,但还未诊断出患该疾病时;
(ii)控制该疾病,即阻止疾病的恶化;或
(iii)缓减该疾病,即使该疾病消退。
本文中所述反应的收率是以理论收率的百分比表示的。
本发明的化合物或其药学可接受的盐在其结构中可具有不对称碳原子。因此,本发明的化合物或其药学可接受的盐可包含单一形式的立体异构体、外消旋体、和对映体与非对映体的混合物。本发明包含所有的这些单一形式的立体异构体、外消旋体和其混合物。
应指出的是,当R1与R4为相同的取代基,R2与R3为相同的取代基,并且Z1和Z2相同时,式(I)的化合物与式(II)的化合物相同。
就本发明的化合物而言,优选的是,R1处于苯基的2-位;R2处于苯基的3-,4-,或5-位;R3处于苯基的3-,4-,或5-位;而R4处于苯基的2-位。
本发明所采用的命名法是由I.U.P.A.C.体系改进的,其中本发明的化合物根据“A”将命名为6(5H)-蝶啶酮,5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮,或5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噻嗪-6(7H)-酮的衍生物。例如,本发明式(I)的化合物为:式中,A为-N(H)-;Z1和Z2均为-O-;R1为羟基;R2为-C(NH)NH2;R3为-C(O)N(CH3)2;R4为氢;R5为氢;R6为苄基;R7为氢。该化合物被命名为:2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)4-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-7-苄基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮。用途和给药A.用途
本发明的化合物是因子Xa的抑制剂,因而,基于因子Xa在凝血级联(见上述发明背景部分)的作用,其可用于以血栓形成为特征的疾病。本发明化合物的主要适应症是预防心肌梗塞后长期的危险。其它适应症是预防矫形外科术后深度静脉血栓形成(DVT)或预防短暂缺血性发作后的患者。本发明的化合物还可用于目前采用香豆素的适应症,如DVT或其它类型的外科介入术如冠状动脉旁路移植和经皮穿透冠状血管成形术。本发明的化合物还用于治疗与下述疾病相关的血栓形成并发症,包括急性前髓细胞白血病、糖尿病、复合骨髓瘤、与脓毒性休克有关的弥散性血管内凝血、与感染有关的紫瘢暴发、成人呼吸窘迫综合症、不稳定心绞痛,以及与主动脉瓣或血管修复术相关的血栓形成并发症。本发明的化合物也可用于预防血栓形成疾病,特别是具有高度危险性有可能发生这种疾病的患者。
此外,本发明的化合物可用作选择性抑制因子Xa而不会抑制凝血级联中其它成分的体内诊断剂。B.试验
用于显示本发明化合物对因子Xa抑制作用的主要生物实验是简单的显色实验,其仅包括丝氨酸蛋白酶、实验用本发明的化合物、底物和缓冲液(参见:Thrombosis Res.(1979),Vol.16,pp.245-254)。例如,四种组织人丝氨酸蛋白酶被用于主要生物实验中,即游离因子Xa、凝血酶原酶、凝血酶(IIa)和组织纤溶酶原激活物(tPA)。在表明纤维蛋白溶解过程中不希望的副作用之前,对tPA的实验成功进行(参见:J.Med.Chem.(1993),Vol.36,pp.314-319)。另一个用于说明本发明化合物对抑制因子Xa用途的生物实验表明了化合物在加有柠檬酸盐血浆中对游离因子Xa的作用效力。例如,本发明化合物的抗凝血作用是用前凝血酶时间(PT)或激活的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)测定,而化合物的选择性则用凝血酶凝块时间(TCT)实验检测。在主要酶实验中的Ki值与在加有柠檬酸盐血浆中游离因子Xa的Ki值间的关系将会筛选出与其它血浆成分作用或被其它血浆成分激活的化合物。而Ki值与PT的延伸关系是必要的体外证明,游离因子Xa抑制实验中的效力转化成临床凝血实验的效力。此外,在加有柠檬酸盐的血浆中PT的延伸可用于测量在随后的药物动力学研究中的活性持续时间。
有关表明本发明化合物活性的实验的其它内容可参见:R.Lottenberg等人的,Methods in Enzymology(1981),Vol.80,pp.341-361,和H Ohno等人的,Thrombosis Research(1980),Vol.19,pp.579-588。C.一般给药方式
本发明的化合物或其药学可接受的盐可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药,可采用任何可接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。因此,采用的给药方式可选择通过口、鼻、非肠胃、局部、皮肤或直肠的固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药,例如,片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、粉剂、溶液、悬浮液或气溶胶等,优选采用单位剂量形式,适用于精确剂量的简单给药。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物,此外,还可包含其它药剂,载体,助剂等。
通常,根据所需给药方式,药学可接受的组合物将包含约1-99wt%的本发明化合物或药学可接受的盐,以及99-1wt%的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5-75wt%的本发明化合物或药学可接受的盐,其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药方式是口服给药,采用常规日剂量方案,该方案可根据疾病的严重程度进行调整。对于口服给药,是将包含本发明的化合物或其药学可接受的盐通过加入通常采用的赋形剂形成的,所述赋形剂的实例为药用级甘露醇、乳糖、淀粉、预糊化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。这种组合物可采用溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释剂等形式。
优选该组合物为胶囊剂、caplet或片剂,因而其还可包含一种稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等;崩解剂如交联羧甲基纤维素钠或其衍生物;润滑剂如硬脂酸镁等;和粘结剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其药学可接受的盐也可配制成一种栓剂,例如使用约0.5-50%的活性成分分布于一种可在体内缓慢溶解的载体中,如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG),如PEG 1000(96%)和PEG 4000(4%)。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的组合物或其药学可接受的盐(约0.5-20%)和选择性药用助剂溶解、分散于载体中,载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等,从而形成溶液或悬浮液。
如果希望的话,本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质,如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧剂等,例如:柠檬酸、脱水山梨酸单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者明显的,例如可参看下述文献:
Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack PublishingCompany,Easton,Pennsylvania,1990)。无论如何,按照本发明的教导,所给药的组合物将包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐,以用于治疗通过抑制Xa因子而缓减的疾病。
本发明的化合物或其药学可接受的盐以治疗有效量进行给药,所述的治疗有效量将会受多种因素的影响而改变,这些因素包括采用的特定化合物的活性、代谢稳定性、和化合物的活性长短,年龄、体重、健康状况、性别、饮食情况、给药方式和时间、排泄速度、药物组合、特定疾病的严重程度及接受治疗的对象。通常,治疗有效的日剂量为约0.14-14.3mg本发明的化合物或其药学可接受的盐/kg体重/天,优选约0.7-10mg/kg体重/天,首选1.4-7.2mg/kg体重/天。例如,对体重70kg的人来说,其剂量范围为每天约10mg-1.0g的本发明的化合物或其药学可接受的盐,优选约50-700mg/天,最佳约100-500mg/天。
优选实施方案
在以上发明概述中提出的本发明的化合物中,一组优选的化合物为如下所述的化合物;其中:A为-O-,-N(R5)-;Z1和Z2均为-O-;R1和R4彼此独立地为氢、卤素或-OR8;R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R11或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8;R3为脲基、胍基、-OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R8、1,2)四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代);R5为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素取代)、或芳烷基(选择性地被卤素取代);R6为氢、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11;或者R6为芳基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,和-OR8);或R6为芳烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,和-OR8);或R6为杂环基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,和-OR8);或R6为杂环烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,或-OR8);R7为氢、烷基、环烷基、芳烷基或芳基;R8和R9独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素,烷基,羟基或烷氧基取代);或芳烷基(选择性地被卤素,烷基,羟基或烷氧基取代);R10为直链或支链的亚烷基链;R11为烷基、芳基(选择性地被卤素,烷基,羟基或烷氧基取代);或芳烷基(选择性地被卤素,烷基,羟基或烷氧基取代)。
在该组化合物中,优选以下亚组的化合物:其中A为-N(R5)-;Z1和Z2均为-O-;R1和R4彼此独立地为氢或-OR8;R2为-C(NH)NH2;R3为-C(O)N(R8)R9、(1,2)四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代);R5为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素取代)、或芳烷基(选择性地被卤素取代);R6为氢、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11;或者R6为芳烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,和-OR8);或R6为咪唑基烷基或吲哚基烷基;R7为氢或烷基;R8和R9独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基;R10为直链或支链的亚烷基链;R11为烷基或芳基。
在该亚组化合物中,更优选的是如下的化合物,其中:R1为-OR8;R2为-C(NH)NH2;R3为-C(O)N(R8)R9、(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代);R5为氢、烷基、芳基、或芳烷基;R6为氢、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11;或者R6为芳烷基(被一个或多个选自甲基和羟基的基团选择性地取代);或R6为咪唑基烷基或吲哚基烷基;R7为氢或烷基;R8和R9独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基;R10为直链或支链的亚烷基链;R11为烷基或芳基。
在该组化合物中,首选下述化合物,其中:A为-N(H)-;Z1和Z2均为-O-;R1为羟基;R2为-C(NH)NH2;R3为-C(O)N(CH3)2;R4,R5,R6和R7均为氢。
该组优选的具体化合物选自结构式(I)的化合物,即:2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮。
该组另一优选的具体化合物选自结构式(II)的化合物,即:2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羟基-5-氰基苯氧基)-1 ,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮。
另一类优选的亚组化合物为如下的化合物;其中A为-O-;Z1和Z2均为-O-;R1和R4彼此独立地为氢或-OR8;R2为-C(NH)NH2;R3为-C(O)N(R8)R9、(1,2)四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代);R5为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素取代)、或芳烷基(选择性地被卤素取代);R6为氢、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11;或者R6为芳烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,和-OR8);或R6为咪唑基烷基或吲哚基烷基;R7为氢或烷基;R8和R9独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基;R10为直链或支链的亚烷基链;R11为烷基或芳基。
