CN104725322A - 一种2-胺基嘧啶类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种2-胺基嘧啶类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104725322A
CN104725322A CN201510083798.5A CN201510083798A CN104725322A CN 104725322 A CN104725322 A CN 104725322A CN 201510083798 A CN201510083798 A CN 201510083798A CN 104725322 A CN104725322 A CN 104725322A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
reaction
pyrimidine compounds
organic solvent
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510083798.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104725322B (zh
Inventor
赵晓明
张亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tongji University
Original Assignee
Tongji University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tongji University filed Critical Tongji University
Priority to CN201510083798.5A priority Critical patent/CN104725322B/zh
Publication of CN104725322A publication Critical patent/CN104725322A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104725322B publication Critical patent/CN104725322B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及一种2-胺基嘧啶类化合物及其制备方法，该化合物的结构式如下：

Description

一种2-胺基嘧啶类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种2-胺基嘧啶类化合物及其制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物是指分子结构中含有两个氮原子的六元杂环化合物，与哒嗪、吡嗪互为同分异构体。由于分子结构中存在共轭双键而具有特别的紫外光谱，易溶于水，其碱性比吡啶弱，很难发生亲电取代反应，只有在5-位可以发生溴化反应，不能发生硝化与磺化反应，但较易发生亲核取代，嘧啶的衍生物广泛存在于自然界，如磺胺嘧啶、巴比妥、维生素B1等。
嘧啶衍生物是一种非常重要的杂环化合物，由于其具有重要的生物活性和疗效，因此，在生物有机和药物化学方面有重要的作用。胺基嘧啶片段是天然产物和生物活性分子的重要组成部分，如：DNA和RNA。(a)Erian,A.W.Chem.Rev.1993,93,1991.(b)Undheim,K.；Benneche,T.in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Vol.6(Eds.:Katritzky,A.R.；Rees,C.W.；Scriven,E.F.V.；McKillop,A.),Pergamon,Oxford,1996,pp.93.(c)Joule,J.A.；Mills,K.in Heterocyclic Chemistry,4th ed.Blackwell,Cambridge,2000,pp.194.(d)Hill,M.D.；Movassaghi,M.Chem.-Eur.J.2008,14,6836.(e)Koroleva,E.V.；Gusak,K.N.；Ignatovich,Z.V.；Russian Chem.Rev.2010,79,655.(f)Lagoja,I.M.Chem.Biodiversity 2005,2,1.(g)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.2005,22,627.(h)Movassaghi,M.；Hill,M.D.J.Am.Chem.Soc.2006,148,14244.(i)Movassaghi,M.；Hill,M.D.Nat.Protoc.2007,2,2018.其中，2-胺基嘧啶衍生物更是很多药物分子的重要片段，如具有抗癌活性的药物Meridianins、具有抗菌作用的Diaveridine、具有降低胆固醇作用的Rosuvastatin以及具有治疗贫血作用的Peroyl-L-glutamic。
