JPH08295693A - 縮合チオフェン誘導体、その製造法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】縮合チオフェン誘導体を含有する性腺刺激ホル
モン放出ホルモン拮抗剤の提供。 【構成】一般式（Ｉ）もしくは（II）で表される化合
物、それらの製造法ならびに当該化合物を含有する性腺
刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤。 〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２は水素原子、メチル基、フェニル基
等を；Ｒ^３はフェニル基、ピリジル基等を；Ｒ^４は水素
原子、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基、アル
カノイル基等を；Ｒ^５は水素原子もしくは炭素原子を介
する基を；Ｒ^１１は水素原子、（置換）アリール基等
を；Ｒ^１２は水素原子、アルキル基、（置換）アリール
基等を；Ｒ^１３は（置換）アミノ基を；Ｒ^１４は（置
換）アリール基等を；それぞれ示し、ｎ，ｒは０〜３の
整数である〕 【効果】性ホルモン依存性ガン（前立腺ガン，子宮ガ
ン，乳ガン等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、無月経症候
群などの予防治療剤として、あるいは妊娠調節剤、月経
調節剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、縮合二環化合物を含有
する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗
剤、チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体、チエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン誘導体およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれ
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び
下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分
泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書にお
いては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称す
る。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下
部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン
｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体
形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luleinizing
hormone releasinghormone）〕とも呼ばれる｝など９種
の存在が確認されている(入来正躬、外山敬介編、生理学
２、文光堂、P610-618、1986年）。これら視床下部ホル
モンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を
介して、そのホルモン作用等を現すと推定されており
（同）、ヒトの場合もふくめこれらに特異的な受容体遺
伝子の解析が進められている（井村裕夫、他編、レセプ
ター基礎と臨床、朝倉書店、p297-304、1993年）。従っ
て、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あ
るいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂
体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果
として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対
してその予防あるいは治療を期待することが出来る。視
床下部ホルモンのひとつである性腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン（以下ＧｎＲＨと略称することもある）〔シャリ
ー・エー・ブイ（Schally A. V．）ら、ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biological Ch
emistry）,246巻、7230-7236頁、1971年およびブルガス
・アール（Burgus, R.）ら、プロシーデイング・オブ・
ナチュラル・アカデミック・サイエンス・ユー・エス・
エー（Proc. Natl. Acad. Sci．USA）、69巻、278-282
頁、1972年〕の高活性誘導体である酢酸リュープロレリ
ン〔藤野ら、バイオケミカル・アンド・バイオフイジカ
ル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical an
d Biophysical Research Communications）,60巻、406
-413頁,1974年、およびオリバー・アール・ティー・デ
ー（Oliver, R. T. D.）ら、ブリティシュ・ジーナル・
オブ・キヤンサー（Br. J. Cancer），59巻、823頁、198
9年および戸口ら，ジャーナル・オブ・インターナショ
ナル・メディカル・リサーチ（J．Int．Med．Res．），
18巻、35-41頁、1990年〕は、反復投与することによ
り、下垂体における性腺刺激ホルモンの放出・産生を低
下させ、精巣および卵巣における性腺刺激ホルモンに対
する反応性の低下を起こし、テストステロンおよびエス
トロゲンの分泌を抑制する。その結果、こうしたホルモ
ン依存性の癌例えば前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示す
ことが知られており臨床応用されている。酢酸リュープ
ロレリンは、また、子宮内膜症や、思春期早発症などの
治療薬としても臨床で広く用いられている。酢酸リュー
プロレリンの高い抗癌活性は、天然型ＧｎＲＨと比較し
て蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、またＧｎＲ
Ｈ受容体に対する親和性が高くレセプター数の減少によ
るＧｎＲＨの反応性の低下（desensitization）を起こ
すことに起因すると推定されている。しかしながら、酢
酸リュープロレリンは、ＧｎＲＨ受容体に対する超作動
薬であるため、初回投与直後に下垂体−性腺刺激作用
（急性作用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴
った一過性の増悪が認められることが知られている。こ
のような背景のもとに、同様の治療効果を有し、しかも
上記の一過性の下垂体−性腺刺激作用（急性作用）を起
こさないと期待されるＧｎＲＨ拮抗薬が望まれている。
このようなＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、
ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド（米国特許第 5
140009 号，同 5171835 号）、環状ヘキサペプチド誘導
体（特開昭61-191698）や２環性ペプチド誘導体〔ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal
of Medicinal Chemistry）、36巻、3265-3273頁、1993
年〕など数多く知られているが、これらの化合物はすべ
てペプチド性であることから、投与形態、薬剤の安定
性、作用の持続性、代謝に対する安定性等の多くの問題
点が残されている。これらの点を解決するために、経口
性のＧｎＲＨ拮抗薬、特に非ペプチド性の拮抗薬が強く
要望されている。しかし現状では、非ペプチド性ＧｎＲ
Ｈ拮抗薬の報告はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた性腺
刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する新規化合物
ならびに優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を
提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
事情に鑑み、ＧｎＲＨ拮抗剤として用いることのできる
新規化合物を見いだすべく鋭意研究の結果、チエノ[２,
３−ｂ]ピリジン誘導体及びチエノ[２,３−ｄ]ピリミジ
ン誘導体が優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有することを見い
だした。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究
した結果、本発明を完成した。

【０００５】即ち本発明は、（１）一般式

【化１１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素、又は炭素，窒素，
酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ³は置換されて
いてもよい同素又は複素環基を、Ｒ⁴は水素、ホルミル
基、シアノ基、硫黄原子を介する基もしくは置換されて
いてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、置換さ
れていてもよい炭化水素残基で置換されていてもよいカ
ルボニル基又はエステル化もしくはアミド化されたカル
ボキシル基を、Ｒ⁵は水素又は炭素原子を介する基を、
ｎは０〜３の整数を示す。但し、Ｒ³が有していてもよ
い置換基がヨーロッパ特許公開公報第443568号及び同第
520423号に記載された一般式

【化１２】 （式中、Ｒ⁶は置換されていてもよい、環を形成し得る
基，カルボニル，チオカルボニル，酸化されていてもよ
い硫黄原子もしくはそれらに変換し得る基を有する５な
いし７員の複素環基、アニオン形成基又はアニオンに変
換し得る基を、Ｚ環はヘテロ原子が含まれていてもよい
芳香族炭化水素残基又は複素環基を、Ｖは化学結合又は
介在基を示す）で表される基である場合を除く〕で表さ
れる化合物又はその塩、（２）Ｒ³が一般式

【化１３】 〔式中、Ｒ⁷は水素、ハロゲン、又は炭素，窒素，酸素
もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ⁸は水素、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、又は酸素，窒素もしくは硫黄原子
を介する置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基を示
す〕で表される基である上記（１）記載の化合物、
（３）Ｒ¹又はＲ²の一方が一般式 Ｒ⁹−（ＣＨ₂）ｍ− 〔式中、Ｒ⁹は窒素原子を介する基を、ｍは０〜３の整
数を示す〕で表される基で、他方が一般式 Ｒ¹⁰−Ａ− 〔式中、Ｒ¹⁰は置換されていてもよいフェニル基を、Ａ
は化学結合又は介在基を示す〕で表される基である上記
（２）記載の化合物、（４）一般式（II）

【化１４】 ｛式中、Ｒ¹¹は水素、低級アルキル基または式−（ＣＨ
₂）ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑはハロゲン，
ニトロ，シアノ，アミノ，置換されていてよいカルボキ
シル基，低級アルキレンジオキシ基または式−Ａ−Ｒ¹⁵
（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ¹⁵はアルキ
ル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいシクロアルキル基または
置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基
を、Ｒ¹²は水素またはアルキル基、置換されていてもよ
いアリール基、置換されていてもよいアラルキル基また
は置換されていてもよいシクロアルキル基を、Ｒ¹³は置
換されていてもよいアミノを、Ｒ¹⁴は置換されていても
よいアリール基を、ｒは０〜３の整数を示す｝で表され
る化合物またはその塩、（５）Ｒ¹¹が式−（ＣＨ₂）ｐ
Ｑ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑはハロゲン，ニト
ロ，シアノ，アミノ，置換されていてもよいカルボキシ
ル基，低級アルキレンジオキシ基または式−Ａ−Ｒ
¹⁵（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ¹⁵はアル
キル基を示す）で表される基で置換されていてもよいア
リール基を示す〕で表される基である上記（４）記載の
化合物、（６）Ｑがハロゲンで置換されていてもよいア
リールである上記（５）記載の化合物、（７）Ｒ¹³が置
換されていてもよいモノアラルキルアミノである上記
（４）記載の化合物、（８）Ｒ¹³が置換されていてもよ
いベンジルアミノである上記（４）記載の化合物、
（９）Ｒ¹⁴が置換されていてもよいフェニルである上記
（４）記載の化合物、（１０）化合物３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７
−（２−メトキシベンジル）−２−(４−メトキシフェ
ニル)−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−
カルボン酸エチルエステル又はその塩、（１１）化合物
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２−フルオロベンジル）−２−
（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル又はそ
の塩、（１２）化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキ
シベンジル）−２−（４−アセチルアミノフェニル）−
４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エチルエステル又はその塩、（１３）化合物２，４
(１Ｈ，３Ｈ)-ジオキソ-５-ベンジルメチルアミノメチ
ル-１-(２-クロロ-６-フルオロベンジル)-６-(４-メト
キシフェニル)-３-フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン又はその塩、（１４）化合物３−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−
（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（４−プロピオ
ニルアミノフェニル）−５−ベンゾイル−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン又はその塩、（１５）化合
物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレイドフェニル）−５
−ベンゾイル−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン又はその塩、（１６）化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−
（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（４−プロピオ
ニルアミノフェニル）−５−イソブチリル−４−オキソ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン又はその塩、（１７）化
合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレイドフェニル）−５
−イソブチリル−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン又はその塩、（１８）化合物３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−
（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メ
チルウレイドフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−５−（Ｎ−イソプロピル）カルボキサミ
ド又はその塩、（１９）化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−
（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メ
チルウレイドフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル）
カルボキサミド又はその塩、（２０）化合物３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒド
ロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（４−
Ｎ’−メチルウレイドフェニル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル）カルボキサミド又はその塩、（２１）一般式（II
I）

【化１５】 〔式中、Ｒ⁴は水素、ホルミル、シアノ基、硫黄原子を
介する基もしくは置換されていてもよい水酸基で置換さ
れた低級アルキル基、置換されていてもよい炭化水素残
基で置換されていてもよいカルボニル基又はエステル化
もしくはアミド化されたカルボキシル基を、Ｒ⁵は水素
又は炭素原子を介する基を、Ｒ⁷は水素、ハロゲン又は
炭素，窒素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ⁸は水
素、ハロゲン、シアノ、又は炭素，窒素，酸素もしくは
硫黄原子を介する置換されていてもよい脂肪族炭化水素
残基を、Ｒ¹⁰は置換されていてもよいフェニルを、Ａは
化学結合又は介在基を、Ｘは脱離基を、ｍは０〜３の整
数を、ｎは０〜３の整数を示す〕で表される化合物又は
その塩と、一般式 Ｒ⁹Ｈ 〔式中、Ｒ⁹は窒素原子を介する基を示す〕で表される
化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする上記
（３）記載の化合物又はその塩の製造法、（２２）一般
式（IV）

【化１６】 ｛式中、Ｒ¹¹'は式−（ＣＨ₂）ｐＱ〔式中、ｐは０〜３
の整数を、Ｑはハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，置
換されていてもよいカルボキシル基，低級アルキレンジ
オキシ基または式−Ａ−Ｒ¹⁵（式中、Ａは化学結合もし
くは介在基を、Ｒ¹⁵はアルキル基を示す）で表される基
で置換されていてもよいアリール基を示す〕で表される
基を、Ｒ¹²'はアルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換され
ていてもよいシクロアルキル基を、Ｒ¹⁴は置換されてい
てもよいアリール基を、Ｘは脱離基を、ｒは０〜３の整
数を示す｝で表される化合物又はその塩と、一般式 Ｒ¹³Ｈ 〔式中、Ｒ¹³は置換されていてもよいアミノを示す〕で
表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴と
する上記（５）記載の化合物又はその塩の製造法、（２
３）置換されていてもよい、同素または複素５ないし７
員環と同素または複素５ないし７員環との縮合二環化合
物またはその塩を含有してなる性腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン拮抗剤、（２４）縮合二環化合物が一般式（V）

【化１７】 〔式中、Ｗ環は置換されていてもよい同素または複素５
ないし７員環基を、Ｒ¹⁶は置換されていてもよい炭化水
素残基を、Ｒ¹⁷は水素、又は炭素，窒素，酸素もしくは
硫黄原子を介する基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表
される化合物である上記（２３）記載の性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン拮抗剤、（２５）Ｗ環が一般式（VI）

【化１８】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素、又は炭素，窒素，
酸素もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表される基
である上記（２４）記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン拮抗剤、（２６）縮合二環化合物が一般式（VII）

【化１９】 〔式中、Ｙ環は置換されていてもよい、複素５ないし７
員環基を、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は同一または異なって置換さ
れていてもよい炭化水素残基を示す〕で表される化合物
である上記（２３）記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン拮抗剤、（２７）Ｙ環が一般式（VIII）

【化２０】 〔式中、Ｒ²⁰及びＲ²¹はそれぞれ水素、又は置換されて
いてもよい炭化水素残基を示す〕で表される環基である
上記（２６）記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗
剤、（２８）性ホルモン依存性疾病の予防又は治療剤で
ある上記（２３）記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン
拮抗剤、（２９）性ホルモン依存性ガン、前立腺肥大症
又は子宮筋腫の予防又は治療剤である上記（２３）記載
の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤、（３０）性ホ
ルモン依存性ガンが前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下
垂体腫瘍である上記（２９）記載の性腺刺激ホルモン放
出ホルモン拮抗剤、（３１）性ホルモン依存性疾病が前
立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症であ
る上記（２８）記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮
抗剤、（３２）上記（２３）記載の化合物又はその塩を
含有してなる妊娠調節剤、（３３）上記（２３）記載の
化合物又はその塩を含有してなる月経周期調節剤、及び
（３４）避妊用である上記（３２）記載の妊娠調節剤に
関する。

【０００６】上記Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵，Ｒ⁷及びＲ¹⁷で表され
る炭素原子を介する基としては、例えばそれぞれ置換さ
れていてもよい、脂肪族炭化水素基〔例、アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ_1-6アルキ
ル）、シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシル等のＣ_3-6シルロアルキル）、
アルコキシアルキル（例、メトキシメチル，エトキシメ
チル，エトキシブチル，プロポキシメチル，プロポキシ
ヘキシル等のＣ_1-3アルコキシＣ_1-6アルキル）、ヒドロ
キシアルキル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチ
ル，ヒドロキシブチル，ヒドロキシプロピル等のＣ_1-6
アルキル）、アルケニル（例、ビニル，ブタジエニル，
ヘキサトリエニル等のＣ_2-6アルケニル等）、ホルミ
ル、カルボキシル、アルコキシカルボニル（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボ
ニル等のＣ_1-6アルコキシカルボニル）など〕、シア
ノ、アミド、モノ，ジアルキルカルバモイル（例、メチ
ルカルバモイル，エチルカルバモイル，ヘキシルカルバ
モイル，ジメチルカルバモイル，メチルエチルカルバモ
イル等のモノ，ジＣ_1-6アルキルカルバモイル）、アミ
ジノ、脂肪族芳香族基〔例、アリール（例、フェニル，
ナフチル，アントラセニル等のＣ_6-14アリール）、アラ
ルキル（例、ベンジル，ベンツヒドリール，トリチル等
のＣ_7-20アラルキル）など〕、炭素原子に結合手を有す
る複素環基（例、２−または３−チエニル，２−または
３−フリル，２−または３−ピロリル，２−，３−また
は４−ピリジル，２−、４−または５−オキサゾリル，
２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−または５
−ピラゾリル，２−，４−または５−イミダゾリル，３
−，４−または５−イソオキサゾリル，３−，４−また
は５−イソチアゾリル，３−または５−(１,２,４−オ
キサジアゾリル)，１,３,４−オキサジアゾリル，３−
または５−(１,２,４−チアジアゾリル)，１,３,４−チ
アジアゾリル，４−または５−(１,２,３−チアジアゾ
リル)，１,２,５−チアジアゾリル，１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−
テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
５員環基；Ｎ−オキシド−２−，３−または４−ピリジ
ル，２−，４−または５−ピリミジニル，Ｎ−オキシド
−２−，４−または５−ピリミジニル，２−または３−
チオモルホリニル，２−または３−モルホリニル，オキ
ソイミダジニル，ジオキソトリアジニル，ピロリジニ
ル，ピペリジニル，ピラニル，チオピラニル，１,４−
オキサジニル，１,４−チアジニル，１,３−チアジニ
ル，２−または３−ピペラジニル，トリアジニル，オキ
ソトリアジニル，３−または４−ピリダジニル，ピラジ
ニル，Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の
炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選
ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基；ベンゾ
フリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，テト
ラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，トリアゾロ〔４,５
−ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，
イソキノリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリ
ニル，キノキサリニル，インドリジニル，キノリジニ
ル，１,８−ナフチリジニル，プリニル，プテリジニ
ル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，アクリジニル，
フェナントリジニル，クロマニル，ベンゾオキサジニ
ル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサジニ
ル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性また
は３環性縮合環基等の炭素原子以外に例えば酸素原子、
硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１ないし４個含
む５ないし８員環またはその縮合環等）などが挙げられ
る。

【０００７】該置換基としては、例えば(a)ヒドロキシ
ル、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキ
シルオキシ等）および(e)ハロゲン（フッ素，塩素，臭
素， よう素）等から選ばれた１ないし４個で置換され
ていてもよいＣ_6-14アリール（例、フェニル，ナフチル
等）；モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ等）；Ｃ_1-4アシルアミノ
（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ等）；ヒドロキ
シル；カルボキシル；ニトロ；Ｃ_1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等）；Ｃ_1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、ア
セトキシ、エチルカルボニルオキシ等）及びハロゲン
（例、フッ素，塩素，臭素，よう素）、後述の置換され
ていてもよい窒素原子を介する基などが挙げられる。置
換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３である。上
記Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁷，Ｒ⁹及びＲ¹⁷で表される窒素原子を介
する基としては、例えばアミノ、それぞれ置換されてい
てもよい、−ＮＲ²²Ｒ²³〔式中、Ｒ²²は水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、複素環基、−ＳＯｐ−
（ｐは１〜２の整数を示す）を、Ｒ²³は水素、アルキル
を示す〕で表される基、窒素原子に結合手を有する複素
環基（例、１Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピ
ラゾリル，インドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−
プリニル，１−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イ
ミダゾリジニル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラ
ゾリニル，１−ピペリジニル，４−モルフォリニル，４
−チオモルフォリニル等）などが挙げられる。該アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、複素環基は上記と同意
義を有する。

【０００８】該置換基としては、例えばＣ_1-6アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル等）、Ｃ_2-6
アルケニル（例、ビニル，1-メチルビニル，1-プロペニ
ル，アリル等）、Ｃ_2-6アルキニル（例、エチニル，1-
プロピニル，プロパルギル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル
（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル等）、Ｃ_5-7シクロアルケニル
（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニル等）、Ｃ
_7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチルベンジル，
フェネチル等）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル，ナフ
チル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，iso-ブ
トキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ等）、Ｃ_6-14ア
リールオキシ（例、フェノキシ等）、Ｃ_1-6アルカノイ
ル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリ
ル，iso-ブチリル等）、Ｃ_6-14アリール-カルボニル
（例、ベンゾイル等）、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ
（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニル
オキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、
Ｃ_6-14アリール-カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオ
キシ等）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ-カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，n-プ
ロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブ
トキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブ
トキシカルボニル等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ
_1-4アルキルカルバモイル（例、N-メチルカルバモイ
ル，N-エチルカルバモイル，N-プロピルカルバモイル，
N-イソプロピルカルバモイル，N-ブチルカルバモイル
等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル（例、
N,N-ジ メチルカルバモイル，N,N-ジエチルカルバモイ
ル，N,N-ジプロピルカルバモイル，N,N-ジブチルカルバ
モイル等）、環状アミノカルボニル（例、1-アジリジニ
ルカルボニル，1-アゼチジニルカルボニル，1-ピロリジ
ニルカルボニル，1-ピペリジニルカルボニル，N-メチル
ピペラジニルカルボニル，モルホリノカルボニル等）、
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、モノ−，ジ
−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル（例、クロロ
メチル，ジクロロメチル，トリフルオロメチル，トリフ
ルオロエチル等）、オキソ基、アミジノ、イミノ基、ア
ミノ、モノ−又はジＣ_1-4アルキルアミノ（例、メチル
アミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピル
アミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミ
ノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチ
ルアミノ等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１
ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ
基（例、アジリジニル，アゼチジニル，ピロリジニル，
ピロリニル，ピロリル，イミダゾリル，ビラゾリル，イ
ミダゾリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピ
リジル，ピリジル，N-メチルピペラジニル，N-エチルピ
ペラジニル等）、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ（例、ホル
ムアミド，アセタミド，トリフルオロアセタミド，プロ
ピオニルアミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド
等）、ベンツアミド，カルバモイルアミノ、Ｎ−Ｃ_1-4
アルキルカルバモイルアミノ（例、N-メチルカルバモイ
ルアミノ，N-エチルカルバモイルアミノ，N-プロピルカ
ルバモイルアミノ，N-イソプロピルカルバモイルアミ
ノ，N-ブチルカルバモイルアミノ等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ
_1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N,N-ジメチルカ
ルバモイルアミノ，N,N-ジエチルカルバモイルアミノ，
N,N-ジプロピルカルバモイルアミノ，N,N-ジブチルカル
バモイルアミノ等）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、
メチレンジオキシ，エチレンジオキシ等）、-Ｂ(Ｏ
Ｈ)₂、ヒドロキシル、エポキシ（−Ｏ−）、ニトロ、シ
アノ、メルカプト、スルホ、スルフイノ、ホスホノ、ジ
ヒドロキシボリール、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル
スルファモイル（例、N-メチルスルファモイル，N-エチ
ルスルファモイル，N-プロピルスルファモイル，N-イソ
プロピルスルファモイル，N-ブチルスルファモイル
等）、ジＣ_1-6アルキルスルファモイル（例、N,N-ジメ
チルスルファモイル，N,N-ジエチルスルファモイル，N,
N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジブチルスルファモ
イル等）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチ
ルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチ
オ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）、フェニル
チオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフ
ィニル，エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，
ブチルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル、Ｃ
_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル
等）、フェニルスルホニルなどが挙げられる。置換の数
は１ないし６、好ましくは１ないし３である。

【０００９】上記Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁷及びＲ¹⁷で表される酸
素原子を介する基としては、例えばヒドロキシル、それ
ぞれ置換されていてもよい、アルコキシ、シクロアルコ
キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、複素環オキ
シ基などが挙げられる。該それぞれ置換されていてもよ
い、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、
アラルキルオキシ、複素環オキシ基におけるアルキル、
シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環基は上
記と同意義を有する。該置換基は、上記窒素原子を介す
る基における置換基と同意義を有する。

【００１０】上記Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁷及びＲ¹²で表される硫
黄原子を介する基としては、例えばメルカプト、それぞ
れ置換されていてもよい、アルキルチオ、シクロアルキ
ルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、複素環チオ基
などが挙げられる。該それぞれ置換されていてもよい、
アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ア
ラルキルチオ、複素環チオ基におけるアルキル、シクロ
アルキル、アリール、アラルキル、複素環基は上記と同
意義を有する。該置換基は、上記窒素原子を介する基に
おける置換基と同意義を有する。

