SA07280338B1 - مشتقات أيزوإندول جديدة - Google Patents

Abstract

الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة لها الصيغة البنائية (I) التالية: I وبأملاحها المقبولة صيدلانياً، وتركيباتها، وطرق استخدامها. تقوم هذه المركبات الجديدة بتوفير العلاج أو الوقاية من القصور الإدراكى cognitive impairment ، ومرض الزهايمر Alzheimer والضمور العصبى neurodegeneration والعته dementia .

Description

- ب مشتقات أيزوإندول جديدة ‎Novel isoindole derivatives‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالى بمركبات جديدة؛ وبتركيباتها الصيدلانية. بالإضافة إلى ذلك» يتعلق الاختراع الحالى بطرق علاجية للعلاج و/أو للوقاية من الخواص المرضية المرتبطة ب ‎AP‏ مثل متلازمة "8 " وأمراض أوعية نشوانية ‎B-amyloid angiopathy‏ على سبيل المثال لا الحصر أمراض © الأوعية النشوانية المخية ‎cerebral amyloid angiopathy‏ ؛ والنزيف المخئ الوراثى ‎hereditary‏ ‎cerebral hemorrhage‏ ؛ والاضطرابات المرتبطة بالقصور ‎disorders associated with Shay!‏ ‎cognitive impairment‏ ¢ على سبيل المثال لا الحصر ‎"MCI"‏ (قصور ‎Sha‏ معتدل ‎mild‏ ‎cognitive impairment‏ (¢ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقدان الذاكرة ‎memory loss‏ « وأعراض قصور التركيز والانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎attention deficit symptoms‏ ‎٠‏ «مستعطعلم ‎associated with‏ ؛ والضمور العصبى ‎neurodegeneration‏ المرتبط بأمراض ‎Jie‏ ‏مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ أو العته ‎dementia‏ شاملاً ذلك عته ذو أصل وعائى وضمورىٌ مختلط ‎dementia of mixed vascula‏ ؛ و عته ما قبل الشيخوخة ‎١ degenerative origin‏ وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ ¢ والعته المرتبط بمرض باركنسون ‎dementia associated with‏ + أو الصرع فائق التنوىٌ المتقدم ‎progressive supranuclear palsy‏ أو الضمور . cortical basal degeneration ‏القاعدى القشرى‎ ٠ ‏هناك العديد من المجموعات التى لها إنزيمات أسبارتات بروتيناز التي يتم التعرف عليها وفصلها‎

Hussain et al., (1999); Lin et. al, (2000); Yan et. [ secretase =p ‏والتى يكون لها فعالية لإنزيم‎

دسم - ‎Sinha et. al., (1999) and Vassar et. al., (1999)‏ ;)1999( ,لة]. ‎yas‏ أيضاً إنزيم ‎secretase —P‏ فى المراجع المختلفة ‎Asp2 (Yan et. al, 1999), Beta site APP Cleaving Enzyme J Jie‏ ‎(Vassar et. al, 1999) or memapsin-2 (Lin et al., 2000)‏ (805)]. لقد تم التعرف على ‎BACE‏ باستخدام عدد من الطرق التجريبية مثل تحليل قاعدة البيانات لل ‎(Hussain et al. "EST"‏ © (1999؛ الاستتساخ المعبر عن الصفة الوراثية )1999 ‎(Vassar et al.‏ التعرف على المماثلات البشرية من خلال قواعد البيانات العامة لبروتينات ‎(C. elegans)‏ المتوقعة )1999 ‎¢(Yan et al.‏ وفى النهاية؛ استخدام مثبط لتنقية البروتين من مخ الإنسان )1999 ‎(Sinha et al.‏ وبذلك؛ فإن هناك خمس مجموعات تقوم باستخدام ثلاثة طرق تجريبية مختلفة تؤدى إلى التعرف على نفس الإنزيم مماً يجعل الحالة القوية التى يكون فيها ال ‎(BACE)‏ عبارة عن إنزيم 8- ‎secretase‏ .

‎٠‏ القد ؤجد أن ‎(BACE)‏ يكون عبارة عن إتزيم ‎aspartic proteinase‏ مشابه ‎«pepsin‏ حيث يكون الإنزيم الناضج مكوناً من المجال الحفزىٌ المنتهى طرفه بذرة ‎(N-terminal) nitrogen‏ ومجال لغشاء ‎«Jil‏ ومجال ‎cytoplasmic‏ صغير. ويكون لل ‎(BACE)‏ فعالية مثالية عند ‎ hydrogenad,‏ ‎(pH)‏ يتراوح من (4.0) إلى (2.0) )1999 ‎(Vassar et al,‏ ويتم تثبيطه بصورة ضعيفة بواسطة مثبطات ‎pepstatin’‏ " قياسية أو معيارية مثل ‎pepstatin’‏ ". لقد تم توضيح أن المجال الحفزىٌ أو

‎٠‏ المُحقّز مطروحاً ‎aie‏ مجال الغشاء الناقل والمجال ‎cytoplasmic‏ يكون ذو فعالية ضد ببتيدات المادة الخاضعة ‎Jad‏ الإتزيم )2000 ‎et al,‏ (1آ). ويكون ال ‎(BACE)‏ عبارة عن بروتين مرتبط بغشاء من نوع رقم ‎)١(‏ والذى يتم تخليقه فى صورة إنزيم أولىّ فعال بصورة جزئية؛ ويتم التعبير عنه بالصفات الوراثية بوفرة أو بغزارة فى نسيج المخ. إنه يُعتقد بأنه ‎Ji‏ الفعالية الرئيسية لإنزيم ‎secretase -‏ ¢ وأنه يؤخذ فى الاعتبار على أنه الخطوة المحددة للمعدل فى إنتاج بروتين -]-

‎٠‏ نشوانى ‎(AD)‏ إنه بذلك يكون ذو أهمية خاصة فى علم الأمراض (باثولوجيا) مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفى تطوير العقاقير كتطوير العقاقير العلاجية لعلاج مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ .

‏ا

إن ‎(AB)‏ أو بروتين -8- نشوائئ ليُعتبر المكوّن الرئيسى لصفائح المخ التى تكون مميزة لمريض ‎(AB) (De 500006: et al., 1999) Alzheimer ala)‏ عبارة عن ‎peptide‏ متخلف أو متبقئٌ )39-42( يتكون بواسطة الانشطار النوعئّ لبروتين غشاء ناقل من الفئة ‎(I)‏ يُسمئّ ‎(APP)‏ أو بروتين المادة المنتجة للمادة النشوانية. تقوم فعالية إنزيم ‎secretase ~AB‏ بشطر أو بتقسيم هذا © البروتين فيما بين المتخلفات ‎(Asp672) «(Met671)‏ (المرقمة على ‎aa isoform of sail‏ 770 ‎(APP‏ لتكوين النهايات الطرفية بذرة ‎(N-terminus) nitrogen‏ لل ‎(AB)‏ يكون الانشطار الثانى لل ‎peptide‏ مرتبطاً بإنزيم (- ‎secretase‏ لتكوين النهاية الطرفية -6 لل ‎peptide (AB)‏ لقد تم تقييم مرض الزهايمر ‎(AD) Alzheimer‏ بأنه إبتلى بالآلام والأوجاع أكثر من ‎)٠١(‏ مليون نسمة على مستوى العالم» ويُعتقد أنه الصورة العامة المألوفة الأكثر شيوعاً للعته. إن مرض ‎٠١‏ الزهايمر ‎Alzheimer‏ عبارة عن عته تقدمئئ والذى فيه يتم فى المخ تراكم رواسب كتلية ضخمة لنواتج تحلل بروتين متكتل ولصفائح نشوانية ولكتل متشابكة من الألياف العصبية. ويُعتقد أن الصفائح النشوانية هى المسئولة عن الضعف الذهنى أو ‎Gayl‏ العقلىّ المشاهد فى المرضى المصابين بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ . يزداد احتمال تطور مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ مع زيادة العمرء ومع زيادة عمر سكان العالم ‎YO‏ النامى؛ فإن هذا المرض يصبح مشكلة ضخمة بل أكثر ضخامة. علاوة على ذلك؛ فإن هناك رابطة وراثية مع مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وبالتالى فإن أى أفراد يمتلكون الطفرةٍ المزدوجة لل ‎(APP)‏ المعروفة بالطفرة السويدية [التى تقوم فيها ال ‎(APP)‏ المطفورة بتكوين مادة خاضعة لفعل الإنزيم مُحسنة بدرجة هامة لها قيمتها واعتبارها لل ‎[(BACE)‏ وذات فرصة أكبر كثيراً جداً لتطوير مرض الزهايمر ‎«(AD) Alzheimer‏ وتطويره أيضاً فى سن مبكرة [أنظر أيضاً البراءتين ‎Ye‏ الأمريكيتين رقمى 17489974 و 28797799_اللتين تتعلقان بقوارض متحورة مشتملة على ‎—APP‏

م - سويدية]. وبالتالى؛ فهناك أيضاً حاجة قوية وماسة لتطوير مركب يمكن أن يُستخدم فى أسلوب واقى أو فى طريقة واقية لهؤلاء الأفراد. لقد جد مُشفر الجين الوراثى "الصفة ‎(APP) ihe‏ على ‎)7١( chromosome‏ وهو ‎chromosome‏ الذى وُجد أيضاً فى صورة نسخة زيادة أو إضافية لمتلازمة ‎Downs‏ . يميل © المرضى بمتلازمة ‎Downs”‏ " إلى اكتساب مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ فى سن مبكرة؛ حيث يُظهر مُعظم هؤلاء المرضى الذين تتجاوز أعمارهم ال )£0( عاماً باثولوجياً مرض من نوع الزهايمر ‎(Oyama et al, 1994)‏ إن هذا يُعتقد أنه يكون بسبب النسخة الزيادة الإضافية للجين ‎(APP)‏ ‏الموجود فى هؤلاء المرضى؛ والذى يؤدى إلى تعبير مفرط عن الصفة الوراثية ‎(APP)‏ ومن ثمٌ إلى حيث مستويات متزايدة من ‎(APPR)‏ مسببة الهيمنة العالية لمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ المشاهد ‎٠‏ فى هذا القطاع من السكان. وبذلك؛ يمكن أن تكون مثبطات ‎(BACE)‏ مفيدة فى تخفيض باثولوجيا : مرض من نوع الزهايمر موجود فى المرضى الذين يعانون من متلازمة ‎Downs’‏ ". ومن ثمٌ؛ فيجب على العقاقير التى تُخقّض من فعالية ‎(BACE)‏ أن تقوم بتخفيض مستويات ‎(AB)‏ ‏ومستويات شظايا ‎(AB)‏ الموجودة فى المخ؛ أو حيثما يكون ‎(A)‏ أو حيثما تكون شظاياه مترسبة؛ وبالتالى فإن ذلك يُبطئ من تكوين الصفائح النشوانية ومن تقدم ال ‎(AD)‏ أو ‎Jabal‏ أخرى شاملة ‎٠١‏ ترسيب ‎(A)‏ شظاياه [(1999) ‎[Yanker, 1996; De Strooper and Konig,‏ ومن 35 يُعتبر ‎(BACE)‏ مرشحاً هاماً لتطوير العقاقير فى صورة عقاقير لعلاج الأمراض المرتبطة بال - ‎(AB)‏ ‎Ss‏ الوقاية منها ‎Jie‏ متلازمة ‎Downs"‏ وأمراض الأوعية النشوانية ‎B-amyloid angiopathy‏ على سبيل المثال لا الحصر أمراض الأوعية النشوانية المخية ‎cerebral amyloid angiopathy‏ ¢ والنزيف المخّ الوراثى ‎hereditary cerebral hemorrhage‏ ¢ والاضطرابات المرتبطة بالقصور الإدراكى ‎disorders associated with cognitive impairment ٠‏ ؛ على سبيل المثال لا الحصر ‎"MCI"‏ ‎YoYY‏

(قصور ‎Sha)‏ معتدل ‎mild cognitive impairment‏ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقدان الذاكرة ‎memory loss‏ ؛ وأعراض قصور التركيز والانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎attention‏ ‎deficit symptoms associated with Alzheimer‏ ¢ والضمور العصبى ‎neurodegeneration‏ ‏المرتبط بأمراض ‎Jie‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ أو العته ‎dementia‏ شاملاً ذلك عته ذو منشأ © وعائى وضمورىٌ الأصل مختلط؛ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ ؛ وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ ؛ والعته المرتبط بمرض باركنسون | ‎dementia associated with‏ ‎Parkinson’s‏ « أو صرع فائق ‎(still‏ متقدم ‎progressive supranuclear palsy‏ أو تحلل قاعدى قشرى ‎cortical basal degeneration‏ . ومن ثمٌ؛ فإنه سيكون من المفيد أن يتم تثبيط ترسيب ال ‎(AB)‏ وأجزاء منه بواسطة تثبيط ‎(BACE)‏ ‎٠‏ .من خلال مثبطات مثل المركبات التى تم توفيرها والتزويد بها هنا. إن للطاقة العلاجية لتثبيط ترسيب ال ‎(AB)‏ الكثير من المجموعات المحركة لعزل إنزيمات 6 وتحديد خواصها ولتعريف وتحديد مثبطاتها المحتملة (أنظر على سبيل ‎(Jl‏ طلبات البراءات الدولية : مر ر ‎[IVETE‏ 5 لمات و لكاتو طلارت و ‎SN TIO‏ خحخ. زر “حمح١/‏ دو 0ن75/تكثو أنذاء/تبو ]تو مالقاو دمت 4 تحتارت 4 لللفرف و الاتلطقاف و ناكا و ‎SPEER ARR EE:‏ امات و محكتنعارت و ‎YA NL‏ و 17717 و ¢ ل ا و 3 ‎٠‏ و 195779 ‎YIAYY Ye‏ رلا و ‎118٠١‏ إل ‎٠‏ و الامريكية ارقام 246476400 و فح تحتو لاحر ‎UYNIYTO‏ 5 لحتو ‎EVAT Yo‏ لحلا أ و ١لا‏ »حلا والأوروبية 880144 .

_ لا _ توضح مركبات الاختراع الحالى خواصاً مُحسنة مقارنة بالمثبطات المحتملة المعروفة فى ‎Jie‏ هذا المجال من هذا الفن؛ على سبيل المثال انتقائية ‎(RERG)‏ محسنة. الوصف العام للاختراع يتم هنا فيما بعد توفير مركبات جديدة لها الصيغة البنائية 0) التالية: ‎(R3)m‏ ‏يي ‏2 ل ‎J=N‏ ‎H,N 5‏ ‎I‏ ‏لج يتم انتقاؤها من : ‎-Q-Ca.calkenyl, -Q-Cy.6alkynyl, -Q-Cscycloalkyl, -‏ رابوالةي90-0- ‎hydrogen, nitro, cyano,‏ ‎Q-Cs.seycloalkenyl, -Q-C;.galkylC;.scycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, -Q-C,.salkylaryl,‏ ‎-Q-C,.¢alkylheteroaryl, -Q-heterocyclyl and -Q-C, salkylheterocyclyl, wherein said -Q- Ye‏ ‎Cyealkyl, -Q-Cy.galkenyl, -Q-C,.alkynyl, -Q-Cj.scycloalkyl, -Q-Cs.scycloalkenyl, -Q-Ci.‏ ‎salkylCa.ccycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, -Q-C.calkylaryl, -Q-C,_galkylheteroaryl, -Q-‏ ‎heterocyclyl, or -Q-C.salkylheterocyclyl‏ المذكورة بواحدة أو اثنتين أو ثلاث من ‎R7‏ ‎NO‏ 88 تكون عبارة عن : ‎YoYY‏

_ A — ‏واذا‎ (CRHR*)RS, C,.salkenylR®, Ca.4alkynyIR®, Cs.scycloalkenyIR®, nitro or cyano ‏تكون مستقلة عن المجموعات الأخرى؛‎ CRHRY) ‏إذن كل‎ ١ <n ‏كانت‎ ‎: ‏على نحو مستقل من‎ R? ‏ويثم انتقاء‎ hydrogen, halogen, ١ alkyl, Cs.salkenyl, Ci.salkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs.icycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, CsalkylCs.¢cycloalkyl, ‏بن‎ salkylaryl, Cj.¢alkylheteroaryl © and C.salkylheterocyclyl, wherein said Cy.ealkyl, Cs.galkenyl, Cs.alkynyl, Cs. scycloalkyl, Cs.scycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, Ci.salkylCs.scycloalkyl, © salkylaryl, C;.6alkylheteroaryl or C; salkylheterocyclyl (A ‏المذكورة بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث مجموعات‎ : ‏تكون رابطة مباشرة أو‎ -0- ٠ -CONH-, -CO-, -CON(C;.¢alkyl)-, -CON(Cs.scycloalkyl)-, -SO-, -SO;-, -SO,NH-, -

SO,N(Cy.galkyl)-, -SO2N(Cs.scycloalkyl)-, -NHSO;-, -N(C, alkyDSO;-, -NHCO-, -

N(C.6alky)CO-, -N(Cs.scycloalkyl)CO- or ~N(Cs.cycloalkyl)SO,-;

R* ‏أو أن‎ hydrogen, Cialkyl, cyano, halo or nitro; ‏يتم انتقاؤها على نحو مستقل من‎ RS SR? ¢ 0x0, Caecycloalkyl or heterocyclyl ‏وتم معا تشكلان‎ ٠ ‏حيث يكون‎ « methyl, Cacycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl ‏من‎ RS ‏يتم انتقاء‎ ‏المذكورة بعدد يتراوح‎ methyl, Cs.geycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ‏استبدال اختياري‎ ‏غير‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏بين واحدةٌ وأربع من المجموعات 87 ؛ وحيث يمكن اندماج أي من مجموعات‎

- ‏و‎ ‏أو مجموعة‎ cycloalkenyl ‏أو‎ « cycloalkyl ‏ذرات‎ VY Sat ‏5؛ أو‎ Set ‏المتجانس اختياريا بعدد‎ ‏نظام حلقة ثنائية الحلقة وحيث يكون هناك استبدال اختياري في نظام الحلقة‎ SE heterocyclyl (A ‏ثنائية الحلقة اختياريا بعدد يتراوح بين واحدة وأربعة من المجموعات‎ halogen, nitro, CHO, Co.salkylCN, OC,salkylCN, ‏على نحو مستقل من‎ RT ‏يثم انتقاء‎

Co.calkylOR®, OC,.alkylOR®, hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, © fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Co.salkyINR®R’, OC.alkyINR*R’, 0C,.6alkylOC,.calkyINR®R®, NRPOR®, Cg 6alkylCO:R®, 00 .calkylCO:R’,

Co.alkylCONR®R®, OC, 6alkylCONR®R®, OC,.calkyINRY(CO)R’, Co.calkyINR® (COR’,

O(CO)NRR’, NR CO)OR®, NR¥(CO)NR®R’, O(CO)OR®, O(CO)R?, CoalkylCOR®, 0C,.¢alkylCOR®, NR¥(CO)(CO)R®, NR¥(CO)(COINR®R’, Co.alkylSR®, ٠١

Coalkyl(SO2)NRER®, OC.salkyINR¥(SO2)R’, OCs.6alkyl(SO)NR’R’,

Coalkyl(SOINR®R, 00 galkyl(SO)NR®R’, 05057 50:87

CosalkyINRE(SO)NR®R’, Co.6alkyINR}(SO)R’, OC2.calkyINR*(SO)R®, 00 alkylSO.R®, 0 ‏85و50 ابوالدم.‎ CosalkylSOR®, Ci.salkyl, Cagalkenyl, Co.salkynyl,

Co-salkylCs.ecycloalkyl, Co.salkylaryl, Cosalkylheteroaryl, Coealkylheterocyclyl and \o

OC,.salkylheterocyclyl, : ‏حيث يكون استبدال اختياري في‎ ‏,ابوالقير‎ Cosalkenyl, Cealkynyl, Co.salkylCs.scycloalkyl, Co.calkylaryl,

Cosalkylheteroaryl, Co.salkylheterocyclyl or OCyealkylheterocyclyl

YoVY

١. aryl ‏أو‎ aryl ‏المذكورة بواحدة أو أكثر من المجموعة *8 وحيث يمكن اندماج أي من مجموعات‎ ‏أو‎ cycloalkenyl cycloalkyl ‏ذرات‎ Y Sto ‏غير متجانسة فردية اختياريا ب 4؛ أو‎ ‏لتشكيل نظام حلقة ثنائية الحلقة حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎ heterocyclyl de sane ‏بشرط أن نظام الحلقة‎ A ‏نظام الحلقة ثائية الحلقة بعدد يتراوح بين واحدة و أربع من مجموعات‎ : ‏الحلقة لا يكون‎ Sse indane, benzo[1,3]dioxole or 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxine ring system; : ‏على نحو مستفل من‎ RY ‏يتم انتقاء‎ halogen, nitro, CHO, Co.salkylCN, OC _alkylCN, Co.salkylOR?, OC, alkylOR®, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Co.salkyINR®R®, OCa.calkyINR’R’, OC;.6alkylOCs.calkyINR’R’, ٠١

NRPOR?, ‏رو انوللةم 06 تعره اتوااقيمه‎ Co.6alkyl 0113, 00 ‏بوللةم‎ 011887 00 ‏ا ابوالف‎ ) 017 Co.salkylNR® (CO)R®, O(CONR®R’, NR¥(CO)OR’,

NR¥CO)NRPR?, O(CO)OR®, O(CO)R®, Co salkylCOR®, 00 .salkylCOR’,

NR¥(CO)(CO)R®, NR¥(CO)COINR®R®, Cy.alkyISR®, Co.salkyl(SONR'R’, 0C,.salkyINR¥(SO2)R’, OCy.salkyl(SO2)NR®R’, Co.6alkyl(SO)NRR’, Vo

OC, 4alkyl(SO)NR®R?, OSO:R?, SOsR®, Co.salkyINR* (SO:)NR'R’,

CocalkyINRESO)R®, OC.salkyINR}(SO)R®, 00 6alkylSO;R®, Cy.ealkylSOR®,

Co.salkylSOR®, C,.salkyl, Caealkenyl, Cosalkynyl, Co.calkylCs.scycloalkyl, Cocalkylaryl,

Cogalkylheteroaryl, Co.¢alkylheterocyclyl and OCy.ealkylheterocyclyl : ‏حيث يكون استبدال اختياري في‎ Ye ‏ليا ايا مر ابا‎

— \ \ _ ‎Ci.alkyl, Capealkenyl, Cealkynyl, Co-salkylCs_¢cycloalkyl, Coalkylaryl,‏ ‎Co.salkylheteroaryl, Co_ealkylheterocyclyl or OC, salkylheterocyclyl‏ المذكورة بعدد يتراوح بين واحدة و أربع من مجموعات ‎(A‏ ‏يتم انتقاء ‎R’ R®‏ على نحو مستقل من : ‎hydrogen and C;-salkyl, Co-salkenyl, Ca-salkynyl, fluoromethyl, difluoromethyl, ©‏ ‎trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Co-ealkylCs-‏ ‎scycloalkyl, Co-salkylaryl, Co-calkylheteroaryl, Co.salkylheterocyclyl and C;-‏ ‎salkyINR'R",‏ ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎-galkyl, Vo‏ 0 ‎Cy-salkenyl, Co-salkynyl, Co-galkylCs-scycloalkyl, Co-salkylaryl, Co-salkylheteroaryl or‏ ‎Co-salkylheterocyclyl is optionally substituted by A;‏ ويمكن أن تشكل ‎R75 RY‏ معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى + ذرات تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من ‎FN‏ ©؛ أو 5 والتي يكون فيها استبدال اختياريا بالمجموعة 8؛ وحينما يحدث وجود مجموعتي “1 في الصيغة البنائية حينئذ يشكلان معا اختياريا نظام حلقة غير متجانسة بها عدد يتراوح من © أو 6 ذرات تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتحانسة التي يتم انتقاؤها من ‎oN‏ أو ©0؛ أو 5؛ والتي يكون بها استبدال اختياري بالمجموعة م؛ ‎ag‏ انتقاء ‎R'‏ و : ‎R!‏ على نحو مسقا من : ‎YoYY‏

_ ١ Y —_ hydrogen, C;-salkyl, Cs-salkenyl, Cs-salkynyl, Co-salkylCs-scycloalkyl, Co-¢alkylaryl,

Co-salkylheterocyclyl and Co-alkylheteroaryl, : ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎

Ci-salkyl, Cs-alkenyl, Cs-salkynyl, Co-galkylCs-scycloalkyl, Co-salkylaryl, ‏حو‎ ‏أو‎ A ‏بالمجموعة‎ qalkylheteroaryl or Cosalkylheterocyclyl © ‏معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى 3 ذرات يحتوي‎ RTS RY ‏ويمكن أن تشكل‎ ‏©؛ أو 5 والتي يكون‎ SN ‏على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من‎ ‏استبدال اختياريا بالمجموعة م؛‎ led 1 ‏أو‎ Y ‏تكون صفراًء أو 3 أو‎ m

Fv Sy Sa ‏تكون صفاًء أو‎ © A : ‏من‎ A ‏ويتم انتقاء‎ oxo, halogen, nitro, CN, OR", C 1salkyl, Caealkenyl, Casalkynyl, Cosalkylaryl, Co. salkylheteroaryl, Co salkylCs.¢cycloalkyl, Co.salkylheterocyclyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ‏تناع لوال يوه‎ NR?R"?, CONR'?R", NR'((CO)R"?, O(CO)C.6alkyl, (CO)OC;. Vo salkyl, COR', (SO)NR'IR'3, NSO;R'?, SO;R'2, SOR? (CO)C.6alkyINR'R", (SO)CyalkyINR'?R'?, 0SO,R'? and SOsR "2 : ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎

YoYY

‎Caalkenyl, Cosalkynyl, Cosalkylaryl, Co-salkylheteroaryl, Co.‏ ,انوالةي: ‎salkylheterocyclyl or Co.salkylCs.scycloalkyl,‏ المذكورة ب : ‎nitro, cyano, OR", C,6alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl,‏ و60 050:87 ‎halo,‏ ‎trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy 2‏ ويتم انتقاء ‎RY‏ و85 على نحو مستقل من : ‎hydrogen, Cigalkyl, Csgcycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl,‏ حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎Crealkyl, Csecycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl‏ بواحدة أو أثنتين» أو ثلاث من ‎٠‏ مجموعات ‎cyano hydroxy‏ « أو ‎halo‏ ¢ أو ‎alkyloxy Ci.‏ ¢ أو ويمكن أن تشكل ‎RP RP‏ معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى 3 ذرات يحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من ‎SN‏ 0؛ أو 5 والتي يكون فيها استبدال اختياريا بمجموعات ‎hydroxy‏ ؛ أو ‎alkyloxy Cis‏ © أو ‎cyano‏ ¢ أى ‎halo‏ ¢ في صورةٍ قاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا. ‎Ve‏ في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة ]:

— \ $ _ (R3)m ‏با‎ . — R2

N

‏لام‎ ‎I ‎: ‏ايج يتم انتقاؤها من‎ gen, nitro, cyano, -0-0 alkyl, ‏بالإضةالفي0-0-‎ -Q-Cy.galkynyl, -Q-Cs.¢cycloalkyl, -Q-Cs. scycloalkenyl, -Q-Cy.ealkylCs.scycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, -Q-C,.¢alkylaryl, -Q- °

C,.salkylheteroaryl, -Q-heterocyclyl, and -Q-C,_salkylheterocyclyl, : ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎ -Q-C, alkyl, -Q-Cy.ealkenyl, -Q-Cpealkynyl, -Q-Cs.scycloalkyl, -Q-Cs_scycloalkenyl, -Q-

C,.salkylCs_¢cycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, -Q-C 1.salkylaryl, -Q-Cy_ealkylheteroaryl, -Q-heterocyclyl, or -Q-C,.¢alkylheterocyclyl ٠١

R7 ‏المذكورة بواحدة أو اثنتين أو ثلاث من‎ : ‏تكون عبارة عن‎ RY (CRHR NIRS, CyalkenylR®, Ca.salkynylR®, Cs.cycloalkenylR®, nitro or cyano ‏تكون مستقلة عن المجموعات الأخرى؛‎ CRYRY) ‏إذن كل‎ ١ > « ‏واذا كانت‎

YoYY

مج ‎١‏ _ ويتم انتقاء 83 على نحو مستقل من : hydrogen, halogen, © alkyl, Cs.salkenyl, Cs.salkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs.scycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, Ci.salkylCs cycloalkyl, C,.alkylaryl, C.salkylheteroaryl and C,_alkylheterocyclyl, 2 حيث يكون هناك استبدال اختياري في : © ‏,انإصة؟القمين ,انوااقو‎ Cyealkynyl, Cs.scycloalkyl, Csscycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, Ci.¢alkylCs.scycloalkyl, Ci.salkylaryl, C ealkylheteroaryl ‏مناه‎ calkylheterocyclyl المذكورة بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث مجموعات ‎(A‏ ‎٠‏ -0- تكون رابطة مباشرة؛ أو : -CONH-, -CO-, -CON(C;.salkyl)-, -CON(Cs.¢cycloalkyl)-, -SO-, -8§O2~, -SO;NH-, -

SO,N(C .salkyl)-, -SO:N(Cs.scycloalkyl)-, -NHSO,-, -N(C,.salky)SO»-, -NHCO-, -

N(C1.¢alky)CO-, -N(Cs.4cycloalkyl)CO- or -N(Cs scycloalkyl)SO,-; ‎;CO-R‏ تع يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎hydrogen, C;.galkyl, cyano, halo or nitro‏ ¢ أو ‎¢ heterocyclyl si cycloalkyl Cs ‏أن 4 و85 معا تشكلان ه«ه ؛ أو‎ ٠ ‏يتم انتقاء ‎R®‏ من ‎methyl‏ «¢ ربو ‎cycloalkyl‏ « أو ‎aryl g ¢ aryl s » heterocyclyl‏ غير ‏متجانس»؛ حيث يكون استبدال اختياري بال ‎methyl‏ ؛ أو ومن ‎cycloalkyl‏ + أو ‎heterocyclyl‏ « ‎aryly » aryl‏ غير متجانس المذكورة بعدد يتراوح بين واحدة وأربع من المجموعات 187 ؛ وحيث

- ١1 -

Vv ‏أو‎ 6 geo ‏غير المتجانس اختياريا بعدد 4؛ أو‎ aryl ‏يمكن اندماج أي من مجموعات انه أو‎ ‏نظام حلقة ثنائية الحلقة‎ JSS) heterocyclyl ‏مجموعة‎ cycloalkenyl ‏؛ أو‎ cycloalkyl ‏ذرات‎ ‏وحيث يكون هناك استبدال اختياري في نظام الحلقة ثنائية الحلقة اختياريا بعدد يتراوح بين واحدة‎ (A ‏وأربعة من المجموعات‎ : ‏يتم انتقاء 187 على نحو مستقل من‎ © logen, nitro, CHO, ‏ابوالقيو‎ 0, OC, salkylCN, Co.calkylOR®, 0C,.alkylOR®, hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Co.calkyINR*R’, OCs salkyINR'R’, 0C1.6alkylOC, salkyINR*R’,

NRPOR®, CosalkylCO,R®, 00 .6alkyl COR, Co.salkyl CONR’R’, OC; alkyl CONR®R’, 0C,.6alkyINRE(CO)R’, Co.salkyINR® (CO)R’, O(COINR'R’, NRS(CO)OR’, ٠١ 1) ‏لسارو‎ O(CO)OR?, O(CO)R®, ‏ابولامقيم‎ 08 OC, salkylCOR®,

NRY(CO)(CO)R®, NR} (CO)(CO)NR®R’, Co.calkyISR’, Co.calkyl(SO.)NR®R’,

OC 6alkyINR}(SO2)R’, OCq.alkyl(SO2)NRR’, Co.calkyl(SO)NR*R’,

OC salkyl(SO)NR®R®, OSO;R®, ‏بتي‎ Co.calkyINR¥(SO2)NR°R,

CosalkyINR}(SO)R®, OC.salkyINR¥(SO)R®, OCy.salkylSO:R’, © alkylSOR?, Yo

CocalkylSOR®, Cyalkyl, Cagalkenyl, Cosalkynyl, CosalkylCs.ecycloalkyl, Cosalkylaryl,

Co.salkylheteroaryl, Co.calkylheterocyclyl, and OC,.alkylheterocyclyl, : ‏حيث يكون استبدال اختياري في‎ ‏,انوا لق‎ Casalkenyl, Cosalkynyl, Co.salkylCs cycloalkyl, Cosalkylaryl,

Co.salkylheteroaryl, Co.calkylheterocyclyl or OC;.salkylheterocyclyl Y.

- ١ aryl ‏أو‎ aryl ‏وحيث يمكن اندماج أي من مجموعات‎ RY ‏المذكورة بواحدة أو أكثر من المجموعة‎ ‏أو‎ cycloalkenyl ‏أو‎ cycloalkyl ‏ذرات‎ Vv ‏أو‎ ٠ ‏غير متجانسة فردية اختياريا ب 4؛ أو © أو‎ ‏لتشكيل نظام حلقة ثنائية الحلقة حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎ heterocyclyl ‏مجموعة‎ ‏نظام الحلقة ثائية الحلقة بعدد يتراوح بين واحدة و أربع من مجموعات م بشرط أن نظام الحلقة‎ : ‏الحلقة لا يكون‎ Ae indane, benzo[1,3]dioxole or 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxine ring system; : ‏على نحو مستقل من‎ RY ‏يتم انتقاء‎ halogen, nitro, CHO, Co alkylCN, 00 ‏م0 للقي‎ CoalkylOR®, OC) calkylOR®, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, ٠١ trifluoromethoxy, ‏ل ابوالفمر0 0 ابوالقم00 17 ابوالف002 3 1 ابوللقيو‎ 7 1112015 Cy.calkylCO:R®, 00 ‏3و0 نولل‎ Co.calkylCONR'R?, OC 1.6alkyl CONR®R’, 0C,.6alkyINRE(CO)R’, Cy.calkyINR® (CO)R’, O(CO)NR'R’, NR} (CO)OR’,

NR} (CO)NR®R?, O(CO)OR®, O(CO)R®, Co.salkylCOR®, OC.alkylCOR®,

NRY(CO)(CO)R®, NR¥CO)CO)NRR?, Cocalky!SR®, Co.salkyl(SO)NR'R’, Vo 0C,.calkyINR¥(SO2)R®, OCo.6alkyl(SO)NR®R’, Co.6alkyl(SO)NR*R’, 06 6alkyl(SO)NR®R’, OSO:R®, SO3R®, Co.calkyINR}(SO)NR®R’,

CosalkyINRA SOIR’, OCa.calkyINRE(SO)R®, OC .salkylSOR’, © alkylSO;R®,

Co.calkylSOR?, C.alkyl, C.ealkenyl, Coealkynyl, Co.calkylCs.ecycloalkyl, Co.salkylaryl,

Co¢alkylheteroaryl, Co.salkylheterocyclyl and OC,.salkylheterocyclyl Ye

حيث يكون استبدال اختياري في : ‎CosalkylCs.scycloalkyl, Cosalkylaryl,‏ بالبهوللقم02 ‎Csalkyl, Ca.galkenyl,‏ ‎Cosalkylheteroaryl, Co.calkylheterocyclyl or OCyealkylheterocyclyl‏ المذكورة بعدد يتراوح بين واحدة و أربع من مجموعات ‎(A‏ ‏© يتم انتقاء ‎rR’ RS‏ على نحو مستقل من : : ‎hydrogen, C,-salkyl, Co-salkenyl, C,-salkynyl, fluoromethyl, difluoromethyl,‏ ‎trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Co-salkylCs-‏ حر ‎scycloalkyl, Co-galkylaryl, Co-ealkylheteroaryl, Cosalkylheterocyclyl and‏ ‎calkyINR'R",‏ ‎Yo‏ حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎C,-salkyl,Co-salkenyl, Cy-salkynyl, Co-salkylCs-scycloalkyl, Co-alkylaryl, Co-‏ ‎salkylheteroaryl or Co.galkylheterocyclyl‏ و ‎Crs‏ بالمجموعة ‎tA‏ ‏ويمكن أن تشكل 85 ‎R75‏ معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى 6 ذرات تحتوي ‎VO‏ على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من ‎SN‏ ©0؛ أو 5 والتي يكون فيها استبدال اختياريا بالمجموعة ‎A‏ وحينما يحدث وجود مجموعتي ‎RY‏ في الصيغة البنائية حينئذ يشكلان معا اختياريا نظام حلقة غير متجانسة بها عدد يتراوح من © أو 6 ذرات تحتوي على واحدة ‎Yovy‏

أو أكثر من الذرات غير المتحانسة التي يتم انتقاؤها ‎Noe‏ أو 0؛ أو 5؛ والتي يكون بها استبدال اختياري بالمجموعة م؛ ويثم انتقاء ‎R'®‏ و ! اج على نحو ‎JET‏ من : ‎C3-salkenyl, Cs-salkynyl, Co-salkylCs-scycloalkyl, Co-salkylaryl,‏ ,ابؤللةو-ر ‎hydrogen,‏ ‎Cosalkylheterocyclyl and Co-galkylheteroaryl, ©‏ حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎Cs-salkenyl, Cs-salkynyl, Co-salkylCs-ccycloalkyl, Co-salkylaryl, Co-‏ ,انوالقو- ‎salkylheteroaryl or Co.galkylheterocyclyl‏ بالمجموعة ‎SHA‏ ‎٠‏ ويمكن أن تشكل ‎RY‏ و8 معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى + ذرات يحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من ‎aN‏ أو ©؛ أو 8 والتي يكون فيها استبدال اختياريا بالمجموعة ‎(A‏ ‏111 تكون ‎Jia‏ أو 3 أو 7 أو 1 1 تكون صفراًء أو 0 أو ‎Y‏ أو 1 ‎pg Yo‏ انتقاء ‎A‏ من : ‎oxo, halogen, nitro, CN, OR! 2 Ci.salkyl, Cy.alkenyl, Cy.galkynyl, Co.alkylaryl, Co.‏ ‎salkylheteroaryl, Co.salkylCs.scycloalkyl, Cosalkylheterocyclyl, fluoromethyl,‏

.ا - ‎difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy,‏ ‎NR} (CO)R", O(CO)Cyalkyl, )00(00,‏ قلع لام ‎0Ca.alkyNR'ZR"?, NR2R',‏ ‎salkyl, COR'2, (SO2)NR'?R'?, NSO,R'?, SOR", SOR'%, (CO)C.salkyINR'’R",‏ ‎(SO2)C,.calkyINR'2R'?, 0502 and SOR”,‏ © حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎Cogalkenyl, Co.ealkynyl, Coealkylaryl, Co.salkylheteroaryl, Co.‏ بانوللق© ‎salkylheterocyclyl or Co.galkylCs.scycloalkyl‏ المذكورة : ‎halo, 050 2 SO;R'?, nitro, cyano, OR'?, C.salkyl, fluoromethyl‏ ‎difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromcthoxy or trifluoromethoxy; ٠١‏ ‎ps‏ انتقاء 32ج و3 اج على نحو مسقا من : ‎hydrogen, Cisalkyl, Cs.scycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl,‏ حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎Csgcycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl‏ ,اترعالد..0 بواحدة أو أثنتينء أو ثلات من ‎٠5‏ مجموعات ‎hydroxy‏ ¢ أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎halo‏ ¢ أو دا ‎alkyloxy‏ ؛ أو ويمكن أن تشكل ‎RZ 5 RZ‏ معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى + ذرات يحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من 8؛ أو 0؛ أو 5 والتي يكون فيها استبدال اختياريا بمجموعات ‎«hydroxy‏ فده ‎alkyloxy‏ « أو ‎halo sl » cyano‏ ¢

— Y \ —_ بشرط أن يتم استبعاد المركبات التالية: ‎3-amino-1-cyano-N-phenyl-1H-isoindole-1-carboxamide;‏ ‎3-amino-1-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-isoindole-1-carbonitrile;‏ 4 4'-(3-amino-1H-isoindole-1,1-diyl)diphenol; 1-phenyl-1H-isoindol-3-amine; ° 1-methyl-1H-isoindol-3-amine; 1,1-dimethyl-1H-isoindol-3-amine; 2-[3-amino-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-isoindol-1-yl] phenol; ‏في صورة قاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا.‎ :1 ‏لاختراع يتم توفير مركب له الصيغة‎ J ‏آخر من‎ cla ‏في‎ Yo (R3)m

Gs — R2

N

HN

[ : ‏أي يتم انتقاؤها من‎ hydrogen, nitro, cyano, ‏بانجتة؟للة:0-0- بابوالةم,90-0-‎ -Q-Cs.galkynyl, -Q-Cs.scycloalkyl, -

Q-Cs.scycloalkenyl, -Q-Ci.6alkylCs cycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, -Q-Cj.¢alkylaryl, \o

Yavyy

_ Y Y _ -Q-C.galkylheteroaryl, -Q-heterocyclyl and -Q-C,.salkylheterocyclyl, wherein said -Q- © ‏بولقو‎ -Q-C.galkenyl, -Q-Ca alkynyl, -Q-Cs.scycloalkyl, -Q-Cs.scycloalkenyl, -Q-Ci. salkylCs.scycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, -Q-Cy.ealkylaryl, -Q-C;.ealkylheteroaryl, -Q- heterocyclyl or -Q-C_salkylheterocyclyl

Re ‏المذكورة بواحدة أو اثنتين أو ثلاث‎ © : ‏عن‎ le ‏تكون‎ ‏واذا‎ (CRH(R))aR®, Ca.4alkenylR®, ‏بانجمعالدمالروو موادي‎ nitro or cyano ‏تكون مستقلة عن المجموعات الأخرى؛‎ CRHRY) ‏إشذن كل‎ ١ <n ‏كانت‎ ‎: ‏ويثم انتقاء 3 على نحو مستقل من‎ hydrogen, halogen, ‏,ابكللة يمر‎ Cs.¢alkenyl, Cs.salkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs.scycloalkenyl, Ve aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C.¢alkylCs cycloalkyl, Cyalkylaryl, C;.¢alkylheteroaryl and Cy.salkylheterocyclyl, wherein said C,.salkyl, Cs.salkenyl, Cs salkynyl, Cs. scycloalkyl, Csscycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, Cy salkylCs.ecycloalkyl, C,. salkylaryl, Cy alkylheteroaryl or Cj¢alkylheterocyclyl (A ‏المذكورة بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث مجموعات‎ Vo ‏تكون رابطة مباشرة؛ أو‎ -©-

— سج ‎-CON(Cs scycloalkyl)-, -SO-, -50- -SO,NH-, -‏ لاموالة».0011)6- ‎-CO-,‏ ,-01111©- ‎SO,N(C,.salkyl)-, -SO,N(Csecycloalkyl)-, -NHSO,-, -N(Cy.6alky)SO,-, -NHCO-, -‏ ‎N(C,.salkyl)CO-, -N(Cs.scycloalky)CO- or —N(Cs.scycloalkyl)SO,-;‏ ‎4R*‏ ئع يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎¢hydrogen, Calkyl, cyano, halo and nitro;‏ أو أن © 84 و85 معا تشكلان ‎oxo‏ من ‎cycloalkyl‏ أرى ‎heterocyclyl‏ ؛ يتم انتقاء ‎methyl (—e RS‏ رمن ‎cycloalkyl‏ » أو ‎aryls » aryl s « heterocyclyl‏ غير متجانس؛ حيث يكون استبدال اختياري بال ‎methyl‏ « أو ‎cycloalkyl Cae.‏ « أى ‎heterocyclyl‏ « ‎«aryl‏ والانة غير متجانس المذكورة بعدد يتراوح بين واحدة وأربع من المجموعات ‎RT‏ ؛ وحيث يمكن اندماج أي من مجموعات ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانس اختياريا بعدد 4؛ أو ©؛ أو 6 أو 7 ‎٠‏ ذرات ‎cycloalkenyl sl « cycloalkyl‏ أو مجموعة ‎JS) heterocyclyl‏ نظام حلقة ثنائية الحلقة وحيث يكون هناك استبدال اختياري في نظام الحلقة ثنائية الحلقة اختياريا بعدد يتراوح بين واحدة وأربعة من المجموعات ‎(A‏ ‏يتم انتقاء ‎RY‏ على نحو مستقل من : ‎Co.calkylOR®, OCa.salkylOR®,‏ ,106 بوللقي 00 ‎halogen, nitro, CHO, Co.calkylCN,‏ ‎hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, \o‏ ‎difluoromethoxy, trifluoromethoxy, CosalkyINR®R®, OCa.6alkyINR*R®,‏ ‎0C,.4alkylOC,.alkyINR®R®, NR*OR’, Cq.6alkylCO;R?, OC;.6alkylCO:R®,‏ ‎CosalkylCONR®R?, OC; 5alkyl CONR®R®, OC; alkyINR*(CO)R’, Co.calkyINR® (CO)R’,‏ ‎O(COINR®R’, NR¥(CO)OR®, NR (CO)NR®R’, O(CO)OR®, O(CO)R?, Co.alkylCOR®,‏ ‎OC alkyl COR?, NR¥(CO)(CO)R®, NR¥(CO)(CONR®R’, Co.ealkylSR®, Ye‏ ‎Yovy‏

77 500118) الوللفمو00 ‎Cosalkyl(SO)NR®R®, OC.6alkyINR}(SO2)R’,‏ نقد 5ر050 ‎Cocalkyl(SO)NR®R’, OC salkyl(SO)NR®R®,‏ ‎Co.calkyINRY (SO)NR®R®, Co.salkyINR¥ SOIR’, OC; salkyINR}(SO)R®,‏ ‎OC16alkylSO:R?, C.alkylSO;R®, CoalkylSOR®, Cgalkyl, Casalkenyl, Co.ealkynyl,‏ ‎Co-salkylCs.gcycloalkyl, Coalkylaryl, Cosalkylheteroaryl, Cosalkylheterocyclyl and ©‏ ‎OC; ¢alkylheterocyclyl,‏ حيث يكون استبدال اختياري في : ‎Ciealkyl, Cyalkenyl, Cagalkynyl, CosalkylCs.scycloalkyl, Cosalkylaryl,‏ ‎Co.salkylheteroaryl, Co.¢alkylheterocyclyl or OCy.salkylheterocyclyl‏ ‎Ve‏ المذكورة بواحدة أو أكثر من المجموعة 4ج وحيث يمكن اندماج أي من ‎aryl Ole gana‏ أو ‎aryl‏ ‏غير متجانسة فردية اختياريا ب ‎ef‏ أو ‎Seo‏ 6 أو ‎V‏ ذرات ‎cycloalkyl‏ أو ‎cycloalkenyl‏ أو مجموعة ‎heterocyclyl‏ لتشكيل نظام حلقة ثنائية الحلقة حيث يكون هناك استبدال اختياري في نظام الحلقة ثائية الحلقة بعدد يتراوح بين واحدة و أربع من مجموعات م بشرط أن نظام الحلقة ثنائي الحلقة لا يكون : ‎indane, benzo[1,3]dioxole or 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxine ring system; \o‏ يتم انتقاء ‎RM‏ على نحو مستقل من : ‎CosalkylOR®, OC;.alkylOR?,‏ ران ابوللةم 0040 ,011 ابوالقيم0 ‎halogen, nitro, CHO,‏ ‎fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy,‏ ‎trifluoromethoxy, Co.calkyINR®R®, OC,.6alkyINR®R®, OC. 6alkylOC; salkyINR®R’,‏

_ Y ‏سا م‎ 1101, ‏رتو ابوالقبو‎ 00 6alkylCO,R®, ‏بوللةم. 06 ,01157 الوللقمم‎ CONR®R’, ‏ترم )ل ال اوالعميى0‎ Co.salkyINR® (CO)R’, ‏60(07م)1182 ,تالتعلارمعاه‎

NR¥CO)NR®R®, O(CO)OR®, O(CO)R®, ‏بولاف 00 ,0013 ابوالقمم‎ 085 11) ‏تترق)رم‎ NR¥(CO)(COINR®R?, Co.alkylSR®, ‏502(118)بوللهمم‎ 757 0C,.¢alkyINR¥(SO2)R?, ‏ابوالفيو06‎ )5 03157, Co.calkyl(SO)NR’R’, 0 0C6alkyl(SOINRPR’, ‏لواقم رثقيوة بتطرموه‎ 18 )60118 7

CocalkyINRE(SO)R’, 0 ‏ابوالفمن‎ 1145 0(16 7, OC) ‏ب 0 5ابواله». راد 6ابوللقم.‎

Co.alkylSOR®, © ‏بانوالقي‎ Ca.salkenyl, Co.calkynyl, ‏و0 ابوالقمم0‎ scycloalkyl, Co.calkylaryl,

Cosalkylheteroaryl, Co.salkylheterocyclyl and OCa.ealkylheterocyclyl, : ‏حيث يكون استبدال اختياري في‎ ٠

Cisalkyl, Caealkenyl, Cosalkynyl, Co.salkylC;.¢cycloalkyl, Coalkylaryl,

Cosalkylheteroaryl, Co.alkylheterocyclyl or OCyealkylheterocyclyl (A ‏المذكورة بعدد يتراوح بين واحدة و أربع من مجموعات‎ : ‏على نحو مستقل من‎ R75 RY ‏يتم انتقاء‎ hydrogen, C,-salkyl, ‏,انوصموللقرض0 رالجمعءالق-‎ fluoromethyl, difluoromethyl, Vo trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Co-salkylCs- cycloalkyl, Co-salkylaryl, Co-salkylheteroaryl, Cosalkylheterocyclyl and 0 salkyINR'’R"", wherein said C,-galkyl,

Cy-salkenyl, Cy-salkynyl, Co-alkylCs-scycloalkyl, Co-salkylaryl, Co-salkylheteroaryl or ¢A dc ganalli Crs 5 Cosalkylheterocyclyl ‏معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى 6 ذرات تحتوي‎ R75 RY ‏ويمكن أن تشكل‎ ‏أو ©؛ أو 5 والتى يكون‎ ON ‏على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من‎ ‏في الصيغة البنائية حينئذ‎ RY ‏وحينما يحدث وجود مجموعتي‎ $A ‏فيها استبدال اختياريا بالمجموعة‎ © ‏اختياريا نظام حلقة غير متجانسة بها عدد يتراوح من © أو 6 ذرات تحتوي على واحدة‎ Lee ‏يشكلان‎ ‏أو ©؛ أو 5؛ والتي يكون بها استبدال‎ ON ‏أو أكثر من الذرات غير المتحانسة التي يتم انتقاؤها من‎ : ‏ويثم انتقاء ماج و | اج على نحو مستقل من‎ hydrogen, C-salkyl, Cs-salkenyl, Cs-alkynyl, Co-salkylCs-scycloalkyl, Co-calkylaryl, Ve

