JPH09169766A - チエノピリジン誘導体，その製造法および用途 - Google Patents
チエノピリジン誘導体，その製造法および用途Info
- Publication number
- JPH09169766A JPH09169766A JP27331195A JP27331195A JPH09169766A JP H09169766 A JPH09169766 A JP H09169766A JP 27331195 A JP27331195 A JP 27331195A JP 27331195 A JP27331195 A JP 27331195A JP H09169766 A JPH09169766 A JP H09169766A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- substituted
- reference example
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】極めて優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮
抗作用を示すチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体およ
びそれを含有する医薬組成物の提供。 【解決手段】本発明のチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘
導体又はその塩は、極めて優れた性腺刺激ホルモン放出
ホルモン拮抗作用を有し、性ホルモン依存性疾患、例え
ば性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，
乳ガン，下垂体腫瘍等），前立腺肥大症，子宮筋腫，子
宮内膜症，思春期早発症，無月経症候群，多房性卵巣症
候群，ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは
妊娠調節剤（例、避妊剤等），不妊症治療剤，月経調節
剤とし、さらに畜産分野において動物の発情の調節，食
肉用の肉質の改善，動物の成長調節として、水産分野に
おいて魚類の産卵促進剤として、有用である。
抗作用を示すチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体およ
びそれを含有する医薬組成物の提供。 【解決手段】本発明のチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘
導体又はその塩は、極めて優れた性腺刺激ホルモン放出
ホルモン拮抗作用を有し、性ホルモン依存性疾患、例え
ば性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，
乳ガン，下垂体腫瘍等），前立腺肥大症，子宮筋腫，子
宮内膜症，思春期早発症，無月経症候群，多房性卵巣症
候群，ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは
妊娠調節剤（例、避妊剤等），不妊症治療剤，月経調節
剤とし、さらに畜産分野において動物の発情の調節，食
肉用の肉質の改善，動物の成長調節として、水産分野に
おいて魚類の産卵促進剤として、有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、チエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体、およびそれを含有する医薬組成物
に関する。
ｂ〕ピリジン誘導体、およびそれを含有する医薬組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれ
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び
下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分
泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書にお
いては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称す
る。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下
部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン
｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体
形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luleinizing
hormone releasinghormone）〕とも呼ばれる｝など９種
の存在が確認されている(入来正躬、外山敬介編、生理学
２、文光堂、P610-618、1986年）。これら視床下部ホル
モンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を
介して、そのホルモン作用等を現すと推定されており
（同）、ヒトの場合もふくめこれらに特異的な受容体遺
伝子の解析が進められている（井村裕夫、他編、レセプ
ター基礎と臨床、朝倉書店、p297-304、1993年）。従っ
て、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あ
るいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂
体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果
として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対
してその予防あるいは治療を期待することが出来る。視
床下部ホルモンのひとつである性腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン（以下ＧｎＲＨと略称することもある）〔シャリ
ー・エー・ブイ（Schally A. V．）ら、ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biological Ch
emistry）,246巻、7230-7236頁、1971年およびブルガス
・アール（Burgus, R.）ら、プロシーデイング・オブ・
ナチュラル・アカデミック・サイエンス・ユー・エス・
エー（Proc. Natl. Acad. Sci．USA）、69巻、278-282
頁、1972年〕の高活性誘導体である酢酸リュープロレリ
ン〔藤野ら、バイオケミカル・アンド・バイオフイジカ
ル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical an
d Biophysical Research Communications）,60巻、406
-413頁,1974年、およびオリバー・アール・ティー・デ
ー（Oliver, R. T. D.）ら、ブリティシュ・ジーナル・
オブ・キヤンサー（Br. J. Cancer），59巻、823頁、198
9年および戸口ら，ジャーナル・オブ・インターナショ
ナル・メディカル・リサーチ（J．Int．Med．Res．），
18巻、35-41頁、1990年〕は、反復投与することによ
り、下垂体における性腺刺激ホルモンの放出・産生を低
下させ、精巣および卵巣における性腺刺激ホルモンに対
する反応性の低下を起こし、テストステロンおよびエス
トロゲンの分泌を抑制する。その結果、こうしたホルモ
ン依存性の癌例えば前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示す
ことが知られており臨床応用されている。酢酸リュープ
ロレリンは、また、子宮内膜症や、思春期早発症などの
治療薬としても臨床で広く用いられている。酢酸リュー
プロレリンの高い抗癌活性は、天然型ＧｎＲＨと比較し
て蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、またＧｎＲ
Ｈ受容体に対する親和性が高くレセプター数の減少によ
るＧｎＲＨの反応性の低下（desensitization）を起こ
すことに起因すると推定されている。しかしながら、酢
酸リュープロレリンは、ＧｎＲＨ受容体に対する超作動
薬であるため、初回投与直後に下垂体−性腺刺激作用
（急性作用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴
った一過性の増悪が認められることが知られている。こ
のような背景のもとに、同様の治療効果を有し、しかも
上記の一過性の下垂体−性腺刺激作用（急性作用）を起
こさないと期待されるＧｎＲＨ拮抗薬が望まれている。
このようなＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、
ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド（米国特許第 5
140009 号，同 5171835 号）、環状ヘキサペプチド誘導
体（特開昭61-191698）や２環性ペプチド誘導体〔ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal
of Medicinal Chemistry）、36巻、3265-3273頁、1993
年〕など数多く知られているが、これらの化合物はすべ
てペプチド性であることから、投与形態、薬剤の安定
性、作用の持続性、代謝に対する安定性等の多くの問題
点が残されている。これらの点を解決するために、経口
性のＧｎＲＨ拮抗薬、特に非ペプチド性の拮抗薬が強く
要望されている。しかし現状では、非ペプチド性ＧｎＲ
Ｈ拮抗薬の報告はない。
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び
下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分
泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書にお
いては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称す
る。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下
部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン
｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体
形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luleinizing
hormone releasinghormone）〕とも呼ばれる｝など９種
の存在が確認されている(入来正躬、外山敬介編、生理学
２、文光堂、P610-618、1986年）。これら視床下部ホル
モンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を
介して、そのホルモン作用等を現すと推定されており
（同）、ヒトの場合もふくめこれらに特異的な受容体遺
伝子の解析が進められている（井村裕夫、他編、レセプ
ター基礎と臨床、朝倉書店、p297-304、1993年）。従っ
て、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あ
るいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂
体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果
として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対
してその予防あるいは治療を期待することが出来る。視
床下部ホルモンのひとつである性腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン（以下ＧｎＲＨと略称することもある）〔シャリ
ー・エー・ブイ（Schally A. V．）ら、ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biological Ch
emistry）,246巻、7230-7236頁、1971年およびブルガス
・アール（Burgus, R.）ら、プロシーデイング・オブ・
ナチュラル・アカデミック・サイエンス・ユー・エス・
エー（Proc. Natl. Acad. Sci．USA）、69巻、278-282
頁、1972年〕の高活性誘導体である酢酸リュープロレリ
ン〔藤野ら、バイオケミカル・アンド・バイオフイジカ
ル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical an
d Biophysical Research Communications）,60巻、406
-413頁,1974年、およびオリバー・アール・ティー・デ
ー（Oliver, R. T. D.）ら、ブリティシュ・ジーナル・
オブ・キヤンサー（Br. J. Cancer），59巻、823頁、198
9年および戸口ら，ジャーナル・オブ・インターナショ
ナル・メディカル・リサーチ（J．Int．Med．Res．），
18巻、35-41頁、1990年〕は、反復投与することによ
り、下垂体における性腺刺激ホルモンの放出・産生を低
下させ、精巣および卵巣における性腺刺激ホルモンに対
する反応性の低下を起こし、テストステロンおよびエス
トロゲンの分泌を抑制する。その結果、こうしたホルモ
ン依存性の癌例えば前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示す
ことが知られており臨床応用されている。酢酸リュープ
ロレリンは、また、子宮内膜症や、思春期早発症などの
治療薬としても臨床で広く用いられている。酢酸リュー
プロレリンの高い抗癌活性は、天然型ＧｎＲＨと比較し
て蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、またＧｎＲ
Ｈ受容体に対する親和性が高くレセプター数の減少によ
るＧｎＲＨの反応性の低下（desensitization）を起こ
すことに起因すると推定されている。しかしながら、酢
酸リュープロレリンは、ＧｎＲＨ受容体に対する超作動
薬であるため、初回投与直後に下垂体−性腺刺激作用
（急性作用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴
った一過性の増悪が認められることが知られている。こ
のような背景のもとに、同様の治療効果を有し、しかも
上記の一過性の下垂体−性腺刺激作用（急性作用）を起
こさないと期待されるＧｎＲＨ拮抗薬が望まれている。
このようなＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、
ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド（米国特許第 5
140009 号，同 5171835 号）、環状ヘキサペプチド誘導
体（特開昭61-191698）や２環性ペプチド誘導体〔ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal
of Medicinal Chemistry）、36巻、3265-3273頁、1993
年〕など数多く知られているが、これらの化合物はすべ
てペプチド性であることから、投与形態、薬剤の安定
性、作用の持続性、代謝に対する安定性等の多くの問題
点が残されている。これらの点を解決するために、経口
性のＧｎＲＨ拮抗薬、特に非ペプチド性の拮抗薬が強く
要望されている。しかし現状では、非ペプチド性ＧｎＲ
Ｈ拮抗薬の報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、極めて優れ
た性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有するチエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体およびそれを含有する
医薬組成物を提供するものである。
た性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有するチエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体およびそれを含有する
医薬組成物を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々のチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体を合成し、その作用
を検討していたところ、特定のチエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン誘導体が、極めて優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有す
ることを見いだした。本発明者らは、この知見に基づい
てさらに研究した結果、本発明を完成した。
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体を合成し、その作用
を検討していたところ、特定のチエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン誘導体が、極めて優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有す
ることを見いだした。本発明者らは、この知見に基づい
てさらに研究した結果、本発明を完成した。
【０００５】即ち本発明は、（１）一般式
【化６】 〔式中、Ｒ1は式
【化７】 （式中、Ｒ6は(1)フッ素，臭素，スルファモイル，メチ
ルチオもしくはニトロで置換されていてもよいフェニル
基，(2)２−もしくは３−ピリジル基，(3)メチルで置換
されていてもよい３−インドリル基，(3)プロピル基ま
たは(4)ブチルカルバモイル基を、Ｒ7はメチル基を示
す。）で表される基またはヘキサメチレンテトラアミノ
メチル基を、Ｒ2はメトキシカルボニルビニル，エトキ
シカルボニルビニル，カルボキシビニル，ベンゾイルビ
ニル，アセチルビニル，プロピオニルビニル，イソブチ
リルアミノ，プロピオニルアミノ，３−オキソブチルア
ミノ，３−オキソペンチルアミノ，２−ヒドロキシシク
ロヘキシルアミノ，トリフルオロアセチルアミノ，２−
ヒドロキシプロピルアミノ，２−ヒドロキシブチルアミ
ノ，２−ヒドロキシイソブチルアミノ，Ｎ−エチル−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ，メチルアミノ，エチル
アミノ，プロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブチルア
ミノ，ジエチルアミノ，１−ピロリジニルアミノ，エタ
ンスルホンアミドもしくはアセトニルオキシで置換され
たフェニル基を、Ｒ3は２−フルオロベンジル基または
２,６−ジフルオロベンジル基を、Ｒ4は(1)アシル基ま
たは(2)ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。ただ
し、Ｒ4がベンゾイルのときＲ2はプロピオニルアミノフ
ェニル，エタンスルホンアミドフェニルおよびイソブチ
リルアミノフェニルではなく、Ｒ4がイソブチリルのと
きＲ2はプロピオニルアミノフェニルおよびイソブチリ
ルアミノフェニルではない。〕で表される化合物〔I〕
またはその塩、（２）基Ｒ2が式 Ｒ10−Ｒ9−（式中、
Ｒ9はビニル基を、Ｒ10はメトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，カルボキシ，ベンゾイル，アセチル，プ
ロピオニルをそれぞれ示す。）で表される基もしくは式
Ｒ11−ＮＨ−（式中、Ｒ11は３−オキソブチル，３−
オキソペンチルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルを
示す。）もしくは式Ｒ12−Ｏ−（式中、Ｒ12はアセトニ
ルを示す。）で表される基で置換されているフェニル基
を示す上記（１）項記載の化合物、（３）基Ｒ4が(1)ア
ルコキシ，アルコキシ−アルコキシ，アルキレンジオキ
シ，フェノキシ，ヒドロキシ，アルキルカルボニルオキ
シ，モノまたはジアルキルアミノ，アルキルチオで置換
されたベンゾイル基，(2)アルキレンジオキシで置換さ
れたアルキルカルボニル基または(3)チエニルカルボニ
ル基を示す上記（１）項記載の化合物、（４）基Ｒ4が
ヒドロキシもしくはアセチルオキシで置換されたアルキ
ル基である上記（１）項記載の化合物、（５）一般式
ルチオもしくはニトロで置換されていてもよいフェニル
基，(2)２−もしくは３−ピリジル基，(3)メチルで置換
されていてもよい３−インドリル基，(3)プロピル基ま
たは(4)ブチルカルバモイル基を、Ｒ7はメチル基を示
す。）で表される基またはヘキサメチレンテトラアミノ
メチル基を、Ｒ2はメトキシカルボニルビニル，エトキ
シカルボニルビニル，カルボキシビニル，ベンゾイルビ
ニル，アセチルビニル，プロピオニルビニル，イソブチ
リルアミノ，プロピオニルアミノ，３−オキソブチルア
ミノ，３−オキソペンチルアミノ，２−ヒドロキシシク
ロヘキシルアミノ，トリフルオロアセチルアミノ，２−
ヒドロキシプロピルアミノ，２−ヒドロキシブチルアミ
ノ，２−ヒドロキシイソブチルアミノ，Ｎ−エチル−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ，メチルアミノ，エチル
アミノ，プロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブチルア
ミノ，ジエチルアミノ，１−ピロリジニルアミノ，エタ
ンスルホンアミドもしくはアセトニルオキシで置換され
たフェニル基を、Ｒ3は２−フルオロベンジル基または
２,６−ジフルオロベンジル基を、Ｒ4は(1)アシル基ま
たは(2)ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。ただ
し、Ｒ4がベンゾイルのときＲ2はプロピオニルアミノフ
ェニル，エタンスルホンアミドフェニルおよびイソブチ
リルアミノフェニルではなく、Ｒ4がイソブチリルのと
きＲ2はプロピオニルアミノフェニルおよびイソブチリ
ルアミノフェニルではない。〕で表される化合物〔I〕
またはその塩、（２）基Ｒ2が式 Ｒ10−Ｒ9−（式中、
Ｒ9はビニル基を、Ｒ10はメトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，カルボキシ，ベンゾイル，アセチル，プ
ロピオニルをそれぞれ示す。）で表される基もしくは式
Ｒ11−ＮＨ−（式中、Ｒ11は３−オキソブチル，３−
オキソペンチルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルを
示す。）もしくは式Ｒ12−Ｏ−（式中、Ｒ12はアセトニ
ルを示す。）で表される基で置換されているフェニル基
を示す上記（１）項記載の化合物、（３）基Ｒ4が(1)ア
ルコキシ，アルコキシ−アルコキシ，アルキレンジオキ
シ，フェノキシ，ヒドロキシ，アルキルカルボニルオキ
シ，モノまたはジアルキルアミノ，アルキルチオで置換
されたベンゾイル基，(2)アルキレンジオキシで置換さ
れたアルキルカルボニル基または(3)チエニルカルボニ
ル基を示す上記（１）項記載の化合物、（４）基Ｒ4が
ヒドロキシもしくはアセチルオキシで置換されたアルキ
ル基である上記（１）項記載の化合物、（５）一般式
【化８】 〔式中、Ｒ2はメトキシカルボニルビニル，エトキシカ
ルボニルビニル，カルボキシビニル，ベンゾイルビニ
ル，アセチルビニル，プロピオニルビニル，イソブチリ
ルアミノ，プロピオニルアミノ，３−オキソブチルアミ
ノ，３−オキソペンチルアミノ，２−ヒドロキシシクロ
ヘキシルアミノ，トリフルオロアセチルアミノ，２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ，２−ヒドロキシブチルアミ
ノ，２−ヒドロキシイソブチルアミノ，Ｎ−エチル−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ，メチルアミノ，エチル
アミノ，プロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブチルア
ミノ，ジエチルアミノ，１−ピロリジニルアミノ，エタ
ンスルホンアミドもしくはアセトニルオキシで置換され
たフェニル基を、Ｒ3は２−フルオロベンジル基または
２,６−ジフルオロベンジル基を、Ｒ4は(1)アシル基ま
たは(2)ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。ただ
し、Ｒ4がベンゾイルのときＲ2はプロピオニルアミノフ
ェニル，エタンスルホンアミドフェニルおよびイソブチ
リルアミノフェニルではなく、Ｒ4がイソブチリルのと
きＲ2はプロピオニルアミノフェニルおよびイソブチリ
ルアミノフェニルではない。Ｘは脱離基を示す。〕で表
される化合物〔II〕又はその塩と、一般式 Ｒ1'−Ｈ
〔式中、Ｒ1'は、式
ルボニルビニル，カルボキシビニル，ベンゾイルビニ
ル，アセチルビニル，プロピオニルビニル，イソブチリ
ルアミノ，プロピオニルアミノ，３−オキソブチルアミ
ノ，３−オキソペンチルアミノ，２−ヒドロキシシクロ
ヘキシルアミノ，トリフルオロアセチルアミノ，２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ，２−ヒドロキシブチルアミ
ノ，２−ヒドロキシイソブチルアミノ，Ｎ−エチル−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ，メチルアミノ，エチル
アミノ，プロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブチルア
ミノ，ジエチルアミノ，１−ピロリジニルアミノ，エタ
ンスルホンアミドもしくはアセトニルオキシで置換され
たフェニル基を、Ｒ3は２−フルオロベンジル基または
２,６−ジフルオロベンジル基を、Ｒ4は(1)アシル基ま
たは(2)ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。ただ
し、Ｒ4がベンゾイルのときＲ2はプロピオニルアミノフ
ェニル，エタンスルホンアミドフェニルおよびイソブチ
リルアミノフェニルではなく、Ｒ4がイソブチリルのと
きＲ2はプロピオニルアミノフェニルおよびイソブチリ
ルアミノフェニルではない。Ｘは脱離基を示す。〕で表
される化合物〔II〕又はその塩と、一般式 Ｒ1'−Ｈ
〔式中、Ｒ1'は、式
【化９】 （式中、Ｒ6は(1)フッ素，臭素，スルファモイル，メチ
ルチオもしくはニトロで置換されていてもよいフェニル
基，(2)２−もしくは３−ピリジル基，(3)メチルで置換
されていてもよい３−インドリル基，(3)プロピル基ま
たは(4)ブチルカルバモイル基を、Ｒ7はメチル基を示
す。）で表される基またはヘキサメチレンテトラアミノ
基を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させ
ることを特徴とする式
ルチオもしくはニトロで置換されていてもよいフェニル
基，(2)２−もしくは３−ピリジル基，(3)メチルで置換
されていてもよい３−インドリル基，(3)プロピル基ま
たは(4)ブチルカルバモイル基を、Ｒ7はメチル基を示
す。）で表される基またはヘキサメチレンテトラアミノ
基を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させ
ることを特徴とする式
【化１０】 〔式中の各基は前記と同意義を有する。〕で表わされる
化合物〔III〕又はその塩の製造法、（６）第（１）項
記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
（７）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である上記
（６）項記載の医薬組成物、および（８）性ホルモン依
存性疾患予防治療剤である上記（７）項記載の医薬組成
物に関する。
化合物〔III〕又はその塩の製造法、（６）第（１）項
記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
（７）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である上記
（６）項記載の医薬組成物、および（８）性ホルモン依
存性疾患予防治療剤である上記（７）項記載の医薬組成
物に関する。
【０００６】本文中の化合物の骨格となる４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジンは次式で表わされる。
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジンは次式で表わされる。
【化１１】 本発明の化合物〔I〕におけるＲ1で示される基の好まし
いものとしては、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチ
ルが挙げられる。本発明の化合物〔I〕におけるＲ2およ
びＲ4における置換基の数としては、１〜６個が挙げら
れ、なかでも１〜３個が好ましく、１〜２個がさらに好
ましい。本発明の化合物〔I〕におけるＲ2で示される基
の好ましいものとしては、式Ｒ10−Ｒ9−（式中、Ｒ9は
ビニル基を、Ｒ10はメトキシカルボニル，エトキシカル
ボニル，カルボキシ，ベンゾイル，アセチル，プロピオ
ニルをそれぞれ示す。）で表される基もしくは式 Ｒ11
−ＮＨ−（式中、Ｒ11は３−オキソブチル，３−オキソ
ペンチルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルを示
す。）もしくは式Ｒ12−Ｏ−（式中、Ｒ12はアセトニル
を示す。）で表される基で置換されているフェニル基が
挙げられる。
いものとしては、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチ
ルが挙げられる。本発明の化合物〔I〕におけるＲ2およ
びＲ4における置換基の数としては、１〜６個が挙げら
れ、なかでも１〜３個が好ましく、１〜２個がさらに好
ましい。本発明の化合物〔I〕におけるＲ2で示される基
の好ましいものとしては、式Ｒ10−Ｒ9−（式中、Ｒ9は
ビニル基を、Ｒ10はメトキシカルボニル，エトキシカル
ボニル，カルボキシ，ベンゾイル，アセチル，プロピオ
ニルをそれぞれ示す。）で表される基もしくは式 Ｒ11
−ＮＨ−（式中、Ｒ11は３−オキソブチル，３−オキソ
ペンチルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルを示
す。）もしくは式Ｒ12−Ｏ−（式中、Ｒ12はアセトニル
を示す。）で表される基で置換されているフェニル基が
挙げられる。
【０００７】本発明の化合物〔I〕におけるＲ4で表され
るアシルとしては、カルボン酸から誘導されるアシル
基、例えば、式 −ＣＯ−Ｒ8 （式中、−Ｒ8は置換基を
有していてもよい炭化水素残基または置換基を有してい
てもよい複素環基を示す）で表わされる基が好ましい。
るアシルとしては、カルボン酸から誘導されるアシル
基、例えば、式 −ＣＯ−Ｒ8 （式中、−Ｒ8は置換基を
有していてもよい炭化水素残基または置換基を有してい
てもよい複素環基を示す）で表わされる基が好ましい。
【０００８】該炭化水素残基の例としては、アルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，イソ
ブチル，ｓ−ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル，
ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ド
デシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル等の
