CN104395294A - 环己烷-1,2’-茚-1’,2’’-咪唑化合物及其作为bace 抑制剂的用途 - Google Patents

环己烷-1,2’-茚-1’,2’’-咪唑化合物及其作为bace 抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑化合物、其治疗学上可接受的盐、其制备方法、此类化合物用于治疗Aβ相关病理的治疗用途、使用此类化合物的疗法和含此类化合物的组合物，所述Aβ相关病理为例如唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和变性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆)、进行性核上性麻痹或皮质基底变性。

Description

环己烷-1,2’-茚-1’,2’’-咪唑化合物及其作为BACE 抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑化合物及其治疗学上可接受的盐、它们的药物组合物、制备它们的方法及它们用作治疗和/或预防多种疾病的药物的用途。本发明具体涉及化合物，所述化合物为β-分泌酶(β-secretase)的抑制剂且因此抑制淀粉样蛋白β(amyloidβ,Aβ)肽的形成并可用于治疗和/或预防Aβ相关病理例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、唐氏综合征(Down’s syndrome)和β-淀粉样蛋白血管病(β-amyloid angiopathy)例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病(cerebral amyloid angiopathy)、遗传性脑出血(hereditary cerebral hemorrhage)、与认知缺损(cognitive impairment)相关的病症例如但不限于MCI(“轻度认知缺损(mild cognitive impairment)”)、阿尔茨海默病、记忆丧失(memory loss)、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状(attention deficit symptom)、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和变性源性痴呆(dementia of mixed vascular anddegenerative origin)、早老性痴呆(pre-senile dementia)、老年性痴呆(seniledementia)和与帕金森病相关的痴呆)、进行性核上性麻痹(progressivesupranuclear palsy)或皮质基底变性(cortical basal degeneration)。
背景技术
区分阿尔茨海默病(AD)的主要神经病理学事件为具有40-42个残基的淀粉样蛋白β-肽(Aβ)在脑实质和大脑血管中的沉积。大量遗传学、生物化学和体内数据支持了Aβ在最终导致AD的病理学级联中的关键作用。患者通常在其60或70岁时出现早期症状(通常为记忆丧失)。疾病随痴呆加重和Aβ沉积增加而进展。另外，微管相关蛋白τ的高磷酸化形式积聚在神经元中，这对神经元的功能造成很大的有害影响。盛行的关于Aβ和τ蛋白病理之间的时间关系的工作假设认为在人类和动物疾病模型中Aβ沉积在τ蛋白聚集前发生。在该背景下值得注意的是，Aβ介导该病理学功能的确切分子性质目前为集中研究的问题。最有可能的是，存在一系列毒性物质，其范围为低阶Aβ低聚物至超分子装配物例如Aβ纤丝。
Aβ肽为I型蛋白APP(Aβ淀粉样蛋白前体蛋白)的整合片段，而I型蛋白APP是一种在人类组织中普遍表达的蛋白质。因为可在血浆和脑脊液(CSF)及培养细胞的培养基中发现可溶性Aβ，所以APP必然经历蛋白水解。存在三种主要的与AD病理生物学相关的APP裂解即所谓的α-、β-和γ-裂解。α-裂解大致在APP的Aβ域的中间进行且通过金属蛋白酶ADAM10或ADAM17(后者也称为TACE)来实现。β-裂解在Aβ的N-末端发生且通过跨膜天冬氨酰基蛋白酶β位点APP裂解酶1(BACE1)来进行。γ-裂解在Aβ的C-末端进行且随后释放肽且通过称为γ-分泌酶的多重亚单位天冬氨酰基蛋白酶来实现。ADAM10/17裂解及随后的γ-分泌酶裂解引起可溶性p3肽的释放，而可溶性p3肽为不能在人类中形成淀粉样蛋白沉积物的N-末端截短型Aβ片段。该蛋白水解途径通常称为非淀粉样蛋白生成途径。BACE1和γ-分泌酶所引起的连续裂解可产生完整的Aβ肽，因此该加工过程称为淀粉样蛋白生成途径。在该现有认识下有可能设想出两种可能减少Aβ产生的途径：刺激非淀粉样蛋白生成加工或抑制或调节淀粉样蛋白生成加工。本申请关注于后一种策略即抑制或调节淀粉样蛋白生成加工。
淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀粉样蛋白血管病也是以下患者的脑部特征，所述患者患有第21对染色体三体症(Trisomy 21)(唐氏综合征)、具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)和其它神经变性障碍。神经原纤维缠结也出现在其它神经变性障碍(包括引起痴呆的障碍)中(Varghese,J.等人,Journal of Medicinal Chemistry,2003,46,4625-4630)。β-淀粉样蛋白沉积物主要为Aβ肽的聚集物，而Aβ肽为淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解产物。更具体地，作为β-淀粉样蛋白生成途径的一部分，Aβ肽如下产生：APP在C-末端通过一种或多种γ-分泌酶来裂解且在N-末端通过β-分泌酶(BACE)[也称为天冬氨酰基蛋白酶或Asp2或β位点APP裂解酶(BACE)]来裂解。
BACE的活性与由APP产生Aβ肽直接相关(Sinha等人,Nature,1999,402,537-540)且越来越多的研究表明对BACE的抑制可抑制Aβ肽的产生(Roberds,S.L.等人,Human Molecular Genetics,2001,10,1317-1324)。BACE为膜结合1型蛋白，其被合成为具有部分活性的酶原且在脑组织中大量表达。其被认为代表了主要的β-分泌酶活性且被认为是产生淀粉样β肽(Aβ)的限速步骤。
因此，降低或阻断BACE活性的药物应该在脑中或在Aβ或其片段沉积的其它处降低Aβ水平和Aβ片段水平并由此减缓淀粉样蛋白斑块的形成和AD或其它涉及Aβ或其片段沉积的疾病的进展。因此，BACE就开发用于治疗和/或预防Aβ相关病理的药物而言是重要的候选物，所述Aβ相关病理为例如唐氏综合征、β淀粉样蛋白血管病例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血、与认知缺损相关的病症例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和变性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆)、进行性核上性麻痹或皮质基底变性。
因此，通过用抑制剂例如本申请提供的化合物抑制BACE来抑制Aβ及其部分的沉积是有用的。
抑制Aβ沉积的治疗潜力已促使多个团队分离和表征分泌酶且鉴定它们的潜在抑制剂。
发明内容
本发明涉及呈游离碱形式的式(I)化合物或其药用盐：
其中
n为0或1；
R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为氢、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6卤代烷基、NHC(O)R9或OR8，其中所述C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个至三个R7；
R5和R6独立地为氢、杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基，其中所述杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8；
或R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，所述环B为3-14元环烷基或杂环基单环或9-14元二环环烷基或杂环基环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合形成二环或多环体系；
R7独立地为C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和OC1-6卤代烷基；
R8独立地为氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地取代有选自以下的基团：卤素、氰基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、OC1-6烷基和C1-6烷基；
R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；
R10为卤素或甲基。
在本发明一个实施方案中，n为0。
在本发明一个实施方案中，R1为C1-3烷基。在本发明另一个实施方案中，R1为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R1为甲基。
在本发明一个实施方案中，R2为芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地取代有一个至三个R7。在本发明另一个实施方案中，R2为芳基、杂芳基、C2-6炔基或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地取代有一个至三个R7。
在本发明一个实施方案中，R5和R6独立地为氢、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C3-6环烷基或杂环基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基或OR8。
在本发明一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，所述环B为3-14元环烷基或杂环基单环或9-14元二环环烷基或杂环基环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、C1-6烷基或OR8；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合形成二环或多环系统。
在本发明另一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，所述环B为3-14元环烷基单环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、C1-6烷基或OR8。在另一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环取代有OR8。
在本发明一个实施方案中，R7独立地为C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和OC1-6卤代烷基。在本发明另一个实施方案中，R7独立地为卤素、氰基或C2-6炔基，其中所述C2-6炔基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和C3-6卤代环烷基。
在本发明一个实施方案中，R8独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有选自以下的基团：卤素、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、OC1-6烷基和C1-6烷基。在本发明另一个实施方案中，R8独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在本发明一个实施方案中，R9为杂芳基；其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基。
在本发明一个实施方案中，R10为卤素。在本发明一个实施方案中，R10为甲基。
在本发明一个实施方案中，
n为0或1；
R1为C1-6烷基；
R2为芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8；其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地取代有一个至三个R7；
R5和R6独立地为氢、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C3-6环烷基或杂环基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8；
或R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，所述环B为3-6元环烷基或杂环基单环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、C1-6烷基或OR8；
R7独立地为C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和OC1-6卤代烷基；
R8独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有选自以下的基团：卤素、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或C1-6烷基；
R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；且
R10为卤素或甲基。
在本发明另一个实施方案中，
n为0或1；
R1为C1-3烷基；
R2为芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地取代有一个至三个R7；
R5和R6独立地为氢、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C3-6环烷基或杂环基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基或OR8；
或R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，所述环B为3-6元环烷基或杂环基单环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、C1-6烷基或OR8；
R7独立地为C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和OC1-6卤代烷基；
R8独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有选自以下的基团：卤素或C1-6烷基；
R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；且
R10为卤素或甲基。
在本发明另一个实施方案中，
n为0；
R1为甲基或乙基；
R2为芳基、杂芳基、卤素、OR8或C2-6炔基，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地取代有一个至三个R7；
R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环取代有OR8；
R7独立地为C1-3烷基、卤素、氰基或C2-6炔基；
R8为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R10为氟或甲基。
在本发明另一个实施方案中，
n为0；
R1为甲基或乙基；
R2为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地取代有一个或两个R7；
R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环取代有甲氧基；
R7独立地为氯、氟、氰基或丙-1-炔-1-基；
R10为氟或甲基。
在本发明一个实施方案中，
A为-CH2-；
n为0；
R1为甲基或乙基；
R2为OR8；
R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环取代有OR8；
R8为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R10为氟或甲基。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有以下构型：
在另一个实施方案中，本发明涉及选自以下的式(I)化合物或其药用盐：
(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺；
(1r,4r)-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺；
3-[(1r,4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈；
6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺；
3-[(1s,4s)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈；
3-[(1r,1’R,4R)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈(异构体1)；
3-[(1r,1’S,4S)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈(异构体2)；
(1r,4r)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺；
3-[(1r,4r)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈；
3-[(1r,1’R,4R)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈(异构体1)；
3-[(1r,1’S,4S)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈(异构体2)；和
5’-氟-6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐，条件是不单独要求保护任何具体实施例。
本发明涉及上述式(I)化合物的用途并涉及它们的盐。用于药物组合物的盐应为药用盐，但是其它盐可用于制备式(I)化合物。
式(I)化合物可按前药形式给药，所述前药在人类或动物体内分解得到式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯。含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解(或可裂解)的酯为例如在人类或动物体内水解产生母体酸或醇的药用酯。前药的各种形式是本领域已知的。
本申请所述定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申请”指本申请通篇。
本发明所有化合物可按特定的几何异构形式或立体异构形式存在。本发明包括所有这些化合物，包括互变异构体、顺式和反式异构体，R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，这些都在本发明范围内。其它不对称碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有这些异构体及它们的混合物都包括在本发明中。本申请所述化合物可具有不对称中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域公知的，例如通过对外消旋形式进行拆分、由光学活性原料进行合成或使用光学活性试剂进行合成。当需要时，外消旋物质可通过本领域已知的方法来分离。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于本申请所述化合物中且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述且可将它们分离成异构体的混合物或分离成分开的异构形式。结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式都包括在本发明中，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。
当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构式的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。只要取代基、取代基的位置和/或变量的组合得到稳定的化合物，所述组合就是允许的。
本申请使用的术语“任选取代”指取代是任选的，因此就所指定的原子或基团而言可以是未取代的。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”意在包括具有1至12个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C0-6烷基”表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。当下标为整数0(零)时，所述下标所涉及的基团表明所述基团可不存在，即在基团之间为直接的化学键。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“烯基”意在包括具有2至12个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的包含烯基或烯烃的支链和直链脂族烃基。例如，“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“炔基”意在包括具有2至12个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的包含炔基或炔烃的支链和直链脂族烃基。例如乙炔基、丙炔基(例如l-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
本申请使用的“芳族”指具有一个或多个带有芳族特征(例如4n+2个离域电子)的不饱和碳环且包含至多14个碳原子的烃基。另外，“杂芳族”指这样的基团，其具有一个或多个包含碳原子和一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫)且带有芳族特征(例如4n+2个离域电子)的不饱和环。
本申请使用的术语“芳基”指由5至14个碳原子构成的芳族环结构。包含5、6、7和8个碳原子的环结构可以是单环芳族基团例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环的例如萘基。芳环可在一个或多个环位置取代有上述那些取代基。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有(所述环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的且其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。多环的实例包括但不限于2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯和2,3-二氢-1-苯并呋喃。
本申请使用的术语“环烷基”或“碳环基”意在包括具有指定数目碳原子的饱和环基。这些术语可包括稠合或桥接的多环系统。环烷基在其环结构中具有3至14个碳原子。在一个实施方案中，环烷基在其环结构中具有3、4、5或6个碳原子。例如，“C3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基的基团。
本申请使用的术语“环烯基”意在包括具有指定数目碳原子的不饱和环基团。该术语可包括稠合或桥接的多环系统。环烯基在其环结构中可具有3至10个碳原子。在一个实施方案中，环烯基在其环结构中具有3、4、5或6个碳原子。例如，“C3-6环烯基”表示例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基的基团。
本申请使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“抗衡离子”用于表示小的带负电或带正电的物质例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子、硫酸根离子、甲苯磺酸根离子、苯磺酸根离子、铵离子、锂离子、钠离子等。
本申请使用的术语“杂环基”或“杂环的”或“杂环”指包含3至20个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环(除非另有说明)，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可通过碳或氮来连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
本申请使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的杂芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环系统(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、咪唑并噻唑基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至20个碳原子且在其它实施方案中具有3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至14个、4至14个、3至7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个、1至3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。
本申请单独使用或用作后缀或前缀的“卤代烷基”意在包括具有至少一个卤素取代基且具有1-12个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C0-6卤代烷基”表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的卤代烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、1-氟乙基、3-氟丙基、2-氯丙基、3,4-二氟丁基等。
本申请使用的短语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团而使之不会发生不期望的化学转化。所述保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。已对保护基化学领域进行了综述(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,3rded.；Wiley:New York,1999)。
本申请使用的“药用”指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症且与合理的益处/风险比相称。
本申请使用的“药用盐”指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐等。药用盐包括母体化合物的无毒盐或季铵盐，其例如由无毒无机酸或有机酸来制备。例如，所述无毒盐包括由无机酸(例如盐酸)衍生的那些盐。
本发明药用盐可由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法来合成。通常，所述盐可如下制备：使游离酸形式或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或这二者的混合物中反应；通常使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本发明还包括本发明化合物的所有互变异构形式。本申请使用的“互变异构体”指由于氢原子迁移而平衡存在的其它结构异构体。例如酮-烯醇互变异构，其中所得化合物既具有酮的性质又具有不饱和醇的性质。互变异构的其它实例包括2H-咪唑-4-胺及其互变异构体即1,2-二氢咪唑-5-亚胺和2H-咪唑-4-硫醇及其互变异构体即1,2-二氢咪唑-5-硫酮。应该理解的是，在本说明书通篇所表示的化合物中仅描绘或命名了化合物的可能互变异构体中的一种。
本申请使用的“稳定的化合物”和“稳定的结构”指这样的化合物，其足够稳定以经受得住由反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。
本发明化合物还包括水合物和溶剂化物。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物是这样的本发明化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的(即天然存在的)原子代替。可结合在本发明化合物中的合适的放射性核素包括但不限于2H(也写作D且表示氘)、3H(也写作T且表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。结合在放射性标记的本发明化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外受体标记和竞争测定而言，结合有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常将是最有用的。就放射性成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常将是最有用的。
应该理解的是，“放射性标记的化合物”是结合有至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，所述放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
本发明化合物可按以下方式来给药：口服、胃肠外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。
当针对具体患者来确定最合适的个体给药方案和剂量水平时，剂量将取决于医生所通常考虑的给药途径、疾病的严重度、患者的年龄和体重及其它因素。
化合物的给药量将随所治疗的患者而变化且将为每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重。例如，剂量可由本领域技术人员根据本申请公开的内容和本领域的知识来容易地确定。因此，本领域技术人员可容易地确定化合物及任选的添加剂、媒介物和/或载体在组合物中的量和在本发明方法中的给药量。
在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐，其用作例如用于治疗或预防Aβ相关病理的药物。
在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途。
在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物(例如人类)中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
因此，本发明化合物及其药用盐提供治疗Aβ相关病理的方法，所述Aβ相关病理为例如但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管源性痴呆、变性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹、创伤性脑损伤和皮质基质变性。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐及至少一种药用赋形剂、载体或稀释剂。
在另一个方面，本发明涉及用式(I)化合物抑制BACE活性的方法。
在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物(例如人类)中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐和至少一种认知增强剂、记忆增强剂或胆碱酯酶抑制剂，其中所述Aβ相关病理为阿尔茨海默病。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)式(I)化合物或其药用盐；(ii)其它治疗剂或其药用盐；和(iii)药用赋形剂、载体或稀释剂。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)式(I)化合物或其药用盐；(ii)至少一种选自认知增强剂、记忆增强剂和胆碱酯酶抑制剂的药物；和(iii)药用赋形剂、载体或稀释剂。
本申请定义的对Aβ相关病理的治疗可按单一疗法来应用或除本发明化合物外还可涉及与对一种或多种本申请所述病症具有治疗价值的常规疗法的联合治疗。所述常规疗法可包括一种或多种以下类别的药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知和/或记忆增强剂或非典型抗精神病药。认知增强剂、记忆增强剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂包括但不限于多奈派齐(Aricept)、加兰他敏(Reminyl或Razadyne)、利伐斯的明(Exelon)、他克林(Cognex)和美金刚(Namenda、Axura或Ebixa)。非典型抗精神病药包括但不限于奥氮平(商品名为Zyprexa)、阿立哌唑(商品名为Abilify)、利培酮(商品名为Risperdal)、喹硫平(商品名为Seroquel)、氯氮平(商品名为Clozaril)、齐拉西酮(商品名为Geodon)和奥氮平/氟西汀(商品名为Symbyax)。
所述联合治疗可通过同时、先后或分开给药各个治疗组分来实现。所述组合产品使用本发明化合物。
其它常规化学疗法可包括以下类别的药物中的一种或多种：(i)抗抑郁药、(ii)非典型抗精神病药、(iii)抗精神病药、(iv)抗焦虑药、(v)抗惊厥药、(vi)目前使用的阿尔茨海默病疗法、(vii)帕金森病疗法、(viii)偏头痛疗法、(ix)中风疗法、(x)尿失禁疗法、(xi)神经性疼痛疗法、(xii)伤害性疼痛疗法、(xiii)失眠疗法和(xiv)情绪稳定剂。上述疗法的已知治疗可与本申请所述发明联用。
此类组合产品使用在本申请所述剂量范围内的本发明化合物和在所批准的剂量范围或出版物中描述的剂量内的其它药物活性化合物。
化合物的制备
本发明化合物可通过下述方法来制备成游离碱或其药用盐。在以下描述此类方法的通篇中应该理解的是，在合适的情况下可按有机合成领域技术人员所容易理解的方式将合适的保护基加到各种反应物和中间体中且随后从所述反应物和中间体中除去所述保护基。使用此类保护基的常规方法及合适的保护基实例例如参见Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene,P.G.M Wutz,3rd Edition,Wiley-Interscience,New York,1999。应该理解的是，还可使用微波(MW)来加热反应混合物。本发明另一个方面提供用于制备式(I)化合物或其药用盐的方法，其中除非另有说明，R1-R10、n和A如以上就式(I)所定义或为可在后续转化中转化成R1-R10或A的基团。式(Ia)化合物可等同于式(I)化合物。LG表示离去基例如卤素(例如氯、溴或碘)或烷基磺酸酯基团、芳基磺酸酯基团或卤代烷基磺酸酯基团(例如三氟甲磺酸酯基团)且PG表示保护基。所述方法包括：
方法(i)：形成相应的式(IIIa)化合物：
式(II)酮用合适的碱例如氢化钠、KOtBu或LDA在合适的亲电体例如丙烯酸甲酯、(二取代的)烷基卤化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯存在下处理以得到式(IIIa)化合物(方案1)。所述反应可在0℃至+90℃的温度范围内在合适的溶剂例如四氢呋喃、2-Me THF或二甲基甲酰胺中进行。烷基化可按顺序方式用经分离和纯化的中间体进行或按一釜逐步方式进行。若反应得到取代有酯、烯烃、氰基、砜等的产物，则其可任选地通过Dieckman环化、RCM、亲核取代或环加成来进一步反应。所得螺环可任选地含有一个或多个取代基，其可通过已知的官能团转化(例如脱羧、将酮还原为醇和将所述醇转化为醚)来进一步转化。
方法(ii)：形成相应的式(IIIa)化合物：
使式(II)酮与醛或酮例如甲醛在室温至+100℃的温度范围内在三氟乙酸N-甲基苯胺鎓存在下在合适的溶剂例如THF、苯或甲苯中反应(方案2)。可利用Diels-Alder反应在0℃至+90℃的温度范围内任选地在密封管中使其中Z和Y被定义为例如氢或烷基的中间体(IV)与各种二烯例如(丁-1,3-二烯-2-基氧基)三甲基甲硅烷反应。反应可在无溶剂的情况下或在合适的溶剂例如DCM、苯、甲苯、THF或2-Me THF中进行。可加入可有助于反应的Lewis酸或任何其它试剂以得到富集的对映异构体或非对映异构体。所得螺环可任选地含有一个或多个取代基，其可通过已知的官能团转化(例如脱羧、将酮还原为醇和将所述醇转化为醚)来进一步转化。
方法(iii)：形成相应的式(VII)化合物：
式(VII)化合物可通过使式(III)化合物与式(V)化合物反应来得到(方案3)，其中R11为烷基(例如叔丁基)。反应在合适的Lewis酸[例如其中R12为烷基(例如乙基或异丙基)的式(VI)化合物]存在下进行。反应在合适的溶剂(例如DCM、2-甲基-四氢呋喃或四氢呋喃)中在室温至回流温度的温度进行，其中任选地进行共沸蒸馏以除去在反应中形成的醇。
方法(iv)：形成相应的式(X)化合物：
式(VIII)化合物可如下得到：使用除去磺酰胺保护基的合适方法使式(VII)化合物(其中R11为烷基(例如方法(iii)式VII中的叔丁基)反应以形成亚胺(VIII)(方案4)。合适的方法可为但不限于在干燥的条件下在合适的溶剂(例如二噁烷或四氢呋喃)中用酸例如盐酸处理所述化合物VII。可对化合物(VIII)进行分离或在不进行分离的情况下使化合物(VIII)进一步反应。使式(VIII)化合物与2-氧代丙烷硫代酰胺(参见Asinger等人,Justus Liebigs Annalen derChemie,1971,第744卷,第51-64页)任选地在原甲酸三乙酯存在下在溶剂例如甲醇中在室温至回流温度的温度任选地在Dean-Stark条件下进一步反应以得到式(IX)化合物。可通过使式(IX)中间体与氨反应而转化为式(X)化合物。
方法(v)：形成相应的式(I)化合物：
其中R2为任选取代的芳基或杂芳基的式(I)化合物可如下得到(方案5)：由例如式(Xa)化合物[其中LG为离去基例如卤素(例如溴)]起始且在过渡金属催化剂例如钯催化剂例如[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)-钯(0)、二苯基膦二茂铁二氯化钯、二乙酸钯(II)、二(二亚苄基丙酮)钯(0)或四氯钯(II)酸钠存在下使所述式(Xa)化合物与具有式T-R2的硼酸、硼酸酯或甲锡烷(其中T为例如B(OH)2、B(O烷基)2或SnR3且R2为任选取代的芳基或杂芳基)反应。任选地使用合适的配体例如三苯基膦、三叔丁基膦、2-(二环己基膦基)联苯、3-(二叔丁基膦鎓)丙磺酸、三苯基膦三间磺酸锌或三苯基膦三间磺酸钠。合适的碱例如氟化铯、烷基胺(例如三乙胺)或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠)可用于反应。所述反应可在合适的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、水、乙醇、N,N-二甲基乙醇胺、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中进行。
可选择地，式(I)化合物(其中R2为任选取代的芳基或杂芳基)可由化合物(Xa)通过转化成化合物(XI)[其中T为上述(B(OH)2或B(O烷基)2]来制备(方案6)。然后使化合物(XI)与化合物R2-LG(其中R2为任选取代的芳基或杂芳基且LG为离去基例如卤素)反应以得到化合物(I)。
方法(vi)：形成相应的式(I)化合物：
式(I)化合物(其中R2为氰基)可如下得到(方案5)：由例如式(Xa)化合物[其中LG为离去基例如卤素(例如碘、溴或氯)]起始且使所述式(Xa)化合物与金属氰基试剂例如氰化亚铜(I)反应。
方法(vii)：形成相应的式(I)化合物：
式(I)化合物(其中R2为烷基例如甲基)可由式(Xa)化合物[其中LG表示离去基例如卤素(例如碘、溴或氯)]通过在过渡金属催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)的影响下与由碘化锌和甲基溴化镁生成的有机金属试剂反应来生成(方案5)。
方法(viii)：形成相应的式(I)化合物：
式(I)化合物(其中R2为炔)可由式(Xa)化合物[其中LG表示离去基例如卤素(例如碘或溴)]通过在过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)的影响下在碱例如三乙胺和碘化亚铜(I)存在下与炔例如烷基乙炔或环烷基乙炔反应来生成(方案5)。炔任选地被甲硅烷基化。所述反应可在室温至回流温度的温度范围内在合适的溶剂例如THF或甲苯中进行。
方法(ix)：形成相应的式(I)化合物：
式(I)化合物(其中R2为NHC(O)R9)可根据方案5通过在合适的钯催化剂例如二乙酸钯(II)存在下任选地在合适的配体例如Xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)存在下使式(Xa)化合物与化合物R9C(O)NH2反应来制备。所述反应在合适的碱例如碳酸铯存在下在合适的溶剂例如THF或2-甲基-四氢呋喃中在回流温度至160℃的温度进行。
方法(x)：形成相应的式(I)化合物：
可如方案7所示由式(Xa)化合物得到式(I)化合物(其中R2为NHC(O)R9)。
使式(Xa)化合物与氨在反式-4-羟基-L-脯氨酸、碳酸钾和碘化亚铜(I)存在下在溶剂例如DMSO中在室温至150℃的温度反应以得到式(XII)化合物。使所述式(XII)化合物与式(XIII)羧酸(其中R9如上定义)进一步反应。反应在合适的酰胺偶联剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺存在下在溶剂例如DMF中任选地在盐酸存在下进行。
方法(xi)：形成式(I)化合物：
式(XVI)化合物(其中R2为OR8)可如下制备：使式(XIV)化合物[其中LG表示离去基例如卤素(例如碘或溴)且Pg1和Pg2表示氢和/或合适的保护基例如叔丁氧基羰基]与式(XV)醇在合适的钯催化剂例如二乙酸钯(II)存在下任选地在合适的配体例如二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦存在下反应(方案8)。所述反应在合适的碱例如碳酸铯存在下在合适的溶剂例如THF、2-甲基-四氢呋喃或甲苯中在20℃至160℃的温度进行。式(I)化合物可由式(XVI)化合物(其中Pg1和/或Pg2为叔丁氧基羰基)通过在水存在下在60℃至100℃的温度与NH3在例如甲醇中的溶液反应来得到。
式(II)、(V)、(VI)、(XIII)、(XV)和T-R2化合物为市售化合物或是在文献中已知的或它们通过本领域已知的标准方法来制备。
一般方法：
所使用的所有溶剂均为分析级且市售无水溶剂常规地用于反应。所使用的原料可由商业来源得到或根据文献方法来制备。室温是指20-25℃。溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。
在以2450MHz产生连续辐射的Biotage Creator、Initiator或SmithSynthesizer单模式微波空腔中进行微波加热。应该理解的是，微波可用于加热反应混合物。
薄层色谱(TLC)用Merck TLC板(硅胶60F254)进行且斑点以UV观察。正相快速柱色谱(“快速色谱”)用Merck硅胶60(0.040-0.063mm)手动进行或使用ISCOCompanionTM系统使用RediSepTM正相快速柱使用所标明的溶剂系统来自动进行。任选地用相分离器进行相分离。
NMR：
NMR光谱用配备有合适构型探针的400-600MHz NMR光谱仪记录。除非另有说明，光谱在环境温度记录。化学位移以相对于TMS(0.00ppm)处于低场和高场的ppm给出。在1H-NMR中使用以下参考信号：TMSδ0.00或残留溶剂信号即DMSO-d6δ2.49、CD3ODδ3.30、丙酮-d6δ2.04或CDCl3δ7.25(除非另有说明)。共振多重性用s、d、t、q、m、br和app分别表示单峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰、宽峰和明显峰。在一些情况下仅报道诊断信号。
HPLC、HPLCMS和LCMS分析：
高压液相色谱(HPLC)用反相(RP)柱进行。使用例如流动相A(10mMNH4OAc/5％CH3OH或5％CH3CN(水溶液)或0.1％NH3(水溶液)或0.1％甲酸(水溶液))和B(CH3OH或CH3CN)来施加线性梯度。使用电喷雾电离(ESI+/-)和/或大气压化学电离(APCI+/-)以正离子和/或负离子模式来进行质谱(MS)分析。
GCFID和GCMS分析：
气相色谱(GC)用配备有质谱仪(MS)或火焰电离检测器(FID)的GC进行。MS离子源为电子轰击(EI)或化学电离(CI)(反应气体甲烷)。毛细管柱例如DB-5MS(J&W Scientific)用于分离。施加线性温度梯度。
制备型色谱：
制备型色谱用具有组合有自动进样器的自动馏分收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2525)、柱转化器(Waters CFO)和PDA(Waters 2996)的WatersFractionLynx系统进行。柱：Prep C810μm OBDTM19×300mm(具有保护柱)；Prep MS C810μm 19×10mm Cartridge。以流速20ml/min施加A(95％0.1M NH4OAc/MilliQ水和5％MeCN)/B(100％MeCN)梯度或A(95％0.1M NH4OAc/MilliQ水和5％MeOH)、A(0.2％NH3/MilliQ水)或A(0.2％甲酸/MilliQ水)/B(100％MeOH)/梯度来进行LC分离。在例如系统上使用所指定的柱和流动相系统来进行制备型手性色谱以分离异构体。
SFC分析：
超临界流体色谱(SFC)用正相柱进行。使用流动相A(CO2)和例如流动相B(MeOH、EtOH或IPA)来施加等度流动。
正相HPLC分析：
高压液相色谱(HPLC)用正相柱进行。使用例如流动相A(庚烷)和B(EtOH或IPA)来施加线性梯度或等度流动。
高分辨率质谱(HRMS)
准确的质量测量用配备有LockSpray源并与具有PDA检测器和AcquityUPLC BEH C18柱的Acquity UPLC系统连接的Waters Synapt-G2质谱仪进行。所测量的质量确认了3ppm内的元素组成。
缩写
ACN          乙腈
aq           含水的
Atm          大气压
Boc          叔丁氧基羰基
Borax        四硼酸二钠或硼酸钠或四硼酸钠
Cbz          苄基氧基羰基
CDI          1,1’-羰基二咪唑
dba          二亚苄基丙酮
DCM          DCM
DEA          二乙胺
DIBAL-H      二异丁基氢化铝
DIPEA        二异丙基乙基胺
DMAP         4-二甲基氨基吡啶
DME          1,2-二甲氧基乙烷
DMF          N,N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲基亚砜
dppf         1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁
Et2O         乙醚
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
eq.或equiv.  当量
h            小时
HPLC         高效液相色谱
IPA          异丙醇
LCMS         液相色谱质谱
LiHMDS       二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH         甲醇
min          分钟
MS           质谱
MW           微波
NH4OAc       乙酸铵
NMR          核磁共振
ox           氧化
Psi          磅/平方英寸
quant.       定量的
RCM          环合复分解
r.t.         室温
sat.         饱和的
SFC          超临界流体色谱
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
TLC          薄层色谱
TMEDA        四甲基乙二胺
UPLC         超高效液相色谱
2-Me THF     2-甲基四氢呋喃
化合物已经使用CambridgeSoft MedChem ELN, 2.2版或ACD/Name,10.0版或10.06版或12.01版软件(Advanced Chemistry Development,Inc.(ACD/Labs),Toronto ON,Canada,www.acdlabs.com)或Lexichem,1.9版软件(OpenEye)来命名。
中间体：
中间体1
2-氧代丙烷硫代酰胺
向THF(1700mL)和乙酰氰(250mL,3.15mol)的-10℃溶液中鼓泡H2S约45min。停止鼓泡并搅拌溶液直至温度为-10℃。再鼓泡H2S直至温度稳定在-10℃。以将温度保持在0℃至-3℃的速率逐滴加入三乙胺(2.2mL,15.8mmol)在THF(20mL)中的溶液(极度放热的反应)。加入完成后，将温度设定为+4℃并将混合物搅拌过夜。用氮气吹洗反应混合物30min并将混合物浓缩，得到标题产物(319g,98％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.67(s,3H),7.30-7.81(m,1H),7.97-8.52(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δppm 25.1,190.8,192.5。MS(ES+)m/z 104[M+H]+。
中间体2
6’-溴-5’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’,4(3’H)-二酮
向6-溴-5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(市售,1.45g,6.42mmol)和丙烯酸甲酯(1.28mL,14.1mmol)在2-Me THF(6mL)中冷却至0℃的混合物中逐份加入叔丁醇钾(0.864g,7.70mmol)。在室温搅拌2h后，加入水(9.0mL)和氢氧化钾(0.36g,6.42mmol)并将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温并加入盐水。分离各层并用DCM萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到1.38g(70％产率)标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.86(m,2H)2.20(m,2H)2.45(m,2H)2.51(s,3H)2.71(dt,2H)3.13(s,2H)7.38(s,1H)7.95(m,1H)。MS(ES+)m/z 307,309[M+H]+。
中间体3
6’-溴-4-羟基-5’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-酮
将6’-溴-5’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’,4(3’H)-二酮(中间体2,1.38g,4.49mmol)和丙-2-醇(16.6mL,215mmol)加热至75℃。加入经磨碎的NaOH(0.176g,4.40mmol)。将所得混合物加热回流1.5h，然后冷却至室温。将混合物浓缩至一半体积，然后加入水(15mL)和甲苯(15mL)及6M HCl水溶液(0.749mL,4.49mmol)。分离各层并用甲苯(15mL)再次萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩并真空干燥，得到1.36g(98％产率)标题化合物，其为异构体的混合物(其中羟基处于平伏和直立位置的异构体的约70:30混合物)且该混合物在不进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ES+)m/z 308,311[M+H]+。
中间体4
6’-溴-4-甲氧基-5’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-酮
在惰性气氛下将6’-溴-4-羟基-5’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体3,1.72g,5.57mmol)溶于2-Me THF(13mL)中并将溶液冷却至0℃。加入碘甲烷(0.453mL,7.24mmol)，然后逐份加入叔丁醇钾(0.875g,7.80mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。加入叔丁醇钾(0.250g,2.23mmol)并继续搅拌。再过30min后，加入叔丁醇钾(0.094g,0.84mmol)并继续搅拌。总共4h后，达到完全转化且加入水(6mL)和盐水(3mL)。分离各相且有机层用炭和硅藻土处理，然后用硅藻土垫层过滤。垫层用EtOAc淋洗并将有机物浓缩，得到1.3g(77％产率)标题化合物，其为其中甲氧基处于平伏位置(主要)和直立位置(次要)的异构体的混合物。该混合物在不进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ES+)m/z 323,325[M+H]+。
中间体5
6-溴-5-氟-2-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
将6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(市售,4g,17.5mmol)、多聚甲醛(2.48g,78.6mmol)和三氟乙酸N-甲基苯胺鎓(5.79g,26.2mmol)溶于无水THF(80mL)中并回流过夜。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物重新溶于EtOAc和盐水中。分离各相且有机相用硫酸钠干燥并浓缩。产物通过快速柱色谱(使用庚烷/EtOAc 7:1作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(2.99g,71％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.73(s,3H)5.69(m,1H)6.39(m,1H)7.25(s,2H)8.10(d,1H)。MS(EI)m/z 240,242M+。
中间体6
6’-溴-5’-氟螺[环己烷-1,2’-茚]-1’,4(3’H)-二酮
向(丁-1,3-二烯-2-基氧基)三甲基甲硅烷(1.86mL,10.6mmol)在DCM(80mL)中的冷(0℃)溶液中加入6-溴-5-氟-2-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(中间体5,2.32g,9.62mmol)。在0℃加入三氟化硼乙醚化物(0.594mL,4.81mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后用MeOH(1.0mL)淬灭。反应混合物用2M HCl水溶液酸化并用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。产物通过快速柱色谱(使用庚烷/EtOAc的分阶梯度(7:1-3.5:1-1:1))来纯化，得到标题化合物(1.60g,53％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.83-1.94(m,2H)2.17-2.27(m,2H)2.38-2.51(m,2H)2.72(dt,2H)3.18(s,2H)7.25(d,1H)8.01(d,1H)。MS(ES+)m/z 311,313[M+H]+。
中间体7
6’-溴-5’-氟-4-羟基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-酮
在0℃向6’-溴-5’-氟螺[环己烷-1,2’-茚]-1’,4(3’H)-二酮(中间体6,2.0g,6.43mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入甲硼烷叔丁胺复合物(0.212g,2.44mmol)。1h后，加入浓HCl(1.5mL)，然后加入20％NaCl水溶液(20mL)。使混合物达到室温并搅拌30min。分离各相并向水相中加入DCM。将有机相合并，浓缩并真空干燥，得到标题化合物(1.94g,96％产率)，其为非对映异构体混合物(比例为约4:1)(通过HPLC和NMR分析来确定)。化合物用于下一步。MS(ES+)m/z 313,315[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3,两种异构体的信号)δppm 1.29-1.37(m,0.7H)1.37-1.53(m,4.7H)1.69-1.77(m,0.8H)1.77-1.86(m,2H)1.91-2.00(m,0.7H)2.04-2.14(m,2.7H)2.97(s,0.5H)3.00(s,2H)3.77(s,1H)4.01-4.07(m,0.25H)7.17-7.20(d,0.30H)7.22(d,1H)7.98(d,1.2H)。
中间体8
6’-溴-5’-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-酮
将6’-溴-5’-氟-4-羟基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体7,1.94g,6.19mmol)和碘甲烷(9.65ml,154mmol)在2-Me THF(80mL)中的溶液加热至35℃。历时10min缓慢地逐滴加入叔戊醇钾(浓度为1.7M的甲苯溶液)(5.01g,9.91mmol)并将所得混合物在35℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并在水和EtOAC之间分配。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(2.0g,99％产率)。产物用于下一步。MS(EI)m/z 326,328M+。
中间体9
N-(5’-溴-4-甲氧基-6’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
将6’-溴-4-甲氧基-5’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体4,1.38g,4.27mmol)和2-甲基丙-2-亚磺酰胺(0.931g,7.68mmol)溶于2-Me THF(8mL)中。加入乙醇钛(IV)(1.78mL,8.53mmol)并将所得混合物加热至回流且保持过夜。加入2-甲基丙-2-亚磺酰胺(0.259g,2.13mmol)和乙醇钛(IV)(0.624mL,2.99mmol)并继续加热。总共4天后，将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(25mL)稀释。在剧烈搅拌下逐滴加入水(12mL)且再搅拌10min后，将混合物在不搅拌的情况下放置1.5h。滤出固体并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱(使用0-30％EtOAc/庚烷的梯度作为洗脱剂)来纯化，得到812mg(45％产率)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(m,9H),1.31(m,2H),1.58(m,4H),1.90(m,1H),2.02(m,1H),2.42(s,3H),2.98(m,2H),3.18(m,1H),3.25(m,3H),7.51(m,1H),8.53(m,1H)。MS(ES+)m/z 426,428[M+H]+。
中间体10
6’-溴-4-甲氧基-5’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
向N-(5’-溴-4-甲氧基-6’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(中间体9,812mg,1.90mmol)在无水1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中加入HCl溶液(浓度为4M的1,4-二噁烷溶液,4.76mL,19.0mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在室温搅拌1h。浓缩混合物并将残余物溶于小量DCM(约4-6mL)中。加入Et2O(14mL)，滤出固体并用Et2O洗涤。将固体在DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(8mL)之间分配。分离各相且浓缩有机层。产物(446mg)直接用于下一步。MS(EI)m/z 321,323[M+]。
中间体11
(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将6’-溴-4-甲氧基-5’-甲基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(中间体10,446mg,1.38mmol)和2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体1,428mg,4.15mmol)溶于无水MeOH(10mL)中并将所得橙色溶液在60℃在氮气下加热过夜。16h后，将反应混合物冷却至室温并将混合物浓缩。产物通过快速色谱(使用0-50％EtOAc/庚烷的梯度作为洗脱剂)来纯化，得到171mg(30％产率)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,1H),1.21(m,3H),1.48(m,2H),1.87(m,2H),2.26(s,3H),2.34(s,3H),3.00(m,3H),3.20(s,3H),6.98(s,1H),7.36(s,1H),12.33(s,1H)。MS(ES+)m/z 407,409[M+H]+。
中间体12
N-(5’-溴-6’-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1,2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
将6’-溴-5’-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-酮(中间体8,2.0g,6.11mmol)、2-甲基丙-2-亚磺酰胺(1.11g,9.17mmol)和乙醇钛(2.52mL,12.2mmol)溶于2-Me THF(31mL)中并加热至回流且保持48h。将反应混合物冷却至室温，然后其用EtOAc(75mL)稀释。历时10min在剧烈搅拌下逐滴加入水(25mL)，然后将混合物在不搅拌的情况下放置1.5h。滤出固体并将有机物浓缩。产物通过硅胶色谱(使用庚烷/EtOAC的分阶梯度(5:1-4:1-3:1-1:1))来纯化，得到标题化合物(1.5g,57％产率)，其为比例为约4:1的非对映异构体混合物(通过HPLC和NMR分析来确定)(1.50g,57％产率)。产物用于下一步。1H NMR(500MHz,CDCl3,两种异构体的信号)δppm 1.20-1.29(m,1H)1.30-1.41(m,14H)1.50-1.60(m,4H)1.60-1.68(m,1H)1.97-2.08(m,1H)2.08-2.20(m,2.5H)2.24-2.32(m,0.3H)2.95-3.02(m,2.5H)3.22-3.32(m,1H)3.35(s,0.9H)3.40(s,3H)3.48-3.53(m,0.3H)7.09-7.11(m,0.3H)7.13(d,1H)8.64-8.88(m,1H)。MS(ES+)m/z 430,432[M+H]+。
中间体13
6’-溴-5’-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-亚胺
向N-(5’-溴-6’-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1,2’-茚]-3’(1’H)-亚基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(中间体12,1.35g,3.14mmol)在无水1,4-二噁烷(23mL)中的溶液中加入HCl(浓度为4M的1,4-二噁烷溶液)(7.84mL,31.4mmol)并将所得混合物在氩气气氛下搅拌15min。加入Et2O(60mL)，滤出析出物并用Et2O洗涤，然后在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各相且有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.95g,93％产率)，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ES+)m/z 326,328[M+H]+。
中间体14
(1r,4r)-6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
将(1r,4r)-6’-溴-5’-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1,2’-茚]-1’(3’H)-亚胺(中间体13,0.95g,2.91mmol)和原甲酸三甲酯(0.319mL,2.91mmol)在2-丙醇(40mL)中的溶液加热至80℃。加入2-氧代丙烷硫代酰胺(中间体1,0.52g,4.99mmol)并将反应混合物在80℃搅拌过夜。再加入2-氧代丙烷硫代酰胺(0.15g,1.46mmol)并将反应混合物再加热1h。浓缩混合物且残余物通过硅胶色谱(使用庚烷/EtOAC(5:1-4:1)作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(0.502g,42％产率)。MS(ES+)m/z 411,413[M+H]+。
中间体15
(6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-基)亚氨代一缩二碳酸二叔丁酯
向6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺(实施例4,0.354g,0.90mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.411g,1.89mmol)、三乙胺(0.275mL,1.98mmol)和DMAP(11mg,0.09mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释并用2M HCl水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.50g,93％产率)，其用于下一步。MS(ES+)m/z 438,440[M+H]+(实测质量是缺少C(CH3)和OC(O)C(CH3)的片段)。
中间体16
[5’-氟-6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-基]亚氨代一缩二碳酸二叔丁酯
将(6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-基)亚氨代一缩二碳酸二叔丁酯(中间体15,0.261g,0.44mmol)、二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦(0.012g,0.03mmol)、碳酸铯(0.053mL,0.66mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(3.1mg,8.78μmol)和3-氟丙-1-醇(0.069g,0.88mmol)置于管中。将管盖好并通过真空-氮气净化循环来惰性化。加入甲苯(3mL)并将混合物在90℃加热过夜。再加入3-氟丙-1-醇(0.069g,0.88mmol)并将反应混合物再加热3h。将混合物冷却至室温，然后过滤并浓缩。产物直接用于下一步。
实施例：
实施例1
(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺
将(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(中间体11,0.170g,0.42mmol)和氨(浓度为7M的MeOH溶液,2.5mL,17.5mmol)在微波小瓶中混合。将小瓶密封并将反应混合物在120℃在微波反应器中加热30min。浓缩混合物，将残余物溶于氨(浓度为7M的MeOH溶液,2.5mL,17.5mmol)中并在120℃在微波反应器中再加热30min。该循环再重复三次(总共进行5次)。蒸发溶剂后，将残余物在DCM(15mL)和2M枸橼酸(10mL)之间分配。分离各相且有机层用2M枸橼酸(10mL)萃取。弃去有机层，同时通过加入50％NaOH水溶液将合并的水相碱化至pH 12并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用炭处理并用硅藻土过滤。硅藻土用EtOAc淋洗并将有机相浓缩，得到标题化合物(121mg,74％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.91(d,1H),1.14(d,2H),1.40(m,3H),1.81(m,2H),2.15(s,3H),2.30(s,3H),2.92(m,3H),3.18(s,3H),6.56(s,2H),6.66(s,1H),7.27(s,1H)。MS(APCI+)m/z 390[M+H]+。
实施例2
(1r,4r)-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺
将四氯钯(II)酸钠(1.5mg,5.12μmol)、3-(二叔丁基膦鎓)丙磺酸(2.8mg,10.3μmol)、(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺(实施例1,40mg,0.10mmol)和5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(21.5mg,0.13mmol)加到小瓶中。加入2-Me THF(1mL)和2M碳酸钾水溶液(0.154mL,0.31mmol)并通过鼓泡氮气使混合物脱气。将小瓶密封并在微波反应器中在90℃加热30min。加入水(5mL)和EtOAc(5mL)并分离各相。水相用EtOAc再次萃取且合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC来纯化，得到7mg(16％产率)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(m,1H),1.32(m,5H),1.83(m,2H),2.08(s,3H),2.13(s,3H),2.18(s,3H),2.99(m,3H),3.20(s,3H),6.35(s,1H),6.47(s,2H),7.24(s,1H),7.65(s,1H),8.35(d,1H),8.53(d,1H)。MS(APCI+)m/z 427[M+H]+。
实施例3
3-[(1r,4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈
将四氯钯(II)酸钠(2.3mg,7.69μmol)、3-(二叔丁基膦鎓)丙磺酸(4.1mg,0.02mmol)、(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺(实施例1,60mg,0.15mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(61mg,0.23mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.231mL,0.46mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中混合并通过氮气气流将混合物脱气几分钟。将反应混合物加热回流2h，然后冷却至室温。加入水和EtOAc且分离各相。水相用EtOAc萃取且合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC来纯化，得到24mg(34％产率)标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(m,1H),1.20(m,2H),1.44(m,3H),1.82(m,2H),2.13(s,3H),2.18(s,3H),2.99(m,3H),3.19(s,3H),6.37(s,1H),6.47(s,2H),7.24(s,1H),7.65(s,1H),7.71(s,1H),7.99(s,1H)。MS(APCI+)m/z447[M+H]+。
实施例4
6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺
将6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(中间体14,0.500g,1.22mmol)和氨(浓度为7M的MeOH溶液)(16.5mL,115mmol)在微波小瓶中混合。将小瓶密封并将反应混合物在微波反应器中在100℃加热30min(固定的保持时间)。浓缩混合物，将残余物溶于新的氨(浓度为7M的MeOH溶液)(16.5mL,115mmol)中并在微波反应器中在100℃再加热30min。总共进行4次浓缩、加氨和加热循环。蒸发溶剂后，将残余物在EtOAC和2M枸橼酸(10mL)之间分配。分离各相且有机层用2M枸橼酸(10mL)再次萃取。弃去有机层，同时通过加入50％NaOH水溶液将合并的水相碱化至pH 12，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(0.354g,74％产率)，其为比例为约4:1的非对映异构体混合物(通过HPLC来确定)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,含两种异构体)δppm 0.88-0.99(m,1H)1.09-1.28(m,4H)1.32-1.52(m,3.8H)1.58-1.72(m,1H)1.81(d,2H)2.16(s,3.8H)2.88-3.07(m,3.7H)3.12(s,0.8H)3.18(s,3H)6.60(宽单峰,2.6H)6.75(d,1.21H)7.32(d,1.26H)。MS(ES+)m/z 394,396[M+H]+。
实施例5
3-[(1s,4s)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈
将6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺(实施例4,0.133g,0.34mmol)、四氯钯(II)酸钠(0.014g,0.05mmol)、3-(二叔丁基膦鎓)丙磺酸(0.025g,0.09mmol)和3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(0.116g,0.44mmol)称入到微波小瓶中，然后加入2-Me THF(4mL)和碳酸钾水溶液(2.0M)(0.506mL,1.01mmol)。封闭小瓶并将反应混合物上的气氛置换为氩气。将小瓶加热至100℃且保持30min。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(0.048g,31％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(dd,J＝13.08,3.31Hz,2H)1.21-1.32(m,1H)1.39-1.57(m,2H)1.60-1.78(m,3H)2.16(s,3H)2.95-3.16(m,6H)3.30(宽单峰,1H)6.54(s,2H)6.70(d,J＝7.25Hz,1H)7.29(d,J＝10.72Hz,1H)7.84(s,1H)7.89(s,1H)8.03(s,1H)。MS(ES+)m/z 451[M+H]+。
实施例6
对3-[(1r,4r)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈的异构体进行分离
使用带有LuxC4；4.6×250mm；5μm柱的SFC Berger Multigram II制备型HPLC和组成为30％MeOH(含0.1％DEA)和70％CO2的流动相以50mL/min的流速来分离3-[(1r,4r)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈(实施例5,38mg)的对映异构体，得到：
异构体1即3-[(1r,1’R,4R)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈，其保留时间为3.2min(15mg,40％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-1.03(m,1H)1.10-1.31(m,3H)1.35-1.52(m,4H)1.83(d,2H)2.16(s,4H)2.89-3.13(m,4H)3.14-3.18(m,2H)3.19(s,3H)6.54(s,2H)6.71(d,1H)7.30(d,1H)7.84(d,1H)7.89(d,1H)8.03(t,1H)。MS(ES+)m/z 451[M+H]+。
异构体2即3-[(1r,1’S,4S)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈，其保留时间为5.8min(15mg,40％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-1.02(m,1H)1.09-1.30(m,2H)1.35-1.53(m,3H)1.83(d,2H)2.16(s,3H)2.89-3.13(m,3H)3.15-3.18(m,2H)3.20(s,3H)6.55(s,2H)6.72(d,1H)7.30(d,1H)7.84(d,1H)7.89(d,1H)8.04(t,1H)。MS(ES+)m/z 451[M+H]+。
实施例7
(1r,4r)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺
6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺(实施例4,0.052g,0.13mmol)、四氯钯(II)酸钠(5.4mg,0.02mmol)和3-(二叔丁基膦鎓)丙磺酸(9.9mg,0.04mmol)称入到微波小瓶中，然后加入2-MeTHF(3mL)和碳酸钾水溶液(2.0M)(0.198mL,0.40mmol)。封闭小瓶并将反应混合物上的气氛置换为氩气。将小瓶加热至100℃且保持30min。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(26mg,46％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-1.02(m,1H)1.10-1.29(m,2H)1.36-1.53(m,3H)1.83(d,2H)2.16(s,3H)2.91-3.14(m,3H)3.20(s,3H)6.55(s,2H)6.72(d,1H)7.32(d,1H)8.00(s,1H)8.58(s,1H)8.61(d,1H)。MS(ES+)m/z427[M+H]+。
实施例8
3-[(1r,4r)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈
将3-氰基-5-氟苯基硼酸(0.043g,0.26mmol)、四氯钯(II)酸钠(2.54mg,8.62μmol)和3-(二叔丁基膦鎓)丙磺酸(4.63mg,0.02mmol)置于微波小瓶中。先后加入(1r,4r)-6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺(实施例4,0.068g,0.17mmol)在2-Me THF(2mL)中的溶液和碳酸钾水溶液(2.0M)(0.259mL,0.52mmol)并将反应混合物脱气。然后将混合物在微波反应器中在100℃加热30min。再加入3-氰基-5-氟苯基硼酸(0.043g,0.26mmol)和3-(二叔丁基膦鎓)丙磺酸(4.63mg,0.02mmol)并再继续加热30min。加入水和EtOAc并分离各相。水相用EtOAc再次萃取且合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。残余物先后通过制备型色谱和硅胶色谱(使用3％(0.1M NH3的MeOH溶液)/EtOAc作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(38mg,50％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.90-1.01(m,1H),1.22(s,2H),1.44(宽单峰,3H),1.83(d,J＝9.46Hz,2H),2.16(s,3H),2.91-2.98(m,1H),2.98-3.13(m,2H),3.20(s,3H),6.55(s,2H),6.72(d,J＝7.57Hz,1H),7.30(d,J＝10.72Hz,1H),7.69(d,J＝9.77Hz,1H),7.77(s,1H),7.85(d,J＝8.51Hz,1H)；MS(ES+)m/z 435[M+H]+。
实施例9
对3-[(1r,4r)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈的异构体进行分离
使用带有LuxC4；20×250mm；5μm柱的SFC Berger Multigram II制备型HPLC和组成为30％MeOH(含0.1％DEA)和70％CO2的流动相以50mL/min的流速来分离3-[(1r,4r)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈(实施例8,0.027g)的对映异构体，得到：
异构体1即3-[(1r,1’R,4R)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈，其保留时间为4.5min(5mg,17％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(m,1H)1.20(m,2H)1.43(m,2H)1.84(m,1H)2.16(s,2H)2.94(m,1H)3.05(m,2H)3.20(s,2H)6.53(m,1H)6.72(m,1H)7.30(m,1H)7.68(m,1H)7.77(m,1H)7.85(m,1H)。MS(APCI+)m/z 435[M+H]+。
异构体2即3-[(1r,1’S,4S)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈，其保留时间为10.1min(12mg,46％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(m,1H)1.22(m,3H)1.44(宽单峰,3H)1.83(d,2H)2.16(s,3H)2.93(m,1H)3.07(m,2H)3.20(s,3H)6.55(s,2H)6.72(d,1H)7.30(d,1H)7.69(m,1H)7.77(d,1H)7.85(m,1H)。MS(APCI+)m/z435[M+H]+。
实施例10
5’-氟-6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺
向[5’-氟-6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-基]亚氨代一缩二碳酸二叔丁酯(中间体16,260mg,0.44mmol)中加入甲醇氨(7M,1.89mL,13.2mmol)和甲苯(2mL)。将混合物转移到微波小瓶中，将其盖好并加热至85℃且保持一周。将混合物浓缩并在EtOAc和2M枸橼酸之间分配。分离各相并弃去有机相。通过加入50％NaOH水溶液将水相碱化至pH 12，然后用EtOAc萃取。合并的有机相用炭处理，用硅藻土过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(17mg,10％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.83-0.95(m,1H)1.07-1.26(m,2H)1.33-1.49(m,3H)1.76-1.85(m,2H)1.97-2.11(m,2H)2.13-2.19(m,3H)2.82-2.99(m,3H)3.18(s,3H)3.90-4.01(m,2H)4.51(t,1H)4.61(t,1H)6.26(d,1H)6.53(s,2H)7.13(d,1H)。MS(ES+)m/z 392[M+H]+。
生物学测定
化合物的活性水平使用以下方法来测试：
TR-FRET测定
用于TR-FRET的β-分泌酶如下制备：
人β-分泌酶的可溶性部分(AA 1-AA 460)的cDNA使用ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳动物表达载体来克隆。将基因与IgG1(亲和标签)的Fc结构域融合并稳定地克隆到HEK 293细胞中。经纯化的sBACE-Fc在-80℃贮存在50mM甘氨酸(pH 2.5)中，用1M Tris调节至pH 7.4且具有40％的纯度。
在反应缓冲液(乙酸钠,chaps,triton x-100,EDTA pH 4.5)中将酶(截短形式)稀释至6μg/mL(储备液1.3mg/mL)并将TruPoint BACE1底物稀释至200nM(储备液120μM)。将酶和化合物在二甲基亚砜(DMSO的终浓度为5％)中的溶液混合并在室温预孵育10分钟。然后加入底物并将反应混合物在室温孵育15分钟。反应通过加入0.35体积终止液(乙酸钠,pH 9)来停止。用Victor II读板器以340-485nm的激发波长和590-615nm的发射波长测量产物的荧光。酶的终浓度为2.7μg/ml；底物的终浓度为100nM(Km为约250nM)。二甲基亚砜对照品(而不是测试化合物)定义了100％活性水平且0％活性通过缺乏酶(替换为反应缓冲液)的孔或通过已知抑制剂即2-氨基-6-[3-(3-甲氧基苯基)苯基]-3,6-二甲基-5H-嘧啶-4-酮的饱和剂量来定义。在剂量响应测定中还使用了对照抑制剂且其IC50为约150nM。
稀释的TR-FRET测定
在稀释的TR-FRET测定中进一步测试了具有高亲和力的化合物，其中条件如以上就TR-FRET测定所述，但使用1/50酶量和在室温在暗处6.5小时长反应时间。
sAPPβ释放测定
在具有Glutamax、10％FCS和1％非必需氨基酸的DMEM/F-12中培养SH-SY5Y细胞，冷藏并以7.5-9.5×106个细胞/小瓶的浓度贮存在-140℃。解冻细胞并以约10000个细胞/孔的浓度在具有Glutamax、10％FCS和1％非必需氨基酸的DMEM/F-12中以100μL细胞悬浮液/孔接种在384孔组织培养板中。然后在37℃和5％CO2的条件下将细胞板孵育7-24小时。除去细胞培养基，然后加入30μL稀释在具有Glutamax、10％FCS、1％非必需氨基酸和1％PeSt的DMEM/F-12中的化合物(DMSO的终浓度为1％)。在37℃和5％CO2的条件下将化合物与细胞一起孵育17小时(过夜)。Meso ScaleDiscovery(MSD)板用于检测sAPPβ释放。将MSD sAPPβ板在1％BSA/Tris洗涤缓冲液(40μL/孔)中在室温和振荡下阻断1小时并在Tris洗涤缓冲液(40μL/孔)中洗涤1次。将20μL培养基转移到预先阻断并洗涤的MSD sAPPβ微量板中且细胞板在ATP测定中进一步用于测量细胞毒性。在室温和振荡下将MSD板孵育2小时并弃去培养基。每孔加入10μL检测抗体(1nM)，然后在室温和振荡下孵育2小时，然后弃去。每孔加入40μL读取缓冲液并在SECTOR成像仪中对板进行读取。
