KR101524817B1 - 질소 함유 축합환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 성호르몬 의존성 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명은 GnRH 길항 작용을 가지는 하기 일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체, 프로드러그, 염 등, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약용도 등을 제공한다. 식(I) 중, 환 A 및 환 B는 독립하여 아릴 또는 헤테로아릴; RA 및 RB는 독립하여 할로겐, 시아노, 알킬, 알킬술포닐, -OW1, -SW1, -COW2, -NW3W4, -SO2NW3W4, 아릴 등; RC는 H 또는 알킬; E는 산소 원자 등; U는 단결합 또는 알킬렌; X는 Y, -CO-Y, -SO2-Y, -S-(알킬렌)-Y, -O-(알킬렌)-Y, -SO2-(알킬렌)-Y 등(Y는 Z 또는 아미노 등; Z는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등); 등이다.
Figure 112009062922082-pct00124
GnRH 길항 작용, 질소 함유 축합환 유도체, 프로드러그, 염

Description

질소 함유 축합환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도{NITROGENATED FUSED RING DERIVATIVE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME, AND USE OF THE SAME FOR MEDICAL PURPOSES}
본 발명은 질소 함유 축합환 유도체에 관한 것이다.
더욱 상세하게 서술하면, 본 발명은 성선자극호르몬 방출 호르몬 길항 작용을 갖고, 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경 곤란증 등의 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료제 등에 사용할 수 있는 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 그것을 함유하는 의약 조성물 등에 관한 것이다.
성선자극호르몬 방출 호르몬(Gonadotropin Releasing Hormone: GnRH 또는 황체형성호르몬 방출 호르몬 Luteinizing Hormone Releasing Hormone: LHRH라고도 함. 이하 「GnRH」라고 함)은 시상하부로부터 분비되는 10개의 아미노산으로 이루어진 펩티드(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)이다. 하수체문맥 중에 분비된 GnRH는 하수체전엽에 존재한다고 생각되고 있는 수용체(GnRH 수용체)를 통해 하수체전엽호르몬인 성선자극호르몬(황체형성호르몬 Luteinizing Hormone: LH, 난포자극호르몬 Follicle Stimulating Hormone: FSH)의 생산·분비를 촉진한다. 이들 성선자극호르몬은 성선(난소, 정소)에 작용하여 난포의 발육·배란·황체화나 정자 형성을 촉진하는 한편, 성호르몬(에스트로겐, 프로게스테론, 안드로겐)의 생산·분비를 촉진한다(비특허문헌 1). 따라서, 이 GnRH 수용체에 대한 특이적 또한 선택적인 길항약은 GnRH의 작용을 조절하고, 성선자극호르몬 및 성호르몬의 생산·분비를 제어하기 때문에 성호르몬 의존성 질환의 예방·치료약으로서 기대된다.
GnRH 수용체의 기능을 억제하는 약제로서 GnRH 수용체 초작동약(이하, 「GnRH 초작동약」이라고 함.)이 전립선암, 유방암 및 자궁 내막증 등의 성호르몬 의존성 질환의 치료약으로서 사용되고 있다. GnRH 초작동약은 GnRH 수용체에 결합하고, 투여 초기에 일과성의 성선자극호르몬 분비 자극 작용(플레어 업 현상)을 나타낸 후에 성선자극호르몬의 고갈 및 GnRH 수용체의 다운 레귤레이션을 야기함으로써 그 기능을 억제한다. 따라서, GnRH 초작동약에는 투여 초기의 성선자극호르몬 분비 항진에 기초하여 일시적으로 병세가 악화된다는 문제가 있다. 한편, GnRH 수용체 길항약(이하, 「GnRH 길항약」이라고 함.)은 그 억제 메카니즘이 GnRH 수용체에 대한 결합 저해이기 때문에 성선자극호르몬 분비를 수반하지 않고 억제 작용을 신속하게 발현하는 것이 기대된다. 최근, GnRH 길항약으로서 아바렐릭스 및 세트로렐릭스 등의 펩티드성 GnRH 길항약이 개발되어, 전립선암이나 불임증 등의 치료에 사용되고 있다. 그러나 이들 펩티드성 GnRH 길항약은 난경구흡수성인 점에서 피하 혹은 근육 내로의 투여가 부득이하여, 주사 부위의 국소반응성의 회피 및 유연한 용량의 조절성이 기대되는 경구투여 가능한 비펩티드성 GnRH 길항약의 개발이 기대된다(비 특허문헌 2 참조).
축합 이미다졸리딘 유도체로서, 특허문헌 1에는 항암제로서, 특허문헌 2에는 섭식 조절제로서, 비특허문헌 3에는 항위궤양제로서, 비특허문헌 4에는 항균제로서 각종 화합물이 열거되고 있다. 그러나 이들 문헌에는 본 발명의 축합 이미다졸리딘 유도체가 GnRH 길항 작용을 가지는 것은 기재도 시사도 되어 있지 않다.
[비특허문헌 1] : 「표준생리학」, 제5판, 이가쿠쇼인, p.882-891
[비특허문헌 2] : 「산과와 부인과」, 2004년, 제71권, 3호, p.280-285, p.301-307
[비특허문헌 3] : Mario Bianch 등 외 4명, Eur. J. Med. Chem, Chimica Therapeitica, 1981년, 제16권, 4호, p.321-326
[비특허문헌 4] : V.K.Agrawal 등 외 2명, Indian Journal of Chemistry, 1981년 5월, 제20B권, p.398-400
[특허문헌 1] : 국제 공개 제2006/10594호 팜플렛
[특허문헌 2] : 국제 공개 제2005/35498호 팜플렛
(발명의 개시)
(발명이 해결하고자 하는 과제)
본 발명은 GnRH 길항 작용을 가지는 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 하기 일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체가 우수한 GnRH 길항 작용을 발휘하는 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은
〔1〕일반식(I);
Figure 112009062922082-pct00001
〔식 중, 환 A 및 환 B는 독립하여 아릴 또는 헤테로아릴;
RA 및 RB는 독립하여 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알케닐기, 치환 가능 저급 알키닐기, 히드록시이미노메틸기, 치환 가능 저급 알킬술포닐기, 치환 가능 저급 알킬술피닐기, -OW1, -SW1, -COW2, -NW3W4, -SO2NW3W4, 치환 가능 아릴기, 치환 가능 헤테로아릴기, 치환 가능 시클로알킬기, 치환 가능 헤테로시클로알킬기 또는 히드록시카르밤이미도일기(단, RB는 히드록시카르밤이미도일기가 아님);
RC는 수소 원자 또는 치환 가능 저급 알킬기;
m은 0∼3의 정수(m이 2 이상인 경우, 복수의 RA는 동일해도 되고 상이해도 됨.);
n은 0∼2의 정수(n이 2인 경우, 복수의 RB는 동일해도 되고 상이해도 됨.);
E는 산소 원자 또는 황 원자;
U는 단결합 또는 치환 가능 저급 알킬렌기;
X는 Y, -CO-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -COO-L-Y, -SO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z, -O-Z, -COO-Z, -N(Q)-L-Y, -N(Q)-CO-Y, -N(Q)-SO2-Y, -N(Q)-L-CO-Y, -N(Q)-L-SO2-Y, -N(Q)-CO-L-Y 또는 -N(Q)-SO2-L-Y으로 나타나는 기;
(식 중, W1은 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 아릴기, 치환 가능 헤테로아릴기, 치환 가능 시클로알킬기 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기;
W2는 수소 원자, 수산기, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알콕시기, -NW5W6, 치환 가능 아릴기, 치환 가능 헤테로아릴기, 치환 가능 시클로알킬기 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기;
W3 및 W4는 독립하여 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, -COW7, -SO2W8, 치환 가능 아릴기, 치환 가능 헤테로아릴기, 치환 가능 시클로알킬기 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기이거나, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환 가능 환상 아미노기를 형성해도 된다;
W5 및 W6은 독립하여 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알콕시기, 치환 가능 아릴기, 치환 가능 헤테로아릴기, 치환 가능 시클로알킬기 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기(단, 동시에 치환 가능 저급 알콕시기는 아님)이거나, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환 가능 환상 아미노기를 형성해도 된다;
W7은 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알콕시기, -NW9W10, 치환 가능 아릴기, 치환 가능 헤테로아릴기, 치환 가능 시클로알킬기 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기;
W8은 치환 가능 저급 알킬기, -NW9W10, 치환 가능 아릴기, 치환 가능 헤테로아릴기, 치환 가능 시클로알킬기 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기;
W9 및 W10은 독립하여 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알콕시기, 치환 가능 아릴기, 치환 가능 헤테로아릴기, 치환 가능 시클로알킬기 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기(단, 동시에 치환 가능 저급 알콕시기는 아님)이거나, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환 가능 환상 아미노기를 형성해도 된다;
L은 치환 가능 저급 알킬렌기;
Y는 Z 또는 -NW11W12〔W11 및 W12는 독립하여 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기 또는 Z(단, 동시에 수소 원자는 아니고, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환 가능 환상 아미노기를 형성해도 됨)〕으로 나타나는 기;
Z는 축환되어 있어도 되는 치환 가능 시클로알킬기, 축환되어 있어도 되는 치환 가능 헤테로시클로알킬기, 축환되어 있어도 되는 치환 가능 아릴기 또는 축환되어 있어도 되는 치환 가능 헤테로아릴기;
Q는 W3 및 W4와 독립하여 W3 및 W4와 동의(단, Q는 RB와 함께 치환 가능 헤테로아릴기 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기를 형성해도 됨);임)임〕로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔2〕RA가 히드록시카르밤이미도일기인 상기 〔1〕에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔3〕RA 및 RB가 독립하여 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알케닐기, 치환 가능 저급 알키닐기, 히드록시이미노메틸기, 치환 가능 저급 알킬술포닐기, 치환 가능 저급 알킬술피닐기, -OW1, -SW1, -COW2, -NW3W4, -SO2NW3W4, 치환 가능 아릴기, 치환 가능 헤테로아릴기, 치환 가능 시클로알킬기 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기(식 중의 W1∼W4는 상기 〔1〕과 동일한 의미임)인 상기 〔1〕에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔4〕RA가 할로겐 원자, 시아노기, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알킬술포닐기, -OW1, -SW1, -COW2, -NW3W4 또는 치환 가능 헤테로아릴기(식 중의 W1∼W4는 상기 〔1〕과 동일한 의미임)인 상기 〔3〕에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔5〕환 A가 1 또는 2의 질소 원자를 포함하는 6원환 헤테로아릴인 상기 〔1〕 내지 〔4〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔6〕환 A가 피리딘 환 또는 피리미딘 환인 상기 〔5〕에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔7〕환 B가 벤젠 환, 피리딘 환 또는 티오펜 환인 상기 〔1〕 내지 〔6〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔8〕환 B가 식
Figure 112009062922082-pct00002
으로 나타나는 환 중 어느 하나인 상기 〔7〕에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔9〕n이 1 또는 2이며, 환 B는 RB가 환 B의 하기 식
Figure 112009062922082-pct00003
으로 나타나는 위치에 결합하고 있는 어느 하나의 환인 상기 〔8〕에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔10〕RC가 수소 원자인 상기 〔1〕 내지 〔9〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔11〕U가 단결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기인 상기 〔1〕 내지 〔10〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔12〕U가 단결합이며, X가 -CO-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO2-L-Y, -N(Q)-L-Y, -N(Q)-CO-Y 또는 -N(Q)-SO2-Y으로 나타나는 기(식 중, L, Y 및 Q는 상기 〔1〕과 동일한 의미임)인 상기 〔11〕에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔13〕U가 메틸렌기이며, X가 -Y, -S-Z 또는 -O-Z으로 나타나는 기(단, Y는 -NW11W12이며, W11, W12 및 Z는 상기 〔1〕과 동일한 의미임)인 상기 〔11〕에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔14〕U가 에틸렌기이며, X가 -Y(단, Y는 Z이며, Z는 상기 〔1〕과 동일한 의미임)인 상기 〔11〕에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔15〕L이 C1-3 알킬렌기인 상기 〔1〕 내지 〔12〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔16〕Z가 축환되어 있어도 되는 치환 가능 아릴기 또는 축합되어 있어도 되는 치환 가능 헤테로아릴기인 상기 〔1〕 내지 〔15〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔17〕상기 〔1〕 내지 〔16〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물;
〔18〕성선자극호르몬 방출 호르몬 길항제인 상기 〔17〕에 기재된 의약 조성물;
〔19〕성호르몬 의존성 질환의 예방 혹은 치료제, 생식 조절제, 피임약, 배란 유발제 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방제인 상기 〔17〕에 기재된 의약 조성물;
〔20〕성호르몬 의존성 질환이 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경 곤란증, 다낭포성 난소 증후군, 홍반성 낭창, 다모증, 소인증, 수면 장애, 여드름, 독두증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암 및 하수체 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 상기 〔19〕에 기재된 의약 조성물;
〔21〕경구 투여용인 상기 〔17〕에 기재된 의약 조성물.
〔22〕상기 〔1〕 내지 〔16〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료 방법;
〔23〕성호르몬 의존성 질환이 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경 곤란증, 다낭포성 난소 증후군, 홍반성 낭창, 다모증, 소인증, 수면 장애, 여드름, 독두증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암 및 하수체 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 상기 〔22〕에 기재된 예방 또는 치료 방법;
〔24〕상기 〔1〕 내지 〔16〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 생식 조절 방법, 피임 방법, 배란 유발 방법 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방 방법;
〔25〕성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료용의 의약 조성물을 제조하기 위한 상기 〔1〕 내지 〔16〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용;
〔26〕생식 조절, 피임, 배란 유발 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 상기 〔1〕 내지 〔16〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용;
〔27〕GnRH 초작동약, 화학 요법제, 펩티드성 GnRH 길항약, 5α-리덕타아제 저해약, α아드레날린 수용체 저해약, 아로마타아제 저해약, 부신계 안드로겐 생산 저해약 및 호르몬 요법제의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 추가로 조합하여 이루어지는 상기 〔17〕에 기재된 의약 조성물;
〔28〕GnRH 초작동약이 아세트산류프로렐린, 고나도렐린, 부세렐린, 트립토렐린, 고세렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 데슬로렐린, 메테렐린 및 레시렐린으로부터 선택되는 약제인 상기 〔27〕에 기재된 의약 조성물;
〔29〕화학 요법제가 이포스파미드, 아드리아마이신, 페플로마이신, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 5-FU, UFT, 메토트렉세이트, 마이토마이신C, 마이톡산트론, 파클리탁셀 및 도탁셀로부터 선택되는 약제인 상기 〔27〕에 기재된 의약 조성물;
〔30〕펩티드성 GnRH 길항약이 세트로렐릭스, 가니렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 이투렐릭스, 데가렐릭스 및 테베렐릭스로부터 선택되는 약제인 상기 〔27〕에 기재된 의약 조성물;
〔31〕5α-리덕타아제 저해약이 피나스테리드 및 두타스테리드로부터 선택되는 약제인 상기 〔27〕에 기재된 의약 조성물;
〔32〕α아드레날린 수용체 저해약이 탐스로신, 실로도신 및 우라피딜로부터 선택되는 약제인 상기 〔27〕에 기재된 의약 조성물;
〔33〕아로마타아제 저해약이 파드로졸, 레트로졸, 아나스트로졸 및 포르메스탄으로부터 선택되는 약제인 상기 〔27〕에 기재된 의약 조성물;
〔34〕부신계 안드로겐 생산 저해약이 리아로졸인 상기 〔27〕에 기재된 의약 조성물;
〔35〕호르몬 요법제가 항에스트로겐제, 황체 호르몬제, 안드로겐제, 에스트로겐제 및 항안드로겐제로부터 선택되는 약제인 상기 〔27〕에 기재된 의약 조성물;
〔36〕GnRH 초작동약, 화학 요법제, 펩티드성 GnRH 길항약, 5α-리덕타아제 저해약, α아드레날린 수용체 저해약, 아로마타아제 저해약, 부신계 안드로겐 생산 저해약 및 호르몬 요법제의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 투여하는 것으로 이루어지는 상기 〔22〕 또는 〔23〕에 기재된 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료 방법;
〔37〕GnRH 초작동약, 화학 요법제, 펩티드성 GnRH 길항약, 5α-리덕타아제 저해약, α아드레날린 수용체 저해약, 아로마타아제 저해약, 부신계 안드로겐 생산 저해약 및 호르몬 요법제의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 추가로 조합하여 투여하는 것으로 이루어지는 상기 〔24〕에 기재된 생식 조절 방법, 피임 방법, 배란 유발 방법 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방 방법;
〔38〕성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료용의 의약 조성물을 제조하기 위한 (A) 상기 〔1〕 내지 〔16〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 (B) GnRH 초작동약, 화학 요법제, 펩티드성 GnRH 길항약, 5α-리덕타아제 저해약, α아드레날린 수용체 저해약, 아로마타아제 저해약, 부신계 안드로겐 생산 저해약 및 호르몬 요법제의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용;
〔39〕생식 조절, 피임, 배란 유발 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 (A) 상기 〔1〕 내지 〔16〕 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 (B) GnRH 초작동약, 화학 요법제, 펩티드성 GnRH 길항약, 5α-리덕타아제 저해약, α아드레날린 수용체 저해약, 아로마타아제 저해약, 부신계 안드로겐 생산 저해약 및 호르몬 요법제의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제의 사용; 등에 관한 것이다.
(발명의 효과)
본 발명에 따른 질소 함유 축합환 유도체(I) 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 GnRH 길항 작용을 가지므로 성선자극호르몬 방출 호르몬의 작용을 조절하고, 성선자극호르몬 및 성호르몬의 생산·분비를 제어함으로써 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 명세서에 있어서의 용어의 의미는 다음과 같다.
「아릴」은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
「헤테로아릴」은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2 이상 가지는 단환식 헤테로아릴(예를 들어 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸라잔 등)을 의미하고, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리미딘-2-온 , 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 과 같이 질소 원자에 인접하는 탄소 원자 상에 수산기를 가진 경우에 이성화한 것도 포함된다.
「1 또는 2의 질소 원자를 포함하는 6원환 헤테로아릴」은 환 내에 1 또는 2의 질소 원자를 포함하는 6원단환의 상기 헤테로아릴을 의미하고, 예를 들어 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진을 들 수 있다.
