CN101379043A - 取代的2-氨基嘧啶-4-酮、其药物组合物和其在治疗和/或预防Αβ相关病理中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有以下结构式I的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆。

Description

取代的2-氨基嘧啶-4-酮、其药物组合物和其在治疗和/或预防Αβ相关病理中的用途

技术领域

本发明涉及新颖的化合物及其药物组合物。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防以下疾病的治疗方法：Aβ相关病理(Aβ-related pathology)，例如唐氏综合征(Downs syndrome)和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病(Alzheimer Disease)、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病(Parkinson’s disease)相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

背景技术

数个小组已经鉴定和分离出具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶(Hussain et al.，1999、Lin et.al，2000、Yan et.al，1999、Sinha et.al.，1999和Vassar et.al.，1999)。β-分泌酶在相关文献中也称为Asp2(Yan et.al，1999)、β位APP裂解酶(BACE)(Vassar et.al.，1999)或memapsin-2(Lin et al.，2000)。BACE的鉴定采用了多种实验手段，例如EST数据库分析(Hussain et al.1999)、表达克隆(Vassar et al.1999)、从所预测的C.elegans蛋白质的公共数据库鉴定人类同系物(Yan et al.1999)和最终使用抑制剂来纯化源自人脑的蛋白质(Sinha et al.1999)。因而，利用三种不同实验手段的五个小组鉴定了相同的酶，这使人们坚信BACE为β-分泌酶。也提及以下专利文献：WO96/40885、EP871720、美国专利5,942,400和5,744,346、EP855444、US6,319,689、WO99/64587、WO99/31236、EP1037977、WO00/17369、WO01/23533、WO0047618、WO00/58479、WO00/69262、WO01/00663、WO01/00665和US6,313,268。

所发现的是，BACE为胃蛋白酶样天冬氨酸蛋白酶，这种成熟的酶由N-末端催化结构域、跨膜结构域和小胞质结构域组成。BACE在pH为4.0-5.0时具有最佳活性(Vassar et al，1999)，并且被标准的胃蛋白酶抑制剂(例如胃酶抑素)轻微抑制。已经显示的是，去掉跨膜结构域和胞质结构域的催化结构域对底物肽具有活性(Lin et al，2000)。BACE为膜结合的1型蛋白质，其被合成为具有部分活性的酶原，并且在脑组织中大量表达。它被认为代表主要的β-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-β-蛋白(Aβ)的限速步骤。因而，BACE在阿尔茨海默病的病理中并且在开发用于治疗阿尔茨海默病的药物中受到特别的关注。

Aβ或淀粉样-β-蛋白是脑斑的主要成分，而脑斑是阿尔茨海默病所特有的(De Strooper et al，1999)。Aβ为39-42个残基的肽，其通过I类跨膜蛋白质(称为APP或淀粉样前体蛋白)的特异性裂解来形成。Aβ-分泌酶活性使这种蛋白质在残基Met671和Asp672(对APP的770aa同工型进行编号)之间发生裂解，从而形成Aβ的N-末端。对所述肽的第二次裂解与γ-分泌酶相关，从而形成Aβ肽的C-末端。

估计世界上有两千万以上的人受阿尔茨海默病(AD)的折磨，并且相信其是最普遍的痴呆形式。阿尔茨海默病是一种进行性痴呆，其中由积聚的蛋白质分解产物所形成的大块沉积物即淀粉样斑和神经原纤维缠结积聚在脑中。人们认为在阿尔茨海默患者中所观察到的智力衰退归结于淀粉样斑。

发展成阿尔茨海默病的可能性随年龄而增大，并且随着发达国家老龄人口的增加，这种疾病成为日益严重的问题。除此之外，阿尔茨海默病存在家族性关联，因此具有双重APP突变(称为Swedish突变，其中就BACE而言，突变的APP形成具有相当大改进的底物)的任何个体发展成AD的可能性要大得多，并且在早些年龄发展成AD的可能性也要大得多(另外参见US 6,245,964和US 5,877,399，其涉及包括APP-Swedish的转基因啮齿动物)。因此，也强烈需要开发出能以预防性方式用于这些个体的化合物。

编码APP的基因在21号染色体上被发现，所述21号染色体也是在唐氏综合征中所发现的作为额外副本的染色体。唐氏综合征患者趋于在早些年龄患上阿尔茨海默病，40岁以上的唐氏综合征患者几乎都显示出阿尔茨海默型病理(Oyama et al.，1994)。这被认为是由于在这些患者中所发现的APP基因的额外副本，其引起APP的过度表达，因此引起APPβ水平的提高，导致阿尔茨海默病在这类人群中的高发病率。因而，BACE的抑制剂可用于减少唐氏综合征患者的阿尔茨海默型病理。

因此，降低或阻断BACE活性的药物可在脑中或在沉积有Aβ或其片段的其它地方降低Aβ水平和Aβ片段的水平，因而减缓淀粉样斑的形成和AD或牵涉Aβ或其片段沉积的其它病患的进展(Yankner，1996；De Strooperand Konig，1999)。因此，BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病的药物而言是重要的候选靶标：Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

因此，可通过用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE来抑制Aβ及其部分的沉积。

抑制Aβ沉积的治疗潜力已经促使许多小组来分离和表征分泌酶及鉴定它们的潜在抑制剂(例如参见WO01/23533A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264、WO05/058311、WO05/097767、US2005/0282826和WO06/065277)。

发明内容

与本领域所已知的潜在抑制剂比较，本发明的化合物显示出提高的性质，例如提高的hERG选择性。

本申请提供新颖的游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：

其中

R¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基任选取代有一个、两个或三个A；

R²选自氢、硝基、氰基、-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基，其中所述-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个R⁷取代；

-Q-为直接键、-CONH-、-CO-、-CON(C_1-6烷基)-、-CON(C_3-6环烷基)-、-SO-、-SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂N(C_1-6烷基)-、-SO₂N(C_3-6环烷基)-、-NHSO₂-、-N(C_1-6烷基)SO₂-、-NHCO-、-N(C_1-6烷基)CO-、-N(C_3-6环烷基)CO-或-N(C_3-6环烷基)SO₂-；

R³为(C(R²⁷)(R²⁸))_nR⁶、C_2-4烯基R⁶、C_2-4炔基R⁶、C_5-7环烯基R⁶、硝基或氰基，如果n>1，那么各C(R²⁷)(R²⁸)彼此独立；

R²⁷和R²⁸独立选自氢、C_1-6烷基、氰基、卤素或硝基；或R²⁷和R²⁸一起形成氧代、C_3-6环烷基或杂环基；

R⁴和R⁵选自氢、硝基、氰基、-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基，其中所述-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个R⁷取代；或

R⁴和R⁵可任选一起结合形成C_3-7环烷基、C_5-7环烯基或杂环，所述基团任选被一个、两个或三个R⁷取代；或

与直接毗邻R²和R³所连碳的碳连接的R⁴或R⁵与R²或R³一起结合形成C_3-7环烷基、C_5-7环烯基或杂环，所述基团任选被一个、两个或三个R⁷取代；

R⁶选自甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选取代有1至4个R⁷，并且其中各芳基或杂芳基中的任意一个可任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合成二环环系，其中所述二环环系任选取代有1至4个A，条件为所述二环不是茚满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英(2，3-dihydrobenzo[1，4]-dioxine)环系；

R⁷选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_2-6烷基OR⁸、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基可任选被一个或多个R¹⁴取代，并且其中各芳基或杂芳基中的任意一个可任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合成二环环系，其中所述二环环系任选取代有1至4个A，条件为所述二环环系不是茚满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英环系；

R¹⁴选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_1-6烷基OR⁸、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、OR⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基可任选被1至4个A取代；

R⁸和R⁹独立选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被A取代；或

R⁸和R⁹可一起形成4至6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，所述4至6元杂环任选被A取代；只要两个R⁸出现在所述结构中，那么它们就可任选一起形成5或6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，所述5或6元杂环任选被A取代；

R¹⁰和R¹¹独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂环基和C_0-6烷基杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被A取代；或

R¹⁰和R¹¹可一起形成4至6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并且任选被A取代；

m为1或2；

n为0、1、2或3；

A选自氧代、卤素、硝基、CN、OR¹²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC_2-6烷基NR¹²R¹³、NR¹²R¹³、CONR¹²R¹³、NR¹²(CO)R¹³、O(CO)C_1-6烷基、(CO)OC_1-6烷基、COR¹²、(SO₂)NR¹²R¹³、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SOR¹²、(CO)C_1-6烷基NR¹²R¹³、(SO₂)C_1-6烷基NR¹²R¹³、OSO₂R¹²和SO₃R¹²，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_0-6烷基C_3-6环烷基可任选取代有卤素、OSO₂R¹²、SO₃R¹²、硝基、氰基、OR¹²、C_1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；

R¹²和R¹³独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个以下基团取代：羟基、氰基、卤素或C_1-3烷基氧基；或

R¹²和R¹³可一起形成4至6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并且任选被羟基、C_1-3烷基氧基、氰基或卤素取代；

条件为R¹、R²、R³、R⁴或R⁵中芳基或杂芳基中的任意一个取代有OSO₂R⁸、SO₃R⁸、OSO₂R¹²或SO₃R¹²；或

条件为当R¹、R²、R³、R⁴或R⁵中各芳基或杂芳基中的任意一个与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合成二环环系时，其中所述二环环系任选取代有1至4个A，所述二环不是茚满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英环系；或

条件为当R¹为C_3-6炔基或C_5-7环烯基时，所述基团任选取代有一个、两个或三个A；或

条件为Q选自-NHSO₂-、-N(C_1-6烷基)SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂N(C_1-6烷基)-或-SO₂N(C_3-6环烷基)-或-N(C_3-6环烷基)SO₂-；或

