JP2002541259A - 黄体化ホルモン作動薬として有用な二環式へテロ芳香族化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化１】 による二環式芳香族誘導体化合物、あるいは製薬的に許容できる該化合物の塩に関するものであり、式中Ｒ^１はＮＲ^５Ｒ^６，ＯＲ^５，ＳＲ^５又はＲ^７であり、Ｒ ^５およびＲ^６はＨ，（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル，アルキル（１−８Ｃ）カルボニル，（６−１４Ｃ）アリールカルボニル，（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）へテロアリールから独立して選択されるかあるいはＲ^５およびＲ^６が共に（２−７Ｃ）へテロシクロアルキル環で結合され、Ｒ^７は（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）へテロシクロアルキル，（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）へテロアリールであり、Ｒ^２は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキニル，又は（６−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）へテロアリールであり、共に（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）アルキルチオ，（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノ，（１−８Ｃ）アルコキシ，（２−８Ｃ）アルケニル，又は（２−８Ｃ）アルキニルから選択される１あるいは１以上の置換基で任意に置換され、Ｒ^３は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル，又は（６−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）へテロアリールであり、共に（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノ又は（１−８Ｃ）アルコキシから選択される１あるいは１以上の置換基で任意に置換され、ＸはＳ，Ｏ，又はＮ（Ｒ^４）であり、Ｒ^４はＨ，（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−１４Ｃ）アリールカルボニル又は（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルキルであり、ＹはＣＨまたはＮであり、ＺはＮＨ_２またはＯＨであり、ＡはＳ，Ｎ（Ｈ），Ｎ（Ｒ^９），Ｏ又は結合手であり、Ｒ^９はＲ^２として表わした同基から選択可能であり、ＢはＮ（Ｈ），Ｏ又は結合手である。本発明の化合物は活性を活性化する黄体化ホルモン（ＬＨ）受容体を有し生殖能調整療法に使用されることが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の属する技術分野） 本発明は糖タンパクホルモン作用活性あるいは拮抗活性を有する化合物に関し
、具体的には黄体化ホルモン（ＬＨ）作用活性を有する化合物に関する。本発明
はさらに二環式へテロ芳香族誘導体化合物に関し、医学的療法、特に生殖能の調
整としてのこれら化合物の使用と同様のものを含有する医薬品化合物に関する。

【０００２】 （従来の技術） ゴナドトロピンは代謝、体温調節および生殖過程を含む様々な身体の機能にお
ける重要な機能に役立つ。下垂体ゴナドトロピンＦＳＨは例えば卵胞発達および
成熟の刺激における中枢の役割を果たし、一方でＬＨは排卵を誘発する（Ｓｈａ
ｒｐ， Ｒ．Ｍ． ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ３３：７８７−８０７，
１９９０；ＤｏｒｒｉｎｇｔｏｎおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐ
ｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１−３４２，１９７９）。一般に、ＬＨ
はＦＳＨとの組み合わせで、卵胞刺激に、換言すれば体外受精（ＩＶＦ）のため
の卵胞刺激亢進および不妊症による無排卵女性の排卵の誘発（Ｉｎｓｌｅｒ，
Ｖ．， Ｉｎｔ．Ｊ． Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３：８５−９７，１９８８，
ＮａｖｏｔおよびＲｏｓｅｎｗａｋｓ， Ｊ．Ｖｉｔｏｒｏ Ｆｅｒｔ． Ｅｍ
ｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５：３−１３， １９８８）に、男性性腺機能低
下症および男性不妊症と同様に臨床的に応用される。

【０００３】 ゴナドトロピンは卵巣および精巣の分化ならびにステロイド合成を開始する特
定の細胞種に作用する。これら下垂体および胎盤性ホルモンの作用はレセプター
と結合した巨大種のＧ‐タンパクの構成部分である特定の原形質膜受容体によっ
て仲介される。それらは７つの膜間ドメインがある単一ポリペプチドから成り、
Ｇｓタンパクと相互作用することができ、アデニル酸シクラーゼの活性を導いて
いる。

【０００４】 治療目的とされるゴナドトロピンはヒトの尿源から遊離することができるが低
純度である（Ｍｏｒｓｅら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ． Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ． ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１４３， １９８８）。一
方で、ゴナドトロピンは組換えゴナドトロピンとして調製されることもある。

【０００５】 その他の治療的タンパクと同様、ゴナドトロピンを皮下あるいは筋肉内のいず
れかに投与することが必要である。しかしながら、例えば経口又は経皮的な経路
を通じて投与することのある低分子のレセプターを活性化するのには優れている
。

【０００６】 本発明はゴナドトロピン受容体の一つを選択的に活性化するそのような低分子
量ホルモン類似化合物の調整を記述する。これは本発明の主要な優位性のひとつ
としてみなされる。

【０００７】 このように、本発明は一般式Ｉによる二環式へテロ芳香族誘導体あるいはそれ
らの製薬的に許容可能な塩に存するものであって、

【０００８】

【化３】 Ｒ^１はＮＲ^５Ｒ^６，ＯＲ^５，ＳＲ^５又はＲ^７であり、好ましくはＲ^１はＲ^７で
あり、 Ｒ^５およびＲ^６はＨ，（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２
−８Ｃ）アルキニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）ヘテロシクロ
アルキル，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−１４Ｃ）アリールカルボニ
ル，（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）へテロアリールから独立して選
択されるかあるいはＲ^５およびＲ^６が共に（２−７Ｃ）へテロシクロアルキル環
で結合され、 Ｒ^７は（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）へテロシクロアルキル，（
６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）へテロアリールであり、好ましくはＲ ^７ は（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）へテロアリールであり、 Ｒ^２は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキ
ニル，又は（６−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）へテロアリールであ
り、共に（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）アルキルチオ，（１−８Ｃ）（ジ
）アルキルアミノ，（１−８Ｃ）アルコキシ,（２−８Ｃ）アルケニル，又は（
２−８Ｃ）アルキニルから選択される１あるいは１以上の置換基で任意に置換さ
れ、 Ｒ^３は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキ
ニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル，又は
（６−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）へテロアリールであり、共に（
１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノ又は（１−８Ｃ）アル
コキシから選択される１あるいは１以上の置換基で任意に置換され、好ましくは
Ｒ^３は（１−８Ｃ）アルキルであり、さらに好ましくは（１−４Ｃ）アルキルで
あり、さらに一層好ましくはＲ^３はイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、 ＸはＳ，Ｏ，又はＮ（Ｒ^４）であり、 Ｒ^４はＨ，（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−
１４Ｃ）アリールカルボニル又は（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルキル
であり、 ＹはＣＨまたはＮであり、好ましくはＹはＮであり、 ＺはＮＨ_２またはＯＨであり、 ＡはＳ，Ｎ（Ｈ），Ｎ（Ｒ^９），Ｏ又は結合手であり、および Ｒ^９はＲ^２として表わした同基から選択可能であり、 ＢはＮ（Ｈ），Ｏ又は結合手である。

【０００９】 上記アルキル基、アルケニル基、あるいはアルキニル基が、仮に上述の式にお
けるＲ^５および／又はＲ^６に存在するならば、ヒドロキシル，（６−１４Ｃ）ア
リール，（１−８Ｃ）アルコキシ，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−１
４Ｃ）アリールカルボニルオキシ，（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル，（６−
１４Ｃ）アリールオキシカルボニル，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−
１４Ｃ）アリールカルボニル，アミン，（１−８Ｃ）アルキルアミノカルボニル
，（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル
アミノ，（６−１４Ｃ）アリールカルボニルアミノ，（６−１４Ｃ）（ジ）アリ
ールアミノおよび／または（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択された１
あるいは１以上の置換基で任意に置換してもよい。

【００１０】 Ｒ^７が（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）へテロアリールであるなら
ば、アリールはＲ^８が（６−１４Ｃ）アリール，（４−１３Ｃ）ヘテロアリール
，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−１４Ｃ）アリールカルボニル，（１
−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルケニルであるＲ ^８ ，（６−１４Ｃ）アリール，（４−１３Ｃ）へテロアリール，（２−７Ｃ）ヘ
テロシクロアリール，（３−８Ｃ）シクロアルキル，ＮＨＲ^８，ＯＲ^８および／
又はＳＲ^８，ヒドロキシル，（１−８Ｃ）アルコキシ，（２−７Ｃ）ヘテロシク
ロアルキル（（１−８Ｃ）アルコ）キシ，（３−８Ｃ）シクロアルキル（（１−
８Ｃ）アルコ）キシ，（６−１４Ｃ）アリール（（１−８Ｃ）アルコ）キシ，（
４−１３Ｃ）ヘテロアリール（（１−８Ｃ）アルコ）キシ，（２−７Ｃ）ヘテロ
シクロアルキル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，（６−１４Ｃ）アリール，（４
−１３Ｃ）ヘテロアリール，（１−８Ｃ）アルコキシカルボニル，（６−１４Ｃ
）アリールオキシカルボニル，（１−８Ｃ）アルキルカルボニルオキシ，（６−
１４Ｃ）アリールカルボニルオキシ，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−
１４Ｃ）アリールカルボニル，アミン，（１−８Ｃ）アルキルアミノカルボニル
，（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル
アミノ，（６−１４Ｃ）アリールカルボニルアミノ，（６−１４Ｃ）（ジ）アリ
ールアミノおよび／又は（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択された一つ
あるいは一つ以上の置換基で任意に置換できるアルキル基から選択された一つあ
るいは一つ以上の置換基でオルト位および／又はメタ位で任意に置換してもよい
。好ましくはＲ^７にあるアリールの置換基はＮＨＲ^８又はＯＲ^８から選択される
。Ｒ^８は好ましくは（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−１４Ｃ）アリール
カルボニル，（１−８Ｃ）アルキルである。アルキル基におけるさらに好ましい
置換基は（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル，（１−６Ｃ）（ジ）アルキルアミ
ノおよびアミンである。

【００１１】 上記アルキル基、アルケニル基、あるいはアルキニル基が、仮に上述の式にお
けるＲ^９又はＲ^２に存在するならば、（６−１４Ｃ）アリール、（４−１３Ｃ）
ヘテロアリール，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−１４Ｃ）アリールカ
ルボニル，（１−８Ｃ）アルキルカルボニルオキシ，（６−１４Ｃ）アリールカ
ルボニルオキシ，（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニルおよび／又は（１−
８Ｃ）アルコキシカルボニルから選択された１あるいは１以上の置換基で任意に
置換してもよい。

【００１２】 上記アルキル基、アルケニル基、あるいはアルキニル基が、仮に上述の式にお
けるＲ^３に存在するならば、ヒドロキシル，（１−８Ｃ）アルコキシ，（６−１
４Ｃ）アリールオキシ，（３−８Ｃ）シクロアルキル（（１−８Ｃ）アルコ）キ
シ，（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル（（１−８Ｃ）アルコ）キシ，（６−１
４Ｃ）アリール（（１−８Ｃ）アルコ）キシ，（４−１３Ｃ）ヘテロアリール（
（１−１８Ｃ）アルコ）キシ，（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル，（６−１４
Ｃ）アリール，（４−１３Ｃ）ヘテロアリール，（１−８Ｃ）アルコキシカルボ
ニル，（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニル，（１−８Ｃ）アルキルカルボ
ニルオキシ，（６−１４Ｃ）アリールカルボニルオキシ，（１−８Ｃ）アルキル
カルボニル，アミン，（６−１４Ｃ）アリールカルボニル，（１−８Ｃ）アルキ
ルアミノカルボニル，（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニル，（１−８Ｃ）
アルキルカルボニルアミノ，（６−１４Ｃ）アリールカルボニルアミノ，（６−
１４Ｃ）（ジ）アリールアミノ又は（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択
された１あるいは１以上の置換基で任意に置換してもよい。

【００１３】 本発明によって好ましい化合物はＸがＳおよび／又はＺがＮＨ_２の一般式Ｉに
よる化合物である。これら好ましい化合物の中でもＸがＳおよびＺがＮＨ_２のそ
れらは特に好まれ、さらに一層好ましいのはさらに加えてＹがＮであるそれら化
合物である。最も好ましいのは上述のＸの定義に加えてＺおよびＹが（６−１４
Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであるＲ^１によって定義付けら
れる化合物である。最も好ましいＡはＳである。

【００１４】 本発明の非常に好ましい化合物は一般式Ｉを有する二環式へテロ芳香族誘導体
化合物であって、式中、 Ｒ^１は（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）ヘテロアリール、 Ｒ^２は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキ
ニル，又は（６−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであ
り、いずれも（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）アルキルチオ，（１−８Ｃ）
アルコキシ，（２−８Ｃ）アルケニル，又は（２−８Ｃ）アルキニルから選択さ
れた一つあるいは一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒ^３は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキ
ニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル，又は
（６−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり、いずれ
も（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノ又は（１−８Ｃ）
アルコキシから選択された一つあるいは一つ以上の置換基で任意に置換され、 ＸはＳ、ＺはＮＨ_２、ＡはＳ、およびＢはＮ（Ｈ），Ｏ，又は結合手である。

【００１５】 これら化合物は一般構造式ＩＩを有し、

【００１６】

【化４】 式中Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＢは上述した定義を有し、Ｒ^２，Ｒ^３におけるア
ルキル基、アルケニル基，アルキニル基，アリール基，又はヘテロアリール基で
の上記置換基を含む。Ｒ^１におけるアリール基又はヘテロアリール基の上記置換
基は事前にＲ^７に対して定義される。

【００１７】 最も好ましい化合物は一般式Ｉの化合物であり、さらに好ましくはＢがＮ又は
Ｏの化合物ＩＩであり、ＢがＮである化合物ＩＩが最も好ましい。Ｒ^２および／
又はＲ^３は好ましくは（１−８Ｃ）アルキルであり、さらに好ましくは（１−４
Ｃ）アルキルであり、Ｙは好ましくはＮである。

【００１８】 特に好ましい本発明の化合物はＲ^３がイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであ
る化合物であり、ｔｅｒｔ−ブチルが最も好ましい。

【００１９】 化合物エチル５アミノ−４−フェニル−２−エトキシカルボニルメチルチオ−
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート，メチル５−アミノ−
４−フェニル−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
キシラート，エチル５−アミノ−４−フェニル−２−メチルチオ−チエノ［２，
３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート，６−アセチル−５−アミノ−４−
フェニル−２−（２−オキソプロピルチオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
，５−アミノ−６−ベンゾイル−４−フェニル−２−フェニルカルボニルメチル
チオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又は５−アミノ−６−（４−クロロベン
ゾイル）−４−フェニル−２−［（４−クロロフェニル）カルボニルメチルチオ
］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは本発明から除外される。

【００２０】 上記放棄事項はＰｈｏｓｐｈ． Ｓｕｌｆ． Ｓｉｌ． Ｒｅｌ． Ｃｈｅｍ
：６０，２２３−２３１頁，１９９１年；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ
．（６）：２９０−２９１頁，１９９８年およびＳｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．９：
１０１−１０８頁，１９８９年における開示に関する。