在该亚组化合物中,优选的化合物为以下种类的化合物,其中:R1-OR8;R2为-C(NH)NH2;R3为-C(O)N(R8)R9、(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代);R5为氢、烷基、芳基、或芳烷基;R6为氢、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-R10-C(R8)(C(O)OR9)2、-R10-N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)R11、-R10-N(R8)-C(O)N(R8)R9、-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9、-R10-OR8、-R10-OP(O)(OR8)2、-R10-SR8、或-R10-S(O)2R11;或者R6为芳烷基(被一个或多个选自甲基和羟基的基团选择性地取代);或R6为咪唑基烷基或吲哚基烷基;R7为氢或烷基;R8和R9独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基;R10为直链或支链的亚烷基链;R11为烷基或芳基。在该类化合物中,优选的亚类化合物是如下的化合物,其中:A为-O-;Z1和Z2均为-O-;R1为羟基;R2为-C(NH)NH2;R3-C(O)N(CH3)2;R4,R5,R6和R7均为氢。
在该亚类化合物中,优选的化合物为选自式(I)的化合物,即:2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮。本发明化合物的制备
应理解的是,在下述说明中,允许所述化合物中取代基的组合和/或变更(如R6和R7),只要所述的组合能形成稳定的化合物。A.制备式(Ia)的化合物式(Ia)的化合物为其中A为-N(H)-,Z1和Z2均为-O-;R2为-C(NH)NH2的结构式(I)的化合物。其可以按照以下的反应路线1制备,其中:R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R9或-N(H)S(O)2R11;R3为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、脲基、胍基、-OR8、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR5、-C(O)N(R8)R9、-R10-C(O)N(R8)R9、-CH(OH)C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-R10-N(R8)R9、-C(O)OR8、-R10-C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、(1,2)四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代);R5为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素,烷基,羟基,烷氧基,芳烷氧基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代)、或芳烷基(选择性地被卤素,烷基,芳基,羟基,烷氧基,芳烷基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);R6为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、环烷基、环烷烷基、
-R10-C(O)OR8,-R10-C(O)N(R8)R9,-C(O)-R10-N(R8)R9,-R10-C(O)R8,-R10-C(O)N(R8)N(R8)R9,
-R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9),-C(R8)(OR8)C(O)OR9,-R10-C(R8)(C(O)OR9)2,-C(O)OR8,
-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-C(R8)(OR8)R9,-R10-N(R8)R9,
-R10-N(R8)C(O)OR11,-R10-N(R8)C(O)R9,-R10-N(R8)C(NR8)R11,-R10-N(R8)S(O)2R11,
-R10-N(R8)C(O)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9,
-R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-N(R8)S(O)R9,-R10OR8,-R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9,
-R10-OS(O)2OR8,-R10-P(O)(OR8)R9,-R10-OP(O)(OR8)2,-R10-P(O)(OR8)2,-R10-SR8,
-R10-S-R10-C(O)CR8,-R10-S-R10-N(R8)R9,-R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,
-R10-S-R10-N(R8)C(C)CR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)R8,-R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,
-R10-SC(O)N(R8)R9,-R10-SC(S)N(R8)R9,-R10-S(O)R8,-R10-S(O)2R11,-R10-S(O)OR8,
-R10-S(O)2OR8,-R10-S(O)2N(R8)R9,-R10-S(O)(NR8)R9或R6为芳基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为芳烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为杂环基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,芳烷基,-OR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为杂环烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,芳烷基,-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为金刚烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);或R6为金刚烷基烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代:烷基,卤素,卤代烷基,卤代烷氧基,-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2);R7为氢、烷基、环烷基、或芳基;R8和R9独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素,烷基,羟基,烷氧基,芳烷氧基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);或芳烷基(选择性地被卤素,烷基,芳基,羟基,烷氧基,芳烷基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);R10为直链或支链的亚烷基链;R11为烷基、芳基(选择性地被卤素,烷基,羟基,烷氧基,芳烷氧基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);或芳烷基(选择性地被卤素,烷基,芳基,羟基,烷氧基,芳烷基,氨基,二烷氨基,一烷氨基,羧基,烷氧羰基,氨基羰基,一烷氨基羰基,或二烷氨基羰基取代);R12为氢,烷基,芳基或芳烷基;X为卤素:反应路线1 反应路线1(续)
式(A),(B),(D)和(G)的化合物是从例如Aldrich Chemical Co.,或SigmaChemical Co.或ICN Biomedicals购得。或者可以按照本领域熟练技术人员公知的方法制备。
通常,式(Ia)的化合物的制备过程是:
首先,在非质子传递溶剂如乙腈中,于约-10℃至约10℃,优选在约0℃,在碱优选碳酸铯的存在下,用等摩尔量的式(B)的化合物对式(A)的化合物进行处理。在室温对所得到的反应混合物搅拌约12-16小时,优选搅拌约16小时。然后,采用标准技术如真空除去溶剂和色谱法将结构式(C)的化合物从反应混合物中分离出来。
然后,在非质子传递溶剂如乙腈中,于约-10℃至约10℃,优选在约0℃下,在碱优选碳酸铯的存在下,用等摩尔量的式(D)的化合物对式(A)的化合物进行处理。将所得到的混合物加热至室温并搅拌约1-约4小时,优选搅拌约2小时。采用标准技术如蒸发掉溶剂而从反应混合物中分离出式(E)的化合物。
此后,在非质子传递溶剂,优选低级链烷醇如甲醇中,于约-10℃至约10℃,优选在约0℃下,用强氧化剂如偏二亚硫酸钾处理式(E)的化合物。在室温对所得到的反应混合物搅拌约12-16小时,优选搅拌约15小时。然后,浓缩该反应混合物并用非质子传递溶剂如二氯甲烷进行萃取。采用标准分离技术如蒸发掉溶剂而从反应混合物中分离出式(F)的化合物。
在非质子传递溶剂如乙腈中,于约-10℃至约10℃,优选在约0℃,在碱优选碳酸铯的存在下,用等摩尔量的式(G)的化合物对式(F)的化合物进行处理。对所得到的反应混合物搅拌15分钟-约1小时,优选搅拌约15分钟。然后,采用标准技术如蒸发掉溶剂和色谱法将结构式(H)的化合物从反应混合物中分离出来。
用还原剂如颗粒锌或在碳上的氢/钯,对在与水可混溶的醚类溶剂如四氢呋喃,和含水弱无机酸如10%盐酸的混合物中的结构式(H)的化合物进行处理。在约50-约100℃,优选在约70℃,对该反应混合物加热约10分钟至约1小时,优选加热约30分钟。蒸发掉挥发物并借助弱碱如碳酸氢钠中和所得到的酸性溶液。通过标准技术,如利用有机溶剂进行萃取和蒸发掉溶剂而从该反应混合物中分离出结构式(J)的化合物。
然后,在约-10℃至约10℃,优选在约0℃,将结构式(J)的化合物溶于低级链烷醇中,优选是乙醇中,并将所得到的溶液用无机酸气,优选盐酸进行饱和。将反应混合物密封并经约12至约16小时,优选约16小时使之加热至室温。浓缩该反应混合物并将极性溶剂如醚添加至该浓缩混合物中。将得到的沉淀物溶解于低级链烷醇,优选为乙醇中,并将得到的溶液冷却至约-10℃至约10℃,优选冷却至约0℃,然后用无水氨(气体)处理约5分钟至约20分钟,优选处理约10分钟。将反应混合物密封并加热至约室温至约100℃,优选约60℃保持约1-约2小时,优选保持约2小时。冷却该反应混合物并蒸发掉溶剂。借助标准分离技术,如过滤,蒸发掉溶剂,以及通过制备HPLC的提纯而从反应混合物中分离出结构式(Ia)的化合物。
利用式XR5的化合物,借助Marfat,A.等人在Synthesis(1987)Vol.5 p.515中所述的方法,进一步处理如此形成的式(Ia)的化合物;上式中X为溴或氯,R5为烷基或选择性取代的芳烷基(如在制备式(Ia)化合物的本发明概述中所述的),其中在5-位的氮原子被烷基或选择性取代的芳烷基所取代。
另外,还可在强碱如氢化钠的存在下,用邻硝基卤代芳香物,优选用邻硝基氟代芳香物,如邻硝基氟代苯对式(Ia)的化合物进得处理,从而制得出其中5-位的氮被硝基-芳基基团,如2-硝基苯基取代的式(Ia)的化合物。然后,通过用Bellamy,F.D.等人在Tetrahedron Letters(1984),Vol.26,p.839中所述的SnCl2对该化合物进行处理,首先使硝基基团还原成相应的氨基基团,而使硝基-芳基基团进行还原性脱氨作用。然后,借助用标准脱氨剂,如叔丁基亚硝酸盐,在非质子传递溶剂如DMF中,在约35℃至约90℃,优选约65℃的温度下(参见Doyle,M.P.等人的J.Org.Chem.(1974),Vol.42,p.3494)对该化合物的处理而使得到的氨基化合物进行脱氨化作用。
另外,可代替用无水氨气处理上述形成的溶液,而用式NH2OR8的化合物进行处理,以得到相应的式(I)的化合物,其中R2为-C(NH)N(H)OR8。
利用上述用于结构式(J)所述的类似方法,由相应的氰基化合物生产其中R3为-C(NH)NH2或-C(NH)N(H)OR8的结构式(Ia)的化合物。
此外,将式(Ia)的化合物在酸性条件下水解,以便生产出本发明的化合物;在式(Ia)化合物中R1、R3、R4、R5或R6包含-C(O)N(R8)R9基团或-C(O)OR8(式中R8和R9各自独立地为烷基,选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基);本发明化合物中R1、R3、R4、R5或R6包含羧基基团。
此外,可用适当的烷基化剂对其中R1、R3、R4、R5或R6包含氨基基团的式(Ia)化合物进行处理,从而得到式(Ia)相应的化合物,其中R1、R3、R4、R5或R6包含-N(R8)R9或-N(R8)C(O)R9,式中R8和R9各自独立地为氢,烷基,选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基。
此外,可在标准酰胺化条件下,对其中R1、R3、R4、R5或R6包含-C(O)OR8基团(式中R8为氢,烷基,选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基)的式(Ia)化合物进行处理,从而得到式(Ia)相应的化合物,其中R1、R3、R4、R5或R6包含-C(O)N(R8)R9,式中R8和R9各自独立地为氢,烷基,选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基。
此外,可利用适当的酰基卤,优选酰基氯,或者用适当的酸酐或等同物对式(Ia)化合物进行处理,从而得到本发明的化合物,其中R2为-C(NH)N(H)C(O)R8(式中R8为氢,烷基,选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基)。另外,还可用氨基甲酰氯或其等同物对式(Ia)化合物进行处理,从而得到本发明的化合物,其中R2为-C(NH)N(H)C(O)R11(式中R11如本发明概述中所述)。
此外,还可在极性溶剂如二氯甲烷中,在室温下用式R11-S(O)2-咪唑的化合物(其中R11如本发明概述中所述)对式(Ia)化合物进行处理,从而得到其中R2为C(NH)N(H)S(O)2R11的本发明化合物。