条件为R³选自C_2-4烯基R⁶、C_2-4炔基R⁶、C_5-7环烯基R⁶或硝基；或

条件为R²选自硝基、C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基，其中所述C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基任选被一个、两个或三个R⁷取代；或

条件为R⁴或R⁵独立选自硝基、C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基，其中所述C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基任选被一个、两个或三个R⁷取代；或

条件为当Q为-SO-或-SO₂-时，所述-SO-或-SO₂-与碳连接。

应该理解的是，当m为1时，式I表示6元环结构，而当m为2时，式I表示7元环结构。

本发明还提供组合物，其包括式I化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

本发明还提供调节BACE活性的方法，其包括使BACE与式I化合物接触。

本发明还提供治疗或预防患者的Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物给予所述患者。

本发明还提供本申请所描述的化合物，其用作药物。

本发明还提供本申请所描述的化合物，其用于制备药物。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中R¹为C_1-6烷基。

在此方面的一个实施方案中，C_1-6烷基为甲基。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中R²中的-Q-表示直接键。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中R²为C_1-6烷基。

在此方面的一个实施方案中，C_1-6烷基为甲基。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中R³为(C(R²⁷)(R²⁸))_nR⁶。

在此方面的一个实施方案中，n为0。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中R³中的R⁶为芳基，其取代有一个R⁷。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中R⁷选自C_0-6烷基芳基，其中C_0-6烷基芳基被一个或多个R¹⁴取代，或其中各芳基中的任意一个与6元杂环基稠合成二环环系。

在此方面的一个实施方案中，所述C_0-6烷基芳基为苯基。

在此方面的另一个实施方案中，R¹⁴独立选自OSO₂R⁸和OR⁸。

在此方面的另一个实施方案中，R⁸为C_1-6烷基。

在此方面的另一个实施方案中，所述苯基与6元杂环基稠合成二环环系。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中R⁴为氢。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中m为1。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中R¹为C_1-6烷基，R²中的-Q-表示直接键，并且R²为C_1-6烷基，R³为(C(R²⁷)(R²⁸))_nR⁶，n为0，R³中的R⁶为取代有一个R⁷的芳基，R⁷为被一个或多个R¹⁴取代的苯基，R¹⁴独立选自OSO₂R⁸和OR⁸，R⁸为C_1-6烷基，R⁴为氢，并且m为1。

本发明的另一个方面提供式I化合物，其中R¹为C_1-6烷基，R²中的-Q-表示直接键，并且R²为C_1-6烷基，R³为(C(R²⁷)(R²⁸))_nR⁶，n为0，R³中的R⁶为取代有一个R⁷的芳基，R⁷为苯基，其与6元杂环基稠合成二环环系，R⁴为氢，并且m为1。

本发明的另一个实施方案提供游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物包括以下：

甲磺酸3’-(2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢嘧啶-4-基)-5-甲氧基联苯-3-酯；或

2-氨基-6-[3-(3，4-二氢-2H-色烯-8-基)苯基]-3，6-二甲基-5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐。

一些式I化合物可具有立体中心和/或几何异构中心(E和Z异构体)，并且应该理解的是，本发明包括所有这些光学异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。

本发明涉及上文所定义的式I化合物及其盐的用途。用于药物组合物的盐可以是可药用盐，但其它盐可用于制备式I化合物。

应该理解的是，本发明涉及式I化合物的任意和所有互变异构形式。

本发明的化合物可用作药物。在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体，其用作药物。在一些实施方案中，本发明提供本申请所描述的化合物，其用作治疗或预防Aβ相关病理的药物。在另一些实施方案中，Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

在另一个实施方案中，将本发明的化合物表示成本申请所描述的式(I)或其可药用盐，其用作药物。

在另一个实施方案中，将本发明的化合物表示成本申请所描述的式(I)或其可药用盐，其用于制备治疗或预防Aβ相关病理的药物，所述Aβ相关病理例如为唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性、帕金森病、帕金森型额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson’s Type)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(Parkinson dementia complex of Guam)、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Disease)、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病(Pick’s Disease)、尼-皮病(Niemann-Pick’s Disease)、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)、额颞痴呆和雄激素性脱发。

在另一个实施方案中，本发明的化合物通过治疗Aβ相关病理的方法来表示，所述Aβ相关病理例如为唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括将治疗有效量的本申请所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予人类。

在另一个实施方案中，本发明的化合物通过预防Aβ相关病理的方法来表示，所述Aβ相关病理例如为唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括将治疗有效量的本申请所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予人类。

在另一个实施方案中，本发明的化合物通过治疗Aβ相关病理的方法来表示，所述Aβ相关病理例如为唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括将本申请所定义的式(I)化合物或其可药用盐和认知和/或记忆增强药物给予人类。

在另一个实施方案中，本发明的化合物通过治疗Aβ相关病理的方法来表示，所述Aβ相关病理例如为唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、拳击员痴呆、肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼-皮病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药疗法、痴呆前状态、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、卢伊体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发，所述方法包括将本申请所定义的式(I)化合物或其可药用盐和胆碱酯酶抑制剂或抗炎药物给予人类。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防Aβ相关病理的方法，所述Aβ相关病理例如为唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默病那样的疾病相关的神经变性或包括混合型血管起源和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆在内的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性或本申请所描述的任意其它疾病、障碍或病症，所述方法包括将给予哺乳动物(包括人类)本发明的化合物和非典型抗精神病药物。非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(Olanzapine)(市售为Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售为Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售为Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售为Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售为Clozaril)、齐拉西酮(Ziprasidone)(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(Olanzapine/Fluoxetine)(市售为Symbyax)。

在另一个实施方案中，本发明涉及用本发明化合物治疗的哺乳动物或人类已经被诊断患有具体的疾病或障碍，例如本申请所描述的那些。在这些情况下，所治疗的哺乳动物或人类需要这种治疗。然而，诊断无需先前就进行。

精神分裂症和其它精神障碍包括但不限于：1)精神障碍、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时性精神障碍、分享性精神障碍和一般疾患所致精障碍(Psychotic Disorder Due to a GeneralMedical Condition)；2)痴呆和其它认知障碍；3)焦虑症，包括但不限于恐怖性障碍不伴广场恐怖、恐怖性障碍伴广场恐怖、广场恐怖不伴恐怖性病症史、特异性恐怖症、社交恐怖症、强迫症、应激相关障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症和一般疾患所致广泛性焦虑症；4)情感障碍，包括但不限于a)抑郁症(包括但不限于严重抑郁症和精神抑郁症)、b)双相性抑郁症和/或双相性躁狂症(包括但不限于I型双向性障碍(Bipolar I)(包括但不限于伴有躁狂、抑郁或混合发作的I型双向性障碍)和II型双向性障碍)、c)循环性情感障碍(Cyclothymiac’s Disorder)和d)一般疾患所致情感障碍；5)睡眠障碍；6)通常在婴儿期、儿童期或青春期首次确诊的障碍，包括但不限于智力迟钝、唐氏综合征、学习障碍、运动技能障碍、交往障碍、综合性精神发育障碍、注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍、婴儿期或幼儿期喂养和进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；7)药物相关障碍，包括但不限于药物依赖、药物滥用、药物中毒、停药反应、酒精相关障碍、苯丙胺(或苯丙胺样)相关障碍、咖啡因相关障碍、大麻相关障碍、可卡因相关障碍、致幻剂相关障碍、吸入剂相关障碍、尼古丁相关障碍、鸦片相关障碍、苯环利定(或苯环利定样)相关障碍和镇静药、催眠药或抗焦虑药相关障碍；8)注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍；9)进食障碍；10)人格障碍，包括但不限于强迫型人格障碍；11)冲动控制障碍。

神经变性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、轻度认知缺损、痴呆、年龄相关记忆缺损、年龄相关认知衰退、与神经原纤维缠结相关的障碍、由阿尔茨海默病引起的痴呆、由精神分裂症引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆、由克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeld-Jacob Disease)引起的痴呆、由亨廷顿舞蹈病引起的痴呆、由皮克病引起的痴呆、中风、头部创伤、脊柱损伤、多发性硬化、偏头痛、疼痛、全身痛、局部痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、尿失禁、性功能障碍、早泄、运动障碍、内分泌紊乱、胃肠道紊乱和血管痉挛。

多种以上病症和障碍例如记载在American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，TextRevision，Washington，DC，American Psychiatric Association，2000中。

本发明也包括药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

本申请所给出的定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申请”指整个申请。

本申请所使用的术语“任选取代”指取代是任选的，因此就所指定的原子或基团而言可以是未取代的。在期望取代的情况下，这种取代指所指定原子或基团上的任意数目的氢用选自指定组的基团代替，条件为不能超过所指定原子或基团的正常化合价，并且取代的结果是得到稳定的化合物。例如，当取代基为甲基(即CH₃)时，碳原子上的3个氢可被代替。这些取代基的实例包括但不限于：卤素、CN、NH₂、OH、SO、SO₂、COOH、OC_1-6烷基、CH₂OH、SO₂H、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NHC_1-6烷基、C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、SO₂C_1-6烷基、SO₂NHC_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、NHC(＝O)C_1-6烷基、NC(＝O)(C_1-6烷基)₂、C_5-6芳基、OC_5-6芳基、C(＝O)C_5-6芳基、C(＝O)OC_5-6芳基、C(＝O)NHC_5-6芳基、C(＝O)N(C_5-6芳基)₂、SO₂C_5-6芳基、SO₂NHC_5-6芳基、SO₂N(C_5-6芳基)₂、NH(C_5-6芳基)、N(C_5-6芳基)₂、NC(＝O)C_5-6芳基、NC(＝O)(C_5-6芳基)₂、C_5-6杂环基、OC_5-6杂环基、C(＝O)C_5-6杂环基、C(＝O)OC_5-6杂环基、C(＝O)NHC_5-6杂环基、C(＝O)N(C_5-6杂环基)₂、SO₂C_5-6杂环基、SO₂NHC_5-6杂环基、SO₂N(C_5-6杂环基)₂、NH(C_5-6杂环基)、N(C_5-6杂环基)₂、NC(＝O)C_5-6杂环基或NC(＝O)(C_5-6杂环基)₂。

