ES2845205T3 - Métodos para preparar moduladores de receptores tipo Toll - Google Patents

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Abstract

Un método para preparar un compuesto de Fórmula IIa: **(Ver fórmula)** que comprende formar una primera mezcla de la reacción de amoniaco, una primera base no nucleofílica, y un compuesto de Fórmula IIb que tiene la estructura **(Ver fórmula)** bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIa, en donde R1 es alquilo C1-C6; y LG es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -OH, -OSO2R13, en donde R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y arilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos R13a que pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C6, halógeno o NO2.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para preparar moduladores de receptores tipo Toll
ANTECEDENTES
El sistema inmune innato proporciona al cuerpo con una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. En una respuesta inmune innata, un patógeno invasor es reconocido por un receptor codificado por la línea germinal, la activación del cual inicia una cascada de señalización que lleva a la inducción de la expresión de citoquinas. Los receptores innatos del sistema inmune tienen una especificidad amplia, reconociendo estructuras moleculares que están altamente conservadas entre diferentes patógenos. Una familia de estos receptores se conoce como receptores tipo Toll (TLR), debido a su homología con los receptores que se identificaron y nombraron primero en Drosophila, y están presentes en células como macrófagos, células dendríticas y células epiteliales.
Hay por lo menos diez TLR diferentes en los mamíferos. Se han identificado los ligandos y las cascadas de señalización correspondientes para algunos de estos receptores. Por ejemplo, el TLR2 es activado por la lipoproteína de las bacterias (por ejemplo, E. coli.), el TLR3 es activado por ARN de doble cadena, el TLR4 es activado por lipopolisacárido (es decir, LPS o endotoxina) de bacterias gram-negativas (por ejemplo, Salmonella y E. coli O157:H7), el TLR5 es activado por la flagelina de bacterias móviles (por ejemplo, Listeria), el TLR-7 reconoce y responde al imiquimod y el TLR9 es activado por secuencias de CpG no metiladas de ADN patógeno. La estimulación de cada uno de estos receptores lleva a la activación del factor de transcripción NF-kB, y otras moléculas de señalización que están implicadas en la regulación de la expresión de los genes de citoquinas, incluyendo aquellas que codifican el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucina-1 (IL-1), y ciertas quimiocinas. Los agonistas de TLR-7 son inmunoestimulantes e inducen la producción de interferón-a endógeno in vivo.
Hay una serie de enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas con los TLR, por lo que se cree que las terapias que usan un agonista de TLR son prometedoras, incluyendo pero no limitadas a, melanoma, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células basales, carcinoma de células renales, mieloma, rinitis alérgica, asma, EPOC, colitis ulcerosa, fibrosis hepática, e infecciones virales como VHB, virus Flaviviridae, VHC, HPV, RSV, Sa Rs , VIH o gripe.
El tratamiento de las infecciones por el virus Flaviviridae con agonistas de TLR es particularmente prometedor. Los virus de la familia Flaviviridae comprenden por lo menos tres géneros distinguibles que incluyen pestivirus, flavivirus y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Aunque los pestivirus causan muchas enfermedades animales económicamente importantes, como el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), el virus de la fiebre porcina clásica (CSFV, cólera porcino) y la enfermedad fronteriza del ovino (BDV), su importancia en la enfermedad humana está menos caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Los Flavivirus son responsables de enfermedades humanas importantes como la fiebre del dengue y la fiebre amarilla, mientras que los hepacivirus causan infecciones por el virus de la hepatitis C en humanos. Otras infecciones virales importantes provocadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo Occidental (WNV), el virus de la encefalitis japonesa (JEV), el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Junjin, la encefalitis del valle Murray, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika. Combinadas, las infecciones de la familia del virus Flaviviridae provocan una mortalidad, morbilidad y pérdidas económicas significativas en todo el mundo. Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones por el virus Flaviviridae.
El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), por lo que un enfoque significativo de la investigación antiviral actual está dirigido al desarrollo métodos de tratamiento de enfermedades mejorados de las infecciones crónicas por VHC en humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B.R., Scientific American, octubre; 80-85, (1999); Gordon, C.P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20 ; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Una serie de tratamientos contra el VHC son revisados por Bymock et al. en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 2; 79-95 (2000). Hay principalmente dos compuestos antivirales, la ribavirina, un análogo de nucleósido, y el interferón alfa (a) (IFN), que se usan para el tratamiento de infecciones crónicas por VHC en humanos. La ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN viral, tiene toxicidad significativa, y se sabe que induce anemia. Se ha informado que la combinación de IFN y ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C crónica (Scott, L, J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556) pero menos de la mitad de los pacientes a los que se les ha administrado este tratamiento muestran una beneficio persistente.
El VHC es reconocido por mecanismos de detección de virus innatos que inducen una respuesta rápida de IFN (Dustin, et al., Annu. Rev. Immunol 2007, 25, 71-99). Es probable que las fuentes de IFN sean, por lo menos, los hepatocitos infectados y particularmente las células dendríticas plasmocitoides (pDC) que expresan altamente los receptores TLR-7 y secretan altas cantidades de IFN. Horsmans, et al. (Hepatology, 2005, 42, 724-731), demostró que un tratamiento de 7 días una vez al día con el agonista de TLR-7 isatoribina reduce las concentraciones de virus en plasma en pacientes infectados por VHC. Lee, et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 1828-1833), demostraron que la estimulación con TLR-7 puede inducir la inmunidad contra VHC tanto por un IFN como por mecanismos independientes del IFN. Estos trabajadores también revelaron que el TLR-7 se expresa en hepatocitos normales como también los infectados por el VHC. Estos resultados combinados apoyan la conclusión de que la estimulación de los receptores de TLR-7, como la administración de un agonista de TLR-7, es un mecanismo viable para tratar eficazmente las infecciones por VHC naturales. Como la necesidad de tratamientos más eficaces para las infecciones por VHC, hay una necesidad de desarrollar agonistas de TLR-7 seguros y terapéuticamente eficaces.
De manera similar, a pesar de la existencia de vacunas eficaces, la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) sigue siendo un importante problema de salud pública en todo el mundo con 400 millones de portadores crónicos. Estos pacientes infectados están expuestos al riesgo de desarrollar cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (Lee, W.M. 1997, N. Eng. J. Med., 337, 1733-1745). Actualmente, se cree que hay aproximadamente 1,25 millones de portadores de hepatitis B crónica solo en los Estados Unidos, con 200.000 personas infectadas cada año por contacto con sangre o fluidos corporales.
El virus de la hepatitis B está en segundo lugar después del tabaco como causa de cáncer humano. El mecanismo por el cual el VHB induce el cáncer es desconocido, aunque se postula que puede desencadenar directamente el desarrollo del tumor, o desencadenar indirectamente el desarrollo del tumor a través de la inflamación crónica, la cirrosis y la regeneración celular asociada con la infección.
El virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo. Después de un período de incubación de dos a seis meses en el que el huésped desconoce la infección, la infección por VHB puede provocar hepatitis aguda y daño hepático, que causa dolor abdominal, ictericia y niveles elevados en la sangre de ciertas enzimas. El VHB puede provocar hepatitis fulminante, una forma rápidamente progresiva, a menudo fatal, de la enfermedad en la cual se destruyen secciones masivas del hígado. Los pacientes típicamente se recuperan de la hepatitis viral aguda. Sin embargo, en algunos pacientes, los niveles altos de antígeno viral persisten en la sangre durante un período prolongado, o indefinido, provocando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden llevar a hepatitis crónica persistente. Los pacientes infectados con VHB persistente crónico son más comunes en países en desarrollo. A mediados de 1991, hubo aproximadamente 225 millones de portadores crónicos de VHB solo en Asia y, en todo el mundo, casi 300 millones de portadores. La hepatitis crónica persistente puede provocar fatiga, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular, un cáncer primario de hígado.
En los países industrializados occidentales, los grupos de alto riesgo de infección por VHB incluyen aquellos en contacto con portadores de VHB o sus muestras sanguíneas. La epidemiología del VHB es, de hecho, muy similar a la del VIH, lo que explica por qué la infección por VHB es común entre los pacientes con SIDA o infecciones asociadas con VIH. Sin embargo, el VHB es más contagioso que el VIH. Para mejorar el sufrimiento y prolongar la vida de los huéspedes infectados se siguen buscando nuevos compuestos y métodos para tratar el SIDA y atacar el virus del VIH.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIa:
Figure imgf000003_0001
que incluye formar una primera reacción de amoniaco, una base no nucleofílica, y un compuesto de Fórmula I Ib que tiene la estructura:
Figure imgf000003_0002
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIa, en donde R1 es alquilo C1-C6 , y LG es un grupo saliente seleccionado de halógeno, -OH, -OSO2 R13, en donde R13 es alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o arilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos R13a que pueden ser cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno o NO2.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula IIe:
Figure imgf000004_0001
en donde R1 de la Fórmula lie es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo o n-hexilo, LG es un grupo saliente seleccionado de halógeno, -OH, o -OSO2R13, en donde R13 puede ser alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o arilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos R31a que pueden ser independientemente alquilo C1-C6 , halógeno o NO2 , R12 es -NH2 , el subíndice x puede ser 1 o 2, de tal manera que cuando R12 es -NH2 y el subíndice x es 2, entonces LG es halógeno.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula la:
Figure imgf000004_0002
que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de un compuesto de Fórmula lia:
Figure imgf000004_0003
una base no nucleófila, un primer solvente y un compuesto de Fórmula Illa:
Figure imgf000004_0004
bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de Fórmula IVa:
Figure imgf000004_0005
El método también incluye el paso de formar una segunda mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IVa, un segundo solvente y un agente reductor bajo condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula la. Los grupos R1 y R11 pueden ser cada uno independientemente alquilo C1-C6 ; y LG puede ser halógeno, -OH, o OSO2 R13, en donde R13 puede ser alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o arilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos R13a que pueden ser cada uno independientemente alquilo C1-C6, halógeno o NO2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIIa:
Figure imgf000005_0001
que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de Br-CH2-CO2 R11, una base no nucleofílica, y un compuesto de Fórmula Va, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIIa, en donde el compuesto de Fórmula IIIa, puede estar presente en la escala de kilogramos. El grupo R11 de la Fórmula IIIa y Br-CH2-CO2 R11 pueden ser alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIIa:
Figure imgf000005_0002
que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de OHC-CO2 R11, un agente reductor, y un compuesto de Fórmula Va:
Figure imgf000005_0003
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIIa, en donde el grupo R11 puede ser alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIIa:
Figure imgf000005_0004
que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de H2 N-CH2-CO2 R11, una base no nucleófila y un compuesto de Fórmula VIa:
Figure imgf000005_0005
bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto intermedio. El método también incluye el paso de formar una segunda mezcla de la reacción del compuesto intermedio y un agente reductor, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de fórmula IIIa, en la que R11 puede ser alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto que tiene la estructura:
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que incluye formar una mezcla de la reacción de ácido oxálico y un compuesto que tiene la estructura:
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bajo condiciones adecuadas para preparar la sal.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra la preparación del compuesto de Fórmula IIIa mediante alquilación del compuesto de Fórmula Va.
La Figura 2 muestra la preparación del compuesto de Fórmula IIIa mediante aminación reductora con el compuesto de Fórmula Va.
La Figura 3 muestra la preparación del compuesto de Fórmula IIIa mediante aminación reductora con el compuesto de Fórmula VIa, en donde el compuesto de Fórmula VIa se prepara a partir de aminación reductora con 3-bromo-benzaldehído usando pirrolidina, seguido de reacción de Grignard con dimetilformamida para instalar el aldehído.
La Figura 4 muestra la preparación del compuesto de Fórmula IIIa mediante aminación reductora con el compuesto de Fórmula VIa, donde el compuesto de Fórmula VIa se prepara por reducción del precursor de ciano.
La Figura 5 muestra la preparación del compuesto de Fórmula IIe a partir del derivado de dihidroxi nitrando primero la posición 5 del anillo de pirimidina, la conversión de los grupos 4,6-hidroxi en grupos cloro, y luego la conversión de un grupo cloro en una amina.
La Figura 6 muestra la preparación del compuesto de Fórmula I acoplando el compuesto de Fórmula II que tiene un grupo saliente de cloro, con la sal de bis-oxalato del compuesto de Fórmula III, seguido por el cierre del anillo usando Zn/HOAc.
La Figura 7 muestra la preparación del compuesto de Fórmula I acoplando el compuesto de Fórmula II que tiene un grupo saliente -O-tosilo formado in situ con tosilo-cloruro y 2,4,6-colidina, con la sal de bis-oxalato del compuesto de Fórmula III, seguido por el cierre del anillo usando Raney/Ni. También se muestra la preparación del compuesto de Fórmula II.
La Figura 8 muestra la preparación del compuesto de Fórmula I acoplando el compuesto de Fórmula II que tiene un grupo saliente de cloro, con el compuesto de Fórmula III, seguido por el cierre del anillo usando Raney/Ni. También se muestra la preparación del compuesto de Fórmula III.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION
I. GENERAL
La presente divulgación proporciona un método para preparar compuestos de Fórmula la, como 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona. Pueden usarse varios métodos diferentes. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula IIa, como 2-n-butoxi-6-cloro-5-nitropirimidin-4-amina, pueden combinarse con compuestos de Fórmula IIIa, como N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato bis-oxalato de etilo, para formar compuestos intermedios de Fórmula IVa, que se modifican luego para formar los compuestos de Fórmula Ia. La presente divulgación también proporciona métodos para preparar los compuestos de Fórmula II, Fórmula III y Fórmula IV.
II. DEFINICIONES
"Formar una mezcla de la reacción" se refiere al proceso de poner en contacto por lo menos dos especies distintas de tal manera que se mezclen y puedan reaccionar. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de la reacción resultante puede producirse directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un intermedio de uno o más de los reactivos añadidos que se pueden producir en la mezcla de la reacción.
"Base no nucleófila" se refiere a un donante de electrones, una base de Lewis, como bases de nitrógeno que incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina y quinuclidina.
"Solvente" se refiere a una sustancia, como un líquido, capaz de disolver un soluto. Los solventes pueden ser polares o no polares, próticos o apróticos. Los solventes polares tienen típicamente una constante dieléctrica mayor que aproximadamente 5 o un momento dipolar superior a aproximadamente 1,0, y los solventes no polares tienen una constante dieléctrica menor que aproximadamente 5 o un momento dipolar inferior a aproximadamente 1,0. Los solventes próticos se caracterizan por tener un protón disponible para su eliminación, como por ejemplo teniendo un grupo hidroxi o carboxi. Los solventes apróticos carecen de tal grupo. Los solventes próticos polares representativos incluyen alcoholes (metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.), ácidos (ácido fórmico, ácido acético, etc.) y agua. Los solventes apróticos polares representativos incluyen diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetona, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo y dimetilsulfóxido. Los solventes no polares representativos incluyen alcanos (pentanos, hexanos, etc.), cicloalcanos (ciclopentano, ciclohexano, etc.), benceno, tolueno y 1,4-dioxano. Otros solventes son útiles en la presente invención.
"Agente reductor" se refiere a un agente capaz de reducir un átomo desde un estado de oxidación más alto a un estado de oxidación inferior. Los agentes reductores pueden incluir, pero no están limitados a, zinc, hierro, níquel Raney, sulfuro de sodio, ditionito de sodio, sulfuro de amonio, paladio sobre carbono, y donantes de hidrógeno como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio y sodiotriacetoxiborohidruro.
"Grupo saliente" se refiere a grupos que mantienen el par de electrones de enlace durante la escisión del enlace heterolítico. Por ejemplo, un grupo saliente se desplaza fácilmente durante una reacción de desplazamiento nucleófila. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, cloruro, bromuro, mesilato, tosilato, triflato, 4-nitrobencenosulfonato, 4-clorobencenosulfonato, etc. Un experto en la técnica reconocerá otros grupos salientes útiles en la presente invención.