Co.salkylheterocyclyl and Co-galkylheteroaryl, : ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎ ‏,ابوالقو-©‎ Cs-salkenyl, Cs-salkynyl, Co-salkylCs-scycloalkyl, Co-galkylaryl, Co- salkylheteroaryl or Co.alkylheterocyclyl ‏بالمجموعة م؛ أو‎ VO ‏معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى 6 ذرات يحتوي‎ RY GRY ‏ويمكن أن تشكل‎ ‏©؛ أو 5 والتي يكون‎ SN ‏على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من‎ ‏فيها استبدال اختياريا بالمجموعة م؛‎

Yovy ey ‏أو‎ Y ‏أو‎ oy ‏أو‎ dja ‏تكون‎ 111 3 ‏أو أو‎ 4 ١ ‏أو‎ Jia ‏تكون‎ n : ‏من‎ A ‏انتقاء‎ alg oxo, halogen, nitro, CN, OR", C¢alkyl, Coealkenyl, Coalkynyl, Coalkylaryl, Co. salkylheteroaryl, Co.salkylCs.scycloalkyl, Co.calkylheterocyclyl, fluoromethyl, © difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 0C,.¢alkyINR’R", NR'2R'?, CONR'?R", NR'}(CO)R", O(CO)C alkyl, (CO)OC;. ‏,اولاق‎ COR'2, (SO,)NR'’R'>, NSO;R'2, SO;R'2, SOR'?, (CO)C.alkyINR “R", (SO,)CsalkyINR'2R>, OSO,R'? and 50:07 : ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎ ٠ ©: ‏,انوللق‎ Cosalkenyl, Cosalkynyl, Co.salkylaryl, Co.salkylheteroaryl, Co. salkylheterocyclyl or Co.salkylCs.scycloalkyl : ‏المذكورة ب‎ halo, 050:87 SO3R! 2 nitro, cyano, OR"2, C.salkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy; ١ : ‏وتاج على نحو مستقل من‎ rR"? ‏انتقاء‎ alg hydrogen, Cy.salkyl, Cs.scycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl,

حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎Crealkyl, Csgcycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl‏ بواحدة أو أثنتين؛ أو ثلاث من مجموعات ‎hydroxy‏ ¢ أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎halo‏ ¢ أو در ‎alkyloxy‏ ؛ أو ويمكن أن تشكل ‎RY‏ و83 معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى 6 ذرات يحتوي © على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من ‎ N‏ ©0؛ أو 5 والتي يكون فيها استبدال اختياريا بمجموعات ‎hydroxy‏ ؛ أو ‎cyano sl « alkyloxy Ci.‏ « أى ‎halo‏ ¢ بشرط أن يتم استبعاد المركبات التالية: ‎3-amino-1-cyano-N-phenyl-1H-isoindole-1-carboxamide;‏ ‎3-amino-1-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-isoindole-1-carbonitrile;‏ ‎4,4'-(3-amino-1H-isoindole-1,1-diyl)diphenol; ٠١‏ ‎1-phenyl-1H-isoindol-3-amine;‏ ‎1-methyl-1H-isoindol-3-amine;‏ ‎1,1-dimethyl-1H-isoindol-3-amine;2-[3-amino-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-isoindol-1-‏ ‎yl]phenol;‏ ‎VO‏ بشرط أن يتم استبعاد المركبات التالية: ‎3-methy!-3-phenylisoindolin-1-imine;‏ ‎3’-(3-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)biphenyl-3-carbonitrile;‏

_ Y q —_ 3-(3’methoxybiphenyl-3-yl)-3methylisoindolin-1-imine; 3-(3’chlorobiphenyl-3-yl)-3-methylisoindolin-1-imine; and 3-methyl-3-(3-pyridin-3-ylphenyl)isoindolin-1-imine;

في صورةٍ قاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا. © في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة ]؛ ‎Cun‏ ‏ايز يتم انتقاؤها من -0- ‎aryl‏ ؛ أو -9- ‎Jal aryl‏ متجانس؛ وحيث يكون هناك استبدال اختياريا في ‎aryl -Q-‏ ؛ أو ‎aryl -Q-‏ غير متجانس المذكورة بواحدة أو اثنتين أو ثلاث من ‎RT‏ ‎R?‏ تكون عبارة عن 6087087(,85) أو إذا كانت « > ‎١‏ إذن كل 008908 تكون مستقلة عن المجموعات الأخرى؛ ‎als Ye‏ انتقاء 3ج على نحو مستقل من . ‎hydrogen, halogen, C;.salkyl, Cssalkenyl, Csalkynyl, Cs.¢cycloalkyl, Csscycloalkenyl,‏ ‎aryl, heteroaryl, heterocyclyl, CysalkylCs cycloalkyl, Cyalkylaryl, Cy salkylheteroaryl‏ ‎or Cy.¢alkylheterocyclyl,‏ حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎Cs.ealkenyl, Csealkynyl, Csscycloalkyl, Cs.scycloalkenyl, aryl, heteroaryl, ١‏ ,ابوللقي:© ‎or Ci.‏ الجتقف:616ابوللةم رن ‎Cisalkylaryl,‏ بانوالتقماعنهمو0 ابوالقير ‎heterocyclyl,‏ ‎salkylheterocyclyl‏ ‏المذكورة بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث مجموعات ‎tA‏ ‎Yavy‏

‎Yr. =‏ - -0- تكون رابطة مباشرة؛ ‎R’ sR’‏ يتم انتقاؤزها على نحو مستقل من ‎hydrogen, Cyalkyl, cyano, halo or nitro;‏ يتم انتقاء 185 من ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث يكون هناك استبدال اختياري ‎caryle‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس المذكورة بعدد يتراوح بين واحدة وأربع من المجموعات 87 ؛ وحيث يمكن © اندماج أي من مجموعات ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانسة الفردية اختياريا بعدد 4 ؛ أو 0 أو ‎a‏ أو 7 ذرات ‎cycloalkyl‏ » أى ‎cycloalkenyl‏ مجموعة ‎heterocyclyl‏ لتشكل نظام حلقة ثنائية الحلقة؛ ‎ak‏ انتقاء ‎R’‏ على نحو مستقل من : ‎Cogalkylaryl and‏ ,ابولق 050:87 ‎halogen, Co.salkylOR®, hydroxy,‏ ‎Co.galkylheteroaryl,‏ ‎Calkyl, Coealkylaryl and Co.galkylheteroaryl‏ المذكورة بواحدة أو أكثر من المجموعة ‎(R'‏ ‏يتم انتقاء ‎R'‏ على نحو مستقل من ‎halogen, 05028 and Co.calkylOR®,‏ يتم انتقاء 8 على نحو مستقل من ‎hydrogen, C;-salkyl and trifluoromethyl‏ « في صورة قاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا. في جانب آخر من الاختراع؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبات صيدلانية تشتمل على كمية فعالة من مركب له الصيغة 1 كمكون فعال في ارتباط مع سواغات؛ أو مواد حاملة أو مواد مخففة مقبولة ‎ua‏ لانيا ‎٠‏ ‏ها

١س‏ في جانب آخر من الاختراع؛ يقدم الاختراع الحالي مركبا تم وصفه في الطلب أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ للاستخدام كدواء. في جانب آخر كذلك من الاختراع؛ يقدم الاختراع الحالي مركبا تم وصفه في الطلب أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ للاستخدام كدواء في علاج أو الوقاية من مرض ذي صلة ب ‎AB‏ ‏© في جانب آخر كذلك من الاختراع؛ يقدم الاختراع الحالي مركبا تم وصفه في الطلب أو ملح منه مقبول صيدلانياء للاستخدام كدواء في علاج أو الوقاية من مرض ذي صلة ب ‎AB‏ حيث يكون المرض ذي الصلة ب ‎AB‏ عبارة عن متلازمة ‎Downs’‏ " وأمراض أوعية نشوانية ‎Bramyloid‏ ‏808107 -8 على سبيل المثال لا الحصر أمراض الأوعية النشوانية المخية ‎cerebral‏ ‎amyloid angiopathy‏ ؛ والنزيف المخئ الوراتى ‎hereditary cerebral hemorrhage‏ « ‎٠‏ والاضطرابات المرتبطة بالقصور الإدراكى ‎disorders associated with cognitive impairment‏ على سبيل المثال لا الحصر ‎"MCI"‏ (قصور إدراكئ معتدل ‎mild cognitive impairment‏ (« ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقدان الذاكرة ‎memory loss‏ « وأعراض قصور التركيز والانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎attention deficit symptoms associated with Alzheimer‏ ¢ والضمور العصبى ‎neurodegeneration‏ المرتبط ‎Jie (ally‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ أو العته ‎dementia ٠‏ شاملاً ذلك عته ذو أصل وعائى وضمورىٌ مختلط ‎dementia of mixed vascula‏ ¢ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ » وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ « والعته المرتبط بمرض باركنسون ‎dementia associated with Parkinson’s‏ « أو الصرع فائق التنوى المتقدم ‎progressive supranuclear palsy‏ أو الضمور القاعدى القشرى ‎cortical basal‏ ‎degeneration‏ . ‎YoYY‏

الاسم _

في جانب آخر كذلك من الاختراع؛ يقدم الاختراع الحالي مركبا تم وصفه في الطلب للاستخدام في

تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من مرض ذي صلة ب ‎AB‏

في جانب آخر كذلك من الاختراع؛ يقدم الاختراع الحالي مركبا تم وصفه في الطلب للاستخدام في

تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من مرض ذي صلة ب ‎(AB‏ حيث يكون المرض ذي الصلة ب ‎AB‏

© عبارة عن متلازمة "و0005 " وأمرارض أوعية نشوانية ‎B-amyloid angiopathy‏ 8 على سبيل

المثال لا الحصر أمراض الأوعية النشوانية المخية ‎cerebral amyloid angiopathy‏ » والنزيف

‎Gaal‏ الوراثى ‎hereditary cerebral hemorrhage‏ » والاضطرابات المرتبطة بالقصور الإدراكى

‎"MCI" ‏على سبيل المثال لا الحصر‎ ¢ disorders associated with cognitive impairment

‏(قصور إدراكئ معتدل ‎mild cognitive impairment‏ ¢ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ « وفقدان ‎٠‏ الذاكرة ‎memory loss‏ » وأعراض قصور التركيز والانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎attention‏

‎neurodegeneration ‏والضمور العصبى‎ « deficit symptoms associated with Alzheimer

‏المرتبط بأمراض ‎Jie‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ أو العته ‎dementia‏ شاملاً ذلك عته ذو أصل

‏وعائى وضمورىٌ مختلط ‎dementia of mixed vascula‏ « وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative‏

‏0 + وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ ¢ والعته المرتبط بمرض باركنسون ‎dementia‏ ‎associated with Parkinson’s ٠‏ « أو الصرع فائق التتوى المتقدم ‎progressive supranuclear palsy‏

‏أو الضمور القاعدى القشرى ‎cortical basal degeneration‏ .

‏في جانب آخر كذلك من الاختراع؛ يقوم الاختراع الحالى أيضاً بتوفير طرق لتتثبيط نشاط إنزيم ال

‎J ‏مع مركب له صيغة‎ (BACE) ‏تشتمل على إجراء ملامسة لل‎ (BACE)

‎YoYY

سرس _

في جانب آخر كذلك من الاختراع؛ يقوم الاختراع الحالى أيضاً بتوفير طرق لعلاج أو الوقاية من

مرض ذي صلة ب ‎AAP‏ كائن ثديي؛ وتشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة علاجيا من مركب

له الصيغة ‎J‏

ويمكن أن تكون هذه الطرق ‎Ble‏ عن طرق لعلاج أو الوقاية من مرض ذي صلة ب 48 في ‎AS‏

© ثديي؛ وتشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة علاجيا من مركب له الصيغة ! وعامل واحد على

الأقل معزز للإدراك؛ وعامل معزز للذاكرة؛ أو عامل مضاد للالتهاب؛ أو مثبط لإنزيم ‎choline‏

. esterase

ويمكن أن تكون المذكورة عبارة عن طريق خاصة بعلاج أو الوقاية من مرض ذي صلة ب ‎AB‏ في

كائن ثديي؛ وتشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة علاجيا من مركب له الصيغة 1 في توليفة ‎٠‏ .مع عامل غير نمطي مضاد للذهان ‎antipsychotic‏ .

وتشير الطرق المذكورة إلى كائن تديي ويمكن أن يكون الكائن الثديي ‎Ble‏ عن إنسان.

ويمكن انتقاء المرض ذي صلة ب ‎AP‏ من متلازمة ‎Downs’‏ " وأمراض أوعية نشوانية ‎B-amyloid‏ cerebral ‏على سبيل المثال لا الحصر أمراض الأوعية النشوانية المخية‎ 8- angiopathy

¢ hereditary cerebral hemorrhage ‏والنزيف المخي الورائى‎ » amyloid angiopathy disorders associated with cognitive impairment ‏والاضطرابات المرتبطة بالقصور الإدراكى‎ Vo

على سبيل المثال لا الحصر ‎"MCI"‏ (قصور ‎(Sha)‏ معتدل ‎mild cognitive impairment‏ («

ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ » وفقدان الذاكرة ‎memory loss‏ ؛ وأعرارض قصور التركيز والائتباه

المرتبطة بمرض الزهايمر ‎attention deficit symptoms associated with Alzheimer‏ ؛ والضمور

العصبى ‎neurodegeneration‏ المرتبط بأمررض ‎Jie‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ أو العته ‎dementia ٠‏ شاملاً ذلك عته ذو أصل وعائى وضمورىٌ مختلط ‎dementia of mixed vascula‏ «

دا

_ ع ‎Y‏ _ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ « وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ ¢ والعته المرتبط بمرض باركنسون ‎dementia associated with Parkinson’s‏ « أو الصرع فائق التنوى المتقدم ‎progressive supranuclear palsy‏ أو الضمور القاعدى القشرى ‎cortical basal‏ ‎degeneration‏ . © وتشتمل العوامل المقوية للإدراك والعوامل المقوية للذاكرة ومقبطات إنزيم ‎choline esterase‏ » ولكن ليس على سبيل الحصرء على : ‎onepezil (Aricept), galantamine (Reminy! or Razadyne), rivastigmine (Exelon), tacrine‏ ‎(Cognex) and memantine (Namenda, Axura or Ebixa)‏ وتشتمل العوامل اللانمطية المضادة للاضطرابات النفسانية؛ ولكن ليس على سبيل الحصرء؛ على: ‎olanzapine (marketed as Zyprexa), aripiprazole (marketed as Abilify), risperidone Vo‏ ‎(marketed as Risperdal), quetiapine (marketed as Seroquel), clozapine (marketed as‏ ‎Clozaril), ziprasidone (marketed as Geodon) and olanzapine/fluoxetine (marketed as‏ ‎Symbyax).‏ ‏في جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم تمثيل مركبات الاختراع الحالي بطريقة للوقاية من أمراض تتعلق ‎VO‏ با 08م وتشتمل على إعطاء بشر كمية فعالة علاجيا من مركب له الصيغة 1 أو ملح منه مقبول في جانب آخر من الاختراع؛ ينص الاختراع الحالي على أن الكائن الثديي أو الإنسان الجاري علاجه بمركب من الاختراع يكون قد تم تشخيص حالته بمرض أو اضطراب معين؛ مثل تلك التي

‎Yo —_‏ — تم وصفها في الطلب. وفي مثل هذه الحالات؛ يكون الكائن الثديي أو الإنسان الجاري علاجه في حاجة إلى مثل هذا العلاج. ومع ذلك؛ لا يتطلب الأمر أن يكون التشخيص قد تم إجراؤه مسبقا. لج تكون عبارة عن -0- ‎aryl‏ ؛ وحيث يكون هناك استبدال اختياري في -©- ‎aryl‏ المذكورة © بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث من ؛؟؛ ‎R®‏ تكون ‎le‏ عن ‎(CRHRNMR®‏ ‏- © - تكون رابط مباشر؛ ‎RE‏ تكون عبارة عن ‎aryl‏ حيث يكون ‎aryl‏ المذكور به استبدال اختياري يتراوح بين واحدة و أربع من 87 وحيث يمكن أن تكون مجموعة ‎aryl‏ الفردية مندمجة اختياريا بمجموعة ‎heterocyclyl‏ بها ‎٠‏ عدد ‎١ feo Seg‏ أو 7 ذرات وذلك لتشكل نظام حلقة ثنائي الحلقة؛ يثم انتقاء ‎R’‏ على نحو مستقل من : ‎halogen, Co.alkylOR®, hydroxy, 050:7 Ciealkyl, Cogalkylaryl and‏ ‎Cosalkylheteroaryl,‏ ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎Co.alkylaryl and Co.calkytheteroaryl | ٠‏ ,اازالةم.© المذكورة بواحدة أو أكثتر من المجموعة ‎(R'‏ ‏يتم انتقاء ‎R'‏ على نحو مستقل من ,10157 وللقيم ‎halogen, 05011 and‏ يتم انتقاء * على نحو مستقل من ‎hydrogen, C,-salkyl and trifluoromethyl‏ اد

اسم ‎m‏ تكون صفاً؛ 8 تكون صفااً؛ في صورة قاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا. في جانب آخر من الاختراع؛ يتم تقديم مركب له الصيغة ]؛ حيث © يتم انتقاء !1 من -0- ‎aryl‏ و-0- ‎aryl‏ غير متجانس ؛ وحيث يكون هناك استبدال اختياري في ‎aryl —Q- aryl --‏ غير متجانس المذكورة بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث من ‎RT‏ ‏ع تكون عبارة عن ‎{(CRHYRMR®‏ ‎R?‏ تكون عبارة عن ‎halogen‏ ¢ ‎Q -‏ تكون رابطة مباشرة؛ ‎٠‏ يتم انتقاء ‎RO‏ من ‎aryl aryl‏ غير متجانس حيث يكون ‎aryl‏ أو أو ‎aryl‏ غير المتجانس المذكور به استبدال اختياري يتراوح بين واحدة و أربع من ‎RT‏ ‏يتم انتقاء 17 على نحو مستقل من : ‎halogen, Cop.salkylCN, CosalkylOR?, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Co.salkylaryl and‏ ‎Co.salkylheteroaryl,‏ ‎Ve‏ حيث يكون هناك استبدال اختياري في : الصممضعاءطانولاقمم0 ‎Coalkylaryl or‏ المذكورة بواحدة أو أكثر من المجموعة ‎(R'‏ ‎YoYY‏

الا يتم انتقاء ‎RY‏ على نحو مستقل من : ‎halogen, CHO, Co.alkylCN, Co.calkylOR®, CosalkylCONR®R’, (CO)R’ and Ci alkyl;‏ يتم انتقاء ‎R®‏ و1873 على نحو مستقل من ‎hydrogen, C-galkyl;‏ . « تكون ‎dia‏ أو ١؛‏ و ‎Jia asin ©‏

في جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم تقديم مركب له الصيغة ]؛ حيث أ تكون عبار عن انوالة:.,0-0 ع1 تكون عبارة عن ‎CRHRMR®‏ ‏- © - تكون رابط مباشر؛

‎٠‏ 187 تكون عبارة عن ‎aryl‏ حيث يكون ‎aryl‏ المذكور به استبدال اختياري يتراوح بين واحدة او اثنتين من 87؛ يتم انتقاء ‎RY‏ على نحو مستقل من ‎halogen‏ » أو 4م06 ‎calkyl CN‏ أو مم06 08 الوالة؛ أو ‎alkyl aryl Cos alkyl aryl Cos‏ غير متجانس» وحيث يكون هناك استبدال اختياري في ‎Cos‏ ‎alkyl aryl Cogs alkyl aryl‏ غير متجانس المذكورةٍ بواحدة أو أكثر من ‎R'™‏

‎٠‏ يتم انتقاء ‎R™‏ على نحو مستقل من ‎halogen‏ « 3 مم06 له ‎i calkyl‏ مم06 ‎OR®‏ ابوللة؛ ‎RE‏ تكون عبارة عن ‎alkyl Cis‏ ؛

‎YoVy

—_ YA —

© تكون ‎ple‏ عن صفر؛ و

‎Sin‏ عبارة عن صفر.

‏في جانب آخر من | لاختراع؛ يثم تقديم مركب له الصيغة 1 ‎Cua‏

‏يتم انتقاء لي من -90- ‎aryl‏ و -9- ‎aryl‏ غير متجانس؛ وحيث تكون -0- ‎aryl‏ و -0- ‎aryl‏

‏© غير المتجانسة المذكورة بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث من ‎RT‏

‏ا تكون عبارة عن ‎(CRHRNR®‏

‎¢ halogen ‏تكون عبارة عن‎ RY

‏- © - تكون رابط مباشر؛

‏يتم انتقاء ‎R®‏ من ‎aryl aryl‏ غير متجانس حيث يكون ‎aryl aryl‏ غير المتجانس المذكور به ‎٠‏ استبدال اختياري يتراوح بين واحدة و أربع من 87

‏يتم انتقاء 187 على نحو مستقل من :

‎halogen‏ « أو مم0 ‎«alkyl CN‏ أو موه ‎«alkyl OR?‏ أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو

‎trifluoromethoxy‏ + أو ‎alkyl aryl Cos‏ و مو ‎alkyl aryl‏ غير متجانس؛ حيث يكون هناك

‏استبدال اختياري في ‎alkyl aryl Cos‏ و ‎alkyl aryl Cos‏ غير متجانس المذكورة بواحدة أو أكثر ‎٠‏ من المجموعة ‎RM‏

‏يتم انتقاء ‎R'™‏ على نحو مستقل من ‎halogen‏ ¢ أر ‎«CHO‏ أر ‎alkyl CN OCos‏ أن ‎alkyl OCo‏

‎¢ alkyl ‏رم‎ (COR® ‏أر‎ «alkyl CONR®R® ‏أر فى‎ «OR?

يتم انتقاء ‎RR?‏ على نحو مستقل من ‎hydrogen‏ روم ‎alkyl‏ ¢ «« تكون صفراً أو ١؛‏ و « تكون صفاً. في جانب آخر من الاختراع؛ يتم تقديم مركب له الصيغة ]؛ حيث يكون ‎3,3-Diphenyl-3H-isoindol-1-ylamine; 5‏ ‎3-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine‏ ‎trifluoroacetate;‏ ‎Trifluoro-methanesulfonic acid 5-[3-amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-3'-‏ ‎methoxy-biphenyl-2-yl ester trifluoroacetate;‏ ‎5-[3-Amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-3'-methoxy-biphenyl-2-ol Vo‏ ‎trifluoroacetate;‏ ‎4,4'-(3-amino-isoindole-1,1-diyl)-bis-phenol;‏ ‎4-[3-Amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-2-pyridin-3-yl-phenol‏ ‎trifluoroacetate;‏ ‎4-[3-Amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl}-2-pyrimidin-5-yl-phenol Vo‏ ‎trifluoroacetate;‏ ‎3-(4-Methoxy-phenyl)-3-(3-pyridin-3-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate;‏ خملا

و ‎3-[3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-phenyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine‏ ‎trifluoroacetate;‏ ‎3-(3-Bromo-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine;‏ ‎3-(4-Methoxy-phenyl)-3-[3-(5-methoxy-pyridin-3-yl)-phenyl]-3H-isoindol-1-ylamine‏ ‎trifluoroacetate; 2‏ ‎3-(4-Methoxy-phenyl)-3-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine‏ ‎trifluoroacetate;‏

Methanesulfonic acid 3'-[3-amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-5-methoxy- biphenyl-3-yl ester trifluoroacetate; 3-(2,3-Dihydrobenzo[b][ 1,4]dioxin-6-yl)-3-(3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl)-3H- ٠١ isoindol-1-amine trifluoroacetate; 3-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-y!)-3-(3-(5-methoxypyridin-3-yl)phenyl)-3H- isoindol-1-amine trifluoroacetate; 3-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-(3-(pyridin-3-yl)phenyl)-3H-isoindol-1- amine trifluoroacetate; Yo 3-(2,3-Dihydrobenzo[b][ ,4]dioxin-6-yl)-3-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)-3H-isoindol-1- amine trifluoroacetate; اما

_ ١ _ 3-(3-Bromo-phenyl)-3-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-3H-isoi ndol-1-ylamine trifluoroacetate; 3-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-3-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-3H-isoindol-1 -ylamine trifluoroacetate; 3-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)-3-[3-(5-methoxy-pyridin-3-yl)-phenyl]-3H-isoindol-1- © ylamine trifluoroacetate; 3-(4-Methoxy-3-methyl-pheny!)-3-(3-pyridin-3-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; 3-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)-3-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; ٠١ 3-[3-(2-Fluoro-pyridin-3 -yl)-phenyl}-3-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-3H-isoindol-1- ylamine trifluoroacetate;

Methanesulfonic acid 3'-[3-amino-1-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-1H-isoindol-1-yl}-5- methoxy-biphenyl-3-yl ester trifluoroacetate; 5'-(3-Amino-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1H-isoindol-1-y1)-5- Yo methoxybiphenyl-3-yl methanesulfonate trifluoroacetate; 3-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-(3'-methoxybiphenyl-3-yl)-3H-isoindo I-1- amine trifluoroacetate;

YAaYyY

— $ Y —_ 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-pyridin-3-yl)-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-bromophenyl)-3H-isoindol-1-ylamine; 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)-phenyl]-3H-isoindol-1-ylamine © trifluoroacetate; 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-[3-(5-methoxypyridin-3-yl)-phenyl]3H isoindol-1-ylamine trifluoroacetate;

في صورة قاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا.

‎٠‏ ويقدم جانب ‎AT‏ من الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة ]؛ حيث تكون ‎3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3'-methoxy-biphenyl-3-yl)-3H-isoindol-1-ylamine‏ ‎trifluoroacetate;‏ ‎Methanesulfonic acid 3'-(3-amino-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1H-isoindol-1-yl)-5-‏ ‎methoxy-biphenyl-3-yl ester trifluoroacetate;‏ ‎Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1-(3-pyridin-3-yl-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-phenyl Vo‏ ‎ester trifluoroacetate;‏

Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1-(3-bromo-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-phenyl ester trifluoroacetate;

Methanesulfonic acid 4-{3-amino-1-[3-(2-fluoro-pyridin-3-yl)-phenyl]-1H-isoindol-1- yl}-phenyl ester trifluoroacetate;

Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-phenyl 2 ester trifluoroacetate;

Methanesulfonic acid 4-{3-amino-1-[3-(5-methoxy-pyridin-3-yl)-phenyl]-1H-isoindol-1- yl}-phenyl ester trifluoroacetate;

Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1-(3'-methoxy-biphenyl-3-yl)-1H-isoindol-1-yl]- phenyl ester trifluoroacetate; ٠١

Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1-(5'-methanesulfonyloxy-3'-methoxy-biphenyl-3-yl)- 1H-isoindol-1-yl]-phenyl ester trifluoroacetate; 3-[3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-phenyl}-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol-1-ylam ine trifluoroacetate, 3-(3-Bromo-phenyl)-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; Vo 3-Pyridin-4-yl-3-(3-pyridin-3-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; 3-Pyridin-4-yl-3-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; ابيا ايا مر ا

_ $ —

3-[3-(5-Methoxy-pyridin-3-yl)-phenyl]-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate ; 3-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol- 1-ylamine trifluoroacetate; 3-{3-[3-Amino-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-1-yl]phenyl} thiophene-2- carbaldehyde 1.5 acetate; 2 4-[3-Amino-1-(3-bromophenyl)-1H-isoindol-1-yl}benzonitrile; 1-(3-Bromophenyl)-1-[4~(trifluoromethyl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine; 1-(3-Bromophenyl)-1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1H-isoindol-3-amine acetate; 1-[3-(1-Isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-3-amine 0.5 acetate; ٠١ 1-(4-Methoxyphenyl)-1-[3-(5-methyl-2-furyl)phenyl]- | H-isoindol-3-amine 0.5 acetate; 3'-[3-Amino-1-(4-methoxyphenyl)- 1 H-isoindol-1-yl]biphenyl-2-carboxamide 0.5 acetate; 1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-isoindol-3-amine 0.75 acetate; Vo 1-(3-Pyrimidin-5-ylphenyl)-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-isoindol-3-amine 0.25 acetate;

ناما

ده - 4-[3-Amino-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-1-yl]benzonitrile 0.25 acetate; 1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]- 1 H-isoindol-3-amine 0.25 acetate; 1-(3-Pyrimidin-5-ylphenyl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine 0.25 acetate; 0 3-[3-(3-Amino-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-1-yl)phenyljthiophene-2-carbaldehyde; 1-[3-(1-Isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 0.25 acetate; 1-[3-(5-Methyl-2-furyl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine acetate; 3'-(3-Amino-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-1-yl)biphenyl-2-carboxamide 0.25 acetate; Ve 4-{3-Amino-1-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1H-isoindol-1-yl} benzonitrile; 1-[3-(2-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine; 1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 0.75 acetate; 1-(4-Fluoro-3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 0.5 acetate; 1-[4-Fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 0.75 Vo acetate;

YAYY

— أ" 4 _—

1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-[3-(5-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine 0.5 acetate; 1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine 1.25 acetate; 1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine 1.25 acetate; 0 1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-(4-fluoro-3-pyrimidin-5-ylphenyl)- 1 ‏عمنسع-1-15010001-3]‎ 5 acetate; 1-[4-Fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol-3- amine 1.5 acetate; 1-[4-Fluoro-3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol-3- ٠١ amine 1.5 acetate; 5-[3-(3-Amino-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-1-yl)phenyl]nicotinonitrile acetate; 6-Fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)- 1H-isoindol-3-amine; 6-Fluoro-1-(4-methoxypheny!)-1-(3-pyridin-3-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine; 6-Fluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-3-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-3-amine; Vo 6-Fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-1-[3-(5-methoxypyridin-3-yl)phenyl}-1 H-isoindol-3- amine;

- ‏ال‎ ‎6-Fluoro-1-pyridin-4-yl-1-(3-pyridin-3-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine; ‎6-Fluoro-1-pyridin-4-yl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine; ‎6-Fluoro-1-[3-(5-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine; ‎6-Fluoro-1-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine; ‎1-(3',5'-Dichlorobiphenyl-3-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-3-amine acetate; 5 1-(3-Bromophenyl)-1-isopropyl-1H-isoindol-3-amine hydrochloride; 3'-(3-Amino-1-cyclopropyl-1H-isoindol-1-yl)-5-methoxybiphenyl-2-carbonitrile acetate; 1-Cyclopropyl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)- | H-isoindol-3-amine acetate; 3'-(3-Amino-1-methyl-1H-isoindol-1-yl)-5-methoxybiphenyl-2-carbonitrile acetate; 1-(3',5"-Dichlorobiphenyl-3-yl)-1-methyl-1H-isoindol-3-amine hydrochloride; Yo 1-Methyl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine acetate; 1-[3-(2-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-methyl-1H-isoindol-3-amine acetate; 1-Isopropyl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine acetate; and 1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-methyl-1H-isoindol-3-amine acetate;

‎٠‏ في صورة قاعدة حرةٍ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا. ‎YoYY‏

م - ويمكن أن تتسم بعض المركبات ذات الصيغة الموجودة في الاختراع بمراكز متجاسمة و/ أو ‎She‏ أيزومرية هندسية (أيزومرات ‎Br‏ و-2)؛ وسيكون من المفهوم أن الاختراع ينطوي على جميع مثل هذه الأيزومرات الضوئية؛ والمتشاكلات ‎enantiomers‏ ؛ والمتجاسمات الثنائية؛ والأيزومرات المتنحية والأيزومرات الهندسية. © يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركبات لها الصيغة ] وفقا لما تم تعريفه فيما سبق فضلا عن

أملاح منها. إن الأملاح الخاصة بالاستخدام في التركيبات الصيدلانية سوف تكون أملاح مقبولة صيدلانياء ولكن يمكن أن تكون الأملاح الأخرى مفيدة في إنتاج مركبات لها الصيغة 1. سيكون مفهوما أن الاختراع الحالي يتعلق بأي من و جميع الصور الصنوية من المركبات التي لها الصيغة ‎I‏

‎٠‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع كأدوية. في بعض النماذج. يقدم الاختراع الحالي مركبات من أي صيغ تم وصفها في الطلب؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياء أو صور صنوية أو مواد منتجه منها قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ للاستخدام كأدوية. في بعض النماذج؛ يقدم الاختراع الحالي مركبات تم وصفها في الطلب للاستخدام كأدوية لعلاج أو منع الأمراض المتعلقة ب ‎AB‏ في بعض النماذج الأخرى,؛ تكون الأمراض المتعلقة ب 8م هي متلازمة ‎Downs‏ ؛ واعتلال الأوعية الدموية

‎٠‏ النشواني ‎Ap‏ « واعتلال الأوعية النشواني الدماغي؛ والنزيف الدموي الدماغي الوراثي» والاضطراب المرتبط بضعف الإدراك؛ ‎MCLs‏ ( " الضعف الإدراكي المعتدل")» ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقد الذاكرة؛ وأعراض ضعف الانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ واضطراب الأعصاب المرتبط بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ء والعشه ‎dementia‏ الناجم عن ‎Jal‏ وعائي مختلط؛ والعته ‎dementia‏ الناجم عن أصل اضطرابي؛ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative‏

‎Parkinson’s ‏المرتبط بمرض‎ dementia ‏؛ والعثه‎ pre-senile dementia ‏وعته الشيخوخة‎ ¢ origin V+

‎YoYY

‎sq —‏ - ؛ أو الشلل فوق النووي التقدمي ‎progressive supranuclear palsy‏ أو ‎Pla)‏ قشري قاعدي ‎cortical basal degeneration‏ . في بعض النماذج؛ يقدم الاختراع الحالي مركبات من أي صيغ تم وصفها في الطلب؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياء أو صور صنوية أو مواد منتجه منها قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ في © تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من الأمراض المتعلقة ب 88. في بعض النماذج الأخرى؛ تشتمل الأمراض المتعلقة ب ‎AB‏ على متلازمة ‎Downs‏ ؛ واعتلال الأوعية الدموية النشواني ‎AB‏ ؛ واعتلال الأوعية النشواني الدماغي؛ والنزيف الدموي الدماغي الوراثي؛ والاضطراب المرتبط بضعف الإدراك؛ ‎MCI‏ ( " الضعف الإدراكي المعتدل")؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقد الذاكرة؛ وأعراض ضعف الانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ » واضطراب الأعصاب المرتبط بمرض ‎٠‏ الزهايمر ‎Alzheimer‏ ¢ والعته ‎dementia‏ الناجم عن أصل وعائي مختلط» والعته ‎dementia‏ ‏الناجم عن أصل اضطرابي؛ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ ؛ وعته الشيخوخة ‎pre-‏ ‎senile dementia‏ ؛ والعته ‎dementia‏ المرتبط بمرض ‎Parkinson’s‏ « أو الشلل فوق النووي التقدمي ‎progressive supranuclear palsy‏ أو انحلال قشري قاعدي ‎cortical basal‏ ‎degeneration‏ . ‎VO‏ في بعض النماذج؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتثبيط نشاط ‎BACE‏ تشتمل على تلامس ‎BACE‏ ‏مع مركب من الاختراع الحالي. ومن المعتقد أن ‎BACE‏ يمثل النشاط الرئيسي لإنزيم إفراز 8 ويعتبر خطوة تقييد المعدل في إنتاج بروتين 8 النشواني ‎(AB)‏ وبالتالي؛ فإنه يبط ‎BACE‏ من خلال بعض المثبطات مثل المركبات التي يتم تقديمها في الطلب مما يعد مفيدا في تثبيط ترسيب ‎AB‏ وأجزاء منه. ونظرا لأن ترسيب ‎AB‏ وأجزاء منه يكون مرتبطا بالأمراض مثل مرض الزهايمر ‎Alzheimer ٠‏ ؛ ويعد ‎BACE‏ مرشحا هاما لتطوير العقاقير مثل علاج و/ أو الوقاية من الأمراض 7 اهما

سمو - المرتبطة ب ‎AP‏ »_مثل اعتلال الأوعية الدموية النشواني ‎AB‏ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ اعتلال الأوعية النشواني الدماغي؛ والنزيف الدموي الدماغي الوراثي» والاضطرابات المرتبطة بضعف الإدراك؛ على سبيل المثال ولكن ليس على سبيل الحصرء ‎MCT‏ ( " الضعف الإدراكي المعتدل")؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقد الذاكرة؛ وأعرارض نقص التركيز المرتبطة بمرض © الزهايمر ‎Alzheimer‏ » وانحلال الأعصاب المرتبط بالأمراض ‎Jie‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ أو العته ‎Ley dementia‏ في ذلك عته الأوعية المختلطة والأصل الانحلالي؛ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ ¢ وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ والعته ‎dementia‏ المرتبط بمرض ‎Parkinson’s‏ » أو الشلل فوق النووي التقدمي ‎Mast progressive supranuclear palsy‏ قشري قاعدي ‎cortical basal degeneration‏ . ‎٠‏ في بعض النماذج يقدم الاختراع طريقة لعلاج الأمراض المتعلقة ب 8م ‎Jie‏ متلازمة ‎Downs‏ ؛ واعتلال الأوعية الدموية النشواني 8م » واعتلال الأوعية النشواني الدماغي, والنزيف الدموي الدماغي الوراثي؛ والاضطراب المرتبط بضعف الإدراك؛ و1401 ( " الضعف الإدراكي المعتدل")؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقد الذاكرة» وأعراض ضعف الانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ » واضطراب الأعصاب المرتبط بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ¢ والعته ‎dementia‏ ‎٠‏ الناجم عن أصل وعائي مختلط» والعته ‎dementia‏ الناجم عن أصل اضطرابي؛ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ « وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ « والعته ‎dementia‏ ‏المرتبط بمرض ‎Parkinsons‏ « أو الشلل 358( النووي التقدمي ‎progressive supranuclear palsy‏ أو انحلال قشري قاعدي ‎cortical basal degeneration‏ ¢ وتشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجيا من مركب من أي صيغ تم وصفها في الطلب؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيا؛ أو صور صنوية أو ‎٠‏ _ مواد منتجه منها قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ إلى كائن ثديي ( بما في ذلك الإنسان). ‎YAYY‏

- ه١‎

في بعض النماذج يقدم الاختراع طريقة للوقاية من الأمراض المتعلقة ب 8م مثل متلازمة ‎Downs‏ ؛ واعتلال الأوعية الدموية النشواني 88 » واعتلال الأوعية النشواني الدماغي؛ والنزيف الدموي الدماغي الوراثي؛ والاضطراب المرتبط بضعف الإدراكء و1401 ( " الضعف الإدراكي المعتدل")؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقد الذاكرة؛ وأعراض ضعف الانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer ©‏ ؛ واضطراب الأعصاب المرتبط بمرض ‎Alzheimer pala)‏ « والعته ‎dementia‏ ‏الناجم عن أصل وعائي مختلط؛ والعته ‎dementia‏ الناجم عن أصل اضطرابي؛ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ « وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ ¢ والعته ‎dementia‏ ‏المرتبط بمرض ‎Parkinson’s‏ » أو الشلل 358( النووي التقدمي ‎progressive supranuclear palsy‏ أو انحلال قشري قاعدي ‎cortical basal degeneration‏ ¢ وتشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجيا ‎٠‏ من مركب من أي صيغ تم وصفها في الطلب؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياء أو صور صنوية أو

مواد منتجه منها قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ إلى كائن ثديي ( بما في ذلك الإنسان). في بعض النماذج يقدم الاختراع طريقة للعلاج من أو الوقاية من الأمراض المتعلقة ب ‎AB‏ مثل متلازمة ‎Downs‏ ؛ واعتلال الأوعية الدموية النشواني ‎AP‏ ؛ واعتلال الأوعية النشواني الدماغي؛ والنزيف الدموي الدماغي الوراثي؛ والاضطراب المرتبط بضعف الإدراك؛ ‎MCLs‏ ( " الضعف ‎Vo‏ الإدراكي المعتدل")»؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ » وفقد الذاكرة. وأعراض ضعف الانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ واضطراب الأعصاب المرتبط بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ « والعته ‎axlll dementia‏ عن أصل وعائي مختلط؛ والعته ‎dementia‏ الناجم عن أصل اضطرابي؛ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ ؛ وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ ¢ والعته 538 المرتبط بمرض ‎Parkinsons‏ « أو الشلل فوق النووي التقدمي ‎progressive‏ ‎supranuclear palsy ٠٠‏ أو انحلال قشري قاعدي ‎cortical basal degeneration‏ ؛ وتشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجيا من مركب من أي صيغ تم وصفها في الطلب؛ أو أملاح مقبولة

‎١‏ هما

‎oy —‏ - صيدلانياء أو صور صنوية أو مواد منتجه منها قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ إلى كائن ثديي ( بما في ذلك الإنسان) وعامل لتقوية الإدراك و/ أو الذاكرة. في بعض النماذج يقدم الاختراع طريقة للعلاج من أو الوقاية من الأمراض المتعلقة ب ‎AP‏ مثل متلازمة ‎Downs‏ ؛ واعتلال الأوعية الدموية النشواني ‎AB‏ ؛ واعتلال الأوعية النشواني الدماغي؛ © والنزيف الدموي الدماغي الوراثي؛ والاضطراب المرتبط بضعف الإدراك؛ ‎MCLs‏ (" الضعف الإدراكي المعتدل')؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقد الذاكرة؛ وأعررض ضعف الانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ » واضطراب الأعصاب المرتبط بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ والعته ‎dementia‏ الناجم عن أصل وعائي مختلط؛ والعته ‎dementia‏ الناجم عن أصل اضطرابي؛ وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ ¢ وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ « والعته ‎dementia ٠‏ المرتبط بمرض ‎Parkinson’s‏ » أو الشلل فوق النووي التقدمي ‎progressive‏ ‎supranuclear palsy‏ أو انحلال قشري قاعدي ‎cortical basal degeneration‏ ؛ وتشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجيا من مركب من أي صيغ تم وصفها في الطلب؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياء أو صور صنوية أو مواد منتجه منها قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي؛ إلى كائن ثديي ‎Ly)‏ في ذلك الإنسان)؛ حيث يتم تقديم العناصر المكونة في الطلب؛ أو مثبط إنزيم إستراز ‎٠‏ الكولين أو عامل مضاد للالتهابات. في بعض التماذج يقدم الاختراع طريقة للعلاج من أو الوقاية من الأمراض المتعلقة ب ‎Jie AB‏ متلازمة ‎Downs‏ « واعتلال الأوعية الدموية النشواني ‎AP‏ ؛ واعتلال الأوعية النشواني الدماغي؛ والنزيف الدموي الدماغي الوراثي؛ والاضطراب المرتبط بضعف الإدراك؛ ‎MCL‏ ( " الضعف الإدراكي المعتدل")» ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ وفقد الذاكرة؛ وأعراض ضعف الانتباه المرتبطة ‎٠٠‏ بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ واضطراب الأعصاب المرتبط بمرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ؛ والعته ‎YAYY‏

— ov —

‎dementia‏ الناجم عن أصل وعائي مختلط؛ والعته ‎dementia‏ الناجم عن أصل اضطرابي؛ وعته

‏ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ ؛ وعته الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ ¢ والعته

‎progressive ‏أو الشلل فوق النووي التقدمي‎ » Parkinsons ‏المرتبط بمرض‎ dementia

‎supranuclear palsy‏ أو انحلال قشري قاعدي ‎cortical basal degeneration‏ ؛ أو أي مرض؛ أو © اضطراب؛ أو حالة تم وصفها في الطلب؛ وذلك بإعطاء كائن ثديي ( بما في ذلك الإنسان) مركب

‏من الاختراع الحالي؛ وعامل لا نمطي مضاد للاضطراب النفسي. وتشتمل العوامل غير النمطية

‏المضادة للاضطراب النفسي؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على ‎Olanzapine‏ ( يتم تسويقه

‎Aripiprazole 5 «(Zyprexa aul‏ ( يتم تسويقه باسم قزااقم)؛ و ‎Risperidone‏ ( يتم تسويقه

‏باسم ‎«(Risperdal‏ و ‎Quetiapine‏ ( يتم تسويقه باسم 5800061)؛ و ‎JClozapine‏ يتم تسويقه ‎٠‏ بأسم ‎)Ziprasidone «(Clozaril‏ يتم تسويقة باسم ‎Fluoxetine / Olanzapine 5 (Geodon‏ )

‏يتم تسويقه باسم ‎.(Symbyax‏

‏في بعض النماذج؛ يكون الكائن الثديي أو الكائن البشري الذي يتم علاجه بمركب من الاختراع

‏الحالي بأنه يعاني من مرض أو اضطراب معين؛ مثل تلك التي تم وصفها في الطلب. وفي هذه

‏الحالات؛ يكون الكائن الثديي أو الكائن البشري الذي يتم علاجه في حاجة لمثل هذا العلاج. ومع ‎Vo‏ ذلك؛ فلا يكون من الضروري إجراء التشخيص مسبقا.

‏كما يشتمل الاختراع الحالي على تركيبات صيدلانية تحتوي؛ كمكون فعال؛ على واحد أو أكثر من

‏مركبات الاختراع في الطلب إلى جانب مادة حاملة؛ أو مادة مخففة؛ أو سواغ واحد على الأقل

‏مقبول صيدلانيا.

‏المقصود من التعريفات المذكور في هذا الطلب أن توضح المصطلحات المستخدمة طوال هذه ‎Yo‏ المواصفة. حيث يعني مصطلح " في الطلب" الطلب بالكامل.

ون -

يمكن أن توجد مجموعة متنوعة من المركبات في الاختراع الحالي في صور هندسية أو تجاسمية

معينة. يأخذ الاختراع الحالي في الاعتبار جميع ‎Jie‏ هذه المركبات؛ بما في ذلك أيزومرات سيس و

ترانس؛ ومتشاكلات شكل 18 و5؛ وأيزومرات (0)؛ وأيزومرات (1)؛ وخلائط راسيمية منهاء وخلائط

أخرى منهاء بحيث تتم تغطيتها في نطاق مجال هذا الاختراع. ويمكن أن توجد ذرات كربون غير

© متماثلة إضافية في مجموعة استبدال مثل مجموعة ‎alkyl‏ . جميع ‎Jie‏ هذه الأيزومرات؛ علاوة على

خلائط منهاء يكون المقصود منها أن تكون مدرجة في هذا الاختراع. يمكن أن تحتوي المركبات

التي يتم وصفها في الطلب على مراكز غير متماثلة. يمكن عزل مركبات الاختراع الحالي التي

تحتوي على ذرة مستبدلة على نحو غير متمائل في صور فعالة ضوئيا أو راسيمية. ومن المعروف

جيدا في الفن كيفية تحضير الصور الفعالة ضوئياء مثلا عن طريق تحليل الصور الراسيمية من

‎٠‏ المواد البادثة الفعالة ضوئيا. وعند الضرورة؛ يمكن تحقيق فصل المادة الراسيمية بواسطة طرق

‏معروفة في الفن. كذلك يمكن أن يكون الكثير من الأيزومرات الهندسية من الأولفينات؛ و

‏المجموعات الرابطة المزدوجة 14 = © ؛ وما شابه ذلك موجودة في المركبات التي تم وصفها في

‏الطلب؛ ويتم توقع جميع ‎Jie‏ هذه الأيزومرات الثابتة في الاختراع الحالي. ويتم وصف أيزومرات

‏سيس وترانس من مركبات الاختراع الحالي ويمكن عزلها في صورة خليط من الأيزومرات أو في

‎٠‏ صور أيزومرية منفصلة. وتكون جميع الصور الكيرالية؛ ومزدوجة التجاسم» والراسيمية؛ والأيزومرية

‏الهندسية معنية؛ ما لم تتم الإشارة إلى صورة من الكيمياء الفراغية أو أيزومرية معينة على نحو محدد.

‏عندما يتضح أن رابط في مجموعة استبدال ما ‎aad‏ رابط يوصل ما بين ذرثين في حلقة ‎cle‏ حينئذ

‏يمكن ربط ‎de sane Jie‏ الاستبدال هذه في أي ذرة على الحلقة. وعندما تكون مجموعة استبدال ما

‎٠‏ مدرجة بدون بيان الذرة التي عن طريقها تكون مثل مجموعة الاستبدال هذه مرتبطة في باقي

‏المركب من صيغة معينة؛ ‎ia‏ يمكن أن تكون ‎Jie‏ مجموعة الاستبدال هذه مرتبطة عن طريق

‏لا الا م الا

أي ذرة في مثل مجموعة الاستبدال هذه. ولا تكون توليفات من مجموعات الاستبدال و/ أو

المتغيرات مسموح بها إلا إذا نتج عن ‎Jie‏ هذه التوليفات مركبات ثابتة .

وفقا لاستخدامه في الطلب»؛ فإن تعبير ‎alkyl"‏ "» أى " ‎alkylenyl‏ " أو ' ‎alkylene‏ " المستخدم

بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يكون المقصود منه أن يشتمل على كل من مجموعات هيدروكربون

0 أليفاتية ذات سلسلة كل من متفرعة و مستقيمة تحتوي على عدد يتراوح من ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرةٍ كربون

أو إذا تم توفير عدد محدد من ذرات الكربون ‎Jia‏ يكون هذا العدد المحدد هو المقصود. وتشتمل

: ‏ولكن ليس على سبيل الحصر على‎ ¢ alkyl ‏لأمثلة على‎ ١ methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, and hexyl.

وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يكون من المفهوم أن ‎"alkyl C1-3"‏ سواء مجموعة استبدال طرفية أو ‎alkylene ٠‏ ) أو ‎alkylenyl‏ ) مجموعة رابطة لمجموعتي استبدال؛ أنها تشتمل على وجه التحديد

على كل من ‎methyl‏ ؛ ‎ethyl s‏ و ‎propyl‏ لسلسلة ‎de jie‏ ومستقيمة.

وفقا لاستخدامه في الطلب»؛ يشير مصطلح " الإ0ابواله " إلى مجموعة ‎alkyl‏ تحتوي على رابطة

واحدة أو أكثر مزدوجة كربون- كربون. وتشتمل أمثلة مجموعات ‎alkylenyl‏ على ‎ethynyl‏ ؛ و

‎cyclohexenyl s « propynyl‏ ؛ وما شابه ذلك. ويشير مصطلح " ‎alkenylenyl‏ " إللى مجموعة ‎alkylenyl ٠‏ رابطة ‎als‏ التكافؤ.

‏وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير مصطلح * ‎alkylenyl‏ " إلى مجموعة ‎alkyl‏ تحتوي على واحد أو

‏أكثر من روابط ثلاثية كربون- كربون. وتشتمل أمثلة مجموعات ‎alkylenyl‏ على ‎ethynyl‏ ؛

‎propynyl‏ ؛ وما شابه ذلك. ويشير مصطلح " ‎alkynylenyl‏ " إلى مجموعة ‎alkylenyl‏ رابطة

‏ثنائية التكافؤ.