目前，合成2-胺基嘧啶衍生物的方法主要是通过胍和1,3-二羰基衍生物、炔酮、α,β-不饱和酮发生环化反应得到。(a)Wendelin,W.；Schermanz,K.；Schweiger,K.；Fuchsgruber,A.Monatsh.Chem.1983,114,1371.(b)Erian,A.W.Chem.Rev.1993,93,1991.(c)Lagoja,I.M.Chem.Biodiversity,2005,2,1.(d)Bagley,M.C.；Hughes,D.D.；Taylor,P.H.Synlett,2003,259.(e)Karpov,A.S.；Müller,T.J.J.Org.Lett.,2003,5,3451.(f)Karpov,A.S.；Müller,T.J.J.Synthesis,2003,2815.(g)D’Souza,D.M.；Müller,T.J.J.Nat.Protoc.,2008,3,1660.(h)Santra,S.；Dhara,K.；Ranjan,P.；Bera,P.；Dash,J.；Mandal,S.K.Green Chem.,2011,13,3238.(i)Chauhan,S.M.S.；Junjappa,A.H.Tetrahedron 1979,32,1779.(j)Marzinzik,A.L.；Felder,E.R.J.Org.Chem.1998,63,724.(k)Zhu,S.；Shi,S.；Gerritz,S.W.；Sofia,M.J.J.Comb.Chem.2003,63,205.(l)Bannwarth,P.；Valleix,A.；Grée,D.；Grée,R.J.Org.Chem.2009,74,4646.然而，上述这些方法通常反应步骤多、效率低、反应条件苛刻等缺点，因此发展高效绿色的方法来合成2-胺基嘧啶衍生物是非常有意义的。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种以廉价易得的1,3-丁二炔和盐酸胍为反应物，高效合成2-胺基嘧啶类化合物及其制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种2-胺基嘧啶类化合物，该化合物的结构式如下：
其中，R选自苯环或者含取代基的芳基；所述的芳基为苯基、噻吩或吲哚中的一种。
一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
(1)在干燥的容器中先加入有机溶剂，再加入1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍，并于110-130℃的温度条件下，搅拌反应8-12h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入饱和食盐水，再用有机溶剂进行萃取，收集有机相，分离后，即制得到目标产物。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍的摩尔比为1:2:(1.2-10)，其中，碱相对于1,3-联二炔化合物过量，在反应过程中，碱拔去氨基上的氢后，有助于形成氮负离子，发生亲核进攻，而且通过实验对比，1,3-联二炔化合物与碱的摩尔比控制为1:2时，反应效果最佳。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.5mmol/ml。
步骤(1)所述的温度条件优选120℃，当温度控制为120℃时，有助于控制1,3-联二炔化合物的活化，该温度条件下1,3-联二炔化合物具有适宜的活性，容易被亲核试剂进攻，当温度过低时，1,3-联二炔化合物为彻底活化不利于反应的进行，而当温度过高时，生成的联烯中间体易分解不利于环化。
步骤(1)所述的搅拌反应时间优选12h。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物的结构式为其中，R选自苯环或者含取代基的芳基。
步骤(1)所述的碱为碳酸铯，选用碳酸铯有助于提高反应的专一性，能够专一合成氧化的2-胺基嘧啶衍生物。
步骤(1)所述的有机溶剂包括二甲亚砜、乙腈、甲苯、二氧六环或二氯乙烷中的一种。
步骤(1)所述的有机溶剂优选二甲亚砜，在该反应中二甲亚砜既是溶剂又是氧化剂，可以很好的氧化苄位的亚甲基。
步骤(2)所述的分离为重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏中的一种。
所述的重结晶的溶剂为乙酸乙酯或乙酸乙酯-正己烷混合溶剂；所述的薄层层析或柱层析的展开剂为非极性溶剂与极性溶剂按体积比为(5-10)：1的混合溶剂。
所述的薄层层析或柱层析的展开剂优选石油醚-二氯甲烷、石油醚-乙酸乙酯或石油醚-乙醚中的一种。
本发明的2-胺基嘧啶类化合物是以1,3-联二炔、盐酸胍为原料，在二甲亚砜溶剂存在和作用下反应制得，可用下式表示：
其中，包括
根据反应机理理论，a、b两种关环的方式都是可行的，但本发明的反应过程中，只选择性地进行了a中方式的关环。
本发明以廉价易得的1,3-联二炔和盐酸胍为反应物，高效地合成了2-胺基嘧啶衍生物，同时，还选择性地氧化了苄位上的亚甲基。其中，二甲亚砜既是溶剂也是氧化剂。而采用直接氧化C-H键的方法是合成羰基化合物的重要方法，本发明实现了一锅法合成羰基2-胺基嘧啶衍生物，而且反应的区域选择性优异，在反应中只专一性地制得六元环产物，并无五元环及七元环产物。
本发明在制备过程中，可以通过调节反应物的比例，可以选择性地合成氧化的2-胺基嘧啶衍生物以及未被氧化的2-胺基嘧啶衍生物，这说明反应的化学选择性也可以很好地调控。
在实际的反应过程中，适量增大盐酸胍的用量能够有效抑制未被氧化的2-胺基嘧啶衍生物的氧化。
本发明制备所得的2-胺基嘧啶类化合物可以用作医用中间体或有机合成中间体等。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)由于选用1,3-联二炔、盐酸胍为原料，能有效降低成本，并能提高反应的区域选择性，反应产物的专一性好，反应效率高；
2)由于采用二甲亚砜作为有机溶剂，其既是溶剂又是氧化剂，有利于C-H键的直接氧化，提高反应效率；
3)反应体系简单，条件温和，底物适用范围广，反应操作便捷，反应的产率高，可达90-99％，原料来源广，成本低，反应的化学选择性也可以很好地进行调控，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
1,3-联二炔、盐酸胍和碱反应体系的溶剂，温度，碱和添加剂的研究。
其中T指温度。
在一干燥的封管中，依次加入溶剂(2mL)和1,3-二炔(0.2mmoL)，碳酸铯(0.4mmol)及盐酸胍(0.24-2mmol)，在合适温度下搅拌反应(见列表中温度项)。
待反应结束后(薄层色谱板监控)，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取(共三次)，收集有机相，减压除去溶剂后，残留物薄层层析得到目标产物(石油醚，或石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)。
实施例2：
1,3-联二炔和10当量盐酸胍的反应研究。
在一干燥的封管中，依次加入二甲亚砜(2mL)和1,3-二炔(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)及盐酸胍(2mmol)，在120℃搅拌反应。
待反应结束后(薄层色谱板监控)，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取(共三次)，收集有机相，减压除去溶剂后残留物薄层层析得到目标产物(石油醚，或石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)。
实施例3：
1,3-联二炔和1.2当量盐酸胍的反应研究。
在一干燥的封管中，依次加入二甲亚砜(2mL)和1,3-二炔(0.2mmoL)，碳酸铯(0.4mmol),盐酸胍(1.2mmol)在120℃搅拌反应。
待反应结束后(薄层色谱板监控)，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取(共三次)，收集有机相，减压除去溶剂后残留物薄层层析得到目标产物(石油醚，或石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)。
实施例4：
对反应进行放大研究。
为了考察反应的实用性，对反应进行放大实验，在克级规模时，可以选择性地得到3a和4a产物，且产率依旧很高。
实施例5：
用于具有抗癌活性的药物Meridianin G合成研究。
将此方法用于具有抗癌活性的药物Meridianin G合成研究中，Meridianins由于可以有效的抑制蛋白激酶在治疗癌症和Alzheimer病方面有重要的作用；选用为原料，用文献方法合成了底物1k并用本发明的方法高效合成了化合物4k然后根据已知文献，进一步氧化脱羧，再脱去苄基，就可得到相应的Meridianin G，产率高达90％。
具体反应机理如下：
4-苄基-6-苯基嘧啶-2-胺(3a)
白色固体,熔点140-141℃，99％产率(55.9mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.87(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),7.41–7.33(m,3H),7.31–7.17(m,5H),6.77(s,1H),5.89(s,2H),3.92(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝170.91,165.89,163.73,138.07,137.63,130.43,129.33,128.77,128.74,127.22,126.81,106.89,44.21.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3479,3319,3173,2360,1572,1361.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C17H15N3Na:284.1158；Found:284.1155.
4-(4-甲基苄基)-6-(4-甲基苯基)嘧啶-2-胺(3b)
白色固体,熔点131-132℃,99％产率(56.9mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.23–7.19(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(s,1H),5.60(s,2H),3.91(s,2H),2.34(d,J＝18.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝170.95,165.74,163.42,140.64,136.24,134.95,134.74,129.40,129.38,129.12,127.06,106.62,43.80,21.43,21.11.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3476,3319,3182,1575,1462,1358.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C19H19N3Na:312.147；Found:312.1469.
4-(4-甲氧基-苄基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(3c)
白色固体,熔点133-134℃,92％产率(59.0mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.93–7.83(m,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.96–6.89(m,2H),6.89–6.83(m,2H),6.75(s,1H),5.47(s,2H),3.89(s,2H),3.80(d,J＝15.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝170.95,165.21,163.33,161.58,158.39,130.23,130.08,129.88,128.62,114.08,114.00,105.99,55.36,55.27,43.29.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3479,3310,3170,1513,1364,1248.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdfor C19H19N3NaO2:344.1369；Found:344.1366.