另外,式(Ia)的化合物可以进一步在极性溶剂如二氯甲烷中,在室温下,用适宜的N-R8-取代的苯基氨基甲酸酯进行处理,时间约为6-24小时,优选约12小时,从而得到R2为-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8的本发明化合物。B.式(IIa)化合物的制备
式(IIa)的化合物为其中A为-N(H)-;Z1和Z2为-O-;R2为-C(NH)NH2的式(II)的化合物。这些化合物按照如下所述的反应路线2进行制备,其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R12如反应路线1中所述,X为卤素。反应路线2 反应路线2(续)
式(A),(B),(D)和(G)的化合物可以从例如Aldrich Chemical Co.,或SigmaChemical Co.,或ICN Biomedicals,Inc.购得,或者可以按照本领域熟练技术人员公知的方法制备。
通常,式(IIa)的化合物是这样制备的:用根据式(F)和(G)的化合物制备式(H)的化合物所述相同的方法,借助用式(G)的化合物首先对式(A)的化合物进行处理而制得。从反应混合物中分离出生成的式(K)的化合物,并以上述用于式(C)化合物所述相同的方法用式(D)的化合物进行处理。从反应混合物中分离出生成的式(L)的化合物,并以上述用于式(E)化合物所述相同的方法用式(L)的化合物进行氧化。从反应混合物中分离出生成的式(M)的化合物,并以上述用于式(A)化合物所述相同的方法用式(B)的化合物进行处理。从反应混合物中分离出生成的式(N)的化合物,并以上述用于式(H)化合物所述相同的方法用式(B)的化合物进行还原和环化。然后以上述用于式(J)化合物所述相同的方法,对生成的式(O)的化合物进行处理。通过标准技术从反应混合物中分离出生成的式(IIa)的化合物。
此外,可将上述用于式(Ia)化合物所述的所有取代基的转换用于式(IIa)的化合物,从而得到在所述反应路线中没有特别指出的本发明的另外的化合物。C.式(Ib)化合物的制备
式(Ib)的化合物为其中A为-N(H)-;Z1和Z2为-O-;R2为-C(NH)NH2的式(I)的化合物。这些化合物按照如下所述的反应路线3进行制备,其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R12如反应路线1中所述,X为卤素。反应路线3 反应路线3(续)
按照上述反应路线1的方法制备式(C)的化合物。式(P)和(G)的化合物可以从例如Aldrich Chemical Co.或Sigma Chemical Co.购得,或者可以按照本领域熟练技术人员公知的方法制备。
通常,式(Ib)的化合物是这样制备的:首先,在极性非质子传递溶剂优选四氢呋喃中,从约0℃至约室温优选在约0℃下利用强碱优选氢化钠对式(P)的化合物进行处理而产生该化合物的醇盐离子。在约10℃,优选在约0℃将得到的溶液(包含醇盐)滴加至式(C)的化合物中。在约0℃至约10℃,优选在约0℃下,对反应混合物搅拌约30分钟至约2小时,优选搅拌约1小时。然后将该反应混合物加热至室温并搅拌约1小时至约3小时,优选搅拌约2小时。然后通过常规的分离技术,如蒸发掉挥发物而从反应混合物中分离出式(Q)的化合物。
然后,以制备式(F)时上述用于式(E)所述相同的方法,将式(Q)的化合物氧化成式(R)的化合物。以制备式(H)时上述用于式(F)所述相同的方法,利用式(G)的化合物对如此形成的式(R)的化合物进行处理,从而制得式(S)的化合物。以制备式(J)时上述用于式(H)所述相同的方法,使如此形成的式(S)的化合物成环以制得式(T)的化合物。以制备式(Ia)时上述用于式(J)所述相同的方法,对如此形成的式(T)的化合物进行处理,从而制得式(Ib)的化合物。
此外,可将上述用于式(Ia)化合物所述的所有取代基的转换用于如此形成的式(Ib)的化合物,从而得到在所述反应路线中没有特别指出的本发明的另外的化合物。D.式(Ic)和(Id)化合物的制备
式(IIb)的化合物为其中A为-O-;Z1和Z2为-O-;R2为-C(NH)NH2的式(II)的化合物。这些化合物按照如下所述的反应路线4进行制备,其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R12如反应路线1中所述,X为卤素。反应路线4 反应路线4(续)
按照上述反应路线2所述的方法制备式(K)的化合物。式(P)和(B)的化合物可以从例如Aldrich Chemical Co.或Sigma Chemical Co.购得,或者可以按照本领域熟练技术人员公知的方法制备。
通常,式(IIb)的化合物的制备过程是这样的:首先,在反应路线中产生如上所述用于式(C)化合物的式(P)化合物的醇盐离子,然后利用如此形成的醇盐离子处理式(K)的化合物,从而生成式(U)的化合物。以在制备式(M)的化合物中上述用于式(L)化合物所述相同的方法,将式(U)的化合物氧化成式(V)的化合物。以在制备式(N)的化合物中上述用于式(M)化合物所述相同的方法,用式(B)的化合物对如此形成的式(V)的化合物进行处理,以制得式(W)的化合物。以在制备式(O)的化合物中上述用于式(N)化合物所述相同的方法,将如此形成的式(W)的化合物环化成式(X)的化合物。以在制备式(IIa)的化合物中上述用于式(O)化合物所述相同的方法,对如此形成的式(X)的化合物进行处理,从而制得式(IIb)的化合物。
此外,可将上述用于式(Ia)化合物所述的所有取代基的转换用于式(IIb)的化合物,从而得到在所述反应路线中没有特别指出的本发明的另外的化合物。
此外,通过用适宜的无机或有机酸或者通过适宜的无机或有机碱进行处理,本发明的所有以游离碱形式或游离酸形式存在的化合物均可转化成其药学可接受的盐。另外,借助药物领域中普通技术人员公知的方法,还可将本发明的化合物的盐转化成游离碱形式或游离酸形式或另一种盐形式。
提供下述具体的制备例和实施例作为指导,以帮助实施本发明,但它们并不意味着对本发明保护范围的限定。
制备例1
式(C),式(N)和式(W)的化合物
A、将碳酸铯(8.82g,27.1mmol)添加至2-甲硫基-4,6-二氯-5-嘧啶,即式(A)的化合物(5.0g,20.8mmol)的乙腈(200mL)溶液(0℃)中,然后添加3-(二甲氨基羰基)苯酚(3.44g,20.8mmol),即式(B)的化合物;并对该反应混合物搅拌16小时。蒸发掉挥发物并利用硅胶对残余物进行色谱分析(CH2Cl2/醋酸乙酯,7∶12),得到6.3g(得率83%)2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶,即式(C)的化合物。
B、以类似的方式,制备下列式(C)的化合物:
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;和
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶。
C、以类似的方式,用3-(二甲氨基羰基)苯酚,即式(B)的化合物对按照如下制备例4所述制得的2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(M)的化合物进行处理,从而得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(N)的化合物。
D、用类似的方式制备下列式(N)的化合物:
2-(3-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3,5-二硝基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-脲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧乙基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(4-巯基苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羟乙基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羟丙基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1,2-二羧乙基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1,3-二羧丙基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-5-氨基苯基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;和
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
E、以类似的方式,用3-(二甲氨基羰基)苯酚,即式(B)的化合物对2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(V)的化合物进行处理,得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(W)的化合物。
F、以类似的方式,制备下列式(W)的化合物:
2-(3-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3,5-二硝基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-脲基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(4-巯基苯基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙氧基)-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-5-硝基-6-(2-叔丁氧基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羟基丙氧基)-5-硝基-6-(3-叔丁氧基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1,2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-5-氨基苯氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;和
2-(3-胍基苯氧基)-4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
制备例2
式(E)和式(L)的化合物
A、甘氨酸乙酯盐酸盐,即式(D)的化合物(1.14克,8.14毫摩尔)添加至2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶,即式(C)的化合物(3.0克,8.14毫摩尔)的乙腈(80毫升,0℃)溶液中,然后添加碳酸铯(6.1克,18.7毫摩尔)。将反应混合物加热至室温,并搅拌2小时。蒸发掉挥发物,从而得到3.6克2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)-苯氧基嘧啶,即式(E)的化合物。
B、以类似的方式,制备下列式(E)的化合物:
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基乙基)-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧乙基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-苯乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(4-巯基苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-(二甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-巯基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(二氢吲哚-3-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羟乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羟丙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1,2-二羧乙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1,3-二羧丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-5-氨基苯基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;和
2-甲硫基-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
C、以类似的方式,用甘氨酸乙酯盐酸盐,即式(D)的化合物对2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(K)的化合物进行处理,从而制得2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(L)的化合物。
D、以类似的方式,制备下列式(L)的化合物:
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧乙基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-苯乙基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(4-巯基苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羟乙基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羟丙基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1,2-二羧乙基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1,3-二羧丙基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;和
2-甲硫基-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
制备例3
式(Q)和(U)的化合物