【００２１】 式ＩおよびＩＩの定義で用いられるような前記（１−８Ｃ）アルキルという用
語は１−８炭素原子を有する枝分かれしたあるいは枝分かれしていないアルキル
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルおよびオクチルを意味する。（１−６Ｃ）アルキ
ル基が好ましく、（１−３Ｃ）アルキルが最も好ましい。

【００２２】 前記（２−８Ｃ）アルケニルという用語はエテニル、２−ブテニルなどのよう
な２−８炭素原子を有する枝分かれしたあるいは枝分かれしていないアルケニル
基を意味する。

【００２３】 前記（２−８Ｃ）アルキニルという用語はエチニルおよびプロピニルのような
２−８炭素原子を有する枝分かれしたあるいは枝分かれしていないアルキニル基
を意味する。

【００２４】 前記（３−８Ｃ）シクロアルキルという用語は３−８炭素原子を有するシクロ
アルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル又はシクロ−オクチルである。

【００２５】 前記（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は３−８炭素原子を有し、
好ましくは３−５炭素原子を有し、Ｎ，Ｏ，あるいはＳから選択されたヘテロ原
子を少なくとも一つ含んでいるヘテロシクロアルキル基を意味する。Ｎ又はＯが
好ましい。最も好ましいのはピペラリジン，モルフォリンおよびピロリジンであ
る。

【００２６】 前記（１−８Ｃ）アルコキシという用語は１−８炭素原子を有するアルコキシ
基で、従来定義したのと同じ意味を有する前記アルキル部分（ｍｏｉｅｔｙ）を
意味する。（１−６Ｃ）アルコキシ基が好ましく、（１−３Ｃ）アルコキシが最
も好ましい。

【００２７】 前記（１−８Ｃ）アルコキシカルボニルという用語はアルコキシカルボニル基
であって、１−８炭素原子を含む前記アルキル基を意味し、従来定義したのと同
じ意味を有する。

【００２８】 前記（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノという用語は１−８炭素原子を有する
（ジ）アルキルアミノ基であって、従来定義したのと同じ意味を有する前記アル
キル部分を意味する。

【００２９】 前記（６−１４Ｃ）（ジ）アリールアミノという用語は６−１４炭素原子を有
する（ジ）アリールアミノ基であって、従来定義したのと同じ意味を有する前記
アリール部分（ｍｏｉｅｔｙ）を意味する。

【００３０】 前記（１−８Ｃ）アルキルチオという用語は１−８炭素原子を有するアルキル
チオ基であって、従来定義したのと同じ意味を有する前記アルキル部分を意味す
る。

【００３１】 前記（６−１４Ｃ）アリールという用語はフェニール，ナフチル，テトラヒド
ロナフチル，インデニル，アントラシルのような６‐１４炭素原子を有する芳香
族炭化水素基であって、ヒドロキシ，ハロゲン，ニトロ，トリフルオロメチル，
シアノ，（１−８Ｃ）アルキルカルボニルアミノ，（１−８Ｃ）アルキルアミノ
カルボニル又は（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノのような、しかし限定される
わけではない一つ又は一つ以上の置換基で任意に置換できる、従来定義したのと
同じ意味を有する前記アルキル部分を意味する。好ましい芳香族炭化水素基はフ
ェニールである。

【００３２】 前記（６−１４Ｃ）アリールオキシカルボニルという用語はアリールオキシカ
ルボニル基であって、６−１４炭素原子を含む前記アリール基を意味し、従来定
義したのと同じ意味を有する。

【００３３】 前記（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルキルという用語は従来定義した
ように前記アルキル基が（１−８Ｃ）アルキル基であり、および前記アリール基
が（６−１４Ｃ）アリールである７−２２炭素原子を有するアリールアルキル基
を意味する。フェニル（１−８Ｃ）アルキル基はベンジルのようなアリールアル
キル基が好ましい。

【００３４】 前記（４−１３Ｃ）ヘテロアリールという用語はイミダゾール，チエニル，ベ
ンズチエニル，キノリル，テトラヒドロキノリル，イソキノリル，テトラヒドロ
イソキノリル，インドリル，アクリジノリル，フリル又はピリジルのように、Ｎ
，Ｏ，および／又はＳから選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含んでいる
３−１３炭素原子、好ましくは４−９炭素原子を有する置換されたあるいは置換
されない芳香族基を意味する。前記へテロアリール基にある前記置換基は前記ア
リール基に対して列挙された置換基の部類から選択できる。好ましいヘテロアリ
ール基はチエニル，フリルおよびピリジルである。

【００３５】 前記Ｒ^５およびＲ^６が窒素原子と共に結合したところが環である、ＮＲ^５Ｒ^６ の定義付けにおいて結合した（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル環という用語は
窒素原子を含みさらに多くても２−７炭素原子を有する環であり、不飽和結合あ
るいはＮ，Ｏおよび／又はＳから選択された一つ又は一つ以上のヘテロ原子を含
むことができる環を意味する。そのような環の例はアゼチジン，ピロリジン，ピ
ペリジン，ピペラジン，モルフォリンおよびチオモルフォリンである。

【００３６】 前記ハロゲンという用語はフッ素，塩素，臭素又はヨウ素を意味する。

【００３７】 前記（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−８Ｃ）アルコキシという用語は
従来定義したように３−８炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であって、（
１−８Ｃ）アルコキシ基に結合させた、従来定義したような意味を有するアルコ
キシ部分を意味する。

【００３８】 前記（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−８Ｃ）アルコキシという用語は従来定
義したように３−８炭素原子を含むシクロアルキル基であって、（１−８Ｃ）ア
ルコキシ基に結合させた、従来定義したような意味を有するアルコキシ部分を意
味する。

【００３９】 前記（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルコキシという用語は従来定義し
たように６−１４炭素原子を含むアリール基であって、（１−８Ｃ）アルコキシ
基に結合された、従来定義したような意味を有する前記アルコキシ部分を意味す
る。（４−１３Ｃ）へテロアルキルアルコキシ基は前記（６−１４Ｃ）アリール
アルコキシ基の類似物であり、Ｎ，ＯおよびＳから選択された少なくとも一つの
ヘテロ原子を含む。

【００４０】 前記（１−８Ｃ）アルキルカルボニルという用語はアルキルカルボニル基であ
って、１−８炭素原子を含み、従来定義したのと同様の意味を有する前記アルキ
ル基を意味する。

【００４１】 前記（６−１４Ｃ）アリールカルボニルという用語はアリールカルボニル基で
あって、６−１４炭素原子を含み、従来定義したのと同様の意味を有する前記ア
リール基を意味する。

【００４２】 前記（１−８Ｃ）アルキルカルボニルオキシという用語はアルキルカルボニル
オキシ基であって、１−８炭素原子を含み、従来定義したのと同様の意味を有す
る前記アルキル基を意味する。

【００４３】 前記（６−１４Ｃ）アリールカルボニルオキシという用語はアリールカルボニ
ルオキシ基であって、６−１４炭素原子を含み、従来定義したのと同様の意味を
有する前記アリール基を意味する。

【００４４】 前記（１−８Ｃ）アルキルアミノカルボニルという用語はアルキルアミノカル
ボニル基であって、１−８炭素原子を含み、従来定義したのと同様の意味を有す
る前記アルキル基を意味する。

【００４５】 前記（６−１４Ｃ）アリールアミノカルボニルという用語はアリールアミノカ
ルボニル基であって、６−１４炭素原子を含み、従来定義したのと同様の意味を
有する前記アリール基を意味する。

【００４６】 前記（１−８Ｃ）アルキルカルボニルアミノという用語はアルキルカルボニル
アミノ基であって、１−８炭素原子を含み、従来定義したのと同様の意味を有す
る前記アルキル基を意味する。

【００４７】 前記（６−１４Ｃ）アリールカルボニルアミノという用語は６−１４炭素原子
を含み、従来定義したのと同様の意味を有する前記アリール基を意味する。

【００４８】 前記（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルオキシという用語は従来定義したよう
に３−８炭素原子を含み、酸素原子に結合したヘテロシクロアルキル基を意味す
る。

【００４９】 前記（３−８Ｃ）シクロアルキルオキシという用語は従来定義したように３−
８炭素原子を含み、酸素原子に結合したシクロアルキル基を意味する。

【００５０】 前記（６−１４Ｃ）アリールオキシという用語は従来定義したように６−１４
炭素原子を含み、酸素原子に結合したアリール基を意味する。（４−１３Ｃ）へ
テロアリールオキシ基はＮ，ＯおよびＳから選択された少なくとも一つのヘテロ
原子を含む前記（６−１４Ｃ）アリールオキシ基の類似物である。

【００５１】 上述した式Ｉの化合物はＬＨ受容体に結合可能であり、拮抗的なＬＨ活性を示
すことを表わしている。

【００５２】 本発明はさらに前記一般式Ｉを有する二環式へテロ芳香族誘導体化合物又は同
塩を含む製薬的化合物に存する。

【００５３】 エチル５−アミノ−４−フェニル−２−エトキシカルボニルメチルチオ−チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート，メチル５−アミノ−４−
フェニル−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシ
ラート又はエチル５−アミノ−４−フェニル−２−メチルチオ−チエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートを含む製薬的化合物は本発明の範囲内
にある。このように、本発明による前記化合物は治療に用いることが可能である
。本発明のさらなる一側面は生殖能を調整するための薬剤の製造に関し前記一般
式Ｉを有する二環式へテロ芳香族化合物の使用に存する。好ましくは本発明は前
記ＬＨ受容体を活性化するために使用される。

【００５４】 本発明の前記二環式へテロ芳香族誘導体化合物は一つあるいは一つ以上のキラ
ルな炭素原子を所有することもある。前記化合物はそれゆえにキラルに純粋な化
合物として、あるいはジアステレオマーおよび／又はエナンチオマーとして得ら
れる。前記キラルに純粋な化合物を得るための方法は当業界で既知である、例え
ば結晶化又はクロマトグラフィーである。

【００５５】 治療的使用に対して、これらは対イオンが製薬的に許容可能な式Ｉの前記化合
物の塩である。しかしながら、式Ｉによる塩基の酸付加塩もまた、例えば製薬的
に許容可能な化合物の調整又は精製において使用を認められる。全ての塩が、製
薬的に許容可能であろうとなかろうと、本発明の周辺領域内に包含される。

【００５６】 酸付加塩の例は塩酸、リン酸、硫酸、好ましくは塩酸のような無機酸およびク
エン酸、酒石酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマール酸、グリコール
酸、コハク酸などのような有機酸に由来するそれらを含む。

【００５７】 式Ｉの化合物あるいはここで作用成分としても言及した、製薬的に許容可能な
それらの塩の適切な服用経路は筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射または腹腔内
注射、経口および鼻腔内投与である。好ましくは、化合物は経口的に投与される
。作用成分あるいはそれらの医薬品化合物の投与の正確な用量および用法は達成
しようとする治療効果（治療範囲；避妊）に必然的に依るものであり、特定の化
合物、服用の経路、および薬剤を投与しようとする個人患者の年齢および状況と
共に変更することができる。

【００５８】 一般的に、非経口投与は吸着にさらに依存するその他の服用方法よりも低用量
を要する。しかしながら、ヒトに対する用量は好ましくは体重１ｋｇあたり０．
０００１−２５ｍｇ含有する。望ましい用量は期間を通じて適切な間隔で、ある
いは女性服用者の場合は月経周期を通して適切な日中間隔で単剤投与又は多剤投
与として存在する。投与の用量ならびに用法は男性と女性の服用者で異なること
がある。

【００５９】 体外受精のような、インビトロあるいは生体外の適用の場合、本発明の化合物
はおよそ０．０１−５μｇ／ｍｌの濃度で培養媒体で使用されることになる。

【００６０】 このように本発明は例えば、製薬的に許容可能な補助剤と共に添加剤にエチル
５−アミノ−４−フェニル−２−エトキシカルボニルメチルチオ−チエノ［２，
３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート，メチル５−アミノ−４−フェニル
−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート又
はエチル５−アミノ−４−フェニル−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボキシラート，６−アセチル−５−アミノ−４−フェニル−
２−（２−オキソプロピルチオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン，５−アミ
ノ−６−ベンゾイル−４−フェニル−２−フェニルカルボニルメチルチオ−チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン又は５−アミノ−６−（４−クロロベンゾイル）−
４−フェニル−２−［（４−クロロフェニル）カルボニルメチルチオ］−チエノ
［２，３−ｄ］ピリミジンと、任意にその他の治療剤を含む式Ｉによる製薬的化
合物を含む二環式へテロ芳香族化合物を含む製薬的化合物にも関する。

【００６１】 補助剤はその他の化合物の成分と適合性があるという観念において“許容可能
”でなければならず、それらの受容者に有害であってはならない。

【００６２】 製薬的化合物は経口、直腸、鼻部、局所（経皮、口内および舌下を含む）、膣
あるいは腸管外（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に対して適切な
化合物を含む。化合物は製薬業界で既知のあらゆる方法によって、例えばＧｅｎ
ｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ｃｏｍｐａｎｙ，１
９９０年、特に第８部：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａ
ｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照のこと）で説明されたような方法を用いて調製される
。

【００６３】 そのような方法は活性成分とあらゆる補助剤の関連性をもたらす工程を含む。
活性成分は、副成分とも呼ばれており、これら当業界（Ｇｅｎｎａｒｏ， ｓｕ
ｐｒａ）で慣用の、充填剤、結合剤、賦活剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香料お
よび湿潤剤を含む。

【００６４】 経口投与に適した製薬的化合物は丸薬、錠剤又はカプセル、あるいは粉末又は
顆粒、あるいは溶液又は懸濁液として個別の服用単位として提供される。活性成
分もまた巨丸剤あるいはペーストとして提供される。化合物はさらに腸管投与用
に座薬あるいは浣腸に加工することも可能である。

【００６５】 非経口投与に関しては、適切な化合物は水溶性あるいは非水溶性の滅菌注射薬
を含む。化合物は、例えば密封したバイアル瓶およびアンプルの、投与量あるい
は複数投与量容器で提供でき、使用する前に滅菌液状キャリアー、例えば水の添
加だけを要する凍結乾燥した状態で貯蔵することができる。

【００６６】 化合物、すなわち調剤は計量用量を加圧したエアロゾル、ネブライザーあるい
は吸入器を用いて発生することのある粉塵又は霧を含む鼻腔吸入による投与に適
している。

【００６７】 本発明の二環式へテロ芳香族誘導体化合物はまた放出量−調整膜によって内包
された活性部剤の核からなる移植可能な製薬的装置の形でも投与できる。そのよ
うな移植は皮下にあるいは局所に応用され、比較的長期間にわたり、例えば数週
間から数年間、ほぼ一定の割合で活性成分を放出するであろう。そのような移植
可能な製薬的装置の調剤に対する方法は例えば、欧州特許第０，３０３，３０６
号（ＡＫＺＯ Ｎ．Ｖ．）で説明されるように、当業界で既知である。

【００６８】 このように、本発明による化合物は変化する安定特性を呈し、それぞれに投与
することができる利点で、天然の黄体化ホルモンと同じ臨床目的に用いることが
できる。

