CN107602585A

CN107602585A - 噻吩并吡啶双杂环化合物的制备工艺

Info

Publication number: CN107602585A
Application number: CN201710990563.3A
Authority: CN
Inventors: 赵长阔; 王先恒; 曹颖; 黄梅; 钟艳; 高磊
Original assignee: Zunyi Medical University
Current assignee: Zunyi Medical University
Priority date: 2017-10-23
Filing date: 2017-10-23
Publication date: 2018-01-19

Abstract

本发明提供了一种噻吩并吡啶双杂环化合物I的制备工艺，包括以下步骤：1)以苯乙酮和噻吩‑2‑甲醛在醇溶剂中，在碱的作用下反应得到的化合物II，2)化合物II与2‑氰基乙硫乙酰胺在醇溶剂中，在有机碱作用下反应得到化合物III，3)化合物III与溴代苯乙酮在醇溶剂中，在强碱作用下反应得到化合物I，见以下反应路线：

Description

噻吩并吡啶双杂环化合物的制备工艺

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及具有促黄体激素释放激素激动效应的噻吩并吡啶双杂环化合物的制备工艺。

背景技术

促黄体激素释放激素(Luteinizing hormone releasing hormone,LHRH)，是由下丘脑分泌的一种激素，结构为包含10个氨基酸酸的短肽Pyro-Glu-His-Trp--Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2，通过调控垂体内促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌，来调控人体激素水平及生殖功能。LHRH的类似物临床上主要用于闭经、不孕症、子宫内膜异位症等妇科疾病以及激素依赖型肿瘤等治疗。由于这些特殊癌症细胞增殖对生长激素有一定程度的依赖性，因此抑制性腺机能可直接或间接抑制癌细胞。

促黄体激素释放激素类似物临床应用多的还是肽类生物制品，化学合成的非肽类小分子药物在这一适应症领域还不多，例如用于治疗黄体功能不足的氯米芬.在专利WO2000061586中公开了一类具有促黄体激素释放激素激动效应的噻吩并吡啶双杂环的化学结构，化合物I是此类结构的代表。选取人体绒膜促性腺激素HCG作为阳性对照，此类噻吩并吡啶双杂环结构能够较好的诱导雌性未成熟的小鼠排出成熟的卵母细胞。

为深入研究和开发此类衍生物，本发明旨在开发出一种简单便捷、适合工业化生产的噻吩并吡啶双杂环化合物1的制备工艺。

发明内容

本发明提供了一种噻吩并吡啶双杂环化合物I的制备工艺，包括以下步骤：1)以苯乙酮和噻吩-2-甲醛通过羟醛缩合反应得到的α,β-不饱和酮II(化合物II)，2)化合物II与2-氰基乙硫乙酰胺通过迈克尔加成反应得到1,2-二氢吡啶III(化合物III)，3)化合物III与溴代苯乙酮强碱作用下反应得到化合物I，见以下反应路线一：

一种优选的实施方式，本发明提供的一种噻吩并吡啶双杂环化合物I的制备工艺，包括以下步骤：1)以苯乙酮和噻吩-2-甲醛在醇溶剂中，在碱的作用下反应得到的化合物II，2)化合物II与2-氰基乙硫乙酰胺在醇溶剂中，在有机碱作用下反应得到化合物III，3)化合物III与溴代苯乙酮在醇溶剂中，在强碱作用下反应得到化合物I。

一种优选的实施方式，本发明提供的一种噻吩并吡啶双杂环化合物I的制备工艺，其中，步骤1)中所述的醇溶剂选自甲醇或乙醇，优选甲醇；所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钾。

一种优选的实施方式，本发明提供的一种噻吩并吡啶双杂环化合物I的制备工艺，其中，步骤2)中所述的醇溶剂选自甲醇或乙醇，优选乙醇；所述的有机碱选自三乙胺、吡啶或哌啶；优选哌啶。

一种优选的实施方式，本发明提供的一种噻吩并吡啶双杂环化合物I的制备工艺，其中，步骤3)中所述的醇溶剂选自甲醇或乙醇，优选甲醇；所述的强碱选自醇钠或醇钾，例如，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠、乙醇钾；优选甲醇钾或甲醇钠，更优选甲醇钠。

本发明的优点在于：(1)制备工艺中所采用的原料苯乙酮、噻吩-2-甲醛，以及反应试剂均为常规合成试剂，价廉易得；(2)各个步骤的反应条件温和，后处理操作简单，(3)反应收率较高，且产物纯度高。可见，本发明的制备工艺操作便捷，产物成本低，符合工业化生产要求。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。

实施例1.化合物II的制备

将苯乙酮(12.0g，100mmol)和噻吩-2-甲醛(11.8g，100mmol)的混合物溶于甲醇(280ml)中，加入15％氢氧化钾水溶液(48ml)。搅拌反应2小时后，产物从反应液中沉淀出来。加入约20ml的冰醋酸；减压蒸除溶剂后，加入蒸馏水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)。分离有机相，水相用乙酸乙酯(200ml)萃取；合并有机相用盐水(200ml)洗涤。减压蒸除溶剂后得残余物，通过硅胶柱色谱法(溶剂：石油醚/乙酸乙酯：50:1至10:1梯度洗脱)纯化，得到化合物II 13.6g，收率63％，为浅黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.15(d,J＝4.8Hz,2H),7.93(d,J＝15Hz,1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.52-7.71(m,5H),7.20(t,J＝3.9Hz,1H).LC-MS:[M+1]＝215.1；HPLC(214nm/254nm)＝95.8％/91.6％.

实施例2.化合物III的制备

将化合物II(2.14g，10mmol)和2-氰基乙硫乙酰胺(1.0g，10mmol)溶于乙醇(30ml),然后加入两滴哌啶。将混合物搅拌回流3小时。滤出生成的固体产物，用冷乙醇(20ml)洗涤；得到化合物III 1.46g(47.4％)，为橙黄色固体粉末。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.87-7.96(m，4H)，7.49-7.51(m，3H)，7.27(t，J＝4.2Hz，1H)，7.15(s，1H).LC-MS:[M+1]＝295.0；HPLC(214nm/254nm)＝98.8％/98.0％。

实施例3.化合物I的制备

将化合物III(1.46g，4.9mmol)、2-溴-1-苯基乙酮(0.99g，4.9mmol)与甲醇钠(将149mg，6.0mmol新鲜金属钠溶于40ml甲醇溶液，现场制备得到)中在甲醇溶剂中回流加热3小时。过滤得到的固体产物，并用甲醇60ml洗涤；得到化合物II 1.72g；收率85.2％；为淡黄色粉末。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.22(m,8.21-8.23,2H),7.97(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.52-7.62(m,7H),7.35(t,J＝4.8Hz,1H),7.27(br,2H).LC-MS:[M+1]＝413.0.HPLC(214nm/254nm)＝96.5％/99.1％

HPLC测定条件：

层析柱：Agela Venusil MP C-18(5μm，4.6×150mm)；

流动相：梯度洗脱，70％CH3CN(0.05％TFA)、30％H2O(0.05％TFA)、100％CH3CN(0.05％TFA)。

流速：1.0mL/min

检测波长：214nm/254nm。

Claims

1.一种噻吩并吡啶双杂环化合物I的制备工艺，包括以下步骤：1)以苯乙酮和噻吩-2-甲醛在醇溶剂中，在碱的作用下反应得到的化合物II，2)化合物II与2-氰基乙硫乙酰胺在醇溶剂中，在有机碱作用下反应得到化合物III，3)化合物III与溴代苯乙酮在醇溶剂中，在强碱作用下反应得到化合物I，见以下反应路线：

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所述的醇溶剂选自甲醇或乙醇，优选甲醇；所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。

3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所述的醇溶剂选自甲醇；所述的碱选自氢氧化钾。

4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)中所述的醇溶剂选自甲醇或乙醇；所述的有机碱选自三乙胺、吡啶或哌啶。

5.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)中所述的醇溶剂选自乙醇；所述的有机碱选自哌啶。

6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤3)中所述的醇溶剂选自甲醇或乙醇；所述的强碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾。

7.根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于，步骤3)中所述的醇溶剂选自甲醇；所述的强碱选自甲醇钾或甲醇钠。

8.根据权利要求7所述的制备工艺，其特征在于，步骤3)中所述的强碱选自甲醇钠。