「치환 가능」은 치환기를 가지고 있어도 되는 것을 의미한다.
「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
「저급 알킬」은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실 등의 탄소수 1∼6의 분기되어 있어도 되는 알킬을 의미한다.
「저급 알케닐」은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸알릴 등의 탄소수 2∼6의 분기되어 있어도 되는 알케닐을 의미한다.
「저급 알키닐」은 에티닐, 2-프로피닐 등의 탄소수 2∼6의 분기되어 있어도 되는 알키닐을 의미한다.
「저급 알킬술포닐」은 상기 저급 알킬로 치환된 술포닐을 의미한다.
「저급 알킬술피닐」은 상기 저급 알킬로 치환된 술피닐을 의미한다.
「저급 알킬렌」은 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 메틸에틸렌, 프로필메틸렌, 이소프로필메틸렌, 디메틸에틸렌, 부틸메틸렌, 에틸메틸메틸렌, 펜타메틸렌, 디에틸메틸렌, 디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌, 디에틸에틸렌 등의 탄소수 1∼6의 분기되어 있어도 되는 알킬렌을 의미한다.
「C1-3 알킬렌」은 탄소수 1∼3의 상기 저급 알킬렌을 의미한다.
「저급 알콕시」는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시 등의 탄소수 1∼6의 분기되어 있어도 되는 알콕시를 의미한다.
「시클로알킬」은 탄소수 3∼8의 단환식 시클로알킬(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등의 단환식 시클로알킬)을 의미한다.
「헤테로시클로알킬」은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2 이상 가지고, 옥소기를 1∼2개 가지고 있어도 되는 3∼8원환 헤테로시클로알킬(예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 모르포리닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 티오모르포리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디옥소티아제파닐, 아조카닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐 등)을 의미하고, 환 내에 황 원자를 가지는 경우에는 그 황 원자는 산화되어 있어도 된다.
「축환되어 있어도 되는」은 상기 시클로알킬, 상기 헤테로시클로알킬, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴로부터 선택되는 1개의 환과 축합되어 있어도 되는 것을 의미한다. 「축환된 시클로알킬」, 「축환된 헤테로시클로알킬」, 「축환된 아릴」 및 「축환된 헤테로아릴」으로서는, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 인돌리디닐, 나프틸리디닐, 프테리디닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세피닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵테닐, 클로마닐 등을 들 수 있고, 결합손은 어느 쪽의 환으로부터 나와 있어도 된다.
「환상 아미노」는 상기한 축환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬 중, 환 내에 결합 부위인 적어도 1개의 질소 원자를 가지는 기를 의미하고, 예를 들어 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르포리닐, 4-티오모르포리닐, 피롤리딘-2-온-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 모르포린-3-온-4-일, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일, 1-인돌리닐, 2-이소인돌리닐, 3,4-디히드로-1,5-나프틸리딘-1(2H)-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일, 옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 퍼히드로퀴놀린-1-일, 2,3-디히드로-4H-1,4-벤조옥사진-4-일, 2,3-디히드로-4H-1,4-벤조티아진-4-일, 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일, 2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일, 1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤조아제핀-2-일, 3,4-디히드로-1,5-벤조옥사제핀-5(2H)-일, 2,3-디히드로-4,1-벤조티아제핀-1(5H)-일, 3,4-디히드로-1,5-벤조티아제핀-5(2H)-일, 2,3-디히드로-4,1-벤조옥사제핀-1(5H)-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀-4-일, 3,4,5,6-테트라히드로-1-벤조아조신-1(2H)-일기 등을 들 수 있다.
「할로 저급 알킬」은 상기 할로겐 원자로 치환된 상기 저급 알킬을 의미한다.
「저급 알킬티오」는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 헥실티오기 등의 탄소수 1∼6의 분기되어 있어도 되는 알킬티오를 의미한다.
「저급 알콕시카르보닐」은 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, tert-펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등의 탄소수 2∼7의 분기되어 있어도 되는 알콕시카르보닐기를 의미한다.
「저급 아실」은 탄소수 2∼7의 분기되어 있어도 되는 지방족 카르복실산아실, 시클로알킬카르복실산아실, 헤테로시클로알킬카르복실산아실, 아릴카르복실산아실, 헤테로아릴카르복실산아실을 의미한다.
「(디)저급 알킬카르바모일」은 상기 저급 알킬로 모노 또는 디치환된 카르바모일을 의미하고, 디치환의 2개의 저급 알킬기는 상이해도 되고, 2개의 저급 알킬기는 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 환상 아미노기를 형성해도 된다.
「(디)저급 알킬아미노」는 상기 저급 알킬로 모노 또는 디치환된 아미노를 의미하고, 디치환의 2개의 저급 알킬기는 상이해도 되고, 2개의 저급 알킬기는 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 환상 아미노기를 형성해도 된다.
일반식(I)에 있어서, 환 A로서는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원환 헤테로아릴(예를 들어 피리딘 환, 피리미딘 환, 피라진 환, 피리다진 환)이 바람직하고, 피리딘 환, 피리미딘 환 및 피라진 환이 보다 바람직하다. 이 경우, 환 A의 질소 원자가 하기 식(A)에 있어서의 (A1) 부분이 (A2)의 어느 하나로 나타나는 위치에 있는 것이 바람직하다.
Figure 112009062922082-pct00004
m이 2 이상인 경우, 복수의 RA는 동일해도 되고 상이해도 된다. m은 1 또는 2인 경우는 환 A가 RA가 환 A 상의 하기 식
Figure 112009062922082-pct00005
으로 나타나는 위치에 있는 것이 바람직하다.
RA로서는 할로겐 원자, 시아노기, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알킬술포닐기, -OW1, -SW1, -COW2, -NW3W4, 치환 가능 헤테로아릴기 또는 히드록시카르밤이미도일기(식 중의 W1∼W4는 상기 〔1〕과 동일한 의미임) 등이 바람직하다.
환 B로서는 벤젠 환, 피리딘 환 또는 티오펜 환이 바람직하다. 이 경우, 환 B의 결합 위치는 하기 식
Figure 112009062922082-pct00006
(식 중, 좌측의 결합손은 축합 이미다졸린 환의 N과의 결합을, 우측의 결합손은 U와의 결합을 나타냄)으로 나타나는 것이 바람직하다. n이 1 또는 2인 경우에는 환 B가 RB가 환 B 상의 하기 식
Figure 112009062922082-pct00007
으로 나타나는 위치에 있는 것이 바람직하다.
RB로서는 할로겐 원자, 치환 가능 저급 알킬기, -OW1, -COW2(W1 및 W2는 상기 〔1〕과 동일한 의미임) 등이 바람직하다. n이 2인 경우, 복수의 RB는 동일해도 되고 상이해도 된다. 또한 환 B가 RB가 환 B의 하기 식
Figure 112009062922082-pct00008
(식 중, RB1 및 RB2 모두 결합하고 있지 않은 결합손 중, 좌측의 결합손은 축합 이미다졸린 환의 N과의 결합을, 우측의 결합손은 U와의 결합을 나타냄)으로 나타나는 위치에 결합하고 있는 어느 하나의 벤젠 환, 피리딘 환 또는 티오펜 환인 경우는 RB1로서는 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하고, RB2로서는 할로겐 원자, 치환 가능 저급 알킬기, -OW1 또는 -COW2(W1 및 W2는 상기 〔1〕과 동일한 의미임)가 바람직하다. RC로서는 수소 원자가 바람직하다.
일반식(I)에 있어서, U는 단결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기가 바람직하다.
특히, (i) U가 단결합인 경우는 X로서는 -CO-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO2-L-Y, -N(Q)-L-Y, -N(Q)-CO-Y 또는 -N(Q)-SO2-Y로 나타나는 기(식 중, L, Y 및 Q는 상기 〔1〕과 동일한 의미임)가, (ii) U가 메틸렌기인 경우는 X로서는 -Y, -S-Z 또는 -O-Z로 나타나는 기(단, Y는 -NW11W12이며, W11, W12 및 Z는 상기 〔1〕과 동일한 의미임)가, (iii) U가 에틸렌기인 경우는 X로서는 -Y(단, Y는 Z이며, Z는 상기 〔1〕과 동일한 의미임)가 각각 바람직하다. L로서는 C1-3 저급 알킬렌기가 바람직하다.
Z로서는 축환되어 있어도 되는 치환 가능 아릴기 또는 축환되어 있어도 되는 치환 가능 헤테로아릴기가 바람직하다. 이 경우, 치환 가능 아릴기 또는 치환 가능 헤테로아릴기가 가지고 있어도 되는 치환기로서는 할로겐 원자, 치환 가능 저급 알킬기 또는 -OW13(W13은 후술과 동일한 의미임)이 바람직하다.
치환 가능 환상 아미노, 치환 가능 시클로알킬 또는 치환 가능 헤테로시클로알킬기가 가지고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들어 옥소기, 할로겐 원자, 시아노기, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알케닐기, 치환 가능 저급 알키닐기, 치환 가능 저급 알킬술포닐기, 치환 가능 저급 알킬술피닐기, -OW13, -SW13, -COW14, -NW15W16, -SO2NW15W16, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기 등을 들 수 있고, 이들 기가 동일 또는 상이하게 복수 치환되어 있어도 된다.
치환 가능 아릴 또는 치환 가능 헤테로아릴기가 가지고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알케닐기, 치환 가능 저급 알키닐기, 치환 가능 저급 알킬술포닐기, 치환 가능 저급 알킬술피닐기, -OW13, -SW13, -COW14, -NW15W16, -SO2NW15W16, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기 등을 들 수 있고, 이들 기가 동일 또는 상이하게 복수 치환되어 있어도 된다.
축환되어 있어도 되는 치환 가능 시클로알킬기, 축환되어 있어도 되는 치환 가능 헤테로시클로알킬기, 축환되어 있어도 되는 치환 가능 아릴기 및 축환되어 있어도 되는 치환 가능 헤테로아릴기에 있어서는, 상기한 치환기가, 축환되는 동일 또는 상이한 복수의 환으로 치환되어 있어도 된다.
상기한 W13은 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기;
W14는 수소 원자, 수산기, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알콕시기, -NW17W18, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기;
W15 및 W16은 독립하여 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, -COW19, -SO2W20, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기이거나, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 환상 아미노기를 형성해도 된다;
W17 및 W18은 독립하여 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기(단, 동시에 치환 가능 저급 알콕시기는 아님)이거나, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 환상 아미노기를 형성해도 된다;
W19는 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알콕시기, -NW21W22, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기;
W20은 치환 가능 저급 알킬기, -NW21W22, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기;
W21 및 W22는 독립하여 수소 원자, 치환 가능 저급 알킬기, 치환 가능 저급 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기(단, 동시에 치환 가능 저급 알콕시기는 아님)이거나, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 환상 아미노기를 형성해도 된다;이다.
치환 가능 저급 알킬, 치환 가능 저급 알킬렌, 치환 가능 저급 알케닐, 치환 가능 저급 알키닐, 치환 가능 저급 알킬술포닐, 치환 가능 저급 알킬술피닐 또는 치환 가능 저급 알콕시기가 가지고 있어도 되는 치환기로서는 할로겐 원자, 시아노기, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬술포닐기, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬술피닐기, -OW23, -SW23, -COW24, -NW25W26, -SO2NW25W26, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기 등을 들 수 있고, 이들 기가 동일 또는 상이하게 복수 치환되어 있어도 된다.
상기한 W23은 수소 원자, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기;
W24는 수소 원자, 수산기, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시기, -NW27W28, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기;
W25 및 W26은 독립하여 수소 원자, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, -COW29, -SO2W30, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기이거나, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 환상 아미노기를 형성해도 된다;
W27 및 W28은 독립하여 수소 원자, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기(단, 동시에 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시기는 아님)이거나, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 환상 아미노기를 형성해도 된다;
W29는 수소 원자, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시기, -NW31W32, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기;
W30은 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, -NW31W32, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기;
W31 및 W32는 독립하여, 수소 원자, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기(단, 동시에 치환기군 C로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시기는 아님)이거나, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환기군 B로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 환상 아미노기를 형성해도 된다;이다.
〔치환기군 A〕
할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 수산기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술피닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 아실기, 카르바모일기, (디)저급 알킬카르바모일기, 아미노기, (디)저급 알킬아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기
〔치환기군 B〕
옥소기, 할로겐 원자, 시아노기, 수산기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술피닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 아실기, 카르바모일기, (디)저급 알킬카르바모일기, 아미노기, (디)저급 알킬아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기
〔치환기군 C〕
할로겐 원자, 시아노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술피닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 아실기, 카르바모일기, (디)저급 알킬카르바모일기, 아미노기, (디)저급 알킬아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기
본 발명에 따른 일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체의 제조 방법의 일례를 이하에 나타낸다.
〔제법 1〕
Figure 112009062922082-pct00009
식 중의 L1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이며, L2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이며, 환 A, 환 B, RA, RB, m, n, E, U 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 1)
니트로 화합물(2)과 아민 화합물(3)을 불활성 용매(예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 그들의 혼합 용매 등) 또는 무용매 중, 구리분말 등의 첨가제의 존재하 또는 비존재하, 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨헥사메틸디실라지드, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등)의 존재하, 통상 -78℃∼환류 온도에서, 30분간∼3일간 반응시킴으로써 니트로 화합물(4)로 변환할 수 있다.
니트로 화합물(2)과 아민 화합물(3)을 불활성 용매(예를 들어 1,4-디옥산, 2-프로판올, tert-부탄올, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 촉매(예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등)를 사용하여 배위자(예를 들어 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리(tert-부틸)포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 등)의 존재하 또는 비존재하, 염기(예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 불화세슘, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등)의 존재하, 통상 실온∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 반응시킴으로써 니트로 화합물(4)로 변환할 수도 있다.
(공정 2)
니트로 화합물(4)의 니트로기를 일반적인 접촉 환원법 또는 환원제법 등에 의해 환원함으로써 디아민 화합물(5)을 제조할 수 있다. 접촉 환원법은 예를 들어 니트로 화합물(4)을 수소 분위기하, 불활성 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세트산, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 촉매(예를 들어 팔라듐탄소분말, 백금탄소분말 등)의 존재하, 통상 실온으로부터 환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시키면 된다. 환원제법은 예를 들어 니트로 화합물(4)을 불활성 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 환원제(예를 들어 수소화붕소나트륨, 하이드로술파이트나트륨 등) 및 첨가제(예를 들어 브롬화니켈(II), 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)의 존재하 또는 비존재하, 통상 빙냉∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시키면 된다.
(공정 3)
디아민 화합물(5)을 일반적인 이미다졸론 환 등으로의 환화법에 의해 환화함으로써 본 발명의 질소 함유 축합환 유도체(Ia)를 제조할 수 있다. 환화 반응은 디아민 화합물(5)을 불활성 용매(예를 들어 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 그들의 혼합 용매 등) 중, 시약(예를 들어 E가 산소 원자인 경우는 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등 ; E가 황 원자인 경우는 이황화탄소, 티오포스겐 등)을 사용하여 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)의 존재하 또는 비존재하, 통상 빙냉∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시키면 된다.
(공정 4)
본 발명의 질소 함유 축합환 유도체(Ia)를 일반적인 방법에 의해 알킬화함으로써 본 발명의 일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체를 제조할 수 있다. 알킬화 반응은 예를 들어 본 발명의 질소 함유 축합환 유도체(Ia)를 알킬화 시약(6)과, 불활성 용매(예를 들어 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 그들의 혼합 용매 등) 중, 염기(예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등)의 존재하, 필요에 따라 첨가제(예를 들어 요오드화나트륨 등)를 사용하여 통상 빙냉∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시키면 된다.
본 발명의 일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체 중, E가 산소 원자인 화합물은 예를 들어 제법 2∼5의 방법으로 제조할 수도 있다.
〔제법 2〕
Figure 112009062922082-pct00010
식 중의 R1은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기이며, L3은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이며, L1, 환 A, 환 B, RA, RB, m, n, U 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 5)
화합물(8)은 탈리기를 가지는 화합물과 아민 화합물을 염기성 조건하, 팔라듐 조건하 등에서의 일반적인 커플링법에 의해 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 염기성 조건하에서의 커플링법은 탈리기를 가지는 화합물(7)과 아민 화합물(3)을 예를 들어 불활성 용매(예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 그들의 혼합 용매 등) 또는 무용매 중, 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨헥사메틸디실라지드, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등)의 존재하, 필요에 따라 구리분말 등의 첨가제를 사용하여 통상 -78℃∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시키면 된다.
팔라듐 조건하에서의 커플링법은 탈리기를 가지는 화합물(7)과 아민 화합물(3)을 예를 들어 불활성 용매(예를 들어 1,4-디옥산, 2-프로판올, tert-부탄올, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 촉매(예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등)를 사용하여 배위자(예를 들어 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리(tert-부틸)포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 등)의 존재하 또는 비존재하, 염기(예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 불화세슘, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등)의 존재하, 통상 실온∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 반응시키면 된다.
(공정 6)
아민 화합물(9)과 탈리기를 가지는 화합물(10)을 상기 공정 5에 기재된 팔라듐 조건하에서의 커플링법과 마찬가지의 방법으로 축합시킴으로써 화합물(8)을 제조할 수도 있다.
상기 공정 5 및 6에 있어서, R1이 저급 알킬기 또는 아릴기인 경우에는, 불활성 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 염기(예를 들어 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등)를 사용하여 통상 실온∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 반응시킴으로써 카르복시기로 가수분해하면 된다.
(공정 7)
화합물(8)을 사용하여 쿠르티우스 전이 반응을 행함으로써 본 발명의 질소 함유 축합환 유도체(Ib)를 제조할 수 있다. 쿠르티우스 전이 반응은 화합물(8)을 불활성 용매(예를 들어 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 그들의 혼합 용매 등) 중, 시약(예를 들어 디페닐포스포릴아지드 등)을 사용하여 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하, 통상 0℃∼환류 온도에서, 1시간∼1일간 처리하면 된다.