【００６９】 式Ｉ（Ｉ−ａ）によって表わされる、Ｂ＝ＮＨである本発明の化合物は、一般
的に以下に続くの当業界で既知の式（ＩＶ）のアミンとの式（ＩＩＩ）の酸の濃
縮により調製することが可能である。

【００７０】

【化５】 上記の反応は定式により室温で適切な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのような非プロトン性溶媒中でＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ
）あるいはブロモトリピロリジノフォスフォニウム ヘキサフルオロフォスフェ
ート（ＰｙＢｒＯＰ）およびターシャリー塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミンのようなカップリング剤を用いて行われる。

【００７１】 同様に、式（Ｉ−ａ）で表わされる、Ｂ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ
−ａ）の化合物について上で説明したのと同じ方法で調製することができ、一般
構造（ＩＩＩ）を有する酸および式（Ｖ）のアルコールから始まる。

【００７２】

【化６】

【００７３】 Ｂが結合手である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ）で表わされ、高温（５０℃
）でエタノール、メタノール又はテトラヒドロフランのような適切な溶剤中で、
ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム又は水酸化カリウ
ムのような塩基が存在する状態で、一般構造（ＶＩＩ）の化合物とのＷ＝ＣＮ又
はＣ（Ｏ）（ＯＥｔ）であるピリジルクロリド（ＶＩ）の濃縮によって調製する
ことができる。

【００７４】

【化７】

【００７５】 一方、式（Ｉ−ｄ）で表わされるＸ＝Ｓである式（Ｉ−ｃ）の化合物もまた、
Ｗが従来のように定義される構造（ＶＩＩＩ）のチオアミドおよび臭素、塩素の
ようなＶ＝ハロゲン式（ＩＸ）の化合物から上述の手順を経て調製することがで
きる。

【００７６】

【化８】

【００７７】 関連のある環化は文献に記されているので、例えば、Ｙ．Ａ．Ｓｈａｒａｎｉ
ｎ，Ａ．Ｍ．Ｓｈｅｓｔｏｐａｌｏｖ ａｎｄ Ｖ．Ｋ．Ｐｒｏｍｏｎｅｎｋｏ
ｖ， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（英語版．翻訳），２０：１８２８ １
９８４；Ｚ．Ｈ．Ｋｈａｌｉｌ ａｎｄ Ａ．Ａ．Ｇｅｉｅｓ，Ｐｈｏｓｐｈ．
Ｓｕｌｆ．Ｓｉｌｉｃ．Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．６０：２２３，１９９１年を参
照のこと。

【００７８】 中間体である酸（ＩＩＩ）の調製に関する適した方法は当業界で既知の一般式
（Ｘ）のエチルエステルの塩基媒介したケン化である。ケン化は水性のジオキサ
ン混合物において高温（８０℃還流まで）で水酸化リチウム、水酸化カリウム又
は水酸化ナトリウムのような塩基の状態で生じる。

【００７９】

【化９】

【００８０】 式（Ｘ）の化合物は化合物（Ｉ−ｃ）の合成について先に説明したようにＨＸ
ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＥｔとピリジルクロライド（ＶＩＩ）の環化によって調製でき
る。いくつかの場合、環化されない中間体生成物を分離することができ、塩基と
繰り返される処理で環化する。一方、Ｘ＝Ｓの式（Ｘ）の化合物もまた誘導体（
Ｉ−ｄ）の合成について説明した同様の手順を経て、Ｖが先に定義されているよ
うなＶＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ（ＩＸ）と（ＶＩＩＩ）の環化により調製できる。

【００８１】 関連する環化は論文で得られる。例えば、チエノ環化はＡ．Ａ．Ｓａｎｔｉｌ
ｌｉ，Ｄ．Ｈ．ＫｉｍおよびＳ．Ｖ．Ｗａｎｓｅｒ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
．Ｃｈｅｍ．８：４４５，１９７１年；Ｓ．Ｋｏｈｒａ，Ｙ．Ｔｏｍｉｎａｇａ
およびＡ．Ｈｏｓｏｍｉ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２５：９５９
，１９８８年；Ｈ．Ｖｉｅｗｅｇ，Ｕ．Ｋｒａｓｓｅｌｔ，Ｎ．Ｂｏｈｍ，Ｊ．
ＰｒａｎｔｚおよびＧ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ４５：７３１，１
９９０年；Ｈ．ＶｉｅｗｅｇおよびＧ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ４
６：５１，１９９１；Ｇ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．ＶｉｅｗｅｇおよびＳ．Ｌｅｉｔ
ｎｅｒ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ４８：５８８，１９９３年によって説明される。
ピロロ環化は例えばＤ．Ｈ．ＫｉｍおよびＡ．Ａ．Ｓａｎｔｉｌｌｉ，Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．６：８１９，１９６９年によって説明される。

【００８２】 Ｗが先に説明したような式（ＶＩ）の化合物はＡ．Ａ．Ｓａｎｔｉｌｌｉ，Ｄ
．Ｈ．ＫｉｍおよびＳ．Ｖ．Ｗａｎｓｅｒ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ
ｍ．８：４４５，１９７１年によって実施例として説明された以下に続く論文の
手順によって合成することができる。定式の実験では、一般構造式（ＸＩ）のア
ミドを高温（８０℃還流で）でＰＯＣｌ_３で処理する。例えばジオキサンといっ
た適切な溶剤の付加および／又はＰＣｌ_５あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの
いずれか一方の反応混合物への付加は反応時間を短縮し、塩化物（ＶＩ）の高収
率という結果になる。

【００８３】

【化１０】

【００８４】 その他の試みでは、Ｄ．Ｈ．ＫｉｍおよびＡ．Ａ．Ｓａｎｔｉｌｌｉ，Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．６：８１９，１９６９年によって論文で説明さ
れたような式（ＶＩ）の化合物を提供するためのアミド（ＸＩ）をＳＯＣｌ_２で
高温（好ましくは還流）で処理できる。

【００８５】 Ｗが先に定義されているような式（ＶＩＩＩ）の化合物は高温（好ましくは還
流）でピリジンのような適切な溶剤で例えばＰ_２Ｏ_５のような硫化剤あるいはロ
ーソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ‘ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）との誘導体（ＸＩ）の処
理によって調製できるので、Ｚ．Ｈ．Ｋｈａｌｉｌ，Ｐｈｏｓｐｈ．Ｓｕｌｆ．
Ｓｉｌｉｃ．Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．６０：２２３，１９９１年を参照のこと。

【００８６】 さらに、Ｙ＝ＣＨでＡが結合手であって、式（ＶＩＩＩ−ａ）で表わされる一
般式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩ）のα，β−不飽和ケトンおよびチオア
セタミド（ＸＩＩＩ）の環化によって合成される。

【００８７】

【化１１】

【００８８】 典型的な実験では、化合物（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）を高温（好ましくは
還流）で例えばピペリジン、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド又はナト
リウムエトキシドのような塩基の存在のもと、エタノール、メタノールあるいは
テトラヒドロフランのような溶剤中で反応させる。関連する環化は論文、Ｈ．Ｖ
ｉｅｗｅｇ，Ｖ．Ｈａｎｆｅｌｄ，Ｓ．ＬｅｉｔｎｅｒおよびＧ．Ｗａｇｎｅｒ
，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ４４：６３９，１９８９年；Ｈ．ＶｉｅｗｅｇおよびＧ
．Ｗａｇｎｅｒ．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ４６：５１，１９９１年で得られる。

【００８９】 一方、式（ＸＩＩＩ−ａ，Ｗ＝ＣＮ）の化合物はＧ．Ａ．Ｈ．Ｅｌｇｅｍｅｉ
ｅ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３１：１２３，１９９０年によって説明される
ような一般構造（ＸＩＶ）のα，β−不飽和ジニトリルおよびチオアセタミド（
ＸＶ）から始まって合成できる。

【００９０】

【化１２】

【００９１】 式（ＸＩ−ａ）によって表わされるＹ＝Ｎである式（ＸＩ）の化合物はいくつ
かの論文に基づくアプローチを経て調製される。

【００９２】

【化１３】

【００９３】 例えば、Ｒ^１＝（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）ヘテロアリールで
ある式（ＸＩ−ａ）の誘導体は、アルデヒド（ＸＶＩＩ）および化合物（ＸＶＩ
ＩＩ）と共に、Ｗを先に定義したようなエチルエステル（ＸＶＩ）と、イソチオ
ウレア（ＸＶＩＩＩ−ａ），イソウレア（ＸＶＩＩＩ−ｂ），モノ置換したグア
ニジン（ＸＶＩＩ−ｃ），二置換のグアニジン（ＸＶＩＩＩ−ｄ）又はアミジン
（ＸＶＩＩＩ−ｅ）との縮合によって合成され得る。

【００９４】

【化１４】

【００９５】 典型的な実験では、構成要素（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩａ
−ｅ）を適切な溶剤、例えばエタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はピリジンで懸濁し、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシ
ドのような塩基を加える。反応は高温（７０℃還流で）で起こる。濾過後、生成
物（ＸＩ−ａ）が沈降した後で残渣を水中に取り上げ、酸性化（ｐＨ２）する（
Ｓ．ｋａｍｂｅ， Ｋ．ＳａｉｔｏおよびＨ．Ｋｉｓｈｉ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ２８７（１９７９年）；Ａ．Ｍ．Ａｂｄ−Ｅｌｆａｔｔａｈ， Ｓ．Ｍ．Ｈ
ｕｓｓａｉｎおよびＡ．Ｍ．Ｅｌ−Ｒｅｅｄｙ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３
９，３１９７（１９８３年）；Ｓ．Ｍ．Ｈｕｓｓａｉｎ， Ａ．Ａ．Ｅｌ−Ｂａ
ｒｂａｒｙおよびＳ．Ａ．Ｍａｎｓｏｕｒ， Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃ
ｈｅｍ． ２２，１６９（１９８５年））。Ｗ＝Ｃ（Ｏ）ＯＥｔの場合、芳香族
化はジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）あるいは酸素のようなオキシダン
トの付加で生じる。関連する環化もまた適切なリンカーを用いてメリフィールド
レジンのような固体の支持体で行われており、例えばＡ．Ｌ．Ｍｒｚｉｎｚｉｋ
およびＥ．Ｒ．Ｆｅｌｄｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３，７２３（１９９
８年）；Ｔ．Ｍａｓｑｕｅｌｉｎ，Ｄ．Ｓｐｒｅｎｇｅｒ，Ｒ．Ｂａｅｒ，Ｆ．
ＧｅｒｂｅｒおよびＹ．Ｍｅｒｃａｄａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ８
１，６４６（１９９８年）を参照のこと。

【００９６】 一方、Ｒ^１が（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）ヘテロアリールでは
ない式（ＸＩ−ａ）の誘導体は式（ＶＩ−ａ）の誘導体におけるＣｌの置換ある
いは式（ＸＩ−ｂ）の化合物における４−ＳＭｅの置換を経て調製される。

【００９７】

【化１５】

【００９８】 関連する置換反応は例えばＳ．Ｋｏｈｒａ，Ｙ．ＴｏｍｉｎａｇａおよびＡ．
Ｈｏｓｏｍｉ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２５：９５９，１９８８
年；Ａ．Ａ．Ｓａｎｔｉｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ＫｉｍおよびＳ．Ｖ．Ｗａｎｓｅｒ，
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．８：４４５，１９７１年；Ｊ．Ｃｌａｒ
ｋ，Ｍ．Ｓ．Ｓｈａｎｎｅｔ，Ｄ．ＫｏｒａｋａｓおよびＧ．Ｖａｒｖｏｕｎｉ
ｓ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３０：１０６５，１９９３年；Ｓ．
Ｔｕｍｋｅｖｉｃｉｕｓ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．９：１７０３，１９９５年の論文で得られる。

【００９９】 Ｙ＝ＣＨ、Ａ＝ＳおよびＷ＝ＣＮの一般式（ＸＩ）のピリジンは式（ＸＸ）に
よって表わされ、Ｐ．Ｍｉｌａｒｔ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：１５６
４３−１５６５６，１９９８年によって説明されたように一般式（ＸＩＸ）の化
合物を与えるために二硫化炭素およびアルキルヨウ化物Ｒ^２−Ｉを用いる一般構
造式（ＸＩＶ）のα，β−不飽和ジニトリルの後続のアルキル化によって得られ
る。Ｋ．Ｐｅｓｋｅ，Ｚ．Ｃｈｅｍ．２９：４４２−４４３（１９８９年）によ
って説明された酸性の状況下における式（ＸＩＸ）の化合物の環化は一般式（Ｘ
Ｘ）のピリジンを生成する。

【０１００】

【化１６】

【０１０１】 受容体結合を決定するための方法同様、ゴナドトロピンの生物活性を決定する
ためのインビトロおよびインビボアッセイはよく知られている。一般的に、特定
の受容体を試験しようとする化合物と接触させ、機能レスポンスの結合あるいは
刺激あるいは阻害を測定する。

【０１０２】 機能レスポンスを測定するために、遊離したＤＮＡエンコーディングであるＬ
Ｈレセプター遺伝子を、好ましくは、ヒトレセプターを適切な宿主細胞に発現さ
せた。そのような細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であったとおもうが、
その他の細胞もまた適している。好ましくは細胞は哺乳類由来である（Ｊｉａら
、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６，１９９１年）。

【０１０３】 組換えＬＨ特定細胞ラインを構成する方法は当業界では既知である（Ｓａｍｂ
ｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，最新版）。レセ
プターの特定は望ましいタンパクをエンコードしているＤＮＡの特定によって達
成される。突然変異生成、付加的シーケンスのリゲーション、ポリメラーゼチェ
ーンリアクション（ＰＣＲ）および適切な特定システムの構成を指示した施設に
対する技術は全て、今のところ当業界で既知である。望ましいタンパクをエンコ
ードしているＤＮＡの一部あるいは全部は標準固相技術を用いて合成的に構成可
能であり、好ましくはリゲーションを容易にするために制限サイトを含むことが
可能である。コーディングシーケンスを含んだ転写および翻訳のための適切な制
御要素はＤＮＡコーディングシーケンスに供給可能である。既知のように、細菌
のような原核生物および真菌、植物細胞、動物細胞、哺乳類細胞、鳥類細胞など
のような真核生物を含む幅広い様々な宿主と適合する特定のシステムが今や利用
可能である。

【０１０４】 レセプターを発現する細胞はその後、結合あるいは機能レスポンスの刺激又は
阻害を観察するために試験化合物と接触する。

【０１０５】 一方、発現したレセプターを備えている分離した細胞膜は化合物の結合を測定
するために使用可能である。

【０１０６】 放射性あるいは蛍光標識化合物の結合の測定が使用されることもある。レファ
レンス化合物として、ヒト組換えＬＨ受容体が使用可能である。この件で、競合
結合アッセイもまた行うことが可能である。

【０１０７】 もう一つのアッセイはサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）蓄積に影響する受容体
の刺激を決定するＬＨ受容体作用化合物のためのスクリーニングを含む。このよ
うに、そのような方法は宿主細胞の細胞表面にある受容体の発現に関係し、試験
化合物を細胞に放出する。その後ｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰのレベルは
受容体に結合している試験化合物の阻害効果又は刺激効果により減少するかある
いは増加するであろう。

【０１０８】 例えば放出した細胞のｃＡＭＰ標識のダイレクト測定に加えて、受容体との移
入に加え、エンコーディングＤＮＡもまたレポーター遺伝子をエンコードするセ
カンドＤＮＡと移入する細胞ラインをｃＡＭＰの標識に応答する発現に用いるこ
とも可能である。そのようなレポーター遺伝子はｃＡＭＰ誘導性かあるいは新規
なｃＡＭＰ応答性要素に結合するような方法で構成されるであろう。一般に、レ
ポーター遺伝子発現はｃＡＭＰの変化する標識に反応するあらゆる応答要素によ
って制御されるであろう。適切なレポーター遺伝子は例えば、ＬａｃＺ、アルカ
リフォスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパクである。そ
のようなトランス活性アッセイの原理は当業界で既知であり、例えばＳｔｒａｔ
ｏｗａ，Ｃｈ，Ｈｉｍｍｌｅｒ，ＡおよびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．
（１９９５年）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４に説明
されている。

【０１０９】 選択活性化合物に関して、ＬＨをレファレンスとして用いたとき、１０^−５モ
ルでの試験が最大活性よりも２０％多い活性にならなければならない。もう一つ
の標準は＜１０^−５モル、好ましくは＜１０^−７モルでなければならないＥＣ_{５ ０} 値となるであろう。

【０１１０】 当業者は望ましいＥＣ_５０値は試験される化合物に依存するということを認め
るであろう。例えば、１０^−５モル以下のＥＣ_５０に対応する化合物は一般に薬
物選択の候補にみなされる。好ましくはこの値は１０^−７モルである。しかしな
がらより高いＥＣ_５０をもつ化合物は、特定の受容体に対しては選択的であるが
、さらに良い候補となろう。

【０１１１】 ＬＨ受容体活性化合物に対するスクリーニングも又マウスのライディッヒ細胞
アッセイ（Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ，Ｍ．，Ｒｏｂｅｒｓｏｎ，ｄ．およびＤｉｃｚ
ｆａｌｕｓｙ，Ｅ．（１９７４年）。ＡｃｔａＲｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．７７：６
５５−６７１ Ｍａｎｎａｅｒｔｓ， Ｂ．，Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ，Ｈ．
およびＳｃｈｕｕｒｓ，Ａ．（１９８７年）。Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ。 Ｒ．Ｒｏｌｌａｎｄら、Ｅｄｓ．
，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，４９
−５８）を用いて行うことが可能である。このアッセイにより、テストステロン
産生に影響するＬＨ受容体の刺激は雄マウスから分離されたライディッヒ細胞で
測定することが可能である。

【０１１２】 ＬＨ受容体作用化合物のインビボ活性を測定するために、未成熟なマウスの排
卵誘発を調べることが可能である。このアッセイでは、雌マウスを尿中ＦＳＨで
プライムし、およそ４８時間後にＬＨ活性化合物と共に処理することができる。
動物はＬＨ活性処理後に殺され、卵胞中の卵子の数を顕微鏡的に測定することが
できる。

【０１１３】 本発明の化合物は現在ＬＨあるいはｈＣＧが用いられている場所でのこれら療
法に臨床的に応用可能である。これらは男性あるいは女性の性腺機能の低下，排
卵を誘発する（排卵誘発（ＯＩ）あるいは過剰刺激（ＣＯＨ）の制御あるいは黄
体の刺激）ための中間周期投与を伴う置換基間のＬＨ置換を含む。

【０１１４】 次に述べる実施例は本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するような解釈
をされるべきものではない。

【０１１５】 (実施例) 実施例１ エチル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２メチルチオ−チエノ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート （ａ）．５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−６−
オキソピリミジン 純エタノール（２ｍｌ）に溶解したＳ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９
ｍｇ），３−メトキシベンズアルデヒド（２４３μｌ），シアン酸エチル（１１
２μｌ）および炭酸カリウム（１４５ｍｇ）の混合物を６０℃で５時間攪拌した
。前記反応混合物を氷浴で０℃に冷却、濾過し、前記残渣を透明な溶液が得られ
るまで水中で加熱した。前記溶液を２規定の塩酸でｐＨ２まで酸性化し、氷浴中
で０℃に冷却した。得られた結晶をこし取り、真空乾燥した。 収率 １８６ｍｇ。 エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７４
．２。 薄層クロマドグラフィー（ＴＬＣ） Ｒ_ｆ値＝０．５０、シリカゲル，ジクロロ
メタン／メタノール＝９／１ ｖ／ｖ （ｂ）．６−クロロ−５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチ
ルチオピリミジン オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）（０，７５ｍｌ）を無水ジオキサン（１ｍｌ）
に溶解した５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−６−
オキソピリミジン（３０５ｍｇ）の攪拌した溶液に添加した。８０℃で３時間後
、前記混合物を氷浴で０℃に冷却し、かち割り氷をゆっくりと加えた。発熱反応
が停止した後、水（３ｍｌ）を加え、固体をこし取り、真空乾燥した。 収率 ２４４ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９２．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．８６、シリカゲル，ジクロロメタン （ｃ）．エチル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ
−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ナトリウムエトキシド（１．４Ｎ，９５７μｌ）を無水エタノール（４ｍｌ）
に溶解したエチル２−メルカプト酢酸塩（９２μｌ）および６−クロロ−５−シ
アノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオピリミジン（２４４ｍｇ
）の攪拌溶液に加えた。５０℃で３時間後、前記混合物を氷浴で０℃に冷却し、
水（５ｍｌ）で希釈し、前記固体を濾過により収集して真空乾燥した。 収率 ２６０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．４４、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１１６】 実施例２ エチル５−アミノ−２−エチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピ リミジン−６−カルボキシラート Ｓ−エチルイソチオウレア臭化水素塩（１８５ｍｇ），ベンズアルデヒド（２
０３μｌ）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ _３ での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明し
た方法によって行った。 収率 ４９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６０．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．４６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１１７】 実施例３ エチル５−アミノ−２−ｎ−ペンチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−ｎ−ペンチルイソウレア（１４６ｍｇ），ベンズアルデヒド（２０３μｌ
）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での処
理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法に
よって行った。 収率 ４５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．４。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５７、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１１８】 実施例４ エチル５−アミノ−２−ｎ−ペンチルチオ−４−（３−チエニル）−チエノ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−ｎ−ペンチルイソウレア（１４６ｍｇ），チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド（１８３μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成
物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施
例１で説明した方法によって行った。 収率 ４ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１１９】 実施例５ エチル５−アミノ−４−（３−フリル）−２−ｎ−ペンチルチオ−チエノ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−ｎ−ペンチルイソウレア（１４６ｍｇ），３−フルアルデヒド（１２９μ
ｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での
処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法
によって行った。 収率 １８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９２．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２０】 実施例６ エチル５−アミノ−２−ベンジルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−ベンジルイソチオウレア（２０３ｍｇ）、ベンズアルデヒド（２０３μｌ
）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）、前記生成物のＰＯＣｌ_３での処理およ
びエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法によって
行った。 収率 １１４ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２２．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２１】 実施例７ エチル５−アミノ−２−ベンジルチオ−４−（３−チエニル）−チエノ［２， ３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−ベンジルイソチオウレア（２０３ｍｇ）、チオフェン−３−カルボキシラ
ート（１８３μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物の
ＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１
で説明した方法によって行った。 収率 ３４ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２８．３。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２２】 実施例８ エチル５−アミノ−２−ベンジルチオ−４−（３−フリル）−チエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−ベンジルイソチオウレア（２０３ｍｇ）、３−フルアルデヒド（１２９μ
ｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での
処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法
によって行った。 収率 ３８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１２．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２３】 実施例９ エチル５−アミノ−２−ベンジルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−チエ ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−ベンジルイソチオウレア（２０３ｍｇ）、３−メトキシベンズアルデヒド
（２４３μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物のＰＯ
Ｃｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説
明した方法によって行った。 収率 ３１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５２．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５２、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２４】 実施例１０ エチル５−アミノ−２−（４−クロロベンジルチオ）−４−フェニル−チエノ ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−ｐ−クロロベンジルイソチオウレア臭化水素（２３７ｍｇ）、ベンズアル
デヒド（２０３μｌ）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物
のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例
１で説明した方法によって行った。 収率 ３４ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７４、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２５】 実施例１１ エチル５−アミノ−２−エトキシカルボニルメチルチオ−４−（３−メトキシ フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ）、３−メトキシベンズアルデ
ヒド（２４３μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物の
ＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１
で説明した方法によって行った。 収率 ３７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．１２、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２６】 実施例１２ エチル５−アミノ−２メチルチオ−４−（３−チエニル）−チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（６９５ｍｇ）、チオフェン−３−カルボキ
シラート（９１０μｌ）およびシアン酸エチル（５８０μｌ）の環化、前記生成
物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施
例１で説明した方法によって行った。 収率 １７６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５２．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５２、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２７】 実施例１３ エチル５−アミノ−４−（３−フリル）−２−メチルチオ−チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ）、３−フルアルデヒド（１２
９μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３ での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した
方法によって行った。 収率 ３２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３８、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２８】 実施例１４ エチル５−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−チエノ ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ）、２−フルオロベンズアルデ
ヒド（２１１μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物の
ＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１
で説明した方法によって行った。 収率 ９１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５１、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１２９】 実施例１５ エチル５−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−チエノ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ）、３−ブロモベンズアルデヒ
ド（２３３μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物のＰ
ＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で
説明した方法によって行った。 収率 １７０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１３０】 実施例１６ エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（４−ピリジル）−チエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ）、４−ピリジンカルボキシア
ルデヒド（１９１μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成
物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施
例１で説明した方法によって行った。 収率 ２９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５４、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１３１】 実施例１７ エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（２−ピリジル）−チエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ）、２−ピリジンカルボキシア
ルデヒド（１９０μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成
物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施
例１で説明した方法によって行った。 収率 ７３ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１３２】 実施例１８ エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（２−チエニル）−チエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ）、チオフェン−２−カルボキ
シアルデヒド（１８９μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記
生成物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を
実施例１で説明した方法によって行った。 収率 １０６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６７、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１３３】 実施例１９ エチル５−アミノ−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン− ６−カルボキシラート ベンズアミジン塩酸塩（１５６ｍｇ），ベンズアルデヒド（２０３μｌ）およ
びシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での処理およ
びエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法によって
行った。 収率 １０１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１３４】 実施例２０ エチル５−アミノ−２−フェニル−（３−チエニル）−チエノ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−カルボキシラート ベンズアミジン塩酸塩（１５６ｍｇ），チオフェン−３−カルボキシアルデヒ
ド（１８３μｌ）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰ
ＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で
説明した方法によって行った。 収率 ２０３ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１３５】 実施例２１ エチル５−アミノ−４−（３−フリル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ ］ピリミジン−６−カルボキシラート ベンズアミジン塩酸塩（１５６ｍｇ），３−フルアルデヒド（１２９μｌ）お
よびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での処理お
よびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法によっ
て行った。 収率 １５７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１３６】 実施例２２ エチル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２フェニル−チエノ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ベンズアミジン塩酸塩（１５７ｍｇ），３−メトキシベンズアルデヒド（２４
３μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３ での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した
方法によって行った。 収率 １６４ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１３７】 実施例２３ エチル５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−チエノ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ４−クロロベンズアミジン（７７２ｍｇ）、ベンズアルデヒド（１．０ｍｌ）
およびシアン酸エチル（１．０７ｍｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での処
理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法に
よって行った。 収率 ３００ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７７、シリカゲル，ジクロロメタン／ヘプタン＝３／１
ｖ／ｖ。

【０１３８】 実施例２４ エチル５−アミノ−４−フェニル−２−（２−チエニル）−チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ２−アミジノチオフェン塩酸塩（１６２ｍｇ）、ベンズアルデヒド（２０３μ
ｌ）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での
処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法
によって行った。 収率 １５９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．８０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１３９】 実施例２５ エチル５−アミノ−２−（２−チエニル）−４−（３−チエニル）−チエノ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ２−アミジノチオフェン塩酸塩（１６２ｍｇ）、２−カルボキシアルデヒド（
１８３μｌ）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣ
ｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明
した方法によって行った。 収率 １３９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１４０】 実施例２６ エチル５−アミノ−４−（３−フリル）−２−（２−チエニル）−チエノ［２ 、３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ２−アミジノチオフェン塩酸塩（１６２ｍｇ）、３−フルアルデヒド（１２９
μｌ）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３で
の処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方
法によって行った。 収率 １３１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．９０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１４１】 実施例２７ エチル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−（２−チエニル）− チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ２−アミジノチオフェン塩酸塩（１６２ｍｇ）、３−メトキシベンズアルデヒ
ド（２４３μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物のＰ
ＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で
説明した方法によって行った。 収率 １８６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１２．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６１、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１４２】 実施例２８ エチル５−アミノ−４−フェニル−２−（４−ピリジル）−チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ４−アミジノピリジン塩酸塩（１５７ｍｇ），ベンズアルデヒド（２０３μｌ
）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での処
理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法に
よって行った。 収率 １２１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１４３】 実施例２９ エチル５−アミノ−２−（４−ピリジル）−４−（３−チエニル）−チエノ［ ２，３−ｄ］ピリジン−６−カルボキシラート ４−アミジノピリジン塩酸塩（１５７ｍｇ），チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド（１８３μｌ）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成
物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施
例１で説明した方法によって行った。 収率 １２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８３．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．８５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１４４】 実施例３０ エチル５−アミノ−４−（３−フリル）−２−（４−ピリジル）−チエノ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ４−アミジノピリジン塩酸塩（１５７ｍｇ），３−フルアルデヒド（１２９μ
ｌ）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での
処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法
によって行った。 収率 ５１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６７．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．０５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１４５】 実施例３１ エチル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）− チエノ［２，３−ｄ］ピリジン−６−カルボキシラート ４−アミジノピリジン塩酸塩（１５７ｍｇ），３−メトキシベンズアルデヒド
（２４３μｌ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物のＰＯ
Ｃｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説
明した方法によって行った。 収率 １５３ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．４２、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９５／
５ ｖ／ｖ。

【０１４６】 実施例３２ エチル５−アミノ−２−メチルアミノ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−カルボキシラート １−メチルグアニジン塩酸塩（１１０ｍｇ），ベンズアルデヒド（２０３μｌ
）およびシアン酸エチル（１１７μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での処
理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法に
よって行った。 収率 ４８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．８５、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９５／
５ ｖ／ｖ。

