KR101978809B1 - 톨-유사 수용체 조정제를 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온 및 관련 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 9월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/051,044에 대한 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
선천성 면역계는 침입 병원체에 대한 1차 방어를 신체에 제공한다. 선천성 면역 반응에서, 침입 병원체는 배선-코딩 수용체에 의해 인식되며, 상기 수용체의 활성화는 시토카인 발현의 유도로 이어지는 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 선천성 면역계 수용체는 상이한 병원체들 중에서 고도로 보존된 분자 구조를 인식하는 광범위한 특이성을 갖는다. 이들 수용체의 한 패밀리는, 드로소필라(Drosophila)에서 처음 확인 및 명명되었으며 대식세포, 수지상 세포, 및 상피 세포와 같은 세포에 존재하는 수용체와의 이들의 상동성으로 인해, 톨-유사 수용체 (TLR)로 공지되어 있다.
포유동물에서는 적어도 10종의 상이한 TLR이 있다. 리간드 및 상응하는 신호전달 캐스케이드가 이들 수용체의 일부에 대해 확인된 바 있다. 예를 들어, TLR2는 박테리아 (예를 들어, 이. 콜라이(E. coli))의 지단백질에 의해 활성화되고, TLR3은 이중-가닥 RNA에 의해 활성화되고, TLR4는 그람-음성 박테리아 (예를 들어, 살모넬라(Salmonella) 및 이. 콜라이 O157:H7)의 리포폴리사카라이드 (즉, LPS 또는 내독소)에 의해 활성화되고, TLR5는 운동성 박테리아 (예를 들어, 리스테리아(Listeria))의 플라젤린에 의해 활성화되고, TLR7은 이미퀴모드를 인식하여 그에 반응하고, TLR9는 병원체 DNA의 비메틸화 CpG 서열에 의해 활성화된다. 각각의 이들 수용체의 자극은 전사 인자 NF-κB, 및 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), 인터류킨-1 (IL-1), 및 특정 케모카인을 코딩하는 것들을 포함한 시토카인 유전자의 발현을 조절하는 것에 수반된 다른 신호전달 분자의 활성화로 이어진다. TLR-7의 효능제는 면역자극제이고, 생체내에서 내인성 인터페론-α의 생성을 유도한다.
흑색종, 비-소세포 폐 암종, 간세포 암종, 기저 세포 암종, 신세포 암종, 골수종, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 궤양성 결장염, 간 섬유증 및 바이러스 감염, 예컨대 HBV, 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, 또는 인플루엔자를 포함하나 이에 제한되지는 않는, TLR 효능제를 사용하는 요법이 유망한 것으로 여겨지는 TLR과 연관된 수많은 질환, 장애, 및 상태가 있다.
TLR 효능제에 의한 플라비비리다에 바이러스 감염의 치료는 특히 유망하다. 플라비비리다에 패밀리의 바이러스는 페스티바이러스(pestivirus), 플라비바이러스(flavivirus), 및 헤파시바이러스(hepacivirus)를 포함하는 적어도 3종의 구별가능한 속을 포함한다 (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). 페스티바이러스는 많은 경제적으로 중요한 동물 질환 예컨대 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV), 전형적 돼지 열 바이러스 (CSFV, 돼지 콜레라) 및 양의 보더병 (BDV)을 유발하는 반면에, 인간 질환에서의 그의 중요성은 덜 특징화되어 있다 (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). 플라비바이러스는 중요한 인간 질환 예컨대 뎅기열 및 황열의 원인이 되는 반면에 헤파시바이러스는 인간에서 C형 간염 바이러스 감염을 유발한다. 플라비비리다에 패밀리에 의해 유발되는 다른 중요한 바이러스 감염은 웨스트 나일 바이러스 (WNV), 일본 뇌염 바이러스 (JEV), 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 계곡 뇌염, 세인트 루이스 뇌염, 옴스크 출혈열 바이러스 및 지카 바이러스를 포함한다. 플라비비리다에 바이러스 패밀리로부터의 복합 감염은 전세계에 걸쳐 유의한 사망률, 이환율 및 경제적 손실을 유발한다. 따라서, 플라비비리다에 바이러스 감염에 대한 효과적인 치료를 개발할 필요가 있다.
C형 간염 바이러스 (HCV)는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이어서 (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), 현행 항바이러스 연구의 유의한 초점은 인간에서 만성 HCV 감염의 개선된 치료 방법의 개발에 대한 것이다 (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). 다수의 HCV 치료가 문헌 [Bymock et al. in Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)]에서 검토되어 있다. 인간에서 만성 HCV 감염의 치료에 사용되는, 주로 2종의 항바이러스 화합물, 리바비린, 뉴클레오시드 유사체, 및 인터페론-알파 (α) (IFN)가 있다. 리바비린 단독은 바이러스 RNA 수준을 감소시키는데 효과적이지 않고, 유의한 독성을 갖고, 빈혈을 유발하는 것으로 공지되어 있다. IFN 및 리바비린의 조합물은 만성 C형 간염의 관리에 효과적인 것으로 보고된 바 있으나 (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), 이러한 치료를 받은 환자의 절반 미만이 지속적인 이익을 보여준다.
HCV는 신속한 IFN 반응을 유도하는 선천적인 바이러스-감지 메카니즘에 의해 인식된다 (Dustin, et al., Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 71-99). IFN의 공급원은, 적어도, 감염된 간세포 및 특히 TLR-7 수용체를 고도로 발현하며 다량의 IFN을 분비하는 형질세포양 수지상 세포 (pDC)일 수 있다. 문헌 [Horsmans, et al., Hepatology, 2005, 42, 724-731]은, TLR-7 효능제 이사토리빈을 사용한 1일 1회 7-일 치료가 HCV 감염된 환자에서 혈장 바이러스 농도를 감소시키는 것으로 입증하였다. 문헌 [Lee, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 1828-1833]은, TLR-7 자극이 IFN 및 IFN-비의존성 메카니즘 둘 다에 의해 HCV 면역을 유도할 수 있음을 입증하였다. 이들 연구자는 또한 TLR-7이 정상 간세포에서 뿐만 아니라 HCV 감염된 간세포에서 발현되는 것으로 밝혀내었다. 이들 조합된 결과는, 예컨대 TLR-7 효능제의 투여를 통한 TLR-7 수용체의 자극이 천연 HCV 감염을 효과적으로 치료하기 위한 실행가능한 메카니즘이라는 결론을 지지한다. HCV 감염에 대한 보다 효과적인 치료에 대한 필요를 고려할 때, 안전하고 치료 효과적인 TLR-7 효능제를 개발할 필요가 있다.
유사하게, 효율적인 백신의 존재에도 불구하고, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염은 4억명의 만성 보균자로 전세계에 주요 공중 보건 문제로 남아있다. 이들 감염된 환자는 간 경변증 및 간세포성 암종이 발생할 위험에 노출되어 있다 (Lee, W. M. 1997, N. Eng. J. Med., 337, 1733-1745). 현재, 미국에서만 대략 125만명의 만성 B형 간염 보균자가 있으며, 200,000명의 사람들이 매년 혈액 또는 체액과의 접촉에 의해 새롭게 감염되는 것으로 여겨진다.
B형 간염 바이러스는 인간 암의 원인으로서 담배에 이어 두번째이다. HBV가 암을 유발하는 메카니즘은, 종양 발생을 직접적으로 촉발하거나 또는 만성 염증, 간경변증, 및 감염과 연관된 세포 재생을 통해 종양 발생을 간접적으로 촉발할 수 있는 것으로 상정되더라도, 공지되어 있지 않다.
B형 간염 바이러스는 전세계으로 유행성 수준에 도달한 바 있다. 숙주가 감염을 알지 못한 2 내지 6개월 인큐베이션 기간 후에, HBV 감염은 급성 간염 및 간 손상으로 이어질 수 있으며, 이는 복통, 황달, 및 특정 효소의 상승된 혈액 수준을 유발한다. HBV는 간의 광범성 부분이 파괴되는, 급속 진행성, 종종 치명적인 형태의 질환인 전격성 간염을 유발할 수 있다. 환자는 전형적으로 급성 바이러스성 간염으로부터 회복한다. 일부 환자에서, 그러나, 높은 수준의 바이러스 항원은 연장된, 또는 무기한, 기간 동안 혈액 내에 지속되며, 이는 만성 감염을 유발한다. 만성 감염은 만성 지속성 간염으로 이어질 수 있다. 만성 지속성 HBV에 감염된 환자는 개발도상국에서 가장 흔하다. 1991년 중반 즈음에, 아시아 단독에서 대략 2억2천5백만명의 HBV의 만성 보균자, 및 전세계적으로, 거의 3억명의 보균자가 있었다. 만성 지속성 간염은 피로, 간 경변증, 및 원발성 간암인 간세포 암종을 유발할 수 있다.
서구 산업화 국가에서, HBV 감염에 대한 고위험군은 HBV 보균자 또는 그의 혈액 샘플과 접촉하는 이들을 포함한다. HBV의 역학은 HIV의 것과 사실상 매우 유사하며, 이는 HBV 감염이 AIDS 또는 HIV-연관 감염을 갖는 환자 중에서 흔한 이유를 설명한다. 그러나, HBV는 HIV보다 더 전염성이다. 고통을 호전시키고 감염된 숙주의 생명을 연장하기 위해 AIDS를 치료하고 HIV 바이러스를 공격하는 신규 화합물 및 방법이 계속해서 추구된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 Ia>
화학식 IIa의 화합물:
<화학식 IIa>
비-친핵성 염기, 제1 용매 및 화학식 IIIa의 화합물:
<화학식 IIIa>
을 포함하는 제1 반응 혼합물을
화학식 IVa의 화합물:
<화학식 IVa>
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
방법은 또한 화학식 IVa의 화합물, 제2 용매 및 환원제의 제2 반응 혼합물을 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다. 기 R1 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬일 수 있고; LG는 할로겐, -OH 또는 -OSO2R13일 수 있고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 아릴일 수 있고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 NO2일 수 있는 1 내지 3개의 R13a 기로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 IIIa>
Br-CH2-CO2R11, 비-친핵성 염기 및 화학식 Va의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 IIIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하며, 여기서 화학식 IIIa의 화합물은 킬로그램 규모로 존재할 수 있는 것인 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 화학식 IIIa 및 Br-CH2-CO2R11의 기 R11은 C1-C6 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 IIIa>
OHC-CO2R11, 환원제, 및 화학식 Va의 화합물:
<화학식 Va>
의 제1 반응 혼합물을
화학식 IIIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 기 R11은 C1-C6 알킬일 수 있는 것인 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 IIIa>
H2N-CH2-CO2R11, 비-친핵성 염기 및 화학식 VIa의 화합물:
<화학식 VIa>
의 제1 반응 혼합물을
중간체 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 방법은 또한 중간체 화합물 및 환원제의 제2 반응 혼합물을 화학식 IIIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 R11은 C1-C6 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법이며,
옥살산 및 하기 구조를 갖는 화합물:
의 반응 혼합물을
염을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 IIa>
암모니아, 비-친핵성 염기 및 하기 구조를 갖는 화학식 IIb의 화합물:
의 제1 반응 혼합물을
화학식 IIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 R1은 C1-C6 알킬일 수 있고, LG는 할로겐, -OH 또는 -OSO2R13으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 아릴일 수 있고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 NO2일 수 있는 1 내지 3개의 R13a 기로 치환될 수 있는 것인 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIe의 화합물을 제공한다:
<화학식 IIe>
여기서 화학식 IIe의 R1은 C1-C6 알킬일 수 있고, LG는 할로겐, -OH 또는 -OSO2R13으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 아릴일 수 있고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 NO2일 수 있는 1 내지 3개의 R13a 기로 치환될 수 있고, R12는 할로겐, -OH 또는 -NH2일 수 있고, 아래첨자 x는, R12가 -NH2이고 아래첨자 x가 2인 경우에 LG가 할로겐이도록 1 또는 2일 수 있다.
도 1은 화학식 Va의 화합물의 알킬화를 통한 화학식 IIIa의 화합물의 제조를 제시한다.
도 2는 화학식 Va의 화합물로의 환원성 아미노화를 통한 화학식 IIIa의 화합물의 제조를 제시한다.