本发明的多种化合物可按特定的几何异构或立体异构形式存在。本发明包括所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些都涵盖在本发明的范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有这些异构体及它们的混合物都意图包括在本发明中。本申请所描述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域众所周知的，例如通过拆分外消旋形式，或通过从具有光学活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物质的分离可通过本领域所已知的方法来实现。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于本申请所描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都被期望在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述，并且可将它们分离成异构体的混合物，或分离成分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式都意图包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。

当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。只要取代基和/或变量的组合能得到稳定的化合物，那么这种组合就是允许的。

本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”或“亚烷基”意在包括具有1至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C_0-6烷基”表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在下标为整数0(零)的情况下，下标所涉及的基团表示基团可不存在，即在基团之间为直接键。应该理解的是，本申请所使用的“C_1-3烷基”(无论是末端取代基还是连接两个取代基的亚烷基)具体包括直链和支链的甲基、乙基和丙基。

本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烯基”意在包括具有2至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的含有支链和直链烯的脂肪族烃基。例如，“C_2-6烯基”指具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。

本申请单独使用或用作后缀或前缀的“炔基”意在包括具有2至12个碳原子(或如果提供了碳原子的具体数目，那么指所述具体数目)的含有支链和直链炔的脂肪族烃基。例如，“C_2-6炔基”指具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。炔基的示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、-戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。

本申请所使用的“芳族”指具有一个或多个带有芳族性质(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环并且包括至多约14个碳原子的烃基。另外，“杂芳族”指具有一个或多个包含碳原子和一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫)的带有芳族性质(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环的基团。

本申请所使用的术语“芳基”指5至14个碳原子所组成的芳族环结构。包含5、6、7和8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环的，例如萘基。芳族环可在一个或多个环位置取代有以上所描述的取代基。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相邻环所共有(环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语“邻”、“间”和“对”分别应用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称“1，2-二甲基苯”和“邻-二甲基苯”具有相同的意义。

本申请所使用的术语“环烷基”意在包括具有特定数目碳原子的饱和环基。这些环基可包括稠合或桥接的多环系统。优选的环烷基在其环结构中具有3至10个碳原子，更优选地在环结构中具有3、4、5和6个碳。例如，“C_3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基那样的基团。

本申请所使用的“环烯基”指环中具有至少一个碳-碳双键并且具有3至12个碳原子的含环烃基。

本申请所使用的“环炔基”指环中具有至少一个碳-碳叁键并且具有7至12个碳原子的含环烃基。

本申请所使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。“抗衡离子”用于表示小的带负电的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子、硫酸根离子、甲苯磺酸根离子、苯磺酸根离子等。

本申请所使用的术语“杂环基”或“杂环的”或“杂环”指饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环(除非另有说明)，其包含3至个20原子，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，所述杂环可以是碳或氮连接的，其中-CH₂-任选被-C(O)-代替，并且其中除非另有相反的说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化成N-氧化物或S-氧化物，或环氮原子任选是季铵化的，其中环-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代，并且环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不能彼此相邻。如果所述杂环基为二环或三环，那么至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件为至少一个环是非杂芳族的。如果所述杂环基为单环，那么其一定不是芳族的。杂环基的示例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。

本申请所使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的杂芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环(例如具有2、3或4个稠合的环)系统。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。

本申请所使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的具有指定数目碳原子的以上所定义的烷基。

本申请所使用的短语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团，使之不会发生不期望的化学转化。这些保护基的实例包括羧酸的酯、醇的硅基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3^rd ed.；Wiley：New York，1999)。

本申请所使用的“可药用”指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的利益/风险比相称。

本申请所使用的“可药用盐”指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的无机碱盐或有机碱盐等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒性的盐或季铵盐，其例如从无毒性的无机酸或有机酸来制备。例如，这些常规无毒性的盐包括从无机酸(例如盐酸、磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(例如乳酸、马来酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸等)制备的盐。

本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过以下方法来制备：使游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应；通常使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

本申请所使用的“体内可水解的前体”指包含羧基或羟基的式Ia或式Ib化合物的体内可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C_1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C_1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)、C_3-8环烷氧基羰氧基C_1-6烷基酯(如1-环己基羰氧基乙酯)、乙酰氧基甲氧基酯或磷酰胺环酯。

本申请所使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体，例如酮-烯醇互变，其中所得到的化合物具有酮和不饱和醇的性质。

本申请所使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指化合物足够稳定，从而经受得住从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。

本发明的化合物还包括水合物和溶剂化物。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是具有以下特征的本发明化合物：其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子代替或取代。可结合在本发明化合物中的合适放射性核素包括但不限于²H(也写作D，表示氘)、³H(也写作T，表示氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素取决于所述放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测定而言，结合有³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常是最有用的。就放射性成像应用而言，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常是最有用的。

应该理解的是，“放射性标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br。

本申请所定义的抗痴呆治疗可应用为单独的疗法，或者应用为包括本发明化合物在内的常规化学疗法。

这种化学治疗可包括一类或多类以下药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎药物、认知和/或记忆增强药物或非典型抗精神病药物。

这种联合治疗可通过各个治疗成分的同时、依次或分开给予来进行。这些组合产品使用本发明的化合物。

本发明的化合物可按以下方式来给予：口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。

当针对具体患者确定最合适的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决于给药途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重及主治医师所通常考虑的其它因素。

本发明化合物用于治疗痴呆的有效量为足以对症缓解温血动物(特别是人类)痴呆症状、减缓痴呆进展或降低痴呆症状患者恶化危险的量。

为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂，其也可以是包封材料。

在粉剂中，载体为微细粉碎的固体，其与微细粉碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体按合适的比例混合，然后压制成所期望的形状和大小。

为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后活性成分通过例如搅拌而分散在其中。然后，将熔化的均质混合物倾倒到合适尺寸的模具中，然后使其冷却和固化。

合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

本发明的一些化合物能与各种无机和有机酸和碱形成盐，并且这些盐也在本发明的范围内。例如，这些常规无毒性的盐包括从无机酸(例如盐酸、磷酸等)衍生的那些盐和从有机酸(例如乳酸、马来酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟乙酸等)制备的盐。

在一些实施方案中，本发明提供式Ia或式Ib化合物或其可药用盐，其用于对哺乳动物(包括人类)进行治疗性处置(包括预防性处置)，其通常按照标准的药学实践来配制成药物组合物。

除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可包含一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分，或与一种或多种对一种或多种本申请所述病症有治疗价值的药理成分联用(同时或依次给予)。

术语“组合物”意在包括活性成分或其可药用盐与可药用载体的制剂。例如，本发明可通过本领域所已知的方法来配制成以下形式：例如片剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的微细粉碎的粉剂或气雾剂或雾化剂及用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输液)的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。

液态组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适于肠胃外给药的液体制剂的实例，可提及活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液。也可将液体组合物配制成水性聚乙二醇溶液。口服给药用的水性溶液剂可通过以下方法来制备：将活性成分溶解在水中，并且根据需要来添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。口服用的水性混悬剂可通过以下方法来制备：将微细粉碎的活性成分与粘性物质(例如天然/合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和制药领域所已知的其它助悬剂)一起分散在水中。

药物组合物可以是单位剂型。就这种形式而言，将组合物分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含分开量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或可以是合适数目的任意这些包装形式。

可将组合物配制成用于任意合适的给药途径和方法。可药用载体或稀释剂包括在适于以下给药的制剂中所使用的那些物质：口服给药、直肠给药、鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、阴道给药或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药。出于方便的原因，制剂可以是单位剂型，并且可通过药学领域众所周知的任意方法来制备。

就固体组合物而言，可使用常规无毒性的固体载体，包括例如药物级的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可用于给药的液体组合物可例如通过以下方法来制备：将以上所定义的活性化合物及任选的药物辅料溶解、分散等在载体(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中，由此形成溶液或混悬液。如果需要，待给药的药物组合物也可包含少量无毒性的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员所已知的，或对于本领域技术人员是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。

可按各种方法来对本发明的化合物进行衍生。本申请所使用的化合物的“衍生物”包括盐(例如可药用盐)、任意复合物(例如与环糊精等化合物形成的包合物(inclusion complex)或螯合物，或与例如Mn²⁺和Zn²⁺等金属离子形成的配合物)、酯(例如体内可水解的酯)、游离酸或游离碱、化合物的多晶型、溶剂化物(例如水合物)、前药或脂质、偶联伴侣(coupling partner)和保护基。例如，“前药”指可在体内转化成生物活性化合物的任意化合物。

本发明化合物的盐优选为生理上良好耐受和无毒性的盐。盐的许多实例是本领域技术人员所已知的。所有这些盐都在本发明的范围内，并且所涉及的化合物包括化合物的盐形式。

具有酸性基团(例如羧酸根、磷酸根或硫酸根)的化合物可与碱金属或碱土金属(例如Na、K、Mg和Ca)或有机胺(例如三乙胺和三(2-羟基乙基)胺)形成盐。具有碱性基团的化合物(例如胺)可与无机酸(例如盐酸、磷酸或硫酸)或有机酸(例如乙酸、枸橼酸、苯甲酸、富马酸或酒石酸)形成盐。既具有酸性基团又具有碱性基团的化合物可形成内盐。

酸加成盐可用很多种酸(无机酸和有机酸)来制备。酸加成盐的实例包括与以下酸形成的盐：盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、枸橼酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。

合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(例如Na⁺和K⁺)、碱土金属阳离子(例如Ca²⁺和Mg²⁺)和其它阳离子(例如Al³⁺)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵根离子(即NH₄ ⁺)和取代的铵根离子(例如NH₃R⁺、NH₂R²⁺、NHR³⁺或NR⁴⁺)。一些合适取代的铵根离子的实例为从以下物质衍生的那些铵根离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇及氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。常见的季铵离子的实例为N(CH₃)₄ ⁺。

在化合物包含胺官能团的情况下，这些化合物可例如通过以下方法来形成季铵盐：按照技术人员众所周知的方法，使所述化合物与烷化剂反应。这些季铵化合物在本发明的范围内。

包含胺官能团的化合物也可形成N-氧化物。本申请所涉及的包含胺官能团的化合物也包括N-氧化物。

在化合物包含若干胺官能团的情况下，可将一个或多个氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺的N-氧化物或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。

N-氧化物可通过以下方法来制备：相应的胺用氧化剂(例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸))处理，参见例如Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4th Edition，Wiley Interscience，pages。更具体地，可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7,509-514)的方法来制备N-氧化物，在所述方法中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。

可利用本领域众所周知的技术，在化合物的羟基或羧基和合适的羧酸或醇反应伴侣(reaction partner)之间来制备酯。酯的实例为包含基团-C(＝O)OR的化合物，其中R为酯取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选为C_1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。酰氧基(反酯)的实例通过-OC(＝O)R来表示，其中R为酰氧基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选为C_1-7烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH₂Ph。

作为化合物前药的衍生物可在体内或体外转化成母体化合物之一。通常，化合物的至少一种生物活性在化合物的前药形式中降低，并且可通过转化前药从而释放化合物或其代谢物来活化。一些前药为活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，从而得到活性药物。这些酯可通过例如对母体化合物的任意羧基(-C(＝O)OH)进行酯化来制备，如果需要，预先对母体化合物的任意其它反应性基团进行保护，接下来根据需要进行脱保护。

这些代谢上不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR所表示的那些酯，其中R为C_1-7烷基(例如-Me(甲基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(异丙基)、-nBu(正丁基)、-sBu(仲丁基)、-iBu(异丁基)、-tBu(叔丁基))、C_1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)和酰氧基-C_1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰氧基甲基、1-异丙氧基-羰氧基乙基、环己基-羰氧基甲基、1-环己基-羰氧基乙基、环己基氧基-羰氧基甲基、1-环己基氧基-羰氧基乙基、(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基甲基、1-(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基)。

另外，一些前药通过酶来活化，从而得到活性化合物或在进一步化学反应后得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。

其它衍生物包括化合物的偶联伴侣，其中化合物与偶联伴侣连接，例如通过与化合物发生化学偶联或与之发生物理缔合。偶联伴侣的实例包括标记分子或报道分子、承载物质、载体或运输分子、效应子、药物、抗体或抑制剂。偶联伴侣可通过化合物的合适官能团(例如羟基、羧基或氨基)来与本发明的化合物发生共价连接。其它衍生物包括将化合物与脂质体配制在一起。

在化合物包含手性中心的情况下，化合物的各种光学形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体及外消旋混合物)都在本发明的范围内。

化合物可按多种不同的几何异构形式和互变异构形式存在，并且所涉及的化合物包括所有这些形式。为了避免疑问，在化合物可按几种几何异构形式或互变异构形式之一存在并且只具体描述或显示了一种形式的情况下，所有其它形式都仍然包括在本发明的范围内。

化合物的给药量随所治疗的患者而变化，并且化合物的给药量为每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重，优选为每天10ng/kg至10mg/kg。例如，剂量可由本领域技术人员根据本申请所公开的内容和本领域的知识来容易地确定。因而，技术人员能够确定组合物中化合物和任选添加剂、媒介物和/或载体的量，也可容易地确定在本发明的方法中所给药的量。

本发明的化合物已经显示出体外抑制β分泌酶(包括BACE)活性。已经显示的是，β分泌酶的抑制剂可用于阻断Aβ肽的形成或积聚，因此在治疗阿尔茨海默病和与Aβ肽水平提高和/或Aβ肽沉积相关的其它神经变性疾病中具有有益的作用。因此，相信本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默病和与痴呆相关的疾病。因此，预期本发明的化合物及其盐具有对抗年龄相关疾病(例如阿尔茨海默病及其它Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病)的活性。预期本发明的化合物最有可能与很多种认知缺陷增强药物联用，但也可作为单一的药物来使用。

制备方法

本发明也涉及用于制备游离碱形式的式I化合物或其可药用盐的方法。在以下对这些方法的描述中，应该理解的是，如果需要，可按有机合成领域技术人员容易理解的方式将合适的保护基加至各种反应物和中间体，随后从其除去。使用这些保护基的常规方法及合适保护基的实例例如记载在“Protective Groups in Organic Synthesis”，，T.W.Greene，P.G.M Wutz，Wiley-Interscience，New York，1999中。应该理解的是，可使用微波来加热反应混合物。

中间体的制备

此方法(其中除非另有说明，R¹、R²、R³、R4和R⁵如上文所定义)包括：

(i)按照方案1来制备中间体II、III、IV、V、VI和VII，并且在实施例1-6中给出全部实验细节。

                    方案1

(ii)对式VIII进行转化，得到式IX化合物，其中R²⁹为取自R⁷的基团或其受保护的形式，“卤素”，表示氯、溴或碘，并且R³⁰为取自R⁸或R¹²的基团，

所述转化可通过以下方法来进行：在合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺或吡啶)中，在-78℃至120℃的温度，在合适的碱(例如有机胺(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、均三甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或四甲基胍)或碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙)或磷酸钾)的存在下，使式VIII与合适的试剂(例如烷基磺酰氯(例如甲磺酰氯)、烷基磺酸酐(例如三氟甲磺酸酐)或磺酰胺(例如N-苯基-二(三氟甲磺酰)亚胺))反应。4-二甲氨基吡啶可有助于反应的进行。

(iii)对式X化合物进行硼基化，得到式XI化合物，其中“卤素”表示卤素(例如碘、溴或氯)，R³¹可以是在方案2中所概述的基团，其中R³²和R³³为例如以下那样的基团：氢、C_1-6烷基、C_2-3烷基、芳基或环烷基，并且两个C_2-3烷基可一起稠合成5或6含硼杂环，并且其中所述烷基、环烷基或芳基可以是任选取代的；R³⁴包括氢或上文就R⁷所定义的那些基团，条件为所述取代基与交叉偶联化学相容。除苯基之外，可替换的任选取代的芳族环系和杂芳族环系也包括在此方法中。

所述硼基化可通过以下方法来进行：

a)使式X化合物与烷基锂(例如丁基锂)或镁和合适的硼化合物(例如硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯)反应。反应可在以下条件下进行：在合适的溶剂(例如四氢呋喃、己烷或二氯甲烷)中，在-78℃至+20℃进行所述反应；或

b)使式X化合物与合适的硼物质(例如二儿茶酚联硼酸酯(biscatecholatodiboron)、二频哪醇联硼酸酯(bispinacolatodiboron)或频哪醇硼酸酯(pinacolborane))在以下条件下反应：在合适的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯、二苯膦基二茂铁二氯化钯(palladium diphenylphosphineferrocenedichloride)或二乙酸钯)的存在下，在有或没有合适的配体(例如2-(二环己基膦基)联苯)的情况下，进行所述反应，并且可使用合适的碱(例如叔胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)或乙酸钾)。反应可在以下条件下进行：在溶剂(例如二噁烷、甲苯、乙腈、水、乙醇或1，2-二甲氧基乙烷或它们的混合物)中，在+20℃至+160℃，进行所述反应。

终产物的制备方法

本发明的另一个目的是提供用于制备通式I化合物和其盐的方法，其中除非另有说明，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上文所定义。当期望得到酸加成盐时，可在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它们的混合物)中，用酸(例如卤化氢(例如氯化氢)、硫酸、磺酸(例如甲磺酸)或羧酸(例如乙酸或枸橼酸))处理游离碱，所述反应可在-30℃至+50℃进行。

这些方法包括：

(a)对式XII化合物(例如当卤素表示溴时为以上的化合物VII)进行转化，得到式I化合物’(其中I’包括在式I化合物的一般定义中)，其中“卤素”表示卤素(例如氯、溴或碘)，将环B定义成一旦卤素被R⁷取代，那么所得到的终产物I’就被式I化合物所涵盖，

方法(a)的反应可通过以下方法来进行：使式XII化合物与合适的式XI化合物进行脱卤素偶联反应。

反应可通过以下方法来进行：使式XII化合物与合适的式XI芳基硼酸或式XI硼酸酯偶联。反应可在以下条件下进行：利用合适的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯、二苯膦基二茂铁二氯化钯或二乙酸钯)，在有或没有合适的配体(例如三叔丁基膦或2-(二环己基膦基)联苯)的情况下，进行所述反应；或利用镍催化剂(例如镍/碳或1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化镍)及锌和三苯基膦三间磺酸钠(sodium triphenylphosphinetrimetasulfonate)，进行所述反应。在反应中可使用合适的碱，例如氟化铯、烷基胺(例如三乙胺)或碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠)，所述反应可在以下条件下进行：在合适的溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、水、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物)中，在+20℃至+160℃进行所述反应。

(b)对式XIII化合物进行转化，得到式I”化合物se kommentar ovan(其中I”包括在式I化合物的一般定义中)，其中将环C定义成当-OH被-OSO₂R⁸或-OSO₂R¹²代替时，所得到的终产物I”被式I化合物所涵盖，

方法(b)的反应可通过以下方法来进行：在合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺或吡啶)中，在-78℃至120℃，在合适的碱(例如有机胺(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、均三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或四甲基胍)或碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙)或磷酸钾)的存在下，使式XIII化合物与合适的试剂(例如烷基磺酰氯(例如甲磺酰氯)、烷基磺酸酐(例如三氟甲磺酸酐)或磺酰亚胺(例如N-苯基-二(三氟甲磺酰)亚胺))反应。4-二甲氨基吡啶可有助于反应的进行。

实施例

以下为本发明化合物的数个非限制性实施例。

一般方法

所使用的起始原料是商购的，或按照文献方法来制备。

在Creator、Initiator或Smith Synthesizer单模式微波腔(microwave cavity)中进行微波加热，以2450MHz产生连续的照射。

以300MHz或400MHz在所指定的氘代溶剂中记录¹H NMR谱。除非另有说明，利用以下仪器来得到400MHz谱：配备有3mm流动注射SEI¹H/D-¹³C探头(带有Z-梯度)的Bruker av400NMR波谱仪、用于样品注射的BEST 215液体处理器或配备有4核探头(带有Z-梯度)的Bruker DPX400NMR波谱仪。以相对于TMS的ppm低场和ppm高场形式给出化学位移。将共振多样性表示成s、d、t、q、m和br，其分别针对单峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰和宽峰。

在配备有Waters X-Terra MS，C8色谱柱(3.5μm，100mm×3.0mm i.d.)的Waters LCMS上记录LC-MS分析。流动相系统由A：10mM乙酸铵的水/乙腈(95:5)溶液和B：乙腈组成。施加线性梯度，其在4-5分钟内从0％B变为100％B，而流速为1.0mL/min。质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷雾离子源(ESI)。毛细管电压为3kV，并且质谱仪通常扫描m/z 100-700。可替换地，LC-MS HPLC的条件如下：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C8 2mmID×50mm，流速为1.4mL/min，梯度为从95％ A历时3min变为90％ B、保持1分钟、历时1分钟变为95％ A然后保持1分钟，其中A＝2％乙腈的水溶液(含有0.1％甲酸)而B＝2％水的乙腈溶液(含有0.1％甲酸)，UV-DAD为210-400nm。

质谱(MS)利用自动化系统通过大气压化学电离(APCI或CI)或电喷雾电离(+ES)来进行。通常，只报道了观察到母体质量的光谱。在同位素分峰(isotopic splitting)导致多重质谱峰的情况下(例如当氯存在时)，就分子而言报道了最低的质量主要离子。

在配备有Chrompack CP-Sil 5CB色谱柱(25m×0.25mm i.d.df＝0.25)的Agilent 6890N GC上进行GC-MS分析，所述Agilent 6890N GC与以化学电离(CI)模式运行的Agilent 5973质量选择性检测器连接，并且MS扫描m/z50-500。可替换地，质谱利用Hewlett Packard 5988A或MicroMass Quattro-1质谱仪来记录，并且以m/z的形式就母体分子(包括其相对强度)来报道。

利用配备有Waters X-Terra MS，C8色谱柱(3.0×100mm，3.5μm)的AgilentHP1100 Series系统来进行HPLC测定。将色谱柱温度设置为40℃，并且将流速设置为1.0mL/min。二级管阵列检测器扫描200-300nm。施加线性梯度，其在4min内从0％B变为100％B。流动相A为10mM乙酸铵的水/乙腈(95:5)溶液，而流动相B为乙腈。

在带有二级管阵列检测器的Waters自动纯化HPLC-UV系统上进行制备性HPLC，所述Waters自动纯化HPLC-UV系统使用Waters XTerra MS C8色谱柱(19×300mm，7μm)，并且施加流动相B的线性梯度。流动相A为0.1M乙酸铵的水/乙腈(95:5)溶液，而流动相B为乙腈。流速为20mL/min。

在Merch TLC板(硅胶60 F₂₅₄)上进行薄层色谱(TLC)，并且利用UV来使斑点显现。利用Merck硅胶60(0.040-0.063mm)或Combi 

Companion^TM系统(使用RediSep^TM正相快速色谱柱)来进行快速色谱。

利用ACD/Name(8.08版)(Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004)来命名化合物。

实施例1

(2E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酸叔丁酯

向-78℃搅拌的二甲膦酰基乙酸叔丁酯(21.9mL，0.111mol)的四氢呋喃(150mL)溶液添加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，72.0mL，0.116mol)，将反应混合物在-78℃搅拌10min。向此混合物添加3’-溴乙酰苯(13.4mL，0.100mol)，然后将反应混合物温热至室温，搅拌18h。减压除去四氢呋喃，得到固体。添加己烷(300mL)，然后将固体研磨1h。混合物用硅藻土过滤，然后对滤液进行减压浓缩，得到28.9g的标题化合物。其直接用于下一个反应。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 7.71(s，1H)；7.53(m，2H)；7.36(t，J＝7.8Hz，1H)；6.05(s，1H)；2.44(s，3H)；1.47(s，9H)。

实施例2

(2E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酸

将(2E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酸叔丁酯(28.9g)在三氟乙酸:二氯甲烷(1:1，300mL)混合物中的溶液在室温搅拌15min，然后减压除去溶剂。在己烷(400mL)中对所得到的固体进行研磨，过滤，然后真空干燥，得到8.87g(38％得率)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 7.72(t，J＝1.5Hz，1H)；7.53(m，2H)；7.37(t，J＝7.8Hz，1H)；6.11(s，1H)；2.46(s，3H)。

实施例3

(2E）-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酰氯

向(2E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酸(1.00g，4.148mmol)的10mL二氯甲烷混悬液添加草酰氯(434μL，4.98mmol)，接下来添加N，N-二甲基甲酰胺(15μL，0.207mmol)，将反应混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂，得到标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 7.63(t，J＝1.8Hz，1H)；7.57(d，J＝8.7Hz，1H)；7.43(d，J＝7.8Hz，1H)；7.29(t，J＝7.8Hz，1H)；6.44(s，1H)；2.51(s，3H)。

实施例4

(2E)-3-(3-溴苯基)-N-氰基-N-甲基丁-2-烯酰胺

向溴化氰(4.24g，40.00mmol)的100mL四氢呋喃冷却(-60℃)溶液添加碳酸钠(6.36g，60.00mmol)，接下来逐滴添加甲胺的四氢呋喃(2.0M，20.0mL40.00mmol)溶液。将浴温保持在-20℃之下，历时2h。在氮气气氛下用硅藻土对反应混合物进行冷过滤，然后将(2E）-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酰氯(5.19g，20.00mmol)的100mL四氢呋喃溶液加至滤液。添加N，N-二异丙基乙胺(4.2mL，24.00mmol)，将反应混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂，然后将所得到的油状物置于高真空下，过夜。粗化合物利用快速色谱(利用二氯甲烷作为洗脱剂)来纯化，得到4.29g(75％得率)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 7.76(t，J＝1.8Hz，1H)；7.65(d，J＝7.8Hz，1H)；7.58(d，J＝8.4Hz，1H)；7.42(t，J＝7.8Hz，1H)；6.65(s，1H)；3.22(s，3H)；2.44(s，3H)。

实施例5

6-(3-溴苯基)-2-亚氨基-1-(4-甲氧基苄基)-3，6-二甲基四氢嘧啶-4(1H)-酮

向搅拌的(2E)-3-(3-溴苯基)-N-氰基-N-甲基丁-2-烯酰胺(12.77g，45.75mmol)的50mL N，N-二甲基甲酰胺溶液添加4-甲氧基苄胺(14.9mL，114.4mmol)。4小时后，减压除去溶剂，然后将所得到的粘性油状物置于高真空下，过夜。粗化合物利用连续快速色谱来纯化。第一次纯化利用二氯甲烷、甲醇:二氯甲烷(2.5:97.5)和甲醇:二氯甲烷(5:95)作为洗脱剂，得到18.96g粗产品。第二次纯化利用乙醚、乙酸乙酯、甲醇:乙酸乙酯(5:95)和甲醇:乙酸乙酯(10:90)作为洗脱剂，得到15.48g(81％得率)的标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆/TFA-d)：δ 7.57(m，2H)；7.34(m，4H)；6.96(d，J＝8.7Hz，2H)；4.97(dd，J＝4.8Hz，2H)；3.78(s，3H)；3.58(d，J＝16.8Hz，1H)；3.30(d，J＝16.5Hz，1H)；3.20(s，3H)；1.65(s，3H)；MS(APCI+)m/z 416.08[M+1]⁺。

实施例6

2-氨基-6-(3-溴苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮

向6-(3-溴苯基)-2-亚氨基-1-(4-甲氧基苄基)-3，6-二甲基四氢嘧啶-4(1H)-酮(15.48g，37.18mmol)的150mL乙腈溶液添加50mL水，接下来添加硝酸铈铵(61.15g，111.55mmol)，将反应混合物搅拌18h。添加硅藻土(32g)，接下来添加碳酸氢钠(31.23g，371.8mmol)，将反应混合物搅拌2h。1h后，添加额外的硅藻土(15g)。反应混合物用硅藻土过滤，然后对滤液进行减压浓缩。将所得到的橙色油状物置于高真空下。通过快速色谱(利用甲醇:二氯甲烷:乙酸(15:85:0.1)作为洗脱剂)来进行纯化。将所得到的橙色固体与甲醇一起研磨，得到第一批标题化合物。从滤液减压除去溶剂，然后将所得到的橙色固体与乙醇一起研磨，得到第二批标题化合物。将上述两批合并，得到8.75g(79％得率)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆/TFA-d)：δ 7.67(s，1H)；7.55(m，1H)；7.39(m，2H)；3.49(d，J＝16.2Hz，1H)；3.19(d，J＝16.5Hz，1H)；3.14(s，3H)；1.64(s，3H)；MS(APCI+)m/z 296.0[M+1]⁺。

实施例7

甲磺酸3-氯-5-甲氧基苯酯

向0℃搅拌的3-氯-5-甲氧基苯酚(500mg，3.15mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液添加三乙胺(485μl，3.47mmol)，接下来添加甲磺酰氯(270μl，3.47mmol)。使反应混合物达到环境温度，然后搅拌18h，之后用1.2M盐酸水溶液(20mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到725mg(97％得率)的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 6.92-6.90(m，1H)，6.89-6.87(m，1H)，6.78-6.75(m，1H)，3.82(s，3H)，3.18(s，3H)；MS(ESI)m/z 235[M-1]^-。

实施例8

甲磺酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酯

在氩气气氛下向干燥的小瓶添加三[二(苯亚甲基)丙酮]二钯(13mg，0.013mmol)和三环己基膦(17mg，0.059mmol)。添加无水二甲氧基乙烷(2.5mL)，然后将所得到的混合物搅拌30min。添加甲磺酸3-氯-5-甲氧基苯酯(100mg，0.42mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(118mg，0.47mmol)和乙酸钾(62mg，0.63mmol)，然后用微波照射所得到的混合物，在150℃保持3h。冷却后，添加水(5mL)，然后混合物用乙醚(3×4mL)萃取。对合并的有机萃取液进行真空浓缩，然后通过快速色谱(利用二氯甲烷作为洗脱剂)来纯化，得到110mg(79％得率)的标题化合物，其在不进一步纯化的情况下使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.30-7.24(m，2H)，6.96-7.93(m，1H)，3.84(s，3H)，3.14(s，3H)，1.34(s，12H)；MS(ESI)m/z 329[M+1]⁺。

实施例9

甲磺酸3’-(2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢嘧啶-4-基)-5-甲氧基联苯-3-酯

将2-氨基-6-(3-溴苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮(90mg，0.30mmol)、甲磺酸3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酯(110mg，0.34mmol)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(12.4mg，0.015mmol)和碳酸铯(297mg，0.91mmol)溶解在二甲氧基乙烷:水:乙醇(6:3:1，3mL)的混合物中，然后用微波照射，在150℃保持15min。冷却后，添加水，然后混合物用乙醚(3×4mL)萃取。对合并的有机萃取液进行真空浓缩，溶解在乙腈中，然后通过制备性HPLC来纯化，得到7.6mg(6％得率)的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.66-7.61(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.87-6.83(m，1H)，3.88(s，3H)，3.37(d，J＝16.4Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.22(s，3H)，3.03(d，J＝16.4Hz，1H)，1.74(s，3H)；MS(ESI)m/z 418[M+1]⁺。

实施例10

8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满

用微波照射8-溴色满(记载在Gerardh.Thomas et al.Tetrahedron.Lett.1998，39，2219-2222中，426mg，2mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(609mg，2.4mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷加成物(50mg，0.06mmol)、乙酸钾(590mg，6mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(3mL)，在150℃保持15min。冷却至环境温度后，混合物用水(5mL)稀释，然后用乙醚(3×20mL)萃取。粗产物通过快速色谱(利用二氯甲烷/甲醇(95:5)作为洗脱剂)来纯化，得到290mg(56％得率)的标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ 7.32(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，6.76(t，J＝7.4Hz，1H)，4.12(t，J＝5.0Hz，2H)，2.71(t，J＝6.5Hz，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.25(s，12H)。

实施例11

2-氨基-6-[3-(3，4-二氢-2H-色烯-8-基)苯基]-3，6-二甲基-5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐

如实施例9所描述，从2-氨基-6-(3-溴苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮和8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满来合成标题化合物。粗产物通过快速色谱(利用乙腈/三乙胺(95:5)作为洗脱剂)来纯化。然后，所述盐酸盐通过以下方法来制备：将上述产物溶解在二氯甲烷中，然后用盐酸(4.0M的乙醚溶液)处理。添加乙醚(15mL)后，所形成的盐酸盐沉淀出来，得到8mg(8％得率)的标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ 10.29(s，1H)，8.57(br s，2H)，7.48(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，2H)，6.89(t，J＝7.5Hz，1H)，4.12(t，J＝4.8Hz 2H)，3.48(d，J＝16.6Hz，1H)，3.18(d，J＝16.3Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.63(s，3H)；MS(ESI)m/z 350[M+1]⁺。

测定

在至少一种以下测定中对化合物进行测试：

β分泌酶

在IGEN裂解测定、荧光测定、TR-FRET测定和BiaCore测定中所使用的酶如以下所描述：

将人β-分泌酶(AA1-AA460)的可溶解部分克隆到ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳动物表达载体中。使所述基因与IgG1的Fc区段(亲和标签)融合，然后稳定地克隆到HEK293细胞中。将纯的sBACE-Fc保存在Tris缓冲液(pH9.2)中，所述sBACE-Fc具有95％的纯度。

IGEN裂解测定

将酶以1:30稀释在40mM MES pH 5.0中。将储备底物在40mM MES pH5.0中稀释至12μM。将化合物在二甲基亚砜中稀释至所期望的浓度(测定中二甲基亚砜的终浓度为5％)。测定在96孔PCR板(Greiner)(#650201)中进行。将化合物的二甲基亚砜(3μL)溶液加至板，然后添加酶(27μL)，与化合物一起预孵育10分钟。反应用底物(30μL)来启动。酶的最终稀释度为1:60，而底物的最终浓度为6μM。在室温反应20分钟后，反应通过以下方法来停止：取出10μL的反应混合物，然后将其以1:25稀释在0.2M Trizma-HCl，pH 8.0中。对化合物进行稀释，通过Biomek FX或手动地加至板，然后所有剩余的液体操作都在Biomek 2000仪器上进行。

将所有抗体和链霉抗生物素蛋白涂覆的珠子稀释在PBS(包含0.5％ BSA和0.5％吐温20)中。产物通过以下方法来定量：将50μL稀释度为1:5000的新生表位抗体(neoepitope antibody)加至50μL稀释度为1:25的反应混合物。然后，添加100μL的PBS(0.5％ BSA，0.5％吐温20)，其含有0.2mg/mLIGEN珠子(Dynabead M-280)和稀释度为1:5000的钌标记的山羊抗兔(Ru-Gar)抗体。新生表位抗体的最终稀释度为1:20000，Ru-Gar的最终稀释度为1:10000，而珠子的最终浓度为0.1mg/mL。在室温振荡孵育2小时后，混合物在IGEN仪器(BioVeris)上用Abbiochemial测定程序来读取。

荧光测定

将酶以1:25稀释在40mM MES pH 5.0中。将储备底物(Dabcyl)在40mMMES pH 5.0中稀释至30μM。将酶和底物储备溶液保持在冰上，直至将其置于储备板中。利用Biomek FX仪器来进行所有液体操作。将酶(9μL)与1μL化合物的二甲基亚砜溶液一起加至板，然后预孵育10分钟。当测试化合物的剂量响应曲线时，在洁净的二甲基亚砜中进行稀释。添加底物(10μL)，然后反应在室温避光进行25分钟。测定在Coming 384孔板(圆底、低容量、非结合性表面)(Coming #3676))中进行。酶的最终稀释度为1:50，而底物的最终浓度为15μM(Km为25μM)。在Victor II板读取器上利用针对标记的Edans肽的方案来测量产物的荧光，激发波长为360nm而发射波长为485nm。二甲基亚砜对照定义了100％活性水平，而0％活性通过排除酶(利用40mM MES pH 5.0缓冲液来代替)来定义。

TR-FRET测定

在反应缓冲液(乙酸钠，Chaps，Triton X-100，EDTA pH4.5)中，将酶(截短形式)稀释至6μg/mL(储备液为1.3mg/mL)，并且将底物(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀释至200nM(储备液为60μM)。将BiomekFX用于所有液体操作，并且将酶溶液和底物溶液保持在冰上，直至将其置于Biomek FX中。将酶(9μL)加至板，然后添加1μL化合物的二甲基亚砜溶液，混合，预孵育10分钟。然后，添加底物(10μL)，混合，使反应在室温避光进行15分钟。通过添加停止溶液(7μL，乙酸钠pH 9)来使反应停止。在Victor II板读取器上测量产物的荧光，激发波长为340nm而发射波长为615nm。测定在Coming 384孔板(圆底、低容量、非结合性表面)(Coming#3676))中进行。酶的最终浓度为0.3nM；底物的最终浓度为100nM(Km为约250nM)。二甲基亚砜对照定义了100％活性水平，而0％活性通过只添加肽底物来定义。对照抑制剂也用于剂量响应测定，并且具有575nM的IC₅₀。

β-分泌酶全细胞测定

HEK-APP695的产生：

按照手册方案(Invitrogen)，利用Lipofectamine转染试剂将编码人完整长度APP695的cDNA的pcDNA3.1质粒稳定地转染到HEK-293细胞中。细胞群落用0.1-0.5mg/mL的Zeocin来选择。进行有限的稀释克隆，从而得到均质的细胞系。利用自行开发的ELISA测定，通过APP表达的水平和条件培养基中所分泌的Aβ的水平来表征克隆。

细胞培养：

使稳定表达人野生型APP的HEK293细胞(HEK293-APP695)在37℃在DMEM中生长，所述DMEM包含4500g/L葡萄糖、GlutaMAX和丙酮酸钠，补充有10％FBS、1％非必需氨基酸和0.1mg/mL的选择性抗生素Zeocin(selection antibiotic Zeocin)。