【００１１】上記Ｒ³で表される置換されていてもよい
同素環基における同素環基としては、例えばベンゼン、
例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等の炭素数３ない
し７のシクロアルカン、 例えばシクロプロペン、シク
ロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘ
プテン等の炭素数３ないし７のシクロアルケン等の炭素
原子のみからなる３ないし７員の環状炭化水素等が用い
られる。該同素環が有していてもよい置換基としては、
例えばＣ_1-15アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，
ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシ
ル，テトラデシル，ペンタデシル等）、Ｃ_3-10シクロア
ルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ_2-10アルケニル（例、
ビニル，アリル，２−メチルアリル，２−ブテニル，３
−ブテニル，３−オクテニル等）、Ｃ_2-10アルキニル
（例、エチニル，２−プロピニル，３−ヘキシニル
等）、Ｃ_3-10シクロアルキル（例、シクロプロペニル，
シクロペンテニル，シクロヘキセニル等）、Ｃ_6-10アリ
ール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_1-19アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチル，トリチル等）、ニト
ロ、ヒドロキシル、メルカプト、オキソ、チオキソ、シ
アノ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_1-5アルコキシ-
カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル等）、スルホ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よ
う素）、Ｃ_1-6アルコシキ（例、メトキシ，エトキシ，
プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキ
シ，ｓ−ブトキシ，ｔ−ブトキシ等）、Ｃ_6-10アリール
オキシ（例、フェノキシ等）、Ｃ_1-6アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イ
ソプロピルチオ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ
等）、Ｃ_6-10アリールチオ（例、フェニルチオ等）、Ｃ
_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，
エチルスルフィニル等）、Ｃ_6-10アリールスルフィニル
（例、フェニルスルフィニル等）、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル
等）、Ｃ_6-10アリールスルホニル（例、フェニルスルホ
ニル等）、アミノ、Ｃ_1-6アシルアミノ（例、アセチル
アミノ，プロピオニルアミノ等）、モノ−またはジ−Ｃ
_1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，ｎ−プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブ
チルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）、Ｃ
_3-8シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミ
ノ，シクロブチルアミノ，シクロペンチルアミノ，シク
ロヘキシルアミノ等）、Ｃ_6-10アリールアミノ（例、ア
ニリノ等）、Ｃ_1-6アラルキル（例、ホルミル，アセチ
ル，ヘキサノイル等）、Ｃ_6-10アリール-カルボニル
（例、ベンゾイル等）、炭素原子以外に酸素、硫黄、窒
素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５ない
し６員複素環基（例、２−または３−チエニル，２−ま
たは３−フリル，３−，４−または５−ピラゾリル，２
−，４−または５−チアゾリル，３−，４−または５−
イソチアゾリル，２−，４−または５−オキサゾリル，
３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，４−ま
たは５−イミダゾリル，１,２,３−または１,２,４−ト
リアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル，２−、３
−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミジ
ル，３−または４−ピリダニジル，キノリル，イソキノ
リル，インドリル等）などが挙げられる。置換の数は１
ないし６、好ましくは１ないし３である。上記Ｒ³で表
される置換されていてもよい複素環基としては、例えば
２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−
または３−ピロリル、２−，３−または４−ピリジル、
２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または
５−チアゾリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２
−，４−または５−イミダゾリル、３−，４−または５
−イソオキサゾリル、３−，４−または５−イソチアゾ
リル、３−または５−(１,２,４−オキサジアゾリル)、
１,３,４−オキサジアゾリル、３−または５−(１,２,
４−チアジアゾリル)、１,３,４−チアジアゾリル、４
−または５−(１,２,３−チアジアゾリル)、１,２,５−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭
素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ば
れたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えばＮ
−オキシド−２−，３−または４−ピリジル、２−，４
−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−，４−
または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリ
ニル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、
１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チ
アジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリア
ジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ
−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子
以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘ
テロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばベンゾフ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラ
ゾロ[１,５−ｂ]ピリダジニル、トリアゾロ[４,５−ｂ]
ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、
キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,
８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベン
ゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナント
リジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジ
ニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれた
ヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合
環基等の炭素原子以外に例えば酸素原子，硫黄原子，窒
素原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８
員環またはその縮合環等が挙げられる。

【００１２】該複素環基が有していてもよい置換基とし
ては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチ
ル，tert-ブチル等）、Ｃ_2-6アルケニル（例、ビニル，
1-メチルビニル，1-プロペニル，アリル等）、Ｃ_2-6ア
ルキニル（例、エチニル，1-プロピニル，プロパルギル
等）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シ
クロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ
_5-7シクロアルケニル（例、シクロペンテニル，シクロ
ヘキセニル等）、Ｃ_7-11アラルキル（例、ベンジル，α
-メチルベンジル，フェネチル等）、Ｃ_6-14アリール
（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキ
シ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-
ブトキシ等）、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェノキシ
等）、Ｃ_1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，
プロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、Ｃ_6-14
アリール-カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ_1-6アル
カノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキ
シ，プロピオニルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチ
リルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール-カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシ等）、カルボキシル、Ｃ_1-6ア
ルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，エト
キシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポ
キシカルボニル，n-ブトキシカルボニル，イソブトキシ
カルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、カルバモ
イル基、Ｎ−モノ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル（例、N
-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモイル，N-プロ
ピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバモイル，N-ブ
チルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカ
ルバモイル（例、N,N-ジ メチルカルバモイル，N,N-ジ
エチルカルバモイル，N,N-ジプロピルカルバモイル，N,
N-ジブチルカルバモイル等）、環状アミノカルボニル
（例、1-アジリジニルカルボニル，1-アゼチジニルカル
ボニル，1-ピロリジニルカルボニル，1-ピペリジニルカ
ルボニル，N-メチルピペラジニルカルボニル，モルホリ
ノカルボニル等）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よ
う素）、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4ア
ルキル（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフル
オロメチル，トリフルオロエチル等）、オキソ基、アミ
ジノ、イミノ基、アミノ、モノ−又はジＣ_1-4アルキル
アミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルア
ミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルア
ミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロ
ピルアミノ，ジブチルアミノ等）、炭素原子と１個の窒
素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ば
れたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ない
し６員の環状アミノ基（例、アジリジニル，アゼチジニ
ル，ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，イミダゾリ
ル，ビラゾリル，イミダゾリジニル，ピペリジノ，モル
ホリノ，ジヒドロピリジル，ピリジル，N-メチルピペラ
ジニル，N-エチルピペラジニル等）、Ｃ_1-6アルカノイ
ルアミノ（例、ホルムアミド，アセタミド，トリフルオ
ロアセタミド，プロピオニルアミド，ブチリルアミド，
イソブチリルアミド等）、ベンツアミド，カルバモイル
アミノ、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N
-メチルカルバモイルアミノ，N-エチルカルバモイルア
ミノ，N-プロピルカルバモイルアミノ，N-イソプロピル
カルバモイルアミノ，N-ブチルカルバモイルアミノ
等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルアミノ
（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ，N,N-ジエチル
カルバモイルアミノ，N,N-ジプロピルカルバモイルアミ
ノ，N,N-ジブチルカルバモイルアミノ等）、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオ
キシ等）、-Ｂ(ＯＨ)₂、ヒドロキシル、エポキシ（−Ｏ
−）、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフイ
ノ、ホスホノ、ジヒドロキシボリール、スルファモイ
ル、Ｃ_1-6アルキルスルファモイル（例、N-メチルスル
ファモイル，N-エチルスルファモイル，N-プロピルスル
ファモイル，N-イソプロピルスルファモイル，N-ブチル
スルファモイル等）、ジＣ_1-6アルキルスルファモイル
（例、N,N-ジメチルスルファモイル，N,N-ジエチルスル
ファモイル，N,N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジブ
チルスルファモイル等）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メ
チルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチ
オ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ
等）、フェニルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル
（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロ
ピルスルフィニル，ブチルスルフィニル等）、フェニル
スルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチル
スルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，
ブチルスルホニル等）、フェニルスルホニルなどが挙げ
られる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３
である。

【００１３】上記Ｒ⁴で表されるエテル化されたカルボ
キシル基におけるエステル基としては、例えばアルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環基
等が挙げられ、これらは前記と同意義を有する。上記Ｒ
⁴で表されるアミド化されたカルボキシル基としては、
例えば−ＣＯＮＲ²²Ｒ²³（式中、Ｒ²²及びＲ²³は前記と
同意義を有する）で表される基が挙げられる。上記Ｒ⁴
で表される置換されていてもよい水酸基で置換された低
級アルキル基、上記Ｒ⁴で表される硫黄原子を介する基
で置換された低級アルキル基における低級アルキル基と
しては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，S-ブチル，ペンチル，ヘキシ
ル等のＣ_1-6アルキル基が挙げられる。置換されていて
もよい水酸基における該置換基としては、例えばハロゲ
ン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ_6-10アリール
（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニトロ等から
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ
−プロピル，ｎ−ブチル，tert−ブチル等）、ハロゲン
（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例、
メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ_1-10アリール
（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニトロ等から
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ
_6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）；ハロゲン
（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例、
メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ_6-10アリール
（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニトロ等から
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ
_7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチル，ナフ
チルメチル等）；ホルミル、ハロゲン（例、塩素，臭
素，フッ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル等）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニ
ル，ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル（例、ベンジル，
フェニルエチル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−カル
ボニル（例、アセチル，プロピオニル等）；ハロゲン
（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例、
メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ_6-10アリール
（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニトロ等から
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ
_6-10アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシ
カルボニル，ナフチルオキシカルボニル等）；ハロゲン
（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例、
メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ_6-10アリール
（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニトロ等から
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ
_6-10アリール−カルボニル（例、ベンゾイル，ナフチル
カルボニル等）；ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素
等）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル等）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル，ナフチル
等）、Ｃ_7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチ
ル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基
を有していてもよいＣ_7-12アラルキル−カルボニル
（例、ベンジルカルボニル，フェネチルカルボニル
等）；ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ_1-6
アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ
_6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_7-12ア
ラルキル（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニト
ロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していても
よいピラニルまたはフラニル、トリ（Ｃ_1-4アルキル）
シリル（例、トリメチルシリル，トリエチルシリル等）
などが用いられる。該硫黄原子を介する基は前記と同意
義を有する。上記Ｒ⁴で表される置換されていてもよい
炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基にお
ける炭化水素残基としては、例えば飽和あるいは不飽和
の炭素数２５までの炭化水素残基が挙げられる。好まし
い具体例としては、例えばアルキル（例、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチル，ペン
チル，ヘキシル等のＣ_1-8アルキル）、シクロアルキル
（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロヘキシル
等のＣ_3-6シクロアルキル）、アルコキシアルキル
（例、メトキシメチル，エトキシメチル，エトキシブチ
ル，プロポキシヘキシル等のＣ_1-3アルコキシＣ_1-6アル
キル）、アルケニル（例、ビニル，ブテニル，ブタジエ
ニル，ヘキサトリエニル等のＣ_2-6アルケニル）、アリ
ール（例、フェニル，ナフチル，アントラセニル等のＣ
_6-14アリール）、アラルキル（例、ベンジル，ベンツヒ
ドリール，トリチル等のＣ_7-20アラルキル）などが挙げ
られる。該置換基としては、前記炭素原子を介する基に
おける置換基ど同意義を有する。上記Ｒ⁶で表される５
ないし７員の置換されていてもよい複素環基としては、
窒素，硫黄，酸素原子のうち１個または２個以上を含む
５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置換されて
いてもよい複素環基（好ましくは、プロトン化しうる水
素原子を有する含窒素複素環基）またはそれに変じ得る
基が挙げられる。上記Ｒ⁶で表されるアニオン形成基又
はアミノに変換し得る基としては、例えばカルボキシ
ル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、シアノ、テトラゾリ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド、リン酸基、
スルホン酸基等が挙げられる。上記Ｚ環で表されるヘテ
ロ原子が含まれていてもよい芳香族炭化水素残基または
複素環基としては、フェニル等の芳香族炭化水素残基、
ピリジル，ピリミジニル，ピリダジニル，ピラジニル，
チエニル，フリル，ピロリル，イミダゾリル，ピラゾリ
ル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，ベンゾフラニ
ル，イソベンゾフラニル，インドリジニル，イソインド
リル，３Ｈ−インドリル，インドリル，１Ｈ−インダゾ
リル，プリニル，４Ｈ−キノリジニル，イソキノリル，
キノリル，フタラジニル，ナフチリジニル，キノキサリ
ニル，キナゾリニル，シンノリニル，プテリジニルなど
の窒素，硫黄，酸素原子のうち１個または２個以上を含
む４〜７員の単環状あるいは縮合環状の複素環基（好ま
しくはフェニル）が挙げられる。上記Ｖで表される介在
基としては、例えばＣ_1-4アルキレン、-(Ｃ=Ｏ)-、-Ｏ
-、-Ｓ-、-ＮＨ-、-(Ｃ=Ｏ)-ＮＨ-、-Ｏ-ＣＨ₂-、-Ｓ-
ＣＨ₂-、-ＣＨ=ＣＨ-等が挙げられる。

【００１４】上記Ｒ¹¹で表されるアリール基、Ｒ¹²及び
Ｒ¹⁴で表される置換さてれいてもよいアリール基におけ
るアリール基としては、例えば単環式または縮合多環式
芳香族炭化水素基が挙げられる。好ましい具体例として
は、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチレニルなどのＣ_6-14アリール基など
が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチルなどが好ましい。該置換の数は１個以上、好まし
くは１〜３個である。該置換基としては、例えば炭素数
１〜３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピルな
ど）、炭素数２〜４のアルケニル基（例、ビニル基、ア
リル、２-ブテニルなど）、炭素数３〜４の低級アルキ
ニル基（例、プロパルギル、２-ブチニルなど）、炭素
数３〜７のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する５ないし９員の芳香族複素環基
（例、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ
原子を含有する５ないし９員の非芳香族複素環基（例、
オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜１０
個のアラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルな
ど）、アミノ基、Ｎ-モノ置換アミノ基（例、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど炭素数１〜６
個のモノアルキルアミノ基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換アミノ
基（例、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの炭
素数１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換ア
ミノ基など）、アミジノ基、アシル基（例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数１〜８個のア
ルキルカルボニル基、例えばベンゾイルなどの炭素数６
〜１４個のアリールカルボニル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなどの炭素数７〜８個のア
ラルキルカルボニル基など）、カルバモイル基、Ｎ-モ
ノ置換カルバモイル基（例えばメチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル、プロピルカルバモイルなどの炭素数
１〜６個のアルキルカルバモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置
換カルバモイル基（例えばジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイルなどの炭素数１〜６個のアルキル基で
置換されたＮ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基など）、スルフ
ァモイル基、Ｎ-モノ置換スルファモイル基（例えばメ
チルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピル
スルファモイル基などの炭素数１〜６個のアルキル基を
有するＮ-アルキルスルファモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ
置換スルファモイル基（例えばジメチルスルファモイ
ル、ジエチルスルファモイルなどの炭素数１〜６個のア
ルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基な
ど）、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルコキシカル
ボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど）、ヒドロキシル基、置換基（例、炭素数１〜３
の低級アルキル基、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキル
チオ、水酸基など）を有していてもよい炭素数１〜３の
アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど）、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基（例、ビニル
オキシ、アリルオキシなど）、シクロアルキルオキシ基
（例えばシクロプロピルオキシ、シクロエチルオキシな
どの炭素数３〜７個のアラルキルオキシ基など）、アラ
ルキルオキシ基（例えばベンジルオキシなど炭素数７〜
１０個のアラルキルオキシ基など）、アリールオキシ基
（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、メルカ
プト基、炭素数１〜３のアルキルチオ基（例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオなど）、アラルキルチオ
基（例えばベンジルチオなどの炭素数７〜１０個のアラ
ルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えばフェニル
チオ、ナフチルチオなど）、炭素数１〜３の低級アルキ
レンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、プロピレンジオキシなど）、スルホ基、シアノ基、
アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素、よう素）などが挙げられる。

【００１５】上記Ｒ¹²で表される置換されていてもよい
アラルキル基におけるアラルキル基としては、例えばア
リール−アルキル基が挙げられる。該アリールとして
は、上記Ｒ¹²で表される置換されていてもよいアリール
基におけるアリール基と同意義を有する。該アルキルと
しては、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，ペ
ンチル，ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基が挙げられる。
該置換基は、上記Ｒ¹²で表される置換されていてもよい
アリール基における置換基と同意義を有する。上記Ｒ¹¹
及びＲ¹²で表される置換基されていてもよいシクロアル
キル基におけるシクロアルキル基としては、例えば炭素
数３〜１０個のシクロアルキル基や炭素数３〜１０個の
ビシクロアルキル基が挙げられる。それらの具体例とし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、ビシクロ〔２,２,１〕ヘプチル、ビシクロ〔２,
２,２〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕オクチル、ビ
シクロ〔３,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,２,１〕ノニ
ル、ビシクロ〔４,３,１〕デシルなどが挙げらる。なか
でも、シクロペンチル、シクロヘキシルが好適である。
該シクロアルキル基の置換基は、前記のＲ¹²で表されア
リール基における置換基と同意義を有する。

【００１６】上記Ｒ¹¹で表される置換基されていてもよ
い複素環基における複素環基としては、例えば環系を構
成する原子（環原子）として、酸素（Ｏ）、硫黄
（Ｓ）、及び窒素（Ｎ）から選ばれる１ないし４個のヘ
テロ原子を有する５ないし１３員環の芳香族複素環基、
または飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族
複素環基）などが挙げられる。芳香族複素環基の好適な
ものとして、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３-オキサジ
アゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキ
サジアゾリル、フラザニル、１,２,３-チアジアゾリ
ル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリ
ル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、
テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素
環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１
Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、１,２-ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベンゾトリ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-
カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、ア
クリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フ
ェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フ
ェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、
ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダ
ゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダ
ジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,２,４
-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾ
ロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基
などが挙げられる。非芳香族複素環基として好適には、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられ
る。また、該複素環基は適当な置換基を１個以上、好ま
しくは１〜３個有していてもよく、該置換基は前記のＲ
¹²で表される置換されていてもよいアリール基における
置換基と同意義を有する。

【００１７】上記Ｑにおける置換基を有していてもよい
カルボキシル基における置換基としては、例えばアルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環基
等が挙げられ、これらは前記と同意義を有する。上記Ｑ
における低級アルキレンジオキシとしては、例えばＣ
_1-6アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチ
レンジオキシ，プロピレンジオキシ，２，２−ジメチル
メチレンジオキシ等）が挙げられる。上記Ｒ¹¹表される
低級アルキルとしては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブ
チル，ペンチル，ヘキシル等）が挙げられる。上記Ｒ¹³
で表される置換されていてもよいアミノ基としては、例
えば、−ＮＲ²²'Ｒ²³'(式中、Ｒ²²'はそれぞれ置換され
ていてもよい、アルキル基，シクロアルキル基，アリー
ル基，複素環基を、Ｒ²³'は水素、置換されていてもよ
いアルキル基を示す)で表される基が挙げられる。該置
換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい
シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基及
び置換されていてもよい複素環基は前記と同意義を有す
る。上記Ａで表される介在基としては、例えばＣ_1-4ア
ルキレン（例、メチレン，エチレン等）、Ｃ_1-6アルケ
ニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン等）、−(Ｃ
Ｈ₂)ｃＮＲ²⁴−〔式中、ｃは０〜３の整数を、Ｒ²⁴は水
素またはＣ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，ブチル
等）を示す〕で表される基、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ²²−
（式中、Ｒ²²は前記と同意義を有する）で表される基、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ²²Ｓ(Ｏ)ｅ−（式中、ｅは０〜
２の整数を示し、Ｒ²²は前記と同意義を有する）で表さ
れる基などが挙げられる。

【００１８】上記置換されていてもよい、同素もしくは
複素５ないし７員環基(Ｗ'環基)と同素または複素５な
いし７員環基(Ｙ'環基)との縮合二環化合物における、
Ｗ'環基としては同素または複素５ないし６員環基が好
ましく、複素５ないし６員環基が特に好ましい。Ｗ'環
基の好ましい具体例としては、例えば式

【化２１】 で表される環基が挙げられる。これらの中で式

【化２２】 で表される環基が好ましい。さらに式

【化２３】 で表される環基が特に好ましい。該置換されていてもよ
いＷ'環の最も好ましい具体例としては、例えば一般式

【化２４】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義を有する〕で表され
る環基である。上記置換されていてもよい、同素もしく
は複素５ないし７員環基(Ｗ'環基)と同素または複素５
ないし７員環基(Ｙ'環基)との縮合二環化合物におけ
る、Ｙ'環基としては複素ないし同素６員環基が好まし
く、複素６員環基が特に好ましい。Ｙ'環基の好ましい
具体例としては、例えば式

【化２５】 で表される環基が挙げられる。これらの中で式

【化２６】 で表される環基が好ましい。さらに式

【化２７】 で表される環基が特に好ましい。該置換されていてもよ
いＹ'環の最も好ましい具体例としては、例えば一般式

【化２８】 〔式中、Ｒ¹⁶は置換されていてもよい炭化水素残基を、
Ｒ¹⁷は水素、又は炭素，窒素，酸素もしくは硫黄原子を
介する基を、ｏは１又は２の整数を示す〕で表される環
基または一般式

【化２９】 〔式中、Ｒ²⁰及びＲ²¹はそれぞれ、水素、又は置換され
ていてもよい炭化水素残基を示す〕で表される環基であ
る。該縮合二環化合物が有していてもよい置換基として
は、例えばハロゲン、炭素，窒素，酸素もしくは硫黄原
子を介する基が挙げられ、これらは前記と同意義を有す
る。

【００１９】上記Ｒ¹⁶、Ｒ²⁰及びＲ²¹で表される置換さ
れていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基とし
ては、例えば前述のアルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アラルキル等が挙げられる。該炭化水素残基が有し
ていてもよい置換基としては、例えばニトロ、ヒドロキ
シル、オキソ、チオキソ、シアノ、カルバモイル、カル
ボキシル、Ｃ_1-4アルコキシ-カルボニル（例、メトキシ
カルボニル，エトキシカルボニル等）、スルホ、ハロゲ
ン（フッ素，塩素，臭素，よう素）、Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ，イソブトキシ，s−ブトキシ，t−ブトキ
シ等）、Ｃ_6-12アリールオキシ（例、フェノキシ等）、
ハロゲノＣ_6-16アリール（例、ｏ−，ｍ−またはｐ−ク
ロロフェノキシ，ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキ
シ等）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチル
チオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチオ，ｎ−ブチ
ルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、Ｃ_6-12アリールチオ
（例、フェニルチオ等）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル
（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル等）、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エ
チルスルホニル等）、アミノ、Ｃ_1-6アシルアミノ
（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ，プロピオニル
アミノ等）、モノ-またはジ-Ｃ_1-4アルキルアミノ
（例、メチルアミノ， エチルアミノ， ｎ−プロピルア
ミノ，イソプロピルアミノ， ｎ−ブチルアミノ， ジメ
チルアミノ，ジエチルアミノ等）、Ｃ_1-6アシル（例、
ホルミル，アセチル，ヘキサノイル等）、Ｃ_6-12アリー
ル-カルボニル（例、ベンゾイル等）、(a)ハロゲン
（例、フッ素，臭素，塩素，よう素），(b)Ｃ_1-4アルキ
ル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル等）
及び(c)ハロゲノフェノキシ（例、ｏ−，ｍ−またはｐ
−クロロフェノキシ，ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェ
ノキシ等）などから選ばれた１ないし４個の置換基を有
していてもよい例えば２−または３−チエニル、２−ま
たは３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル，２
−，４−または５−チアゾリル，３−，４−または５−
イソチアゾリル，２−，４−または５−オキサゾリル，
３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，４−ま
たは５−イミダゾリル，１,２,３−または１,２,４−ト
リアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル，２−、３
−または４−ピリジル，２−、４−または５−ピリミジ
ル，３−または４−ピリダニジル，キノリル，イソキノ
リル，インドリル等の炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素
等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または
６員複素環基、及びＣ_1-10ハロアルキル（例、ジフルオ
ロメチル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル，
トリクロロエチル等）などから選ばれた１ないし５個の
置換基を有していてもよいほか、炭化水素基がシクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキル
基である場合はＣ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル等）などが挙げられ
る。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３であ
る。Ｒ¹⁷で表される炭素，窒素，酸素もしくは硫黄原子
を介する基は前記と同意義を有する。