도 3은 화학식 VIa의 화합물로의 환원성 아미노화를 통한 화학식 IIIa의 화합물의 제조를 제시하며, 여기서 화학식 VIa의 화합물은 피롤리딘을 사용하는 3-브로모-벤즈알데히드 환원성 아미노화, 이어서 알데히드를 도입하기 위한 디메틸포름아미드와의 그리냐르 반응으로부터 제조된다.
도 4는 화학식 VIa의 화합물로의 환원성 아미노화를 통한 화학식 IIIa의 화합물의 제조를 제시하며, 여기서 화학식 VIa의 화합물은 시아노 전구체의 환원에 의해 제조된다.
도 5는 먼저 피리미딘 고리의 5-위치의 니트로화, 4,6-히드록시 기의 클로로 기로의 전환, 및 이어서 1개의 클로로 기의 아민으로의 전환에 의한 디히드록시 유도체로부터의 화학식 IIe의 화합물의 제조를 제시한다.
도 6은 클로로 이탈기를 갖는 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물의 비스-옥살레이트 염과의 커플링, 이어서 Zn/HOAc를 사용하는 폐환에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 제시한다.
도 7은 토실-클로라이드 및 2,4,6-콜리딘으로 계내 형성된 -O-토실 이탈기를 갖는 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물의 비스-옥살레이트 염과의 커플링, 이어서 라니/Ni를 사용하는 폐환에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 제시한다. 화학식 II의 화합물의 제조가 또한 제시되어 있다.
도 8은 클로로 이탈기를 갖는 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 커플링, 이어서 라니/Ni를 사용하는 폐환에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 제시한다. 화학식 III의 화합물의 제조가 또한 제시되어 있다.
도 2는 화학식 Va의 화합물로의 환원성 아미노화를 통한 화학식 IIIa의 화합물의 제조를 제시한다.
도 3은 화학식 VIa의 화합물로의 환원성 아미노화를 통한 화학식 IIIa의 화합물의 제조를 제시하며, 여기서 화학식 VIa의 화합물은 피롤리딘을 사용하는 3-브로모-벤즈알데히드 환원성 아미노화, 이어서 알데히드를 도입하기 위한 디메틸포름아미드와의 그리냐르 반응으로부터 제조된다.
도 4는 화학식 VIa의 화합물로의 환원성 아미노화를 통한 화학식 IIIa의 화합물의 제조를 제시하며, 여기서 화학식 VIa의 화합물은 시아노 전구체의 환원에 의해 제조된다.
도 5는 먼저 피리미딘 고리의 5-위치의 니트로화, 4,6-히드록시 기의 클로로 기로의 전환, 및 이어서 1개의 클로로 기의 아민으로의 전환에 의한 디히드록시 유도체로부터의 화학식 IIe의 화합물의 제조를 제시한다.
도 6은 클로로 이탈기를 갖는 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물의 비스-옥살레이트 염과의 커플링, 이어서 Zn/HOAc를 사용하는 폐환에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 제시한다.
도 7은 토실-클로라이드 및 2,4,6-콜리딘으로 계내 형성된 -O-토실 이탈기를 갖는 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물의 비스-옥살레이트 염과의 커플링, 이어서 라니/Ni를 사용하는 폐환에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 제시한다. 화학식 II의 화합물의 제조가 또한 제시되어 있다.
도 8은 클로로 이탈기를 갖는 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 커플링, 이어서 라니/Ni를 사용하는 폐환에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 제시한다. 화학식 III의 화합물의 제조가 또한 제시되어 있다.
I. 일반사항
본 발명은 화학식 I의 화합물, 예컨대 4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온을 제조하는 방법을 제공한다. 여러 상이한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물, 예컨대 2-n-부톡시-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민은 화학식 III의 화합물, 예컨대, 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트와 조합되어, 화학식 IV의 중간체를 형성할 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물을 형성하도록 변형될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
II. 정의
"반응 혼합물을 형성하는 것"은 그들이 함께 혼합하고 반응할 수 있도록 적어도 2종의 별개의 종을 접촉하도록 하는 공정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물 중에 생성될 수 있는 첨가된 시약 중 1종 이상으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있는 것으로 인지되어야 한다.
"비-친핵성 염기"는 전자 공여자, 루이스 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘을 포함한 질소 염기를 지칭한다.
"용매"는 용질을 용해할 수 있는 액체와 같은 물질을 지칭한다. 용매는 극성 또는 비-극성, 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 극성 용매 전형적으로 약 5 초과의 유전 상수 또는 약 1.0 초과의 쌍극자 모멘트를 갖고, 비-극성 용매는 약 5 미만의 유전 상수 또는 약 1.0 미만의 쌍극자 모멘트를 갖는다. 양성자성 용매는 제거에 이용가능한 양성자를 갖는 것, 예컨대 히드록시 또는 카르복시 기를 갖는 것을 특징으로 한다. 비양성자성 용매는 이러한 기가 결여된다. 대표적인 극성 양성자성 용매는 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등), 산 (포름산, 아세트산 등) 및 물을 포함한다. 대표적인 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 디메틸 술폭시드를 포함한다. 대표적인 비-극성 용매는 알칸 (펜탄, 헥산 등), 시클로알칸 (시클로펜탄, 시클로헥산 등), 벤젠, 톨루엔, 및 1,4-디옥산을 포함한다. 다른 용매가 본 발명에 유용하다.
"환원제"는 보다 높은 산화 상태로부터 보다 낮은 산화 상태로 원자를 감소시킬 수 있는 작용제를 지칭한다. 환원제는 아연, 철, 라니 니켈, 황화나트륨, 아디티온산나트륨, 황화암모늄, 탄소 상 팔라듐, 및 수소 공여자 예컨대 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨 및 소듐트리아세톡시보로히드라이드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"이탈기"는 불균일 결합 절단 동안 결합 전자 쌍을 유지하는 기를 지칭한다. 예를 들어, 이탈기는 친핵성 치환 반응 동안 용이하게 대체된다. 적합한 이탈기는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 4-니트로벤젠술포네이트, 4-클로로벤젠술포네이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 유용한 다른 이탈기를 인지할 것이다.
"니트로화제"는 니트로 기, -NO2를 화합물에 첨가할 수 있는 시약을 지칭한다. 대표적인 니트로화제는 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"염소화제"는 클로로 기, -Cl을 화합물에 첨가할 수 있는 시약을 지칭한다. 대표적인 염소화제는 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 술푸릴 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬"은 노르말, 2급, 또는 3급 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 들 수 있다. 적합한 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (s-Pn, s-펜틸, -CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (t-Pn, t-펜틸, -C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (네오-Pn, 네오-펜틸, -CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 노르말, 2급, 또는 3급 탄소 원자를 함유하는 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에테닐, 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2)및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 불포화 부위를 갖는 노르말, 2급 또는 3급 탄소 원자, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 함유하는 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸렌계 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화, 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 기는 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸렌 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,1-프로필렌 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 알케닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 기는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 알키닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 기는 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길렌 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐렌 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬을 갖는 기에서, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 분자에 부착되어 있는 것을 지칭한다. 알콕시 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에서, 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것을 지칭한다. 할로알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로알콕시"는 기 -ORa에서, Ra가 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 기인 것을 지칭한다. 비제한적 예로서, 할로알콕시 기는 -OCH2F, -OCHF2, 및 -OCF3을 포함한다.
"헤테로알킬"은 알킬 기에서, 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대, O, N 또는 S로 대체된 것을 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착되어 있는 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 알콕시 기 (예를 들어, -OCH3 등), 아민 (예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 기 (예를 들어, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 알킬 에테르 (예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어,-CH2-S-CH3)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 히드록시알킬 기 (예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기 (예를 들어, -CH2NH2) 또는 알킬 티올 기 (예를 들어, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 의미한다.
"헤테로알킬렌"은 모 헤테로알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 원로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 헤테로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 헤케로알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릴" 또는 "시클로알킬"은 3 내지 20개의 고리 원자로부터 갖는 포화, 부분 불포화, 비-방향족 고리를 지칭한다. 예를 들어, 카르보사이클은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어, 비시클로 (4,5), (5,5), (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로서 배열되는 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로서 배열되는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 카르보사이클은 융합되든지, 가교되든지 또는 스피로이든지 비-방향족 모노-, 비-, 및 폴리-시클릭 고리를 포함한다. 카르보사이클은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화 모노시클릭 카르보사이클 고리는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로옥틸을 포함한다. 포화 비시클릭 및 폴리시클릭 카르보사이클 고리는, 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 비시클로옥탄, 데카히드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 카르보사이클 기는 또한 고리에서 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 부분 불포화일 수 있다. 대표적인 부분 불포화된 카르보사이클 기는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨, 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보사이클이 포화 모노시클릭 C3-8 카르보사이클인 경우에, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보사이클이 포화 모노시클릭 C3-6 카르보사이클인 경우에, 예시적인 기는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보사이클 기는 치환 또는 비치환된다.
"카르보시클릴렌"은 모 카르보시클릴의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 또는 카르보사이클을 지칭한다.
"카르보시클릴알킬"은 비-시클릭 알킬 기에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 기로 대체된 것을 지칭한다. 전형적인 카르보시클릴알킬 기는 시클로알킬알킬 기 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로헥실메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬알킬 기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 시클로알킬 기는 3 내지 14개의 탄소 원자이다.
"카르보시클릴헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬에서, 탄소 원자 또는 헤테로원자에 부착될 수 있는 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 카르보시클릴 기로 대체된 것을 지칭한다. 카르보시클릴 기는, 생성된 카르보시클릴헤테로알킬 기가 화학적으로 안정한 모이어티를 제공하는 한, 헤테로알킬 기의 탄소 원자 또는 헤테로알킬 기의 헤테로원자에 결합될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 예로서 및 비제한적으로 문헌 [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 볼륨 13, 14, 16, 19, 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. 본 발명의 하나의 구체적 실시양태에서, "헤테로사이클"은 본원에 정의된 바와 같은 "카르보사이클"에서, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, P 또는 S)로 대체된 것을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 포화 고리 및 부분 불포화 고리를 포함한다. 헤테로사이클은 융합되든지, 가교되든지 또는 스피로이든지 비-방향족 모노-, 비-, 및 폴리-시클릭 고리를 포함한다.
헤테로사이클 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 다른 적합한 크기의 헤테로사이클 기는 3 내지 20개의 고리 원자, 3 내지 18, 또는 3 내지 15개의 고리 원자를 포함한다. 임의의 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3, 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4개의 헤테로원자가 헤테로사이클 기에 포함될 수 있다. 헤테로사이클 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 옥산 (테트라히드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라히드로티오펜), 티안 (테트라히드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 또는 디티안과 같은 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클 기는 또한 방향족 또는 비-방향족 고리계에 융합되어 인돌린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 구성원을 형성할 수 있다. 헤테로사이클 기는 비치환 또는 치환된다. 예를 들어, 헤테로사이클 기는 많은 다른 것 중에서, C1-6 알킬 또는 옥소 (=O)로 치환될 수 있다.
헤테로사이클이 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우에, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 옥산, 테트라히드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클은 또한 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴렌"은 동일한 또는 2개의 상이한 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클를 지칭한다.
"헤테로시클릴알킬"은 비-시클릭 알킬 기에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 기로 대체된 것 (즉, 헤테로시클릴-알킬렌- 모이어티)을 지칭한다. 전형적인 헤테로시클릴 알킬 기는 헤테로시클릴-CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 "헤테로시클릴" 부분은 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것들을 포함한 상기 기재된 임의의 헤테로시클릴 기를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한, 생성된 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 따라서, 헤테로시클릴알킬 기는 4 내지 20개의 탄소 및 헤테로원자를 가질 수 있다. 테로시클릴 알킬 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 헤테로시클릴 모이어티는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로시클릴알킬의 예는 예로서 및 비제한적으로 6-원 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클릴헤테로알킬"은 탄소 또는 헤테로원자에 부착된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 기로 대체된 것인 비-시클릭 헤테로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클릴헤테로알킬 기는 6 내지 20개의 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 헤테로알킬 모이어티는 2 내지 6개의 원자이고, 헤테로시클릴 모이어티는 5 내지 12개의 원자이다.
