CN112921406A - 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法 - Google Patents
一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112921406A CN112921406A CN202011384812.2A CN202011384812A CN112921406A CN 112921406 A CN112921406 A CN 112921406A CN 202011384812 A CN202011384812 A CN 202011384812A CN 112921406 A CN112921406 A CN 112921406A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dna
- compound
- group
- alkyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 2-aminopyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Substances [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002567 K2S2O8 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- VVGPECAOVDZTLZ-UHFFFAOYSA-N [N]NC(N)=N Chemical group [N]NC(N)=N VVGPECAOVDZTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1CC=CC=C1 WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 150000005006 2-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 238000012917 library technology Methods 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000006357 methylene carbonyl group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical group NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
- C40B50/08—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support
- C40B50/10—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support involving encoding steps
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
- C12N15/1034—Isolating an individual clone by screening libraries
- C12N15/1068—Template (nucleic acid) mediated chemical library synthesis, e.g. chemical and enzymatical DNA-templated organic molecule synthesis, libraries prepared by non ribosomal polypeptide synthesis [NRPS], DNA/RNA-polymerase mediated polypeptide synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
- C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
- C40B40/06—Libraries containing nucleotides or polynucleotides, or derivatives thereof
- C40B40/08—Libraries containing RNA or DNA which encodes proteins, e.g. gene libraries
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种合成On‑DNA 2‑氨基嘧啶化合物的方法，该方法以On‑DNAα,β‑不饱和羰基化合物与胍基化合物为原料，在碱和氧化剂的存在下反应得到On‑DNA 2‑氨基嘧啶化合物。该反应方法能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，不引入金属类试剂，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
Description
技术领域
本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种DNA编码化合物库构建中合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法。
背景技术
在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。
DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。
氨基嘧啶化合物是一类重要的药物化合物骨架结构，将氨基嘧啶骨架引入到DNA编码化合物库中能进一步扩展化合物库的多样性，有利于提高筛选到有效化合物的概率。然而目前并没有报道通过On-DNA α,β-不饱和羰基化合物合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法。因此希望开发一种新的适用于大批量多孔板操作的On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的合成方法，以增加DNA编码化合物库的多样性，进一步提升DNA编码化合物库技术的应用价值。
发明内容
本发明提供了一种原料稳定存储、反应条件温和、底物普适性好，对DNA损伤小，适合于使用多孔板进行批量操作的DNA编码化合物库的合成方法，可以快速将On-DNA α,β-不饱和羰基化合物通过一步反应转化为On-DNA2-氨基嘧啶化合物。
本发明提供了一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法，所述方法是以On-DNAα,β-不饱和羰基化合物和胍基化合物为原料，在碱和氧化剂的存在下反应得到On-DNA产物；其中On-DNA α,β-不饱和羰基化合物的结构式为
胍基化合物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化合物中剩余部分相连；所述DNA的长度为10～200个碱基。
其中，结构式中的DNA与R1或R3通过一个化学键或多个化学键连接。一个化学键时，是指结构式中的DNA与R1或R3直接相连；多个化学键时，指结构式中的DNA与R1或R3之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与R1或R3之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与R1或R3之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与R1或R3通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，也是通过三个连续的化学键连接。