〔제법 3〕
Figure 112009062922082-pct00011
식 중의 R2는 저급 알킬기이며, 환 A, 환 B, RA, RB, m, n, U, X 및 L3은 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 8)
니트로 화합물(11)을 일반적인 접촉 환원법 또는 환원제법 등에 의해 환원함으로써 아민 화합물(12)을 제조할 수 있다. 접촉 환원법은 예를 들어 니트로 화합물(11)을 수소 분위기하, 불활성 용매(메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세트산, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐 탄소분말, 백금탄소분말 등)를 사용하여 통상 실온으로부터 환류 온도에서, 30분간∼1일간 처리하면 된다. 환원제법은 예를 들어 니트로 화합물(11)을 불활성 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 환원제(수소화붕소나트륨, 하이드로술파이트나트륨 등)를 사용하여 첨가제(브롬화니켈(II), 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)의 존재하 또는 비존재하, 통상 빙냉∼실온에서, 30분간∼1일간 처리하면 된다.
(공정 9)
아민 화합물(12)을 카르바메이트화함으로써 카르바메이트 화합물(14)을 제조할 수 있다. 카르바메이트화 반응은 예를 들어 아민 화합물(12)과 2탄산에스테르 또는 클로로포름산에스테르(13)를 불활성 용매(예를 들어 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 염기(예를 들어 나트륨헥사메틸디실라지드, 리튬헥사메틸디실라지드, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨 등)의 존재하 또는 비존재하, 통상 -78℃∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시키면 된다. 또한 아미노기가 디카르바메이트화되었을 때는 불활성 용매(메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 그들의 혼합 용매 등) 중, 염기(탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등)의 존재하, 통상 실온∼환류 온도에서, 1시간∼1일간 반응 시킴으로써 모노카르바메이트를 얻을 수 있다.
(공정 10)
화합물(15)을 사용하여 쿠르티우스 전이 반응을 행함으로써 카르바메이트 화합물(14)을 제조할 수도 있다. 쿠르티우스 전이 반응은 화합물(15)을 불활성 용매(예를 들어 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 그들의 혼합 용매 등) 중, 시약(예를 들어 디페닐포스포릴아지드 등)을 사용하여 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등) 및 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등의 저급 알코올 등)의 존재하, 통상 0℃∼환류 온도에서, 1시간∼1일간 처리하면 된다.
(공정 11)
카르바메이트 화합물(14)을 아민 화합물(3)과, 불활성 용매(예를 들어 1,4-디옥산, 2-프로판올, tert-부탄올, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 촉매(예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등)를 사용하여 배위자(예를 들어 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리(tert-부틸)포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 등)의 존재하 또는 비존재하, 염기(예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 불화세슘, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등)의 존재하, 통상 실온∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 반응시킴으로써 본 발명의 질소 함유 축합환 유도체(Ib)를 제조할 수 있다.
(공정 11 보충 1)
공정 11에 있어서, 중간체(16)가 얻어지는 경우에는, 적당히 일반적인 방법에 의해 탈보호함으로써 디아민 화합물(5)을 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 예를 들어 중간체(16)를 불활성 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 염화메틸렌, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 시약(예를 들어 중간체(16)에 있어서 R2가 tert-부틸인 경우, 염산, 트리플루오로아세트산 등)을 사용하여 통상 0℃∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시키면 된다.
(공정 11 보충 2)
디아민 화합물(5)을 상기 공정 3에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 환화함으로써 본 발명의 질소 함유 축합환 유도체(Ib)를 제조할 수도 있다.
〔제법 4〕
Figure 112009062922082-pct00012
식 중의 환 A, 환 B, RA, RB, m, n, U, X 및 L3은 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 12)
아민 화합물(12)을 불활성 용매(예를 들어 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 염화메틸렌, 그들의 혼합 용매 등) 중, 시약(예를 들어 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 등)을 사용하여 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등)의 존재하, 통상 빙냉∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시킴으로써 이소시아네이트 화합물(17)을 제조할 수 있다.
(공정 13)
이소시아네이트 화합물(17)을 아민 화합물(3)과의 부가 반응에 제공함으로써 우레아 화합물(19)을 얻을 수 있다. 부가 반응은 예를 들어 불활성 용매(예를 들어 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 그들의 혼합 용매 등) 중, 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하, 통상 빙냉∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 행하면 된다.
(공정 14)
아민 화합물(3)을 불활성 용매(예를 들어 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 염화메틸렌, 그들의 혼합 용매 등) 중, 시약(예를 들어 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 등)을 사용하여 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등)의 존재하, 통상 빙냉∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시킴으로써 이소시아네이트 화합물(18)을 제조할 수 있다.
(공정 15)
이소시아네이트 화합물(18)을 아민 화합물(12)과의 부가 반응에 제공함으로써 우레아 화합물(19)을 얻을 수도 있다. 부가 반응은 예를 들어 불활성 용매(예를 들어 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 그들의 혼합 용매 등) 중, 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하, 통상 빙냉∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 행하면 된다.
(공정 16)
우레아 화합물(19)을 환화 반응에 제공함으로써 본 발명의 질소 함유 축합환 유도체(Ib)를 제조할 수도 있다. 환화 반응은 예를 들어 불활성 용매(예를 들어 1,4-디옥산, 2-프로판올, tert-부탄올, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 물, 그들의 혼합 용매 등) 중, 촉매(예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등)를 사용하여 배위자(예를 들어 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리(tert-부틸)포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 등)의 존재하 또는 비존재하, 염기(예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 불화세슘, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등)의 존재하, 통상 실온∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 반응시키면 된다.
〔제법 5〕
Figure 112009062922082-pct00013
식 중의 환 A, 환 B, RA, RB, m, n, U, X, R2 및 L1은 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 17)
아민 화합물(3)의 아미노기를 상기 공정 9와 마찬가지의 방법에 의해 카르바메이트화함으로써 카르바메이트 화합물(20)을 얻을 수 있다.
(공정 18)
카르바메이트 화합물(20)을 니트로 화합물(2)과 상기 공정 5에 기재된 염기성 조건하, 팔라듐 조건하 등에서의 일반적인 커플링법에 의해 축합시킴으로써 니트로 화합물(21)을 제조할 수 있다.
(공정 19)
니트로 화합물(21)의 니트로기를 상기 공정 2에 기재된 접촉 환원법, 환원제법 등의 일반적인 환원 방법에 의해 환원함으로써 아민 화합물(22)을 제조할 수 있다.
(공정 20)
아민 화합물(22)을 불활성 용매(예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디글림, 그들의 혼합 용매 등) 또는 무용매 중, 염기(예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨헥사메틸디실라지드, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등)의 존재하 또는 비존재하, 통상 빙냉∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 반응시켜서 환화함으로써 본 발명의 질소 함유 축합환 유도체(Ib)를 제조할 수도 있다.
상기 서술한 제조 방법에서 원료 화합물로서 사용되는 아민 화합물(3)은 예를 들어 시판품의 또는 문헌 기재의 방법 혹은 일반적 합성 수법을 조합한 방법 등에 따라 합성한 니트로 화합물(23)을 일반적인 환원법 등에 의해 환원하여 얻을 수도 있다. 예를 들어 이하의 제법 6의 방법으로 제조할 수 있다.
〔제법 6〕
Figure 112009062922082-pct00014
식 중의 환 B, RB, n, U 및 X는 상기와 동일한 의미를 가진다.
(공정 21)
니트로 화합물(23)을 상기 공정 2에 기재된 접촉 환원법, 환원제법 등의 일반적인 환원 방법에 의해 환원함으로써 아민 화합물(3)을 제조할 수 있다.
또한 상기 서술한 제조 방법에서 사용하는 화합물 또는 생성하는 화합물이 반응 조건으로 변화되거나, 반응의 진행을 저해하는 관능기를 가질 때, 이것을 당업자가 관용하는 적당한 보호기를 사용하여 보호하고, 적당한 단계에서 제거하는 것은 말할 필요도 없다.
본 발명에 따른 일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체는 상법에 의해 프로드러그화 시약을 반응시킴으로써 그 카르복시기, 수산기 및/또는 아미노기가 변환된 프로드러그로 할 수 있다. 또 본 발명에 따른 일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체의 프로드러그는 「의약품의 개발」 제7권 분자설계 163페이지 내지 198페이지(히로카와쇼텐)에 기재된 생리 조건하에서 본 발명의 화합물(I)로 변환되는 것이어도 된다. 이와 같은 프로드러그로서는 수산기에 대해서는 아세틸기나 피발로일기 등의 저급 아실기, 메톡시카르보닐기나 에톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기를 들 수 있고, 카르복시기에 대해서는 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸기나 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기 등의 (저급 알콕시카르보닐옥시) 저급 알킬기나 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸기나 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기 등의 (시클로알킬옥시카르보닐옥시) 저급 알킬기 등을 들 수 있다. 여기서 저급 알콕시카르보닐옥시는 상기 저급 알콕시카르보닐로 치환된 옥시를 의미하고, (저급 알콕시카르보닐옥시) 저급 알킬은 상기 저급 알콕시카르보닐옥시로 치환된 상기 저급 알킬을 의미한다. 시클로알킬옥시는 상기 시클로알킬로 치환된 옥시를 의미하고, 시클로알킬옥시카르보닐은 상기 시클로알킬옥시로 치환된 카르보닐을 의미하며, 시클로알킬옥시카르보닐옥시는 상기 시클로알킬옥시카르보닐로 치환된 옥시를 의미하고, (시클로알킬옥시카르보닐옥시) 저급 알킬은 상기 시클로알킬옥시카르보닐옥시로 치환된 상기 저급 알킬을 의미한다.
일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 프로드러그는 상법에 의해 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이와 같은 염으로서는 예를 들어 염산 및 질산 등의 무기산염 ; 아세트산 및 메탄술폰산 등의 유기산염, 그리고 나트륨염 및 칼륨염 ; N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 2-아미노에탄올 등의 유기염기와의 부가염을 들 수 있다.
일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 그 정제 또는 조염 과정에 있어서, 수화물 또는 용매화물로서 얻어지는 경우도 있다. 본 발명의 일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에는 수화물 또는 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다. 의약품으로서 허용되는 용매로서는 에탄올 등을 들 수 있다.
또한 일반식(I)으로 나타나는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 프로드러그에 대해서, 호변이성체, 기하이성체 및/또는 광학이성체가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명에 따른 의약 조성물에는 그 어느 쪽의 이성체도 사용할 수 있고, 또 그 혼합물도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 질소 함유 축합환 유도체(I)는 우수한 GnRH 길항 작용을 가지고 있고, 성선자극호르몬 방출 호르몬의 작용을 조절하고, 성선자극호르몬 및 성호르몬의 생산·분비를 제어할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 질소 함유 축합환 유도체(I) 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 예를 들어 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경 곤란증, 다낭포성 난소 증후군, 홍반성 낭창, 다모증, 소인증, 수면 장애, 여드름, 독두증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암, 하수체 종양 등의 성호르몬 의존성 질환 등의 예방 혹은 치료제, 생식 조절제, 피임약, 배란 유발제 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방제 등으로서 매우 유용하다.
본 발명에 따른 질소 함유 축합환 유도체(I) 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 관용되어 있는 제제 담체를 혼합함으로써 의약 조성물을 조제할 수 있다.
제제 담체는 후술하는 투여 형태에 따라, 적당히 조합하여 사용하면 되고, 예를 들어 젖당 등의 부형제 ; 스테아르산마그네슘 등의 활택제 ; 카르복시메틸셀룰로오스 등의 붕괴제 ; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 결합제 ; 매크로골 등의 계면 활성제 ; 탄산수소나트륨 등의 발포제 ; 시클로덱스트린 등의 용해 보조제 ; 구연산 등의 산미제 ; 에데트산나트륨 등의 안정화제 ; 인산염 등의 pH 조정제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 투여 형태로서는 예를 들어 산제, 과립제, 세립제, 드라이 시럽제, 정제, 캡슐제 등의 경구 투여제 ; 주사제, 첩부제, 좌제 등의 비경구 투여제 등을 들 수 있고, 경구 투여제가 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(I)으로 나타나는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 성인 1일당, 경구 투여제에서는 0.1∼1000mg, 주사제에서는 0.01∼100mg의 범위에서 투여되도록 상기 제제를 제조하는 것이 바람직하다.
또 본 발명에 따른 의약 조성물에는 추가로 다른 약제를 함유시켜도 된다. 이와 같은 약제로서는 예를 들어 GnRH 초작동약(예를 들어 아세트산류프로렐린, 고나도렐린, 부세렐린, 트립토렐린, 고세렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 데슬로렐린, 메테렐린, 레시렐린 등), 화학 요법제(예를 들어 이포스파미드, 아드리아마이신, 페플로마이신, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 5-FU, UFT, 메토트렉세이트, 마이토마이신C, 마이톡산트론, 파클리탁셀, 도탁셀 등), 펩티드성 GnRH 길항약(예를 들어 세트로렐릭스, 가니렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 이투렐릭스, 데가렐릭스, 테베렐릭스 등), 5α-리덕타아제 저해약(예를 들어 피나스테리드 및 두타스테리드 등), α아드레날린 수용체 저해약(예를 들어 탐스로신, 실로도신, 우라피딜 등), 아로마타아제 저해약(예를 들어 파드로졸, 레트로졸, 아나스트로졸, 포르메스탄 등), 부신계 안드로겐 생산 저해약(예를 들어 리아로졸 등), 호르몬 요법제(예를 들어 항에스트로겐제(타목시펜, 플루베스트란트 등), 황체호르몬제(메드록시프로게스테론 등), 안드로겐제, 에스트로겐제, 항안드로겐제(옥센드론, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드 등) 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예로 추가로 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
(참고예 1)
2,3-디플루오로-6-메톡시벤질클로리드
2,3-디플루오로-6-메톡시벤질알코올(6.97g)의 톨루엔(100mL) 용액에 실온에서 염화티오닐(4.4mL)을 적하하여 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수(2회)로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물(7.65g)을 얻었다.
(참고예 2)
5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)아니솔
2,3-디플루오로-6-메톡시벤질클로리드(7.65g), 4-클로로-2-메톡시페놀(6.34g), 탄산칼륨(8.29g) 및 요오드화나트륨(1.2g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 혼합물을 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 디에틸에 테르로 추출했다. 추출물을 1mol/L 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/디에틸에테르=5/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(8.6g)을 얻었다.
(참고예 3)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 2와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 4)
5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로아니솔
5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)아니솔(8.6g)의 무수아세트산(54mL) 현탁액에 빙냉하 60% 질산(2.9mL)을 적하하여 가하고 빙냉하 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물(54mL)을 적하하여 가하고 빙냉하 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물 및 혼합 용매(n-헥산/에탄올=4/1)로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(9.41g)을 얻었다.
(참고예 5)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 4와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 6)
2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린
5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로아니솔(9.41g), 브롬화니켈(II)(0.29g), 테트라히드로푸란(100mL) 및 메탄올(100mL)의 혼합물에 빙냉하 수소화붕소나트륨(2.97g)을 가하고 빙냉하 30분간 교반 후, 실온에서 30분간 교 반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 2회 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼3/2)로 정제하여 표기 화합물(7.77g)을 얻었다.
(참고예 7)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 6과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 8)
2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린염산염
5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로아니솔(7.04g), 브롬화니켈(II)(0.21g), 테트라히드로푸란(100mL) 및 메탄올(100mL)의 혼합물에 빙냉하 수소화붕소나트륨(2.22g)을 가하고 빙냉하 30분간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 2회 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸(20mL)에 용해하고, 빙냉하 염산(4mol/L 아세트산에틸 용액, 10mL)을 적하하여 가하고 5분간 교반했다. 혼합물에 디이소프로필에테르(30mL)를 가하고 빙냉하 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(6.54g)을 얻었다.
(참고예 9)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 8과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 10)
2-클로로-5-메르캅토아닐린
농염산(30mL) 및 얼음(25g)의 혼합물에 빙냉하 주석(29.7g)을 가하고, 계속해서 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐클로리드(6.4g)를 가하고 빙냉하 1.5시간 교반 후, 90℃에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(2.95g)을 얻었다.
(참고예 11)
2-클로로-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)아닐린
물(10mL) 및 농황산(10mL)의 혼합물에 실온에서, 2-클로로-5-메르캅토아닐린(1.6g)을 가하고 15분간 교반했다. 혼합물에 2-페닐-2-프로판올(1.36g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 적하하여 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(1.62g)을 얻었다.
(참고예 12)
2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)아닐린
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(3.12g) 및 탄산수소나트륨(2.66g)의 테트라히드로푸란(60mL) 현탁액에 물(6mL) 및 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐클로리드(5.4g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 순차 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 1-[(4-클로로-3-니트로페닐)술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(5.0g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(45mL)에 용해하고, 메탄올(45mL), 브롬화니켈(II)(0.15g) 및 수소화붕소나트륨(1.61g)을 빙냉하 가하고, 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 표기 화합물(4.33g)을 얻었다.
(참고예 13)
4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)아니솔
2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.66g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(73mg) 및 디(tert-부틸)디카보네이트(0.87g)를 가하고 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 메탄올(10mL) 및 탄산칼륨(0.83g)을 가하고 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 물을 가한 후, 포화 식염수 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 표기 화합물(0.79g)을 얻었다.
(참고예 14)
2,6-디클로로-4-메톡시니코틴산
디이소프로필아민(1.83mL)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(2.64mol/L n-헥산 용액, 4.52mL)을 가하고 동일 온도에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 2,6-디클로로-4-메톡시피리딘(1.93g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 적하하여 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 드라이아이스(5g)를 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 2mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(1.2g)을 얻었다.
(참고예 15)
2,6-디브로모니코틴산
2,6-디브로모-3-포르밀피리딘(0.3g)의 tert-부탄올(12mL)-수(1mL)용액에 실온에서 인산2수소나트륨(0.14g), 2-메틸-2-부텐(0.32g) 및 아염소산나트륨(0.36g)의 수(2mL)용액을 순차 가하고 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 1mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합 물(0.28g)을 얻었다.
(참고예 16)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 11과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 17)
5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-요오드피리딘-2-카르복실산메틸에스테르
5-아미노피리딘-2-카르복실산메틸에스테르(2.92g), 요오드(3.9g) 및 과요오드산나트륨(1.64g)의 N,N-디메틸포름아미드(24mL) 혼합물을 60℃에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 10% 아황산나트륨 수용액을 가하고 10분간 교반했다. 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 5-아미노-6-요오드피리딘-2-카르복실산메틸에스테르(3.26g)를 얻었다. 나트륨헥사메틸디실라지드(1.03mol/L 테트라히드로푸란 용액, 7.68mL)에 -14℃에서 5-아미노-6-요오드피리딘-2-카르복실산메틸에스테르(1g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 적하하여 가하고 동일 온도에서 10분간 교반했다. 혼합물에 디(tert-부틸)디카보네이트(0.82g)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액을 적하하여 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(13.6mL)을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 2-프로판올(2.8mL) 및 물(3.4mL)을 가하고 80℃에서 30분간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 결정을 여과하여 취하고 혼합 용매(2-프로판올/물=5/6)로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(0.82g)을 얻었다.