【００２０】Ｒ¹及びＲ²は、一方が一般式 Ｒ⁹−(ＣＨ₂)ｍ− 〔式中、Ｒ⁹は置換されていてもよい窒素原子を介する
基を、ｍは０〜３の整数を示す〕で表される基で、他方
が一般式 Ｒ¹⁰−Ａ− 〔式中、Ｒ¹⁰は置換されていてもよいフェニル基を、Ａ
は介在基を示す〕で表される基であることが好ましい。
上記Ｒ⁹で表される置換されていてもよい窒素原子を介
する基は、前記と同意義を有する。上記Ｒ¹⁰で表される
置換されていてもよいフェニル基における置換基として
は、例えばハロゲン（フッ素，塩素、臭素、よう素）、
ハロゲン（フッ素，塩素、臭素、よう素）で１ないし３
個置換されていてもよいＣ_1-8アルキル（例、メチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペン
チル，ネオペンチル等）、ハロゲン（フッ素，塩素，臭
素，よう素）で１ないし３個置換されていてもよいＣ
_1-8アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ等）、ハ
ロゲン（フッ素，塩素，臭素，よう素）で１ないし３個
置換されていてもよいＣ_1-8アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，
ブチルチオ，イソブチルチオ，sec−ブチルチオ，tert
−ブチルチオ，ペンチルチオ，イソペンチルチオ，ネオ
ペンチルチオ等）、Ｃ_1-6アラルキルオキシ（例、ホル
ミルオキシ，アセトキシ，プロピオニルオキシ等）、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ-カルボニ
ル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，t-
ブトキシカルボニル等）、シアノ、ニトロ、アミド、モ
ノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、メチル
カルバモイル，エチルカルバモイル，ジメチルカルバモ
イル等）などが挙げられる。置換の数は１ないし５、好
ましくは１ないし３である。上記Ａで表される介在基と
しては、前記と同意義を有する。

【００２１】Ｒ³は一般式

【化３０】 〔式中、Ｒ⁷は水素、ハロゲン、又は炭素，窒素，酸素
もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ⁸は水素、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、又は酸素，窒素もしくは硫黄原子
を介する置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基を示
す〕で表される基であることが好ましい。上記Ｒ⁷で表
される置換されていてもよい炭素，窒素，酸素もしくは
硫黄原子を介する基は、前記と同意義を有する。上記Ｒ
⁸で表される酸素，窒素もしくは硫黄原子を介する置換
されていてもよい脂肪族炭化水素残基における、置換さ
れていてもよい脂肪族炭化水素残基としては、例えばＣ
_1-15アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，イソブチル，s−ブチル，t−ブチル，
ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デ
シル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシ
ル，ペンタデシル等）、Ｃ_3-8シクロアルキル（例、シ
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシル等）、Ｃ_2-10アルケニル（例、ビニル，アリ
ル，２−メチルアリル，２−ブテニル，３−ブテニル，
３−オクテニル等）、Ｃ_2-10アルキニル（例、エチニ
ル，２−プロピニル，３−ヘキシニル等）、Ｃ_1-6アル
コキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキ
シ等）が挙げられる。 該炭化水素基が有していてもよ
い置換基としては、例えばニトロ、ヒドロキシル、オキ
ソ、チオキソ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、
Ｃ_1-4アルコシキ-カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル等）、スルホ、ハロゲン（フッ
素、塩素、臭素、よう素）、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブト
キシ，イソブトキシ，s−ブトキシ，t−ブトキシ等）、
Ｃ_1-4アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，ｎ
−プロピルチオ，イソプロピルチオ，ｎ−ブチルチオ，
ｔ−ブチルチオ等）、アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミ
ノ（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等）、モ
ノ-またはジ-Ｃ_1-4アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ， エチルアミノ， ｎ−プロピルアミノ，イソプロピ
ルアミノ， ｎ−ブチルアミノ， ジメチルアミノ，ジエ
チルアミノ等）、Ｃ_1-4アルカノイル（例、ホルミル，
アセチル，プロピオニル等）、(a)ハロゲン（例、フッ
素，塩素，臭素，よう素）；(b)Ｃ_1-4アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル等）等から選ば
れた１ないし４個の置換基を有していてもよい例えば２
−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−、
４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チア
ゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、
４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イ
ソオキサゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、
１,２,３−または１,２,４−トリアゾリル、１Ｈまたは
２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、
２−、４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリ
ダニジル、キノリル、イソキノリル、インドリル等の炭
素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原
子を１ないし４個含む５または６員複素環基、Ｃ_1-6ハ
ロアルキル（例、ジフルオロメチル，トリフルオロメチ
ル，トリフルオロエチル，トリクロロエチル等）などが
挙げられる。置換の数は１ないし４、好ましくは１ない
し３である。

【００２２】Ｒ¹¹は、式−(ＣＨ２)ｐＱ'〔式中、ｐは
１〜３の整数を、Ｑ'はハロゲン，ニトロ，シアノ，ア
ミノ，置換されていてもよいカルボキシル基，低級アル
キルレンジオキシまたは式−Ａ−Ｒ¹⁵(式中、Ａは化学
結合もしくは介在基を、Ｒ¹⁵は低級アルキルを示す)で
表される基で置換されていてもよいアリール基を示す〕
で表される基であることが好ましい。Ｑ'で表される置
換されていてもよいカルボキシル基，低級アルキルレン
ジオキシまたは式−Ａ−Ｒ¹⁵(式中、Ａは化学結合もし
くは介在基を、Ｒ¹⁵は低級アルキルを示す)で表される
基で置換されていてもよいアリール基は前記と同意義を
有する。Ｑ'はハロゲン（例、フッ素，臭素，塩素等）
で置換されていてもよいアリール基が好ましい。Ｒ¹³は
置換されていてもよいモノアラルキルアミノであること
が好ましい。該置換されていてもよいアラルキルは、前
記と同意義を有する。該アラルキルはベンジルであるこ
とが好ましい。Ｒ¹⁴は置換されていてもよいフェニルで
あることが好ましい。該置換されていてもよいフェニル
は前記を同意義を有する。

【００２３】置換されていてもよい、同素もしくは複素
５ないし７員環基と同素または複素５ないし７員環基と
の縮合二環化合物は、一般式（V）

【化３１】 〔式中、Ｗ環は置換されていてもよい同素または複素５
ないし７員環基を、Ｒ¹⁶は置換されていてもよい炭化水
素残基を、Ｒ¹⁷は水素、又は炭素，窒素，酸素もしくは
硫黄原子を介する基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表
される化合物及び一般式（VII）

【化３２】 〔式中、Ｙ環は置換されていてもよい複素５ないし７員
環基を、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は同一又は異なって置換されてい
てもよい炭化水素残基を示す〕で表される化合物が好ま
しい。上記、Ｗ環で表される置換されていてもよい同素
または複素５ないし７員環基、Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹で表
される置換されていてもよい炭化水素残基、Ｒ¹⁷で表さ
れる炭素，窒素，酸素もしくは硫黄原子を介する基、Ｙ
環で表される置換されていてもよい複素５ないし７員環
基はそれぞれ前記と同意義を有する。Ｙ環は置換されて
いてもよい、４−ピリドン環基以外の複素５ないし７員
環基が好ましい。Ｗ環は、一般式（VI）

【化３３】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義を有する〕で表され
る基が好ましい。Ｙ環は、一般式（VIII）

【化３４】 〔式中、Ｒ²⁰及びＲ²¹はそれぞれ水素又は置換されてい
てもよい炭化水素残基を示す〕で表される基が好まし
い。該置換されていてもよい炭化水素残基は、前記を同
意義を有する。

【００２４】本発明の化合物（Ｉ），（II），（VII）
及びそれらの塩は、 自体公知の方法により容易に製造で
きる。該方法の具体例として、例えば以下の製造方法１
〜１６が挙げられる。前記の置換されていてもよい、同
素または複素５ないし７員環と同素または複素５ないし
７員環との縮合二環化合物またはその塩も製造法１〜１
６もしくはこれらに準じた製造法で製造することができ
る。 〔製造方法１〕活性なメチレン基を持つ適当なケトンあ
るいはアルデヒド（i）を、カール・ゲバルトらの方法
〔K.Gewald, E.Schinke and H.Bφttcher, Chem. Ber.,
99, 94-100 (1966)〕に従い、 シアノ酢酸エステル誘導
体と硫黄と反応させ２−アミノチオフェン誘導体（ii）
へと変換する。 即ち、ケトン（Ｒ¹'≠Ｈ）の場合、酢
酸と酢酸アンモニウムの存在下、シアノ酢酸エステル誘
導体と適当な溶媒中、例えばトルエン中加熱還流して、
一旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導体とした後、
硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばエタノール
中加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）を得る。
また、アルデヒド（Ｒ¹'＝Ｈ）の場合、シアノ酢酸エス
テル誘導体、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例え
ばジメチルホルムアミド中加熱して２−アミノチオフェ
ン誘導体（ii）とする。得られる化合物（ii）を桑田ら
の方法〔ドイツ特許2,435,025号〕に従い、 エトキシメ
チレンマロン酸ジエチルと加熱下反応させ付加体（ii
i）を得、 これを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
（例、エタノール，メタノール等のアルコール類な
ど）、塩基（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等
の水酸化アルカリ金属など）の存在下、約１０〜７０℃
かくはんして、カルボン酸（iv）とした後、 得られるカ
ルボン酸（iv）をポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中、加
熱閉環させて、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体
（v）を得る。該化合物（v）をハロゲン化アラルキル誘
導体と塩基（例、ピリジン，トリエチルアミン等の有機
塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等
のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、式
（Ia）で示される４，７−ジヒドロ−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導
体を得る。 次いで、 該化合物（Ia）を反応に悪影響を及
ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニ
トリル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）と
約３０〜１００℃でかくはんして、化合物（Ib）を得
た。さらに、該化合物（Ib）を塩基存在下、各種アミン
と反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルム
アミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニト
リル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）中、
約１０〜１００℃でかくはんして、化合物（I'''）を製
造した。以上の製造方法１を〔数１〕に示す。

【数１】 〔式中、Ｒ¹'は水素又はアルキル基を、Ｒ'はアルキル
基を、Ｘは脱離基を、Ｘａはハロゲンを、Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ
⁵，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，ｍ及びｎは前記を同意義を有する〕 上記Ｒ¹'及びＲ'で表されるアルキル基は前記と同意義
を有する。Ｘで表される脱離基としては、例えば求核剤
〔例、陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子，硫黄
原子，窒素原子など）を有する炭化水素残基など〕によ
り、容易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体的
には、例えばハロゲン原子（よう素，臭素，塩素等）、
アルカノイルオキシ（例、アセトキシ等）、アルキルス
ルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ等）、ア
ルキル-アリールスルホニルオキシ（例、p-トルエンス
ルホニルオキシ等）などが挙げられる。Ｘａで表される
ハロゲンは、フッ素，臭素，塩素，よう素、好ましくは
臭素である。

【００２５】〔製造方法２〕カール・ゲバルトらの方法
〔K.Gewald, Chem. Ber., 98, 3571-3577 (1965);K.Gew
aldand E.Schinke, Chem. Ber., 99, 2712-2715 (196
6)〕により合成できる５位無置換の２−アミノチオフェ
ン誘導体（vi）を上記製造方法１と同様にして、桑田ら
の方法〔ドイツ特許2,435,025号〕に従い、 エトキシメ
チレンマロン酸ジエチルと加熱下反応させ付加体（vi
i）とした後、 これを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
（例、エタノール，メタノール等のアルコール類など）
中、適当な塩基（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウ
ム等の水酸化アルカリ金属など）の存在下、約１０〜６
０℃でかくはんして、カルボン酸（viii）を得る。得ら
れた（viii）を各種親電子置換反応に付し、場合により
適当な官能基変換を行い、Ｒ²で示される置換基を導入
し、次いでポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中、加熱閉環
させて、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体（ix）を
得る。該化合物（ix）をハロゲン化アラルキル誘導体と
塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド
類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、式（Ｉa）
で示される４，７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体を得
る。 親電子置換反応としては、例えばニトロ化（発煙硝
酸−濃硫酸、硝酸ナトリウム−濃硫酸）、アシル化（酸
クロリド−塩化アルミニウム）、ホルミル化（オキシ塩
化リン−ジメチルホルムアミドあるいはＮ−メチルホル
ムアニリド）、ブロム化（Ｎ−ブロモこはく酸イミド、
臭素−ピリジン）などが挙げられる。以下、 該化合物
（Ｉ'）を上記製造方法１と同様にして、化合物（Ｉb）
及び（Ｉ）を製造することができる。以上の製造方法２
を〔数２〕に示す。

【数２】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕

【００２６】〔製造方法３〕アラントニル酸誘導体
（x）を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラ
ヒドロフラン，１，４−ジオキサン等のエーテル類な
ど）中、化合物（x）と当量又は過剰量のトリホスゲン
を加え、約３０〜１１０℃でかくはんし、イサト酸無水
物誘導体（xi）とする。ついで式（xii）で表されるハ
ロゲン化誘導体を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアル
キルスルホキシド類など）中、塩基（例、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウ
ム等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等の
アルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、約４０〜１
３０℃でかくはんし、置換誘導体（xiii）とする。該誘
導体（xiii）を、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化
アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属
アルコキシドなど）の存在下、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒（例、テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン
等のエーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水
素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等
のアルキルスルホキシド類など）中、４０〜１１０℃
で、化合物（xiii）と当量又は小過剰（例、約１．１〜
１．５当量）のβ−ケト酸エステル誘導体（xiv）と反
応させることにより、化合物（Va）を製造することがで
きる。以上の製造方法３を〔数３〕に示す。

【数３】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕

【００２７】〔製造方法４〕ピリジン誘導体（xv）を反
応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラ
ン，１，４−ジオキサン等のエーテル類など）中、化合
物（xv）と当量又は過剰量のトリホスゲンを加え、約３
０〜１１０℃でかくはんし、酸無水物誘導体（xvi）と
する。ついで式（xii）で表されるハロゲン化誘導体
を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロ
フラン，１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド
類など）中、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ
金属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アル
カリ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシドなど）の存在下、約４０〜１３０℃でかくはん
し、置換誘導体（xvii）とする。該誘導体（xvii）を、
塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水素化
ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、カ
リウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドな
ど）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テ
トラヒドロフラン，１，４−ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルス
ルホキシド類など）中、４０〜１１０℃で、化合物（xv
ii）と当量又は小過剰（例、約１．１〜１．５当量）の
β−ケト酸エステル誘導体（xiv）と反応させることに
より、化合物（Vb）を製造することができる。以上の製
造方法４を〔数４〕に示す。

【数４】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕

【００２８】〔製造法５〕４，７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(va)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶
媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキ
サン等のエーテル類）中、適当な還元剤（例、水素化リ
チウムアルミニウム）を加え約０〜８０℃でかくはん
し、還元誘導体（vb)を得る。該化合物（vb）をハロゲ
ン化アラルキル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかく
はんして、式（Ic）で示される４，７−ジヒドロ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体を得る。該
誘導体を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム）中適当な酸化剤（例えば、二酸化マンガン）と
約１０〜８０℃でかくはんして、５位ホルミル誘導体を
得る。得られた誘導体（Id）を反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル等のエーテル類）中、グリニヤール試薬と約０〜８０
℃でかくはんして、対応する２級アルコール誘導体（I
e）を得、適当な溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類）中適当な酸化剤（例、
二酸化マンガン等の金属酸化物）と約１０〜８０℃でか
くはんして、５位カルボニル誘導体（If）を得る。以上
の製造法５を〔数５〕に示す。

【数５】 〔式中、Ｒ²⁵は炭化水素残基を示し、他の各記号は前記
と同意義を有する〕 上記Ｒ²⁵で表される炭化水素残基は、前記Ｒ⁴で表され
る炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基に
おける炭化水素残基と同意義を有する。

【００２９】〔製造法６〕４，７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(Ｉa')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオ
キサン等のエーテル類）中、適当なアルミニウム試薬
（例、トリメチルアルミニウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム（ＤＩＢＡＬ）など）とアミン類とから製造
したアルミニウムアミド誘導体と約１０〜１００℃でか
くはんして、４，７−ジヒドロ−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸アミド誘導体
(Ｉa'')とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エチルエー
テルなど）中、グリニヤール試薬と約−７８〜８０℃で
かくはんして、対応するケトン誘導体（If）を得る。以
上の製造法６を〔数６〕に示す。

【数６】 〔式中、Ｒ²⁶はアルキル又はアリールを、Ｒ²⁷及びＲ²⁸
はそれぞれ水素又は炭化水素残基を示し、他の各記号は
前記と同意義を有する〕 上記Ｒ²⁶で表されるアルキル及びアリールは前記と同意
義を有する。上記Ｒ²⁷及びＲ²⁸で表される炭化水素残基
は、前記Ｒ⁴で表される炭化水素残基で置換されていて
もよいカルボニル基における炭化水素残基と同意義を有
する。

【００３０】〔製造法７〕４，７−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシメチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン
誘導体(Ia''')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキ
サン等のエーテル類、ピリジン）中、適当なハロゲン化
試薬（例、塩化チオニル、塩化メタンスルホニルなど）
と約０〜１００℃でかくはんして、４，７−ジヒドロチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体(Ig)とす
る。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、テトラヒドロフラン，エチルエーテル等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類）中、適当な
求核試薬と約０〜１００℃でかくはんして、対応する５
位置換誘導体（Ih）を製造する。以上の製造法７を〔数
７〕に示す。

【数７】 〔式中、Ｘ'は脱離基を、Ｚは酸素原子，硫黄原子又は
炭化水素残基で置換されていてもよい窒素原子を示す示
し、他の各記号は前記と同意義を有する〕 上記Ｘ'で表される脱離基としては、例えば求核剤
〔例、上記^-ＺＲ²⁷等で表される陰電荷を帯びたヘテロ
原子（例、酸素原子，硫黄原子，窒素原子など）を有す
る炭化水素残基など〕により、容易に置換反応を受け得
る基が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子
（よう素，臭素，塩素等）、アラルキルオキシ（例、ア
セトキシ等）、アルキルスルホニルオキシ（例、メタン
スルホニルオキシ等）、アルキル-アリールスルホニル
オキシ（例、p-トルエンスルホニルオキシ等）などが挙
げられる。上記炭化水素残基で置換されていてもよい窒
素原子における炭化水素残基としては、前記Ｒ⁴で表さ
れる炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基
における炭化水素残基と同意義を有する。

【００３１】〔製造法８〕４，７−ジヒドロ−５−ホル
ミルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体(I
h)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサ
ン等のエーテル類、ピリジン）適当なウィッティヒ(Wit
tig)試薬と約０〜１００℃でかくはんして、４，７−ジ
ヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体
(Ij)とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当
な溶媒（例、エチルアルコール等のアルコール類、酢酸
エチルエステル等のエステル類、テトラヒドロフラン，
エチルエーテル，ジメチルホルムアミド等のエーテル類
など）中、適当な還元試薬〔例、水素気流下、触媒
（例、パラジウム炭素触媒）を用いる水素添加など〕と
約１０〜１００℃でかくはんして、対応する５位置換誘
導体（Ik）を得る。以上の製造法８を〔数８〕に示す。

【数８】 〔式中、Ｒ²⁹及びＲ³⁰はそれぞれ水素又は炭化水素残基
を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕 上記Ｒ²⁹及びＲ³⁰で表される炭化水素残基としては、前
記Ｒ⁴で表される炭化水素残基で置換されていてもよい
カルボニル基における炭化水素残基と同意義を有する。

【００３２】〔製造法９〕４，７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(Ia')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン
等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類な
ど）中、酸（例、塩酸等の無機酸）あるいはアルカリ水
溶液（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム等の水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液な
ど）を加えて、約１０〜１００℃にてかくはんし加水分
解する。得られた５位カルボン酸誘導体（Im）を反応に
悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジフェニルエーテ
ル等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類な
ど）中、約５０〜２００℃で加熱して、対応する脱炭酸
誘導体（In）を得る。以上の製造法９を〔数９〕に示
す。

【数９】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕

【００３３】〔製造法１０〕２−アミノチオフェン誘導
体（ii）から、例えば次のＡまたはＢ法により尿素誘導
体（II）を製造した。 １．Ａ法：製造法１に記載の方法により製造される２−
アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩とイソシア
ナート誘導体とを反応させる。該イソシアナート誘導体
は、例えば式Ｒ¹²−ＮＣＯ（式中、Ｒ¹²は前記と同意義
を有する。）で表される誘導体が挙げられる。化合物
（ii）およびそれらの塩とイソシアナート誘導体との反
応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒド
ロフラン、ピリジン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロル
メタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシレ
ン）中、約１５〜１３０℃で行われる。イソシアナート
誘導体は、化合物（ii）１当量に対し、約１〜５当量、
好ましくは約１．１〜２．５当量を用いる。反応時間
は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日であ
る。２．Ｂ法：２−アミノチオフェン誘導体（ii）また
はその塩とホスゲンあるいはその等価体〔例、ビス（ト
リクロロメチル）カーボネート等のジホスゲン、トリク
ロロメチルクロロフォルメート等のトリホスゲンなど〕
と反応させて製造されるイソシアナート誘導体にアミン
〔例、式Ｒ¹²−ＮＨ₂（式中、Ｒ¹²は前記と同意義を有
する。）で表される化合物など〕を付加する。化合物
（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその等価体との
反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、１,２−ジクロルエタン、クロロホルム）中、約４
０〜１２０℃で行われる。ホスゲンあるいはその等価体
は、化合物（ii）１当量に対し、約０．５〜２当量、好
ましくは約０．９〜１．１当量を用いる。反応時間は、
数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。ア
ミンの付加反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、ト
ルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃で行われる。
アミンは、化合物（ii）１当量に対し、約１〜５当量、
好ましくは約１．１〜３当量を用いる。反応時間は、数
分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。得ら
れた化合物（xv）またはその塩を、塩基で処理すること
により閉環反応を行い、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体（xvi）を得る。閉環反応は反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばメ
タノール，エタノール，イソプロパノール等のアルコー
ル類、ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類
が挙げられる。塩基としては、例えばナトリウムメチラ
ート，ナトリウムエチラート，ナトリウムイソプロポキ
シド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム
等の水素化アルカリ金属が用いられる。使用する塩基の
量は、化合物（xv）１当量に対し約１．１〜５当量、好
ましくは約１．５〜３当量を用いる。反応温度は、約１
０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好ましくは約２５℃〜使
用溶媒の沸騰点温度である。反応時間は、数分から数
日、好ましくは約１０分〜２日である。化合物（xvi）
をハロゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、ピリジン，
トリエチルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００
℃でかくはんして、２，４−ジオキソチエノ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン誘導体（IIa）を得る。 次いで、 該化合
物（IIa）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩
化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、
α,α'−アゾビスイソブチロニトリル存在下、Ｎ−ブロ
モこはく酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかく
はんして、化合物（IIb）を得た。さらに、該化合物を
塩基存在下、各種アミンと反応に悪影響を及ぼさない溶
媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド等
のアミド類、アセトニトリル等のニトリル、エタノール
等のアルコール類）中、約１０〜１００℃でかくはんし
て、化合物（II）を製造した。必要ならば、該化合物は
適当な酸（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。以上
の製造法１０を〔数１０〕に示す。