【０１４７】 実施例３３ エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピ リミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（８．３５ｇ），ベンズアルデヒド（１２．
２ｍｌ）およびシアン酸エチル（６．７０ｍｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ _３ での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明し
た方法によって行った。 収率 ７．９８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．９２、シリカゲル，ジクロロメタン 実施例３４ ５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ ン−６−カルボン酸 ジオキサン／水＝９／１（ｖ／ｖ）で溶解したエチル５−アミノ−２−メチル
チオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
（実施例３３参照のこと）７６０ｍｇの攪拌した溶液に水酸化リチウム（９２３
ｍｇ）を加え、前記混合物を８０℃で２４時間過熱した。反応混合物を水中に注
ぎ、ｐＨ２の酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩性溶液で洗浄し硫酸ナ
トリウムに通して乾燥させた。濾液を蒸発乾固させた。 収率 ７６６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．４９、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９／１
ｖ／ｖ。

【０１４８】 実施例３５ フェニル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３４で説明した方法によって合成された、ジクロロメタン（２ｍｌ）で
溶解した５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ「２，３−ｄ」ピ
リミジン−６−カルボン酸４０ｍｇの攪拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（１００μｌ），フェノール（１３ｍｇ）およびブロモトリピロリ
ジノフォスフォニウム ヘキサフルオロリン酸塩（７９ｍｇ）を加えた。２０時
間後、水（２０ｍｌ）を加え、前記混合物を勢いよく攪拌し、次いでＰＥ−フィ
ルター越しに濾過した。前記有機層を真空で濃縮し、ジクロロメタンを溶離液と
して残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 １６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３２、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１４９】 実施例３６ ｎ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順でｎ−ブタノ−ル（１３μｌ）と５−アミノ−２−メチ
ルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４
０ｍｇ）のエステル化を完了した。ジクロロメタンを溶離液として残渣をシリカ
ゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 ７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５０】 実施例３７ シクロヘキシル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順でシクロヘキサノール（１４μｌ）と５−アミノ−２−
メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ジクロロメタンを溶離液として残渣をシ
リカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 １４ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５１】 実施例３８ ベンジル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順でベンジルアルコール（１４μｌ）と５−アミノ−２−
メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ジクロロメタンを溶離液として残渣をシ
リカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 １０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５２】 実施例３９ ３−ブロモ−２−Ｒ−メチル−１−プロピル５−アミノ−２−メチルチオ−４ −フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で３−ブロモ−２−Ｒ−メチルプロパン−１−オール（
１４μｌ）と５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ジクロロ
メタンを溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグ
ラフした。 収率 ５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５３】 実施例４０ ４−メトキシフェニル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で４−メトキシフェノール（１７ｍｇ）と５−アミノ−
２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
ン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１（
ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマト
グラフした。 収率 ２６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６４、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５４】 実施例４１ ３−メトキシフェニル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で３−メトキシフェノール（１７ｍｇ）と５−アミノ−
２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
ン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１（
ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマト
グラフした。 率 ２９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５５】 実施例４２ ２−メトキシフェニル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で２−メトキシフェノール（１７ｍｇ）と５−アミノ−
２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
ン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１（
ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマト
グラフした。 収率 １９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５６】 実施例４３ ２，３−ジメトキシフェニル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チ エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で２，３−ジメトキシフェノール（２１ｍｇ）と５−ア
ミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１
／１（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でク
ロマトグラフした。 収率 １２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５７】 実施例４４ ２，４−ジメトキシフェニル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チ エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で２，４−ジメトキシフェノール（２１ｍｇ）と５−ア
ミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１
／１（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でク
ロマトグラフした。 収率 ２０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．４。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３８、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５８】 実施例４５ ３，５−ジメトキシフェニル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チ エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で３，５−ジメトキシフェノール（２１ｍｇ）と５−ア
ミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１
／１（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でク
ロマトグラフした。 収率 １８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１５９】 実施例４６ イソプロピル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で２−プロパノール（１０μｌ）と５−アミノ−２−メ
チルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（
４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１（ｖ／ｖ
）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフ
した。 収率 １２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６０．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１６０】 実施例４７ ２−チエニルメチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で２−チオフェンメタノール（１７μｌ）と５−アミノ
−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１
（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマ
トグラフした。 収率 １８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７４、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１６１】 実施例４８ ３−チエニルメチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で３−チオフェンメタノール（１５ｍｇ）と５−アミノ
−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１
（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマ
トグラフした。 収率 １２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７４、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１６２】 実施例４９ ２−アダマンチルメチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例３５による手順で１−アダマンタンメタノール（２２ｍｇ）と５−アミ
ノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボン酸（４０ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１／
１（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロ
マトグラフした。 収率 １５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．８１、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１６３】 実施例５０ ２−Ｎ−ピロリジノ−１−エチル５アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル− チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した実施例３４で説明した方法によって合成
された５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−カルボン酸４０ｍｇの攪拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（４０μｌ），１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（２０μｌ
）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（４０ｍｇ）を加えた。２０時間後
、溶媒を蒸発させ、ヘプタン／ジクロロメタン１００／０（ｖ／ｖ）＝＞０／１
００（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でク
ロマトグラフした。 収率 １３ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．０７、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９８／
２ ｖ／ｖ。

【０１６４】 実施例５１ イソプロピル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル−チ エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 初めにエチル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル−チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（実施例２２参照のこと
）を実施例３４で説明した方法を用いて対応する酸（５２ｍｇ）に加水分解し、
次いで実施例３５により２−プロパノール（１２μｌ）で対応するエステルにエ
ステル化した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣
をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 １８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１６５】 実施例５２ フェニル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル−チエノ ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例５１による手順でフェノール（１５ｍｇ）と５−アミノ−４−（３−メ
トキシフェニル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボン酸（５２ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１
（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマ
トグラフした。 収率 ３６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．４。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７３、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１６６】 実施例５３ イソプロピル５−アミノ−２−（２−チエニル）−４−（３−チエニル）−チ エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 初めにエチル５−アミノ−２−（２−チエニル）−４−（３−チエニル）−チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（実施例２５参照のこと
）を実施例３４で説明した方法を用いて対応する酸（４５ｍｇ）に加水分解し、
次いで実施例３５により２−プロパノール（１１μｌ）で対応するエステルにエ
ステル化した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣
をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 １１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１６７】 実施例５４ フェニル５−アミノ−２−（２−チエニル）−４−（３−チエニル）−チエノ ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート 実施例５３による手順でフェノール（１３ｍｇ）と５−アミノ−２−（２−チ
エニル）−４−（３−チエニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボン酸（４５ｍｇ）のエステル化を完了した。ヘプタン／ジクロロメタン１／１
（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマ
トグラフした。 収率 １３ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６．４。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７３、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１６８】 実施例５５ イソプロピル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン−６−カルボキシアミド ２−アミノプロパン（１２μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェ
ニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）の反応を
実施例３５による手順で完了した。ジクロロメタン溶離液として残渣をシリカゲ
ル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 ７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．２３、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１６９】 実施例５６ ベンジル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−カルボキサミド ベンジルアミン（１５μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル
−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）の反応を実施
例３５による手順で完了した。ジクロロメタン溶離液として残渣をシリカゲル（
Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 ３２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．２４、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１７０】 実施例５７ ｎ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ ］ピリミジン−６−カルボキシアミド １−アミノブタン（１３μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニ
ル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）の反応を実
施例３５による手順で完了した。ジクロロメタン溶離液として残渣をシリカゲル
（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 １８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．２５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１７１】 実施例５８ シクロプロピル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド シクロプロピルアミン（９μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェ
ニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）の反応を
実施例３５による手順で完了した。ジクロロメタン溶離液として残渣をシリカゲ
ル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 ９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．１４、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１７２】 実施例５９ シクロヘキシル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド シクロヘキシルアミン（１６μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−４−フ
ェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）の反応
を実施例３５による手順で完了した。ジクロロメタン溶離液として残渣をシリカ
ゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 １１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３２、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１７３】 実施例６０ ４−メトキシベンジル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ４−メトキシベンジルアミン（１８μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−
４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）
の反応を実施例３５による手順で完了した。ジクロロメタン溶離液として残渣を
シリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 ２５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．２０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１７４】 実施例６１ １−ナフチルメチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １−ナフチルメチルアミン（２０μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−４
−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）の
反応を実施例３５による手順で完了した。ジクロロメタン溶離液として残渣をシ
リカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 ２０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３２、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１７５】 実施例６２ フェニル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−カルボキサミド アニリン（９０９μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３９ｍｇ）の反応を実施例３
５による手順で完了した。ジクロロメタン溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓ
ｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 ３７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．９５、シリカゲル，酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝３
６３／２０／６／１１ ｖ／ｖ／ｖ／ｖ。

【０１７６】 実施例６３ ２−チエニルメチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２−チオフェンメチルアミン（１４μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−
４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）
の反応を実施例３５による手順で完了し、ヘプタン／ジクロロメタン＝１／１
（ｖ／ｖ）を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕ
ｔｅ，２ｇ）で精製した。 収率 １２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．２３、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１７７】 実施例６４ １−アダマンチルメチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １−アダマンタンメチルアミン（２２μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ
−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ
）の反応を実施例３５による手順で完了し、ヘプタン／ジクロロメタン＝１／１
（ｖ／ｖ）を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌ
ｕｔｅ，２ｇ）で精製した。 収率 ２９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６５．４。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３３、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１７８】 実施例６５ ｎ−ヘプチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １−アミノヘプタン（２５μｌ）との５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェ
ニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）の反応を
実施例５０による手順で完了した。ヘプタン／ジクロロメタン＝１／１ （ｖ／
ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラ
フした。 収率 ３７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．８７、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９８／
２ ｖ／ｖ。

【０１７９】 実施例６６ ３−フェニル−１−プロピル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チ エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ３−フェニル−１−プロピルアミン（２４μｌ）との５−アミノ−２−メチル
チオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０
ｍｇ）の反応を実施例５０による手順で完了した。ヘプタン／ジクロロメタン＝
１／１ （ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）
でクロマトグラフした。 収率 ３２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．８３、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９８／
２ ｖ／ｖ。

【０１８０】 実施例６７ １，１−ジエトキシ−４−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル −チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ４，４−ジエトキシブチルアミン（３０μｌ）との５−アミノ−２−メチルチ
オ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍ
ｇ）の反応を実施例５０による手順で完了した。ヘプタン／ジクロロメタン＝１
／１ （ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）で
クロマトグラフした。 収率 ４７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３８、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９８／
２ ｖ／ｖ。

【０１８１】 実施例６８ （３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−ピロリジニルアミノ５−アミノ−２− メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサ ミド （３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（２９μｌ）との５
−アミノ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボン酸（４０ｍｇ）の反応を実施例５０による手順で完了した。ヘプタ
ン／ジクロロメタン＝１／１ （ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉ
ｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 ５０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．２１、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９８／
２ ｖ／ｖ。

【０１８２】 実施例６９ ３−メトキシカルボニル−１−プロピル５−アミノ−２−メチルチオ−４−フ ェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド メチル４−アミノブチレート（２６ｍｇ）との５−アミノ−２−メチルチオ−
４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ）
の反応を実施例５０による手順で完了した。ヘプタン／ジクロロメタン＝１／１
（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロ
マトグラフした。 収率 ３９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．４６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９８／
２ ｖ／ｖ。

【０１８３】 実施例７０ イソプロピル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ− チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド 初めに実施例３４で説明した方法を用いてエチル５−アミノ−４−（３−メト
キシフェニル）−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボキシラート（実施例１参照のこと）を対応する酸（２４８ｍｇ）に加水分解し
、次いで実施例５０による対応するアミドへ２−アミノプロパン（１１１μｌ）
と共に反応させた。係る化合物をジクロロメタン／メタノール＝９８／２ （ｖ
／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いでエタノー
ルからの晶出により精製した。 収率 １４７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８９．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．１９、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１８４】 実施例７１ イソプロピル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル−チ エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド 初めに実施例３４で説明した方法を用いてエチル５−アミノ−４−（３−メト
キシフェニル）−２−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
キサミド（実施例２２参照のこと）を対応する酸（５２ｍｇ）に加水分解し、次
いで実施例５０による対応するアミドへ２−アミノプロパン（１３μｌ）と共に
反応させた。ヘプタン／ジクロロメタン＝１／１ （ｖ／ｖ）を溶離液として残
渣をシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ，２ｇ）でクロマトグラフした。 収率 １２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９．４。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．１７、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１８５】 実施例７２ イソプロピル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−（２−チエニ ル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド 初めに実施例３４で説明した方法を用いてエチル５−アミノ−４−（３−メト
キシフェニル）−２−（２−チエニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６
−カルボキシラート（実施例２７参照のこと）を対応する酸（４６４ｍｇ）に加
水分解し、次いで実施例５０による対応するアミドへ２−アミノプロパン（１９
０μｌ）と共に反応させた。係る化合物をジクロロメタン／メタノール＝９８／
２ （ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルでクロマトグラフした。 収率 ３３２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．２３、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１８６】 実施例７３ イソプロピル５−アミノ−２−（２−チエニル）−４−（３−チエニル）−チ エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド 初めに実施例３４で説明した方法を用いてエチル５−アミノ−２−（２−チエ
ニル）−４−（３−チエニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
キシラート（実施例２５参照のこと）を対応する酸（７５３ｍｇ）に加水分解し
、次いで実施例５０による対応するアミドへ２−アミノプロパン（３２６μｌ）
と共に反応させた。係る化合物をジクロロメタン／メタノール＝９８／２ （ｖ
／ｖ）内でシリカゲルでクロマトグラフした。 収率 ６４６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．２９、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１８７】 実施例７４ エチル５−アミノ−７−メチル−２−メチルチオ−４−フェニル−ピロロ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート （ａ）．５−シアノ−６−（エトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ−
２−メチルチオ−４−フェニルピリミジン エタノール中の重炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ）とＮ−メチルグリシン酸エチ
ル塩酸塩（４３８ｍｇ）の混合物を還流下で加熱した。２時間後、６−クロロ−
５−シアノ−２−メチルチオ−４−フェニルピリミジン（１００ｍｇ、実施例１
ｂ参照のこと）を加え、反応混合物をさらに２．５時間還流した。前記固体を濾
過して除去すると、生成物が濾液から晶化した。 収率 ６５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５２、シリカゲル，ジクロロメタン （ｂ）．エチル５−アミノ−７−メチル−２−メチルチオ−４−フェニル−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ナトリウムエトキシド（１．４Ｎ，５２μｌ）を無水エタノール（１ｍｌ）中
の攪拌した５−シアノ−６−（エトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ−
２−メチルチオ−４−フェニルピリミジンの溶液に加えた。６０℃で３時間後、
前記混合物を氷浴で０℃に冷却し、固体を濾過により収集し真空乾燥した。 収率 ４０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５３、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１８８】 実施例７５ エチル５−アミノ−７−ベンジル−２−メチルチオ−４−フェニル−ピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｎ−ベンジルグリシン酸エチル（０．４５ｍｌ）との６−クロロ−５−シアノ
−２−メチルチオ−４−フェニルピリミジン（１００ｍｇ）の濃縮に続いて最終
生成物への精製した５−シアノ−６−Ｎ−（Ｎ−ベンジルグリシン酸エチル）−
２−メチルチオ−４−フェニルアミノピリミジンの晶出（ヘプタン／ジクロロメ
タン＝１／３ （ｖ／ｖ）＝＞１／０ （ｖ／ｖ）にシリカゲルでクロマトグラ
フした）を実施例７４で説明した手順で行った。 収率 ７５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７８、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１８９】 実施例７６ エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−フェノキシフェニル）−チエ ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ），３−フェノキシベンズアル
デヒド（３９７ｍｇ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成物
のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例
１で説明した方法によって行った。係る化合物をヘプタン／酢酸エチル＝１００
／０ （ｖ／ｖ）＝＞８０／２０ （ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマ
トグラフによって精製した。 収率 ７．０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６１、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１９０】 実施例７７ エチル５−アミノ−４−（３−ｎ−ブトキシフェニル）−２−メチルチオ−チ エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート （ａ）．３−ｎ−ブトキシベンズアルデヒド ジエチルアゾジカルボキシラート（３．３１ｍｇ）を、冷却（０℃）した３−
ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４４ｇ），ｎ−ブタノール（１．８３ｍｌ）
およびテトラヒドロフランで溶解したトリフェニルフォスフィン（５．５１ｇ）
の溶液に滴状添加した。室温で４時間攪拌後、２Ｎの水酸化ナトリウム（１５０
ｍｌ）を加え２０分間攪拌を続けた。前記反応混合物をジクロロメタン（１５０
ｍｌ）で抽出した。有機層を水、１％クエン酸、水および塩性溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ真空で濃縮した。粗製生物に酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ
）を加えて濾過により固体を除去した。ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０ （
ｖ／ｖ）＝＞６０／０ （ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルでクロマト
グラフした。 収率 １．６４ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７９．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．８０、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝１／１ ｖ／
ｖ （ｂ）．エチル５−アミノ−４−（３−ｎ−ブトキシフェニル）−２−メチル
チオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ），３−ｎ−ブトキシベンズア
ルデヒド（３５７ｍｇ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前記生成
物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施
例１で説明した方法によって行った。係る化合物をヘプタン／酢酸エチル＝１０
０／０ （ｖ／ｖ）＝＞８０／２０ （ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロ
マトグラフによって精製し、エタノールから晶出。 収率 ７８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６１、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１９１】 実施例７８ エチル４−（３−［２−アセトキシエトキシ］フェニル）−５−アミノ−２− メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート （ａ）．３−（２−アセトキシエトキシ）ベンズアルデヒド 無水酢酸（９ｍｌ）およびピリジン（３ｍｌ）に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンを３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１．６６ｇ
）の攪拌した溶液に加えた。２時間後、前記混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸
エチルで溶解し、０．５Ｎの塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム、水および塩性溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発乾固した。 収率 ２．１６ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０９．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６０、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝１／１ ｖ／
ｖ （ｂ）．エチル４−（３−［２−アセトキシエトキシ］フェニル）−５−アミ
ノ−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシラー
ト Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ），３−（２−アセトキシエト
キシ）ベンズアルデヒド（３５７ｍｇ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の
環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との
二次反応を実施例１で説明した方法によって行った。粗生成物（無水酢酸／ピリ
ジン＝３／１ （ｖ／ｖ）、４時間）の再アセチル化、混合物の濃縮および続い
てのジクロロメタン中でのシリカゲルクロマトグラフによる精製は係る化合物を
生成した。 収率 ６．０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．５。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９８／
２ ｖ／ｖ。

【０１９２】 実施例７９ エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ｎ−オクチルオキシフェニル ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート （ａ）．３−（ｎ−オクチルオキシ）ベンズアルデヒド ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９７７ｍｇ），１−クロロオクタン（１．
３５ｍｌ）およびセシウム炭酸塩（３．９ｇ）をジオキサン中で８０℃で攪拌し
た。６０時間後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により除去し、ジクロ
ロメタンで洗浄した。結合した濾液を真空で濃縮し、酢酸エチルで溶解し、水お
よび塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、ジクロロメタ
ン／メタノール＝１００／０ （ｖ／ｖ）＝＞９８／２ （ｖ／ｖ）にてシリカ
ゲルクロマトグラフによって生成した。 収率 ３３８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３５．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．９５、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９５／
５ ｖ／ｖ （ｂ）．エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ｎ−オクチルフェニ
ル）−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ），３−ｎ−オクチルオキシベ
ンズアルデヒド（３３８ｍｇ）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、前
記生成物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応
を実施例１で説明した方法によって行った。係る化合物をジクロロメタン／メタ
ノール＝１００／０ （ｖ／ｖ）＝＞９０／１０ （ｖ／ｖ）を溶離液としてシ
リカゲルクロマトグラフ後に得た。 収率 １２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１９３】 実施例８０ エチル５−アミノ−４−（３−［２−Ｎ−ベンゾイルアミノエトキシ］フェニ ル）−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（２７８ｍｇ），３−（２−Ｎ−ベンゾイル
アミノエトキシ）ベンズアルデヒド（実施例７９ａで説明した手順に則って５３
８ｍｇ，３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９７７ｍｇ）およびＮ−（２−クロ
ロエチル）ベンズアミド（１．４７ｇ）から合成した））およびシアン酸エチル
（２２４μｌ）の環化、前記生成物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メル
カプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法によって行った。係る純粋
な化合物をジクロロメタン／酢酸エチル＝１００／０ （ｖ／ｖ）＝＞８０／２
０ （ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ後に得た。 収率 ３．９ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０９．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６８、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９５／
５ ｖ／ｖ。

【０１９４】 実施例８１ エチル５−アミノ−４−（３−｛２−［５−メチル−２−フェニルイミダゾー ル−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−カルボキシラート （ａ）．４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニルイミダゾール塩酸
塩 水（８０ｍｌ）中２，３−ブタンジオン（３０ｍｌ）および酢酸ナトリウムの
溶液（３３ｇ）を水（３００ｍｌ）に溶解したベンザミジン塩酸塩（６６ｇ）の
溶液に０℃で加えた。１．５時間後、前記固体をこし取り、水で洗浄し、４Ｎ塩
酸（７５０ｍｌ）にて加熱した。残りの透明な溶液を氷浴で冷却した。結晶をこ
し取り、水で洗浄し、水酸化カリウムで５０℃で蒸発乾固した。 収率 ４４ｇ。 融点 １６４−１６６℃ （ｂ）．４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルイミダゾール塩酸塩 ベンゼン（１００ｍｌ）中チオニルクロリド（１００ｍｌ）の溶液を攪拌した
ベンゼン（１５０ｍｌ）中４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニルイ
ミダゾール塩酸塩（４４ｇ）の懸濁液にゆっくりと加えた。２時間後、ジエチル
エーテルを加え、残りの溶液をこし取り、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥
した。 収率 ６０ｇ。 融点 ２００−２０５℃ （ｃ）．４−シアノメチル−５−メチル−２−フェニルイミダゾール ジメチルスルフォキシド（４００ｍｌ）中４−クロロメチル−５−メチル−２
−フェニルイミダゾール塩酸塩（４０．５ｇ）の溶液を攪拌したジメチルスルフ
ォキシド（６００ｍｌ）に溶解したシアン化ナトリウム（８０ｇ）の溶液に３０
分以上掛けて加えた。２０時間後、前記固体をこし取り、水で洗浄し、真空乾燥
した。 収率 １４ｇ。 融点：９７−１００℃ （ｄ）．４−エトキシカルボニルメチル−５−メチル−２−フェニルイミダゾ
ール エタノール（３５％，１５０ｍｌ）に溶解した塩酸を４−シアノメチル−５−
メチル−２−フェニルイミダゾール（２０．５ｇ）に加え、還流温度で加熱した
。１時間後、前記反応混合物を水（４００ｍｌ）に注ぎＮａＯＨを加え（ｐＨ＞
８）、次いでジクロロメタン（３回）で抽出した。前記結合した有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空で蒸発乾固した。 収率 １７．３ｇ。 融点 １１９−１２２℃ （ｅ）．４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−フェニルイミダゾール テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した４−エトキシカルボニルメチル
−５−メチル−２−フェニルイミダゾール（１９．７ｇ）の溶液をテトラヒドロ
フラン（１５０ｍｌ）に溶解したリチウム水酸化アルミニウム（１０ｇ）に滴下
して（４５分で）加えた。２時間の還流後、前記反応混合物を室温にて一晩放置
した。前記反応混合物を氷浴し、水（４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）を加えた。前記固体をこし取りジエチルエーテルで洗浄した。 収率 ２０ｇ。 融点 １６４−１９７℃ （ｆ）．４−クロロエチル−５−メチル−２−フェニルイミダゾール塩酸塩 ベンゼン（５０ｍｌ）に溶解したチオニルクロリド（５０ｍｌ）の溶液をゆっ
くりと（１時間）ベンゼン（２５０ｍｌ）に溶解した４−ヒドロキシエチル−５
−メチル−２−フェニルイミダゾール（２０ｇ）の攪拌した懸濁液に７０℃で加
えた。１．５時間後、前記反応混合物を真空で濃縮し、水（５００ｍｌ）で溶解
し、ジエチルエーテルで洗浄した。ｐＨをアンモニアで＞８に調整し、前記混合
物をジエチルエーテルで（２回）抽出した。前記結合した有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残っている油をエタノールで溶解した。エタ
ノール（３５％，２ｍｌ）に溶解した塩酸およびジエチルエーテルを加え、前記
固体を濾過して収集しエタノールで再結晶化した。 収率 ７．５ｇ。 融点 １８８−１９０℃ （ｇ）．エチル５−アミノ−４−（３−｛２−［５−メチル−２−フェニルイ
ミダゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−チオ−チエノ［２
，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（１３９ｍｇ），３−｛２−［５−メチル−
２−フェニルイミダゾール−４−イル］エトキシ｝ベンズアルデヒド（４９６ｍ
ｇ、実施例７９ａで説明した手順を経て３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４８
９ｍｇ）および４−クロロエチル−５−メチル−２−フェニルイミダゾール（１
．０３ｇ）から合成した）およびシアン酸エチル（１１２μｌ）の環化、生成物
のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例
１で説明した方法によって行った。係る純粋な化合物をジクロロメタン／酢酸エ
チル＝１００／０ （ｖ／ｖ）＝＞７０／３０ （ｖ／ｖ）を溶離液としてシリ
カゲルクロマトグラフ後に得た。 収率 ９．２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４６．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．４３、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９５／
５ ｖ／ｖ。

【０１９５】 実施例８２ エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−［２−Ｎ−モルフォリノエト キシ］フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（２０９ｍｇ），３−（２−Ｎ−モルフォリ
ノエトキシベンズアルデヒド（７０５ｍｇ、実施例７９ａで説明した手順を経て
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１７ｇ）およびＮ−（２−クロロエチル
）モルフォリン（１．４４ｇ）から合成した）およびシアン酸エチル（１６８μ
ｌ）の環化、生成物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩と
の二次反応を実施例１で説明した方法によって行った。 収率 ３５．２ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５５、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９５／
５ ｖ／ｖ。