"아릴"은 고리 원자의 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 임의의 적합한 수의 고리 원자, 예컨대, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자, 뿐만 아니라 6 내지 10, 6 내지 12 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노시클릭이거나, 융합되어 비시클릭 또는 트리시클릭 기를 형성하거나, 또는 결합에 의해 연결되어 비아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 다른 아릴 기는 메틸렌 연결기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 6 내지 12개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 비페닐이다. 다른 아릴 기는 6 내지 10개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 일부 다른 아릴 기는 6개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐이다.
"아릴렌"은 모 아릴의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 상기 정의된 바와 같은 아릴을 지칭한다. 전형적인 아릴렌 기는 페닐렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 기로 대체된 비-시클릭 알킬 기를 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬에서, 탄소 원자 또는 헤테로원자에 부착될 수 있는 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체된 것을 지칭한다. 아릴 기는, 생성된 아릴헤테로알킬 기가 화학적으로 안정한 모이어티를 제공하는 한, 헤테로알킬 기의 탄소 원자 또는 헤테로알킬 기의 헤테로원자에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬 기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식에서의 알킬렌 모이어티 중 임의의 것은 본원에 정의 또는 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리에서, 고리 원자 중 1 내지 5개가 헤테로원자 예컨대 N, O 또는 S인 것을 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 유용할 수 있다. 헤테로원자, 예컨대 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-는 또한 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족 고리계, 예컨대 페닐 고리에 융합되어, 벤조피롤 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 비피리딘을 포함한다. 헤테로아릴은 또한 아릴 모이어티 및 헤테로아릴 기를 포함하는 1가 방향족 헤테로시클릴을 포함한다. 이들 헤테로아릴의 비제한적 예는 하기와 같다:
"헤테로아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기에서, 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 대체된 것을 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적 예는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
"헤테로아릴헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬 기에서, 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 대체된 것을 지칭한다. 헤테로아릴헤테로알킬 기는 6 내지 20개의 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어, 헤테로알킬 모이어티는 2 내지 6개의 원자이고, 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 12개의 원자이다.
"아미노"는 -NR'R" 기에서, R' 및 R"가 임의의 적합한 치환기, 예컨대 수소 또는 알킬일 수 있는 것을 지칭한다.
"암모니아"는 NH3을 지칭한다.
"아지도"는 -N=N+=N- 또는 -N3을 지칭한다.
"시아노"는 -CN을 지칭한다.
"히드록실"은 -OH를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2를 지칭한다.
"알데히드"는 -CHO 또는 -C(O)H를 지칭하고, 화학 구조에 대해 역으로 쓰여질 수 있다: "OHC-" 또는 " H(O)C-".
"케톤"은 -COR 또는 --C(O)R을 지칭하고, 화학 구조에 대해 역으로 쓰여질 수 있다: "ROC-" 또는 "R(O)C-".
"에스테르"는 -CO2R 또는 -C(O)OR을 지칭하고, 화학 구조에 대해 역으로 쓰여질 수 있다: "RO2C-" 또는 "RO(O)C-".
"킬로그램 규모"는 수행된 반응에서, 사용된 시약 중 적어도 1종이 적어도 1 킬로그램의 양으로 존재하는 것을 지칭한다.
III. 화합물
본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다:
<화학식 I>
일부 실시양태에서 화학식 I의 기 Z-Y는 -CR4R5-, -CR4R5-CR4R5-, -C(O)CR4R5-, -CR4R5C(O)-, -NR8C(O)-, -C(O)NR8-, -CR4R5S(O)2-, 또는 -CR5=CR5-일 수 있다. 일부 실시양태에서 화학식 I의 기 Z-Y는 -CR4R5 또는 -CR4R5-CR4R5-일 수 있다. 일부 실시양태에서 화학식 I의 기 Z-Y는 -CR4R5-일 수 있다. 일부 실시양태에서 화학식 I의 기 Z-Y는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-일 수 있다. 일부 실시양태에서 화학식 I의 기 Z-Y는 -CH2-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L1은 -NR8-, -O-, -S-, -S(O)2-, -S(O)-, 또는 공유 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L1은 -NR8-, -O-, 또는 공유 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L1은 -NR8-, 또는 -O-일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L1은 -NH- 또는 -O-일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L1은 -O-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴 헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, 치환된 C1-C6 헤테로알킬, C3-C20 카르보시클릴, 치환된 C3-C20 카르보시클릴, C4-C20 카르보시클릴알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴알킬, C3-C20 헤테로시클릴, 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, C4-C20 헤테로시클릴알킬 또는 치환된 C4-C20 헤테로시클릴알킬, C6-C20 아릴알킬, 치환된 C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬, C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, C4-C20 헤테로시클릴 헤테로알킬, 치환된 C4-C20 헤테로시클릴 헤테로알킬, C6-C20 아릴헤테로알킬, 치환된 C6-C20 아릴헤테로알킬, C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 1개 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨)를 함유하는 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 시클로프로필, 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환된 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 치환된 테트라히드로피라닐, 푸라닐, 치환된 푸라닐, 피롤리디닐, 또는 치환된 피롤리디닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 알킬, 치환된 알킬, 1개 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨)를 함유하는 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 시클로프로필, 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환된 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 치환된 테트라히드로피라닐, 푸라닐, 치환된 푸라닐, 피롤리디닐, 또는 치환된 피롤리디닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 1개 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨)를 함유하는 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 시클로프로필, 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환된 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 치환된 테트라히드로피라닐, 푸라닐, 치환된 푸라닐, 피롤리디닐, 또는 치환된 피롤리디닐일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, 헥실 및 2-에틸-부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R1은 n-부틸일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 X1은 C1-C6 알킬렌, 치환된 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 치환된 C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 치환된 C2-C6 알키닐렌, C3-C20 카르보시클릴렌, 치환된 C3-C20 카르보시클릴렌, C3-C20 헤테로시클릴렌, 치환된 C3-C20 헤테로시클릴렌, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, 또는 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 X1은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 X1은 C1-C6 알킬렌, 치환된 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 또는 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 X1은 알킬렌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 X1은 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 X1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌 또는 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 X1은 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 X1은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-일 수 있고. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 X1은 메틸렌일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴일 수 있고, 여기서 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환될 수 있거나, 또는 D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있고, 여기서 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 D는 C3-C20 카르보시클릴, 치환된 C3-C20 카르보시클릴, C3-C20 헤테로시클릴 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릴일 수 있고, 여기서 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환될 수 있거나, 또는 D는 C3-C20 헤테로시클릴, 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, C5-C20 헤테로아릴 또는 치환된 C5-C20 헤테로아릴일 수 있고, 여기서 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴일 수 있고, 여기서 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7 기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 D는 페닐, 비페닐, 또는 피리디닐일 수 있고, 여기서 페닐, 비페닐, 또는 피리디닐은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐일 수 있고, 여기서 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환될 수 있거나; 또는 D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐일 수 있고, 여기서 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환될 수 있거나; 또는 기 D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 D는 페닐 또는 비페닐일 수 있고, 여기서 페닐 또는 비페닐은 -L2-NR6R7로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 D는 페닐일 수 있고, 여기서 페닐은 -L2-NR6R7로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 각각의 기 L2는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 공유 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 각각의 기 L2는 독립적으로 C1-C6 알킬렌, 치환된 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 또는 공유 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L2는 C1-C6 알킬렌 또는 공유 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L2는 알킬렌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L2는 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L2는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 L2는 메틸렌일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 각각의 기 R3는 독립적으로 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -CHO, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R8, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -S(O)2NR9R10, -N(R9)S(O)2R8, -N(R9)S(O)2OR10, -OS(O)2NR9R10일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 각각의 기 R3는 독립적으로 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 히드록실, 아미노, C1-C6 헤테로알킬, 치환된 C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -CHO, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R8, 카르보시클릴, 치환된 C3-C20 카르보시클릴, C4-C20 카르보시클릴알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, -S(O)2NR9R10, -N(R9)S(O)2R8, -N(R9)S(O)2OR10, -OS(O)2NR9R10일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R3은 시아노 또는 -CHO일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 n는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 n는 0 또는 1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 n는 0일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 시아노, 아지도, OR8, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10일 수 있거나; 또는 R4 및 R5는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R4 및 R5는, 동일한 탄소 원자 상에 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)- 또는 -C(NR8)-을 형성할 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4 또는 2개의 R5 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 치환된 C1-C6 헤테로알킬, C3-C20 카르보시클릴, 치환된 C3-C20 카르보시클릴, C4-C20 카르보시클릴알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴알킬, C3-C20 헤테로시클릴, 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, C4-C20 헤테로시클릴알킬, 치환된 C4-C20 헤테로시클릴알킬, C6-C20 아릴알킬, 치환된 C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬, C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, C4-C20 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 C4-C20 헤테로시클릴헤테로알킬, C6-C20 아릴헤테로알킬, 치환된 C6-C20 아릴헤테로알킬, C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬, 시아노, 아지도, OR8, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10일 수 있거나; 또는 R4 및 R5는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C20 카르보사이클, 치환된 C3-C20 카르보사이클, C3-C20 헤테로사이클 또는 치환된 C3-C20 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R4 및 R5는, 동일한 탄소 원자 상에 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)- 또는 -C(NR8)-을 형성할 수 있거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4 또는 2개의 R5 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 1개 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨)를 함유하는 C1-C6 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 시아노, 아지도, OR8, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)- 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H 또는 메틸일 수 있거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로판을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H 또는 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H일 수 있거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)- 또는 시클로프로판을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R6 및 R7의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10일 수 있거나; 또는 R6 및 R7은 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, P, 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께 N, O, S, 및 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R6 및 R7의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 치환된 C1-C6 헤테로알킬, C3-C20 카르보시클릴, 치환된 C3-C20 카르보시클릴, C4-C20 카르보시클릴알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴알킬, C3-C20 헤테로시클릴, 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, C4-C20 헤테로시클릴알킬, 치환된 C4-C20 헤테로시클릴알킬, C6-C20 아릴알킬, 치환된 C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬, C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, C4-C20 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 C4-C20 헤테로시클릴헤테로알킬, C6-C20 아릴헤테로알킬, 치환된 C6-C20 아릴헤테로알킬, C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10일 수 있거나; 또는 R6 및 R7은 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, P, 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께 N, O, S, 및 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R6 및 R7의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H 또는 알킬일 수 있거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 0 내지 2개의 추가의 N 헤테로원자를 포함하는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R8의 각각의 언급은 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R8의 각각의 언급은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, 치환된 C1-C6 헤테로알킬, C3-C20 카르보시클릴, 치환된 C3-C20 카르보시클릴, C4-C20 카르보시클릴알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴알킬, C3-C20 헤테로시클릴, 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, C4-C20 헤테로시클릴알킬, 치환된 C4-C20 헤테로시클릴알킬, C6-C20 아릴알킬, 치환된 C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬, C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, C4-C20 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 C4-C20 헤테로시클릴헤테로알킬, C6-C20 아릴헤테로알킬, 치환된 C6-C20 아릴헤테로알킬, C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 또는 1개 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨)를 함유하는 C1-C6 치환 또는 비치환된 헤테로알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R8은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 1개 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨)를 함유하는 C1-C6 치환 또는 비치환된 헤테로알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R9 및 R10의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬일 수 있거나; 또는 R9 및 R10은 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R9 및 R10의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 치환된 C1-C6 헤테로알킬, C3-C20 카르보시클릴, 치환된 C3-C20 카르보시클릴, C4-C20 카르보시클릴알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴알킬, C3-C20 헤테로시클릴, 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, C4-C20 헤테로시클릴알킬, 치환된 C4-C20 헤테로시클릴알킬, C6-C20 아릴알킬, 치환된 C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬, C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 C4-C20 카르보시클릴헤테로알킬, C4-C20 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 C4-C20 헤테로시클릴헤테로알킬, C6-C20 아릴헤테로알킬, 치환된 C6-C20 아릴헤테로알킬, C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 C6-C20 헤테로아릴헤테로알킬일 수 있거나; 또는 R9 및 R10은 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R9 및 R10의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 1개 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨)를 함유하는 C1-C6 치환 또는 비치환된 헤테로알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 기 R9 및 R10의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 1개 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨)를 함유하는 C1-C6 치환 또는 비치환된 헤테로알킬일 수 있다.
화학식 I의 기 Z-Y, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L2, X1, X2, 및 D에서, 각각의 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 카르보시클릴렌, 또는 치환된 헤테로시클릴렌은 독립적으로 -할로겐, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, -C(할로겐)3, -CR(할로겐)2, -CR2(할로겐), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, 및 -NRC(=NR)NRR로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로시클릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물일 수 있다:
<화학식 Ia>
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물일 수 있다:
<화학식 Ib>
화학식 Ia 및 Ib의 기 Z-Y, R1, R6, R7, 및 X1은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물일 수 있고, 여기서 기 R1은 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 기 R1은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 기 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, 헥실, 및 2-에틸-부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 기 R1은 부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 기 R1은 n-부틸일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물일 수 있고, 여기서 기 R1은 알킬일 수 있고, 기 Z-Y는 -CR4R5 또는 -CR4R5-CR4R5-일 수 있고, 기 X1은 알킬렌일 수 있고, 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 0 내지 2개의 추가의 N 헤테로원자를 포함하는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물일 수 있고, 여기서 기 R1은 C1-C6 알킬일 수 있고, 기 Z-Y는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-일 수 있고, 기 X1은 C1-C6 알킬렌일 수 있고, 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서 화학식 Ib의 기 Z-Y는 -CR4R5 또는 -CR4R5-CR4R5-일 수 있다. 일부 실시양태에서 화학식 Ib의 기 Z-Y는 -CR4R5-일 수 있다. 일부 실시양태에서 화학식 Ib의 기 Z-Y는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-일 수 있다. 일부 실시양태에서 화학식 Ib의 기 Z-Y는 -CH2-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 R1은 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 R1은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, 헥실과 2-에틸-부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 R1은 부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 R1은 n-부틸일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 X1은 알킬렌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 X1은 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 X1은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 X1은 메틸렌일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 0 내지 2개의 추가의 N 헤테로원자를 포함하는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
IV. 화학식 I의 프테리디논을 제조하는 방법
화학식 I의 화합물은 다양한 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물, 즉 에틸 N-[3-피롤리딘-1-일메틸)벤질]글리시네이트로의 N-아릴화를 통해, 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체, 화학식 IV는 폐환하고 목적 화합물을 형성하기 위한 환원 조건 하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 II의 아릴 고리는 이탈기 예컨대 클로로 또는 -O-토실 기를 포함할 수 있다. 더욱이, 화학식 IV의 폐환은 다양한 환원제 예컨대 라니 니켈 또는 Zn/HOAc를 사용하여 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 I>
화학식 II의 화합물:
<화학식 II>
비-친핵성 염기, 제1 용매, 및 화학식 III의 화합물:
<화학식 III>
의 제1 반응 혼합물을
화학식 IV의 화합물:
<화학식 IV>
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
방법은 또한 화학식 IV의 화합물, 제2 용매 및 환원제의 제2 반응 혼합물을 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
화학식 I, II, III 및 IV의 기 Z-Y, R1, R3, L1, X1, D, 및 아래첨자 n은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 기 R11은 알킬 또는 알킬-아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 기 R11은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬-아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 기 R11은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 기 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, 헥실, 및 2-에틸-부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 기 R11은 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 기 R11은 에틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III 및 IV의 기 R11은 벤질일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 임의의 적합한 이탈기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 클로로, 브로모, 메탄술포네이트 (-OMs), 트리플루오로메탄술포네이트 (-OTf), 톨루엔술포네이트 (-OTs 또는 -O-토실), 4-니트로벤젠술포네이트, 및 4-클로로벤젠술포네이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 할로겐, -OH, 또는 -OSO2R13일 수 있고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 아릴일 수 있고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 NO2일 수 있는 1 내지 3개의 R13a 기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 클로로, -OH, 또는 -OSO2R13일 수 있고, 여기서 R13은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 페닐일 수 있고, 여기서 페닐은 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 NO2일 수 있는 1개의 R13a 기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 클로로, 브로모, 히드록시, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 4-니트로벤젠술포네이트, 및 4-클로로벤젠술포네이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 할로겐, -OH, 또는 -O-토실일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 할로겐일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 클로로 또는 브로모일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 클로로일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 클로로, -OH, 또는 -O-토실일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 기 LG는 클로로 또는 -OH일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물일 수 있다:
<화학식 IIa>
일부 실시양태에서, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
화학식 IIa의 기 R1 및 LG는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물일 수 있다:
<화학식 IIIa>
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIb의 화합물일 수 있다:
<화학식 IIIb>
화학식 IIIa 및 화학식 IIIb의 기 Z-Y, R6, R7, R11, 및 X1은 화학식 III에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 중성 형태 또는 염 형태일 수 있다. 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물의 적합한 염 형태는 무기 산 부가염 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 및 니트레이트; 유기 산 부가염 예컨대 아세테이트, 옥살레이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트; 산성 아미노산과의 염 예컨대 아스파르테이트 및 글루타메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물은 비스-옥살레이트 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물은 비스-옥살레이트 염일 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 비스-옥살레이트 염일 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 화합물일 수 있다:
<화학식 IVa>
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVb의 화합물일 수 있다:
<화학식 IVb>
화학식 IVa 및 화학식 IVb의 기 Z-Y, R1, R6, R7, R11, 및 X1은 화학식 IV에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물, 비-친핵성 염기, 제1 용매 및 화학식 IIIa의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 IVa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 또한 화학식 IVa의 화합물, 제2 용매 및 환원제의 제2 반응 혼합물을 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다. 화학식 Ia, IIa 및 IVa의 기 R1 및 화학식 IIIa 및 IVa의 R11은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬일 수 있고; 화학식 IIa의 LG는 할로겐, -OH 및 -OSO2R13으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R13a 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물, 비-친핵성 염기, 제1 용매, 및 화학식 IIIa의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 IVa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 또한 화학식 IVa의 화합물, 제2 용매 및 환원제의 제2 반응 혼합물을 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다. 화학식 Ia, IIa 및 IVa의 기 R1, 및 화학식 IIIa 및 IVa의 R11은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬일 수 있고; 화학식 IIa의 LG는 할로겐, -OH, 및 -O-토실로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기 R1 및 LG는 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 Ib>
화학식 IIa의 화합물:
<화학식 IIa>
비-친핵성 염기, 제1 용매, 및 화학식 IIIb의 화합물:
<화학식 IIIb>
의 제1 반응 혼합물을
화학식 IVb의 화합물:
<화학식 IVb>
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
방법은 또한 화학식 IVb의 화합물, 제2 용매 및 환원제의 제2 반응 혼합물을 화학식 Ib의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기 Z-Y는 -CR4R5 또는 -CR4R5-CR4R5-일 수 있고, 기 R1은 알킬일 수 있고, 기 X1은 알킬렌일 수 있고, 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 형태와 함께 0 내지 2개의 추가의 N 헤테로원자를 포함하는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 기 R11은 알킬일 수 있고, 기 LG는 할로겐, -OH, 또는 -OSO2R13일 수 있고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 아릴일 수 있고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 NO2일 수 있는 1 내지 3개의 R13a 기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기 R1은 C1-C6 알킬일 수 있고, 기 Z-Y는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-일 수 있고, 기 X1은 C1-C6 알킬렌일 수 있고, 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 기 R11은 C1-C6 알킬일 수 있고, 기 LG는 클로로, -OH 및 -O-토실로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기 Z-Y, R1, R4, R5, R6, R7, R11, R13, X1 및 LG는 상기 기재된 바와 같다.
임의의 적합한 비-친핵성 염기는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 4-디메틸아미노피리딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 피리딘, 2,6-루티딘, 및 2,4,6-콜리딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 2,4,6-콜리딘일 수 있다.
제1 용매는 임의의 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 테트라히드로푸란일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용매는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용매는 이소프로필 아세테이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용매는 아세토니트릴일 수 있다.
화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물은 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 비스-옥살레이트 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 IIIa의 비스-옥살레이트 염일 수 있다.
화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물을 형성하는 N-아릴화 단계는 임의의 적합한 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 제1 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도, 예컨대, 그러나 비제한적으로, 실온 미만, 실온에서, 또는 실온 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 -20℃ 내지 약 100℃, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 20℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃, 또는 약 25℃ 내지 약 100℃ 또는 약 50℃ 내지 약 75℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 60℃일 수 있다.
화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물을 형성하는 N-아릴화 단계는 임의의 적합한 반응 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 시간 반응은 수분, 수시간 또는 수일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 수시간, 예컨대 밤새일 수 있다. 제1 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 제1 반응 혼합물은 대기압 미만에서, 약 대기압에서, 또는 대기압 초과에서 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물은 약 대기압에서 있을 수 있다.
N-아릴화 단계는 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 수율은 화학식 II 또는 IIa의 화합물로부터 적어도 약 10%, 또는 화학식 II 또는 IIa의 화합물로부터 적어도 약 15%, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 또는 적어도 약 75%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 수율은 화학식 II 또는 IIa의 화합물로부터 적어도 25%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 수율은 화학식 II 또는 IIa의 화합물로부터 적어도 35%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 수율은 화학식 II 또는 IIa의 화합물로부터 적어도 50%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 수율은 화학식 II 또는 IIa의 화합물로부터 적어도 75%일 수 있다.
N-아릴화 단계에서 제조된 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물은 중성 형태 또는 염 형태일 수 있다. 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 임의의 염 형태는 N-아릴화 단계에서 제조될 수 있다. 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 적합한 염 형태는 무기 산 부가염 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 및 니트레이트; 유기 산 부가염 예컨대 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트; 산성 아미노산과의 염 예컨대 아스파르테이트 및 글루타메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염은 일부 경우에 수화물 또는 에탄올 용매화물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물은 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물은 염산 염일 수 있다.
화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물이 염인 경우에, 본 발명의 방법은 화학식 IV의 화합물의 염 형태를 형성하는 임의적인 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물은 산과의 반응 혼합물로 조합되어, 그에 의해 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 염 형태를 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물 및 염산의 반응 혼합물을 형성하여 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 모노히드로겐클로라이드 형태를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물 및 염산의 반응 혼합물을 형성하여 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 모노히드로겐클로라이드 화합물의 염을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 용매는 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 염 형태의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 용매는 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물을 제조하는데 사용되는 제1 용매와 동일한 용매일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 테트라히드로푸란, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 이소프로필 아세테이트일 수 있다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 제조하는 제2 단계는 환원성 폐환을 포함한다. 제2 단계의 환원제는 니트로 화합물을 환원시키고 폐환되도록 하여 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 형성할 수 있는 임의의 적합한 환원제를 포함할 수 있다. 대표적인 환원제는 아연, 철, 라니 니켈, 황화나트륨, 아디티온산나트륨, 황화암모늄, 탄소 상 팔라듐, 수소화알루미늄리튬, 및 수소화붕소나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 환원제는 아연 또는 라니 니켈일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환원제는 아연일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환원제는 라니 니켈일 수 있다.
제2 반응 혼합물은 임의의 적합한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 용매는 아세트산, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 용매는 아세트산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 용매는 아세트산 및 물을 포함할 수 있다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 형성하는 환원 단계는 임의의 적합한 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 제2 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도, 예컨대, 그러나 비제한적으로, 실온 미만, 실온에서, 또는 실온 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 반응 혼합물의 온도는 약 -20℃ 내지 약 100℃, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 반응 혼합물의 온도는 약 10℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 반응 혼합물의 온도는 약 20℃일 수 있다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 형성하는 환원 단계는 임의의 적합한 반응 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응 시간은 수분, 수시간 또는 수일 동안일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 수시간, 예컨대 밤새일 수 있다. 제2 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 제2 반응 혼합물은 대기압 미만에서, 약 대기압에서, 또는 대기압 초과에서 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 반응 혼합물은 약 대기압에서 있을 수 있다.
환원 단계는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 수율은 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 적어도 약 10%, 또는 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 적어도 약 15%, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 또는 적어도 약 75%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 수율은 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 적어도 25%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 수율은 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 적어도 50%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 수율은 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 적어도 65%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법은
하기 구조를 갖는 화학식 IIa의 화합물:
트리에틸아민, 에틸 아세테이트, 및 하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물의 비스옥살레이트 염:
의 제1 반응 혼합물을
하기 구조를 갖는 화학식 IVa의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 화학식 IVa의 화합물 및 염산의 반응 혼합물을 형성하여 화학식 IVa의 화합물의 모노히드로클로라이드 형태를 형성하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 화학식 IVa의 화합물의 모노히드로클로라이드 염, 아연, 및 아세트산의 제2 반응 혼합물을 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법은
하기 구조를 갖는 화학식 IIa의 화합물:
트리에틸아민, 이소프로필 아세테이트, 및 하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물의 비스옥살레이트 염:
의 제1 반응 혼합물을
하기 구조를 갖는 화학식 IVa의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 화학식 IVa의 화합물 및 염산의 반응 혼합물을 형성하여 화학식 IVa의 화합물의 모노히드로클로라이드 형태를 형성하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 화학식 IVa의 화합물의 모노히드로클로라이드 염, 아연, 및 아세트산의 제2 반응 혼합물을 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법은
하기 구조를 갖는 화학식 IIa의 화합물:
2,4,6-콜리딘, 아세토니트릴, 및 토실-Cl의 제1 반응 혼합물을 하기 구조를 갖는 화학식 IIa의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하고,
상기 반응 혼합물에 하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물의 비스옥살레이트 염:
을 하기 구조를 갖는 화학식 IVa의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 첨가하는 단계이며,
여기서 화학식 IVa의 화합물이 형성되는 것인 단계를 포함한다. 방법은 또한, 화학식 IVa의 화합물, 라니 니켈, 수소 및 메탄올의 제2 반응 혼합물을 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법은
하기 구조를 갖는 화학식 IIa의 화합물:
트리에틸아민, 테트라히드로푸란, 및 하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물:
의 제1 반응 혼합물을
하기 구조를 갖는 화학식 IVa의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다.
방법은 또한 화학식 IVa의 화합물, 라니 니켈, 수소 및 에탄올을 갖는 제2 반응 혼합물을 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다.
V. 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법
본 발명은 또한 다양한 방법에 의해 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은 1급 아민의 알킬화, 환원성 아미노화, 및 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
A. 화학식 V의 알킬화
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이며, Br-Z-Y-CO2R11, 비-친핵성 염기 및 화학식 V의 화합물:
<화학식 V>
의 제1 반응 혼합물을
화학식 III의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하고, 여기서 화학식 III의 화합물은 킬로그램 규모로 존재하며, 그에 의해 화학식 III의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 화학식 III 및 V 및 Br-Z-Y-CO2R11의 기 Z-Y, R3, R11, X1, D 및 아래첨자 n은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물 또는 화학식 IIIb의 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Va일 수 있다:
<화학식 Va>
일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Vb일 수 있다:
<화학식 Vb>
화학식 Vb의 기 R6, R7 및 X1은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 시약 Br-Z-Y-CO2R11은 Br-CH2-CO2R11일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시약 Br-Z-Y-CO2R11은 Br-CH2-CO2Et일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법이며, Br-CH2-CO2R11, 비-친핵성 염기 및 화학식 Va의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 IIIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하며, 여기서 화학식 IIIa의 화합물은 킬로그램 규모로 존재하는 것인 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 화학식 IIIa 및 Br-CH2-CO2R11의 기 R11은 C1-C6 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb의 화합물을 제조하는 방법이며, Br-Z-Y-CO2R11, 비-친핵성 염기 및 화학식 Vb의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 IIIb의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 Z-Y는 -CR4R5 또는 -CR4R5-CR4R5-일 수 있고, X1은 알킬렌일 수 있고, R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보사이클을 형성할 수 있고, R6 및 R7은 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, P, 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고, R11은 알킬일 수 있는 것인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 기 Z-Y는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-일 수 있고, X1은 C1-C6 알킬렌일 수 있고, 기 R6 및 R7은 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, R11은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기 Z-Y, R4, R5, R6, R7, R11 및 X1은 상기 기재된 바와 같다.
임의의 적합한 비-친핵성 염기는 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법은 Br-CH2-CO2Et, NEt3 및 하기 구조를 갖는 화학식 Va의 화합물:
의 제1 반응 혼합물을
하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
B. 화학식 V로부터의 환원성 아미노화
화학식 III의 화합물은 또한 환원성 아미노화 조건에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이며, R14-C(O)-CO2R11, 환원제, 및 화학식 V의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 III의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 기 Z-Y는 -CH(R14)-이고, R14는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있는 것인 방법을 제공한다. 화학식 III, V 및 R14-C(O)-CO2R11의 기 R3, R11, X1, D 및 아래첨자 n은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이며, OHC-CO2R11, 환원제, 및 화학식 V의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 III의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 기 Z-Y는 -CH2-인 방법을 제공한다. 화학식 III, V 및 OHC-CO2R11의 기 R3, R11, X1, D 및 아래첨자 n은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물 또는 화학식 IIIb의 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 III 및 화학식 IIIb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 Va의 화합물 또는 화학식 Vb의 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 시약 OHC-CO2R11은 OHC-CO2Et일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법이며, OHC-CO2R11, 환원제, 화학식 Va의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 IIIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 기 R11은 C1-C6 알킬인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 기 R11은 상기 정의된 바와 같을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 IIIb의 화합물을 제조하는 방법이며,
OHC-CO2R11, 환원제, 및 화학식 Vb의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 IIIb의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 X1은 알킬렌일 수 있고, R6 및 R7은 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, P, 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고, R11은 알킬일 수 있는 것인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, X1은 C1-C6 알킬렌일 수 있고, 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, R11은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기 R6, R7, R11 및 X1은 상기 기재된 바와 같다.
환원성 아미노화 방법의 환원제는 임의의 적합한 환원제 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (Na(OAc)3BH), 수소화붕소나트륨 (NaBH4), 소듐 시아노보로히드라이드 (NaBH3CN), 수소화붕소리튬, 수소화붕소칼륨, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드, 소듐 트리-메톡시보로히드라이드, 소듐 트리-(2-에틸헥사노일옥시)보로히드라이드, 아연/염산, BH3-피리딘, 또는 수소 분위기 하 탄소 상 팔라듐을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환원제는 Na(OAc)3BH, NaBH3CN, NaBH4, Zn/HCl, 또는 BH3-피리딘일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환원제는 Na(OAc)3BH일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법은 OHC-CO2Et, Na(OAc)3BH, 및 하기 구조를 갖는 화학식 Va의 화합물:
을 포함하는 제1 반응 혼합물을
하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
C. 화학식 VI로부터의 환원성 아미노화
화학식 III의 화합물은 다른 환원성 아미노화 조건에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이며, H2N-Z-Y-CO2R11, 환원제, 및 화학식 VI의 화합물:
<화학식 VI>
의 반응 혼합물을
화학식 III의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 X1은 -CH2-인 방법을 제공한다. 화학식 III, VI 및 H2N-Z-Y-CO2R11의 기 Z-Y, R3, R11, D 및 아래첨자 n은 상기 기재된 바와 같다.
화학식 VI로부터의 환원성 아미노화는 또한 중간체 화합물을 통해 진행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이며, H2N-Z-Y-CO2R11, 비-친핵성 염기 및 화학식 VI의 화합물:
<화학식 VI>
의 제1 반응 혼합물을
중간체 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 방법은 또한 중간체 화합물 및 환원제의 제2 반응 혼합물을 화학식 III의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 X1은 -CH2-인 방법을 제공한다. 화학식 III, VI 및 H2N-Z-Y-CO2R11의 기 Z-Y, R3, R11, D 및 아래첨자 n은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 III 및 화학식 IIIb의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIa의 화합물일 수 있다:
<화학식 VIa>
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIb의 화합물일 수 있다:
<화학식 VIb>
화학식 VIb의 기 R6 및 R7은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIc의 화합물일 수 있다:
<화학식 VIc>
여기서 R14는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이며, H2N-Z-Y-CO2R11, 환원제, 및 화학식 VIc의 화합물의 반응 혼합물을 화학식 III의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 X1은 -CH(R14)-인 방법을 제공한다. 화학식 III, VIc 및 H2N-Z-Y-CO2R11의 기 Z-Y, R3, R11, D 및 아래첨자 n은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI 및 VIa의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 VI 및 VIa의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 VI 및 VIa의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 시약 H2N-Z-Y-CO2R11은 H2N-CH2-CO2R11일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시약 H2N-Z-Y-CO2R11은 H2N-CH2-CO2Et일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법이며, H2N-CH2-CO2R11, 환원제, 및 화학식 VIa의 화합물의 반응 혼합물을 화학식 IIIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 R11은 C1-C6 알킬인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 또한 산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 IIIb의 화합물을 제조하는 방법이며,
H2N-Z-Y-CO2R11, 환원제, 및 화학식 VIb의 화합물의 반응 혼합물을 화학식 IIIb의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 또한 산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법이며, H2N-CH2-CO2R11, 비-친핵성 염기 및 화학식 VIa의 화합물의 제1 반응 혼합물을 중간체 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 방법은 또한 중간체 화합물 및 환원제의 제2 반응 혼합물을 화학식 IIIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 R11은 C1-C6 알킬인 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 IIIb의 화합물을 제조하는 방법이며,
H2N-Z-Y-CO2R11, 비-친핵성 염기 및 화학식 VIb의 화합물의 제1 반응 혼합물 중간체 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 방법은 또한 중간체 화합물 및 환원제의 제2 반응 혼합물을 화학식 IIIb의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 Z-Y는 -CR4R5 또는 -CR4R5-CR4R5-일 수 있고, R4 및 R5의 각각의 언급은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보사이클을 형성할 수 있고, R6 및 R7은 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하며, 이는 N, O, P, 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, R11은 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기 Z-Y는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-일 수 있고, 기 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, R11은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기 Z-Y, R4, R5, R6, R7, 및 R11은 상기 기재된 바와 같다.
임의의 적합한 비-친핵성 염기는 상기 기재된 바와 같은, 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민일 수 있다.
임의의 적합한 환원제는 상기 기재된 바와 같은, 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환원제는 Na(OAc)3BH일 수 있다.
상기 기재된 바와 같은, 비-친핵성 염기 및 환원제의 임의의 적합한 조합은 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘으로부터 선택될 수 있고; 환원제는 Na(OAc)3BH, NaBH3CN, NaBH4, Zn/HCl 및 BH3-피리딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민일 수 있고; 환원제는 Na(OAc)3BH일 수 있다.
임의의 적합한 산은 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 산은 포름산, 아세트산, 및 다른 것들일 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 아세트산일 수 있다.
화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 제조하는 방법은 또한 추가의 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 술페이트 염 예컨대 황산나트륨 또는 황산마그네슘이 제1 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물은 또한 황산나트륨 및 황산마그네슘으로부터 선택된 술페이트 염을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIa의 화합물로부터 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법은 H2N-CH2-CO2Et, NEt3, MgSO4 및 하기 구조를 갖는 화학식 VIa의 화합물:
의 제1 반응 혼합물을
중간체 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다. 화학식 VIa의 화합물로부터 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법은 또한 중간체 화합물, Na(OAc)3BH, 및 아세트산의 제2 반응 혼합물을 하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIa의 화합물로부터 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법은 H2N-CH2-CO2Et, Na(OAc)3BH, 아세트산 및 하기 구조를 갖는 화학식 VIa의 화합물:
의 반응 혼합물을
하기 구조를 갖는 화학식 IIIa의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함한다.
D. 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 위한 추가의 시약 및 반응 조건
화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸에테르, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸 아세트아미드, 또는 그의 조합을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸에테르, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸 아세트아미드, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄일 수 있다.
화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 제1 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도, 예컨대, 그러나 이에 비제한적으로, 실온 미만에서, 실온에서, 또는 실온 초과에서 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 -20℃ 내지 약 100℃, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 20℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃, 또는 약 25℃ 내지 약 100℃, 또는 약 50℃ 내지 약 75℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 60℃일 수 있다.
화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 반응 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응 시간은 수분, 수시간 또는 수일 동안일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 수시간, 예컨대 밤새일 수 있다. 제1 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 압력에서 있을 수 있다. 예를 들어, 제1 반응 혼합물은 대기압 미만에서, 약 대기압에서, 또는 대기압 초과에서 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물은 약 대기압에서 있을 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 수율은 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물로부터 적어도 약 10%, 또는 화학식 V, Va 또는 Vb의 적어도 약 15%, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 또는 적어도 화합물로부터 약 75%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 수율은 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물로부터 적어도 25%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 수율은 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물로부터 적어도 50%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 수율은 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물로부터 적어도 75%일 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 수율은 적어도 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 적어도 약 10%, 또는 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 적어도 약 15%, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 또는 적어도 약 75%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 수율은 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 적어도 25%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 수율은 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 적어도 50%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 수율은 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 화합물로부터 적어도 75%일 수 있다.
VI. 화학식 III의 옥살레이트 염 형태 및 제조 방법
화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 예를 들어, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물은 중성 형태 또는 염 형태일 수 있다. 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 적합한 염 형태는 무기 산 부가염 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 및 니트레이트; 유기 산 부가염 예컨대 아세테이트, 옥살레이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트; 산성 아미노산과의 염 예컨대 아스파르테이트 및 글루타메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염은 일부 경우에 수화물 또는 에탄올 용매화물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물은 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물은 비스-옥살레이트 염일 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 비스-옥살레이트 염일 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 III, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 비스-옥살레이트 염일 수 있다:
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 염 형태는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법이며,
옥살산 및 하기 구조를 갖는 화합물:
의 반응 혼합물을
염을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 염 형태는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법이며,
옥살산 및 하기 구조를 갖는 화합물:
의 반응 혼합물을
염을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 비스-옥살레이트 형태는 임의의 적합한 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 물, 또는 그의 조합 중에서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올 및 물일 수 있다.
VII. 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물, 4-아미노-5-니트로-2,6-치환된 피리미딘을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 클로로 기를 대체하는, 피리미딘에의 아민의 첨가를 포함한다. 클로로-치환된 피리미딘은 5-위치에서 니트로 기를 치환하고, 이어서 디히드록시 기를 클로로 기로 전환시킴으로써 4,6-디히드록시피리미딘으로부터 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 II>
암모니아, 제1 비-친핵성 염기 및 화학식 IIb의 화합물:
<화학식 IIb>
의 제1 반응 혼합물을
화학식 II의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 화학식 II 및 IIb의 R1, L1 및 LG는 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법이며, 암모니아, 제1 비-친핵성 염기 및 하기 구조를 갖는 화학식 IIb의 화합물:
의 제1 반응 혼합물을
화학식 IIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 R1은 C1-C6 알킬일 수 있고, LG는 할로겐, -OH 또는 -OSO2R13일 수 있는 이탈기이고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 아릴일 수 있고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 NO2일 수 있는 1 내지 3개의 R13a 기로 치환될 수 있는 것인 방법을 제공한다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물을 제조하는 방법에 적합한 제1 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 비-친핵성 염기는 트리에틸아민일 수 있다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 IIb의 화합물을 제조하기 위한 추가의 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II 또는 IIa 의 화합물을 제조하는 방법은 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계 전에, 니트로화제, 및 화학식 IIc의 화합물:
<화학식 IIc>
의 반응 혼합물을
화학식 IId의 화합물:
<화학식 IId>
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
방법은 또한 염소화제, 제2 비-친핵성 염기 및 화학식 IId의 화합물의 반응 혼합물을 하기 구조를 갖는 화학식 IIb의 화합물:
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함할 수 있다.
니트로화제는 피리미딘 고리의 5-위치를 니트로화하기에 적합한 임의의 작용제를 포함할 수 있다. 대표적인 니트로화제는 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 니트로화제는 질산일 수 있다.
염소화제는 화학식 IIc의 히드록시 기를 클로로 기로 대체하기에 적합한 임의의 작용제를 포함할 수 있다. 대표적인 염소화제는 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 술푸릴 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 염소화제는 옥시염화인일 수 있다.
제2 비-친핵성 염기는 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 제조하는데 사용된 비-친핵성 염기와 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 비-친핵성 염기는 N,N-디에틸아닐린일 수 있다.
니트로화제, 제1 비-친핵성 염기, 염소화제 및 제2 비-친핵성 염기의 임의의 조합을 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염소화제는 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 술푸릴 클로라이드로부터 선택될 수 있고; 제2 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 비-친핵성 염기는 트리에틸아민일 수 있고; 니트로화제는 질산일 수 있고; 염소화제는 옥시염화인일 수 있고; 제2 비-친핵성 염기는 N,N-디에틸아닐린일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 질산, 아세트산, 및 화학식 IIc의 화합물:
<화학식 IIc>
의 반응 혼합물을
화학식 IId의 화합물:
<화학식 IId>
을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함할 수 있다.
방법은 또한 하기 구조를 갖는 화학식 IIb의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에, 옥시염화인, N,N-디메틸아닐린과 화학식 IId의 화합물의 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함할 수 있다:
방법은 또한 암모니아, 트리에틸아민, 및 화학식 IIb의 화합물의 제1 반응 혼합물을 화학식 IIa의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함할 수 있다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸 아세트아미드, 물, 아세트산, 또는 그의 조합을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세트산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올 및 테트라히드로푸란일 수 있다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 제1 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도, 예컨대, 그러나 비제한적으로, 실온 미만에서, 실온에서, 또는 실온 초과에서 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 -50℃ 내지 약 100℃, 또는 약 -50℃ 내지 약 50℃, 또는 약 -50℃ 내지 약 0℃, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 -20℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 온도는 약 20℃일 수 있다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 반응 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응 시간은 수분, 수시간 또는 수일 동안일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 수시간, 예컨대 밤새 동안일 수 있다. 제1 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 압력에서 있을 수 있다. 예를 들어, 제1 반응 혼합물은 대기압 미만에서, 약 대기압에서, 또는 대기압 초과에서 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물은 약 대기압에서 있을 수 있다.
VIII. 화학식 IIe의 화합물
본 발명은 화학식 IIe의 화합물을 제공한다:
<화학식 IIe>
여기서 화학식 IIe의 R1은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴 헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬일 수 있다. 화학식 IIe의 LG는 할로겐, -OH 또는 -OSO2R13일 수 있는 이탈기일 수 있고, 여기서, R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 아릴일 수 있고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 NO2일 수 있는 1 내지 3개의 R13a 기로 치환될 수 있다. 화학식 IIe의 기 R12는 할로겐, -OR12a 및 -N(R12a)2로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 R12a는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 화학식 IIe의 아래첨자 x는 1 또는 2일 수 있다. 그리고 R12가 -NH2이고 아래첨자 x가 2인 경우에, LG는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIe의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 IIe의 R1은 C1-C6 알킬일 수 있고, LG는 할로겐, -OH 및 -O-토실레이트로부터 선택된 이탈기이고, R12는 할로겐, -OH 또는 -NH2일 수 있고, 아래첨자 x는, R12가 -NH2이고 아래첨자 x가 2인 경우에 LG가 할로겐일 수 있도록 1 또는 2일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 R1은 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 R1은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 또는 n-헥실일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 R1은 n-부틸일 수 있다.
일부 실시양태에서, R13은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 페닐일 수 있고, 여기서 페닐은 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 NO2일 수 있는 1개의 R13a 기로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 R12는 클로로, -OH 또는 -NH2일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 R12는 -NH2일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 이탈기 LG는 클로로 또는 -OH일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 이탈기 LG는 클로로일 수 있다.
일부 실시양태에서, 아래첨자 x는 1 또는 2일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아래첨자 x는 1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아래첨자 x는 2일 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 n-부틸일 수 있고, R12는 클로로, -OH 또는 -NH2일 수 있고, LG는 클로로 또는 -OH일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
일부 실시양태에서, 화학식 IIe의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
화학식 IIe의 화합물은 그의 이성질체, 염, 수화물, 및 전구약물 형태를 포함한다.
IX. 실시예
실시예 1. 2-n-부톡시-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민의 제조
2-n-부톡시-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민의 제조를 기재한다.
n-부틸 카르바미데이트 히드로클로라이드의 제조
플라스크에 n-부탄올 (250 mL)을 채우고, 아세틸 클로라이드 (20.6 g, 262 mmol, 1.1 당량)를 약 30℃ 미만의 용액의 내부 온도를 유지하는 속도로 천천히 채웠다. 첨가가 완결되면, 용액을 대략 15분 동안 교반하였다. 용액에 n-부탄올 중 용액 (250 mL)으로서 시안아미드 (10 g, 238 mmol, 1.0 당량)를 약 40℃ 미만의 슬러리의 내부 온도를 유지하는 속도로 천천히 채웠다. 첨가가 완결되면, 내용물 온도를 약 40℃로 조정하고 반응이 완결될 때까지 (전형적인 반응 시간 ~16 - 24시간) 유지하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 n-부틸 카르바미데이트 히드로클로라이드를 수득하였다.
2-n-부톡시피리미딘-4,6-디올의 제조
n-부틸 카르바미데이트 히드로클로라이드 (1.36 kg)를 메탄올 (7 L) 중에 용해시키고, 약 -5℃로 냉각시켰다. 메탄올 중 소듐 메톡시드 (4.9 L MeOH 중 98% NaOMe 1.44 kg)를 용액에 약 0℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 채웠다. 소듐 메톡시드 첨가가 완결되면, 메틸 말로네이트 (1.18 kg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 약 20℃에서 교반하였다. 완결 시, 용액을 농축시키고, pH를 pH 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하여 2-n-부톡시피리미딘-4,6-디올을 수득하였다.
2-n-부톡시-5-니트로피리미딘-4,6-디올의 제조
2-n-부톡시피리미딘-4,6-디올 (850 g)을 약 0 내지 10℃에서 발연 HNO3 (2.1 kg) 및 아세트산의 예비혼합된 용액 (4 L)에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (4 L)에 첨가하였으며, 이를 디클로로메탄 (4 L)으로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 톨루엔과 공증발시켜 2-n-부톡시-5-니트로피리미딘-4,6-디올을 수득하다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.35 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-n-부톡시-4,6-디클로로-5-니트로피리미딘의 제조
반응기에 2-n-부톡시-5-니트로피리미딘-4,6-디올 (700 g)에 이어서 POCl3 (2.5 L)을 채웠다. 혼합물을 약 40℃로 가열하고, N,N-디에틸아닐린 (1.2 L)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 내부 온도를 약 60℃로 추가로 3시간 동안 조정하였다. 반응이 완결된 것으로 간주되면, 온도를 약 20℃로 조정하였다. 생성된 용액을 물 (10 L)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (5 L)으로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키면서 실리카 겔을 통해 통과시켜 2-n-부톡시-4,6-디클로로-5-니트로피리미딘을 수득하였다. 2-n-부톡시-4,6-디클로로-5-니트로피리미딘의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-n-부톡시-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민의 제조
7M MeOH 중 NH3 (180 mL)을 약 -20℃에서 THF (1.5 L) 중 Et3N (240 mL)을 함유하는 2-n-부톡시-4,6-디클로로-5-니트로피리미딘 (339 g, 1.2 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 약 2시간 동안 교반한 다음, 추가의 20 mL의 MeOH 중 7 M NH3을 첨가하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 500 mL 물 및 500 ml MTBE를 첨가하였다. 층 분리하고, 수층을 500 mL MTBE로 추출한 다음, 1 N HCl 및 50% NaH2PO3으로 세척하여 MTBE 용액을 수득하였다. 용액을 농축시킨 다음, 1.5 리터의 EtOAc:석유 에테르 (1:4)로부터 재결정화하여 2-n-부톡시-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민을 수득하였다. 2-n-부톡시-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.75 (tt, J = 7.0, 7.2 Hz, 2H), 1.46 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 2. 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트 염의 제조
에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트 염의 제조를 기재한다.
3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조니트릴의 제조
수소화붕소나트륨 (6.2 kg) 및 디클로로메탄 (285 kg)을 합하였다. 내용물 온도를 약 0℃로 조정하고, 아세트산 (29 kg)을 약 2시간에 걸쳐 천천히 채웠다. 혼합물을 약 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 약 20℃로 가온하였다.
제2 반응 용기에서 3-시아노벤즈알데히드 (14 kg), 디클로로메탄 (52 kg) 및 피롤리딘 (7.8 kg)을 합하고, 생성된 혼합물을 약 20℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 수소화붕소나트륨/디클로로메탄 혼합물을 약 20℃에서 약 2시간에 걸쳐 천천히 채웠다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 약 20℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 간주되면, 수성 수산화나트륨 용액 (105 kg, 10% w/w)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (53 kg)으로 3회 추출하였다. 물 (71 kg)을 합한 유기 상에 첨가하고, pH를 수성 HCl 용액 (71 kg, 2M)을 첨가하여 ~2로 조정하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 수성 HCl 용액 (44 kg, 1M)으로 추출하였다. 합한 수성 상의 pH를 수성 수산화나트륨 용액 (62 kg, 10% w/w)을 첨가하여 12로 조정하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (62 kg)으로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 (14 kg)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (20 kg)을 채우고, 농축시켜 3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조니트릴을 수득하였다. 3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조니트릴의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.40 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.80 (s, 4H).
(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄아민의 제조
톨루엔 (3 L) 중 Red-Al (톨루엔 중 65 wt%, 6.8 kg, 55 당량) 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 톨루엔 (8 L) 중 3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조니트릴 (810 g)의 용액을 첨가하면서 약 5℃ 미만의 내부 온도를 유지하였다. 첨가가 완결되면, 용액을 약 0℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 20℃로 가온하고, 약 16시간 동안 교반하였다.
교반 기간의 종료 시, 반응 내용물을 냉각된 (약 0℃) 수성 수산화칼륨 용액 (25 부피, 20 L)에 약 5℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 내용물을 약 20℃로 가온하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔 (8 L)으로 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켜 (3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄아민을 수득하였다. (3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄아민의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.28 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.65 (br s, 2H).
에틸 N-[3-피롤리딘-1-일메틸)벤질]글리시네이트의 제조
약 20℃에서 테트라히드로푸란 (130 kg)을 (3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄아민 (15.1 kg) 및 트리에틸아민 (10.5 kg)과 합하였다. 이어서, 에틸 브로모아세테이트 (13.9 kg)를 반응 내용물에 약 2시간에 걸쳐 채우고, 생성된 혼합물을 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지 약 20℃에서 교반하였다. 물 (520 kg)을 반응 혼합물에 채운 다음, 에틸 아세테이트 (135 kg)를 채웠다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (135 kg)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (75 kg)로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 메틸-tert-부틸에테르 중에 재구성하고, 실리카 겔 (4 kg)로 처리하였다. 슬러리를 여과하고, 메틸-tert-부틸에테르 (30 kg)로 세척하였다.
여과물을 농축시키고, 생성된 발포체를 에탄올 (312 L) 및 물 (16 L) 중에 재구성하였다. 혼합물을 약 70℃로 가열하였다. 에탄올 (40 kg) 중에 용해시킨 옥살산 (11.4 kg)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약 60℃로 가열하고, 약 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 약 4시간에 걸쳐 천천히 약 -5℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 고체를 에탄올 (50 kg)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트를 수득하였다. 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.56 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 3. 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 제조
에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 제조를 기재한다.
(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄아민 (500 mg, 2.6 mmol)을 디클로로에탄 (7.5 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 글리옥살레이트 (540 mg, 2.9 mol, 톨루엔 중 ~50 중량% 용액)를 첨가한 다음, 소듐 아세톡시 보로히드라이드 (840 mg, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 완결된 것으로 간주되면, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 농축시켰다. 옥살레이트 염을 이전에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 정제된 샘플은 이전에 기재된 바와 동일한 1H NMR을 갖는다.
실시예 4. 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 제조
에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 제조를 기재한다.
1-(3-브로모벤질)피롤리딘의 제조:
에탄올 (1.9 L) 중 3-브로모벤즈알데히드 (350 g, 1.83 mol)의 용액을 약 15℃로 냉각시키고, 피롤리딘 (135 g, 1.90 mol)을 첨가하면서 약 25℃ 미만의 반응 내용물 온도를 유지하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 에탄올 (1.4 L)로 희석하였다.
분리형 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (960 mL)을 채웠다. 수소화붕소나트륨 (96 g, 2.5 mol)을 약 30분에 걸쳐 조금씩 채우면서 온도를 약 15℃로 유지하였다. 처음에 에탄올성 용액을 제2 에탄올성 용액에 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 첨가하면서 약 35℃ 미만의 온도를 유지하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물 (800 mL)을 30분에 걸쳐 첨가함으로써 켄칭시키면서 약 25℃ 미만의 온도를 유지하였다. 수성 HCl (1.5L)을 30분에 걸쳐 첨가하면서 약 35℃ 미만의 온도를 유지하였다. 혼합물을 첨가 후에 실온에서 약 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 메틸-tert-부틸에테르 (2 L)로 추출한 다음, 산성 수성 층을 수성 NaOH (780 mL)를 첨가함으로써 염기성화시켰다. 생성된 수성 층을 메틸-tert-부틸에테르 (4 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 톨루엔과 공증발시켰다. 용액을 탄산칼륨 (80 g, 325 메쉬)로 처리하고, 슬러리를 여과하고, 케이크를 톨루엔 (300 mL)으로 헹구고, 농축시켜 1-(3-브로모벤질)피롤리딘을 수득하였다. (1-(3-브로모벤질)피롤리딘)의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.1-7.5 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
3-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈알데히드의 제조
테트라히드로푸란 (1.5 L)을 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 약 5℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.9M, 215 mL, 406 mmol)를 약 10분에 걸쳐 첨가하면서, 약 15℃ 미만의 온도를 유지하였다. 첨가가 완결되면, 용액을 약 -10℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 1.5M, 542 mL, 812 mmol)을 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 약 0℃에서 약 45분 동안 교반한 다음, 약 -10℃로 냉각시켰다. 건조 테트라히드로푸란 (750 mL) 중 1-(3-브로모벤질)피롤리딘 (167 g, 88 중량%, 611 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 첨가하면서 온도를 약 -10℃ 내지 -15℃로 유지하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지 약 -10℃ 내지 -15℃에서 교반하였다.
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 (145 mL, 1.88 mol)의 용액을 반응 혼합물에 약 -10℃ 내지 -15℃에서 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 약 -5℃ 내지 0℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 간주되면, 혼합물을 약 -10℃로 냉각시키고, 반응물을 격렬한 교반 하에 물 (1 L)을 20분에 걸쳐 첨가함으로써 켄칭하면서 약 0℃ 내지 10℃ 미만의 온도를 유지하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 하부 수성 층을 버렸다. 유기 층을 2M H3PO4 (650 mL x 1 및 150 mL x 1)로 2회 추출하였다. 이들 수성 층을 합하고, 메틸-tert-부틸에테르 (500 mL)에 채웠다. 혼합물을 교반 하에 약 10℃로 냉각시켰다. 수성 층을 3N NaOH (~550 mL)를 천천히 첨가함으로써 염기성화시키면서 약 25℃ 미만의 온도를 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸-tert-부틸에테르 (250 mL)로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (400 mL)로 세척하였다. 생성된 유기 층 (~960 mL)을 농축시키고, 톨루엔과 공증발시켜 생성물, 3-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈알데히드를 수득하였다. 3-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈알데히드의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 제조
둥근 바닥 플라스크에 디클로로에탄 (1.2 L), 3-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈알데히드 (118 g, ~70 중량%, 423 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (118 g, 845 mmol)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (118 mL, 845 mmol) 및 황산마그네슘 (무수 분말, 320 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 35℃에서 약 2시간 동안 교반하였다.
혼합물을 깔때기를 통해 여과하고, 이는 무수 황산마그네슘 (100 g)을 함유하였다. 필터 케이크를 디클로로에탄 (200 mL x 2)으로 헹구었다. 합한 여과물을 대략 200 mL로 농축?고, 디클로로에탄 (1 L)으로 희석하였다. 생성된 용액을 약 10℃로 냉각시켰다. 소듐(트리아세톡시)보로히드라이드 (116 g, 550 mmol)를 5 부분으로 20분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 약 -10℃로 조정하고, 아세트산 (120 mL, 2.1 mol)을 반응 혼합물에 약 20분에 걸쳐 첨가하면서 약 0℃ 미만의 온도를 유지하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지에 약 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 약 -10℃로 냉각시키고, 물 (200 mL)을 격렬한 교반 하에 15분에 걸쳐 천천히 첨가함으로써 켄칭하면서 약 10℃ 미만의 온도를 유지하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 수성 HCl (300 mL)을 약 3의 pH가 달성될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 디클로로에탄 층을 0.3N HCl (100 mL)로 추출하였다. 합한 산성 수성 층을 메틸-tert-부틸에테르 (600 mL)와 합하고, 약 10℃로 냉각시켰다. 50% w/w NaOH 용액 (~250 mL)을 pH가 9 내지 10일 때까지 격렬한 교반 하에 약 20분에 걸쳐 첨가하면서 약 25℃ 미만의 온도를 유지하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 물 (250 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 메틸-tert-부틸에테르 (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (1.8 L) 중에 용해시켰다. 에탄올 (500 mL) 중 옥살산 (66 g, 730 mmol, 2.1 당량)의 용액을 약 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 약 60℃로 가열하고, 약 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 약 4시간에 걸쳐 천천히 약 -5℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 고체를 에탄올 (500 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.56 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 5. 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 제조
에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 제조를 기재한다.
3-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈알데히드의 제조
3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조니트릴 (200 mg, 1.2 mmol)을 플라스크에 채우고, 디클로로메탄 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 약 -78℃로 냉각시키고, 디-이소부틸알루미늄 히드라이드 (1.5 mL, 톨루엔 중 1M)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 약 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시킨 다음, 디클로로메탄 및 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 알데히드를 수득하였다. 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 가졌다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트의 제조
표제 화합물을 이전에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 6. 4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온의 제조
4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온의 제조를 기재한다.
에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노)아세테이트 히드로클로라이드의 제조
플라스크에 2-부톡시-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민 (300 g, 1.0 당량), 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트 (555 g, 1.0 당량) 및 에틸 아세테이트 (6 L)를 채웠다. 혼합물을 교반하고, 약 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (616 g, 5.0 당량)을 천천히 첨가하면서 내부 온도를 약 0℃에서 유지하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 탄산칼륨 용액 (10 w/w%, 6 L)으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (6L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 에틸 아세테이트 (6 L) 중에 재구성하였다. 에탄올 (600 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (102 mL, 1.0 당량)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약 20℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/에탄올 (600 mL, 9/1 v/v)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노)아세테이트 히드로클로라이드 (504 g, 79% 수율)를 수득하였다. 에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노)아세테이트 히드로클로라이드의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.71 (br s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.05-4.25 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.71-2.94 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H), 0.85-0.98 (m, 3H).
4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온의 제조:
플라스크에 에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노) 아세테이트 히드로클로라이드 (451 g, 1.0 당량), 아세트산 (900 mL, 18 당량) 및 물 (1.7 L)을 채웠다. 용액을 약 20℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 아연 (196 g, 3.5 당량)을 여러 부분으로 채우면서 약 40℃ 미만의 내부 온도를 유지하였다. 아연 첨가가 완결되면, 혼합물을 약 20℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 간주되면, 혼합물을 여과하고, 고체를 물 (550 mL)로 세척하였다. 여과물을 수성 탄산나트륨 용액 (11 L, 20% w/w)이 들은 플라스크로 천천히 옮기고, 생성된 슬러리를 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 L) 및 메탄올 (2.5 L)로 세척하였다. 고체를 플라스크로 옮기고, 메탄올 및 디클로로메탄 용액 (13 L, 1/2 v/v) 중에 용해시켰다. 용액을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 메탄올로 연화처리하여 4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온을 수득하였다. 생성물의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, 99:1, CD3OD:CD3CO2D) δ 7.51-7.40 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 3.5, 3.5 Hz, 4H), 1.67 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.42 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4, 3H).
실시예 7. 6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-올의 제조
6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-올의 제조를 기재한다.
6-아미노-2-부톡시피리미딘-4-올의 제조
반응기에 n-BuOH 중 20% n-BuONa (19.2g, 40 mmol, 2 당량)를 채웠다. n-부틸 카르바미데이트 히드로클로라이드 (3.05g, 20 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 이어서 n-부틸 시아노아세테이트 (2.82g, 20 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 약 80℃로 가열하였다. 약 3시간 후, 추가분의 n-BuOH 중 20% n-BuONa (9.5g, 20mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 약 80℃에서 약 9시간 동안 교반하였다. 반응물을 약 20℃로 냉각시키고, AcOH (2 당량, 2.4g)로 켄칭하고, 물과 MeTHF 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 오렌지색 고체로 농축시켰다. 실리카 겔 (95/5 v/v DCM/ MeOH) 상에서 정제하여 6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.58 (tt, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 1.32 (dq, J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
6-아미노-2-부톡시-5-니트로소피리미딘-4-올의 제조
플라스크에 6-아미노-2-부톡시피리미딘-4-올 (0.42 g, 2.3 mmol) 및 AcOH (4 mL)를 채웠다. 생성된 현탁액을 약 22℃에서 교반하고, 고체 아질산나트륨 (0.16 g, 2.3 mmol, 1 당량)을 첨가하였으며, 이는 반응 혼합물을 자주색으로 변하게 하고 2분에 걸쳐 약 26℃로 경미하게 발열시켰다. 약 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, MeTHF와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 1M NaHSO4을 사용하여 약 pH 1로 산성화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 MeTHF로 2회 추출하고, 유기부를 합하고, 농축시켰다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
6-아미노-2-부톡시-5-니트로소피리미딘-4-올의 대안적 제조
재킷 반응기에 n-BuOH 중 20% n-BuONa (14.4 g, 30 mmol, 3 당량)를 채웠다. O-(n-부틸)이소우로늄 토실레이트 (2.9 g, 10 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 이어서 에틸 시아노글리옥실레이트 2-옥심 (1.4 g, 10 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 약 40℃로 약 22시간 동안 가열하였다. 반응물을 AcOH (2 당량)로 켄칭하고, EtOAc와 묽은 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 4회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 (95/5 v/v DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 6-아미노-2-부톡시-5-니트로소피리미딘-4-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-올의 제조
6-아미노-2-부톡시-5-니트로소피리미딘-4-올 (400 mg 1.88 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 합하고, 약 5℃로 냉각시켰다. 30% 과산화수소 (0.42 mL, 3.77 mmol, 2 당량)을 적가한 다음, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응은 통상적인 방법에 의해 비완결된 것으로 간주되고, 추가분의 30% 과산화수소 (0.25 mL)를 첨가하고, 반응물을 약 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeTHF와 1M NaOAc 사이에 분배하였다. 실리카 겔 (95/5 v/v DCM/ MeOH) 상에서 정제하여 6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.74-8.80 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 7.1, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 8. 에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노)아세테이트의 제조
플라스크에 6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-올 (0.28 g, 1.22 mmol, 1 당량) 및 아세토니트릴 (4 mL)을 채웠다. 2,4,6-콜리딘 (0.65 mL, 4 당량) 에 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.23 g, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 6시간 동안 교반한 다음, 추가분의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.06 g, 0.25 당량)를 첨가하였다. 약 60℃에서 추가 1시간 후, 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트 염 (0.56 g, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeTHF로 희석하고, 포화 수성 탄산칼륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (95/5 v/v DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. NMR은 WO 2010/077613에 이전에 기재된 것과 대등하였다.
실시예 9. 에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노)아세테이트의 제조
화합물을 도 8에 제시된 반응식에 따라 제조하였다.
4-(브로모메틸)-벤즈알데히드의 제조. 0℃에서 톨루엔 (185 mL) 중 4-(브로모메틸)-벤조니트릴 (18.50 g, 94.4 mmol, 1 당량)의 용액에 Dibal-H (톨루엔 중 1.5 M, 78.7 mL, 118 mmol, 1.25 당량)를 약 90분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응물을 추가로 90분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 1.0 M 수성 HCl (462.5 mL, 462.5 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반되도록 하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(브로모메틸)-벤즈알데히드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
4-(피롤리딘-1-일메틸)벤즈알데히드의 제조. 무수 에탄올 (150 mL) 중 K2CO3 (35.4 g, 257 mmol, 3 당량)의 현탁액을 피롤리딘 (6.12 g, 85 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 혼합물에 4-(브로모메틸)-벤즈알데히드 (17 g, 85 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응물을 약 65℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 DCM (500 mL)과 2% w/v 수성 NaHCO3 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 층을 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(피롤리딘-1-일메틸)-벤즈알데히드를 수득하였다.
에틸 N-(4-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트의 제조. 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (270 mg, 1.94 mmol, 3 당량), 4-(피롤리딘-1-일메틸) 벤즈알데히드 (122 mg, 0.65 mmol, 1 당량), 및 1,2-디클로로에탄 (5 mL)을 NaBH(OAc)3 (274 mg, 1.67 mmol, 2.6 당량)으로 주위 온도에서 조금씩 처리하였다. 약 5분 후, 빙초산 (77 mg, 1.3 mmol)을 주위 온도에서 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 약 8.0의 pH까지 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 켄칭하였다. 켄칭된 반응물을 주위 온도로 가온하고, 약 30분 동안 교반하였다. 2상 시스템을 DCM (3x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
[(6-아미노-2-부톡시-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸- 벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르의 제조. 약 0℃에서 THF (5 mL) 중 2-부톡시-6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일아민 (0.25 g, 1.02 mmol, 1 당량)의 용액에 Et3N (0.31 mL, 2.25 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 약 15-20분 동안 교반되도록 하였다. 이 혼합물에 THF (3 mL) 중 에틸 N-(4-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 (0.3 g, 1.1 mmol, 1.1 당량)를 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
4-아미노-2-부톡시-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-7,8-디히드로-5H- 페리딘-6-온의 제조. MeOH (10 mL) 중 [(6-아미노-2-부톡시-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸- 벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (0.25 g, 0.49 mmol, 1 당량)의 용액에 라니-Ni (100 mg, 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소 (3x)로 충전하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 주위 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MeOH/에틸 아세테이트 (1:10 v/v)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 410, 실측치 411 (M+1). NMR은 WO 2010/077613에 이전에 기재된 것과 대등하였다.
실시예 10. 4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온의 제조
4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온의 제조를 기재한다.
에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노)아세테이트 히드로클로라이드의 제조
플라스크에 2-부톡시-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민 (125 g, 1.0 당량), 에틸 N-(3-피롤리딘-1-일메틸)벤질 글리시네이트 비스-옥살레이트 (231 g, 1.25 당량) 및 이소프로필 아세테이트 (2.5 L)를 채웠다. 혼합물을 교반하고, 약 5℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (256 g, 5.0 당량)을 천천히 첨가하면서 내부 온도를 약 10℃로 유지하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 염수 (1.5 w/w%, 1.5 L), NH4OH (125 g) 및 물 (0.75 L)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (1 L)로 세척하였다. 합한 수성 상을 이소프로필 아세테이트 (1.25 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 약 2.5 L의 부피로 농축시켰다. 새로운 이소프로필 아세테이트 (1.5 L)를 첨가하고, 생성된 용액을 약 3.2 L의 부피로 농축시켰다. 이소프로필 알콜 (250 mL)을 20℃에서 첨가하였다. 에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노)아세테이트 히드로클로라이드 시드 (3.75 g)를 첨가한 다음, 진한 HCl (43 mL, 1.0 당량)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약 20℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로필 아세테이트/이소프로판올 (625 mL, 9/1 v/v)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노)아세테이트 히드로클로라이드 (239 g, 90% 수율)를 수득하였다. 에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노)아세테이트 히드로클로라이드의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.71 (br s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.05-4.25 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.71-2.94 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H), 0.85-0.98 (m, 3H).
4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온의 제조:
플라스크에 에틸 2-((6-아미노-2-부톡시-5-니트로피리미딘-4-일)(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)아미노), 아세테이트 히드로클로라이드 (200 g, 1.0 당량), 물 (740 mL) 및 아세트산 (382 mL, 17.5 당량)을 채웠다. 용액을 약 20℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, 아연 (87.5 g, 4 당량) 및 물 (400 mL)을 혼합하고, 제1 플라스크로부터의 용액을 약 40℃ 미만의 내부 온도로 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 제1 플라스크를 250 mL 물로 헹구고, 반응물에 첨가하고, 혼합물을 약 20℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 간주되면, 혼합물을 여과하고, 고체를 물 (400 mL)로 세척하였다. 수산화암모늄 (770 mL)을 여과물에 천천히 첨가하고, 생성된 슬러리를 약 20℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 1 L), 메탄올 (1 L) 및 이소프로필 아세테이트 (1 L)로 세척하였다. 고체를 플라스크로 옮기고, 메탄올 및 디클로로메탄 용액 (4.2 L, 1/2.2 v/v) 중에 용해시켰다. 용액을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 용액을 약 1.3 L로 농축시켰다. 메탄올 (2.5 L)을 첨가하고, 혼합물을 약 1.3 L로 농축시켰다. 추가의 부분의 메탄올 (2.5 L)을 첨가하고, 혼합물을 약 1.3 L로 농축시켰다. 생성된 슬러리를 약 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (260 mL) 및 이소프로필 아세테이트 (260 mL)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 4-아미노-2-부톡시-8-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온 (111 g, 85%)을 수득하였다. 생성물의 정제된 샘플은 하기 스펙트럼을 갖는다:
1H NMR (400 MHz, 99:1, CD3OD:CD3CO2D) δ 7.51-7.40 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 3.5, 3.5 Hz, 4H), 1.67 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.42 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4, 3H).
상기 본 발명은 이해의 명확성의 목적으로 예시 및 예로서 어느 정도 상세하게 기재되었으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구범위의 범주 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로 포함된 경우와 동일한 정도로 그 전문이 참조로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 상충이 존재하는 경우에, 본 출원이 우선하여야 한다.
Claims (49)
- 하기 구조를 갖는 화학식 IIe의 화합물.
<화학식 IIe>
여기서
R1은 C1-C6 알킬이고;
LG는 할로겐, -OH 및 -OSO2R13으로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R13a 기로 치환되고;
R12는 -NH2이고;
아래첨자 x는 1 또는 2이고,
아래첨자 x가 2인 경우에 LG는 할로겐이다. - 제1항에 있어서, 아래첨자 x가 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, 아래첨자 x가 2인 화합물.
- 제1항에 있어서,
R1은 n-부틸이고;
LG는 클로로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화합물. - 제1항에 있어서,
로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IIe의 화합물. - 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 IIa>
암모니아, 제1 비-친핵성 염기 및 하기 구조를 갖는 화학식 IIb의 화합물:
을 포함하는 제1 반응 혼합물을
화학식 IIa의 화합물을 형성하기 위해 형성하는 단계를 포함하며,
여기서
R1은 C1-C6 알킬이고;
LG는 할로겐, -OH 및 -OSO2R13으로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R13a 기로 치환된 것인
화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법. - 제6항에 있어서, 제1 비-친핵성 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 퀴누클리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 제1 비-친핵성 염기가 트리에틸아민인 방법.
- 제6항에 있어서, 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계 전에,
(a) 니트로화제 및 화학식 IIc의 화합물:
<화학식 IIc>
을 포함하는 반응 혼합물을
화학식 IId의 화합물:
<화학식 IId>
을 형성하기 위해 형성하는 단계; 및
(b) 염소화제, 제2 비-친핵성 염기 및 화학식 IId의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 하기 구조를 갖는 화학식 IIb의 화합물:
을 형성하기 위해 형성하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제9항에 있어서,
염소화제가 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 술푸릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
제2 비-친핵성 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 퀴누클리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
방법. - 제9항에 있어서,
제1 비-친핵성 염기가 트리에틸아민이고;
니트로화제가 질산이고;
염소화제가 옥시염화인이고;
제2 비-친핵성 염기가 N,N-디에틸아닐린인
방법. - 제9항에 있어서,
(a) 질산, 아세트산 및 화학식 IIc의 화합물:
<화학식 IIc>
을 포함하는 반응 혼합물을
화학식 IId의 화합물:
<화학식 IId>
을 형성하기 위해 형성하는 단계;
(b) 옥시염화인, N,N-디메틸아닐린 및 화학식 IId의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 IIb의 화합물:
<화학식 IIb>
을 형성하기 위해 형성하는 단계; 및
(c) 암모니아, 트리에틸아민 및 화학식 IIb의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을 화학식 IIa의 화합물을 형성하기 위해 형성하는 단계
를 포함하는 방법. - 삭제
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