R1选自分子量1000以下与DNA和羰基碳原子直接相连的基团或者不存在；
R2选自分子量1000以下与烯基碳原子直接相连的基团；
R3选自分子量1000以下与DNA和烯基碳原子直接相连的基团或者不存在；
R4选自分子量1000以下与羰基碳原子直接相连的基团；
R5选自氢或分子量1000以下与烯基碳原子直接相连的基团；
R6选自分子量1000以下与脒基碳原子直接相连的基团；
或R5分别与R1、R2、R3或R4成环。
作为优选，所述R1、R2、R3、R4分别选自烷基、取代烷基、羧基、5～10元芳基、取代5～10元芳基、5-10元芳杂环基、取代5-10元芳杂环基；其中，所述烷基为C1～C20烷基或C3～C8环烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基、杂环基中的一种或多种；取代5～10元芳基的取代基的数量为一个或多个，取代5～10元芳基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、羧基、烷氧基、C1～C20烷基、三氟甲基中的一种或多种；取代5-10元芳杂环基的取代基的数量为一个或多个，取代5-10元芳杂环基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、羧基、烷氧基、C1～C20烷基、三氟甲基中的一种或多种；
所述R5选自氢、C1～C20烷基；所述R6选自氢、C1～C20烷基。
更进一步地；
所述的R1选自苯基、噻吩基；
所述的R2选自苯基、取代苯基、C1～C6烷基、羧基、吡啶基、取代吡啶基、呋喃基；取代苯基的取代基选自羧基、C1～C6烷氧基、三氟甲基、C1～C6烷基；取代吡啶基的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
所述的R3选自苯基、噻吩基；
所述的R4选自苯基、取代苯基、C1～C6烷基、羧基、吡啶基、取代吡啶基、呋喃基；取代苯基的取代基选自羧基、C1～C6烷氧基、三氟甲基、C1～C6烷基；取代吡啶基的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
所述R5选自氢、C1～C6烷基；所述R6选自氢、C1～C6烷基。
作为优选，所述的On-DNA α,β-不饱和羰基化合物具体选自
作为优选，所述的胍基化合物具体选自
一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法，向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA α,β-不饱和羰基化合物溶液中，加入10～1000倍摩尔当量的胍基化合物、20～2000倍摩尔当量的碱，最后再加入10-500倍摩尔当量的氧化剂，在10℃～100℃下反应0.5～24小时。
进一步地，所述碱选自硼酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，4-二甲氨基吡啶，2,6-二甲基吡啶，N-甲基咪唑；优选地，所述碱为氢氧化钠。
进一步地，所述氧化剂选自氧气、碘单质、K2S2O8、高碘酸钠、DDQ(二氯二氰基苯醌)、DTBP(过氧化二叔丁基)、TBHP(过氧化氢叔丁醇)；优选地，所述氧化剂为碘单质。
进一步地，所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂；优选地，所述反应溶剂含有磷酸缓冲液。
更进一步地，所述磷酸缓冲液的pH为5～7；优选地，pH为5.5。
进一步地，所述反应的反应温度为10℃～100℃；优选地，反应温度为20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃。
进一步地，所述反应的反应时间为1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时或16小时；优选地，反应时间为1.5小时。
进一步地，所述方法中On-DNA α,β-不饱和羰基化合物的当量为1，胍基化合物的摩尔当量为300当量、400当量、500当量，碱的摩尔当量为500当量、1000当量、1500当量，氧化剂的摩尔当量为50当量、100当量、150当量；最优选地，胍基化合物的摩尔当量为500当量，碱的摩尔当量为1000，氧化剂的摩尔当量为100。
进一步地，所述反应的加料顺序为先加入On-DNA α,β-不饱和羰基化合物，再加入胍基化合物和碱在80℃反应1小时，最后加入氧化剂在25℃反应0.5小时。
进一步地，上述方法用于批量的多孔板操作。
进一步地，上述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
本发明方法可以实现在DNA编码化合物库中通过On-DNA α,β-不饱和羰基化合物得到On-DNA 2-氨基嘧啶化合物，可广泛应用于各种On-DNA α,β-不饱和羰基底物，并且能大规模引入各种取代的胍基化合物作为合成模块。该方法收率高，产物单一，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，不引入金属类试剂，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C12烷基是指包含1～12个碳原子的直链或支链的烷基。
烷基是指烷烃分子中直链或支链的烃基，例如甲基-CH3、乙基-CH2CH3、亚甲基-CH2-；烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团例如为C1～C6烷氧基，C1～C6烷基氨基。
环烷基是指具有多个碳原子且没有环杂原子，且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
烷氧基是指烷基与氧原子连接形成取代基，例如甲氧基为-OCH3。
卤代苯基是指苯基上的H被卤素取代而形成的基团。
烷基苯基是指苯基上的H被烷基取代而形成的基团。
5～10元芳基是指不含杂原子，由C原子构成的芳香性单一环状或多个环状基团。
5～10元芳杂环基是指5～10个的C、O、S、N等原子构成具有芳香性的单一环状或多个环状基团。
杂环基是携带至少一个选自O、S、N的3至8个原子的饱和或不饱和的单环或多环烃基。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：本发明实施例2中得到的20种On-DNA 2-氨基嘧啶化合物相应的转化率分布图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明中DNA-NH2是单链或双链DNA与接头基团形成的带有-NH2接头的DNA结构，例如WO2005058479中“compound1”的DNA-NH2结构。也例如下述的DNA 结构：
其中，A为腺嘌呤，T为胸腺嘧啶，C为胞嘧啶，G为鸟嘌呤。
DMSO：二甲基亚砜；DMA：二甲基乙酰胺；THF：四氢呋喃。
实施例1、On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的合成
步骤1、On-DNA α,β-不饱和羰基化合物的合成
将On-DNA芳基乙酮类化合物(1)溶解到250mM,pH＝9.4的硼酸缓冲液中，配制成1mM浓度溶液(20μL，20nmol)，向溶液中依次加入苯甲醛(4000nmol,200当量，200mM DMSO)，氢氧化钠(10000nmol，500当量，500mM双蒸水)，混合均匀，30℃反应2小时。
反应完毕后进行乙醇沉淀：向反应后的溶液中加入总体积10％的5M的氯化钠溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，即得到On-DNAα,β-不饱和羰基化合物(2)的溶液，通过酶标仪OD定量后，送LCMS确认反应转化率为90％。
