CN105001197B - 一种阿格列汀衍生物ⅰ及其制备方法与应用 - Google Patents

一种阿格列汀衍生物ⅰ及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种阿格列汀衍生物Ⅰ及其制备方法与应用，属于化学医药领域。阿格列汀衍生物Ⅰ是苯甲酸阿格列汀的水解产物之一，是苯甲酸阿格列汀原料药及其制剂的主要杂质之一。本发明所述阿格列汀衍生物Ⅰ可用于分析检测苯甲酸阿格列汀的纯度和含量，用于控制苯甲酸阿格列汀原料及其制剂的质量。

Description

一种阿格列汀衍生物Ⅰ及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及了一种阿格列汀衍生物Ⅰ，即(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，及其制备方法与应用。
背景技术
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate，化学名为(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢吡啶-1-(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸)，是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。临床主要用于治疗2型糖尿病，耐受性良好。
在进行苯甲酸阿格列汀药物质量检测中发现，有一化合物可能作为杂质存在于苯甲酸阿格列汀及其制剂中。医药领域经常需要合成分离出高纯度的已知杂质化合物，将该化合物作为对照品，用于可能含有该杂质的药物质量研究和分析检测中，对于控制药物的质量十分必要。但是，经查阅相关文献，未见有上述化合物的记载或报道。
因此，对上述化合物进行结构确证，并实现其制备，是我们目前需要解决的重要课题。
发明内容
在对制备的苯甲酸阿格列汀原料药和制剂进行质量检测过程中，申请人发现苯甲酸阿格列汀和制剂中可能含有1个化合物杂质。本发明称之为阿格列汀衍生物Ⅰ，此后对其进行了分离和结构确证。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种阿格列汀衍生物Ⅰ，该阿格列汀衍生物Ⅰ具有如下结构：
上述阿格列汀衍生物Ⅰ，该阿格列汀衍生物Ⅰ以阿格列汀或者阿格列汀盐为反应原料制备得到。
一种制备上述阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，包括如下步骤：
(1)在阿格列汀或者阿格列汀盐中加入碱性物质，水和有机溶剂，搅拌反应；
(2)反应完成后，醋酸调节pH至8，向反应液中加入二氯甲烷，水洗反应液至中性，浓缩干燥得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ。
上述制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，步骤(1)中，所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量比为5：1～10；所述碱性物质选自乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾；所述水与有机溶剂的配比为1：0.1～10；所述有机溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；所述搅拌反应时间为6～15小时。
上述制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，步骤(2)中，所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为10～100：1；所述水洗反应液至中性为再分3次用水洗至水洗液至中性；所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为4～10：1。
优选的，上述制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，步骤(1)中，所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量mg比为1：1；所述碱性物质为氢氧化钠；所述水与有机溶剂的体积mL配比为1：2；所述有机溶剂为异丙醇；所述搅拌反应时间为9小时；步骤(2)中，所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为20：1；所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为6：1。
本发明制备的粗品阿格列汀衍生物Ⅰ，其纯化方法可以为重结晶、柱层析或者制备液相分离。优选柱层析分离，其流动相为乙酸乙酯和正己烷或石油醚等度(V乙酸乙酯：V正己烷/石油醚＝1：4)或者梯度(V乙酸乙酯：V正己烷/石油醚＝1：8→4→2)洗脱，接收产品流分，浓缩至干得产品。一般作为对照品的样品都纯度较高，经过研究表明，本发明可得到纯度98％以上的阿格列汀衍生物Ⅰ，符合用于质量研究的要求，可用于药品质量控制中的杂质对照品。
本发明进一步提供上述阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用。
上述阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用，其特征在于，应用于苯甲酸阿格列汀的HPLC检测中，其检测方法如下：
HPLC检测条件：以氰基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A：0.5％醋酸铵缓冲液-乙腈＝1900-100，流动相B：0.5％醋酸铵缓冲液-乙腈＝100-1900，梯度洗脱，检测波长278nm，流速1.0mL/min，理论塔板数按阿格列汀计算应不低于1800，所述0.5％醋酸铵缓冲液用冰醋酸调pH至4.6；
称取苯甲酸阿格列汀适量，再加入适量的衍生物Ⅰ，用0.5％醋酸铵缓冲液稀释至约含苯甲酸阿格列汀浓度为1.0mg/mL，进样量10μL，梯度洗脱检测分离。
阿格列汀衍生物Ⅰ及其制备方法与应用未见文献报道。本发明所述的阿格列汀衍生物Ⅰ的原料易得，价格便宜，操作简便，反应收率高，产品质量好，符合市场对产品用途的要求。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g阿格列汀，5g氢氧化钠，量50mL异丙醇和25mL水依次加入250mL单口反应瓶中，加热至回流搅拌反应9小时，反应完成，反应液备用；
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温，滴加醋酸调节pH至8，向反应液中加入二氯甲烷100mL，再分3次用30mL水洗至水洗液至中性，浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ；
(3)用乙酸乙酯和正己烷(V乙酸乙酯：V正己烷＝1：4)为流动相，柱层析洗脱分离步骤(2)所得粗品，接收产品流分，浓缩至干得白色固体2.4g，即为阿格列汀衍生物Ⅰ，收率45.7％，HPLC峰面积归一化法含量99.1％，mp132-134℃。
核磁共振氢谱数据：1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.560(m，1H)，δ7.375(m，1H)，δ7.316(m，1H)，δ6.920(m，1H)，δ5.383(s，1H)，δ5.293(q，2H)，δ3.241(s，3H)，δ3.137(m，1H)，δ3.002(m，2H)，δ2.714(m，1H)，δ2.496(m，1H)，δ1.922(m，1H)，δ1.828(m，1H)，δ1.647(m，1H)，δ1.267(m，1H).
LC-MS(m/z)：358.2(M+H+)。
实施例2本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g阿格列汀，1g乙醇钾，50mL乙腈和10mL水依次加入100mL单口反应瓶中，加热至回流搅拌反应6小时，反应完成，反应液备用；
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温，滴加醋酸调节pH至8，向反应液中加入二氯甲烷500mL，再分3次用50mL水洗至水洗液至中性，浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ；
(3)用乙酸乙酯和石油醚(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：4)为流动相，柱层析洗脱分离步骤(2)所得粗品，接收产品流分，浓缩至干得白色固体1.8g，即为阿格列汀衍生物Ⅰ，收率34.2％，HPLC峰面积归一化法含量98.9％。
实施例3本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g苯甲酸阿格列汀，5g乙醇钠，量200mL水和20mL乙醇依次加入250mL单口反应瓶中，加热至回流搅拌反应7小时，反应完成，反应液备用；
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温，滴加醋酸调节pH至8，向反应液中加入二氯甲烷100mL，再分3次用30mL水洗至水洗液至中性，浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ；
(3)用乙酸乙酯和正己烷(V乙酸乙酯：V正己烷＝1：8→4→2)为流动相，柱层析梯度洗脱分离步骤(2)所得粗品，接收产品流分，浓缩至干得白色固体1.5g，即为阿格列汀衍生物Ⅰ，收率38.8％，HPLC峰面积归一化法含量98.7％。
实施例4本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g苯甲酸阿格列汀，5.0g甲醇钠，量20mL水和200mL甲醇依次加入250mL单口反应瓶中，加热至回流搅拌反应11小时，反应完成，反应液备用；
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温，减压浓缩后加入100mL水，滴加醋酸调节pH至8，向反应液中加入二氯甲烷50mL，再分3次用20mL水洗至水洗液至中性，浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ；
(3)用乙酸乙酯和正己烷(V乙酸乙酯：V正己烷＝1：4)为流动相，柱层析洗脱分离步骤(2)所得粗品，接收产品流分，浓缩至干得白色固体1.3g，即为阿格列汀衍生物Ⅰ，收率33.6％，HPLC峰面积归一化法含量99.0％。
实施例5本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g苯甲酸阿格列汀，10g氢氧化钾，量100mL水和50mLN，N-二甲基甲酰胺依次加入250mL单口反应瓶中，加热至回流搅拌反应15小时，反应完成，反应液备用；
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温，滴加醋酸调节pH至8，向反应液中加入二氯甲烷100mL，再分3次用30mL水洗至水洗液至中性，浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ；
(3)用乙酸乙酯和正己烷(V乙酸乙酯：V正己烷＝1：4)为流动相，柱层析洗脱分离步骤(2)所得粗品，接收产品流分，浓缩至干得白色固体0.4g，即为阿格列汀衍生物Ⅰ，收率10.3％，HPLC峰面积归一化法含量98.2％。
实施例6阿格列汀衍生物Ⅰ在苯甲酸阿格列汀的HPLC检测中的应用
HPLC检测条件：以氰基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A：0.5％醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调pH至4.6)-乙腈＝1900-100，流动相B：0.5％醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调pH至4.6)-乙腈＝100-1900，梯度洗脱，检测波长278nm，流速1.0mL/min，理论塔板数按阿格列汀计算应不低于1800.
称取苯甲酸阿格列汀适量，再加入适量的衍生物Ⅰ，用0.5％醋酸铵缓冲液稀释至约含苯甲酸阿格列汀浓度为1.0mg/mL，进样量10μL，梯度(如表1：梯度程序)洗脱检测分离，分离度良好。
表1梯度程序
时间(min) 流动相A(％V/V) 流动相B(％V/V)
0 99 1
30 75 25
50 10 90
51 99 1
65 99 1
上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。

Claims (3)

1.阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用，所述阿格列汀衍生物Ⅰ具有如下结构：
其特征在于，应用于苯甲酸阿格列汀的HPLC检测中，其检测方法如下：
HPLC检测条件：以氰基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A：重量百分比为0.5％醋酸铵缓冲液-乙腈＝1900-100，流动相B：重量百分比为0.5％醋酸铵缓冲液-乙腈＝100-1900，梯度洗脱，检测波长278nm，流速1.0mL/min，理论塔板数按阿格列汀计算应不低于1800，所述重量百分比为0.5％醋酸铵缓冲液用冰醋酸调pH至4.6；所述流动相A中，重量百分比为0.5％醋酸铵缓冲液与乙腈为体积mL比；所述流动相B中，重量百分比为0.5％醋酸铵缓冲液与乙腈为体积mL比；
称取苯甲酸阿格列汀适量，再加入适量的衍生物Ⅰ，用重量百分比为0.5％醋酸铵缓冲液稀释至约含苯甲酸阿格列汀浓度为1.0mg/mL，进样量10μL，梯度洗脱检测分离。
2.根据权利要求1所述的阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用，其特征在于，所述阿格列汀衍生物Ⅰ，由以下方法制备：
(1)在阿格列汀或者阿格列汀盐中加入碱性物质，水和有机溶剂，搅拌反应；
(2)反应完成后，醋酸调节pH至8，向反应液中加入二氯甲烷，水洗反应液至中性，浓缩干燥得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ；
其中，步骤(1)中，所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量mg比为5：1～10；所述碱性物质选自乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾；所述水与有机溶剂的体积mL配比为1：0.1～10；所述有机溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；所述搅拌反应时间为6～15小时；步骤(2)中，所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为10～100：1；所述水洗反应液至中性为分3次用水洗至水洗液至中性；所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为4～10：1。
3.根据权利要求2所述的阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用，其特征在于，步骤(1)中，所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量mg比为1：1；所述碱性物质为氢氧化钠；所述水与有机溶剂的体积mL配比为1：2；所述有机溶剂为异丙醇；所述搅拌反应时间为9小时；步骤(2)中，所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为20：1；所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为6：1。
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