1ه - وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير مصطلح " عطري" إلى مجموعات ‎hydrocarbyl‏ تحتوي على واحدة أو أكثر من حلقات الكربون المتعددة المشبعة التي تحتوي على حروف عطرية؛ ‎Oi)‏ ؛ 0 + ؟ إلكترون متغير الموضع) و تشتمل على ما يصل إلى حوالي ‎VE‏ ذرة كربون. وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير مصطلح ‎aryl"‏ ' إلى بنية حلقة عطرية مكونة من © إلى ‎VE‏ ‏© ذرةٍ كربون. ويمكن أن تكون بنيات الحلقة التي تحتوي على ‎Vo‏ 8 ذرات كربون عبارة عن مجموعات عطرية مفردة الحلقة؛ على سبيل المثال» ‎phenyl‏ . ويمكن أن تكون بنيات الحلقة التي تحتوي على عدد يتراوح من ‎OY OY ٠١ AA‏ 13 أو ‎VE‏ عبارة عن شق متعدد الحلقات تكون فيه ذرة كربون واحدة على الأقل عبارة عن ذرة مشتركة لأي اثنين من الحلقات الرابطة فيها( على سبيل المثال؛ تكون الحلقات عبارة عن "حلقات مندمجة")؛ على سبيل المثال نافثيل. ويمكن ‎٠‏ أن يكون هناك استبدال بالحلقة العطرية عند واحد أو أكثر من مواضع الحلقة مع مثل مجموعات الاستبدال هذه وفقا لما تم وصفه فيما سبق. ويمكن كذلك أن يشتمل مصطلح ‎"aryl"‏ على أنظمة حلقة متعددة الحلقات تحتوي على اثنين أو أكثر من المجموعات الحلقية والتي يكون فيها اثنين أو أكثر من ذرات الكربون مشتركة مع اثنين من الحلقات الرابطة ( وتكو الحلقات عبارة عن " حلقات متدمجة") حيث تكون واحدة على الأقل من الحلقات عطرية؛ على سبيل ‎dial‏ يمكن أن تكون ‎٠‏ المجموعات الحلقية الأخرى عبارة عن مركبات ‎cycloalkyl‏ ؛ أو مركبات ‎cycloalkenyls‏ أو مركبات ‎cycloalkenyls‏ . وتنطبق المصطلحات ‎ortho, meta and para apply‏ على مركبات ‎١ 285‏ ؟- واء *- و ١ء ‎=f‏ ليس بها استبدال؛ على التوالي. على سبيل المثال؛ تكون ‎1,2-dimethylbenzenee lan!‏ و ‎dimethylbenzene‏ مترادفة. وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير مصطلح " ‎cycloalkyl‏ " إلى هيدروكربونات حلقية غير عطرية ‎Te‏ بما في ذلك ‎alkyl‏ حلقي؛ ومجموعات ‎alkylenyl ¢ alkenyl‏ ؛ التي تحتوي على عدد محدد من ‎YoYY‏

الام ذرات الكربون. ويمكن أن تشتمل مجموعات ‎cycloalkyl‏ على مجموعات حلقية أحادية أو متعددة ‎Ola)‏ تحتوي على 7ء ‎oF‏ أو ؛ حلقات مندمجة أو مجسرة). وتشتمل أمثلة مجمرعات ‎cycloalkyl‏ ‏على : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl,‏ ‎cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norcarnyl, °‏ ‎adamantyl,‏ ‏وما شابه ذلك. كما يندرج في هذا التعريف لمصطلح ‎cycloalkyl‏ الشقوق التي تحتوي على واحد أو أكثر من الحلقات العطرية المندمجة ( أي؛ التي تحتوي على رابطة مشتركة مع) حلقة ‎«cycloalkyl‏ على سبيل المثال؛ مشتقات البنزو من : ‎cyclopentane (i.e., indanyl), cyclopentene, cyclohexane ٠‏ وما شابه ذلك. يشتمل المصطلح " ‎cycloalkyl‏ " أيضا على مجموعات حلقة مشبعة؛ تحتوي على عدد محدد من ذرات الكربون. ويمكن أن تشتمل هذه المجموعات على أنظمة متعددة الحلقة مندمجة أو مرتبطة بجسر. وتحتوي مركبات ‎cycloalkyl‏ المفضلة على عدد يتراوح من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون في بنيتها الحلقية؛ وتحتوي على نحو مفضل أكثر على ‎oF‏ 4؛ ©؛ و 1 ذرات كربون في بنية الحلقة. على سبيل ‎\o‏ المثالء بشير التعبير ‎alkyl C3-6"‏ ( إلى ‎Je‏ هذه المجموعات مثل : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.‏ ‎Lad,‏ لاستخدامه في ‎callall‏ يشير المصطلح " ‎cycloalkenyl‏ " إلى مجموعات ‎hydrocarbyl‏ ‏تحتوي على الحلقة تحتوي على رابطة مزدوجة كربون كربون واحدة على الأقل في الحلقة ؛ وتحتوي على عدد يتراوح من * إلى ‎١١‏ ذرةٍ كربون.

زه - وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير مصطلح " ‎halogen " I" halo‏ " إلى ‎fluoro‏ و ‎chloro‏ ؛ و ‎bromo‏ »و ‎iodo‏ . يستخدم مصطلح " أيون مضاد” ليمثل؛ أنواع صغيرة؛ أو على نحو سلبي أو على نحو إيجابي مشحونة مثل: ‎chloride (CI), bromide )3«(, hydroxide (OH), acetate )01]11:000( , sulfate (S04%), ©‏ ‎tosylate (CH;-phenyl-SO5"), benezensulfonate (phenyl-SOs’), sodium ion (Na),‏ ‎ammonium (NH,"),‏ ,لكل ‎potassium‏ ‏وما شابه ذلك. وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير مصطلح ' ‎heterocyclyl‏ " أو 'مجموعة حلقية غير متجانسة" أو ‎٠‏ "حلقة غير متجانسة' إلى بنيات تحتوي على حلقة أحادية التكافؤ وثنائية التكافؤ التي تحتوي على واحد أو أكثر من الذرات غير المتجانسة؛ والتي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎ON‏ و0؛ و5؛ كجزء من بنية الحلقة وتشتمل على عدد يتراوح من * إلى ‎Ye‏ ذرة في الحلقات؛ ‎Jog‏ نحو مفضل أكثر تحتوي على عدد يتراوح من ؟ إلى 7 ذرات في الحلقة. يتم تقديم عدد الذرات المكونة للحلقة في الحلقة غير المتجانسة في قيم محصورة بين المدى في الطلب. على سبيل المثال؛ يشير ‎٠‏ التعبير 9-0و ‎heterocyclyl‏ إلى بنية حلقة تشتمل على ‎ne‏ يتراوح من © إلى ‎٠١‏ ذرة مكونة للحلقة حيث تكون واحدة على الأقل من الذرات عبارة عن ‎SN‏ ©0»؛ أو 5. يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة مشبعة أو مشبعة أو غير مشبعة جزئياء وتحتوي على واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة؛ ويمكن أن تحتوي المجموعات الحلقية غير المتجانسة على أكثر من حلقة واحدة كما في حالة الأنظمة متعددة الحلقات. ويمكن أن يكون بالمجموعات الحلقية غير ‎٠‏ المتجانسة التي تم وصفها في الطلب بها استبدال على الكربون أو على الذرة غير المتجانسة إذا اهم

-وه - كان المركب الناتج ثابتا. إذا تمت ملاحظة ذلك على وجه التحديد؛ يمكن أن يكون ‎nitrogen‏ ‏الموجود في الحلقة غير المتجانسة رباعي العناصر. وينبغي أن يكون مفهوما أنه عندما يتجاوز العدد الكلي لذرات 5 و0 في الحلقة غير المتجانسة عن ١؛ ‎Mina‏ لا تكون هذه الذرات غير المتجانسة متجاورة لبعضها البعض. : ‏وتشتمل الأمثلة على المجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر‎ © 111-11022016, 2-pyrrolidonyl, 2H, 6H-1, 5,2-dithiazinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-carbazole, 4H-quinolizinyl, 6H-1, 2,5-thiadiazinyl, acridinyl, azabicyclo, azetidine, azepane, aziridine, azocinyl, benzimidazolyl, benzodioxol, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalonyl, Yo carbazolyl, 4aH-carbazolyl, b-carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, diazepane, decahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dioxolane, furyl, 2,3-dihydrofuran, 2,5-dihydrofuran, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, homopiperidinyl, imidazolidine, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, Yo isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxirane, oxazolidinylperimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenarsazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, Ye

YoYY pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, purinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, pyrroline, pyrrolidine, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, N-oxide-pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl dione, pyrrolinyl, pyrrolyl, pyridine, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, carbolinyl, tetrahydrofuranyl, © tetramethylpiperidinyl, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinolinyl, thiophane, thiotetrahydroquinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiopheneyl, thiirane, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, xanthenyl. ٠١ ‏غير متجانس" إلى حلقة عطرية غير متجانسة؛‎ aryl" ‏وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير مصطلح‎ nitrogen sl ¢ oxygen sl ¢ sulfur ‏كبريت‎ Jie ‏تحتوي على الأقل على حلقة 53 غير متجانسة‎

Sie) ‏غير المتجانسة على أنظمة أحادية الحلقات ومتعددة الحلقات‎ aryl ‏وتشتمل مجموعات‎ ‏غير المتجانسة؛ وبدون‎ aryl ‏تحتوي على ؟؛ أو © أو ؛ حلقات متحدة). وتشتمل أمثلة مجموعات‎ : ‏تقييدء على‎ ٠ pyridyl (i.e., pyridinyl), pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl (i.e. furanyt), quinolyl, isoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, isothiazolyl, benzothienyl, purinyl, carbazolyl, benzimidazolyl, indolinyl, Ye.

YAYY

وما شابه ذلك. في ‎ax‏ النماذج؛ تحتوي مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانس على عدد يتراوح من ‎١‏ ‏إلى ‎١‏ ذرة كربون؛ وفي نماذج إضافية من حوالي ؟ إلى حوالي ‎Ye‏ ذرة كربون. وفي بعض ‎oz Sad‏ تحتوي مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانس على عدد يتراوح من حوالي ؟ إلى حوالي ‎VE‏ ومن ؛ إلى حوالي ‎VE‏ ومن ؟ إلى حوالي ‎So‏ من © إلى + ذرات تشكل حلقة. في بعض النماذج؛ © تحتوي مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانسة من ‎١‏ إلى حوالي ‎ef‏ ومن ‎١‏ إلى حوالي ©؛ أو من ‎١‏ إلى ؟ ‎BY‏ غير متجانسة. في ‎ax‏ النماذج؛ تحتوي مجموعة ‎aryl‏ غير المتجائسة على 353 واحدة غير وفقا لاستخدامه في الطلب؛ ‎Jia‏ مصطلح " ‎alkoxy‏ ' أو ' ‎alkyloxy‏ ' مجموعة ‎alkyl‏ وفقا لما تم تعريفه فيما سبق مع العدد المبين من ذرات الكربون الملحقة من خلال جسر ‎OXygen‏ . وتشتمل ‎٠١‏ أمثلة ‎alkoxy‏ ‘ ولكن ليس على سبيل الحصر ¢ على :

methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, cyclopropylmethoxy, allyloxy and propargyloxy. ‏وفقا لما تم‎ alkyl ‏مجموعة‎ " thioalkoxy " ‏أو‎ "alkylthio ' ‏على نحو مماثل؛ يمثل مصطلح‎

تعريفه ‎Lad‏ سبق وبها العدد المبين من ذرات الكربون الملحقة من خلال جسر كبريت 501802 . ‎YO‏ وفقا لما تم تعريفه في الطلب؛ يكون مصطلح ' ‎carbonyl‏ " معروفا في الفن ويشتمل على مثل هذه

الشقوق وفقا لما يمكن تمثيله بواسطة الصيغة العامة التالية: 0 0 ‎or xg‏ , مال حيث 36 هي رابطة أو تمثل ذرة ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ » و ‎R‏ تمثل ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎alkyl‏ « ‎alkenyl sl‏ » أو ‎-(CHp)m-R”‏ ملح مقبول صيدلانيا؛ و تمثل ‎hydrogen‏ » أو ‎«alkyl‏ أو

أ

‎alkylenyl‏ أو ‎(CH) RY‏ حيث «« تكون عدد صحيح أقل من أو تساوي عشرة؛ و ‎RY‏ تكون

‎alkyl‏ ؛ أو ‎aryl Se alkylenyl Se cycloalkyl‏ ¢ أو ‎aryl‏ غير متجانس. حيث ‎X‏ تكون ذرة

‎Rs ‏؛‎ oxygen ‏تكون‎ X ‏؛ وتمثل الصيغة " إستر". حيث‎ hydrogen ‏لا تكون‎ R's Rs oxygen

‏تكون وفقا لما تم تعريفه فيما سبق؛ ويكون الشق الذي تتم الإشارة إليه في الطلب عبارة عن

‏© مجموعة ‎ccarboxyl‏ وعلى وجه التحديد عندما تكون 18 1700880 ؛ فإن الصيغة تمثل " حمض

‎cscarboxyl‏ حيث ‎X‏ هي ‎oxygen‏ ¢ و ‎R'‏ تكون ‎hydrogen‏ « وتمثل الصيغة " صورة". بصفة

‏عامة؛ حيث يتم استبدال ذرة ‎oxygen‏ من الصديغة المذكورة ‎Le‏ سبق بذرة كبريت ‎sulfur‏ ؛ تمثل

‏الصيغة مجموعة ' ‎thiocarbonyl‏ ". وحيث تكون ‎X‏ عبارة عن كبريت ‎sulfur‏ و ‎R's‏ لا تكون

‎hydrogen ‏و8 تكون‎ sulfur ‏تكون كبريت‎ X ‏حيث‎ ." thiolester " ‏فإن الصيغة تمثل‎ ¢ hydrogen ‏؛‎ hydrogen ‏و1 تكون‎ sulfur ‏تكون كبريت‎ X ‏وحيث‎ ." carboxylic acid " ‏؛ وتمثل الصيغة‎ Ve

‎hydrogen ‏لا تكون‎ Ry ‏تكون رابطة؛‎ X ‏ومن ناحية أخرى؛ حيث‎ ." thiolformate " ‏الصيغة‎ Jus

‎٠‏ فإن الصيغة المذكورة فيما سبق تمثل مجموعة " ‎ketone‏ ". حيث ‎X‏ تكون رابطة؛ و تكون

‎." aldehyde " ‏وتمثل الصيغة المذكورة فيما سبق مجموعة‎ » hydrogen

‏وفقا لاستخدامه في الطلب»؛ يشير المصطلح ‎sulfonyl”‏ إلى شق يمكن تمثيله بواسطة الصيغة ‎Vo‏ العامة التالية:

‏1 ‏8 ‏0 ‎R Cus‏ يتم تمثيلها بواسطة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر» ‎cycloalkyl s « alkyl s « hydrogen‏ ؛ 5 ‎aryl «aryl ¢ alkylenyl‏ غير متجانس» وانوالة:ة ؛ أو ‎aralkyl‏ غير متجانس.

‎Y —‏ 3 _ وفقا لما تم استخدامه في الطلب؛ يتم وصف بعض مجموعات الاستبدال في توليفة من اثنين أو أكثر من المجموعات. على سبيل المثال؛ يكون المقصود من التعبير " ‎cycloalkyl C(=0)C.o‏ 8 أن يشير إلى البنية التالية: 0 © ملي ‎p‏ ) © رحيث تكون م عبارة عن ‎Vo YY)‏ أو لا (أي؛ مون ‎cycloalkyl‏ ؛ تكون ‎Cig‏ ‎cycloalkyl‏ بها استبدال بواسطة ‎(RY‏ وتكون نقطة التوصيل الخاصة ب " ‎cycloalkyl C(=0)Ciu‏ ‎"IR‏ من خلال ذرة الكربون من مجموعة ‎carbonyl‏ ؛ والتي تكون على يسار التعبير. وفقا لاستخدامه في الطلب؛ تعني العبارة " مجموعة ‎"dels‏ مجموعات استبدال مؤقتة والتي تحمي مجموعة وظيفية متفاعلة بشكل محتمل من التحويلات الكيمائية غير المرغوبة. وتشتمل أمثلة ‎Jie‏ ‎Yo‏ هذه المجموعات الحامية على : ‎esters of carboxylic acids, silyl ethers of alcohols, and acetals and ketals of aldehydes‏ ‎and ketones.‏ على التوالي. وقد تمت مراجعة مجال كيمياء المجموعات الحامية في ‎(Greene, T.W.; Wuts,‏ ‎P.G.M.

Protective Groups in Organic Synthesis, 3" ed.; Wiley: New York, 1999).‏ ‎Vo‏ وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يتم استخدام مصطلح " مقبول صيدلانيا" ليشير إلى تلك المركبات؛ والمواد؛ والتركيبات؛ و/ أو صور الجرعات؛ التي تكون في نطاق مجال الحكم الطبي الصائب؛ مناسبة للاستخدام في تلامس مع أنسجة؛ ‎La‏ البشرية والكائنات بدون سمية؛ أو تهيج؛ أو 7١م‏

استجابة تحساسية مفرطة أو أي مشكلة أو مضاعفات ‎pal‏ متساويا مع نسبة الفائدة / الخطر المعقول. وفقا لاستخدامه في الطلب؛ تشير مصطلحات " أملاح مقبولة صيدلانيا" إلى مشتقات من المركبات التي تم الكشف عنها حيث يتم تعديل المركب الرئيسي عن طريق عمل حمض أو أملاح قاعدة ‎Lege ©‏ ( أي؛ يشتمل أيضا على أيونات مضادة ‎counterions‏ ). وتشتمل أمثلة الأملاح المقبولة صيدلانياً؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على أملاح حمض معدنية أو عضوية من الوحدات البنائية الأساسية مثل ‎amines‏ ؛ أو أملاح قلوية أو عضوية من الوحدات البنائية الحمضية مثل ‎carboxylic acids‏ ؛ وما شابه ذلك. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانيا على أملاح تقليدية غير سامة أو ‎quaternary ammonium‏ العناصر من المركب الرئيسي المشكل؛ على سبيل المثال؛ من ‎٠‏ أحماض غير عضوية أو عضوية غير سامة. على سبيل المثال؛ تشتمل مثل هذه الأملاح غير السامة التقليدية على تلك التي يتم اشتقاقها من أحماض غير عضوية ‎hydrochloric acid (ie‏ ¢ ‎phosphoric‏ ؛ وما شابه ذلك؛ والأملاح التي يتم تحضيرها من الأحماض العضوية ‎lactic, Jie‏ ‎maleic, citric, benzoic, methanesulfonic‏ » وما شابه ذلك. يمكن تخليق الأملاح المقبولة صيدلانيا من الاختراع الحالي من المركب الرئيسي الذي يحتوي على ‎٠5‏ شق حمض أو قاعدي بواسطة طرق كيميائية تقليدية. وبصفة عامة؛ يمكن تحضير مثل هذه الأملاح بواسطة تفاعل صور الحمض أو القاعدة الحرة من هذه المركبات مع كمية متكافئة العناصر من القاعدة أو الحمض المناسبين في الماء أو في مذيب عضوي؛ أو في خليط من الاثنين؛ أو يمكن استخدام أوساط غير مائية مثل : ‎ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol,‏ ‎YoYXY‏

م أ" _ وفقا لاستخدامه في الطلب»؛ يعني مصطلح " مواد منتجة قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي” إستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي ( أو قابل للانشطار) من مركب من أي من الصيغ التي تم وصفها في الطلب والتي تحتوي على مجموعة ‎carboxy‏ أو ‎hydroxy‏ . على سبيل المثال ‎amino‏ ‎esters s « acid esters‏ الإطاعصر«مالة © ‎Jie‏ : ‎methoxymethyl; Cy alkanoyloxymethyl esters 8‏ مثل : ‎Jie pivaloyloxymethyl; Cs.gcycloalkoxycarbonyloxy C,.ealkyl esters‏ : ‎1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, acetoxymethoxy, or phosphoramidic cyclic esters.‏ وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يعني مصطلح " صنوي" أيزومرات بنائية أخرى توجد في توازن ناتج عن انتقال ذرةة ‎hydrogen‏ . على سبيل المثال؛ ‎Jil‏ صنوي من ‎keto enol‏ حيث يتسم المركب ‎Ye‏ الناتج بخواص من كل من ‎ketone‏ وكحول غير مشبع. وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يكون المقصود من مصطلح " مركب ثابت" و" بنية ثابتة' أن يشير إلى مركب يكون قويا بدرجة كافية لمقاومة العزل إلى درجة مفيدة من النقاء من خليط ‎(Jolin‏ والصياغة إلى عامل علاجي فعال. يشتمل الاختراع الحالي أيضا على مركبات مرقمة على نحو متساوي التوتر السطحي من الاختراع. ‎٠‏ ويكون المركب " المتساوي التوتر السطحي" أو " المرقم إشعاعيا" عبارة عن مركب من الاختراع حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من الذرات أو يحل محلها ذرى تتسم بكتلة ذرية أو عدد كتلة مختلف عن الكتلة الذرية أو عدد الكتلة والذي يوجد بشكل نمطي في الطبيعة (أي؛ يوجد بشكل طبيعي) . وتشتمل التيكوليوتيدات المشعة ‎radionuclide‏ المناسبة التي يمكن إدراجها في مركبات من الاختراع الحالي؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على ‎PH‏ ( وتكون مكتوبة أيضا في صورة ‎D‏

اختصار كلمة ديوتيريوم)؛ و ‎PH‏ ( تكون مكتوبة أيضا في صورة 7 اختصارا لكلمة تريتيوم)؛ ‎Cs‏

م3 ‎PNG MC‏ راثا رموتا رن 05617 ثل 5 ‎5S 5 PF‏ راوث ‎Br «2 Bry‏ رمق

‎Br‏ 2315« 12415 12515« و11'. ويكون النيوكليوتيد المشع ‎radionuclide‏ الذي يتم إدراجه

‏في المركبات المرقمة الإشعاعية الفورية معتمدا على التطبيق المحدد لذلك المركب المرقم إشعاعيا.

‏© على سبيل المثال؛ بالنسبة لتجارب ترقيم المستقبل والتناقس في المعمل؛ وتكون المركبات التي

‏تنطوي على ‎Me, Br, BT, BL BS‏ لز أو سوف تحتوي عليها هي الأكثر فائدة. بالنسبة

‏لتطبيقات التصوير الإشعاعي ستكون م778 جه ‎Tgp Too‏ )131 ملكا )123 ]125 ,18 ‎Nig,‏ الأكثر

‏فائدة بصفة عامة.

‏ويكون من المفهوم أن " مركب مرقم إشعاعيا" هو المركب الذي يكون محتويا على نيوكليوتيد مشع ‎٠‏ واحد على الأقل. في بعض النماذج يتم اختيار النيوكليوتيد المشع ‎radionuclide‏ من المجموعة

‎CH, ‏بن"‎ PLL, PS and 8+ ‏التي تتكون من‎

‏ويمكن تطبيق العلاج المضاد للعته المحدد في الطلب كعلاج بمفرده أو يمكن أن يشتمل؛ علاوة

‏على مركب الاختراع؛ على علاج كيميائي تقليدي. ويمكن أن يشتمل مثل هذا العلاج الكيميايئي

‏على واحد أو أكثر من الفئات التالية من العوامل: مثبطات إنزيم ‎acetyl cholinesterase‏ أو ‎٠‏ عوامل مضادة للالتهابات ‎anti-inflammatory agents‏ » أو عوامل معززة للإدراك ‎cognitive‏ و

‏أو الذاكرة ‎memory enhancing agents‏ أو عوامل مضادة للاضطرابات النفسية أو اللانمطية

‎.atypical antipsychotic agents

‏ويمكن تحقيق ‎Jie‏ هذا العلاج المشترك بواسطة جرعات آنية؛ أو تتابعية أو منفصلة من المكونات

‏الفردية من العلاج. وتستخدم مثل هذه المنتجات الخاصة بالتوليفة مركبات هذا الاختراع.

‎TV —_‏ _ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي عن طريق الفم؛ او عن غير طريق القناة الهيضمية؛ أو الصدغ؛ أو المهبل؛ أو المستقيم؛ أو الاستتشاق؛ أو ‎andl‏ أو تحت اللسان؛ أو في العضلات؛ أو تحت الجلد؛ أو سطحياء أو في الأنفء أو في الغشاء البريتوني؛ أو داخل الصدر؛ أو في الوريد؛ أو في ظاهر الجافية؛ أو في الغمد؛ أو داخل المخ وداخل العنق؛ وبواسطة الحقن في المفاصل.

‏5 ستعتمد الجرعة على طريق | ‎‘ec acy‏ وحدة المرض ¢ وعمر ووزن المريض والعوامل ا لأخرى التي يضعها الطبيب المعالج في | لاعتبار بشكل ‎(gle‏ وعند تحديد نظام العلاج الفردي ومستوى الجرعة باعتبار الأكثر الملائمة لمريض معين. وتكون الكمية الفعالة من مركب ما من الاختراع الحالي للاستخدام في علاج العته ‎dementia‏ ‏عبارة عن كمية كافية للتخفيف من الأعراض في ‎GIS‏ من ذوي الدم الحارء وعلى وجه التحديد

‎٠‏ إنسان الخاصة بمرض العته ؛ ‎olay‏ تطور العته ؛ أو تقليل خطر تحول الحالة إلى الأسوأ في المرضى الذين يعانون من أعراض العته. لتحضير التركيبات الصيدلانية من مركبات هذا الاختراع» يمكن أن تكون المواد الحاملة الخاملة المقبولة صيدلانيا إما صلبة أو سائلة. وتشتمل مستحضرات الصورة الصلبة على مساحيق؛ أو ‎«al il‏ أو حبيبات قابلة للتشتيت؛ وكبسولات؛ وبرشام؛ وتحاميل.

‎VO‏ يمكن أن تكون المادة الحاملة الصلبة ‎ple‏ عن ‎sale‏ واحدة أو ‎ST‏ والتي يمكن أن تقوم بوظيفة مواد مخففة؛ أو عوامل مكسبة للنكهة؛ أو مواد محللة أو مزلقات ¢ أو عوامل تعليق ¢ أو مواد ‎dial)‏ ‏أو عوامل مفككة للأقراص؛ ويمكن أيضا أن تكون عبارة عن مادة مغلفة. في المساحيق؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن مادة صلبة مفتتة إلى حجم دقيق؛ ‎Ally‏ تكون في خليط مع المكون الفعال المفتت إلى حجم دفيق. في الأقراص؛ يتم خلط المكون الفعال مع المادة

‎YoYY

‎A —‏ 3 _ المطلوبين. لتحضير تركيبات التحاميل؛ يتم أولا إذابة شمع ذي درجة انصهار منخفضة مثل خليط من جليسريدات أحماض دهنية وزبدة كاكاو ويتم تشتيت المكون الفعال فيه بواسطة؛ على سبيل ‎JE‏ ‏© التقليب. ويتم بعد ذلك سكب الخليط المتجانس المذاب في قوالب بحجم مناسب ويتم تركها لتبرد وتتصاد. وتشتمل المواد الناقلة المناسبة على : ‎magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, sugar, pectin, dextrin, starch,‏ ‎tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, a low-melting wax, cocoa‏ ‎butter, Ve‏ وما شابه ذلك. في بعض النماذج؛ يقدم الاختراع الحالي مركبا له أي من الصيغ التي تم وصفها في الطلب أو ملاح منه مقبول صيدلانيا للاستخدام العلاجي ( بما في ذلك العلاج الوقائي) للثدييات بما في ذلك ا لإنسان ‘ ‎Ae Lia ally‏ بشكل عادي وفقا للممارسة الصيد لانية القياسية في صورةً تركيبة صيد لانية . ‎٠‏ علاوة على مركبات الاختراع الحالي»؛ يمكن أن تحتوي التركيبة الصيدلانية من هذا الاختراع أيضاء أو يتم إعطاؤها على نحو مشترك ( في نفس الوقت أو تتابعيا) مع؛ واحد أو أكثر من العوامل الدوائية ذات القيمة في علاج واحد أو أكثر من الحالات المرضية التي تمت الإشارة إليها في الطلب. 7١د‏

وا - يكون المقصود من التعبير تركيبة أن يشتمل على الصيغة من المكون الفعال أو الملح المقبول صيدلانيا مع مادة حاملة مقبولة صيدلانيا. على سبيل ‎Ji‏ يمكن صياغة هذا الاختراع بواسطة معروفة في المجال إلى صورة من؛ على سبيل المثال؛ ‎pall‏ أو محاليل مائية أو زيتية؛ أو معلقات؛ أو مستحلبات؛ أو كريمات؛ أو مراهم؛ أو جلات؛ أو رش للأنف؛ أو تحاميل؛ أو مساحيق © مفتتة بشكل دقيق أو أيروسولات أو رذاذ يعطى بالاستتشاق وللاستخدام عن غير طريق القناة الهضمية (بما في ذلك الحقن في الوريد أو في العضل أو بالتسريب) في صورة محاليل أو معلقات معقمة مائية أو زيتية أو مستحلبات معقمة. وتحتوي الصور السائلة للتركيبات على محاليل ومعلقات ومستحلبات. ويمكن استخدام الماء المعقم أو محاليل الماء مع ‎propylene glycol‏ من المركبات الفعالة كمثال لمستحضرات سائلة مناسبة ‎٠‏ للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. ويمكن أيضاً صياغة التركيبات السائلة في محلول عبارة عن محلول ‎propylene glycol‏ مائي. ويمكن تحضير محاليل مائية للإعطاء عن طريق الفم بإذابة المكون الفعال في ماء وإضافة مكسبات لون مناسبة وعوامل إكساب نكهة ومثبتات وعوامل تغليظ حسب الرغبة. ويمكن عمل المعلقات المائية للاستخدام عن طريق الفم بتشتيت المكون الفعال المفتت بشكل دقيق في الماء مع مادة لزجة مثل الأصما & الطبيعية والصناعية و ‎resins, methyl‏ ‎cellulose, sodium carboxymethyl cellulose ٠‏ وعوامل تعليق أخرى معروفة في مجال الصياغة الصيدلانية. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة وحدة جرعة. وفي تلك الصورة؛ يتم تقسيم التركيبة إلى وحدات جرعة تحتوي على كميات مناسبة من المكون الفعال. ويمكن أن تكون صورة وحدة الجرعة عبارة عن مستحضر مغلف؛ حيث يحتوي المستحضر المغلف على كميات منفصلة من ‎٠١‏ المستحضرات؛ على سبيل المثال أقراص وكبسولات ومساحيق معبأة في قوارير أو أمبولات. ويمكن با لا م الا

— و أن تكون صورة وحدة الجرعة أيضاً عبارة عن نفس الكبسولة أو القرص الصغير أو القرص؛ أو يمكن أن تتمثل في العدد الملائم من أي من تلك الصور المغلفة. يمكن صياغة التركيبات لأي طريق ووسيلة للإعطاء مناسب. تشتمل المواد الحاملة أو المخففة المناسبة والمقبولة صيدلانيا على تلك المستخدمة في التركيبات المناسبة للإعطاء عن طريق الفم © والمستقيم والشرج وموضعيا (بما في ذلك الصدغي وتحت اللسان) أو في المهبل أو الظاهري (أي تحت الجلد أو عبر الأدمة أو الوريد أو في عبر الجلد أو داخل الغمد أو الجلد). كما يمكن أيضا إعطاء هذه الصيغ على شكل صور وحدات من الجرعات أو يمكن تحضيرها بأي من الطرق المتعارف عليها في مجال الصيدلة. بالنسبة للتركيبات الصلبة؛ تشتمل المواد الحاملة الصلبة غير السامة التقليدية على سبيل المثال ‎Ye‏ على الدرجات الصيدلانية من النعناع و : ‎lactose, cellulose, cellulose derivatives, starch, magnesium stearate, sodium saccharin,‏ ‎talcum, glucose, sucrose, magnesium carbonate,‏ وما شابه ذلك والتي يمكن استخدامها. والمركبات الساثلة التي يمكن إعطاؤها من ‎alll‏ ‏الصيدلانية يمكن تحضيرها على سبيل المثال عن طريق إذابة أو تشتيت ...إلخ مركب نشط كما ‎yo‏ هو محدد قبل ذلك والمواد المساعدة الصيدلانية اختياريا في المادة الحاملة؛ مثل الماء ى ‎saline‏ ‎aqueous dextrose, glycerol, ethanol,‏ و ما شابه ذلك؛ وذلك لتكوين محلول أو معلق. وعند الرغبة يمكن ‎Lad‏ أن تحتوي التركيبة الصيدلانية التي يتم إعطاؤها ‎Lad‏ على كميات ‎ALE‏ من المواد الإضافية غير السامة ‎Jie‏ عوامل الترطيب أو الاستحلاب؛ عوامل تحديد الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ وما شابه ذلك على سبيل المثال :

sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine sodium acetate, sorbitan ‏الطرق الفعلية لتحضير صور الجرعات المذكورة‎ LA. monolaurate, triethanolamine oleate, : ‏متعارف عليهاء أو ستكون واضحة؛ للمتمرس في هذا المجال؛ راجع على سبيل المثال‎

Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,

Pennsylvania, 15th Edition, 1975. 2 ‏يمكن اشتقاق المركبات الخاصة بالاختراع الحالي بالعديد من الطرق. ووفقا لما هو مستخدم هناء‎ ‏من المكونات يشتمل على الأملاح (أي الأملاح المقبولة صيدلانيا) وأي معقدات (أي‎ "Guid ‏فإن‎ ‏أو معقدات تنسيق مع أيونات‎ cyclodextrins Jie ‏مع مركبات‎ clathrates ‏معقدات الإدخال أو‎ ‏الإسترات القابلة للتحلل في جسم الكائن الحيء والقواعد‎ Jie ‏و70 ؛ واسترات‎ 10 Je ‏معدنية‎ ‏أو العقاقير‎ (hydrates (sf) ‏والأحماض الحرة؛ والصور البوليمرية الخاصة بالمركبات والمواد الذائبة‎ ٠ "prodrugs ‏الأولية أو المواد الدهنية وعوامل الاقتران ومجموعات الحماية. ويقصد "بالعقاقير الأولية‎ ‏على سبيل المثال أي مركب يتحول في جسم الكائن الحي إلى مركب نشط حيويا.‎ ‏الأملاح الخاصة بالمركبات الخاصة بهذا الاختراع يفضل أن تكون جيدة من الناحية الفسيولوجية‎ ‏وغير سامة. وهناك العديد من أمثلة الأملاح التي يعرفها المتمرس في هذا المجال. وكل هذه‎ ‏الأملاح تقع ضمن نطاق الاختراع الحالي؛ كما تشتمل الإشارات الخاصة بالمركبات صور الأملاح‎ VO ‏الخاصة بالمركبات.‎ quaternary ‏عندما تحتوي المركبات على وظيفة أمين + فإن ذلك يمكن أن يشكر أملاح‎ ‏عن طريق التفاعل مع عامل ألكلة طبقا للطرق المتعارف عليها‎ JB ‏على سبيل‎ © ammonium ‏في نطاق الاختراع الحالي.‎ quaternary ammonium ‏للمتمرس في هذا المجال. تقع هذه المركبات‎ ‏باه لا‎

المركبات التي تحتوي على وظيفة أمين يمكن أن تشكل ‎N-oxides‏ . يمكن أن يشتمل المرجع إلى

المركب المحتوي على وظيفة ‎amine‏ على ‎N-oxide‏ .

عندما يحتوي المركب على العديد من وظائف ‎amine‏ ؛ يمكن أكسدة ذرة واحدة أو أكثر من

1008 .لتكوين ‎N-oxide‏ . والأمثلة المحددة الخاصة ب ‎N-oxides‏ هي ‎N-oxides‏ من ‎amine‏

© الثلاثي أو ذرة ‎nitrogen‏ من الحلقة غير المتجانسة المحتوية على 100860 .

يمكن تكوين ‎N-oxides‏ من خلال معالجة ‎amine‏ المناظر بعامل أكسدة ‎hydrogen peroxide Jie‏

أو حمض أولي ‎Je)‏ سبيل المثال ‎peroxycarboxylic acid‏ )؛ راجع على سبيل ‎Advanced Jad)‏

‎Organic Chemistry, by Jerry March, 40 Edition, Wiley Interscience, pages‏ وبشكل أكثر

‏482 يمكن عمل ‎N-oxides‏ من خلال الإجراء الخاص ب ,1977,7 ‎L.

W.

Deady (Syn.

Comm.‏

‎: ‏باستخدام‎ amine ‏الذي فيه يتم الوصول إلى مركب‎ 509-5 14) Ve

‎Jie ‏على سبيل المثال + في مذيب خامل‎ + m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA)

‎. dichloromethane

‏عندما تحتوي المركبات على ‎AHS She‏ تقع كل الصور الضوئية مثل المتشاكلات

‎enantiomers‏ و ‎epimers‏ 5 مزدوجات التجاسم ‎diastereoisomers‏ ؛ بالإضافة إلى الخلائط

‎VO‏ الراسمية الخاصة بالمركبات ضمن نطاق هذا الاختراع.

‏يمكن أن توجد المركبات في عدد من ‎geometric isomeric‏ المختلفة ¢ والصور الصنوية كما

‏تشتمل المرجعيات الخاصة بالمركبات على ‎Jia‏ هذه الصور. وحتى يمكن تجنب الشك؛ حيث أنه

‏من الممكن أن يوجد مركب في واحد من الصور الصنوية أو ‎geometric isomeric‏ العديدة ويتم

‏وصف واحدا منها على وجه التحديد وكل الصور الأخرى لا يتم تضمينها في نطاق هذا الاختراع. باد ا

اسن كمية المركب الخاصة بالمركب الذي يمكن إعطاؤه سوف تختلف من المريض الذي يتم علاجه وسوف تختلف من ‎٠٠١‏ نانو جرام/ كجم من وزن الجسم إلى ‎٠٠١‏ مجم؛ / كجم من وزن الجسم في اليوم ويفضل أن تكون من ‎٠١‏ بيكو جرام / كجم إلى ‎٠١‏ مجم في اليوم. على سبيل المثال يمكن التحقق بسهولة من الجرعات من قبل المتمرسين في هذا المجال من خلال هذا الكشف © ومعرفتهم في هذا المجال. ومن ثم فإن الشخص المتمرس يمكنه تحديد كمية المركب بسهولة والإضافات الأخرى الاختيارية و / أو المركبات الحاملة؛ و / أو الحاملة في التركيبات ويتم إعطاؤها بالطرق المذكورة في الاختراع الحالي. اتضح أن مركبات الاختراع الحالي تثبط نشاط إنزيم ‎Gu secretase‏ ( بما في ذلك ‎(BACE‏ في المعمل. وقد اتضح أن مثبطات إنزيم ‎secretase‏ بيتا مفيدة في إعاقة تكوين أو تكتل ‎peptide AB‏ ‎Ve‏ ولهذا السبب تتصف بتأثيرات مفيدة في علاج مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ وأمراض ‎Dail‏ ‏الأعصاب الأخرى المرتبطة بالمستويات المرتفعة و/ أو ترسيب ‎peptide AB‏ ولهذا السبب فإنه من المعتقد أنه يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي في علاج مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ ‏والمرض المرتبطة بالعته ‎dementia‏ . ومن ثم فإنه من المتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالي وأملاحها فعالة ضد الأمراض المتعلقة بالعمر ‎Jie‏ الزهايمر؛ فضلا عن الأمراض المتعلقة ب ‎AB‏ ؛ ‎Jia ٠5‏ متلازمة ‎Downs‏ واعتلال الأعصاب المتعلق ب 5 النشواني. ومن المتوقع أنه من الممكن استخدام مركبات الاختراع الحالي على أقوى احتمال في توليفة مع مدى واسع من عوامل تقوية ضعف الإدراك ولكن يمكن استخدامها كذلك كعامل مفرد. طرق التحضير يتعلق الاختراع الحالي كذلك بعمليات لتحضير مركب له الصيغة ! في صورة قاعدة حرةٍ أو ملح ‎٠‏ _منه مقبول صيدلانيا. وطوال الوصف التالي لمثل هذه العمليات يكون من المفهوم؛ أنه حيثما يكون ادا

مناسباء ستتم إضافة مجموعات حامية مناسبة إلى» وتتم إزالتها بعد ذلك من المواد التفاعلية والمركبات الوسيطة المتنوعة بطريقة ستكون مفهومة بسهولة من قبل الشخص المتمرس في مجال التخليق العضوي. وتكون الإجراءات التقليدية لاستخدام مثل هذه المجموعات الحامية فضلا عن أمثلة على مجموعات حامية مناسبة موصوفة على سبيل المثال في : ‎“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W.

Greene, P.G.M Wutz, Wiley- 8‏ ‎Interscience, New York, 1999.‏ سيكون من المفهوم أنه يمكن استخدام أجهزة الميكروويف لتسخين خلائط التفاعل. الأمثلة ‎٠‏ الطرق العامة تكون الإجراءات العامة لعمل مركبات الاختراع على النحو التالي: : سوف يتم الآن وصف الاختراع أيضاً بالرجوع إلى الأمثلة التوضيحية التالية وفيها ما لم يذكر خلاف ذلك: تم إعطاء درجات الحرارة بالدرجات المئوية ( م) وتم إجراء العمليات عند درجة حرارة الغرفة أو ‎٠‏ درجة حرارة الجو أي تتراوح بين ‎١8‏ و75 2 م؛ تم تجفيف المحاليل العضوية بواسطة ‎anhydrous magnesium sulfate‏ ؛ وتم إجراء تبخير المذيب العضوي باستخدام مبخر دوار تحت ضغط منخفض )0.£ = ‎To‏ مم زثبق) مع درجة ‎Bl‏ حمام حتى ‎Te‏ م

‎Yo —‏ _ يعني الفصل الكروماتوجرافي كروماتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ ¢ وتم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على أطباق ‎silica gel‏ ¢ تم بصفة عامة تتبع مسارات التفاعلات بواسطة ‎TLC‏ أو التحليل الكروماتوجرافي لسائل/ طيف ‎(MS/LC) AES)‏ وتم إعطاء أزمنة التفاعلات للتوضيح فقط؛ © كانت نقاط الانصهار غير مصححة و(06) تشير إلى التفكيك؛ المنتجات النهائية لها بيانات طيف رنين نووي مغنطيسي للبروتون ‎(NMR)‏ و/أو طيف ‎AS‏ ‏مُرضية. ‏عند إعطاؤها يثم | ‎Uae‏ & بيانات ‎NMR‏ في صورة قيم دلخا للبروتونات التشخيصية الرئيسية بالجزء في المليون ‎(ppm)‏ بالنسبة ‎tetramethylsilane (TMS)‏ كمادة قياسية داخلية؛ مقاسة عند ‎Yoo‏ ‎Ve‏ ميجا هرتّز في 01150 - 6ل باستخدام : ‎chloroform (CDCI;), dimethylsulphoxide (ds-DMSO) or dimethylsulphoxide/TFA (ds-‏ ‎DMSO/TFA)‏ ‏في صورة مذيب؛ ويتم استخدام اختصارات تقليدية لشكل الإشارة؛ بالنسبة لأطياف ‎AB‏ يتم الإبلاغ عن الإزاحات التي تمت ملاحظتها بشكل مباشر؛ ويتم إعطاء ثوابت الاقتران )1( بالهرتز؛ وتحدد ‎Ar Yo‏ بروتون عطري عند عمل مثل هذا التعيين يتم تقديم قيم الضغط المنخفضة في صورة ‎off‏ ضغط مطلقة بقيمة الباسكال ‎¢(Pa)‏ ويتم تقديم قيم الضغط المرتفعة في صورة قيم ضغط مقياس بالبار؛ تم إجراء التفاعلات غير المائية تحت جو ‎nitrogen‏ ؛ 7ه

تم إجراء أطياف الكتلة ‎(MS)‏ باستخدام نظام آلي مع مادة كيميائية لضغط جوي ‎(APCI)‏ أو بالرش الكهربائي ‎(HES)‏ أو بالتأين. بصفة عامة؛ لم يتم الإبلاغ سوى عن الأطياف التي تمت ملاحظة ‎JIS‏ رئيسية عندها. ويتم الإبلاغ عن الأيون الرئيسي لأقل كتلة للجزيئات التي ينتج عن الفصل © _ متساوي التوتر السطحي فيها قمم طيفية للكتلة المتعددة ( على سبيل المثال عندما يكون الكلور موجود). تم تسجيل أطياف الكتلة باستخدام أي من 59888 ‎MICROMASS si HEWLETT PACKARD‏ ‎QUATTRO-1 MASS SPECTROMETER‏ ويتم الإبلاغ عنها في صورة © / 2 للأيون الجزيئي الرئيسي مع شدته النسبية. ‎٠‏ ظروف ‎:LC-MS HPLC‏ العمود 58-08 ‎٠١ X 10 ae AGILENT ZORBAX‏ مم. تدفق: ‎٠١4‏ ‏مل/ دقيقة تدرج: ‎de‏ رأ إلى 90 7 على مدى ؟ دقائق؛ الاحتجاز ‎١‏ دقيقة منحدر لأسفل إلى م .أ على مدى دقيقة واحدة وزمن احتجاز دقيقة واحدة. حيث ‎acetonitrile / ١ = A‏ في ماء باستخدام حمض ).+ 7 ‎71١ 8 jformic‏ ماء في ‎acetonitrile‏ باستخدام ).+ 7 ‎formic‏ ‎.UV-DAD 5٠-7٠١ . acid‏ ‎Ve‏ ظروف ‎LC-MS HPLC‏ لبيانات الكتلة الدقيقة: العمود ‎AGILENT ZORBAX SB-C8‏ لمم ‎X ID‏ 0 مم. تدفق: ‎[de ٠١4‏ دقيقة تدرج: 90 7 أ إلى 0 7 ب على مدى ‎dro‏ دقيقة؛ الاحتجاز ‎١‏ ‏دقيقة منحدر لأسفل إلى 55 7 أ على مدى دقيقة واحدة وزمن احتجاز دقيقة واحدة. حيث ‎A‏ - ؟ ‎acetonitrile 7‏ في ماء باستخدام حمض ).+ / ‎formic‏ و 8 ‎١#‏ 7 ماء في ‎acetonitrile‏ ‏باستخدام ‎١0٠‏ 7 حمض فورميك. ‎LUV-DAD 400 -7٠١‏

للا - تم تسجيل أطياف الكتلة بخلاف ذلك باستخدام الأنظمة التالية : تم إجراء تحليلات ‎LC-MS‏ على نظام ‎LC-MS‏ الذي يتكون من ‎Waters Alliance 2795 HPLC‏ ‎٠‏ وجهاز كشف منظومة بصمام ‎lens «Waters PDA 2996 li‏ كشف ‎Sedex 75 ELS‏ ومقياس أطياف ‎AES‏ رباعي الأقطاب مفرد 2340. وتم تزويد مقياس طيف الكتلة بمصدر أيون 0 استشراد كهربائي ‎(BS)‏ تم تشغيله في طريقة موجبة أو سالبة الأيون. وتم ضبط الفولتية الشعرية على 7.؟ كيلو فولت وتم ضبط فولتية المخروط إلى ‎٠‏ فولت؛ على التوالي. وتم فحص مقياس طيف الكتلة بين ‎-٠٠١ mz‏ 100 بواسطة زمن المسح الذي يبلغ ‎١7‏ ثانية. وتم مسح جهاز كشف منظومة بصمام ‎J‏ من ‎-7٠١٠‏ 4060 نانو متر. وتم تضبيط درجة حرارة جهاز كشف 8 إلى ١م‏ وتم ضبط الضغط عند ‎٠.4‏ بار. لفصل متدرج خطي تم تطبيقه بدء من ‎٠٠١‏ 7 ‎٠‏ أ ل ‎٠:‏ ملي مولار من ‎ammonium acetate‏ في ‎lo‏ من ‎acetonitrile‏ ( وانتهاء عند ‎٠٠١‏ / ‎(acetonitrile (‏ وكان العمود الذي تم استخدامه عبارة عن ‎(X-Terra MS C8‏ مم ‎X‏ 00 مم؛ وتم التشغيل عند 7.5 ميكرو مولار ‎(Waters)‏ عند معدل تدفق ‎١‏ مل / دقيقة. وتم ضبط درجة حرارة فرن العمود على 560 م أو تم إجراء تحليلات ‎LC-MS‏ على نظام ‎LC-MS‏ الذي يتكون من ‎Waters Alliance 2795 HPLC‏ « ‎V0‏ وجهاز كشف منظومة بصمام ثنائي 2996 ‎«Waters PDA‏ وجهاز كشف ‎Sedex 75 ELS‏ ومقياس أطياف كتلة رباعي الأقطاب مفرد 2240. وتم تزويد مقياس طيف الكتلة بمصدر أيون استشراد كهربائي ‎(ES)‏ تم تشغيله في طريقة موجبة أو سالبة الأيون. وتم ضبط الفولتية الشعرية على ‎FLY‏ ‏كيلو فولت وتم ضبط فولتية المخروط إلى ‎Vo‏ فولت؛ على التوالي. وتم فحص مقياس طيف الكتلة بين ‎Veo -٠٠١ mz‏ بواسطة زمن المسح الذي يبلغ ‎Al ١7‏ وتم مسح جهاز كشف منظومة ‎To‏ بصمام ثنائي من ‎fer -7٠١‏ نانو متر. وتم تضبيط درجة حرارة جهاز كشف 81.5 إلى 40 م

VI

‏مم؛ وتم‎ O00 X ‏؟ مم‎ X-Terra MS C8 ‏بار. وتم إجراء الفصل على‎ ٠.9 ‏وتم ضبط الضغط عند‎ ‏مل / دقيقة. وتم تطبيق متدرج خطي‎ ١ ‏عند معدل تدفق‎ (Waters) ‏التشغيل عند 7.8 ميكرو مولار‎

A ‏أو‎ acetonitrile ‏في © / من‎ ammonium acetate ‏ملي مولار من‎ ٠١ : ‏أ ل‎ ٠٠١ ‏بدء من‎ ‏(ب:‎ 7 0٠٠١ ‏وانتهاء عند‎ (acetonitrile ‏من‎ 1 oe ‏في‎ formic ‏ملي مولار من حمض‎ ‏وتم ضبط درجة حرارة فرن العمود على 1 م أو‎ (acetonitrile © وتم إجراء تحليل ‎LC-MS‏ على نظام ‎Water Acquity‏ باستخدام (2996 ‎PDA (Waters‏ و مقياس طيف الكتلة ‎Waters ZQ‏ العمود: ‎٠١١7 Acquity UPLC™ BEH Cy‏ ميكرو مولار ‎7.١‏ 5007 مم. وتم ضبط درجة حرارة العمود إلى 15 م . وتم تطبيق متدرج خطي ؟ دقيقة من ‎٠٠0‏ 17 (: 40 7 ).+ مولار من ‎ammonium acetate‏ في ماء ‎MilliQ‏ و75 ‎acetonitrile‏ ( إلى ‎٠٠١‏ / ‎Jo Jo 0٠‏ )+ .+ مولار ‎ammonium acetate‏ في ماء ماء ‎MilliQ‏ و58 / ‎(acetonitrile‏ بالنسبة لفصل ‎LC‏ عند معدل التدفق ‎٠١7‏ مل [ دقيقة. وتم مسح ‎PDA‏ من ‎7٠١‏ - 0©؟ نانو مولار وتم استخلاص 794 نانو مولار لتحديد درجة النقاء. وتم تشغيل مقياس طيف الكتلة 20 باستخدام ‎ES‏ ‏في وضع تحويل من موجب / سالب. وكانت الفولتية الشعرية ؟ كيلو فولت وكانت فولية المخروط ‎©٠‏ فولت؛ أو ‎V0‏ ثم إجراء تحاليل ‎LC-MS‏ على ‎Su LC-MS‏ من مدير ‎Waters due‏ 27770 ؛ ومضخة م 1525 ‎Waters‏ ثنائية وفرن عمود 1500 ‎«Waters‏ ومقياس طيف رباعي الأقطاب مفرد ‎Waters‏ ‎ZQ‏ ؛ وجهاز كشف بمنظومة بصمام ثنائي ‎leas Waters PDA2996‏ كشف 515 85 ‎Sedex‏ . وتمت تهيئة مقياس طيف الكتلة بمصدر أيون للتأين الكيميائي بالضغط الجوي (4001) والذي تم تزويده أيضا بوسيلة تأين ضوئي تعمل بالضغط الجوي ‎(APP)‏ وتم مسح مقياس طيف الكتلة في ‎٠‏ وضع موجب؛ وتم التحويل بين وضع ‎APPL APCI‏ . وتم ضبط مدى الكتلة على ‎“VY mz‏ 7ه

- ولا -

‎٠‏ باستخدام زمن مسح ‎١.7‏ ثانية. وتم ضبط نافر ‎APPL‏ وقمة 7001م على ‎VAT‏ كيلو فولت ‎pA A‏ » على التوالي. وعلاوة على ما ‎(Gu‏ كانت درجة حرارة الإذابة ‎(a Too)‏ وغاز الإذابة ( 4060 لتر/ ساعة) وغاز المخروط )0 لتر / ساعة) تابتة بالنسبة لكل من طريقة ‎APCI‏ ‏و طريقة 1.. وتم ‎cha)‏ الفصل باستخدام عمود ‎(C18 Gemini‏ ¥ مم ‎X‏ 00 مم؛ و3 ميكرو © مولارء ‎(Phenomenex)‏ و تم تشغيله عند معدل تدفق ‎١‏ مل / دقيقة. وتم استخدام تدرج خطي بدء من ‎٠٠١‏ رأ (أ: ‎٠١‏ ملي مولار ‎NH40Ac‏ في © 7 ‎(MeOH‏ وانتهاء ب ‎٠٠١‏ رب ‎(MeOH)‏

‏وكانت درجة حرارة فرن العمود إلى ‎te‏ م أو تم إجراء تحاليل ‎LC-MS‏ على ‎LC-MS‏ يتكون من مدير ‎Waters due‏ 27770 ؛ ومضخة دم 1525 ‎Waters‏ ثنائية وفرن عمود 1500 ‎(Waters‏ ومقياس طيف رباعي الأقطاب مفرد ‎Waters‏ ‎٠‏ 720 ؛ وجهاز كشف بمنظومة بصمام ثنائي 0082996 ‎Waters‏ وجهاز كشف 21.5 85 ‎Sedex‏ . وتم تزويد مقياس طيف الكتلة بمصدر أيون للاستشراد الكهربائي ‎(ES)‏ والذي يتم تشغيله بين وضع أيون موجي وسالب. وتم مسح مقياس طيف الكتلة بين ‎70١ -٠٠١ mz‏ باستخدام زمن مسح ‎LT‏ ثانية. وتم ضبط الفولتية الشعرية على 3.4 كيلو فولت وتم تضبيط فوليتة المخروط على ‎٠‏ فولت؛ على التوالي. وتم مسح جهاز كشف منظومة بصمام ثنائي من ‎Ee SY‏ نانو متر. ‎٠‏ وتم تضبيط درجة حرارة جهاز كشف ‎BLS‏ إلى ‎4٠‏ .م وتم ضبط الضغط عند ‎٠.4‏ بار. لإجراء الفصل تم تطبيق متدرج خطي بدء من ‎٠٠١‏ 7 أ ل ‎٠‏ ملي مولار من 11114086 في © 7 من ‎CH3CN‏ أو ‎A‏ ملي مولار من ‎HCOOH‏ في © 7# من ‎(CH3CN‏ وانتهاء عند ‎0٠٠١‏ 7 (ب: 01130©7)._وكان العمود المستخدم ‎(Gemini C18‏ © مم ‎Ts cas Or X‏ ميكرو مولارء ‎(Phenomenex)‏ تم تشغيله عند معدل تدفق ‎١‏ مل / دقيقة. وتم ضبط درجة حرارة فرن العمود

‎٠‏ على 46 م.