Ｃ1-15アルキル基）、シクロアルキル基（例、シクロプ
ロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ3-8シ
ルロアルキル基）、アルケニル基（例、ビニル，アリ
ル，２−メチルアリル，２−ブテニル，３−ブテニル，
ブタジエニル，ヘキサトリエニル，３−オクテニル等の
Ｃ2-10アルケニル基）、アルキニル基（例、エチニル，
２−プロピニル，３−ヘキシニル等のＣ2-10のアルキニ
ル基），シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル，
シクロペンテニル，シクロヘキセニル等のＣ3-10シクロ
アルケニル基），アリール基（例、フェニル，ナフチ
ル，アントラセニル等のＣ6-14アリール基），アラルキ
ル基（例、ベンジル，フェニルエチル，ジフェニルメチ
ル，トリチル等のＣ7-19アラルキル基）などが挙げられ
る。該炭化水素残基の置換基としては、例えば、ニト
ロ，ヒドロキシ，オキソ，チオキソ，シアノ，スルホ，
カルバモイル，カルボキシ，ハロゲン（例、フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素），Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
等），Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ，アミノ，モ
ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ等），Ｃ1-6アルキル-カルボニル，Ｃ
1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチ
ルカルボニルオキシ等），Ｃ1-6アルキル−チオ，Ｃ1-6
アルキル−スルホニル，Ｃ1-6アルキル−スルフィニ
ル，ベイゾイル，フェノキシ，アルキレンジオキシ，以
下に述べる複素環基などが挙げられる。置換の数は１な
いし６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１〜
２である。
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，イソ
ブチル，ｓ−ブチル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル，
ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ド
デシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル等の
Ｃ1-15アルキル基）、シクロアルキル基（例、シクロプ
ロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ3-8シ
ルロアルキル基）、アルケニル基（例、ビニル，アリ
ル，２−メチルアリル，２−ブテニル，３−ブテニル，
ブタジエニル，ヘキサトリエニル，３−オクテニル等の
Ｃ2-10アルケニル基）、アルキニル基（例、エチニル，
２−プロピニル，３−ヘキシニル等のＣ2-10のアルキニ
ル基），シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル，
シクロペンテニル，シクロヘキセニル等のＣ3-10シクロ
アルケニル基），アリール基（例、フェニル，ナフチ
ル，アントラセニル等のＣ6-14アリール基），アラルキ
ル基（例、ベンジル，フェニルエチル，ジフェニルメチ
ル，トリチル等のＣ7-19アラルキル基）などが挙げられ
る。該炭化水素残基の置換基としては、例えば、ニト
ロ，ヒドロキシ，オキソ，チオキソ，シアノ，スルホ，
カルバモイル，カルボキシ，ハロゲン（例、フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素），Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
等），Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ，アミノ，モ
ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ等），Ｃ1-6アルキル-カルボニル，Ｃ
1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチ
ルカルボニルオキシ等），Ｃ1-6アルキル−チオ，Ｃ1-6
アルキル−スルホニル，Ｃ1-6アルキル−スルフィニ
ル，ベイゾイル，フェノキシ，アルキレンジオキシ，以
下に述べる複素環基などが挙げられる。置換の数は１な
いし６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１〜
２である。
【０００９】複素環基の例としては、炭素原子以外に例
えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を
１ないし４個含む５ないし８員環またはその縮合複素環
基が挙げられ、その具体例としては、２−または３−チ
エニル，２−または３−フリル，２−または３−ピロリ
ル，２−、４−または５−オキサゾリル，２−，４−ま
たは５−チアゾリル，３−，４−または５−ピラゾリ
ル，２−，４−または５−イミダゾリル，３−，４−ま
たは５−イソオキサゾリル，３−，４−または５−イソ
チアゾリル，３−または５−(１,２,４−オキサジアゾ
リル)，１,３,４−オキサジアゾリル，３−または５−
(１,２,４−チアジアゾリル)，１,３,４−チアジアゾリ
ル，４−または５−(１,２,３−チアジアゾリル)，１,
２,５−チアジアゾリル，１,２,３−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリ
ル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環
基；２−，３−または４−ピリジル，２−，４−または
５−ピリミジニル，Ｎ−オキシド−２−，４−または５
−ピリミジニル，２−または３−チオモルホリニル，２
−または３−モルホリニル，オキソイミダジニル，トリ
アジニル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピラニル，チ
オピラニル，１,４−オキサジニル，１,４−チアジニ
ル，１,３−チアジニル，２−または３−ピペラジニ
ル，トリアジニル，オキソトリアジニル，３−または４
−ピリダジニル，ピラジニル，Ｎ−オキシド−３−また
は４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４
個含む６員複素環基；ベンゾフリル，ベンゾチアゾリ
ル，ベンゾオキサゾリル，テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピ
リダジニル，トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，
ベンゾイミダゾリル，キノリル，イソキノリル，シンノ
リニル，フタラジニル，キナゾリニル，キノキサリニ
ル，インドリジニル，キノリジニル，１,８−ナフチリ
ジニル，プリニル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，
カルバゾリル，アクリジニル，フェナントリジニル，ク
ロマニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニル，フェノ
チアジニル，フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素
原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を
１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基が挙
げられる。該複素環基の置換基としては、例えば、Ｃ
1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチ
ル等）、Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，1-メチルビニ
ル，1-プロペニル，アリル等）、Ｃ2-6アルキニル
（例、エチニル，1-プロピニル，プロパルギル等）、Ｃ
3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ5-7シク
ロアルケニル（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニ
ル等）、Ｃ7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチル
ベンジル，フェネチル等）、Ｃ6-14アリール（例、フェ
ニル，ナフチル等）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキ
シ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ
等）、Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェノキシ等）、Ｃ
1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオ
ニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、Ｃ6-14アリール
-カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ1-6アルカノイル
オキシ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピ
オニルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ
等）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，n-プ
ロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブ
トキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブ
トキシカルボニル等）、カルバモイル基、ハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素、よう素）、オキソ、アミノ、モノ−
又はジＣ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチ
ルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチ
ルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピ
ルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ
等）、Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド，
アセタミド，トリフルオロアセタミド，プロピオニルア
ミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、カル
バモイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミ
ノ（例、N-メチルカルバモイルアミノ，N-エチルカルバ
モイルアミノ，N-プロピルカルバモイルアミノ，N-イソ
プロピルカルバモイルアミノ，N-ブチルカルバモイルア
ミノ等）、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スル
フイノ、ホスホノ、スルファモイル、Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル（例、N-メチルスルファモイル，N-エチル
スルファモイル，N-プロピルスルファモイル，N-イソプ
ロピルスルファモイル，N-ブチルスルファモイル等）、
ジＣ1-6アルキルスルファモイル（例、N,N-ジメチルス
ルファモイル，N,N-ジエチルスルファモイル，N,N-ジプ
ロピルスルファモイル，N,N-ジブチルスルファモイル
等）、Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，
sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフ
ィニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル
等）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニ
ル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルス
ルホニル等）などが挙げられる。置換の数は１ないし
６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１〜２で
ある。
えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を
１ないし４個含む５ないし８員環またはその縮合複素環
基が挙げられ、その具体例としては、２−または３−チ
エニル，２−または３−フリル，２−または３−ピロリ
ル，２−、４−または５−オキサゾリル，２−，４−ま
たは５−チアゾリル，３−，４−または５−ピラゾリ
ル，２−，４−または５−イミダゾリル，３−，４−ま
たは５−イソオキサゾリル，３−，４−または５−イソ
チアゾリル，３−または５−(１,２,４−オキサジアゾ
リル)，１,３,４−オキサジアゾリル，３−または５−
(１,２,４−チアジアゾリル)，１,３,４−チアジアゾリ
ル，４−または５−(１,２,３−チアジアゾリル)，１,
２,５−チアジアゾリル，１,２,３−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリ
ル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環
基；２−，３−または４−ピリジル，２−，４−または
５−ピリミジニル，Ｎ−オキシド−２−，４−または５
−ピリミジニル，２−または３−チオモルホリニル，２
−または３−モルホリニル，オキソイミダジニル，トリ
アジニル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピラニル，チ
オピラニル，１,４−オキサジニル，１,４−チアジニ
ル，１,３−チアジニル，２−または３−ピペラジニ
ル，トリアジニル，オキソトリアジニル，３−または４
−ピリダジニル，ピラジニル，Ｎ−オキシド−３−また
は４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４
個含む６員複素環基；ベンゾフリル，ベンゾチアゾリ
ル，ベンゾオキサゾリル，テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピ
リダジニル，トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，
ベンゾイミダゾリル，キノリル，イソキノリル，シンノ
リニル，フタラジニル，キナゾリニル，キノキサリニ
ル，インドリジニル，キノリジニル，１,８−ナフチリ
ジニル，プリニル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，
カルバゾリル，アクリジニル，フェナントリジニル，ク
ロマニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニル，フェノ
チアジニル，フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素
原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を
１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基が挙
げられる。該複素環基の置換基としては、例えば、Ｃ
1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチ
ル等）、Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，1-メチルビニ
ル，1-プロペニル，アリル等）、Ｃ2-6アルキニル
（例、エチニル，1-プロピニル，プロパルギル等）、Ｃ
3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ5-7シク
ロアルケニル（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニ
ル等）、Ｃ7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチル
ベンジル，フェネチル等）、Ｃ6-14アリール（例、フェ
ニル，ナフチル等）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキ
シ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ
等）、Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェノキシ等）、Ｃ
1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオ
ニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、Ｃ6-14アリール
-カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ1-6アルカノイル
オキシ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピ
オニルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ
等）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，n-プ
ロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブ
トキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブ
トキシカルボニル等）、カルバモイル基、ハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素、よう素）、オキソ、アミノ、モノ−
又はジＣ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチ
ルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチ
ルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピ
ルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ
等）、Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド，
アセタミド，トリフルオロアセタミド，プロピオニルア
ミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、カル
バモイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミ
ノ（例、N-メチルカルバモイルアミノ，N-エチルカルバ
モイルアミノ，N-プロピルカルバモイルアミノ，N-イソ
プロピルカルバモイルアミノ，N-ブチルカルバモイルア
ミノ等）、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スル
フイノ、ホスホノ、スルファモイル、Ｃ1-6アルキルス
ルファモイル（例、N-メチルスルファモイル，N-エチル
スルファモイル，N-プロピルスルファモイル，N-イソプ
ロピルスルファモイル，N-ブチルスルファモイル等）、
ジＣ1-6アルキルスルファモイル（例、N,N-ジメチルス
ルファモイル，N,N-ジエチルスルファモイル，N,N-ジプ
ロピルスルファモイル，N,N-ジブチルスルファモイル
等）、Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，
sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフ
ィニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル
等）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニ
ル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルス
ルホニル等）などが挙げられる。置換の数は１ないし
６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１〜２で
ある。
【００１０】上記の−ＣＯ−Ｒ8におけるＲ8で表される
炭化水素残基の好ましいものとしては、置換基を有して
いてもよいＣ6-14アリール基，置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル基が挙げられる。置換基を有していて
もよいＣ6-14アリール基における置換基としては、アル
キル，アルコキシ，アルコキシ−アルコキシ，アルキレ
ンジオキシ，フェノキシ，ヒドロキシ，アルキルカルボ
ニルオキシ，モノもしくはジアルキルアミノ，アルキル
チオなどが好ましい。置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキル基における置換基としては、例えば、ヒドロキ
シ，ハロゲン，ニトロ，シアノ，アルコキシカルボニ
ル，アルコキシまたは式−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ7 (式中、ｐ
は０〜２の整数を、Ｒ7はアルキルを示す)で表わされる
基，アルキレンジオキシが挙げられる。Ｒ8で表わされ
る複素環基の好ましいものとしては、チエニル，フリ
ル，ピロリル，ピリジル，ピリミジニル，チアゾリル，
イミダゾリル，トリアゾリル，イソオキサゾリル，イソ
チアゾリル，モルホリニル，オキソイミダゾニル，ピロ
リジニル，ピペリジニル，チアジニルなどが挙げられ
る。特に、チエニルが好ましい。該複素環基の置換基の
好ましいものとしては、例えば、Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-6
アルコキシ，カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ-カルボニ
ル，カルバモイル基、ハロゲン、オキソ、アミノ、モノ
−又はジＣ1-4アルキルアミノ，ニトロ、シアノ、メル
カプト、スルホ、スルフイノ、ホスホノ、スルファモイ
ル、Ｃ1-6アルキルチオなどが挙げられる。
炭化水素残基の好ましいものとしては、置換基を有して
いてもよいＣ6-14アリール基，置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル基が挙げられる。置換基を有していて
もよいＣ6-14アリール基における置換基としては、アル
キル，アルコキシ，アルコキシ−アルコキシ，アルキレ
ンジオキシ，フェノキシ，ヒドロキシ，アルキルカルボ
ニルオキシ，モノもしくはジアルキルアミノ，アルキル
チオなどが好ましい。置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキル基における置換基としては、例えば、ヒドロキ
シ，ハロゲン，ニトロ，シアノ，アルコキシカルボニ
ル，アルコキシまたは式−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ7 (式中、ｐ
は０〜２の整数を、Ｒ7はアルキルを示す)で表わされる
基，アルキレンジオキシが挙げられる。Ｒ8で表わされ
る複素環基の好ましいものとしては、チエニル，フリ
ル，ピロリル，ピリジル，ピリミジニル，チアゾリル，
イミダゾリル，トリアゾリル，イソオキサゾリル，イソ
チアゾリル，モルホリニル，オキソイミダゾニル，ピロ
リジニル，ピペリジニル，チアジニルなどが挙げられ
る。特に、チエニルが好ましい。該複素環基の置換基の
好ましいものとしては、例えば、Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-6
アルコキシ，カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ-カルボニ
ル，カルバモイル基、ハロゲン、オキソ、アミノ、モノ
−又はジＣ1-4アルキルアミノ，ニトロ、シアノ、メル
カプト、スルホ、スルフイノ、ホスホノ、スルファモイ
ル、Ｃ1-6アルキルチオなどが挙げられる。
【００１１】基−ＣＯ−Ｒ8のさらに好ましい例として
は、(1)アルコキシ，アルコキシ−アルコキシ，アルキ
レンジオキシ，フェノキシ，ヒドロキシ，アルキルカル
ボニルオキシ，モノまたはジアルキルアミノもしくはア
ルキルチオで置換されたベンゾイル基，(2)アルキレン
ジオキシで置換されたアルキルカルボニル基または(3)
チエニルカルボニル基が挙げられる。Ｒ4で表わされる
ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシで置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキル基の好ましい例として
は、ヒドロキシもしくはアセチルオキシで置換されたア
ルキル基が挙げられ、さらに、２−ヒドロキシイソブチ
ル，２−アセトキシイソブチルが好ましい。
は、(1)アルコキシ，アルコキシ−アルコキシ，アルキ
レンジオキシ，フェノキシ，ヒドロキシ，アルキルカル
ボニルオキシ，モノまたはジアルキルアミノもしくはア
ルキルチオで置換されたベンゾイル基，(2)アルキレン
ジオキシで置換されたアルキルカルボニル基または(3)
チエニルカルボニル基が挙げられる。Ｒ4で表わされる
ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシで置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキル基の好ましい例として
は、ヒドロキシもしくはアセチルオキシで置換されたア
ルキル基が挙げられ、さらに、２−ヒドロキシイソブチ
ル，２−アセトキシイソブチルが好ましい。
【００１２】上記定義中、アルキレンジオキシ基として
は、例えば、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基が挙げられ、
その具体例としては、例えば、メチレンジオキシ，エチ
レンジオキシ，プロピレンジオキシなどが挙げられる。
上記定義中におけるアルキル基としては、Ｃ1-6アルキ
ル基が好ましく、その具体例としては例えば、メチル，
エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イ
ソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イ
ソペンチル，ヘキシル等が挙げられ、なかでもＣ1-3ア
ルキル基が好ましい。上記定義中、アルコキシ基として
は、Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられ、その例としては例
えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−
ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ，ネオ
ペンチルオキシ，ヘキシルオキシなどが挙げられ、なか
でもＣ1-3アルコキシ基が好ましい。
は、例えば、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基が挙げられ、
その具体例としては、例えば、メチレンジオキシ，エチ
レンジオキシ，プロピレンジオキシなどが挙げられる。
上記定義中におけるアルキル基としては、Ｃ1-6アルキ
ル基が好ましく、その具体例としては例えば、メチル，
エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イ
ソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イ
ソペンチル，ヘキシル等が挙げられ、なかでもＣ1-3ア
ルキル基が好ましい。上記定義中、アルコキシ基として
は、Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられ、その例としては例
えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−
ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ，ネオ
ペンチルオキシ，ヘキシルオキシなどが挙げられ、なか
でもＣ1-3アルコキシ基が好ましい。
【００１３】本発明の化合物すなわち、化合物〔Ｉ〕及
びそれらの塩は、 自体公知の方法により容易に製造でき
る。該方法の具体例として、例えば以下の製造方法が挙
げられる。 〔製造方法１〕活性なメチレン基を持つ適当なケトンあ
るいはアルデヒド（i）を、カール・ゲバルトらの方法
〔K.Gewald, E.Schinke and H.Bφttcher, Chem. Ber.,
99, 94-100 (1966)〕に従い、 シアノ酢酸エステル誘導
体と硫黄と反応させ２−アミノチオフェン誘導体（ii）
へと変換する。 即ち、ケトン（Ｒ1≠Ｈ）の場合、酢酸
と酢酸アンモニウムの存在下、シアノ酢酸エステル誘導
体と適当な溶媒中、例えばトルエン中加熱還流して、一
旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導体とした後、硫
黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばエタノール中
加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）を得る。得
られる化合物（ii）を桑田らの方法〔ドイツ特許2,435,
025号〕に従い、 エトキシメチレンマロン酸ジエチルと
加熱下反応させ付加体（iii）を得、 これを反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中（例、エタノール，メタノール等
のアルコール類など）、塩基（例、水酸化カリウム，水
酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属など）の存在
下、約１０〜７０℃かくはんして、カルボン酸（iv）と
した後、 得られるカルボン酸（iv）をポリリン酸エステ
ル（ＰＰＥ）中、加熱閉環させて、チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン誘導体（v）を得る。該化合物（v）をハロ
ゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、ピリジン，トリエ
チルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でか
くはんして、式（Ia）で示される ４，７−ジヒドロ−
４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エステル誘導体を得る。 次いで、 該化合物（Ia）を
反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾ
ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかく
はんして、化合物〔IIb〕を得る。本発明の化合物〔II
I〕は、該化合物〔IIb〕からつぎのようにして製造する