A、向氢化钠(0.63克,15.72毫升)的四氢呋喃(30mL)溶液(0℃)中经10分钟添加甘醇酸乙酯(1.15毫升,12.09毫摩尔)。然后,在0℃经5分钟的滴加,将该反应混合物添加至2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶,即式(C)的化合物,(4.46克,12.09毫摩尔)。一小时之后,将反应混合物加热至室温,并再搅拌2小时。蒸发掉挥发物,从而得到2.55克(得率48%)2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶,即式(Q)的化合物,一种黄色油。
B、以类似的方式,制备下列式(Q)的化合物:
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(4-巯基苯基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-巯基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(二氢吲哚-3-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羟基丙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1,2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-5-氨基戊氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;和
2-甲硫基-4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
C、以类似的方式,用甘醇酸乙酯即式(P)的化合物对2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶即式(K)的化合物进行处理,从而得到2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(U)的化合物。
D、以类似的方式,制得下列式(U)的化合物:
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(4-巯基苯基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(甲硫基)丙氧基)-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-羟基丙氧基)-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1,2-二羧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1,3-二羧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-(1-羧基-5-氨基戊氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;和
2-甲硫基-4-(1-羧基-5-胍基丁氧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
制备例4
式(F),式(M),式(R)和式(V)的化合物
A、向2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶,即式(E)化合物(3.54g,8.14mmol)的甲醇(40mL)溶液(0℃)中加入焦亚硫酸钾(7.5g,24.4mmol)的水(40mL)溶液。将得到的悬浮液加热至室温,并搅拌15小时。然后,将反应混合物浓缩至约25mL并用二氯甲烷(200mL)进行萃取。对有机层进行干燥(Na2SO4)并进行蒸发,从而得到3.5克2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶,即白色固体状的式(F)的化合物。
B、以类似的方式,制备下列式(F)的化合物:
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(4-磺酰苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(甲磺酰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-磺酰乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(二氢吲哚-3-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羟乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羟丙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1,2-二羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1,3-二羧基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;和
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
C、以类似的方式,对2-甲硫基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(L)的化合物进行氧化,以制得2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(M)的化合物。
D、以类似的方式,制备下列式(M)的化合物:
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(4-磺酰苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(甲磺酰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羟乙基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羟丙基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1,2-二羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1,3-二羧基丙基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;和
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
E、以类似的方式,对2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶,即式(Q)的化合物进行氧化,从而制得2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶,即式(R)的化合物。
F、以类似的方式,制备下列式(R)的化合物:
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(4-磺酰基苯基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-磺酰基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(二氢吲哚-3-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羟基丙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1,2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-5-氨基苯氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;和
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
G、以类似的方式,对2-甲硫基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(U)的化合物进行氧化,从而得到2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(V)的化合物。
H、以类似的方式,制备下列式(V)的化合物:
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-叔丁氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-叔丁氧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(4-磺酰基苯基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-羟基丙氧基)-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1,2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-5-氨基戊氧基)-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;和
2-甲磺酰基-4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
制备例5
式(H),式(K)和式(S)的化合物
A、向2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶(3.5g,7.49mmol)即式(F)的乙腈(80mL)溶液(0℃)中,加入碳酸铯(3.17g,9.73mmol),然后添加2-苄氧基-5-氰基苯酚(1.6g,7.49mmol)。将形成的混合物搅拌1 5分钟。蒸发掉挥发物并利用二氧化硅对残余物进行色谱分析(CH2Cl2/醋酸乙酯,10∶1,然后5∶1),得到2.1g(得率46%)2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶,即式(H)的化合物。
B、以类似的方式,制备下列式(H)的化合物:
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(4-磺酰基苯基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(丙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-磺酰基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(二氢吲哚-2-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基)-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(咪唑-2-基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羟乙基)氨基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羟丙基)氨基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)氨基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1,2-二羧基乙基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1,3-二羧基丙基)氨基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;和
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
C、以类似的方式,用2-苄氧基-5-氰基苯酚对2-甲硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶,即式(A)的化合物进行处理,从而得到2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(K)的化合物。
D、以类似的方式,制备下列式(K)的化合物:
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶;
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶;和
2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
E、以类似的方式,用2-苄氧基-5-氰基苯酚对2-甲磺酰基-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶,即式(R)的化合物进行处理,从而得到2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶,即式(S)的化合物。
F、以类似的方式,制备下列式(S)的化合物:
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基乙氧基)-5-硝基-6-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-5-硝基-6-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-5-硝基-6-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-苯基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(4-磺酰基苯基)乙氧基-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-磺酰基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(二氢吲哚-3-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-5-硝基-6-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-羟基丙氧基)-5-硝基-6-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)嘧啶;