‏ب لاملا

.م - ‎GC-MS‏ : تم إجراء تمييز المركب على نظام ‎5973N MSD) GC-MS‏ ,6890 60)_تم_توريده بواسطة ‎Agilent Technologies‏ . وكان العمود المستخدم عبارة عن عمود 115,10 77-5 0.78 ‎X‏ ‎١٠‏ م؛ ‎١75‏ ميكرو ‎(Varian Ine) ie‏ وتم تطبيق متدرج درجة حرارة خطي بدء من 4000 م ( احتجاز ‎١‏ دقيقة) وانتهاء ب 705 .م (احتجاز ‎١‏ دقيقة)؛ و 75 م/ دقيقة. وتم تزويد مقياس © طيف الكتلة بمصدر أيون للتأين الكيميائي ‎(CI)‏ وكان الغاز المتفاعل ‎methane‏ . وتم تزويد مقياس طيف الكتلة بمصدر أيون صدم إلكترون ‎(EI)‏ وتم تضبيط فولتية الإلكترون إلى ‎7١‏ فولت. : وتم مسح مقياس طيف الكتلة بين ‎ial 75 m/z 800 - 8٠0‏ بيط سرعة المسح على © 7.7 مسحة / ثانية. تم تشغيل كروماتوجراف التحضيري وفقا لما يلي: ‎٠‏ وف ‎HPLC‏ للطور العكسي التحضيري ‎(AGILENT‏ تمت تنقية المركبات باستخدام عمود الطور العكسي ‎YY X You ) PHENOMENEX LUNA C18‏ مم؛ و ‎٠١‏ ميكرون حجم جسيمي). بالنسبة للشخص المتمرس في المجال؛ يتم إدراك أنه يمكن إذابة العينات الخام ‎methanol‏ أو ‎DMF‏ أو مدى واسع من ‎acetonitrile LBA‏ | ماء مع و بدون ‎TFA‏ أو ‎«methanol‏ أو ‎DMF‏ ‏في تركيزات تتراوح من مادة مخففة إلى مادة مركزة. وتم إجراء جميع التنقيات باستخدام 778 نانو ‎VO‏ مولار طول موجي لتجميع الأجزاء . وكان زمن الاحتجاز (08)- دقيقة. وكان تدرج ‎١ AGILENT‏ )1 6م): ‎acetonitrile 7 ia‏ باستخدام ).+ 7 ‎TFA‏ © دقائق؛ ومنحدر صفر - .5 / ‎TFA 7 +) xe elo / acetonitrile‏ على ‎VY ae‏ دقيقة؛ وزمن احتجاز عند ‎5٠‏ 7 ‎acetonitrile‏ / ماء لمدة ؟ دقائقء ‎acetonitrile / ٠٠١ - ov‏ / ماء مع ).+ 7 ‎TFA‏ على ‎V‏ ‏دقائق؛ ثم كان معدل التدفق 50 ‎[de‏ دقيقة. تدريج ‎٠٠١ = ٠١ :)02( ١ Agilent‏ 1 ‎acetonitrile ٠‏ / ماء مع )+ 7 ‎TFA‏ على مدار ‎٠١‏ دقيقة؛ بمعدل تدفق 50 ‎[de‏ دقيقة. تدريج ب لام ب

‎8١ -‏ - ‎Agilent‏ ¥ (03د): ‎acetonitrile / ٠‏ مع ).+ 7 ‎TFA‏ على مدار ¥ دقائق؛ بانحدار صفر - ‎acetonitrile / ٠‏ / ماء ب ).+ 7 ‎TFA‏ على مدار ‎YO‏ دقيقة؛ وبمعدل تدفق ‎tv‏ مل / دقيقة وتم تشغيل كروماتوجراف التحضيري على نظام ‎HPLC‏ لتنقية ‎Waters‏ الآلية باستخدام جهاز © كشف بمنظومة تعمل بصمام ثنائي. العمود المستخدم: 08 ‎٠٠١ » ١4 (XTerra MS‏ مم ‎٠١‏ ‏ميكرو مولار. وكان التدرج باستخدام ‎acetonitrile‏ / ).+ مولار من ‎acetate‏ 20110010 في 5 7 661001011 .في ماء 1!:0. معدل التدفق: ‎٠١‏ مل / دقيقة. ‎Jeg‏ نحو بديل؛ تم تحقيق التتقية على نصف تحضيري ‎Shimadzu LC-8A HPLC‏ باستخدام ‎lea‏ كشف ‎Shimadzu‏ ‎SPD-10A UV-vis.‏ مزود عمود ‎Waters Symmetry®‏ (018)؛ © ميكرو مترء ‎٠٠١‏ مم ‎(VX‏ ‎٠‏ وكان التدرج باستخدام ‎trifluoroacetic acid +.) / acetonitrile‏ في ‎MilliQ Water‏ . معدل التدفق: ‎٠١‏ مل / دقيقة. وعلى نحو بديل؛ تم استخدام عمود آخر؛ 618 ‎٠٠١ 14 Atlantis‏ مم؛ عمود © ميكرو متر. التدرج باستخدام ‎acetonitrile‏ / ).+ مولار ‎ammonium acetate‏ في #5 ‎acetonitrile‏ في ‎MilliQ Water‏ معدل التدفق: ‎Yo‏ مل / دقيقة؛ أو تم تشغيل ‎HPLC‏ التحضيري على نظام ‎Waters FractionLynx‏ باستخدام ‎Autosampler‏ ‎«combined Automated Fraction Collector (Waters 2767) ٠‏ مضخة متدرجة 5 ¢ ‎(Waters‏ ‎Regeneration Pump (Waters 600), Make Up Pump (Waters 515), Waters Active‏ ,)2525 ‎«Splitter, Column Switch (Waters CFO), PDA (Waters 2996)‏ ومقياس طيف الكتلة ‎Waters‏ ‎.ZQ‏ العمود المستخدم؛ ‎٠٠١ ال١4 XBridge™ Prep C8 Sum OBD™‏ ممء؛ باستخدام عمود واقي ‎٠١ XTerra © Prep MS C8‏ ميكرو متر ‎٠١ XV‏ مم للخرطوشة. وتم تطبيق متدرج من ‎٠.١ 0٠٠‏ رأ ) ‎do‏ 1 ).+ مولار من ‎ammonium acetate‏ في ‎MilliQ water‏ و 70 ‎acetonitrile‏

‎AY -‏ - ) إلى ‎٠٠١‏ 7 ب ( ‎(acetonitrile 7 ٠٠١‏ لفصل ‎LC‏ عند معدل تدفق ‎Yo‏ مل / دقيقة؛ وتم مسح ‎PDA‏ من ‎-7”7٠١‏ ١©؟‏ نانو مولار. وتم تشغيل مقياس طيف الكتلة 20 باستخدام 185 في وضع موجب. وكانت فولتية الشعرية ؟ كيلو فولت وكانت فولتية المخروط ‎٠١‏ فولت. وتم البدء المختلط» وتم تحديد الأشعة فوق البنفسجية وإشارة ‎(MS‏ لتجميع الجزء. © وتم إجراء تحاليل ‎HPLC‏ على نظام 1101100 ‎Agilent‏ الذي يتكون من ‎Micro‏ 0613798 ‎Vacuum Degasser', a G1312A Binary Pump’, a 061367 Well-Plate Autosampler’, a‏ ‎GI316A Thermostatted Column Compartment‏ .و جهاز كشف منظومة تعمل بصمام ثنائي 8ه وتم مسح جهاز الكشف الذي يعمل بمنظومة ذات صمام ‎AU‏ من ١٠؟‏ إلى ‎3٠0‏ ‏نانو مولار؛ وتم تضبيط عرض الدرجة والقمة إلى نانو متر و ‎١.05‏ دقيقة؛ على التوالي. وكان ‎٠‏ العمود المستخدم عبارة عن ‎٠٠١ XV X-Terra MS C8‏ مم؛ و تم تشغيل 7.5 ميكرو متر ‎(Waters)‏ عند معدل تدفق ‎[de ١‏ دقيقة. وكانت درجة حرارة فرن العمود مضبوطة ‎to‏ ‏م. وتم تسليط متدرج خطي؛ بدء من ‎٠١ :( 17 ٠٠١0‏ ملي مولار ‎NHsOAc‏ في ‎CH3CN‏ © 7( وانتهاء ب ‎7٠٠١‏ ب (ب: ‎(CH3CN‏ ‏شروط كروماتوجراف الطور المعتاد: كروماتوجراف الفلاش المستخدم كطريقة لتنقية المركبات ‎Vo‏ الوسيطة التي يتم اختيارها. معدة ‎:Isco CombiFlash Sq 16x‏ أعمدة ‎RediSep SiO;‏ المحضرة مستبقا والتي يمكن التخلص منها للطور الثابت (بأحجام 4؛ ‎٠١ ١ 40 VY‏ جرام) مع تصفية تتابعية تدريجية عند 0 - ‎YYO‏ مل / دقيقة من الخليط ثنائي الذوبان المختار؛ باكتشاف الأشعة فوق البنفسجية (مدى ‎7١ - ١60‏ نانو مولار) أو التجميع الذي يتم وفقا لدورة زمنية؛ طول مسار خلية التدفق يبلغ ‎vl)‏ مل متر أو تم استخدام ‎silica‏ جل ‎٠0 Merck‏ تن - اكت ‎٠٠‏ مم). ب لم

‎AY —‏ — تم تسجيل أطياف ‎TH NMR‏ في المذيب المبين الذي تمت معالجته عند 50860 ميجا هرتزء ما لم يتم بيان خلاف ‎Wh‏ باستخدام مقياس الطيف ‎Bruker DPX400 NMR‏ الذي يعمل عند 500 ميجا هرتّز ويكون مزودا ب ؛- رأس مسبار نووي بتدرجات 2 أو مقياس طيف ‎Bruker avd00‏ ‎NMR‏ المزود برأس مسبار 111-130 581 لحقن تدفق ¥ مم بتدرجات 7؛ باستخدام وسيلة تداول © سوائل 215 ‎BEST‏ لحقن السوائل. وتمت الإشارة إلى مضاعفات الرنين باختصارات ‎os‏ ول0؛ و و0؛ ‎br my‏ بالنسبة لمفرد ‘ ومزدوج؛ وثلاثي ‘ ورباعي ‘ ومتعدد ¢ وواسع على التوالي . معدات التسخين بالميكروويف: تم استخدام وحدة ‎Personal Chemistry Smith Synthesizer‏ (أحادية الموديل 7.40 جيجا ‎7٠06 pm‏ وات بحد أقصى) أو باستخدام ‎Creator, a Initiaror or a‏ ‎Smith Synthesizer Single‏ لطريقة تجويف الميكروويف الذي يحدث الإشعاع المتواصل عند ‎Yio. ٠١‏ ميجا ‎An‏ وذلك في التسخين بالميكروويف ‎all‏ علات. وتم استخدام المواد الكاشفة التجارية بدون مزيد من التنقية. وتشير عبارة درجة حرارة الغرفة إلى درجة تتراوح بين ‎YO Yn‏ م. المصطلحات والاختصارات: يتم إعطاء تركيبات خليط المذيب كنسب حجمية أو كميات متناسبة حجما. في الحالات التي يكون فيها طيف ‎NMR‏ معقدا؛ يتم نقل إشارات التشخيص فقط. يعني ‎VO‏ «00ع : ضغط جوي؛ و ‎Boc: t-butoxycarbonyl; Cbz: benzyloxycarbonyl; DCM: dichloromethane; DIPEA: diiso-‏ ‎propylethylamine; DMF: N;N-dimethyl formamide; DMSO: dimethyl sulfoxide; Et,O:‏ ‎diethyl ether; EtoAc: ethyl acetate; h: hour(s); HPLC: high pressure liquid chroma-‏ لاملا

— Ag — tography; minute(s): min.; NMR: nuclear magnetic resonance; psi: pounds per square inch; TFA: trifluoroacetic acid; THF: tetrahydrofuran; ACN: acetonitrile. ‏أو موديل 3 وهو عبارة‎ A aA ‏موديل‎ ‘ ACD/Name ‏ولقد تمت تسمية المركبات باستخدام برنامج‎

Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, ‏عن برنامج من‎ ‏موديل 4.01 من‎ Beilstein AutoNom ‏أو‎ ¢Canada, www.acdlabs.com, 2004 and 2005 © ¢ 4 ‏مموديل‎ ChemDraw Ultra ‏أو‎ MDL Information Systems GmbH, Frankfurt Germany

CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA, USA, ‏وهو عبارة عن برنامج من‎ -www.cambridgesoft.com ١ ‏المخطط رقم‎ od PhLi OC) CY

CN =N

HN

A Yo 3,3-Diphenyl-3H-isoindol-1-ylamine (Scheme #1, A) : ١ ‏المثال رقم‎ =N

HN

‏ملي مول) في‎ ٠.97 cane ٠٠١ ( 1,2-dicyanobenzene ‏م من‎ VA - ‏إلى محلول تم تبريده إلى‎ di-n-butylether ‏في‎ phenyllithium ‏مولار من‎ ٠١8 ‏مل) تمت إضافة‎ ٠١ ( tetrahydrofuran ‏دقيقة تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة‎ Ve ‏وبعد‎ ٠. ‏ملى مول)‎ YOY ‏ملء‎ ٠ vy) \o ‏ا الا م اا‎

— A o —

وتم تخميد التفاعل بإضافة ‎(Jo 1.0) ele‏ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية المادة ‎ball‏ ذات اللون ‎ull‏ بواسطة للطور العكسي باستخدام ‎ele / acetonitrile‏ في صورة الطور المتحرك على عمود 018 باستخدام التدرج التالي:

© تطلب الأمر إجراء تنقية ثانية باستخدام ‎SFC‏ تحضيري باستخدام باستخدام عمود ‎Berger pyridyl‏ بتدرج يتراوح من ‎yo ٠‏ / من ‎MeOH.CO,‏ لمدة ‎A‏ دقائق (زمن الاحتجازجح 5.776 دقيقة) لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) ‎vv‏ مجم ‎A‏ %( .

لا للا م الا

I H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 6 717.77 - 7.73 (m, 1 H), , 7.64 (t, 4.3 Hz, 1 H), 7.41 (dt, J = 8.8, 4.9 Hz, 2 H), 7.30 - 7.14 (m, 10 H); MS (TOF ES+) m/z 285 [M+1]"; tz = 6.65 min. Exact Mass: Calculated 285.1392, Found 285.1315.

Scheme 2

OH OH ‏م‎ ‎CL, == = —

CN = 9 =N 9 =

HN " ® oh Xo ® OH Xo ١ ® OH

Cc D

B o o | NBS 06 CL$ BOM), a ‏ليل 10 © ل ليل‎ =N ©. © ® ‏ب‎ ‎o A 3 ‏يو اج‎ oH ‏أن و‎ 2 a F 2 No O) oH

Br

G ? F ? 1 2 :

H

> 7 ١ ‏المثال رقم‎ © 3-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3 H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate (Scheme #2, H) ‏ايا ليا مر ابا‎

0ن ‎A :‏ ‎HN‏ ‏0 ‏ ‏إلى : ‎5-[3-tert-butoxycarbonylamino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-3'-methoxy-‏ ‎biphenyl-2-yl ester‏ © (المخطط رقم ؟؛ ‎(G‏ ( 560 مجمء 0.0975 ملي مول) تمت إضافة ‎potassium phosphate‏ ‎YY)‏ مجم 10+ ملي مول) ‎1١ ( (dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il‏ مجم ‎YY‏ .. ملي ‎(Use‏ و ‎dimethoxyethane -7 ١‏ : ماء: ‎oY :7 :7 ( ethanol‏ ¥ مل). وتم تسخين خليط التفاعل في ميكروويف عند ‎١75‏ .م لمدة ‎١5‏ دقيقة؛ وتمت إضافة المزيد من ‎dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II)‏ ) مجم؛ ‎tr YY‏ ملي مول)؛ وتمت إعادة ‎٠‏ تسخين خليط التفاعل عند ‎١75‏ .م لمدة ‎١5‏ دقيقة. وتمت إزالة المذيب تحث ضغط منخفض وتمت إذابة المادة الخام في ‎acetonitrile‏ / ماء باستخدام ‎:Yo : Vo) trifluoroacetic acid‏ ‎١ :00‏ مل)؛ وتم ترشيح المادة غير القابلة للذوبان وتمت 480 المادة المترشحة باستخدام ‎RP-‏ ‎YV.Y = fz ) HPLC AGI‏ دقيقة). وتم تجفيف الأجزاء المشتركة التي تمت تتقيتها بالتجميد ‎MHz, DMSO-d¢/TFA-d) 8.33 )4, 1277 Hz, 1 H) 7.87 (m, 2 H), 7.22‏ 300( 11218 يز ‎(m, 4H), 7.76 - 7.64 (m, 2 H), 7.59 - 7.47 (m, 2 H), 7.40 - 7.29 (m, 2 H), 6.97‏ 7.13 = ‎YAYY‏

‎AA _‏ — ‎(d, /=8.8 Hz, 3H), 3.81 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H); MS (ES+) m/z 421 [M+1]"; tr 8‏ ‎min.‏ ‎5-[3-tert-butoxycarbonylamino- 1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-3'-methoxy-‏ ‎biphenyl-2-yl ester‏ (المخطط رقم ¥ ¢ ‎(G‏ ‏_ 0 ‎O F‏ — 0 ‎LTS‏ ‎N‏ ‎oH oi Pe‏ 0 0 إ إلى : ‎[3-(6-hydroxy-3'-methoxy-biphenyl-3-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3 H-isoindol-1-yl]-‏ ‎carbamic acid tert-butyl este‏ ) المخطط رقم 9 ‎VAT) (F‏ مجم ‎tT‏ ملي مول) في محلول مبرد بالتلج من ‎dichloromethane‏ تمت إضافة ‎pyridine‏ ( 0 ميكرو لترء ‎١.77١٠‏ ملي مول) وتلى ذلك إضافة ‎AY) trifluoromethanesulfonic anhydride‏ ميكرو لترء ‎EVA‏ + ملي مول). وبعد التقليب لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة تمت إزالة خليط التفاعل من المذيب تحت ضغط منخفض وتمث تنقية الخليط الخام على ‎٠١‏ جرام من ناتج الشطف التتابعي ل ‎silica‏ باستخدام 5 7 من 7ه

‎ acetone/dichloromethane‏ لتعطينا المركبات المذكورة في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء

‎.)7 97 cana YY) 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 [17.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.72 - 7.64 (m, 2 H), 7.58 -7.36 (m, 5H), 7.28 - 7.20 (m, 2 H), 7.02 - 6.84 (m, 5 H), 3.77 (s, 3 H), 3.72 (m, 3 H), 1.49(m, 9 H); MS (APCI+) m/z 669 [M+1]"; tr = 2.94 min.

‏المثال رقم ؟ ‎Trifluoro-methanesulfonic acid 5-[3-amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl}-3'-‏ ‎methoxy-biphenyl-2-yl ester trifluoroacetate‏ — 0 ‎F‏ — ‎N 9‏ ‎F‏ 5 0 لام ‎I‏ ‎F‏ 0 0 ‎٠‏ إلى : ‎trifluoro-methanesulfonic acid 5-[3-tert-butoxycarbonylamino-1-(4-methoxy-phenyl)-‏ ‎1H-isoindol-1-yl]-3"-methoxy-biphenyl-2-yl ester‏ با انا مر ا

- 9. = trifluoroacetic acid ‏مجم؛ 77.2 ميكرو مول) تمت إضافة‎ YY.0 ) (GY ‏المخطط رقم‎ ( ‏دقيقة. وتمت إزالة‎ ٠١ ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ (Je ‏؟‎ -١ 7 ٠١( dichloromethane ‏م طوال الليل‎ 5٠ ‏المذيب تحت ضغط منخفض وتم وضع الصمغ الناتج تحت فراغ عال عند‎ . ‏أتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة شمعية 7.3 مجم)‎

TH RMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 8.30 (d, /= 7.7 Hz, 1 H), 7.88 (q, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.77- 7.71 (m, 1 H), 7.62 - 7.59 (m, 1 H), 7.49 - 7.38 (m, 3 H), 7.20 - 7.16 (m, 2 H), 7.05 - 6.96 (m, 5 H), 3.78 (s, 3 H), 3.74 (5, 3 H); MS (APCI+) m/z 569 [M+1]"; tg = 2.64 min. 6 ‏المثال رقم‎ 5-[3-Amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1 H-isoindol-1-yl]-3'-methoxy-biphenyl-2-ol ٠١ trifluoroacetate 0 — 7 ‏يآ‎ ‎HN ‎2 OH 0 : ‏إلى‎ ‎[3-(6-hydroxy-3'-methoxy-biphenyl-3-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3 H-isoindol-1-yl}- carbamic acid tert-butyl ester Yo ‏با اللا مالا‎

— 8 ١ — ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏ميكرو مول) تمت إضافة‎ ١806 ‏مجم؛‎ ٠١ ( (F oY ‏المخطط رقم‎ ( ‏دقيقة. تمت إزالة‎ ١ ‏لحلا مل) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ Ye dichloromethane ‏المذيبات تحت ضغط منخفض وتم وضع الصمغ الناتج تحث فراغ عال عند 0 م طوال الليل‎ . (pe ٠+6 ) ‏لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة شمعية‎ 1 (300 MHz, 101150-06 08.26 (d, 727.8 Hz, 1 H), 7.85 - 7.67 (m, 3 H), 7.32 -7.18 (m, 4 H), 7.03 - 6.85 (m, 8 H), 3.74 (d, J= 2.7 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 437 [M+1]"; tr = 2.14 min. [3-(6-hydroxy-3'-methoxy-biphenyl-3-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3 H-isoindol-1-yl]- carbamic acid tert-butyl este ) 7 ‏ب" ( المخطط رقم‎ 0 0 —

So N

N OC

Xo H ; 0 : ‏إلى‎ ‎[3-(3-bromo-4-hydroxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-yl]-carbamic acid tert-butyl ester ‏اما‎ 7

‎ay —‏ - (مخطط رقم ‎(E «V‏ ( 714 مجم؛ ‎VY‏ + ملي ‎(Use‏ تمت إضافة ‎YY) potassium phosphate‏ ‎٠.47 cana‏ ملي مول)؛ 5 ‎V1Y) 3-methoxyphenylboronic acid‏ مجم؛ ‎٠.١١‏ ملي مول)؛ ‎٠ ) dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il)‏ مجم؛ ‎rr VY‏ ملي ‎“YO sds‏ ‎dimethoxyethane‏ وماء ‎V) ethanol:‏ : ؟: ‎٠١ oY‏ مل). وتم وضع خليط التفاعل في حمام © ساخن وتم تسخينه إلى ارتجاع. وبعد ‎٠١‏ دقائق تمت إضافة ‎3-methoxyphenylboronic acid‏ إضافي ( ‎6١‏ مجم) 5 ‎YO) dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il)‏ مجم) وتم تسخين خليط التفاعل إلى ارتجاع لمدة ‎ASE Tr‏ وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ ؛ وتم ترشيح ‎١‏ لأملاح؛ وتمت إزالة المادة التي تم ترشيحها من المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الخليط ثلاث مرات؛ باستخدام ‎٠١‏ جرام ‎silica‏ من ناتج تصفية تتابعية باستخدام © 7 من ‎acetone‏ ‎dichloromethane ٠‏ ؛ وثانيا باستخدام ‎silica aha ٠١‏ مع ‎dichloromethane‏ وبعد ذلك باستخدام ‎dichloromethane / acetone Lo‏ » وثالثا باستخدام ‎5٠0‏ جرام ‎silica‏ تصفية تتابعية باستخدام تدرج من ‎hexanes‏ إلى +© 7 ‎hexanes [ethyl acetate‏ . وتمت إزالة المنتج من المذيب تحت ضغط منخفض ليعطينا المركبات المذكورة في العنوان في صورةٍ مادة صلبة بيضاء تم وضعها تحت فراغ عال طوال الليل ( 708 ‎cane‏ 54 7). ‎LH N®IR (300 MHz, DMSO-d¢/TFA-d) 6 8.62 (d, /- 7.9 Hz, 1 H), 7.88 (1, J = 7.6 Hz, ١‏ ‎H), 7.78 - 7.69 (m, 2 H), 7.34 - 7.29 (m, 4 H), 7.10 - 7.02 (m, 3 H), 6.95 - 6.86 (m, 4 1),‏ ‎(d, 722.1 Hz, 6 H), 1.62 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 537 [M+1]"; fg = 2.50 min‏ 3.76 المثال رقم 0 ‎4-[3-Amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-2-bromo-phenol trifluoroacetate‏ ايا الإ م ا

_ q 7 _ 0 ‏ب‎ ‎- ‏رآ‎ ‎HN ‎2 OH

Br : ‏إلى‎ [3-(3-bromo-4-hydroxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-yl]-carbamic acid tert-butyl ester ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏ميكرو مول) تمت إضافة‎ VAT ‏(مخطط رقم ؟؛ 8) )4.0 مجم؛‎ © ‏دقيقة. وتمت إزالة‎ Ye ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ (Ju ‏؟‎ -٠ ٠٠ ) dichloromethane ‏م طوال الليل‎ 8٠ ‏المذيبات تحت ضغط منخفض وتم وضع الصمغ الناتج تحت فراغ عال عند‎ . ‏مجم)‎ ٠١.١ ‏لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة شمعية‎

IH NMR (300 MHz, DMSO-dg) 6 28.26 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.761-7.68 (m, 2 H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.97 - 6.93 (m, 3 H), 3.75 (5, 3 H); MS (APCI+) m/z 409 [M+1]"; tg = 1.95 min. [3-(3-bromo-4-hydroxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-yl}-carbamic acid tert-butyl ester (E oY ‏(مخطط رقم‎ ١

‎q 4 _‏ _ — 0 — 0 ‎A‏ 3 ‎N‏ ‎Xo H OH‏ ‎Br‏ ‏إلى محلول مبرد ‎gill‏ من : ‎[3-(3-bromo-4-hydroxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol- 1-yl]-carbamic acid‏ ‎tert-butyl este‏ ° (المخطط رقم ؟؛ ‎(D‏ 7 مجم؛ ‎٠.556‏ ملي مول) في ‎chloroform‏ داف تمت إضافة ‎N-‏ ‎YY) bromosuccinimide‏ مجم؛ ‎٠.946‏ ملي ‎(Use‏ بالأجزاء لما يزيد على ‎٠‏ ؟ دقيقة وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎YO‏ دقيقة. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تعريض الخليط للكروماتوجراف على ‎Av‏ جرام ‎silica‏ لناتج تصفية تتابعية باستخدام © 7 من ‎acetone‏ في ‎dichloromethane‏ . ‎٠‏ تمت إزالة الأجزاء المشتركة التي تمت تنقيتها من المذيبات تحت ضغط منخفض وتم وضعها تحت فراغ عال لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادةٌ صلبة بلون نحاسي ) ‎Ya.‏ مجم؛ ‎Oa‏ 7( ‎Hz, 1 H), 7.88 (t, /J= 7.3 Hz, 1‏ 8.0 حل ‎(d,‏ 8.63 ة ‎TH NMR (300 MHz, DMSO-d¢/TFA-d)‏ ‎H), 7.75 - 7.70 (m, 2 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, /= 8.9 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J‏ ‎Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 3 H), 3.77 (5, 3 H), 1.62 (s, 9 H); MS‏ 8.692.3 = ‎(APCI+) m/z 509 [M+1]"; tr = 2.27 min‏ ‎YAYY‏

_ ‏ه95‎ — [3-(4-Hydroxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-yl]-carbamic acid tert-butyl ester :)0 7 ‏(المخطط رقم‎ 0 — 0 — x 2 5

N

Xo H OH : ‏إلى محلول من‎ © ‎[3,3-bis-(4-hydroxy-phenyl)-3H-isoindol-1-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ ( المخطط رقم ‎VY aba ©) (C ¢Y‏ ملي ‎١١ «Ja 7.4 ( cesium carbonate sy (Use‏ ملي مول) في ‎NoN-‏ ‎٠٠١ ( dimethyl formamide‏ مل) تمت إضافة ‎iodomethane‏ ).+ مل؛ ‎١١١4‏ ملي ‎(Uso‏ ‏في ‎(Je 7 ) N,N-dimethyl formamide‏ وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YA‏ ‎٠‏ ساعة. وتمت إزالة ‎NN-dimethyl formamide‏ تحث ضغط منخفض لإنتاج شراب بلون أصفر بني. وإلى هذا الخليط تمت إضافة ‎(Je YOu ( ethyl acetate‏ وتم تقليب خليط التفاعل بقوة لمدة ©. » ساعة. وتم ترشيح المواد غير القابلة للذوبان وتم تركيز المادة ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإنتاج مادة صلبة نحاسية اللون. وتمت تنقية المركب الخام باستخدام كروماتوجراف الوميض ( ‎ethyl acetate : dichloromethane V+ : 0 ¢ silica‏ ) لتعطينا المركب المذكور في ‎. (% Ye ‏جرام‎ ٠.١ ) ‏العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ ٠

LH NMR (300 MHz, DMSO-dg) 5 07.83 (d, J=7.5 Hz, ١ H), 7.64 (t, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 ‏جامد

Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 8.3 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 430 [M+1]7; tg = 2.20 min. [3,3-Bis-(4-hydroxy-phenyl)-3H-isoindol-1-yl]-carbamic acid tert-butyl ester )6 ‏المخطط رقم ؛‎ (

OH

0 — 3 a

N

Xo H OH o ‏رقم‎ Jad) (B ¢Y ‏المخطط رقم‎ ( 4,4'-(3-amino-isoindole-1,1-diyl)-bis-phenol ‏إلى محلول من‎ ‏مل؛ و7.4؛ ملي مول) في‎ 1.3 ( triethylamine ‏تمت إضافة‎ (Use ‏ملي‎ ٠9.8 aha 0) )1 ‏ملي‎ ١7.6 ‏جرام؛‎ YA) di-tert-butyl-dicarbonate ‏مل)‎ ٠٠١ ( N,N-dimethyl formamide

NN- ‏ساعة. وتمت إزالة‎ VA sad ‏مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة‎ ‏تحت ضغط منخفض لتعطينا شراب بلون برتقالي. وإلى هذا الخليط تمت‎ dimethyl formamide Ve ‏مل) وتم ترشيح المادة المترسبة الناتجة لتعطينا المركب‎ ٠٠١ ( dichloromethane ‏إضافة‎ ‎. (7 SY ‏المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بلون وردي فاتح ) .6 جرام؛‎

TH NMR (300 MHz, DMSO-dg/TFA-d) 5 718.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.86 ) J = 7.2 Hz, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 4 H), 6.75 (d, J= 8.7 Hz, 4 H), 1.61 (s, 9 H);

MS YAPCI+) m/z 417 [M+1]"; tg = 1.48 min. 4,4'-(3-Amino-isoindole-1,1-diyl)-bis-phenol (Scheme #2, B) : 1 ‏المثال رقم‎

YAYY

_ 9 ‏الا‎ —

OH

—=N

HN

OH

تم تسخين خليط من فينول ‎YE)‏ جرام؛ ‎7.٠١‏ مول) 5 ‎V1 aha ٠١ ( 1,2-dicyanobenzene‏ + مول) إلى ارتجاع عند 188 م لمدة ؟ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه ب ‎٠.*( hexane : ether ١ : ١‏ لتر). © وتم تقليب المادة المترسبة الناتجة لمدة ساعة واحدة وتم ترشيحها. وتم سحن المادة المتكتلة المترشحة المعزولة باستخدام ‎dichloromethane‏ ).+ لتر)؛ وتم تقليبها لمدة ‎٠.5‏ ساعة وتم ترشيحها. وتمت تنقية المركب الخام النقي باستخدام كروماتوجراف الوميض ) ‎Ye : 168 silica‏ ov:ov ‏؛ و لترءو‎ NH;OH 7 +.) ‏باستخدام‎ methanol : acetone : dichloromethane © ‎methanol : dichloromethane‏ باستخدام 6.1 7 من ‎NH OH‏ ¢ ؛ لترء 5 ‎methanol‏ باستخدام ‎١.9 0٠‏ 01,0117 ؛ ‎١‏ لتر) لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بلون أصفر ‎(7 Y ٠ ‏شاحب 5 جرام؛‎ ‎ِ H NMR (300 MHz, DMSO-d¢/TFA-d) 608.47 )4 777.8 Hz, 1 H), 7.91 (t, /J=7.2 Hz, ‎1 H), 7.87 (m, 2 H), 7.25 (d, ‏حل‎ 8.7 Hz, 4 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 4 H); MS (ES+) m/z ‎317 [M+1]%; tr = 1.24 min ‎No‏ الأمثلة من ‎١‏ -؟ ‏ثم تحضير المركبات التالية باستخدام المسلك الذي ثم وصفه فيما سبق:

—_ q A —_ )١( ‏جدول رقم‎ m/z ‏مرا‎ | NMR ‏الصيغة البنائية‎ Su ‏مثال‎ ‎(min) | (Ioniza : ‏رقم‎ ‎tion) ‏يرا‎ NMR (300 MHz,

DMSO0-d6) & 8.72 (s,

H), 8.54 (s, 1 H), 8.27 ‏م‎ os ١ 4-[3-Amino-1- (d,J=7.7 Hz, 1 H), en (4-methoxy- 408 |8.00(d,J=7.9 Hz, | OL) | phenyl)-18- ٠1١ | ‏لوطم‎ | H), 7.86 - 7.80 (m, 2 oH isoindol-1-yl]-2- | ١ +) | H), 7.73 - 7.68 (m, 1 H), pyridin-3-yl- 7.53 - 7.49 (m, 1 H), phenol 7.21 -7.10 (m, 3 H), trifluoroacetate 7.01 -6.92 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), ‏برأ‎ NMR (300 MHz,

DMSO0-d6) § 9.11 (s, 1

H), 8.92 (s, 2 H), 8.26 . (d, J=7.6 Hz, 1 H), Se pA 1- 0 . . 409 a een i. ‏مان رٍ‎ phenyl)-1H- ‏الا‎ | (APCI ’ 7 04 isoindol-1-yl]-2- A 7.28(d,J=2.4 Hz, 1 Co 00 10,719 -7.14 (m, 2 1D) pyrimidin-3-yl- ‏نْ"‎ ’ ’ phenol 7.03 - 6.99 (m, 2 H), trifluoroacetate 6.94 (d,J=8.8 Hz, 2

H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H). ‏]زا‎ NMR (500 MHz,

DMSO) 6 8.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1 H), 8.29 (d, J - 7.9 112, 1 H), 8.05 (d,

J=80Hz, 1 H)7.90(d, | “or (I 3-(4-Methoxy- 392 | J=7.7Hz, 1H), 7.85, ‏سد‎ ‎٠.٠١١ | (ES+) | J=7.6Hz 14(, 7.76 - =x pyrdin-3-y q phenyl)-3H- 7.71 (m, 2H), 7.61 (s, 1 isoindol-1-ylamine

H), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), trifluoroacetate 7.37 (d,J=7.9 Hz, 1

H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8

Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H).

Scheme 3 0 ‏0ن‎ ‎= af

Li ‏ارح‎ ‎ow © © yo oC EGE = BT

CN u Br —N HN 2 ma ‏ل‎ ‎= F : or 2 ‏لارجا‎ ‎٠١ ‏رقم‎ Jud 3-[3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-phenyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine triflouroacetate (JF ‏(المخطط رقم‎ © 0 —_— =N ‏لاما‎ ‏لاا‎ إلى ‎3-(3-bromo-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine‏ ( المخطط رقم

AY) potassium phosphate ‏تمت إضافة‎ (ge ‏ملي‎ + VV came 00) )١١ ‏المثال رقم‎ «I oF ‎VA cane‏ .+ ملي مول)؛ ‎7١7 ( fluoropyridyl-3-boronic acids‏ مجم؛ 1+ ملي مول)؛ ‎-١ ‏ملي مول)؛ وا‎ ro ‏مجم؛‎ 4 ( (dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II 5 Vo ‎dimethoxyethane‏ : ماء : ‎١ 7 :7 :7 ( ethanol‏ مل). وتم تسخين خليط التفاعل في مفاعل ‏جم

‎Ye. —‏ - ‎agg Saas‏ عند ‎١ ve‏ ْ, م لمدةٌ 2 ‎١‏ دقيقة . ‎ads‏ ترشيح خليط ‎Caddy Je tall‏ إزالة المادة المترشحة من المذيب تحت ضغط متنخفض. وتمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في ‎acetonitrile‏ / ماء باستخدام ‎«trifluoroacetic acid‏ ( 20ا: ‎er.) 2 YO‏ ؟ مل)؛ وتمت تنقيته باستخدام ‎RP-HPLC‏ ‏2 (؛ = ‎10.Y‏ دقيقة). وتم تجفيف الأجزاء المشتركة التي تمت تنقيتها بالتجميد لتعطينا 0 المركب المذكور في العنوان )£100 مجم؛ ‎(FY‏ ‎TH NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 4.6 248‏ ‎(m, 1H), 7.84 (d,J=4.0 Hz, 2 H), 7.75 - 7.71 (m, 1 H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1 H),‏ 8.04 - ‎(t,J=7.8 Hz, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.48 - 7.45 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H),‏ 7.55 ‎(d, J= 8.9 Hz, 111), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 3.75 ) 3 H); MS (ES+) m/z 537‏ 7.17 ‎MAI; tr = 2.50 min.‏ المثال رقم ‎١١‏ ‏إلى ‎3-(3-bromo-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine‏ ( المخطط رقم ؟؛ ] ( ب0 ‎—N‏ ‎Br‏ ‎٠‏ إلى محلول تم تبريده إلى — ‎VA‏ م من ‎4-bromoanisol‏ 4 ميكرو لترء 90.؟ ملي مول) في ‎٠١ ( tetrahydrofuran‏ مل) تمت إضافة ‎٠١6‏ مولار من ‎n-butyllithium‏ في ‎٠.١ 4( hexanes‏ ‎(da‏ 7.50 ملي ‎(ge‏ وتم تقليب المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم وضع هذا الخليط في قنينة عند - ‎Yavy‏

‎٠ \ —_‏ \ _ ‎Lea YA‏ محلول من ‎٠ ) 1,2-dicyanobenzene‏ مجم؛ 50. ملي مول) في ‎(Ja Y ٠ ) tetrahydrofuran‏ . والى قارورة مستديرة ‎Lal‏ & منفصلة ثمث إضافة ‎١‏ ا ‎bromo gh‏ ‎benzenes‏ ) ١7؛‏ ميكرو لتر ‎Vode‏ ملي ‎٠ ) tetrahydrofuran (Js‏ مل) وتم تبريد المحلول في حمام - ‎VA‏ م . وتمت إلى هذا الخليط إضافة ‎٠.6‏ مولار من ‎nrbullithium‏ في ‎hexanes ©‏ ؛. مل ‎Vode‏ ملي مول) وتم تقليب المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم وضع هذا الأنيون في قنينة في خليط تفاعل من ‎2-dicyanobenzene‏ 1 وتم تقليب خليط التفاعل عند - ‎VA‏ ‎a‏ لمدة ساعتين. وتم سكب خليط التفاعل في ‎ammonium chloride‏ مشبعة ( ‎٠٠١‏ مل) وتم استخلاصه ‎ethyl acetate‏ مرثين. وتم غسل الطبقات العضوية المشتركة ‎sodium chloride‏ مشبعة مائية؛ وتم تجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ وتمت إزالتها من المذيب تحت ضغط ‎٠‏ منخفض لتعطينا زيت بلون وردي. وتم وضع الزيت الوردي على ‎٠‏ 5 جرام من عمود جل ال ‎silica‏ ‏وتم شطفه باستخدام ‎)١٠ :9) methanol / dichloromethane‏ وتمت إزالة الأجزاء المشتركة التي ثمث تنقيتها من المذيب تحت ضغط منخفض لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة نحاسية اللون ( ‎١70‏ مجم؛ ‎١١‏ 7). ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-dg/TFA-d) 5 £8.33 (d,J=7.7 Hz, 1 H), 7.89 - 7.71 (m, 3‏ ‎H), 3:50 (d,J=7.7 Hz, 1 H), 7.48 (5, 1 H), 741 - 7.29 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2‏ ‎H), 6.97 )4, 1 8.8 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H); MS (ES+) m/z 393 [M+1]"; 1g = 1.89 min.‏ الأمثلة من ‎YO -١١‏ ثم تحضير المركبات التالية باستخدام الطريقة التي تم وصفها فيما سبق: جدول رقم ‎(Y)‏ ‎Yovy‏

‎١ ٠ Y —_‏ م ‎m/z M+]‏ - مثال رقم اركب الصيغة البنائية ‎(Ionizatio NMR‏ ‎(min) n)‏ ‎"HNMR (500 MHz, DMSO)‏ ‎(m, 1 H), 8.74 -‏ 58.83-8.78 ‎(m, 1 H), 8.38 - 8.33 H,N " 0 3-(4-Methoxy-‏ 8.68 ‎(m, 2H), 7.97 - 7.84 (mm, 3 = 0) o— | phenyl)-3-[3-(5-‏ ‎H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), methoxy-pyridin-3-‏ ‎i.‏ 3 لم0 ب رج رز 08 1 ‎vvy | 422 (ES+) (LJ=79‏ ‎(d,J=7.4Hz, | H), isoindol-1-ylamine‏ 7.53 ‎(d, J=8.7 Hz, 2 H), trifluoroacetate‏ 7.16 ‎(d, J=8.9 Hz, 2 H),‏ 6.96 ‎(s,3 H), 3.76 (s, 3 H).‏ 4.07 ‎'H NMR (500 MHz, DMSO)‏ ‎(s, 1 H), 9.11 (s, 2 H),‏ 89.21 ‎J=177 Hz, 1 H), HN 2 ou 3-(4-Methoxy-‏ , 8.33 ‎(d,J=7.9 Hz, | H), =N phenyl)-3-(3:‏ 7.94 ‎-7.82(m, 2 H), 7.73 (t, ©. N pyrimidin-5-yl-‏ 7.88 \ } ‎phenyl)-3H-isoindol- ١"‏ بن ون = ‎VIBES Sh H), 7.59 (t, J‏ ‎Hz, 1 H), 7.46 )1, 7-0 1-ylamine‏ 7.9 ‎Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, trifluoroacetate‏ ‎2H), 6.96 (d,/J=9.0 Hz, 2‏ ‎H), 3.76 (s, 3 H).‏ ‎'"H NMR (500 MHz, DMSO)‏ ‎(t.J=7.6 Hz, ١ H), o~ Methanesulfonic acid‏ 88.34 ‎3"-[3-amino-1-(4-‏ 9 ( س1 - 7.75 ‎(m, 2 H),‏ 7.93-7.84 ‎(m, 2 H), 7.67 - 7.62 َ 0) methoxy-phenyl)- 111‏ 7.71 ‎isoindol-1-yl]-5- Ve‏ 9 © رز 3 ‎١١ SIS (ES#) | (m, 1 H), 7.59 - 7.51 (m,‏ ‎H), 7.44 - 7.30 (m, 2 H), 955:6 methoxy-biphenyl-3-‏ ‎(m, 2 H), 6.98 - ylester‏ 7.15- 7.20 ‎(m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), trifluoroacetate‏ 6.96 ‎(s, 3 H), 3.41 (s, 3 H).‏ 3.76 ‎"HNMR (500 MHz, DMSO)‏ ‎(s, 1 H), 10.01 (s, 1‏ 811.67 ‎H),9.45(s, 1 H), 8.28 (d,J =‏ ‎Hz, 1 H), 8.26 - 8.24 (im,‏ 7.5 ‎1H), 8.07 (t,J=8.8 Hz, 1 32.3‏ ‎H), 7.88 - 7.82 (m, 2 H), ro Dihydrobenzo[b][1,4‏ ‎Mioxin6-yD)-3-(3-(2-‏ | ند © © ‎(t,J=7.1 Hz, 1 H),‏ 7.73 ‎(ES+) | 7.63 (d,J=7.5Hz, 1 H), _ J fluoropyridin-3- Vo‏ 438 ‎yDphenyl)-3H-‏ ل ل ) ‎(1,J="7.8 Hz, 1 H),‏ 7.55 ‎(s, 1 H), 7.47 (1, J = 6.1 r Ego 1-amine‏ 7.51 ‎Hz, 1 H), 7.39 (d,J= 8.2 Hz, riiuoroacetate‏ ‎H), 6.91 - 6.87 (m, 1 H),‏ 1 ‎(m, 2 H), 4.27 -‏ 6.68 - 6.73 ‎(m, 4 H).‏ 4.20 ‎"HNMR (500 MHz, DMSO)‏ ‎(s, 1 H), 10.01 (s, 1‏ 311.66 ‎ne, | 3-)2,3-‏ 0 ‎H), 9.47 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 ( ©. N= 3 Dihydrobenzo[b][1,4‏ ‎H),8.32(d,J=27Hz ١ H), | =, Idioxin-6-y1)-3-(3-(5-‏

‎٠ | 450 (ES+) | 8.28 (d,/J= 8.2 Hz, | H), 4 ‏و‎ 0 © methoxypyridin-3- V1 7.93 (d,J=8.2 Hz, 1 H), N yDphenyl)-3H- 7.85(t,J=7.8 Hz, | H), isoindol-1-amine 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), trifluoroacetate 7.73 (t,J=7.8 Hz, | H),

— ١ ٠ A -— ' = miz M+1 (Ionizatio NMR ‏مثال رقم المركب الصيغة البنائية‎ (min) n) 7.62 -7.60 (m, 1 H), 7.59 - 7.57 (m, 1 H), 7.54 (1, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d,J="7.8

Hz, I H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 6.71 - 6.67 (in, 2 H), 4.25 - 4.19 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO) 811.67 (s, 1 H), 10.00 (s, 1

H), 9.46 (s, 1 H), 8.86 - 8.84 (m, 1 H), 8.60 (d, J=5.4 Hz, 1H), 829(d,/=7.5Hz 1 ‏م‎ 3-2,3-

H), 8.05 (d,/=8.2 Hz, | H), ! " Dihydrobenzo[b][1,4 7.93 (d,J=82 Hz, | H), 0 ‏ذبن‎ ١ Jdioxin-6-y1)-3-(3- ‏يما‎ 420 (ES+) - (pyridin-3- Vy 7.83 ‏يا)‎ 7/2 7.8 Hz, 1 H), _ 0 yl)phenyl)-3H- 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.61 (s, ٠ 0 isoindol-1-amine

IH), 7.57 - 7.50 (m, 2 H), trifluoroacetate 7.37(d, J=8.2 Hz, | H), 6.90 - 6.87 (m, 1 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 4.25 - 9 (m, 4 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO) 811.68 (s, 1 H), 10.02 (s, 1

H), 9.48 (s, | H), 9.20 (s,

H), 9.08 (s, 2 H), 8.29 (d, J = ‏م‎ ٍ 3-)2,3- 7.2 Hz, | H), 7.95 d,J=1.2 1 we ‏ان‎ ‎| 421 ‏ريق‎ | [1% FH), 7.87-7.80 (m, 2 ‏لح‎ N= (pyrimidin-5- | ‏م‎ ‎H), 7.73 (t,J=7.5 Hz, 1 H), N= 0 yhphenyl)-3H- 770-769 (m 1H). 7586, | §_p—¢) isoindol-] amine

J=75Hz 1H),744 (d,J= trifluoroacetate 8.8 Hz, 1 H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 2 H), 4.25 - 4.18 (m, 4 H). '"H NMR (500 MHz, DMSO) 88.32(d,/=8.7Hz, | H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.75 ‏با)‎ ‎J=7.5Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.5Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), Br 0 3-(3-Bromo-phenyl)- 7.38(1,J=7.6 Hz, 1 H), 3-(4~-methoxy-3- 7 ‏م‎ 7.28 )0. 7 7.4 Hz, | H), ‏ماي‎ 0 Va 7.16 (m, 2 H), 6.96 (d, J = Ny isoindol-1-ylamine 8.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), N trifluoroacetate 2.11 (s, 3 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO) o 8832(d,J=8.7 Hz, 1 H), 0 = _, 3+3"-Methoxy- 7.85(m,2H),7.77-7.63 | ‏ااا املاط"‎ ‏ند‎ | 435(ES+) | (m, 210,754 7.45 (m, 2 0 0 ® phenyl ‏سس‎ Y.

H), 7.38 (t,J=17.6 Hz, 1 H), ? I-ylamine 7.28(d,J=7.4 He, 1 H), trifluoroacetate 7.15 (m, 2 H), 7.05 (m, 2 H),

— \ ٠ _

Le m/z M+1 (Ionizatio NMR ‏مثال رقم المركب الصيغة البنائية‎ (min) ‏ل‎ ‎6.96 (in, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.79(s,3 H), 2.11 (s, 3 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO) 338.80 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.38 -8.33 (m, 2 H), 7.95 (d, 0 3-(4-Methoxy-3-

J=8.7 Hz, LH) 791-784 fun ( N methyl-phenyl)-3.[3. (m, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 2 ‏ب‎ (5-methoxy-pyridin-

OES 63 (= 7.9 Fz 1 JO ‏أ‎ o | ‏لاد لم30‎ | © 7.51(d, J=7.4 Hz, | H), / isoindol- 1-ylamine 7.09 (m, 2 H), 6.96 (d, J = trifluoroacetate 8.9 Hz, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO) 89.20 (s, 1 H), 8.95 (im, 1 11), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.15 (m, 1H), 7.95(d.J= | pn N 3-(4-Methoxy-3- 8.7 Hz, 1 H), 7.91 - 7.84 (mn, =N 2 3 ‏ذا‎ | 406 (ES+) | 2H), 7.77-7.72 (m, 2 H), 2 ‏ام‎ | 7 ny ; vy 7.63 (t.J=7.9 Hz, 1 H), ‏إن‎ — ylamine 751(d,J=7.4Hz, | H), trifluoroacetate 7.02 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO) 89.21 (s, 1 H), 9.10 (s, 2 H), 835(d,/=8.7 Hz, 1 H), ‏م‎ 9 3-(4-Methoxy-3- 7.94 (d,J=8.9 Hz, | I), Men [0 methyl-phenyl)-3-(3- 7.88 - 7.82 (m, 2 H), 7.78 - rimidin-5-yl- voor | 407 (ES+) 7.73 (m, 2 3 ‏اب‎ J= 2 ‏ف‎ / " phenyl 3tLisomdal. 7.9 Hz, 1 H), 7.46 (d. J=7.8 -N - I-ylamine

Hz, 1 H), 7.18 (im, 2 H), 6.96 trifluoroacetate (d,J=9.0 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3H), 2.10 (s, 3 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO) 88.34 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 3-[3-(2-Fluoro- 8.27 (m, 1 H), 7.84 (m, 2 H), ou pyridin-3-yl)- 7.75 (m, 1 H), 7.65 (m, LH), | HN (J) phenyl]-3-(4- "٠١ ١ 424 (ES+) | 7.63 (m, 1 H), 7.58 - 7.51 A methoxy-3-methyl- ve (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, phenyl)-3H-isoindol- 111), 7.05 (in, 2 H), 6.96 (d, ¢ _ I-ylamine

J=9.5He, 2H), 3.79 (s. 3 trifluoroacetate

H), 2.11 (s, 3 H). "HNMR (500 MHz, DMSO) 88.34(t,J=7.6 Hz, | H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.75 - 0 Methanesulfonic acid 7.71 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), CS o” 3-[3-amino-1-(4- 7.55(d,J=8.0 Hz, 1 H), NN ® methoxy-3-methyl- vas | 529 (ES+) | 7.33 (d, J=2H, 8.0 Hz, 1 528 phenyl)-1H-isoindol- Yo

H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (s, 1 Fo I-yl]-5-methoxy-

H), 7.05 (m, 2 H), 6.96 (s, 1 biphenyl-3-yl ester

H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1 trifluoroacetate

H), 3.86 (s, 3 H), 3.79 (s, 3

H), 3.41 (s, 3H), 2.11 (s, 3

- Y.0 — 7 m/z M+1 (Ionizatio NMR ‏مثال رقم اركب الصيغة البنائية‎ (min) 9 'H NMR (500 MHz, DMSO) $11.61 (s, 1 H), 9.99 (s, I

H), 9.44 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, 7-232 ‏إ: مم‎

Hz, 1 H), 7.85 (t, /= 7.7 Hz, © 0) LN 5'«(3-Amino-1-(2,3- 1 H), 7.76 - 7.69 (m, 2 H), = ‏الا‎ Al 0٠ | SBE 735 ‏وددنم اكت صم‎ | Ogre (A ‏ل‎ | flowin Tons 5 — 0 “Amro

Hz, 1H), 7.34 (d,/=7.7 He, © methoxybiphenyl-3-

IH), 7.14(d, J=153 Hz, | yl methanesulfonate

H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (d, J = 0 trifluoroacetate 9.3 Hz, 1 H), 6.71 - 6.67 (in, 2H), 4.25- 4.21 (m, 4 H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (5,3 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO) 511.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.43 (s, 1 H), 8.28 (d, J =8.2Hz, 1 H), 8.28 (5, | H), 7.93 -7.82 (m, 2 H), 7.73 (1, ‏و‎ « 3-03 17.4 Hz, 1H), 7.68(d, 1 = a+" | Dibydrobenvofblii a 7.7 Hz, 1 H), 7.52 (s, IH), Idioxin-6-yl)-3-(3'-

ESD ‏و‎ s=79 1a, 1 1), ) J methoxybiphenyl-3- | * 7.38 (t,J=8.5Hz, | H), ‏-311-15010001-1-(الا لح‎ 729 )1, 127.7 Hz, 1 H) ‏ل‎ amine trifluoroacetate 7.12(s, 1 H), 6.96 (d,/=88 | 7

Hz, 1 H), 6.90 - 6.87 (m, ١

H), 6.73 - 6.68 (m, 2 H), 4.22 (s, 4 H), 3.80 (s, 3 H). ‏وفقا لما تم توضيحه في‎ ٠4 ‏الضروري المطلوب للمثال رقم‎ boronic ester ‏تم تحضير‎

Scheme 4 cl cl 0 o ‏م‎ / 001500 > o ‏مقن‎ 9 — —_— 1 ‏يه‎ ‎~ 5 ‏و‎ od So oH 0 07 0 0 ‏اه و‎

K L "

Methanesulfonic acid 3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2]dioxaborolan-2-yl)- phenyl ester ©

‎VT -‏ - المخطط رقم 4 ‎.(M‏ ‏قري ‏0 ‎Jo!‏ ‏- ~ 0-11 0 0 إلى ‎Gla -VA) tricyclohexylphosphine‏ 1.74 ملي مول)و : ‎vd 9) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)‏ جرام؛ ‎7.١١‏ ملي مول) في قارورة بقاع © مستدير تحت جو من ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎(Ja ٠ ( 1,2-dimethoxyethane‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق. والى هذا الخليط تمت إضافة : ‎methanesulfonic acid 3-chloro-5-methoxy-pheny! ester‏ ) المخطط رقم ‎(Le‏ ( 900 مجم؛ ‎1٠“‏ ملي مول)؛ و ‎Avo) 4,4,4'4'55,5',5"-octamethyl-2,2"-bi-1,3,2-dioxaborolane‏ جرام؛ 4 ملي مول)؛ ‎aha £00 ) potassium acetate 5 ٠‏ 0 ملي مول) وتم تسخين الخليط الناتج إلى ارتجاع لمدة 0 ساعات. وبعد التبريد؛ تم ترشيح الخليط من خلال سيليت وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ليعطينا صمغ بني. وتم تعريض الخليط إلى كروماتوجراف أولا على ‎pha ٠١0‏ من ‎silica‏ ‏الشطف التتابعي باستخدام .= ‎dichloromethane / hexanes 7 ٠.٠.‏ باستخدام غسل نهائي ‎acetone‏ » وبعد ذلك تم تعريضها للكروماتوجراف على 6 جرام من ‎silica‏ الشطف التتابعي ‎vo‏ باستخدام من ‎hexane | ethyl acetate‏ لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة صمغ شبه منقى ‎VY)‏ جرام) والذي تم استخدامه في صورة خليط في تفاعلات ‎Suzuki‏

- Vay

MS (ES+) m/z 329 [M+1]":: 1g = 2.35 min. (L 4 ‏المخطط رقم‎ ) Methanesulfonic acid 3-chloro-5-methoxy-phenyl ester

Cl oY

H

So ‏خلاو‎ ‎0 ‏المخطط رقم 4 ؛‎ ( 3-chloro-5-methoxy-phenol Ula) ‏إلى محلول عند درجة حرارة ؛ م تمت‎ م اج( ‎٠7‏ جرام؛ ‎٠١.850‏ ملي مول) 5 ‎١ A) pyridine‏ ملء ‎١57.70‏ ملي مول) في ‎٠5١ ( dichloromethane‏ مل) إلى ‎١9.78 (Ja A ( methanesulfonyl chloride‏ ملي مول) | وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت إزالة ‎dichloromethane‏ تحت ضغط منخفض وتمت تجزئة المادة الخام بين ‎ethyl acetate‏ و١‏ ع ‎hydrochloric acid‏ . وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎١‏ ع من ‎hydrochloric acid‏ )£ «(XY ( ‏مشبعة‎ potassium carbonate 5 ¢(X ١( ‏مائية مشبعة‎ 0 chloride «(X V+ ‏وتمت إزالة‎ » magnesium sulfate ‏وتم تجفيفها فوق‎ (XV) ‏000؟_مائية مشبعة‎ chloride dichloromethane ‏المذيب تحت ضغط متخفض. وتمت بلورة المادة الصلبة الخام طوال الليل من‎ ( 50 مل) وتم ترشيح البلورات» وتم غسلها باستخدام ‎dichloromethane‏ » وتم وضعها تحث فراغ عالي لتعطينا المركب المذكور في ‎lial‏ )4.70 جرام» 78 7) ‎MHz, DMSO-de) 8 177.09 (t, J = 2.0 Hz, 1 H),07.05 (1, J = 1.9 Hy, |‏ 300( 11114ئر] ‎H), 693 (tJ=2.1 Hz, 1 H), 3.82 (5, 3 H), 3.42 (s, 3 H); MS (APC) m/z 237 [M+1]":‏ ‎fr = 2.28 min.‏ ‎YovYy‏

‎١ ٠ A —_‏ _ ‎3-Chloro-5-methoxy-phenol‏ ) المخطط رقم 4 » ‎(K‏ ‎Cl‏ ‎~N 0‏ ‎OH‏ 0 إلى ‎١77.06 ha ٠.7 ) sodium methanethiolate‏ ملي مول) تمت إضافة : ‎(Ja Vo ) 1-methyl-2-pyrrolidine‏ وتلى ذلك إضافة ‎٠١ ( I-chloro-3,5-dimethoxy-benzene‏ ‎١١5.87 aa ©‏ ملي مول) وتم تسخين خليط التفاعل في حمام 0٠6٠م‏ لمدة ‎Yoo‏ ساعة وتم بعد ذلك تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إزالة ‎[-methyl-2-pyrrolidine‏ تحت ضغط منخفض وتمت تجزثة المادة بين ‎ethyl acetate‏ /ماء ‎١]‏ ع ‎hydrochloric acid‏ . وتم غسل الطبقة العضوية مرتين ب ‎١‏ ع من ‎hydrochloric acid‏ » ومرة واحدة باستخدام ‎sodium chloride‏ مائي مشبع ؛ وتم تجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ‎٠‏ لتعطينا مادة صلبة بلون مائل للاصفرار. وتم تعريض المادة الصلبة للكروماتوجراف على 400 مل من سدادة من جل ال ‎silica‏ للشطف التتابعي باستخدام ‎dichloromethane‏ . وتمت إزالة الأجزاء المشتركة التي تمت تتقيتها من المذيب لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة صفراء ‎١16.67(‏ جرام» 460 7). ‎J = 1.9 Hz, | H),‏ ب 6.40 ‎"HNMR (300 MHz, DMSO-de) 5 06.43 (t, = 2.0 Hz, 1 H),‏ ‎J=2.1 Hz, 1 H), 3.71 (5, 3 H); MS (APCI) m/z 159 [M+1]": 1g = 2.04 min‏ 6.286

- ١٠١. = © ‏المخطط رقم‎

Li 0 0

SRS 2 To "

CN 0 ‏لايط‎ tBu ‏وو يلا‎ ‏مج تتا وي ة‎ ‏وجا ال‎

Br reflux I 2) HCI, MeOH, rt 0 -

N 0 ‏رن‎ ‎Ar-B(OH), ‎Pd(PPh,), ‎DME ‎1M NaHCO, reflux

NH,

N

2 Ar 0°

P

YA ‏المثال رقم‎ 3-Benzo(1,3]dioxol-5-y1-3-(3-pyridin-3-yl)-3H-isoindol- 1 -ylamine trifluoroacetate (Pood; ‏(المخطط‎ oo

NH,

Cy

CL

0_0 : ‏تم دمج كل من‎

YoYY

‎VY. =‏ - ‎3-Benzofl ,3]dioxol-5-yl-3-(3-bromophenyl)-3H-isoindol- I-ylamine‏ ) 0 »؛ جرارام؛ لأ ¢ ‎٠ ١‏ ملي مول) المخطط رقم 0« 0 المثال رقم ‎(Y q‏ 5 ‎٠١ ( tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0)‏ مجم) في ‎ethylene glycol dimethyl ether‏ ‎V.¢ )‏ مل). © وتمت إضافة ‎on Y ©) Pyridine 3-boronic acid‏ جرام؛ ‎١707‏ ملي مول) و١‏ مولار من محلول ‎١( LY sodium bicarbonate‏ مل)؛ على التوالي. وتم ارتجاع الخليط لمدة ساعة واحدة»؛ وتم تبريد ه إلى درجة الحرارة المحيطة؛ وتم ترشيحه. وتمت تجزئة المادة المترشحة بين الماء ‎٠ ethyl acetate 4‏ وتم غسل الجزء العضوي (بماء / ومحلول ملحي)؛ وتم تجفيفه فوق ) ‎magnesium sulfate‏ (« وتم ‎٠‏ ترشيحه؛ وتم تبخيره. وتم تعريض المادة الخام إلى الكروماتوجراف على عمود وميض ‎silica gel‏ باستخدام ‎٠‏ / من ؟ مولار ‎ammonia‏ في ‎dichloromethane / methanol‏ » وبعد ذلك تمت تجزئة المادة التي تمت تنقيتها بشكل جزئي في ‎acetonitrile‏ / ماء وتمت تنقيتها ب ‎RP-HPLC‏ ‏2ه ‎٠١١١7 = fy)‏ دقيقة). وتم تجف يف الأجزاء المشتركة التي تمت تنقيتها بالتجميد لتعطينا المركب المذكور في العنوان (17 ‎٠.0‏ جرام). ‎NRIR (500 MHz, DMSO-ds) 8 11.71 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.86 (s, |‏ يز ‎H). 8.61 - 8.60 (m, 1 H), 8.29 (d, J=7.8 Hz, | H), 8.06 (d, /- 8.0 Hz, 1 H), 7.94 d,J=‏ ‎Hz, 1 H), 7.87 - 7.84 (m, 1 H), 7.76 - 7.72 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 - 7.52 (m, 2‏ 73 ‎H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.92 (d,./= 8.1 Hz, 1 H), 6.79 (5, 1 H), 6.74 - 6.72 (m, 1‏ ‎H), 6.03 (s, 2 H); MS (APCI+) m/z 406 [M+1]"; t=1.67 min.‏ ‎YoYY‏

‎١١٠١٠ =‏ = المثال رقم 79 ‎3-Benzof1,3]dioxol-5-yl-3-(3-bromophenyl)-3H-isoindol- 1-ylamine‏ (المخطط رقم 0« 0) ‎NH,‏ ‎N‏ ‎Ly‏ ‎PL‏ 0 تمت إضافة محنول ‎٠ ( n-butyllithium‏ مولارء ‎Vo‏ ملء ‎٠١٠9‏ ملي مول) بالتنقيط إلى © محلول عند - ‎VA‏ مم من ‎٠." ©) 4-bromo-1 ,2-methylenedioxybenzene‏ جرام» ‎٠١‏ ملي مول) في ‎£.A) tetrahydrofuran‏ مل) وتم تقليبه لمدة ‎“٠‏ دقيقة. وتمت إضافة محلول من :

‎N-[(3-bromophenyl)(2 -cyanophenyl)methylene] -2-methylpropane-2-sulfinamide

‎Ea )‏ جرام + .ا ملي ‎(Use‏ ) المخطط رقم 0 ‎(N‏ في ‎(Je v ) tetrahydrofuran‏ بالتنقيط

‏على مدى ‎٠‏ دقيقة واستمر التقليب عند - ‎VA‏ م لمدة ساعتين. وتمت تدفئة خليط التفاعل ببطء

‎ey ‏الخليط بين الماء و‎ Aa ‏م وتم تخميد التفاعل بإضافة ماء )© مل). وتمت‎ Yo - ‏إلى‎ ٠ magnesium) ‏وثم غسل الجزء العضوي ( بالماء؛ ومحلول ملحي) » وتم تجفيفه فوق‎ ٠ 58 ‏وتم تركيزه إلى زيت خام. وتم تعريض الزيت إلى كروماتوجراف على عمود وميض‎ ») sulfate

‎silica gel‏ باستخدام ¥ ‎ethyl acetate / hexane ٠:‏ ليعطينا المركب الوسيط في صورة صمغ

‏أبيض. وتمت إذابة الصمغ في ‎٠ ( methanol‏ مل)؛ وتمت معالجته ب ‎١‏ مولار من ‎hydrogen‏ ‎chloride ٠‏ في ‎«(Ja ١ ( diethyl ether‏ وتم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YY‏ ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل وتمت تجزئة المتبقي بين محلول ‎dichloromethane 5 sodium bicarbonate‏

‎Yovy

‎١١7 -‏ - وتم غسل الجزء العضوي (بمحلول ملحي)؛ وتم تجفيفه ( فوق ‎sodium sulfate‏ )؛ وتم تبخيره. وتم تعريض المادة الخام إلى الكروماتوجراف على عمود وميض ‎silica gel‏ باستخدام © 7 من ‎١‏ ‏مولار من ‎ammonia‏ في ‎dichloromethane / methanol‏ » وتم بعد ذلك سحنه باستخدام ‎hexane‏ ‏ليعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة مائلة إلى اللون الأصفر ‎Ten)‏ جرام؛ ‎(Evy oo‏ ‎TH NMR (300 Mz, DMSO-dg) § 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.31 - 7.19‏ ‎(m. 2H), 6.78 - 6.72 (m, 5 H), 5.95 (s, 2 H); MS (APCI4+) m/z 407 [M+1]"; 1z=2.12 min.‏ ‎N-[(3-bromophenyl)(2-cyanophenyl)m ethylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ ( المخطط رقم 0« ‎(N‏ ‏بي ‎١١ aL‏ ‎Br ٠١‏ إلى محلول من ‎١9.7 (aha vot A) titanium (IV) ethoxide‏ ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ ‎(Jo ١4 (‏ تمت إضافة ‎Y )3-bromo-2’-cyanobenzophenone‏ ملي مول). وبعد التقليب لمدة دقيقتين» تمت إضافة ‎‘aba +.4Y) 2-methyl-2-propanesulfinamide‏ 7-4 ملي مول).وتم ارتجاع الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة وتم تسخينه عند 56 م لمدة ‎7١‏ ساعة. وبعد التبريد إلى درجة ‎Yo‏ الحرارة المحيطة؛ تم تخفيف الخليط ب ‎٠ ) methanol‏ مل) وتمت معالجته بمحلول ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مائي مشبع ‎Vo)‏ قطرة) ليشكل مادة مترسبة جيلاتينية. وتم بعد ذلك تخفيف المادة بشكل إضافي باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم ترشيحها بفراغ من خلال حشية من ‎sodium‏

‏لإزالة المادة المترسبة. وتم تركيز المادة المترشحة إلى زيت خام تمت تنقيته بواسطة‎ bicarbonate dichloromethane / acetonitrile ‏من‎ 7 ٠ ‏باستخدام‎ silica gel ‏كروماتوجراف الوميض على‎ ‏لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة‎ ethyl acetate | hexane ‏وتم سحنها باستخدام‎ (7 47 ‏جرام؛‎ VAY) ‏مادة صلبة صفراء‎ '"H RMR (300 MHz, DMSO-ds) 8 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.87 - 7.79 (m, 2 H), 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.64 - 7.43 (m, 3 H), 1.27 (5, 9 H).

YY - 3١ ‏الأمثلة من‎ ‏تم تحضير المركبات الإضافية في الجدول رقم وفقا للمخطط رقم © باستخدام المادة البادئة من‎ ‏المناسب.‎ boronic acid (V) ‏جدول رقم‎ ٠١

M/z 1.017 * | ‏بل‎ NMR ‏مثال المركب الصيغة البنائية‎ : (loniza ١ 7 ‏رقم‎ ‎(min) tion 'H NMR (500 MHz, DMSO-d,) 811.68 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 3- 9.49 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), Benzo[1,3]diox 9.09 (s, 2H), 8.29 (d, 7-8 0 ‏اام‎ | olSyl33 407 | Hz, 1H),7.96(d,/=78Hz1 | © 0) C8) | pyrimidin.s-

VA | (APCI | H), 7.75 - 7.66 (m, 2 H), 7.87 - ylpheny!)-3H- +) | 7.82(m, 2H), 7.60 - 7.57 (m, ١ ‏الكل"‎ isoindol-1-

H), 7.44 - 7.42 (m, | H), 6.92 HN ylamine (d,J=83Hz 1 H), 6.77 (s, 1 trifluoroacetate

H), 6.72 - 6.70 (m, 1 H), 6.03 (5,2 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO- 3 d6) 3 11.72 (s, 1 H), 10.03 (s, | © J

H), 9.50 (s, 1 H), 8.30 - 8.24 o ‏اس‎ dio 424 (m, 2H), 8.09 - 8.05 (m, 1 H), | J OO 0 yh ot 4 van | ‏زوق‎ | 789-783(m, 2H), 775-772 2 a Nh py v ( (m, 1 H), 7.65 - 7.63 (m, 1 H), ‏اس اليل‎ 1-311 ١ +) 7.57-7.45 (m, 3 H), 7.37 (d, J soindol-1-

HN lamine =8.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=82 ‏ل‎ 0

Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.73 (d, ritluoroacetate

J=8.1 Hz, 1 H), 6.04 (s, 2 H).

- ١١6 —

M/z

LC 2

M1 NMR ‏الصيغة البنائية‎ SM ‏مثال‎ ‎: (loniza ١ ‏رفم‎ ‎(min) tion 3- 'H NMR (500 MHz, DMSO-dq) Benzo[l1,3 ]diox 311.70 (s, 1 H), 10.02 (s, 1H), 0l-5-y1-3-[3(5- 9.51 (s, I H), 8.43 (s, 1 H), 8.33 ‏مو‎ ‎-8.28(m, 2H), 7.94 (d, 7-8 0 -3-yl)-

Cs APC Hz, 1 H), 7.87 - 7.84 (m, 1 H), ‏ف ] ل‎ phenyl]3H ry 7.78-7.72(m, 2H), 7.60 - 7.53 | ,,, Or oe isoindol-1- "(m3 H),737(d, J = 8.1 He, | ylamine ١

H), 6.92 (d, /= 8.2 Hz, 1 H), trifluoroacetate 6.73 - 6.71 (m, 2 H), 6.03 (s, 2

H), 3.90 (s, 3 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) 11.71 (s, 1 H), 10.01 (s, 117 3- 9.50 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 7.9 . Benzo[1,3]diox

Hz, 1 H), 7.91 - 7.84 (m, 2 H), 0 ‏مي‎ 0l-5-yl-3-(3"- 435 7.75-7.72 (m, 1 H), 7.68 (d, J 8 0 methoxy- ١١ (APCL | =7.8 Hz, 1 H),7.51- 747 (m, |" TJ ‏لمك‎ | biphenyl3-yl)}- | TV +) | 2H),7.39- 7.36 (m, 1 H), 7.28 3H-isoindol-1- (d,/=7.8Hz 1H), 7.15-7.11 ylamine (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2 H), trifluoroacetate 6.79 (s, 1 H), 6.75 - 6.73 (m,

H), 6.03 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H). '"H NMR (500 MHz, DMSO- . d6) 3 11.70 (s, 1 H), 10.02 (s, | Methanesulfoni

H), 9.51 (s, 1 H), 8.29 (d, J = ¢ acid 3 3- 7.8 Hz, 1 H), 7.92 )4, 1-8 ‏وليه‎ benzo 3 Jdiox 559 | Hz, 1H),7.87-7.83 (m, ١ H), Q (Ld; OLS IIL 10x vxe | (aber | 773:770(m 2H). 755-749 | 0 35 ‏ال‎ | orn, ‏.ارا‎ | ve (m, 2H),7.33(d,J=8.0 Hz 1 |" 0 "HY, 717-7102 (m, 2H), 6.98 - 5-methoxy- 6.96 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 8.2 biphenyl-3-yl

Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.74 - Ee oroacetate 6.71 (m, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 3.84 (5, 3H), 3.41 (s. 3 H).

Yovy

— ١ ١ o — 1 ‏المخطط رقم‎ > BR ‏ا ب‎ 7 A 2 © ) , 53 ‏ا > رآ‎ Boc,0 CD) > - 2 Cr H,N - ] Sood - ‏رآ‎ ‎a Br 8 | Br og” oy OH 3 2 o CD > CH,50,Ct . w= ‏را‎ Seay ‏رآ‎ Axo (OH 0 ’ T ) ° © og

OL

‏را ان‎ v ‏ال‎ ‎Vo ‏رقم‎ Jud

Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1 -(3-pyridin-3-yl-phenyl)-1H-isoindol-1 -yl]-phenyl ester trifluoroacatete 2 (v Vad) ‏المخطط‎ ) 0

I

0-5

Il

O52 =~

H,N ©

NA

YoYY

- ١١17 - : ‏إلى‎ ‎methanesulfonic acid 4-[3-amino-1 -(3-bromo-phenyl)-1H-isoindol-1 -yl]-phenyl ester potassium phosphate ‏ملي مول) تمت إضافة‎ tA ‏مجم‎ ٠٠ ( ‏المخطط رقم 1« نآ)‎ ) ‏ملي مول)؛‎ +. YT cana "١ ( 3-pyridyl boronic acid ‏ملي مول)؛ و‎ ١07 cana ١١" ( ‏ملي مول) و‎ vA ‏مجم؛‎ VY) )01610:0 15) ‏و11) صسستامة الهم (عسنطم عتم المع دام‎ ° als ‏وتم تسخين خليط التفاعل في‎ (Je ‏؟‎ oY iY av ( ethanol ‏ماء:‎ : 1 ,2-dimethoxyethane ‏دقيقة.‎ Vo ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏ألومنيوم عند‎ ‏وتم ترشيح خليط التفاعل من خلال مرشح بمحقنة وتمت إزالة المادة ناتج الترشيح من المذيب تحت‎ trifluoroacetic ‏ماء باستخدام‎ / acetonitrile ‏ضغط منخفض. وتمت إذابة المتبقي الناتج في‎ ٠١١١ =) RP-HPLC ‏مل)؛ وتمت تنقيته باستخدام 62م‎ ٠: Yo : VO) ‏لاع‎ ٠ ‏دقيقة).‎ ‏وتم تجفيف الأجزاء المشتركة التي تمت تنقيتها بالتجميد لتعطينا المركب المذكور في العنوان‎ .)7 89 ana oY.Y)

TH NMR (500 MHz, DMSO-de/TFA-d) 8 9.23 (d,/= 1.6 Hz, 1 H), 8.96 (d, J= 5.6 Hz,

LH) 8.87 (d, /=8.2 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.2,5.7 Hz, | H), 8.02(d,J=7.9 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=18.6,7.8 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.77 tJ=176

Hz, I H), 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.41 (s, 4 H), 3.39 (s, 3 H);

MS (ES+) m/z 456 [M+1]"; x = 1.42 min.

Yovy

- ١١١7 -

VR ‏المثال رقم‎

Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1 -(3-bromo-phenyl)-1H-isoindol-1 -yl]-phenyl ester trifluoroacetate (Ue ‏المخطط رقم‎ ( ‏رأ‎ ‎0-5 ‏لأ‎ ‏ني‎ ‏ين(‎ ‏لامر‎ ‎Br ° إلى : methanesulfonic acid 4-]1 -(3-bromo-phenyl)-3-tert-butoxycarbonylamino- 1H-isoindol- 1-yl]-phenyl ester trifluoroacetic acid ‏من‎ 7٠١ ‏ملي مول) تمت إضافة‎ ٠.7١ cana ٠ ( )1 6 ‏المخطط رقم‎ ‏؟ دقيقة. وتمت إزالة المذيب‎ ٠ ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ (Je ٠١ ( dichloromethane ‏في‎ 0٠ تحت ضغط منخفض وتم وضع الزيت الناتج تحت فراغ عال. وتمت إضافة ‎٠١ ether‏ مل؛ إلى الصمغ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ليعطينا المركب المذكور في العنوان ) .)7 960 ‏مجم‎ IVY : H NMR (500 MHz, DMSO-d) & 8.32 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.90 - 7.86 (m, 2 H), 7.76 (ddd, 9=17.9,6.1,2.0 Hz, H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 1 H), 746 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 741 -

‎١١٠ -‏ = ‎(m, 5 H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 3.40 (d, /=4.0 Hz, 3 H); MS (ES+) m/z 457‏ 7.35 ‎[M+1T"; tg = 1.84 min.‏ ‎Methanesulfonic acid 4-[1 -(3-bromo-phenyl)-3-tert-butoxycarbonylamino- 1H-isoindol-‏ ‎1-yl]-phenyl ester‏ © ) المخطط رقم 1 ‎(T‏ ‎Qs‏ ‏0-5 ‎W\‏ ‏لي ‏— 0 ر) = ‎N‏ ‎eo H‏ ‎Br‏ ‏إلى : ‎[3-(3-bromo-phenyi)-3 -(4-hydroxy-phenyl)-3H-isoindol-1 -yl]-carbamic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎٠‏ ) المخطط رقم 1 ‎٠ ) (S‏ مجم ‎VAAN‏ ملي ‎(Use‏ في ‎٠ ) tetrahydrofuran‏ مل) تمت إضافة ‎on ) pyridine‏ ميكرو لترء 7.716 ملي مول) ‎YA) methanesulfonyl chloride‏ ميكرو لترء ‎YAY‏ ملي مول). وبعد التقليب طوال الليل تمت إضافة ‎pyridine‏ إضافي ) ‎Yael‏ ‏ميكرو لترء 7.776 ملي مول) وتمت إضافة ‎7١8( methanesulfonyl chloride‏ ميكرو لتر؛ 7 ملي ‎(Use‏ وتم ترك خليط التفاعل للتقليب لمدة ‎A‏ ساعات. وتمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط ‎Vo‏ منخفض وتم وضع الزيت الناتج تحثت ‎Je gl‏ . وثم تعريض المادة الخام إلى الكروماتوجراف على ‎Ye‏ جررام ‎silica‏ جل بالشطف التتابعي باستخدام ‎٠.5‏ / من ‎methanol‏ / ‎Yovy‏

- ١١ - ‏من المذيب لتعطينا المركب‎ Lends ‏وتمت إزالة الأجزاء المشتركة التي تمت‎ dichloromethane .)7 Ve ‏مجم‎ YE ( ‏المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎

Ty NMR (500 MHz, DMSO-d¢/TFA-d) ‏ة‎ 08.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.78 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, P= 8.7 Hz, 2 H), 7.39 - 7.33 (m, 4 H), 3.40 (s, 3H), 1.63 (s, 9 H); MS (ES+) m/z 557 [M+1]%; x =2.29 min. [3 -(3-Bromo-phenyl)-3-(4-hydroxy-phenyl)-3H-isoindol- I-yl]-carbamic acid tert-butyl ester (S 1 ‏المخطط رقم‎ )

OH

0 —

I | ١ ٍ

N eo H

Br ١ : ‏إلى‎ ‎{3-(3 -bromo-phenyl)-3-[4-(tert-butyl-d imethyl-silanyloxy)-phenyl]-3H-isoindol-1 -yl}- carbamic acid tert-butyl ester ‏تمت‎ (Jw ٠١ ( tetrahydrofuran ‏ملي مول) في‎ ٠ ‏جرام؛‎ VV) )8 » ‏المخطط رقم‎ ( ‏مل ختءا‎ V.9A) tetrahydrofuran ‏في‎ tetrabutylammonium fluoride ‏مولار من‎ ١ ‏إضافة‎ ١٠ ‏دقائق تم تخميد التفاعل بماء ( 960 مل) وتم استخلاصه مرتين باستخدام‎ ٠١ ‏ملي مول). وبعد‎

Yovy

_ ١ Y . — ‏ماثي مشبع؛ وتم تجفيفه فوق‎ sodium chloride ‏وتم غسل الطبقة العضوية‎ . ethyl acetate ‏وتم تعريض‎ ٠ ‏وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ليعطينا زيت أصفر‎ magnesium sulfate 7 56 ‏جل للشطف التتابعي باستخدام‎ silica ‏جرام من‎ ٠١٠ ‏هذا الزيت إلى الكروماتوجراف على‎ ‏وتمت إزالة الأجزاء المشتركة التي تمت تنقيتها من المذيب تحت‎ hexanes | ethyl acetate ‏من‎ ‏ضغط منخفض لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة صفراء ( 00 مجم؛‎ © ‏ناتج كمي).‎

Tn NMR (300 MHz, DMSO-d¢/TFA-d) § 8.64 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.89 (t, J= 7.7 Hz,

LH), 7.74 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.61 - 7.57 (m, 2 H), 7.33 (dd, J= 4.7, 1.2 Hz,2 H), 7.14 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 2 H), 6.78 (d, /= 8.9 Hz, 2 H), 1.62 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 479 [MAT : =2.23 min. {3-(3-Bromo-phenyl)-3 -[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-3H-isoindol- 1 -yl}- carbamic acid tert-butyl ester (R 1 ‏المخطط رقم‎ ( 0-5 3"

LC

N

Xo H

Br : ‏إلى‎ ٠

Yovy

‎١7١ -‏ = ‎3-(3-bromo-phenyl)-3-[4-(tert-butyl-d imethyl-silanyloxy)-phenyl]-3H-isoindol-1-‏ ‎ylamine‏ ‏) المخطط رقم 1 9) ( 64 جرام» ‎7.7١7‏ ملي مول) في ‎dichloromethane‏ تمت إضافة ‎٠4 di-tbutyl dicarbonate‏ حرام ‎£.9A‏ ملي مول) . وبعد ‎Yo‏ دقيقة تمت إضافة ‎di-tbutyl‏ ‎dicarbonate ©‏ إضافية ( ‎٠.75‏ جرام؛ 64 ملي ‎(Use‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة. وتم سكب الخلبط بشكل مباشر على عمود ‎silica‏ جل ) ‎Yu‏ جرام) وتم ‎ala lf chal‏ التتابعي باستخدام ‎dichloromethane‏ وتمت إزالة الأجزاء المشتركة من المذيب تحت ضغط منخفض ليعطينا المنتج في صورةٍ مادة شبه منقاة. وتمت بعد ذلك تنقية هذه المادة على عمود ‎silica gel‏ ‎٠‏ جرام بالشطف التتابعي باستخدام ‎J Yo‏ من تدرج تدريجي من ‎hexanes‏ إلى ‎dichloromethane) +‏ ؛ وتم غسل ‎٠٠١‏ مل من كل. وتمت إزالة الأجزاء المشتركة التي تمت تنقيتها من المذيب تحت ضغط منخفض لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة صفراء ‎١ ot v)‏ جرام 4 ¢ ‎o‏ %( . ‎NMR (300 MHz, DMSO-d) 56 7.86 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 7.69 - 7.42 (m, 5 H), 7.29‏ 1 ‎(quintet, 72 7.9 Hz, 2 H), 7.16 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 6.84 - 6.75 (m,2 H), 1.50 (d, J =‏ ‎H), 0.93 (5, 9 H), 0.17 (d, 7 6.7 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 593 IM+1]7;‏ 9 ,13.7132 ‎min.‏ 3.39 = ‎3~(3-Bromo-phenyl)-3 -[4-(tert-butyl-d imethyl-silanyloxy)-phenyl]-3H-isoindol-1-‏ ‎ylamine‏ ‏) المخطط رقم 1 ‎(Q‏ ‎Yovy‏

‎vy -‏ - ل -ن \/ 0 .© م لام ‎Br‏ ‏إلى محلول مبرد من ‎(Ja 7.87 ( (4-bromo-phenoxy)-tert-butyl-dimethyl-silanc‏ )10.7 ملي مول) في ‎5٠ ( tetrahydrofuran‏ مل) تمت إضافة ‎Y.0‏ مولار من ‎n-butyllithium‏ في ‎hexanes‏ ( 7 ملء ‎١95.1١‏ ملي مول) وتم تقليب الأنيون لمدة ‎٠١‏ دقيقة. وفي نفس الوقت؛ في © قارورة ذات قاع مستدير منفصلة تحتوي على ‎YT) (Jay, AY) 1,3-dibromobenzene‏ ملي مول) و ‎(Je ©) tetrahydrofuran‏ تم تبريده في حمام - ‎VA‏ م تمت إضافة ‎٠.8‏ مولار من ‎n-butyllithium‏ في ‎«Ju 4.77 ( hexanes‏ 77.41 ملي مول)) وتم تقليب الأنيون لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. وتم إدخال الأنيون الأول في قنينة في محلول عند - ‎VA‏ م من ‎1,2-dicyanobenzene‏ ‎XY)‏ جرام؛ ‎Vo)‏ ملي مول) في ‎(Je "٠ ) tetrahydrofuran‏ وتم تقليب هذا الخليط لمدة ‎٠١‏ ‎٠‏ دقائق. وتم إدخال الأنيون الثاني في قنيئة في خليط التفاعل وتم تقليب الخليط لمدة £0 دقيقة. وتم سكب خليط التفاعل في ‎ammonium chloride‏ مشبع ( ‎(Je ٠٠١‏ وتم استخلاصه مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ . وثم غسل الطبقات العضوية المشتركة ‎sodium chloride‏ مأثي مشبع؛ وتم تجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ وتمت إزالته من المذيب تحت ضغط منخفض ليعطينا رغوة ‎amber‏ وتم وضع المادة الخام على عمود ‎silica‏ جل ‎YAY‏ جرام وتم الشطف التتابعي بمتدرج ‎٠‏ من ‎dichloromethane‏ إلى ‎)١ 9) methanol | dichloromethane‏ لمدة ‎7١‏ دقيقة عند ‎fo‏ ‏مل / دقيقة وتمت إزالة الأجزاء المشتركة التي تمت تنقيتها من المذيب تحت ضغط منخفض ‎YoVy‏

- ١77 - ٠١14( ‏لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بلون أبيض مائل إلى الاصفرار‎ . 0 y \ ala

HNMR (300 MHz, DMSO-ds) 8 7.69 (d,J=7.4Hz, 1 H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (s,2H),7.28(d,J=7.5Hz,?2 H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 6.76 (d,/J=8.6 Hz, 2 H), 0.92%(s, 9 H), 0.16 (s, 6 H); MS (APCI+) m/z 493 [IM+1]%; fr = 2.79 min. £) ‏إلى‎ 3١7 ‏الأمثلة أرقام من‎ ‏باستخدام المادة البادثة‎ ١ ‏وتم تحضير المركبات الإضافية في الجدول رقم ؛ وفقا للمخطط رقم‎ ‏مناسب.‎ boronic acid )4( ‏جدول رقم‎ mz

A mrp | LER ‏الصيغة البنائية المركب مثال رقم‎ NMR (lonis 7726 ١ (min) tion) "HNMR (500 MHz,

DMSO-d6/TFA-d) § 8.36 (d, J= 7.8 Hz, 1 H),8.25(d,J=

Methanesulfonic acid La ! 1 308 4-{3-amino-1-[3-(2- =o OD ( 8 Ho 1H). 7.03 fluoro-pyridin-3-yl)- CO =N : 2 3 474 rv | phenyl]-1H-isoindol-1- N 0ْ 0.7.3 112 ‏موق‎ | 7° v1) -phenyl ester > 7.88 (t,J=7.5 Hz, 1 trifluoroacetate 0 H), 7.76 (t, 7-6

Hz, | H), 7.67 (d, J =7.8Hz 1 H), 7.61 - 7.55 (m, 2 H), 7.47 - 7.40 (m, 6 H), 3.39 (s, 3 H). 'H NMR (500 MHz,

DMSO-d6/TFA-d) §

Methanesulfonic acid o 9.23 - 9.22 (m, 1 H), 4-[3-amino-1-(3- pi I 9.12(s, 2 H), 8.35 pyrimidin-5-yl- oe C aS (d,/=79Hz 1 H), 457 +١ ra | phenyl)-1H-isoindol-1- LJ 8.01(d,/=79Hz, | ‏جوع‎ ١ yl]-phenyl ester HN 1 H), 7.90 - 7.84 (m, trifluoroacetate 2H), 7.78 - 7.75 (m, 2H),7.61(,J=179

Hz, 1 H),7.48(d, J

YoYy

- ١١65 - oe LC tg ‏الصيغة البناثية المركب مثال رقم‎ NMR (loniza : tion) (min) =8.0Hz, 1 H), 7.40 (s,4 H), 339s, 3

H). "HNMR (500 MHz,

DMSO-d6/TFA-d) 8 8.82 (s, 1 H), 8.72 (d,/J=2.4Hz, | H),

Methanesulfonic acid o 8.37 (d,J=7.7Hz, 4-{3-amino-1-[3-(5- 05 2H),8.02(d,J= methoxy-pyridin-3-yl)- 7.8 Hz, 1 H), 7.94 - 486 | | Lo va | phenyl]-1H-isoindol-1- - “I 7.87(m,2H),7.80- | (ES+) ’ yl}-phenyl ester ‏رح اس‎ | 775 (m2 H), 7.65 trifluoroacetate (t,J=7.8Hz, 1H), 7.55(d,J=7.7 Hz, 1 H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 4.07 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H). 'H NMR (500 MHz,

DMSO-d6/TFA-d) 8 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H),7.89(t, J=17.5

Hz, | H), 7.76 (t,J =

Methanesulfonic acid 7.6 Hz, FH), 7.71 : o_ (d,J=7.7Hz, 1 ID), 4-[3-amino-1-(3"- 0% 7.56 (s, 1 H), 7.52 methoxy-bipheny!-3- Ql J RAE 485 yb)-1H-isoindol-1-yl]- 9 0 J=78Hz, 1H), ١ py ١ ٠٠" phenyl ester HNN CO) o- 7.45 - 7.36 (m, 6 H), trifluoroaceate 7.32(d,J=78 He, 1H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, | H), 7.14 (s, | H), 6.96 (dd, J =8.2,2.2 Hz, | H), 3.81 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H). "HNMR (500 MHz,

DMSO-d6/TFA-d) 8 8.35 )0, / 7.8 117, . 1 H), 7.96 (d, J =

Methanesulfonic acid oss 7.8 Hz, 1 H), 7.89 (4, 4-[3-amino-1-(5'- Cl 9 9 ‏حل‎ 7.6 112, 2 H), methanesulfonyloxy- Ly 7.76 (t, J=9.6 Hz, | 579 0 3'-methoxy-biphenyl- HN ‏الج‎ H), 7.59 (s, 1 H), (ESH) YoY 3-yl)-1H-isoindol-1- 7.54 (t, J=7.8Hz 1 yl]-pheny! ester 0 0 ‏إن‎ o- H), 7.45-7.38(m, 4 trifluoroacetate So H), 7.16 )0, 7-6

Hz, 2H), 6.98 (5, 1

H), 3.85 (s, 3 H), 3.40 (d, J=9.2 Hz, 6 H).

_ ١ Y o — 7 ‏المخطط رقم‎ 0 N B(OH), 7 \ oN NN ‏ف حصنا‎ 0 Cl — nC © = ho ‏لي اااي‎ _ —_— oo. ‏لت‎ N 2) HCl HN OD HN ®

Br Br = F (Scheme 5, Example N) X 7 ‏ب‎ 1 67 ‏المثال رقم‎ 3-[3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-phenyl]-3-pyrid in-4-yl-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate 5 (Y 7 ‏المخطط رقم‎ )

N

‏بل‎ ‎=N ‎Ww ‏لر)‎ ‎= F ‏لاا‎ ‎: ‏إلى‎ ‎٠٠١( (XY ‏المخطط رقم‎ 3-(3-bromo-phenyl)-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol-1-ylamine ‏ملي مول)؛ و‎ ١75 ‏مجم؛‎ ٠ ) potassium phosphate ‏مجم؛ 0.75 ملي مول) تمت إضافة‎ ٠ ‏ملي مول)؛ و‎ ١77 ‏مجم؛‎ 0 ¥) 2-fluoropyridyl-3-boronic acid ‏و‎ (Use ‏ملي‎ ١.١75 ‏مجم‎ ) dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(1l)

Yovy

- AY - ‏(77ا: 7: 7+ ؟ مل). وتم تسخين خليط التفاعل في كتلة‎ ethanol ‏دماء:‎ 1,2-dimethoxyethane ‏دقيقة. وتم ترشيح خليط التفاعل من خلال مرشح بمحقنة وتمت‎ Ty sad ‏م‎ ٠٠١ ‏ألومنيوم عند‎ ‏إزالة ناتج الترشيح من المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في‎ ‏؛ مل)؛ وتمت تنقيته‎ ١: Yo ٠ ( « trifluoroacetic acid ‏باستخدام‎ ela / acetonitrile ‏وتم تجميد الأجزاء المشتركة التي تمت تنقيتها‎ (Aida) en = rr) RP-HPLC 1 ‏باستخدام‎ © ‏بالتجفيف وتم وضعها تحت فراغ عال طوال الليل عند 04 م لتعطينا المركب المذكور في العنوان‎ .)7 75 ‏مجمء‎ £7)

TH NMR (500 MHz, DMSO-dg/TFA-d) 5 9.01 (d, J= 6.9 Hz, 2 H), 8.41 (d, J= 7.8 Hz,

IH), 8.26 (d, J=4.6 Hz, | H), 8.14 (d, J= 6.8 Hz, 2 11), 8.12 - 8.08 (in, | H), 8.04 (d, J - 7.9 Hz, 1H), 7.95 (t,J=7.6 Hz, ١ H), 7.84 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J= 7.1 Hz, 1

H), 7.61 (t, J=79Hz, 1 H),7.51(s, 1 H), 7.46 (t,J=7.0 Hz, | H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 381 [M+1]"; tr = 1.37 min. 7 ‏المثال رقم‎ 3-(3-Bromo-phenyl)-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol-1 -ylamine trifluoroacetate (XV ‏المخطط رقم‎ ( Vo

N

0 7/7 ١ —N

HN

Br

- ١79 -

إلى محلول تم تقليبه 55 من ‎4-bromopyridine hydrochloride‏ في ‎٠١‏ مل ماء تمت إضافة

‎sodium bicarbonate‏ صلب حتى توقف تكوين الغاز. وتم ‎Jue‏ الخليط مرتّين ب ‎Yo ( ether‏ مل

‎(J‏ وتم غسل المواد العضوية المشتركة باستخدام ‎Sle sodium chloride‏ مشبع؛ وتم وضعه في

‏قارورة بلون كهرماني وتم تجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ طوال الليل في حين كانت في مجمد عند

‏© - لام . وتم ترشيح عامل التجفيف وتم غسله بأدنى كمية من ‎ether‏ ؛ وتمت إزالة +016 من المادة

‏ناتجة الترشيح تحت تيار من ‎nitrogen‏ . وتم وضع ‎pyridine bromo - 4 <u)‏ تحت فراغ عال

‏لمدة ‎٠١‏ دقائق وتم بعد ذلك تخزينه في مجمد تحت جو ‎nitrogen‏ ( 1.4 جرام 6 ‎VS‏ 7).

‎NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8 8.48 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=4.6, 1.5‏ أ

‎Hz, 2 H).

‎٠‏ إلى فرن مجفف؛ تم كسحه ب ‎nitrogen‏ سعة ‎YOu‏ مل له ؟ فتحات ذي طبقة مستديرة تمت إضافة ‎١١١٠١ de ٠١٠١( NNN N'-tetramethyl-cthane-1,2-diamine‏ ملي مول) وتلى ذلك إضافة ‎tetrahydrofuran‏ لا مائي ( 50 ‎(Je‏ وتم تبريد المحلول في ‎pentane / nitrogen plea‏

‏إلى درجة حرارة داخلية - ‎٠١56‏ م. وإلى هذا الخليط تمت إضافة ‎٠١7‏ مولار ‎t-butyllithium‏ في ‎٠ ¥) pentane‏ مل؛ 77.04 ملي مول) وتم الإبقاء على المحلول ذي اللون الأصفر عند درجة

‏حرارة داخلية تبلغ 7.6 م. وفي فتحة مفردة جافة منفصلة سعة ‎٠‏ 8 مل؛ تم كسحها ب ‎nitrogen‏ ‏¢ ذات طبقة مستديرة تمت إضافة ¢— ‎pyridine bromo‏ تم تحضيرها مجددا ‎V.VA)‏ جرام؛ ‎FS‏ ملي مول) وتم تبريد المحلول في حمام = ‎VA‏ 0 وتم إدخال محلول 4 - ‎bromo‏ ‎pyridine‏ في قنينة بالتنقيط في خليط تفاعل ‎t-butyllithium‏ على مدى ‎Ye‏ دقيقة بعناية مع الإبقاء على درجة الحرارة الداخلية أدنى من = ‎VA‏ . وبعد الإضافة تم تبريد خليط التفاعل إلى -

‎AYA -‏ - 4 م. وفي فتحة مفردة جافة منفصلة سعة ‎٠‏ © مل تم كسحها ب ‎nitrogen‏ ذات طبقة مستديرة تمت إضافة : ‎N-[(3-bromophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ ) تم تحضيره وفقا للمخطط رقم 0< المثال ‎٠050 ( (N‏ جرام؛ ‎7١٠77‏ ملي ‎tetrahydrofuran s (Use‏ ) ‎(Ja Yoo ©‏ وتم تبريد المحلول في حمام - ‎VA‏ م. وتم إدخال هذا الخليط في قنينة في تفاعل ‎4-lithiopyridine anion‏ على مدى دقيقتين. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 10 دقيقة؛ وتم تخميده بالماء؛ وتمت تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم استخلاصه ب ‎ethyl acetate‏ . وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎Sle sodium chloride‏ مشبع؛ وتم تجفيفه فوق ‎sodium sulfate‏ وتمت إزالته من المذيب تحت ضغط منخفض ليعطينا مادة صلبة ذات لون مصفر. وتم إجراء الشطف التتابعي ‎٠‏ على المادة الصلبة المعالجة بالكروماتوجراف على ‎٠‏ © جرام ‎silica‏ جل باستخدام ‎٠٠١‏ مل ‎shal‏ ‏من ‎dichloromethane 5 dichloromethane‏ باستخدام ‎methanol‏ : .ا و ‎JV gl‏ وتم عزل المنتج في صورة مادة محمية ومادة غير محمية في نسبة 0.£ : ‎١‏ وتم دمج هذه الخلائط ‎Lee‏ وتم نقلها بشكل مباشر إلى الخطوة التالية ‎٠.87(‏ جرام). إلى هذا الخليط من المادة المحمية وغير المحمية ( ‎٠.87‏ جرام) في © مل من ‎methanol‏ تمت ‎VO‏ إضافة ‎V.Y0‏ مولار من ‎hydrochloric acid‏ في ‎(Je "١ ( methanol‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 10 دقيقة. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ليعطينا مادة صلبة ذات لون أصفر نحاسي. وتم سحن المواد الصلبة باستخدام ‎YO ( ether‏ مل)ء وتم ترشيحهاء وتم نقلها إلى قارورة بإذابته في ‎methanol‏ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم وضع المادة تحت فراغ عال عند ‎9٠‏ م لتعطينا المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بلون أصفر نحاسي تم نقلها ‎٠‏ . لما بعد ذلك على هيثة خام في التفاعل التالي كما هي ‎٠.51(‏ جرام). وتمت ‎AED‏ جزء صغير ‎Yovy‏

- ١79 — ‏دقيقة) ليعطينا المركب المذكور في العنوان‎ ١١١١ = rg ) RP-HPLC AGI ‏بواسطة‎ (pe ٠٠١( ‏الذي تمت تنقيته ولا مجم).‎ ِ H NMR (500 MHz, DMSO-d¢/TFA-d) ‏ة‎ 9.02 (d, J= 6.9 Hz, 2 H), 8.40 ) 71 7.8 Hz, 1H),8.11(d, 72 6.8 Hz, 2 H), 8.00 ) J=7.8 Hz, | H), 7.94 (t, /=7.6 Hz, 1 H), 7.84 ) Jo 7.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 364 [M+1]*; tr = 1.34 min. 497 Ae ‏الأمثلة أرقام‎ ‏رقم 7 باستخدام المادة‎ Jaded dll ‏وتم تحضير المركبات الإضافية الموجودة في الجدول رقم 0 وفقا‎ ‏مناسب.‎ boronic acid ‏البادئة‎ ‎(°) ‏جدول رقم‎ ٠١ m/z

LC

‏مثال‎ SH ‏الصيغة البنائية‎ NMR oa ‏ب‎ ation) (min) 'H NMR (500 MHz, DM SO- d6/TFA-d) ‏ة‎ 9.26 )4, 71-7

Hz, 1 H), 9.03 (d,J = 6.8 Hz, 2 H), 9.00 (d,J=5.6 Hz, ١ 3-Pyridin-4-yl-3- H), 8.90 (d, /= 8.8 Hz, 1 H), (3-pyridin-3-yl- ‏ص‎ &) 3 8.43(d,J=79 Hz, 1 H), pheny!)-3H- J 8.20 (dd, /=8.2,58 Hz, 1 363 Cy ¢¢ | isoindol-1- 0 © H),8.11(d,J=7.0 Hz, 2H), | (ES+) ylamine HN 8.08 )0, 717 7.9 112, 1 H), trifluoroacetate ? 8.00(d,J=8.1 Hz, 1 H), 7.95(t, J =7.6 Hz, 1 H), 7.84 (t,J=7.7Hz, 1 H), 7.77 (s, 1

H), 7.70 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J =8.9 Hz, 1 H). 'H NMR (500 MHz, DMSO- 3-Pyridin-4-yl-3- N d6/TFA-d) 8 9.23 (s, 1 H), (-pyrimidin-s-yl- ١ ‏ب 0 ىم‎ 9.14 (s,2 H),9.01 (d, J = 6.8 phenyl)-3H- ‏لل‎ Hz,2H),841(d,J=78Hz, | 364 to | isoindol-1- N 2) 1H),8.11(d,J=68Hz2 | (ES+) ylamine Wn H), 8.07 (d,/=79Hz 1 H), trifluoroacetate ? 7.95(q,/=7.1Hz 2H), 7.84 (1, J=77Hz 1 H),7.72

— \ ‏سو ج72‎ jd LC tg ‏الصيغة البنائية اركب مثال‎ NMR . (loniz , ation) (min) ‏الل‎ em 11), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1 H). 'H NMR (500 MHz, DM SO- d6/TFA-d) 89.02 (d, 1-8

Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 8.76 3-[3-(5-Methoxy- - (d.J=2.6 Hz, 1 H), 8.42 (d, pyridin-3-y- ١ ‏لحي لي‎ | J=72Hz, 2H), 8.08 (d, J = phenyl]-3-pyridin- | 0 ٍِ 393 2 | 4-yl-3H-isoindol- > N 0 6.3 112,3 118.01 )0. 1 0 (ES+) tr ylamine ; Hz, 1 H), 7.95(t, J=17.7 Hz, trifluoroacetate ‏الما‎ 1 11(, 7.84 (t,/=77 Hz,

H), 7.75 (s, 1 H), 7.68 ‏حل ا)‎ 7.9 Hz, 1 H), 7.47 (d,J=7.9

Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H). "H NMR (500 MHz, DM SO- d6/TFA-d) 89.00 (d, J=6.7

Hz,2 H), 8.41 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.14 (d,J=6.8 Hz, 2 3-(3'-Methoxy- H), 8.06 (d, 177.9 Hz, 1 H), biphenyl 3-yD-3- ١ (=) ‏نج‎ 7.95 (t,J=7.6 Hz, | H), 7.84 pyridin-4-yl-3H- ‏رن‎ °C | (LJ=76Hz, I H),7.79(d,J | 392 | | _, ¢v | isoindol-1- N © =8.0 Hz, 1 H), 7.57 - 7.53 (ESH) ylamine Hn (m, 2 H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, trifluoroacetate 3 1 H),7.25(d,J=9.0Hz, 1

H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.3,2.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3

H).

A ‏المخطط رقم‎

Br 9 5 9 1) TL NH, ‏ف‎ NH, 0 oN ‏ومكح كي‎ 9 / ‏ا‎ nBuLi ‏أ‎ C N 10-8 © Ny 5

OC ‏صن‎ -* 3 ‏نب إل‎ 0 (50

Br ~o ‏و‎ ‎A B (Scheme 5, Exampie N)

YoYY

- ١7١ -

EA ‏المثال رقم‎ 3-{3-[3-Amino-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-1-yl]phenyl} thiophene-2- carbaldehyde 1.5 acetate (B A ‏المخطط رقم‎ (

NH 0 ? /

Cr ‏و‎ ‎of ‎~~ 0 ° ‎v0 VR) 1-(3-Bromophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-3-amine‏ جرام؛ ‎١.١‏ ملي مول) ( المخطط رقم ‎(2-formyl-3-thienyl)boronic acid «(A «A‏ ( 497 ..» جرام؛ ‎١‏ ملي ‎[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) (Js‏ ناتج تدفق ‎chloride‏ ‎Y cabs v.11) dichloromethane‏ .+ ملي مول) ‎AY) potassium carbonate y‏ .+ جرام؛ ‎0٠‏ 1+ ملي مول) ومذيب ( ‎١‏ مل من خليط من ‎dimethoxyethane‏ ؛ وماء 5 ‎ethanol‏ في نسبة 1: ؟ : ‎)١‏ تم تعريضها للإشعاع تحت جو ‎argon‏ ميكروويف عند ‎17١6‏ م لمدة ‎Ve‏ دقيقة. وعندما تم تبريدها إلى درجة الحرارة المحيطة تم ترشيح الخليط وتمت إضافة ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎١ (‏ مل). وتم تركيز المحلول في فراغ وتمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ليعطينا ‎٠.2507‏ ‏جرام ( ؛ 7 حصيلة إنتاج) من المركب المذكور في العنوان. ‎(s, 1 H), 8.15 (d, J= 5.02 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 5.52, 3.01‏ 9.68 ة ‎(DMSO-d)‏ 11191 يز ‎Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=5.52,2.76 Hz, 1 H), 7.68 - 7.53 (m, 1 H), 7.50 - 7.38 (m, 5 H),‏ ‎YAYY

- ary - 7.33 (d,J=5.02 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 8.78 Hz, 2 H), 6.83 (d, /= 8.78 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3H), 1.91 (s, 3 H); MS (AP) m/z 425 [M+1]". (A A ‏المخطط رقم‎ ( 1-(3-Bromophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-3-amine

NH,

N

Br 0 ‏ملي مول) في‎ TJs +. £0) 4-bromoanisole ‏م من‎ VA - ‏إلى محلول تم تبريده إلى‎ © «Je ٠١١ ¢ hexane ‏مولار في‎ Y.0) n-butyllithium ‏مل) تمت إضافة‎ VO ( tetrahydrofuran : ‏ساعة تمت إضافة محلول من‎ ٠.5 ‏ملي مول)؛ وبعد‎ YLT

N-[(3-bromophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide ‏مل). وتم تقليب‎ © ( tetrahydrofuran ‏جرام؛ ؟ ملي مول) في‎ ٠١ ( (N «© ‏المخطط رقم‎ ) ethyl ‏م لمدة ¥ ساعات وتم بعد ذلك تخميده بإضافة ماء. وتمت إضافة‎ VA - ‏خليط التفاعل عند‎ ٠ ‏وتم‎ magnesium sulfate ‏خليط التفاعل بماء ومحلول ملحي؛ وتم تجفيفه فوق‎ Jue ‏.وتم‎ 66 hydrochloric acid ‏وتمت معالجتها ب‎ (Jo YO ( methanol ‏تركيزه. وتمت إذابة المادة المتبقية في‎ ‏طوال الليل. وتم تركيز خليط التفاعل وتمت بعد‎ (Je Vode ‏؛ ؟‎ diethyl ether ‏؟ مولار في‎ ( ‏؛ وتم تجفيف الطور العضوي‎ chloroform ‏مائية مشبعة و‎ sodium bicarbonate ‏ذلك تجزئته بين‎ ‏وتم تركيزه. وقد أعطتنا التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود باستخدام‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ٠ (7 09 ‏جرام»‎ ٠.7٠( ‏المركب المذكور في العنوان‎ dichloromethane ‏في‎ methanol ‏متدرج من‎

YAYY

- YY - 111121 ‏(يل00)‎ 8 7.57 - 7.48 (m, 3 H), 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.39 - 7.32 (m, 2 H), 2 -7.28 (m, 1 H), 7.26 - 7.20 (m, 2 H), 7.10 (t, /=7.83 Hz, 1 H), 6.83 - 6.77 (m, 2 H), 5.86 (brs, 2 H), 3.75 (s, 3 H); MS (AP) m/z 393, 395 [M+1]". £9 ‏المثال رقم‎

I-(3-Bromophenyl)-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-isoindol-3-amine ©

NH,

CC

N

Br = 0 ‏بدء من المركب‎ A oA ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم‎ ‏في 1 / حصيلة إنتاج.‎ 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene 'H NMR (DMSO-ds) 5 7.86 - 778 (m, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 1 H), 7.55 - 7.36 (m, 6 H), 7.36'-7.21 (m, 4 H), 6.89 (brs, 2 H); MS (AP) m/z 447, 449 [M+1]" : © ٠ ‏المثال رقم‎ 4-[3-Amino-1-(3-bromophenyl)-1H-isoindol-1-yl]benzonitrile

NH, ‏لسر‎ ‎C Br

NZ

YoVYY

- ١١74 - ‏م بدء من المركب‎ A ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم‎ ‏في 14 7 حصيلة إنتاج.‎ 4-bromobenzonitrile 'H NMR ‏(و01/150-4)‎ 5 7.84 - 7.79 (m, 1 H), 7.77 - 7.70 (m, 3 H), 7.51 - 7.40 (m, 6 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.21 (m, 1 H), 6.95 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 387, 389

MA] 5١ ‏المثال رقم‎ 1-(3-Bromophenyl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine

NH,

CC

N

C Br . ! ‏ل‎ ‎F ‎F ‏بدء من المركب‎ A A ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم‎ ‏حصيلة إنتاج.‎ 7 AY ‏في‎ 1-bromo-4-trifluoromethylbenzene Ve 'H NMR (DMSO-ds) 5 7.85 - 7.78 (m, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.53 - 7.39 (m, 6 H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 1 H), 6.92 (br s, 2 H);

MS (AP) m/z 430, 432 [M+1]" ‏لا لاملا‎

‎Yeo -‏ - المثال رقم 57 ‎1-(3-Bromophenyl)-1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1H-isoindol-3-amine acetate‏ ‎NH,‏ ‎N Br‏ برآ ‎A‏ \ ‎F‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎ad‏ تحضير المركب المذكور في العنوان وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم ‎A « A‏ بذدء من : ‎Likely . 5-bromo-2-(trifluoromethyl)pyridine ©‏ التنقية بواسطة كروماتجراف العمود باستخدام شطف تتابعي متدرج من ‎dichloromethane‏ إلى ‎dichloromethane‏ : 0.¥ مولار ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ 40 : © وأعطانا ‎HPLC‏ التحضيري ‎١١‏ 7 حصيلة إنتاج: ‎'H NMR (DMSO-dg) 5 8.67 (d, J= 2.01 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J= 8.03, 1.76 Hz, 1 H), 7.89 - 7.79 (m, 3 H), 7.56 - 7.42 (m, 4 H), 7.39- 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.23 (m, 1 H), 7.00 (br 5,2 HY, 1.89 (s, 3 H); MS (ES) m/z 432, 434 [M+1]" ‏المخطط رقم 1 ‎Li ‎0 ‏أ‎ NH,

S 1 ) ZN

CN ‏كي‎ tBu } 2 tBuli N 1 ‏ارا مي — 0 ا‎ \ 2) HCl ‏لا‎ ‎Br C (Scheme 5, Example N)

YAYY

‎1-(3-Bromophenyl)-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine‏ (المخطط رقم 4؛ ‎(C‏ ‎NH,‏ ‎Br‏ ‏70 ‏! ‏إللى محلول من ‎٠١١7 ( tert-butyllithium‏ مولار في ‎Yeo «pentane‏ مل؛ + ملي مول) في ‎٠١ ( tetrahydrofuran‏ مل) عند - ‎Nao‏ م تمت إضافة محلول من ‎4-iodopyridine‏ ‎VV aha ..18 0‏ ملي مول) في ‎٠١ ( tetrahydrofuran‏ مل) بالتتقيط. وبعد ذلك تمت إضافة محلول من : ‎١ N-[(3-bromophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ جرام» ؟ ملي مول) في ‎٠١ ( tetrahydrofuran‏ مل). وبعد ‎١‏ ساعة عند - ‎١5١‏ تم تخميد خليط التفاعل بإضافة ماء. وتمت تجزثة الخليط المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ وتم تجفيف الطور ‎٠‏ العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ وتم تبخيره. وتمت إذابة المادة المتبقية ‎(Jw Yo)‏ وتمت معالجته ب ‎hydrochloric acid‏ ) ؟ مولار في ‎diethyl ether‏ + ؟ ‎Veda‏ ملي مول) طوال الليل. وتم تركيز خليط التفاعل وتمت بعد ذلك تجزئته بين ‎SL sodium bicarbonate‏ المشبع و ‎chloroform‏ ¢ وتم تجفيف الطور العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ وتم تركيزه. وتم الحصول من خلال التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود باستخدام تدرج بحسب الخطوات من ‎methanol‏ في 1° عمتقاممة ‎٠١ =o) ethyl‏ 7 ) باستخدام ‎triethylamine 7 ١‏ المركب المذكور في العنوان (13.» جرام» ‎1١‏ 7). بام

- ١97 - '"H NMR (CDCls) 5 8.56 - 8.48 (m, 2 H), 7.60 - 7.38 (m, 6 H), 7.27 - 7.21 (m, 3 H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 5.16 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 364, 366 [M+1]" +4 ‏إلى‎ oF ‏الأمثلة أرقام من‎ ald) ‏وتم تحضير المركبات الإضافية في الجدول رقم ؛ وفقا للمخطط رقم + باستخدام المادة‎ ‏مناسب.‎ boronic acid © (١ ) ‏جدول رقم‎ ‏مثال‎ ‎ٍ ‏الصيغة البنائية المركب‎ NMR Miz ‏رقم‎ 'H NMR (DMSO-d) § 8.00 (s, 1 H), 7.81 -7.76 (m, 1 H), 1-[3-(1-Isobutyl-1H- NH, ~ 7.74 - 7.68 (m, 2 H), 7.53 - pyrazol-4-ylphenyl}- ® Ny N 7.34 (m,4 H), 7.27 - 7.12 (m, 437 ov | 1-(4-methoxyphenyl)- Ln 4H), 681 (d,J=9.03 Hz, 2 APH

H-isoindol-3-amine 0 - H).3.91 (d,/= 7.28 Hz, 2 H), ١١ 0.5 acetate ‏ب‎ 3.70 (s, 3H), 2.20-2.02 (m,

H), 0.84 (d, 6 H), 1.91 (s, 1.5

H). ‎NMR (DM SO-d,) 5 7.78‏ بز ‎(dd, J =5.65,2.38 Hz, 1 H), ‎= 7.66 (dd, J =5.77,2.26 Hz, 1 1-(4-Methoxyphenyl)- 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.49 - 7.40 1-[3-(5-methyl-2- OC “Wooo | ‏وو | كلا 6-7465 30,726س)‎ furyl)pheny!])-1H- ~ 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3 H), Arey isoindol-3-amine 0.5 ( ©. 6.81 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), acetate -0 6.67 (d,J=3.26 Hz, 1 H), ‎6.20 - 6.13 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 ‎H), 2.31 (s, 3 H), 1.91 (s, 1.5 ‎H). ‎a 'H NMR (DMSO-d;) 5 7.76 > Amito-l on ‏ب‎ NH (d.J=7.28 Hz, 1 H), 7.71 (d, dol. 1 - ‏بل‎ 0 J=728 112,111, 7.64 (s, 1 434 ‎) H), 7.49 - 7.34 (m, 5 H), 7.34 - yllbiphenyl-2- (5 O 7.18 (m, 6 H), 6.80 (d, J = 8.78 | APP) carboxamide 0.5 07 NH, 5 5 ora ‏م‎ Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 1.91 (s, ‎1.5 H). ‏اها‎

- ١م‎ ‏مثا‎ ‎0 ‏رقم‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO- " dg) 58.64 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 1 A Fluoropyridin A I" 276 hz, | 756 [70 (m. 3-yl)phenyl]-1-[4- N [ , 1. ,J=6. z, 464 o1 | (trifluoromethoxy)phe OC x" | H),7.82(d,J=6.02Hz, I H), (APH) nyl]-1H-isoindol-3- Fr ( 7.70 -7.57 (m,2 H), 7.53 - amine 0.75 acetate Ho 7.37 (m, 6 H), 7.26 (d, J = 8.53

Hz, 2 H), 6.86 (br s, 2 H), 1.91 (s, 2.3 H). 0 'H NMR )01150-2( 59.18 (s, 1-(3-Pyrimidin-5- { ‏ب‎ 1 H), 9.00 (s, 2 H), 7.91 - 7.87 ylphenyl)-1-[4- @ N ZN | (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1 H), 447 ov | (trifluoromethoxy)phe 0 ‏لابح‎ ١ 7.69 7.62 (m, 2H). 7.53 - 0 nyl]-1H-isoindol-3- FF ( 7.41 (m, 6 H), 7.26 (d, J = 8.28 amine 0.25 acetate Xo Hz, 2 H), 6.82 (brs, 2 H), 1.91

F 8 (s, 0.5 H). 1

HNMR (DMSO-d) 5 9.18 (s 2 77 NH, , 4-[3-Amino-1-(3 0 1 H), 9.01 (s, 2 H), 7.93 - 7.88 pyrimidin-5- ‏ب زر‎ 2 3 1H). 7.85 - 7.80 111 phenyl)-1H- ‏0س ل‎ 1.745 7.80 (m, LH), | ‏ميو‎ ‎oa | VP! ol] 02 7.73 (d, J=8.53 Hz, 2 H), (APH) bemonisile 0.25 ( 7.69 - 7.64 (m, 2 H), 7.55 - yl oon rev. of 7.44 (m, 6 H), 6.89 (brs, 2 H), acetate N 1.91 s, 0.5 H).

NH, 'H NMR (DMSO-d) 8 8.65 )5 ‏اج لاعت‎ PY Lee one -yl)phenyl]-1-{4- ‏و‎ 1.754, J = 10. Z SQL 04 | (trifluoromethyi)phen OC Ne H), 7.88 (d, ‏حل‎ 6.53 Hz, 1 H), (ES-) yl]-1H-isoindol-3- ‏ب‎ 9 7.84 (d, 1 H), 7.69 - 7.60 (m, 4 amine 0.25 acetate H), 7.57 - 7.40 (m, 6 H), 6.87

F (brs, 2 H), 1.91 (s, 1.0 H).

NH. i ‏م‎ : H NMR (DM SO-dy) 8 9.18 (5, ‏دام ال 02 وا لاسي‎ | 110,901 (2H), 7.92-7.87 ‏ب‎ )- u 0 SON | (m, 1H), 7.85-7.80(m, 1 H), | 429 "| (nfluorometiybphen 9 - 7.71 - 7.60 (m, 4 H), 7.58 - (ES-) ‏الا‎ 0 9 2 fF 7.44 (m, 6 H), 6.86 (br s, 2 H), amine 0.25 acetate L 1.91 (s, 0.5 H).

YAYY

- ١8 - ‏رفم‎ ‎3-[3-(3-Amino-1- NLD pyridin-4-yl-1 H- ©. AN 5 396 1١ | isoindol-1- Z 7 (ESH) yl)phenyl]thiophene- 1 CC) 2-carbaldehyde ‏دا‎ ‎TH NMR (DMSO-d) 3 8.44 (dd, 724.52, 1.51 Hz, 2 H), 8.03 (s, ١ H), 7.81 (dd, J = 1-[3-(1-Isobutyl-1H- NH, ~ 5.14,3.14 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 pyrazol-4-yl)phenyl]- 2 N N H), 7.52 - 7.46 (m, 3 H), 7.43 408 7 | l-pyridin-4-yl-1H- | FN (d,J=7.78 Hz, 1 H), 7.31 - (ES) isoindol-3-amine 0.25 1 = OC 7.23 (m,3 H),7.21-7.13 (m, acetate ‏كا‎ 1 H), 6.84 (brs, 2 H), 3.91 (d,

J=728Hz, 2 H), 2.18 - 2.05 (m, 1 H), 0.85 (d, J =6.78 Hz, 6 H), 1.91 (s, 1.0 H). 'H NMR (DMSO-d) & 8.45 (dd, J =4.52, 1.51 Hz, 2 H), 7.87 - 7.80 (m, 1 H), 7.79 - 1-[3-(5-Methyl-2- NH, 7.73 (m, 1 H), 7.61 (5, 1 H), furylyphenyl]-1- Cl Sy oy | 7.55-7.45(m, 311), 7.34- 366 27 | pyridin-4-yl-1H- = 7.25 (m, 3H), 7.20(d, J = 53 (AP4) isoindol-3-amine © ‏ل‎ Hz, 1 H), 6.88 (brs, 2 H), 0 acetate ‏لا‎ )4,7 3.26 Hz, 1 H), 6.21 - 6.12 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 1.91 (s, 3.0 H). 3'-(3-Amino-1- 0 "HNMR ‏(و01//50-4)‎ 5 8.49 - pyridin-4-yl-1H- { 8.41 (m, 2H), 7.79 (t, J = 6.90 + | isoindol-1- OC N 0) Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.53 - 405 yl)biphenyl-2- = 0 7.25 (m, 11 H), 6.84 (brs, 2 (ES+) carboxamide 0.25 1 J 07 NH, H), 1.91 (s, 1.0 H). acetate ‏لجاعلا‎

سو ع \ —_ ‎Jha‏ رقم ‎To‏ ‎4-{3-Amino-1-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1H-isoindol-1-yl} benzonitrile‏ ‎NH,‏ ‎F N‏ > ‎Cr‏ ‎oO‏ ‏7 ‎N‏ ‎١.77 aha » . . 1 ( 4-[3-Amino-1-(3-bromophenyl)-1H-isoindol-1-yl]benzonitrile‏ ملي ‎(Use ©‏ ( المثال رقم ‎YY aba ٠.٠ 47( (2-fluoropyridin-3-yl)boronic acids + )#٠‏ ملي مول) « و ‎[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(Il)‏ ناتج تدفق ‎chloride‏ ‎٠.77 cab oie) A) dichloromethane‏ ملي مول) ‎٠. 11( potassium carbonates‏ جرام؛ 17 ملي مول) ومذيب ( ‎١‏ مل من خليط من ‎dimethoxyethene‏ + وماء 5 ‎ethanol‏ في نسبة :0( تم تعريضها للإشعاع تحت جو 88800 في ميكروويف عند 1756 م لمدة + دقائق. ‎٠‏ وعندما تم تبريدها إلى درجة الحرارة المحيطة تمت تجزئة الخليط بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ وتم تجفيف الطور العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ وتم تبخيرها. وأعطتنا التتقية بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري ليعطينا ‎voy‏ جرام ) ولا / حصيلة إنتاج) من المركب المذكور في العنوان . ‎(dd, J = 3.28, 1.52 Hz, 1 H), 8.05 - 7.94 (m, 1 H), 7.84 -‏ 8.22 ة ‎'H NMR (DMSO-ds)‏ ‎(m, 2 H), 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.56 - 7.34 (m, 9 H), 6.90 (br s, 2 H); MS (AP) m/z‏ 7.75 *[181+1 405 اهما

- ١41 - +“ ‏المثال رقم‎ 1-[3-(2-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1 H-isoindol-3-amine

NH,

F N

CO 7

Oo 4)

F

F

: ‏ثم تخليق المركب المذكور في العنوان وفقا لما ثم وصفه في المثال رقم 10 بدء من المركب‎ )#1 ‏(المثال رقم‎ 1-(3-bromophenyl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine © ‏حصيلة إنتاج.‎ 7 7 ٠ ‏في‎ ‎'H NMR (DMSO-ds) & 8.25 - 8.18 (m, 1 H), 8.05 - 7.95 (m, 1 H), 7.85 - 7.73 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.57 - 7.37 (m, 9 H), 6.89 (br s, 2 H); MS (AP) m/z 448 [M+1]". ٠١ ‏المخطط رقم‎ ٠

NH, ‏.ع‎ NH,

F 8 ‏رض‎ UT ‏م الج‎

Br N 70 Fo \ ‏لا‎ 02 (Scheme #9, C) D

YoYY

- ١57 -

TV ‏المثال رقم‎ 1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 0.75 acetate (D ٠ ‏لمخطط رقم‎ 1)

NH,

Cr 210 2 1-(3-bromophenyl)-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine ‏تم إشعاع خنليط من مركب‎ © ‏و‎ «(dss ‏ملي‎ LY ‏جرام؛‎ RAY ) (C 3 ‏مخطط رقم‎ ) ٠١ ‏جرام؛‎ ٠. VY) 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine ‏ملي مول)؛‎ 460 cab ».00( potassium carbonate 5 ‏ملي مول)؛‎ chloride dichloromethane ‏ناتج‎ [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(Il) ethanol 5 ‏مل)‎ ١( ‏وماء‎ «(J Y) dimethoxyethane 5 ‏ملي مول)؛‎ +. + YO ‏جرام؛‎ (0٠ ‏دقيقة . وتم ترشيح خلبط‎ ١٠١ ‏م لمدة‎ ,ْ ١ ٠٠ ‏في ميكروويف عند‎ argon ‏مل) تحت تأثير جو‎ ٠ 9 ‏؛ وتم تركيز الطور العضوي وتمت تثقية المادة‎ ethyl acetates ‏تجزئته بين الماء‎ Cady ‏التفاعل‎ ‏جرام؛‎ ٠.0 41 ( ‏التحضيري؛ وهذا أعطانا المركب المذكور في العنوان‎ HPLC ‏المتبقية بواسطة‎ (7 ot "H NMIR (DMSO-ds) 8 8.67 - 8.63 (m, 1 H), 8.57 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 8.49 - 8.42 (m, 2

H), 7.99 - 7.90 (im, 2 H), 7.85 - 7.79 (m, 1 H), 7.67 - 7.62 (m, 2 H), 7.55 - 7.41 (m, 4 H), 7.37 - 7.28 (m, 2 H), 6.95 (brs, 2 H), 1.91 (s, 2.2 H); MS (ESI) m/z 381 [M+1]". ‏7ه‎

- VEY - ١١ ‏مخطط رقم‎ 9 1( CuCN ‏ال‎ RS) 0

LiBr ‏لا‎ 0 Ti(OEt) 8 “or : CN N < ‏ل‎ OC THF 2) “0 F reflux

Br F cl E F Br

T | 2) Hel 1) _N tBulli : HO 4 -OH ws NN 2

N z

Cox O_o x AN Br 1 7 F 3 4 OC F

H G

SUA ‏مثال‎ ‎1-(4-Fluoro-3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 0.5 acetate :(H ‏(مخطط رقم فا‎ 2

NH,

N

> 2 x 0 << N ~~ \

N 7 F : ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان من‎

- Vet -

LS )6 eV) ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-bromo-4-fluorophenyl)- 1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine : ‏باستخدام‎ 7 4١ ‏بحصيلة‎ (D ؛٠١ ‏(مخطط رقم‎ TV ‏تم وصفه في مثال‎ .pyrimidin-5-ylboronic acid 'H NMR (DMSO-d) 8 9.02 (s, 1 H), 8.78 - 8.72 (m, 2 H), 8.30 - 8.23 (m, 2 H), 7.78 - 7.70 (m, 1 H), 7.66 - 7.58 (m, 1 H), 7.41 - 7.26 (m, 4 H), 7.20 - 7.08 (m, 3 H), 6.76 (brs, © 2H), 1.72 (s, 1.9 H); MS (EST) m/z 382 [M+1]". (G VY ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-Bromo-4-fluorophenyl)-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine

NH, \ (Ly

Br ~~ \

N ‏يب‎ F ‏بداية‎ 7 ٠١ ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان كما تم وصفه في مخطط رقم 9؛ © بحصيلة‎ : ‏من‎ ٠

N-[(3-bromo-4-fluorophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2- sulfinamide .) 0٠١ ‏(مخطط رقم‎

MS (AP) m/z 382, 384 [M+1]". ‏باجام‎

‎Vio -‏ - ‎N-[(3-Bromo-4-fluoropheny!)(2-cyanophenyl)methylene] -2-methylpropane-2-‏ ‎sulfinamide‏ ‏(مخطط رقم ‎(FO)‏ ‏0 ‎ll‏ ‏5 ‎CN N <‏ ‎J CL‏ ‎Br‏ ‏© "تم تقليب خليط من ‎2-(3-bromo-4-fluorobenzoyl)benzonitrile‏ (مخطط ))¢ ‎(E‏ 5 تترا ‎ethyl‏ ‏أورثو تيتانات (محلول ‎١‏ مولار في ‎١8 ¢ tetrahydrofuran‏ مل؛ ‎YAY‏ ملي مول) لمدة 0 دقائق؛ ثم إضافة ‎can ٠١١١( 2-methyl-2-propanesulfinamide‏ 5.17 ملي مول) و تم تسخين الخليط الناتج حتى الإرجاع طوال الليل. وعندما تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎(Sle sodium bicarbonate «methanol‏ مشبع و ‎ethyl acetate‏ . بعد الترشيح تم إمرار ‎٠‏ | خليط التفاعل خلال طبقة من ‎sodium sulfate‏ ؛ وتركيز ناتج الترشيح. تنقية الباقي بواسطة عمود كروماتوجرافي باستخدام ‎chloroform‏ كعامل تصفية تتابعية أعطى المركب المذكور في العنوان ‎٠١١١(‏ جم؛ ‎7٠‏ / على خطوتين). ‎'H NMR (CDCl3) 8 7.90 - 7.69 (m, 3 H), 7.68 - 7.39 (m, 3 H), 7.18 (t, J = 8.21 Hz, 1 H),‏ ‎(brs, 9 H); MS (AP) m/z 407, 409 [M+17".‏ 1.38 ‎2-(3-Bromo-4-fluorobenzoyl)benzonitrile Vo‏ (مخطط رقم ‎1١‏ 8): ا ايا مر با

- ١]1-

CN O

E

Br ٠١ « tetrahydrofuran ‏م )0.+ مولار في‎ 7. 2-cyanophenylzinc bromide ‏إلى محلول‎ ‏ملي مول) و‎ ٠٠١ can +94) copper cyanide ‏ملي مول) تمت إضافة محلول من‎ ٠١ ‏مل؛‎ ‏مل)؛ تم ببطء السماح‎ V0) tetrahydrofuran ‏ملي مول) في‎ ١١ ‏جم؛‎ VAY) ‏بروميد ليثيوم‎

Yo -- ‏دقيقة تمت إعادة تبريد خليط التفاعل إلى‎ ١١ ‏الغرفة؛ بعد‎ Hh ‏للتفاعل للوصول إلى درجة‎ © ‏ملي مول) في‎ ٠٠١ can ٠.49( 3-bromo-4-fluorobenzoy! chloride ‏م. تمت إضافة محلول‎ ‏م لمدة ساعة و عند درجة حرارة‎ Yo - ‏تم تقليب خليط التفاعل عند‎ (Ja ٠ ) tetrahydrofuran ‏تم تجفيف‎ «diethyl ether ‏مائي و‎ ammonium chloride ‏الغرفة طوال الليل. بعد التقسيم بين‎ ‏وتركيزه ليعطي المنتج الخام المذكور في العنوان الذي‎ magnesium sulfate ‏الطور العضوي فوق‎ ‏إضافية.‎ AAT ‏تتم استخدامه بدون‎ ٠

MS (ESI) m/z 304, 306 [M+1]". a ‏مثال‎ ‎1-[4-Fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 0.75 acetate

NH,

N

Or 0 > = F 7 F

N vo

YaYY

: ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان من‎ ‏كما‎ )6 «VY ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-bromo-4-fluorophenyl)-1 -pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine : ‏باستخدام‎ 7 3١ ‏بحصيلة‎ (D Ve ‏(مخطط رقم‎ TV ‏هو موصوف في مثال‎ 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine "H NMR (DMSO-dg) & 8.63 (d, J =2.78 Hz, 1 H), 8.57 - 8.51 (m, 1 H), 8.50 - 8.42 (m,2 ©

H), 7.95 - 7.86 (m, 2 H), 7.85 - 7.78 (m, 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 4 H), 7.36 - 7.27 (m, 3 H), 6.96 (brs, 2 H), 1.91 (s, 2.5 H); MS (ESI) m/z 399 [M+1]".

VY ‏مخطط رقم‎

F

0 a ZN NH 1) 2 on Neu nBulli 4 diisopropylamine OC N

O00 — XO" 2) HCI ‏عل‎ ‎Br ‎(N ‏مثال‎ co ‏(مخطط رقم‎ ٠١ :)1 AY ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-Bromophenyl)-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol-3-amine

NH, > (Cy

Br

I

\_/

N F

YAavYY

‎YEA -‏ - إلى محلول ‎YA ~ diisopropylamine‏ م (لالا.. مل 0.0 ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ ‎(Je ٠١(‏ تمت إضافة ‎Y.0) n-butyllithium‏ مولار في ‎«Ja 7.7 ¢ hexane‏ 9.5 ملي مول)؛ تم تقليب الخليط لمدة ‎٠.8‏ ساعة وبعد ذلك إضافة محلول ‎£V) 3-fluoropyridine‏ .+ مل؛ 0.0 ملي مول) في ‎(Ja XY) tetrahydrofuran‏ بعد ‎١.5‏ ساعة أخرى تمت إضافة : ‎N-{(3-bromophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide ©‏ (مخطط رقم ©« ‎(N‏ )0 4 جم؛ © ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ )© مل). بعد ‎٠.5‏ ساعة عند ‎p VA -‏ تمت إضافة ماء؛ تم استخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ ؛ وتجفيف الطور العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. تمت إذابة الباقي في ‎methanol‏ )+£ مل) ومعالجتها باستخدام ‎Y) hydrochloric acid‏ مولار في ‎٠١ cde © ¢ diethyl ether‏ ملي مول) ‎٠‏ طوال ‎A‏ ‏بعد التبخير ؛ تم تقسيم الباقي بين ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎Ale‏ و ‎chloroform‏ ؛ تم تجفيف الطور العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ وتبخيره. تنقية الباقي بواسطة عمود كروماتوجرافي باستخدام تدريج من ‎methanol‏ في ‎٠١ -١( chloroform‏ 7) على خطوات كعامل تصفية تتابعية أعطت المركب المذكور في العنوان ‎٠١77(‏ جم 164 7). ‎(d,J=2.78 Hz, 1 H), 8.35(d, J =5.05Hz, 1H), 7.76 (d, J = Vo‏ 8.43 6 (ملعص٠)‏ 1 ‎Hz, 1 H), 7.60 - 7.50 (m, 3 H), 7.45 - 7.37 (m, 2 H), 7.37 - 7.33 (m, 1 H), 7.20 -‏ 8.08 ‎(m, 2 H), 5.37 (br 5, 2 H); MS (AP) m/z 382, 384 [M+1 I".‏ 7.13 ‎AVY‏

- ١)؟-‎ :V. ‏مثال‎ ‎1-(3-Bromo-4-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1 H-isoindol-3-amine

NH, (2

Br ~~ \_/

N F F

: ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان بدأن من‎

N-[(3-bromo-4-fluorophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2- 5 sulfinamide .7 ١6 ‏بحصيلة‎ TOY ‏كما تم وصفه في مخطط رقم‎ (Fe) ‏(مخطط رقم‎ "H NMR (DMSO-d) & 8.46 (d, 12 2.78 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 5.05 Hz, 1 H), 7.89 - 7.71 (m, 2 H), 7.66 - 7.53 (m, 2 H), 7.44 - 7.35 (m, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 1 H), 7.05 (t,] = 8.34 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 400, 402 [M+1]". Ve

VY ‏مثال‎ ‎1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-[3-(5-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine 0.5 acetate

NH,

N

Cr 0)

NS

ST

‏ا‎ JF ‏اما‎

- ١4. : ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان من‎ ‏كما‎ (IVY ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-bromophenyl)-1-(3-fluoropyridin-4-yl)- 1H-isoindol-3-amine : ‏باستخدام‎ 7 5١7 ‏تم وصفه في مخطط رقم ١٠؛ 0 بحصيلة‎ 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine 'H NMR (DMSO-ds) 5 8.58 - 8.52 (m, 1 H), 8.49 (d, J =2.78 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2.78 °

Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 4.80 Hz, 1 H), 7.88 - 7.82 (m, 1 H), 7.81 - 7.72 (m, 2 H), 7.60 - 7.53 (m, 1 H), 7.51 - 7.40 (m, 3 H), 7.35 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 6.82, 5.05 Hz, 1 ‏,للا‎ 6.95 (brs, 2 H), 1.84 (5, 1.4 H); MS (ESI) m/z 399 [M+1 I".

VY ‏مثال‎ ‎1-(3-Fluoropyridin-4-y1)-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine 1.25 acetate Ve

NH,

N

> 7

CY x NN ~~ \

NZ °F : ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان من‎ ‏كما‎ (I VY ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-bromophenyl)-1 -(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol-3-amine . pyrimidin-5-ylboronic acid ‏باستخدام‎ 7 5١ ‏بحصيلة‎ 1 ٠١ ‏تم وصفه في مخطط رقم‎ ‏لا الا مالا‎

_ ١ o ١ _ 'H NMR (DMSO-dg) 5 9.10 (s, 1 H), 8.91 (s, 2 H), 8.37 (d, 12 2.78 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 5.05 Hz, 1 H), 7.81 - 7.74 (m, 2 H), 7.62 - 7.56 (m, 1 H), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 7.46 - 734 (m, 3 H), 7.33 - 7.27 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 6.82, 5.05 Hz, 1 H), 6.95 (br s, 2 H), 1.84 (s, 3.6 H); MS (ESI) m/z 382 [M+1]".

VY ‏مثال‎ © 1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1 H-isoindol-3-amine 1.25 acetate

NH, \ F N

Cr 1) > ~~ \ J

N F

: ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان من‎ ‏كما‎ (I VY ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-bromophenyl)-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol-3-amine ٠١ .(2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid ‏باستخدام‎ / 6١7 ‏بحصيلة‎ 0 Vv ‏تم وصفه في مخطط رقم‎ 'H NMR (DMSO-dg) 6 8.38 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 5.05 Hz, 1 H), 8.17 - 8.12 (m, 1 H), 7.96 - 7.88 (m, 1 H), 7.80 - 7.74 (m, 1 H), 7.71 - 7.65 (m, 1 H), 7.48 - 7.31 (m, 6 H), 7.27 - 7.20 (m, 2 H), 6.93 (brs, 2 H), 1.89 (s, 3.9 H); MS (ESI) m/z 397 [M-17.

Vo :7 6 ‏مثال‎ ‏اما‎

- ١و7‎ — 1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-(4-fluoro-3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine 1.25 acetate

NH, 8 N > N ~~ \

N JF F

: ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان من‎ ‏كما‎ (V+ ‏(مثال‎ 1-(3-bromo-4-fluorophenyl)-1 -(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol-3-amine © . pyrimidin-5-ylboronic acid ‏باستخدام‎ / 6١ ‏تم وصفه في مخطط رقم ١٠؛ 0 بحصيلة‎ '"H NMR (DMSO-dg) 5 9.00 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 1.26 Hz, 2 H), 8.24 (d,J = 3.03 Hz, 1

H), 8.13 (d, J = 5.05 Hz, 1 H), 7.68 - 7.60 (m, 2 H), 7.35 - 7.24 (m, 3 H), 7.24 - 7.18 (im, 1 H), 7.11 (dd, J = 10.11, 8.84 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 6.82, 5.05 Hz, 1 H), 6.82 (brs, 2

H), 1.88 (s, 3.8 H); MS (ESI) m/z 400 M+17". Ye vo Jl 1-[4-Fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1 H-isoindol-3- amine 1.5 acetate ‏اا ايا مر ابا‎

- ١م‎ -

NH,

N

Cy (0) > = F \

N JF F

: ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان من‎ ‏كما‎ (Ve ‏(مثال‎ 1-(3-bromo-4-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol-3-amine : ‏بحصيلة 7 باستخدام‎ DV ‏ثم وصفه في مخطط رقم‎ 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine ° 'H NMR (DMSO-dg) 8 8.41 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 4.80 Hz, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 3 H), 7.35 - 7.27 (m, 2 H), 7.25 -7.15 (m, 2 H), 7.13 - 7.03 (m, 2 H), 6.83 (brs, 2 H), 1.89 (s, 4.3 H); MS (ESI) m/z 415 [M-17". v1 ‏مثال‎ Ve 1-[4-Fluoro-3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl}-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1 H-isoindol-3- amine 1.5 acetate

NH,

F N

>

Co 1) > -_- \ A ®

N F F

: ‏تم تخليق المركب المذكور في العنوان من‎

— \ 3 4 — ‏كما‎ (Ve Jb) 1-(3-bromo-4-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol-3-amine : ‏باستخدام‎ 7 7١ ‏تم وصفه في مخطط رقم ١٠؛ 0 بحصيلة‎ . (2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid 'H NMR (DMSO-de) 5 8.25 (d, J = 2.78 Hz, 1 H), 8.16 - 8.06 (m, 2 H), 7.79 - 7.69 (m, 1

H), 7.67 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.54 (m, 1 H), 7.36 - 7.22 (m, 3 H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 8 7.11 -7.03 (m, 2 H), 6.82 (br s, 2 H), 1.87 (s, 4.3 H); MS (ESI) m/z 415 [M-1]".

Scheme 13

NH, TL NH, oF 2 of

OC 7 H thylditi = OC he exame 11 \_/ amet ‏َي‎ ‎(Scheme #9, C) J

VV ‏مثال‎ ‎5-[3-(3-Amino-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-1-yl)phenyl]nicotinonitrile acetate (Scheme #13, 7) Ve

NH,

N

Cr 0) 57) 7 ‏ص"‎ ‎(Use ‏ملي‎ +E can ../7( 5-bromo-3-cyanopyridine ‏تمت معالجة خليط من‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium 5 «(Js= ‏ملي‎ 40 can +.1¥) hexamethylditin ‏بالإشعاع‎ argon ‏مل) تحت جو من‎ ¥ ( dimethoxyethane 5 ‏ملي مول)‎ ١٠١ aa ‏"د‎ ‎: ‏في ميكروويف عند ١١م لمدة ساعة. تمت إضافة‎ ٠5

Yavyv

- \oo — (ax + VT) )0 ‏(مخطط رقم 3؛‎ 1-(3-Bromophenyl)-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine ‏ملي مول)‎ 0٠ ‏"ا .. جم؛‎ ( tetrakis(triphenylphosphine)palladium ‏ملي مول) و‎ ١٠ ‏م.تم ترشيح خليط التفاعل وتقسيمه‎ ٠٠١ ‏ساعتين عند‎ Saad ‏إلى خليط التفاعل واستكمل التسخين‎ ‏تحضيري» الذي‎ HPLC ‏؛ وتركيز الطور العضوي وتنقية الباقي بواسطة‎ ethyl acetate 5 ¢ ‏بين ما‎ (YY ‏جمء‎ v1) ‏أعطى المركب المذكور في العنوان‎ © 'H NMR 014150-40 5 8.97 (d, 122.27 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 8.48 (t, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.43 - 8.34 (m, 2 H), 7.91 - 7.85 (m, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 1 H), 7.66 - 7.57 (m, 2 H), 7.48 - 7.35 (m, 4 H), 7.23 (d, J = 6.06 Hz, 2 H), 6.91 (brs, 2 H), 1.83 Gs, 2.9 H); MS (ESI) m/z 388 [M+1]".

VE ‏مخطط رقم‎ ٠

N nz 1 0 8 N LNT Bu N 4 i 2) CuCNxaLisr lo 8 on, {ll A 8 = Br 1 JC oC

THF

Cl Or Br reflux

F F F Br

K L

1 ar 2) Hal

So _ nBulLi

Ul" HO. OH NH,

N A

AO NC

IE Gr 0 = ١ ‏نم‎ Br

Na oN

N M

‎Yo —‏ - مثال ‎YA‏ ‎6-Fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine‏ (مخطط رقم ‎(N AR‏ ‎NH,‏ ‎Cr‏ ‎OC‏ ‎NaN‏ ‏تمت معالجة خليط من : ‎1-(3-bromophenyl)-6-fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-3-amine ©‏ (مخطط رقم 14 ‎VY) 4‏ مجم؛ ‎VAY‏ + ملي مول)؛ و ‎YET Lana Yo) pyrimidin-5-ylboronic acid‏ + ملي مول)؛ و ناتج تدفق فائض من : ‎Vo.o) [1, 1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(ll) dichloride dichloromethan‏ ‎cana‏ 5018 ملي مول) و ‎VAY) cesium carbonate‏ مجمء؛ ‎١0011‏ ملي مول) في خليط من ‎dimethoxyethane Ve‏ ¢ وماء و ‎١ 7 ( ethanol‏ 9 مل) بالإشضعاع في ميكروويف عند م م؛ تحت جو من ‎argon‏ لمدة ‎V0‏ دقيقة. بعد التبريد عند درجة الحرارة المحيطة ثم ترشيح الخليط» وتركيزه في وسط مفرغ و تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ليعطي ‎٠٠١‏ مجم (حصيلة 4 ) ‎'"H NMR (CDCls) 8 9.17 (s, 1 H), 8.87 ) 2 H), 7.53 (m, 1 H), 7.48 - 7.37 (m, 4 H), 7.24‏ ‎(m, 3 H), 7.12 (m, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 411 [M+1]". Vo‏ ا الوا مر ا

— \oV — 1-(3-Bromophenyl)-6-fluoro-1-(4-methoxyphenyl)- | H-isoindol-3-am ine :(M Ye ‏(مخطط رقم‎

NH, >

Cy

CSC

—0 Br : ‏باستخدام‎ O © ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان كما تم وصفه في مخطط رقم‎

N-[(3-bromophenyl) (2-cyano-5-fluorophenyl)methylene]-2-methylpropane-2- 5 sulfinamide .)7 7.5 ‏كمادة بادئة (حصيلة‎ (Lo) £ ‏(مخطط رقم‎ "HNMR (CDCl3) 58 7.45 121.77 Hz, | H), 7.41 (dd, J = 8.21,4.67 Hz, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.25 - 7.17 (m, 4 H), 7.19 - 7.09 (m, 2 H), 6.81 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H).