ことができる。即ち、化合物〔IIb〕を好ましくは塩基
の存在下、各種アミン（例、Ｒ1'−Ｈ）と反応に悪影響
を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリ
ル、エタノール等のアルコール類）中で反応させる。反
応温度は約１０〜１００℃で０.５〜８時間かくはんし
て、化合物〔III〕を製造する。以上の製造方法１を
〔数１〕に示す。
びそれらの塩は、 自体公知の方法により容易に製造でき
る。該方法の具体例として、例えば以下の製造方法が挙
げられる。 〔製造方法１〕活性なメチレン基を持つ適当なケトンあ
るいはアルデヒド（i）を、カール・ゲバルトらの方法
〔K.Gewald, E.Schinke and H.Bφttcher, Chem. Ber.,
99, 94-100 (1966)〕に従い、 シアノ酢酸エステル誘導
体と硫黄と反応させ２−アミノチオフェン誘導体（ii）
へと変換する。 即ち、ケトン（Ｒ1≠Ｈ）の場合、酢酸
と酢酸アンモニウムの存在下、シアノ酢酸エステル誘導
体と適当な溶媒中、例えばトルエン中加熱還流して、一
旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導体とした後、硫
黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばエタノール中
加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）を得る。得
られる化合物（ii）を桑田らの方法〔ドイツ特許2,435,
025号〕に従い、 エトキシメチレンマロン酸ジエチルと
加熱下反応させ付加体（iii）を得、 これを反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中（例、エタノール，メタノール等
のアルコール類など）、塩基（例、水酸化カリウム，水
酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属など）の存在
下、約１０〜７０℃かくはんして、カルボン酸（iv）と
した後、 得られるカルボン酸（iv）をポリリン酸エステ
ル（ＰＰＥ）中、加熱閉環させて、チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン誘導体（v）を得る。該化合物（v）をハロ
ゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、ピリジン，トリエ
チルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でか
くはんして、式（Ia）で示される ４，７−ジヒドロ−
４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エステル誘導体を得る。 次いで、 該化合物（Ia）を
反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾ
ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかく
はんして、化合物〔IIb〕を得る。本発明の化合物〔II
I〕は、該化合物〔IIb〕からつぎのようにして製造する
ことができる。即ち、化合物〔IIb〕を好ましくは塩基
の存在下、各種アミン（例、Ｒ1'−Ｈ）と反応に悪影響
を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリ
ル、エタノール等のアルコール類）中で反応させる。反
応温度は約１０〜１００℃で０.５〜８時間かくはんし
て、化合物〔III〕を製造する。以上の製造方法１を
〔数１〕に示す。
【数１】 〔式中、Ｒ1''は水素またはアルキル基を、Ｘは脱離基
を、Ｒ1'，Ｒ2およびＲ４は前記を同意義を有する。Ｒ
１５，Ｒ16はハロゲンを示す。〕 上記Ｒ'で表されるアルキル基は前記と同意義を有す
る。Ｘで表される脱離基としては、例えば求核剤〔例、
陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子，硫黄原子，
窒素原子など）を有する炭化水素残基など〕により、容
易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体的には、
例えばハロゲン原子（よう素，臭素，塩素等）、アルカ
ノイルオキシ（例、アセトキシ等）、アルキルスルホニ
ルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ等）、アルキル
-アリールスルホニルオキシ（例、p-トルエンスルホニ
ルオキシ等）などが挙げられる。Ｘａで表されるハロゲ
ンは、フッ素，塩素，臭素，よう素、好ましくは臭素で
ある。
を、Ｒ1'，Ｒ2およびＲ４は前記を同意義を有する。Ｒ
１５，Ｒ16はハロゲンを示す。〕 上記Ｒ'で表されるアルキル基は前記と同意義を有す
る。Ｘで表される脱離基としては、例えば求核剤〔例、
陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子，硫黄原子，
窒素原子など）を有する炭化水素残基など〕により、容
易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体的には、
例えばハロゲン原子（よう素，臭素，塩素等）、アルカ
ノイルオキシ（例、アセトキシ等）、アルキルスルホニ
ルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ等）、アルキル
-アリールスルホニルオキシ（例、p-トルエンスルホニ
ルオキシ等）などが挙げられる。Ｘａで表されるハロゲ
ンは、フッ素，塩素，臭素，よう素、好ましくは臭素で
ある。
【００１４】〔製造方法２〕カール・ゲバルトらの方法
〔K.Gewald, Chem. Ber., 98, 3571-3577 (1965);K.Gew
aldand E.Schinke, Chem. Ber., 99, 2712-2715 (196
6)〕により合成できる５位無置換の２−アミノチオフェ
ン誘導体（vi）を上記製造方法１と同様にして、桑田ら
の方法〔ドイツ特許2,435,025号〕に従い、 エトキシメ
チレンマロン酸ジエチルと加熱下反応させ付加体（vi
i）とした後、 これを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
（例、エタノール，メタノール等のアルコール類など）
中、適当な塩基（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウ
ム等の水酸化アルカリ金属など）の存在下、約１０〜６
０℃でかくはんして、カルボン酸（viii）を得る。得ら
れた（viii）を各種親電子置換反応に付し、場合により
適当な官能基変換を行い、Ｒ2で示される置換基を導入
し、次いでポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中、加熱閉環
させて、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体（ix）を
得る。該化合物（ix）をハロゲン化アラルキル誘導体と
塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド
類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、式（Ｉa）
で示される４，７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体を得
る。 親電子置換反応としては、例えばニトロ化（発煙硝
酸−濃硫酸、硝酸ナトリウム−濃硫酸）、アシル化（酸
クロリド−塩化アルミニウム）、ホルミル化（オキシ塩
化リン−ジメチルホルムアミドあるいはＮ−メチルホル
ムアニリド）、ブロム化（Ｎ−ブロモこはく酸イミド、
臭素−ピリジン）などが挙げられる。以下、 該化合物
（Ｉ'）を上記製造方法１と同様にして、化合物〔IIb〕
及び〔III〕を製造することができる。以上の製造方法
２を〔数２〕に示す。
〔K.Gewald, Chem. Ber., 98, 3571-3577 (1965);K.Gew
aldand E.Schinke, Chem. Ber., 99, 2712-2715 (196
6)〕により合成できる５位無置換の２−アミノチオフェ
ン誘導体（vi）を上記製造方法１と同様にして、桑田ら
の方法〔ドイツ特許2,435,025号〕に従い、 エトキシメ
チレンマロン酸ジエチルと加熱下反応させ付加体（vi
i）とした後、 これを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
（例、エタノール，メタノール等のアルコール類など）
中、適当な塩基（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウ
ム等の水酸化アルカリ金属など）の存在下、約１０〜６
０℃でかくはんして、カルボン酸（viii）を得る。得ら
れた（viii）を各種親電子置換反応に付し、場合により
適当な官能基変換を行い、Ｒ2で示される置換基を導入
し、次いでポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中、加熱閉環
させて、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体（ix）を
得る。該化合物（ix）をハロゲン化アラルキル誘導体と
塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド
類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、式（Ｉa）
で示される４，７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体を得
る。 親電子置換反応としては、例えばニトロ化（発煙硝
酸−濃硫酸、硝酸ナトリウム−濃硫酸）、アシル化（酸
クロリド−塩化アルミニウム）、ホルミル化（オキシ塩
化リン−ジメチルホルムアミドあるいはＮ−メチルホル
ムアニリド）、ブロム化（Ｎ−ブロモこはく酸イミド、
臭素−ピリジン）などが挙げられる。以下、 該化合物
（Ｉ'）を上記製造方法１と同様にして、化合物〔IIb〕
及び〔III〕を製造することができる。以上の製造方法
２を〔数２〕に示す。
【数２】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕
【００１５】〔製造方法３〕４，７−ジヒドロ−４−オ
キソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エ
ステル誘導体(va)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオ
キサン等のエーテル類）中、適当な還元剤（例、水素化
リチウムアルミニウム）を加え約０〜８０℃でかくはん
し、還元誘導体（vb)を得る。該化合物（vb）をハロゲ
ン化アラルキル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかく
はんして、式（Ic）で示される４，７−ジヒドロ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体を得る。該
誘導体を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム）中適当な酸化剤（例えば、二酸化マンガン）と
約１０〜８０℃でかくはんして、５位ホルミル誘導体を
得る。得られた誘導体（Id）を反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル等のエーテル類）中、グリニヤール試薬と約０〜８０
℃でかくはんして、対応する２級アルコール誘導体（I
e）を得、適当な溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類）中適当な酸化剤（例、
二酸化マンガン等の金属酸化物）と約１０〜８０℃でか
くはんして、５位カルボニル誘導体（If）を得る。以上
の製造方法３を〔数３〕に示す。
キソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エ
ステル誘導体(va)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオ
キサン等のエーテル類）中、適当な還元剤（例、水素化
リチウムアルミニウム）を加え約０〜８０℃でかくはん
し、還元誘導体（vb)を得る。該化合物（vb）をハロゲ
ン化アラルキル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかく
はんして、式（Ic）で示される４，７−ジヒドロ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体を得る。該
誘導体を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム）中適当な酸化剤（例えば、二酸化マンガン）と
約１０〜８０℃でかくはんして、５位ホルミル誘導体を
得る。得られた誘導体（Id）を反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル等のエーテル類）中、グリニヤール試薬と約０〜８０
℃でかくはんして、対応する２級アルコール誘導体（I
e）を得、適当な溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類）中適当な酸化剤（例、
二酸化マンガン等の金属酸化物）と約１０〜８０℃でか
くはんして、５位カルボニル誘導体（If）を得る。以上
の製造方法３を〔数３〕に示す。
【数３】 〔式中、Ｒ25は炭化水素残基を、Ｒ17はフェニル，アル
キルまたは置換アルキルを示し、他の各記号は前記と同
意義を有する〕 上記Ｒ25で表される炭化水素残基は、前記Ｒ4で表され
る基におけるカルボニル以外の基を示す。
キルまたは置換アルキルを示し、他の各記号は前記と同
意義を有する〕 上記Ｒ25で表される炭化水素残基は、前記Ｒ4で表され
る基におけるカルボニル以外の基を示す。
【００１６】〔製造法４〕４，７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(Ｉa')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオ
キサン等のエーテル類）中、適当なアルミニウム試薬
（例、トリメチルアルミニウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム（ＤＩＢＡＬ）など）とアミン類とから製造
したアルミニウムアミド誘導体と約１０〜１００℃でか
くはんして、４，７−ジヒドロ−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸アミド誘導体
(Ｉa'')とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エチルエー
テルなど）中、グリニヤール試薬と約−７８〜８０℃で
５〜３０分かくはんして、対応するケトン誘導体（If）
を得る。以上の製造法４を〔数４〕に示す。
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(Ｉa')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオ
キサン等のエーテル類）中、適当なアルミニウム試薬
（例、トリメチルアルミニウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム（ＤＩＢＡＬ）など）とアミン類とから製造
したアルミニウムアミド誘導体と約１０〜１００℃でか
くはんして、４，７−ジヒドロ−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸アミド誘導体
(Ｉa'')とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エチルエー
テルなど）中、グリニヤール試薬と約−７８〜８０℃で
５〜３０分かくはんして、対応するケトン誘導体（If）
を得る。以上の製造法４を〔数４〕に示す。
【数４】 〔式中、Ｒ26はアルキル又はアリールを、Ｒ27及びＲ28
はそれぞれ水素又は置換基を示し、他の各記号は前記と
同意義を有する〕 上記Ｒ26で表されるアルキル及びアリールは前記と同意
義を有する。上記Ｒ27及びＲ28で表される炭化水素残基
は、前記Ｒ4で表される基におけるカルボニル以外の基
を示す。
はそれぞれ水素又は置換基を示し、他の各記号は前記と
同意義を有する〕 上記Ｒ26で表されるアルキル及びアリールは前記と同意
義を有する。上記Ｒ27及びＲ28で表される炭化水素残基
は、前記Ｒ4で表される基におけるカルボニル以外の基
を示す。
【００１７】〔製造法５〕４，７−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシメチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン
誘導体(Ia''')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキ
サン等のエーテル類、ピリジン）中、適当なハロゲン化
試薬（例、塩化チオニル、塩化メタンスルホニルなど）
と約０〜１００℃でかくはんして、４，７−ジヒドロチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体(Ig)とす
る。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、テトラヒドロフラン，エチルエーテル等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類）中、適当な
求核試薬と約０〜１００℃でかくはんして、対応する５
位置換誘導体（Ih）を製造する。以上の製造法５を〔数
５〕に示す。
ロキシメチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン
誘導体(Ia''')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキ
サン等のエーテル類、ピリジン）中、適当なハロゲン化
試薬（例、塩化チオニル、塩化メタンスルホニルなど）
と約０〜１００℃でかくはんして、４，７−ジヒドロチ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体(Ig)とす
る。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、テトラヒドロフラン，エチルエーテル等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類）中、適当な
求核試薬と約０〜１００℃でかくはんして、対応する５
位置換誘導体（Ih）を製造する。以上の製造法５を〔数
５〕に示す。
【数５】 〔式中、Ｘ'は脱離基を、Ｚは酸素原子，硫黄原子又は
炭化水素残基で置換されていてもよい窒素原子を示し、
他の各記号は前記と同意義を有する〕 上記Ｘ'で表される脱離基としては、例えば求核剤
〔例、上記-ＺＲ27等で表される陰電荷を帯びたヘテロ
原子（例、酸素原子，硫黄原子，窒素原子など）を有す
る炭化水素残基など〕により、容易に置換反応を受け得
る基が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子
（よう素，臭素，塩素等）、アラルキルオキシ（例、ア
セトキシ等）、アルキルスルホニルオキシ（例、メタン
スルホニルオキシ等）、アルキル-アリールスルホニル
オキシ（例、p-トルエンスルホニルオキシ等）などが挙
げられる。上記炭化水素残基で置換されていてもよい窒
素原子における炭化水素残基としては、前記Ｒ4で表さ
れる基におけるカルボニル以外の基を示す。
炭化水素残基で置換されていてもよい窒素原子を示し、
他の各記号は前記と同意義を有する〕 上記Ｘ'で表される脱離基としては、例えば求核剤
〔例、上記-ＺＲ27等で表される陰電荷を帯びたヘテロ
原子（例、酸素原子，硫黄原子，窒素原子など）を有す
る炭化水素残基など〕により、容易に置換反応を受け得
る基が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子
（よう素，臭素，塩素等）、アラルキルオキシ（例、ア
セトキシ等）、アルキルスルホニルオキシ（例、メタン
スルホニルオキシ等）、アルキル-アリールスルホニル
オキシ（例、p-トルエンスルホニルオキシ等）などが挙
げられる。上記炭化水素残基で置換されていてもよい窒
素原子における炭化水素残基としては、前記Ｒ4で表さ
れる基におけるカルボニル以外の基を示す。
【００１８】〔製造法６〕４，７−ジヒドロ−５−ホル
ミルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体(I
h)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサ
ン等のエーテル類、ピリジン）適当なウィッティヒ(Wit
tig)試薬と約０〜１００℃でかくはんして、４，７−ジ
ヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体
(Ij)とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当
な溶媒（例、エチルアルコール等のアルコール類、酢酸
エチルエステル等のエステル類、テトラヒドロフラン，
エチルエーテル，ジメチルホルムアミド等のエーテル類
など）中、適当な還元試薬〔例、水素気流下、触媒
（例、パラジウム炭素触媒）を用いる水素添加など〕と
約１０〜１００℃でかくはんして、対応する５位置換誘
導体（Ik）を得る。以上の製造法６を〔数６〕に示す。
ミルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体(I
h)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサ
ン等のエーテル類、ピリジン）適当なウィッティヒ(Wit
tig)試薬と約０〜１００℃でかくはんして、４，７−ジ
ヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オン誘導体
(Ij)とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当
な溶媒（例、エチルアルコール等のアルコール類、酢酸
エチルエステル等のエステル類、テトラヒドロフラン，
エチルエーテル，ジメチルホルムアミド等のエーテル類
など）中、適当な還元試薬〔例、水素気流下、触媒
（例、パラジウム炭素触媒）を用いる水素添加など〕と
約１０〜１００℃でかくはんして、対応する５位置換誘
導体（Ik）を得る。以上の製造法６を〔数６〕に示す。
【数６】 〔式中、Ｒ29及びＲ30はそれぞれ水素又は炭化水素残基
を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕 上記Ｒ29及びＲ30で表される炭化水素残基としては、前
記Ｒ4で表される基におけるカルボニル以外の基を示
す。
を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕 上記Ｒ29及びＲ30で表される炭化水素残基としては、前
記Ｒ4で表される基におけるカルボニル以外の基を示
す。
【００１９】〔製造法７〕４，７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(Ia')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン
等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類な
ど）中、酸（例、塩酸等の無機酸）あるいはアルカリ水
溶液（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム等の水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液な
ど）を加えて、約１０〜１００℃にてかくはんし加水分
解する。得られた５位カルボン酸誘導体（Im）を反応に
悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジフェニルエーテ
ル等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類な
ど）中、約５０〜２００℃で加熱して、対応する脱炭酸
誘導体（In）を得る。以上の製造法７を〔数７〕に示
す。
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(Ia')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン
等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類な
ど）中、酸（例、塩酸等の無機酸）あるいはアルカリ水
溶液（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム等の水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液な
ど）を加えて、約１０〜１００℃にてかくはんし加水分
解する。得られた５位カルボン酸誘導体（Im）を反応に
悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジフェニルエーテ
ル等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類な
ど）中、約５０〜２００℃で加熱して、対応する脱炭酸
誘導体（In）を得る。以上の製造法７を〔数７〕に示
す。
【数７】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕
【００２０】〔製造法８〕４，７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体(Iｐ)を、あら
かじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、１，
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類
など）に溶解させ、等量から過剰（２〜１０等量）の適
当な塩基（例、炭酸ナトリウム）存在下適当なアリール
ほう酸誘導体（例えば、フェニルほう酸、３−メトキシ
フェニルほう酸、４−エトキシカルボニルフェニルほう
酸など）を加え、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）
気流下、適当な触媒（例えばテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムなどのパラジウム金属など）を
加えて、約１０〜１００℃にて数分から数時間かくはん
する。不溶物を除けば目的とする誘導体（Iｇ）を製造
する。以上の製造法８を〔数８〕に示す。
ソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体(Iｐ)を、あら
かじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、１，
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類
など）に溶解させ、等量から過剰（２〜１０等量）の適
当な塩基（例、炭酸ナトリウム）存在下適当なアリール
ほう酸誘導体（例えば、フェニルほう酸、３−メトキシ
フェニルほう酸、４−エトキシカルボニルフェニルほう
酸など）を加え、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）
気流下、適当な触媒（例えばテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムなどのパラジウム金属など）を
加えて、約１０〜１００℃にて数分から数時間かくはん
する。不溶物を除けば目的とする誘導体（Iｇ）を製造
する。以上の製造法８を〔数８〕に示す。
【数８】 〔式中、Ｒ30は置換されていてもよいアリール基を示
し、他の各記号は前記と同意義を有する〕
し、他の各記号は前記と同意義を有する〕
【００２１】〔製造法９〕ここに、２位のフェニルの置
換基の導入について示す。４，７−ジヒドロ−２−（４
−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン誘導体(Iｑ)を、反応に悪影響を及ぼさない適
当な溶媒中（酢酸、ジメチルホルムアミド、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、水など）、適当なジアゾ化剤（亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸イソアミル）を加え、系中でジアゾニウム塩とす
る。これにパラジウム触媒〔例えば、ビス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウム〕と１当量から過剰量の各種
アルケニル誘導体（オレフィン化合物など）を加え、約
０〜８０℃で０.５〜２時間かくはんし、目的誘導体
（Ｉｒ）を製造する。以上の反応の工程９を〔数９〕に
示す。
換基の導入について示す。４，７−ジヒドロ−２−（４
−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン誘導体(Iｑ)を、反応に悪影響を及ぼさない適
当な溶媒中（酢酸、ジメチルホルムアミド、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、水など）、適当なジアゾ化剤（亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸イソアミル）を加え、系中でジアゾニウム塩とす
る。これにパラジウム触媒〔例えば、ビス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウム〕と１当量から過剰量の各種
アルケニル誘導体（オレフィン化合物など）を加え、約
０〜８０℃で０.５〜２時間かくはんし、目的誘導体
（Ｉｒ）を製造する。以上の反応の工程９を〔数９〕に
示す。
【数９】
【００２２】〔製造法１０〕ここに、２位のフェニルに
置換されているアミノ基への置換基を導入する方法につ
いて示す。４，７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体
(Iｑ)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（酢
酸、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン）に溶解させる。これに１当量
から過剰量の各種マイケル・アクセプター誘導体（例え
ば、アクリル酸エステル）あるいはオキシラン誘導体
（例えば、エポキシ化合物）を加え、約０〜８０℃で６
〜２４時間かくはんし、目的誘導体（Ｉｓ）を製造す
る。以上の反応の工程１０を〔数１０〕に示す。
置換されているアミノ基への置換基を導入する方法につ
いて示す。４，７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体
(Iｑ)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（酢
酸、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン）に溶解させる。これに１当量
から過剰量の各種マイケル・アクセプター誘導体（例え
ば、アクリル酸エステル）あるいはオキシラン誘導体
（例えば、エポキシ化合物）を加え、約０〜８０℃で６
〜２４時間かくはんし、目的誘導体（Ｉｓ）を製造す
る。以上の反応の工程１０を〔数１０〕に示す。