2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-2-(羟基羰基)乙氧基)-5-硝基-6-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1,2-二羧基乙氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基)-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1,3-二羧基丙氧基)-5-硝基-6-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)嘧啶;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-5氨基戊氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基羰基)甲基-(3-(咪唑-2-基)苯氧基)嘧啶;和
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(1-羧基-4胍基丁氧基)-5-硝基-6-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶。
制备例6
式(J),式(O),式(T)和式(X)的化合物
A、将2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶(1.1克,1.80毫摩尔)即式(H)的化合物和颗粒锌(0.5克)与四氢呋喃(50毫升)和10%的HCl水溶液(10毫升)混合。在70℃对反应混合物加热30分钟。蒸发掉挥发物。然后添加饱和的NaHCO3水溶液,并用乙酸乙酯(300毫升)对该溶液进行萃取。对有机层进行干燥(Na2SO4)并进行蒸发,从而得到1.35克2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮,即式(J)的化合物。
B、以类似的方式,制备下列式(J)的化合物:
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基)乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-苄基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(4-磺酰基苯基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(2-甲磺酰基)乙基-1 ,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(磺酰基甲基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(二氢吲哚-3-基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羟甲基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-5-氨基-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(1-羟乙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-5-氨基-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰甲基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羧甲基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢-嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(2-羧乙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;和
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮。
C、以类似的方式,使2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基甲基)氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶,即式(N)的化合物还原和环化,从而得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮,即式(O)的化合物。
D、以类似的方式,制备下列式(O)的化合物:
2-(3-甲基苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3,5-二氨基苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-脲基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-甲基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-7-苄基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-7-(4-磺酰基苯基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-7-(2-甲磺酰基)乙基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-7-(磺酰甲基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-7-(二氢吲哚-3-基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-7-(羟甲基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-7-(1-羟乙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-7-(氨基羰甲基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-(羰甲基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(2-羰乙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮;
E、以类似的方式,使2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)甲氧基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶,即式(S)的化合物还原和环化,从而得到2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮,即式(T)的化合物。
F、以类似的方式,制备下列式(T)的化合物:
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1 ,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3(咪唑啉-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3(咪唑-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4 ,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-苄基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(4-磺酰基苯基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-磺酰基甲基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(二氢吲哚-3-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羟甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(1-羟乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羧甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(2-羧乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基)-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;和
2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮。
G、以类似的方式,使2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(乙氧羰基)-甲氧基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基-苯氧基)嘧啶,即式(W)的化合物还原并环化,从而得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮,即式(X)的化合物。
H、以类似的方式,制备下列式(X)的化合物:
2-(3-甲基苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3,5-二氨基苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-脲基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(2-氯-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(3-氨基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1 ,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-7-苄基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-7-(4-磺酰基苯基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-7-(2-甲磺酰基)乙基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-7-(磺酰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-7-(二氢吲哚-3-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-7-(羟甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-7-(1-羟乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-(羧甲基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(2-羧乙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1 ,4]噁嗪-6(7H)-酮;和
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮。
实施例1
式(Ia),式(IIa),式(Ib)和式(IIb)的化合物
A、将2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮(1.35克,2.52毫摩尔),即式(J)的化合物溶解于在压力容器中0℃的乙醇(60毫升)中,并用HCl进行饱和。将反应容器密闭并加热至室温,历时16小时。然后将反应混合物浓缩至约20毫升并添加醚,从而使酰亚胺乙酯(ethylimidate)沉淀。将酰亚胺酯溶解于乙醇(30毫升)中,冷却至0℃,并将氨气鼓泡通过该溶液为时10分钟。将反应容器密闭并加热至60℃保持2小时。使反应容器冷却,小心地打开管子使挥发物蒸发掉,从而得到1.0克棕色残留物。在乙醇中,经10%Pd/C,然后添加6NHCl(8.0毫升)并加热至100℃而使残留物氢化。对反应混合物进行过滤,并蒸发滤液,从而得到120毫克粗产物。通过制备HPLC法提纯得到60毫克2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮,即式(Ia)的化合物,NMR(DMSO-d6)10.30(brs,1),9.00(brs,2),8.80(brs,2),8.00(br,1),7.60(m,2),7.60(m,2),7.60(dd,1),7.20-7.30(m,4),7.00(d,1),4,00(s,2),2.90(s,3),3.00(s,3)。
B、以类似的方式,制备下列式(Ia)的化合物:
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二乙氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-1 ,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-7-甲基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-苄基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(4-磺酰基苯基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(2-甲磺酰基)乙基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(磺酰基甲基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(二氢吲哚-3-基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基乙基-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羟甲基)-1 ,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(1-羟乙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-5-氢基-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰基)乙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羧甲基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-(2-乙氧羰基乙基-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(2-羧乙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-(3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;和