Aβ40释放测定：

当融合率为80-90％时，收集细胞，然后以0.2×10⁶个细胞/mL的浓度按100mL细胞悬浮液/孔接种到黑色透明底96孔聚D-赖氨酸涂覆的板上。在37℃在5％CO₂下孵育过夜后，细胞培养基用带有青霉素和链霉素(分别为100U/mL和100μg/mL)并且含有测试化合物(二甲基亚砜的终浓度为1％)的细胞培养基代替。使细胞与测试化合物在37℃在5％CO₂下接触24h。为了定量所释放的Aβ的量，将100μL细胞培养基转移至圆底聚丙烯96孔板(测定板)。保存细胞培养板，用于在以下的ATP测定中进行ATP测定。向测定板的每个孔都添加50μL的第一检测溶液，其包含0.5μg/mL的兔抗Aβ40抗体和0.5μg/mL生物素化的单克隆小鼠6E10抗体(在含有0.5％BSA和0.5％吐温20的DPBS中)，然后在4℃孵育过夜。然后，每个孔都添加50μL的第二检测溶液，其包含0.5μg/mL钌标记的山羊抗兔抗体和0.2mg/mL链霉抗生物素蛋白涂覆的Dynabead。将板在室温剧烈震荡1-2h。然后，板在IGENM8分析仪中测量电-化学发光(electro-chemiluminescence)计数。利用细胞培养基(含有青霉素和链霉素(分别为100U/mL和100μg/mL))中浓度为20、10、2和0.2ng Aβ/mL的标准液得到了Aβ标准曲线用。

ATP测定：

如以上所指出，在从细胞培养板转移100μL培养基用于Aβ40检测后，利用测量总细胞ATP的ViaLight^TM Plus细胞增殖/细胞毒性试剂盒(CambrexBioScience)来将所述板用于分析细胞毒性。测定按照手册方案来进行。简要地，每个孔都添加50μL细胞溶解试剂。将板在室温孵育10分钟。添加100μL复溶的(reconstituted)ViaLight^TM Plus ATP试剂，2分钟后在Wallac Victor²1420多标记计数器(multilabel counter)中对发光进行测量。

BACE Biacore方案

传感芯片的制备：

将肽过渡态等构物(transition state isostere，TSI)或者乱序版本的肽TSI连接至Biacore CM5传感芯片的表面，从而在Biacore 3000仪器上测定BACE。CM5传感芯片的表面具有可用于偶联肽的4条不同通道。乱序的肽KFES-抑制素-ETIAEVENV(KFES-statine-ETIAEVENV)与通道1偶联，而TSI抑制剂KTEEISEVN-抑制素-VAEF(KTEEISEVN-statine-VAEF)与同一芯片的通道2偶联。将这两种肽以0.2mg/mL溶解在20mM乙酸钠(pH为4.5)中，然后溶液以14000rpm离心，从而除去所有颗粒。葡聚糖层上的羧基通过以下方法来活化：以5μL/分钟的速率注射0.5M N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和0.5M N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的1:1混合物，持续7分钟。然后，将对照肽的储备溶液以5μL/分钟的速率注射到通道1中，持续7分钟，然后剩余的活化羧基通过以下方法来阻断：以5μL/分钟的速率注射1M乙醇胺，持续7分钟。

测定方案：

将BACE在乙酸钠缓冲液pH 4.5(电泳缓冲液减去DMSO)中稀释至0.5μM，进行BACE Biacore测定。将稀释的BACE与二甲基亚砜或化合物的二甲基亚砜稀释液混合，二甲基亚砜的最终浓度为5％。将BACE/抑制剂混合物在4℃孵育1小时，然后以20μL/分钟的速率注射到CM5 Biacore芯片的通道1和2中。当BACE与芯片结合时，信号以响应单位(RU)来测量。与通道2上的TSI抑制剂结合的BACE产生某种信号。BACE抑制剂的存在通过与BACE结合由此抑制BACE与芯片上的肽TSI相互作用而使所述信号减小。与通道1的任何结合都是非特异性的，并且从通道2的响应值减去。将二甲基亚砜对照定义为100％，并且将化合物的作用报道为相对于二甲基亚砜对照的抑制百分比。

hERG测定

细胞培养：

使(Persson，Carlsson，Duker，& Jacobson，2005中记载的)表达hERG的中国仓鼠卵巢K1(CHO)细胞在F-12 Ham培养基中在37℃在加湿的环境(5％CO₂)中生长至半数融合，所述F-12 Ham培养基含有L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮霉素(都得自Sigma-Aldrich)。使用前，单层利用预温热(37℃)的Versene 1:5000(Invitrogen)的3ml等份液来洗涤。吸出此溶液后，将烧瓶在孵育器中在37℃与另外2ml的Versene 1:5000一起孵育6分钟。然后，细胞通过轻轻敲击而与烧瓶底分开，然后将10ml的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(包含钙(0.9mM)和镁(0.5mM))(PBS；Invitrogen)加至烧瓶，然后将其吸到15ml离心管中，之后离心(50g，4分钟)。放弃所得到的上清液，然后将沉淀小心地重新悬浮在3ml的PBS中。将细胞悬浮液的0.5ml等份液取出，然后在自动化的读取器(Cedex；Innovatis)中确定活细胞的数目(基于锥虫蓝不相容法(trypan blue exclusion))，从而可用PBS调整细胞重新悬浮液的体积，以得到期望的最终细胞浓度。当涉及此参数时，引用测定中该点时的细胞浓度。用于在IonWorks^TM HT上调整电压偏移(voltage offset)的CHO-Kv1.5细胞以相同的方法来培养和制备，以供使用。

电生理学：

此装置的原理和操作记载在(Schroeder，Neagle，Trezise，& Worley，2003)中。简要地，所述技术以384孔板(PatchPlate^TM)为基础，其中利用抽吸来将细胞定位在使两个独立流体腔室分开的小洞上，并且使细胞保持在其上，由此在每个孔中试图进行记录。一旦进行了封闭，就将PatchPlate^TM的底侧上的溶液变成一种包含两性霉素B的溶液。此溶液可穿透在每个孔中覆盖洞的细胞膜片(patch of cell membrane)，由此使穿孔全细胞膜片钳记录实际上得以进行。

使用β-Test IonWorks^TM HT(Essen Instrument)。此装置不能对溶液进行温热，因此如以下那样在室温(约21℃)进行操作。在“缓冲液”位置的容器装有4ml的PBS，而在“细胞”位置的容器装有以上所描述的CHO-hERG细胞悬浮液。将包含待测试化合物(为其最终测试浓度的3倍)的96孔板(V形底，Greiner Bio-one)置于“板1”位置，而将PatchPlate^TM钳夹到PatchPlate^TM位置。将每块化合物板设计出12列，从而能构建10条由8个点连成的浓度-作用曲线；板上剩余的两列用媒介物(DMSO的最终浓度为0.33％)和最大阻断浓度之上的西沙必利(最终浓度为10μM)占据，媒介物用于定义测定基线，最大阻断浓度之上的西沙必利用于定义100％抑制水平。然后，IonWorks^TM HT的射流头(F头)将3.5μl的PBS加至PatchPlate^TM的每个孔，并且其底侧用“内部”溶液灌注，所述“内部”溶液具有以下组分(单位为mM)：葡萄糖酸钾(K-Gluconate)100、KCl 40、MgCl₂ 3.2、EGTA 3和HEPES 5(所有都为Sigma-Aldrich；利用l0M KOH来将pH调整为7.25-7.30)。在启动和脱泡后，电子头(E头)围绕PatchPlate^TM移动，进行钻洞测试法(即施加电压脉冲以确定在每个孔中的洞是否开放)。然后，F头将3.5μl的上述细胞悬浮液发送到PatchPlate^TM的每个孔中，并且细胞有200秒的时间来到达在每个孔中的洞，并且将洞封闭。此后，E头围绕PatchPlate^TM移动，以确定在每个孔中所得到的封闭电阻。接下来，将PatchPlate^TM的底侧溶液变成“进入”溶液，所述“进入”溶液具有以下组分(单位为mM)：KCl 140、EGTA 1、MgCl₂ 1和HEPES20(利用10M KOH来将pH调整为7.25-7.30)连同100μg/ml的两性霉素B(Sigma-Aldrich)。历时9分钟用于膜片打孔后，E头每次围绕PatchPlate^TM的48个孔移动，以得到添加化合物前的hERG电流测量值。然后，F头将源于化合物板的每个孔的3.5μl溶液加至PatchPlate^TM的4个孔(DMSO在每个孔中的最终浓度为0.33％)。这通过以下方法来实现：从化合物板的最稀孔移动到化合物板的最浓孔，以使任何化合物遗留的影响最小化。孵育约3.5分钟后，E头围绕PatchPlate^TM的全部384个孔移动，以得到添加化合物后的hERG电流测量值。以这种方式可得到非累积浓度-作用曲线，其中假如在足够百分比的孔中达到验收标准(参见以下)，那么每种浓度的测试化合物的作用都有赖于对1至4个细胞的记录。