(참고예 18)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 12와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 19)
2-시아노-4-메틸-5-니트로피리딘
2-히드록시-4-메틸-5-니트로피리딘(5g) 및 트리에틸아민(12.2mL)의 염화메틸렌(150mL) 용액에 빙냉하 무수트리플루오로메탄술폰산(7.1mL)을 10분간에 걸쳐서 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 염화메틸렌으로 추출했다. 추출물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=6/1)로 정제하여 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-4-메틸-5-니트로피리딘(7.9g)을 얻었다. 이것에 N,N-디메틸포름아미드(200mL), 시안화아연(3.24g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.85g)을 가하고 아르곤 분위기하 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 물 및 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분취했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여 표기 화합물(3.54g)을 얻었다.
(참고예 20)
4-메틸-5-니트로피리딘-2-카르복실산에틸에스테르
농황산(45mL)에 빙냉하 에탄올(100mL)을 가하고, 계속해서 2-시아노-4-메틸-5-니트로피리딘(3.54g)을 가하고 환류 냉각기를 장착하여 120℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 얼음 중에 붓고 디에틸에테르로 추출했다. 수층을 염화메틸렌으로 추출 후, 추출물을 합하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 표기 화합물(3.23g)을 얻었다.
(참고예 21)
5-아미노-2-시아노-4-메틸피리딘
2-시아노-4-메틸-5-니트로피리딘(1.86g) 및 염화암모늄(3.05g)의 물(50mL) 현탁액에 빙냉하 아연(7.46g)을 10분간에 걸쳐서 가하고 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸(50mL)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고 여과액의 유기층을 분취했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(0.7g)을 얻었다.
(참고예 22)
5-아미노-4-메틸피리딘-2-카르복실산에틸에스테르
4-메틸-5-니트로피리딘-2-카르복실산에틸에스테르(3.23g) 및 10% 팔라듐 탄소분말(0.65g)의 에탄올(50mL) 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여 표기 화합물(2.74g)을 얻었다.
(참고예 23)
5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-요오드-4-메틸피리딘-2-카르복실산에틸에스테르
5-아미노-4-메틸피리딘-2-카르복실산에틸에스테르(2.58g), 요오드(2.91g) 및 과요오드산나트륨(1.22g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 혼합물을 60℃에서 6일간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 1mol/L 티오황산나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 5-아미노-6-요오드-4-메틸피리딘-2-카르복실산에틸에스테르(2.31g)를 얻었다. 나트륨헥사메틸디실라지드(1.03mol/L 테트라히드로푸란 용액, 10.5mL)에 -10℃에서 5-아미노-6-요오드-4-메틸피리딘-2-카르복실산에틸에스테르(1.51g)의 테트라히드로푸란(9mL) 용액을 적하하여 가하고 동일 온도에서 10분간 교반했다. 혼합물에 디(tert-부틸)디카보네이트(1.18g)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액을 적하하여 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1∼2/1)로 정제하여 표기 화합물(1.11g)을 얻었다.
(참고예 24)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 23과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 25)
5-아미노-6-요오드-4-메틸피리딘-2-카르복실산에틸에스테르 대신에 2-아미노-3,5-디브로모피라진을 사용하여 참고예 23과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 26)
6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-클로로-4-메톡시니코틴산
일본 특허 공개 평10-59942에 기재된 방법으로 얻은 6-클로로-2-히드록시메틸-4-메톡시피리딘(1.85g) 및 이미다졸(0.87g)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란(1.77g)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 2회 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=85/15)로 정제하여 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-6-클로로-4-메톡시피리딘(2.83g)을 얻었다. N,N-디이소프로필아민(0.54mL)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(2.77mol/L n-헥산 용액, 1.25mL)을 가하고 동일 온도에서 5분간 교반했다. 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-6-클로로-4-메톡시피리딘(1g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 가하고 동일 온도에서 20분간 교반했다. N,N-디메틸포름아미드(0.32mL)를 가하고 동일 온도에서 10분간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 실온에서 5분간 교반했다. 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-클로로-4-메톡시-3-포르밀피리딘(0.28g)을 얻었다. 2,6-디브로모-3-포르밀피리딘 대신에 6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-클로로-4-메톡시-3-포르밀피리딘을 사용하여 참 고예 15와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
(참고예 27)
4-플루오로-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-메톡시벤젠술포닐클로리드
2-플루오로-4-메톡시아닐린(2.22g) 및 무수프탈산(2.33g)의 N,N-디메틸포름아미드(16mL) 현탁액을 120℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 결정을 아세트산에틸(5mL)로 현탁하고, 실온에서 10분간 교반 후, n-헥산(25mL)을 가했다. 결정을 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 3-플루오로-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)아니솔(3.35g)을 얻었다. 이것을 1,2-디클로로에탄(12.4mL)에 현탁하고, 빙냉하 클로로술폰산(1.81mL)을 적하하여 가하고 1시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염화티오닐(4.5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.048mL)를 가하고 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸로 희석 후, 물을 가하고 유기층을 분취했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 결정을 아세트산에틸(10mL)로 현탁하고, n-헥산(30mL)을 가했다. 결정을 여과하여 취하고 n-헥산으로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(3.6g)을 얻었다.
(참고예 28∼30)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 27과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 31)
4-플루오로-3-니트로벤젠술포닐클로리드
2-플루오로니트로벤젠(2.33g)에 발연 황산(20mL)을 가하고 60℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염화칼륨(10g)을 포함한 얼음 중에 붓고 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 4-플루오로-3-니트로벤젠술폰산(3.15g)을 얻었다. 옥시염화인(85mL)에 빙냉하 4-플루오로-3-니트로벤젠술폰산(3.15g) 및 5염화인(2.82g)을 가하고 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하 농축했다. 잔사에 얼음물을 가하고 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 표기 화합물(2.65g)을 얻었다.
(참고예 32)
5-클로로-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-메르캅토아니솔
4-클로로-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-메톡시벤젠술포닐클로리드(0.83g)의 테트라히드로푸란(10mL) 현탁액에 트리페닐포스핀(1.98g) 및 물(1.5mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분취했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.62g) 을 얻었다.
(참고예 33)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 32와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 34)
2-클로로-5-메르캅토-4-메톡시아닐린
5-클로로-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-메르캅토아니솔(0.65g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 히드라진·1수화물(0.5mL)을 가하고 1.5시간 가열 환류했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.3g)을 얻었다.
(참고예 35)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 34와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 36)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 10과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 37∼38)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 32 및 참고예 34와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 39)
2-플루오로-5-메르캅토아닐린
5-브로모-2-플루오로아닐린(4.15g), 3-메르캅토프로피온산메틸(2.62g), 4,5- 비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.63g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.64g)의 1,4-디옥산(80mL) 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.3g)을 가하고 아르곤 분위기하 하룻밤 가열 환류했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=20/1∼5/1∼2/1)로 정제하여 2-플루오로-5-(2-메톡시카르보닐에틸티오)아닐린(4.62g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(120mL)에 용해하고, -78℃에서 칼륨tert-부톡시드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 80.6mL)를 가하고 동일 온도에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(81mL)을 가하고 실온까지 승온시켜 5분간 교반했다. 혼합물을 아세트산에틸 중에 붓고 유기층을 분취했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(1.85g)을 얻었다.
(참고예 40)
4-클로로-2-메톡시-5-니트로아닐린
4-클로로-2-메톡시아닐린(1.88g)의 농황산(18mL) 현탁액에 빙냉하 질산구아니딘(1.46g)을 15분간에 걸쳐서 가하고 동일 온도에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉한 포화 탄산나트륨 수용액 중에 붓고 석출한 결정을 여과하여 취했다. 결정을 아세트산에틸에 용해하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물(1.94g)을 얻었다.
(참고예 41)
2-플루오로-6-메톡시벤질브로미드
2-플루오로-6-메톡시벤질알코올(0.78g) 및 트리에틸아민(0.91mL)의 아세트산에틸(12mL) 용액에 빙냉하 메탄술포닐클로리드(0.43mL)를 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 불용물을 아세트산에틸(4mL)로 세정했다. 여과액과 세정액을 합하여 브롬화리튬·1수화물(2.62g)을 가하고 55℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 표기 화합물(0.82g)을 얻었다.
(참고예 42∼43)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 41과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 44)
2-클로로-6-메톡시벤질브로미드
3-클로로-2-메틸아니솔(2g), N-브로모숙신산이미드(2.39g), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(32mg)의 4염화탄소(15mL) 혼합물을 3시간 가열 환류했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(2.9g)을 얻었다.
(참고예 45)
2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-프로판올
2-플루오로-6-메톡시벤조산메틸(0.92g)의 테트라히드로푸란(12.5mL) 용액에 빙냉하 메틸마그네슘요오드화물(3.0mol/L 디에틸에테르 용액, 5mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.8g)을 얻었다.
(참고예 46∼51)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 45와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 52)
2-클로로-4-메톡시-5-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸티오]아닐린
농황산(6mL)에 빙냉하 물(6mL)을 가하고 동일 온도에서 10분간 교반했다. 혼합물에 2-클로로-5-메르캅토-4-메톡시아닐린(0.5g) 및 2-(2-메톡시페닐)-2-프로판올(0.88g)의 테트라히드로푸란(6mL) 용액을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(0.3g)을 얻었다.
(참고예 53∼73)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 52와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 74)
2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)아닐린
2-페닐-2-프로판올(0.45g)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 용액에 요오드화아연(0.53g) 및 5-클로로-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-메르캅토아니솔(1g)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 용액을 순차 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 5-클로로-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-(1-메틸-1-페닐에틸티오)아니솔(1.32g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해하고, 히드라진·1수화물(0.73mL)을 가하고 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 물 및 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분취했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(0.74g)을 얻었다.
(참고예 75∼85)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 74와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 86)
2-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)아닐린
2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[B]아제핀(0.37g), 트리에틸아민(0.35mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(26mg)의 염화메틸렌(8mL) 용액에 4-플루오로-3-니트로벤젠술포닐클로리드(0.5g)를 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(7mL)에 용해하고, 메탄올(7mL) 및 브롬화니켈(II)(23mg)을 가했다. 혼합물에 빙냉하 수소화붕소나트륨(0.24g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.26g)을 얻었다.
(참고예 87∼97)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 86과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 98)
3-아미노-4-클로로-N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸벤젠술폰아미드
2-플루오로-6-메톡시아닐린(0.56g), 탄산수소나트륨(0.67g) 및 물(2mL)의 테트라히드로푸란(20mL) 혼합물에 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐클로리드(1.0g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=2/3)로 정제하여 4-클로로-N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드(0.56g)를 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해하고, 빙냉하 요오드화메틸(0.15mL) 및 수소화나트륨(55%, 75mg)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 4-클로로-N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드(0.4g)를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(3mL)에 용해하고, 메탄올(3mL) 및 브롬화니켈(II)(12mg)을 가했다. 혼합물에 빙냉하 수소화붕소나트륨(0.12g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 교반 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/4)로 정제하여 표기 화합물(0.3g)을 얻었다.
(참고예 99∼106)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 98과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 107)
2-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)-4-메톡시아닐린
2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[B]아제핀(0.24g), 트리에틸아민(0.23mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(17mg)의 염화메틸렌(8mL) 용액에 4-플루오로-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-메톡시벤젠술포닐클로리드(0.5g)를 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 5-플루오로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)아니솔(0.57g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(11mL)에 용해하고, 히드라진·1수화물(0.29mL)을 가하고 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸로 희석 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=2/3)로 정제하여 표기 화합물(0.32g)을 얻었다.
(참고예 108∼121)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 107과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 122)
5-아미노-4-클로로-2-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤젠술폰아미드
4-클로로-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-메톡시벤젠술포닐클로리드(0.2g)의 염화메틸렌(6mL) 용액에 2-아미노-2-페닐프로판(70mg), 트리에틸아민(0.11mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(6mg)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포 화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(6mL)에 용해하고, 빙냉하 요오드화메틸(0.057mL) 및 수소화나트륨(55%, 22mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 히드라진·1수화물(0.11mL)을 가하고 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액에 물 및 아세트산에틸을 가하고 유기층을 분취했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여 표기 화합물(97mg)을 얻었다.
(참고예 123∼126)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 122와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 127)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 27 및 참고예 122와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 128)
5-벤질티오-2-클로로아닐린
2-클로로-5-메르캅토아닐린(0.64g) 및 벤질브로미드(0.52mL)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 탄산칼륨(0.61g)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 표기 화합물(0.37g)을 얻었다.
(참고예 129∼131)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 128과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 132)
N-(5-아미노-4-클로로-2-메톡시페닐)-N-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질)아세토아미드
4-클로로-2-메톡시-5-니트로아닐린(0.3g), 탄산수소나트륨(0.37g)의 테트라히드로푸란(4.5mL) 혼합물에 아세틸클로리드(0.12mL)를 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제하여 N-(4-클로로-2-메톡시-5-니트로페닐)아세토아미드(0.24g)를 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 빙냉하 2,3-디플루오로-6-메톡시벤질브로미드(0.28g) 및 수소화나트륨(55%, 48mg)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(4mL)에 용해하고, 메탄 올(4mL) 및 브롬화니켈(II)(11mg)을 가했다. 혼합물에 빙냉하 수소화붕소나트륨(0.11g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제하여 표기 화합물(0.27g)을 얻었다.
(참고예 133)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 132와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 134)
5-플루오로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)페놀
5-플루오로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)아니솔(0.57g)의 염화메틸렌(12mL) 용액에 빙냉하 3브롬화붕소(1mol/L 염화메틸렌 용액, 3.53mL)를 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.46g)을 얻었다.
(참고예 135)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 134와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 136)
4-아미노-5-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페놀
5-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)페놀(0.49g)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 히드라진·1수화물(0.25mL)을 가하고 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸로 희석 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.27g)을 얻었다.
(참고예 137)
4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-2-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)아닐린
5-플루오로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)페놀(0.46g) 및 탄산세슘(0.48g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 현탁액에 1-브로모-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄(0.25mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 5-플루오로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-1- [2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]벤젠(66mg)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(3mL)에 용해하고, 히드라진·1수화물(0.026mL)을 가하고 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸로 희석 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(52mg)을 얻었다.
(참고예 138)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 134 및 참고예 137과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 139)
2-[4-아미노-5-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페녹시]-N-메틸아세토아미드
5-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)페놀(0.26g) 및 탄산칼륨(0.11g)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 현탁액에 브로모아세트산에틸(0.078mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=9/1∼1/9)로 정제하여 2-[5-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)페녹시]아세트산에틸(0.29g)을 얻었다. 이것에 테트라히드로푸란(10mL), 메탄올(5mL), 물(5mL) 및 수산화리튬·1수화물(0.21g)을 가하고 실온 에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.16g)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 메틸아민(40% 메탄올 용액, 2.5mL)을 가하고 실온에서 5시간 교반 후, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 2mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(0.14g)을 얻었다.
(참고예 140)
5-(1-{2-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]페닐}-1-메틸에틸티오)-2-클로로아닐린
2-클로로-5-메르캅토-4-메톡시아닐린 대신에 2-클로로-5-메르캅토아닐린을 사용하고, 2-(2-메톡시페닐)-2-프로판올 대신에 2-{2-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]페닐}-2-프로판올을 사용하여, 참고예 52와 마찬가지의 방법으로 2-클로로-5-{1-[2-(2-히드록시에톡시)페닐]-1-메틸에틸티오}아닐린을 얻었다. 얻어진 2-클로로-5-{1-[2-(2-히드록시에톡시)페닐]-1-메틸에틸티오}아닐린(0.55g) 및 이미다졸(0.14g)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 tert-부틸디메틸실릴클로리드(0.24g)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표기 화합물(0.66g)을 얻었다.
(참고예 141)
3-아미노-4-클로로-N-메틸-N-페닐벤즈아미드
4-클로로-3-니트로벤조산(1g) 및 N,N-디메틸포름아미드(2방울)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 염화옥살릴(0.64mL)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 잔사의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 N-메틸아닐린(0.58g) 및 탄산수소나트륨(0.63g)의 테트라히드로푸란(5mL) 혼합물에 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여 4-클로로-3-니트로-N-메틸-N-페닐벤즈아미드(1.3g)를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해하고, 메탄올(20mL), 브롬화니켈(II)(54mg)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.56g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(1.15g)을 얻었다.
(참고예 142)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 143)
4-클로로-5-니트로카테콜
4-클로로-2-메톡시페놀(26.6g)의 N,N-디메틸포름아미드(85mL) 용액에 빙냉하 탄산칼륨(46.3g) 및 요오드화메틸(15.6mL)을 가하고 동일 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 1mol/L 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 무수아세트산(160mL)에 용해하고, 약 15℃에서 60% 질산(13.5mL)을 적하하여 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물(0.3L)을 가하고 빙냉하 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-클로로-4,5-디메톡시-1-니트로벤젠(32.2g)을 얻었다. 이것에 아세트산(133mL) 및 47% 브롬화수소산(167mL)을 가하고 환류 냉각기를 장착하여 140℃에서 62시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 감압하 농축했다. 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 톨루엔(100mL) 및 n-헥산(100mL)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 n-헥산으로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(19.6g)을 얻었다.
(참고예 144)
5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로페놀
4-클로로-5-니트로카테콜(10.4g)의 N,N-디메틸포름아미드(55mL) 용액에 빙냉하 수소화나트륨(55%, 5.04g)을 가하고 동일 온도에서 10분간 교반 후, 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(11mL)를 가했다. 계속해서 빙냉하 2,3-디플루오로-6-메톡시벤질브로미드(14.3g)의 N,N-디메틸포름아미드(22mL) 용액을 가했다. 동일 온도에서 10분간 교반 후, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=7/3∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(18.5g)을 얻었다.