【数１０】 〔式中、各記号は前記を同意義を有する〕

【００３４】〔製造法１１〕２−アミノチオフェン誘導
体（xvii）のアミノ基を保護（例、Ｂｏｃ）し、Ｔ．ヒ
ロハシらの方法［Ｇｅｒ．Ｐａｔ．，２１５５４０３
（１９７２）他］あるいはＭ．ナカニシらの方法［Ｊａ
ｐ．Ｐａｔ．，７３，０１６６４（１９７３）他］に従
いハロゲン化アシル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類）中、約０〜１００℃でか
くはんして、誘導体（xviii）を得、適当な溶媒（例、
アセトン、メチルエチルケトン）中、適当な塩（例、よ
う化リチウム）と撹拌して誘導体（xix）とし、適当な
アミン（例、アンモニア）を置換して誘導体（xx）と
し、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、トルエン、ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド、メタノー
ル、エタノール等）中、必要ならば適当な触媒（例、ナ
トリウムエトキシド、トルエンスルホン酸、等）存在下
約３０〜１２０℃でかくはんして、脱水閉環反応により
誘導体（VIIa）を得る。該化合物をハロゲン化アラルキ
ル誘導体と塩基（例、炭酸カリウム、ピリジン，トリエ
チルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でか
くはんして、 ２−オキソチエノ〔２，３−ｅ〕アゼピ
ン誘導体（VIIb）を得る。 次いで、該化合物（VIIb）を
反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾ
ビスイソブチロニトリル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イ
ミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化
合物（VIIc）を得る。さらに、該化合物を塩基存在下、
各種アミンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、
アセトニトリル等のニトリル、エタノール等のアルコー
ル類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、化合物
（VIId）を製造する。必要ならば、該化合物は適当な酸
（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。以上の製造方
法２を〔数１１〕に示す。

【数１１】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕

【００３５】〔製造法１２〕製造法１に記載の方法によ
り製造される２−アミノチオフェン誘導体（ii）のアミ
ノ基を保護（例、Ｂｏｃ）し、ハロゲン化アラルキル誘
導体と塩基（例、炭酸カリウム、ピリジン，トリエチル
アミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセ
トアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくは
んして誘導体（xxi）を得、適当な溶媒（例、メタノー
ル、テトラヒドロフラン）中、適当なアルカリ（例、水
酸化ナトリウム等）でアルカリ加水分解後、得られた誘
導体を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド、エタノール）中、ＤＰＰＡと約０〜１０
０℃でかくはんし、適当なアルコール（例、エタノー
ル）でカルバミン酸エステル誘導体（xxii）とする。該
誘導体を塩基（例、ナトリウムエトキシド）存在下、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド等）中、約０〜１００℃でか
くはんして、チエノ〔２，３−ｄ〕イミダゾール−２−
オン誘導体（VIIe）を得る。該化合物を、ハロゲン化ア
ルキル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミ
ド等のアミド類）中、約０〜１００℃でかくはんして、
化合物（VIIf）を得る。次いで、 該化合物（VIIf）を反
応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビ
スイソブチロニトリル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミ
ド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化合
物（VIIg）を得る。さらに、該化合物を塩基存在下、各
種アミンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、ア
セトニトリル等のニトリル、エタノール等のアルコール
類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、化合物（VI
Ih）を製造する。必要ならば、該化合物は適当な酸
（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。以上の製造法
１２を〔数１２〕に示す。

【数１２】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕

【００３６】〔製造法１３〕製造法１に記載の方法によ
り製造される２−アミノチオフェン誘導体（ii）または
その塩から、Ｊ．Ｍ．ベーカーらの方法［J.M.Barker,
J.Chem.Res.(M), 1980, 113; J.M.Barker, J. Chem. Re
s.(s), 6(1980）］により４，５−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−５−オキソチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６
−カルボン酸エチル誘導体（VIIj）を製造する。すなわ
ち、２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩を
マロン酸エステルと反応させ、化合物（xxiii）とし、
適当な塩基（例、水素化ナトリウム）存在下、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００
℃でかくはんして製造する。該誘導体（VIIj）を、ハロ
ゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、炭酸カリウム、ピ
リジン，トリエチルアミン等の有機塩基など）存在下、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムア
ミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０
〜１００℃でかくはんして誘導体（VIIk）を得、 該誘
導体を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭
素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,
α'−アゾビスイソブチロニトリル存在下、Ｎ−ブロモ
こはく酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかくは
んして、化合物（VIIm）を得る。さらに、該化合物を塩
基存在下、各種アミンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド等の
アミド類、アセトニトリル等のニトリル、エタノール等
のアルコール類）中、約１０〜１００℃でかくはんし
て、化合物（VIIn）を製造する。必要ならば、該化合物
は適当な酸（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。以
上の製造法１３を〔数１３〕に示す。

【数１３】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕

【００３７】〔製造法１４〕１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体(Ｖa')
を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、テト
ラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン等のエー
テル類）中、適当なアルミニウム試薬（例、トリメチル
アルミニウム、トリエチルアルミニウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）など）とアミン類と
から製造するアルミニウムアミド誘導体と約１０〜１０
０℃でかくはんして、１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸アミド誘導体(Ｖa'')とする。
該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例え
ば、テトラヒドロフラン、エチルエーテルなど）中、グ
リニヤール試薬と約０〜８０℃でかくはんして、対応す
るケトン誘導体（Ｖｃ）を得る。以上の製造法１４を
〔数１４〕に示す。

【数１４】 〔式中、Ｒ²⁶はアルキル又はアリールを、Ｒ²⁷及びＲ²⁸
はそれぞれ水素又は炭化水素残基を示し、他の各記号は
前記と同意義を有する〕 上記Ｒ²⁶で表されるアルキル及びアリールは前記と同意
義を有する。上記Ｒ²⁷及びＲ²⁸で表される炭化水素残基
は、前記Ｒ’で表される炭化水素残基で置換されていて
もよいカルボニル基における炭化水素残基と同意義を有
する。

【００３８】〔製造法１５〕１，４−ジヒドロ−４−オ
キソピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エ
ステル誘導体(Ｖｄ)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼ
さない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジ
オキサン等のエーテル類）中、適当なアルミニウム試薬
（例、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）な
ど）とアミン類とから製造するアルミニウムアミド誘導
体と約１０〜１００℃でかくはんして、１，４−ジヒド
ロ−４−オキソピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−カ
ルボン酸アミド誘導体(Ｖｄ')とする。該誘導体を反応
に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテルなど）中、グリニヤール試薬
と約０〜８０℃でかくはんして、対応するケトン誘導体
（Ｖｅ）を得る。以上の製造法１５を〔数１５〕に示
す。

【数１５】 〔式中、Ｒ²⁶はアルキル又はアリールを、Ｒ²⁷及びＲ²⁸
はそれぞれ水素又は炭化水素残基を示し、他の各記号は
前記と同意義を有する〕 上記Ｒ²⁶で表されるアルキル及びアリールは前記と同意
義を有する。上記Ｒ²⁷及びＲ²⁸で表される炭化水素残基
は、前記Ｒ’で表される炭化水素残基で置換されていて
もよいカルボニル基における炭化水素残基と同意義を有
する。

【００３９】〔製造法１６〕４，７−ジヒドロ−４−オ
キソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体(Iｐ)を、あ
らかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン，ジオ
キサン等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコー
ル類など）に溶解させ、等量から過剰（２〜１０等量）
の適当な塩基（例、炭酸ナトリウム）存在下適当なアリ
ールほう酸誘導体（例えば、フェニルほう酸、３−メト
キシフェニルほう酸、４−エトキシカルボニルフェニル
ほう酸など）を加え、不活性ガス（例えば、アルゴンガ
ス）気流下、適当な触媒（例えばテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム金属な
ど）を加えて、約１０〜１００℃にて数分から数時間か
くはんする。不溶物を除けば目的とする誘導体（Iｑ）
を得る。以上の製造法１６を〔数１６〕に示す。

【数１６】 〔式中、Ｒ³⁰は置換されていてもよいアリール基を示
し、他の各記号は前記と同意義を有する〕

【００４０】このようにして得られる本発明の化合物の
塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好まし
い。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるい
は有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられ
る。さらに本発明の化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨなどの酸
性基を有している場合、例えば化合物（I），（II），
（V）または（VII）は、無機塩基（例、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属、アンモニアなど）又は有機塩
基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成
してもよい。

【００４１】このようにして得られる本発明の化合物の
塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好まし
い。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるい
は有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられ
る。さらに本発明の化合物が−ＣＯＯＨなどの酸性基を
有している場合、本発明の化合物は、無機塩基（例、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属、アンモニアな
ど）又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンな
ど）と塩を形成してもよい。

【００４２】本発明の化合物又はその塩の特に好適な例
として、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエス
テル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−４，７−ジヒドロ−７−（２−フルオロベンジル）−
２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−２
−（４−アセチルアミノフェニル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−ベンジルメ
チルアミノメチル−１−（２−クロロ−６−フルオロ）
−６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，
６−ジフルオロベンジル）−２−（４−プロピオニルア
ミノフェニル）−５−ベンゾイル−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６
−ジフルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレ
イドフェニル）−５−ベンゾイル−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６
−ジフルオロベンジル）−２−（４−プロピオニルアミ
ノフェニル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６
−ジフルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレ
イドフェニル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６
−ジフルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレ
イドフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−５−（Ｎ−イソプロピル）カルボキサミド、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−
（４−Ｎ’−メチルウレイドフェニル）−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−（Ｎ−イソプロピル
−Ｎ−メチル）カルボキサミド、３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−
（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メ
チルウレイドフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）カル
ボキサミド、５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−（４−
イソブチリルアミノフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン、５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−４，７−ジヒドロ−２−（４−エタンスルホンア
ミドフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−
ジヒドロ−５−イソブチリル−２−（４−イソブチリル
アミノフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン、５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベン
ジル）−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−（４−Ｎ
−プロピルアミノカルボキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン又はそれらの塩を挙げることができる。

【００４３】かくして得られる本発明の化合物又はその
塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの
通常の分離手段により単離、精製することができる。か
くして本発明の縮合二環化合物〔例、化合物（Ｉ），
（II），（V）又は（VII）等〕が遊離体で得られた場合
には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によっ
て塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、
遊離体又は、他の塩に変換することができる。本発明の
化合物又はその塩が光学活性体である場合は、通常の光
学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。

【００４４】本発明の化合物は、ＧｎＲＨ拮抗作用を有
し、毒性は低いので、温血哺乳動物（例えば、ヒト、サ
ル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス
など）において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺
激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制
御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン
依存性の疾病の治療およびこれらホルモンの過剰に起因
する疾病の治療に安全に用い得る。すなわち、本発明の
化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子
宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮
筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症
候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの治療に有用であ
る。また、本発明の化合物は雄性および雌性における生
殖の調節（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有
用である。本発明の化合物は、さらに男性もしくは女性
の避妊薬として、また女性の排卵誘発剤として使用する
ことができる。本発明の化合物は、その休薬後のリバウ
ンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することがで
きる。さらに、本発明の化合物は畜産分野において動物
の発情の調節、食肉用の肉質の改善や動物の成長促進に
も有用である。本発明の化合物は、また魚類の産卵促進
剤としても有用である。本発明の化合物は単独でも使用
し得るが、ステロイド性もしくは非ステロイド性の抗ア
ンドロゲン剤または抗エストロゲン剤と併用することも
有効である。また、本発明の化合物は酢酸リュープロレ
リンなどの超作動薬の投与時に認められる、一過性の血
中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制す
るために用いることができる。また本発明の化合物を癌
の化学療法剤と併用してもよい。該併用の好ましい具体
例としては、例えば前立腺癌に対しては、イホスファミ
ド(Ifosfamide)、ＵＴＦ、アドリアマイシン(Adriamyci
n)、ペプロマイシン(Peplomycin)、シスプラチン(Cispl
atin)などの化学療法剤と本発明の化合物とを併用する
ことができる。また、乳癌に対しては、シクロフォスフ
ァミド(Cyclophospamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレ
キセート(Methotrexate)、アドリアマイシン(Adriamyci
n)、マイトマイシンC(Mitomycin C)、マイトキサントロ
ン(Mitoxantrone)などの化学療法剤と本発明の化合物と
を併用することができる。本発明の化合物を上記の疾病
に対して予防・治療薬として又は畜産もしくは水産分野
で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投与も
しくは非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容
される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈
内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠な
どとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカ
プセル等の徐放製剤として、舌下，皮下および筋肉内な
どに投与してもよい。一日投与量は、症状の程度；投与
対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間
隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類など
によって異なり、特に限定されないが、通常、温血哺乳
動物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜１０ｍｇ、好ましく
は約０.０２〜２ｍｇであり、更に好ましくは０.１〜１
ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与す
る。畜産もしくは水産分野で使用する場合の投与量も上
記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０．０
０１〜５ｍｇ、好ましくは薬０．００２〜２ｍｇを、通
常一日１〜３回に分けて投与する。

【００４５】上記薬学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適
な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロ
スカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ
ナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例とし
ては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙
げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えば
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-
マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリス
アミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステア
リルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、
ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリ
セリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナト
リウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられ
る。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例とし
ては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコ
ルビン酸などが挙げられる。

【００４６】本発明の化合物に、懸濁化剤、溶解補助
剤、安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公
知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その
際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とするこ
とも可能である。 本発明の化合物またはその塩を例え
ばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬
組成物として経口的または非経口的に安全に投与するこ
とができる。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外
用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、
直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤
は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の
方法により製造することができる。本発明の化合物また
はその塩は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アト
ラスパウダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ
製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールな
ど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、
ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤
に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油な
どの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あ
るいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすること
ができる。

【００４７】経口投与製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明に化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００な
ど）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味
のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体
公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤
とすることができる。そのコーティング剤としては、例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイ
ーン ８０、ブルロニック Ｆ ６８、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテート
サクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，
メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、
ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性
製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分
離を目的として、自体公知の方法により中間相を設ける
ことが好ましい。

【００４８】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明の化合物またはその塩を固状、半固状または
液状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記
固状のものとしては、本発明の化合物またはその塩をそ
のまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトー
ル、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、
天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体な
ど）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液
状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油
性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性ま
たは油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。ま
た、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン
酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤
（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発
明の化合物またはその塩を油性または水性の固状、半固
状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物
に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセ
リド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノ
ーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリ
オール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）な
ど〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油な
ど）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例え
ばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、
水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げ
られる。

【００４９】

【実施例】以下に参考例、実施例、試験例を挙げて、本
発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が
限定されるものではない。¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGEMINI
200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子
（ＪＥＯＬ）LAMBDA300（３００ＭＨｚ）型スペクトル
メーターあるいはブルッカ AM 500（５００ＭＨｚ）型
スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示した。
また、本明細書中で用いる記号は次のような意味を有す
る。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，d
t：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広
い 参考例１ ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
エチルエステル シアノ酢酸エチル(6.1g,50mmol)、硫黄(1.61g,50mmo
l)、トリエチルアミン(3.5ml,25mmol)、ジメチルホルム
アミド(10ml)の混合物に、45℃でかくはんしながら、 フ
ェニルアセトアルデヒド(50%ジエチルフタレート溶液;
12.05g,50mmol)を20分間で滴下した。45℃で9時間かく
はんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、
溶媒を減圧下に留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、 エーテル-へキサンから結晶
化させて微黄色板状晶(5.55g,45%)を得た。 mp 124.5-125.5℃ (文献値; 123-124℃). ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
4.30 (2H, d, J=7.1Hz),5.97 (2H, br), 7.17-7.46 (6
H, m). IR (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm^-1.

【００５０】参考例２ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル 4-メトキシフェニルアセトン(16.5g,0.10mol)、 シアノ
酢酸エチル(12.2g,0.10mol)、酢酸アンモニウム(1.55g,
20mmol)、 酢酸(4.6ml,80mmol)およびベンゼン(20ml)の
混合物を、 ディーンスターク装置で生成する水を除きな
がら、 24時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮
し、 残さをジクロルメタンと重曹水で分配した。 有機層
を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去
した。 得られた残さのエタノール(30ml)溶液に、 硫黄
(3.21g,0.10mol)とジエチルアミン(10.4ml,0.10mol)を
加え、50~60℃で2時間かくはんした後、 反応液を濃縮し
て得られる残さを酢酸エチルで抽出した。 抽出液を食塩
水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
エーテル-へキサンから結晶化させて、 淡黄色板状晶(1
1.5g,40%)を得た。 mp 79-80℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.28(3H, s), 3.83 (3H,s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz),
6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d,
J=8.8Hz). IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485
cm^-1. FAB-MS m/z: 291 (M⁺).

【００５１】参考例３ 参考例２に記載した方法と同様にして、4-メトキシフェ
ニルアセトンの代わりに種々のアセトン誘導体を用い
〔表１〕に示す化合物を製造した。

【表１】

【００５２】参考例４ ｛３−エトキシカルボニル−５−（４−メトキシフェニ
ル）−４−メチルチオフェン−２−イル｝アミノメチレ
ンマロン酸ジエチルエステル 参考例２で得られた化合物(10g,34.3mmol)にエトキシメ
チレンマロン酸ジエチルエステル(7.45g,34.5mmol)を加
え、 120℃で2時間かくはんした。 冷後、 反応液から析出
した結晶にエーテルを加えてろ取し、 再度エーテルで洗
い、 五酸化リン上で減圧下に乾燥し黄色結晶(14.2g,90
%)を得た。mp 122-123℃.¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ:
1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (3H, t, J=7.2Hz),1.41
(3H, t, J=7.2Hz), 2.34 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.25
(2H, q, J=7.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2Hz), 4.45 (2
H, q, J=7.2Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz),7.31 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.22 (1H, d, J=13.4Hz), 12.74 (1H, d, J
=13.1Hz).IR (KBr): 2984, 1720, 1707, 1688, 1653, 1
599, 1518, 1499 cm^-1.

【００５３】参考例５ 参考例３で得られた化合物あるいは市販の各種チオフェ
ン化合物を原料として、 参考例４に記載した方法と同様
の方法で、〔表２〕に示す化合物を製造した。

【表２】

【００５４】参考例６ ｛３−カルボキシ−５−（４−メトキシフェニル）−４
−メチルチオフェン−２−イル｝アミノメチレンマロン
酸ジエチルエステル 参考例４で得られた化合物(7.0g,15.2mmol)のジオキサ
ン(20ml)溶液に、 60-70℃に加熱かくはん下、 水酸化カ
リウム(5.0g,75.7mmol)のエタノール(30ml)溶液を加え
た。 同温で1時間かくはんした後、 室温で1時間放置し
た。反応液に氷冷下、 2N塩酸(40ml,80mmol)を加え、 反
応液を減圧下濃縮した。 黄色析出物をろ取し、冷却した
水−エタノールで洗浄し、五酸化リン上で減圧下に乾燥
し黄色粉末(6.1g,93%)を得た。 mp 184-187℃.¹ H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 1.24 (3H, t, J=7.1H
z), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 2.30 (3H, s), 3.80 (3H,
s), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2Hz),
7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 8.0
8 (1H, d, J=13.6Hz), 12.41 (1H, d, J=13.6Hz). IR (KBr): 3422, 2980, 1719, 1653, 1607, 1551, 1512
cm^-1.

【００５５】参考例７ 参考例５で得られた化合物を原料として、 参考例６に記
載した方法と同様の方法で、〔表３〕に示す化合物を製
造した。

【表３】

【００５６】参考例８ ４−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−３−メ
チルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エ
チルエステル 120℃に加熱かくはん下、 ポリリン酸エステル（ＰＰ
Ｅ）(90ml)に参考例６で得られた化合物(6.0g,13.8mmo
l)を少量ずつ加えた。 同温で30分間かくはん後、反応液
を氷水にあけ、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液をあわせ
て食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して黄色粉末(3.65g,77%)を得た。 元素分析
用のサンプルとして、 得られた粉末をエタノールから再
結晶して黄色結晶を得た。 mp 162-163℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (3H, t, J=7.1Hz),
2.63 (3H, s), 4.87 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz),
6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 8.8
4 (1H,s), 12.11 (1H, s). IR (KBr): 3434, 2992, 1692, 1601, 1582, 1535, 1504
cm^-1. FAB-MS m/z: 344 (MH⁺).

【００５７】参考例９ 参考例７で得られた化合物を原料として、 参考例８に記
載した方法と同様の方法で、〔表４〕に示す化合物を製
造した。

【表４】

【００５８】参考例１０ ４−ヒドロキシ−２−(４−ニトロフェニル)−３−メチ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチ
ルエステル 参考例９で得られた化合物１(3.76g,12.0mmol)の濃硫酸
溶液(10ml)に、氷冷下硝酸ナトリウム(1.27g, 15.0mmo
l)の濃硫酸溶液(5ml)を滴下した。同温度で30分間撹拌
した後、反応液を氷水にあけクロロホルムで抽出した。
抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒
を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して黄色粉末を得、エタノー
ルから再結晶して黄色結晶(1.75g, 41%)を得た。 mp 260-261℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.49 (3H, t, J=7.1Hz),
2.70 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 7.70 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.34 (2H, d, J=8.8Hz), 8.89 (1H,s), 12.
27 (1H, s). IR (KBr): 3002, 1692, 1605, 1514, 1350, 1290 cm^-1. FAB-MS m/z: 358 (MH⁺).

【００５９】参考例１１ ４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−(４−メ
トキシフェニル)−３−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン 水素化リチウムアルミニウム(0.0326g, 0.87mmol)の無
水テトラヒドロフラン懸濁液(6ml)に、参考例８で得ら
れた化合物(0.20g,0.58mmol)の同溶液（3ml)を室温(15
〜35℃、以下同様)下滴下した。滴下後室温で３０分間
撹拌した後、ロシェル塩水溶液を加え析出した沈殿を濾
過した。このさい必要ならば反応を完結するために加熱
還流した。残渣をエチルアルコール及びクロロホルムで
洗い、濾液と合わせ減圧下濃縮した。得られた残さを酢
酸エチルと食塩水とに分配し、有機層を乾燥(MgSO₄)後、
溶媒を減圧下に留去して白色結晶(0.13g, 74%)を得
た。 mp >300℃.¹ H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 2.55 (3H, s), 3.81(3
H, s), 4.41 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40
(2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (1H,s). IR (KBr): 3210, 2930, 1613, 1506, 1255 cm^-1. FAB-MS m/z: 302 (MH⁺).

【００６０】参考例１２ ２−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−３−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル 参考例７で得られた化合物３（5.0g, 15.3mmol)と無水
塩化アルミニウム(8.6g, 64.5mmol)のニトロメタン(100
ml)の混合物に、氷冷窒素気流下、塩化ベンゾイル（3.6
ml, 31.0mmol)を徐々に滴下した。室温で１時間ついで5
0℃で14時間撹拌した後、反応液を氷水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。得られた茶褐色
粉末の残さ(7.58g)を、120℃に加熱撹拌下ポリリン酸エ
ステル(PPE)(100ml)に少量ずつ加えた。同温度で１時間
半撹拌後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して黄色粉末(0.82g,16
%)を得た。 元素分析用のサンプルとして、 得られた粉末
をクロロホルム−メタノールから再結晶して黄色結晶を
得た。 mp 241-243℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃-CD₃OD) δ: 1.49 (3H, t, J=7.
1Hz), 2.71 (3H, s), 4.53 (2H, q, J=7.1Hz), 7.49-
7.70(3H, m), 8.96 (1H,s). IR (KBr): 3004, 1692, 1638, 1603, 1582, 1537, 1431
cm^-1.