N-[(3-bromophenyl)(2-cyano-5-fluorophenyl)methylene]-2-methylpropane-2- ٠ sulfinamide :(L AR ‏(مخطط رقم‎ 0

N 1 i NS oC

F Br ‏ليا ايا مر ابا‎

‎o A —‏ \ _ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان كما ثم وصفه في مخطط رقم م ‎N‏ باستخدام : ‎2-(3-bromobenzoyl)-4-fluorobenzonitrile‏ (مخطط رقم ‎(K VE‏ كمادة بادئة (حصيلة 00 7( ‎'H NMR (CDCl5) 8 7.82 - 7.72 (m, 2 H), 7.67 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H),‏ ‎(m, 1 H), 1.39 (brs, 9 H). 0‏ 7.12 ‎2-(3-Bromobenzoyl)-4-fluorobenzonitrile‏ (محطط رقم ‎٠6‏ ): ‎N‏ ‎١‏ ‎F‏ ‏تم نقل ‎٠.١ Ghee‏ جم/ مل من مسحوق زنك نشط ‎YY) tetrahydrofuran‏ مل .5 ملي مول) عن طريق ‎cannula‏ إلى محلول ‎YO (pn 0 ) 2-bromo-4-fluorobenzonitrile‏ ملي مول) في ‎tetrahydrofuran Ve‏ غير ماثي ‎٠٠١(‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من ‎argon‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات ثم معالجته بالموجات الصوتية باستخدام بالموجات 358( الصوتيه لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة. تم السماح للزنك الزائد ليستقر طوال الليل عند = ‎oa Yo‏ نقل المحلول الأعلى عن طريق ‎cannula‏ لدورق أخر تحت جو من ‎argon‏ وتبريده عند - 0+ م إلى ذلك تمت إضافة محلول معقد :0002118 ‎١‏ مولار في ‎Y1.Y) tetrahydrofuran‏ مل). ثم ‎١‏ تقليب المحلول الناتج عند - 76 م لمدة ‎٠١‏ دقيقة وعند صف م لمدة ‎YO‏ دقيقة؛ ثم تم تبريده إلى ‎Yo —‏ م وإضافة ‎chloride‏ 1لإ3-00001056020. تم تقليب الخليط لمدة ساعة في حين تم تثبيت درجة الحرارة بين — ‎Yo‏ م و - ‎VO‏ م؛ ثم تم تخزينه في مُبّد عند صفر .م لمدة يومين ونصف. ‎YAavYY‏

‎١٠٠9 -‏ - تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ ¢ وفصل الأطوار ‎Jus‏ الطور العضوي باستخدام ‎hydrochloric acid‏ ‎١‏ مولار و محلول ‎١ sodium carbonate‏ مولار؛ وتجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ وتبخيره. التنقية بواسطة عمود كروماتوجرافي باستخدام تدرج من تركيز ‎ethyl acetate‏ يزيد تدريجياً في ‎(VY ‏هبتان (صفر - 56 7) أعطت 0.04 جم من المنتج المذكور في العنوان (حصيلة‎ © "HNMR (CDCl) 8 7.96 (t, J = 1.64 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 8.46, 4.93 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.44 - 7.37 (m, 2 H), 7.35 (dd, J=8.08, 2.53 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 304, 306 [M+1]". va ‏مثال‎ ‎6-Fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyridin-3-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine ‎NH, ‎Cy ‎- 4) ‏ر)‎ ‎NN ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان كما تم وصفه في مثال ‎VA‏ (مخطط رقم َك ‎(N‏ ‎.)7 ١١ ‏(حصيلة‎ pyridin-3-ylboronic acid ‏باستخدام‎ ‎"HNMR ‏(ي020)‎ 8 8.76 (dd, J = 2.40, 0.88 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J =4.80, 1.52 Hz, 1 H), Ve 7.80 (m, 1 H) 7.53 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 2 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H),

YoYY

- ١1. 7.27 -7.23 (m, 3 H), 7.12 (m, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 410

M+1]". tA ‏مثال‎ ‎6-Fluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-3-yl)-1-(4-methoxyphenyl)- 1H-isoindol-3-amine

NH, \

N

© © J ~ 0 o (N Ve ‏(مخطط رقم‎ YA ‏تم تحضير المركحب المذكور في العنوان كما تم وصفه في مثال‎ (7 YY ‏(حصيلة‎ (3-methoxyphenyl)boronic acid ‏باستخدام‎ ‎"HNMR (CDCls) 8 7.53 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.34, 4.55 Hz, 1 H), 7.28 (m, 6 H), 7.09 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.81 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 439 [M+1]". ٠١

AY ‏مثال‎ ‏ب لاوملا‎

- ١١١٠ - 6-Fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-1-[3-(5-methoxypyridi n-3-yl)phenyl]-1H-isoindol-3- amine

NH,

N

(CL) - ‏رآ‎ ‎0 2)

YONA, (N AR ‏(مخطط رقم‎ YA ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان كما تم وصفه في مثال‎ .)7 £Y ‏(حصيلة‎ (5-methoxypyridin-3-yl)boronic acid ‏باستخدام‎ © 'H NMR (CDCl) 8 8.36 (d,J=1.77 Hz, 1 H), 8.26 (d, J =2.78 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.30 (dd, J =2.78, 1.77 Hz, 1 H), 7.24 (m, 3

H), 7.12 (m, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 440 [M+17".

AY ‏مثال‎ ‎1-(3-Bromophenyl)-6-fluoro-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine Vo

NH,

CC

- 3 ‏رآ‎ ‎\ ‏كم‎ ‎Br تم تحضير المركب المذكور في العنوان كما تم وصفه في مخطط رقم 9؛ © باستخدام :

- ١77 -

N-[(3-bromophenyl)(2-cyano-5 -fluorophenyl)methylene]-2-methylpropane-2- sulfinamide . ( 1a. ‏كمادة بادئة (حصيلة‎ (L AR ‏(مخطط رقم‎ 'H NMR ‏(يل02)‎ 8 8.46 (m, 2 H), 7.83 (dd, J = 8.46, 4.93 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 2 H), 7.37 - 7.31 (m, 2 H), 7.30 - 7.23 (m, 3 H), 6.98 (brs, ° 2 H).

AY Jl 6-Fluoro-1-pyridin-4-yl-1-(3-pyridin-3-ylphenyl)-1H-isoindol-3-am ine

NH,

Co) - ‏رآ )م‎ \

N 7 ٍ ‏ي_©‎ ‏لاا‎ ‎(N NV ¢ ‏(مخطط رقم‎ VA ‏ثم تحضير المركحب المذكور في العنوان كما ثم وصفه في مثال‎ ٠١ : ‏باستخدام‎ ‎pyridin-3-ylboronic acid and 1-(3-bromophenyl)-6-fluoro-1 -pyridin-4-yl-1H-isoindol-3- amine .)7 18.5 ‏(حصيلة‎ (AY ‏(مثال‎ ‏با لم‎

- ١17 - 'H NMR (DMSO-dg) 5 8.77 (m, 1 H), 8.55 (dd, J = 4.80, 1.52 Hz, 1 H), 8.46 (m, 2 H). 7.95 (m, 1 H), 7.87 - 7.81 (m, 2 H), 7.59 (m, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 737-731 (m, 3 H), 6.96 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z 381 [M+1]".

AE ‏مثال‎ ‎6-Fluoro-1-pyridin-4-yl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-iso indol-3-amine 5

NH,

Co - + ‏رآ‎ ‎\ ‎N—7 ‎© ‎NaN ‎)8 0٠4 ‏(مخطط رقم‎ VA ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان كما تم وصفه في مثال‎ ‏و‎ pyrimidin-5-ylboronic acid ‏باستخدام‎ ‎al aa) (AY JL) 1-(3-bromophenyl)-6-fluoro-1 -pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine (LX ٠ "HNMR (CDCl3) 8 9.19 (s, 1 H), 8.87 (s, 2 H), 8.55 (m, 2 H), 7.53 - 7.45 (m, 4 H), 7.36 (m, 1 H), 7.29 - 7.25 (m, 3 H), 7.20 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 382 [M+1]". ‏مثال دم:‎

- ١74 2- 6-Fluoro-1-[3-(5-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-1 -pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine

NH, \

Cp

CSO

\ \ 7 ©

Na 0 (N ٠4 ‏(مخطط رقم‎ VA ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان كما تم وصفه في مثال‎ : ‏باستخدام‎ ‎(5-methoxypyridin-3-yl)boronic acid and 1 -(3-bromophenyl)-6-fluoro-1-pyridin-4-yl-1H- © isoindol-3-amine .)7 16 ‏(حصيلة‎ (AY ‏(مثال‎ ‎'"H NMR (CDCl;) 8.54 (m, 2 H), 8.36 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 8.28 )111-2.73 Hz, 1 H), 7.52 - 7.45 (m, 3 H), 7.42 (m, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 5 H), 7.18 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H);

MS (ESD) m/z 411 [M+1]". Vo

A ‏مثال‎ ‎6-Fluoro-1-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine ‏بادلا‎

NH, \

Oo;

CSC

\ ‏كلم‎ ‎= F ‏لاا‎ ‎: ‏باستخدام‎ ‎(2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid and | -(3-bromopheny!)-6-fluoro-1-pyridin-4-yl-111- isoindol-3-amine 8 .)7 7.8 ‏(حصيلة‎ (AY ‏(مثال‎ ‎'H NMR (CDCls) 5 8.54 (m, 2 H), 8.18 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.48 - 7.39 (m, 3 H), 7.32 (m, 1 H), 7.29 - 7.23 (m, 4 H), 7.18 (m, 1 H); MS (EST) m/z 399

M+1]".

AY ‏مثال‎ > ٠ 1-(3-Bromophenyl)- 1-(4-methoxyphenyl)-1 H-isoindole-3-amine acetate

NH,

CL

N

’ 0 \ ‏يا يا مر اح‎

3 [«Y ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان بحصيلة ل / كما تم وصفه في مخطط رقم‎ ‏يليه‎ dichloromethane ‏في‎ methanol Lye 8 ‏تنقيته بواسطة عمود كروماتوجرافي باستخدام‎

JY aceticacid + ١٠١ 4 methanol : ethyl ‏بواسطة عمود كروماتوجرافي باستخدام‎ 'H NMR (400 MHZ) 3 7.82 - 7.58 (m, 3 H), 7.58 - 7.49 (m, 1 H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.36 - 7.24 (m, 3 H), 7.19 - 7.12 (m, 2 H), 6.96 - 6.86 (m, 2 H), 3.73 (s, 3H), 1.91 (s, 3 ©

H); MS (ES) m/z 393, 395 [M+1]".

AA ‏مثال‎ ‎1-(3",5-Dichlorobiphenyl-3-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-1 H-isoindol-3-amine acetate

NH,

Cl \

So 0 \ ‏بداية‎ (NV ELE) ‏(مخطط‎ VA ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان كما تم وصفه في مثال‎ ٠ : ‏من‎ ‎5 (AY ‏(مثال‎ 1-(3-bromopheny!)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindole-3-amine acetate ./ 78 ‏بحصيلة‎ (3,5-dichlorophenyl)boronic acid ‏نا اا م الا‎

- ‏لاا‎ - 'H NMR (DMSO-dg) 587.78 - 7.74 (m, 2 H), 7.59 - 7.52 (m, 5 H), 7.47 - 7.41 (m, 2 H), 741-734 (im, 2 H), 7.23 - 7.18 ) 2 H), 6.82 - 6.77 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 1.88 (s, 3

H); MS (ES) m/z 459, 461, 463 [M+1]". : Vo ‏مخطط‎ ‎Q MgBr 1 ‏هل‎ A NH,

SC — ‏مها‎ ‏رآ آر)‎ ٍ

Br

Br > ‏نغ‎ ‎Scheme #5, N 0 o ‏0)؛‎ Vo ‏(مخطط‎ 1-(3-Bromophenyl)-1-cyclopropyl-1H-isoindol-3-amine acetate

NH, \ ‏يا‎ ‎WV, ‏لز‎ Br ‏مولار في‎ ١8 ‏ملي مول؛‎ 2.6١ ‏مل؛‎ ٠.٠ ( cyclopropylmagnesium bromide ‏تمت إضافة‎ : ‏قطرة بقطرة إلى‎ ) tetrahydrofuran ‏(مخطط‎ N-[(3-bromophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Ve ‏عند درجة حرارة‎ (Je ٠١( ‏جاف‎ tetrahydrofuran ‏في‎ (se ‏جم؛ 7.07 ملي‎ ١ ( ) «© ‏رقم‎ ‏ساعة؛ ثم تبريده إلى‎ 7.6 sad ‏م وتقليبه‎ Fo ‏تم تسخين التفاعل إلى‎ . argon ‏الغرفة تحت جو من‎

- ١8 - ethyl ‏مل) و استخلاصه مرتين باستخدام‎ ©) methanol ‏صفر .م. تم إخماد التفاعل باستخدام‎ (se ‏مائي مشبع و‎ 0 chloride) ‏تم تجميع الأطوار العضوية؛ وغسلها‎ .. 6 ‏وتركيزها. أعطى عمود كروماتوجرافي بتدريج لمحلول من‎ magnesium sulfate ‏وتجفيفها فوق‎

Y : ح٠‎ methanol ‏مولار في‎ ٠.9 ammonia : dichloromethane dichloromethane ‏في‎ acetonitrile 7 Yo ‏طور متحرك:‎ Gemini C8 : ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏يليها بواسطة‎ © ‏من‎ (FV) ‏جم (حصيلة‎ 0) 0A ‏مل/ دقيقة)‎ ١ ‏مولار؛ تدفق:‎ ١0٠ ‏ماء‎ | ammonium acetate ‏المركب المذكور في العنوان.‎ 'H NMR (DMSO-dg) § 7.72 - 7.69 (m, 1 H), 7.62 - 7.57 (m, 3 11), 7.40 - 7.35 (m, 3 H), 725 (t, J =7.78 Hz, 1 H), 1.89 ) 3 H), 1.86 - 1.81 (m, 1 H), 0.46 - 0.35 (m, 2 H), 0.21 - 0.13 (m, 1 H), -0.09 - -0.02 (m, 1 H); MS (ES) m/z 327, 329 [M+1]". Ye ١١ ‏مخطط‎ ‎0 MgCl 1 N 7 1 ( J NH, vy - ‏با‎ ‎oC ‎0 ‎Br ‎Scheme #5, N Pp

AS ‏مثال‎ ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-Bromophenyl)-1 -isopropyl-1H-isoindol-3-amine hydrochloride : 0 ‏الل‎ Yo

- ١18 -

NH, 02 Br تمت بطء وقطرة بقطرة إضافة ‎V.01) isopropylmagnesium chloride‏ ملء ‎Yor A‏ ملي مولء ؟ مولار في ‎tetrahydrofuran‏ ) إلى : ‎N-[(3-bromophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ (مخطط © رقم © ‎١( (N‏ جم؛ ‎Y.0V‏ ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ جاف )10 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من ‎argon‏ تم تسخين التفاعل إلى ٠7م‏ وتقليبه لمدة ؟ ساعات ثم تبريده إلى صفر م. تم إخماد التفاعل باستخدام ‎(Ja ©) slo‏ واستخلاصه مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجميع الأطوار العضوية وغسلها باستخدام ‎Sle ammonium chloride‏ مشبع. تم استغخلاص المنتج خمس مرات باستخدام ‎Y hydrochloric acid‏ مولار و مرةٍ باستخدام ‎hydrochloric acid‏ ‎١ ٠١‏ مولار. تمت معادلة طور الماء باستخدام ‎sodium hydroxide‏ واستخلاصه مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تركيز الطور العضوي. لم يعطي عمود كروماتوجرافي باستخدام ‎70٠٠٠ -7١‏ 0 مشبع مع ‎ammonia‏ في ‎chloroform‏ و ‎chloroform 70٠١-١‏ مشبع مع ‎ammonia‏ في ‎chloroform‏ أي حصيلة من المنتج النقي. تم عمل تنقية إضافية بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام 0 — ‎acetonitrile / ٠٠١‏ في ‎ammonium acetate‏ / ماء ).+ مولار يليه ‎٠‏ 1101.0 تحضيري (عمود : ‎(Gemini C8‏ باستخدام ‎acetonitrile‏ : ماء 7 : 17 + ‎١ trifluoroacetic acid‏ / . تم تقسيم الباقي بين ‎ethyl acetate‏ و ‎sodium bicarbonate‏ . تم غسل الطور العضوي (ماء)؛ وتجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه. تمت إذابة الباقي في ‎hydrochloric acid‏ في ‎١ «Jw ؛»٠7( diethyl ether‏ مولار)؛ وتقليبه لمدة ساعة عند درجة ‎YoYY‏

- VY. — ‏مجم (حصيلة 7.7 7( من المركب المذكور في‎ To) ‏الحرارة المحيطة وبعد ذلك تركيزه ليعطي‎ ‏العنوان.‎ ‎'H NMR (DMSO-de) ‏ة‎ 8.27 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.92 )4 J = 7.78 Hz, 1 H), 7.84 - 7.76 (m. 2 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.64 (t, ] = 7.53 Hz, | H), 7.57 - 7.52 (m, 1 H), 9 (t.7=7.91 Hz, 1 H), 3.17 - 3.07 (m, 1 H), 0.88 (d, J = 7.03 Hz, 3 H), 0.51 (d, J =6.78 °

Hz, 3 H); MS (ES) m/z 329, 331 [M+1]".

VV ‏مخطط رقم‎ 0 Li ٠ ‏ا ره حل‎ ‏ض‎ — 4 ‏رآ آر)‎ :ٍ 2) Hel

Br

Scheme #5, N Q

HQ VY ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-Bromophenyl)-1-isopropyl-1H-isoindol-3-amine acetate

NH, > > © Br ١ ‏مولار في‎ ١-7 edge ‏مل 6 ملي‎ +. AA) isopropyllithium ‏تمت قطرة بقطرة إضافة‎ : ‏إلى‎ ) pentane ‏ب لاملا‎

‎١71١ -‏ - ‎N-[(3-bromophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ (مخطط رقم ‎(N‏ ( 7 جم ‎«OVE‏ ملي مول) في ‎(J ©) tetrahydrofuran‏ عند ‎VA-‏ متم السماح بزيادة درجة الحرارة إلى - ‎YO‏ م بعد ساعتين من التقليب. تم إخماد التفاعل باستخدام ماء ‎(Je Y)‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الطور العضوي (ماء و محلول ملحي)؛ © وتجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه. تمت إذابة الباقي في ‎methanol‏ )© مل) وإضافة إحمد هيدرو كلوريد ‎١(‏ مل ‎٠‏ مولار في ‎(diethyl ether‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة وبعد ذلك تركيزه. تم تقسيم الباقي بين ‎dichloromethane‏ و ‎sodium‏ ‎aside bicarbonate‏ تم غسل الطور العضوي (محلول ‎(ake‏ وتجفيفه فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ تركيزه. التنقية بواسطة عمود كروماتوجرافي باستخدام تصفية تتابعية تدريجية من ‎ammonia : dichloromethane dichloromethane ٠‏ #.؟ مولار في ‎٠١ : 56 methanol‏ و ‎HPLC‏ تحضيري أعطت 4 مجم (حصيلة 4.6 7) من المركب المذكور في العنوان. ‎"HNMR (CDCl3) 67.97 (d, 127.83 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.67 - 7.63 (m,‏ ‎1H), 7.61 - 7.55 (m, 1 H), 7.55 - 7.45 (m, 2 H), 7.43 - 7.35 (m, 1 H), 7.22 (t, = 7.96‏ ‎Hz, 1 H), 2.92 - 2.77 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.02 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 0.63 (d, J= 6.57‏ ‎Hz, 3 H); MS (ES) m/z 329, 331 [M+1]". Yo‏ مثال +4 : ‎1-(3-Bromophenyl)- 1-methyl-1H-isoindol-3-amine‏ ‎NH,‏ ‎Br‏ .©

‎١77 -‏ - تمت قطرةٍ بقطرة إضافة : ‎N-[(3-Bromophenyl)(2-cyanophenyl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ (مخطط رقم م ) ( ‎can)‏ 7.27 ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ جاف ‎(Je ٠١(‏ مبرد إلى — ‎VA‏ مم إلى ‎For A cde 1.87) methyl lithium‏ ملي مول؛ ‎٠١6‏ مولار في ‎(diethyl ether‏ في ‎tetrahydrofuran ©‏ جاف ‎(Je V+)‏ عند م م تحت جو من ‎argon‏ . تم تقليب التفاعل لمدة ساعتين ثم تم السماح بزيادة درجة الحرارة إلى - 75 م. تم إخماد التفاعل باستخدام ماء )+ ‎(do)‏ ‏واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجميع الأطوار العضوية؛ وغسلها (محلول ملحي؛ ‎«(ela‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. عمود كروماتوجرافي باستخدام محلول تدريجي من ‎chloroform‏ إلى ‎anda chloroform : chloroform‏ باستخدام ‎ammonia‏ صفر : ‎٠٠١‏ ‎٠‏ أعطى المركب الوسيط؛ الذي تمت إذابته في ‎methanol‏ )0 ؟ مل) وإضافة ‎hydrochloric acid‏ )© مل ‎٠‏ مولار في ‎(diethyl ether‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎YY‏ ساعة؛ وبعد ذلك تركيزه. تم تقسيم الباقي بين ‎dichloromethane‏ و ‎sodium bicarbonate‏ _مائي. تم تجميع الأطوار العضوية؛ وغسلها (محلول ملحي) » وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. عمود كروماتوجرافي باستخدام محلول تدريجي من ‎dichloromethane‏ إلى ‎dichloromethane‏ : ‎ammonia ٠‏ 0.¥ مولار في ‎methanol‏ 45 01 أعطى 14 جم (حصيلة 55 4( من المركب المذكور في العنوان. ‎'H NMR (DMSO-dg) 3 7.73 - 7.68 (m, 1 H), 7.59 - 7.52 (m, 3 H), 7.39 - 7.33 (m, 3 H),‏ ‎(t, J = 8.03 Hz, 1 H), 6.59 (brs, 2 H), 1.66 (s, 3 H); MS (ES) m/z 301, 303 (M+1 1".‏ 7.24 اما

- ١77 - :51 ‏مثال‎ ‎3'-(3-Amino-1-cyclopropyl-1 H-isoindol-1-yl)-5-methoxybiphenyl-2-carbonitrile acetate

NH, ‏و‎ ‎CC ‎' ‏لكل‎ ‎Ii ‎N ‏(مخطط رقم‎ VA ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بحصيلة )0 7 كما تم وصفه في مثال‎ . ‏بداية من‎ (N ‏ع‎ © 4- ‏0)و‎ Vo ‏(مخطط رقم‎ 1 -(3-bromophenyl)-1-cyclopropyl-1H-isoindol-3-amine acetate methoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile 'H NMR (DMSO-d) 7.89 - 7.84 (m, 2 H), 7.75 - 7.68 (m, 1 H), 7.68 - 7.63 (m, 1 H), 7.56 -7.51 (m, 1 H), 7.43 - 7.35 (m, 4 H), 7.12 (dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1 H), 7.06 (d, 1 < 2.51 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.92 - 1.83 (m, 4 H), 0.49 - 0.38 (m, 2 H), 0.25 - 0.16 (m, 1 Ye

H), -0.04 - 0.03 (m, 1 H): MS (ES) m/z 380 [M+1]". :97 ‏مثال‎ ‎1-Cyclopropyl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1 H-isoindol-3-amine acetate

NH N

2 7 ١ ] ‏لحن ار‎

- ١/6 - ‏(مخطط رقم‎ YA ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بحصيلة 85 7 كما تم وصفه في مثال‎ ‏(مخطط‎ 1 -(3-bromophenyl)-1-cyclopropyl-1H-isoindol-3-amine 2661216 ‏بداية من‎ ) ٠4 . pyrimidin-5-ylboronic acid ‏رقم 6 0) و‎ 'H NMR (DMSO-d) 59.19 (s, 1 H), 9.10 (s, 2 H), 2 (t,J=176 Hz, LH), 7.77 (8, J = 8.03 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J = 7.78, 1.25 Hz, 1 H), 7.60 - 7.55 (m, 1 H), 7.47-7.37 (m, 3 °

H), 2.05 - 1.94 (m, 1 H), 1.87 (s, 3 H), 0.52 - 0.41 (m, 2 H), 0.28 - 0.17 (m, 1 H), 0.04 - 0.05 (m, 1 H); MS (ES) m/z 327 [M+1]", :57 ‏مثال‎ ‎3'-(3-Amino-1-methyl-1H-isoindol- 1-yl)-5-methoxybiphenyl-2-carbonitrile acetate

NH, ‏و‎ ‎ll ‎N \ ‏(مخطط رقم‎ VA ‏كما تم وصفه في مثال‎ 14a ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بحصيلة‎ (8 ‏(مثال‎ 1-(3-bromophenyl)-1-methyl-1H-isoindol-3-amine ‏بداية من‎ (NE 4-methoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile '"H NMR (DMSO-dg) 8 7.86 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.77 - 7.71 (m, 2 H), 7.66 - 7.62 (m, 1

H), 7.54 - 7.50 (m, 1 H), 7.41 - 7.35 (m, 4 H), 7.12 (dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1 H), 7.06 (d, Vo

J=2.51 Hz, 1 H), 3.89 (5, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.73 (5, 3 H); MS (ES) m/z 354 [M+1]". ‏اه‎

_ \ VY ‏م‎ — (48 ‏مثال‎ ‎1-(3',5-Dichlorobiphenyl-3-yl)-1-methyl- 1H-isoindol-3-amine hydrochloride

NH, Cl

CL

LL cl ‏بداية من‎ (NV E ‏(مخطط رقم‎ YA ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان كما تم وصفه لمثال‎ (YY ‏(مثال 30( (4.الا مجم‎ 1-(3-bromophenyl)-1-methyl-1H-isoindol-3-amine © ‏عدا أنه تم عمل‎ Lag ‏ملي مول)‎ ١749 ana £V.£) (3,5-dichlorophenylboronic acid ‏مل) و إضافة‎ ١ ) dichloromethane ‏عن طريق إذابة المنتج في‎ hydrochloride ‏تم تقليب المحلول لمدة ساعة‎ .) diethyl ether ‏مولار في‎ ١ ‏مل؛‎ 9١ ) hydrochloric acid ‏من المنتج المذكور في العنوان.‎ (4 YY ‏مجم (حصيلة‎ ١ ‏وبعد ذلك تركيزه ليعطي‎ 'H NMR (DMSO-de) & 8.23 (d, J =7.78 Hz, 1 H), 7.91 - 7.87 (m, 1 H), 7.84 - 7.74 (m, Ve 4H), 7.71 (d,] =7.78 Hz, 1 H), 7.67 - 7.62 (m, 2 H), 7.47 (, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.43 - 7.38 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H); MS (ES) m/z 367, 369, 371 [M+] I. 190 ‏مثال‎ ‎1-Methyl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine acetate

NH, \ _N

Ch

Oo

Yo

Ya¥Yy

- vi - ‏(مخطط رقم‎ VA ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بحصيلة 84 / كما تم وصفه في مثال‎ : ‏بداية من‎ ) ٠4 pyrimidin-S-ylboronic 5 )0 JU) 1-(3-bromophenyl)-1-methyl-1H-isoindol-3-amine ‏عدا أنه تمت تتقية المنتج بواسطة عمود كروماتوجرافي باستخدام محلول تدريجي من‎ Leg acid ‏قبل‎ © : 40 methanol ‏مولار في‎ ¥.© ammonia : dichloromethane ‏إلى‎ dichloromethane © ‏تحضيري.‎ HPLC ‏التنقية بواسطة‎ ١ر71‎ (DMSO-dg) 89.19 (s, 1 H), 9.11 (s, 2 H), 7.94 (t, J = 1 76 Hz, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 1 H), 7.70 (dd, J = 6.40, 0.88 Hz, 1 H), 7.65 - 7.61 (m, 1 H), 7.54 - 7.50 (m, 1 H), 747 -7.37 (m, 3 H), 1.90 (5, 3 H), 1.80 (s, 3 H); MS (ES) m/z 301 M+17". 4 ‏مثال‎ ٠ 1-[3-(2-Fluoropyridin-3-yl)phenyl}-1 -methyl-1H-isoindol-3-amine acetate

N

NH, F—

Jr ‏(مخطط رقم‎ VA ‏كما تم وصفه في مثال‎ LVR ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بحصيلة‎ : ‏بداية من‎ (N AR ‏و‎ )٠0 ‏(مثال‎ 1-(3-bromophenyl)-1-methyl-1H-isoindol-3-amine ٠ . (2-fluoropyridine-3-yl)boronic acid

- ‏الا‎ - 'H NMR ‏(و01150-4)‎ 5 8.27 - 8.20 (m, 1 H), 8.10 - 8.02 (m, 1 H), 7.80 - 7.73 (m, | H), 771d, 1=1.25Hz, 1 H), 7.66 - 7.61 (m, 1 H), 7.59 - 7.53 (m, 1 H), 7.50 - 7.35 (m, 5

H), 1.87 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H); MS (ES) m/z 318 [M+1]" av ‏مثال‎ ‎1-Isopropyl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1 H-isoindol-3-amine acetate 5

N

NH, / ‏ل‎ ‏بر‎ W ‏بداية‎ (N ‏(مخطط رقم ع‎ VA ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان كما ثم وصفه في مثال‎ ‏مخطط‎ Ad ‏(مثال‎ 1 -(3-bromophenyl)-1-isopropyl-1H-isoindol-3-amine hydrochloride ‏من‎ ‏ملي مول)؛ و‎ eon 8) ‏مجم؛‎ ١ °) (P A ‏رقم‎ ‎1.0) (Q «VV ‏(مخطط رقم‎ 1-(3-bromophenyl)-1-isopropyl-1H-isoindol-3-amine acetate Ve ‏ملي مول)‎ +: YA ‏مجم؛‎ ٠. 4) pyrimidine-5-ylboronic acid ‏ملي مول) و‎ CoV ‏مجي‎ ‎.)7 AY ‏مجم (حصيلة‎ ١8.7 and 'H NMR (DMSO-dg) 3 9.19 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 9.10 (d, J = 2.14 Hz, 2 H), 8.06 (d,

J=1.23 Hz, 1 H), 7.85 (d, 12 8.58 Hz, 1 H), 7.73 (1, ] = 9.19 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 7.66

Hz, 1 H), 7.48 - 7.31 (m, 3 H), 3.02 - 2.91 (m, 1 H), 1.89 (5, 3H), 0.86 (d, J = 6.74 Hz,3 1°

H), 0.43 (d, J = 6.43 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 329 [M+1]". ‏7ه‎

‎١/8 -‏ - مخطط رقم ‎YA‏ ‎F‏ 8 ‎NH, Or NH,‏ ‎N‏ ‎Oe. ——‏ ‎Br >‏ ‎Hexamethy!ditin - F‏ 0روم .© ‎R‏ ‎(AA Jl‏ ‎1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-methyl-1H-isoindol-3-amine acetate‏ (مخطط رقم ‎YA 5‏ 0 : ‎NH,‏ ‏> ‎J‏ ‏تمت إذابة ‎Y+ 0) 3-Bromo-5-fluoropyridine‏ مجم ‎٠١١١7‏ ملي مول) 3 ‎hexamethylditin‏ ‎YE)‏ .+ مل؛ ‎٠١٠‏ ملي مول) 5 ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ (صفر) ‎Tt)‏ مجم؛ ‎٠.54‏ ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ جاف (؟ مل) و تسخينه إلى د م لمدة ‎٠0‏ دقيقة ‎٠‏ في ميكروويف. تمت إضافة : ‎AY. 5( (A+ JL) 1-(3-Bromophenyl)-1-methyl-1H-isoindol-3-amine‏ مجم ‎١774‏ ملي مول) و ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ (صفر) )0 ‎١.1197 ae ٠٠‏ ملي مول) و تسخين خليط ‎deli‏ إلى 1730 م لمدة ‎٠١‏ ساعات في ميكروويف. لم يتم إيجاد أي منتج بواسطة تحليل ‎LC-MS‏ تمت إضافة أكسيد فضة ‎YA .( (Az:0)‏ مجم $ ّ ل ‎٠ Y‏ ملي مول) 39

‎Ava -‏ - ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ (صفر) ‎V\Y.0)‏ مجم؛ ‎١0117‏ ملي مول) وتسخين خليط التفاعل ‎Vr)‏ م لمدة ‎SHEET‏ 196 © م لمدة ساعتين في ميكروويف. وأثناء التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة تم ترشيح الخليط وتنقيته بواسطة عمود كروماتوجرافي باستخدام محلول تدريجي من ‎ammonia : dichloromethane dichloromethane‏ 0.¥ مولار في ‎methanol‏ ‏© 40 :© و1101.0 تحضيري 7007 (حصيلة 70 7( من المركب المذكور في العنوان. ‎'H NMR 0150-40 5 8.74 ‏بن‎ J = 1.76 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.76 Hz, 1 H), 8.07 - 7.99 (m, 1 H), 7.90 (t, J = 1.63 Hz, 1 H), 7.78 - 7.72 (m, 1 H), 7.69 (dd, J = 6.15, 1.88 Hz, 1

H), 7.62 - 7.55 (m, 1 H), 7.54 - 7.47 (m, 1 H), 7.43 - 7.34 (m, 3 H), 1.87 (5, 3 H), 1.76 (5, 3 H); MS (ES) m/z 318 [M+1]" ‎٠‏ التجارب تم اختبار المركبات في واحدة على الأقل من التجارب التالية: إنزيم ‎secretase B‏ يتم وصف الإنزيم المستخدم في تجربة ‎IGEN Cleavage-, Fluorescent-, TR-FRET‏ وتجربة 065 على النحو التالي: ‏5 "تم استتساخ الجزء القابل للذوبان من إنزيم ‎secretase f‏ البشري )460 ‎(AA 1 - AA‏ في ناقل التعبير الثديي 502-7010-1-1855-011-0601م. وتم اندماج الجين في مجال ‎Fo‏ من 1:01 (بطاقة الألفة) وتم استنساخه على نحو ثابت في خلايا 293 ‎-HEK‏ ويتم تخزين 538015-56 الذي تمت تنقيته في محلول منظم ب ‎(Tris‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ 9.7 ويتسم بدرجة نقاء 40 . ‏يا اا مرا

- ١8.

IGEN ‏تجربة انشطار‎ تم تخفيف ‎١‏ لإنزيم في نسبة ‎:١‏ 50 في 56 ملي مولار من ‎MES‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ ©. وتم تخفيف المادة الأساسية الخام في ‎١١‏ ميكرو مولار في 56 ملي مولار من ‎MES‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ ©#. وتمت إضافة محلول 8 إلى محلول المادة الرئيسية ( ‎٠٠١ :١‏ تخفيف). وتم © تخفيف المحاليل الخام من ‎DMSO‏ من المركبات أو 0 بمفرده إلى التركيز المطلوب في 460 ملي مولار من ‎MES‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ ©. وتم تخفيف المركبات إلى التركيز المطلوب في ‎dimethylsulphoxide‏ ( وكان التركيز النهائي ‎dimethylsulphoxide‏ في تجربة © 7). وتم إجراء التجربة في طبق ‎PCR‏ به 37 عينا من )#650201( ‎Greiner‏ وتمت إضافة المركب في ‎DMSO‏ ( ؟ ميكرو لتر) إلى الطبق وبعد ذلك تمت إضافة الإنزيم ‎YY)‏ ميكرو لتر) وتم إجراء الحضانة ‎٠‏ المسبقة باستخدام المركب لمدة ‎٠١‏ دقائق. وبعد ذلك تم بدء التفاعل مع المادة الأساسية (0 ‎٠0‏ ‏ميكرو لتر) . وكان التخفيف النهائي للإنزيم هو ‎eT :١‏ وكان التركيز النهائي من المادة الخام هو ‎١‏ ميكرو لتر. وبعد ‎٠١‏ دقيقة من التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إيقاف التفاعل بواسطة إزالة ‎٠‏ ميكرو لتر من خليط التفاعل وتم تخفيفه بنسبة ‎YO :١‏ في 0.70 مولار من ‎Trizma-HCI‏ ‏برقم هيدروجيني ‎A pH‏ تم تخفيف وإضافة المركبات إلى الطبق بواسطة ‎Biomek FX‏ أو باليد

Biomek 2000 ‏وبعد ذلك تم إجراء جميع التداول المتبقي للسائل على أداة‎ ٠ ‏تحتوي على‎ PBS ‏وتم تخفيف جميع الأجسام المضادة والخرزات المغطاة بمركب ستربتافيدين إلى‎ : ١ ‏ميكرو لتر من‎ 5٠ ‏وتم تحديد كمية المنتج بإضافة‎ Tween 207 +20 ‏و‎ BSA ‏م من‎ ‏تخفيف‎ Yo :١ ‏ميكرو لتر من نسبة‎ © ٠ ‏تخفيف من جسم مضاد بقمة لاصقة جديدة إلى‎ 5 ‏من م858 و‎ 7 0.8 ( PBS ‏ميكرو لتر من‎ ٠٠١ ‏من خليط التفاعل. وبعد ذلك؛ تمت إضافة‎ (Dynabeads M- IGEN ‏مل من خرزات‎ fone ٠.7 ‏التي تحتوي على‎ (Tween 20 ‏من‎ / 0 ٠ vary

- YAY -

(280 و نسبة تخفيف )3 90060 من جسم مضاد من ماعز مضاد للأرنب معالج بالروثينيل (80-08). وكانت نسبة التخفيف النهائي من الجسم المضاد ذي القمة اللاصقة الجديدة هي ‎:١‏

0 وكان التخفيف النهائي من ‎(Ru-Gar)‏ بنسبة ‎٠٠٠٠١ :١‏ وكان التركيز النهائي للخرزات

هو ‎00٠‏ مجم/ مل. وتمت قراءة الخليط على أداة ‎(BioVeris) IGEN‏ باستخدام برنامج تجارب

‎Abbiochemial ©‏ وبعد فترة حضانة ساعتين باستخدام الرج عند درجة حرارة الغرفة. تجربة التألق الوميضي

‏تم تخفيف الإنزيم ‎:١‏ 78 في 40 ملي مولار من ‎MES‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ 0. وتم تخفيف المادة الأساسية الخام ‎(Dabeyl)‏ إلى ‎٠١‏ ميكرو مولار في 46 ملي مولار من ‎MES‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ ©. وتم إبقاء الإنزيم والمحاليل الخام من المادة الأساسية على ثلج حتى تم

‎٠‏ وضعها في أطباق المادة الخام. وتم استخدام أداة ‎Biomek FX‏ في إجراء جميع تداول السائل. وتمت إضافة الإنزيم ( 9 ميكرو لتر) إلى الطبق وبعد ذلك تمت إضافة ‎١‏ ميكرو لتر من المركب

‏في ‎dimethylsulphoxide‏ إلى الطبق وتم إجراء الحضانة المسبقة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وعند إجراء اختبار منحنى الاستجابة للجرعة للمركب؛ تم إجراء التخفيف في ع10«*10م01016101501مجرد. تمت إضافة المادة الأساسية ( ‎٠١‏ ميكرو لتر) وتم الاستمرار في التفاعل في الظلام لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند

‎٠‏ درجة حرارة الغرفة. وتم إجراء التجربة في سطح ‎Corning‏ به ‎YAS‏ عينا وله طبقة مستديرة» وبحجم منخفض؛ وغير ملتصق» .)#3676 ‎(Corning‏ ويكون التخفيف النهائي من الإنزيم هو 1: 50؛ وكان التركيز النهائي من المادة الأساسية هي ‎١5‏ ميكرو مولار ( ‎Km‏ من ‎YO‏ ميكرو مولار).

‏وتم قياس التألق الوميضي للمنتج على قارئة أطباق ]1 ‎Victor‏ مع الاستثارة لطول موجي يبلغ 30

‏نانو مولار وطول موجي للانبعاث يبلغ 485 نانو مولار باستخدام البروتوكول المرقم ل ‎peptide‏

‎ve‏ 5. وتحدد العينة المقارنة من ‎dimethylsulphoxide‏ مستوى النشاط ‎7٠٠١0‏ ويتم تحديد أن ‎YoVYY‏

‎YAY -‏ - النشاط صفر 7# باستبعاد الإنزيم (باستخدام £0 ملي مولار من ‎MES‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ © من محلول منظم بدلا من ذلك). تجربة ‎TR-FRET‏ ‏قم بتخفيف الإنزيم ( الصورة مقطوعة القمة) إلى ‎١‏ ميكرو جرام / مل ( المادة الخام ‎VY‏ مجم / © مل) والمادة الأساسية ‎(Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)‏ إلى ‎٠٠١‏ نانو مولار ( المادة الخام ‎٠‏ ميكرو مولار) في محلول منظم للتفاعل ‎NaAcetate, chaps, triton x-100, EDTA)‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ 8.0( وتم استخدام ‎Biomek FX‏ لجميع إجراءات تداول السوائل وتم الإبقاء على الإنزيم ومحاليل المادة الأساسية على ثلج حتى تم وضعها في ‎Biomek FX‏ وتمت إضافة الإنزيم ( 9 ميكرو لتر) إلى الطبق وبعد ذلك تمت إضافة ‎١‏ ميكرو لتر من المركب في ‎dimethylsulphoxide Ve‏ إلى الطبق وتم إجراء الحضانة المسبقة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت بعد ذلكِ إضافة المادة الأساسية ( ‎٠١‏ ميكرو لتر)؛ وتم خلطهاء؛ وتم الاستمرار في التفاعل في الظلام لمدة ‎٠‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم إيقاف التفاعل باستخدام إضافة محلول إيقاف ( ‎١‏ ميكرو لترء ‎NaAcetate‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ 3( وتم قياس التألق الوميضي للمنتج على قارئة أطباق ‎Victor If‏ مع الاستثارة لطول موجي ‎aly‏ 7460 نانو مولار وطول موجي للانبعاث يبلغ 119 نانو _مولار. وتم إجراء التجربة في سطح ‎Coming‏ به ‎Lie YAS‏ وله طبقة مستديرة»؛ وبحجم منخفض؛ وغير ملتصق؛ .)#3676 ‎(Corning‏ ويكون التركيز النهائي من الإنزيم هو ‎١7‏ نانو مولار؛ وكان التركيز النهائي من المادة الأساسية هو ‎٠٠١‏ نانو مولار ( 168 من ‎YO‏ نانو مولار). وتحدد العينة المقارنة من 010607150101010 مستوى النشاط ‎7٠٠١0‏ ويتم تحديد أن النشاط صفر 7# فقط من خلال إضافة مادة أساسية من الببتيد. ويتم أيضا استخدام مثبط العينة المقارنة في تجارب ‎٠‏ اسجابة الجرعة ويتسم ب 1650 بقيمة تبلغ ‎OVO‏ نانو مولار.

‎VAY -‏ - تجربة الخلية الكاملة لإنزيم ‎Beta-Secretase‏ ‏تكوين ‎:HEK293-APP695‏ ‏تم نقل العدوى لبلازميد ‎peDNA‏ بلازميد الذي ‎cDNA ex‏ ل 5 ذي الطول الكامل البشري على نحو ثابت إلى خلايا ‎HEK-293‏ باستخدام مادة كاشفة ‎Jail‏ العدوى ‎Lai, Lipofectamine‏ © لبروتوكول الصانع ‎(Invitrogen)‏ وتم انتقاء المستتسخات باستخدام ‎=o)‏ 0.9 مجم / مل من المستتنسخات بواسطة مستويات التعبير عن ‎APP‏ و0م التي تم إفرازها في الأوساط المكيفة باستخدام تجربة ‎ELISA‏ المعدة في الدفيئة. مزرعة ا ‎LMA]‏ : ‎Vs‏ وتمت على نحو ثابت زراعة خلايا ‎HEK293‏ التي تعبر عن ‎APP (HEK293-APP69S)‏ البشري من النوع البري عند ‎YY‏ م في ‎DMEM‏ يحتوي على + £04 جرام / لتر جلوكوز» ‎GlutaMAX‏ تم تكميله ب ‎FBS 7٠١‏ و ‎١‏ 72 أحماض أمينية غير أساسية و ‎00٠‏ مجم/ مل من مثبط بالحرارة ؛ و ‎٠٠ 5‏ مجم / مل من زيوسين المضاد الحيوي للانتقاء. ‎Vo‏ ‏تجربة إطلاق 040م: تم تجميع الخلايا عندما كانت نسبة المتدفق بين 880 إلى 90 7 وتمت التنوية عند تركيز ‎XY‏ ‎٠٠١ sede [LBA ١ ٠‏ مل من معلق الخلايا / العين» على طبق أسود بطبقة رائقة به +9 الام"

‎١86 -‏ - عينا مغطى ‎poly-D‏ مادة حالة. وبعد الحضانة للطبق عند ‎TV‏ م طوال الليل؛ وتم استبدال وسط الخلية بوسط مزرعة الخلية ‎٠٠١ ( penicillin and streptomycin‏ ميكرو / مل؛ ‎٠٠١‏ ميكرو ‎faba‏ مل؛ على التوالي) ويحتوي على مركبات الاختبار في تركيز ‎dimethylsulphoxide‏ نهائي يبلغ ‎.7١‏ وتم تعريض الخلايا لمركبات الاختبار لمدة 74 ساعة عند 9م » © 7 002. ولتحديد © كمية ‎SHAR‏ تم إطلاقها؛ تم نقل ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من وسط الخلية إلى طبق بطبقة مستديرة به 1 عينا من ‎polypropylene‏ ) طبق التجربة). تم حفظ أطباق مزرعة الخلايا لتجربة ‎ATP‏ وفقا لما تم وصفه في تجربة ‎ATP‏ فيما يلي. إلى تلبق التجربة ؛ تمت إضافة ‎5٠‏ ميكرو لتر من محلول الكشف الرئيسي الذي يحتوي على 10+ ميكرو جرام/ مل من الجسم المضاد ‎ABAD‏ المضاد للأرنب و 020 ميكرو جرام / مل من الجسم المضاد 6810 المعالج ‎biotinylated‏ ( تم تحضيره ‎٠‏ في ‎DPBS‏ مع 0.9 7 858 و ‎٠.8‏ 7 7280-20 لكل عين وتمت حضانتها طوال الليل عند 4" م. وبعد ذلك ؛ تمت إضافة محلول كشف ثانوي من ‎Or‏ ميكرو لتر يحتوي على 20+ ميكرو جرام / مل من جسم مضاد من ماعز مضاد للأرنب معالج ‎ruthenylated‏ و ‎١.7‏ مجم / مل من خرزات ‎Dyn‏ مغطاة ‎streptavidin‏ لكل عين. وتم رج الطبق بقوة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١-؟‏ ساعة. وتم بعد ذلك قياس الطبق لإجراء عدات التألق الوميضي الكهربائي الكيميائي في ‎IGEN M8‏ ‎Analyzer Yo‏ وتم الحصول على منحنيات قياسية من ‎AB‏ باستخدام معايير عند تركيزات ‎Sete‏ ‎٠‏ و ‎AB pba sili LY ١‏ / مل في وسط مزرعة الخلية باستخدام ‎penicillin and‏ ‎٠٠١( streptomycin‏ ميكرو / لتر ‎٠‏ ميكرو جرام/ ‎eda‏ على التوالي). تجربة ‎ATP‏ ‏وفقا لما تم بيانه فيما سبق؛ وبعد ‎JE‏ لوسط ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من أطباق مزرعة الخلايا لكشف ‎<AB40 ٠‏ تم استخدام الطبق لتحليل سمية الخلايا باستخدام طقم التجارب ‎(ViaLight™ Plus)‏ لتكاثر ليا للا مر ابا

‎YAo -‏ - الخلايا / سمية الخلايا من 8105016066 ‎Cambrex‏ التي تقيس ‎ATP‏ الخلوي الكلي. وتم إجراء التجربة وفقا لبروتوكول الصانع. وباختصار؛ إلى كل عين من الأطباق؛ تمت إضافة ‎5٠0‏ ميكرو لتر من مادة كاشفة لتحليل الخلايا. وتم حضن الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وبعد أ لإضافة بدقيقتين ل ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من المادة الكاشفة ‎ViaLight™ Plus‏ المعاد تركيبها © لقياس ‎ATP‏ تم قياس التألق الوميضي لكل عين في قارئة الطبق 1420 ‎Wallac Victor?‏ متعددة الملصقات. بروتوكول ‎BACE Biacore‏ تحضير شريحة جهاز الا ستشعار : تمت تجربة ‎BACE‏ على أدا 3 200 بواسطة تثبيت أي من متماثل تجسمي لحالة انتقالية " ببتيدية ‎(TSI)‏ أو نسخة مكشوطة من ‎TSI‏ ببتيدي إلى سطح شريحة جهاز استشعار ‎Biacore‏ ‏5. واحتوى سطح شريحة جهاز استشعار ‎CMS‏ على أربع ‎ls‏ متميزة يمكن استخدامها لاقتران ‎peptides‏ . وتم اقتران ‎KFES-statine-ETIAEVENV‏ ال ‎peptide‏ المكشوط في القناة رقم ‎١‏ وتم اقتران ‎KTEBISEVN-statine-VAEF‏ لمثبط ‎TSI‏ في القناة رقم ؟ من نفس الشريحة. وتمت إذابة الببتيدين عند ‎١7‏ مجم/ مل في ‎Yo‏ ملي مولار من ‎Na‏ أسيتات برقم هيدروجيني ‎pH‏ 0.£( ‎VO‏ وتم بعد ذلك تعريض المحاليل للطرد المركزي عند ‎VE‏ كيلو دورة في الدقيقة لإزالة أي مواد دقائقية. وتم تنشيط مجموعات ‎carboxyl‏ على طبقة ‎dextran‏ بواسطة حقن خليط من واحد إلى واحد من : ‎N-ethyl-N’ (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (EDC)‏ و 2.+ مولار من ‎hydroxy =N‏ ساكسيناميد ‎(NHS)‏ بتركيز © ميكرو لتر/ دقيقة لمدة " دقائق. وبعد ذلك تم الحقن بالمحلول الخام من ‎peptide‏ عينة المقارنة في القناة رقم ‎١‏ لمدة ‎١‏ دقائق بتركيز © ميكرو لتر/ دقيقة؛ وتم بعد يا ايا م ابا

- VAY -

ذلك حجب المتبقي من مجموعات ‎carboxyl‏ المنشطة بحقن ‎١‏ مولار من ‎ethanol‏ أمين لمدة ‎V‏

‎Gl‏ بتركيز © ميكرو لتر/ دقيقة.

‏بروتوكول التجربة:

‏تم إجراء تجربة ‎BACE Biacore‏ عن طريق تخفيف ‎BACE‏ إلى 0.0 ميكرو مولار في محلول

‏© منظم ‎Na‏ أسيتات عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ 4.5 ( تشغيل المحلول المنظم ناقص ‎(DMSO‏ وتم

‏خلط ‎BACE‏ المخفف مع ‎dimethylsulphoxide‏ أو المركب المخفف في ‎dimethylsulphoxide‏

‏بتركيز نهائي 75 ‎dimethylsulphoxide‏ . وتم حضن خليط ‎BACE‏ / المشبط لمدة ساعة عند

‏8 م وتم بعد ذلك حقنه فوق القناة رقم ‎١‏ و7 من شريحة ‎CMS Biacore‏ بمعدل ‎٠١‏ ميكرو لتر/

‏دقيقة. وبينما كان ‎BACE‏ مرتبطا في الشريحة تم قياس الإشارة في وحدات الاستجابة ‎(RU)‏ ‎٠‏ أعطانا ارتباط ‎BACE‏ في مثبط ‎TSI‏ على القناة رقم ؟ إشارةٍ معينة. وقد قلل وجود مثبط ‎BACE‏

‏من الإشارة بارتباطه في ‎BACE‏ وتثبيط التفاعل مع ‎peptidic TST‏ على الشريحة. وكان أي ارتباط

‏فى القناة رقم ‎١‏ غير محدد وثم استقراؤه من استجابات القناة رقم ب وتم تحديد العينة المقارنة من

‎dimethylsulphoxide‏ بأنها ‎٠‏ # وتم الإبلاغ عن تأثير المركب في صورة تثبيط بنسبة مئوية

‏من العينة المقارنة من ‎dimethylsulphoxide‏ .