“Agente de nitración” se refiere a un reactivo capaz de añadir un grupo nitro, -NO2 , a un compuesto. Los agentes de nitración representativos incluyen, pero no están limitados a, ácido nítrico.
“Agente de cloración” se refiere a un reactivo capaz de añadir un grupo cloro, -Cl, a un compuesto, Los agentes de cloración representativos incluyen, pero no están limitados a, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y cloruro de sulfurilo.
"Alquilo" se refiere a un hidrocarburo acíclico lineal o ramificado que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C10) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 y C5-6. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, metilo (Me, -CH3), etilo ((Et, - CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -c H2CH(CH3)2)" 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2- pentilo (s-Pn, s-Pentilo, -CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (t-Pn, t-Pentilo, -C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (neo-Pn, neo-Pentilo, -CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3- pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y octilo (-(CH2)7CH3).
''Alquenilo'' se refiere a un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace doble sp2 carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20 ), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C12 ), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6 ). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, etenilo, vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple sp carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquino C2-C12) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares.
''Alquileno'' se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena ramificada o lineal saturado que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano original. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1, 1 -etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,1-propileno (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propileno (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
"Alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena ramificada o lineal insaturado que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alqueno original. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena ramificada o lineal insaturado que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alquino original. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinileno típicos incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-CeC-), propargileno (-CH2C E C-), y 4-pentinileno (-CH2CH2CH2C E C-).
"Alcoxi" se refiere a un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en el que un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, está unido a la molécula original a través de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20 ), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12 ) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxi (-O-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-O-C (CH3)3 o -OtBu) y similares.
"Halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C12), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, -CF3, -CHF2 , -CFH2, -CH2CF3, y similares.
“Haloalcoxi” se refiere a un grupo -ORa , donde Ra es un grupo haloalquilo como se define en la presente. Como ejemplos no limitativos, los grupos haloalcoxi incluyen -OCH2F, -OCHF2 y -OCF3.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con un heteroátomo, como O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula original es reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3 , etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3 , -N(CH3)2 , y similares), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula original se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquiléter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3 , etc.), una alquilamina (por ejemplo, CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2, y similares), o un tioalquil éter (por ejemplo, -CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2 NH2 ), o un grupo alquiltiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C1-C6 significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Heteroalquileno" se refiere a un grupo heteroalquilo que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos diferentes de un heteroalcano original. Por ejemplo, un grupo heteroalquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono.
"Carbociclo" o "carbociclilo" o "cicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático saturado, parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 20 átomos de anillo. Por ejemplo, el carbociclo puede tener de 3 a 7 átomos de carbono como monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como biciclo y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos en el anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) o (6,6), o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo (5,6) o (6,6). Los carbociclos incluyen anillos mono-, bi- y policíclicos no aromáticos, ya sean fusionados, en puente o espiro. El carbociclo puede incluir cualquier número de carbonos, como C3-6 , C4-6 , C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10 C3-11 y C3-12. Los anillos carbocíclicos monocíclicos saturados incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo. Los anillos carbocíclicos bicíclicos y policíclicos saturados incluyen, por ejemplo, norbornan, [2.2.2]biciclooctano, decahidronaftaleno y adamantano. Los grupos carbociclo también pueden estar parcialmente insaturados y tener uno o más enlaces dobles o triples en el anillo. Los grupos carbociclo representativos que están parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohexadieno (isómeros 1,3 y 1,4), ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno, ciclooctadieno (isómeros 1,3-, 1,4- y 1,5-), norborneno y norbornadieno. Cuando el carbociclo es un carbociclo C3-8 monocíclico saturado, los grupos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Cuando el carbociclo es un carbociclo C3-6monocíclico saturado, los grupos ejemplares incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Los grupos carbociclo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Carbociclileno" se refiere a un carbociclilo o carbociclo como se ha definido anteriormente que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un carbociclilo original.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo carbociclilo como se ha definido anteriormente. Los grupos carbociclilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, los grupos cicloalquilalquilo como ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclohexilmetilo y similares. El grupo cicloalquilalquilo puede comprender de 4 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 14 átomos de carbono.
"Carbociclilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo como se define en la presente, en el que un átomo de hidrógeno, que puede estar unido o a un átomo de carbono o a un heteroátomo, se ha reemplazado por un grupo carbociclilo como se define en la presente. Los grupos carbociclilo pueden estar unidos a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo, o a un heteroátomo del grupo heteroalquilo, siempre que el grupo carbociclilheteroalquilo resultante proporcione una fracción químicamente estable.
"Heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" como se usa en la presente incluye a modo de ejemplo y no de limitación los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva Yorkk, 1950 hasta la actualidad), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica de la invención, "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en la presente, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo (por ejemplo, O, N, P o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados y anillos parcialmente insaturados. Los heterociclos incluyen anillos mono-, bi- y policíclicos no aromáticos, ya sea fusionados, en puente o espiro.
Los grupos heterociclo pueden incluir cualquier número de átomos en el anillo, como de 3 a 6, 4 a 6, 5 a 6, 3 a 8, 4 a 8, 5 a 8, 6 a 8, 3 a 9, 3 a 10, 3 a 11, o de 3 a 12 miembros del anillo. Otros tamaños adecuados de grupos heterocíclicos incluyen de 3 a 20 átomos de anillo, de 3 a 18 o de 3 a 15 átomos de anillo. Puede incluirse cualquier número adecuado de heteroátomos en los grupos heterocíclicos como 1,2, 3 o 4, o de 1 a 2, de 1 a 3, de 1 a 4, de 2 a 3, de 2 a 4 o de 3 a 4. El grupo heterociclo puede incluir grupos como aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, quinuclidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina (isómeros 1,2-, 1,3- y 1,4-), oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, oxano (tetrahidropirano), oxepano, tiirano, tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopirano), oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, morfolina, tiomorfolina, dioxano o ditiano. Los grupos heterocíclicos también pueden fusionarse con sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos para formar miembros que incluyen, pero no se limitan a, indolina. Los grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos o no sustituidos. Por ejemplo, los grupos heterocíclicos pueden sustituirse con alquilo C1-6 u oxo (=O), entre muchos otros.
Cuando el heterociclo incluye de 3 a 8 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos, los miembros representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, oxano, tetrahidrotiofeno, tiano, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina. morfolina, tiomorfolina, dioxano y ditiano. El heterociclo también puede formar un anillo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 2 heteroátomos, con miembros representativos que incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, y morfolina.
"Heterociclileno" se refiere a un heterociclilo o heterociclo como se ha definido anteriormente que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos diferentes de un heterociclilo original.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo heterociclilo (es decir, una fracción heterociclil-alquileno). Los grupos heterociclil alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ilo, y similares, en los que la porción "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluyendo los descritos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Un experto en la técnica también entenderá que el grupo heterociclilo puede unirse a la porción alquilo del heterociclil alquilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. Por tanto, el grupo heterociclilalquilo puede tener de 4 a 20 carbonos y heteroátomos. El grupo heterociclilalquilo comprende de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo del grupo arilalquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y la fracción heterociclilo comprende de 1 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, heterociclos que contienen azufre, oxígeno y/o nitrógeno de 6 miembros como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo y similares.
"Heterociclilheteroalquilo" se refiere a un grupo heteroalquilo acíclico definido anteriormente en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un carbono o heteroátomo, se reemplaza con un grupo heterociclilo. El grupo heterociclilheteroalquilo puede comprender de 6 a 20 átomos, por ejemplo, la fracción heteroalquilo tiene de 2 a 6 átomos y la fracción heterociclilo tiene de 5 a 12 átomos.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que tiene cualquier número adecuado de átomos del anillo y cualquier número adecuado de anillos. Los grupos arilo pueden incluir cualquier número adecuado de átomos en el anillo, como 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 átomos en el anillo, así como de 6 a 10, de 6 a 12, o de 6 a 14 miembros del anillo. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos, fusionados para formar grupos bicíclicos o tricíclicos, o enlazarse por un enlace para formar un grupo biarilo. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Otros grupos arilo incluyen bencilo, que tiene un grupo de enlace metileno. Algunos grupos arilo tienen de 6 a 12 miembros del anillo, como fenilo, naftilo o bifenilo. Otros grupos arilo tienen de 6 a 10 miembros del anillo, como fenilo o naftilo. Algunos otros grupos arilo tienen 6 miembros en el anillo, como el fenilo.
"Arileno" se refiere a un arilo como se ha definido anteriormente que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un arilo original. Los grupos arileno típicos incluyen, pero no se limitan a, fenileno.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y la fracción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono.
"Arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo como se define en la presente, en el que un átomo de hidrógeno, que puede estar unido o a un átomo de carbono o un heteroátomo, se ha reemplazado por un grupo arilo como se define en la presente. Los grupos arilo pueden estar unidos a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo, o a un heteroátomo del grupo heteroalquilo, siempre que el grupo arilheteroalquilo resultante proporcione una fracción químicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener las fórmulas generales -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, -alquileno-S-alquileno-arilo y similares. Además, cualquiera de las fracciones alquileno en las fórmulas generales anteriores puede sustituirse adicionalmente con cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente.
"Heteroarilo" se refiere a un ensamblaje de anillo aromático monocíclico o bicíclico o tricíclico fusionado que contiene de 5 a 16 átomos del anillo, donde de 1 a 5 de los átomos del anillo son un heteroátomo como N, O o S. También pueden ser útiles heteroátomos adicionales, incluyendo, pero no limitados a, B, Al, Si y P. Los heteroátomos también pueden oxidarse como, pero no limitados a, -S(O)- y -S(O)2-. Los grupos heteroarilo pueden incluir cualquier número de átomos de anillo, como de 3 a 6, de 4 a 6, de 5 a 6, de 3 a 8, de 4 a 8, de 5 a 8, de 6 a 8, de 3 a 9, de 3 a 10, de 3 a 11, o de 3 a 12 miembros del anillo. Puede incluirse cualquier número adecuado de heteroátomos en los grupos heteroarilo como 1,2, 3, 4 o 5, o de 1 a 2, de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 3, de 2 a 4 , de 2 a 5, de 3 a 4 o de 3 a 5. Los grupos heteroarilo pueden tener de 5 a 8 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos, o de 5 a 8 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos, o de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos, o de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos. El grupo heteroarilo puede incluir grupos como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5-isómeros), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Los grupos heteroarilo también pueden fusionarse a sistemas de anillos aromáticos, como un anillo de fenilo, para formar miembros que incluyen, pero no se limitan a, benzopirrol como indol e isoindol, benzopiridinas como quinolina e isoquinolina, benzopirazina (quinoxalina), benzopirimidina (quinazolina), benzopiridazinas como ftalazina y cinolina, benzotiofeno y benzofurano. Otros grupos heteroarilo incluyen anillos heteroarilo enlazado por un enlace, como bipiridina. Heteroarilo también incluye heterociclilo aromático monovalente que comprende una fracción arilo y un grupo heteroarilo. Ejemplos no limitativos de estos heteroarilos son:
Figure imgf000011_0001
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un grupo heteroarilo como se define en la presente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilalquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3) piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)oxazolilo, -CH(CH3)indolilo, -CH(CH3)isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3) imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)-isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo, y similares.
"Heteroarilheteroalquilo" se refiere a un grupo heteroalquilo, como se define en la presente, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un grupo heteroarilo como se define en la presente. El grupo heteroarilheteroalquilo puede comprender de 6 a 20 átomos, por ejemplo, la fracción heteroalquilo tiene de 2 a 6 átomos y la fracción heteroarilo tiene de 5 a 12 átomos.
"Amino" se refiere a un grupo -NR'R", donde R' y R" pueden ser cualquier sustituyente adecuado, como hidrógeno o alquilo.
"Amoníaco" se refiere a NH3.
"Azido" se refiere a -N=N+=N- o -N3 .
"Ciano" se refiere a -CN.
"Hidroxilo" se refiere a -OH.
"Nitro" se refiere a -NO2.
"Aldehído" se refiere a -CHO o -C(O)H, y puede escribirse al revés para estructuras químicas: "OHC-" o H(O)C-".
“Cetona” se refiere a -COR o -C(O)R, y puede escribirse al revés para las estructuras químicas: “ROC-” o “R(O)C-”.
"Ester" se refiere a -CO2 R o -C(O)OR, y puede escribirse al revés para estructuras químicas: "RO2C-" o "RO(O)C-".
"Escala de kilogramos" se refiere a una reacción realizada donde por lo menos uno de los reactivos usados está en una cantidad de por lo menos 1 kilogramo.
III. COMPUESTOS
Los métodos de la presente divulgación pueden usarse para preparar compuestos de Fórmula I:
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En algunas realizaciones, los grupos Z-Y de Fórmula I pueden ser -CR4R5-, -CR4R5 -CR4R5-, -C(O)CR4R5-, -CR4R5C(O)-, -NR8C(O)-, -C(O)NR8-, -CR4R5S(O)2- o -CR5=CR5-. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y de Fórmula I pueden ser -CR4R5- o -CR4R5-CR4R5-. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y de Fórmula I pueden ser -CR4R5-. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y de Fórmula I pueden ser -CH2-, -CH(CH3)- o -CH2CH2-. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y de la Fórmula I pueden ser -CH2-.
En algunas realizaciones, el grupo L1 de Fórmula I puede ser -NR8-, -O-, -S-, -S(O)2-, -S(O) -, o un enlace covalente. En algunas realizaciones, el grupo L1 de Fórmula I puede ser -NR8-, -O-, o un enlace covalente. En algunas realizaciones, el grupo L1 de Fórmula I puede ser -NR8- o -O-. En algunas realizaciones, el grupo L1 de Fórmula I puede ser -NH- o -O-. En algunas realizaciones, el grupo L1 de Fórmula I puede ser -O-.
En algunas realizaciones, el grupo R1 de la Fórmula I puede ser alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, o heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido. En algunas realizaciones, el grupo R1 de Fórmula I puede ser alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 sustituido, heteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 sustituido, carbociclilo C3-C20, carbociclilo C3-C20 sustituido, carbociclilalquilo C4-C20, carbociclilalquilo C4-C20 sustituido, heterociclilo C3-C20, heterociclilo C3-C20 sustituido, heterociclilalquilo C4-C20, heterociclilalquilo C4-C20 sustituido, arilalquilo C6-C20, arilalquilo C6-C20 sustituido, heteroarilalquilo C6-C20, heteroarilalquilo C6-C20 sustituido, carbociclilheteroalquilo C4-C20, carbociclilheteroalquilo C4-C20 sustituido, heterociclilo heteroalquilo C4-C20, heterociclilo heteroalquilo C4-C20 sustituido, arilheteroalquilo C6-C20, arilheteroalquilo C6-C20 sustituido, heteroarilheteroalquilo C6-C20, o heteroarilheteroalquilo C6-C20 sustituido.
En algunas realizaciones, el grupo R1 de la Fórmula I puede ser alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados de N, O, o S), ciclopropilo, ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo sustituido, biciclo[3.1.0]ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, pirrolidinilo o pirrolidinilo sustituido. En algunas realizaciones, el grupo R1 de Fórmula I puede ser alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados de N, O y S), ciclopropilo, ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo sustituido, biciclo[3.1.0]ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, pirrolidinilo o pirrolidinilo sustituido. En algunas realizaciones, el grupo R1 de Fórmula I puede ser alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados de N, O o S), ciclopropilo, ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo sustituido, biciclo[3.1.0]ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, pirrolidinilo o pirrolidinilo sustituido.
En algunas realizaciones, el grupo R1 de Fórmula I puede ser alquilo. En algunas realizaciones, el grupo R1 de Fórmula I puede ser alquilo C1-C6 . En algunas realizaciones, el grupo R1 de la Fórmula I puede ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, terc-pentilo, neopentilo, iso-pentilo, secpentilo, 3-pentilo, hexilo y 2-etil-butilo. En algunas realizaciones, el grupo R1 de la Fórmula I puede ser butilo. En algunas realizaciones, el grupo R1 de la Fórmula I puede ser n-butilo.