步骤2、On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的合成
将On-DNA α,β-不饱和羰基化合物(2)溶解到250mM,pH＝5.5的磷酸缓冲液中，配制成1mM浓度溶液(20μL，20nmol)，向溶液中依次加入胍(10000nmol，500当量，500mM DMA)，NaOH(20000nmol，1000当量，1000mM双蒸水)混合均匀，80℃反应1小时后，向体系中加入碘单质I2(2000nmol，100当量，200mM THF)混合均匀，25℃反应0.5小时。
反应完毕后进行乙醇沉淀：向反应后的溶液中加入总体积10％的5M的氯化钠溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，即得到On-DNA产物的溶液，通过酶标仪OD定量后，送LCMS确认反应转化率为88％。
实施例2 On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的合成
将20种On-DNA α,β-不饱和羰基化合物溶解到250mM,pH＝5.5的磷酸缓冲液中，配制成1mM浓度溶液(20μL，20nmol)，向溶液中依次加入胍(10000nmol，500当量，500mM DMA)，NaOH(20000nmol，1000当量，1000mM双蒸水)混合均匀，80℃反应1小时后，向体系中加入碘单质I2(2000nmol，100当量，200mM THF)混合均匀，25℃反应0.5小时。
反应完毕后进行乙醇沉淀：向反应后的溶液中加入总体积10％的5M的氯化钠溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，即得到On-DNA产物的溶液，通过酶标仪OD定量后，送LCMS确认反应转化率。
综上所述，本发明通过控制反应时的溶剂、温度、pH等条件，在碱和氧化剂的存在下，由On-DNA α,β-不饱和羰基化合物和胍化合物反应可以得到On-DNA 2-氨基嘧啶化合物。该方法底物适用范围广，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，不引入金属类试剂，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
Claims (10)
1.一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法，其特征在于：所述方法是以On-DNA α,β-不饱和羰基化合物和胍基化合物为原料，在碱和氧化剂的存在下反应得到On-DNA产物；其中On-DNA α,β-不饱和羰基化合物的结构式为
胍基化合物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化合物中剩余部分相连；
R1选自分子量1000以下与DNA和羰基碳原子直接相连的基团或者不存在；
R2选自分子量1000以下与烯基碳原子直接相连的基团；
R3选自分子量1000以下与DNA和烯基碳原子直接相连的基团或者不存在；
R4选自分子量1000以下与羰基碳原子直接相连的基团；
R5选自氢或分子量1000以下与烯基碳原子直接相连的基团；
R6选自氢或分子量1000以下与胍基氮原子直接相连的基团；
或R5分别与R1、R2、R3或R4成环。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的R1、R2、R3、R4分别选自烷基、取代烷基、羧基、5～10元芳基、取代5～10元芳基、5-10元芳杂环基、取代5-10元芳杂环基；其中，所述烷基为C1～C20烷基或C3～C8环烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基、杂环基中的一种或多种；取代5～10元芳基的取代基的数量为一个或多个，取代5～10元芳基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、羧基、烷氧基、C1～C20烷基、三氟甲基中的一种或多种；取代5-10元芳杂环基的取代基的数量为一个或多个，取代5-10元芳杂环基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、羧基、烷氧基、C1～C20烷基、三氟甲基中的一种或多种；
所述R5选自氢、C1～C20烷基；所述R6选自氢、C1～C20烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA α,β-不饱和羰基化合物溶液中，加入10～1000倍摩尔当量的胍基化合物、20～2000倍摩尔当量的碱，最后再加入10-500倍摩尔当量的氧化剂，在10℃～100℃下反应0.5～24小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述碱选自硼酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基咪唑。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述氧化剂选自氧气、碘单质、K2S2O8、高碘酸钠、二氯二氰基苯醌、过氧化二叔丁基、过氧化氢叔丁醇。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应的加料顺序为先加入On-DNA α,β-不饱和羰基化合物，再加入胍基化合物和碱在80℃反应1小时，最后加入氧化剂在25℃反应0.5小时。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于批量的多孔板操作。
10.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2019112104589 | 2019-12-05 | ||
| CN201911210458 | 2019-12-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112921406A true CN112921406A (zh) | 2021-06-08 |
| CN112921406B CN112921406B (zh) | 2024-03-12 |
Family
ID=76162470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011384812.2A Active CN112921406B (zh) | 2019-12-05 | 2020-12-02 | 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112921406B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000021966A1 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Organoboron derivatives and process for coupling organic compounds |
| CN101379043A (zh) * | 2005-12-19 | 2009-03-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代的2-氨基嘧啶-4-酮、其药物组合物和其在治疗和/或预防Αβ相关病理中的用途 |
| WO2011127933A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Nuevolution A/S | Bi-functional complexes and methods for making and using such complexes |