(참고예 145)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 144와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 146)
4-클로로-2-메톡시-5-니트로페놀
4-클로로-2-메톡시페놀(14.0g) 및 탄산칼륨(16.6g)의 N,N-디메틸포름아미드(80mL) 현탁액에 벤질브로미드(9.52mL)를 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 1mol/L 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 무수아세트산(160mL)에 용해하고, 약 16℃에서 60% 질산(8.53mL)을 적하하여 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 물(160mL)을 적하하여 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물 및 혼합 용매(에탄올/n-헥산=1/4)로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-벤질옥시-5-클로로-4-니트로아니솔(21.7g)을 얻었다. 이것에 트리플루오로아세트산(100mL)을 가하고 환류 냉각기를 장착하여 75℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 혼합 용매(아세트산에틸/물）중에 붓고 불용물을 여과 제거했다. 여과액의 유기층을 분취하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 n-헥산(500mL)을 가하고 불용물을 여과하여 취하고 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=5/1)로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(7.7g)을 얻었다.
(참고예 147)
2-브로모-4-클로로-5-니트로페놀
2-브로모-4-클로로페놀(20.7g) 및 트리에틸아민(16.7mL)의 아세트산에틸(200mL) 용액에 빙냉하 클로로포름산에틸(10.5mL)을 가하고 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 빙냉하 농황산(70mL)을 가하고 동일 온도에서 15분간 교반했다. 빙냉하 발연 질산(7mL)을 적하하여 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 실온까지 승온 후, 반응 혼합물을 얼음 중에 붓고 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 4-브로모-2-클로로-5-에톡시카르보닐옥시-1-니트로벤젠(32.1g)을 얻었다. 이것에 메탄올(250mL) 및 탄산수소나트 륨(24.9g)을 가하고 실온에서 24시간 교반했다. 계속해서 탄산칼륨(6.84g)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 물(500mL) 중에 붓고 교반하 1mol/L 염산을 pH3이 될 때까지 천천히 가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(22.6g)을 얻었다.
(참고예 148)
2,3-디플루오로-6-[2-(메톡시메틸옥시)에톡시]벤질알코올
2,3-디플루오로-6-히드록시벤즈알데히드(2.17g), 2-(메톡시메틸옥시)에틸브로미드(1.92mL), 탄산칼륨(2.85g) 및 요오드화나트륨(0.41g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼1/1)로 정제하여 2,3-디플루오로-6-[2-(메톡시메틸옥시)에톡시]벤즈알데히드(1.02g)를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(15mL)에 용해하고, 물(1.5mL) 및 수소화붕소나트륨(92mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 10% 식염수 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물(1.0g)을 얻었다.
(참고예 149)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 148과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 150∼151)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 41과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 152)
2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린
4-클로로-2-메톡시-5-니트로페놀(0.67g) 및 2-플루오로-6-메톡시벤질브로미드(0.66g)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 탄산칼륨(0.54g)을 가하고 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물 및 혼합 용매(디에틸에테르/n-헥산=1/3)로 세정 후, 감압하 건조시켜서 5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로아니솔(0.97g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(15mL)에 용해하고, 메탄올(15mL) 및 브롬화니켈(II)(31mg)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.32g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼3/2)로 정제하여 표기 화합물(0.79g)을 얻었다.
(참고예 153∼156)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 152와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 157)
5-{6-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-2,3-디플루오로벤질옥시}-2-클로로아닐린
6-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-2,3-디플루오로벤질알코올(0.54g), 4-클로로-3-니트로페놀(0.31g) 및 트리페닐포스핀(0.54g)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에 아조디카르복실산디이소프로필(40% 톨루엔 용액, 1.03mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(6mL)에 용해하고, 메탄올(6mL) 및 브롬화니켈(II)(20mg)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.2g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 2회 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1∼1/1) 및 아미노프로필실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1∼2/3)로 순차 정제하여 표기 화합물(0.75g)을 얻었다.
(참고예 158)
2-[4-아미노-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산에틸
5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로페놀(5g) 및 탄산칼륨(3.16g)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 현탁액에 브로모아세트산에틸(2.2mL)을 가하고 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(75mL)에 용해하고, 메탄올(75mL) 및 브롬화니켈(II)(0.17g)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(1.73g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1∼2/1)로 정제하여 표기 화합물(4.11g)을 얻었다.
(참고예 159∼166)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 158과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 167)
2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시메틸옥시아닐린
5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로페놀(0.52g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.52mL)의 염화메틸렌(5mL) 용액에 빙냉하(클로로메틸)메틸에테르(0.17mL)를 가하고 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(7.5mL)에 용해하고, 메탄올(7.5mL) 및 브롬화니켈(II)(17mg)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.17g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.4g)을 얻었다.
(참고예 168)
2-클로로-4-(2-플루오로에톡시)-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)아닐린
5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로페놀(0.35g), 2-플루오로에탄올(71mg) 및 트리페닐포스핀(0.31g)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액에 아조디카르복실산디이소프로필(40% 톨루엔 용액, 0.68mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=9/1∼1/1)로 정제하여 2-클로로-4-(2-플루오로에톡시)-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-니트로벤젠(0.24g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 메탄올(3mL) 및 브롬화니켈(II)(7mg)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(70mg)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.2g)을 얻었다.
(참고예 169)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 168과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 170)
2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일옥시)아닐린
5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로페놀(1.38g) 및 탄산칼륨(0.83g)의 아세톤(10mL) 현탁액에 2-브로모말론산디에틸(0.89mL)을 가하고 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼3/2)로 정제하여 2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로페녹시]말론산디에틸(1.35g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(53mL)에 용해하고, -10℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(1.02mol/L n-헥산 용액, 26.3mL)을 가하고 빙냉하 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/9)로 정제하여 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(1,3-디히드록시-2-프로폭시)-1-니트로벤젠(0.47g)을 얻었다. 이것에 2,2-디메톡시프로판(10mL), p-톨루엔술폰산·1수화물(43mg) 및 몰레큘러시브 4A를 가하고 1시간 가열 환류했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그 래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=7/1∼3/2)로 정제하여 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일옥시)-1-니트로벤젠(0.37g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(4mL)에 용해하고, 메탄올(4mL) 및 브롬화니켈(II)(9mg)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(91mg)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.24g)을 얻었다.
(참고예 171)
4-브로모-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-니트로벤젠
2-브로모-4-클로로-5-니트로페놀(22.6g) 및 2,3-디플루오로-6-메톡시벤질브로미드(20.1g)의 N,N-디메틸포름아미드(85mL) 용액에 탄산칼륨(17.6g)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물(400mL)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시켰다. 결정을 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=20/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(29.7g)을 얻었다.
(참고예 172)
2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)아닐린
4-브로모-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-니트로벤젠(0.82g)의 1,4-디옥산(40mL) 용액에 알릴트리(n-부틸)주석(0.74mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.46g)을 가하고 환류 냉각기를 장착하여 아르곤 분위기하 120℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=9/1∼3/1)로 정제하여 4-알릴-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-니트로벤젠(0.68g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해하고, 물(10mL), 50% N-메틸모르포린-N-옥시드 수용액(0.96mL) 및 산화오스뮴(VIII) 마이크로캡슐화(약10%, 0.23g)를 가하고 실온에서 4일간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/4)로 정제하여 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2,3-디히드록시프로필)-1-니트로벤젠(0.29g)을 얻었다. 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(1,3-디히드록시-2-프로폭시)-1-니트로벤젠 대신에 이것을 사용하여 참고예 170과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
(참고예 173)
3-[4-아미노-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]프로피온산에틸
4-브로모-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-니트로벤젠(3.06 g), 아크릴산에틸(1.64mL), 아세트산팔라듐(II)(84mg), 트리스(2-메틸페닐)포스핀(0.23g) 및 트리에틸아민(5.2mL)의 아세토니트릴(30mL) 혼합물을 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼2/1)로 정제하여 5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로신남산에틸(2.46g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(30mL)에 용해하고, 메탄올(30mL) 및 브롬화니켈(II)(63mg)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.65g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.69g)을 얻었다.
(참고예 174)
2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에틸)아닐린
4-브로모-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-니트로벤젠(3.06g)의 톨루엔(120mL) 용액에 비닐트리(n-부틸)주석(2.4mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.87g)을 가하고 아르곤 분위기하 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 감압하 농축했다. 잔사에 테트라히드로푸란(30mL), 물(30mL) 및 0.5mol/L 불화칼륨 수용액(30mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 불용물을 아세트산에틸로 세정했다. 여과액과 세정액을 합하여 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 결정을 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=5/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-니트로-4-비닐벤젠(2.32g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(65mL)에 용해하고, 빙냉하 보란·테트라히드로푸란 착체(1.2mol/L 테트라히드로푸란 용액, 9mL)를 적하하여 가하고 동일 온도에서 30분간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉하 1mol/L 수산화나트륨 수용액(30mL) 및 30% 과산화수소수(30mL)를 가하고 동일 온도에서 30분간 교반 후, 실온에서 1시간 교반했다. 계속해서 90℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.38g)을 얻었다.
(참고예 175)
4-[4-아미노-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]부탄산에틸
4-브로모-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-니트로벤젠(2.04g)의 테트라히드로푸란(10mL) 현탁액에 4-에톡시-4-옥소부틸아연브로미드(0.5mol/L 테트라히드로푸란 용액, 12mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g)을 가하고 아르곤 분위기하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황 산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼3/2)로 정제하여 4-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로페닐]부탄산에틸(0.72g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 메탄올(5mL) 및 브롬화니켈(II)(11mg)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.12g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼3/2)로 정제하여 표기 화합물(0.41g)을 얻었다.
(참고예 176)
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)아닐린
4-클로로-2-히드록시메틸페놀(1.01g) 및 트리에틸아민(2.67mL)의 테트라히드로푸란(13mL) 용액에 빙냉하 트리포스겐(0.95g)을 가하고 동일 온도에서 30분간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 빙냉하 농황산(9.7mL)을 가하고 동일 온도에서 15분간 교반했다. 혼합물에 빙냉하 발연 질산(0.44mL)을 적하하여 가하고 동일 온도에서 30분간 교반 후, 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 얼음 중에 붓고 실온에서 30분간 교반했다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 물(2회) 및 포화 식염수(2회)로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/2)로 정제하여 4-클로로-2-히드록시메틸-5-니트로페놀(0.34g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.51g) 및 2,3-디플루오로-6-메톡시벤질브로미드(0.44g)를 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 결정을 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=4/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-니트로벤질알코올(0.24g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해하고, 이미다졸(89mg)을 가하고, 계속해서 tert-부틸디메틸클로로실란(0.15g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=7/1∼2/1)로 정제하여 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-니트로벤젠(0.25g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(2.5mL)에 용해하고, 메탄올(2.5mL) 및 브롬화니켈(II)(6mg)을 가했다. 빙냉하 혼합물에 수소화붕소나트륨(60mg)을 가하고 동일 온도에서 30분간 계속해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄 산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼2/1)로 정제하여 표기 화합물(0.19g)을 얻었다.
(참고예 177)
4,6-디히드록시-2-메틸-5-니트로피리미딘
발연 질산(50mL)에 빙냉하 4,6-디히드록시-2-메틸피리미딘(25g)을 천천히 가하고 동일 온도에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 얼음물(500mL)을 가하고 얼음이 용해될 때까지 실온에서 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(26.6g)을 얻었다.
(참고예 178)
4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘
4,6-디히드록시-2-메틸-5-니트로피리미딘에 옥시염화인(160mL) 및 N,N-디에틸아닐린(49.4mL)을 가하고 환류 냉각기를 장착하여 110℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 얼음 중에 붓고 얼음이 용해될 때까지 실온에서 교반했다. 디에틸에테르를 가하고 동일 온도에서 10분간 교반 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 유기층을 분취했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=20/1∼9/1)로 정제하여 표기 화합물(24.7g)을 얻었다.
(참고예 179)
4-클로로-6-메톡시-2-메틸-5-니트로피리미딘
4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘(6.54g)의 메탄올(31.5mL) 용액에 빙냉하 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 6.05mL)를 적하하여 가하고 동일 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 1.5일간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 표기 화합물(5.7g)을 얻었다.
(참고예 180)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 179와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 181)
4-아세틸-6-클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘
4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘(3.12g), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(5.3mL) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.53g)의 테트라히드로푸란(60mL) 혼합물을 아르곤 분위기하, 환류 냉각기를 장착하여 85℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 0.5mol/L 불화칼륨 수용액(20mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 불용물을 아세트산에틸로 세정했다. 여과액과 세정액을 합하여 유기층을 분취했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=20/1∼4/1)로 정제했다. 생성물을 아세트산에틸에 용해하고, 0.5mol/L 불화칼륨 수용액(20mL) 및 물(20mL)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-클로로-6-(1-에톡시비닐)-2-메틸-5-니트로피리미딘(3.65g)을 얻었다. 이것을 아세톤(30mL)에 용해하고, p-톨루엔술폰산·1수화물(2.28g)을 가하고 4시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=20/1∼4/1)로 정제하여 표기 화합물(2.32g)을 얻었다.
(참고예 182)
2-플루오로메틸-4,6-디히드록시-5-니트로피리미딘
플루오로아세토니트릴(11g)의 에탄올(10.9mL)-디에틸에테르(186mL) 용액에 빙냉하 교반하면서 염산가스를 포화될 때까지 불어넣은 후, 동일 온도에서 4시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 에틸2-플루오로아세토이미데이트염산염(24.9g)을 얻었다. 이것을 에탄올(50mL)에 현탁하고, 암모니아(약 5g)를 함유한 에탄올(130mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 결정을 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-플루오로아세토아미딘염산염(16.3g)을 얻었다. 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 83.6mL) 및 메탄올(145mL)의 혼합물에 2-플루오로아세토아미딘염산염(16.3g)을 가하고, 계속해서 말론산디에틸(22.0mL)을 가하고 11시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 물(145mL)을 가했다. 혼합물에 농염산(18mL)을 가하고 산성으로 하여 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-플루오로메틸-4,6-디히드록시피리미딘(20.1g)을 얻었다. 발연 질산(36mL) 및 아세트산(18mL)의 혼합물에 빙냉하 2-플루오로메틸-4,6-디히드록시피리미딘(20.1g)을 천천히 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 냉수를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(16.8g)을 얻었다.
(참고예 183)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 182와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 184)
2-플루오로아세토아미딘염산염 대신에 O-메틸이소요소헤미황산염을 사용하여 참고예 182와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 185)
2-디플루오로메틸-4,6-디히드록시-5-니트로피리미딘
말론아미드(5.1g) 및 나트륨에톡시드(20% 에탄올 용액, 34.3g)의 메탄올(125mL) 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 혼합물에 2,2-디플루오로아세트산에틸(6.31mL)을 가하고 10시간 가열 환류했다. 계속해서 실온에서 하룻밤 교반 후, pH3이 될 때까지 1mol/L 염산을 가했다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 3회 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트 륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=2/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 2-디플루오로메틸-4,6-디히드록시피리미딘(2.36g)을 얻었다. 4,6-디히드록시-2-메틸피리미딘 대신에 이것을 사용하여 참고예 177과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
(참고예 186)
2-아세틸옥시메틸-4,6-디히드록시-5-니트로피리미딘
52% 히드록시아세토니트릴 수용액(50g)의 에탄올(26.6mL)-디에틸에테르(460mL) 혼합물에 빙냉하 교반하면서 염산가스를 포화될 때까지 불어넣은 후, 동일 온도에서 4시간 교반했다. 상청액을 경사법으로 제거한 후, 결정을 2-프로판올에 현탁하여 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 에틸2-히드록시아세토이미데이트염산염(29.2g)을 얻었다. 이것을 에탄올(50mL)에 현탁하고, 암모니아(약 15g)를 함유한 에탄올(210mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축 후, 잔사 결정을 디에틸에테르에 현탁하여 여과하여 취했다. 결정을 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-히드록시아세토아미딘염산염(22.7g)을 얻었다. 나트륨에톡시드(20% 에탄올 용액, 209.8g) 및 에탄올(100mL)의 혼합물에 2-히드록시아세토아미딘염산염(22.7g)을 가하고, 계속해서 말론산디에틸(31.2mL)을 가하고 7시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 물(150mL)을 가했다. 혼합물에 농염산(40mL)을 가하고 산성으로 하여 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물, 에탄올 및 디에틸에테르로 순차 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-히드록시메틸-4,6-디히드록시피리미 딘(19g)을 얻었다. 발연 질산(35mL) 및 아세트산(17.5mL)의 혼합물에 내부 온도 10-15℃에서 2-히드록시메틸-4,6-디히드록시피리미딘(19g)을 천천히 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 냉수를 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물, 에탄올 및 디에틸에테르로 순차 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-히드록시메틸-4,6-디히드록시-5-니트로피리미딘(23.3g)을 얻었다. 얻어진 2-히드록시메틸-4,6-디히드록시-5-니트로피리미딘(10.3g)의 아세트산(66mL)-무수아세트산(66mL) 현탁액을 105℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 감압하 농축했다. 잔사 고체를 물에 현탁하여 여과하여 취하고 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(7.35g)을 얻었다.
(참고예 187∼188)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 186과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 189∼195)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 178 및 참고예 179와 마찬가지의 방법으로 얻었다. 참고예 179와 마찬가지의 방법을 행할 때, 적당히 테트라히드로푸란을 용매로서 첨가했다.
(참고예 196)
4-히드록시-6-메틸피리미딘-5-카르복실산에틸에스테르
말론산디에틸(4.8mL), 오르토아세트산트리에틸(17mL), 무수아세트산(0.11mL) 및 염화아연(1.2g)의 혼합물을 140℃에서 교반했다. 30, 90, 120분 후에 무수아세트산(각 0.11mL)을 가하고, 계속해서 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물 을 실온으로 냉각하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼7/3)로 정제하여 2-(1-에톡시에틸리덴)말론산디에틸(5.02g)을 얻었다. 2-(1-에톡시에틸리덴)말론산디에틸(4.13g)의 에탄올(15mL) 용액에 빙냉하 포름아미딘염산염(1.73g) 및 수산화칼륨(2.21g)의 수(7.5mL) 용액을 가하고 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 중화하고, 아세트산에틸(30mL)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제하여 표기 화합물(1.5g)을 얻었다.
(참고예 197)
2,4-디히드록시-6-메틸피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르
3-아미노크로톤산메틸(2.0g)의 디에틸에테르(15mL) 현탁액에 빙냉하 에톡시카르보닐이소시아네이트(2g)의 디에틸에테르(5mL) 용액을 적하하여 가하고 동일 온도에서 4시간 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켰다. 이것에 25% 트리에틸아민 수용액(20mL)을 가하고 50℃에서 하룻밤 교반했다. 계속해서 60℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사 결정을 염화메틸렌에 현탁하여 여과하여 취하고 염화메틸렌으로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(1.59g)을 얻었다.