【数１０】
【００２３】〔製造法１１〕ここに、２位のフェニルに
置換されているアミノ基への置換基を導入する方法につ
いて示す。４，７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体
(Iｑ)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン）に溶解さ
せ、これに１当量から過剰量の酸クロライドまたは酸無
水物（例えば、トリフルオロ酢酸無水物）を反応させ
る。必要ならば１当量から過剰の塩基（例えば、炭酸カ
リウム、トリエチルアミン）を加え、約０〜８０℃でか
くはんし、誘導体（Ｉｔ）を得る。得られた誘導体を反
応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ピリジン、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン）に溶解さ
せ、これに１当量から小過剰の塩基（例えば、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム）および１
当量から過剰量のハロゲン化アルキル誘導体（Ｒ42Ｘ、
例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ベンジ
ル）を加え、約０〜８０℃で１２〜３６時間かくはんす
ると、化合物（Ｉｔ）の２位のＲ41−ＣＯ−ＮＨ−がＲ
41−ＣＯ−ＮＲ42−となった化合物が得られる。得られ
た化合物を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中
（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、
メタノール、アセトン）、アルカリ加水分解（例えば、
小過剰の１Ｎ水酸化ナトリウム，５Ｎ水酸化カリウムを
加え、室温で０.５〜６時間撹拌する）して、目的誘導
体（Ｉｕ）を製造する。以上の反応工程１１を〔数１
１〕に示す。
置換されているアミノ基への置換基を導入する方法につ
いて示す。４，７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体
(Iｑ)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン）に溶解さ
せ、これに１当量から過剰量の酸クロライドまたは酸無
水物（例えば、トリフルオロ酢酸無水物）を反応させ
る。必要ならば１当量から過剰の塩基（例えば、炭酸カ
リウム、トリエチルアミン）を加え、約０〜８０℃でか
くはんし、誘導体（Ｉｔ）を得る。得られた誘導体を反
応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ピリジン、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン）に溶解さ
せ、これに１当量から小過剰の塩基（例えば、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム）および１
当量から過剰量のハロゲン化アルキル誘導体（Ｒ42Ｘ、
例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ベンジ
ル）を加え、約０〜８０℃で１２〜３６時間かくはんす
ると、化合物（Ｉｔ）の２位のＲ41−ＣＯ−ＮＨ−がＲ
41−ＣＯ−ＮＲ42−となった化合物が得られる。得られ
た化合物を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中
（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、
メタノール、アセトン）、アルカリ加水分解（例えば、
小過剰の１Ｎ水酸化ナトリウム，５Ｎ水酸化カリウムを
加え、室温で０.５〜６時間撹拌する）して、目的誘導
体（Ｉｕ）を製造する。以上の反応工程１１を〔数１
１〕に示す。
【数１１】 〔製造法１２〕ここに、水酸基に付加した保護基を脱離
する方法について示す。たとえば、メトキシメチルなど
の保護基が付されている化合物を、適当な溶媒（例、エ
タノール）に溶解し、氷冷下、酸（例、塩酸，塩化水素
を含む飽和エタノール）を加え、０.５〜５時間撹拌を
行なうことにより、保護基が脱離された化合物を製造す
る。 〔製造法１３〕ここに、水酸基にアシル基あるいはアセ
トニル基を導入する方法について示す。たとえば、水酸
基を有する化合物を適当な溶媒（例、ジクロルメタン，
ジメチルホルムアミド）に溶解し、これに適当な塩基
（例、トリエチルアミン，ピリジン）を加え、これに過
剰の酸無水物，酸クロライドまたはアルキルハライドを
加え、室温で６〜２４時間撹拌することにより、水酸基
にアシル基が導入された化合物を製造する。 〔製造法１４〕ここに、カルボニル基を有する化合物の
該カルボニル基を−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−基に変換する方法に
ついて示す。たとえば、カルボニル基を有する化合物を
適当な溶媒（例、メタノール，エタノール）に溶解し、
小過剰の還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム）を加
え、室温で１〜３時間撹拌することにより、−Ｃ（Ｏ
Ｈ）Ｈ−基を有する化合物を製造する。
する方法について示す。たとえば、メトキシメチルなど
の保護基が付されている化合物を、適当な溶媒（例、エ
タノール）に溶解し、氷冷下、酸（例、塩酸，塩化水素
を含む飽和エタノール）を加え、０.５〜５時間撹拌を
行なうことにより、保護基が脱離された化合物を製造す
る。 〔製造法１３〕ここに、水酸基にアシル基あるいはアセ
トニル基を導入する方法について示す。たとえば、水酸
基を有する化合物を適当な溶媒（例、ジクロルメタン，
ジメチルホルムアミド）に溶解し、これに適当な塩基
（例、トリエチルアミン，ピリジン）を加え、これに過
剰の酸無水物，酸クロライドまたはアルキルハライドを
加え、室温で６〜２４時間撹拌することにより、水酸基
にアシル基が導入された化合物を製造する。 〔製造法１４〕ここに、カルボニル基を有する化合物の
該カルボニル基を−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−基に変換する方法に
ついて示す。たとえば、カルボニル基を有する化合物を
適当な溶媒（例、メタノール，エタノール）に溶解し、
小過剰の還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム）を加
え、室温で１〜３時間撹拌することにより、−Ｃ（Ｏ
Ｈ）Ｈ−基を有する化合物を製造する。
【００２４】このようにして得られる本発明の化合物
〔I〕の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が
好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、
あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが
用いられる。さらに本発明の化合物〔I〕が−ＣＯＯＨ
などの酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属、アンモニアなど）
又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と
塩を形成してもよい。かくして得られる本発明の化合物
〔Ｉ〕又はその塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグ
ラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製するこ
とができる。かくして本発明の化合物〔Ｉ〕が遊離体で
得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じ
る方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得ら
れた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方
法により、遊離体又は、他の塩に変換することができ
る。本発明の化合物又はその塩が光学活性体である場合
は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離するこ
とができる。
〔I〕の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が
好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、
あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが
用いられる。さらに本発明の化合物〔I〕が−ＣＯＯＨ
などの酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属、アンモニアなど）
又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と
塩を形成してもよい。かくして得られる本発明の化合物
〔Ｉ〕又はその塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグ
ラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製するこ
とができる。かくして本発明の化合物〔Ｉ〕が遊離体で
得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じ
る方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得ら
れた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方
法により、遊離体又は、他の塩に変換することができ
る。本発明の化合物又はその塩が光学活性体である場合
は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離するこ
とができる。
【００２５】本発明の化合物は、極めて優れたＧｎＲＨ
拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口吸収性や作
用持続性に優れている。従って、本発明の化合物は、温
血哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、
ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、ＧｎＲ
Ｈ受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制
し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄
性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の治療およ
びこれらホルモンの過剰に起因する疾病の治療に安全に
用い得る。すなわち、本発明の化合物は、性ホルモン依
存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体
腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春
期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候
群、ニキビなどの治療に有用である。また、本発明の化
合物は雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調
節剤，月経周期調節剤等）にも有用である。本発明の化
合物は、さらに男性もしくは女性の避妊薬として、また
女性の排卵誘発剤として使用することができる。本発明
の化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、
不妊症の治療に使用することができる。さらに、本発明
の化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用
の肉質の改善や動物の成長促進にも有用である。本発明
の化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用であ
る。本発明の化合物は単独でも使用し得るが、ステロイ
ド性もしくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または
抗エストロゲン剤と併用することも有効である。また、
本発明の化合物は酢酸リュープロレリンなどの超作動薬
の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃
度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いること
ができる。また本発明の化合物を癌の化学療法剤と併用
してもよい。該併用の好ましい具体例としては、例えば
前立腺癌に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、Ｕ
ＴＦ、アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン
(Peplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療
法剤と本発明の化合物とを併用することができる。ま
た、乳癌に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophos
pamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotre
xate)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシ
ンC(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)
などの化学療法剤と本発明の化合物とを併用することが
できる。本発明の化合物を上記の疾病に対して予防・治
療薬として又は畜産もしくは水産分野で使用する場合
は、自体公知の方法に従い、経口投与もしくは非経口投
与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混
合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形
製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内な
どに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与
される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤
として、舌下，皮下および筋肉内などに投与してもよ
い。一日投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性
別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性
質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、
特に限定されないが、通常、温血哺乳動物１ｋｇ体重あ
たり約０.１〜３０ｍｇ、好ましくは約０.１〜３ｍｇで
あり、更に好ましくは０.１〜１ｍｇであり、これを通
常１日１〜４回に分けて投与する。畜産もしくは水産分
野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象
生物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜５ｍｇ、好ましくは
約０．０３〜３ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与
する。
拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口吸収性や作
用持続性に優れている。従って、本発明の化合物は、温
血哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、
ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、ＧｎＲ
Ｈ受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制
し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄
性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の治療およ
びこれらホルモンの過剰に起因する疾病の治療に安全に
用い得る。すなわち、本発明の化合物は、性ホルモン依
存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体
腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春
期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候
群、ニキビなどの治療に有用である。また、本発明の化
合物は雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調
節剤，月経周期調節剤等）にも有用である。本発明の化
合物は、さらに男性もしくは女性の避妊薬として、また
女性の排卵誘発剤として使用することができる。本発明
の化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、
不妊症の治療に使用することができる。さらに、本発明
の化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用
の肉質の改善や動物の成長促進にも有用である。本発明
の化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用であ
る。本発明の化合物は単独でも使用し得るが、ステロイ
ド性もしくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または
抗エストロゲン剤と併用することも有効である。また、
本発明の化合物は酢酸リュープロレリンなどの超作動薬
の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃
度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いること
ができる。また本発明の化合物を癌の化学療法剤と併用
してもよい。該併用の好ましい具体例としては、例えば
前立腺癌に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、Ｕ
ＴＦ、アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン
(Peplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療
法剤と本発明の化合物とを併用することができる。ま
た、乳癌に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophos
pamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotre
xate)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシ
ンC(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)
などの化学療法剤と本発明の化合物とを併用することが
できる。本発明の化合物を上記の疾病に対して予防・治
療薬として又は畜産もしくは水産分野で使用する場合
は、自体公知の方法に従い、経口投与もしくは非経口投
与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混
合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形
製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内な
どに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与
される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤
として、舌下，皮下および筋肉内などに投与してもよ
い。一日投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性
別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性
質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、
特に限定されないが、通常、温血哺乳動物１ｋｇ体重あ
たり約０.１〜３０ｍｇ、好ましくは約０.１〜３ｍｇで
あり、更に好ましくは０.１〜１ｍｇであり、これを通
常１日１〜４回に分けて投与する。畜産もしくは水産分
野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象
生物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜５ｍｇ、好ましくは
約０．０３〜３ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与
する。
【００２６】上記薬学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適
な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロ
スカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ
ナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例とし
ては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙
げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えば
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-
マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリス
アミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステア
リルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、
ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリ
セリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナト
リウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられ
る。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例とし
ては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコ
ルビン酸などが挙げられる。
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適
な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロ
スカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ
ナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例とし
ては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙
げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えば
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-
マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリス
アミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステア
リルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、
ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリ
セリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナト
リウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられ
る。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例とし
ては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコ
ルビン酸などが挙げられる。
【００２７】本発明の化合物に、懸濁化剤、溶解補助
剤、安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公
知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その
際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とするこ
とも可能である。 本発明の化合物またはその塩を例え
ばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬
組成物として経口的または非経口的に安全に投与するこ
とができる。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外
用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、
直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤
は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の
方法により製造することができる。本発明の化合物また
はその塩は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アト
ラスパウダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ
製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールな
ど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、
ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤
に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油な
どの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あ
るいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすること
ができる。
剤、安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公
知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その
際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とするこ
とも可能である。 本発明の化合物またはその塩を例え
ばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬
組成物として経口的または非経口的に安全に投与するこ
とができる。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外
用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、
直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤
は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の
方法により製造することができる。本発明の化合物また
はその塩は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アト
ラスパウダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ
製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールな
ど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、
ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤
に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油な
どの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あ
るいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすること
ができる。
【００２８】経口投与製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明に化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００な
ど）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味
のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体
公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤
とすることができる。そのコーティング剤としては、例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイ
ーン ８０、ブルロニック Ｆ ６８、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテート
サクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，
メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、
ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性
製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分
離を目的として、自体公知の方法により中間相を設ける
ことが好ましい。
に従い、本発明に化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００な
ど）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味
のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体
公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤
とすることができる。そのコーティング剤としては、例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイ
ーン ８０、ブルロニック Ｆ ６８、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテート
サクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，
メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、
ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性
製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分
離を目的として、自体公知の方法により中間相を設ける
ことが好ましい。
【００２９】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明の化合物またはその塩を固状、半固状または
液状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記
固状のものとしては、本発明の化合物またはその塩をそ
のまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトー
ル、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、
天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体な
ど）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液
状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油
性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性ま
たは油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。ま
た、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン
酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤
（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発
明の化合物またはその塩を油性または水性の固状、半固
状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物
に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセ
リド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノ
ーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリ
オール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）な
ど〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油な
ど）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例え
ばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、
水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げ
られる。
い、本発明の化合物またはその塩を固状、半固状または
液状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記
固状のものとしては、本発明の化合物またはその塩をそ
のまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトー
ル、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、
天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体な
ど）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液
状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油
性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性ま
たは油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。ま
た、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン
酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤
（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発
明の化合物またはその塩を油性または水性の固状、半固
状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物
に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセ
リド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノ
ーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリ
オール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）な
ど〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油な
ど）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例え
ばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、
水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げ
られる。
【００３０】
【実施例】以下に参考例、実施例、試験例を挙げて、本
発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が
限定されるものではない。1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGEMINI
200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子
（ＪＥＯＬ）LAMBDA300（３００ＭＨｚ）型スペクトル
メーターあるいはブルッカ AM 500（５００ＭＨｚ）型
スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示した。
また、本明細書中で用いる記号は次のような意味を有す
る。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，d
t：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広
い
発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が
限定されるものではない。1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGEMINI
200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子
（ＪＥＯＬ）LAMBDA300（３００ＭＨｚ）型スペクトル
メーターあるいはブルッカ AM 500（５００ＭＨｚ）型
スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示した。
また、本明細書中で用いる記号は次のような意味を有す
る。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，d
t：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広
い
【００３１】参考例１ ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
エチルエステルの製造：シアノ酢酸エチル(６.１g，５
０mmol)、硫黄(１.６１g,５０mmol)、トリエチルアミン
(３.５ml，２５mmol)、ジメチルホルムアミド(１０ml)
の混合物に、４５℃でかくはんしながら、 フェニルアセ
トアルデヒド(５０％ジエチルフタレート溶液; １２.０
５g，５０mmol)を２０分間で滴下した。４５℃で９時間
かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸
エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)
後、 溶媒を減圧下に留去した。 残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、 エーテル-へキサンから
結晶化させて微黄色板状晶(５.５５g，４５％)を得た。 ｍｐ １２４.５−１２５.５℃ (文献値; １２３−１２
４℃). 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
4.30 (2H, d, J=7.1Hz),5.97 (2H, br), 7.17-7.46 (6
H, m). IR (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm-1。
エチルエステルの製造：シアノ酢酸エチル(６.１g，５
０mmol)、硫黄(１.６１g,５０mmol)、トリエチルアミン
(３.５ml，２５mmol)、ジメチルホルムアミド(１０ml)
の混合物に、４５℃でかくはんしながら、 フェニルアセ
トアルデヒド(５０％ジエチルフタレート溶液; １２.０
５g，５０mmol)を２０分間で滴下した。４５℃で９時間
かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸
エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)
後、 溶媒を減圧下に留去した。 残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、 エーテル-へキサンから
結晶化させて微黄色板状晶(５.５５g，４５％)を得た。 ｍｐ １２４.５−１２５.５℃ (文献値; １２３−１２
４℃). 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
4.30 (2H, d, J=7.1Hz),5.97 (2H, br), 7.17-7.46 (6
H, m). IR (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm-1。
【００３２】参考例２ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：４
−メトキシフェニルアセトン(１６.５g，０.１０mol)、
シアノ酢酸エチル(１２.２g，０.１０mol)、酢酸アンモ
ニウム(１.５５g，２０mmol)、 酢酸(４.６ml，８０mmo
l)およびベンゼン(２０ml)の混合物を、 ディーンスター
ク装置で生成する水を除きながら、 ２４時間加熱還流し
た。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残さをジクロルメタ
ンと重曹水で分配した。 有機層を食塩水で洗浄し乾燥(M
gSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さのエ
タノール(３０ml)溶液に、 硫黄(３.２１g，０.１０mol)
とジエチルアミン(１０.４ml，０.１０mol)を加え、５
０〜６０℃で2時間かくはんした後、 反応液を濃縮して
得られる残さを酢酸エチルで抽出した。 抽出液を食塩水
で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エ
ーテル-へキサンから結晶化させて、 淡黄色板状晶(１
１.５g，４０％)を得た。 ｍｐ ７９−８０℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.28(3H, s), 3.83 (3H,s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz),
6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d,
J=8.8Hz). IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485
cm-1. FAB-MS m/z: 291 (M+)。
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：４
−メトキシフェニルアセトン(１６.５g，０.１０mol)、
シアノ酢酸エチル(１２.２g，０.１０mol)、酢酸アンモ
ニウム(１.５５g，２０mmol)、 酢酸(４.６ml，８０mmo
l)およびベンゼン(２０ml)の混合物を、 ディーンスター
ク装置で生成する水を除きながら、 ２４時間加熱還流し
た。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残さをジクロルメタ
ンと重曹水で分配した。 有機層を食塩水で洗浄し乾燥(M
gSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さのエ
タノール(３０ml)溶液に、 硫黄(３.２１g，０.１０mol)
とジエチルアミン(１０.４ml，０.１０mol)を加え、５
０〜６０℃で2時間かくはんした後、 反応液を濃縮して
得られる残さを酢酸エチルで抽出した。 抽出液を食塩水
で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エ
ーテル-へキサンから結晶化させて、 淡黄色板状晶(１
１.５g，４０％)を得た。 ｍｐ ７９−８０℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.28(3H, s), 3.83 (3H,s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz),
6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d,
J=8.8Hz). IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485
cm-1. FAB-MS m/z: 291 (M+)。
【００３３】参考例３ ２−アミノ−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３
−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例２に記載し
た方法と同様にして、 ４−メトキシフェニルアセトンの
代わりにフェニルアセトン(１１.６g，８６.５mmol)を
用い、 シアノ酢酸エチル(１０.５g，８６.５mmol)、酢
酸アンモニウム(１.３４g，１７.４mmol)、 酢酸(３.９
６ml，６９.２mmol)、 硫黄(２.７８g，８６.５mmol)お
よびジエチルアミン(８.９５ml，８６.５mmol)から、無
色針状晶(９.０５g，４０％)を得た。 ｍｐ ６４−６５℃ (エーテル-ヘキサンより再結晶, 文
献値; ９５℃). 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.33 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.09 (2H, b
r), 7.24-7.42 (5H, m). IR (KBr): 3388, 3278, 1665, 1584, 1549, 1481 c
m-1。
−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例２に記載し
た方法と同様にして、 ４−メトキシフェニルアセトンの
代わりにフェニルアセトン(１１.６g，８６.５mmol)を
用い、 シアノ酢酸エチル(１０.５g，８６.５mmol)、酢
酸アンモニウム(１.３４g，１７.４mmol)、 酢酸(３.９
６ml，６９.２mmol)、 硫黄(２.７８g，８６.５mmol)お
よびジエチルアミン(８.９５ml，８６.５mmol)から、無
色針状晶(９.０５g，４０％)を得た。 ｍｐ ６４−６５℃ (エーテル-ヘキサンより再結晶, 文
献値; ９５℃). 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.33 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.09 (2H, b
r), 7.24-7.42 (5H, m). IR (KBr): 3388, 3278, 1665, 1584, 1549, 1481 c
m-1。
【００３４】参考例４ ｛３−エトキシカルボニル−５−（４−メトキシフェニ
ル）−４−メチルチオフェン−２−イル｝アミノメチレ
ンマロン酸ジエチルエステルの製造：参考例２で得られ
た化合物(１０g，３４.３mmol)にエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチルエステル(７.４５g，３４.５mmol)を加え、
１２０℃で２時間かくはんした。 冷後、 反応液から析
出した結晶にエーテルを加えてろ取し、 再度エーテルで
洗い、 五酸化リン上で減圧下に乾燥し黄色結晶(１４.２
g，９０％)を得た。 ｍｐ １２２−１２３℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz),
1.38 (3H, t, J=7.2Hz),1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.34
(3H, s), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38
(2H, q, J=7.2Hz), 4.45 (2H, q, J=7.2Hz), 6.95 (2
H, d, J=8.8Hz),7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, d,
J=13.4Hz), 12.74 (1H, d, J=13.1Hz).IR (KBr): 298
4, 1720, 1707, 1688, 1653, 1599, 1518, 1499 cm-1。
ル）−４−メチルチオフェン−２−イル｝アミノメチレ
ンマロン酸ジエチルエステルの製造：参考例２で得られ
た化合物(１０g，３４.３mmol)にエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチルエステル(７.４５g，３４.５mmol)を加え、
１２０℃で２時間かくはんした。 冷後、 反応液から析
出した結晶にエーテルを加えてろ取し、 再度エーテルで
洗い、 五酸化リン上で減圧下に乾燥し黄色結晶(１４.２
g，９０％)を得た。 ｍｐ １２２−１２３℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz),
1.38 (3H, t, J=7.2Hz),1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.34
(3H, s), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38
(2H, q, J=7.2Hz), 4.45 (2H, q, J=7.2Hz), 6.95 (2
H, d, J=8.8Hz),7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, d,
J=13.4Hz), 12.74 (1H, d, J=13.1Hz).IR (KBr): 298
4, 1720, 1707, 1688, 1653, 1599, 1518, 1499 cm-1。
【００３５】参考例５ (３−エトキシカルボニル−５−フェニル−４−メチル
チオフェン−２−イル)アミノメチレンマロン酸ジエチ
ルエステルの製造：参考例４に記載した方法と同様の方
法で、無色結晶を得た。 ｍｐ １８７−１９０℃ 。
チオフェン−２−イル)アミノメチレンマロン酸ジエチ
ルエステルの製造：参考例４に記載した方法と同様の方
法で、無色結晶を得た。 ｍｐ １８７−１９０℃ 。
【００３６】参考例６ ｛３−カルボキシ−５−（４−メトキシフェニル）−４
−メチルチオフェン−２−イル｝アミノメチレンマロン
酸ジエチルエステルの製造：参考例４で得られた化合物
(７.０g，１５.２mmol)のジオキサン(２０ml)溶液に、
６０−７０℃に加熱かくはん下、 水酸化カリウム(５.０
g，７５.７mmol)のエタノール(３０ml)溶液を加えた。
同温で1時間かくはんした後、 室温で１時間放置した。
反応液に氷冷下、 ２Ｎ塩酸(４０ml，８０mmol)を加え、
反応液を減圧下濃縮した。 黄色析出物をろ取し、 冷却し
た水−エタノールで洗浄し、五酸化リン上で減圧下に乾
燥し黄色粉末(６.１g，９３％)を得た。 ｍｐ １８４−１８７℃.1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, t, J=7.1H
z), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 2.30 (3H, s), 3.80 (3H,
s), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2Hz),
7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 8.0
8 (1H, d, J=13.6Hz), 12.41 (1H, d, J=13.6Hz). IR (KBr): 3422, 2980, 1719, 1653, 1607, 1551, 1512
cm-1。
−メチルチオフェン−２−イル｝アミノメチレンマロン
酸ジエチルエステルの製造：参考例４で得られた化合物
(７.０g，１５.２mmol)のジオキサン(２０ml)溶液に、
６０−７０℃に加熱かくはん下、 水酸化カリウム(５.０
g，７５.７mmol)のエタノール(３０ml)溶液を加えた。
同温で1時間かくはんした後、 室温で１時間放置した。
反応液に氷冷下、 ２Ｎ塩酸(４０ml，８０mmol)を加え、
反応液を減圧下濃縮した。 黄色析出物をろ取し、 冷却し
た水−エタノールで洗浄し、五酸化リン上で減圧下に乾
燥し黄色粉末(６.１g，９３％)を得た。 ｍｐ １８４−１８７℃.1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, t, J=7.1H
z), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 2.30 (3H, s), 3.80 (3H,
s), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2Hz),
7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 8.0
8 (1H, d, J=13.6Hz), 12.41 (1H, d, J=13.6Hz). IR (KBr): 3422, 2980, 1719, 1653, 1607, 1551, 1512
cm-1。
【００３７】参考例７ ４−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−３−メ
チルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エ
チルエステルの製造：１２０℃に加熱かくはん下、 ポリ
リン酸エステル（ＰＰＥ）(９０ml)に参考例５で得られ
た化合物(６.０g，１３.８mmol)を少量ずつ加えた。 同
温で３０分間かくはん後、 反応液を氷水にあけ、 酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色粉
末(３.６５g，７７％)を得た。元素分析用のサンプルと
して、 得られた粉末をエタノールから再結晶して黄色結
晶を得た。 ｍｐ １６２−１６３℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.1Hz),
2.63 (3H, s), 4.87 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz),
6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 8.8
4 (1H,s), 12.11 (1H, s). IR (KBr): 3434, 2992, 1692, 1601, 1582, 1535, 1504
cm-1。 FAB-MS m/z: 344 (MH+)。
チルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エ
チルエステルの製造：１２０℃に加熱かくはん下、 ポリ
リン酸エステル（ＰＰＥ）(９０ml)に参考例５で得られ
た化合物(６.０g，１３.８mmol)を少量ずつ加えた。 同
温で３０分間かくはん後、 反応液を氷水にあけ、 酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色粉
末(３.６５g，７７％)を得た。元素分析用のサンプルと
して、 得られた粉末をエタノールから再結晶して黄色結
晶を得た。 ｍｐ １６２−１６３℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.1Hz),
2.63 (3H, s), 4.87 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz),
6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 8.8
4 (1H,s), 12.11 (1H, s). IR (KBr): 3434, 2992, 1692, 1601, 1582, 1535, 1504
cm-1。 FAB-MS m/z: 344 (MH+)。
【００３８】参考例８ ４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：参考例６、７に記載した方法と同様の方法
で、参考例５で得られた化合物から、淡黄色結晶（６０
％）を得た。 ｍｐ １５５−１５７℃。
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：参考例６、７に記載した方法と同様の方法
で、参考例５で得られた化合物から、淡黄色結晶（６０
％）を得た。 ｍｐ １５５−１５７℃。
【００３９】参考例９ ４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−フェニル−３−メチル−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：参考例８で得られた化合物（６２.６８g，２
００mmol）のジメチルホルムアミド（２００ml）溶液に
炭酸カリウム（２７.６g, ２００mmol）とヨウ化カリウ
ム（７.８２g, ２００mmol）を加え、撹拌しながら ２,
６−ジフルオロベンジルクロリド（３４.２g, ２１０mm
ol）のジメチルホルムアミド(５０ml)溶液を滴下した。
反応液を室温で６時間撹拌後、反応液を濃縮して得られ
る残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分配し
た。 水層を酢酸エチルで抽出し、 抽出液をあわせて食塩
水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。
得られた残さをクロロホルム−エーテルから再結晶して
無色針状晶（６６.２g，７６％）を得た。 ｍｐ １７１−１７３℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=6.9Hz),
2.68 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2Hz), 5.26 (2H,
s), 7.00(2H, t, J=8.1Hz), 7.42(6H, m), 8.39(1H,
s). FAB-MS m/z: 440 (MH+)。
ル）−２−フェニル−３−メチル−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：参考例８で得られた化合物（６２.６８g，２
００mmol）のジメチルホルムアミド（２００ml）溶液に
炭酸カリウム（２７.６g, ２００mmol）とヨウ化カリウ
ム（７.８２g, ２００mmol）を加え、撹拌しながら ２,
６−ジフルオロベンジルクロリド（３４.２g, ２１０mm
ol）のジメチルホルムアミド(５０ml)溶液を滴下した。
反応液を室温で６時間撹拌後、反応液を濃縮して得られ
る残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分配し
た。 水層を酢酸エチルで抽出し、 抽出液をあわせて食塩
水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。
得られた残さをクロロホルム−エーテルから再結晶して
無色針状晶（６６.２g，７６％）を得た。 ｍｐ １７１−１７３℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=6.9Hz),
2.68 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2Hz), 5.26 (2H,
s), 7.00(2H, t, J=8.1Hz), 7.42(6H, m), 8.39(1H,
s). FAB-MS m/z: 440 (MH+)。
【００４０】参考例１０ ４−ヒドロキシ−２−(４−ニトロフェニル)−３−メチ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチ
ルエステルの製造：参考例８で得られた化合物(３.７６
g，１２.０mmol)の濃硫酸溶液(１０ml)に、氷冷下硝酸
ナトリウム(１.２７g, １５.０mmol)の濃硫酸溶液(５m
l)を滴下した。同温度で30分間撹拌した後、反応液を氷
水にあけクロロホルムで抽出した。抽出液をあわせて食
塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して黄色粉末を得、エタノールから再結晶して黄
色結晶(１.７５g, ４１％)を得た。 ｍｐ ２６０−２６１℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.1Hz),
2.70 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 7.70 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.34 (2H, d, J=8.8Hz), 8.89 (1H,s), 12.
27 (1H, s). IR (KBr): 3002, 1692, 1605, 1514, 1350, 1290 cm-1. FAB-MS m/z: 358 (MH+)。
ルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチ
ルエステルの製造：参考例８で得られた化合物(３.７６
g，１２.０mmol)の濃硫酸溶液(１０ml)に、氷冷下硝酸
ナトリウム(１.２７g, １５.０mmol)の濃硫酸溶液(５m
l)を滴下した。同温度で30分間撹拌した後、反応液を氷
水にあけクロロホルムで抽出した。抽出液をあわせて食
塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して黄色粉末を得、エタノールから再結晶して黄
色結晶(１.７５g, ４１％)を得た。 ｍｐ ２６０−２６１℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.1Hz),
2.70 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 7.70 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.34 (2H, d, J=8.8Hz), 8.89 (1H,s), 12.
27 (1H, s). IR (KBr): 3002, 1692, 1605, 1514, 1350, 1290 cm-1. FAB-MS m/z: 358 (MH+)。
【００４１】参考例１１ ４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルの製造：参考例９で得られた化合物を原
料に、参考例１０に記載した方法で黄色結晶(１.７５g,
４１％)を得た。 ｍｐ ２６０−２６１℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.1Hz),
2.70 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 7.70 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.34 (2H, d, J=8.8Hz), 8.89 (1H,s), 12.
27 (1H, s). IR (KBr): 3002, 1692, 1605, 1514, 1350, 1290 cm-1. FAB-MS m/z: 358 (MH+)。
ル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルの製造：参考例９で得られた化合物を原
料に、参考例１０に記載した方法で黄色結晶(１.７５g,
４１％)を得た。 ｍｐ ２６０−２６１℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.1Hz),
2.70 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 7.70 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.34 (2H, d, J=8.8Hz), 8.89 (1H,s), 12.
27 (1H, s). IR (KBr): 3002, 1692, 1605, 1514, 1350, 1290 cm-1. FAB-MS m/z: 358 (MH+)。
【００４２】参考例１２ ３−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−
ジフルオロベンジル）−２−（４−ニトロフェニル）−
４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エチルエステルの製造：参考例１１で得られた化合
物（０.３５g，０.７５５mmol）、Ｎ−ブロモこはく酸
イミド（０.１３５g，０.７５８mmol）、 α,α'−アゾ
ビスイソブチロニトリル（１３mg，０.０７９mmol）お
よび四塩化炭素（５ml）の混合物を２時間加熱還流し
た。冷後不溶物をろ去し、 ろ液をクロロホルムで希釈し
た。有機層を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧
下に留去した。 得られた残さを酢酸エチルから再結晶
して無色針状晶（０.２７２g，６６％）を得た。 ｍｐ ２００−２０１℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz),
3.86 (6H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 5.05 (2H,
s), 5.16 (2H, s), 6.92-7.04 (4H, m), 7.23-7.28
(1H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.9Hz),
8.46 (1H, s). IR (KBr): 2980, 1725, 1607, 1588, 1497 cm-1。
ジフルオロベンジル）−２−（４−ニトロフェニル）−
４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エチルエステルの製造：参考例１１で得られた化合
物（０.３５g，０.７５５mmol）、Ｎ−ブロモこはく酸
イミド（０.１３５g，０.７５８mmol）、 α,α'−アゾ
ビスイソブチロニトリル（１３mg，０.０７９mmol）お
よび四塩化炭素（５ml）の混合物を２時間加熱還流し
た。冷後不溶物をろ去し、 ろ液をクロロホルムで希釈し
た。有機層を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧
下に留去した。 得られた残さを酢酸エチルから再結晶
して無色針状晶（０.２７２g，６６％）を得た。 ｍｐ ２００−２０１℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz),
3.86 (6H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 5.05 (2H,
s), 5.16 (2H, s), 6.92-7.04 (4H, m), 7.23-7.28
(1H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.9Hz),
8.46 (1H, s). IR (KBr): 2980, 1725, 1607, 1588, 1497 cm-1。
【００４３】参考例１３ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−ニトロフェニル）−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩の製造：参考例１２で得られた化合物（０.２４５g，
０.４５２mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液
に、氷冷下、 エチルジイソプロピルアミン（０.１０m
l，０.７１７mmol）とＮ−ベンジルメチルアミン（８０
μl，０.７３２mmol）を加えた。室温で１時間半かくは
んした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチル
と飽和重曹水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、
有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ4）後、 溶媒を減圧
下に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、無色油状物（０.１３５g，５
３％）を得た。 この油状物のエタノール（４ml）溶液
に、 氷冷下、１０Ｎエタノール性塩酸（０.２ml）を加
え、 同温で１０分間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮
して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化さ
せて、 塩酸塩（０.１１３g）を白色結晶として得た。 ｍｐ 〔塩酸塩〕 １１８−１１９℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) 〔フリーアミン〕 δ: 1.40
(3H, t, J=7.1Hz), 2.05(1H, br),3.81 (3H, s), 3.86
(3H, s), 3.87 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.40 (2H, q,
J=7.1Hz),5.18 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 6.
91-6.99 (2H, m),7.20-7.42 (9H, m), 8.45 (1H, s). IR (KBr)〔塩酸塩〕: 3422, 2938, 1719, 1605, 1560,
1545, 1502, 1460 cm-1。
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−ニトロフェニル）−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩の製造：参考例１２で得られた化合物（０.２４５g，
０.４５２mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液
に、氷冷下、 エチルジイソプロピルアミン（０.１０m
l，０.７１７mmol）とＮ−ベンジルメチルアミン（８０
μl，０.７３２mmol）を加えた。室温で１時間半かくは
んした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチル
と飽和重曹水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、
有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ4）後、 溶媒を減圧
下に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、無色油状物（０.１３５g，５
３％）を得た。 この油状物のエタノール（４ml）溶液
に、 氷冷下、１０Ｎエタノール性塩酸（０.２ml）を加
え、 同温で１０分間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮
して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化さ
せて、 塩酸塩（０.１１３g）を白色結晶として得た。 ｍｐ 〔塩酸塩〕 １１８−１１９℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) 〔フリーアミン〕 δ: 1.40
(3H, t, J=7.1Hz), 2.05(1H, br),3.81 (3H, s), 3.86
(3H, s), 3.87 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.40 (2H, q,
J=7.1Hz),5.18 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 6.
91-6.99 (2H, m),7.20-7.42 (9H, m), 8.45 (1H, s). IR (KBr)〔塩酸塩〕: 3422, 2938, 1719, 1605, 1560,
1545, 1502, 1460 cm-1。
【００４４】参考例１４ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩の製造：参考例１３で得られた化合物（１２.１g，２
０.０mmol)のエチルアルコール（４０ml）溶液に、氷冷
下鉄粉（４.４７g, ８０mmol)を加え、氷冷下激しく１
時間撹拌した後、反応液を氷水にあけ重曹で中和し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗
浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた固体をエタノール−酢酸エチルから結晶化させて、
淡黄色針状晶（１１.０４g，９６％)を得た。 ｍｐ １９５−１９６℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=6.9Hz),
2.11 (3H, s),3.65 (2H,s), 4.14 (2H, s), 4.40 (2H,
q, J=7.2Hz), 5.25 (2H, s), 6.73(2H, d,J=8.7Hz),
6.70(2H, t, J=7.2Hz), 7.10-7.28(5H, m), 7.41(1H,
m), 7.64(2H, d, J=8.7Hz),8.33 (1H, s). Mass m/z 574(MH)+。
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩の製造：参考例１３で得られた化合物（１２.１g，２
０.０mmol)のエチルアルコール（４０ml）溶液に、氷冷
下鉄粉（４.４７g, ８０mmol)を加え、氷冷下激しく１
時間撹拌した後、反応液を氷水にあけ重曹で中和し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗
浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた固体をエタノール−酢酸エチルから結晶化させて、
淡黄色針状晶（１１.０４g，９６％)を得た。 ｍｐ １９５−１９６℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=6.9Hz),
2.11 (3H, s),3.65 (2H,s), 4.14 (2H, s), 4.40 (2H,
q, J=7.2Hz), 5.25 (2H, s), 6.73(2H, d,J=8.7Hz),
6.70(2H, t, J=7.2Hz), 7.10-7.28(5H, m), 7.41(1H,
m), 7.64(2H, d, J=8.7Hz),8.33 (1H, s). Mass m/z 574(MH)+。
【００４５】参考例１５ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２
−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルの製造：参考例１４で得られた化合物
（５.７４g，１０.０mmol）とトリエチルアミン（５.５
８ml, ４０.０mmol）のジクロロメタン（５０ml）溶液
に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（２.８３ml, ２０.０
mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和重
曹水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。 抽出液をあ
わせて食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下
に留去した。 得られた固体をエーテルより再結晶して、
黄色粉末晶（６.７０g，１００％）を得た。 ｍｐ １４７−１４９℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz),
2.15 (3H, s), 3.67 (2H, s),4.19(2H, s), 4.40(2H,
q, J=7.1Hz), 5.28(2H, s), 7.02(2H, t, J=8.1Hz), 7.
12-7.30 (5H, m), 7.43(1H, m), 7.67(2H, d, J=8.5H
z), 7.90(2H, d, J=8.5Hz), 8.37(1H, s). Mass m/z 669(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２
−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルの製造：参考例１４で得られた化合物
（５.７４g，１０.０mmol）とトリエチルアミン（５.５
８ml, ４０.０mmol）のジクロロメタン（５０ml）溶液
に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（２.８３ml, ２０.０
mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和重
曹水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。 抽出液をあ
わせて食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下
に留去した。 得られた固体をエーテルより再結晶して、
黄色粉末晶（６.７０g，１００％）を得た。 ｍｐ １４７−１４９℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1Hz),
2.15 (3H, s), 3.67 (2H, s),4.19(2H, s), 4.40(2H,
q, J=7.1Hz), 5.28(2H, s), 7.02(2H, t, J=8.1Hz), 7.
12-7.30 (5H, m), 7.43(1H, m), 7.67(2H, d, J=8.5H
z), 7.90(2H, d, J=8.5Hz), 8.37(1H, s). Mass m/z 669(MH)+。
【００４６】参考例１６ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２
−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−（Ｎ−メチ
ル−Ｏ−メチル）ヒドロキサム酸の製造：Ｎ，Ｏ−ジメ
トキシヒドロキシルアミン塩酸塩（０.９８g，１０.０m
mol）のジクロロメタン溶液（１０ml）にジイソプロピ
ルアミン（１.２９g，１０mmol）を氷冷下滴下した。ト
リメチルアルミニウムヘキサン溶液（１５％，４.８２m
l，１０.０mmol）を同温度で加え、更に１時間撹拌し
た。この溶液に、参考例１６で得られた化合物（０.９
７g, １.６mmol）のジクロロメタン（１０ml)溶液を滴
下し、氷冷下更に１時間撹拌した。反応液を水にあけ、
クロロホルムで抽出した。 抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得
られた残さを石油エーテル-エーテルより再結晶して、
黄色粉末（１.２０ｇ，８４％）を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.35 (3H,
s), 3.63 (2H, s), 3.73(2H, s), 4.15(2H, s), 5.20
(2H, s), 7.00(1H, t), 7.12-7.30(5H, m), 7.42(1H,
m), 7.64(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, s), 7.90(2H, d,
J=8.4Hz). Mass m/z 685(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２
−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−（Ｎ−メチ
ル−Ｏ−メチル）ヒドロキサム酸の製造：Ｎ，Ｏ−ジメ
トキシヒドロキシルアミン塩酸塩（０.９８g，１０.０m
mol）のジクロロメタン溶液（１０ml）にジイソプロピ
ルアミン（１.２９g，１０mmol）を氷冷下滴下した。ト
リメチルアルミニウムヘキサン溶液（１５％，４.８２m
l，１０.０mmol）を同温度で加え、更に１時間撹拌し
た。この溶液に、参考例１６で得られた化合物（０.９
７g, １.６mmol）のジクロロメタン（１０ml)溶液を滴
下し、氷冷下更に１時間撹拌した。反応液を水にあけ、
クロロホルムで抽出した。 抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得
られた残さを石油エーテル-エーテルより再結晶して、
黄色粉末（１.２０ｇ，８４％）を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.35 (3H,
s), 3.63 (2H, s), 3.73(2H, s), 4.15(2H, s), 5.20
(2H, s), 7.00(1H, t), 7.12-7.30(5H, m), 7.42(1H,
m), 7.64(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, s), 7.90(2H, d,
J=8.4Hz). Mass m/z 685(MH)+。
【００４７】参考例１７ 参考例１４または後述の参考例２４で得られる化合物を
原料として、参考例１５及び１６に記載した方法と同様
の方法で製造される化合物を〔表１〕に示す。
原料として、参考例１５及び１６に記載した方法と同様
の方法で製造される化合物を〔表１〕に示す。
【表１】 表１中の「ヒドロキサム酸」は、式−ＣＯ−Ｎ（ＯＣＨ
3）ＣＨ3で表わされる基を示す。
3）ＣＨ3で表わされる基を示す。
【００４８】参考例１８ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−イソブチリル−２−（４−イソブチリルアミノフェニ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩
の製造：参考例１７に記載した化合物（化合物番号１）
を原料とし、実施例３に記載した方法でフェニルマグネ
シウムクロライドの代わりにイソプロピルマグネシウム
クロライドを用い、副反応を抑制するためにテトラブチ
ルアンモニウムブロミドを添加して、無色結晶（１００
％）を得た。 ｍｐ １９２−１９７℃[塩酸塩]。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−イソブチリル−２−（４−イソブチリルアミノフェニ
ル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩
の製造：参考例１７に記載した化合物（化合物番号１）
を原料とし、実施例３に記載した方法でフェニルマグネ
シウムクロライドの代わりにイソプロピルマグネシウム
クロライドを用い、副反応を抑制するためにテトラブチ
ルアンモニウムブロミドを添加して、無色結晶（１００
％）を得た。 ｍｐ １９２−１９７℃[塩酸塩]。
【００４９】参考例１９ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−アミノフェニル）−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：後述の
実施例３で得られた化合物（０.０７ｇ，０.１０mmol）
のメタノール（５ml）溶液に５Ｎの水酸化カリウム
（０.５ml）を氷冷下摘下し、更に室温下１時間撹拌し
た。クロロホルムで抽出した後、抽出液をあわせて食塩
水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、黄色アモルファス（０.０６ｇ，１００
％）を得た。 ｍｐ １２６−１２８℃
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−アミノフェニル）−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：後述の
実施例３で得られた化合物（０.０７ｇ，０.１０mmol）
のメタノール（５ml）溶液に５Ｎの水酸化カリウム
（０.５ml）を氷冷下摘下し、更に室温下１時間撹拌し
た。クロロホルムで抽出した後、抽出液をあわせて食塩
水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、黄色アモルファス（０.０６ｇ，１００
％）を得た。 ｍｐ １２６−１２８℃
【００５０】参考例２０ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−オ
キソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考
例１７（化合物番号３）で得られる化合物を原料とし
て、参考例１８に記載の方法と同様の方法により、標記
の化合物を製造する。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−オ
キソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考
例１７（化合物番号３）で得られる化合物を原料とし
て、参考例１８に記載の方法と同様の方法により、標記
の化合物を製造する。
【００５１】参考例２１ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−イソブチリル−２−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参
考例１７（化合物番号３）で得られる化合物を原料とし
て、参考例１９に記載の方法と同様の方法により、標記
の化合物を製造する。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−イソブチリル−２−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参
考例１７（化合物番号３）で得られる化合物を原料とし
て、参考例１９に記載の方法と同様の方法により、標記
の化合物を製造する。
【００５２】参考例２２ ４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ブロモメチルチエノ〔２、３−ｂ〕ピリジン−５−酢酸
エチルエステルの製造：参考例７で得られる化合物を原
料として、参考例１２に記載した方法と同様の方法で、
標記の化合物を製造する。
ブロモメチルチエノ〔２、３−ｂ〕ピリジン−５−酢酸
エチルエステルの製造：参考例７で得られる化合物を原
料として、参考例１２に記載した方法と同様の方法で、
標記の化合物を製造する。
【００５３】参考例２３ ４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−酢酸エチルエステルの製
造：参考例２２で得られる化合物を原料として、参考例
１３に記載した方法と同様の方法で、標記の化合物を製
造する。
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−酢酸エチルエステルの製
造：参考例２２で得られる化合物を原料として、参考例
１３に記載した方法と同様の方法で、標記の化合物を製
造する。
【００５４】参考例２４ ４,７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−５−酢酸エチルエステルの製造：参考例２３
で得られる化合物を原料として、参考例９に記載した方
法と同様の方法で、標記の化合物を製造する。
ル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−５−酢酸エチルエステルの製造：参考例２３
で得られる化合物を原料として、参考例９に記載した方
法と同様の方法で、標記の化合物を製造する。
【００５５】参考例２５ ４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾイ
ル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製
造：３当量の塩化アルミニウムとメチルジスルフィドを
含むジクロルメタン混合物に氷冷下、参考例２０で得ら
れる化合物のジクロルメタン溶液を滴下する。室温で１
２時間かくはんし、反応混合物を氷水にあけ、減圧下に
ジクロルメタンを留去する。得られる懸濁液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し乾燥（MgSO4）
後、溶媒を減圧下に留去する。得られる残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を
得る。
ル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾイ
ル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製
造：３当量の塩化アルミニウムとメチルジスルフィドを
含むジクロルメタン混合物に氷冷下、参考例２０で得ら
れる化合物のジクロルメタン溶液を滴下する。室温で１
２時間かくはんし、反応混合物を氷水にあけ、減圧下に
ジクロルメタンを留去する。得られる懸濁液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し乾燥（MgSO4）
後、溶媒を減圧下に留去する。得られる残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して標記の化合物を
得る。
【００５６】参考例２６ ４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−イソブチ
リル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製
造：参考例２１で得られる化合物を原料として、参考例
２５に記載した方法と同様の方法で標記の化合物を得
る。
ル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−イソブチ
リル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製
造：参考例２１で得られる化合物を原料として、参考例
２５に記載した方法と同様の方法で標記の化合物を得
る。
【００５７】実施例１ ３−〔Ｎ−メチル-Ｎ-（Ｎ−メチルインドール−３−イ
ルメチル）アミノメチル−４,７−ジヒドロ−７−（２,
６−ジフルオロベンジル）−５−イソブチリル−２−
（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例１１で
得られた化合物を参考例１６として同様の方法で５−
（Ｎ−メチル−Ｏ−メチル）ヒドロキサム酸とし、これ
を参考例１８と同様の方法で５−イソブチリル体とし、
これを参考例１４と同様の方法で２位の４−ニトロフェ
ニルを２−アミノフェニルとし、これを参考例１５と同
様の方法でアシル化（イソブチリル基を導入）し、これ
を参考例１２と同様の方法で３位のメチルを臭化して製
造した３−臭化メチル−４,７−ジヒドロ−７−（２,６
−ジフルオロベンジル）−５−イソブチリル−２−（４
−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジンを用い、参考例１５に記載した
方法と同様の方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンの代わ
りに３−Ｎ−メチルアミノメチル−Ｎ'−メチルインド
ールを用い、無色結晶を得た（７０％）。 ｍｐ １７０−１７２℃〔塩酸塩〕.