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-5-氨基-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮。
C、以类似的方式,对2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-苄氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮,即式(O)的化合物进行处理,从而得到0.10克2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮,即式(IIa)的化合物;NMR(DMSO-d6)9.10(brs,2),8.80(brs,2),7.70(m,2),7.50(dd,1),7.20-7.40(m,4),7.10(d,1),4.90*s,2),2.90(s,3),2.70(s,3)。
D、以类似的方式制备下列式(IIa)的化合物:
2-(3-甲基苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3,5-二氨基苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-脲基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(2-氯-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5 H)-喋啶酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氯-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-甲基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-7-苄基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-7-(4-磺酰基苯基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲磺酰基)乙基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-7-(磺酰基甲基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-7-(二氢吲哚-3-基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-7-(羟甲基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-7-(1-羟乙基)甲基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-(羧甲基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(2-羧乙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮。
E、以类似的方式,对2-(2-苄氧基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮(0.11克,0.18毫摩尔),即式(T)的化合物进行处理,以得到0.10克2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮,即式(Ib)的化合物;NMR(DMSO-d6)9.10(brs,2),8.80(brs,2),7.70(m,2),7.50(dd,1),7.20-7.40(m,4),7.10(d,12),4.90(s,2),3.00(s,3)2.90(s,3)。
F、以类似的方式,制备下列式(Ib)的化合物:
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二乙氨基羰基)苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(5-三氟甲基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-甲氧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-苄基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(4-磺酰基苯基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(磺酰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(二氢吲哚-3-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-4-(5-羧基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羟甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-4-(5-乙氧羰基-3-甲基苯氧基)-7-(1-羟乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-4-(5-二甲氨基-3-(咪唑啉-2-基)苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(2-氨基羰基)甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(羧甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(2-乙氧羰基乙基)-3-(四氢嘧啶-2-基)苯氧基)-7-(2-羧乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基羰基)甲基)-3-(咪唑-2-基)苯氧基)-7-(4-氨基丁基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;和
2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(5-(二甲氨基乙基-3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-7-(3-胍基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮。
G、以类似的方式,对2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-苄氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮,即式(X)的化合物进行处理,从而得到2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮,即式(Ib)的化合物。
H、以类似的方式,制备下列式(IIb)的化合物:
2-(3-甲基苯氧基)-4-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3,5-氨基苯氧基)-4-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-脲基苯氧基)-4-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(2-氯-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(1-甲基乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-溴-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-7-(1-甲基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-7-苄基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-7-(4-磺酰基苯基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-7-(2-甲磺酰基)乙基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-7-(磺酰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-7-(二氢吲哚-3-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-羧基-5-脒基苯氧基)-7-(咪唑-4-基)甲基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-7-(羟甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-7-(1-羟乙基)-5H-嘧啶并[4,56][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-7-(氨基羰基甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-7-(2-(氨基羰基)乙基-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-(羧基甲基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(2-羧基乙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
2-(3-胍基苯氧基)-4-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-7-(4-羟基丁基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;和
2-(3-胍基苯氧基)-4-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-7-(3-脒基丙基)-5H-嘧啶并[4,5b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮;
实施例2
本实施例说明代表性口服药物组合物的制备过程,所述组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐,例如,2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮:
A.
成分
%wt./wt.
本发明的化合物 20.0%
乳糖 79.5%
硬脂酸镁 0.5%
将上述成分混合,并充入硬壳明胶胶囊中,每一粒胶囊包含100mg。
B.
成分
%wt/wt.
本发明的化合物 20.0%
硬脂酸镁 0.9%
淀粉 8.6%
乳糖 79.6%
PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9%
将除硬脂酸镁外的其它成分合并,用水作为造粒液体进行造粒。然后将其干燥,再与硬脂酸镁混合,用适宜的压片机形成药片。
C.
成分
本发明的化合物 0.1g
丙二醇 20.0g
聚乙二醇400 20.0g
聚山梨酸酯80 1.0g
水 至100mL
将本发明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨酸酯80中。然后在搅拌下加入足量的水,得到100mL的溶液,将其过滤,装瓶。
D.
成分
%wt./wt.
本发明的化合物 20.0%
花生油 78.0%
司盘60 2.0%
将上述成分熔化,混合,装入软塑料胶囊中。
E.
成分
%wt./wt.
本发明的化合物 1.0%
甲基或羧甲基纤维素 2.0%
0.9%盐水 至100mL
将本发明的化合物溶解于纤维素/盐水溶液中,过滤并装瓶备用。
实施例3
本实施例说明代表性肠胃外给药的药物组合物的制备过程,所述组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐,例如,2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮:
成分
本发明的化合物 0.02g
丙二醇 20.0g
聚乙二醇400 20.0g
聚山梨酸酯80 1.0g
0.9%盐水溶液 至100mL
将本发明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨酸酯80中。然后在搅拌下加入足量的0.9%盐水溶液,得到100mL的静脉内溶液,将其通过0.2μ的膜过滤材料过滤,在无菌条件下包装。
实施例4
本实施例说明代表性栓剂形式的药物组合物的制备过程,所述组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐,例如,2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-(二甲氨基羰基)苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮:
成分
%wt./wt.
本发明的化合物 1.0%
聚乙二醇1000 74.5%
聚乙二醇4000 24.5%
在蒸汽浴中,将各种成分熔化在一起并混合,将其倒入包含2.5g总重量的模具中。
实施例5
本实施例说明代表性喷剂形式的药物组合物的制备过程,所述组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐,例如,2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮:
成分
%wt./wt.
本发明微粉化的化合物 1.0%
微粉化的乳糖 99.0%
将两种成分磨碎,混合,并装入备有剂量泵的吹药器中。
实施例6
本实施例说明代表性喷雾剂形式的药物组合物的制备过程,所述组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐,例如,2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羟基-5-氨基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮:
成分
%wt./wt.
本发明的化合物 0.005%
水 89.995%
乙醇 10.000%
将本发明的化合物溶解于乙醇中,并与水混合。然后将制剂装入备有剂量泵的喷雾器中。
实施例7
本实施例说明代表性气溶胶形式的药物组合物的制备过程,所述组合物包含本发明的化合物或其药学可接受的盐,例如,2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羟基-5-氨基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮:
成分
%wt./wt.
本发明的化合物 0.10%
喷射剂 98.90%
油酸 1.00%
将本发明的化合物分散于油酸和喷射剂中。然后将形成的混合物倒入备有计量阀的气溶胶容器中。
实施例8
(对因子Xa,凝血酶以及组织纤溶酶原激活物的体外实验)
该实验说明了本发明的化合物对因子Xa、凝血酶和组织纤溶酶原激活物的活性。其活性是由酶使对硝基酰基苯胺肽裂解的初始速度确定的。裂解产物即对硝基酰基苯胺在405nm处理吸收,摩尔消光系数为9920M-1cm-1。试剂和溶液:二甲亚砜(DMSO)(Baker分析级)。实验缓冲液:
50mM TrisHCl,150mM NaCl,2.5mM CaCl2,和0.1%聚乙二醇6000,pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.):
1.人因子Xa储液:0.281mg/mL(实验缓冲液为溶剂),在-80℃下贮藏(工作溶液(2×):106ng/mL或2nM(实验缓冲液为溶剂),使用前制备)。
2.人凝血酶储液:在-80℃下贮藏(工作溶液(2×):1200ng/mL或40nM实验缓冲液为溶剂的溶液,使用前制备)。
3.人组织纤溶酶原激活物(tPA)(Two chains,Sigma):1mg/mL,在-80℃下贮藏(工作溶液(2×):1361ng/mL(实验缓冲液为溶剂),使用前制备)。显色底物(Pharmacia Hepar Inc.):
1.S2222(FXa实验)储液:6mM(dH2O为溶剂),在4℃下贮藏(工作溶液(4×):656μM(实验缓冲液为溶剂))。
2.S2302(凝血酶实验)储液:10mM(dH2O为溶剂),在4℃下贮藏(工作溶液(4×):1200μM(实验缓冲液为溶剂))。
3.S2288(tPA实验)储液:10mM(dH2O为溶剂),在4℃下贮藏(工作溶液(4×):1484μM(实验缓冲液为溶剂))。(所有底物工作溶液在实验的第5天制备)标准抑制剂化合物储液:
5mM(DMSO为溶剂),在-20℃下贮藏。测试化合物(本发明的化合物)储液:
10mM(DMSO为溶剂),在-20℃下贮藏。实验过程:
实验是在总体积为200μL的96孔微量滴定板中进行。实验组分的最后浓度为50mM TrisHCl,150mM NaCl,2.5mM CaCl2,0.1%聚乙二醇6000,pH7.5,以下述浓度存在或不存在标准抑制剂或测试化合物及酶和底物:(1)lnM因子Xa和164μM S2222;(2)20nM凝血酶和300μM S2302;(3)10nM tPA和371μMS2228。在本实验中,在1-3稀释液中标准抑制剂化合物的浓度为5μM-0.021μM。在本实验中,在1-3稀释液中测试化合物的浓度通常为10μM-0.041μM。对于强效力测试化合物,在因子Xa实验中采用的浓度须进一步稀释100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本实验的实验条件下,采用的所有底物浓度等于其Km值。实验在室温下进行。
实验的第一步是制备10mM测试化合物的储液(DMSO作溶剂)(对于因子Xa实验,应将强效力化合物10mM的储液进一步稀释至0.1-0.01mM),随后,在96深孔板中按照如下所述,采用Biomek 1000(或Multiprobe 204)对10mM的储液进行一系列的稀释,制备测试化合物工作溶液(4×):
(a)分两步稀释10mM储液1至250∶1至100和1至2.5,制得40μM的工作溶液。
(b)制备另外五份40μM溶液的系列稀释液(1∶3)(每个的浓度为600μl)。总共六份测试化合物溶液用于本实验中。按照如上述对测试化合物相同的稀释步骤,制备标准抑制剂化合物(5mM储液)或DMSO(对照)。
实验的第二步是用Biomek或MP204,将50μl的测试化合物工作溶液(4×)(40μM-0.164μM)分配于微量滴定板上。用Biomek或MP204向该溶液中加入100μl的酶工作溶液(2×)。将形成的溶液在室温下培养10分钟。用Biomek或MP204向该溶液中加入50μl的底物工作溶液(4×)。在室温下,在THERMOmax板计数器中,以10秒为间隔,测量在405nm处的酶动力学,共测量5分钟。计算测试化合物的Ki值
:
以头两分钟的读数值为基础计算酶速率,单体为mOD/min。采用EXCEL的扩展页(spread-sheet),通过拟合数据成对数-对数方程(线性)或Morrison方程(非线性)确定IC50值。然后,将IC50值除以2得到Ki值。并从Morrison方程顺便计算低于3nM的Ki值(因子Xa)。
本发明的化合物在该实验中进行测试的结果表明,其具有抑制人因子Xa和人凝血酶的选择能力。
实施例9
(人凝血酶原酶的体外实验)
该实验说明本发明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)可催化激活前凝血酶产生片断1.2加上凝血酶与作为中间体的meizothrombin的过程。该实验是一个终点实验。由凝血酶(反应产物之一)的活性或由形成的凝血酶的数量/基于凝血酶标准曲线的时间(nM对mOD/min)测量凝血酶原酶的活性。为确定本发明化合物的IC50值(PTase),PTase活性通过凝血酶活性表示(mOD/min)。材料:酶
1.人因子Va(Haematologic Technologies Inc.,Cat# HCVA-0110)工作溶液:1.0mg/mL(50%甘油为溶剂),2mM CaCl2,在-20℃下贮藏。
2.人因子Xa(Enzyme Res.Lab.,Cat# HFXa-1011)工作溶液:0.281mg/mL(实验缓冲液为溶剂)(无BSA),在-80℃下贮藏。
3.人前凝血酶(FII)(Enzyme Res.Lab.,Cat# HP1002)工作溶液:稀释FII至4.85mg/mL(实验缓冲液为溶剂)(无BSA),在-80℃下贮藏。磷脂(PCPS)泡囊:
PCPS泡囊(80%PC,20%PS)按照下述方法的改进方法制备:Barenhola等,Biochemistry(1977),Vol.16,pp.2806-2810。
磷脂酰丝氨酸(Avanti Polar Lipid,Inc.,Cat# 840032):