添加化合物前和添加化合物后的hERG电流通过单一电压脉冲来引起，所述单一电压脉冲的组成为在-70mV保持20秒，以160毫秒的步幅变为-60mV(从而对泄漏进行评价)，以100毫秒的步幅变回为-70mV，以1秒的步幅变为+40mV，以2秒的步幅变为-30mV，最后以500毫秒的步幅变为-70mV。在添加化合物前和添加化合物后的电压脉冲之间不对膜电势进行任何钳夹。从电流值扣除泄漏值，这有赖于对在电压脉冲方案开始时在+10mV步骤所引起的电流进行评价。以两种方式中的一种对IonWorks^TM HT中的任何电压偏移进行调整。当确定化合物效力时，将去极化电压偏斜(depolarisingvoltage ramp)施加于CHO-Kv1.5细胞，并且注意到一个电压，电流轨迹(current trace)在此电压出现拐点(即在此点观察到通道由于偏斜方案而活化)。先前已经利用相同的电压指令在常规的电生理学中确定了出现上述现象的电压，并且发现其为-15mV(数据未显示)，因而可将偏移电势(offsetpotential)录入到IonWorks^TM HT软件中，将此值用作参考点。当确定hERG的基础电生理性质时，任何偏移都通过以下方法来调整：在IonWorks^TM HT中确定hERG尾电流反转电势(reversal potential)，将其与在常规电生理学中所确定的值(-82mV)比较，然后在IonWorks^TM HT软件中进行必要的偏移调整。电流信号以2.5kHz的频率来采集。

通过采用在-70mV初始保持时段的电流的40毫秒平均值(基线电流)，并且从尾电流响应的峰值扣除所述平均值，借助IonWorks^TM HT软件从扣除泄漏值的轨迹自动测量扫描前和扫描后的hERG电流大小。在每个孔中所引起的电流的验收标准为：扫描前的封闭电阻>60MΩ，扫描前的hERG尾电流幅度>150pA，扫描后的封闭电阻>60MΩ。对hERG电流的抑制程度通过以下方法来评价：就每个孔而言，扫描后的hERG电流值除以各自扫描前的hERG电流值。

结果

本发明化合物的典型K_i值为约1至约100000nM。实施例的生物数据显示在以下的表1中。

          表1

 

实施例编号	TR-FRET测定中的IC50
		9	703nM

Claims (32)

1.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物:

其中

R¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基任选取代有一个、两个或三个A；

R²选自氢、硝基、氰基、-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基，其中所述-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个R⁷取代；

-Q-为直接键、-CONH-、-CO-、-CON(C_1-6烷基)-、-CON(C_3-6环烷基)-、-SO-、-SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂N(C_1-6烷基)-、-SO₂N(C_3-6环烷基)-、-NHSO₂-、-N(C_1-6烷基)SO₂-、-NHCO-、-N(C_1-6烷基)CO-、-N(C_3-6环烷基)CO-或-N(C_3-6环烷基)SO₂-；

R³为(C(R²⁷)(R²⁸))_nR⁶、C_2-4烯基R⁶、C_2-4炔基R⁶、C_5-7环烯基R⁶、硝基或氰基，如果n>1，那么各C(R²⁷)(R²⁸)彼此独立；

R²⁷和R²⁸独立选自氢、C_1-6烷基、氰基、卤素或硝基；或R²⁷和R²⁸一起形成氧代、C_3-6环烷基或杂环基；

R⁴和R⁵选自氢、硝基、氰基、-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基，其中所述-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个R⁷取代；或

R⁴和R⁵可任选一起结合形成C_3-7环烷基、C_5-7环烯基或杂环，所述基团任选被一个、两个或三个R⁷取代；或

与直接毗邻R²和R³所连碳的碳连接的R⁴或R⁵与R²或R³一起结合形成C_3-7环烷基、C_5-7环烯基或杂环，所述基团任选被一个、两个或三个R⁷取代；

R⁶选自甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选取代有1至4个R⁷，并且其中各芳基或杂芳基中的任意一个可任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合成二环环系，其中所述二环环系任选取代有1至4个A，条件为所述二环不是茚满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英环系；

R⁷选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_2-6烷基OR⁸、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基NR⁸(SO₂)R₉、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基可任选被一个或多个R¹⁴取代，并且其中各芳基或杂芳基中的任意一个可任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合成二环环系，其中所述二环环系任选取代有1至4个A，条件为所述二环环系不是茚满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英环系；

R¹⁴选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_1-6烷基OR⁸、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、OR⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基可任选被1至4个A取代；

R⁸和R⁹独立选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被A取代；或

R⁸和R⁹可一起形成4至6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，所述4至6元杂环任选被A取代；只要两个R⁸出现在所述结构中，那么它们就可任选一起形成5或6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，所述5或6元杂环任选被A取代；

R¹⁰和R¹¹独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂环基和C_0-6烷基杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被A取代；或

R¹⁰和R¹¹可一起形成4至6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并且任选被A取代；

m为1或2；

n为0、1、2或3；

A选自氧代、卤素、硝基、CN、OR¹²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC_2-6烷基NR¹²R¹³、NR¹²R¹³、CONR¹²R¹³、NR¹²(CO).R¹³、O(CO)C_1-6烷基、(CO)OC_1-6烷基、COR¹²、(SO₂)NR¹²R¹³、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SOR¹²、(CO)C_1-6烷基NR¹²R¹³、(SO₂)C_1-6烷基NR¹²R¹³、OSO₂R¹²和SO₃R¹²，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_0-6烷基C_3-6环烷基可任选取代有卤素、OSO₂R¹²、SO₃R¹²、硝基、氰基、OR¹²、C_1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；

R¹²和R¹³独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个以下基团取代:羟基、氰基、卤素或C_1-3烷基氧基；或

R¹²和R¹³可一起形成4至6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并且任选被羟基、C_1-3烷基氧基、氰基或卤素取代；

条件为R¹、R²、R³、R⁴或R⁵中芳基或杂芳基中的任意一个取代有OSO₂R⁸、SO₃R⁸、OSO₂R¹²或SO₃R¹²；或

条件为当R¹、R²、R³、R⁴或R⁵中各芳基或杂芳基中的任意一个与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合成二环环系时，其中所述二环环系任选取代有1至4个A，所述二环不是茚满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英环系；或

条件为当R¹为C_3-6炔基或C_5-7环烯基时，所述基团任选取代有一个、两个或三个A；或

条件为Q选自-NHSO₂-、-N(C_1-6烷基)SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂N(C_1-6烷基)-或-SO₂N(C_3-6环烷基)-或-N(C_3-6环烷基)SO₂-；或

条件为R³选自C_2-4烯基R⁶、C_2-4炔基R⁶、C_5-7环烯基R⁶或硝基；或

条件为R²选自硝基、C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基，其中所述C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基任选被一个、两个或三个R⁷取代；或

条件为R⁴或R⁵独立选自硝基、C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基，其中所述C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基任选被一个、两个或三个R⁷取代；或

条件为当Q为-SO-或-SO₂-时，所述-SO-或-SO₂-与碳连接。

2.权利要求1的化合物，其中R¹为C_1-6烷基。

3.权利要求2的化合物，其中C_1-6烷基为甲基。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R²中的-Q-表示直接键。

5.权利要求4的化合物，其中R²为C_1-6烷基。

6.权利要求5的化合物，其中C_1-6烷基为甲基。

7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R³为(C(R²⁷)(R²⁸))_nR⁶。

8.权利要求7的化合物，其中n为0。

9.权利要求7或8的化合物，其中R³中的R⁶为芳基，其取代有一个R⁷。

10.权利要求9的化合物，其中R⁷选自C_0-6烷基芳基，其中C_0-6烷基芳基被一个或多个R¹⁴取代，或其中各芳基中的任意一个与6元杂环基稠合成二环环系。

11.权利要求10的化合物，其中所述C_0-6烷基芳基为苯基。

12.权利要求11的化合物，其中R¹⁴独立选自OSO₂R⁸和OR⁸。

13.权利要求12的化合物，其中R⁸为C_1-6烷基。

14.权利要求11的化合物，其中所述苯基与6元杂环基稠合成二环环系。

15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中R⁴为氢。

16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中m为1。

17.权利要求1的化合物，其中R¹为C_1-6烷基，R²中的-Q-表示直接键，并且R²为C_1-6烷基，R³为(C(R²⁷)(R²⁸))_nR⁶，n为0，R³中的R⁶为取代有一个R⁷的芳基，R⁷为被一个或多个R¹⁴取代的苯基，R¹⁴独立选自OSO₂R⁸和OR⁸，R⁸为C_1-6烷基，R⁴为氢，并且m为1。

18.权利要求1的化合物，其中R¹为C_1-6烷基，R²中的-Q-表示直接键，并且R²为C_1-6烷基，R³为(C(R²⁷)(R²⁸))_nR⁶，n为0，R³中的R⁶为取代有一个R⁷的芳基，R⁷为苯基，其与6元杂环基稠合成二环环系，R⁴为氢，并且m为1。

19.一种化合物，其为:

甲磺酸3’-(2-氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢嘧啶-4-基)-5-甲氧基联苯-3-酯；或

2-氨基-6-[3-(3，4-二氢-2H-色烯-8-基)苯基]-3，6-二甲基-5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐。

20.一种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至19中任一项的化合物及可药用赋形剂、载体或稀释剂。

21.权利要求1至19中任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。

22.权利要求1至19中任一项的化合物作为用于治疗或预防Aβ相关病理的药物的用途。

23.权利要求1至19中任一项的化合物作为用于治疗或预防Aβ相关病理的药物的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

24.权利要求1至19中任一项的化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途。

25.权利要求1至19中任一项的化合物在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

26.抑制BACE活性的方法，其包括使所述BACE与权利要求1至19中任一项的化合物接触。

27.治疗或预防哺乳动物的Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至19中任一项的化合物给予所述患者。

28.权利要求27的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

29.权利要求27的方法，其中所述哺乳动物为人类。

30.治疗或预防哺乳动物的Aβ相关病理的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至19中任一项的化合物和至少一种认知增强药物、记忆增强药物或胆碱酯酶抑制剂给予所述患者。

31.权利要求30的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。

32.权利要求30的方法，其中所述哺乳动物为人类。