‎١ ‎hERG ‏تجربة‎ ‏مزرعة الخلايا‎

‎YAY -‏ - تم استتبات خلايا مبيض الهامستر الصيني ‎(CHO) KI‏ التي تظهر 101580 والتي تم وصفها بواسطة )2005 ‎(Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson,‏ إلى شبه تدفق عند ‎TV‏ م في وسط ‎(CO2 7 ©) Lee‏ وذلك في وسط خنزير 1-12 يحتوي على ‎٠ Loglutamine‏ و ‎٠١‏ 7 مصل عجل جنيني ‎(FCS)‏ و ‎do [ae ٠١‏ من ‎hygromycin‏ ( وجميعها من ‎.(Sigma-Aldrich‏ قبل 0 | لاستخدام؛ تم غسل الطبقة الأحادية باستخدام ؟ مل من أجزاء متساوية تمت تدفئتها بشكل مسبق من ‎Versene‏ بنسبة ‎(Invitrogen) 938 ١‏ بعد شفط هذا المحلول تم حضن القارورة ‎YY sie‏ م في حاضن مع ¥ مل إضافية من ‎Versene‏ بنسبة ‎:١‏ 000 لفترة زمنية من ‎١‏ دقائق. وتم بعد ذلك فصل الخلايا من قاع القارورة بواسطة النقر الرقيق وتم بعد ذلك إضافة ‎٠١‏ مل من ‎calcium‏ ‎EVERY‏ مولار) يحتوي على محلول ملحي منظم ‎Phosphate‏ من ‎Dulbecco's‏ وماغنيسيوم ( ‎١.9 ٠‏ ملي مولار) ‎(PBS; Invitrogen)‏ إلى القارورة وتم شفطها في أنبوب طرد مركزي 10 مل قبل الطرد المركزي ( ‎٠‏ جمء لمدة £ دقائق). وتم التخلص من المحلول الطافي الناتج وتمت إعادة تعليق الكريات برقة في ¥ مل من ‎(PBS‏ وتمت إزالة ‎٠.8‏ مل من الأجزاء المتساوية من معلق الخلايا وتم تحديد عدد الخلايا الحية ( بناء على استبعاد أزرق تريبان) في قارئة آلية ‎(Cedex;‏ ‎Innovatis)‏ بحيث يمكن تضبيط حجم إعادة تعليق الخلايا باستخدام ‎PBS‏ ليعطينا التركيز النهائي ‎Vo‏ المطلوب للخلايا. وتم استخدام تركيز الخلايا عند هذه النقطة في التجربة عند الإشارة إلى هذا المتغير . تم الإبقاء على خلايا 0110-6:1.5؛ التي تم استخدامها لتعديل إزاحة الفواطية على ‎HT‏ تيا و1 ؛ وتم تحضيرها للاستخدام بنفس الطريقة. الفسيولوجيا الكهربائية تم وصف أسس وتشغيل هذه الوسيلة بواسطة )2003 ‎.(Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley,‏ ‎٠‏ - باختصار؛ تكون هذه ‎AE)‏ مبنية على طبق به 384 ‎(PatchPlate™) lie‏ والذي تمت فيه محاولة با اراب

م١‏ - التسجيل في كل عين باستخدام الامتصاص إلى الوضع المعين وتثبيت الخلية في ثقب صغير يفصل غرفتي المائع المعزولتين. بمجرد حدوث العزل؛ تم تغيير المحلول الموجود على الجانب السفلي من طبق ‎PatchPlate™‏ إلى طبق يحتوي على ‎amphotericin B‏ وهذا الأمر يحول غشاء رقعة الخلايا إلى نفاذ ويغطي التقب في كل عين؛ ومن حيث الواقع؛ يسمح بإجراء تسجيل مشبك © رقعة مثقبة من كامل الخلايا. تم استخدام اختبار ‎A P-test TonWorks™ HT‏ من أداة ‎Instrument‏ 2596©0. ولم تكن هناك 3538 على تدفئة المحاليل في هذه الوسيلة ومن ثم فقد تم تشغيلها عند درجة حرارة الغرفة )~ 71 م)؛ على النحو التالي. وتم تحميل الخزان في وضع " المحلول المنظم" باستخدام ؛ مل من وذلك الموجود في وضع " الخلايا" باستخدام تعليق ‎LDA‏ 0110-8586 الذي تم وصفه فيما ‎٠‏ سبق. وتم وضع طبق به 96 ‎(V-bottom, Greiner Bio-one) Lue‏ يحتوي على المركبات المطلوب اختبارها ( بتركيز ؟ أضعاف يفوق تركيز الاختبار النهائي) في وضع " طبق رقم ‎"١‏ ‏وتم تشبيك ‎PatchPlate™‏ في محطة ‎.PatchPlate™‏ وتم تخطيط كل طبق مركب في ‎١١‏ عمودا للتمكين من تكوين منحنيات تأثير التركيز من ‎A‏ نقاط؛ وتم امتصاص العمودين المتبقيين على الطبق ‎sala‏ ناقلة ( التركيز النهائي ‎«(DMSO Lexy‏ لتحديد القيمة الأولية للتجربة؛ إعاقة ‎٠‏ بتركيز بحد أقصى فائق من سيسابريد (تركيز نهائي ‎٠١‏ ميكرو مولار) لتحديد ‎٠٠١‏ 1 مستوى تثبيط. وتتم بعد ذلك إضافة رأس الموائع ‎(F- head)‏ من ‎Y.0 TonWorks™ HT‏ ميكرو لتر من 5 إلى كل عين من ‎PatchPlate™‏ وتم تسريب الجانب السفلي منها باستخدام محلول " داخلي" اتصف بالتركيبة التالية (في ملي مولار) : 261483 ,3.2 ‎K-Gluconate 100, KCI 40, MgCl,‏ و ‎HEPES 5‏ ) وجميعها من ‎Sigma-Aldrich‏ ؛ برقم هيدروجيني ‎VY - 1.70 pH‏ باستخدام ‎٠١‏ ‎YT‏ مولار من 16011 ). وبعد إثارة الفقاعات الأولي وإعادة ‎Lei‏ تم تحريك الرأس الإلكتروني ) ‎E-‏ ‎(head‏ حول طبق ‎PatchPlate™‏ لإجراء اختبار الثقب ‎(sf)‏ تطبيق نبض فولتية لتحديد ما إذا كان ‎YoVYY‏

- قم -

التقب في كل عين مفتوحا). وتم بعد ذلك التخلص من 3.5 ميكرو لتر من رأس © من معلق الخلية الذي تم وصفه فيما سبق في كل عين من ‎PatchPlate™‏ وتم ‎٠٠١ WAN xis‏ ثانية لتصل إلى الثقب الموجود في كل عين وتعزله. وبعد هذا الإجراء؛ تم تدوير رأس ‎BE‏ حول ع لتحديد مقاومة العزل التي تم الحصول عليها في كل عين. وبعد ذلك؛ تم تغيير

© المحلول الموجود على الجانب السفلي من ‎PatchPlate™‏ إللى محلول " وصول" الذي كان له التركيبة التالية (بالملي مولار) : 20 ‎KCI 140, EGTA I, MgCl 1 and HEPES‏ ( برقم هيدروجيني ‎pH‏ 7.75 2.70 باستخدام ‎٠١‏ مولار من ‎(KOH‏ علاوة على ‎٠٠١‏ ميكرو جرام/

مل من 8 ‎(Sigma-Aldrich) amphotericin‏ وبعد ترك 9 دقائق لحدوث تثقيب الرقعة؛ وتم تحريك

رأس ‎E‏ حول عيون 48 ‎PatchPlate™‏ في وقت معين للحصول على قياسات 0280 الحالية قبل

‎٠‏ المركب. وبعد ذلك أضافت رأس ‎F‏ 3.8 ميكرو لتر من المحلول من كل عين من طبق المركب إلى ؛ عيون على ( وكان تركيز ‎Sled DMSO‏ 077 7 في كل عين). وقد تحقق هذا الأمر بالتحرك من إلى العين التي تحتوي على المادة الأكثر تخفيفا إلى المادة الأكثر تركيزا من طبق المركب لتقليل تأثير تراكم أي مركب.وبعد ما يقرب من ‎TO‏ دقائق من الحضن؛ تحرك رأس ‎E‏ بعد ذلك حول جميع العيون ال 48؛ من ‎PatchPlate™‏ للحصول على قياسات

‎٠‏ 0586 الحالية لما بعد المركب. وبهذه الطريقة؛ أمكن إنتاج منحنيات تأثير التركيز غير المتراكمة حيث؛ تم تحقيق توفير معايير القبول في نسبة مئوية كافية من العيون . ( انظر فيما يلي)؛ ‎OSs‏

‏تأثير كل تركيز من مركب الاختبار مبني على التسجيل من بين ‎١‏ و ؛ عيون.

‏وتمت استثارة 18586 الحالية لما قبل وبعد المركب بواسطة نبضة فولطية مفردة تحتوي على ‎٠١‏

‏ثانية فترة تثبيت عند ‎Lage Vem‏ فولت؛ و خطوة ‎٠6١‏ مل ثائية إلى - 60 ميجا ‎aly‏ (

‎٠‏ للحصول على تقدير للتسريب)»؛ وخطوة ‎٠٠١‏ مل ثانية مر أخرى إلى - ‎Vo‏ ميجا فولت؛ و خطوة ‎١‏ ثانية إلى + £0 ميجا فولت؛ و خطوة ؟ ثانية إلى - ‎Yo‏ ميجا فولت وفي النهاية خطوة 500

‏نلا اا م الا

- ١و.‎

ملي ثانية إلى - ‎Vie‏ ميجا فولت. ولم يكن هناك فيما بين نبضي الفولتية ما قبل وما بعد المركب أي تشبيك لقوة الغشاء. وتم بناء التيارات التي تم استقراؤها من التسريب على تقدير التيار المستثار أثناء خطوة + ‎٠١‏ ميجا فولت عند بداية بروتوكول نبض الفولتية. وتم تعديل أي إزاحات لأي فولتية في ‎TonWorks™ HT‏ في إحدى طريقتين. عند تحديد قوة المركب؛ تم تطبيق منحنى ‎dls ©‏ نزع القطبية على خلايا ‎CHO-KVLS‏ وتمت ملاحظة الفولتية التي كان ‎aie‏ نقطة الانثناء في تتبع التيار (أي؛ النقطة التي تمت رؤية تنشيط القناة عندها باستخدام بروتوكول منحنى). وقد تم تحديد الفولطية التي حدثت عندها من قبل باستخدام نفس أمر الفولطية في الفسيولوجيا الكهربية وتبين أنها - ‎VO‏ ميجا فولت ( لم يتم توضيح البيانات)؛ وبهذه الطريقة يمكن إدخال مقدار الإزاحة الممكن في برنامج ‎TonWorks™ HT‏ _باستخدام هذه القيمة كنقطة مرجعية. عند تحديد خواص ‎٠‏ الفسيولوجيا الكهربية الأساسية من ‎ERG‏ تم تعديل أي إزاحة بتحديد مقدار تيار المؤخرةٍ العكسي من ‎hERG‏ في ‎TonWorks™ HT‏ ؛ ومقارنتها بالقيمة التي وجدت في الفسيولوجيا الكهربية التقليدية ‎AY -)‏ ميجا فولت؛ انظر الشكل رقم ‎١‏ ج) وبعد ذلك تم عمل تعديل الإزاحة الضرورية في برنامج

‎JonWorks™ HT‏ وثم تحديد عينة التيار عند 7.0 كيلو هرتز. تم قياس شدة التيار ل 115180 قبل وبعد المسح آليا من آثار التسريب المستخلصة بواسطة برنامج ‎TonWorks™ HT Ye‏ بأخذ متوسط ‎5٠‏ و« من التيار أثناء فترة الاحتجاز الأولية عند - ‎Vo‏ ميجا فولت ( تيار القيمة الأولية) واستخلاص هذه من قمة استجابة التيار الأخيرة. وكانت معايير القبول للتيارات المستثارة في كل عين كالتالي: مقاومة العزل ما قبل المسح > 160 ‎MO‏ وسعة التيار الأخيرة ل 6 قبل المسح > ‎¢pA VO‏ ومقاومة العزل بعد المسح > ‎MQ ٠١‏ وتم تقييم درجة تثبيط تيار 0 بتقسيم تيار ‎hERG‏ ما بعد المسح بواسطة تيار ‎hERG‏ ما قبل المسح لكل

‎Te‏ عين.

‏نا لا م ابا

- ١9١ -

النتائج

تكون القيم النمطية لمركبات الاختراع الحالي في مدى يتراوح من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎٠٠٠٠٠١‏ ‏نانو مولار. ويتم تقديم البيانات البيولوجية على الأمثلة في الجدول التالي.

الجدول 0 في تجربة ‎TR-FRET‏ ف ‎٠‏ نانو مولا نو ‎Ji‏ المثال رقم ‎ov‏

Claims (1)

1. = yay - ‏عناصر_ الحماية‎ J ‏مركب له الصيغة‎ - ١ ١ (R3)m ‏أ‎ ‎= ‎=N R2 HN

   Cas

   ‎HRD ¢‏ انتقاؤها من :

   ‎hydrogen, nitro, cyano, -Q-C alkyl, -Q-Cs.salkenyl, -Q-Cy alkynyl, -Q-Cs. o

   ‎scycloalkyl, -Q-Cs.,cycloalkenyl, -Q-C.salkylCs cycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, 1 - 0-0 ‏بانصتةأبوالةم.‎ -Q-C, alkylheteroaryl, -Q-heterocyclyl, and -Q-C;. ‏ل‎ ‎salkylheterocyclyl, A

   ‏4 حيث يكون هناك استبدال اختياري في :

   ‎-Q-Cy.¢alkyl, ‏رانلبصولادر0-0- باليضةكللف9-0-‎ -Q-Cs.ecycloalkyl, -Q-Cs. ٠١ scycloalkenyl, -Q-Cy.alkylCs.¢cycloalkyl, -Q-aryl, -Q-heteroaryl, -Q-C;salkylaryl, - ١١ Q-C, salkylheteroaryl, -Q-heterocyclyl, or -Q-Cy.salkylheterocyclyl VY R7 ‏المذكورة بواحدة أو اثنتين أو ثلاث من‎ yy : ‏عبارة عن‎ SRY 4 (CRHR)R®, C,.alkenylR®, Cs. salkynylR®, Cs.;cycloalkenylR®, nitro or cyano 1° ‏تكون مستقلة عن المجموعات الأخرى؛‎ CRHORY) ‏إذن كل‎ ١ > « ‏وإذا كانت‎ yy : ‏على نحو مستقل من‎ RP ‏_ويتم انتقاء‎ ١7

   ‏با امراب

   - Vay - hydrogen, halogen, Ci.alkyl, Cs.salkenyl, Cs.salkynyl, Cs.cycloalkyl, Cs.

   YA scycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, Ci.salkylCs.scycloalkyl, C salkylaryl, 1 C-alkylheteroaryl and C; salkylheterocyclyl, Ye : ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎ ١ ‏بانوالة.‎ C3.6alkenyl, Cs.galkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs.ocycloalkenyl, aryl, heteroaryl, YY heterocyclyl, Cy.salkylCs.scycloalkyl, C.¢alkylaryl, C,.¢alkylheteroaryl or C.

   YY salkylheterocyclyl ve (A ‏المذكورة بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث مجموعات‎ Yo : ‏تكون رابطة مباشرة؛ أو‎ -©- ١ -CONH-, -CO-, -CON(C; salkyl)-, -CON(Cs.¢cycloalkyl)-, -50- -S0;-, -SO;NH-, - vy SO,N(C;salkyl)-, -SO,N(Cs.scycloalkyl)-, -NHSO,-, -N(C1.6alkyl)SO,-, -NHCO-, - YA N(C,6alkyl)CO-, -N(Cs.scycloalky)CO- or -N(Cs.geycloalkyl)SOz-; v4 ‏يتم انتقاؤها على نحو مستقل من:‎ 87 GRY ٠ 0x0, Ci. ‏أو أن جوع معا تشكلان‎ ¢ hydrogen, Ci.alkyl, cyano, halo or nitro; 79 scycloalky! or heterocyclyl vY Cua ‏؛‎ methyl, Cscycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl ‏من‎ R® ‏"يتم انتقاء‎ ‏غير‎ methyl, Cs.¢cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ‏يكون استبدال اختياري بال‎ Ye ‏؛ وحيث يمكن اندماج أي‎ RT ‏متجانس المذكورة بعدد يتراوح بين واحدة وأربع من المجموعات‎ © ‏أو ©؛ أو 6 أو 7 ذرات‎ ef ‏من مجموعات اوه أو 1 غير المتجانس اختياريا بعدد‎ 7 ‏_لتشكل نظام حلقة ثنائية الحلقة‎ heterocyclyl ‏أو مجموعة‎ cycloalkenyl ‏أو‎ ¢ cycloalkyl ~~ YV ‏وحيث يكون هناك استبدال اختياري في نظام الحلقة ثتائية الحلقة اختياريا بعدد يتراوح بين‎ YA (A ‏واحدة وأربعة من المجموعات‎ ¥4 ‏بإ لام اب‎

   - Vat - 6 يتم انتقاء ‎RT‏ على نحو مستقل من : halogen, nitro, CHO, Co.calkylCN, ‏نوللفي:00‎ 10, CocalkylOR?, OC, 6alkylOR®, 3 hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, ‏ل‎ difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Co.calkyINR*R’, 0C,.alkyINR’R’, Ev

   0C,.salkylOCy.alkyINR*R’, NR*OR’, Co.calkylCO,R?, OC 6alkylCO,R®, td

   Co.salkylCONR®R’, OC, alkyl CONR'R’, 0C,.¢alkyINR{CO)R’, Co.calkyINR® to (CO)R’, O(CONR’R’, NR}(CO)OR’, NR*(CO)NR'R’, O(CO)OR?, O(CO)R®, 3

   Co.calkylCOR®, 06 ‏,نتم بولاف‎ 118)60()60( NR}CO)CO)NR®R’, tv CosalkylSR?, Co.salkyl(SO2)NR'R’, OC 1salkyINR¥(SO2)R’, eA OCoalkyl(SO)NR’R’, Cosalkyl(SONR®R’, OC; ¢alkyl(SONRR?, 050:5 £4 SO:R?, CosalkyINR}(SO)NRR’, Co.calkyINR¥(SO)R’, OC,.salkyINR*(SO)R’, or OC ,.salkylSO;R®, C;.6alkylSO:R’, Co.calkylSOR®, Cy salkyl, Ca.calkenyl, 2

   Ca.ealkynyl, Co.alkylCs.scycloalkyl, Co-alkylaryl, Co.salkylheteroaryl, ov

   Co.salkylheterocyclyl, and 0OC,.¢alkylheterocyclyl, ov : ‏حيث يكون استبدال اختياري في‎ of © ‏,الوللة.‎ Casalkenyl, Cy.galkynyl, Co.salkylCs.scycloalkyl, Co-galkylaryl, 00 Cosalkylheteroaryl, Co.salkylheterocyclyl or 0C,.¢alkylheterocyclyl 2 ‏أو‎ aryl ‏وحيث يمكن اندماج أي من مجموعات‎ RY ‏المذكورة بواحدة أو أكثر من المجموعة‎ OV ‏أو‎ cycloalkyl ‏ذرات‎ ٠ ‏غير متجانسة فردية اختياريا ب 4 أو *؛ أو 1 أو‎ aryl © A ‏_لتشكيل نظام حلقة ثنائية الحلقة حيث يكون هناك‎ heterocyclyl ‏أو مجموعة‎ cycloalkenyl 4 A ‏استبدال اختياري في نظام الحلقة ثائية الحلقة بعدد يتراوح بين واحدة و أربع من مجموعات‎ ٠ : ‏بشرط أن نظام الحلقة ثنائي الحلقة لا يكون‎ 6١ ار يد indane, benzo[1,3]dioxole or 2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxine ring system 21 halogen, nitro, CHO, Co.calkylCN, 06 ‏على نحو مستقل من ,1071 والقيى‎ RM ‏انتقاء‎ ay YF

   Co.alkylOR?, OC;.salkylOR?, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1 fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Co.calkyINR*R’, 12

   0C,.calkyINR*R?, OCp.5alkylOC; salkyINR*R®, NR*OR’, Co salkylCO:R’, 1 OC, alkylCO:R?, Co.calkyl CONR'R®, OC,.calkylCONR’R’, wv

   0C,.salkyINR¥(CO)R®, Co.calkyINR® (CO)R’, O(COINR’R’, NR*(CO)OR’, A NR} (CO)NR®R’, O(CO)OR®, O(CO)R®, Co.salkylCOR®, OC 1salkylCOR®, 14 NR}(CO)(CO)R?, NR¥(CO)(CO)NR’R’, Co.calkylISR®, Co.calkyl(SO)NR'R’, Ve

   0C,.6alkyINR}(SO,)R’, OCy.salkyl(SO)NR'R’, Co.calkyl(SO)NR*R’, ‏الا‎ ‎OC, ‏اوالمي‎ 60715 OSOR®, ‏رتاموة‎ Co.salkyINR )50(15 67 ‏ل‎

   ‎Co.alkyINRASO)R®, OC. calkyINR*(SO)R®, 00: ‏ل بكو واد 150 والة‎

   Co.calkylSOR®, ‏,انوالقير‎ Cs.salkenyl, Cy.¢alkynyl, Co.salkylCs.¢cycloalkyl, vi

   Co.calkylaryl, Co.salkylheteroaryl, Coalkylheterocyclyl and 0OC,.salkylheterocyclyl ve : ‏حيث يكون استبدال اختياري في‎ VA ‏,انإيوللقوي0 ,انيضةءالقويد ,انوللةير‎ CosalkylCs.qcycloalkyl, Cosalkylaryl, vy Cocalkylheteroaryl, Co.salkylheterocyclyl or OCy ealkylheterocyclyl VA tA ‏المذكورة بعدد يتراوح بين واحدة و أربع من مجموعات‎ va hydrogen, C-salkyl, Ca-salkenyl, Ca-salkynyl, ‏انتقاء 1 و13 على نحو مستقل من‎ oy 0 fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, AY trifluoromethoxy, Co-salkylCs-scycloalkyl, Co-salkylaryl, Co-salkylheteroaryl, AY Co-salkylheterocyclyl and C; -salkyINR'’R"!, AY

   ‎١9716 -‏ - ‎Ad‏ حيث يكون هناك استبدال اختياري في : ‎C-salkyl, Ca-salkenyl, Co-salkynyl, Co-salkylCs-¢cycloalkyl, Co-galkylaryl, Co- Ao‏ ‎alkylheteroaryl or Co.salkylheterocyclyl AT‏ ‎AV‏ بالمجموعة ‎tA‏ ‏8 ويمكن أن تشكل ع وثع معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من © إلى 6 ذرات ‎AS‏ تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من 87 أو 0؛ أو 5 ‎٠‏ _والتي يكون فيها استبدال اختياريا بالمجموعة 8؛ وحينما يحدث وجود مجموعتي *8 في ‎١‏ الصيغة البنائية حينئذ يشكلان معا اختياريا نظام حلقة غير متجانسة بها عدد يتراوح من © أو ‎١ AY‏ ذرات تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتحانسة التي يتم انتقاؤها من ‎JON‏ ‎AT‏ © أو 8؛ والتي يكون بها استبدال اختياري بالمجموعة ‎(A‏ ‎yy 4‏ انتقاء "8 وال على نحو مستقل من : ‎hydrogen, Ci-salkyl, Cs-alkenyl, Cs-salkynyl, Co-galkylCs-ecycloalkyl, Co- ie‏ ‎salkylaryl, Cosalkylheterocyclyl and Cg-salkylheteroaryl, wherein said Ci-salkyl, Cs- 1‏ ‎alkenyl, Cs-galkynyl, Co-salkylCs-scycloalkyl, Co-galkylaryl, Co-salkylheteroaryl or av‏

   ‎Co.salkylheterocyclyl A‏ 4 بالمجموعة ‎JA‏ ‎٠‏ ويمكن أن تشكل "!لج ‎RY‏ معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من 4 إلى 6 ذرات ‎٠١١‏ _يحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من 8 أو ©0؛ أو ‎S‏ ‎٠١"‏ _والتي يكون فيها استبدال اختياريا بالمجموعة ‎(A‏ ‎٠"‏ « تكون صفاًء أو ‎١‏ أو 7 أو ؟؛ ‎٠4‏ « تكون صف أو ‎١‏ أو ‎of JY‏ ‎٠‏ ويتم انتقاء م من : ‎YAYY‏

   - ١ال-‎ oxo, halogen, nitro, CN, OR", C,.salkyl, Ca.alkenyl, Coealkynyl, Co.salkylaryl, Co. ٠١ salkylheteroaryl, CoalkylCs.ccycloalkyl, Cosalkylheterocyclyl, fluoromethyl, Voy diflucromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, ٠١ rifluoromethoxy, OC.calkyINR?R'%, ‏تلع نعي‎ CONRR", NR'%CO)RY, ٠١ ‏,23ر0 ,6012 اوالفي 60(06) بالوللقي©(0)00‎ NSO,R%, SOR, SOR, ٠٠ (CO)CrealkyNRR™, (SO;)C.calkylNR'’R'>, OSO,R and 50:85 ١ : ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎ ١ Cealkyl, ‏,انون القبره‎ Ca.salkynyl, Co.calkylaryl, Co-salkylheteroaryl, Co.

   Ny salkylheterocyclyl or Co.¢alkylCs.scycloalkyl ١8 : ‏المذكورة ب‎ ٠ halo, 0SO,R'2, SO3R'?, nitro, cyano, OR", C,.¢alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, ١١ trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy; “WY : ‏على نحو مستقل من‎ RP SR? ‏انتقاء‎ yy VA ‏حيت يكون‎ hydrogen, ‏با كللةماعروم وي بالوللة-:‎ aryl, heteroaryl and heterocyclyl, ٠ : ‏هناك استبدال اختياري في‎ YY ‏أو ثلاث‎ (opal ‏بواحدة أو‎ Cpgalkyl, Csecycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl ٠7١ ‏؛ أو‎ alkyloxy ‏أو م‎ » halo ‏أو‎ « cyano ‏أو‎ ¢ hydroxy ‏من مجموعات‎ 7 ‏معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى 6 ذرات‎ RY ‏ويمكن أن تشكل لج‎ YY ‏أو ©0؛ أو‎ N ‏_يحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من‎ 4 « cyano si ١ alkyloxy ‏؛ أو من‎ hydroxy ‏يكون فيها استبدال اختياريا بمجموعات‎ Ss Ye ¢ halo ‏أو‎ 7 ‏بشرط أن يتم استبعاد المركبات التالية:‎ ١١١

   - ١١8ج‎

   3-amino-1- cyano-N-phenyl-1H-isoindole-1- carboxamide, YYA 3-amino-1-(1H-benzimidazol-2-yl)- 1H-isoindole-1-carbonitrile; ١ 4,4'-(3-amino-1H-isoindole-1,1 -diyl)diphenol; ٠٠ 1-phenyl-1H-isoindol-3-amine; ١١ 1-methyl-1H-isoindol-3-amine; WY 1,1-dimethyl-1H-isoindol-3-amine; yy 2-[3-amino-1-(4-hydroxyphenyl)-1 H-isoindol-1-yl]phenol; WW 4-[3-amino-1-(4-hydroxyphenyl)- isoindol-1-yl]phenol; "١ 2-[3-amino-1-(4-hydroxypheny!) -isoindol-1-yl]phenol; vl 4-[3-amino-1-(4-hydroxy — 3,5- dimethyl-phenyl) - isoindol-1-y1]-2,6- dimethyl - WY phenol; ‏يي‎ ‏في صورة قاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا.‎ 4

   : ‏؛ حيث‎ ١ ‏مركب وفقا للعنصر الحماية‎ - " ١

   "يتم انتقاء 18 و87 على نحو مستقل من :

   hydrogen, ‏,الوللةو-ر©‎ Co-salkenyl, C,-alkynyl, fluoromethyl, difluoromethyl, ¥ trifluoromethyl, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Co-salkylCs- ¢ scycloalkyl, Co-salkylaryl, Co-salkylheteroaryl, Cosalkylheterocyclyl and C- © salkyINR'R", 1 : ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎ ١١

   4 باتولقي

   C,-salkenyl, ‏بانجتوللق-‎ Co-salkylCs-¢cycloalkyl, Co-salkylaryl, Co-salkylheteroaryl 1 or Cg.salkylheterocyclyl ٠١

   YAYY

   - ١1989 - ‘(A ‏بالمجموعة‎ ١١ ‏معا نظام حلقي غير متجانس به عدد يتراوح من ؛ إلى 6 ذرات‎ ROS RY ‏ويمكن أن تشكل‎ NY S ‏أو ©0؛ أو‎ ON ‏تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم انتقاؤها من‎ ١" ‏وحينما يحدث وجود مجموعتي 8 في‎ tA ‏استبدال اختياريا بالمجموعة‎ Les ‏والتي يكون‎ ٠4 ‏الصيغة البنائية حينئذ يشكلان معا اختياريا نظام حلقة غير متجانسة بها عدد يتراوح من * أو‎ 0 SON ‏ذرات تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتحانسة التي يتم انتقاؤها من‎ ١ 7

   . ‏أو 5؛ والتي يكون بها استبدال اختياري بالمجموعة م‎ © ١" ‎١‏ * - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث ‎RY Y‏ يتم انتقاؤها من -0- ‎aryl‏ ؛ أو -9- ‎aryl‏ غير متجانس؛ وحيث يكون هناك استبدال ‎YF‏ اختياريا في -0- انزبة ؛ أو ‎aryl -Q-‏ غير متجانس المذكورة بواحدة أو اثنتين أو ثلاث من ‎R? ‏؛‎ ‏© 880 تكون عبارة عن ‎(CRORMDR®‏ أو إذا كانت « > ‎١‏ إذن كل 6089087 تكون مستفلة عن المجموعات الأخرى؛ ‎: ‏على نحو مستفل من‎ RY ‏ويتم انتقاء‎ V ‎hydrogen, halogen, Ci.salkyl, Cs.salkenyl, Cssalkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs. A seycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, Ci.salkylCs.scycloalkyl, C 1.salkylaryl, 1

   C1.salkylheteroaryl or Cj.salkylheterocyclyl, ٠١ : ‏حيث يكون هناك استبدال اختياري في‎ ١١

   C1.salkyl, Cssalkenyl, Cs.salkynyl, Cs cycloalkyl, Cs..cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, VY heterocyclyl, C.salkylCs.scycloalkyl, C.calkylaryl, Cy.salkylheteroaryl or Ci. 0 salkylheterocyclyl Vi (A ‏المذكورة بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث مجموعات‎ VO ‏7ه

   .ءا -0- تكون ‎Al)‏ مباشرة؛ ‎GRY VY‏ 8 يتم انتقاؤها على نحو مستقل من: ‎cyano, halo or nitro YA‏ ,انوللقير0 ‎hydrogen,‏ أو أن ‎ROG RY‏ معا تشكلان : ‎oxo, Csecycloalkyl or heterocyclyl 4‏ يتم انتقاء ‎RE‏ من ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ ‎٠‏ حيث يكون هناك استبدال اختياري ب ‎aryl‏ ؛ أو ‎aryl‏ غير متجانس المذكورة بعدد يتراوح بين ‎7١‏ واحدة وأربع من المجموعات 87 ؛ وحيث يمكن اندماج أي من مجموعات ‎aryl aryl‏ غير ‎YY‏ المتجانسة الفردية اختياريا بعدد ‎ef‏ أو © أو 1 أو ‎V‏ ذرات ‎cycloalkenyl 4 « cycloalkyl‏ ‎YY‏ أو مجموعة ‎heterocyclyl‏ _لتشكل نظام حلقة ثنائية الحلقة؛ ‎Yi‏ يتم انتقاء ‎R7‏ على نحو مستقل من ‎of ¢ halogen‏ 02 ث1 ‎hydroxy sf alkyl‏ » أو ‎sf <OSO,R® ٠‏ بن ‎alkyl‏ « أر ‎alkyl aryl Cog‏ و ‎alkyl aryl Cos‏ غير متجانس؛ حيث

   7 . يكون هناك استبدال اختياري في ‎alkyl Cis‏ أو مين ‎alkenyl‏ ؛ أو ‎alkyl aryl Cos‏ و ‎YV‏ مم6 ‎alkyl‏ المذكورة بواحدة أو أكثر من المجموعة ‎(R'‏ ‎YA‏ يتم انتقاء ‎R™‏ على نحو مستقل من ‎halogen‏ « 5 050:1 ر مم ‎«alkyl OR®‏ ‎YA‏ يتم انتقاء ‎R®‏ على نحو مستقل من ‎hydrogen‏ وم ‎alkyl‏ و ‎٠ trifluoromethyl‏ ‎١‏ > - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎in)‏ ‎X‏ ل تكون عبارة عن -9- ‎aryl‏ ؛ وحيث تكون -9- ‎aryl‏ المذكورة بها استبدال اختياري ¥ بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث من ‎R7‏ ‏4 82 تكون عبارة عن ‎(CRHRPR®‏ ‏© - © - تكون رابط مباشر؛ 1 85 تكون عبارة عن انه حيث يكون ‎aryl‏ المذكور به استبدال اختياري يتراوح بين واحدة و ‎١"‏ أربع من ‎RT‏ وحيث يمكن أن تكون مجموعة ‎aryl‏ الفردية مندمجة اختياريا بمجموعة ‎heterocyclyl A‏ بها عدد 4 أو ©؛ أو ؛ أو ‎١‏ ذرات وذلك لتشكل نظام حلقة ثنائي الحلقة؛ ‎YAYY‏

   Cv

   9 يتم انتقاء 187 على نحو مستقل من ‎hydroxy sl «alkyl OR®OCo.s sl « halogen‏ » أو ‎sl <OSOR® ٠‏ من ‎alkyl‏ ¢ أو ‎alkyl aryl Co‏ و ‎alkyl aryl Cos‏ غير متجانس؛ حيث ‎١١‏ يكون هناك استبدال اختياري في ‎alkyl aryl Cos sl « alkenyl Cos sf ¢ alkyl Cris‏ و ‎alkyl Cos VY‏ المذكورة بواحدة أو أكثر من المجموعة ‎(R'‏ ‎VY‏ يتم انتقاء ‎RM‏ على نحو مستقل من ‎halogen‏ ¢ 5 050:8 ر ‎calkyl OR® Cos‏

   انتقاء 8 على نحو مستقل من ‎hydrogen‏ وم ‎trifluoromethyl s alkyl‏ «

   ‎٠‏ « تكون صفاً؛

   ‎Ja ‏تكون‎ « 7

   ‎١‏ © - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث

   ‎-0- ‏و‎ aryl -0- ‏غير متجانس؛ وحيث تكون‎ aryl -0- ‏و‎ aryl -0- ‏من‎ Rell ‏يتم‎ Y RT ‏اناه غير المتجانسة المذكورة بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث من‎ ¥

   ‏4 182 تكون عبارة عن ‎{CRHRNR®‏

   ‏© وثع تكون عبارة عن ‎halogen‏ ؛

   ‎١‏ - 0 - تكون رابط مباشر؛

   ‎١‏ يتم انتقاء ‎RS‏ من ‎aryls aryl‏ غير متجانس حيث يكون ‎aryl‏ أر ‎aryl‏ غير المتجانس ‎A‏ المذكور به استبدال اختياري يتراوح بين واحدة و أربع من ‎RT‏

   ‏4 يتم انتقاء 17 على نحو مستقل من ‎i ¢ halogen‏ 9ه ‎calkyl CN‏ أر 020 ‎«alkyl OR®‏ ‎٠١‏ أو ‎trifluoromethyl‏ « أو 011111010161077 أو مو ‎alkyl aryl‏ و ‎alkyl aryl Cog‏ غير ‎١١‏ متجانس؛ حيث يكون هناك استبدال اختياري في ‎alkyl aryl Cos‏ و ‎alkyl aryl Cog‏ غير ‎VY‏ متجانس المذكورة بواحدة أو أكثر من المجموعة ‎R'‏

   ‎OCo. ‏أو‎ calkyl CN 00 sl «CHO ‏أو‎ « halogen ‏على نحو مستقل من‎ RM ‏يتم انتقاء‎ VY ¢ alkyl ‏رمن‎ (CO)R® ‏أو‎ calkyl 00118387 Cog sf ‏اوللة‎ 083 ٠4

   — 7.7 - ‎Ye‏ يتم انتقاء 1 و87 على نحو مستقل من ‎hydrogen‏ ومر0 ‎alkyl‏ ؛ ‎I‏ « تكون ‎Jia‏ أو ١؛و‏ ‎VY‏ « تكون صفاً. ‎١ ١‏ - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ‎Cun oY‏ ‎Y‏ لجز تكون عبارة عن ي,90-0- ‎alkyl‏ ؛ "تيز تكون عبارة عن ‎(CRORNDR‏ ‏؛ ‏ - 0 - تكون رابط مباشر؛ © “لج تكون عبارة عن ‎aryl‏ حيث يكون ‎aryl‏ المذكور به استبدال اختياري يتراوح بين واحدة او - اثنتين من 17؛ ‎0١‏ يتم انتقاء ‎R‏ على نحو مستقل من ‎alkyl OR® 00 calkyl CN OC sf « halogen‏ ‎A‏ أو ‎alkyl aryl Cogs alkyl aryl Cog‏ غير متجانس؛ وحيث يكون هناك استبدال اختياري 4 في ‎alkyl aryl Cogs alkyl aryl Cos‏ غير متجانس المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎R™‏ ‎0٠‏ يتم انتقاء ‎RM‏ على نحو مستقل من ‎halogen‏ « 5 مم06 ‎talkyl OR® 06 sf alkyl CN‏ ‎١١‏ لع تكون عبارة عن و-© ‎alkyl‏ ؛ ‎NY‏ « تكون عبارة عن صفر؛ و ‎OY‏ « تكون ‎Ble‏ عن صفر. ‎١‏ - مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث يتم انتقاؤه من المركبات التالية: ‎3,3-Diphenyl-3H-isoindol-1-ylamine; Y‏ ‎3-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol- 1 -ylamine ¥‏ ‎trifluoroacetate; ¢‏ ‎Trifluoro-methanesulfonic acid 5-[3-amino-1 -(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1- °‏

   ؟ءسد‎ yl]-3'-methoxy-biphenyl-2-yl ester trifluoroacetate; 1 5-[3-Amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-3'-methoxy-biphenyl-2-ol v trifluoroacetate; A 4,4'-(3-amino-isoindole-1, I -diyl)-bis-phenol; 1 4-[3-Amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-2-pyridin-3-yl-phenol ٠١ trifluoroacetate; ١ 4-[3-Amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl}-2-pyrimidin-5-yl-phenol "ْ trifluoroacetate; ‏ل‎ ‎3-(4-Methoxy-phenyl)-3-(3-pyridin-3-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine Ve trifluoroacetate; Yo 3-[3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-phenyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine 1 trifluoroacetate; Vv 3-(3-Bromo-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine; YA 3-(4-Methoxy-phenyl)-3-[3-(5-methoxy-pyridin-3-yl)-phenyl]-3H-isoindol-1- 1 ylamine trifluoroacetate; ve 3-(4-Methoxy-phenyl)-3-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine 7 trifluoroacetate; vy Methanesulfonic acid 3'-[3-amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-5- vy methoxy-biphenyl-3-yl ester trifluoroacetate; vi 3-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-(3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl)-3H- Yo isoindol-1-amine trifluoroacetate; vi 3-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-(3-(5-methoxypyridin-3-yl)phenyl)-3H- vv isoindol-1-amine trifluoroacetate; YA Yovy

   ٠7.60 3+(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-(3-(pyridin-3-yl)phenyl)-3H-isoindol-1- v4 amine trifluoroacetate; ve 3-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)-3H-isoindol- 9 1-amine trifluoroacetate; vy 3-(3-Bromo-phenyl)-3-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine 7" trifluoroacetate; ve 3-(3'-Methoxy-biphenyl-3-yl)-3-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-3H-isoindol-1- vo ylamine trifluoroacetate; 71 3-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)-3-[3-(5-methoxy-pyridin-3-yl)-phenyl]-3H- vy isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; YA 3-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)-3-(3-pyridin-3-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine va trifluoroacetate; 2 3-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)-3-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-3H-isoindol-1- 23 ylamine trifluoroacetate; ‏ل‎ ‎3-[3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-phenyl]-3-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-3H-isoindol- ‏ل‎ ‎1-ylamine trifluoroacetate; te Methanesulfonic acid 3'-[3-amino-1-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-1H-isoindol-1- to yl]-5-methoxy-biphenyl-3-yl ester trifluoroacetate; 3 5"-(3-Amino-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1H-isoindol-1-yl)-5- 2 methoxybiphenyl-3-yl methanesulfonate trifluoroacetate; EA 3-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-y1)-3-(3'-methoxybiphenyl-3-yl)-3H-isoindol- £9 1-amine trifluoroacetate; os 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-pyridin-3-yl)-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; 2 Yovy

   - Y.o- 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-bromophenyl)-3H-isoindol-1-ylamine; A 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-3H-isoindol-1-ylamine oy trifluoroacetate; ot 3-Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-3-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)-phenyl]-3H-isoindol-1-ylamine ~~ °° trifluoroacetate; 81 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-[3-(5-methoxypyridin-3-yl)-phenyl]3H isoindol-1- ov ylamine trifluoroacetate; SA

   04 في صورة قاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا. ‎A‏ - مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ‎oF‏ حيث يتم انتقاؤه من المركبات التالية: ‎3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3'-methoxy-biphenyl-3-yl)-3H-isoindol-1-ylamine Y‏ ‎trifluoroacetate; 1‏ ‎Methanesulfonic acid 3'-(3-amino-1-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-1H-isoindol-1-yl)-5- ¢‏ ‎methoxy-biphenyl-3-yl ester trifluoroacetate; ©‏ ‎Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1-(3-pyridin-3-yl-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]- 1‏ ‎phenyl ester trifluoroacetate; v‏ ‎Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1-(3-bromo-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]-phenyl A‏ ‎ester trifluoroacetate; 1‏ ‎Methanesulfonic acid 4-{3-amino-1-[3-(2-fluoro-pyridin-3-yl)-phenyl]-1H- Ve‏ ‎isoindol-1-yl}-phenyl ester trifluoroacetate; ١‏ ‎Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-1H-isoindol-1-yl]- lA‏ ‎phenyl ester trifluoroacetate; ٠‏ ‎Methanesulfonic acid 4-{3-amino-1-[3-(5-methoxy-pyridin-3-yl)-phenyl]-1H- V4‏ ‎Yovy‏

   - ٠7.1 isoindol-1-yl}-phenyl ester trifluoroacetate; Vo Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1 -(3'-methoxy-biphenyl-3-yl)-1H-isoindol-1-yl]- 1 phenyl ester trifluoroacetate; Vv Methanesulfonic acid 4-[3-amino-1 -(5'-methanesulfonyloxy-3'-methoxy-biphenyl- YA 3-yl)-1H-isoindol-1-yl]-phenyl ester trifluoroacetate; 14 3-[3~(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-phenyl]-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol- 1 -ylamine v trifluoroacetate; 7 3-(3-Bromo-phenyl)-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; YY 3-Pyridin-4-y1-3-(3-pyridin-3-yl-phenyl)-3H-isoindol-1-ylamine trifluoroacetate; vy 3-Pyridin-4-yl-3-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-3H-isoindol-1 -ylamine trifluoroacetate; ve 3-[3-(5-Methoxy-pyridin-3-yl)-phenyl]-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol-1 -ylamine vo trifluoroacetate ; 571 3-(3"-Methoxy-biphenyl-3-yI)-3-pyridin-4-yl-3H-isoindol-1 -ylamine vv trifluoroacetate; YA 3-{3-[3-Amino-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-1 -yl]phenyl} thiophene-2- va carbaldehyde 1.5 acetate; ve 4-[3-Amino-1-(3-bromophenyl)-1H-isoindol-1 -yl]benzonitrile; 791 1-(3-Bromophenyl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-isoindol-3 -amine; vy 1-(3-Bromophenyl)-1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3 -yl]-1H-isoindol-3-amine vy acetate; ve 1-[3-(1-Isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-1 -(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-3- Yeo amine 0.5 acetate; 71 1-(4-Methoxyphenyl)-1-[3 -(5-methyl-2-furyl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine 0.5 ry YoYY

   الءإلا‎ acetate; TA 3'-[3-Amino-1-(4-methoxyphenyl)- 1H-isoindol-1-yl]biphenyl-2-carboxamide 0.5 4 acetate; 3 1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-isoindol-3- £) amine 0.75 acetate; ty 1-(3-Pyrimidin-5-ylphenyl)-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-isoindol-3-amine ‏ل‎

   ‎0.25 acetate; ¢ 4-[3-Amino-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-1-yl]benzonitrile 0.25 acetate; to 1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-isoindol-3- 3 amine 0.25 acetate; ‏بد‎ ‎1-(3-Pyrimidin-5-ylphenyl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl}-1H-isoindol-3-amine A

   0.25 acetate; £4 3-[3-(3-Amino-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-1-yl)phenyl]thiophene-2-carbaldehyde; or 1-[3-(1-Isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 0.25 5١ acetate; oY 1-[3-(5-Methyl-2-furyl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine acetate; al 3'-(3-Amino-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-1-yl)biphenyl-2-carboxamide 0.25 acetate; ot 4-{3-Amino-1-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1H-isoindol-1-yl} benzonitrile; 98 1-[3-(2-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl}-1H-isoindol-3- 2% amine; ov 1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 0.75 2A acetate; 51

   - 7.8 1-(4-Fluoro-3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 5 Te acetate; 1 1-[4-Fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine 1

   0.75 acetate; 1 1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-[3-(5-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1H-isoindol-3-amine it

   0.5 acetate; 15 1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine 1.25 1 acetate; ‏ف‎ ‎1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]- 1H-isoindol-3-amine 1A

   1.25 acetate; 1A 1-(3-Fluoropyridin-4-yl)-1-(4-fluoro-3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine Ve

   1.25 acetate; ‏الا‎ ‎1-[4-Fluoro-3-(5-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol- ‏ل‎ ‎3-amine 1.5 acetate; vy -[4-Fluoro-3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-(3-fluoropyridin-4-yl)-1H-isoindol- ~~ Y? 3-amine 1.5 acetate; vo 5-[3-(3-Amino-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-1-yl)phenyl]nicotinonitrile acetate; vi 6-Fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine; vy 6-Fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-1-(3-pyridin-3-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine; VA 6-Fluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-3-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-3-amine; va 6-Fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-1-[3-(5-methoxypyridin-3-yl)phenyl}- 1H-isoindol- As 3-amine; A) 6-Fluoro-1-pyridin-4-yl-1-(3-pyridin-3-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine; AY Yovy

   - ٠7.8 6-Fluoro-1-pyridin-4-yl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine; AY 6-Fluoro-1-[3-(5-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine; At 6-Fluoro-1-[3-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-pyridin-4-yl-1H-isoindol-3-amine; Ao 1-(3',5'-Dichlorobiphenyl-3-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-isoindol-3-amine acetate; AT 1-(3-Bromophenyl)-1-isopropyl-1H-isoindol-3-amine hydrochloride; AY 3'-(3-Amino-1-cyclopropyl-1H-isoindol-1-yl)-5-methoxybiphenyl-2-carbonitrile AA acetate; ‏1م‎ ‎1-Cyclopropy!-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine acetate; i 3'-(3-Amino-1-methyl-1H-isoindol-1-yl)-5-methoxybiphenyl-2-carbonitrile acetate; ١ 1-(3',5'-Dichlorobiphenyl-3-yl)-1-methyl-1H-isoindol-3-amine hydrochloride; ay 1-Methyl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine acetate; av 1-[3-(2-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-methyl- 1H-isoindol-3-amine acetate; it 1-Isopropyl-1-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)-1H-isoindol-3-amine acetate; and 1s 1-[3-(5-Fluoropyridin-3-yl)phenyl]-1-methyl-1H-isoindol-3-amine acetate; 41

   ‎AY‏ في صورة قاعدة حرةٍ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ملح منه مقبولة صيدلانيا. ‎١ ١‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ إلى ‎A‏ للاستخدام في العلاج. ‎-٠١ ١‏ صيغة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجيا من مركب ‎Ly‏ لأي من عناصر " الحماية من رقم ‎١‏ إلى / كمكون فعال في ارتباط مع سواغات ‎excipients‏ ؛ أو مواد حاملة 1 5 أو مواد مخففة ‎diluents‏ مقبولة صيدلانيا . ‎-١١ ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ إلى ‎(A‏ للاستخدام كدواء. ‎YoYY‏

   - “١١.

   ‎١‏ ؟١-‏ استخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ إلى 8؛ في تصنيع دواء لعلاج 7 أو منع مرض متعلق ‎AP‏

   ‎-١“ ١‏ استخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ إلى 8؛ في تصنيع دواء لعلاج 7 أو منع مرض متعلق ‎Cus AR‏ يكون المرض المذكور المتعلق ب ‎AP‏ عبارة عن متلازمة ‎Downs’ ¥‏ وأمراض الأوعية النشوانية ‎p-amyloid angiopathy‏ على سبيل المثال لا الحصر ؛ أمراض الأوعية النشوانية المخية ‎«cerebral amyloid angiopathy‏ والنزيف المخىٌ ‎hs)‏ ‎hereditary cerebral hemorrhage ٠‏ « والاضطرابات المرتبطة بالقصور ‎disorders Shay!‏ ‎«associated with cognitive impairment 1‏ على سبيل المثال لا الحصر ‎"MCI"‏ (قصور ‎Sha) ١‏ معتدل ‎mild cognitive impairment‏ )» ومرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ « وفقدان ‎A‏ الذاكرة ‎memory loss‏ » وأعراض قصور التركيز والانتباه المرتبطة بمرض الزهايمر ‎attention‏ ‎deficit symptoms associated with Alzheimer 1‏ ؛ والضمور العصبى ‎neurodegeneration‏ ‎٠‏ المرتبط بأمراض ‎fie‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer‏ أو العته ‎dementia‏ شاملاً ذلك عته ذو ‎Lae ١١‏ وعائى وضمورىٌ الأصل مختلط» وعته ما قبل الشيخوخة ‎degenerative origin‏ « وعته ‎VY‏ الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ » والعته المرتبط بمرض باركنسون ‎dementia associated‏ ‎with Parkinson’s ٠"‏ « أو صرع فائق التنوى متقدم ‎progressive supranuclear palsy‏ أو 4 تحلل قاعدى قشرى ‎cortical basal degeneration‏ .

   ‎AB ‏حيث يكون المرض المذكور المتعلق ب‎ OF ‏استخدام وفقا لعنصر الحماية رقم‎ -١4 ١ . Alzheimer ‏عبارة عن مرض الزهايمر‎ "