10mg/mL(氯仿为溶剂),从脑纯化得到,在氮气或氩气及-20℃下贮藏。
磷脂酰胆碱(Avanti Polar Lipid,Inc.,Cat# 850457):
50mg/mL(氯仿为溶剂),合成16∶0-18∶1棕榈酰-油酰,在氮气或氩气及-20℃下贮藏。Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.,Cat# 238L,50μmol,在室温下贮藏)工作溶液:溶解50μmol于10mL dH2O中。BAS(Sigma Chem Co.,Cat#A-7888,Fraction V,RIA级)。实验缓冲液:
50mM TrisHCl,pH7.5,150mM NaCl,2.5mM CaCl2,0.1%聚乙二醇6000(BDH),0.05%BSA(Sigma,Fr V,RIA级)。
对于单板实验,制备下述工作溶液:
1.凝血酶原酶复合物:
(a)100μM PCPS(27.5μl的储液(4.36mM),用实验缓冲液稀释至最终1200μl。
(b)25nM人因子Xa:5.08μl的Va储液用实验缓冲液稀释至最终1200μl。
(c)5pM的人因子Xa:用实验缓冲液稀释因子Xa储液(0.281mg/mL)1∶1,220,000。制备至少1200μl。
按照PCPS、Va和Xa的顺序,合并等体积(1100μl)的每一种成分。在室温下静置5-10分钟,立即使用或贮藏在冰中(使用前升温至室温)。
2. 6μM人前凝血酶(FII):用实验缓冲液稀释124μL FII储液(4.85mg/mL)至最终1400μL。
3. 20mM EDTA/实验缓冲液:0.8mL0.5M的EDTA(pH8.5)加上19.2mL实验缓冲液。
4. 0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA缓冲液:0.44mL的SPTH储液(5mM)加上10.56mL20mM的EDTA/实验缓冲液。
5.测试化合物(本发明的化合物):
从10mM储液(DMSO)制备工作溶液(5×),制备一系列1∶3的稀释液。在6种浓度下重复对化合物进行实验。实验条件和过程:
凝血酶原酶反应在包含PTase(20μM PCPS,5nM hFVa和1pM hFXa)、1.2μM人因子II及各种浓度测试化合物(5μM-0.021μM或更低浓度范围)的最终50μl的混合物中进行。加入PTase开始反应,并在室温培养6分钟。加入EDTA/缓冲液至最终10mM使反应停止。然后,在室温下,在THEROmax微量滴定计数器中,在作为底物的0.1mM Spectrozyme-TH存在下,测量凝血酶(产物)在405nm处的活性,测量5分钟(以10秒为间隔)。反应是在96孔的微量滴定板中进行的。
在实验的第一步中,将10μl的稀释的测试化合物(5×)或缓冲液加入板中,重复操作一次。然后,将10μl的前凝血酶(hFII)(5×)加入每一个孔中。接着,将30μl的PTase加至每一个孔中,混合约30秒。然后,将滴定板在室温下培养6分钟。
第二步,将50μl20mM的EDTA(实验缓冲液为溶剂)加入每一个孔中以使用反应停止。将形成的溶液混合约10秒。再向每一个孔中加入100μl的0.2mM的Spectrozyme。然后,在Molecular Devices微量滴定板计数器中,以10秒为间隔,测量凝血酶在405nm处的反应速率,测量时间为5分钟。计算:
凝血酶反应速率以mOD/min表示,使用来自5分钟反应的OD读数。采用对数-对数曲线拟合程序计算IC50值。
本发明的化合物进行该实验时,表明其具有抑制凝血酶原酶的能力。
实施例10
(体内实验)
下述实验说明本发明化合物作为抗凝血剂的能力。
将雄性大鼠(250-330克)用戊巴比妥钠麻醉(90mg/kg,i.p.),并准备进行手术。向大鼠的左颈动脉中插入套管以测量血压,并且取血样检测凝块变化(前凝血酶时间(PT)和激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT))。将其尾静脉插管以对其给药测试化合物(即本发明的化合物和标准样),并且进行促凝血酶原激酶灌注。经正中切口开腹,将距肾静脉2-3cm距离的腹大动脉分开。 所有在该腹大动脉上2-3cm段的静脉分支进行结扎。完成手术后,在实验之前将大鼠稳定化。测试化合物以静脉内快速浓注法给药(t=0)。3分钟以后(t=3),开始5分钟的促凝血酶原激酶灌注。在两分钟灌注后(t=5),将腹大动脉在近端和远端结扎。将血管庄园60分钟,此后,从大鼠上切除,将其切开,小心除去血块(如果存在的活),称重。对结果的静态统计分析使用Wiscoxin配对有正负号的排列检验法进行。
本发明的化合物当进行该实验时,显示出抑制血液凝集的能力。
尽管已参考具体的实施方案对本发明进行了详细描述,但本领域熟练技术人员可以理解,在不背离本发明的精神实质和范围下可以进行各种变化,采用各种等同代换。此外,可以做出各种改进以使特定的场合、材料、材料的组成、过程、加工步骤适应本发明的目的,精神和范围。所有这些改进也均在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1、一种选自下式的、作为单一的立体异构体或其混合物的化合物或其药学可接受的盐:和
式中:
A为-O-或-N(R5)-;
Z1和Z2均为-O-;
R1和R4彼此独立地为氢、-OR8或-C(O)N(R8)(R9);
R2为-C(NH)NH2;
R3为-OR8、-C(O)N(R8)R9;
R5为氢;
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢或烷基。
2、权利要求1的化合物,其中:
A为N(R5)-;
Z1和Z2均为-O-;
R1和R4彼此独立地为氢或-OR8;
R2为-C(NH)NH2;
R3为-C(O)N(R8)R9;
R5为氢;
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢或烷基。
3、权利要求2的化合物,其中:
A为-N(H)-;Z1和Z2均为-O-;R1为羟基;R2为-C(NH)NH2;R3为-C(O)N(CH3)2;R4,R5,R6和R7均为氢。
4、权利要求3的化合物,选自结构式(I)的化合物,即:2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-蝶啶酮。
5、权利要求3的化合物,选自结构式(II)的化合物,即:2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(2-羟基-5-氰基苯氧基)-1,7-二氢-6(5H)-喋啶酮。
6、权利要求1的化合物,其中:
A为-O-;
Z1和Z2均为-O-;
R1和R4彼此独立地为氢或-OR8;
R2为-C(NH)NH2;
R3为-C(O)N(R8)R9;
R5为氢;
R6、R7、R8和R9独立地为氢或烷基。
7、根据权利要求6的化合物,其中:
A为-O-;Z1和Z2均为-O-;R1为羟基;R2为-C(NH)NH2;R3为-C(O)N(CH3)2;R4,R5,R6和R7均为氢。
8、权利要求6的化合物,选自结构式(I)的化合物,即:2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-4-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6(7H)-酮。
9、一种用于治疗人体患有以血栓形成活性为特征的疾病的药物组合物,该组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐,以及一种药学可接受的赋形剂。
10、权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗人体患有以血栓形成活性为特征的疾病的药物中的用途。
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