En algunas realizaciones, el grupo X1 de fórmula I puede ser alquileno C1-C6 , alquileno C1-C sustituido 6, heteroalquileno C1-C6 , heteroalquileno C1-C6 sustituido, alquenileno C2-C6, alquenileno C2- sustituido C6, alquinileno C2-C6, alquinileno C2-C6 sustituido, carbociclileno C3-C20, carbociclileno C3-C20 sustituido, heterociclileno C3-C20, heterociclileno C3-C20 sustituido,-NR8-,-O-,-C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, o un enlace . En algunas realizaciones, el grupo X1 de Fórmula I puede ser alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, o un enlace. En algunas realizaciones, el grupo X1 de fórmula I puede ser alquileno C1-C6 , alquileno C1-C6 sustituido, heteroalquileno C1-C6, heteroalquileno C1-C6 sustituido o un enlace. En algunas realizaciones, el grupo X1 de Fórmula I puede ser alquileno. En algunas realizaciones, el grupo X1 de Fórmula I puede ser alquileno C1-C6 . En algunas realizaciones, el grupo X1 de la Fórmula I puede ser alquileno C1-C6 , heteroalquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6 sustituido. En algunas realizaciones, el grupo X1 de Fórmula I puede ser alquileno C1-C6 . En algunas realizaciones, el grupo X1 de Fórmula I puede ser -CH2- o -CH(CH3)-. En algunas realizaciones, el grupo X1 de Fórmula I puede ser metileno.
En algunas realizaciones, el grupo D de Fórmula I puede ser carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido puede estar sustituido con uno o dos -L2-NR6R7, o D puede ser un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido en donde el heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, el grupo D de Fórmula I puede ser carbociclilo C3-C20, carbociclilo C3-C20 sustituido, heterociclilo C3-C20 o heterociclilo C3-C20 sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido puede estar sustituido con uno o dos-L2-NR6R7, o D puede ser un heterociclilo C3-C20, heterociclilo C3-C20 sustituido , heteroarilo C5-C20 o heteroarilo C5-C20 sustituido en donde el heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, el grupo D de Fórmula I puede ser carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido en donde el carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido puede estar sustituido con uno o dos grupos -L2-NR6R7. En algunas realizaciones, el grupo D de Fórmula I puede ser fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo puede estar sustituido con uno o dos -L2-NR6R7. En algunas realizaciones, el grupo D de Fórmula I puede ser fenilo, bifenilo o piridinilo, en donde el fenilo, bifenilo o piridinilo puede estar sustituido con -L2-NR6R7 ; o D puede ser piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, en donde el piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo pueden estar sustituidos con uno o dos -L2-NR6R7; o el grupo D puede ser piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo. En algunas realizaciones, el grupo D de Fórmula I puede ser fenilo o bifenilo, en donde el fenilo o bifenilo puede estar sustituido con -L2-NR6R7. En algunas realizaciones, el grupo D de Fórmula I puede ser fenilo, en donde el fenilo puede estar sustituido con -L2-NR6R7.
En algunas realizaciones, cada grupo L2 de Fórmula I puede ser independientemente alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido o un enlace covalente. En algunas realizaciones, cada grupo L2 de fórmula I puede ser, independientemente, alquileno C1-C6, alquileno C1-C6 sustituido, heteroalquileno C1-C6, heteroalquileno C1-C6 sustituido, o un enlace covalente. En algunas realizaciones, el grupo L2 de Fórmula I puede ser alquileno C1-C6 o un enlace covalente. En algunas realizaciones, el grupo L2 de Fórmula I puede ser alquileno. En algunas realizaciones, el grupo L2 de Fórmula I puede ser alquileno C1-C6 . En algunas realizaciones, el grupo L2 de Fórmula I puede ser -CH2- o -CH(CH3)-. En algunas realizaciones, el grupo L2 de Fórmula I puede ser metileno.
En algunas realizaciones, cada grupo R3 de Fórmula I puede ser independientemente halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -CHO, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2 R8 , -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R8 , carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -S(O)2NR9R10 , -N(R9)S(O)2R8 , -N(R9)S(O)2O10, -OS(O)2NR9R10. En algunas realizaciones, cada grupo R3 de Fórmula I puede ser independientemente halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, -CHO, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2R8 , -C(O)NR9R10 , -N(R9)C(O)R8, carbociclilo, carbociclilo C3-C20 sustituido, carbociclilalquilo C4-C20, carbociclilalquilo C4-C20 sustituido, alquenilo C2-C6 , alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6, alquinilo C2-C6 substituido, -S(O)2NR9R10 , -N(R9)S(O)2 R8, -N(R9)S(O)2O10, -OS(O)2NR9R10. En algunas realizaciones, el grupo R3 de la Fórmula I puede ser ciano o -CHO.
En algunas realizaciones, el grupo n de Fórmula I puede ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones, el grupo n de Fórmula I puede ser 0 o 1. En algunas realizaciones, el grupo n de Fórmula I puede ser 0.
En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R4 y R5 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido, ciano, azido, OR8, -C(O)H, - C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, o -C(O)NR9R10; o R4 y R5, tomados junto con el carbono al que ambos están unidos, pueden formar un carbociclo, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R4 y R5, cuando están en el mismo átomo de carbono, pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar -C(O)- o -C(NR8)-; o dos grupos R4 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes cuando se toman junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un carbociclo de 3 a 6 miembros, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido. En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R4 y R5 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, haloalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 sustituido, carbociclilo C3-C20, carbociclilo C3-C20 sustituido, carbociclilalquilo C4-C20, carbociclilalquilo C4-C20 sustituido , heterociclilo C3-C20, heterociclilo C3-C20 substituido, heterociclilalquilo C4-C20, heterociclilalquilo C4-C20 sustituido, arilalquilo C6-C20, arilalquilo C6-C20 sustituido, heteroarilalquilo C6-C20, heteroarilalquilo C6- sustituido C20, carbociclilheteroalquilo C4-C20, carbociclilheteroalquilo C4-C20 sustituido, heterociclilheteroalquilo C4-C20, heterociclilheteroalquilo C4-C20 sustituido, arilheteroalquilo C6-C20, arilheteroalquilo C6-C20 sustituido, heteroarilheteroalquilo C6-C20, o heteroarilheteroalquilo C6-C20 sustituido, ciano, azido, OR8, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2 R8, -C(O)OR8, o -C(O)NR9R10; o R4 y R5, tomados junto con el carbono al que ambos están unidos, pueden formar un carbociclo C3-C20, carbociclo C3-C20 sustituido, heterociclo C3-C20 o heterociclo C3-C20 sustituido; o R4 y R5, cuando están en el mismo átomo de carbono, pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar -C(O)- o -C(NR8)-; o dos grupos R4 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes cuando se toman junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un carbociclo de 3 a 6 miembros, carbociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido.
En algunas realizaciones, cada recitación de grupos R4 y R5 de Fórmula I pueden ser cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados de N, O, o S), ciano, azido, OR8 , -C(O)H, -C(O)R8 , -S(O)R8 , -S(O)2 R8 , -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10. En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R4 y R5 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H o alquilo C1-C6, o pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar -C(O)- o un carbociclo. En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R4 y R5 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 , o pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un carbociclo. En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R4 y R5 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 . En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R4 y R5 de Fórmula I pueden ser cada uno independientemente H o metilo, o pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar ciclopropano. En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R4 y R5 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H o metilo. En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R4 y R5 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H, o junto con el carbono al que están unidos puede ser -C(O)- o ciclopropano. En algunas realizaciones, los grupos R4 y R5 de Fórmula I pueden ser cada uno independientemente H.
En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R6 y R7 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2 R 8, -C(O)OR8, o -C(O)NR9R10, S(O)2n R9R10; o R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que están ambos unidos, pueden formar un heterociclo sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, P o S; o R7 junto con L2, y el N al que ambos están unidos, pueden formar un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S y P. En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R6 y R7 de Fórmula I pueden ser cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6 , alquenilo C2C6 sustituido, alquinilo C2-C6, alquinilo C2-C6 sustituido, haloalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C 1-C6 sustituido , carbociclilo C3-C20, carbociclilo C3-C20 sustituido, carbociclilalquilo C4-C20, carbociclilalquilo C4-C20 sustituido, heterociclilo C3-C20, heterociclilo C3-C20 sustituido, heterociclilalquilo C4-C20, heterociclilalquilo C4-C20 sustituido, arilalquilo C6-C20, arilalquilo C6-C20 sustituido, heteroarilalquilo C6-C20, heteroarilalquilo C6-C20 sustituido, carbociclilheteroalquilo C4-C20, carbociclilheteroalquilo C4-C20 sustituido, heterociclilheteroalquilo C4-C20, heterociclilheteroalquilo C4-C20 sustituido, arilheteroalquilo C6-C20, arilheteroalquilo C6-C20 sustituido, heteroarillheteroalquilo C6-C20, o heteroarillheteroalquilo C6-C20 sustituido, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2 R8, -C(O)OR8 o -C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10; o R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, pueden formar un heterociclo C3-C20 sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, P o S ; o R7 junto con L2, y el N al que ambos están unidos, pueden formar un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S y P.
En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R6 y R7 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H o alquilo; o R6 y R7 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido que comprende de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S. En algunas realizaciones, los grupos R6 y R7 de Fórmula I pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4-6 miembros no sustituido que comprende de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S. En algunas realizaciones, los grupos R6 y R7 de Fórmula I pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4-6 miembros no sustituido que comprende de 0 a 2 heteroátomos de N adicionales. En algunas realizaciones, los grupos R6 y R7 de Fórmula I pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que puede ser pirrolidina, piperidina o piperazina. En algunas realizaciones, los grupos R6 y R7 de Fórmula I pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que puede ser pirrolidina o piperidina. En algunas realizaciones, los grupos R6 y R7 de Fórmula I pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que puede ser pirrolidina.
En algunas realizaciones, cada recitación de grupo R8 de Fórmula I pueden ser H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido. En algunas realizaciones, cada recitación del grupo R8 de Fórmula I puede ser H, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido, haloalquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C alquinilo C2-C6 sustituido, heteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 sustituido, carbociclilo C3-C20, carbociclilo C3-C20 sustituido, carbociclilalquilo C4-C20, carbociclilalquilo C4-C20 sustituido, heterociclilo C3-C20, heterociclilo C3-C20 sustituido, heterociclilalquilo C4-C20, heterociclilalquilo C4-C20 sustituido, arilalquilo C6-C20, arilalquilo C6-C20 sustituido, heteroarilalquilo C6-C20, heteroarilalquilo C6-C20 sustituido, carbociclilheteroalquilo C4-C20, carbociclilheteroalquilo C4-C20 sustituido, C4-C20, heterociclilheteroalquilo C4-C20 sustituido, arilheteroalquilo C6-C20, arilheteroalquilo C6-C20 sustituido, heteroarilheteroalquilo C6-C20, o heteroarilheteroalquilo C6-C20 sustituido. En algunas realizaciones, un grupo R8 de fórmula I pueden ser H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados de N, O o S). En algunas realizaciones, un grupo R8 de fórmula I pueden ser H, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6, alquinilo C2-C6 sustituido o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados de N, O o S).
En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R9 y R10 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo, o heteroarilheteroalquilo sustituido; o R9 y R10, junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, pueden formar un heterociclo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada recitación de grupos R9 y R10 de la Fórmula I puede ser cada una independientemente H, alquilo
C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 sustituido, haloalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 sustituido , carbociclilo C3-C20, carbociclilo C3-C20 sustituido, carbociclilalquilo C4-C20, carbociclilalquilo C4-C20 sustituido, heterociclilo C3-C20, heterociclilo C3-C20 sustituido, heterociclilalquilo C4-C20, heterociclilalquilo C4-C20 sustituido, arilalquilo C6-C20, arilalquilo C6-C20 sustituido, heteroarilalquilo C6-C20, heteroarilalquilo C6-C20 sustituido, carbociclilheteroalquilo C4-C20, carbociclilheteroalquilo C4-C20 sustituido, heterociclilheteroalquilo C4-C20, heterociclilheteroalquilo C4-C20 sustituido, arilheteroalquilo C6-C20, arilheteroalquilo C6-C20 sustituido, heteroarilheteroalquilo C6-C20, o heteroarilheteroalquilo
C6-C20 sustituido ; o R9 y R10, tomados junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, pueden formar
un heterociclo C3-C20 sustituido o no sustituido . En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R9 y R10 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados de N, O o S). En algunas realizaciones, cada recitación de los grupos R9 y R10 de Fórmula I puede ser cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6 , alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 sustituido, haloalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados de N, o, o S).
En los grupos Z-Y, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L2, X1, X2, y D de Fórmula I, cada alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, alquenileno sustituido, alquinileno sustituido, carbociclileno sustituido o heterociclileno sustituido pueden estar sustituidos independientemente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halógeno, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2 , -N(+)R3, =NR, -C(halógeno)3, -CR(halógeno)2 , -CR2(halógeno), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(O)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(O)NRR, -C(-S)NRR, -C(=NR)NRR y-NRC(=NR)NRR; en donde cada R puede ser independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Ia:
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Ib:
Figure imgf000016_0002
Los grupos Z-Y, R1, R6, R7 y X1 de las fórmulas Ia y Ib son como se han definido anteriormente para la Fórmula I.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib puede tener la estructura:
Figure imgf000016_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib puede tener la estructura:
Figure imgf000017_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, Fórmula la o Fórmula Ib puede tener la estructura:
Figure imgf000017_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib puede tener la estructura:
Figure imgf000017_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de la Fórmula Ia, en donde el grupo R1 puede ser alquilo. En algunas realizaciones, el grupo R1 de Fórmula Ia puede ser alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, el grupo R1 de fórmula Ia puede ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo, terc-pentilo, neopentilo, iso-pentilo, sec-pentilo, 3-pentilo, hexilo y 2-etil-butilo. En algunas realizaciones, el grupo R1 de fórmula Ia puede ser butilo. En algunas realizaciones, el grupo R1 de fórmula Ia puede ser n-butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Ib, en donde el grupo R1 puede ser alquilo, los grupos Z-Y pueden ser -CR4R5- o -CR4R5-CR4R5-, el grupo X1 puede ser alquileno, y los grupos R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4-6 miembros no sustituido que comprende de 0 a 2 heteroátomos de N adicionales. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de la Fórmula Ib, en donde el grupo R1 puede ser alquilo C1-C6, los grupos Z-Y puede ser -CH2-, -CH(CH3)- o -CH2CH2-, el grupo X 1 puede ser alquileno C1-C6, y los grupos R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos formar un heterociclo que puede ser pirrolidina o piperidina.
En algunas realizaciones, los grupos Z- Y de Fórmula Ib pueden ser -CR4R5- o -CR4R5-CR4R5-. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y de Fórmula Ib pueden ser -CR4R5-. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y de Fórmula Ib pueden ser -CH2-, -CH(CH3)- o -CH2CH2-. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y de Fórmula Ib pueden ser -CH2-.
En algunas realizaciones, el grupo R1 de fórmula Ib puede ser alquilo. En algunas realizaciones, el grupo R1 de Fórmula Ib puede ser alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, el grupo R1 de fórmula Ib puede ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, terc-pentilo, neopentilo, iso-pentilo, sec-pentilo, 3-pentilo, hexilo y 2-etil-butilo. En algunas realizaciones, el grupo R1 de fórmula Ib puede ser butilo. En algunas realizaciones, el grupo R1 de fórmula Ib puede ser n-butilo.
En algunas realizaciones, el grupo X1 de la Fórmula Ib puede ser alquileno. En algunas realizaciones, el grupo X1 de la Fórmula Ib puede ser alquileno C1-C6 . En algunas realizaciones, el grupo X1 de la Fórmula Ib puede ser -CH2- o -CH(CH3)-. En algunas realizaciones, el grupo X1 de la Fórmula Ib puede ser metileno.