【０１９６】 実施例８３ エチル５−アミノ−４−（３−［２−クロロエトキシ］フェニル）−２−メチ ルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（２０９ｍｇ），３−（２−ヒドロキシエト
キシ）ベンズアルデヒド（４９９ｍｇ）およびシアン酸エチル（１６８μｌ）の
環化、生成物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次
反応を実施例１で説明した方法によって行った。係る純粋な化合物をジクロロメ
タンを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ後に得た。 収率 １．７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．４５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１９７】 実施例８４ エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−［２−｛エチルオキシカルボ ニルメチルチオ｝エトキシ］フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６ −カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（２０９ｍｇ），３−（２−ヒドロキシエト
キシ）ベンズアルデヒド（４９９ｍｇ）およびシアン酸エチル（１６８μｌ）の
環化、生成物のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次
反応を実施例１で説明した方法によって行った。係る純粋な化合物をジクロロメ
タンを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ後に得た。 収率 ２．８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０８．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．１４、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１９８】 実施例８５ エチル５−ヒドロキシ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ［２，３−ｄ ］ピリミジン−６−カルボキシラート （ａ）．５−エチルオキシカルボニル−２−メチルチオ−４−フェニル−４，
５−ジヒドロ−６−オキソピリミジン 純エタノール中でのＳ−メチルイソチオウレア硫酸塩（４１８ｍｇ），ベンズ
アルデヒド（３２０μｌ），マロン酸ジエチル（４７８μｌ）および炭酸カリウ
ム（４３５ｍｇ）の混合物を５０℃で４時間攪拌した。前記反応混合物を蒸発乾
固し、前記残渣を酢酸エチルで溶解し、０．５Ｎの塩酸、水、５％重炭酸ナトリ
ウム，水および塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発乾固した。 収率 ５４６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６３、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９５／
５ ｖ／ｖ （ｂ）．５−エチルオキシカルボニル−２−メチルチオ−４−フェニル−６−
オキソピリミジン イソプロパノール（５ｍｌ）に溶解した５−エトキシカルボニル−２−メチル
チオ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−６−オキソピリミジン（２７３ｍｇ）
および２，３−ジヒドロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２００ｍ
ｇ）の混合物を１６時間攪拌した。前記反応混合物を蒸発乾固し、前記残渣をジ
クロロメタンで溶解し、５％チオ硫酸ナトリウムで５分間攪拌した。前記有機層
を５％の重炭酸ナトリウムおよび水（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固した。係る純粋な化合物をジクロロメタン／メタノール ９８／２
（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ後に得た。 収率 ６３ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５０、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９５／
５ ｖ／ｖ （ｃ）．エチル５−ヒドロキシ−２−メチルチオ−４−フェニル−チエノ−［
２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート ＰＯＣｌ_３（３０４μｌ）との５−エチルオキシカルボニル−２−メチルチオ
−４−フェニル−６―オキソピリミジン（６３ｍｇ）の処理およびエチル２−メ
ルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法によって行った。係る純
粋な化合物をヘプタン／酢酸エチル １００／０＝＞６０／４０ （ｖ／ｖ）を
溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ後に得た。 収率 ４８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７２、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０１９９】 実施例８６ エチル−３−アミノ−４，６−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン− ２−カルボキシラート アセトフェノン（２．３３ｍｌ）およびベンズアルデヒド（２．２４ｍｌ）の
アルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不飽和ケトンの環化、
および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応をＰｈａｒｍａｚｉｅ ４４巻，６３
９−６４０頁で説明した方法によって行った。 収率 ６５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７５．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２００】 実施例８７ エチル３−アミノ−６−ナフチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリ ジン−２−カルボキシラート ２−アセトナフトン（１．７０ｇ）およびベンズアルデヒド（１．１２ｍｌ）
のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不飽和ケトンの環化
、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で説明した方法によっ
て行った。 収率 １．０５ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２０１】 実施例８８ エチル３−アミノ−４−フェニル−６−（２−チエニル）−チエノ［２，３− ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート ２−アセチルチオフェン（１．０８ｇ）およびベンズアルデヒド（１．１２ｍ
ｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不飽和ケトンの
環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で説明した方法に
よって行った。 収率 ７６７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２０２】 実施例８９ エチル３−アミノ−６−ナフチル−４−（２−チエニル）−チエノ［２，３− ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート ２−アセトナフトン（１．７０ｇ）および２−チオフェンカルボキシアルデヒ
ド（１．０３ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−
不飽和ケトンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で
説明した方法によって行った。 収率 １．５８ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３１．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２０３】 実施例９０ エチル３−アミノ−６−フェニル−４−（２−チエニル）−チエノ［２，３− ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート アセトフェノン（１．１７ｍｌ）および２−チオフェンカルボキシアルデヒド
（１．０３ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不
飽和ケトンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で説
明した方法によって行った。 収率 １．０４ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７０、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２０４】 実施例９１ エチル３−アミノ−６−（２−フリル）−４−（２−チエニル）−チエノ［２ ，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート ２−フルアルデヒド（１．０１ｇ）および２−チオフェンカルボキシアルデヒ
ド（１．０３ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−
不飽和ケトンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で
説明した方法によって行った。 収率 ４４３ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２０５】 実施例９２ エチル３−アミノ−４，６−ジ−（２−チエニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピ リジン−２−カルボキシラート ２−アセチルチオフェン（１．０８ｍｌ）および２−チオフェンカルボキシア
ルデヒド（１．０３ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα
，β−不飽和ケトンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例
８６で説明した方法によって行った。 収率 １．０４ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７６、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２０６】 実施例９３ エチル３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−チエノ［ ２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート アセトナフトン（１．１７ｍｌ）および３−メトキシベンズアルデヒド（１．
４ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不飽和ケト
ンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で説明した方
法によって行った。 収率 １６４ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２０７】 実施例９４ ３−アミノ−２−ベンゾイル−４，６−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピ リジン アセトナフトン（２．３３ｍｌ）およびベンズアルデヒド（２．２４ｍｌ）の
アルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不飽和ケトンの環化、
および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で説明した方法によって
行った。 収率 ５７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．４。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２０８】 実施例９５ ３−アミノ−２−ベンゾイル−６−ナフチル−４−フェニル−チエノ［２，３ −ｂ］ピリジン ２−アセトナフトン（１．７０ｇ）およびベンズアルデヒド（１．１２ｍｌ）
のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不飽和ケトンの環化
、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で説明した方法によっ
て行った。 収率 ５０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６９３、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２０９】 実施例９６ ３−アミノ−２−ベンゾイル−４−フェニル−６−（２−チエニル）−チエノ ［２，３−ｂ］ピリジン ２−アセチルチオフェン（１．０８ｍｌ）およびベンズアルデヒド（１．１２
ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不飽和ケトン
の環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で説明した方法
によって行った。 収率 ５７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６９、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２１０】 実施例９７ ３−アミノ−２−ベンゾイル−６−ナフチル−４−（２−チエニル）−チエノ ［２，３−ｂ］ピリジン ２−アセトナフトン（１．７０ｇ）および２−チオフェンカルボキシアルデヒ
ド（１．０３ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−
不飽和ケトンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で
説明した方法によって行った。 収率 ６６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６７、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２１１】 実施例９８ ３−アミノ−２−ベンゾイル−６−フェニル−４−（２−チエニル）−チエノ ［２，３−ｂ］ピリジン アセトフェノン（１．１７ｍｌ）および２−チオフェンカルボキシアルデヒド
（１．０３ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不
飽和ケトンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で説
明した方法によって行った。 収率 ６７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．７１、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２１２】 実施例９９ ３−アミノ−２−べンゾイル−６−（２−フリル）−４−（２−チエニル）− チエノ［２，３−ｂ］ピリジン ２−アセチルフラン（１．０１ｇ）および２−チオフェンカルボキシアルデヒ
ド（１．０３ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−
不飽和ケトンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で
説明した方法によって行った。 収率 ６５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６５、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２１３】 実施例１００ ３−アミノ−２−ベンゾイル−４，６−ジ−（２−チエニル）−チエノ［２， ３−ｂ］ピリミジン ２−アセチルチオフェン（１．０８ｍｌ）および２−チオフェンカルボキシア
ルデヒド（１．０３ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα
，β−不飽和ケトンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例
８６で説明した方法によって行った。 収率 ６７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５７、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２１４】 実施例１０１ ３−アミノ−２−ベンゾイル−４−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル −チエノ［２，３−ｂ］ピリジン アセトフェノン（１．１７ｍｌ）および３−メトキシベンズアルデヒド（１．
４ｍｌ）のアルドール縮合、２−シアノチオアセタミドとのα，β−不飽和ケト
ンの環化、および２−クロロ酢酸エチルとの二次反応を実施例８６で説明した方
法によって行った。 収率 ３１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５７、シリカゲル，ジクロロメタン。

【０２１５】 実施例１０２ イソプロピル３−アミノ−４，６−ジフェニル−チエノ［２．３−ｂ］ピリジ ン−２−カルボキサミド （ａ）．３−アミノ−４，６−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−カルボン酸 水酸化リチウムをジオキサン／水＝９／１ （ｖ／ｖ）に溶解したエチル３−
アミノ−４，２−ジフェニル−チエノ［２、３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシ
ラート（実施例８６参照のこと）５３ｍｇに加え、前記混合物を８０℃で７２時
間加熱した。前記反応混合物を室温にて冷却し、ｐＨ２に酸性化した。前記結晶
を濾過により収集し、真空乾燥した。 収率 ３３ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．０５、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９７／
３ ｖ／ｖ （ｂ）．イソプロピル３−アミノ−４，６−ジフェニル−チエノ−［２，３−
ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド ジクロロメタンに溶解した３−アミノ−４，６−ジフェニル−チエノ［２、３
−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の攪拌した溶液（３３ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（３６μｌ），イソプロピルアミン（１２μｌ）およびＯ
−（ベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロホウ酸塩（３３ｍｇ）を加えた。１６時間後、前記溶液を蒸発
させ、前記残渣をジクロロメタンを溶離液としてシリカゲルでクロマトグラフし
た。 収率 ２１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９７／３ ｖ／ｖ。

【０２１６】 実施例１０３ イソプロピル３−アミノ−６−ナフチル−４―フェニル−チエノ［２，３−ｂ ］ピリジン−２−カルボキサミド 初めにエチル３−アミノ−６−ナフチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ
］ピリジン−２−カルボキシラート（実施例８７参照のこと）を対応する酸（５
０ｍｇ）に加水分解し、次いで実施例１０２で説明した方法を用いてイソプロピ
ルアミン（１６μｌ）と共に対応するアミドに反応させた。 収率 １７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９７／３
ｖ／ｖ。

【０２１７】 実施例１０４ イソプロピル３−アミノ−４−フェニル−６−（２−チエニル）−チエノ［２ ，３−ｄ］ピリジン−２カルボキサミド 初めにエチル３−アミノ−４−フェニル−６−（２−チエニル）−チエノ［２
，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（実施例８８参照のこと）を対応す
る酸（５０ｍｇ）に加水分解し、次いで実施例１０２で説明した方法を用いてイ
ソプロピルアミン（１８μｌ）と共に対応するアミドに反応させた。 収率 ６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９７／３
ｖ／ｖ。

【０２１８】 実施例１０５ イソプロピル３−アミノ−６−ナフチル−４−（２−チエニル）−チエノ［２ ，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド 初めにエチル３−アミノ−６−ナフチル−４−（２−チエニル）−チエノ［２
，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（実施例８９参照のこと）を対応す
る酸（５０ｍｇ）に加水分解し、次いで実施例１０２で説明した方法を用いてイ
ソプロピルアミン（１６μｌ）と共に対応するアミドに反応させた。 収率 １６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９７／３
ｖ／ｖ。

【０２１９】 実施例１０６ イソプロピル３−アミノ−６−フェニル−４（２−チエニル）−チエノ［２， ３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド 初めにエチル３−アミノ−６−フェニル−４−（２−チエニル）−チエノ［２
，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（実施例９０参照のこと）を対応す
る酸（５０ｍｇ）に加水分解し、次いで実施例１０２で説明した方法を用いてイ
ソプロピルアミン（１８μｌ）と共に対応するアミドに反応させた。 収率 １６ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９７／３
ｖ／ｖ。

【０２２０】 実施例１０７ イソプロピル３−アミノ−６−（２−フリル）−４−（２−チエニル）−チエ ノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド 初めにエチル３−アミノ−６−（２−フリル）−４−（２−チエニル）−チエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（実施例９１参照のこと）を
対応する酸（５０ｍｇ）に加水分解し、次いで実施例１０２で説明した方法を用
いてイソプロピルアミン（１８μｌ）と共に対応するアミドに反応させた。 収率 ７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８４．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９７／３
ｖ／ｖ。

【０２２１】 実施例１０８ イソプロピル３−アミノ−４，６−ジ−（２−チエニル）−チエノ［２，３− ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド 初めにエチル３−アミノ−４，６−ジ−（２−チエニル）−チエノ［２，３−
ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（実施例９２参照のこと）を対応する酸（
５０ｍｇ）に加水分解し、次いで実施例１０２で説明した方法を用いてイソプロ
ピルアミン（１８μｌ）と共に対応するアミドに反応させた。 収率 ３５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９７／３
ｖ／ｖ。

【０２２２】 実施例１０９ イソプロピル３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−チ エノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド エチル３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−チエノ［
２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（実施例９３参照のこと）を対応
する酸（５０ｍｇ）に加水分解し、次いで実施例１０２で説明した方法を用いて
イソプロピルアミン（１７μｌ）と共に対応するアミドに反応させた。 収率 ２８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９７／３
ｖ／ｖ。

【０２２３】 実施例１１０ ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド （ａ）．１，１−ジシアノ−２−メチル−２−（３−メトキシフェニル）−エ
テン ベンゼン（４０ｍｌ）に溶解した３’−メトキシ−アセトフェノン（３．４６
ｇ）およびマロニトリル（６．８９ｍｌ）の溶液をアセトン（２．３０ｍｌ）お
よびアンモニウム酢酸（１．５０ｇ）で処理し、前記反応混合物をディーンスタ
ーク装置のアゼオトロープ蒸留下で加熱した。５時間後、前記反応混合物を周辺
温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、真空で乾燥させた。前記残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３／７
ｖ／ｖ）を溶離液として用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって
精製した。 収率 ６．４ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９９．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６、シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２／３ ｖ／ｖ
（ｂ）．１，１−ジ−（メチルチオ）−３−（３−メトキシフェニル）−４，
４−ジシアノ−ブタジエン １，１−ジシアノ−２−メチル−２−（３−メトキシフェニル）−エテン（実
施例１１０ａ、６．４ｇ），カーボンジスルフィド（３．８５ｍｌ）およびヨウ
化メチル（９．９ｍｌ）を事前に用意したＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解した水酸
化ナトリウムの懸濁液（鉱物油に６０％分散、１．６０ｇ）加えた。７時間後、
前記反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで再溶解し、水および塩性溶液で
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて真空で濃縮した。前記残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィを用いて精製した（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ３／７
ｖ／ｖ）。 収率 ３．９２ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０３．１。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５、シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２／３ ｖ／ｖ
（ｃ）．２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−５−シアノ−ピリ
ジン−６−オン エタノール（５０ｍｌ）に溶解した１，１−ジ−（メチルチオ）−３−（３−
メトキシフェニル）−４，４−ジシアノ−ブタジエン（実施例１１０ｂ、３．９
２ｇ）を４８％臭化水素水溶液（３９ｍｌ）で処理し、前記溶液を還流下で３時
間加熱した。前記反応混合物を氷浴（０℃）で冷却後に沈降物をこし取り、水で
洗浄し、真空下で乾燥した。 収率 ２．４ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．４７、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール ９／１
ｖ／ｖ （ｄ）．ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６−メチルチオ−４−（３−メトキシ
フェニル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２カルボキサミド ２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル）−５−シアノ−ピリジン−６
−オン（２．４ｇ、実施例１１０ｃ）のＰＯＣｌ_３での処理およびエチル２−メ
ルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法によって行った。残りの
誘導体であるエチル３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチルチ
オ−チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２−カルボキシラート（２．６ｇ）を初
めに実施例３４で説明した方法で対応する酸（２．２ｇ）に加水分解し、次いで
実施例５０による対応するアミドを供給するためにｔｅｒｔ−ブチルアミン（２
ｍｌ）と反応させた。係る化合物をヘプタン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ３／
１（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ後に得た。 収率 ２．１１ｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．３。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３７、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝３／２（ｖ／
ｖ）。

【０２２４】 実施例１１１ ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（Ｎ−ベンゾイル−３− アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド （ａ）．エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロフェニル）−
チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシラート Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（７００ｍｇ），３−ニトロベンズアルデヒ
ド（７５０ｍｇ）およびシアン酸エチル（５６０μｌ）の環化のＰＯＣｌ_３での
処理およびエチル２−メルカプト酢酸塩との二次反応を実施例１で説明した方法
によって行った。係る純粋な化合物をヘプタン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ３
／２（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ後に得た。 収率 ７８０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９１．３。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３５、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝３／２（ｖ／
ｖ） （ｂ）．ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフ
ェニル）−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−ニトロフェニル）−チエノ［
２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシラート（実施例１１１ａ、７８０ｍ
ｇ）を１０ｍｌのジオキサンで溶解した。次いで、エタノール１０ｍｌおよび塩
化スズ（ＩＩ）（１．１ｇ）を加え、前記反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。
真空での前記反応混合物の濃縮後、前記残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再溶解
し、４モルの水酸化ナトリウム１０ｍｌで洗浄し乾燥させ（硫酸マグネシウム）
、減圧下で濃縮した。残りの誘導体エチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（
３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラー
ト（５５８ｍｇ）中にあるエチルエステルを実施例３４で説明した方法を用いて
対応する酸（４３０ｍｇ）でケン化し、次いで係るｔｅｒｔ−−ブチルアミドを
生成するためにｔｅｒｔ−−ブチルアミン（２００μｌ）と反応させた（実施例
５０による）。係る純粋な化合物をヘプタン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ３／
１（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフにより精製した。 収率 ３９１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．４３、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝３／２（ｖ／
ｖ） （ｃ）．ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（Ｎ−ベンゾイ
ル−３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシ
ラート ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）
−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６―カルボキサミド（実施例１１１ｂ、３
９１ｍｇ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（６００μｌ）および塩化ベンゾイル（２１０ｍｇ）を加え、
前記反応混合物を２時間攪拌した。前記反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ
）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機層を乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮させた。係る化合物をヘプタン／酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ） ３／１（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ
により精製した。 収率 ３４８ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９２．１。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５０、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝３／２（ｖ／
ｖ）。

【０２２５】 実施例１１２ ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド 初めにエチル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（実施例１、４００ｍ
ｇ）を実施例３４で説明した方法を用いて対応する酸（３４０ｍｇ）に加水分解
し、次いで実施例５０による対応するアミドを与えるためにｔｅｒｔ−ブチルア
ミン（１５０μｌ）と反応させた。係る化合物をヘプタン／酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ） ３／１（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフにより精製
した。 収率 ３１０ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０３．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３２、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝３／２（ｖ／
ｖ）。

【０２２６】 実施例１１３ Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メト キシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド 初めにエチル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（実施例１を参照のこ
と）を実施例３４で説明した方法を用いて対応する酸（３４０ｍｇ）に加水分解
し、次いで実施例５０による対応するアミドを提供するためにＮ−メチル−Ｎ−
イソプロピルアミン（１５０μｌ）と反応させた。係る化合物をヘプタン／酢酸
エチル（ＥｔＯＡｃ） ３／１（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグ
ラフにより精製した。 収率 ２７１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４．０。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．３４、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝３／２（ｖ／
ｖ）。

【０２２７】 実施例１１４ ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−エトキシ−４−（３−メトキシフェニル） −チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル
）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１１２、１
．１ｇ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（ｍ
ＣＰＢＡ，１．２３ｇ）を加えた。２時間の攪拌後、前記反応混合物を真空で濃
縮しジクロロメタン（５０ｍｌ）で再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、減圧下で濃縮した。次いで、対応する２−メチルスルホキシドを含んで
いる前記残渣を、エタノール（１０ｍｌ）で溶解し、ＫＯｔＢｕ（１ｇ）を加え
た。還流下で一晩過熱後、前記反応混合物を１モルの塩酸で酸性化し、真空で濃
縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。このようにして得
られたオイルの精製をヘプタン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ３／１（ｖ／ｖ）
を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフにより行った。 収率 ２７１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．６。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５０、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝３／２（ｖ／
ｖ）。

【０２２８】 実施例１１５ ５−アミノ−２−（２−チエニル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−（ Ｎ−モルフォリノカルボニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン 初めにエチル５−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−（２−チエニ
ル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（５６１ｍｇ、
実施例２７参照のこと）を実施例３４で説明した方法を用いて対応する酸（４６
４ｍｇ）に加水分解し、次いで実施例５０による対応するアミドを提供するため
にモルフォリン（３００μｌ）と反応させた。係る化合物をヘプタン／酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ） ３／２（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ
により精製した。 収率 ４５７ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５３．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．１６、シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝３／２（ｖ／
ｖ）。

【０２２９】 実施例１１６ ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（Ｎ−（２−ｔｅｒｔ− ブチルアミノ）−アセチル）−３−アミノフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピ リミジン−６−カルボキサミド ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−アミノフェニル）
−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１１１ｂ、
１９５ｍｇ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（３００μｌ）および臭化アセチルクロライド（１２０ｍｇ）
を加え、前記反応混合物を２時間攪拌した。前記反応混合物をその後ｔｅｒｔ−
ブチルアミン（２ｍｌ）で処理した。一晩放置した後、前記反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮
した。前記残渣の精製をシリカクロマトグラフ（溶離液：ジクロロメタン／メタ
ノール １／０から９／１（ｖ／ｖ）で）を用いて行った。 収率 １５５ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０１．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．６４、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９／１
（ｖ／ｖ）。

【０２３０】 実施例１１７ ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−（３−ピリジル） −プロポキシ）−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキ サミド ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−（３−メトキシフェニル
）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４００ｍｇ、実施
例１１２）を冷却した（０℃）ジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、三臭化ホ
ウ素（３００μｌ）を滴下して加えた。室温で一晩攪拌した後、前記反応混合物
をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。前記有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ほぼ乾燥状態に濃縮した。
残りのオイルを攪拌したトルエン（５０ｍｌ）と共にフラスコに滴下して加えた
。このようにして得られたｔｅｒｔーブチル５−アミノ−２−メチルチオ−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキ
サミドを含む沈降物（３６０ｍｇ）をこし取り、真空で乾燥させた。後者の誘導
体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）で溶解し、ＰＰｈ_３（６００ｍ
ｇ）、３−（３−ピリジル）−プロパノール（２７０ｍｇ）およびアゾジカルボ
ニルジピペラジン（ＡＤＤＰ，６００ｍｇ）を加えた。一晩攪拌した後、前記反
応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、シリカゲルクロマトグラフィ（溶
離液：ジクロロメタン／メタノール＝１／０から９５／５（ｖ／ｖ））によって
精製した。 収率 ２７１ｍｇ。 ＭＳ−ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０８．２。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ値＝０．５６、シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝９６／
４（ｖ／ｖ）。

【０２３１】 実施例１１８ マウスのライディッヒ細胞におけるＬＨ生物活性に対するインビトロ試験 雄マウスでは、黄体化ホルモン（ＬＨ）は精巣ライディッヒ細胞でテストステ
ロン産生を誘発する。この活性はまたＬＨと同様の標的細胞レセプターと結合す
るヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）によって呈示される。インビトロライデ
ィッヒ細胞アッセイ（ｖａｎ Ｄａｍｍｅら、１９７４年、Ｍａｎｎａｅｒｔｓ
らにより修正、１９８７年）はテストステロン産生を交互に引き起こすライディ
ッヒ細胞ＬＨレセプターに結合する化合物のＬＨ生物活性を決定するために使用
される。

【０２３２】 このアッセイのために、ライディッヒ細胞は成長した９から１３週齢のマウス
の精巣から分離される（系統：ＨＳＤ／Ｃｐｂ：ＳＥ，Ｈａｒｌａｎ，オランダ
）。それゆえにマウスを殺し、精巣を迅速に除去して皮膜剥離をする。それぞれ
の精巣をウエルあたり０．７５ｍｌの培養液の入った組織培養平板の個別のウエ
ルに移動する。それぞれのウエルの内容物を３０ｃｍの試験管（内径２．５ｍｍ
，中間の４点箇所で１．２ｍｍに狭まった）に通す。得られた懸濁液を３０μｍ
のナイロンメッシュに通して濾過し、濾液を５０ｍｌのプラスチック製試験管で
９５％大気／５％ＣＯ_２の飽和水蒸気の環境にある孵卵器で３７℃、３０分間前
保温する。前保温に続き、前記試験管を１６００Ｎ／ｋｇで５分間遠心し、上清
をデカントする。残りのペレットを培養液（原初の精巣０．５ｍｇ／ｍｌ）に再
浮遊させ、浮遊液をマグネチックスターラーで非常にゆっくりと攪拌して均質を
保つ。

【０２３３】 このライディッヒ細胞の浮遊液（１００μｌ）をウエルあたり５０μｌのレフ
ァレンス化合物、試験化合物あるいは媒体（培養液）のマイクロタイター平板の
ウエルに加える。レファレンスとして、国立生物学的製剤研究所（ＮＩＢＳＣ、
ロンドン、英国）によって供給されるヒトＬＨあるいはｈＣＧの国際レファレン
ス調製品に対して校正されるＬＨあるいはｈＣＧ内部標準を使用する。試験化合
物およびレファレンス化合物を溶解し、希釈して同様の培養液でアッセイする。
レファレンス化合物および試験化合物を含む平板を９５％大気／５％ＣＯ_２の飽
和水蒸気の環境にある孵卵器内で３７℃で４時間インキュベートする。インキュ
ベーションに続き平板を密封し、−２０℃でテストステロンの測定を行うまで保
存する。

【０２３４】 テストステロンの測定に先立ち、マイクロタイター平板の内容物を室温で融解
し、平板を１５０Ｎ／ｋｇで５分間遠心する。テストステロン測定に対して適切
な希釈液を得るためにそれぞれのウエルの上清３０μｌの部分を培養液（６０倍
）で希釈する。その後（１２．５μｌ）分のそれぞれの希釈した試験サンプルを
ダイレクトテストステロンＲＩＡキットを用いてアッセイする。結果を表１に示
す。

【０２３５】 実施例１１９ 未成熟の雌マウスにおけるＬＨ生物活性に対するインビボ排卵誘発アッセイ
卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）で刺激された未成熟の雌マウスにおいて、グラー
フ卵胞の同様のＬＨ受容体に結合する黄体化ホルモン（ＬＨ）によって、あるい
はヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）によって排卵を誘発することができる。
ＬＨ受容体への結合は生物化学的カスケードを開始し、ときに卵胞破裂および成
熟オーサイトの挺出となる。ＬＨ作動性化合物のインビボ活性を測定するために
、卵胞発生を開始すべく未成熟の２０日齢のマウス（Ｂ６Ｄ２Ｆ１系統、ブロー
クマンインスティチュート、オランダ）を尿中ＦＳＨ（Ｈｕｍｅｇｏｎ；１２．
５ＩＵ／ｌ， ０．１ｍｌ皮下注射）と共に用意した。４８時間後、ＦＳＨ処理
試験化合物、レファレンス化合物あるいは媒体（１０％クレモフォール溶液）を
動物に投与する。試験化合物（０．１ｍｌ中５０ｍｇ／ｋｇ）および媒体（０．
１ｍｌ）を経口で投与し、レファレンス化合物を皮下に注射する。レファレンス
として、国立生物学的製剤研究所（ＮＩＢＳＣ、ロンドン、英国）によって提供
される国際レファレンス調製品のｈＣＧに対して校正されるｈＣＧ内部標準を用
いる。試験化合物、レファレンス化合物あるいは媒体の投与２４時間後、頚管転
移により動物を殺す。卵管を切開し、０．９％ＮａＣｌに収集する。次に前記卵
管を２枚のガラス板の間に設置し、顕微鏡下で排卵した卵子の存在の有無を調べ
る。卵管の中に存在する排卵した卵子の数はインビボＬＨ生物活性について示す
。 結果は表１に示される。

【０２３６】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アダング，アントン・エフベルト・ペータ オランダ国、エヌ・エル−5615・セー・エ ル・エイントホーフエン、レ・サーヘ・テ ン・ブルークラーン・77 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF03 FF05 GG04 GG06 HH01 4C071 AA01 BB01 CC02 EE13 FF05 GG03 HH11 HH16 HH28 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB26 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC11 【要約の続き】 （Ｈ），Ｏ又は結合手である。本発明の化合物は活性を 活性化する黄体化ホルモン（ＬＨ）受容体を有し生殖能 調整療法に使用されることが可能である。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ中、 【化１】 Ｒ^１はＮＲ^５Ｒ^６，ＯＲ^５，ＳＲ^５又はＲ^７であり、 Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨ，（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニ
   ル，（２−８Ｃ）アルキニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）ヘテ
   ロシクロアルキル，アルキル（１−８Ｃ）カルボニル，（６−１４Ｃ）アリール
   カルボニル，（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）ヘテロアリールから選
   択されるか、あるいはＲ^５およびＲ^６は共に（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル
   環で結合され、 Ｒ^７は（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル，（
   ６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり、 Ｒ^２は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキ
   ニル，又は（６−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであ
   り、共に（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）アルキルチオ，（１−８Ｃ）（ジ
   ）アルキルアミノ，（１−８Ｃ）アルコキシ，（２−８Ｃ）アルケニル，又は（
   ２−８Ｃ）アルキニルから選択された一つ又は一つ以上の置換基で任意に置換さ
   れ、 Ｒ^３は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキ
   ニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル，又は
   （６−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり、共に（
   １−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノ又は（１−８Ｃ）アル
   コキシから選択された一つ又は一つ以上の置換基で任意に置換され、 ＸはＳ，Ｏ又はＮ（Ｒ^４）であり、 Ｒ^４はＨ，（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）アルキルカルボニル，（６−
   １４Ｃ）アリールカルボニル又は（６−１４Ｃ）アリール（１−８Ｃ）アルキル
   であり、 ＹはＣＨ又はＮであり、 ＺはＮＨ_２又はＯＨであり、 ＡはＳ，Ｎ（Ｈ），Ｎ（Ｒ^９），Ｏ又は結合手であり、 Ｒ^９はＲ^２に対して記述したような前記同基から選択することができ、 ＢはＮ（Ｈ），Ｏ，又は結合手である、 治療に使用するための前記一般式Ｉによる二環式へテロ芳香族誘導体化合物、
   あるいは製薬的に許容可能な同塩。
2. 【請求項２】 ＸはＳであり、および／又はＺはＮＨ_２である治療に使用す
   るための請求項１記載による誘導体化合物。
3. 【請求項３】 ＸはＳであり、ＺはＮＨ_２であり、およびＲ^１は（６−１４
   Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールである治療に使用するため
   の請求項１又は２記載による誘導体化合物。
4. 【請求項４】 ＢはＮ又はＯである治療に使用するための請求項１〜３記載
   による誘導体化合物。
5. 【請求項５】 ＢはＮである治療に使用するための請求項１〜４記載による
   化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^３はイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである治療に使用
   するための請求項１〜５記載による化合物。
7. 【請求項７】 Ｙ＝Ｎである治療に使用するための請求項１〜６記載による
   化合物。
8. 【請求項８】 一般式ＩＩ中、 【化２】 Ｒ^１は（６−１４Ｃ）アリール又は（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり、 Ｒ^２は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキ
   ニル，又は（６−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであ
   り、共に（１−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）アルキルチオ，（１−８Ｃ）アル
   コキシ，（２−８Ｃ）アルケニル，又は（２−８Ｃ）アルキニルから選択された
   一つ又は一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒ^３は（１−８Ｃ）アルキル，（２−８Ｃ）アルケニル，（２−８Ｃ）アルキ
   ニル，（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル，又は
   （２−１４Ｃ）アリールあるいは（４−１３Ｃ）ヘテロアリールであり、共に（
   １−８Ｃ）アルキル，（１−８Ｃ）（ジ）アルキルアミノ又は（１−８Ｃ）アル
   コキシから選択された一つ又は一つ以上の置換基で任意に置換され、 ＢはＮ（Ｈ），Ｏ，又は結合手であり、および Ｙ＝ＣＨ又はＮであり、 前記化合物はエチル５−アミノ−４−フェニル−２−エトキシカルボニルメチ
   ルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート，メチル５−
   アミノ−４−フェニル−２−メチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６
   −カルボキシラート，エチル５−アミノ−４−フェニル−２−メチルチオ−チエ
   ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート，６−アセチル−５−アミ
   ノ−４−フェニル−２−（２−オキソプロピルチオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピ
   リミジン，５−アミノ−６−ベンゾイル−４−フェニル−２−フェニルカルボニ
   ルメチルチオ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又は５−アミノ−６−（４−ク
   ロロベンゾイル）−４−フェニル−２−［（４−クロロフェニル）カルボニルメ
   チルチオ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンではないという条件付きで、 治療に使用するための前記一般式ＩＩによる二環式へテロ芳香族誘導体化合物
   、あるいは製薬的に許容可能な塩。
9. 【請求項９】 ＢはＮ又はＯである請求項８記載による誘導体化合物。
10. 【請求項１０】 ＢはＮである請求項８あるいは９記載による化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^３はイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである請求項８
    〜１０記載による化合物。
12. 【請求項１２】 Ｙ＝Ｎである請求項８〜１１記載による化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^２＝（１−４Ｃ）アルキルである請求項８〜１２記載に
    よる化合物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３記載による二環式へテロ芳香族誘導体化合
    物を含む医薬品化合物又は製薬的に許容可能な補助剤を混合した製薬的に許容可
    能な塩あるいは溶媒和化合物。
15. 【請求項１５】 生殖能の調整のための薬物の製造のための請求項１〜１３
    記載のいずれかによる二環式へテロ芳香族誘導体化合物又は製薬的に許容可能な
    塩あるいは溶媒和化合物の使用。