ATP测定
如在sAPPβ释放测定中所述，从细胞版中转移20μL培养基用于sAPPβ检测后，板用于分析细胞毒性，其中使用对总细胞ATP进行测量的ViaLightTM Plus细胞增殖/细胞毒性试剂盒(Cambrex BioScience)。测定按照厂商方案来进行。简言之，每孔加入10μL细胞溶解试剂。将板在室温孵育10min。加入25μL复溶的ViaLightTM Plus ATP试剂后2min，测量发光。毒性阈值为在对照品的75％以下的信号。
结果
本发明化合物的典型IC50值在约0.1至约100,000nM的范围内。具体实施例化合物的生物学数据在下表1中给出。
表1
a来自稀释的FRET测定的IC50。

Claims (23)

1.呈游离碱形式的式(I)化合物或其药用盐：
其中
n为0或1；
R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为氢、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6卤代烷基、NHC(O)R9或OR8，其中所述C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有一个至三个R7；
R5和R6独立地为氢、杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基，其中所述杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8；
或R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，所述环B为3-14元环烷基或杂环基单环或9-14元二环环烷基或杂环基环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合形成二环或多环体系；
R7独立地为C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和OC1-6卤代烷基；
R8独立地为氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地取代有选自以下的基团：卤素、氰基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、OC1-6烷基和C1-6烷基；
R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；
R10为卤素或甲基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为C1-3烷基。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为甲基或乙基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地取代有一个至三个R7。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药用盐，其中R5和R6独立地为氢、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C3-6环烷基或杂环基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基或OR8。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其药用盐，其中R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，所述环B为3-6元环烷基或杂环基单环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、C1-6烷基或OR8。
7.权利要求1-4或6中任一项的化合物或其药用盐，其中R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环取代有OR8。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，其中R7独立地为C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基和OC1-6卤代烷基。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，其中R7独立地为卤素、氰基或C2-6炔基，其中所述C2-6炔基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或C1-6卤代烷基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药用盐，其中R8独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药用盐，其中R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基。
12.权利要求1的化合物或其药用盐，其中
n为0或1；
R1为C1-6烷基；
R2为芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8；其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地取代有一个至三个R7；
R5和R6独立地为氢、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C3-6环烷基或杂环基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或OR8；
或R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，所述环B为3-6元环烷基或杂环基单环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、C1-6烷基或OR8；
R7独立地为C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基；
R8独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有选自以下的基团：卤素、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或C1-6烷基；
R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；且
R10为卤素或甲基。
13.权利要求1的化合物或其药用盐，其中
n为0或1；
R1为C1-3烷基；
R2为芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地取代有一个至三个R7；
R5和R6独立地为氢、C3-6环烷基或杂环基，其中所述C3-6环烷基或杂环基任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基：C1-6烷基或OR8；
或R5和R6与它们所连接的碳一起形成环B，所述环B为3-6元环烷基或杂环基单环；且其中环B任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、C1-6烷基或OR8；
R7独立地为C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地取代有1-3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基；
R8独立地为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地取代有选自以下的基团：卤素或C1-6烷基；
R9为杂芳基，其中所述杂芳基任选地取代有卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；且
R10为卤素或甲基。
14.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物选自：
(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺；
(1r,4r)-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺；
3-[(1r,4r)-4”-氨基-4-甲氧基-5’,5”-二甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈；
6’-溴-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺；
3-[(1s,4s)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈；
3-[(1r,1’R,4R)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈；
3-[(1r,1’S,4S)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氯苯甲腈；
(1r,4r)-6’-(5-氯吡啶-3-基)-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺；
3-[(1r,4r)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈；
3-[(1r,1’R,4R)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈；
3-[(1r,1’S,4S)-4”-氨基-5’-氟-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-6’-基]-5-氟苯甲腈；和
5’-氟-6’-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[环己烷-1,2’-茚-1’,2”-咪唑]-4”-胺。
15.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药用盐及至少一种药用赋形剂、载体或稀释剂。
16.权利要求1-14中任一项的化合物或其药用盐，其用作药物。
17.权利要求1-14中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防Aβ相关病理。
18.权利要求1-14中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防Aβ相关病理，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的病症、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管源性痴呆、变性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底变性。
19.权利要求1-14中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防阿尔茨海默病。
20.在有此需要的患者中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药用盐。
21.权利要求20的方法，其中所述Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的病症、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合型血管源性痴呆、变性源性痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底变性。
22.在有此需要的患者中治疗或预防阿尔茨海默病的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药用盐。
23.在有此需要的患者中治疗或预防Aβ相关病理的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药用盐及至少一种认知增强剂、记忆增强剂或胆碱酯酶抑制剂。
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