En algunas realizaciones, los grupos R6 y R7 de Fórmula Ib pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4-6 miembros no sustituido que comprende de 0 a 2 heteroátomos de N adicionales. En algunas realizaciones, los grupos R6 y R7 de fórmula Ib pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que puede ser pirrolidina, piperidina o piperazina. En algunas realizaciones, los grupos R6 y R7 de Fórmula Ib pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que puede ser pirrolidina o piperidina. En algunas realizaciones, los grupos R6 y R7de Fórmula Ib pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que puede ser pirrolidina.
IV. MÉTODO DE PREPARACIÓN DE PTERIDINONAS DE FÓRMULA la
Los compuestos de Fórmula Ia pueden prepararse mediante una variedad de medios. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula Ia pueden prepararse como se describe a continuación, a través de la N-arilación de un compuesto de Fórmula I Ia con el compuesto de Fórmula I IIa, concretamente N-[3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil]glicinato de etilo. El producto intermedio, Fórmula IVa, puede convertirse en el compuesto de Fórmula Ia bajo condiciones reductoras para cerrar el anillo y formar el compuesto deseado. El anillo arilo de Fórmula IIa puede incluir un grupo saliente como un grupo cloro o -O-tosilo. Además, el cierre del anillo de Fórmula IVa puede realizarse con una variedad de agentes reductores como níquel Raney o Zn/HOAc.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para elaborar un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000018_0001
formando una primera mezcla de la reacción de un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000018_0002
una base no nucleófila, un primer solvente y un compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000019_0001
El método también incluye formar una segunda mezcla de reacción del compuesto de Fórmula IV, un segundo solvente y un agente reductor en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula I.
Los grupos Z-Y, R1, R3, L1, X1, D y el subíndice n, de las Fórmulas I, II, III y IV, son como se han definido anteriormente para los compuestos de Fórmula I. En algunas realizaciones, el grupo R11 de las Fórmulas III y IV puede ser alquilo o alquil-arilo. En algunas realizaciones, el grupo R11 de las Fórmulas III y IV pueden ser alquilo C1-C6 o alquil-arilo C1-C6. En algunas realizaciones, el grupo R11 de las Fórmulas III y IV pueden ser alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, el grupo R11 de las Fórmulas III y IV pueden ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, terc-pentilo, neopentilo, iso-pentilo, sec -pentil, 3-pentilo, hexilo y 2-etilbutilo. En algunas realizaciones, el grupo R11 de las Fórmulas III y IV puede ser metilo, etilo o propilo. En algunas realizaciones, el grupo R11 de las Fórmulas III y IV puede ser etilo. En algunas realizaciones, el grupo R11 de las Fórmulas III y IV puede ser bencilo.
En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula II puede ser cualquier grupo saliente adecuado. En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula II puede ser cloro, bromo, metanosulfonato (-OMs), trifluorometanosulfonato (-OTf), toluensulfonato (-OTs u -O-tosilo), 4-nitrobencenosulfonato y 4-clorobencenosulfonato. En algunas realizaciones, el grupo LG de la Fórmula IIa puede ser halógeno, -OH, o -OSO2R13, en donde R13 puede ser alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o arilo, en donde el grupo arilo está sustituido con 1 a 3 grupos R13a que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno o NO2. En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula IIa puede ser cloro, -OH o -OSO2R13, en donde R13 puede ser metilo, trifluorometilo o fenilo, en donde el fenilo puede estar sustituido con 1 grupo R13a que puede ser metilo, flúor, cloro, bromo o NO2. En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula IIa puede ser cloro, bromo, hidroxi, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato, 4-nitrobencenosulfonato y 4-clorobencenosulfonato. En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula IIa puede ser halógeno, -OH, o -O-tosilo. En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula IIa puede ser halógeno. En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula IIa puede ser cloro o bromo. En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula IIa puede ser cloro. En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula II puede ser cloro, -OH, o -O-tosilo. En algunas realizaciones, el grupo LG de Fórmula IIa puede ser cloro o -OH.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II puede ser un compuesto de Fórmula IIa:
Figure imgf000019_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II o Fórmula IIa puede tener la estructura:
Figure imgf000019_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II o Fórmula lia puede tener la estructura:
Figure imgf000020_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II o Fórmula lia puede tener la estructura:
Figure imgf000020_0002
Los grupos R1 y LG de Fórmula IIa son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula II.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IIl puede ser un compuesto de Fórmula IIIa:
Figure imgf000020_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III puede ser un compuesto de Fórmula IIIb:
Figure imgf000020_0004
Los grupos Z-Y, R6, R7, R11 de Fórmula IIIa y Fórmula IIIb son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula III.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB puede tener la estructura:
Figure imgf000020_0005
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB puede tener la estructura:
Figure imgf000020_0006
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB puede tener la estructura:
Figure imgf000021_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IlIa o Fórmula IIIB puede tener la estructura:
Figure imgf000021_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB puede tener la estructura:
Figure imgf000021_0003
El compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB puede estar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB puede estar en forma neutra o en una forma de sal. Las formas de sal adecuadas del compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB incluyen, pero no están limitadas a, sales de adición de ácidos inorgánicos como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato y nitrato; sales de adición de ácidos orgánicos como acetato, oxalato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos como aspartato y glutamato. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB puede ser una sal. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB puede ser la sal bisoxalato. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IIa puede ser la sal bis-oxalato:
Figure imgf000021_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIB puede ser la sal bis-oxalato:
Figure imgf000021_0005
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IV puede ser un compuesto de Fórmula IVa:
Figure imgf000021_0006
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IV puede ser un compuesto de Fórmula IVb:
Figure imgf000022_0002
Los grupos Z-Y, R1, R6, R7, R11, y X1 de Fórmula IVa y Fórmula IVb son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula IV.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IV, Fórmula IVa o Fórmula IVB o puede tener la estructura:
Figure imgf000022_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IV, Fórmula IVa o Fórmula IVB puede tener la estructura:
Figure imgf000022_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IV, Fórmula IVa o Fórmula IVB puede tener la estructura:
Figure imgf000023_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IV, Fórmula IVa o Fórmula IVB puede tener la estructura:
Figure imgf000023_0002
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para elaborar un compuesto de Fórmula la, que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de un compuesto de Fórmula IIa, una base no nucleófila, un primer solvente, y un compuesto de Fórmula I IIa, bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de Fórmula IVa. El método también incluye el paso de formar una segunda mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IVa, un segundo solvente, y un agente reductor bajo condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula Ia. El Grupo R1 de las Fórmulas Ia, IIa y IVa, y R11 de las Fórmulas IIIa y IVa son cada uno independientemente alquilo C1-C6 ; y LG de Fórmula IIa se selecciona de halógeno, -OH y -OSO2 R13, en donde R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y arilo, en donde el grupo arilo está sustituido con 1 a 3 grupos R13a seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C6, halógeno y NO2.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para elaborar un compuesto de Fórmula Ia, que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de un compuesto de Fórmula IIa, una base no nucleófila, un primer solvente, y un compuesto de Fórmula IIIa, bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de Fórmula IVa. El método también incluye el paso de formar una segunda mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IVa, un segundo solvente y un agente reductor bajo condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula Ia. El grupo R1 de las Fórmulas Ia, IIa y IVa, y R11 de las Fórmulas IIIa y IVa son cada uno independientemente alquilo C1-C6 ; y LG de Fórmula IIa se selecciona de halógeno, -OH y -O-tosilo. En algunas realizaciones, los grupos R1 y LG pueden ser como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para elaborar un compuesto de Fórmula Ib:
Figure imgf000023_0003
incluyendo el paso de formar una primera mezcla de la reacción de un compuesto de Fórmula IIa:
Figure imgf000024_0001
una base no nucleófila, un primer solvente y un compuesto de Fórmula IIIb:
Figure imgf000024_0002
en condiciones adecuadas para formar un compuesto de Fórmula IVb:
Figure imgf000024_0003
El método también incluye la etapa de formar una segunda mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IVb, un segundo solvente y un agente reductor en condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula Ib. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y pueden ser -CR4R5- o -CR4R5-CR4R5-, el grupo R1 puede ser alquilo, el grupo X1 puede ser alquileno, los grupos R6 y R7 pueden ser tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-6 miembros no sustituido que comprende de 0 a 2 heteroátomos de N adicionales, el grupo R11 puede ser alquilo, y el grupo LG puede ser halógeno, -OH, o -OSO2 R13, en donde R13 puede ser alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o arilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos R13a que pueden ser cada uno independientemente alquilo C1-C6, halógeno o NO2 . En algunas realizaciones, el grupo R1 puede ser alquilo C1-C6 , los grupos Z-Y pueden ser -CH2-, -CH(CH3)- o -CH2CH2-, el grupo X1 puede ser alquileno C1-C6, los grupos R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que puede ser pirrolidina o piperidina, el grupo R11 puede ser alquilo C1-C6 y el grupo LG puede seleccionarse de cloro, -OH y -O-tosilo. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y, R1, R4, R5, R6, R7, R11, R13, X1 y LG pueden ser como se han descrito anteriormente.
Puede usarse cualquier base no nucleófila adecuada en el método de la presente invención. En algunas realizaciones, la base no nucleófila se puede seleccionar de trietilamina, diisopropiletil amina, N,N-dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina y quinuclidina. En algunas realizaciones, la base no nucleófila puede seleccionarse de trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina y 4-dimetilaminopiridina. En algunas realizaciones, la base no nucleófila puede ser trietilamina. En algunas realizaciones, la base no nucleófila puede seleccionarse de piridina, 2,6-lutidina y 2,4,6-colidina. En algunas realizaciones, la base no nucleófila puede ser 2,4,6-colidina.
El primer solvente puede ser cualquier solvente adecuado, como acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el primer solvente puede ser acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el primer solvente puede ser acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el primer solvente puede ser acetato de etilo. En algunas realizaciones, el primer solvente puede ser acetato de etilo o acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el primer solvente puede ser acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el primer solvente puede ser tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido. En algunas realizaciones, el primer solvente puede ser acetonitrilo.
El compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser de cualquier forma adecuada. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser la sal bis-oxalato de Fórmula III, IIIa o IIIb.
El paso de N-arilación para formar el compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb puede realizarse bajo cualquier condición de reacción adecuada. Por ejemplo, la primera mezcla de la reacción puede estar a cualquier temperatura adecuada como, pero no limitado a, por debajo de la temperatura ambiente, a temperatura ambiente o por encima de la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -20° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente 0° C a aproximadamente 50° C, o de aproximadamente 10° C a aproximadamente 40° C, o de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 20°C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 0° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente 25° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente 50° C a aproximadamente 75° C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 60° C.
El paso de N-arilación para formar el compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb puede realizarse para cualquier tiempo de reacción adecuado. Por ejemplo, el tiempo de reacción puede ser de minutos, horas o días. En algunas realizaciones, el tiempo de reacción puede ser de varias horas, como durante la noche. La primera mezcla de la reacción también puede estar a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la primera mezcla de la reacción puede estar por debajo de la presión atmosférica, a aproximadamente la presión atmosférica, o por encima de la presión atmosférica. En algunas realizaciones, la primera mezcla de la reacción puede estar a aproximadamente la presión atmosférica.
El paso de N-arilación puede preparar el compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb con cualquier rendimiento adecuado. Por ejemplo, el rendimiento del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb puede ser por lo menos aproximadamente el 10% del compuesto de Fórmula II o IIa, o por lo menos aproximadamente el 15%, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, o por lo menos aproximadamente el 75% del compuesto de Fórmula II o IIa. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula IV, IVa o IVb puede ser por lo menos el 25% del compuesto de Fórmula II o IIa. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula IV, IVa o IVb puede ser por lo menos el 35% del compuesto de Fórmula II o IIa. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula IV, IVa o IVb puede ser por lo menos el 50% del compuesto de Fórmula IIa. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula IV, IVa o IVb puede ser por lo menos el 75% del compuesto de Fórmula IIa.
El compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb preparado en el paso de N-arilación puede estar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb puede estar en forma neutra o en forma de sal. Cualquier forma de sal del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb puede prepararse en el paso de N-arilación. Las formas de sal adecuadas del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb incluyen, pero no están limitadas a, sales de adición de ácidos inorgánicos como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato y nitrato; sales de adición de ácidos orgánicos como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos como aspartato y glutamato. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb puede ser una sal. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb puede ser la sal clorhídrica.
Cuando el compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb es una sal, el método de la presente invención puede incluir un paso opcional para formar la forma de sal del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb puede combinarse en una mezcla de la reacción con un ácido, preparando así la forma de sal del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb. En algunas realizaciones, el método puede incluir formar una mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb y ácido clorhídrico para formar una forma de cloruro de monohidrógeno del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb. En algunas realizaciones, el método puede incluir formar una mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb y ácido clorhídrico para formar la sal de cloruro de monohidrógeno del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb. Puede usarse cualquier solvente adecuado en la preparación de la forma de sal del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb. Por ejemplo, el solvente puede ser el mismo solvente que el primer solvente usado para preparar el compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb. En algunas realizaciones, el solvente puede ser acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el solvente puede ser acetato de etilo. En algunas realizaciones, el solvente puede ser acetato de etilo o acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el solvente puede ser acetato de isopropilo.
El segundo paso para preparar el compuesto de Fórmula I, Ia o Ib incluye un cierre del anillo reductor. El agente reductor del segundo paso puede incluir cualquier agente reductor adecuado capaz de reducir el compuesto nitro y permitir que el cierre del anillo forme el compuesto de Fórmula I, Ia o Ib. Los agentes reductores representativos incluyen, pero no están limitados a, zinc, hierro, níquel Raney, sulfuro de sodio, ditionito de sodio, sulfuro de amonio, paladio sobre carbono, hidruro de litio y aluminio y borohidruro de sodio. En algunas realizaciones, el agente reductor puede ser zinc o níquel Raney. En algunas realizaciones, el agente reductor puede ser zinc. En algunas realizaciones, el agente reductor puede ser níquel Raney.
La segunda mezcla de la reacción puede incluir cualquier solvente adecuado. Por ejemplo, el segundo solvente puede ser ácido acético, agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo solvente puede incluir ácido acético. En algunas realizaciones, el segundo solvente puede incluir ácido acético y agua.
El paso de reducción de la formación del compuesto de Fórmula I, Ia o Ib puede realizarse bajo cualquier condición de reacción adecuada. Por ejemplo, la segunda mezcla de la reacción puede estar a cualquier temperatura adecuada, como pero no limitado a, por debajo de la temperatura ambiente, a temperatura ambiente o por encima de la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la temperatura de la segunda mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -20° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente 0° C a aproximadamente 50° C, o de aproximadamente 10° C a aproximadamente 30° C. En algunas realizaciones, la temperatura de la segunda mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 10° C a aproximadamente 30° C. En algunas realizaciones, la temperatura de la segunda mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 20° C.
El paso de reducción de la formación del compuesto de Fórmula I, Ia o Ib puede realizarse para cualquier tiempo de reacción adecuado. Por ejemplo, el tiempo de reacción puede ser de minutos, horas o días. En algunas realizaciones, el tiempo de reacción puede ser de varias horas, como durante la noche. La segunda mezcla de la reacción también puede estar a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la segunda mezcla de la reacción puede estar por debajo de la presión atmosférica, a aproximadamente la presión atmosférica, o por encima de la presión atmosférica. En algunas realizaciones, la segunda mezcla de la reacción puede estar a aproximadamente la presión atmosférica.
El paso de reducción puede preparar el compuesto de Fórmula I, la o Ib en cualquier rendimiento adecuado. Por ejemplo, el rendimiento del compuesto de Fórmula I, Ia o Ib puede ser por lo menos aproximadamente el 10% del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb, o por lo menos aproximadamente el 15%, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, o por lo menos aproximadamente el 75% del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula I, Ia o Ib puede ser por lo menos el 25% del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula I, Ia o Ib puede ser por lo menos el 50% del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula I, Ia o Ib puede ser por lo menos el 65% del compuesto de Fórmula IV, IVa o IVb.
En algunas realizaciones, el método para preparar el compuesto de Fórmula Ia que tiene la estructura:
Figure imgf000026_0001
incluye el paso de formar la primera mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IIa que tiene la estructura:
Figure imgf000026_0002
trietilamina, acetato de etilo y la sal de bisoxalato del compuesto de Fórmula IIIa que tiene la estructura:
Figure imgf000026_0003
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IVa que tiene la estructura:
Figure imgf000027_0001
El método también incluye el paso de formar una mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IVa y ácido clorhídrico para formar una forma de monoclorhidrato del compuesto de Fórmula IVa. El método también incluye el paso de formar la segunda mezcla de la reacción de la sal de monoclorhidrato del compuesto de Fórmula IVa, zinc y ácido acético, bajo condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula la.
En algunas realizaciones, el método para preparar el compuesto de Fórmula la que tiene la estructura:
Figure imgf000027_0002
incluye el paso de formar la primera mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula lla que tiene la estructura:
Figure imgf000027_0003
trietilamina, acetato de isopropilo, y la sal de bisoxalato del compuesto de Fórmula Illa que tiene la estructura:
Figure imgf000027_0004
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IVa que tiene la estructura:
Figure imgf000027_0005
El método también incluye el paso de formar una mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IVa y ácido clorhídrico para formar una forma de monoclorhidrato del compuesto de Fórmula IVa. El método también incluye el paso de formar la segunda mezcla de la reacción de la sal de monoclorhidrato del compuesto de Fórmula IVa, zinc y ácido acético, bajo condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula Ia.
En algunas realizaciones, el método para preparar el compuesto de Fórmula la que tiene la estructura:
Figure imgf000028_0001
incluye el paso de formar la primera mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IIa que tiene la estructura:
Figure imgf000028_0002
2,4,6-colidina, acetonitrilo y tosil-Cl, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIa que tiene la estructura:
Figure imgf000028_0003
y añadir a la mezcla de la reacción la sal de bisoxalato del compuesto de Fórmula IIIa que tiene la estructura:
Figure imgf000028_0004
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IVa que tiene la estructura:
Figure imgf000028_0005
donde se forma el compuesto de Fórmula IVa. El método también incluye el paso de formar la segunda mezcla de la reacción del compuesto de Fórmula IVa, níquel Raney, hidrógeno y metanol, bajo condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula Ia.
En algunas realizaciones, el método para preparar el compuesto de Fórmula Ia que tiene la estructura:
Figure imgf000028_0006
incluye formar la primera mezcla de la reacción que tiene el compuesto de Fórmula Ila que tiene la estructura:
Figure imgf000029_0001
trietilamina, tetrahidrofurano y el compuesto de Fórmula IIIa que tiene la estructura:
Figure imgf000029_0002
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IVa que tiene la estructura:
Figure imgf000029_0003
El método también incluye el paso de formar la segunda mezcla de la reacción que tiene el compuesto de Fórmula IVa, níquel Raney, hidrógeno y etanol, bajo condiciones adecuadas para preparar el compuesto de Fórmula Ia. V. MÉTODO PARA ELABORAR COMPUESTOS DE FÓRMULA III
La presente divulgación también proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula III mediante una variedad de métodos. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula III puede prepararse por alquilación de una amina primaria, aminación reductora y otros métodos.
A. Alquilación de la Fórmula V
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula III, que incluye formar una primera mezcla de la reacción de Br-Z-Y-CO2 R11, una base no nucleófila y un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000029_0004
en condiciones adecuadas para formar un compuesto de Fórmula III, en donde el compuesto de Fórmula III está presente a escala de kilogramos, preparando de este modo el compuesto de Fórmula III. Los grupos Z- Y, R3, R11, X1, D y el subíndice n de las fórmulas III y V y de Br-Z-Y-CO2R11 son como se han descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III puede ser un compuesto de Fórmula IIIa o un compuesto de Fórmula IIIb. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIb puede tener la estructura:
Figure imgf000030_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula V puede ser de Fórmula Va:
Figure imgf000030_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula V puede ser de Fórmula Vb:
Figure imgf000030_0003
Los grupos R6, R7 y X1 de Fórmula Vb son como se han descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulas V, Va o Vb puede tener la estructura:
Figure imgf000030_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulas V, Va o Vb puede tener la estructura:
Figure imgf000030_0005
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulas V, Va o Vb puede tener la estructura:
Figure imgf000030_0006
En algunas realizaciones, el reactivo Br-Z-Y-CO2R11 puede ser Br-CH2-CO2R11. En algunas realizaciones, el reactivo Br-Z-Y-CO2R11 puede ser Br-CH2-CO2 Et.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 11 Ia, que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de Br-CH2-CO2 R11 , una base no nucleófila y un compuesto de Fórmula Va , en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula 11 Ia, en donde el compuesto de Fórmula IIIa está presente a escala de kilogramos. El grupo R11 de Fórmula IIIa y Br-CH2-CO2R11 pueden ser alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 1 Ib, que incluye el paso de formar la primera mezcla de reacción de Br-Z-Y-CO2R11, una base no nucleófila y un compuesto de Fórmula Vb, en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIIb, en donde Z-Y puede ser -CR4R5- o -CR4R5-CR4R5-, X1 puede ser alquileno, cada recitación de R4 y R5 puede ser cada uno independientemente H o alquilo C1-C6, o pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un carbociclo, R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, pueden formar un heterociclo sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, o, P, o S, y R11 pueden ser alquilo. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y pueden ser -CH2-, -CH(CH3)- o -CH2CH2-, X1 puede ser alquileno C1-C6 , los grupos R6 y R7, junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, pueden formar un heterociclo que puede ser pirrolidina o piperidina, y R11 puede ser alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y, R4, R5, R6, R7, R11 y X1 pueden ser como se han descrito anteriormente.
Puede usarse cualquier base no nucleófila adecuada en el método de la presente divulgación para preparar el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb. En algunas realizaciones, la base no nucleófila puede seleccionarse de trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina y quinuclidina. En algunas realizaciones, la base no nucleófila puede ser trietilamina.
En algunas realizaciones, el método para preparar el compuesto de Fórmula IIIa incluye formar la primera mezcla de la reacción de Br-CH2-CO2 Et, NEt3, y el compuesto de Fórmula Va que tiene la estructura:
Figure imgf000031_0001
en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIIa que tiene la estructura:
Figure imgf000031_0002
B. Aminacion reductora de Formula Va
El compuesto de Fórmula III también puede prepararse en condiciones de aminación reductora. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula III que incluye formar una primera mezcla de la reacción de R14-C(O)-CO2 R11, un agente reductor y un compuesto de Fórmula V, en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula III en donde los grupos Z-Y son -CH(R14)-, y R14 puede ser H o alquilo C1-C6. Los grupos R3, R11, X1, D y el subíndice n de las fórmulas III, V y R14-C(O)-CO2R11 son como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIIa, que incluye formar una primera mezcla de la reacción de OHC-CO2 R11, un agente reductor, y un compuesto de Fórmula V, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula III en donde los grupos Z-Y son -CH2-. Los grupos R3,R11, X1, D y el subíndice n de las Fórmulas III, V y OHC-CO2R11 son como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IIIa puede ser un compuesto de Fórmula IIIa o Fórmula IIIb como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, Fórmula IIIa o Fórmula IIIb puede tener la estructura:
Figure imgf000031_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III y Fórmula IIIb puede tener la estructura:
Figure imgf000031_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula V puede ser un compuesto de Fórmula Va o un compuesto de Fórmula Vb como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula V, Va o Vb puede tener la estructura:
Figure imgf000032_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula V, Va o Vb tiene la estructura:
Figure imgf000032_0002
En algunas realizaciones, el reactivo OHC-CO2 R11 puede ser OHC-CO2Et.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 1 Ia, que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de OHC-CO2R11, un agente reductor, y un compuesto de Fórmula Va, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIIa, en donde el grupo R11 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, el grupo R11 puede ser como se ha definido anteriormente.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIIb que tiene la estructura:
Figure imgf000032_0003
que incluye el paso de formar la primera mezcla de la reacción de OHC-CO2R11, un agente reductor y un compuesto de Fórmula Vb, en condiciones adecuadas para formar un compuesto de Fórmula IIIb, en donde X1 puede ser alquileno, R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, pueden formar un heterociclo sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, P, o S, y R11 puede ser alquilo. En algunas realizaciones, X1 puede ser alquileno C1-C6 , los grupos R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que puede ser pirrolidina o piperidina, y R11 puede ser alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, los grupos R6, R7, R11 y X1 pueden ser como se ha descrito anteriormente.
El agente reductor de los métodos de aminación reductora puede incluir cualquier agente reductor adecuado como triacetoxiborohidruro de sodio (Na(OAc)3BH), borohidruro de sodio (NaBH4), cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN), borohidruro de litio, borohidruro de potasio, hidruro de sodio ¿>/'s(2-metoxietoxi)aluminio, hidruro de litio tri-ferc-butoxialuminio, tri-metoxiborohidruro de sodio, tri-(2-etilhexanoiloxi)borohidruro de sodio, zinc/ácido clorhídrico, BH3-piridina o paladio sobre carbono con una atmósfera de hidrógeno. En algunas realizaciones, el agente reductor puede ser Na(OAc)3BH, NaBH3CN, NaBH4, Zn/HCl o BH3-piridina. En algunas realizaciones, el agente reductor puede ser Na(OAc)3BH.
En algunas realizaciones, el método para preparar el compuesto de Fórmula IIIa incluye formar la primera mezcla de la reacción que comprende OHC-CO2 Et, Na(OAc)3BH, y el compuesto de Fórmula Va que tiene la estructura:
Figure imgf000033_0001
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula Illa que tiene la estructura:
Figure imgf000033_0002
C. Aminación reductora de Fórmula VI
El compuesto de Fórmula III puede prepararse en otras condiciones de aminación reductora. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula III, que incluye el paso de formar una mezcla de reacción de H2N-Z-Y-CO2 R11, un agente reductor y un compuesto de Fórmula VI:
Figure imgf000033_0003
en condiciones adecuadas para formar un compuesto de Fórmula III en donde X1 es -CH2-. Los grupos Z-Y, R3, R11, D y el subíndice n de las fórmulas III, VI y H2N-Z-Y-CO2R11 son como se ha descrito anteriormente.
La aminación reductora de la Fórmula VI también puede proceder a través de un compuesto intermedio. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula III, que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de H2N-Z-Y-CO2R11, una base no nucleófila y un compuesto de la Fórmula VI:
Figure imgf000033_0004
en condiciones adecuadas para formar un compuesto intermedio. El método también incluye el paso de formar una segunda mezcla de la reacción del compuesto intermedio y un agente reductor, en condiciones adecuadas para formar un compuesto de Fórmula III en donde X1 es -CH2-. Los grupos Z-Y, R3, R11, D y el subíndice n de las Fórmulas III, VI y H2N-Z-Y-CO2 R11 son como se han descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III y Fórmula 1 Ib puede tener la estructura:
Figure imgf000033_0005
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula VI puede ser un compuesto de Fórmula VIa:
Figure imgf000033_0006
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula VI puede ser un compuesto de Fórmula VIb:
Figure imgf000034_0001
Los grupos R6 y R7 de Fórmula VIb son como se han descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula VI puede ser un compuesto de Fórmula VIc:
Figure imgf000034_0002
en donde R14 puede ser H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula III, que incluye el paso de formar una mezcla de la reacción de H2N-Z-Y-CO2R11, un agente reductor y un compuesto de Fórmula VIc , en condiciones adecuadas para formar un compuesto de Fórmula III en donde X1 es -CH(R14)-. Los grupos Z-Y, R3, R11, D y el subíndice n de las fórmulas III, VIc y H2N-Z-Y-CO2 R11 son como se han descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula VI y VIa puede tener la estructura:
Figure imgf000034_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula VI y VIa puede tener la estructura:
Figure imgf000034_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula VI y VIa puede tener la estructura:
Figure imgf000034_0005
En algunas realizaciones, el reactivo H2N-Z-Y-CO2R11 puede ser H2N-CH2-CO2R11 . En algunas realizaciones, el reactivo H2N-Z-Y-CO2R11 puede ser H2N-CH2-CO2 Et.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIIa, que incluye el paso de formar una mezcla de la reacción de H2N-CH2-CO2R11, un agente reductor, y un compuesto de Fórmula VIa, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de fórmula IIIa, en donde R11 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, la mezcla de la reacción también incluye un ácido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIIb que tiene la estructura:
Figure imgf000034_0006
que incluye el paso de formar una mezcla de la reacción de H2N-Z-Y-CO2R11, un agente reductor y un compuesto de Fórmula VIb, en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIIb. En algunas realizaciones, la mezcla de la reacción también incluye un ácido.
En algunas realizaciones, la presente divuglación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIIa, que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de H2N-CH2-CO2R11, una base no nucleófila y un compuesto de Fórmula VIa, bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto intermedio. El método también incluye el paso de formar una segunda mezcla de la reacción del compuesto intermedio y un agente reductor, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de fórmula IIIa, en donde R11 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIIb que tiene la estructura:
Figure imgf000035_0001
que incluye el paso de formar una primera mezcla de la reacción de H2N-Z-Y-CO2R11, una base no nucleófila y un compuesto de Fórmula VIb, en condiciones adecuadas para formar un compuesto intermedio. El método también incluye el paso de formar una segunda mezcla de la reacción del compuesto intermedio y un agente reductor, en condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIIb, donde Z-Y puede ser -CR4R5- o -CR4R5-CR4R5-, cada recitación de R4 y R5 puede ser cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 , o pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un carbociclo, R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, o, P, o S, y R11 pueden ser alquilo. En algunas realizaciones, los grupos Z-Y pueden ser -CH2-, -CH(CH3)- o -CH2CH2-, los grupos R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que puede ser pirrolidina o piperidina, y R11 puede ser alquilo C1-C6 . En algunas realizaciones, los grupos Z-Y, R4, R5, R6, R7 y R11 pueden ser como se han descrito anteriormente.
Puede usarse cualquier base no nucleófila adecuada en el método para preparar el compuesto de Fórmula III, IIIa o 1 Iba partir del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb, como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, la base no nucleófila puede ser trietilamina.
Puede usarse cualquier agente reductor adecuado en el método de preparación del compuesto de Fórmula III, IIIa o 1 Iba a partir del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb, como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, el agente reductor puede ser Na(OAc)3BH.
Puede usarse cualquier combinación adecuada de base no nucleófila y agente reductor, como se ha descrito anteriormente, en el método de preparación del compuesto de Fórmula III, IIIa o 1 Iba a partir del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb. En algunas realizaciones, la base no nucleófila puede seleccionarse de trietilamina, diisopropiletil amina, N,N-dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina y quinuclidina; y el agente reductor puede seleccionarse de Na(OAc)3BH, NaBH3CN, NaBH4, Zn/HCl y BH3-piridina. En algunas realizaciones, la base no nucleófila puede ser trietilamina; y el agente reductor puede ser Na(OAc)3BH.
Puede usarse cualquier ácido adecuado en el método de preparación del compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb a partir del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb. Por ejemplo, el ácido puede ser, pero no está limitados a, ácido fórmico, ácido acético, y otros. En algunas realizaciones, el ácido puede ser ácido acético.
El método para preparar el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIba a partir del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb también puede incluir reactivos adicionales. Por ejemplo, puede añadirse una sal de sulfato como sulfato de sodio o sulfato de magnesio a la primera mezcla de la reacción. En algunas realizaciones, la primera mezcla de la reacción también puede incluir una sal de sulfato seleccionada de sulfato de sodio y sulfato de magnesio.
En algunas realizaciones, el método para preparar el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIba a partir del compuesto de Fórmula VIa incluye el paso de formar la primera mezcla de la reacción de H2N-CH2-CO2 Et, NEt3, MgSO4 y el compuesto de Fórmula VIa que tiene la estructura:
Figure imgf000035_0002
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto intermedio. El método de preparación del compuesto de Fórmula IlIa a partir del compuesto de Fórmula Via también puede incluir la formación de la segunda mezcla de la reacción del compuesto intermedio, Na(OAc)3BH y ácido acético, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula Illa que tiene la estructura:
Figure imgf000036_0001
En algunas realizaciones, el método para preparar el compuesto de Fórmula Illa a partir del compuesto de Fórmula Vla incluye el paso de formar la mezcla de la reacción de H2N-CH2-CO2Et, Na(OAc)3BH, ácido acético y el compuesto de fórmula Vla que tiene la estructura:
Figure imgf000036_0002
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula Illa que tiene la estructura:
Figure imgf000036_0003
D. Reactivos adicionales y condiciones de reacción para los métodos de preparación del compuesto de Fórmula III
Los métodos para elaborar el compuesto de Fórmula III, Illa o lllb pueden realizarse usando cualquier solvente adecuado, como isopropanol, etanol, metanol, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil-terc-butiléter, acetonitrilo, tolueno, dimetil acetamida, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el solvente puede ser tetrahidrofurano, éter dietílico, 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el solvente puede ser tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el solvente puede ser isopropanol, etanol, metanol, diclorometano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil-ferc-butiléter, acetonitrilo, tolueno, dimetil acetamida, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el solvente puede ser diclorometano.
Los métodos para elaborar el compuesto de Fórmula III, Illa o lllb pueden realizarse bajo cualquier condición de reacción adecuada. Por ejemplo, la primera mezcla de la reacción puede estar a cualquier temperatura adecuada, como, pero no limitada a, por debajo de la temperatura ambiente, a temperatura ambiente, o por encima de la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -20° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente 0° C a aproximadamente 50° C, o de aproximadamente 10° C a aproximadamente 30° C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 20° C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 0° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente 25° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente 50° C a aproximadamente 75° C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 60° C.
Los métodos para elaborar el compuesto de Fórmula III, Illa o lllb pueden realizarse para cualquier tiempo de reacción adecuado. Por ejemplo, el tiempo de reacción puede ser de minutos, horas o días. En algunas realizaciones, el tiempo de reacción puede ser de varias horas, como durante la noche. La primera mezcla de la reacción también puede estar a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la primera mezcla de la reacción puede estar por debajo de la presión atmosférica, a aproximadamente la presión atmosférica o por encima de la presión atmosférica. En algunas realizaciones, la primera mezcla de la reacción puede estar a aproximadamente la presión atmosférica.
Los métodos de la presente invención pueden preparar el compuesto de Fórmula III, Illa o lllb con cualquier rendimiento adecuado. Por ejemplo, el rendimiento del compuesto de Fórmula III, Illa o lllb puede ser por lo menos aproximadamente el 10% del compuesto de Fórmula V, Va o Vb, o por lo menos aproximadamente el 15%, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, o por lo menos aproximadamente el 75% del compuesto de Fórmula V, Va o Vb. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula III, Illa o lllb puede ser por lo menos el 25% del compuesto de Fórmula V, Va o Vb. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula III, IlIa o IlIb puede ser por lo menos el 50% del compuesto de Fórmula V, Va o Vb. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser por lo menos el 75% del compuesto de Fórmula V, Va o Vb.
Los métodos de la presente invención pueden preparar el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb con cualquier rendimiento adecuado. Por ejemplo, el rendimiento del compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser por lo menos aproximadamente el 10% del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb, o por lo menos aproximadamente el 15%, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, o por lo menos aproximadamente el 75% del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser por lo menos el 25% del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser por lo menos el 50% del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb. En algunas realizaciones, el rendimiento de la Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser por lo menos el 75% del compuesto de Fórmula VI, VIa o VIb.
VI. FORMAS DE SAL DE OXALATO DE FÓRMULA III Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN
El compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede estar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede estar en forma neutra o en forma de sal. Las formas de sal adecuadas del compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb incluyen, pero no están limitadas a, sales de adición de ácidos inorgánicos como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; sales de adición de ácidos orgánicos como acetato, oxalato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos como aspartato y glutamato. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser una sal. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser la sal bis-oxalato:
Figure imgf000037_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser la sal bis-oxalato:
Figure imgf000037_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede ser la sal bis-oxalato:
Figure imgf000037_0002
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0001
Las formas de sal del compuesto de Fórmula III, Illa o IlIb pueden prepararse mediante cualquier método adecuado. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0002
que incluye la formación de una mezcla de la reacción de ácido oxálico y un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0003
Las formas de sal del compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb pueden prepararse mediante cualquier método adecuado. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0004
que incluye la formación de una mezcla de la reacción de ácido oxálico y un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0005
bajo condiciones adecuadas para preparar
La forma de bis-oxalato del compuesto de Fórmula III, IIIa o IIIb puede prepararse en cualquier solvente adecuado como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, agua o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el solvente puede ser etanol y agua.
VII. MÉTODO PARA PREPARAR COMPUESTOS DE FÓRMULA II
La presente divulgación también proporciona métodos para preparar compuestos de Fórmula II, pirimidinas 4-amino-5-nitro-2,6 sustituidas. Los métodos incluyen la adición de una amina a la pirimidina, que reemplaza a un grupo cloro. La pirimidina cloro sustituida puede prepararse a partir de una 4,6-dihidroxipirimidina sustituyendo un grupo nitro en la posición 5, seguido de la conversión de los grupos dihidroxi en grupos cloro.
En algunas realizaciones, la presente divulgación n proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000039_0001
que incluye la formación de una primera mezcla de la reacción de amoníaco, una primera base no nucleófila y un compuesto de Fórmula IIb:
Figure imgf000039_0002
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula II. Los grupos R1, L1 y LG de Fórmulas II y IIb son como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula IIa, que incluye formar una primera mezcla de la reacción de amoníaco, una primera base no nucleófila y un compuesto de Fórmula IIb que tiene la estructura:
Figure imgf000039_0003
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIa, en donde R1 puede ser alquilo C1-C6 , y LG es un grupo saliente que puede ser halógeno, -OH o -OSO2R13, en donde R13 puede ser alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o arilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos R13a que pueden ser cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, o NO2.
La primera base no nucleófila adecuada para el método de preparación del compuesto de Fórmula II o IIa incluye, pero no está limitada a, trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina y quinuclidina. En algunas realizaciones, la primera base no nucleófila puede ser trietilamina.
El método de preparación del compuesto de Fórmula II o IIa puede incluir pasos adicionales para preparar el compuesto de Fórmula IIb. En algunas realizaciones, el método de preparación del compuesto de Fórmula II o IIa puede incluir, antes del paso de formar la primera mezcla de la reacción, el paso de formar una mezcla de la reacción de un agente de nitración, y un compuesto de Fórmula IIc:
Figure imgf000039_0004
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula I Id:
Figure imgf000039_0005
El método también puede incluir formar una mezcla de la reacción de un agente de cloración, una segunda base no nucleófila y el compuesto de Fórmula IId, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIb que tiene la estructura:
Figure imgf000040_0001
El agente de nitración puede incluir cualquier agente adecuado para nitrar la posición 5 de un anillo de pirimidina. Los agentes de reacción representativos incluyen, pero no están limitados a, ácido nítrico. En algunas realizaciones, el agente de nitración puede ser ácido nítrico.
El agente de cloración puede incluir cualquier agente adecuado para reemplazar los grupos hidroxi de Fórmula IIc con un grupo cloro. Los agentes de cloración representativos incluyen, pero no están limitados a, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y cloruro de sulfurilo. En algunas realizaciones, el agente de cloración puede ser oxicloruro de fósforo.
La segunda base no nucleófila puede ser igual o diferente de la base no nucleófila usada para preparar el compuesto de Fórmula II o IIa. En algunas realizaciones, la segunda base no nucleófila puede ser N,N-dietilanilina.
Puede usarse cualquier combinación de agente de nitración, primera base no nucleófila, agente de cloración y segunda base no nucleófila en el método de preparación del compuesto de Fórmula II o IIa. En algunas realizaciones, el agente de cloración puede seleccionarse de oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y cloruro de sulfurilo; y la segunda base no nucleófila puede seleccionarse de trietilamina, diisopropiletil amina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina y quinuclidina. En algunas realizaciones, la primera base no nucleófila puede ser trietilamina; el agente de nitración puede ser ácido nítrico; el agente de cloración puede ser oxicloruro de fósforo; y la segunda base no nucleófila puede ser N,N-dietilanilina.
En algunas realizaciones, el método de preparación del compuesto de Fórmula IIa puede incluir formar la mezcla de la reacción de ácido nítrico, ácido acético y un compuesto de Fórmula IIc:
Figure imgf000040_0002
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula I Id:
Figure imgf000040_0003
El método también puede incluir formar la mezcla de la reacción de oxicloruro de fósforo, N,N-dimetilanilina, y el compuesto de Fórmula I Id, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIb que tiene la estructura:
Figure imgf000040_0004
El método también puede incluir formar la primera mezcla de la reacción que comprende amoniaco, trietilamina, y el compuesto de Fórmula IIb, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIa.
El método para fabricar el compuesto de Fórmula II puede realizarse usando cualquier solvente adecuado, como isopropanol, etanol, metanol, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 2 metiltetrahidrofurano, metil-ferc-butilbetiléter, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, tolueno, dimetil acetamida, agua, ácido acético, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el solvente puede ser ácido acético. En algunas realizaciones, el solvente puede ser metanol y tetrahidrofurano.
El método para elaborar el compuesto de Fórmula II o IIa puede realizarse bajo cualquier condición de reacción adecuada. Por ejemplo, la primera mezcla de la reacción puede estar a cualquier temperatura adecuada, como, pero no limitada a, por debajo de la temperatura ambiente, a temperatura ambiente, o por encima de la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -50° C a aproximadamente 100° C, o de aproximadamente -50° C a aproximadamente 50° C, o de aproximadamente -50° C a aproximadamente 0° C, o de aproximadamente 0° C a aproximadamente 50° C, o de aproximadamente 10° C a aproximadamente 30° C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente -20° C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera mezcla de la reacción puede ser de aproximadamente 20° C.
El método para elaborar el compuesto de Fórmula II o IIa puede realizarse para cualquier tiempo de reacción adecuado. Por ejemplo, el tiempo de reacción puede ser de minutos, horas o días. En algunas realizaciones, el tiempo de reacción puede ser de varias horas, como durante la noche. La primera mezcla de la reacción también puede estar a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la primera mezcla de la reacción puede estar por debajo de la presión atmosférica, a aproximadamente la presión atmosférica o por encima de la presión atmosférica. En algunas realizaciones, la primera mezcla de la reacción puede estar a aproximadamente la presión atmosférica.
VIII. Compuestos de Fórmula lie
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula IIe:
Figure imgf000041_0001
en donde R1 de la Fórmula IIe es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo o n-hexilo. LG de Fórmula IIe es un grupo saliente que puede ser halógeno, -OH o -OSO2 R13, en donde R13 puede ser alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o arilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos R13a que pueden ser cada uno independientemente alquilo C1-C6, halógeno, o NO2. El grupo R12 de Fórmula IIe es -NH2. El subíndice x de la Fórmula IIe puede ser 1 o 2. Y cuando R12 es -NH2 y el subíndice x es 2, entonces LG es un halógeno.
En algunas realizaciones, R1 de la Fórmula IIe puede ser etilo, n-propilo, o n-butilo. En algunas realizaciones, R1 de la Fórmula IIe puede ser n-butilo.
En algunas realizaciones, R13 puede ser metilo, trifluorometilo o fenilo, en donde el fenilo puede estar sustituido con 1 grupo R13a que puede ser metilo, flúor, cloro, bromo o NO2.
En algunas realizaciones, el grupo saliente LG de Fórmula IIe puede ser cloro u -OH. En algunas realizaciones, el grupo saliente LG de Fórmula IIe puede ser cloro.
En algunas realizaciones, el subíndice x puede ser 1 o 2. En algunas realizaciones, el subíndice x puede ser 1. En algunas realizaciones, el subíndice x puede ser 2.
En algunas realizaciones, R1 puede ser n-butilo, R12 es -NH 2 y LG puede ser cloro u -OH. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IIe puede seleccionarse de:
Figure imgf000041_0002
y
Figure imgf000042_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula lie tiene la estructura:
Figure imgf000042_0002
Los compuestos de Fórmula lie incluyen los isómeros, sales, hidratos y formas de profármaco de los mismos.
IX. EJEMPLOS
Ejemplo 1. Preparación de 2-n-butox¡-6-cloro-5-nitrop¡r¡m¡d¡n-4-am¡na.
Se describe la preparación de 2-n-butoxi-6-cloro-5-nitropirimidin-4-amina.
Figure imgf000042_0003
Preparac¡ón de clorh¡drato de carbam¡dato de n-butNo
H2NCN
Figure imgf000042_0004
Se cargó un matraz con n-butanol (250 ml) y se cargó lentamente cloruro de acetilo (20,6 g, 262 mmol, 1,1 equiv.) a una velocidad para mantener la temperatura interna de la solución por debajo de aproximadamente 30° C. Una vez completada la adición, la solución se agitó durante aproximadamente 15 minutos. En la solución se cargó lentamente cianamida (10 g, 238 mmol, 1,0 equiv.) como una solución en n-butanol (250 ml) a una velocidad para mantener la temperatura interna de la suspensión por debajo de aproximadamente 40° C. Una vez que se completó la adición, la temperatura del contenido se ajustó a aproximadamente 40° C y se mantuvo hasta que se completó la reacción (tiempo de reacción típico -16-24 horas). La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar clorhidrato de carbamidato de n-butilo.
Preparac¡ón de 2-n-butox¡p¡r¡m¡d¡na-4,6d¡ol
Figure imgf000042_0005
Se disolvió clorhidrato de carbamidato de n-butilo (1,36 kg) en metanol (7 l) y se enfrió a aproximadamente -5° C. Se cargó lentamente metóxido de sodio en metanol (1,44 kg de NaOMe al 98% en 4,9 l de MeOH) en la solución a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 0° C. Una vez que se completó la adición del metóxido de sodio, se añadió malonato de metilo (1,18 kg). La mezcla de la reacción resultante se agitó a aproximadamente 20° C hasta que se completó la reacción. Una vez completada, la solución se concentró y el pH se ajustó a un pH de 4 a 5. El precipitado resultante se filtró para proporcionar 2-n-butoxipirimidina-4,6-diol.
Preparac¡ón de 2-n-butox¡-5-n¡trop¡r¡m¡d¡na-4,6-d¡ol
Figure imgf000043_0001
Se añadió 2-n-butoxipirimidina-4,6-diol (850 g) a una solución premezclada de HNO3 fumante (2,1 kg) y ácido acético (4 l) a aproximadamente de 0 a 10° C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se añadió a agua (4 l) que se extrajo con diclorometano (4 l). La fase orgánica se concentró y se evaporó junto con tolueno para dar 2-n-butoxi-5-nitropirimidina-4,6diol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58 (tt, J = 7.1,7.3 Hz, 2H), 1.35 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Preparación de 2-n-butoxi-4,6-dicloro-5-nitropirimidina
Figure imgf000043_0002
Se cargó un reactor se cargó con 2-n-butoxi-5-nitropirimidina-4,6-diol (700 g) seguido de POCl3 (2,5 l). La mezcla se calentó a aproximadamente 40° C y se añadió lentamente W,W-dietilanilina (1,2 l). Una vez que se completó la adición, la temperatura interna se ajustó a aproximadamente 60° C durante 3 horas adicionales. Una vez que se estimó que se completó la reacción, la temperatura se ajustó a aproximadamente 20° C. La solución resultante se añadió lentamente a agua (10 l). La mezcla se extrajo con diclorometano (5 l) y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se pasó a través de una capa de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y heptanos para proporcionar 2-n-butoxi-4,6-dicloro-5-nitropirimidina. Una muestra purificada de 2-n-butoxi-4,6-dicloro-5-nitropirimidina tiene el siguiente espectro: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 54.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Preparación de 2-n-butoxi-6-cloro-5-nitropirimidin-4-amina
Figure imgf000043_0003
Se añadió gota a gota NH3 7M en MeOH (180 ml) a una solución de 2-n-butoxi-4,6-dicloro-5-nitropirimidina(339 g, 1,2 moles) con Et3N (240 ml) en THF (1,5 l) a unos -20° C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas y después se añadieron 20 ml más de NH37 M en MeOH y se agitó durante aproximadamente una hora. A esta solución se le añadieron 500 ml de agua y 500 ml de MTBE. La separación de la capa y la extracción de la capa acuosa con 500 ml de MTBE seguido de lavado con HCl 1 N y de NaH2PO3 al 50% dieron una solución MTBE. La solución se concentró y luego se cristalizó en 1,5 litros de EtOAc:éter de petróleo (1:4), para dar 2-n-butoxi-6-cloro-5-nitropirimidin-4-amina. Una muestra purificada de 2-nbutoxi-6-cloro-5-nitropirimidin-4-amina tiene el siguiente espectro: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 54.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.75 (tt, J = 7.0, 7.2 Hz, 2H), 1.46 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 2. Preparación de sal de bis-oxalato de N-(3-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmetil)benc¡l glicinato de etilo Se describe la preparación de la sal de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo.
Figure imgf000043_0004
Preparación de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzonitrilo
Figure imgf000044_0001
Se combinaron borohidruro de sodio (6,2 kg) y diclorometano (285 kg). El contenido de temperatura se ajustó a aproximadamente 0° C y el ácido acético (29 kg) se cargó lentamente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se agitó a aproximadamente 0° C durante 2 horas y luego se calentó a aproximadamente 20°C.
En un segundo recipiente de reacción se combinó 3-cianobenzaldehído (14 kg), diclorometano (52 kg) y pirrolidina (7,8 kg) y la mezcla resultante se agitó a aproximadamente 20° C. A esta mezcla se cargó lentamente con la mezcla de borohidruro de sodio/diclorometano durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 20° C. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20° C. Una vez que se estimó que se había completado la reacción, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (105 kg, 10% p/p). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (53 kg) tres veces. Se añadió agua (71 kg) a las fases orgánicas combinadas y el pH se ajustó a ~2 añadiendo una solución acuosa de HCl (71 kg, 2M). Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con una solución acuosa de HCl (44 kg, 1 M). El pH de las fases acuosas combinadas se ajustó a 12 añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio (62 kg, 10% p/p). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (62 kg) tres veces. La fase orgánica se lavó con agua (14 kg) dos veces, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se cargó tetrahidrofurano (20 kg) y se concentró para proporcionar 3-(pirrolidin-1 -ilmetil)benzonitrilo. Una muestra purificada de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzonitrilo tiene el siguiente espectro: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57.64-7.40 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.80 (s, 4H).
Preparación de (3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina
Figure imgf000044_0002
Se enfrió una solución de Rojo-AI (65% en peso en tolueno, 6,8 kg, 55 equiv.) en tolueno (3 l) a aproximadamente 0° C. A esta solución se le añadió una solución de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzonitrilo (810 g) en tolueno (8 l) mientras se mantenía una temperatura interna por debajo de aproximadamente 5° C. Una vez que se completó la adición, la solución se agitó a aproximadamente 0° C durante aproximadamente una hora y luego se calentó a aproximadamente 20° C y se agitó durante aproximadamente 16 horas.
Al final del período de agitación, los contenidos de la reacción se añadieron a una solución de hidróxido potásico acuosa enfriada (aproximadamente 0° C) (25 volúmenes, 20 l) a una velocidad para mantener la temperatura interna de menos de aproximadamente 5° C. Una vez que se completó la adición, los contenidos se calentaron a aproximadamente 20° C. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (8 l). Los orgánicos combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar (3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina. Una muestra purificada de (3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina tiene el siguiente espectro: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57.19-7.28 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.65 (br s, 2H).
Preparación de N-13-pirrolidin-1-ilmetil)bencil]glicinato de etilo
Figure imgf000044_0003
Se combinó tetrahidrofurano (130 kg) a aproximadamente 20° C con (3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (15,1 kg) y trietilamina (10,5 kg). Luego se cargó bromoacetato de etilo (13,9 kg) a los contenidos de la reacción durante aproximadamente 2 horas y la mezcla resultante se agitó a aproximadamente 20° C hasta que se estimó que se había completado la reacción. Se cargó agua (520 kg) a la mezcla de la reacción, seguido de acetato de etilo (135 kg). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (135 kg). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 kg). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El aceite resultante se reconstituyó en metil-ferc-butiléter y se trató con gel de sílice (4 kg). La lechada se filtró y se lavó metilferc-butiléter (30 kg).
El filtrado se concentró y la espuma resultante se reconstituyó en etanol (312 l) y agua (16 l). La mezcla se calentó a aproximadamente 70° C. Se añadió lentamente una solución de ácido oxálico (11,4 kg) disuelta en etanol (40 kg). La lechada resultante se calentó a aproximadamente 60° C y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La lechada se enfrió lentamente a aproximadamente -5° C durante aproximadamente 4 horas. La lechada se filtró y los sólidos se lavaron con etanol (50 kg). Los sólidos se secaron en un horno de vacío para proporcionar bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo. Una muestra purificada de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo tiene el siguiente espectro: 1H NMR (400 MHz, CDCb) 57.43-7.56 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 3. Preparación de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1 -ilmetil)bencil glicinato de etilo Se describe la preparación de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo.
Figure imgf000045_0001
Se disolvió (3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina(500 mg, 2,6 mmol) en dicloroetano (7,5 ml). Se añadió glioxalato de etilo (540 mg, 2,9 moles, ~ 50% en peso de solución en tolueno) seguido de la adición de acetoxi borohidruro de sodio (840 mg, 3,9 mmol). Una vez que se consideró completa, la reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró. La sal de oxalato se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente. Una muestra purificada de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1 -ilmetil)bencil glicinato de etilo tiene el mismo 1H NMRM que se ha descrito anteriormente.
Ejemplo de referencia 4. Preparación de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo Se describe la preparación de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo.
Preparación de 1-(3-bromobencil)pirrolidina:
Figure imgf000045_0002
Una solución de 3-hromobenzaldehído (350 g, 1,83 mol) en etanol (1,9 l) se enfrió a aproximadamente 15° C y se añadió pirrolidina (135 g, 1,90 mol) mientras se mantenía la temperatura del contenido de reacción por debajo de aproximadamente 25° C. Después de que se hubo completado la adición, la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró y se diluyó con etanol (1,4 l).
En un matraz de fondo redondo separado se cargó etanol (960 ml). Se cargó borohidruro de sodio (96 g, 2,5 mol) en porciones durante aproximadamente 30 minutos manteniendo la temperatura a aproximadamente 15° C. La solución etanólica preparada inicialmente se añadió a la segunda solución etanólica a través de un embudo de adición durante 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 35° C. Una vez que se hubo completado la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se estimó que se hubo completado la reacción. La mezcla de la reacción se enfrió a aproximadamente 0° C y se neutralizó mediante la adición de agua (800 ml) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 25° C. Se añadió HCl acuoso (1,5 l) durante 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 35° C. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos después de la adición. La mezcla se extrajo con metil-ferc-butiléter (2 l) y la capa acuosa ácida se basificó luego añadiendo NaOH acuoso (780 ml). La capa acuosa resultante se extrajo con metil-ferc-butiléter (4 l x 2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se co-evaporaron con tolueno. La solución se trató con carbonato de potasio (80 g, 325 mesh) y la lechada se filtró y la torta se enjuagó con tolueno (300 ml) y se concentró para proporcionar 1-(3-bromobencii)pirrolidina. Una muestra purificada de (1-(3-bromobencil)pirrolidina) tiene el siguiente espectro: 1H NMR (300 MHz, CDCla)57.1-7.5 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
Preparación de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencildehído
Figure imgf000046_0001
Se cargó tetrahidrofurano (1,5 l) en un matraz de fondo redondo y se enfrió a aproximadamente 5° C. Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (1,9 M en THF, 215 ml, 406 mmol) durante aproximadamente 10 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 15° C. Una vez que se hubo completado la adición, la solución se enfrió a aproximadamente -10° C y se añadió n-butil-litio (1,5 M en hexanos, 542 ml, 812 mmol) durante aproximadamente 30 minutos. La solución resultante se agitó a aproximadamente 0° C durante aproximadamente 45 minutos y luego se enfrió a aproximadamente -10° C. Se añadió una solución de 1-(3-bromobencil)pirrolidina(167 g, 88% en peso, 611 mmol) en tetrahidrofurano seco (750 ml) durante 25 minutos mientras se mantenía la temperatura a de aproximadamente -10° C y -15° C. Una vez que se hubo completado la adición, la mezcla se agitó a de aproximadamente -10° C a -15° C hasta que se estimó que se hubo completado la reacción.
Se añadió una solución de N,N-dimetilformamida (145 ml, 1,88 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) a la mezcla de la reacción a aproximadamente -10 ° C a -15 ° C durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla se agitó a de aproximadamente -5° C a 0° C durante aproximadamente una hora. Una vez que se estimó que se hubo completado la reacción, la mezcla se enfrió a aproximadamente -10° C y la reacción se neutralizó añadiendo agua (1 l) lentamente durante 20 minutos con agitación vigorosa, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 0° C a 10° C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y la capa acuosa del fondo se descartó. La capa orgánica se extrajo dos veces con H3 PO4 2M (650 ml x 1 y 150 ml x 1). Estas capas acuosas se combinaron y se cargaron a metil-ferc-butiléter (500 ml). La mezcla se enfrió a aproximadamente 10° C con agitación. La capa acuosa se basificó añadiendo NaOH 3 N (~550 ml) lentamente manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 25° C. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con metil-ferc-butiléter (250 ml). El filtrado se transfirió a un embudo de separación, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (400 ml). La capa orgánica resultante (~960 ml) se concentró y se co-evaporó con tolueno para proporcionar el producto, 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldehído. Una muestra purificada de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldehído tiene el siguiente espectro1H NMR (300 MHz, CDCL) 5 10.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
Preparación de bis-oxalato de N-(-3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo
Figure imgf000046_0002
Un matraz de fondo redondo se cargó con dicloroetano (1,2 l), 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldehído (118 g, ~70% en peso, 423 mmol) y clorhidrato de éster etílico de glicina (118 g, 845 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos y luego se añadieron trietilamina (118 ml, 845 mmol) y sulfato de magnesio (polvo anhidro, 320 g). La mezcla de la reacción se agitó a aproximadamente 35° C durante aproximadamente 2 horas,
La mezcla se filtró a través de un embudo que contenía sulfato de magnesio anhidro (100 g). La torta del filtro se enjuagó con dicloroetano (200 ml x 2). Los filtrados combinados se concentraron a aproximadamente 200 ml, se diluyeron con dicloroetano (1 l). La solución resultante se enfrió a aproximadamente 10° C. Se añadió sodio(triacetoxi)borohidruro (116 g, 550 mmol) en cinco porciones durante 20 minutos. La temperatura se ajustó a aproximadamente -10° C y se añadió ácido acético (120 ml, 2,1 mol) a la mezcla de la reacción durante aproximadamente 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 0° C. Después de que se hubo completado la adición, la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora hasta que se estimó que se hubo completado la reacción. La mezcla se enfrió a aproximadamente -10° C y se neutralizó mediante la adición de agua (200 ml) lentamente durante 15 minutos con agitación vigorosa, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 10° C. Una vez que se hubo completado la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (300 ml) a la mezcla hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 3. Las capas se separaron y la capa de dicloroetano se extrajo con HCl 0,3N (100 ml). Las capas acuosas ácidas combinadas se combinaron con metil-terc-butiléter (600 ml) y se enfriaron a aproximadamente 10° C. Se añadió una solución de NaOH al 50% p/p (~250 ml) durante aproximadamente 20 minutos con agitación vigorosa manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 25° C hasta que el pH fue de 9 a 10. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (250 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con metil-terc-butiléter (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en etanol (1,8 l). Se añadió lentamente una solución de ácido oxálico (66 g, 730 mmol, 2,1 equiv.) en etanol (500 ml) durante aproximadamente 1 hora con agitación a temperatura ambiente. La lechada resultante se calentó a aproximadamente 60° C y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La lechada se enfrió lentamente a aproximadamente -5° C durante aproximadamente 4 horas. La lechada se filtró y los sólidos se lavaron con etanol (500 ml). Los sólidos se secaron en un horno de vacío para proporcionar el producto, una muestra purificada de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato tiene el siguiente espectro: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 7.43-7.56 (m, 4H), 4,27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 5. Preparación de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencilglicinato de etilo.
Se describe la preparación de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencilglicinato de etilo.
Preparación de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldehído
Figure imgf000047_0001
Se cargó 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzonitrilo (200 mg, 1,2 mmol) en un matraz y se disolvió en diclorometano (1,5 ml). La solución se enfrió a aproximadamente -78° C y se añadió lentamente hidruro de di-isobutilaluminio (1,5 ml, 1 M en tolueno). La reacción se agitó a aproximadamente -78° C durante una hora y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se neutralizó con una solución saturada de sulfato de sodio y se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se concentró y luego se cromatografió en gel de sílice eluyendo con diclorometano y metanol para proporcionar el aldehido deseado. Una muestra purificada tiene el siguiente espectro: 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ó 10,0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
Preparación de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se preparó como se ha descrito anteriormente.
Ejemplo de referencia 6. Preparación de 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-7.8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Se describe la preparación de 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Figure imgf000048_0001
Preparación de clorhidrato de 2-((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)acetato de etilo
Figure imgf000048_0002
Se cargó un matraz con 2-butoxi-6-cloro-5-nitropirimidin-4-amina (300 g, 1.0 equiv.), bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1 -ilmetil)bencil glicinato de etilo (555 g, 1,0 equiv.) y acetato de etilo (6 l). La mezcla se agitó y se enfrió a aproximadamente 0° C. Se añadió lentamente trietilamina (616 g, 5,0 equiv.) manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 0° C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que se estimó que se hubo completado la reacción. La reacción se neutralizó luego con una solución acuosa de carbonato de potasio (10% p/p, 6 l). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (6 l). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se reconstituyeron en acetato de etilo (6 l). Se añadió etanol (600 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió lentamente HCl concentrado (102 ml, 1,0 equiv.) a la mezcla de la reacción. La lechada resultante se agitó a aproximadamente 20° C durante aproximadamente 16 horas. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo/etanol (600 ml, 9/1 v/v). El producto se secó al vacío para proporcionar clorhidrato de 2-((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)acetato de etilo (504 g, 79% rendimiento). Una muestra purificada de clorhidrato de 2-((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)acetato de etilo tiene el siguiente espectro: 1H NMR (400 MHz, CDCta) 612.71 (br s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.05-4.25 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.71-2.94 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H), 0.85-0.98 (m, 3H).
Preparación de 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona:
Figure imgf000048_0003
Se cargó un matraz con clorhidrato de 2-((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)acetato de etilo (451 g, 1,0 equiv.), ácido acético (900 ml, 18 equiv.) y agua (1,7 l). La solución se agitó a aproximadamente 20° C durante aproximadamente 15 minutos. Se cargó zinc (196 g, 3,5 equiv.) en porciones mientras se mantenía la temperatura interna a menos de aproximadamente 40° C. Después de que se hubo completado la adición de zinc, la mezcla se agitó a aproximadamente 20° C durante aproximadamente 16 horas. Una vez que se estimó que se había completado la reacción, la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con agua (550 ml). El filtrado se transfirió lentamente a un matraz que contenía una solución acuosa de carbonato de sodio (11 l, 20% p/p) y la lechada resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua (10 l) y metanol (2,5 l). Los sólidos se transfirieron a un matraz y se disolvieron en una solución de metanol y diclorometano (13 l, 1/2 v/v). La solución se purificó por cromatografía en gel de sílice y se trituró con metanol para proporcionar 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona. Una muestra purificada del producto tiene el siguiente espectro: 1H NMR (400 MHz, 99:1, CD3OD:CD3CO2 D) 57.51-7.40 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 3.5, 3.5 Hz, 4H), 1.67 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.42 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4, 3H).
Ejemplo 7. Preparación de 6-am¡no-2-butoxi-5-n¡trop¡r¡m¡n¡d¡n-4-ol.
Se describe la preparación de 6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-ol.
Figure imgf000049_0001
Preparac¡ón de 6-am¡no-2-butox¡p¡r¡m¡d¡n-4-ol
Figure imgf000049_0002
Se cargó un reactor con n-BuONa al 20% en n-BuOH (19,2 g, 40 mmol, 2 equiv.) se añadió clorhidrato de n- butil carbamidato (3,05 g, 20 mmol, 1 equiv.) seguido por cianoacetato de n-butilo (2,82 g, 20 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se calentó a aproximadamente 80° C. Después de aproximadamente 3 horas, se añadió una carga adicional de n BuONa al 20% en n-BuOH (9,5 g, 20 mmol, 1 equiv.) y la reacción se agitó durante aproximadamente 9 horas a aproximadamente 80° C. La reacción se enfrió a aproximadamente 20° C y se neutralizó con AcOH (2 equiv., 2,4 g) y se repartió entre agua y MeTHF. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta obtener un sólido de color naranja. La purificación en gel de sílice (95/5 v/v DCM/MeOH) proporcionó 6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-ol1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 511.30 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.58 (tt, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 1.32 (dq, J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Preparac¡ón de 6-am¡no-2-butox¡-5-n¡trosop¡r¡m¡d¡n-4-ol
Figure imgf000049_0003
Se cargó un matraz con 6-amino-2-butoxipirimidin-4-ol (0,42 g, 2,3 mmol) y AcOH (4 ml). La suspensión resultante se agitó a aproximadamente 22° C y se añadió nitrito de sodio sólido (0,16 g, 2,3 mmol, 1 equiv.), volviendo la mezcla de la reacción de color púrpura y proporcionando una ligera exotermia a aproximadamente 26° C durante 2 minutos. Después de aproximadamente 1 hora, la mezcla de la reacción se concentró y se repartió entre MeTHF y agua. La capa acuosa se acidificó a aproximadamente pH 1 con NaHSO41M y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con MeTHF, los orgánicos se combinaron y se concentraron. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 55.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Preparac¡ón alternat¡va de 6-am¡no-2-butox¡-5-n¡trosop¡r¡m¡d¡n-4-ol
Figure imgf000050_0001
Se cargó un reactor con camisa con n-BuONa al 20% en n-BuOH (14,4 g, 30 mmol, 3 equiv.) Se añadió tosilato de 0-(n-butil)isouronio (2,9 g, 10 mmol, 1 equiv.) seguido de 2-oxima de cianoglicoxilato de etilo (1,4 g, 10 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se calentó a aproximadamente 40° C durante aproximadamente 22 horas. La reacción se neutralizó con AcOH (2 equiv.) y se repartió entre EtOAc y salmuera diluida, la capa orgánica se lavó cuatro veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró y se purificó sobre gel de sílice (95/5 v/v DCM/MeOH) para proporcionar 6-amino-2-butoxi-5-nitrosopirimidin-4-ol. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Preparación de 6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-ol
Figure imgf000050_0002
Se combinaron 6-amino-2-butoxi-5-nitrosopirimidin-4-ol(400 mg 1,88 mmol) y ácido trifluoroacético (4 ml) y se enfriaron a aproximadamente 5° C. Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno al 30% (0,42 ml, 3,77 mmol, 2 equiv.) y luego se agitó durante aproximadamente 1 hora. La reacción se estimó incompleta por métodos convencionales y se añadió una carga adicional de peróxido de hidrógeno al 30% (0,25 ml) y la reacción se agitó durante aproximadamente 30 min. La mezcla de la reacción se concentró, se repartió entre MeTHF y NaOAc 1M. La purificación en gel de sílice (95/5 v/v DCM/MeOH) proporcionó 6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 512.04 (s, 1H), 8.74-8.80 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 7.1,7.2 Hz, 2H), 1.37 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 8 Preparación de 2-((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)acetato de etilo
Figure imgf000050_0003
Se cargó un matraz con 6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-ol (0,28 g, 1,22 mmol, 1 equiv.) y acetonitrilo (4 ml). Se añadió 2,4,6-colidina (0,65 ml, 4 equiv.) seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,23 g, 1 equiv.). La mezcla de la reacción se agitó a aproximadamente 60° C durante aproximadamente 6 horas, seguido de una carga adicional de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,06 g, 0,25 equiv.). Después de una hora más a aproximadamente 60° C, se añadió sal de bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1 -ilmetil)bencilglicinato de etilo (0,56 g, 1 equiv.) y la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 15 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con MeTHF, se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado y se concentró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (95/5 v/v DCM/MeOH) proporcionando el producto. Las coincidencias de NMR que se han descrito con anterioridad en la WO 2010/077613.
Ejemplo de referencia 9 Preparación de 2:((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-ilX4-(pirrolidin-1-¡lmet¡l)bencil)am¡no)acetato de etilo
Figure imgf000051_0001
El compuesto se preparó de acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 8.
Preparación de 4-(bromometil)-benzaldehído. A una solución de 4-(bromometil)-benzonitrilo (18,50 g, 94,4 mmol, 1 equiv.) en tolueno (185 ml) a 0° C se añadió Dibal-H (1,5 M en tolueno, 78,7 ml, 118 mmol, 1,25). equiv.) durante aproximadamente 90 min. Una vez que se hubo completado la adición, la reacción se dejó agitar 90 minutos adicionales. Luego, se añadió HCl 1,0 M acuoso (462,5 ml, 462,5 mmol) con cuidado, y la reacción se dejó agitar durante 15 minutos. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 4-(bromometil)-benzaldehído que se usó directamente en el paso siguiente.
Preparación de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldehído. Una suspensión de K2CO3 (35,4 g, 257 mmol, 3 equiv.) en etanol absoluto (150 ml) se trató con pirrolidina (6,12 g, 85 mmol, 1 equiv.). A la mezcla se le añadió 4-(bromometil)-benzaldehído (17 g, 85 mmol, 1 equiv.), y la reacción se calentó a aproximadamente 65° C durante aproximadamente 1 h. La reacción se enfrió y se filtró. La torta se lavó con etanol. El filtrado se concentró para dar un residuo, que se repartió entre DCM (500 ml) y NaHCO3 acuoso al 2% p/v (500 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, y se purificaron con cromatografía en columna de gel de sílice dando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-benzaldehído.
Preparación de N-(4-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo. Se trató clorhidrato de éster etílico de glicina (270 mg, 1,94 mmol, 3 equiv.), 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-benzaldehído (122 mg, 0,65 mmol, 1 equiv.), y 1,2-dicloroetano (5 ml) en porciones con NaBH(OAc)3 (274 mg, 1,67 mmol, 2,6 equiv.) a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 5 min, se añadió gota a gota AcOH glacial (77 mg, 1,3 mmol) durante aproximadamente 5 min a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, la mezcla se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado a un pH de aproximadamente 8,0. La reacción neutralizada se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 30 min. El sistema bifásico se extrajo con DCM (3x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Preparación de éster etílico de ácido [(6-amino-2-butoxi-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-amino]-acético . A una solución de 2-butoxi-6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamina (0,25 g, 1,02 mmol, 1 equiv.) en THF (5 ml) a aproximadamente 0° C se añadió Et3N (0,31 ml, 2,25 mmol, 2,2 equiv.) y la mezcla se dejó agitar durante aproximadamente 15-20 minutos. A esta mezcla se le añadió el N-(4-pirrolidin-1-ilmetil)bencil glicinato de etilo (0,3 g, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) en THF (3 ml) durante aproximadamente 5 min. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la reacción. La mezcla de la reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título.
Preparación de 4-amino-2-butoxi-8-(4-pirrolidin-1-ilmetil-bencil)-7,8-dihidro-5H-peridin-6-ona. A una solución de éster etílico de ácido [(6-amino-2-butoxi-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-bencil)-amino]-acético (0,25 g, 0,49 mmol), 1 equiv.) en MeOH (10 ml) se añadió Raney-Ni (100 mg, húmedo). La mezcla se desgasificó y se llenó con hidrógeno (3x). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se lavó con MeOH/acetato de etilo (1:10 v/v) y se secó para dar el compuesto del título. LC-MS: 410, encontrado 411 (M+1). Las coincidencias de NMR que se han descrito anteriormente en la WO 2010/077613.
Ejemplo de referencia 10. Preparación de 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-7.8-dihidropteridin-6(5H)-ona
Se describe la preparación de 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona.
Figure imgf000052_0001
Preparación de clorhidrato de 2-((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)hencil)amino)acetato de etilo
Figure imgf000052_0002
Se cargó un matraz con 2-butoxi-6-cloro-5-nitropirimidin-4-amina(125 g, 1,0 equiv.), bis-oxalato de N-(3-pirrolidin-1 -ilmetil)bencil glicinato de etilo (231 g, 1,25 equiv.) y acetato de isopropilo (2,5 l). La mezcla se agitó y se enfrió a aproximadamente 5° C. Se añadió lentamente trietilamina (256 g, 5.0 equiv.) manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 10° C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que se estimó que se hubo completado la reacción. La reacción se neutralizó luego con salmuera (1,5% p/p, 1,5 l), NH4OH (125 g) y agua (0,75 l). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (1 l). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de isopropilo (1,25 l). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a aproximadamente 2,5 l de volumen. Se añadió acetato de isopropilo nuevo (1,5 l) y la solución resultante se concentró a aproximadamente 3,2 l en volumen. Se añadió alcohol isopropílico (250 ml) a 20° C. Se añadieron semillas de clorhidrato de 2-((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)acetato de etilo (3,75 g) seguido de RCl concentrado (43 ml, 1.0 equiv.) añadido lentamente a la mezcla de la reacción. La lechada espesa resultante se agitó a aproximadamente 20° C durante aproximadamente 16 horas. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de isopropilo/isopropanol (625 ml, 9/1 v/v). El producto se secó al vacío para proporcionar clorhidrato de 2 -((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)acetato de etilo (239 g, 90% rendimiento). Una muestra purificada de clorhidrato de 2-((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)acetato de etilo tiene el siguiente espectro: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 12.71 (br s, 1 H), 7.63-7.69 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.30-7.43 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.05-4.25 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.71 -2.94 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H), 0.85-0.98 (m, 3H).
Preparación de 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona:
Figure imgf000052_0003
Se cargó un matraz se cargó con clorhidrato de 2-((6-amino-2-butoxi-5-nitropirimidin-4-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)acetato de etilo (200 g, 1.0 eq)., agua (740 ml) y ácido acético (382 ml, 17.5 equiv.). La solución se agitó a aproximadamente 20° C durante aproximadamente 15 minutos. En un matraz separado, se mezclaron zinc (87,5 g, 4 equiv.) y agua (400 ml), y la solución del primer matraz se añadió lentamente a la temperatura interna por debajo de aproximadamente 40° C. Una vez que se hubo completado la adición, el primer matraz se enjuagó con 250 ml de agua y se añadió a la reacción y la mezcla se agitó a aproximadamente 20° C durante aproximadamente 1 h. Una vez que se estimó que se hubo completado la reacción, la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con agua (400 ml). Se añadió lentamente hidróxido de amonio (770 ml) al filtrado y la lechada resultante se agitó a aproximadamente 20° C durante aproximadamente 2 h. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua (2 x 1 l), metanol (1 l) y acetato de isopropilo (1 l). Los sólidos se transfirieron a un matraz y se disolvieron en una solución de metanol y diclorometano (4,2 l, 1/2,2 v/v). La solución se purificó por cromatografía en gel de sílice. La solución purificada se concentró hasta aproximadamente 1,3 l. Se añadió metanol (2,5 l) y la mezcla se concentró hasta aproximadamente 1,3 l. Se añadió una porción adicional de metanol (2,5 l) y la mezcla se concentró a aproximadamente 1,3 l. La lechada se agitó a aproximadamente 20° C durante 3 h. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con metanol (260 ml) y acetato de isopropilo (260 ml). El producto se secó al vacío para proporcionar 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (111 g, 85%). Una muestra purificada del producto tiene el espectro siguiente: 1H NMR (400 MHz, 99:1, CD3OD:CD3CO2D) 57.51-7.40 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 3.5, 3.5 Hz, 4H), 1.67 (tt, J = 7.1,7.3 Hz, 2H), 1.42 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4, 3H).
Aunque se ha descrito la invención anterior con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con propósitos de claridad de comprensión, un experto en la técnica apreciará que pueden ponerse en práctica ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar un compuesto de Fórmula lia:
Figure imgf000054_0001
que comprende
formar una primera mezcla de la reacción de amoniaco, una primera base no nucleofílica, y un compuesto de Fórmula llb que tiene la estructura:
Figure imgf000054_0002
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula lia,
en donde
R1 es alquilo C1-C6 ; y
LG es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -OH, -OSO2 R13, en donde R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y arilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos R13a que pueden seleccionarse cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , halógeno o NO2.
2. El método de la reivindicación 1, en el que la primera base no nucleófila se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, diisopropiletil amina, N,N-dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, y quinuclidina
3. El método de la reivindicación 1 o 2, en la que la base no nucleófila es trietilamina.
4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además antes del paso de formar la primera mezcla de la reacción, los pasos de:
(a) formar una mezcla de la reacción de un agente de nitración, y un compuesto de Fórmula llc:
Figure imgf000054_0003
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula lld:
Figure imgf000054_0004
y
(b) formar una mezcla de la reacción de un agente de cloración, una segunda base no nucleófila y el compuesto de Fórmula lld, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula llb que tiene la estructura:
Figure imgf000054_0005
5. El método de la reivindicación 4, en donde
el agente de cloración se selecciona del grupo que consiste de oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y cloruro de sulfurilo; y
la segunda base no nucleófila se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, y quinuclidina.
6. El método de la reivindicación 4 o 5, en donde
la primera base no nucleófila es trietilamina;
el agente de nitración es ácido nítrico;
el agente de cloración es oxicloruro de fósforo; y
la segunda base no nucleófila es N,N-dietilanilina.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, que comprende:
(a) formar la mezcla de la reacción que comprende ácido nítrico, ácido acético, y un compuesto de Fórmula IIc:
Figure imgf000055_0001
bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula I Id:
Figure imgf000055_0002
(b) formar la mezcla de la reacción que comprende oxicloruro de fósforo, N,N-dimetilanilina, y el compuesto de Fórmula I Id, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula IIb:
Figure imgf000055_0003
y
(c) formar la primera mezcla de la reacción que comprende amoniaco, trietilamina, y el compuesto de Fórmula IIb, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de Fórmula I Ia.
8. Un compuesto de Fórmula IIe que tiene la estructura:
Figure imgf000055_0004
en donde
R1 es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo o n-hexilo;
LG es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -OH, o -OSO2R13, en donde R13 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o arilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos R31a cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C6 , halógeno o NO2 ;
R12 es -NH2 ; y
el subíndice x es 1 o 2;
de tal manera que cuando R12 es -NH2 y el subíndice x es 2, entonces LG es un halógeno.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el subíndice x es 1.
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el subíndice x es 2.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que
R1 es n-butilo;
y
LG se selecciona del grupo que consiste de cloro y -OH.
12. El compuesto de la reivindicación 8 u 11, en donde el compuesto de Fórmula IIe se selecciona del grupo que consiste de:
y
Figure imgf000056_0001
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