(참고예 198)
2,4-디히드록시-6-메톡시-5-니트로피리미딘
바르비투르산(51.2g)의 메탄올(1L) 현탁액에 농황산(80mL)을 20분간에 걸쳐서 적하하여 가하고 실온에서 22시간 교반했다. 결정을 여과하여 취하고 메탄올, 냉수 및 디에틸에테르로 순차 세정 후, 감압하 건조시켜서 2,4-디히드록시-6-메톡시피리미딘(52.9g)을 얻었다. 발연 질산(20mL) 및 농황산(10mL)의 혼합물에 약 15℃에서, 2,4-디히드록시-6-메톡시피리미딘(14.2g)을 천천히 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 얼음물(150mL)을 가하고 실온에서 30분간 교반 후, 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(7.4g)을 얻었다.
(참고예 199∼201)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 178과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 202∼203)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 178 및 참고예 181과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 204∼206)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 158과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 207)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 182와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 208)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 178 및 참고예 179와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 209)
대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 158과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(참고예 210)
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-요오드-4-메틸피리딘
5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-요오드-4-메틸피리딘-2-카르복실산에틸에스테르(1.94g)의 톨루엔(48mL) 용액에 -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(0.99mol/L 톨루엔 용액, 25mL)을 가하고 빙냉하 2시간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=9/1∼1/9)로 정제하여 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-히드록시메틸-2-요오드-4-메틸피리딘(1g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 이미다졸(0.24g) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(0.46g)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 표기 화합물(1.3g)을 얻었다.
(참고예 211)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 40과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 1)
3-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
2-클로로니코틴산(0.47g) 및 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.99g)의 테트라히드로푸란(5mL) 혼합물에 -78℃에서 리튬헥사메틸디실라지드(1.05mol/L n-헥산 용액, 8.57mL)를 가하고 동일 온도에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(4mL)을 가하고 천천히 실온으로 승온시켜 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 2회 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 및 트리에틸아민(1.25mL)의 1,4-디옥산(10mL) 혼합물에 디페닐포스포릴아지드(0.71mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반 후, 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/2∼1/4)로 정제하여 표기 화합물(0.94g)을 얻었다.
(실시예 2)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 3)
3-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1-(2-히드록시에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히 드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(33mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에 수소화나트륨(55%, 10mg)을 가하고 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산(2-브로모에틸)(0.04mL) 및 촉매량의 요오드화나트륨을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(3mL)-메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 0.02mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 디에틸에테르에 현탁하여 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(21mg)을 얻었다.
(실시예 4)
5-클로로-3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
2,6-디클로로니코틴산(0.58g) 및 2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린염산염(0.7g)의 1-메틸-2-피롤리돈(4mL) 혼합물에 수소화나트륨(55%, 0.35g)을 가하고 120℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=2/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켰다. 얻어진 고체에 1,4-디옥산(5mL), 트리에틸아민(0.31mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.24mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반 후, 4시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/3)로 정제하여 표기 화합물(0.16g)을 얻었다.
(실시예 5∼6)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 4와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 7)
5-(n-부톡시카르보닐)-3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
5-클로로-3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.14g), 아세트산팔라듐(II)(7mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(12mg), 트리에틸아민(0.13mL) 및 n-부탄올(2mL)의 디메틸술폭시드(3mL)혼합물을 환류 냉각기를 장착하여 일산화탄소분위기하, 130℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/2)로 정제하여 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.
(실시예 8)
5-카르복시-3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
5-(n-부톡시카르보닐)-3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.11g), 테트라히드로푸란(2mL), 메탄올(1mL) 및 물(1mL)의 혼합물에 수산화리튬·1수화물(43mg)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 10% 식염수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/2∼아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(23mg)을 얻었다.
(실시예 9)
5-클로로-3-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
2,6-디클로로-3-니트로피리딘(0.97g), 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(1.81g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.87mL)의 아세토니트릴(15mL) 혼합물을 12시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=2/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켜서 6-클로로-2-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-3-니트로피리딘(1.24g)을 얻었다. 얻어진 6-클로로-2-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-3-니트로피리딘(0.6g) 및 브롬화니켈(II)(13mg)의 테트라히드로푸란(4mL)-메탄올(4mL) 현탁액에 빙냉하 수소화붕소나트륨(0.14g)을 가하고 빙냉하 10분간 교반 후, 실온에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=7/3∼2/3)로 정제하여 3-아미노-6-클로로-2-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]피리딘(0.48g)을 얻었다. 얻어진 3-아미노-6-클로로-2-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]피리딘(0.28g)을 테트라히드로푸란(6mL)에 용해하고, 실온에서 수소화나트륨(55%, 66mg)을 가하고 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 트리포스겐(59mg)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/3)로 정제하여 표기 화합물(0.18g)을 얻었다.
(실시예 10∼11)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 9와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 12∼13)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 7 및 실시예 8과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 14)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1, 실시예 7 및 실시예 8과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 15)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
4-클로로-2-메톡시피리미딘-5-카르복실산에틸에스테르(0.22g), 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린염산염(0.4g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.37mL)의 아세토니트릴(3mL) 혼합물을 1.5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸을 가하고 불용물을 여과하여 취했다. 여과하여 취한 고체를 물 및 아세트산에틸로 세정 후, 감압하 건조시켜서 4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-2-메톡시피리미딘-5-카르복실산에틸에스테르(91mg)를 얻었다. 이것에 메탄올(2mL) 및 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.9mL)을 가하고 50℃에서 1시간 교반했다. 혼합물에 테트라히드로푸란(1mL)을 가하고 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1mol/L 염산(1.0mL)을 가하고 30분간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-2-메톡시피리미딘-5-카르복실산(57mg)을 얻었다. 이것에 1,4-디옥산(1mL), 트리에틸아민(0.049mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.026mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반 후, 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물 을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/5)로 정제했다. 생성물을 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(20mg)을 얻었다.
(실시예 16)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-시아노-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르(0.41g), 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린염산염(0.81g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.73ml)의 아세토니트릴(9mL) 혼합물을 환류 냉각기를 장착하여 120℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물(9mL)을 가하고 1시간 실온에서 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-클로로-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르(0.88g)를 얻었다. 얻어진 2-클로로-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르(0.35g)의 디메틸술폭시드(6mL) 현탁액에 시안화칼륨(0.13g)의 수(1mL)용액 및 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(25mg)을 가하고 30℃에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물(2회) 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켜서 4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-2-시아노피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르(0.22g)를 얻었다. 얻어진 4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-2-시아노피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르(0.12g)에 테트라히드로푸란(3mL), 물(1.5mL) 및 수산화리튬·1수화물(30mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켜서 4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-2-시아노피리미딘-5-카르복실산(75mg)을 얻었다. 이것에 1,4-디옥산(2mL), 트리에틸아민(0.066mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.034mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반 후, 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/3)로 정제하여 표기 화합물(46mg)을 얻었다.
(실시예 17)
2-카르바모일-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-시아노-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(43mg)의 디메틸술폭시드(2mL) 용액에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(0.14mL) 및 30% 과산화수소수(0.02mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반 했다. 반응 혼합물에 10% 아황산나트륨 수용액을 가하고 10분간 교반 후, 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(3mg)을 얻었다.
(실시예 18)
2-카르복시-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-시아노-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.12g)에 염산(20% 에탄올 용액, 3mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 석출한 결정을 여과하여 취했다. 결정을 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켰다. 얻어진 결정을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸)로 정제하여 9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-에톡시카르보닐-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(93mg)을 얻었다. 얻어진 9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-에톡시카르보닐-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(50mg)에 테트라히드로푸란(4mL), 메탄올(2mL), 물(2mL) 및 수산화리튬·1수화물(40mg)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 디에틸에테르에 현탁하여 여과하여 취하고 물 및 디에틸에 테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(22mg)을 얻었다.
(실시예 19)
2-아미노-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-클로로-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르(0.58g), 아지드화나트륨(0.37g), 물(1mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(5mL)의 혼합물을 60℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 가하여 10분간 교반하고, 석출한 결정을 여과하여 취했다. 결정을 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-아지드-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르(0.56g)를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(12mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(0.43g) 및 물(1.5mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반 후, 1시간 가열 환류했다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/2)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켰다. 얻어진 고체를 아세트산(5mL)에 용해하고, 물(5mL)을 가하고 100℃에서 11시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 테트라히드로푸란(4mL), 메탄올(2mL) 및 2mol/L 수산화나트륨 수용액(2mL)을 가하고 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 2mol/L 염산(2.5mL) 및 물을 가하고 10분간 실온에서 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-아미노-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]피리미딘-5-카르복실산염산염(58mg)을 얻었다. 이것에 1,4-디옥산(1mL), 트리에틸아민(0.064mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.027mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반 후, 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(32mg)을 얻었다.
(실시예 20)
3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
2-클로로니코틴산(0.13g) 및 2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)아닐린(0.3g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 혼합물에 구리분말(6mg) 및 탄산칼륨(0.13g)을 가하고 8시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 1,4-디옥산(10mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.42mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.26mL)를 가하고 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥 산/아세트산에틸=1/1∼1/2)로 정제하여 표기 화합물(48mg)을 얻었다.
(실시예 21)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 20과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 22)
9-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
4-클로로피리미딘-5-카르복실산에틸에스테르(0.4g), 2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)아닐린(0.69g) 및 수소화나트륨(55%, 98mg)의 1-메틸-2-피롤리돈(8mL) 혼합물을 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1∼2/1)로 정제하여 4-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐아미노]피리미딘-5-카르복실산에틸에스테르(0.42g)를 얻었다. 이것에 에탄올(8mL), 테트라히드로푸란(2mL) 및 5mol/L 수산화나트륨 수용액(1.77mL)을 가하고 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여 석출한 결정을 여과하여 취했다. 결정을 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 4-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐아미노]피리미딘-5-카르복실산(0.37g)을 얻었다. 얻어진 4-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐아미노]피리미딘-5-카르복실산(0.1g)을 1,4-디옥산(2mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.094mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.058mL) 를 가하고 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/2∼아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(80mg)을 얻었다.
(실시예 23)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 22와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 24)
3-[2-클로로-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(50mg)의 염화메틸렌(2mL) 용액에 3-클로로과벤조산(78mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 티오황산나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 결정을 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(42mg)을 얻었다.
(실시예 25)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 24와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 26)
3-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티온
2-클로로-3-니트로피리딘(0.12g), 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.26g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.14mL)의 아세토니트릴(3mL) 혼합물을 환류 냉각기를 장착하여 130℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(4mL)-메탄올(4mL)에 용해하고, 빙냉하 브롬화니켈(II)(9mg) 및 수소화붕소나트륨(89mg)을 가하고 빙냉하 30분간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=67/33∼35/65)로 정제하여 3-아미노-2-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]피리딘(62mg)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(2mL)에 용해하고, 수소화나트륨(55%, 20mg) 및 티오포스겐(0.012mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(1mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/2)로 정제하여 표기 화합물(28mg)을 얻었다.
(실시예 27)
1-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온
4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)아니솔(0.2g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 수소화나트륨(55%, 21mg)을 가하고 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 4-클로로-3-니트로피리딘(78mg)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(5mL)-메탄올(5mL)에 용해하고, 빙냉하 브롬화니켈(II)(5mg) 및 수소화붕소나트륨(53mg)을 가하고 빙냉하 30분간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 2회 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제하여 3-아미노-4-{N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]아미노}피리딘(53mg)을 얻었다. 이것을 디글림(1mL)에 용해하고, 150℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제했다. 얻어진 생성물을 아세트산에 틸에 용해하고, 디에틸에테르 및 n-헥산을 가하여 석출한 결정을 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(6mg)을 얻었다.
(실시예 28∼30)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 31)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 15와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 32)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1, 실시예 7 및 실시예 8과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 33∼34)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 7 및 실시예 8과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 35∼36)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 24와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 37)
3-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-5-메톡시카르보닐-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-요오드피리딘-2-카르복실산메틸에스테르(0.14g), 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.18g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(10mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메 틸크산텐(13mg) 및 나트륨tert-부톡시드(48mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 혼합물을 22시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산(0.02mL)을 가하고 직접 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/2∼1/3)로 정제하여 표기 화합물(81mg)을 얻었다.
(실시예 38)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-에톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
4,6-디클로로-5-니트로피리미딘(1.75g)의 아세토니트릴(30mL) 현탁액에 -20℃에서 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(1.98g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.15mL)을 가하고 천천히 실온으로 승온시켜 2.5일간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고 10분간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 유기층을 분취했다. 유기층을 10% 식염수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=7/3∼9/11)로 정제했다. 생성물을 혼합 용매(n-헥산/디에틸에테르=3/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켜서 6-클로로-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-5-니트로피리미딘(1.34g)을 얻었다. 얻어진 6-클로로-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-5-니트로피리미딘(0.15g)의 1-메틸-2-피롤리돈(1mL) 용액에 나트륨에톡시드(20% 에탄올 용액, 0.21g)를 가하고 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-에톡시-5-니트로피리미딘(0.12g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(3mL)-메탄올(3mL)에 용해하고, 10% 백금탄소분말(20mg)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼2/3)로 정제하여 5-아미노-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-에톡시피리미딘(70mg)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(3mL)에 용해하고, 수소화나트륨(55%, 23mg)을 가하고 실온에서 10분간 교반했다. 혼합물에 트리포스겐(18mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 동일 용매로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(42mg)을 얻었다.
(실시예 39)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 38과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 40)
3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)페닐]-5-에톡시카르보닐-7- 메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-요오드-4-메틸피리딘-2-카르복실산에틸에스테르(0.2g), 2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)아닐린(0.15g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(23mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(29mg) 및 나트륨tert-부톡시드(66mg)의 테트라히드로푸란(4mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 아세트산에틸을 가하고 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 1mol/L 염산 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 표기 화합물(90mg)을 얻었다.
(실시예 41)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 40과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 42)
3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-5-에톡시카르보닐-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)페닐]-5-에톡시카르보닐-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(90mg)의 염화메틸렌(4mL) 용액에 3-클로로과벤조산(76mg)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 아황산나트륨 수용액을 가하고 실온에서 10분간 교반 후, 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여 표기 화합물(71mg)을 얻었다.
(실시예 43)
5-카르복시-3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-5-에톡시카르보닐-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(36mg), 테트라히드로푸란(2mL), 메탄올(1mL) 및 물(1mL)의 혼합물에 수산화리튬·1수화물(56mg)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물(33mg)을 얻었다.
(실시예 44∼45)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 43과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 46∼116)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 40 및 실시예 43과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 117∼141)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 40, 실시예 42 및 실시예 43과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 142)
5-카르복시-3-[2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)아닐린 대신에 4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-2-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)아닐린을 사용하고, 실시예 40과 마찬가지의 방법으로 얻은 5-에톡시카르보닐-3-{4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-2-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐}-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(15mg)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액에 테트라(n-부틸)암모늄플루오리드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.031mL)를 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하고, 5-에톡시카르보닐-3-[2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(12mg)을 얻었다. 3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-5-에톡시카르보닐-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 대신에 이것을 사용하고 실시예 43과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
(실시예 143∼146)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 142와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 147)
3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-5-[1-(에톡시카르보닐옥시)에톡시카르보닐]-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
5-카르복시-3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(49mg), 탄산칼륨(17mg) 및 요오드화칼륨(8mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 혼합물에 1-에톡시카르보닐옥시에틸클로리드(0.015mL)를 가하고 60℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/2)로 정제하여 표기 화합물(29mg)을 얻었다.
(실시예 148∼150)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 147과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 151)
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-(2-히드록시-2-프로필)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-에톡시카르보닐-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(30mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 빙냉하 메틸마그네슘요오드화물(3mol/L 디에틸에테르 용액, 0.061mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=2/3)로 정제하여 표기 화합물(4mg)을 얻었다.
(실시예 152)
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-히드록시메틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-에톡시카르보닐-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(87mg)의 테트라히드로푸란(1.6mL) 용액에 빙냉하 수소화디이소부틸알루미늄(0.99mol/L 톨루엔 용액, 0.65mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(63mg)을 얻었다.
(실시예 153)
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-포르밀-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-히드록시메틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(15mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에 산화망간(IV)(0.3g)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했 다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산∼n-헥산/아세트산에틸=2/3)로 정제하여 표기 화합물(12mg)을 얻었다.
(실시예 154)
3-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-5-히드록시메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
5-카르복시-3-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(28mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 보란·테트라히드로푸란 착체(1.2mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.21mL)를 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 실온에서 5분간 교반했다. 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(6mg)을 얻었다.
(실시예 155)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 154와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 156)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 40 및 실시예 152와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 157)
3-{5-[6-(2-아세틸아미노에톡시)-2,3-디플루오로벤질옥시]-2-클로로페닐}-5-히드록시메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-(5-{6-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]-2,3-디플루오로벤질옥시}-2-클로로페닐)-5-히드록시메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(40mg)에 염산(4mol/L 아세트산에틸 용액, 2mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 디에틸에테르를 가하여 석출한 결정을 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 3-{5-[6-(2-아미노에톡시)-2,3-디플루오로벤질옥시]-2-클로로페닐}-5-히드록시메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온염산염(12mg)을 얻었다. 이것에 염화메틸렌(2mL), 테트라히드로푸란(1mL), 피리딘(0.1mL) 및 무수아세트산(0.003mL)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(10mg)을 얻었다.
(실시예 158)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 40과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 159)
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-7-메틸-5-(테트라졸-5-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5- 시아노-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(47mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에 염화암모늄(0.1g) 및 나트륨아지드(0.12g)를 가하고 60℃에서 1시간 교반했다. 계속해서 120℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물을 가하여 유기층을 분취했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=3/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(33mg)을 얻었다.
(실시예 160)
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-히드록시카르밤이미도일-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-시아노-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.13g)의 에탄올(4mL) 용액에 히드록실아민염산염(91mg) 및 탄산칼륨(0.2g)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=4/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(0.1g)을 얻었다.
(실시예 161)
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-7-메틸-5-(4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘 -2-온
3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-히드록시카르밤이미도일-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(0.1g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(62mg)을 실온에서 가했다. 혼합물에 빙냉하 수소화나트륨(55%, 38mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉하 물을 가하고 30분간 교반했다. 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물(62mg)을 얻었다.
(실시예 162)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 17과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 163)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 9와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 164)
5-브로모-3-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온
3,5-디브로모-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피라진(0.26g), 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.25g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(34mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(43mg) 및 나트륨tert-부톡시드(0.1g)의 테트라히드로푸란(5mL) 혼합물을 아르곤 분위기하 1시 간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산에틸을 가하고 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 염화메틸렌(5mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하고, 빙냉하 1,1'-카르보닐디이미다졸(58mg) 및 수소화나트륨(55%, 32mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(84mg)을 얻었다.
(실시예 165)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 7 및 실시예 8과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 166)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1, 실시예 7 및 실시예 8과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 167)
3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)페닐]-5-히드록시메틸-7-메 톡시-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)페닐]-7-메톡시-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(24mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에 테트라(n-부틸)암모늄플루오리드 수화물(31mg)을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/2)로 정제하여 표기 화합물(10mg)을 얻었다.
(실시예 168)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 42 및 실시예 167과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 169)
5-카르복시-3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-7-메톡시-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-5-히드록시메틸-7-메톡시-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 산화망간(IV)(0.4g)을 가하고 실온에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 tert-부탄올(1.5mL), 물(0.15mL), 인산2수소나트륨·2수화물(10mg), 2-메틸 -2-부텐(18mg) 및 아염소산나트륨(20mg)의 수(0.3mL)용액을 순차 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산 및 물을 가하여 석출한 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후 감압하 건조시켜서 표기 화합물(19mg)을 얻었다.
(실시예 170)
9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
4-클로로-6-메톡시-2-메틸-5-니트로피리미딘(0.14g), 2-[4-아미노-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산에틸(0.23g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11mL)의 아세토니트릴(3mL) 혼합물을 환류 냉각기를 장착하여 105℃에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=4/1∼2/3)로 정제하여 2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메틸-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페녹시]아세트산에틸(0.16g)을 얻었다. 이것에 테트라히드로푸란(4mL), 메탄올(2mL) 및 10% 백금탄소분말(30mg)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사에 아세트산에틸을 가하고 감압하 농축했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(88mg)을 가한 후, 빙냉하 수소화나트륨(55%, 59mg)을 가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/2∼3/7)로 정제하여 표기 화합물(70mg)을 얻었다.
(실시예 171)
9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-2-메톡시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
4-클로로-6-메톡시-2-메톡시메틸-5-니트로피리미딘(0.64g), 2-[4-아미노-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산에틸(0.96g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.46mL)의 아세토니트릴(10mL)혼합물을 환류 냉각기를 장착하여 100℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼2/3)로 정제하여 2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메톡시메틸-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페녹시]아세트산에틸(0.47g)을 얻었다. 이것에 테트라히드로푸란(8mL), 메탄올(4mL) 및 10% 백금탄소분말(0.1g)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사에 아세트산에틸을 가하고 감압하 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란(8mL)에 용해하고, 실온에서 트리포스겐(95mg)을 가한 후, 빙냉하 수소화나트륨(55%, 122mg) 을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/3)로 정제하여 표기 화합물(0.35g)을 얻었다.
(실시예 172∼218)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 170 또는 실시예 171과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 219∼225)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 170 또는 실시예 171 및 실시예 167과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 226∼232)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 42와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 233)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 170, 실시예 42 및 실시예 167과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 234)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-히드록시페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시메틸옥시페닐]- 6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(80mg)의 테트라히드로푸란(2mL)-메탄올(1mL) 용액에 농염산(0.1mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반 후, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/3)로 정제하여 표기 화합물(22mg)을 얻었다.
(실시예 235)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 234와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 236∼241)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 170 또는 실시예 171 및 실시예 234와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 242)
6-클로로-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시카르보닐메톡시페닐]-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘(2.7g), N,N-디이소프로필에틸아민(1.19mL)의 아세토니트릴(30mL) 용액에 빙냉하 2-[4-아미노-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산메틸(2.52g)의 아세토니트릴(20mL) 용액을 적하하여 가하고 천천히 실온으로 승온시켜 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 유기층을 분취했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황 산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페녹시]아세트산메틸(0.82g)을 얻었다. 이것에 테트라히드로푸란(20mL), 메탄올(20mL) 및 10% 백금탄소분말(0.1g)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.48g) 및 수소화나트륨(55%, 0.19g)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 석출한 결정을 여과하여 취했다. 결정을 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(0.77g)을 얻었다.
(실시예 243∼244)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 242와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 245)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시카르보닐메톡시페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.58g)의 에탄올(15mL)-테트라히드로푸란(7.5mL) 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.2g)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증 류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/2∼아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(0.52g)을 얻었다.
(실시예 246)
9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-아세틸옥시메틸-9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.1g)의 테트라히드로푸란(3.3mL) 용액에 빙냉하 수소화디이소부틸알루미늄(0.99mol/L 톨루엔 용액, 1mL)을 가하고 동일 온도에서 2시간 교반 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=6/1)로 정제하여 표기 화합물(30mg)을 얻었다.
(실시예 247∼261)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 245 또는 실시예 246과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 262)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 157과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 263)
9-[4-(2-아미노에톡시)-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐] -6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온염산염
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(50mg) 및 트리에틸아민(0.016mL)의 염화메틸렌(2mL) 용액에 빙냉하 메탄술포닐클로리드(0.008mL)를 가하고 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해하고, 나트륨아지드(12mg)를 가하고 110℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼3/7)로 정제하여 9-[4-(2-아지드에톡시)-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(45mg)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(2mL)-메탄올(2mL)에 용해하고, 10% 백금탄소분말(20mg)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 염산(4mol/L 아세트산에틸 용액, 0.05mL)을 가하고 감압하 농축하여 표기 화합물(39mg)을 얻었다.
(실시예 264)
3-{5-[6-(2-아미노에톡시)-2,3-디플루오로벤질옥시]-2-클로로페닐}-5-히드록시메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온염산염 대신에 9-[4-(2-아미노 에톡시)-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온염산염을 사용하여 실시예 157과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 265)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시-2-메틸-1-프로폭시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시카르보닐메톡시페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(34mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 빙냉하 메틸마그네슘브로미드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.31mL)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/4)로 정제하여 표기 화합물(4mg)을 얻었다.
(실시예 266)
6-(n-부톡시카르보닐)-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
6-클로로-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.62g), 아세트산팔라듐(II)(26mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(48mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0mL)의 n-부탄올(8mL)-디메틸술폭시드(12mL) 혼합물을 환류 냉각기를 장착하 여 일산화탄소 분위기하, 110℃에서 6시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 0.5mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 결정을 디에틸에테르에 현탁하여 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(0.55g)을 얻었다.
(실시예 267∼268)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 266과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 269)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-히드록시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
6-(n-부톡시카르보닐)-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.82g)의 테트라히드로푸란(25mL) 용액에 빙냉하 수소화디이소부틸알루미늄(0.93mol/L n-헥산 용액, 4.03mL)을 가하고 동일 온도에서 30분간 교반 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(0.6g)을 얻었다.
(실시예 270)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-포르밀-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-히드록시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.1g)의 염화메틸렌(3mL) 용액에 산화망간(IV)(272mg)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/1∼1/3)로 정제하여 표기 화합물(80mg)을 얻었다.
(실시예 271)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 265와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 272)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 270과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 273)
9-[4-카르복시메톡시-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-아세틸옥시메틸-9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(60mg) 및 수산화리튬·1수화물(81mg)의 테트라히드로푸란(4mL)-메탄올(2mL)-물(2mL) 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물(42mg)을 얻었다.
(실시예 274∼290)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 273과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 291∼298)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 170 또는 실시예 171 및 실시예 273과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 299)
2-카르복시-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
농황산(0.23mL) 및 물(0.4mL)의 혼합물에 산화크롬(VI)(0.27g)을 가하고 전체량이 1mL가 될 때까지 물을 가했다. 이 용액을 빙냉하 9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.14g)의 아세톤(5mL) 용액에 적하하여 가하고 동일 온도에서 10분간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 2-프로판올(2mL)을 가하고 실온에서 20분간 교반 후, 물 및 아세트산에틸을 가하여, 불용물을 여과 제거하고, 물, 아세트산에틸 및 디에틸에테르로 순차 세정했다. 여과액과 세정액을 합하여 유기층을 분취했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=1/1)로 정제하여 표기 화합물(4mg)을 얻었다.
(실시예 300)
9-[4-카르복시-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-히드록시메틸페닐]-6- 메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(11mg)의 염화메틸렌(2mL) 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(19mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/2∼1/3)로 정제하여 9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-포르밀페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(9mg)을 얻었다. 이것에 tert-부탄올(1mL), 물(0.5mL), 테트라히드로푸란(1mL), 인산2수소나트륨(4mg), 2-메틸-2-부텐(0.006mL) 및 아염소산나트륨(6mg)을 순차 가하고 30℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 결정을 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=3/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(4mg)을 얻었다.
(실시예 301)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 300과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 302)
9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-2-(1-히드록시에틸)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
4-클로로-6-메톡시-2-메톡시메틸-5-니트로피리미딘 대신에 2-(1-아세틸옥시에틸)-4-클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘을 사용하고, 2-[4-아미노-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산에틸 대신에 2-[4-아미노-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산에틸을 사용하여, 실시예 171 과 마찬가지의 방법으로 얻은 2-(1-아세틸옥시에틸)-9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.33g)의 에탄올(2mL)-테트라히드로푸란(3mL) 용액에 나트륨에톡시드(20% 에탄올 용액, 0.5mL)를 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/9)로 정제하여 표기 화합물(0.17g)을 얻었다.
(실시예 303)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 302와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 304)
2-아세틸-9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-2-(1-히드록시에틸)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.17g)의 염화메틸렌(3mL) 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(0.37g)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/6)로 정제하여 표기 화합물(0.1g)을 얻었다.
(실시예 305∼306)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 304와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 307)
2-아세틸-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-아세틸-9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.18g), p-톨루엔술폰산·1수화물(12mg), 오르토포름산트리메틸(1mL) 및 메탄올(1mL)의 혼합물을 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸)로 정제하여 9-[2-클로로-4-에톡시카르보닐메톡시-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-2-(1,1-디메톡시에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(74mg)을 얻었다. 이것을 에탄올(1mL)-테트라히드로푸란(1mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(45mg)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(2mL)에 용해하고, 농염산(0.1mL) 및 물(0.1mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(25mg)을 얻었다.
(실시예 308∼309)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 273과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 310)
2-카르복시메틸-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2,4-디클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘(0.24g), 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.26g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.15mL)의 아세토니트릴(4mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 아세트산에틸 및 물을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 유기층을 분취했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/2)로 정제하여 2-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.4g)을 얻었다. 2-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.29g), 말론산디에틸(0.1mL) 및 탄산세슘(1.83g)의 1,2-디메톡시에탄(2mL) 혼합물을 환류 냉각기를 장착하여 100℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 2-{4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-메톡시-5-니트로피리미딘-2-일}말론산디 에틸(0.27g)을 얻었다. 이것에 테트라히드로푸란(6mL), 메탄올(2mL) 및 10% 백금탄소분말(50mg)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 4시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사에 아세트산에틸을 가하고 감압하 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 빙냉하 트리포스겐(50mg) 및 수소화나트륨(55%, 64mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/2∼3/7)로 정제하여 9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-비스(에톡시카르보닐)메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.2g)을 얻었다. 얻어진 9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-비스(에톡시카르보닐)메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(80mg), 수산화리튬·1수화물(0.11g), 테트라히드로푸란(3mL), 메탄올(1.5mL) 및 물(1.5mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물(67mg)을 얻었다.
(실시예 311∼312)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 310과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 313)
2-카르복시메틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록 시에톡시)페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린 대신에 4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)아닐린을 사용하여 실시예 310과 마찬가지의 방법으로 얻은 9-{4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐}-2-비스(에톡시카르보닐)메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.32g)의 테트라히드로푸란(4.2mL) 용액에 테트라(n-부틸)암모늄플루오리드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 8.4mL)를 가하고 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제하여 9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-비스(에톡시카르보닐)메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.24g)을 얻었다. 이것에 테트라히드로푸란(7mL), 메탄올(3.5mL), 물(3.5mL) 및 수산화리튬·1수화물(0.31g)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=7/3)로 정제하여 표기 화합물(0.14g)을 얻었다.
(실시예 314)
9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-(2-히드록시에틸)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-카르복시메틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(20mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에 빙냉하 보란·테트라히드로푸란 착체(1.03mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.08mL)를 가하고 동일 온도에서 30분간 교반 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(11mg)을 얻었다.
(실시예 315)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 314와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 316)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-에톡시카르보닐메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-카르복시메틸-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(67mg) 및 p-톨루엔술폰산·1수화물(5mg)의 에탄올(4mL) 혼합물을 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/9)로 정제하여 표기 화합물(65mg)을 얻었다.
(실시예 317)
2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메틸-7,9- 디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드
9-[4-카르복시메톡시-2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(80mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(48mg)을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 메틸아민(40% 메탄올 용액, 1mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 2mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=6/1)로 정제하여 표기 화합물(63mg)을 얻었다.
(실시예 318)
2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드
9-[4-카르복시메톡시-2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.1g), 40% 메틸아민 수용액(0.06mL), 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(34mg), 트리에틸아민(0.1mL)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(72mg)을 가하고 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제하여 표기 화 합물(54mg)을 얻었다.
(실시예 319∼377)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 317 또는 실시예 318과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 378∼379)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 273과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 380)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카르복실산에틸에스테르(0.3g), 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.49g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.26mL)의 아세토니트릴(4.5mL) 용액을 환류 냉각기를 장착하여 130℃에서 1일간 교반했다. 반응 혼합물에 물(3mL)을 가하고 실온에서 40분간 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-메틸피리미딘-5-카르복실산에틸에스테르(0.71g)를 얻었다. 얻어진 4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-메틸피리미딘-5-카르복실산에틸에스테르(0.2g)를 테트라히드로푸란(1.6mL)-메탄올(1.2mL)에 용해하고, 2mol/L 수산화나트륨 수용액(1.2mL)을 가하고 60℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(3mL)을 가하여 석출한 결정을 여과하여 취하고 물로 세정 후, 감압하 건조시 켜서 4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-메틸피리미딘-5-카르복실산(0.16g)을 얻었다. 이것에 1,4-디옥산(4.5mL), 트리에틸아민(0.12mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.071mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반 후, 1시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제하여 표기 화합물(0.1g)을 얻었다.
(실시예 381)
2-아미노-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카르복실산에틸에스테르 대신에 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르를 사용하여 실시예 380과 마찬가지의 방법으로 얻은 2-클로로-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-메틸피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르(0.42g)의 N,N-디메틸포름아미드(12mL) 현탁액에 물(2mL) 및 나트륨아지드(0.26g)를 가하고 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 테트라히드로푸란(12mL), 메탄올(12mL) 및 10% 백금탄소분말(0.1g)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 혼합물에 테트라히드로푸란(12mL) 및 2mol/L 수산화나트륨 수용액(12mL)을 가하고 60℃에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 1mol/L 염산을 가하고 산성으로 하여 석출한 결정을 여과하여 취했다. 결정을 물로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-아미노-4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-메틸피리미딘-5-카르복실산(0.35g)을 얻었다. 이것에 1,4-디옥산(30mL), 테트라히드로푸란(10mL), 트리에틸아민(3mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.38mL)를 가하고 환류 냉각기를 장착하여 100℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(0.2g)을 얻었다.
(실시예 382)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시카르보닐메톡시페닐]-2,6-디메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-[4-아미노-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산메틸(0.3g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.14mL)의 아세토니트릴(6mL) 용액에 -20℃에서 4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘(0.48g)을 가하고 천천히 실온으로 승온시켜 실온에서 하룻밤 교반했다. 아세트산에틸 및 물을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 유기층을 분배취다. 유기층을 10% 식염수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 2-[5-클로로-4-(6-클로로-2-메틸-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산메틸(0.21g)을 얻었다. 이것에 1,2-디메톡시에탄(10mL), 말론산디에틸(0.068mL) 및 탄산세슘(0.37g)을 가하고 환류 냉각기를 장착하여 110℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 2-{6-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시카르보닐메톡시페닐아미노]-2-메틸-5-니트로피리미딘-4-일}말론산디에틸(0.13g)을 얻었다. 이것을 디메틸술폭시드(3mL)에 용해하고, 염화리튬(63mg) 및 물(13mg)을 가하고 100℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 테트라히드로푸란(3mL), 메탄올(3mL) 및 10% 백금탄소분말(40mg)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=3/2∼1/4∼아세트산에틸/메탄올=9/1∼3/2)로 정제하여 2-[4-(5-아미노-2,6-디메틸피리미딘-4-일아미노)-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산메틸(21mg)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(3mL)에 현탁하고, 실온에서 트리포스겐(6mg)을 가한 후, 빙냉하 수소화나트륨(55%, 6mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(14mg)을 얻었다.
(실시예 383)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 382와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 384)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 273과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 385)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 38과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 386∼395)
2-[4-아미노-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]아세트산에틸 대신에 대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 152와 마찬가지의 방법으로 얻은 아닐린 유도체를 사용하여 실시예 170과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 396)
2-카르복시메톡시-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.13g), 글리콜산에틸(38mg)의 1-메틸-2-피롤리돈(2mL) 용액에 빙냉하 수소화나트륨(55%, 21mg)을 가하고 80℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸 =7/3∼2/3)로 정제하여 2-{4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-메톡시-5-니트로피리미딘-2-일옥시}아세트산에틸(22mg)을 얻었다. 2-{4-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐아미노]-6-메톡시-5-니트로피리미딘-2-일}말론산디에틸 대신에 이것을 사용하여 실시예 310과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
(실시예 397)
2-아미노-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.33g)의 1-메틸-2-피롤리돈(5mL) 용액에 칼륨프탈이미드(0.26g)를 가하고 65℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=2/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 2-클로로-N-[6-메톡시-5-니트로피리미딘-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-4-일]-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.26g)을 얻었다. 이것에 테트라히드로푸란(8mL), 메탄올(3mL) 및 10% 백금탄소분말(50mg)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사의 테트라히드로푸란(6mL) 현탁액에 실온에서 트리포스겐(50mg)을 가한 후, 빙냉하 수소화나트륨(55%, 64mg)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반 응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/9)로 정제하여 9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.1g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(3mL)에 용해하고, 히드라진·1수화물(0.039mL)을 가하고 환류 냉각기를 장착하여 90℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(71mg)을 얻었다.