4-(4-戊基-苄基)-6-(4-戊基苯基)嘧啶-2-胺(3d)
白色固体,熔点105-107℃,99％产率(78.8mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.24–7.19(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.78(s,1H),5.72(s,2H),3.90(s,2H),2.66–2.51(m,4H),1.67–1.55(m,4H),1.29(ddd,J＝15.3,8.0,4.4Hz,8H),0.87(dd,J＝7.1,5.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝170.93,165.80,163.49,145.64,141.32,135.19,135.03,129.11,128.77,128.71,127.09,106.70,43.84,35.81,35.61,31.59,31.48,31.22,31.02,22.61,22.58,14.10,14.08.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3458,3307,3182,2926,1542,1361.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C27H35N3Na:424.2723；Found:424.2723.
4-(4-氟-苄基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(3e)
白色固体,熔点148-150℃,91％产率(54.3mg).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.15(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.47–7.32(m,4H),7.16(dd,J＝17.6,8.8Hz,3H),6.83(s,2H),3.95(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝170.94,165.25,164.29,163.57,162.78,162.64,160.23,135.27,135.24,134.05,134.02,131.26,131.19,129.50,129.42,116.07,115.85,115.63,115.42,105.18,42.96.19F NMR(377MHz,DMSO)δ-110.81,-116.65.IR(KBr):νmax(cm-1)＝2494,3322,3185,1510,1224,822.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C17H13F2N3Na:320.0970；Found:320.0970.
4-(4-溴-苄基)-6-(4-溴-苯基)嘧啶-2-胺(3f)
白色固体,熔点158-160℃,90％产率(75.2mg).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(s,1H),6.77(s,2H),3.91(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝170.76,164.29,163.41,138.56,136.75,132.11,131.73,129.17,124.46,120.00,105.28,43.13.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3482,3310,3173,2361,1566,1358,796.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C17H13Br2N3Na:439.9368；Found:439.9360.
4-(3-氯-苄基)-6-(3-氯-苯基)嘧啶-2-胺(3g)
白色固体,熔点151-152℃,95％产率(63.1mg).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.16(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(dd,J＝10.5,7.9Hz,2H),7.44(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.25(s,1H),6.84(s,2H),3.95(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝170.69,164.32,163.02,141.62,139.67,134.13,133.44,131.00,130.66,130.58,129.24,128.20,126.87,126.82,125.73,105.68,43.33.IR(KBr):νmax(cm-1)＝2479,3325,3173,2357,1566,1355.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H14Cl2N3:330.0559；Found:330.0551.
4-(3-甲基-苄基)-6-(3-甲基苯基)嘧啶-2-胺(3h)
白色固体,熔点153-154℃,99％产率(56.8mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.22(m,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝5.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.51(s,2H),3.92(s,2H),2.37(t,J＝16.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝170.88,166.00,163.41,138.38,138.30,137.92,137.56,131.16,129.97,128.59,128.56,127.75,127.48,126.25,124.30,107.17,44.19,21.50,21.45.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3482,3322,3179,2361,1572,1358.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C19H19N3Na:312.1471；Found:312.1462.
4-噻吩-6-(噻吩-2-亚甲基)嘧啶-2-胺(3i)
白色固体,熔点176-177℃,92％产率(49.9mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.97(dd,J＝3.0,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.30(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.10(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.01(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),6.73(s,1H),5.19(s,2H),3.97(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝170.38,163.18,161.30,140.43,137.72,128.48,126.45,126.34,126.13,125.96,122.31,106.65,38.7.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3467,3301,3199,2364,1504,762.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C13H11N3NaS2:296.0287；Found:296.0281.
(2-氨基-6-苯基嘧啶-4-基)(苯基)甲酮(4a)
白色固体,熔点122-124℃,99％产率(53.9mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09–7.95(m,4H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝6.1Hz,6H),5.82(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.52,167.33,163.62,163.04,136.81,135.29,133.71,131.08,130.82,128.89,128.46,127.28,106.48.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3482,3319,3197,1673,1566,1364,1218.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C17H13N3NaO:298.0951；Found:298.0945.
(2-氨基-6-(对甲苯基)嘧啶-4-基)(对甲苯基)甲酮(4b)
白色固体,熔点162-164℃,99％产率(60.1mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.94(dd,J＝9.8,8.3Hz,4H),7.42(s,1H),7.29–7.22(m,4H),5.65(s,2H),2.40(d,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.23,167.14,163.89,162.92,144.72,141.45,134.06,132.73,130.98,129.60,129.17,127.18,106.22,21.84,21.49.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3491,3319,3194,1667,1566,1363.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H18N3O:304.1444；Found:304.1437.
(2-氨基-6-(对甲氧基苯基)嘧啶-4-基)(对甲氧基苯基)甲酮(4c)
白色固体,熔点173-174℃,90％产率(60.3mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.08(t,J＝8.1Hz,4H),7.40(s,1H),6.99(dd,J＝12.7,8.4Hz,4H),5.86(s,2H),3.88(d,J＝4.8Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝191.45,165.61,164.47,164.25,162.51,161.86,133.36,129.08,128.05,127.84,114.39,113.84,105.76,55.62,55.51.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3378,3304,3199,1659,1593,1361,1254.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C19H17N3NaO3:358.1162；Found:358.1163.
(2-氨基-6-(4-戊基苯基)嘧啶-4-基)(4-戊基苯基)甲酮(4d)
白色固体,熔点128-129℃,98％产率(81.1mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.96(dd,J＝11.6,8.2Hz,4H),7.42(s,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,4H),5.72(d,J＝5.7Hz,2H),2.65(dd,J＝13.5,7.1Hz,4H),1.69–1.57(m,4H),1.36–1.28(m,8H),0.88(td,J＝6.8,2.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.20,167.20,163.90,162.97,149.61,146.43,134.30,132.95,131.02,128.94,128.52,127.22,106.20,36.13,35.85,31.49,30.94,30.77,22.56,22.52,14.06,14.04.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3491,3315,3194,2926,1679,1541,1364,1230.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C27H33N3NaO:438.2516；Found:438.2515.
(2-氨基-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)(4-氟苯基)甲酮(4e)
白色固体,熔点141-142℃,90％产率(55.9mg).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.92–7.87(m,4H),7.33(t,J＝8.9Hz,5H),7.09(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝163.21,160.77,152.25,127.25,127.21,126.08,126.00,116.48,116.26,108.49.19F NMR(377MHz,DMSO)δ＝-114.00.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3535,3343,3171,1650,1557,1233,768.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C17H11F2N3NaO:334.0762；Found:334.0762.
(2-氨基-6-(4-溴苯基)嘧啶-4-基)(4-溴苯基)甲酮(4f)
白色固体,熔点210-211℃,91％产率(78.2mg).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(dd,J＝19.8,8.5Hz,4H),7.51(s,1H),7.16(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝192.90,165.08,164.10,163.66,136.14,134.51,132.80,132.29,132.14,129.50,129.45,128.49,125.20,104.13.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3476,3313,3185,1670,1619,1360,1247,756.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C17H11Br2N3NaO:453.9161；Found:453.9154.
(2-氨基-6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基)(3-氯苯基)甲酮(4g)
白色固体,熔点157-158℃,97％产率(67.0mg).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.25(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.02–7.91(m,2H),7.83–7.76(m,1H),7.59(dt,J＝13.3,7.9Hz,4H),7.24(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝192.47,164.68,163.94,163.64,139.06,137.35,134.28,133.87,133.83,131.21,131.05,130.19,129.59,127.07,126.10,104.50.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3459,3313,3181,1640,1536,1352,1212.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC17H11Cl2N3NaO:366.0171；Found:366.0171.
(2-氨基-6-(间甲苯基)嘧啶-4-基)(间甲苯基)甲酮(4h)
白色固体,熔点139-140℃,99％产率(60.1mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.85(ddd,J＝17.8,7.5,3.9Hz,4H),7.44(d,J＝7.1Hz,2H),7.41–7.34(m,2H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),5.70(s,2H),2.42(d,J＝6.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.82,167.47,163.79,163.00,138.58,138.33,136.83,135.31,134.54,131.84,131.04,128.78,128.31,128.19,127.88,124.44,106.56,21.50,21.40.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3488,3316,3196,1670,1569,1358,1271.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C19H17N3NaO:326.1264；Found:326.1264.
(2-氨基-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)(噻吩-2-基)甲酮(4i)
白色固体,熔点134-135℃,91％产率(52.2mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.74(dd,J＝2.9,1.1Hz,1H),8.11(dd,J＝3.0,1.2Hz,1H),7.82(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.68(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.34(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),5.47(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝185.68,163.43,162.91,162.80,140.06,139.25,137.37,128.91,127.23,126.77,126.19,125.70,106.37.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3488,3351,3197,1656,1572,1423,1230.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H10N3OS2:288.0260；Found:288.0260.
1-(2-氨基-6-戊基嘧啶-4-基)己-1-酮(4j)
无色液体，90％产率(47.3mg).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.36(s,1H),5.10(s,2H),2.60–2.43(m,4H),1.76–1.56(m,4H),1.31(ddd,J＝9.5,7.2,3.6Hz,8H),0.98–0.83(m,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ＝171.86,162.82,109.38,37.81,37.78,37.52,31.74,31.64,31.61,31.01,29.39,29.09,28.91,28.87,28.59,22.63,22.55,22.53,22.49,14.08,14.06,13.99,13.90.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3500,3310,3169,1629,1578,1453,1381.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H26N3O:264.2070；Found:264.2093.
(2-氨基-6-吲哚基嘧啶-4-基)(苯基)甲酮(4k)
白色固体，熔点129-130℃,90％产率(48.1mg).
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝8.79(s,1H),8.65(d,J＝7.9 Hz,1H),8.58(dd,J＝6.2,2.6 Hz,1H),7.94(s,1H),7.71(s,1H),7.43–7.26(m,15H),7.19(dd,J＝10.9,4.8 Hz,4H),5.37(d,J＝7.2 Hz,4H),5.24(s,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ＝186.49,164.48,163.82,163.38,141.85,137.92,137.35,137.33,136.45,132.90,129.20,129.12,129.08,128.19,128.09,127.80,127.65,127.61,126.51,123.70,123.19,123.10,122.86,122.47,121.38,113.94,113.65,111.77,111.28,103.20,50.43,50.08.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3494,3325,3051,1608,1569,1381,1256.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C35H28N5O:534.2288；Found:534.2263.
实施例6：
一种2-胺基嘧啶类化合物，该化合物的结构式如下：
其中，R为苯环。
本实施例，一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在干燥的容器中，将1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍一起加入有机溶剂中，并于125℃的温度条件下，搅拌反应8h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入饱和食盐水，再用有机溶剂进行萃取，收集有机相，分离后，即制得到目标产物。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍的摩尔比为1:2:1.2。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mmol/ml。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物的结构式为其中，R为苯环。
步骤(1)所述的碱为碳酸铯。
步骤(1)所述的有机溶剂为甲苯。
步骤(2)所述的分离为薄层层析，其中，展开剂为石油醚与二氯甲烷按体积比为5：1的混合溶剂。
实施例7：
一种2-胺基嘧啶类化合物，该化合物的结构式如下：
其中，R为噻吩。
本实施例，一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在干燥的容器中，将1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍一起加入有机溶剂中，并于120℃的温度条件下，搅拌反应10h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入饱和食盐水，再用有机溶剂进行萃取，收集有机相，分离后，即制得到目标产物。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍的摩尔比为1:2:5。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物在有机溶剂中的摩尔浓度为0.5mmol/ml。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物的结构式为其中，R为噻吩。
步骤(1)所述的碱为碳酸铯。
步骤(1)所述的有机溶剂为二氧六环。
步骤(2)所述的分离为柱层析，其中，展开剂为石油醚与乙酸乙酯按体积比为8：1的混合溶剂。
实施例8：
一种2-胺基嘧啶类化合物，该化合物的结构式如下：
其中，R为吲哚。
本实施例，一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在干燥的容器中，将1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍一起加入有机溶剂中，并于120℃的温度条件下，搅拌反应12h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入饱和食盐水，再用有机溶剂进行萃取，收集有机相，分离后，即制得到目标产物。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍的摩尔比为1:2:8。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物在有机溶剂中的摩尔浓度为0.4mmol/ml。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物的结构式为其中，R为吲哚。
步骤(1)所述的碱为碳酸铯。
步骤(1)所述的有机溶剂为二氯乙烷。
步骤(2)所述的分离为重结晶，其中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯-正己烷混合溶剂。
实施例9：
一种2-胺基嘧啶类化合物，该化合物的结构式如下：
其中，R为苯甲基。
本实施例，一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在干燥的容器中，将1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍一起加入有机溶剂中，并于120℃的温度条件下，搅拌反应12h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入饱和食盐水，再用有机溶剂进行萃取，收集有机相，分离后，即制得到目标产物。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍的摩尔比为1:2:6。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物在有机溶剂中的摩尔浓度为0.3mmol/ml。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物的结构式为其中，R为苯甲基。
步骤(1)所述的碱为碳酸铯。
步骤(1)所述的有机溶剂为乙腈。
步骤(2)所述的分离为薄层层析，其中，展开剂为石油醚与乙醚按体积比为9:1的混合溶剂。
实施例10：
一种2-胺基嘧啶类化合物，该化合物的结构式如下：
其中，R为苯环。
本实施例，一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在干燥的容器中，将1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍一起加入有机溶剂中，并于120℃的温度条件下，搅拌反应12h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入饱和食盐水，再用有机溶剂进行萃取，收集有机相，分离后，即制得到目标产物。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍的摩尔比为1:2:3。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物在有机溶剂中的摩尔浓度为0.2mmol/ml。
步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物的结构式为其中，R为苯环。
步骤(1)所述的碱为碳酸铯。
步骤(1)所述的有机溶剂为二甲亚砜。
步骤(2)所述的分离为重结晶，其中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯。

Claims (10)

1.一种2-胺基嘧啶类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：
其中，R选自苯环或者含取代基的芳基；所述的芳基为苯基、噻吩或吲哚中的一种。
2.一种如权利要求1所述的2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：
(1)在干燥的容器中，将1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍一起加入有机溶剂中，并于110-130℃的温度条件下，搅拌反应8-12h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入饱和食盐水，再用有机溶剂进行萃取，收集有机相，分离后，即制得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物、碱及盐酸胍的摩尔比为1:2:(1.2-10)。
4.根据权利要求2所述的一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.5mmol/ml。
5.根据权利要求2所述的一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的1,3-联二炔化合物的结构式为其中，R选自苯环或者含取代基的芳基。
6.根据权利要求2所述的一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱为碳酸铯。
7.根据权利要求2所述的一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂包括二甲亚砜、乙腈、甲苯、二氧六环或二氯乙烷中的一种。
8.根据权利要求2所述的一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的分离为重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏中的一种。
9.根据权利要求8所述的一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述的重结晶的溶剂为乙酸乙酯或乙酸乙酯-正己烷混合溶剂；所述的薄层层析或柱层析的展开剂为非极性溶剂与极性溶剂按体积比为(5-10)：1的混合溶剂。
10.根据权利要求8或9所述的一种2-胺基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述的薄层层析或柱层析的展开剂优选石油醚-二氯甲烷、石油醚-乙酸乙酯或石油醚-乙醚中的一种。
CN201510083798.5A 2015-02-16 2015-02-16 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法 Expired - Fee Related CN104725322B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510083798.5A CN104725322B (zh) 2015-02-16 2015-02-16 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510083798.5A CN104725322B (zh) 2015-02-16 2015-02-16 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104725322A true CN104725322A (zh) 2015-06-24
CN104725322B CN104725322B (zh) 2017-05-24

Family

ID=53449803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510083798.5A Expired - Fee Related CN104725322B (zh) 2015-02-16 2015-02-16 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104725322B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106588784A (zh) * 2016-11-29 2017-04-26 同济大学 一种银辅助的双取代氨基嘧啶的对位单氟化反应方法及应用
CN109096257A (zh) * 2018-08-09 2018-12-28 山东博苑医药化学有限公司 Meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用
CN110759892A (zh) * 2018-07-26 2020-02-07 南开大学 Meridianin类衍生物及其制备和在防治植物病毒病菌病中的应用
CN111362880A (zh) * 2020-03-16 2020-07-03 新乡医学院 一种含烷基和芳基嘧啶类化合物的合成方法
CN112921406A (zh) * 2019-12-05 2021-06-08 成都先导药物开发股份有限公司 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1223641A (zh) * 1996-05-23 1999-07-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 芳基嘧啶衍生物
WO2010120854A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1223641A (zh) * 1996-05-23 1999-07-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 芳基嘧啶衍生物
WO2010120854A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUNIL H. GANATRA，ET AL.: "Inhibition Studies of Pyrimidine Class of Compounds on Enoyl-Acp Reductase Enzyme", 《COMPUTER SCIENCE SYSTEMS BIOLOGY》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106588784A (zh) * 2016-11-29 2017-04-26 同济大学 一种银辅助的双取代氨基嘧啶的对位单氟化反应方法及应用
CN106588784B (zh) * 2016-11-29 2019-07-05 同济大学 一种银辅助的双取代氨基嘧啶的对位单氟化反应方法及应用
CN110759892A (zh) * 2018-07-26 2020-02-07 南开大学 Meridianin类衍生物及其制备和在防治植物病毒病菌病中的应用
CN110759892B (zh) * 2018-07-26 2022-09-13 南开大学 Meridianin类衍生物及其制备和在防治植物病毒病菌病中的应用
CN109096257A (zh) * 2018-08-09 2018-12-28 山东博苑医药化学有限公司 Meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用
CN109096257B (zh) * 2018-08-09 2020-02-21 山东博苑医药化学有限公司 Meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用
CN112921406A (zh) * 2019-12-05 2021-06-08 成都先导药物开发股份有限公司 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法
CN112921406B (zh) * 2019-12-05 2024-03-12 成都先导药物开发股份有限公司 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法
CN111362880A (zh) * 2020-03-16 2020-07-03 新乡医学院 一种含烷基和芳基嘧啶类化合物的合成方法
CN111362880B (zh) * 2020-03-16 2023-01-13 新乡医学院 一种含烷基和芳基嘧啶类化合物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104725322B (zh) 2017-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI787018B (zh) 轉染過程重排之抑制劑
CN107148417B (zh) 苯并氮杂*磺酰胺化合物
US10202365B2 (en) 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
CN104725322B (zh) 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法
CN103097384B (zh) 取代的咪唑并[1,2‑a]嘧啶和吡啶
CN101511796B (zh) 咪唑衍生物
EP4285996A2 (en) Inhibitors of activin receptor-like kinase
CN106661000A (zh) Egfr抑制剂及其制备和应用
FR3037959A1 (zh)
CN104725362A (zh) 吡唑基喹喔啉激酶抑制剂
WO2014128669A2 (en) Trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
JP7336505B2 (ja) さらなる置換トリアゾロキノキサリン誘導体
CN110092740B (zh) 一种稠环化合物及其应用
KR20230035621A (ko) Mcl-1의 억제제로서 인돌 유도체를 함유하는 마크로사이클릭 에테르
WO2022076628A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11767302B2 (en) Reagents and methods for tetrazine synthesis
TW201011043A (en) Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives
Brown et al. Bromination of isoquinoline, quinoline, quinazoline and quinoxaline in strong acid
Nonn et al. Synthesis of densely functionalized cispentacin derivatives through selective aziridination and aziridine opening reactions: orthogonally protected di-and triaminocyclopentanecarboxylates
CN105732619B (zh) 一种5,6,7,8‑四氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物的合成方法
CN107619385A (zh) 一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2‑三氟甲基吲哚的方法
Koolman et al. Syntheses of novel 2, 3-diaryl-substituted 5-cyano-4-azaindoles exhibiting c-Met inhibition activity
JP7101781B2 (ja) Ａｋｔ阻害剤としての塩形態及びその結晶形態
JP2007204458A (ja) 抗真菌作用三環性複素環化合物
CN112480004B (zh) 一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170524

Termination date: 20200216