ルメチル）アミノメチル−４,７−ジヒドロ−７−（２,
６−ジフルオロベンジル）−５−イソブチリル−２−
（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例１１で
得られた化合物を参考例１６として同様の方法で５−
（Ｎ−メチル−Ｏ−メチル）ヒドロキサム酸とし、これ
を参考例１８と同様の方法で５−イソブチリル体とし、
これを参考例１４と同様の方法で２位の４−ニトロフェ
ニルを２−アミノフェニルとし、これを参考例１５と同
様の方法でアシル化（イソブチリル基を導入）し、これ
を参考例１２と同様の方法で３位のメチルを臭化して製
造した３−臭化メチル−４,７−ジヒドロ−７−（２,６
−ジフルオロベンジル）−５−イソブチリル−２−（４
−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジンを用い、参考例１５に記載した
方法と同様の方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンの代わ
りに３−Ｎ−メチルアミノメチル−Ｎ'−メチルインド
ールを用い、無色結晶を得た（７０％）。 ｍｐ １７０−１７２℃〔塩酸塩〕.
【００５８】実施例２ 実施例１で用いた化合物を原料に、実施例１に記載した
方法と同様の方法で、〔表２〕および〔表３〕に示す化
合物を製造した。
方法と同様の方法で、〔表２〕および〔表３〕に示す化
合物を製造した。
【表２】
【表３】
【００５９】実施例３ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−トリフルオロアセチルアミノ
フェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
の製造：参考例１６で得られた化合物（０.１３７g，
０.２mmol）のジクロロメタン（１ml)−テトラヒドロフ
ラン（２ml）混合溶液をフェニルマグネシウムクロライ
ドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，１.０ml，１.０mm
ol）に氷冷下滴下し、更に同温度で５分間撹拌した。反
応液に１Ｎ塩酸水（１ml）を加え、１Ｎ水酸化カリウム
で中和後、クロロホルムで抽出した。 抽出液をあわせ
て食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留
去した。 得られた残さをエーテルで再結晶して黄色結晶
性粉末（０.１２g，８６％）を得た。 ｍｐ １３３−１３５℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 3.61 (2H,
s), 4.13(2H, s), 5.30(2H, s), 7.02(2H, t, J=8.3H
z), 7.15-7.25(5H, m), 7.37-7.46(3H, m), 7.54(1H,
m), 7.67(2H, d, J=8.9Hz), 7.89(2H, d, J=8.9Hz), 7.
93(2H, d, J=12.0Hz), 7.95(1H, s). Mass m/z 702(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−トリフルオロアセチルアミノ
フェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
の製造：参考例１６で得られた化合物（０.１３７g，
０.２mmol）のジクロロメタン（１ml)−テトラヒドロフ
ラン（２ml）混合溶液をフェニルマグネシウムクロライ
ドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，１.０ml，１.０mm
ol）に氷冷下滴下し、更に同温度で５分間撹拌した。反
応液に１Ｎ塩酸水（１ml）を加え、１Ｎ水酸化カリウム
で中和後、クロロホルムで抽出した。 抽出液をあわせ
て食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留
去した。 得られた残さをエーテルで再結晶して黄色結晶
性粉末（０.１２g，８６％）を得た。 ｍｐ １３３−１３５℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 3.61 (2H,
s), 4.13(2H, s), 5.30(2H, s), 7.02(2H, t, J=8.3H
z), 7.15-7.25(5H, m), 7.37-7.46(3H, m), 7.54(1H,
m), 7.67(2H, d, J=8.9Hz), 7.89(2H, d, J=8.9Hz), 7.
93(2H, d, J=12.0Hz), 7.95(1H, s). Mass m/z 702(MH)+。
【００６０】実施例４ 参考例１９で得られた化合物を用い、実施例３に記載し
た方法と同様の方法で、〔表４〕および〔表５〕に示す
化合物を製造した。
た方法と同様の方法で、〔表４〕および〔表５〕に示す
化合物を製造した。
【表４】
【表５】
【００６１】実施例５ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−〔４−（３−オキソブチル）アミノ
フェニル〕−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
塩酸塩の製造：参考例１９で得られた化合物（０.３０
g，０.５０mmol）の酢酸（１０ml）溶液にメチルビニル
ケトン（０.１４g， ２.０mmol）を室温下加えた。同
温度で１８時間撹拌した後、反応液を水（１０ml）とク
ロロホルム（１０ml）とに分配し、水層は更にクロロホ
ルムで抽出した。 抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、
乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄
色アモルファス（０.２４g，７１％）を得た。常法に従
い塩酸塩を調製した。 ｍｐ １６５−１６８℃〔塩酸塩〕 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 2.17 (3H,
s), 2.76 (2H, dd, J=7.2Hz), 3.63(2H, s), 4.16 (2
H, s), 4.29(2H, dd, J=7.2Hz), 5.31(2H, s), 7.02(2
H, t, J=8.1Hz), 7.15-7.25(5H, m), 7.37-7.47(3H,
m), 7.54(1H, m), 7.60(2H, d, J=8.4Hz), 7.86(2H, d,
J=8.4Hz), 7.97(1H, s), 8.01(2H, d,J=8.4Hz).Mass m
/z 676(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−〔４−（３−オキソブチル）アミノ
フェニル〕−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
塩酸塩の製造：参考例１９で得られた化合物（０.３０
g，０.５０mmol）の酢酸（１０ml）溶液にメチルビニル
ケトン（０.１４g， ２.０mmol）を室温下加えた。同
温度で１８時間撹拌した後、反応液を水（１０ml）とク
ロロホルム（１０ml）とに分配し、水層は更にクロロホ
ルムで抽出した。 抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、
乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄
色アモルファス（０.２４g，７１％）を得た。常法に従
い塩酸塩を調製した。 ｍｐ １６５−１６８℃〔塩酸塩〕 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 2.17 (3H,
s), 2.76 (2H, dd, J=7.2Hz), 3.63(2H, s), 4.16 (2
H, s), 4.29(2H, dd, J=7.2Hz), 5.31(2H, s), 7.02(2
H, t, J=8.1Hz), 7.15-7.25(5H, m), 7.37-7.47(3H,
m), 7.54(1H, m), 7.60(2H, d, J=8.4Hz), 7.86(2H, d,
J=8.4Hz), 7.97(1H, s), 8.01(2H, d,J=8.4Hz).Mass m
/z 676(MH)+。
【００６２】実施例６ 参考例１９で得られた化合物用い、実施例５に記載した
方法と同様の方法で、メチルビニルケトンの替わりに種
々のビニル化合物あるいはオキシラン化合物を反応させ
て、〔表６〕に示す化合物を製造した。
方法と同様の方法で、メチルビニルケトンの替わりに種
々のビニル化合物あるいはオキシラン化合物を反応させ
て、〔表６〕に示す化合物を製造した。
【表６】
【００６３】実施例７ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−〔４−（２−アセチルビニレンフェ
ニル）〕−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩
酸塩の製造：参考例１９で得られた化合物（０.１５g，
０.２５mmol）の酢酸（１０ml）溶液に亜硝酸イソアミ
ル（０.０３６g， ０.３０mmol）の酢酸溶液（５ml）
を室温下滴下した。同温度で３０分間撹拌した後、ビス
ジベンジリデンアセトンパラジウム（０.０２５g, ０.
０５mmol）の酢酸溶液（５ml）を加え、次いでメチルビ
ニルケトン（０.０７g, １.００mmol）の酢酸溶液（１
０ml）を滴下した。滴下後更に３０分間撹拌した。反応
液を水（５０ml）とクロロホルム（５０ml）とに分配
し、水層は更にクロロホルムで抽出した。 抽出液をあ
わせて重曹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下
に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色アモルファス（０.１４g，８
５％）を得た。常法に従い塩酸塩を調製した。 ｍｐ １４９−１５１℃〔塩酸塩〕 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.41 (3H,
s), 3.62(2H, s), 4.16(2H, s), 5.30(2H, s), 6.77(1
H, d, J=16.2Hz), 7.01(2H, t, J=8.1Hz), 7.14-7.28(5
H, m), 7.36-7.47(3H, m), 7.55(1H, d, J=16.5Hz), 7.
50-7.57(1H, m),7.60(2H, d, J=8.1Hz), 7.87-7.93(4H,
m), 7.96(1H, s). Mass m/z 659(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−〔４−（２−アセチルビニレンフェ
ニル）〕−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩
酸塩の製造：参考例１９で得られた化合物（０.１５g，
０.２５mmol）の酢酸（１０ml）溶液に亜硝酸イソアミ
ル（０.０３６g， ０.３０mmol）の酢酸溶液（５ml）
を室温下滴下した。同温度で３０分間撹拌した後、ビス
ジベンジリデンアセトンパラジウム（０.０２５g, ０.
０５mmol）の酢酸溶液（５ml）を加え、次いでメチルビ
ニルケトン（０.０７g, １.００mmol）の酢酸溶液（１
０ml）を滴下した。滴下後更に３０分間撹拌した。反応
液を水（５０ml）とクロロホルム（５０ml）とに分配
し、水層は更にクロロホルムで抽出した。 抽出液をあ
わせて重曹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下
に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色アモルファス（０.１４g，８
５％）を得た。常法に従い塩酸塩を調製した。 ｍｐ １４９−１５１℃〔塩酸塩〕 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.41 (3H,
s), 3.62(2H, s), 4.16(2H, s), 5.30(2H, s), 6.77(1
H, d, J=16.2Hz), 7.01(2H, t, J=8.1Hz), 7.14-7.28(5
H, m), 7.36-7.47(3H, m), 7.55(1H, d, J=16.5Hz), 7.
50-7.57(1H, m),7.60(2H, d, J=8.1Hz), 7.87-7.93(4H,
m), 7.96(1H, s). Mass m/z 659(MH)+。
【００６４】実施例８ 参考例１９で得られた化合物用い、実施例７に記載した
方法と同様の方法で、メチルビニルケトンの替わりに種
々のビニル化合物を反応させて、〔表７〕に示す化合物
を製造した。
方法と同様の方法で、メチルビニルケトンの替わりに種
々のビニル化合物を反応させて、〔表７〕に示す化合物
を製造した。
【表７】
【００６５】実施例９ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノフェニル）〕−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジンの製造：実施例３で得られた化
合物（０.０７５g，０.１０mmol）のジメチルホルムア
ミド（１０ml）溶液に炭酸カリウム（０.１４g, １.０
０mmol）及びヨウ化エチル（０.１５６g，１.０mmol）
を室温下滴下した。同温度で１８時間撹拌した後、反応
液を水（５０ml）とクロロホルム（５０ml）とに分配
し、水層は更にクロロホルムで抽出した。 抽出液をあ
わせて重曹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下
に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色アモルファス（０.０４g，５
５％）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.2Hz),
2.12 (3H, s), 3.62(2H,s), 3.83(2H, q, J=7.2Hz), 4.
16 (2H, s), 5.31(2H, s), 7.03(2H, t, J=7.8Hz), 7.1
2-7.32(7H, m), 7.37-7.47(3H, m), 7.55(1H, m), 7.89
(2H, d, J=7.8Hz), 7.96(3H, m)． Mass m/z 730(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノフェニル）〕−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジンの製造：実施例３で得られた化
合物（０.０７５g，０.１０mmol）のジメチルホルムア
ミド（１０ml）溶液に炭酸カリウム（０.１４g, １.０
０mmol）及びヨウ化エチル（０.１５６g，１.０mmol）
を室温下滴下した。同温度で１８時間撹拌した後、反応
液を水（５０ml）とクロロホルム（５０ml）とに分配
し、水層は更にクロロホルムで抽出した。 抽出液をあ
わせて重曹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下
に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色アモルファス（０.０４g，５
５％）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.2Hz),
2.12 (3H, s), 3.62(2H,s), 3.83(2H, q, J=7.2Hz), 4.
16 (2H, s), 5.31(2H, s), 7.03(2H, t, J=7.8Hz), 7.1
2-7.32(7H, m), 7.37-7.47(3H, m), 7.55(1H, m), 7.89
(2H, d, J=7.8Hz), 7.96(3H, m)． Mass m/z 730(MH)+。
【００６６】実施例１０ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−エチルアミノフェニル）−４
−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：
実施例９で得られた化合物（０.０４g，０.５５mmol）
のメタノール（１０ml）溶液に、氷冷下５Ｎ水酸化カリ
ウム（０.５ml）滴下した。室温下１時間撹拌した後、
反応液を水（５０ml）とクロロホルム（５０ml）とに分
配し、水層は更にクロロホルムで抽出した。 抽出液を
あわせて重曹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧
下に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、黄色アモルファス（０.０４g，
１００％）を得た。常法に従い塩酸塩を調製した。 ｍｐ １６６−１６８℃〔塩酸塩〕 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.29(3H, t, J=7.2Hz),
2.10(3H, s),3.22(2H, q,J=7.2Hz), 3.60(2H, s), 3.79
(1H, b), 4.11(2H, s), 5.27(2H, s), 6.65(2H,d, J=8.
4Hz), 6.99(2H, t, J=8.1Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.35
-7.45(3H, m), 7.52(1H, m), 7.67(2H, d, J=8.4Hz),
7.89(2H, d, J=7.8Hz), 7.92(1H, s). Mass m/z 702(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−エチルアミノフェニル）−４
−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：
実施例９で得られた化合物（０.０４g，０.５５mmol）
のメタノール（１０ml）溶液に、氷冷下５Ｎ水酸化カリ
ウム（０.５ml）滴下した。室温下１時間撹拌した後、
反応液を水（５０ml）とクロロホルム（５０ml）とに分
配し、水層は更にクロロホルムで抽出した。 抽出液を
あわせて重曹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧
下に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、黄色アモルファス（０.０４g，
１００％）を得た。常法に従い塩酸塩を調製した。 ｍｐ １６６−１６８℃〔塩酸塩〕 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.29(3H, t, J=7.2Hz),
2.10(3H, s),3.22(2H, q,J=7.2Hz), 3.60(2H, s), 3.79
(1H, b), 4.11(2H, s), 5.27(2H, s), 6.65(2H,d, J=8.
4Hz), 6.99(2H, t, J=8.1Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.35
-7.45(3H, m), 7.52(1H, m), 7.67(2H, d, J=8.4Hz),
7.89(2H, d, J=7.8Hz), 7.92(1H, s). Mass m/z 702(MH)+。
【００６７】実施例１１ 実施例３および実施例５で得られた化合物用い、実施例
９および実施例１０に記載した方法と同様の方法で、あ
るいは実施例９に記載した方法に準じて、種々のハロゲ
ン化合物を反応させて、〔表８〕に示す化合物を製造し
た。
９および実施例１０に記載した方法と同様の方法で、あ
るいは実施例９に記載した方法に準じて、種々のハロゲ
ン化合物を反応させて、〔表８〕に示す化合物を製造し
た。
【表８】
【００６８】実施例１２ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：実施例４で得られた化合物
（化合物番号１）（０.６４g，０.８９mmol）のエタノ
ール（３ml）溶液に、氷冷下１０Ｍ塩化水素を含むエタ
ノール溶液（２.０ml，２０mmol）を滴下した。同温度
で１時間撹拌した後、反応液を濃縮乾固した。得られた
固体をエーテルで結晶化させ黄色アモルファス（０.６
５g，９８％）を得た。 ｍｐ １９２−１９４℃〔塩酸塩〕 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.13(6H, d, J=6.9Hz),
2.59(3H, d, J=3.6Hz), 2.66(1H, m), 4.20-4.50(4H,
m), 5.69(2H, s), 6.89(2H, d, J=5.7Hz), 7.20-7.29(7
H, m), 7.40(2H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, m), 7.77(2H,
d, J=8.4Hz), 7.83(2H, d, J=9.0Hz), 8.57(1H, s), 1
0.08(1H, s), 10.44(1H, s), 11.52(1H, brs). Mass m/z 692(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：実施例４で得られた化合物
（化合物番号１）（０.６４g，０.８９mmol）のエタノ
ール（３ml）溶液に、氷冷下１０Ｍ塩化水素を含むエタ
ノール溶液（２.０ml，２０mmol）を滴下した。同温度
で１時間撹拌した後、反応液を濃縮乾固した。得られた
固体をエーテルで結晶化させ黄色アモルファス（０.６
５g，９８％）を得た。 ｍｐ １９２−１９４℃〔塩酸塩〕 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.13(6H, d, J=6.9Hz),
2.59(3H, d, J=3.6Hz), 2.66(1H, m), 4.20-4.50(4H,
m), 5.69(2H, s), 6.89(2H, d, J=5.7Hz), 7.20-7.29(7
H, m), 7.40(2H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, m), 7.77(2H,
d, J=8.4Hz), 7.83(2H, d, J=9.0Hz), 8.57(1H, s), 1
0.08(1H, s), 10.44(1H, s), 11.52(1H, brs). Mass m/z 692(MH)+。
【００６９】実施例１３ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−（４−アセトキシベンゾイル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：実施例１２で得られた化合
物（０.１５g，０.２０mmol)とトリエチルアミン（０.
０５g, ０.５０mmol）を含むジクロロメタン溶液（１m
l）に、氷冷下無水酢酸（０.０５g，０.５０mmol）を加
え、室温で１８時間撹拌した。反応液を水にあけ、クロ
ロホルムで抽出した。 抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られ
た固体をエーテル−石油エーテルで結晶化し黄色粉末晶
（０.１５g，１００％）を得た。常法により塩酸塩を調
製した。 ｍｐ １６７−１６９℃〔塩酸塩〕．1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.13(6H, d, J=6.9Hz),
2.34(3H, s), 2.57(3H, d, J=4.2Hz), 2.66(1H, m), 4.
20-4.60(4H, m), 5.70(2H, s), 7.21-7.32(7H, m), 7.4
0(2H, d, J=9.0Hz), 7.58(1H, m), 7.82(2H, d, J=8.7H
z), 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 8.67(1H, s), 10.08(1H,
s), 11.18(1H, brs). Mass m/z 734(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−（４−アセトキシベンゾイル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：実施例１２で得られた化合
物（０.１５g，０.２０mmol)とトリエチルアミン（０.
０５g, ０.５０mmol）を含むジクロロメタン溶液（１m
l）に、氷冷下無水酢酸（０.０５g，０.５０mmol）を加
え、室温で１８時間撹拌した。反応液を水にあけ、クロ
ロホルムで抽出した。 抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られ
た固体をエーテル−石油エーテルで結晶化し黄色粉末晶
（０.１５g，１００％）を得た。常法により塩酸塩を調
製した。 ｍｐ １６７−１６９℃〔塩酸塩〕．1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.13(6H, d, J=6.9Hz),
2.34(3H, s), 2.57(3H, d, J=4.2Hz), 2.66(1H, m), 4.
20-4.60(4H, m), 5.70(2H, s), 7.21-7.32(7H, m), 7.4
0(2H, d, J=9.0Hz), 7.58(1H, m), 7.82(2H, d, J=8.7H
z), 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 8.67(1H, s), 10.08(1H,
s), 11.18(1H, brs). Mass m/z 734(MH)+。
【００７０】実施例１４ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−（２−ヒドロキシイソブチル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例１８で得られた化合
物（１.０g，１５mmol）のメタノール（３０ml）溶液
に、氷冷下水素化ほうそナトリウム（０.２０g， ５.
４mmol）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を飽
和重曹水にあけ、メチレンクロライド（５００ml）で抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、結晶性固体（０.
６６g）を得た。これをエタノール−エーテルから再結
晶して、黄色結晶（０.２４g，６３％）を得た。常法に
より塩酸塩とした。 ｍｐ ２３２−２３４℃〔塩酸塩〕． Mass m/z 644(MH)+。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−（２−ヒドロキシイソブチル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例１８で得られた化合
物（１.０g，１５mmol）のメタノール（３０ml）溶液
に、氷冷下水素化ほうそナトリウム（０.２０g， ５.
４mmol）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を飽
和重曹水にあけ、メチレンクロライド（５００ml）で抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、結晶性固体（０.
６６g）を得た。これをエタノール−エーテルから再結
晶して、黄色結晶（０.２４g，６３％）を得た。常法に
より塩酸塩とした。 ｍｐ ２３２−２３４℃〔塩酸塩〕． Mass m/z 644(MH)+。
【００７１】実施例１５ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−（２−アセトキシイソブチル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：実施例１４で得られた化合
物（０.３g，０.４mmol）のジクロロメタン（５ml）溶
液に、ピリジン（２ml）と無水酢酸（１ml）を氷冷下加
え、室温で４時間さらに６０℃で６時間撹拌した。反応
液を飽和重曹水にあけ、メチレンクロライド（５０ml）
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、結晶性固体
（０.１７g）を得た。これを常法により塩酸塩とし、エ
タノール−エーテルから再結晶して、黄色結晶（０.１
６g，８９％）を得た。 ｍｐ １６６−１６８℃〔塩酸塩〕。
−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５
−（２−アセトキシイソブチル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：実施例１４で得られた化合
物（０.３g，０.４mmol）のジクロロメタン（５ml）溶
液に、ピリジン（２ml）と無水酢酸（１ml）を氷冷下加
え、室温で４時間さらに６０℃で６時間撹拌した。反応
液を飽和重曹水にあけ、メチレンクロライド（５０ml）
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、結晶性固体
（０.１７g）を得た。これを常法により塩酸塩とし、エ
タノール−エーテルから再結晶して、黄色結晶（０.１
６g，８９％）を得た。 ｍｐ １６６−１６８℃〔塩酸塩〕。
【００７２】実施例１６ ４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−２−（４−アセトニルオキシフェニル）−５−ベンゾ
イル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製
造：参考例２５で得られる化合物を原料として、参考例
９に記載した方法と同様の方法により、ヨウ化カリウム
の代わりにクロロアセトンを用い標記の化合物を製造す
る。
−２−（４−アセトニルオキシフェニル）−５−ベンゾ
イル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製
造：参考例２５で得られる化合物を原料として、参考例
９に記載した方法と同様の方法により、ヨウ化カリウム
の代わりにクロロアセトンを用い標記の化合物を製造す
る。
【００７３】実施例１７ ４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−２−（４−アセトニルオキシフェニル）−５−イソブ
チリル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩
の製造：参考例２６で得られる化合物を原料として、実
施例１６に記載の方法と同様の方法により標記の化合物
を製造する。
−２−（４−アセトニルオキシフェニル）−５−イソブ
チリル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩
の製造：参考例２６で得られる化合物を原料として、実
施例１６に記載の方法と同様の方法により標記の化合物
を製造する。
【００７４】実施例１８ 実施例１４で製造した化合物（１００mg），ラクトース
１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコ
ール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用い
て、常法により錠剤を製造する。 実施例１９ 実施例１４で製造した化合物（５g）を注射用蒸留水に
溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメ
ンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリ
ウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに
２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００
mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 実施例２０ 実施例１５で製造した化合物１５（１００mg），ラクト
ース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールア
ルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用
いて、常法により錠剤を製造する。 実施例２１ 実施例１５で製造した化合物１５（５g）を注射用蒸留
水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μm
のメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザル
トリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイア
ルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１
００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 実施例２２ （１）実施例１４または１５で製造した化合物 ５g （２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０g （３）Ｄ−マンニトール ２９g （４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０g （５）タルク ２５g （６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０g （７）アスパルテーム ３g （８）グリチルリチン酸二カリウム ３g （９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０g （１０）酸化チタン ３.５g （１１）黄色三二酸化鉄 ０.５g （１２）軽質無水ケイ酸 １g （１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および
（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒に
コーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に
（９）−（１１）をコーティングしコーティング細粒を
作り、（１２）と混合して化合物ＫＭ０５２８３細粒１
％、５００gを作製する。これを５００mgずつ分包す
る。
１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコ
ール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用い
て、常法により錠剤を製造する。 実施例１９ 実施例１４で製造した化合物（５g）を注射用蒸留水に
溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメ
ンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリ
ウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに
２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００
mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 実施例２０ 実施例１５で製造した化合物１５（１００mg），ラクト
ース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールア
ルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用
いて、常法により錠剤を製造する。 実施例２１ 実施例１５で製造した化合物１５（５g）を注射用蒸留
水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μm
のメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザル
トリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイア
ルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１
００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 実施例２２ （１）実施例１４または１５で製造した化合物 ５g （２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０g （３）Ｄ−マンニトール ２９g （４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０g （５）タルク ２５g （６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０g （７）アスパルテーム ３g （８）グリチルリチン酸二カリウム ３g （９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０g （１０）酸化チタン ３.５g （１１）黄色三二酸化鉄 ０.５g （１２）軽質無水ケイ酸 １g （１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および
（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒に
コーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に
（９）−（１１）をコーティングしコーティング細粒を
作り、（１２）と混合して化合物ＫＭ０５２８３細粒１
％、５００gを作製する。これを５００mgずつ分包す
る。
【００７５】
【発明の効果】本発明の化合物は、極めて優れた性腺刺
激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。しかも、経
口吸収安定性や作用持続性に優れている。従って、例え
ばホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いるこ
とができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン
依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂
体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思
春期早発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビ
などの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤
（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有
効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食
肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において
魚類の産卵促進剤としても有効である。
激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。しかも、経
口吸収安定性や作用持続性に優れている。従って、例え
ばホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いるこ
とができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン
依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂
体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思
春期早発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビ
などの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤
（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有
効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食
肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において
魚類の産卵促進剤としても有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＸ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＸ 31/44 ＡＣＺ 31/44 ＡＣＺ ＡＥＪ ＡＥＪ ＡＥＫ ＡＥＫ ＡＦＢ ＡＦＢ
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は式 【化２】 （式中、Ｒ6は(1)フッ素，臭素，スルファモイル，メチ
ルチオもしくはニトロで置換されていてもよいフェニル
基，(2)２−もしくは３−ピリジル基，(3)メチルで置換
されていてもよい３−インドリル基，(4)プロピル基ま
たは(5)ブチルカルバモイル基を、Ｒ7はメチル基を示
す。）で表される基またはヘキサメチレンテトラアミノ
メチル基を、Ｒ2はメトキシカルボニルビニル，エトキ
シカルボニルビニル，カルボキシビニル，ベンゾイルビ
ニル，アセチルビニル，プロピオニルビニル，イソブチ
リルアミノ，プロピオニルアミノ，３−オキソブチルア
ミノ，３−オキソペンチルアミノ，２−ヒドロキシシク
ロヘキシルアミノ，トリフルオロアセチルアミノ，２−
ヒドロキシプロピルアミノ，２−ヒドロキシブチルアミ
ノ，２−ヒドロキシイソブチルアミノ，Ｎ−エチル−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ，メチルアミノ，エチル
アミノ，プロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブチルア
ミノ，ジエチルアミノ，１−ピロリジニルアミノ，エタ
ンスルホンアミドもしくはアセトニルオキシで置換され
たフェニル基を、Ｒ3は２−フルオロベンジル基または
２,６−ジフルオロベンジル基を、Ｒ4は(1)アシル基ま
たは(2)ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。ただ
し、Ｒ4がベンゾイルのときＲ2はプロピオニルアミノフ
ェニル，エタンスルホンアミドフェニルおよびイソブチ
リルアミノフェニルではなく、Ｒ4がイソブチリルのと
きＲ2はプロピオニルアミノフェニルおよびイソブチリ
ルアミノフェニルではない。〕で表される化合物〔Ｉ〕
またはその塩。 - 【請求項２】基Ｒ2が式 Ｒ10−Ｒ9−（式中、Ｒ9はビ
ニル基を、Ｒ10はメトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル，カルボキシ，ベンゾイル，アセチル，プロピオニ
ルをそれぞれ示す。）で表される基もしくは式 Ｒ11−
ＮＨ−（式中、Ｒ11は３−オキソブチル，３−オキソペ
ンチルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルを示す。）
もしくは式Ｒ12−Ｏ−（式中、Ｒ12はアセトニルを示
す。）で表される基で置換されているフェニル基を示す
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】基Ｒ4が（１）アルコキシ，アルコキシ−
アルコキシ，アルキレンジオキシ，フェノキシ，ヒドロ
キシ，アルキルカルボニルオキシ，モノまたはジアルキ
ルアミノ，アルキルチオで置換されたベンゾイル基，
（２）アルキレンジオキシで置換されたアルキルカルボ
ニル基または（３）チエニルカルボニル基を示す請求項
１記載の化合物。 - 【請求項４】基Ｒ4がヒドロキシもしくはアセチルオキ
シで置換されたアルキル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】一般式 【化３】 〔式中、Ｒ2はメトキシカルボニルビニル，エトキシカ
ルボニルビニル，カルボキシビニル，ベンゾイルビニ
ル，アセチルビニル，プロピオニルビニル，イソブチリ
ルアミノ，プロピオニルアミノ，３−オキソブチルアミ
ノ，３−オキソペンチルアミノ，２−ヒドロキシシクロ
ヘキシルアミノ，トリフルオロアセチルアミノ，２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ，２−ヒドロキシブチルアミ
ノ，２−ヒドロキシイソブチルアミノ，Ｎ−エチル−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ，メチルアミノ，エチル
アミノ，プロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブチルア
ミノ，ジエチルアミノ，１−ピロリジニルアミノ，エタ
ンスルホンアミドもしくはアセトニルオキシで置換され
たフェニル基を、Ｒ3は２−フルオロベンジル基または
２,６−ジフルオロベンジル基を、Ｒ4は(1)アシル基ま
たは(2)ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。ただ
し、Ｒ4がベンゾイルのときＲ2はプロピオニルアミノフ
ェニル，エタンスルホンアミドフェニルおよびイソブチ
リルアミノフェニルではなく、Ｒ4がイソブチリルのと
きＲ2はプロピオニルアミノフェニルおよびイソブチリ
ルアミノフェニルではない。Ｘは脱離基を示す。〕で表
される化合物又はその塩と、一般式 Ｒ1'−Ｈ 〔式
中、Ｒ1'は、式 【化４】 （式中、Ｒ6は(1)フッ素，臭素，スルファモイル，メチ
ルチオもしくはニトロで置換されていてもよいフェニル
基，(2)２−もしくは３−ピリジル基，(3)メチルで置換
されていてもよい３−インドリル基，(3)プロピル基ま
たは(4)ブチルカルバモイル基を、Ｒ7はメチル基を示
す。）で表される基またはヘキサメチレンテトラアミノ
基を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させ
ることを特徴とする式 【化５】 〔式中の各基は前記と同意義を有する。〕で表わされる
化合物又はその塩の製造法。 - 【請求項６】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
する医薬組成物。 - 【請求項７】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤であ
る請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】性ホルモン依存性疾患予防治療剤である請
求項７記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27331195A JPH09169766A (ja) | 1995-10-19 | 1995-10-20 | チエノピリジン誘導体，その製造法および用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27163795 | 1995-10-19 | ||
| JP7-271637 | 1995-10-19 | ||
| JP27331195A JPH09169766A (ja) | 1995-10-19 | 1995-10-20 | チエノピリジン誘導体，その製造法および用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09169766A true JPH09169766A (ja) | 1997-06-30 |
Family
ID=26549813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27331195A Withdrawn JPH09169766A (ja) | 1995-10-19 | 1995-10-20 | チエノピリジン誘導体，その製造法および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09169766A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999009033A1 (fr) * | 1997-08-13 | 1999-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de la thienopyridine, leurs intermediaires et leurs procedes de production |
| WO2001064683A1 (fr) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procedes de production de derives de thienopyramidine |
| US6329388B2 (en) | 1998-06-26 | 2001-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine compounds, their production and use |
| JP2002541259A (ja) * | 1999-04-08 | 2002-12-03 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 黄体化ホルモン作動薬として有用な二環式へテロ芳香族化合物 |
-
1995
- 1995-10-20 JP JP27331195A patent/JPH09169766A/ja not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999009033A1 (fr) * | 1997-08-13 | 1999-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de la thienopyridine, leurs intermediaires et leurs procedes de production |
| US6313301B1 (en) | 1997-08-13 | 2001-11-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine derivatives, their intermediates and production thereof |
| US6437132B2 (en) | 1997-08-13 | 2002-08-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine derivatives, their intermediates and production thereof |
| US6329388B2 (en) | 1998-06-26 | 2001-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine compounds, their production and use |
| JP2002541259A (ja) * | 1999-04-08 | 2002-12-03 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 黄体化ホルモン作動薬として有用な二環式へテロ芳香族化合物 |
| JP4854856B2 (ja) * | 1999-04-08 | 2012-01-18 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 黄体化ホルモン作動薬として有用な二環式へテロ芳香族化合物 |
| WO2001064683A1 (fr) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procedes de production de derives de thienopyramidine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0756599B1 (en) | Bicyclic thiophene derivatives and use as gonadotropin releasing hormone antagonists | |
| JP3789538B2 (ja) | チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途 | |
| US5744479A (en) | Thienopyridine compounds which have useful pharmaceutical activity | |
| JP4605800B2 (ja) | 新規化合物および治療におけるその使用 | |
| US6048863A (en) | Condensed-ring thiophene derivatives and thienopyrimidine derivatives, their production and use | |
| US6001850A (en) | Thienopyridine derivatives, their production and use | |
| JPH09169766A (ja) | チエノピリジン誘導体，その製造法および用途 | |
| JPH09208496A (ja) | Ｌｈ−ｒｈ拮抗物質含有組成物 | |
| JP3854648B2 (ja) | 縮合チオフェン誘導体、その製造法及び用途 | |
| US6262267B1 (en) | Thienopyridine compound | |
| JPH09169735A (ja) | キノリン誘導体、その製造法および用途 | |
| JPH09169767A (ja) | 複素環化合物、その製造法および用途 | |
| US6329388B2 (en) | Thienopyridine compounds, their production and use | |
| JP4455683B2 (ja) | 含窒素複素環化合物、その製造法および用途 | |
| US6297255B1 (en) | Thienopyridine compounds, their production and use | |
| RU2150470C1 (ru) | Бициклические производные тиофена, способ их получения и композиция на их основе | |
| JPH1036373A (ja) | チエノピリジン誘導体、その製法および用途 | |
| JP3028486B1 (ja) | チエノピリジン誘導体、その製造法および用途 | |
| CZ290723B6 (cs) | Kondenzované bicyklické thiofenové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich pouľití | |
| MXPA00011184A (en) | Thienopyridine compounds, their production and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030107 |