(실시예 398)
2-아미노-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2,4-디클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘(1.79g)의 아세토니트릴(21mL) 용액에 2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(2.18g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.28mL)을 가하고 40℃에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=3/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 2-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥 시)-4-메톡시아닐린(3.15g)을 얻었다. 2-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린 대신에 이것을 사용하여 실시예 397과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
(실시예 399)
2-클로로-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메톡시메틸-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페녹시]아세트산에틸 대신에 2-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 171과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
(실시예 400)
2-아세틸아미노-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-아미노-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(29mg) 및 무수아세트산(3mL)의 혼합물을 환류 냉각기를 장착하여 110℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 2mL) 및 물(1mL)을 가하고 실온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸 =1/1)를 가하여 석출한 결정을 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(20mg)을 얻었다.
(실시예 401)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-2-디메틸아미노-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.1g), 디메틸아민염산염(41mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13mL)의 아세토니트릴(2mL) 혼합물을 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 석출한 결정을 여과하여 취했다. 결정을 물 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-N-(6-메톡시-2-디메틸아미노-5-니트로피리미딘-4-일)-4-메톡시아닐린(86mg)을 얻었다. 2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메톡시메틸-5-니트로피리미딘-4-일아미노)페녹시]아세트산에틸 대신에 이것을 사용하여 실시예 171과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
(실시예 402)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-(2-히드록시아세틸아미노)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-아미노-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(40mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.15mL)의 아세트산에틸(4mL) 혼합물에 아세톡시아세틸클로리드(0.078mL)를 가하고 실온에 서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(1mL)-테트라히드로푸란(2mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 0.05mL)를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가한 후, 포화 염화암모늄 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(4mg)을 얻었다.
(실시예 403)
2-카르복시메틸아미노-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.27g), 탄산칼륨(0.12g) 및 요오드화나트륨(13mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 혼합물에 1-브로모-3,3-디메톡시프로판(0.087mL)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 히드라진·1수화물(0.1mL)을 가하고 환류 냉각기를 장착하여 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 불용 물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸)로 정제하여 2-아미노-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7-(3,3-디메톡시프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.23g)을 얻었다. 얻어진 2-아미노-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7-(3,3-디메톡시프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.15g)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(9mg) 및 디(tert-부틸)디카보네이트(0.11g)를 가하고 1.5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사에 메탄올(4mL) 및 탄산칼륨(0.1g)을 가하고 1.5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/9)로 정제하여 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7-(3,3-디메톡시프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.14g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해하고, 수소화나트륨(55%, 17mg) 및 브로모아세트산메틸(0.037mL)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가한 후, 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸 =1/1∼1/4)로 정제하여 2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메톡시카르보닐메틸아미노]-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7-(3,3-디메톡시프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.14g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(4mL)에 용해하고, 농염산(0.15mL) 및 물(0.15mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 수산화리튬·1수화물(0.19g), 메탄올(2mL) 및 물(2mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=4/1)로 정제하여 2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-카르복시메틸아미노]-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.11g)을 얻었다. 이것에 염산(4mol/L 아세트산에틸 용액, 3mL)을 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화 후, 포화 염화암모늄 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=4/1)로 정제하고, 얻어진 생성물을 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/3)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(30mg)을 얻었다.
(실시예 404∼405)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 403과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 406)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 314와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 407)
9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-(2-히드록시에틸아미노)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-클로로-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(50mg), 2-아미노에탄올(19mg), 에탄올(1mL) 및 1-메틸-2-피롤리돈(0.5mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 밀봉관 중 150℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=2/3∼아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 생성물을 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=2/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(5mg)을 얻었다.
(실시예 408∼409)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 407과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 410)
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-2-디메틸아미노메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-히드록 시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.34g) 및 트리페닐포스핀(0.43g)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 용액에 4염화탄소(1mL)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 10% 식염수 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/20)로 정제하여 9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-클로로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.34g)을 얻었다. 얻어진 9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-클로로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8 H-퓨린-8-온(50mg), 디메틸아민(50% 수용액, 0.1mL) 및 요오드화나트륨(14mg)의 2-프로판올(1mL)-아세토니트릴(1mL) 혼합물을 60℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=7/3)로 정제하고, 얻어진 생성물을 디에틸에테르에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(12mg)을 얻었다.
(실시예 411∼412)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 410과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 413)
2-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-클로로 메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8 H-퓨린-8-온(0.1g) 및 나트륨아지드(15mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 혼합물을 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 0.5mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/4)로 정제하고, 얻어진 생성물을 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=1/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 2-아지드메틸-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(74mg)을 얻었다. 이것에 테트라히드로푸란(5mL), 에탄올(1mL) 및 10% 백금탄소분말(20mg)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸/메탄올=9/1∼메탄올)로 정제하여 2-아미노메틸-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(44mg)을 얻었다. 이것에 테트라히드로푸란(3mL), 트리에틸아민(0.1mL) 및 디(tert-부틸)디카보네이트(28mg)를 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼1/4)로 정제하여 표기 화합물(36mg)을 얻었다.
(실시예 414)
2-아미노메틸-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온염산염
2-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(36mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에 빙냉하 염산(4mol/L 아세트산에틸 용액, 2mL)을 가하고 동일 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 디에틸에테르를 가하여 불용물을 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정 후, 감압하 건조시켜서 표기 화합물(14mg)을 얻었다.
(실시예 415)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 302와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 416)
2-아미노메틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-클로로 메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 대신에 대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 410과 마찬가지의 방법으로 얻은 9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-클로로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온을 사용하여 실시예 413과 마찬가지의 방법으로 얻은 2-아지드메틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(0.1g)에 테트라히드로푸란(10mL) 및 10% 백금탄소분말(50mg)을 가하고 수소 분위기하 실온에서 4시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여 표기 화합물(94mg)을 얻었다.
(실시예 417)
2-아세틸아미노메틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
2-아미노메틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(94mg) 및 피리딘(0.1mL)의 염화메틸렌(3mL) 혼합물에 무수아세트산(0.055mL)을 가하고 실온에서 5일간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 중에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 생성물을 디에틸에테르에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(44mg)을 얻었다.
(실시예 418)
2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(5-히드록시메틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온-3-일)페녹시]-N,N-디메틸아세트산아미드
2-{4-[5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온-3-일]-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시}-N,N- 디메틸아세트산아미드(40mg)의 테트라히드로푸란(0.6mL) 용액에 테트라(n-부틸)암모늄플루오리드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.2mL)를 가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사 고체를 혼합 용매(n-헥산/아세트산에틸=2/1)에 현탁하여 여과하여 취하고 감압하 건조시켜서 표기 화합물(16mg)을 얻었다.
(실시예 419)
3-[2-클로로-4-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-5-에톡시카르보닐-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 대신에 2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(5-히드록시메틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온-3-일)페녹시]-N,N-디메틸아세트산아미드를 사용하여 실시예 43과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 420∼424)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 170 또는 실시예 171과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 425∼432)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 170 또는 실시예 171 및 실시예 418과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 433∼434)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 245와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 435∼441)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 273과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 442)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 170 및 실시예 273과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 443∼460)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 317 또는 실시예 318과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 461∼462)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 170, 실시예 273 및 실시예 318과 마찬가지의 방법으로 얻었다.
(실시예 463)
대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 154와 마찬가지의 방법으로 얻었다.
표 105에 기재된 화합물은 상기 실시예 및 상기 참고예에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 용이하게 합성할 수 있다.
상기 참고예 화합물 1∼211의 화학 구조 및 1H-NMR 데이터를 표 1∼29에, 상기 실시예 화합물 1∼463의 화학 구조 및 1H-NMR 데이터를 표30∼104에 각각 나타낸다.
표 중의 약호는 Ref No.는 참고예 번호, Ex No.는 실시예 번호, Strc는 화학 구조식, Solv는 1H-NMR 측정 용매를 각각 나타낸다.
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〔시험예 1〕
1) 인간 GnRH 수용체 1(GnRHR1)의 클로닝 및 발현 벡터로의 재조합
인간 하수체 유래의 cDNA(벡톤 디킨슨사)를 주형으로 하여, Kakar 등에 의해 보고된 인간 GnRHR1(Accession No.L03380)의 45번 내지 1115번까지의 염기 배열을 PCR법에 의해 증폭하고, pcDNA3.1(+)(인비트로젠사)의 멀티 클로닝 부위에 삽입했다. 삽입한 DNA의 염기 배열은 보고되어 있던 염기 배열과 완전히 일치하고 있었다.
2) 인간 GnRH 수용체 1 안정 발현 HEK293 세포주의 수립
인간 GnRHR1 발현 벡터를 XhoI로 절단하여 직쇄상 DNA로 한 후, HEK293 세포에 리포펙션법(Lipofectamine2000:인비트로젠사)으로 도입했다. 1mg/mL의 G418(인비트로젠사)에서 네오마이신 내성 세포주를 얻고, 후술하는 방법으로 GnRH 자극에 의한 세포 내 칼슘의 움직임을 측정했다. 가장 강한 반응을 나타낸 주를 선택하여 hGnRHR1#1로 하고, 이후, 0.5mg/mL의 G418 존재하에서 배양했다.
3) GnRH에 의한 세포 내 칼슘의 움직임의 저해 효과의 측정
인간 GnRHR1에 대한 화합물의 안타고니스트 작용은 GnRH 자극에 의한 세포 내의 칼슘의 움직임의 저해 정도에 의해 평가했다. 96구멍 플레이트에 hGnRHR1#1을 1.5X105개/구멍으로 파종하여 1일간 배양했다. 배지를 제거하고, 1구멍당 200μL의 세정용 완충액(Hanks' 평형염액, 20mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산, 1.3mM 염화칼슘, 0.5mM 염화마그네슘, 0.4mM 황산마그네슘)으로 1회 세정한 후, 칼슘 이온에 반응하는 색소 용액(FLIPR 칼슘 분석 키트, 몰레큘러 디바이스사제)을 100μL 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터에서 37℃, 1시간 인큐베이션했다. 그 후 세포 내 칼슘 농도는 FLEX STATION(몰레큘러 디바이스사제)을 사용하여 이하의 조건으로 측정했다. 37℃로 데워진 창고 내에서 측정용 완충액(0.1% 소 태아 혈청 알부민을 포함하는 세정용 완충액)으로 희석한 피검물질을 50μL 첨가하고, 그로부터 1분 후에 10nM의 GnRH를 50μL 첨가했다. GnRH 자극에 의한 세포 내의 칼슘의 움직임을 50% 저해하는 농도(IC50값)는 로짓 플롯에 의해 산출했다(표 106).
Figure 112009062922082-pct00120
본 발명에 따른 질소 함유 축합환 유도체(I) 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 GnRH 길항 작용을 가지므로, 성선자극호르몬 방출 호르몬의 작용을 조절하고, 성선자극호르몬 및 성호르몬의 생산·분비를 제어함으로써 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경 곤란증, 다낭포성 난소 증후군, 홍반성 낭 창, 다모증, 소인증, 수면 장애, 여드름, 독두증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암 혹은 하수체 종양의 예방 혹은 치료제, 생식 조절제, 피임약, 배란 유발제 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방제 등을 제공할 수 있다.

Claims (39)

  1. 일반식(I):
    Figure 112014113319579-pct00125
    〔식 중,
    환 A는 피리딘 환 또는 피리미딘 환;
    환 B는 벤젠 환;
    RA 및 RB는 독립하여 할로겐 원자, 시아노기, 하기 치환기군 (ⅰ)로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기, C1-6알킬술포닐기, -OW1, -SW1, -COW2, -NW3W4, 테트라졸기, 또는 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온기;
    RC는 수소 원자;
    m은 0∼3의 정수(m이 2 이상인 경우, 복수의 RA는 동일해도 되고 상이해도 됨);
    n은 0∼2의 정수(n이 2인 경우, 복수의 RB는 동일해도 되고 상이해도 됨);
    E는 산소 원자 또는 황 원자;
    U는 단결합; 그리고
    X는 -CO-Y, -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -SO2-L-Y, -N(Q)-L-Y, 또는 -N(Q)-SO2-Y로 나타나는 기이며;
    (상기 식에서,
    W1은 수소 원자, 또는 하기 치환기군 (ⅰ)로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기;
    W2는 수소 원자, 수산기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 또는 -NW5W6;
    W3 및 W4는 독립하여 수소 원자, 하기 치환기군 (ⅰ)로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기, -COW7, 또는 -SO2W8;
    W5 및 W6은 독립하여 수소 원자, 또는 C1-6알킬기;
    W7은 수소 원자, 또는 하기 치환기군 (ⅰ)로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기;
    W8은 C1-6알킬기;
    L은 C1-6알킬렌기;
    Y는 Z 또는 -NW11W12 〔W11 및 W12는 독립하여 수소 원자, 하기 치환기군 (ⅰ)로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기, 또는 Z (단, W11과 W12는, 동시에 수소 원자는 아니고, 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일기, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일기, 2,3-디히드로-4H-1,4-벤조옥사진-4-일기, 3,4-디히드로-1,5-벤조옥사제핀-5(2H)-일기, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀-4-일기, 또는 3,4,5,6-테트라히드로-1-벤조아조신-1(2H)-일기를 형성해도 됨)임〕로 나타나는 기;
    Z는, 하기 치환기군 (ⅲ)으로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일기, 또는 하기 치환기군 (ⅱ)로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 페닐기;
    Q는 W3 및 W4와 독립하여, W3 및 W4와 동일한 의미이며;
    치환기군 (ⅰ): 할로겐 원자, -OW23, -COW24, -NW25W26, 및 페닐기;
    치환기군 (ⅱ): 할로겐 원자, C1-6알킬, 및 -OW13;
    치환기군 (ⅲ): 할로겐 원자, C1-6알킬, 및 -OW13;
    W23은 수소 원자, 또는 C1-6알킬기;
    W24은 수소 원자, 수산기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 또는 NW27W28;
    W25 및 W26은, 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 -COW29;
    W27 및 W28은, 독립적으로 수소 원자, 또는 하기 치환기군 C로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기:
    치환기군 C: 수산기, 카복시기, C2-7알콕시카르보닐기, 및 (디)C1-6알킬아미노기;
    W29은 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 C1-6알콕시기; 그리고
    W13은 수소 원자, 또는 상기 치환기군 (ⅰ)로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기이다)]
    로 표시되는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, RA가 상기 치환기군 (ⅰ)로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기, -OW1, 또는 -COW2(식 중의 W1∼W2는 제 1 항과 동일한 의미임)인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환 B가 하기 식
    Figure 112014113319579-pct00128
    으로 나타나는 환인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서, n이 1 또는 2이며, 환 B는 RB가 환 B의 하기 식
    Figure 112014113319579-pct00129
    으로 나타나는 위치에 결합하고 있는 어느 하나의 환인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 -SO2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -SO2-L-Y, 또는 -N(Q)-L-Y로 나타나는 기(식 중, L, Y 및 Q는 제 1 항과 동일한 의미임)인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L이 C1-3 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z가 상기 치환기군 (ⅱ)로부터 선택되는 임의의 치환기를 가질 수 있는 페닐기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, RB가 할로겐 원자, C1-6알킬기, -OW1 또는 -COW2(식 중, W1~W2는 제 1 항과 동일한 의미임)인 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    5-카르복시-3-[2-클로로-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
    9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    3-{5-[N-아세틸-N-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질)아미노]-2-클로로페닐}-5-카르복시-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
    5-카르복시-3-[2-플루오로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
    5-카르복시-3-{5-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸티오]-2-플루오로-4-메톡시페닐}-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
    5-카르복시-3-{2-클로로-5-[1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸에틸술포닐]페닐}-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
    3-[2-클로로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일술포닐)페닐]-5-히드록시메틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
    9-{2-클로로-5-[N-(2-메톡시페닐)-N-메틸술파모일]페닐}-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)]-2-플루오로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    9-{5-[6-(2-아세틸아미노에톡시)-2,3-디플루오로벤질옥시]-2-클로로페닐}-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    9-[4-카르복시메톡시-2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페닐]-2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-(2-히드록시에틸)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-플루오로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-디플루오로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N,N-디메틸아세트산아미드,
    2-[4-(2-아세틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[4-(6-아세틸-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-플루오로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-플루오로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-플루오로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    2-[4-(6-아세틸-2-플루오로메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[4-(6-아세틸-2-플루오로메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-플루오로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    2-[4-(6-아세틸-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    2-[4-(6-아세틸-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
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    2-[4-(6-아세틸-2-히드록시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[4-(6-아세틸-2-히드록시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    2-[4-(6-아세틸-2-히드록시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[4-(6-아세틸-2-히드록시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)-5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메톡시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메톡시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-디플루오로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-메틸아세트산아미드,
    2-{5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일]페녹시}-N-메틸아세트산아미드,
    2-{5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일]페녹시}-N-메틸아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메톡시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-에틸아세트산아미드,
    9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    6-아세틸-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    6-아세틸-9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    9-[2-클로로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메톡시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(6-메톡시-2-메톡시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-플루오로메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    2-[5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일)페녹시]-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    2-{5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일]페녹시}-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    2-{5-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온-9-일]페녹시}-N-(2-히드록시에틸)아세트산아미드,
    9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-6-메톡시-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    6-아세틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    6-아세틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-2-메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-2-히드록시메틸-6-메톡시-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    6-아세틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-히드록시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 및
    6-아세틸-9-[2-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-2-히드록시메틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경 곤란증, 다낭포성 난소 증후군, 홍반성 낭창, 다모증, 소인증, 수면 장애, 여드름, 독두증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암 및 하수체 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성호르몬 의존성 질환 치료용 의약 조성물.
  11. 제 9 항에 기재된 질소 함유 축합환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 전립선암, 난소암, 및 유방암으로부터 선택되는 성호르몬 의존성 암 수술 후 재발 예방용 의약 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서, GnRH 초작동약, 화학 요법제, 펩티드성 GnRH 길항약, 5α-리덕타아제 저해약, α아드레날린 수용체 저해약, 아로마타아제 저해약, 부신계 안드로겐 생산 저해약 및 호르몬 요법제의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 추가로 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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