【００６１】参考例１３ ２−フェニルアセチル−４−ヒドロキシ−３−メチルチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステル 参考例７で得られた化合物３(10.0g, 30.55mmol)を原料
に塩化ベンゾイルの代わりに塩化フェニルアセチルを用
い参考例１２に記載した方法と同様にして、上記化合物
(1.47g, 14%)を合成した。 mp 208-214℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃-CD₃OD) δ: 1.47 (3H, t, J=7.
1Hz), 2.99 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.49(2H, q, J=7.
1Hz), 7.26-7.41(5H, m), 8.96 (1H,s), 12.50(1H, s). IR (KBr): 3424, 2986, 1694, 1601, 1580. 1535, 149
5,1439 cm^-1.

【００６２】参考例１４ ２−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチルチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル 参考例７で得られた化合物３（17.8g, 54.4mmol)とピリ
ジン(22ml, 0.272mmol)のクロロホルム(120ml)溶液に、
臭素(3.4ml, 66.0mmol)のクロロホルム(30ml)溶液を徐
々に滴下した。室温で40分間撹拌した後、反応液を減圧
下濃縮した。得られた残渣に希塩酸を加えて析出した結
晶をろ取し、水と少量の冷エーテルで洗浄後、五酸化リ
ン上で減圧下乾燥させて、茶褐色粉末(20g)を得た。こ
の粉末を、120℃に加熱撹拌下ポリリン酸エステル(PPE)
(100ml)に少量ずつ加えた。同温度で１時間半撹拌後、
反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
あわせて食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して淡黄色粉末(9.93g,58%)を得た。元
素分析用のサンプルとして、 得られた粉末をクロロホル
ム−メタノールから再結晶して無色針状晶を得た。 mp 214-216℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃-CD₃OD) δ: 1.47 (3H, t, J=7.
1Hz), 2.60 (3H, s), 4.50 (2H, q, J=7.1Hz), 8.82 (1
H,s). IR (KBr): 2990, 1694, 1605, 1578, 1533 cm^-1.

【００６３】参考例１５ ２−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチルチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル(参
考例１４化合物の別途製造法) 参考例９で得られた化合物３(0.24g,1.01mmol)とＮ−ブ
ロモこはく酸イミド(0.198g, 1.11mmol)とクロロホルム
(10ml)の混合物を3時間加熱還流した。冷後、反応液を
食塩水にあけクロロホルムで抽出した。抽出液をあわせ
て食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して黄色粉末を得、クロロホルム−メタノー
ルから再結晶して無色針状晶(0.29g, 91%)を得た。 mp 214-216℃.

【００６４】参考例１６ ７−ベンゾイル−４，７−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−メチル−４−オキソチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル 参考例８で得られた化合物（5g,14.6mmol)のピリジン(1
00ml)溶液に 、氷冷下、ベンゾイルクロリド(1.78ml,15.3
mmol)を加えた。室温で2時間半かくはんした後、エタノー
ル(1ml)を加え、反応液を減圧下濃縮した。残さをジクロ
ロメタンと飽和食塩水で分配し、水層をジクロロメタン
で抽出した後、有機層を合わせて水洗し乾燥(MgSO₄)し
た。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、得られた残さをエタノールから結晶化
して、白色結晶(6.41g,98%)を得た。 mp 110-112℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.14(3H,t,J=7.7Hz),2.42
(3H,s),3.85(3H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz), 6.98 (2H,d,J
=6.7Hz), 7.40 (2H,d,J=8.9Hz), 7.57 (2H,t,J=7.6Hz),
7.70 (1H,t,J=5.9Hz), 8.27 (2H,d,J=7.0Hz), 9.14 (1
H,s). IR (KBr): 2972,1717,1607,1580,1522,1502 cm^-1.

【００６５】参考例１７ ７−ベンゾイル−３−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル 参考例１６で得られた化合物(6.39g,14.3mmol)、N-ブロ
モこはく酸イミド(2.67g,15mmol)、α,α'-アゾビスイ
ソブチロニトリル(0.47g,2.86mmol)および四塩化炭素(1
00ml)の混合物を1時間加熱還流した。冷後、不溶物をろ
去し、ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残さを酢酸エチルから結晶化し、無色針状
晶(7.02g,93%)を得た。 mp 124-126°C ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃) δ: 1.14 (3H,t,J=7.2Hz), 3.88
(3H,s), 4.26 (2H,q、J=7.2Hz), 4.68 (2H,s), 7.04 (2
H,d,J=8.8Hz), 7.53-7.75 (5H,m), 8.35 (2H,d,J=7.0H
z), 9.20 (1H,s) IR(KBr): 2984,1717,1605,1502cm^-1.

【００６６】参考例１８ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル 参考例１７で得られた化合物（6.73g,12.8mmol)、N-エ
チルジイソロピルアミン(2.30ml,13.4mmol)、N-ベンジ
ルメチルアミン(1.73ml,13.4mmol)およびジメチルホル
ムアミド(100ml)の混合物を室温で40分かくはんした。
溶媒を減圧下留去した後、ジクロロメタンと飽和食塩水
で分配し、有機層を水洗後、乾燥(MgSO₄)した。減圧下溶
媒を留去した後、残さをジクロロメタン(100ml)とエタ
ノール(50ml)に溶解し、氷冷下、ナトリウムエチラート
(0.88g,13mmol)のエタノール(50ml)溶液を加え、室温で
4時間かくはんした。反応液を酢酸で中和した後、溶媒
を減圧下留去し、ジクロロメタンと水で分配した。有機
層を水洗し、乾燥(MgSO₄)後、減圧下溶媒を留去し、残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
得られた残さをエタノールから結晶化し、無色針状晶
(4.32g,73%)を得た。 mp 175-177℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.45 (3H,t,J=7.2Hz), 2.
35(3H,s), 3.75(2H,brs), 3.89 (3H,s), 3.92 (2H,s),
4.44 (2H,q,J=7.2Hz), 7.01 (2H,d,J=6.7Hz), 7.21-7.3
7 (7H,m), 8.87 (1H,s). IR(KBr): 3424, 3000, 1686, 1607, 1504 cm^-1

【００６７】参考例１９ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−ニトロフェニル)チ
オフェン−３−カルボン酸エチルエステル 参考例１に記載した方法と同様にして、 4-メトキシフェ
ニルアセトンの代わりに4-ニトロフェニルアセトン(35.
0g,195mmol)を用い、シアノ酢酸エチル(23.8g,195mmo
l)、酢酸アンモニウム(3.1g,40mmol)、酢酸(9.1ml,159m
mol)、硫黄(5.0g,160mmol)およびジエチルアミン(16.0m
l,160mmol)から、無色結晶(22.2g,52%)を得た。 mp 168-170℃ (エーテル-ヘキサンより再結晶). ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.39 (3H, t, J=7.1Hz),
2.40 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.1Hz), 6.27 (2H, br
s), 7.48(2H, d, J=8.7Hz), 8.23(2H, d, J=8.7Hz). IR (KBr): 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 149
1, 1475, 1410, 1332 cm^{- 1}.

【００６８】参考例２０ ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−６−
（４−メトキシフェニル）−チエノ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸エチルエステル 参考例１で得られた化合物(5.00g,17.20mmol)のピリジ
ン(5ml)溶液に、イソシアナト酢酸エチルエステル(2.90
ml,25.80mmol)を加え、45℃で6時間撹拌後、減圧濃縮し
て得られた残渣をエタノール(6ml)溶液とした。この溶
液にナトリウムエトキシド〔エタノール(30ml),ナトリ
ウム(0.79g,34.30mmol)から調製〕を加え、反応液を室
温で2時間撹拌した後、2N塩酸 18ml,36mmol)を加えエ
タノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を濾過
して水-エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタノー
ルから再結晶して白色針状晶(5.70g,89%)を得た。 mp 164-165℃ ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz),
2.45 (3H,s), 3.85 (3H,s), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz),
4.78 (2H,s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (2H,d, J=
8.8Hz), 10.58 (1H, s). IR (KBr): 2914, 1742, 1713, 1655, 1605, 1568, 152
8, 1499 cm^-1.

【００６９】参考例２１ 参考例２、３、１９で得られた化合物を原料として参考
例２０に記載した方法に従い、〔表５〕に列挙した化合
物を調製した。

【表５】

【００７０】参考例２２ ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−ニトロフ
ェニル）−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−３−酢酸エチルエステル 参考例２１で得られた化合物１（2.20g,6.39mmol）に濃
硫酸（12ml）を加え、氷冷下硝酸ナトリウム（550mg,6.
47mmol）の濃硫酸溶液を滴下した。滴下終了後も氷冷下
１時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢エチルで抽出
した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄）後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して黄色固体（1.30g,52%）
を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶して黄色結晶を得た。 mp 277-280℃ ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (3H, t, J=7.2Hz),
2.56 (3H,s), 4.28 (2H,q, J=7.2Hz), 4.79 (2H,s),
7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 8.30 (2H, d, J=8.8Hz), 10.3
0 (1H, s). IR (KBr): 1748, 1719, 1663, 1522, 1460 cm^-1.

【００７１】参考例２３ ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロ
ベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）−５−メチル
チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエス
テル 参考例２２で得られた化合物（700mg,1.80mmol)のジメ
チルホルムアミド(10ml)溶液に、炭酸カリウム(372mg,
2.70mmol)、ヨウ化カリウム（299mg,1.80mmol)、2-フル
オロベンジルクロリド(0.43ml,3.60mmol)を加え室温で2
時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エ
チルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、
抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して白色粉末(500mg,56%)を
得た。 mp 155-158℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2Hz),
3.84 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.84 (2H, s),
5.30 (2H, s), 7.06-7.33 (4H, m), 7.54 (2H,d, J=8.
9Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9Hz). IR (KBr): 1748, 1711, 1673, 1520, 1491 cm^-1.

【００７２】参考例２４ 参考例２１で得られた化合物を原料として参考例２３に
記載した方法に従い、〔表６〕に列挙した化合物を調製
した。

【表６】

【００７３】参考例２５ ５−ブロモメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−
１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェ
ニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチ
ルエステル 参考例２３で得られた化合物(0.300g,0.603mmol)、 N-ブ
ロモこはく酸イミド(0.107g,0.603mmol)、 α,α'-アゾ
ビスイソブチロニトリル(10mg,0.060mmol)および四塩化
炭素(15ml)の混合物を2時間加熱還流した。冷後不溶物
をろ去し、 ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食
塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残さを酢酸エチルから再結晶して無色針状
晶(0.284g,82%)を得た。 mp 165-167℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz),
4.26 (2H, q, J=7.1Hz),4.78 (2H, s), 4.86 (2H, s),
5.30 (2H, s), 7.07-7.37 (4H, m), 7.75 (2H,d, J=8.8
Hz), 8.33 (2H, d, J=8.8Hz) . IR (KBr): 1713, 1673, 1524, 1477 cm^-1.

【００７４】参考例２６ 参考例２４で得られた化合物を原料として参考例２５に
記載した方法に従い、〔表７〕に列挙した化合物を調製
した。

【表７】

【００７５】参考例２７ ５−ベンジルメチルアミノメチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−
（４−ニトロフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−３−酢酸エチルエステル塩酸塩 参考例２５で得られた化合物(0.270g,0.470mmol)のジメ
チルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下、 エチルジイソ
プロピルアミン(0.12ml,0.710mmol)とベンジルメチルア
ミン (0.07ml,0.560mmol)を加えた。室温で20時間かく
はんした後、 反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチ
ルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出
し、 有機層をあわせて乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、無色油状物(0.297g,100%)を得た。
この油状物の酢酸エチル(4ml)溶液に、 氷冷下、1Nエーテ
ル性塩酸(0.5ml)を加え、 同温で10分間かくはんした。
反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エ
ーテルから結晶化させて、 塩酸塩(0.084g)を白色結晶と
して得た。 mp [塩酸塩] 120-128℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) [フリーアミン] δ: 1.31 (3
H, t, J=7.1Hz), 2.16 (3H, s),3.61 (2H, s), 3.97 (2
H, s), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz),4.87 (2H, s), 5.31 (2
H, s), 7.10-7.35 (9H, m), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz),
8.23 (2H, d, J=8.8Hz). IR (KBr) [塩酸塩] : 1711, 1665, 1522, 1493 cm^-1.

【００７６】実施例１ ４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−２
−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチル
エステル 水素化ナトリウム(60%油状物;123mg,3.08mmol)のジメチ
ルホルムアミド(3ml)懸濁液に氷冷窒素気流下、 参考例
８で得られた化合物(1.0g,2.91mmol)のジメチルホルム
アミド(20ml)溶液を滴下した。 同温で30分間かくはんし
た後、 2-メトキシベンジルクロリド(0.92g,5.87mmol)の
ジメチルホルムアミド(3ml)溶液を滴下した。 反応液を
室温で23時間、 70℃で2時間かくはん後、 反応液を濃縮
して得られる残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶
液で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、 抽出液をあ
わせて食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に
留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して淡黄色アモルファス(0.95g,70%)を
得た。元素分析用のサンプルとして、 得られた粉末をジ
クロルメタン−エーテルから再結晶して黄色柱状晶を得
た。 mp 165-167℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J=7.1Hz),
2.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.39 (2
H, q, J=7.1Hz), 5.16 (2H, s), 6.92-7.00 (4H,m), 7.
21-7.41 (4H, m), 8.41 (1H, s). IR (KBr): 2980, 1727, 1684, 1609, 1590, 1497, 1464
cm^-1.

【００７７】実施例２ 参考例８で得られた化合物を原料として、 実施例１に記
載した方法と同様の方法で、〔表８〕に示す化合物を製
造した。

【表８】

【００７８】実施例３ 参考例９，１０で得られた化合物を原料として、 実施例
１に記載した方法と同様の方法で、〔表９〕に示す化合
物を製造した。

【表９】

【００７９】実施例４ ４，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシルメチル−７−（２
−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）
−３−メチル−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン 参考例１１で得られた化合物(0.12g, 0.40mmol)のジメ
チルホルムアミド(10ml)溶液に、炭酸カリ(0.083g, 0.6
0mmol)，2-メトキシベンジルクロリド(0.094g,0.60mmo
l)及びよう化カリ(0.033g, 0.20mmol)を室温下加えた。
室温下1.5時間撹拌後50℃で2時間した。反応液を濃縮し
て得られる残さをジクロロメタンと水に分配した。 水層
をジクロロメタンで抽出し、 抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して淡黄色アモルファスを得、酢酸エチルから再結晶し
て無色結晶を得た。 mp 153-156℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 2.67 (3H, s), 3.85 (3H,
s), 3.86 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.9
0-7.00 (4H, m), 7.15(1H, d), 7.3-7.4(3H, m),7.45
(1H, s). IR (KBr): 3400, 2936, 2838, 1618, 1547, 1504, 1249
cm^-1.

【００８０】実施例５ ４，７−ジヒドロ−５−アセトキシメチル−７−（２−
メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−
３−メチル−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 実施例４で得られた化合物(0.400g, 0.96mmol)のピリジ
ン(16ml)溶液に、無水酢酸(1.78g, 19.0mmol)を室温下
加えた。室温下1時間撹拌後、反応液を濃縮して得られ
る残さを酢酸エチルと稀塩酸とに分配した。 水層を酢酸
エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色ア
モルファスを得、エチルエーテルから再結晶して無色結
晶(0.46g, 100%)を得た。 mp 158-159℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 2.07 (3H, s), 2.67 (3H,
s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.1
2 (2H, s), 6.90-7.00 (4H, m), 7.18(1H, d, J=7.7H
z), 7.3-7.4(3H, m), 7.69 (1H, s). IR (KBr): 1752, 1626, 1578, 1506, 1255 cm^-1.

【００８１】実施例６ ３−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−７−（２−メト
キシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステル 実施例１で得られた化合物(0.35g,0.755mmol)、 N-ブロ
モこはく酸イミド(0.135g,0.758mmol)、 α,α'-アゾビ
スイソブチロニトリル(13mg,0.079mmol)および四塩化炭
素(5ml)の混合物を2時間加熱還流した。冷後不溶物をろ
去し、 ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水
で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。得
られた残さを酢酸エチルから再結晶して無色針状晶(0.2
72g,66%)を得た。 mp 200-201℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz),
3.86 (6H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 5.05 (2H, s),
5.16 (2H, s), 6.92-7.04 (4H, m), 7.23-7.28(1H,
m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.9Hz), 8.46
(1H, s). IR (KBr): 2980, 1725, 1607, 1588, 1497 cm^-1.

【００８２】実施例７ 実施例３，４，１９，６５，６６で得られた化合物を原
料として、 実施例６に記載した方法と同様の方法で、
〔表１０〕に示す化合物を製造した。

【表１０】

【００８３】実施例８ ３−ベンジルアミノメチル−４，７−ジヒドロ−７−
（２−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−
カルボン酸エチルエステル塩酸塩 実施例６で得られた化合物(0.245g,0.452mmol)のジメチ
ルホルムアミド(5ml)溶液に、氷冷下、 トリエチルアミ
ン(0.10ml,0.717mmol)とベンジルアミン(80μl,0.732mm
ol)を加えた。室温で1時間半かくはんした後、 反応液を
濃縮して得られる残さを酢酸エチルと飽和重曹水で分配
した。 水層を酢酸エチルで抽出し、 有機層をあわせて乾
燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無
色油状物(0.135g,53%)を得た。 この油状物のエタノール
(4ml)溶液に、 氷冷下、10Nエタノール性塩酸(0.2ml)を加
え、同温で10分間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮し
て得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させ
て、 塩酸塩(0.113g)を白色結晶として得た。 mp 〔塩酸塩〕 118-119℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) 〔フリーアミン〕 δ: 1.40
(3H, t, J=7.1Hz), 2.05(1H, br),3.81 (3H, s), 3.86
(3H, s), 3.87 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.40 (2H, q,
J=7.1Hz),5.18 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 6.91
-6.99 (2H, m),7.20-7.42 (9H, m), 8.45 (1H, s). IR (KBr) 〔塩酸塩〕 : 3422, 2938, 1719, 1605, 156
0, 1545, 1502, 1460 cm^-1.

【００８４】実施例９ 実施例６で得られた化合物を原料として、実施例８に記
載した方法と同様にして、〔表１１〕に示す化合物を製
造した。

【表１１】

【００８５】実施例１０ 実施例７で得られた化合物を原料として、実施例８に記
載した方法と同様にして、〔表１２〕に示す化合物を製
造した。

【表１２】

【００８６】実施例１１ ４、７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−２
−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−Ｎ−ベンジルピペラジ
ニル−５−カルボキサミド １−ベンジルピペラジン（０．７７ｇ，４．３７mmol)
に水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のト
ルエン溶液（１．５規定、２．９ml，４．３７mmol)を
氷冷下滴下した。滴下終了後、室温に戻しさらに０．５
時間かくはんした。この溶液に実施例１で得られた化合
物（０．５０ｇ，１．０８mmol)のトルエン溶液（５ml)
を室温下加えた。更に１５時間室温下かくはん後、塩化
メチレン（３０ml)を加え、水洗後硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下溶媒を濃縮して固体（１．０３g)を得た。
塩化メチレン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、上記誘導
体（０．４８g, ７８％）を得た。 ｍｐ 233-235℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 2.45-2.55(4H, m), 2.63
(3H, s), 3.43-3.49(2H,m), 3.55(2H, s), 3.73-3.82(2
H, m), 3.84(6H, s), 5.11(2H, s), 6.89-6.98(4H, m),
7.21-7.40(9H, m), 7.79(1H, s).

【００８７】実施例１２ 実施例１，２，３で得られた化合物を原料として、 実施
例１１に記載した方法と同様にして、〔表１３〕に列挙
した化合物を調製した。

【表１３】

【００８８】実施例１３ ３−（Ｎ−メチル-Ｎ-(２−メトキシベンジル）アミノ
メチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベン
ジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩 実施例９で得られた化合物１２(0.30g,0.52mmol)のエチ
ルアルコール(5ml)溶液に、トリエチルアミン(0.21g,2.
1mmol)と２−メトキシベンジルクロリド(0.16g,1.0mmo
l)を室温下加えた。室温で６０時間かくはんした後、反
応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと飽和重曹水
で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわ
せて乾燥(Na₂SO₄)後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、黄色油状物(0.23g,72%)を得た。この油状物(0.07g,
0.10mmol)の酢酸エチル(5ml)溶液に、氷冷下1Ｎ塩化水
素エーテル溶液(0.2ml,0.20mmol)を５分間で加えた。反
応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エー
テルから結晶化させて、塩酸塩(0.07g,100%)を白色結晶
として得た。 mp 107-109℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) [フリーアミン]δ: 1.39 (3H,
t, J=7.2Hz), 2.38 (3H, s),3.71 (3H, s), 3.85 (3H,
s), 3.87 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.3
9 (2H, q, J=7.2Hz), 5.21 (2H, s), 6.77-7.70 (12H,
m), 8.44 (1H, s). IR (KBr) 〔塩酸塩〕 : 3422, 2944, 1721, 1605, 149
9, 1464, 1383, 1294, 1253 cm^-1. FAB-Mass m/z 613(MH)⁺

【００８９】実施例１４ 実施例９で得られた化合物１２を原料として、実施例１
３に記載した方法と同様にして、〔表１４〕に列挙した
化合物を塩酸塩として調製した。

【表１４】

【００９０】実施例１５ ３−（Ｎ−メチル-Ｎ-ベンジルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−２−（４
−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル 実施例１０で得られた化合物１(0.60g,1.00mmol)のメチ
ルアルコール(10ml)溶液に、鉄粉(0.22g,4.0mmol)を加
え、氷冷下激しく撹拌した後、反応液を氷水にあけ重曹
で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて食
塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)後、 溶媒を減圧下に留去し
た。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルム−エーテルから結晶化させ
て、 黄色針状晶(0.40g,71%)を得た。 mp 120-122℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) [フリーアミン]δ: 1.38 (3H,
t, J=7.2Hz), 2.14 (3H, s),3.68 (3H, s), 3.87 (3H,
s), 4.17 (2H, s), 4.39 (2H, q, J=7.2Hz), 5.21 (2
H, s), 6.72 (2H, d), 6.96 (2H, t), 7.20 (4H, m),
7.35 (1H, t), 7.64(2H, d), 8.37 (1H, s). IR (KBr) 〔塩酸塩〕 : 3454, 1690, 1603, 1499, 138
6, 1317 cm^-1. FAB-Mass m/z 568(MH)⁺

【００９１】実施例１６ ４，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３−(Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メト
キシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩 実施例１０で得られた化合物２(0.390g,0.67mmol)のメ
タノール(40ml)溶液に、炭酸カリ水溶液〔炭酸カリ(0.1
85g, 1.34mmol)と水(8ml)より調整〕を加え、30分間室
温で撹拌した後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸
エチルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽
出し、 有機層をあわせて乾燥(MgSO₄)後、溶媒を減圧下に
留去して、淡黄色油状物(0.36g, 100%)を得た。 この油状
物(0.10g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、 氷冷下、1
N 塩化水素エーテル溶液(0.37ml, 0.37mmol)を加え、 同
温で10分間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮して得ら
れた残さをエーテルから結晶化させて、 塩酸塩(0.105g,
100%)を白色結晶として得た。 mp 〔塩酸塩〕 135-140℃. ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) 〔フリーアミン〕 δ: 2.76
(3H, s), 3.86(3H, s), 3.89(3H, s), 4.37(2H, s), 4.
45(1H, br s), 4.55(1H, br s), 4.77(2H, s), 5.53(2
H, s),6.94 (2H, d, J=8.2Hz), 6.98 (1H, t, J=7.4H
z), 7.06 (2H, br d),7.3-7.45(7H, m), 7.50 (1H, m),
8.27 (1H, s). IR (KBr) 〔塩酸塩〕 : 3388, 1607, 1499, 1460, 1253
cm^-1. FAB-Mass m/z 541(MH)⁺

【００９２】実施例１７ ４、７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−２
−（４−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ［２,３−
ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド塩酸塩 -78℃で無水アンモニア(2ml)をトルエン(5ml)に溶解さ
せ、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）の
トルエン溶液（1.5規定、0.8ml, 1.28mmol)を-78℃で加
えた。滴下終了後、室温に戻しさらに0.5時間かくはん
した。この溶液に実施例９で得られた化合物１５（0.25
ｇ，0.425mmol)のトルエン溶液（4ml)を室温下加えた。
更に１時間室温下かくはん後、ジクロロメタンと水とに
分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合
わせ、飽和食塩水で水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下溶媒を濃縮して残さを得、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して無色結晶を得た。この固体
(0.130g, 0.23mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、
氷冷下、1N 塩化水素エーテル溶液(0.46ml, 0.46mmol)
を加え、 同温で10分間かくはんした。 反応液を減圧下濃
縮して得られた残さをエーテルから結晶化させて、 塩酸
塩(0.143g, 100%)を白色結晶として得た。 ｍｐ 152-157℃. ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)[フリーアミン] δ: 2.84(3H,
s), 3.87(3H, s), 3.88(3H, s), 4.35(1H, q, J=4.8H
z), 4.6-4.8(3H, m), 5.31(2H, s), 6.09(1H, s),6.95
(1H, t, J=7.6Hz), 6.99(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(2H,
d, J=8.0Hz), 7.30-7.36(4H, m), 7.40-7.50(5H, m),
8.94(1H, s), 9.70(1H, br), 11.61(1H, br). IR (KBr) 〔塩酸塩〕 : 1663, 1605, 1578, 1502, 1255
cm^-1. FAB-Mass m/z 554(MH)⁺

【００９３】実施例１８ 実施例９で得られた化合物１５を原料として、 実施例１
７に記載した方法と同様にして、種々のアミン誘導体と
の反応を行い〔表１５〕に列挙した化合物を調製した。

【表１５】

【００９４】実施例１９ ４、７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−２
−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
エステル 実施例３で得られた化合物７(0.615g, 1.41mmol),３−
メトキシフェニルほう酸(9.321g, 2.11mmol),２Ｍ炭酸
ナトリウム(3.53ml, 7.06mmol),および，１,2-ジメトキ
シエタン(30ml)の混合物に、アルゴン気流下、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0)(0.163g,
0.141mmol)を加えた後、2時間加熱還流した。冷後、反
応液に酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過した。
ろ液を酢酸エチルと食塩水とに分配した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して残さを
得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白
色アモルファス(0.446g, 68%)を得た。 ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃)δ: 1.41 (3H, t, J=7.1Hz),
2.69(3H, s), 3.84(3H, s), 3.87(3H, s), 4.39(2H, q,
J=7.1Hz), 5.16 (2H, s), 6.87-7.02 (5H, m), 7.22-
7.42 (3H, m), 8.42 (1H, s). IR (KBr) : 3440, 2938, 1727, 1688, 1607, 1493, 146
5 cm^-1.

【００９５】実施例２０ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２−メチルチオベンジル）−２−
（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエノ［２，３
−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 参考例１８で得られた化合物（0.12g,0.26mmol)、K₂CO₃
(54mg,0.39mmol)、2-メチルチオベンジルクロリド(54m
g,0.31mmol)、KI(18mg,0.1mmol)およびジメチルホルム
アミド(3ml)の混合物を50°Cで2時間かくはんした。冷
後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した後、得られた残さを酢酸エ
チル(20ml)溶液とし、1N HClのエーテル溶液(0.33ml)を
加え、減圧下濃縮した。残さをエーテルから結晶化させ
て、塩酸塩を淡黄色結晶(0.1g,64%)として得た。 mp 118-120℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ： １．３８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．５２（３Ｈ，ｓ）， ２．９
４（３Ｈ，ｓ）， ３．８８（３Ｈ，ｓ）， ４．３８
（３Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．６０
（１Ｈ，ｂｒｓ）， ４．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），
５．３９（２Ｈ，ｓ）， ７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）， ７．２３−７．５３（１１Ｈ，ｍ），
８．３９（１Ｈ，ｓ）， １１．８２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０６， ２９８０， １７１９，
１６０５， １５０２ ｃｍ^−１

【００９６】実施例２１ 参考例１８で得られた化合物を原料として、 実施例２
０に記載した方法と同様にして、種々のハロゲン化合物
との反応を行い〔表１６〕に列挙した化合物を調製し
た。

【表１６】

【００９７】実施例２２ ３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２−メトキシベンジル）−２−
（４−メトキシフェニル）−５−ホルミル−４−オキソ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 実施例１６で得られた化合物(0.054g,0.10mmol)のクロ
ロホルム(10ml)溶液に、活性二酸化マンガン(0.27g)を
加え、1時間室温で撹拌した。 反応液をセライト濾過
し、クロロホルムで洗った。濾液を合わせ濃縮し、得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた黄色固体を酢酸エチル-エーテルから結
晶化させて、白色結晶(0.014g, 25%)を得た。 mp 181-185℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 3.85(3H,
s), 3.87(3H, s), 3.8-4.0 (2H, br), 4.33(2H, s),
5.23(2H, s), 6.9-7.1 (5H, m), 7.2-7.4 (7H, m), 7.6
4(1H, d, J=7.9Hz), 8.31(1H, s), 10.45(1H, s). IR (KBr): 2934, 1688, 1603, 1502, 1386, 1255 cm^-1. FAB-Mass m/z 539(MH)⁺

【００９８】実施例２３ ２−（４−アセチルアミノフェニル）−４，７−ジヒド
ロ−７−（２−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−メチル
-Ｎ-ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル 実施例１５で得られた化合物(0.11g,0.20mmol)のジクロ
ロメタン(1ml)溶液に、氷冷下無水酢酸(1ml)とピリジン
(0.29g, 10.0mmol)を加え、室温で8時間撹拌した後、反
応液を飽和重曹水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)後、 溶
媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、エーテルより再結晶し
て、白色粉末状晶(0.07g,58%)を得た。 mp 161-163℃.¹ H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 1.35 (3H, t, J=7.2H
z), 2.10 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.2-
4.4(4H, m), 4.42(1H, d), 4.58(1H, d), 5.51(2H,s),
6.70(1H, t), 7.05 (1H, d), 7.1-7.3(1H, m), 7.3-7.5
(7H, m), 7.68(1H,s), 7.78(2H, d), 8.88(1H, s), 10.
33(1H, s). IR (KBr) : 3258,1717, 1686, 1605, 1495, 1317, 1253
cm^-1. FAB-Mass m/z 610(MH)⁺

【００９９】実施例２４ ４，７−ジヒドロ−２−（４−ホルミルアミノフェニ
ル）−７−（２−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−メチ
ル-Ｎ-ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル 実施例１５で得られた化合物(0.23g,0.40mmol)のジクロ
ロメタン(5ml)溶液に、氷冷下酢酸−ギ酸無水物〔無水
酢酸(0.41g, 4.00mmol)にギ酸(99％,0.27g, 6.00mmol)
を氷冷下加え、次いで60℃で2時間撹拌して調整した〕
を加え、室温で8時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に
あけ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液をあわせて食
塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、クロロホルム-エーテルより再結晶して、
白色針状晶(0.17g,72%)を得た。 mp 185-187℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.38 (3H, t, J=7.2Hz),
2.13 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.17(2H,
s), 4.38(2H, q), 5.18(2H, s), 6.97(1H, t),7.1-7.3
(8H, m), 7.38(1H, t), 7.5-7.7(2H, m), 7.8-7.9(2H,
m), 8.40(1H,s), 8.44(1H, s). IR (KBr) : 3336,2978, 1723, 1605, 1495, 1439, 1305
cm^-1. FAB-Mass m/z 596(MH)⁺

【０１００】実施例２５ 参考例１１で得られた化合物を原料として、実施例４に
記載した方法と同様の方法で〔表１７〕に示す化合物を
製造した。

【表１７】

【０１０１】実施例２６ 実施例７で得られた化合物を原料として、実施例８に記
載した方法と同様の方法で〔表１８〕に示す化合物を製
造した。

【表１８】

【０１０２】実施例２７ 実施例２６で得られた化合物を原料として、実施例１５
に記載した方法と同様の方法で〔表１９〕に示す化合物
を製造した。

【表１９】

【０１０３】実施例２８ ４，７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３
−メチル−５−ホルミル−７−（２−フルオロベンジ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンの製
造：実施例２５で得られた化合物(4.10g)を二酸化マン
ガン(20.5g)と共にクロロホルム(120ml)中、１時間室温
下撹拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液を濃縮乾固
し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、塩化メチレン−酢酸エチルから再結晶して
無色結晶(3.72g,収率 83％)を得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：2.66(3H, s), 3.85(3H, s),
5.26(2H, s), 6.96(2H,d), 7.1-7.4(6H, m), 8.17(1H,
s), 10.44(1H, s).

【０１０４】実施例２９ ４，７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３
−メチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−７−（２−
フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジンの製造：実施例２８で得られた化合物(1.0g)を
無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶解させ、臭化メチル
マグネシウム(0.35g)を氷冷下加え、室温にもどし更に
３時間かくはんした。ろ液を濃縮乾固し得られた残さに
飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)と酢酸エチルエステル
(20ml)を加え撹拌した。水層を酢酸エチルエステル(20m
l)で抽出し、有機層を合わせて乾燥した。溶媒を減圧下
に溜去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、黄色アモルファス(1.10g,収率100
％)を得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：1.55(3H, d), 2.66(3H, s),
3.84(3H, s), 4.94(1H,q), 5.20(2H, s), 6.95(2H, d),
7.1-7.2(3H, m), 7.3-7.4(3H, m), 7.44(1H, s).

【０１０５】実施例３０ 実施例２８で得られた化合物を、実施例２９に記載した
方法と同様にして臭化メチルマグネシウムの代わりに種
々のグリニヤー試薬との反応を行い〔表２０〕に列挙し
た化合物を製造した。

【表２０】

【０１０６】実施例３１ ５−アセチル−４，７−ジヒドロ−７−（２−フルオロ
ベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチ
ル−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンの製造：
実施例２９で得られた化合物(0.50g)を二酸化マンガン
(2.5g)と共にクロロホルム(50ml)中、３時間４０℃で撹
拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液を濃縮乾固し、
得られた残さをヘキサン−酢酸エチルから再結晶して無
色結晶（０．３５ｇ，収率 ７０％)を得た。 ｍｐ 215-216℃ ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：2.66(3H, s), 2.78(3H, s),
3.85(3H, s), 5.25(2H,s), 6.96(2H, d), 7.1-7.5(6H,
m), 8.37(1H, s). FAB-Mass m/z 422(MH)⁺

【０１０７】実施例３２ 実施例３０で得られた化合物に、実施例３１に記載した
方法と同様にして〔表２１〕に列挙した化合物を製造し
た。

【表２１】

【０１０８】実施例３３ ５−アセチル−３−臭化メチル−４，７−ジヒドロ−７
−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンの製
造：実施例３１で得られた化合物(0.32g)を四塩化炭素
(60ml)に溶解させ、Ｎ-ブロモこはく酸イミド(0.144g)
及びα，α'-アゾビスイソブチロニトリル(0.013g)と共
に２時間加熱還流した。冷後反応液にクロロホルムを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)で洗い、有機層
を合わせて乾燥した。溶媒を減圧下に溜去して得られる
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
黄色アモルファスを得た。クロロホルム−イソプロピル
エーテル−酢酸エチルから再結晶して無色針状結晶(0.2
9g,収率 75％)を得た。 ｍｐ 226-228℃¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：2.81(3H, s), 3.86(3H, s),
5.03(2H, s), 5.26(2H,s), 7.03(2H, d), 7.1-7.5(4H,
m), 7.55(2H, d), 8.38(1H, s).

【０１０９】実施例３４ 実施例３２で得られた化合物を原料として、実施例３３
に記載した方法と同様にして〔表２２〕に列挙した化合
物を製造した。

【表２２】

【０１１０】実施例３５ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−ア
セチル−７−（２−フルオロベンジル）−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジンの製造：実施例３３で得ら
れた化合物(0.25g)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶
解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.079g)及びＮ−
ベンジルメチルアミン(0.074g)を室温で加えた。室温下
１．５時間かくはんした。反応液を減圧下乾固し、残さ
を酢酸エチル(100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50
ml)とに分配した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出し
た。有機層を合わせて乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し
て得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、黄色アモルファス(0.27g)を得た。該アモル
ファスを塩化メチレン(5ml)に溶解させ、氷冷下1N 塩化
水素エーテル溶液(1ml)を加え、析出した結晶をろ取(0.
22g,収率77％)した。 ｍｐ 185-193℃ ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ：2.80(3H, s), 2.87(3H, s),
3.88(3H, s), 4.3-4.4(1H, m), 4.6-4.8(3H, m), 5.35
(2H, s), 7.03(2H, d), 7.2-7.5(11H, m), 8.48(1H,
s), 11.8(1H, br s). FAB-Mass m/z 541(MH)⁺

【０１１１】実施例３６ 実施例３４で得られた化合物を原料として、実施例３５
に記載した方法をと同様にして、〔表２３〕に列挙した
化合物を製造した。

【表２３】

【０１１２】実施例３７ ３−（Ｎ−メチル-Ｎ-ベンジルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４
−Ｎ'−メチルウレイドフェニル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：実施例２６で得られた化合物(0.11g,0.20mmo
l)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、ピリジン(0.5ml)
を加え、氷冷下イソシアン酸メチル(0.064ml)を滴下し
た。室温で4時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し
た。得られた残さをクロロホルムに溶解し、食塩水で洗
浄し乾燥(Na₂SO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、エタノール−酢酸エチルより再結晶して、 白色針状
晶(0.09g,73%)を得た。 mp 216-220℃. ¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 1.44 (3H, t), 2.25 (3
H, br s), 2.84 (3H, brs), 4.35 (2H,br s), 4.43(2H,
q), 4.90(2H, br s), 5.62(2H, s), 7.20-7.32(7H,
m), 7.45-7.60(6H, m), 8.85(1H, s). IR (KBr) : 3308,1698, 1605, 1499, 1319, 1236,1183
cm^-1. Mass m/z 613(MH)⁺

【０１１３】実施例３８ 実施例２７で得られた化合物を原料として、 実施例２
３、２４、３７に記載した方法と同様にして、〔表２
４〕に列挙した化合物を塩酸塩として調製した。

【表２４】

【０１１４】実施例３９ ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシ
フェニル）−３−フェニル−１−（２−フルオロベンジ
ル）−５−ベンジルメチルアミノメチル チエノ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩 参考例２９で得られた化合物１５(0.150g,0.310mmol)の
ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下、 エチルジ
イソプロピルアミン(0.08ml,0.460mmol)とメチルベンジ
ルアミン (0.05ml,0.370mmol)を加えた。 室温で2時間
かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸
エチルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽
出し、 有機層をあわせて乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下
に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、無色油状物(0.159g,97%)を得た。
この油状物の酢酸エチル(4ml)溶液に、 氷冷下、1Nエー
テル性塩酸(0.3ml)を加え、 同温で10分間かくはんした。
反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−
エーテルから結晶化させて、 塩酸塩(0.144g)を白色結晶
として得た。 mp 〔塩酸塩〕 140-143℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) 〔フリーアミン〕 δ: 2.07
(3H, s),3.57 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s),
5.30 (2H, s), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.60(14H,
m), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz). IR (KBr) 〔塩酸塩〕 : 1711, 1665, 1543, 1477 cm^-1.

【０１１５】実施例４０ 参考例２８で得られた化合物を原料として実施例３９に
記載した方法に従い、〔表２５〕に列挙した化合物を塩
酸塩として調製した。

【表２５】

【０１１６】実施例４１ ３−シアノメチル−４，７−ジヒドロ−７−（２−フル
オロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステル 実施例７（化合物番号１０）で得られた化合物(0.80g,
1.51mmol)のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）けん濁
液(3ml)にシアン化ナトリウム(0.084g, 1.66mmol)を室
温下加えた。反応液を６０度Ｃに加温して、更に４時間
撹拌した。反応液を室温に戻し、水にあけ酢酸エチルで
抽出（５０mlX2)し、水洗後乾燥して濾液を減圧乾固し
淡黄色油状物を得た(0.77g)。本化合物は精製せず、次
に示す実施例に用いた。

【０１１７】実施例４２ ３−エトキシカルボニルメチル−４，７−ジヒドロ−７
−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−カルボン酸エチルエステル 実施例４１で得られた化合物(0.77g)の無水エタノール
溶液(250ml)に濃硫酸(50滴)を注意して室温下滴下し
た。滴下終了後反応液を15時間加熱還流した。冷後、反
応液を氷冷下、過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し酢酸エチル（500mlX3)で抽出、水洗乾燥後溶媒を減圧
下濃縮して褐色固体(0.72g)を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して結晶を得、酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶して無色結晶(0.28g,通算35
%)を得た。 mp199-201℃ . ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.38(3H, t, J=7.2Hz),
2.68 (3H, t, J=7.2Hz),3.84(3H, s), 4.04 (2H, s),
4.16(2H, q, J=7.2Hz), 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 5.23(2
H, s), 6.92-7.42(8H, m), 8.36(1H, s). IR (KBr): 3430,1727, 1611, 1502, 1255, 1183, 1033,
762, 520 cm^-1.

【０１１８】実施例４３ ３−ヒドロキシエチル−４，７−ジヒドロ−７−（２−
フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−
４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボ
ン酸エチルエステル 実施例４２で得られた化合物(0.21g)の無水テトラヒド
ロフラン(ＴＨＦ）溶液(20ml)に氷冷下水素化リチウム
アルミニウム(ＬＡＨ)を加えた。反応液を室温に戻し、
更に１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に
あけて酢酸エチル(100mlX3)で抽出した。抽出液を再度
飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで水洗し乾燥後、濾
液を減圧下濃縮して固体を得た。。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色アモルファス
(0.16g, 66%)を得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.90(3H, t, J=7.2Hz),
1.70(1H, br s), 3.29(2H, t, J=6.0Hz), 3.84(3H, s),
4.20-4.23(2H, m), 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 5.29(2H,
s), 6.93-7.34(8H, m), 8.45(1H, s). FAB-Mass m/z 482(MH)⁺.

【０１１９】実施例４４ ４，７−ジヒドロ−７−（２−フルオロベンジル）−２
−（４−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミノエチル）−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル 実施例４３で得られた化合物(0.08g, 0.67mmol)の塩化
メチレン溶液(5ml)に氷冷下過剰の三臭化りん(0.5ml)を
加えた。反応液を室温に戻し、更に１時間撹拌した後、
酢酸エチル(20ml)を加え、水洗乾燥後、濾液を減圧下濃
縮して固体を得た。これをジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）(5ml)に溶解させ、過剰のジイソプロピルエチルア
ミン(100mg)及びＮ−ベンジルメチルアミン(100mg)を加
えた。反応液を更に１時間撹拌した後、酢酸エチル(20m
l)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗い乾燥後、濾液を減圧下濃縮して固体を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡
黄色アモルファス(0.005g,4%)を得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.40(3H, t, J=7.2Hz),
2.70 (3H, s), 3.30-3.60(4H, m), 3.83(3H, s), 4.06
(2H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.28(2H, s), 6.56-
7.51(13H, m), 8.45(1H, s). FAB-Mass m/z 585(MH)⁺.

【０１２０】実施例４５ ５−（１−アセトキシエチル）−４，７−ジヒドロ−７
−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］
ピリジン 実施例２９で得られた化合物(0.55g, 1.32mmol)のピリ
ジン溶液(25ml)に氷冷下無水酢酸(2.69g, 26.3mmol)を
加えた。反応液を室温に戻し、更に２４時間撹拌した
後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(5
0ml)と１Ｎ塩酸(10ml)とに分配した。水層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗い、乾燥後、
濾液を減圧下濃縮して固体を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体(0.67g)
を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、無色針状
晶(0.492g, 81%)を得た。 mp 145-146℃ .¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.56 (3H, d, J=6.5Hz),
2.07 (3H, s), 2.66(3H,s), 3.04(3H, s), 5.19(2H,
s), 6.13(1H, q, J=6.5Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.
10-7.50(6H, m), 7.53(1H, s).

【０１２１】実施例４６ ５−（１−アセトキシエチル）−４，７−ジヒドロ−７
−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチ
ル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン 実施例７で得られた化合物１３(0.15g, 0.28mmol)のジ
メチルホルムアミド(ＤＭＦ）溶液(15ml)にエチルジイ
ソプロピルアミン(0.094g, 0.34mmol)及びＮ−ベンジル
メチルアミン(0.041g, 0.34mmol)を室温下加えた。反応
液を１時間撹拌した後減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸
エチル(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)とに分配
した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和
食塩水で洗い、乾燥後、濾液を減圧下濃縮して固体を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して淡黄色固体(0.05g)を得、酢酸エチル−ジエチルエー
テルから再結晶して、無色結晶(0.05g, 29%)を得た。 mp183-187 ℃ . ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 1.59 (3H, d, J=6.9Hz),
2.09 (3H, s), 2.88 (3H, d, J=4.7Hz), 3.88(3H, s),
4.40(1H, m), 4.5-4.7(3H, m), 5.46(2H, s), 6.16(1H,
m), 7.08(2H, d, J=7.2Hz), 7.16(1H, t, J=9.5Hz),
7.22(1H, t, J=7.6Hz), 7.3-7.4(3H, m), 7.4-7.5(6H,
m), 7.97(1H, s). FAB-Mass m/z 585(MH)⁺.

【０１２２】実施例４７ 実施例７で得られた化合物を原料として、実施例４６に
記載した方法と同様の方法で、〔表２６〕に示す化合物
を製造した。

【表２６】

【０１２３】実施例４８ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２−フルオロベンジル）−２−
（４−メトキシフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン 実施例４６で得られた化合物(0.15g, 0.28mmol)のメタ
ノール溶液(5ml)に炭酸カリウム水溶液(炭酸カリウム0.
012gを水1mlに溶解させて調整）を加えた。反応液を３
時間撹拌した後減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
(20ml)と飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)とに分配した。
水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水
で洗い、乾燥後、濾液を減圧下濃縮して固体（0.018g,
77%)を得た。 mp183-187 ℃ . ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 1.56 (3H, d, J=6.4Hz),
2.16 (3H, s), 3.68(2H,br), 3.86(3H, s), 4.17(2H,
s), 4.7-4.9(1H, br s), 4.97(1H, q, J=6.4Hz),5.22
(2H, s), 6.95(2H, d, J=6.9Hz), 7.1-7.3(5H, m), 7.1
3-7.18(3H,m), 7.37(1H, m), 7.46(1H, s), 7.74(2H,
d, J=8.6Hz). FAB-Mass m/z 543(MH)⁺.

【０１２４】実施例４９ 実施例２７で得られた化合物を原料として、実施例２
３、２４、３７に記載した方法と同様にして、〔表２
７〕に列挙した化合物を調製した。

【表２７】

【０１２５】実施例５０ ４、７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ
［２,３−ｂ］ピリジン−５−（Ｎ−イソプロピル）カ
ルボキサミド０℃でイソプロピルアミン(0.296g, 5mmo
l)の無水塩化メチレン(5ml)溶液にト リメチルアルミニウムのヘキサン溶液（15%、 2.41ml,
5.0mmol)を滴下した。滴下終了後、室温に戻しさらに１
時間かくはんした。この溶液に実施例２６で得られた化
合物２（0.12ｇ，0.25mmol)の無水塩化メチレン溶液（3
ml)を３０分以上かけて氷冷下（０℃）加えた。更に１
時間室温下かくはん後、クロロホルム(50ml)を加え、水
洗した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を濃縮して固体を得、クロロホルム−酢酸エチ
ル−エチルエーテルで再結晶して無色結晶(0.096g, 70
%)を得た。 mp 200-202 ℃.¹ H-NMR (500MHz, CDCl₃)[フリーアミン] δ: 1.30(6H,
d, J=6.7Hz), 2.15(3H,s), 3.66(2H, s), 4.18(2H, s),
4.18-4.31(1H, m), 5.32(2H, s), 7.00(2H, t,J=7.26H
z), 7.13-7.25(5H, m), 7.42(1H, t, J=7.3Hz), 8.02(2
H, d, J=8.9Hz), 8.26(2H, d, J=8.9Hz), 8.73(1H, s),
10.02(1H, d, J=9.1Hz). IR (KBr) : 2974, 1661, 1597, 1547, 1497, 1346, 121
2, 1035 cm^-1 FAB-Mass m/z 617(MH)⁺

【０１２６】実施例５１ 実施例２６、２７、３７、３８、４９で得られた化合物
を原料として、実施例５０に記載した方法と同様にし
て、〔表２８〕及び〔表２９〕に列挙した化合物を調製
した。

【表２８】

【表２９】

【０１２７】実施例５２ ４、７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−ベンゾイル−
３−メチル−４−オキソチエノ［２,３−ｂ］ピリジン 実施例１２で得られた化合物４（3.93g, 7.87mmol)を無
水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ）(300ml)に少し加温して
溶解させた。これを０℃に保ち、臭化フェニルマグネシ
ウムのＴＨＦ溶液(１Ｍ，15.7ml, 15.7mmol)を10分間か
けて滴下した。滴下終了後、更に１時間かくはんした。
反応液を酢酸エチル(300ml)と水(50ml)とに分配し、水
層は再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を濃縮して残渣を得、
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し黄色結晶(3.0
0g, 74%)を得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し
た。 ｍｐ114-116 ℃. ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 2.68(3H, s), 5.30(2H,
s), 7.02(2H, t, J=8.1Hz), 7.43(3H, t, J=7.2Hz), 7.
52-7.63(3H, m), 7.86(2H, d, J=7.5Hz), 7.99(1H, s),
8.30(2H, d, J=8.7Hz). IR (KBr) : 3422, 3068, 1665, 1615, 1491, 1473, 13
46, 853 cm^-1. FAB-Mass m/z 517(MH)⁺

【０１２８】実施例５３ 実施例５１で得られた化合物を原料として、実施例５２
に記載した方法と同様にして、〔表３０〕に列挙した化
合物を調整した。

【表３０】

【０１２９】実施例５４ ３−（Ｎ−メチル-Ｎ-ベンジルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２
−（４−アミノフェニル）−５−ベンゾイル−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 実施例４７で得られた化合物１(0.30g, 0.47mmol)のエ
チルアルコール(6ml)混合液に水(2ml)を足し、１滴の濃
塩酸を滴下して均一溶液とした。これに鉄粉(0.105g,2.
0mmol)及び濃塩酸(0.39ml, 4.7mmol)を滴下しながら加
えた。滴下終了後、５時間室温で撹拌し、セライト濾過
した。少量のアンモニア水を加え、反応濾液を減圧濃縮
した。得られた残渣を氷水にあけ重曹で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄し、乾
燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、イソ
プロピルエーテルで再結晶して、 黄色針状晶(0.24g,84
%)を得た。 mp 126-128℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.13 (3H, s),3.65 (2H,
s), 3.87 (2H, br s), 4.14(2H, s), 5.28(2H, s), 6.7
4(2H, d, J=8.7Hz), 7.00(2H, t, J=7.8Hz), 7.16-7.24
(5H, m), 7.36-7.46(3H, m), 7.53(1H, t, J=7.2Hz),
7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.89(2H, d, J=7.2Hz), 7.94(1
H, s). IR (KBr) : 3358, 1607, 1495, 1473, 1035 cm^-1. FAB-Mass m/z 606(MH)⁺

【０１３０】実施例５５ ２−（４−アミノフェニル）−７−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−
オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン 実施例４７で得られた化合物２(0.25g,0.415mmol)のメ
タノール(5ml)溶液に、鉄粉(0.093g,1.66mmol)及び濃塩
酸(0.8ml)を氷冷下滴下しながら加えた。滴下終了後、
１時間室温で撹拌し、セライト濾過した。少量の飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、塩化メチレンで
抽出(30mlX3)した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、
乾燥(MgSO₄)後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄
色アモルファス(0.203g,86%)を得た。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.18(6H, d), 2.11(3H, s),
3.65(2H, s), 3.85(2H, br s), 4.17(2H, s), 4.18(1H,
m), 5.25(2H, s), 6.73(2H, d), 6.95(2H, t), 7.10-
7.26(5H, m), 7.42(1H, m), 7.58(2H, d), 8.27(1H,
s).

【０１３１】実施例５６ ５−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）
−４，７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル-Ｎ-ベンジルア
ミノメチル）−２−（４−プロピオニルアミノフェニ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 実施例５４で得られた化合物 (0.14g, 0.23mmol)を無
水塩化メチレン(2ml)に溶解させ、氷冷下（０℃）トリ
エチルアミン(0.038ml)を加えた。しばらく撹拌後、こ
の溶液に塩化プロピオニル(0.021ml, 0.243mmol)を加え
た。滴下後氷冷下（０℃）で更に、４０分間撹拌した。
反応液を塩化メチレン(25ml)と極薄い重層水（10ml)と
に分配し、水層は再度塩化メチレン(25ml)で抽出した。
有機層をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)後、 溶
媒を減圧下に留去した。 得られた固体を酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルで再結晶して、 黄色針状晶(0.10g,6
5%)を得た。 mp 226-228℃. 本誘導体を酢酸エチルに溶解させ、等量から小過剰の塩
化水素（ＨＣｌ）飽和エーテル溶液を加え、析出した結
晶をイソプロピルエーテルより再結晶して、淡黄色針状
晶(0.095g, 61%)を得た。 mp 218-220℃. ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 1.11(3H, t, J=7.2Hz),
1.93(3H, s),2.35(2H, q,J=7.5Hz), 3.44(2H, s), 4.00
(2H, s), 5.62(2H, s), 7.11-7.25(6H, m), 7.43-7.72
(10H, m), 7.79(2H, d, J=7.5Hz), 8.40(1H, s), 10.03
(1H, s). IR (KBr) : 3422, 3068, 1603, 1502, 1473, 1035 c
m^-1. FAB-Mass m/z 662(MH)⁺

【０１３２】実施例５７ 実施例５４、５５で得られた化合物を原料として、実施
例５６、及び実施例２３、２４、２７、３８ に記載し
た方法と同様の方法で、〔表３１〕に示す化合物を製造
した。

【表３１】

【０１３３】実施例５８ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−ニトロフェニル）−５−ベンゾイル−４−オ
キソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 実施例５１で得られた化合物９(1.91g, 3.09mmol)を無
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）(30ml)加温して溶解さ
せ、氷冷下（０℃）フェニルマグネシウムブロミドのＴ
ＨＦ溶液(1Ｍ，6.18ml, 6.2mmol)を１０分かけて滴下し
た。氷冷下１時間撹拌後、反応液を酢酸エチル(100ml)
と塩酸水（0.5N, 100ml)とに分配し、有機は再度飽和食
塩水(100ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO₄)後、 溶媒
を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して黄色結晶(1.00g,51%)を
得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶して黄色
針状晶を得た。 mp 197-199℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.17(3H, s), 3.61(2H,
s), 4.16(2H, s), 5.30(2H, s), 7.03(2H, t, J=8.1H
z), 7.19-7.25(5H, m), 7.40-7.47(3H, m), 7.56(1H,
t, J=7.5Hz), 7.88(2H, d, J=6.9Hz), 7.96(1H, s), 8.
10(2H, d, J=8.7Hz),8.28(2H, d, J=8.7Hz). IR (KBr) : 3430,1663, 1611, 1518, 1473, 1348, 853
cm^-1. FAB-Mass m/z 636(MH)⁺

【０１３４】実施例５９ 実施例５１で得られた化合物２、９、１６を原料とし
て、実施例５８ に記載した方法と同様の方法で、〔表３
２〕に示す化合物を製造した。本法は、実施例５６、５
７に示した化合物の別途合成法となる。

【表３２】

【０１３５】実施例６０ ６−（４−アミノフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−３−フェニ
ル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チ
エノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 実施例４０で得られた化合物４(0.15g, 0.247mmol)をエ
タノール(15ml)に溶解させ１０％パラジウム炭素(15mg)
を加え、常温常圧で８時間にわたり撹拌し水素添加し
た。反応液をセライト濾過しろ液を減圧濃縮した。選ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して黄色アモルファス結晶(0.046g,32%)を得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.05(3H, s), 3.57(2H,
s), 3.81(2H, br s), 3.89(2H, s), 5.29(2H, s), 6.69
(2H, d, J=8.7Hz), 7.05-7.56(16H, m). FAB-Mass m/z 577(MH)⁺

【０１３６】実施例６１ ６−（４−アセチルアミノフェニル）−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−フ
ェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 実施例６０で得られた化合物(0.63g, 0.11mmol)を無水
ピリジン(5ml)に溶解させ無水酢酸(0.01ml, 0.11mmol)
を加え室温下２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣を塩化メチレン(30ml)と飽和食塩水(10ml)と
に分配し、水層は再度塩化メチレンで抽出(30ml)した。
有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して無色固体(0.01g,15%)を得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 2.06(3H, s), 2.19(3H,
s), 3.57(2H, s), 3.90(2H, s), 5.30(2H, s), 7.04-
7.57(16H, s), 7.70(2H, d, J=8.4Hz).

【０１３７】実施例６２ ４，７−ジヒドロ−７−（２−フルオロベンジル）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチ
ルエステル 実施例６５で得られた化合物３(1.30g, 2.70mmol)のテ
トラヒドロフラン溶液(80ml)に氷冷下１Ｍ塩化水素−エ
ーテル(81ml, 81mmol)を加え、室温下６０時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(1
00ml)と飽和食塩水(50ml)とに分配し、水層は再度酢酸
エチルで抽出(50ml)した。有機層を合わせ硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた固体を
酢酸エチル−エタノールから再結晶して白色結晶(0.81
g, 69%)を得た。 mp 225-227℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.30(3H, t, J=7.0Hz),
4.24(2H, q, J=7.0Hz), 5.52(2H, s), 6.84(2H, d, J=
8.4Hz), 7.20-7.46(6H, m), 8.65(1H, s), 9.75(1H,
s). IR (KBr) : 3856,1711, 1611, 1589, 1510, 1493, 1448
cm^-1. FAB-Mass m/z 438(MH)⁺

【０１３８】実施例６３ ４，７−ジヒドロ−７−（２−フルオロベンジル）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノメチル）−４−オキソチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル 実施例７で得られた化合物２６(0.26g, 0.46mmol)を原
料として実施例８に記載した方法と同様の方法で、Ｎ−
メチルベンジルアミン（0.072ml,0.56mmol)，Ｎ−エチ
ルジイソプロピルアミン(0.12ml, 0.69mmol)を用いて、
淡黄色アモルファス(0.24g)を得た。これをエタノール
(6ml)に溶解させ、１規定塩酸(4ml, 4mmol)を加え室温
で２時間撹拌後、更に１規定塩酸(8ml, 8mmol)を加え室
温で１９時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム
（1.01g, 12.0mmol)を含む水溶液を加え酢酸エチル(30X
3ml)で抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物(0.1
5g,58%)を得た。得られた油状物のエタノール溶液(3ml)
に氷冷下１Ｍ塩化水素−エーテル(0.35ml, 0.35mmol)を
加え同温で１０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得
られる残渣をエーテルから結晶化させ塩酸塩を白色粉末
(0.116g,通算収率41%)として得た。 mp 231-235℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.39(3H, t, J=7.1Hz),
2.53(3H, brs), 4.09(2H,br s), 4.38(2H, q, J=7.1H
z), 4.39(2H, br s), 5.46(2H, s), 7.05(2H, d, J=8.5
Hz), 7.13-7.51(11H, m), 8.57(1H, s). IR (KBr) : 3422, 2988, 1719, 1695, 1605, 1543, 150
4, 1458 cm^-1.

【０１３９】実施例６４ ２−（４−n-ブトキシフェニル）−４，７−ジヒドロ−
７−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチ
ルエステル 実施例６２で得られた化合物(0.30g, 0.686mmol)のＤＭ
Ｆ溶液(10ml)に氷冷下水素化ナトリウム(30mg, 0.75mmo
l)を加え、室温下１時間撹拌した。反応液によう化n-ブ
チル(0.19g, 1.03mmol)を加え室温下１５時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチル(100
ml)と飽和食塩水(50ml)とに分配し、水層は再度酢酸エ
チルで抽出(50ml)した。有機層を合わせ硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸
エチル−n-ヘキサンから再結晶して無色結晶(0.33g, 97
%)を得た。 mp 119-121℃. FAB-Mass m/z 494(MH)⁺

【０１４０】実施例６５ 実施例３で得られた化合物７あるいは実施例５３で得ら
れた化合物３を原料として、実施例１９に記載した方法
と同様の方法で、〔表３３〕に示す化合物を製造した。

【表３３】

【０１４１】実施例６６ ５−ベンゾイル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフル
オロベンジル）−２−（４−Ｎ−エチルアミノカルボキ
シフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン 実施例４７で得られた化合物３(0.15g, 0.226mmol)のエ
タノール(3ml)とＴＨＦ(3ml)の混合溶液に１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液(1.2ml, 1.2mmol)を加え、室温撹拌して
エステルを加水分解した。得られたカルボン酸誘導体
(0.127g)をＴＨＦ(5ml)に溶解させトリエチルアミン(0.
084ml, 0.60mmol)およびクロロ炭酸イソブチル(0.033m
l, 0.25mmol)を氷冷窒素気流下に加えた。同温で１時間
更に室温下１時間半撹拌後、反応液を氷冷し70%エチル
アミン水溶液(0.16ml, 2.48mmol)を滴下した。同温度で
３０分間次いで室温下２時間撹拌した。反応液を飽和食
塩水(50ml)と酢酸エチル(50ml)とに分配した。水層を酢
酸エチルで抽出(50ml)し、有機層を合わせ硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して微黄色
アモルファス(0.095g,63%)を得た。得られたアモルファ
スの塩化メチレン溶液(4ml)に氷冷下１Ｍ塩化水素−エ
ーテル(0.29ml,0.29 mmol)を加え同温で１０分撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮して得られる残渣を塩化メチレ
ン−酢酸エチル−エーテルから結晶化させ塩酸塩を微黄
色粉末(0.088g,通算収率56%)として得た。 mp 156-160 ℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃)[フリーアミン］ δ: 1.28(3H,
t, J=7.2Hz), 2.13(3H,br s), 3.49-3.58(2H, m), 3.6
2(2H, br s), 4.16(2H, br s), 5.30(2H, s), 6.23(1H,
br s), 6.99-7.05(2H, m), 7.17-7.26(5H, m), 7.39-
7.58(4H, m), 7.83-7.97(7H, m). IR (KBr)[塩酸塩］ :3386, 3064, 1655, 1630, 1605, 1
543, 1508, 1497, 1473cm^-1. FAB-MS m/z: 662(MH)⁺.

【０１４２】実施例６７ 実施例４７で得られた化合物３，４を原料として、実施
例６６に記載した方法と同様の方法で、〔表３４〕に示
す化合物を製造した。

【表３４】

【０１４３】実施例６８ ４，７−ジヒドロ−５−エトキシメチル−７−（２−フ
ルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−オ
キソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 塩酸塩 実施例２５で得られた化合物２(0.23g, 0.435mmol)の無
水ＴＨＦ溶液(5ml)に氷冷下水素化ナトリウム(19mg, 0.
475mmol)を窒素気流下加え、０℃で３０分間撹拌後、よ
う化エチル(0.038ml, 0.475mmol)を同温度で加え室温ま
で戻した。室温下２時間撹拌後、更によう化エチル(0.0
38ml, 0.475mmol)を追加し、更に１９時間撹拌した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
(30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)とに分配
し、水層は再度酢酸エチルで抽出(50ml)した。有機層を
合わせ硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して無色固体(0.09g,37%)を得た。得られた固
体の塩化メチレン溶液(4ml)に氷冷下１Ｍ塩化水素−エ
ーテル(0.2ml, 0.2mmol)を加え同温で１０分撹拌した。
反応液を減圧下濃縮して得られる残渣を塩化メチレン−
酢酸エチル−エーテルから再結晶し塩酸塩を白色粉末
(0.058g)として得た。 mp 200-204℃. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.28(3H, t, J=7.0Hz),
2.15(3H, brs), 2.86(2H,br s), 3.68(2H, q, J=7.0H
z), 3.86(3H, s), 4.21(2H, br s), 4.57(2H, s),5.31
(2H, brs), 7.00-7.69(14H, m). FAB-Mass m/z 557(MH)⁺

【０１４４】実施例６９ ５−ベンジルオキシメチル−４，７−ジヒドロ−７−
（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）
−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 塩酸塩 実施例２５で得られた化合物２を原料に実施例６８と同
様にして、よう化エチルの代わりに塩化ベンジルを用い
上記塩酸塩を淡黄色粉末状晶として得た（0.10g, 79
％）。 mp 77-83℃．

【０１４５】実施例７０ ４，７−ジヒドロ−５−エチルチオメチル−７−（２−
フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 塩酸塩 実施例２５で得られた化合物２（0.15g, 0.284mmol）の
無水ＴＨＦ溶液（10ml）にトリブチルホスフィン（0.36
ml, 1.44mmol）とジエチルジスルフィド（0.18ml, 1.46
mmol）を加えた。５時間加熱還流後、更にトリブチルホ
スフィン（0.72ml, 2.88mmol）とジエチルジスルフィド
（0.36ml, 2.92mmol）を加え３日間加熱還流を続けた。
冷後、反応液を飽和食塩水（50ml）と酢酸エチル（50m
l）とに分配し、水層は再度酢酸エチルで抽出（50ml）
した。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して無色固体（0.124 g, 76％）
を得た。得られた固体の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）に
氷冷下１Ｍ塩化水素−エーテル（0.45ml, 0.45mmol）を
加え同温で１０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得
られる残渣を塩化メチレン−酢酸エチル−エーテルから
再結晶し塩酸塩を白色粉末（0.090g）として得た。 mp 213-217℃． ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.27(3H, t, J=7.4Hz),
2.23(3H, brs), 2.56(2H,q, J=7.4Hz), 3.76(2H, s),
3.79(2H, br), 3.86(3H, s), 4.25(2H, br s), 5.25(2
H, s), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.12-7.39(10H, m), 7.
71(2H, br s). IR (KBr) : 3480, 2966, 1609, 1520, 1502, 1458 c
m^-1. FAB-Mass m/z 573(MH)⁺

【０１４６】実施例７１ ７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒド
ロ−６−イソブチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノメチル）−４−オキソ−２−（４−プロピオニル
アミノフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−
カルボン酸エチルエステル 塩酸塩 実施例４９で得られた化合物５（0.10g, 0.159mmol）お
よびよう化銅（0.095g, 0.5mmol）の混合物に臭化イソ
ブチルマグネシウム（0.5ml, 1mmol）を氷冷下加えた。
同温度で無水ＴＨＦ（20ml）を加え更に１時間撹拌し
た。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ酢酸エ
チルで抽出（50mlＸ3）した。有機層を合わせ硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、褐色油状物を得
た（０．１２４ｇ）。この化合物を塩化メチレン（５ｍ
ｌ）に溶解させ、ＤＤＱ（ジクロロジシアノキノン）
（0.0207g, 0.091mmol）を加え、氷冷下２時間撹拌し
た。反応液をクロロホルム（50ml）と水（30ml）とに分
配し、水層は再度クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下濃縮し褐色油状物を得た（0.02g, 32％）。得られ
た固体を酢酸エチル−ｎヘキサンから再結晶し黒褐色結
晶を得た。 mp 135-137℃． 元素分析値 C₃₉H₄₁N₃O₄SF₂・C₈H₂Cl₂N₂O₂・1.4NaClとして Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 ： 58.49; 4.91; 6.35. 実測値 ： 58.34; 5.01; 6.75^１ Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ:
1.07(6H, br s), 1.23(3H, br s), 1.46(3H, t, J=6.3H
z), 2.10(1H, br s), 2.30-2.96(7H, m), 4.30-4.53(6
H, m), 5.55(2H, brs), 6.94-7.90(12H, m). IR (KBr) : 3428, 2970, 2214, 1725, 1688, 1628, 158
9, 1504, 1470, 1386, 1152, 1025, 789, 748, 700 cm
^-1. FAB-Mass m/z 686(MH)⁺.

【０１４７】実施例７２ ５−シアノ−４，７−ジヒドロ−７−（２−フルオロベ
ンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル
−４−オクソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 実施例１２で得られた化合物６（0.435g, 1.03mmol）お
よびオキシ塩化リン（0.145ml, 1.56mmol）の混合物を
１時間加熱還流した。冷後、反応液をクロロホルムと炭
酸水素ナトリウム水溶液とで分配し、水層をクロロホル
ムで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残渣
をシシカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、さ
らに酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶する
ことにより淡黄色結晶（0.225g,70％）を得た。 mp 215-216℃．

【０１４８】実施例７３ ５−エチルスルフィニルメチル−４，７−ジヒドロ−７
−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン 塩酸
塩 実施例７１で得られた化合物（0.15g, 0.26mmol）の塩
化メチレン（4ml）溶液に１Ｍ塩酸エーテル溶液（0.29m
l, 0.29mmol）を氷冷下に加え、混合物を氷冷下５分間
撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、黄色アモルファスを
得た。このアモルファスの塩化メチレン（5ml）溶液にm
-クロロ過安息香酸（45mg, 0.26mmol）を１０分間にわ
たり加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、室温で１．
５時間撹拌した。反応液をクロロホルムと炭酸水素ナト
リウム水溶液とで分配した。水層を分離し、クロロホル
ムで抽出した。有機層を合わせ食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の
シロップ（60mg, 38.9％）を得た。このシロップ（50m
g, 0.085mmol）の塩化メチレン（4ml）溶液を氷冷し、
１Ｍ塩酸エーテル溶液（0.13ml, 0.13mmol）を加えた。
混合液を氷冷下５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣をエーテルで再結晶することにより黄色粉末
（37mg, 53％）を塩酸塩として得た。mp 216-219℃．

【０１４９】実施例７４ ６−（アミノフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
キソ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニル
チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン 実施例４０で得られた化合物１７を用い、実施例６０と
同様にして標記化合物を、結晶性アモルファス（65％）
として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ： ２．０５（３Ｈ，
ｓ）， ３．５６（２Ｈ， ｓ）， ３．８１（２Ｈ，
ｂｒ ｓ）， ３．８８（２Ｈ， ｓ）， ５．３６
（２Ｈ， ｓ）， ６．７１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．
７ Ｈｚ）， ６．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．７
Ｈｚ）， ７．２１−７．５３（１３Ｈ， ｍ）．

【０１５０】実施例７５ 実施例６０で得られた化合物を用い、実施例６１と同様
にして次ぎの化合物を製造した。 実施例７５，化合物番号１：２，４（２Ｈ，３Ｈ）−ジ
オキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニル−６
−（４−プロピオニルアミノフェニル）チエノ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（収率：８６％，mp 172-175
℃） 実施例７５，化合物番号２：２，４（２Ｈ，３Ｈ）−ジ
オキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−イ
ソブチリルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（収率：77％，mp 185-188℃） 実施例７５，化合物番号3：２，４（２Ｈ，３Ｈ）−ジ
オキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メ
トキシアセチルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（収率：88％，mp 157
-162℃）

【０１５１】実施例７６ 実施例８で製造した化合物（１００ｍｇ），ラクトース
１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニールア
ルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
を用いて、常法により錠剤を製造する。 実施例７７ 実施例８で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に溶
かし、全量１００ｍｌとした。この液を０.２２μｍの
メンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルト
リウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアル
に２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１
００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 実施例７８ 実施例９で製造した化合物１５（１００ｍｇ），ラクト
ース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニー
ルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１
ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。 実施例７９ 実施例９で製造した化合物１５（５ｇ）を注射用蒸留水
に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０.２２μ
ｍのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザ
ルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイ
アルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥
し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造す
る。

【０１５２】実施例８０ 実施例２１で製造した化合物３（１００ｍｇ），ラクト
ース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニー
ルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１
ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。 実施例８１ 実施例２１で製造した化合物３（５ｇ）を注射用蒸留水
に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０.２２μ
ｍのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザ
ルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイ
アルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥
し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造す
る。 実施例８２ 実施例２３で製造した化合物（１００ｍｇ），ラクトー
ス１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニール
アルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍ
ｇを用いて、常法により錠剤を製造する。 実施例８３ 実施例２３で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に
溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０.２２μｍ
のメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザル
トリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイア
ルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、
１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。

【０１５３】実施例８４ 実施例５６で製造した化合物（１００ｍｇ）、ラクトー
ス１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニルア
ルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
を用いて、常法により錠剤を製造する。 実施例８５ 実施例５６で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に
溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μｍ
のメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザル
トリウス社製）を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイア
ルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、
１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 実施例８６ 実施例５７で製造した化合物２（１００ｍｇ）、ラクト
ース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニル
アルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍ
ｇを用いて、常法により錠剤を製造する。 実施例８７ 実施例５７で製造した化合物２（５ｇ）を注射用蒸留水
に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μ
ｍのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザ
ルトリウス社製）を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイ
アルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥
し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造す
る。 実施例８８ 実施例５７で製造した化合物３（１００ｍｇ）、ラクト
ース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビニル
アルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍ
ｇを用いて、常法により錠剤を製造する。 実施例８９ 実施例５７で製造した化合物３（５ｇ）を注射用蒸留水
に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μ
ｍのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザ
ルトリウス社製）を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイ
アルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥
し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造す
る。 実施例９０ 実施例５１で製造した化合物７（５ｇ）を注射用蒸留水
に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μ
ｍのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザ
ルトリウス社製）を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイ
アルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥
し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造す
る。 実施例９１ 実施例５１で製造した化合物８（５ｇ）を注射用蒸留水
に溶かし、全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μ
ｍのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザ
ルトリウス社製）を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイ
アルに２ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥
し、１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造す
る。 実施例９２ （１）実施例５６で製造した化合物 ５ｇ （２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０ｇ （３）Ｄ−マンニトール ２９ｇ （４）抵置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ （５）タルク ２５ｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ （７）アスパルテーム ３ｇ （８）グリチルリチン酸二カリウム ３ｇ （９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０ｇ （１０）酸化チタン ３.５ｇ （１１）黄色三二酸化鉄 ０.５ｇ （１２）軽質無水ケイ酸 １ｇ （１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）およ
び（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒
にコーティングし素細粒を作製した。この素細粒上に
（９）−（１１）をコーティングしコーティング細粒を
作り、（１２）と混合して化合物ＫＭ０５２８３細粒１
％、５００ｇを作製した。これを５００ｍｇずつ分包し
た。

【０１５４】試験例１ ¹²⁵Ｉ−リュープロレリンの調
製 ３ｘ１０^-4Ｍ リュープロレリン水溶液１０μｌ、及び
０．０１ｍｇ／ｍｌラクトパーオキシダーゼ１０μｌを
チューブにとり、Ｎａ¹²⁵Ｉ溶液を１０μｌ（３７ＭＢ
ｑ）加え、撹拌後、０．００１％Ｈ₂Ｏ₂ １０μｌを加
えて、室温で２０分間反応させた。０．０５％ＴＦＡ溶
液を７００μｌ加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣによ
り精製した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。¹²⁵Ｉ−リ
ュープロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出された。 カラム ： ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０^TM(TMは登録
商標であることを示す以下同様)ＣＴＲ（４．６ｍｍｘ
１０ｃｍ）溶離液 ： 溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ） 溶媒Ｂ（４０％ＣＨ₃ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７
分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％
溶媒Ｂ） 溶出温度： 室温 溶出速度： １ｍｌ／ｍｉｎ

【０１５５】試験例２ ラットＧｎＲＨレセプターを含
有する下垂体前葉膜画分の調製 ウイスターラット（８週令、雄性）４０匹から下垂体前
葉を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー｛２５ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン〕−ＨＣｌ｝、０．３Ｍ サッカロース、１ｍＭ Ｅ
ＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四酢酸）、０．２
５ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニ
ル）、１０Ｕ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ペ
プスタチン、２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１００μ
ｇ／ｍｌ フォスフォラミドン、０．０３％ アジ化ナ
トリウム、ｐＨ７．５）で洗浄した。ホモジネートバッ
ファー２ｍｌに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナ
イザーを用いてホモジネートした。７００ｘｇで１５分
遠心し、上清を超遠心管に採取し１００，０００ｘｇで
１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物に２
ｍｌのアッセイバッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、
０．１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．２５ｍ
Ｍ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、２０μｇ
／ｍｌ ロイペプチン、１００μｇ／ｍｌ フォスフォ
ラミドン、０．０３％ アジ化ナトリウム、ｐＨ７．
５）を加えて懸濁し、１００，０００ｘｇで１時間遠心
した。沈澱物として回収された膜画分を再び１０ｍｌの
アッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０゜Ｃで
保存し、使用の都度解凍して用いた。

【０１５６】試験例３ ヒトＧｎＲＨレセプターを含有
するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分
の調製 ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０⁹個）を
５ｍＭ ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００ｘｇで５分間遠心
した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー
（１０ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ
７．５）を１０ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを
用いてホモジネートした。４００ｘｇで１５分遠心し、
上清を超遠心管に取り１００，０００ｘｇで１時間遠心
し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ｍｌのアッ
セイバッファーに懸濁し、１００，０００ｘｇで１時間
遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０ｍ
ｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃
で保存し、使用の都度解凍して用いた。

【０１５７】試験例４ ¹²⁵Ｉ−リュープロレリン結合
阻害率の測定 試験例２、３で調製したラットおよびヒトの膜画分をア
ッセイバッファーで希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、
チューブに１８８μｌずつ分注した。ラット下垂体前葉
膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯ（ジメチ
ルスルホキシド）に溶解した０．１ｍＭの化合物２μｌ
と、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを
同時に添加した。ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細
胞膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳＯに溶解
した２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュ
ープロレリン１０μｌとを同時に添加した。最大結合量
を測定するために、６０％のＤＭＳＯ２μｌと、３８ｎ
Ｍの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反
応液を調製した。また、非特異的結合量を測定するため
に、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープ
ロレリン２μｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリ
ン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製した。ラッ
ト下垂体前葉膜画分を使用した場合には４゜Ｃで９０分
反応させ、ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画
分を使用した場合には２５゜Ｃで６０分反応させた。反
応後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフ
ィルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。
ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った¹²⁵Ｉ
−リュープロレリンの放射活性を測定した。（ＴＢ−Ｓ
Ｂ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を加え
たときの放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：
非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻
害率（％）を求めた。また、被検物質の濃度を変化させ
て阻害率を求め、５０％結合を阻害する被検物質の濃度
（ＩＣ₅₀値）をＨｉｌｌプロットより算出した。結果を
〔表３５〕に示した。

【表３５】

【０１５８】試験例５ ラット下垂体初代培養細胞のＬ
Ｈ／ＦＳＨ分泌の抑制 ウイスターラット（８週齢、雄性）４０匹から摘出した
下垂体前葉を、緩衡液Ａ（０．７ｍＭ リン酸水素２ナ
トリウム、１３７ｍＭ 塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カ
リウム、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５０μｇ／ｍｌ 硫酸ゲ
ンタマイシン）の入ったシャーレに移した。緩衡液Ａで
１回洗浄した後、下垂体前葉を４個に分割しさらに２回
洗浄した。洗浄後の下垂体片を酵素液Ｉ（０．４％ コ
ラーゼ、０．４％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１
０μｇ／ｍｌ デオキシリボヌクレアーゼ、０．２％ グ
ルコースを含む緩衡液Ａ）を入れた栓付き三角フラスコ
に入れ、震盪しながら３７℃で１時間インキュベートし
た、駒込ピペットで吸入、排出を繰り返して組織片を分
散させた後、遠心管に移し、４００ｘｇで６分間遠心し
上清を除いた。酵素液II（１０％ パンクレアチンを含
む酵素液Ａ）を加えて、３７℃で８分間インキュベート
し、２ｍｌのＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を加えて混和し
た。再び４８０ｘｇで６分間遠心し上清を除去した後、
１０ｍｌの培養液Ｉ（１０％ ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ、５０Ｕ／ｍｌ ペニシリンＧ、５０μｇ／ｍｌ ス
トレプトマイシン、３．７ｇ／ｌ 炭酸水素ナトリウム
を含むダルベッコモディファイドイーグルメヂウム）を
加え懸濁しナイロンメッシュを用いてろ過した。さらに
各１０ｍｌの培養液Ｉで２回洗浄後、細胞を５ｘ１０⁵
個／ｍｌとなるように培養液Ｉに浮遊した。細胞浮遊液
を１ｍｌずつ２４穴プレートの各穴に分注し、炭酸ガス
培養器中で５％ＣＯ₂−９５％空気、３７℃の条件下に
３日間培養した後、２ｍｌの培養液ＩＩ（１０％ＦＣＳ
を含まない培養液Ｉ）で細胞を洗浄し、２ｍｌの培養液
ＩＩを加えて１時間培養後培養液を除去し、新たに培養
液ＩＩを８００μｌずつ２４穴プレートの各穴に加え
た。次いで、０．２％(v/v)のＤＭＳＯ（ジメチルスル
フォキシド）水溶液に溶解した２０μＭの実施例９で製
造した化合物１５の溶液(１００μｌ)と、５ｎＭのＧｎ
ＲＨ１００μｌとを同時に添加した。化合物無添加の培
養を対照として用いた。３７℃で３時間培養後、培養上
清５００μｌを回収し、１０００ｘｇで１０分間遠心し
て、上清を集めた。上清中のＬＨおよびＦＳＨの濃度
を、ＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）キット（アマーシ
ャム社）を用いて測定した。１００−（化合物添加時の
ＬＨもしくはＦＳＨの濃度）／（対照のＬＨもしくはＦ
ＳＨの濃度）×１００を計算して、各化合物のＬＨもし
くはＦＳＨ分泌抑制率（％）を求めた。実施例９で製造
した化合物１５は、ＬＨの分泌を２８±９．０％抑制し
（ｐ＜０．０１、ｎ＝３）、ＦＳＨの分泌を２０±１０
％抑制した（ｐ＜０．０１ ，ｎ＝３）。以上の結果、
実施例９で製造した化合物１５はＧｎＲＨ拮抗作用を有
することが示された。

【０１５９】試験例６ ラット血中テストステロンの抑
制 実施例９で製造した化合物１５を７．５ｍｇ／ｍｌの濃
度となるように溶液Ｉ（２０％プロピレングリコール−
８０％生理食塩水）に溶解し、雄性ＳＤ系ラット（８週
齢、ｎ＝５）に単回、皮下投与した。投与量は、体重１
ｋｇあたり３０ｍｇとした。ｖｅｈｉｃｌｅのみを投与
した動物を対照群として用いた。投与２４時間後にエー
テル麻酔下に頸静脈より採血し、終濃度３ｍｇ／ｍｌの
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）と終濃度３００Ｋ
ＩＵ／ｍｌのアプロチニンとを直ちに添加した。３００
０ｘｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のテストステ
ロン濃度をラジオイムノアッセイ法により測定した。１
００−（化合物投与群の血中テストステロン濃度）／
（対照群の血中テストステロン濃度）×１００を計算し
て、化合物のテストステロン抑制率（％）を求めた。実
施例９で製造した化合物１５は、３８±９．７％の抑制
率を示した（ｐ＜０．０５）。

【０１６０】試験例７ マウス血中テストステロンの抑
制 実施例５６で塩酸塩として得られた化合物を３．０ｍｇ
／ｍｌの濃度となるように溶液II（０．５％メチルセル
ロース９９．５％蒸留水）に溶解し、雄性ＩＣＲマウス
（１０週令、ｎ＝１２）に体重１ｋｇあたり３０ｍｇの
割合で１日１回３日間連続して経口投与した。Ｖｅｈｉ
ｃｌｅのみを投与した動物を対照群（ｎ＝１５）として
用いた。最終投与の２４時間後にエーテル麻酔下に頸静
脈より採血し、終濃度３ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（エチレ
ンジアミン４酢酸）と終濃度３００ＫＩＵ／ｍｌのアプ
ロチニンとを直ちに添加した。３０００ｘｇで１５分間
遠心し、得られた血漿中のテストステロン濃度をラジオ
イムノアッセイ法により測定した。１００−（化合物投
与群の血中テストステロン濃度）／（対照群の血中テス
トステロン濃度）ｘ１００を計算して、化合物のテスト
ステロン抑制率（％）を求めた。実施例５６化合物（塩
酸塩）は、８５±９．７％の抑制率を示した（ｐ＜０．
０５）。

【０１６１】

【発明の効果】本発明の性腺刺激ホルモン放出ホルモン
拮抗剤は、例えばホルモン依存性疾患の予防又は治療剤
として用いることができる。具体的には、例えば医薬と
して性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガ
ン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋
腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症候群、多房性
卵巣症候群、ニキビなどの予防または治療剤として、あ
るいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月
経調節剤として有効であり、さらに、畜産分野で、動物
の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、
水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効であ
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/475 31/475 31/495 31/495 31/505 ＡＤＵ 31/505 ＡＤＵ (31)優先権主張番号 特願平7−20717 (32)優先日 平７(1995)２月８日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平7−40151 (32)優先日 平７(1995)２月28日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 日沼 州司 茨城県つくば市春日１丁目７番地の９ 武 田春日ハイツ1402号

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素、又は炭素，窒素，
   酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ³は置換されて
   いてもよい同素又は複素環基を、Ｒ⁴は水素、ホルミル
   基、硫黄原子を介する基もしくは置換されていてもよい
   水酸基で置換された低級アルキル基、置換されていても
   よい炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基
   又はエステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基
   を、Ｒ⁵は水素又は炭素原子を介する基を、ｎは０〜３
   の整数を示す。但し、Ｒ³が有していてもよい置換基が
   一般式 【化２】 （式中、Ｒ⁶は置換されていてもよい、環を形成し得る
   基，カルボニル，チオカルボニル，酸化されていてもよ
   い硫黄原子もしくはそれらの基に変換し得る基を有する
   ５ないし７員の複素環基、アニオン形成基又はアニオン
   に変換し得る基を、Ｚ環はヘテロ原子が含まれていても
   よい芳香族炭化水素残基又は複素環基を、Ｖは化学結合
   又は介在基を示す）で表される基である場合を除く〕で
   表される化合物又はその塩。
2. 【請求項２】Ｒ³が一般式 【化３】 〔式中、Ｒ⁷は水素、ハロゲン、又は炭素，窒素，酸素
   もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ⁸は水素、ハロゲ
   ン、ニトロ、シアノ、又は酸素，窒素もしくは硫黄原子
   を介する置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基を示
   す〕で表される基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹又はＲ²の一方が一般式 Ｒ⁹−（ＣＨ₂）ｍ− 〔式中、Ｒ⁹は窒素原子を介する基を、ｍは０〜３の整
   数を示す〕で表される基で、他方が一般式 Ｒ¹⁰−Ａ− 〔式中、Ｒ¹⁰は置換されていてもよいフェニル基を、Ａ
   は化学結合又は介在基を示す〕で表される基である請求
   項２記載の化合物。
4. 【請求項４】一般式 【化４】 ｛式中、Ｒ¹¹は水素、低級アルキル基または式−（ＣＨ
   ₂）ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑはハロゲン，
   ニトロ，シアノ，アミノ，置換されていてよいカルボキ
   シル基，低級アルキレンジオキシ基または式−Ａ−Ｒ¹⁵
   （式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ¹⁵はアルキ
   ルを示す）で表される基で置換されていてもよいアリー
   ル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置
   換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基を、
   Ｒ¹²は水素またはアルキル基、置換されていてもよいア
   リール基、置換されていてもよいアラルキル基または置
   換されていてもよいシクロアルキル基を、Ｒ¹³は置換さ
   れていてもよいアミノを、Ｒ¹⁴は置換されていてもよい
   アリール基を、ｒは０〜３の整数を示す｝で表される化
   合物またはその塩。
5. 【請求項５】Ｒ¹¹が式−（ＣＨ₂）ｐＱ〔式中、ｐは０
   〜３の整数を、Ｑはハロゲン，ニトロ，シアノ，アミ
   ノ，置換されていてもよいカルボキシル基，低級アルキ
   レンジオキシ基または式−Ａ−Ｒ¹⁵（式中、Ａは化学結
   合もしくは介在基を、Ｒ¹⁵はアルキル基を示す）で表さ
   れる基で置換されていてもよいアリール基を示す〕で表
   される基である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｑがハロゲンで置換されていてもよいアリ
   ール基である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ¹³が置換されていてもよいモノアラルキ
   ルアミノである請求項４記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ¹³が置換されていてもよいベンジルアミ
   ノである請求項４記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒ¹⁴が置換されていてもよいフェニルであ
   る請求項４記載の化合物。
10. 【請求項１０】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキ
    シベンジル）−２−(４−メトキシフェニル)−４−オキ
    ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチ
    ルエステル又はその塩。
11. 【請求項１１】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２−フルオ
    ロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オ
    キソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エ
    チルエステル又はその塩。
12. 【請求項１２】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２−メトキ
    シベンジル）−２−（４−アセチルアミノフェニル）−
    ４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
    ン酸エチルエステル又はその塩。
13. 【請求項１３】化合物２，４(１Ｈ，３Ｈ)-ジオキソ-５
    -ベンジルメチルアミノメチル-１-(２-クロロ-６-フル
    オロベンジル)-６-(４-メトキシフェニル)-３-フェニル
    チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩。
14. 【請求項１４】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジ
    フルオロベンジル）−２−（４−プロピオニルアミノフ
    ェニル）−５−ベンゾイル−４−オキソチエノ〔２，３
    −ｂ〕ピリジン又はその塩。
15. 【請求項１５】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジ
    フルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレイド
    フェニル）−５−ベンゾイル−４−オキソチエノ〔２，
    ３−ｂ〕ピリジン又はその塩。
16. 【請求項１６】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジ
    フルオロベンジル）−２−（４−プロピオニルアミノフ
    ェニル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ〔２，
    ３−ｂ〕ピリジン又はその塩。
17. 【請求項１７】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジ
    フルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレイド
    フェニル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ
    〔２，３−ｂ〕ピリジン又はその塩。
18. 【請求項１８】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジ
    フルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレイド
    フェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
    −５−（Ｎ−イソプロピル）カルボキサミド又はその
    塩、
19. 【請求項１９】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジ
    フルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレイド
    フェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
    −５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル）カルボキサミ
    ド又はその塩、
20. 【請求項２０】化合物３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
    アミノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジ
    フルオロベンジル）−２−（４−Ｎ’−メチルウレイド
    フェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
    −５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）カルボキサミド又
    はその塩。
21. 【請求項２１】一般式 【化５】 〔式中、Ｒ⁴は水素、ホルミル、硫黄原子を介する基も
    しくは置換されていてもよい水酸基で置換された低級ア
    ルキル基、置換されていてもよい炭化水素残基で置換さ
    れていてもよいカルボニル基又はエステル化もしくはア
    ミド化されたカルボキシル基を、Ｒ⁵は水素又は炭素原
    子を介する基を、Ｒ⁷は水素、ハロゲン又は炭素，窒素
    もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ⁸は水素、ハロゲ
    ン、シアノ、又は炭素，窒素，酸素もしくは硫黄原子を
    介する置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基を、Ｒ
    ¹⁰は置換されていてもよいフェニル基を、Ａは化学結合
    又は介在基を、Ｘは脱離基を、ｍは０〜３の整数を、ｎ
    は０〜３の整数を示す〕で表される化合物又はその塩
    と、一般式 Ｒ⁹Ｈ 〔式中、Ｒ⁹は窒素原子を介する基を示す〕で表される
    化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする請求
    項３記載の化合物又はその塩の製造法。
22. 【請求項２２】一般式 【化６】 ｛式中、Ｒ¹¹'は式−（ＣＨ₂）ｐＱ〔式中、ｐは０〜３
    の整数を、Ｑはハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，置
    換されていてもよいカルボキシル基，低級アルキレンジ
    オキシ基または式−Ａ−Ｒ¹⁵（式中、Ａは化学結合もし
    くは介在基を、Ｒ¹⁵はアルキル基を示す）で表される基
    で置換されていてもよいアリール基を示す〕で表される
    基を、Ｒ¹²'はアルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換され
    ていてもよいシクロアルキル基を、Ｒ¹⁴は置換されてい
    てもよいアリール基を、Ｘは脱離基を、ｒは０〜３の整
    数を示す｝で表される化合物又はその塩と、一般式 Ｒ¹³Ｈ 〔式中、Ｒ¹³は置換されていてもよいアミノを示す〕で
    表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴と
    する請求項５記載の化合物又はその塩の製造法。
23. 【請求項２３】置換されていてもよい、同素または複素
    ５ないし７員環と同素または複素５ないし７員環との縮
    合二環化合物またはその塩を含有してなる性腺刺激ホル
    モン放出ホルモン拮抗剤。
24. 【請求項２４】縮合二環化合物が一般式 【化７】 〔式中、Ｗ環は置換されていてもよい同素または複素５
    ないし７員環基を、Ｒ¹⁶は置換されていてもよい炭化水
    素残基を、Ｒ¹⁷は水素、又は炭素，窒素，酸素もしくは
    硫黄原子を介する基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表
    される化合物である請求項２３記載の性腺刺激ホルモン
    放出ホルモン拮抗剤。
25. 【請求項２５】Ｗ環が一般式 【化８】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素、又は炭素，窒素，
    酸素もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表される基
    である請求項２４記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン
    拮抗剤。
26. 【請求項２６】縮合二環化合物が一般式 【化９】 〔式中、Ｙ環は置換されていてもよい複素５ないし７員
    環基を、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は同一または異なって置換され
    ていてもよい炭化水素残基を示す〕で表される化合物で
    ある請求項２３記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮
    抗剤。
27. 【請求項２７】Ｙ環が一般式 【化１０】 〔式中、Ｒ²⁰及びＲ²¹はそれぞれ水素、又は置換されて
    いてもよい炭化水素残基を示す〕で表される環基である
    請求項２６記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗
    剤。
28. 【請求項２８】性ホルモン依存性疾病の予防又は治療剤
    である請求項２３記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン
    拮抗剤。
29. 【請求項２９】性ホルモン依存性ガン、前立腺肥大症又
    は子宮筋腫の予防又は治療剤である請求項２３記載の性
    腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤。
30. 【請求項３０】性ホルモン依存性ガンが前立腺ガン、子
    宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍である請求項２９記載の性
    腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤。
31. 【請求項３１】性ホルモン依存性疾病が前立腺肥大症、
    子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症である請求項２８
    記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤。
32. 【請求項３２】請求項２３記載の化合物又はその塩を含
    有してなる妊娠調節剤。
33. 【請求項３３】請求項２３記載の化合物又はその塩を含
    有してなる月経周期調節剤。
34. 【請求項３４】避妊用である請求項３２記載の妊娠調節
    剤。