| CN104045626A (zh) * | 2008-05-30 | 2014-09-17 | 莱西肯医药有限公司 | 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法 |
| CN104725322A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-06-24 | 同济大学 | 一种2-胺基嘧啶类化合物及其制备方法 |
| CN109680342A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-04-26 | 上海药明康德新药开发有限公司 | DNA编码化合物库中On-DNA芳硝基化合物还原成On-DNA芳胺化合物的方法 |
| WO2019157693A1 (zh) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 深圳劲宇生物科技有限公司 | Dna编码分子库及应用广的化合物筛选方法 |
| CN113549073A (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-26 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 作为JAK抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
-
2020
- 2020-12-02 CN CN202011384812.2A patent/CN112921406B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000021966A1 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Organoboron derivatives and process for coupling organic compounds |
| CN101379043A (zh) * | 2005-12-19 | 2009-03-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代的2-氨基嘧啶-4-酮、其药物组合物和其在治疗和/或预防Αβ相关病理中的用途 |
| CN104045626A (zh) * | 2008-05-30 | 2014-09-17 | 莱西肯医药有限公司 | 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法 |
| WO2011127933A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Nuevolution A/S | Bi-functional complexes and methods for making and using such complexes |
| CN104725322A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-06-24 | 同济大学 | 一种2-胺基嘧啶类化合物及其制备方法 |
| WO2019157693A1 (zh) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 深圳劲宇生物科技有限公司 | Dna编码分子库及应用广的化合物筛选方法 |
| CN109680342A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-04-26 | 上海药明康德新药开发有限公司 | DNA编码化合物库中On-DNA芳硝基化合物还原成On-DNA芳胺化合物的方法 |
| CN113549073A (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-26 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 作为JAK抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
Non-Patent Citations (17)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112921406B (zh) | 2024-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112837757A (zh) | 一种DNA编码化合物库构建中的On-DNA Aldol反应方法 | |
| CN112830950B (zh) | 一种合成On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法 | |
| CN113089104B (zh) | 一种On-DNA二胺化合物关环反应的合成方法 | |
| CN113004361B (zh) | 一种合成On-DNA吡唑化合物的方法 | |
| CN112921405B (zh) | 一种合成On-DNA吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的方法 | |
| CN113072597B (zh) | 一种合成On-DNA羰基二氮杂环化合物的方法 | |
| CN112851732B (zh) | 一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法 | |
| CN112920245B (zh) | 一种合成On-DNA二氢吡唑化合物的方法 | |
| CN114075257B (zh) | 一种由On-DNA芳基卤代物制备芳胺类化合物的方法 | |
| CN112920244B (zh) | 一种合成On-DNA嘧啶化合物的方法 | |
| CN112921406B (zh) | 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法 | |
| CN112920246B (zh) | 一种合成On-DNA 1,4-硫氮杂卓化合物的方法 | |
| CN113563265B (zh) | 一种合成On-DNA N,N-单取代吲唑酮类化合物的方法 | |
| CN113943979A (zh) | 一种由On-DNA芳基卤代物制备On-DNA硫醚化合物的方法 | |
| CN114957348B (zh) | 一种合成On-DNA芳并三氮唑化合物及其衍生物的方法 | |
| CN112851718A (zh) | 一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法 | |
| CN114478670B (zh) | 一种合成On-DNA β取代酮类化合物的方法 | |
| CN114411267B (zh) | 一种On-DNA反应构建β-脂肪取代酮类化合物的方法 | |
| CN114957365A (zh) | 一种合成On-DNAγ-氨基酮类化合物/四氢吡咯类化合物的方法 | |
| CN114057817B (zh) | 一种由On-DNA芳基卤代物制备芳基硼酸的方法 | |
| CN115490742A (zh) | 一种合成On-DNA芳香叔胺的方法 | |
| CN116411356A (zh) | 一种dna编码化合物呋喃核糖衍生物的合成方法 | |
| CN112941637A (zh) | 一种On-DNA Aldol反应方法 | |
| CN112794874A (zh) | 一种On-DNA Petasis反应的合成方法 | |
| CN112778380A (zh) | 一种合成On-DNA叠氮化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |