ES2915266T3 - Derivados de N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarínico 4 (M4) para el tratamiento de enfermedades neurológicas - Google Patents

Derivados de N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarínico 4 (M4) para el tratamiento de enfermedades neurológicas Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de una de las siguientes fórmulas (VII) a (IX): **(Ver fórmula)** o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y C son cada uno independientemente un carbociclilo o un heterociclilo; R1 es, en cada aparición, H, alquilo C1-4, alquilo C(=O)OC1-4 o arilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente cada uno -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -C≡N, -C(=O)NH2, halo, alquilo C1-4, alquil C1-4OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4; w, x, y y z son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3; L1 es: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** con la condición de que el compuesto no sea: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarínico 4 (M4) para el tratamiento de enfermedades neurológicas
Antecedentes
Campo técnico
En el presente documento se proporcionan compuestos que antagonizan selectivamente los receptores muscarínicos, en particular el receptor muscarínico 4 (M4), así como métodos para tratar enfermedades y/o trastornos que se beneficiarían de los mismos.
Descripción de la técnica relacionada
Los receptores muscarínicos de acetilcolina son receptores autónomos que forman complejos proteína G-receptor en las membranas celulares de ciertas neuronas y otros tipos de células (p. ej., células endoteliales de los vasos sanguíneos). Los receptores muscarínicos se localizan postsinápticamente en la unión neuroefectora parasimpática, desde donde funcionan los receptores para aumentar o disminuir la actividad de las células efectoras. Los síntomas extrapiramidales se observan en pacientes tratados con terapias antipsicóticas y en pacientes que tienen síndrome neuroléptico maligno, daño cerebral (p. ej., parálisis cerebral atetósica), encefalitis y meningitis. Los fármacos distintos de los antipsicóticos también provocan síntomas extrapiramidales, por ejemplo, fármacos antidopaminérgicos (p. ej., el antiemético metoclopramida y el antidepresivo amoxapina) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSR*), que indirectamente disminuyen la dopamina. Las condiciones asociadas a síntomas extrapiramidales incluyen reacciones distónicas agudas, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardía. Los síntomas extrapiramidales causados por la terapia antipsicótica se tratan con fármacos anticolinérgicos que carecen de selectividad para cualquiera de los cinco subtipos de receptores muscarínicos (véase, p. ej., Erosa-Rivero et al., Neuropharmacology 81:176-87 (2014)). Debido a que los fármacos anticolinérgicos que afectan múltiples receptores muscarínicos pueden causar efectos distintos y, en ciertos casos, opuestos, se desean tratamientos que exhiban selectividad para receptores particulares.
El documento US 2015/266825 A1 (Hood, John et al.; 24 de septiembre de 2015) describe compuestos de indazol y sus análogos como inhibidores de una o más proteínas en la ruta Wnt, para su uso en el tratamiento de trastornos caracterizados por la activación de la señalización de la ruta Wnt, tales como cáncer, proliferación celular anómala, angiogénesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, trastornos fibróticos, defectos del cartílago (condral) y osteoartritis; así como condiciones genéticas y neurológicas relacionadas con la sobreexpresión de DYRK1A.
El documento WO 2015/036759 A1 (Inst. Cancer Research; 19 de marzo de 2015) describe compuestos de 3-aril-5-sustituidos-2-isoquinolin-1-ona que inhiben la señalización de PARP y/o Wnt, para su uso en el tratamiento de trastornos que mejoran mediante la inhibición de la señalización de PARP y/o Wnt, tales como condiciones proliferativas como el cáncer.
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El documento WO 2011/059048 A1 (Dainippon Sumitomo Pharma Co.; 19 de mayo de 2011) describe derivados de amida que exhiben una fuerte actividad inhibidora de la producción de beta amiloide 42, para uso como agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades psiconeuróticas causadas por beta amiloide y tipificadas por la enfermedad de Alzheimer.
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El documento WO 2014/074517 A1 (Universidad Emory; 15 de mayo de 2014) describe composiciones que comprenden compuestos de quinazolina, para su uso en el método de modificación epigenética de células madre, método que puede usarse para tratar o prevenir enfermedades o afecciones vasculares y/o diabéticas.
El documento WO 2008/130570 A1 (Schering Corp. et al.; 30 de octubre de 2008) describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDK), para su uso en el tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una enfermedad asociada a CDK, tales como cáncer, inflamación, artritis, enfermedades víricas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades fúngicas y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 2007/130383 A2 (Neuromedic Inc.; 15 de noviembre de 2007) describe composiciones que comprenden un compuesto de piridazina y un inhibidor de secretasa, especialmente un inhibidor de la beta-secretasa, como terapia combinada, para usar en la prevención, intervención y/o tratamiento de una enfermedad, tales como una enfermedad inflamatoria, enfermedad neuroinflamatoria, trastorno demencial, trastorno neurodegenerativo, un trastorno desmielinizante del SNC, un trastorno autoinmune y la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 2007/075629 A2 (Schering Corporation; 05 de julio de 2007) describe derivados de fenoxipiperidina como antagonistas de histamina H3, para su uso en métodos para tratar una respuesta de las vías respiratorias inducida por alergia, congestión, diabetes, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico y un trastorno por déficit de cognición.
El documento WO 2014/147611 A1 (Genoscience Pharma; 25 de septiembre de 2014) describe derivados de quinolonas como agentes anticancerígenos, para su uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y no neoplásicas proliferativas.
El documento WO 03/062234 A1 (Yamanouchi Pharma Co. Ltd.; 31 de julio de 2003) describe compuestos de quinoxalina para su uso en enfermedades en las que participa la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), en particular enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide.
El documento EP 0718287 A2 (Dr Thomae, K. GMBH; 26 de junio de 1996) describe derivados de piperazina para su uso en la lucha contra o la prevención de enfermedades en las que se producen agregados celulares más pequeños o más grandes o en las que intervienen interacciones célula-matriz.
El documento WO 01/215901 A1 (Schering Corporation; 29 de marzo de 2001) describe derivados de amida de compuestos de piperidina 1,4-disustituidos como antagonistas muscarínicos, útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto que tiene la estructura de una de las siguientes fórmulas (VII) a (IX):
Figure imgf000003_0001
o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A y C son cada uno independientemente un carbociclilo o heterociclilo;
Ri es, en cada aparición, H, alquilo C1-4, alquilo C(=O)OCi-4 o arilo;
R2, R3, R4 y R5 son independientemente cada uno -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2, -C=N, -C(=O)NH2, halo, alquilo C1-4, alquil C1.4OH, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1-4;
w, x, y y z son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3;
L1 es:
Figure imgf000004_0001
con la condición de que el compuesto no sea:
Figure imgf000005_0001
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un segundo aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno.
Un tercer aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno neurológico.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto para su uso en un método para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy y los déficits cognitivos asociados a la esquizofrenia; enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, discinesia, distoma, corea, discinesia inducida por levodopa, parálisis cerebral, parálisis supranuclear progresiva o enfermedad de Huntington.
Breve descripción
En el presente documento se proporcionan compuestos que antagonizan los receptores muscarínicos. En realizaciones particulares, se proporcionan compuestos que antagonizan selectivamente el receptor muscarínico 4 (M4). Tales compuestos son útiles en el tratamiento de una serie de enfermedades y/o trastornos, particularmente afecciones neurológicas, enfermedades y trastornos que incluyen trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy y los déficits cognitivos asociados a la esquizofrenia. En otras realizaciones, se proporcionan métodos para tratar o prevenir trastornos del movimiento que pueden incluir la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, discinesia, distonía, corea, discinesia inducida por levodopa, parálisis cerebral y parálisis supranuclear progresiva, y enfermedad de Huntington, particularmente la corea asociada a la enfermedad de Huntington.
En una realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
o un estereoisómero, tautómero, solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, B, C, Li, L2, R1, R2, R3, R4, R5, w, x, y y z son como se definen a continuación. También se describen realizaciones más específicas en las Tablas 1-14, así como las fórmulas más específicas indicadas a continuación.
En otra realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), que incluyen uno o más de los compuestos específicos descritos en el presente documento, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, pueden usarse para antagonizar un receptor muscarínico, tal como el receptor muscarínico 4 (M4). En ciertas realizaciones, el compuesto es un antagonista M4 selectivo.
Estas y otras realizaciones serán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada. Para este fin, se exponen diversas referencias en el presente documento que describen con más detalle cierta información sobre los antecedentes, procedimientos, compuestos y composiciones.
Descripción detallada
En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos a fin de proporcionar una comprensión exhaustiva de las diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la materia comprenderá que la invención se realizar de forma práctica sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado o descrito aquellas estructuras de sobra conocidas para evitar oscurecer innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, tales como, "comprende" y "que comprende", deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "incluyendo, pero sin limitación". Asimismo, la expresión "que comprende" (y expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descritos en el presente documento, pueda "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una realización" o "realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descritos en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Así pues, las apariciones de las expresiones "en una realización" o "en cualquier realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Por otra parte, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
Asimismo, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Así pues, por ejemplo, la referencia a "un animal no humano" puede referirse a uno o más animales no humanos, o a una pluralidad de tales animales, y la referencia a "una célula" o "la célula" incluye una referencia a una o más células y equivalentes de las mismas (p. ej., una pluralidad de células) conocidas por los expertos en la materia, y así sucesivamente. Cuando se describen o reivindican etapas de un método, y se describe que las etapas ocurren en un orden particular, la descripción de una primera etapa que ocurre (o se realiza) "antes de" (es decir, antes) una segunda etapa tiene el mismo significado si se reescribe para indicar que la segunda etapa ocurre (o se realiza) "posterior" a la primera etapa. El término "aproximadamente" cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido, incluyendo "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario. La expresión, "al menos uno/a", por ejemplo, cuando se hace referencia a al menos un compuesto o a al menos una composición, tiene el mismo significado y entendimiento que el término, "uno o más".
En el presente documento se proporcionan compuestos útiles para tratar enfermedades y/o trastornos tratables antagonizando uno o más receptores muscarínicos. En realizaciones particulares, se proporcionan compuestos que son selectivos para el receptor muscarínico 4 (M4) (también denominado en el presente documento receptor M4).
En el presente documento se proporcionan compuestos que tienen una estructura de la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
o un estereoisómero, tautómero, solvato, éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A, B y C son cada uno independientemente un carbociclo o un heterociclo;
R1 es, en cada aparición, H, alquilo C1-4, alquilo C(=O)OC-m o arilo;
R2, R3, R4 y R5 son independientemente cada uno -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2, -C=N, -C(=O)NH2, halo, alquilo C1-4, alquil C1-4OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4;
w, x, y y z son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3;
L1 es un enlazador de heteroalquileno que tiene al menos un heteroátomo N, O o S, y en donde el heteroalquileno puede ser de cadena lineal o estar ciclado y opcionalmente sustituido con oxo, -OH, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y L2 es un enlazador opcional que no está presente o, cuando está presente, es -O(CH2)m- donde m es 0 o 1.
En una realización de fórmula (I), R1 es H en ambas apariciones.
En una realización de fórmula (I), un R1 es H y el otro R1 es metilo.
En una realización de fórmula
Figure imgf000007_0002
1 es metilo en ambas apariciones.
En una realización de fórmula
Figure imgf000007_0003
carbociclo no aromático y, más específicamente, ciclohexilo.
En una realización de fórmula (I),
Figure imgf000007_0004
carbociclo aromático y, más específicamente, arilo.
En una realización de fórmula
Figure imgf000007_0005
A es fenilo o naftilo.
En una realización de fórmula (I), A es fenilo.
En una realización de fórmula (I), A es un heterociclo aromático y, más específicamente, uno de los siguientes:
Figure imgf000007_0006
En una realización de fórmula (I), w es 0 y R2 no está presente.
En una realización de fórmula (I), w es 1, 2 o 3, y R2 es en cada aparición -OH, -CeN, halo o alquilo C1-4.
En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en donde -A(R2)w es:
Figure imgf000008_0001
En una realización de fórmula (I), x es 0 y R3 no está presente.
En una realización de fórmula (I), x es 1 o 2 y R3 es en cada aparición -OH o alquil C1.4-OH.
En una realización de fórmula (I), L1 es un enlazador de heteroalquileno que tiene al menos un heteroátomo N u O, y en donde el heteroalquileno puede ser de cadena lineal o estar ciclado y opcionalmente sustituido con oxo, -OH, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 y, más específicamente, uno de los siguientes:
Figure imgf000008_0002
En una realización de fórmula (I), B es un carbociclo no aromático y, más específicamente, ciclohexilo.
En una realización de fórmula (I), B es un carbociclo aromático y, más específicamente, arilo.
En una realización de fórmula (I), B es fenilo o naftilo.
En una realización de fórmula (I), B es fenilo.
En una realización de fórmula (I), B es un heterociclo no aromático.
En una realización de fórmula (I), B es piperazinilo, piperadinilo o pirrolidinilo y, más específicamente, uno de los siguientes:
Figure imgf000009_0001
En una realización de fórmula (I), B es un heterociclo aromático y, más específicamente
Figure imgf000009_0002
En una realización de fórmula (I), y es 0 y R4 no está presente.
En una realización de fórmula (I), y es 1 y R4 es metilo.
En una realización de fórmula (I), B es piperazinilo, y es 1 y R4 es metilo y, en una realización más específica, tal resto tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000009_0003
En una realización de fórmula (I), y es 2 y R4 en ambas apariciones es metilo.
En una realización de fórmula (I), B es piperazinilo, y es 2 y R4 en ambas apariciones es metilo y, en una realización más específica, tal resto tiene una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000009_0004
En una realización de fórmula (I), L2 no está presente.
En una realización de fórmula (I), L2 es -O-En una realización de fórmula (I), L2 es -OCH2-.
En una realización de fórmula (I), C es un carbociclo o heterociclo aromático de 5-12 miembros.
En una realización de fórmula (I), C es un carbociclo aromático y, más específicamente, arilo.
En una realización de fórmula (I), C es fenilo.
En una realización de fórmula (I), C es un heterociclo aromático y, más específicamente, uno de los siguientes:
Figure imgf000010_0001
En una realización de fórmula (I), z es 0 y R5 no está presente.
En una realización de fórmula (I), z es 1, 2 o 3, y cada aparición de R5 es independientemente -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci -4)2,-CeN, halo, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1.4.
En una realización de fórmula (I), se proporcionan compuestos que tienen una estructura de la siguiente fórmula (II) o (III):
Figure imgf000010_0002
En una realización de fórmula (I), se proporcionan compuestos que tienen una estructura de la siguiente fórmula (IV) o (V):
Figure imgf000011_0001
En una realización de fórmula (I), se proporcionan compuestos que tienen una estructura de la siguiente fórmula (VI):
Figure imgf000011_0002
En una realización de fórmula (I), se proporcionan compuestos que tienen una estructura de la siguiente fórmula (VII), (VIII) o (IX):
Figure imgf000011_0003
En una realización de fórmula (I), se proporcionan compuestos que tienen una estructura de la siguiente fórmula (X) o (XI):
Figure imgf000012_0001
En una realización de fórmula (I), se proporcionan compuestos que tienen una estructura de la siguiente fórmula (XII), (XIII) o (XIV):
Figure imgf000012_0002
En una realización de fórmula (I), se proporcionan compuestos que tienen una estructura de la siguiente fórmula (XV), (XVI) o (XVII):
Figure imgf000013_0001
En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (XV), (XVI) o (XVII) en donde y es 0.
En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (XV), (XVI) o (XVII) en donde y es 1 o 2, y R4 es en cada aparición alquilo C1-4.
En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (XV), (XVI) o (XVII) en donde y es 1 o 2, y R4 es en cada aparición metilo.
En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (XV), (XVI) o (XVII) en donde -C(R5)z es uno de los siguientes:
Figure imgf000013_0002
En una realización de los grupos -C(R5)z señalados inmediatamente arriba, z es 0 y R5 no está presente.
En una realización de los grupos -C(R5)z señalados inmediatamente arriba, z es 1, 2 o 3, y cada aparición de R5 es independientemente -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C-m )2,-CeN, halo, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4.
En una realización, un compuesto de fórmula (I) es uno o más de los siguientes compuestos (con el ion cal. m/z enumerado entre paréntesis):
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-cianopirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (462,3);
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(6-cianopiridazin-3-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (462,3);
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(2-cianopirimidin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (462,3);
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(4-cianofenil)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxamida (460,3); (2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-cianopiridin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (461,3);
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-ciano-4-metoxipirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (492,3 );
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-doropirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (471,3); (2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-doropirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (471,3);
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(6-doropiridazin-3-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (471,3); (2R,6R)-4-(4-amino-5-doropirimidin-2-il)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (486.3) ;
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(6-doropiridin-3-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (470,3);
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,6-dimetil-4-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]piperazin-1-carboxamida (505.3) ;
(2R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-carboxamida (453,3);
(2R,6S)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-metoxipirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (467,3); (2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-metoxipirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (467,3); (2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-metoxipirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (467,3); (2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (467,3); (2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (467,3); (2R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-[5-(difluorometoxi)pirimidin-2-il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida (489,3); (2R,6S)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-[5-(difluorometoxi)pirimidin-2-il]-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (503.3) ;
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-[5-(difluorometoxi)pirimidin-2-il]-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (503.3) ;
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-[5-(difluorometoxi)pirazin-2-il]-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (503.3) ;
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-[6-(difluorometoxi)piridazin-3-il]-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (503.3) ;
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-[2-(difluorometoxi)pirimidin-5-il]-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida (503.3) ;
(2R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2-metil-4-[5-(trifluorometoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-carboxamida (507,3); (2R,6S)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,6-dimetil-4-[5-(trifluorometoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-carboxamida (521.3) ;
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,6-dimetil-4-[5-(trifluorometoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-carboxamida (521.3) ;
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,6-dimetil-4-[5-(trifluorometoxi) pirazin-2-il]piperazin-1-carboxamida (521.3) ;
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,6-dimetil-4-[6-(trifluorometoxi) piridazin-3-il]piperazin-1-carboxamida (521.3) ;
(2R,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2,6-dimetil-4-[2-(trifluorometoxi)pirimidin-5-il]piperazin-1-carboxamida (521.3) ;
N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(5-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-carboxamida (439,3);
N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-[5-(difluorometoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-carboxamida (475,3); y
N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-[5-(trifluorometoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-carboxamida (492,2).
En realizaciones aún más específicas, los compuestos específicos de fórmula I se enumeran en las Tablas 1-19 del presente documento.
En otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, incluyendo uno o más de los compuestos específicos descritos en el presente documento (véanse, p. ej., las Tablas 1-19), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en el presente documento un método para antagonizar un receptor muscarínico en una célula que comprende poner en contacto la célula y un compuesto de Fórmula I, incluyendo los compuestos específicos descritos en el presente documento, durante un tiempo suficiente y en condiciones apropiadas para permitir la interacción entre la célula y el compuesto. En ciertas realizaciones, la célula está en un sujeto que necesita tratamiento con un compuesto divulgado en el presente documento. Por ejemplo, el sujeto puede tener o estar en riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno neurológico, incluidas las enfermedades afecciones y trastornos neurológicos cognitivos y del movimiento. También se describen en el presente documento métodos para prevenir (es decir, reducir la probabilidad de que ocurra) o tratar la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy y los déficits cognitivos asociados a la esquizofrenia; enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, discinesia, distonía, corea, discinesia inducida por levodopa, parálisis cerebral y parálisis supranuclear progresiva, y enfermedad de Huntington, incluyendo corea asociada a la enfermedad de Huntington. Una persona experta en la técnica médica o neurológica apreciará fácilmente que muchas de las enfermedades neurológicas antes mencionadas tienen tanto déficits cognitivos como deficiencias de movimiento o dificultades asociadas a ellas.
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado.
Ciertos grupos químicos nombrados en el presente documento van precedidos de una notación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se van a encontrar en el grupo químico indicado. Por ejemplo; alquilo C1-C4 describe un grupo alquilo, como se define a continuación, que tiene un total de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se define a continuación, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de átomos de carbono en la notación abreviada no incluye los átomos de carbono que puedan existir en sustituyentes del grupo descrito. Por ejemplo, los siguientes términos tienen el significado indicado.
"alquilo C1-C6" se refiere a un radical alquilo como se define a continuación que contiene de uno a seis átomos de carbono. El radical alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido como se define a continuación para un grupo alquilo. "Alquilo C1-C4" se refiere a un radical alquilo como se define a continuación que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El radical alquilo C1-C4 puede estar opcionalmente sustituido como se define a continuación para un grupo alquilo.
"Alquenilo C2-C4" se refiere a un radical alquenilo como se define a continuación que contiene de dos a seis átomos de carbono. El radical alquenilo C2-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se define a continuación para un grupo alquenilo.
"Alquinilo C2-C6" se refiere a un radical alquinilo como se define a continuación que contiene de dos a seis átomos de carbono. El radical alquinilo C2-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se define a continuación para un grupo alquenilo.
"Alcoxi C1-C4" se refiere a un radical alcoxi como se define a continuación que contiene de uno a doce átomos de carbono. La parte alquilo del radical alcoxi C1-C4 puede estar opcionalmente sustituida como se define a continuación para un grupo alquilo.
"Alcoxialquilo C2-C6" se refiere a un radical alcoxialquilo como se define a continuación que contiene de dos a seis átomos de carbono. Cada parte alquilo del radical alcoxialquilo C2-C6 puede estar opcionalmente sustituida como se define a continuación para un grupo alquilo.
"Aralquilo C7-C12" se refiere a un grupo aralquilo como se define a continuación que contiene de siete a doce átomos de carbono. La parte arilo del radical aralquilo C7-C12puede estar opcionalmente sustituida como se describe a continuación para un grupo arilo. La parte alquilo del radical aralquilo C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se define a continuación para un grupo alquilo.
"Aralquenilo C7-C12" se refiere a un grupo aralquenilo como se define a continuación que contiene de siete a doce átomos de carbono. La parte arilo del radical aralquenilo C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se describe a continuación para un grupo arilo. La parte alquenilo del radical aralquenilo C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se define a continuación para un grupo alquenilo.
"Cicloalquilo C3-C12" se refiere a un radical cicloalquilo como se define a continuación que tiene de tres a doce átomos de carbono. El radical cicloalquilo C3-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se define a continuación para un grupo cicloalquilo.
"Cicloalquilalquilo C4-C12" se refiere a un radical cicloalquilalquilo como se define a continuación que tiene de cuatro a doce átomos de carbono. El radical cicloalquilalquilo C4-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se define a continuación para un grupo cicloalquilalquilo.
Además de lo anterior, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena de lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, de uno a ocho átomos de carbono, o de uno a seis átomos de carbono, o de uno a cuatro átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, p. ej., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (f-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical hidrocarburo de cadena de lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono y átomos de hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferentemente de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, p. ej., etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono o de uno a cuatro átomos de carbono, p. ej., metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un átomo de carbono o dos átomos de carbono cualquiera dentro de la cadena.
"Alquenileno" o "cadena de alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, p. ej., etenileno, propenileno, n-butenileno y similares. La cadena de alquinileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un doble enlace o un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena.
"Carbociclilo" se refiere a un radical de anillo aromático o no aromático estable de 3 a 18 miembros que consiste en 3 a 18 átomos de carbono. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el radical carbociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puentes, y pueden estar total o parcialmente saturados. Los radicales carbociclilo no aromáticos incluyen cicloalquilo, mientras que los radicales carbociclilo aromáticos incluyen arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillo condensados o unidos por puentes, que tiene de tres a quince átomos de carbono, preferentemente, que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado o insaturado y se une al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares.
"Arilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. El radical arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puente. Los radicales arilo incluyen, pero sin limitación, radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleyadeno, pireno y trifenileno. En una realización, arilo es fenilo o naftilo, y en otra realización es fenilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el radical heterocíclico puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o unidos por puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. A continuación se enumeran ejemplos de radicales heterociclilo aromáticos en la definición de heteroarilo (es decir,, siendo heteroarilo un subconjunto de heterociclilo). Los ejemplos de radicales heterociclilo no aromáticos incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolopirimidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, trioxanilo, tritianilo, triazinanilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los fines de esta divulgación, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o unidos por puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[d][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolinonilo, bencimidazoltionilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, pteridinonilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pririmidinonilo, piridazinilo, pirrolilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, quinoxalinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tieno[3,2-d]pirimidin-4-onilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-onilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo).
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, cada uno de alquilo, alquenilo, alquileno, alquenileno, carbociclilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo como se han definido anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R41-OR40, -R41-OC(O)-R40, -R41-N(R40)2, -R41-C(O)R40, -R41-C(O)OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40)C(O)OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41-N(R40)S(O)tR42 (donde t es de 1 a 2), -R41-N=C(O40)R40, -R41-S(O)tOR42 (donde t es de 1 a 2), -R41-S(O)pR42 (donde p es de 0 a 2) y -R41-S(O)tN(R40)2 (donde t es de 1 a 2) donde cada R40 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R41 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R42 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Hidroxi" se refiere al grupo -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Trifluorometilo" se refiere al grupo -CF3.
"Trifluorometoxi" se refiere al radical -OCF3.
"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R, en donde R es alquilo, aralquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, como se define en el presente documento. Cuando R es metilo, el grupo acilo también se denomina acetilo.
"Heteroalquileno" o "cadena de heteroalquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste en carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo o haloalquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi y etoxi. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido. Un alcoxi que está sustituido con halo puede denominarse, en el presente documento, haloalcoxi, que incluye, por ejemplo, trifluorometoxi, triclorometoxi y similares.
"Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste en carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se han definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. La parte de cadena de alquileno del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un arilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRg donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rg es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Condensado" se refiere a cualquier sistema de anillo descrito en el presente documento que está condensado con una estructura de anillo existente en los compuestos de la invención. Cuando el sistema de anillos condensados es un heterociclilo o un heteroarilo, cualquier carbono en la estructura de anillo existente que se convierte en parte del sistema de anillo condensado puede ser reemplazado por nitrógeno.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, p. ej., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo y similares. La parte de alquilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente. La parte de alquenilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquenilo.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, p. ej., trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropiloxi y similares. La parte de alcoxi del radical haloalcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alcoxi.
"W-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno. Un radical W-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRh donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRi donde Rbes una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo. La parte de cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbOH donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. El grupo -OH puede estar unido a cualquier carbono en la cadena de alquileno. La parte de cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo puede estar opcional y adicionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse, en general, como ácido libre o base libre. Como alternativa, los compuestos pueden utilizarse en forma de sales de adición de ácido o base. Las sales de adición de ácido de los compuestos amino libres pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la materia y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfóricos y nítrico. Las sales de adición de base incluyen aquellas sales que se forman con el anión carboxilato e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como los que se eligen de los metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ion amonio y derivados sustituidos del mismo (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio y similares). Así pues, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de los compuestos pretende abarcar en el presente documento cualquiera y todas las formas de sal aceptables.
Los compuestos descritos en el presente documento a veces pueden representarse como especies aniónicas. Un experto en la materia reconocerá que los compuestos existen con una relación equimolar de catión. Por ejemplo, los compuestos pueden existir en forma completamente protonada, o en forma de una sal tal como de sodio, potasio, amonio o en combinación con cualquier base inorgánica como se ha descrito anteriormente. Cuando se representa más de una especie aniónica, cada especie aniónica puede existir independientemente como especie protonada o como especie de sal.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan tanto isómeros geométricos E como Z (p. ej., cis o trans). De igual modo, a menos que se indique lo contrario, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas también pretenden quedar incluidas. Por lo tanto, se contempla que diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos incluyan "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí. Así pues, los compuestos pueden presentarse en cualquier forma isomérica, incluyendo racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros individuales o diastereómeros.
Por otra parte, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos, que se contemplan en el presente documento. Asimismo, algunos de los compuestos también pueden formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. Dichos solvatos se incluyen de manera similar dentro del alcance de los compuestos descritos en el presente documento.
Como entenderá el experto en la materia, cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente puede incorporar isótopos radiactivos. Por consiguiente, también se contempla el uso de compuestos marcados isotópicamente idénticos a los descritos en el presente documento, en donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra por lo general en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en estos compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son también útiles en los ensayos de distribución de fármaco o sustrato en tejidos. De manera particular se prefieren los isótopos de hidrógeno tritiado (3H) y carbono-14 (14C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unas necesidades de dosificación reducidas y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Para este fin, la referencia a un elemento, tal como hidrógeno (H) o carbono (C), pretende abarcar todos los isótopos del mismo. Así pues, la referencia a H abarca 1H (protio), 2H (deuterio) y 3H (tritio), y la referencia a C abarca 12C, 13C y 14C. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en donde ambos grupos R1 son 2H (deuterio) están incluidos dentro del alcance de esta divulgación por referencia a R1 siendo, en una realización, hidrógeno (H). Los compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante la realización de procedimientos que se practican habitualmente en la técnica.
En general, los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, partiendo de productos químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales normales incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, incluidos Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Los métodos conocidos para un experto en la materia se pueden identificar a través de diversos libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos de la presente divulgación, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos divulgados en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactantes específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuníquese con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos pueden prepararse en casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos normales (p. ej., las enumeradas anteriormente) ofrecen servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos divulgados en este documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Síntesis de compuestos
Los métodos detallados de síntesis de compuestos se describen en el presente documento en los Ejemplos. Una persona que tenga una habilidad ordinaria en la técnica química podría elaborar un compuesto de Fórmula I, incluyendo los compuestos específicos descritos en el presente documento, por estos métodos o métodos similares u otros métodos practicados por un experto en la materia. En general, los componentes de partida se pueden obtener de fuentes comerciales.
Métodos de tratamiento
También se describen en el presente documento métodos para tratar o prevenir (es decir, reducir la probabilidad de aparición de una afección, enfermedad o trastorno neurológico que incluye, entre otros, la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy y los déficits cognitivos asociados a la esquizofrenia; enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, discinesia, distonía, corea, discinesia inducida por levodopa, parálisis cerebral y parálisis supranuclear progresiva, y enfermedad de Huntington, incluyendo corea asociada a la enfermedad de Huntington. Si bien algunas de estas enfermedades se consideran trastornos cognitivos (p. ej., la enfermedad de Alzheimer), y otras enfermedades se consideran enfermedades/trastornos neurológicos del movimiento, varias de ellas tienen deficiencias tanto cognitivas como de movimiento o condiciones asociadas a ellas (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington).
La eficacia de un antagonista de los receptores muscarínicos, tal como un antagonista M4 selectivo, con respecto al tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno neurológico descrito en el presente documento puede ser determinada fácilmente por una persona experta en las técnicas médica y clínica. Uno o cualquier combinación de métodos de diagnóstico apropiados para la enfermedad o trastorno en particular, métodos que son bien conocidos por un experto en la materia, incluido el examen físico, autoevaluación del paciente, evaluación y seguimiento de los síntomas clínicos, realización de ensayos y métodos analíticos, incluyendo pruebas de laboratorio clínico, exámenes físicos y cirugía exploratoria, por ejemplo, pueden usarse para controlar el estado de salud del sujeto y la eficacia del inhibidor. Los efectos de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento pueden analizarse utilizando tecnologías conocidas en la técnica, tales como comparar los síntomas de pacientes que padecen o están en riesgo de padecer una enfermedad o trastorno particular que han recibido la composición farmacéutica que comprende un antagonista con los de pacientes que no fueron tratados con el inhibidor o que recibieron un tratamiento con placebo.
Como lo entiende un experto en la técnica médica, los términos, "tratar" y "tratamiento", se refieren al manejo médico de una enfermedad, trastorno o afección de un sujeto (es decir, un paciente) (véase, Stedman's Medical Dictionary). En general, una dosis y un régimen de tratamiento adecuados proporcionan el antagonista M4 en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico. Un beneficio terapéutico para sujetos a los que se administran los compuestos antagonistas de M4 descritos en el presente documento, incluye, por ejemplo, un mejor resultado clínico, en donde el objetivo es prevenir o ralentizar o retardar (disminuir) un cambio fisiológico no deseado asociado a la enfermedad, o prevenir o ralentizar o retardar (disminuir) la expansión o gravedad de dicha enfermedad. Como se analiza en el presente documento, la efectividad de uno o más antagonistas de M4 puede incluir resultados clínicos beneficiosos o deseados que comprenden, pero sin limitación, remisión, disminución o alivio de los síntomas que resultan de o están asociados a la enfermedad a tratar; disminución de la aparición de síntomas; mejora de la calidad de vida; estado sin enfermedad más prolongado (es decir, la disminución de la probabilidad o la propensión a que un sujeto presente síntomas sobre la base de los cuales se realiza el diagnóstico de una enfermedad); disminución del alcance de la enfermedad; patología estabilizada (es decir, que no empeora); retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad; mejora o paliación de la patología; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable; y/o supervivencia general.
"Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si un sujeto no se recibe tratamiento. Los sujetos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la enfermedad o trastorno, así como sujetos propensos a tener o en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, y aquellos en los que la enfermedad, afección o trastorno se debe prevenir (es decir, disminuir la probabilidad de aparición o reaparición de la enfermedad o trastorno),
Un sujeto (es decir, paciente, individuo) que necesita tratamiento con un antagonista M4 como se describe en el presente documento puede ser un ser humano o puede ser un primate no humano u otro animal (es decir,, uso veterinario) que haya desarrollado síntomas de una enfermedad o trastorno hipercinético o que esté en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno hipercinético. Los animales no humanos que pueden ser tratados incluyen mamíferos, por ejemplo, primates no humanos (p. ej., mono, chimpancé, gorila, y similares), roedores (p. ej., ratas, ratones, jerbos, hámsteres, hurones, conejos), lagomorfos, cerdos (p. ej., cerdo, minicerdo), equino, canino, felino, bovino, elefantes, osos y otros animales domésticos, de granja y de zoológico.
Composiciones farmacéuticas
La presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos antagonistas de M4 divulgados en el presente documento (un compuesto de fórmula I, incluidos compuestos específicos divulgados en el presente documento) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en los métodos para tratar trastornos hipercinéticos. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es un material o ingrediente no tóxico e inactivo fisiológica y farmacéuticamente adecuado que no interfiere con la actividad del principio activo; un excipiente también puede denominarse vehículo. Los métodos de formulación y excipientes descritos en el presente documento son ilustrativos y no son de ninguna manera limitantes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la materia farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5a Ed., 2006, y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, Pensilvania (2005)). Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen solución salina estéril y solución salina tamponada con fosfato a pH fisiológico. Los conservantes, estabilizantes, colorantes, tampones y similares se pueden proporcionar en la composición farmacéutica. Asimismo, también se pueden utilizar antioxidantes y agentes de suspensión.
Para composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como píldoras, cápsulas, gránulos, o comprimidos que contienen, además de un inhibidor de M4, diluyentes, agentes dispersantes y tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un experto en esta materia puede formular adicionalmente el antagonista M4 de una manera apropiada, y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tal como las divulgadas en Remington, citado anteriormente.
Los métodos de administración incluyen la administración sistémica de un antagonista M4 descrito en el presente documento, preferentemente en forma de una composición farmacéutica como se discutió anteriormente. Como se utiliza en el presente documento, la administración sistémica incluye métodos de administración oral y parenteral. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y emulsionantes, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración parenteral, los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse en soluciones de inyección acuosas que pueden contener, además del antagonista M4, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos y otros aditivos empleados comúnmente en tales soluciones.
Las dosis óptimas descritas en el presente documento se determinan generalmente con modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima del antagonista M4 puede depender de la masa corporal, peso, volumen de la sangre u otras características individuales del sujeto. Por ejemplo, una persona experta en la materia médica puede considerar la condición del sujeto, es decir, del estadio de la enfermedad, la intensidad de los síntomas provocados por la enfermedad, el estado general de salud, así como la edad, el género y el peso, y otros factores evidentes para una persona experta en la materia médica. En general, la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, que está presente en una dosis que varía entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 2 mg por kg de peso del sujeto. En ciertas realizaciones, una dosis diaria es de aproximadamente 10 -150 mg. Por lo general, se prefiere el uso de la dosis mínima que sea suficiente para proporcionar una terapia eficaz. En general, se puede controlar la eficacia terapéutica en los sujetos mediante evaluación clínica y utilizando ensayos adecuados para la afección que se está tratando o previniendo, métodos que (por ejemplo, evaluación AIMS) serán familiares para los expertos en la materia y se describen en el presente documento. El nivel de un compuesto que se administra a un sujeto se puede controlar mediante la determinación del nivel del compuesto en un líquido biológico, por ejemplo, en la sangre, fracción de sangre (p. ej., plasma, suero) y/o en la orina y/u otra muestra biológica del sujeto. Puede utilizarse cualquier método practicado en la materia para detectar el compuesto para medir el nivel del compuesto durante el curso de un régimen terapéutico.
La composición farmacéutica que comprende un antagonista M4 puede formularse para liberación programada (también denominada liberación prolongada, liberación sostenida, liberación controlada o liberación lenta). Tales composiciones pueden prepararse, por lo general, con una tecnología bien conocida y administrarse, por ejemplo, por vía oral, rectal o subcutánea, o mediante su implantación en el lugar de destino deseado. Las formulaciones de liberación sostenida pueden contener el compuesto disperso en una matriz portadora y/o contenido dentro de un depósito rodeado por una membrana de control de velocidad. Los excipientes para usar dentro de tales formulaciones son biocompatibles y también pueden ser biodegradables; preferentemente la formulación proporciona un nivel relativamente constante de liberación del componente activo. La cantidad de compuesto activo contenido en una formulación de liberación sostenida depende del sitio de implantación, la tasa y la duración esperada de liberación, y la naturaleza de la condición a ser tratada o prevenida.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden al menos uno de los compuestos antagonistas M4 descritos en el presente documento pueden administrarse a un sujeto que lo necesite por una cualquiera de varias vías que administran de manera eficaz una cantidad eficaz del compuesto. Tales vías de administración incluyen, por ejemplo, oral, parenteral (p. ej., subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, intracavernosa), entérica, rectal, intranasal, bucal, sublingual, intramuscular y transdérmica.
Se proporcionan kits con dosis unitarias de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, generalmente en dosis orales o inyectables. Tales kits pueden incluir un recipiente que contenga la dosis unitaria, un prospecto informativo que describe el uso y los beneficios concomitantes de los fármacos en el tratamiento de condiciones patológicas de interés y, opcionalmente, un aparato o dispositivo para la administración de la composición.
Ejemplos
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Figure imgf000022_0001
Etapa 1A: 5-[(3R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l1-2-(tr¡fluorometox¡)benzonitr¡lo
A una solución de terc(2R)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de butilo (5,0 g, 25 mmol, 1,0 eq) y 5-bromo-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo (3,8 ml, 25 mmol, 1 eq) en tolueno (100 ml) se le añadió terc-butóxido de sodio (7,2 g, 75 mmol, 3,0 eq), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (1,6 g, 2,5 mmol, 0,10 eq) y, por último, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (2,3 g, 2,5 mmol, 0,10 eq), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción oscura resultante se enfrió, se hizo pasar a través de una almohadilla de celite, y se concentró al vacío. La columna de gel de sílice (80 g) se cargó en seco y se procesó usando un gradiente creciente de EtOAc (0-50 %) en hexanos durante 25 min. El material cromatografiado se disolvió en dioxano (40 ml) y se trató con una solución de HCl 4 M en dioxano (10 ml). La suspensión espesa resultante se concentró, se disolvió en MeOH, y se basificó con la adición de MP-carbonato. Tras la eliminación de la resina y la concentración del filtrado, la base libre de 5-[(3R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]-2-(tr¡fluorometoxi)benzon¡tr¡lo 1a (5,2 g, 18 mmol, 72 % en dos etapas) se aisló como un aceite naranja.
En general, esta reacción se completa con agitación durante la noche, sin embargo, si es necesario, se pueden usar equivalentes de ácido adicionales y/o calor suave (50 °C) para impulsar la reacción.
Otros compuestos preparados usando el esquema de síntesis anterior incluyen:
1- (3,4-difluorofenil)piperazina 1b;
3-(piperazin-1-il)benzonitrilo 1c;
2- fluoro-5-(piperazin-1-il)benzonitrilo 1d;
3- fluoro-5-(piperazin-1-il)benzonitrilo 1e;
1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina 1f;
1-[3-(trifluorometoxi)fenil]piperazina 1g;
1- (3,4,5-trifluorofenil)piperazina 1h;
(3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina 1i;
2- fluoro-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]benzonitrilo 1j;
3- fluoro-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]benzonitrilo 1k;
(3R)-3-metiM-(3,4,5-trifluorofenil)piperazina 1l;
(3R)-3-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina 1m;
(3R)-1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-metilpiperazina 1n;
(3R)-3-metil-1-[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]piperazina 1o; y
(3R)-3-metil-1-[6-(trifluorometoxi)piridin-3-il]piperazina 1p.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
Figure imgf000023_0001
ETAPA 2A: 2-[(3R)-3-METILPIPERAZIN-1-IL]-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRIMIDINA
A una solución de (2R)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,2 g, 11,0 mmol, 1,0 eq) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (2,0 g, 11,0 mmol, 1,0 eq) en 1 -metil-2-pirrolidona (NMP, 10 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (5,7 ml, 44,0 mmol, 4,0 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó fuertemente con EtOAc y se lavó repetidamente con salmuera (5x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La columna de gel de sílice (80 g) se cargó con cloruro de metileno y se procesó con un gradiente creciente de EtOAc (5-90 %) en hexanos durante 20 min. El material cromatografiado se disolvió en dioxano (25 ml) y se trató con una solución de HCl 4 M en dioxano (6 ml). La suspensión blanca espesa resultante se concentró, se disolvió en MeOH, y se basificó con la adición de MP-carbonato. Tras la eliminación de la resina y la concentración del filtrado, la base libre de 2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5-(trifluorometil)pirimidina 2a (1,9 g, 7,6 mmol, 69 % en dos etapas) se aisló como un sólido blanco.
En general, esta reacción se completa con agitación durante la noche, sin embargo, si es necesario, se pueden usar equivalentes de ácido adicionales y/o calor suave (50 °C) para impulsar la reacción.
Otros compuestos preparados usando el esquema de síntesis anterior incluyen:
4- (dimetilamino)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-5-carbonitrilo 2b;
2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]pirimidin-5-carbonitrilo 2c;
2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il] -5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina 2d;
2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-5-carbonitrilo 2e;
2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-5-carbonitrilo 2f;
2-{2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il}pirimidin-5-carbonitrilo 2g;
2-{2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il}pirimidin-5-carbonitrilo 2h;
2-{3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}pirimidin-5-carbonitrilo 2i; 2-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}pirimidin-5-carbonitrilo 2j;
5- cloro-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidina 2k;
5- cloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]pirimidina 21;
6- [(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-fluoropiridin-3-carbonitrilo 2m; y
6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]piridin-3-carbonitrilo 2n.
EJEMPLO 3
Figure imgf000024_0001
Etapa 3A: (2R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-4-[3-c¡ano-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l1-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da
Se d¡solv¡ó tr¡fosgeno (2,1 g, 7,2 mmol, 0,40 eq) en cloruro de met¡leno (50 ml) y una soluc¡ón de 5-[(3R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l1-2-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo 1a (5,2 g, 18 mmol, 1,0equ¡v.) y A/,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (6,0 ml, 36 mmol, 2,0 eq) en cloruro de met¡leno (50 ml) se añad¡ó gota a gota a temperatura amb¡ente. Una vez completada la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n antes de añad¡r una soluc¡ón de 2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)etan-1-am¡na (4,8 g, 22 mmol, 1,2 eq) y W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (6,0 ml, 36 mmol, 2,0 eq) en cloruro de met¡leno (50 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h más. Después, la reacc¡ón se d¡luyó ad¡c¡onalmente con cloruro de met¡leno y se lavó con NH4Cl sat. segu¡do de NaHCO3 sat. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La columna de gel de síl¡ce (80 g) se cargó con cloruro de met¡leno y se procesó con un grad¡ente crec¡ente de MeOH (0-20 %) en cloruro de met¡leno durante 20 m¡n para proporc¡onar (2R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-4-[3-c¡ano-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l1-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 3-1 (5,2 g, 9,8 mmol, 54 %) como un ace¡te naranja. La s¡gu¡ente tabla proporc¡ona la relac¡ón de ¡ones m/z observada (Obs) para 3-1 (pr¡mer compuesto enumerado en la Tabla 1) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en este ejemplo.
T l 1
Figure imgf000024_0002
continuación
Figure imgf000025_0002
EJEMPLO 4
Figure imgf000025_0001
Etapa 4A: (2R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da
Se d¡solv¡ó tr¡fosgeno (1,2 g, 4,0 mmol, 0,40 eq) en cloruro de met¡leno (20 ml) y una soluc¡ón de terc(3R)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de but¡lo (2,0 g, 10 mmol, 1,0 eq) y A/,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,6 ml, 10 mmol, 1,0 eq) en cloruro de met¡leno (30 ml) se añad¡ó gota a gota a temperatura amb¡ente. Una vez completada, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n antes de añad¡r una soluc¡ón de 2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)etan-1-am¡na (2,6 g, 12 mmol, 1,2 eq) y W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,6 ml, 10 mmol, 1,0 eq) en cloruro de met¡leno (30 ml). Ag¡tando a temperatura amb¡ente, la reacc¡ón se completó en 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó ad¡c¡onalmente con cloruro de met¡leno y se lavó con NH4Cl sat. segu¡do de NaHCO3 sat. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La columna de gel de síl¡ce (40 g) se cargó con cloruro de met¡leno y se procesó con un grad¡ente crec¡ente de MeOH (0-25 %) en cloruro de met¡leno durante 20 m¡n. El mater¡al cromatograf¡ado se d¡solv¡ó en d¡oxano (40 ml) y se trató con una soluc¡ón de HCl 4 M en d¡oxano (5 ml). En general, esta reacc¡ón se completa con ag¡tac¡ón durante la noche, s¡n embargo, s¡ es necesar¡o, se pueden usar equ¡valentes de ác¡do ad¡c¡onales y/o calor suave (50 °C) para ¡mpulsar la reacc¡ón. La suspens¡ón de color amar¡llo claro resultante se concentró, se d¡solv¡ó en MeOH, y se bas¡f¡có con la ad¡c¡ón de MP-carbonato.
Tras la el¡m¡nac¡ón de la res¡na y la concentrac¡ón del f¡ltrado, la base l¡bre de (2R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 4a (2,0 g, 5,8 mmol, 58 % en dos etapas) se a¡sló como un ace¡te amar¡llo. (2S,6R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 4b se preparó de acuerdo con el m¡smo proced¡m¡ento, pero con mater¡ales de part¡da aprop¡adamente mod¡f¡cados.
Etapa 4B: (2R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-4-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da
A una soluc¡ón de (2R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 4a (20 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) y 5-bromo-2-fluoro-benzon¡tr¡lo (12 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) en d¡oxano:tolueno 1:1 (1 ml) se le añad¡ó terc-butóx¡do de sod¡o (17 mg, 0,18 mmol, 3,0 eq), 2,2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1,1-b¡naft¡lo racém¡co (3,7 mg, 0,006 mmol, 0,10 eq) y, por últ¡mo, tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)-d¡palad¡o (0) (5,5 mg, 0,006 mmol, 0,10 eq), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó v¡gorosamente a 100 °C durante la noche. La suspens¡ón oscura resultante se enfr¡ó, se h¡zo pasar por un f¡ltro de HPLC y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se trató con 1,5 ml de MeOH, se h¡zo pasar a través de un f¡ltro de HPLC ad¡c¡onal (dejando atrás cualqu¡er prec¡p¡tado) y se somet¡ó d¡rectamente a cromatografía preparat¡va que produjo (2R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-4-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 4-1. La s¡gu¡ente tabla proporc¡ona la relac¡ón de ¡ones m/z observada (Obs) para 4-1 (pr¡mer compuesto enumerado en la Tabla 2) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en este ejemplo.
T l 2
Figure imgf000025_0003
continuación
Figure imgf000026_0001
continuación
Figure imgf000027_0001
continuación
Figure imgf000028_0002
EJEMPLO 5
Figure imgf000028_0001
Etapa 5A: (2R)-4-(4-am¡no-5-c¡anop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-N-f2-(1-benc¡lp¡pr¡din-4-¡l)et¡l1-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da
A una soluc¡ón de (2R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 4a (0,20 g, 0,58 mmol, 1,0 eq) y 4-am¡no-2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (0,90 g, 0,58 mmol, 1,0 eq) en NMP (2 ml) se le añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,38 ml, 2,3 mmol, 4,0 eq) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h. En algunos casos, se usaron temperaturas más bajas o t¡empos de reacc¡ón más largos. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó fuertemente con EtOAc y se lavó repet¡damente con salmuera (3x). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La columna de gel de síl¡ce (24 g) se cargó con cloruro de met¡leno y se procesó con un grad¡ente crec¡ente de MeOH (0-20 %) en cloruro de met¡leno durante 20 m¡n para proporc¡onar (2R)-4-(4-am¡no-5-c¡anop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 5-1 (0,14 g, 0,31 mmol, 53%) como una espuma blanquec¡na. La s¡gu¡ente tabla proporc¡ona la relac¡ón de ¡ones m/z observada (Obs) para 5-1 (pr¡mer compuesto enumerado en la Tabla 3) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en este ejemplo.
T l
Figure imgf000028_0003
continuación
Figure imgf000029_0001
EJEMPLO 6
Figure imgf000030_0001
Etapa 6A: (2R)-2-met¡l-N-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da
Se d¡solv¡ó tr¡fosgeno (1.3 g.4.4 mmol. 0.40 eq) en cloruro de met¡leno (30 ml) y una soluc¡ón de (3R)-3-met¡l-1-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡na 11 (2.5 g. 11 mmol. 1.0equ¡v.) y A/.W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (3.6 ml. 22 mmol. 2.0 eq) en cloruro de met¡leno (30 ml) se añad¡ó gota a gota a temperatura amb¡ente. Una vez completada la ad¡c¡ón. la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n antes de añad¡r una soluc¡ón de 4-(2-am¡noet¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (2.9 g. 13 mmol. 1.2 eq) y W.A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (3.6 ml. 22 mmol. 2.0 eq) en cloruro de met¡leno (30 ml). Ag¡tando a temperatura amb¡ente. la reacc¡ón se completó en 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó ad¡c¡onalmente con cloruro de met¡leno y se lavó con NH4Cl sat. segu¡do de NaHCO3 sat. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4. se concentraron al vacío. y se cargaron en una columna de gel de síl¡ce (40 g). La eluc¡ón con un grad¡ente crec¡ente de EtOAc (0-100%) en hexanos durante 25 m¡n produjo 4-(2-{ [(2R)-2-met¡l-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l]am¡no}et¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo 6a. Este mater¡al cromatograf¡ado se d¡solv¡ó en d¡oxano (60 ml) y se trató con una soluc¡ón de HCl 4 M en d¡oxano (10 ml). Después de ag¡tar durante la noche. la suspens¡ón de color amar¡llo claro resultante se concentró. se d¡solv¡ó en MeOH. y se bas¡f¡có con la ad¡c¡ón de MP-carbonato.
Tras la el¡m¡nac¡ón de la res¡na y la concentrac¡ón del f¡ltrado. la base l¡bre de (2R)-2-met¡l-N-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da 6b (2.2 g. 5.8 mmol. 53% en dos etapas) se a¡sló como una espuma marrón. (2S.6R)-4-(5-c¡anop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2.6-d¡met¡l-N-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]p¡peraz¡n-1-carboxam¡da 6c se preparó de acuerdo con el m¡smo proced¡m¡ento. pero con mater¡ales de part¡da aprop¡adamente mod¡f¡cados.
Etapa 6B: (2R)-N-(2-[1-(1H-¡ndol-5-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1et¡l}-2-met¡l-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da
A soluc¡ones en NMP de (2R)-2-met¡l-N-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da 6b (0.05 ml. 0.50 M. 1 eq) y 1H-¡ndol-5-carbaldehído (0.05 ml. 0.50 M. 1 eq) se les añad¡ó una soluc¡ón etanól¡ca del complejo borano-p¡r¡d¡na (0.10 ml. 0.50 M. 2 eq) segu¡do de ác¡do acét¡co (5 pl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó hasta un volumen total de 1 ml ut¡l¡zando MeOH y se somet¡ó d¡rectamente a cromatografía preparat¡va para produc¡r (2R)-N-{2-[1-(1H-¡ndol-5-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]et¡lo}-2-met¡l-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da 6-1. La s¡gu¡ente tabla proporc¡ona la relac¡ón de ¡ones m/z observada (Obs) para 6-1 (pr¡mer compuesto enumerado en la Tabla 4) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en este ejemplo.
T l 4
Figure imgf000030_0002
continuación
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0001
continuación
Figure imgf000033_0002
EJEMPLO 7
Figure imgf000033_0001
Etapa 7A: (2R)-N-[2-(1-benc¡l-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2-met¡l-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da
Se preparó una soluc¡ón de (3R)-3-met¡l-1-(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡na 11 (0.30 g. 1.3 mmol. 1.0 eq) y tr¡et¡lam¡na (0.34 ml. 2.6 mmol. 2.0 eq) en cloruro de met¡leno ( 20 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Después. se añad¡ó gota a gota cloroform¡ato de 4-n¡trofen¡lo (0.29 g. 1.4 mmol. 1.1 equ¡v.) y la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡n a 0 °C antes de ret¡rar el baño de h¡elo y ag¡tar durante 15 m¡n más. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con cloruro de met¡leno. se lavó con NH4Cl sat.. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón en una columna de gel de síl¡ce (12 g) usando un grad¡ente crec¡ente de MeOH (0-10%) en cloruro de met¡leno proporc¡onó (2R)-N-[2-(1-benc¡l-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡lo1-2-met¡l-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da 7a (0.40 g. 1.0 mmol. 78 %) como un ace¡te amar¡llo.
Etapa 7B: (3R)-3-met¡l-1-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡na 4-(2-am¡noet¡l)-1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-ol
A soluc¡ones en NMP de (2R)-N-[2-(1-benc¡l-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2-met¡l-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n-1-carboxam¡da 7a (0.05 ml. 0.50 M. 1.0 eq) y 4-(2-am¡noet¡l)-1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-ol 14b (0.05 ml. 0.50 M. 1.0 eq) se les añad¡ó a una soluc¡ón en NMP de tr¡et¡lam¡na (0.05 ml. 2.0 M. 4.0 eq) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se d¡luyó hasta un volumen total de 1 ml ut¡l¡zando MeOH y se somet¡ó d¡rectamente a cromatografía preparat¡va. obten¡éndose (3R)-3-met¡l-1-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡peraz¡na 4-(2-am¡noet¡l)-1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-ol 7-1. La s¡gu¡ente tabla proporc¡ona la relac¡ón de ¡ones m/z observada (Obs) para 7-1 (pr¡mer compuesto enumerado en la Tabla 5) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en este ejemplo.
T l
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continuación
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EJEMPLO 8
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Se preparó una solución de 2-(1-bencilpiperidin-4-il)etan-1-amina (0,50 g, 2,3 mmol, 1,0 eq) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución de cloruro de metileno enfriada (10 ml, 0 °C) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,51 g, 2,5 mmol, 1,1 eq) y trietilamina (0,64 ml, 4,6 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con cloruro de metileno, se lavó con NH4Cl sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La columna de gel de sílice se cargó con cloruro de metileno y se procesó con un gradiente creciente de MeOH (0-10 %) en cloruro de metileno para proporcionar N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]carbamato de 4-nitrofenilo 8a (0,51 g, 1,0 mmol, 57 %) como un aceite amarillo. N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]carbamato de fenilo 8b se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento, pero con materiales de partida apropiadamente modificados.
Etapa 8B: N[2-(1-Benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-4-[4-(tr¡fluorometil)fen¡l1p¡per¡d¡n-1-carboxam¡da
A una solución en NMP de N-[2-(1-benc¡lp¡perid¡n-4-¡l)et¡l]carbamato de 4-nitrofenilo 8a (0,05 ml, 0,50 M, 1 eq) y 4-(4-trifluorometilfenil)piperidina (0,05 ml, 0,50 M, 1 eq) se le añadió una solución en NMP de trietilamina (0,05 ml, 2,0 M, 4 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó hasta un volumen total de 1 ml utilizando MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa que produjo N-[2-(1 -bencilpiperidin-4-il)etil]-4-[4-(trifluorometil)fenil1piperidin-1 -carboxamida 8-1. La siguiente tabla proporciona la relación m/z de iones observada (Obs) para 8-1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 6) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo.
T l
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continuación
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EJEMPLO 9
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A una solución de piperidin-4-carboxilato de ferc-butilo (1,6 g, 8,7 mmol, 1,0 eq) y 1-yodo-4-(trifluorometoxi)benceno (2,5 g, 8,7 mmol, 1,0 eq) en tolueno (100 ml) se le añadió ferc-butóxido de sodio (2,5 g, 25 mmol, 3,0 eq), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (0,54 g, 0,87 mmol, 0,10 eq) y, por último, tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (0,80 g, 0,87 mmol, 0,10 eq), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción oscura resultante se enfrió, se hizo pasar a través de una almohadilla de celite, y se concentró al vacío. La columna de gel de sílice (40 g) se cargó en seco y se procesó usando un gradiente creciente de EtOAc (0-50 %) en hexanos durante 25 min, lo que produjo 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxilato de ferc-butilo 9a. El material cromatografiado 9a se disolvió en TFA al 20 % en cloruro de metileno (50 ml) y se calentó a 60 °C durante la noche. Después de la concentración, el material sólido se obtuvo por precipitación en hexanos y éter. El sólido blanco resultante se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar ácido 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxílico 9b (1,5 g, 5,2 mmol, 60 % en dos etapas).
Etapa 9B:
N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-1-[4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l1p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da
A una solución del ácido 9b (0,30 g, 1,0 mmol, 1,0 eq) y 2-(1-bencilpiperidin-4-il)etan-1-amina (0,26 g, 1,2 mmol, 1.2 eq) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió trietilamina (0,41 ml, 3,0 mmol, 3,0 eq) seguido de HATU (0,46 g, 1.2 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl sat. y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Se cargó una columna de gel de sílice con cloruro de metileno y se procesó con un gradiente creciente de MeOH (0-20%) en cloruro de metileno durante 20 min para proporcionar N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-1-[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]p¡perid¡n-4-carboxam¡da 9-1 (0,39 g, 0,80 mmol, 80 %). La siguiente tabla proporciona la relación m/z de iones observada (Obs) para 9-1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 7) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo.
T l 7
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continuación
Figure imgf000037_0001
continuación
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EJEMPLO 10
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Etapa 10A: N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡lp¡per¡d¡n-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 1-[(ferc-butox¡)carbon¡l]p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 eq) y 2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)etan-1-am¡na (2,2 g, 9,6 mmol, 1,1 eq) en cloruro de met¡leno (20 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (4,3 ml, 26,1 mmol, 3,0 eq) segu¡do de HATU (4,0 g, 10,4 mmol, 1,2 eq) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con NH4O saturado y se extrajo con cloruro de met¡leno. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4y se concentraron. Se cargó una columna de gel de síl¡ce con cloruro de met¡leno y se procesó con un grad¡ente crec¡ente de MeOH (0-10 %) en cloruro de met¡leno durante 20 m¡n, lo que produjo 4-{[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]carbamo¡l}p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo 10a. Una parte de 10a cromatograf¡ado (1,0 g, 2,3 mmol) se d¡solv¡ó en TFA al 20 % en cloruro de met¡leno (5 ml) y se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en MeOH, y se bas¡f¡có con la ad¡c¡ón de MP-carbonato. Tras la el¡m¡nac¡ón de la res¡na y la concentrac¡ón del f¡ltrado, la base l¡bre de N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da 10b (0,62 g, 1,9 mmol, 83 %) se a¡sló como un ace¡te amar¡llo.
(3R,4R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]-3-met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxam¡da 10c se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el mismo proced¡m¡ento general.
Etapa 10B: N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-1-[5-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l1p¡per¡d¡n-4-carb oxam¡da
A una soluc¡ón de 10b (20 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) y 2-bromo-5-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡d¡na (14 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) en tolueno (1 ml) se le añadió ferc-butóxido de sodio (17 mg, 0,18 mmol, 3,0 eq), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (3,7 mg, 0,006 mmol, 0,10 eq) y, por último, tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (5,5 mg, 0,006 mmol, 0,10 eq), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 100 °C durante la noche. La suspensión oscura resultante se enfrió, se hizo pasar a través de un filtro de HPLC y se concentró. Después, el material en bruto se trató con 1,5 ml de MeOH, se hizo pasar a través de un filtro de HPLC adicional (dejando cualquier precipitado) y se sometió directamente a cromatografía preparativa que produjo N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-1-[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]piperidin-4-carboxamida 10-1. La siguiente tabla proporciona la relación de iones m/z observada (Obs) para 10-1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 8) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo.
T l
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continuación
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continuación
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EJEMPLO 11
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A una solución de ácido 1-[4-(trifluorometoxi)fenilpiperidin-4-carboxílico 9b (0,30 g, 1,0mmol, 1,0 eq) y 4-(2-aminoetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,27 g, 1,2 mmol, 1,2 eq) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió trietilamina (0,41 ml, 3,0 mmol, 3,0 eq) seguido de HATU (0,46 g, 1,2 mmol, 1,2 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NH4O sat. y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Se cargó una columna de gel de sílice con cloruro de metileno y se procesó con un gradiente creciente de MeOH (0-5 %) en cloruro de metileno durante 20 min, lo que produjo 4-[2-({1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-il}formamido)etil]-piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 11a. El l i a cromatografiado se disolvió en TFA al 20 % en cloruro de metileno (5 ml) y se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH, y se basificó con la adición de MP-carbonato. Tras la eliminación de la resina y la concentración del filtrado, la base libre de N-[2-(piperidin-4-il)etil]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxamida 11b se aisló como una espuma.
Etapa 11B: N-(2-{1-[(4-h¡drox¡fen¡l)met¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l}et¡l)-1-[4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l1p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da
A soluciones en NMP de 11b (0,05 ml, 0,50 M, 1 eq) y 4-hidroxibenzaldehído (0,05 ml, 0,50 M, 1 eq) se les añadió una solución etanólica del complejo borano-piridina (0,10 ml, 0,50 M, 2 eq) seguido de ácido acético (5 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó hasta un volumen total de 1 ml utilizando MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa, obteniéndose N-(2-{1-[(4-h¡drox¡fen¡l)met¡l]p¡perid¡n-4-¡l}et¡l)-1-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperidin-4-carboxamida 11-1. La siguiente tabla proporciona la relación de iones m/z observada (Obs) para 11-1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 9) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo.
T l
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EJEMPLO 12
Etapa 12A: Cloroformiato de 2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡lo
Se preparó una soluc¡ón de 2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)etan-1-ol (0,50 g, 2,3 mmol, 1,0 eq) y tr¡fosgeno (0,81 g, 2,7 mmol, 1,2 eq) en THF anh¡dro (7 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Después, se añad¡ó gota a gota p¡r¡d¡na (0,27 g, 3,4 mmol, 1,5 equ¡v.), tras lo cual se formó un prec¡p¡tado. Después de ag¡tar durante 20 m¡n, la suspens¡ón resultante se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar cloroform¡ato de 2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡lo 12a (0,40 g, 1,4 mmol, 62 %) como un ace¡te.
Etapa 12B: 4-[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l1p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de 2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡lo
A una soluc¡ón de 1-[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l1p¡peraz¡na 1f (0,10 g, 0,41 mmol, 1,0 equ¡v.) y 12a (0,13 g, 0,45 mmol, 1,1 eq) en cloruro de met¡leno (3 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,17 ml, 1,2 mmol, 3,0 eq) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 10 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con cloruro de met¡leno, se lavó con NH4Cl sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se cargó una columna de gel de síl¡ce con cloruro de met¡leno y se procesó con un grad¡ente crec¡ente de MeOH (0-15 %) en cloruro de met¡leno durante 20 m¡n para proporc¡onar 2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l 4-[4-(tr¡fluorometox¡ )fen¡l1p¡peraz¡n-1-carbox¡lato 12-1 (0,15 g, 0,31 mmol, 75 %) como una espuma. La s¡gu¡ente tabla proporc¡ona la relac¡ón de ¡ones m/z observada (Obs) para 12-1 (pr¡mer compuesto enumerado en la Tabla 10) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en este ejemplo.
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EJEMPLO DE REFERENCIA 13
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Etapa 13A: (4E)-1-benc¡l-4-(c¡anomet¡l¡den)p¡per¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo
A una soluc¡ón de c¡anomet¡lfosfonato de d¡et¡lo (0,5 g, 2,8 mmol, 1,2 eq) en THF anh¡dro (5 ml) se le añad¡ó K2CO3 (0,4 g, 2,8 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n., luego se calentó a reflujo durante 20 m¡n. La mezcla se enfr¡ó y se añad¡ó 1-benc¡l-4-oxop¡per¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (0,6 g, 2,3 mmol, 1,0 eq) y se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfr¡ó, se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ISCO con un grad¡ente crec¡ente de 0 % a 60 % de EtOAc en hexanos. Se comb¡naron dos p¡cos, ya que se fus¡onarán en la reducc¡ón a una mezcla racém¡ca para dar (4E)-1-benc¡l-4-(c¡anomet¡l¡den)p¡per¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo 13a (0,4 g, 1,4 mmol, rend¡m¡ento del 50 %).
Etapa 13B: [4-(2-am¡noet¡l)-1-benc¡lp¡per¡d¡n-3-¡l1metanol
Se d¡solv¡ó (4E)-1-benc¡l-4-(c¡anomet¡l¡den)p¡per¡d¡n-3-carbox¡lato (0,4 g, 1,4 mmol, 1,0 eq) en THF anh¡dro (10 ml) y se d¡solv¡ó LAH (0,14 g, 4,23 mmol, 3,0 eq). se añad¡ó y la mezcla se ag¡tó durante una hora. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con H2O (0,5 ml) y se d¡luyó con EtOAc y se f¡ltró. La capa orgán¡ca se concentró para dar [4-(2-am¡noet¡l) 1-bencilpiperidin-3-il]metanol 13b (0,35 g, 1,4 mmol, rendimiento del 100 %).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14
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Se añadió gota a gota n-BuLi (2 M en pentano, 7,3 ml, 1,1 eq) a una solución de MeCN (0,76 ml) en THF (6 ml) a -78 °C y se agitó durante 20 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 1-bencilpiperidin-4-ona (2,5 g, 13,2 mmol, 1,0 eq) en 4 ml de THF a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo en agua. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de sílice ISCO eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % (CHCh/MeOH/NH380-18-2) en DCM para dar 2-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)acetonitrilo 14a (2,6 g, 11,4 mmol) con un rendimiento del 86 %.
Etapa 14B: 4-(2-aminoet¡l)-1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-ol
Se disolvió 2-(1-Bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)acetonitrilo 14a (2,6 g, 11,4 mmol, 1,0 eq) en THF anhidro (30 ml) y se añadió LAH (1,1 g, 28 mmol, 2,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se inactivó lentamente con agua y exceso de EtOAc. La reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar 4-(2-aminoetil)-1 -bencilpiperidin-4-ol 14b (1,9 g, 7,9 mmol) con un rendimiento del 72 %.
EJEMPLO DE REFERENCIA 15
Figure imgf000044_0002
Se disolvió 1-bencilpiperidin-4-carboxilato de etilo (2,0 g, 8,1 mmol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (20 ml) y se enfrió a -78 °C. A continuación, se añadió gota a gota LDA (2,0 M en THF, 8,1 ml, 2,0 eq) y se agitó durante una hora a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de bromoacetonitrilo (1,9 g, 16,2 mmol, 2,0 eq) en THF (10 ml) a -78 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4O sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de sílice ISCO eluyendo con un gradiente creciente de EtOAc (0 % a 100 %) en hexanos para dar 1-bencil-4-(cianometil)piperidin-4-carboxilato de etilo 15a (1,3 g, 4,5 mmol) con un rendimiento del 56 %.
Etapa 15B: [4-(2-Am¡noet¡l)-1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-il1metanol
Se disolvió 1-bencil-4-(cianometil)piperidin-4-carboxilato de etilo 15a (0,9 g, 3,1 mmol, 1,0 eq) en THF anhidro (10 ml) y se añadió LAH (0,21 g, 6,3 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se inactivó lentamente con agua y exceso de EtOAc. La reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar [4-(2-am¡noet¡l)-1-benc¡lp¡perid¡n-4-¡l]metanol 15b (0,77 g, 3,1 mmol) con un rendimiento cuantitativo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 16
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Se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (13,5 g, 60,7 mmol, 1,5 eq) en dos porciones a una solución de NaH (1,5 g, 60,7 mmol, 1,5 eq) en DMSO anhidro (15 ml). La mezcla se agitó durante una hora a temp. ambiente. Luego se añadió una solución de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (10,0 g, 40,4 mmol, 1,0 eq) en DMSO anhidro (20 ml) y la mezcla se agitó durante dos horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con Et2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó en ISCO con EtOAC de 0 % a 70 % en hexanos para dar 4-(oxiran-2-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo 16a como un aceite transparente (6,8 g, 26,1 mmol) con un rendimiento del 65 %.
Etapa 16B: 4-[(2S)-ox¡ran-2-¡l1p¡per¡d¡n-1-carboxilato de bencilo
(S,S)-(+)-W,W-Bis(3,5-di-ferc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminocobalto (II) [88264-84-8] (0,40 g, 0,65 mmol, 0,02 eq) se disolvió en tolueno (10 ml) y se añadió ácido acético (0,07 ml, 1,3 mmol, 0,04 eq) y la mezcla se agitó durante una hora. A continuación, la mezcla se concentró y se secó a alto vacío para dar un sólido. 4-(Oxiran-2-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo 16a (6,8 g, 26,1 mmol, 1,0 eq) se disolvió en THF anhidro (15 ml) y se añadió el catalizador disuelto en THF anhidro mínimo y se enfrió a 0 °C y se añadió agua (0,26 ml, 14,6 mmol, 0,6 eq) gota a gota. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. LCMS mostró una reacción lenta por lo que se añadió agua adicional (0,05 ml, 2,8 mmol, 0,1 eq) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ISCO eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-70% en hexanos. Se determinó que 4-[(2S)-ox¡ran-2-¡l]piper¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo 16b (3,4 g, 12,9 mmol) tenía un 99 % de ee mediante cromatografía quiral en comparación con la mezcla racémica.
Etapa 16C: 4-1(1S)-2-Az¡do-1-h¡drox¡et¡l1piper¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo
Se disolvió 4-[(2S)-oxiran-2-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo 16b (3,4 g, 12,9 mmol, 1,0 eq) en EtOH (9 ml) y agua (1 ml) y se añadieron azida de sodio (1,7 g, 25,8 mmol, 2,0 eq) y cloruro de amonio (1,4 g, 25,8 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C y se agitó durante la noche. Se eliminó el EtOH al vacío y la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo en NaHCO3 sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 4-[(1S)-2-azido-1 -hidroxietil]piperidin-1 -carboxilato de bencilo 16c (3,9 g, 12,7 mmol) con un rendimiento del 98 %.
Etapa 16D: 4-[(1S)-2-{[(ferc-Butox¡)carbon¡l1am¡no>-1-h¡droxiet¡l1-p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo
Se disolvió 4-[(1 S)-2-azido-1 -hidroxietil]piperidin-1 -carboxilato de bencilo 16c (3,9 g, 12,7 mmol, 1,0 eq) en MeOH anhidro (100 ml), después se añadieron dicloroníquel hexahidratado (3,0 g, 12,7 mmol, 1,0 eq) y NaBH4 (0,96 g, 25,4 mmol, 2,0 eq) y la mezcla se agitó durante una hora. Se eliminó el MeOH al vacío y el producto se volvió a disolver en DCM, se filtró a través de celite y se concentró. A continuación, el producto en bruto se volvió a disolver en DCM (100 ml) y se añadieron trietilamina (5,3 ml, 38,1 mmol, 3,0 eq) y dicarbonato de di-ferc-butilo (5,5 g, 25,4 mmol, 3,0 eq) y la reacción se agitó durante la noche. Se añadieron 0,2 equivalentes adicionales de TEA y dicarbonato de di-ferc-butilo junto con MeOH (10 ml) para solubilidad y la reacción se agitó durante una hora. El disolvente se eliminó al vacío y el producto en bruto se redisolvió en DCM y se lavó con NH4Cl sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ISCO eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos para producir 4-[(1S)-2-{[(ferc-butox¡)carbon¡l]am¡no)-1-h¡drox¡et¡l]piper¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo 16d (3,98 g, 10,5 mmol) con un rendimiento del 83 %.
Etapa 16E: (1S)-2-amino-1-(1-bencilpiperidin-4-il)etano-1-ol
Se disolvió 4-[(1S)-2-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}-1-hidroxietil]piperidin-1-carboxilato de bencilo 16d (3,98 g, 10,5 mmol, 1,1 eq) en MeOH y se añadió Pd al 10 %/C. El recipiente sellado se purgó con H2 y la reacción se agitó durante una hora. La reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar la amina en bruto que se usó sin purificación adicional. La amina en bruto (2,4 g, 9,8 mmol, 1,0 eq) se disolvió en EtOH (75 ml) y se añadieron ácido acético (0,55 ml, 10,5 mmol, 1,1 eq) y benzaldehído (1,6 ml, 15,8 mmol, 1,6 eq), seguido de cianoborohidruro de sodio (1,0 g, 15,8 mmol, 1,6 eq) y la reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió benzaldehído adicional (1,0 ml, 8,0 mmol) y la reacción se completó después de una hora de agitación. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se eliminó el MeOH al vacío. La mezcla de reacción se volvió a disolver en DCM y se extrajo con NaHCO3 sat. (2x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ISCO eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 % al 30 % en DCM para producir la amina protegida con bencilo (3,1 g, 9,3 mmol) con un rendimiento del 95 %. A continuación, la bencilamina (3,1 g, 9,3 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DCM (50 ml) y se añadió TFA (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y se redisolvió en MeOH y se añadió resina de MP-carbonato hasta que la solución se volvió básica. La reacción se filtró y se concentró para producir (1S)-2-amino-1-(1-bencilpiperidin-4-il)etano-1-ol 16e (2,1 g, 9,0 mmol) con un rendimiento del 97 %.
Se sintetizó (1R)-2-amino-1-(1-bencilpiperidin-4-il)etano-1-ol 16f siguiendo el mismo procedimiento general pero usando (R,R)-( )-W,W-Bis(3,5-di-ferc-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexanodiaminocobalto (II) en la Etapa 16B.
EJEMPLO DE REFERENCIA 17
Figure imgf000046_0001
Una solución de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina (4,2 g, 26 mmol, 1,0 eq) y (3Z)-3-[(dimetilamino)metiliden]-4-oxopentanoato de etilo (4,9 g, 26 mmol, 1,0 eq) en etanol (300 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. La columna de gel de sílice se cargó con cloruro de metileno y se procesó con un gradiente creciente de MeOH (0-5%) en cloruro de metileno durante 20 min para proporcionar 2-bromo-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo 17a (6,0 g, 21 mmol, 81 %) como un sólido blanco.
Etapa 17B: Ácido 7-met¡l-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carboxíl¡co
A una solución de 2-bromo-7-metilp¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-6-carbox¡lato de etilo 17a (2,0 g, 7,0 mmol, 1,0 eq.) en dioxano anhidro (45 ml) se le añadió ácido [3-(trifluorometil)fenil]borónico (2,0 g, 10 mmol, 1,5 eq.) seguido de K2CO3 ac. (7 ml, 22,5 mmol, 3,2 eq) y la solución resultante se purgó con nitrógeno durante 10 min. Entonces, se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,52 g, 0,70 mmol, 0,1 eq) y la reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción oscura resultante se enfrió, se diluyó abundantemente con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera de nuevo, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La columna de gel de sílice (80 g) se cargó con cloruro de metileno y se procesó con un gradiente creciente de EtOAc (5-95 %) en hexanos durante 20 min. A continuación, el material cromatografiado se suspendió en MeOH (50 ml) y se trató con una solución ac. de LiOH 1 M (5 ml). Después de agitar a TA durante la noche, la suspensión de color naranja oscuro se concentró y el sólido resultante se volvió a disolver en agua. Después, la suspensión se acidificó con la adición cuidadosa de HCl 6 M. El precipitado se recogió y se secó para proporcionar ácido 7-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico 17b (1,6 g, 4,9 mmol, 70% en dos etapas) como un sólido tostado.
Etapa 17C: N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-7-met¡l-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da
A una solución de ácido 7-met¡l-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]p¡razolo-[1,5-a]p¡rim¡d¡n-6-carboxíl¡co 17b (1,6 g, 4,9 mmol, 1,0 eq) y 2-(1-bencilpiperidin-4-il)etan-1-amina (1,1 g, 4,9 mmol, 1,0 eq) en NMP (20 ml) se le añadió trietilamina (2,7 ml, 20 mmol, 4,0 eq) seguido de HATU (1,9 g, 4,9 mmol, 1,0 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción oscura resultante se diluyó abundantemente con EtOAc y se lavó repetidamente con salmuera. Durante el transcurso de la extracción, se formó una gran cantidad de precipitado naranja; de modo que después de evaporar todo el disolvente orgánico, las capas acuosas se dejaron reposar durante la noche. Después, el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua. La columna de gel de sílice (120 g) se cargó en seco y se procesó usando MeOH (0-20 %) en DCM durante 25 min para proporcionar N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil1-7-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil1pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 17-1 (1,5 g, 2,9 mmol, 59 %) como un sólido blanquecino. La siguiente tabla proporciona la relación de iones m/z observada (Obs) para 17­ 1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 11) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo.
T l r f r n i 11
Figure imgf000047_0001
EJEMPLO DE REFERENCIA 18
Figure imgf000048_0001
A una solución de 2-bromo-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo 17a (1,0 g, 3,6 mmol, 1,0 eq) en THF/agua (4:1) se le añadió NaOH sólido (0,21 g, 5,3 mmol, 1,5 eq). Después de agitar a TA durante la noche, el disolvente orgánico se concentró y la fase acuosa restante se aciduló con la adición cuidadosa de HCl 6 M. El precipitado resultante se recogió y se secó para proporcionar ácido 2-bromo-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico 18a. Una porción de este material (0,70 g, 2,7 mmol, 1,0 eq) junto con 2-(1-bencilpiperidin-4-il)etan-1-amina (0,90 g, 4,1 mmol, 1,5 eq) en cloruro de metileno/DMF 2: 1 (15 ml) se trató con trietilamina (1,5 ml, 11 mmol, 4,0 eq) y HATU (1,4 g, 3,6 mmol, 1,0 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NH4Cl sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró. La columna de gel de sílice se cargó con cloruro de metileno y se procesó con un gradiente creciente de MeOH (0-20 %) en cloruro de metileno durante 20 min para proporcionar N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2-bromo -7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 18b (1,1 g, 2,6 mmol, 94 %).
Etapa 18B: N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l-2-(2.4-d¡fluorofen¡l)-7-met¡l-p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da
A una solución en NMP de N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]-2-bromo-7-met¡lp¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-6-carboxam¡da 18b (0,20 ml, 0,13 M, 1,0 eq.) se le añadió una punta de espátula de ácido (2,4-difluorofenil)borónico seguido de K3PO4 ac. (0,05 ml, 1,5 M, 2,9 equiv.). Después, se añadió una punta de espátula generosa de PS-Pd(PPh3) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C. En general, esta reacción y otras de su misma clase se completan en 2 horas, sin embargo, se puede usar PS-Pd adicional (PPhb) y/o tiempos de reacción más largos para impulsar el acoplamiento. La suspensión oscura resultante se enfrió, se hizo pasar a través de un filtro de HPLC, se diluyó a 1 ml usando MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa para producir N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2-(2,4-difluorofenil)-7 -metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 18-1. La siguiente tabla proporciona la relación de iones m/z observada (Obs) para 18-1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 12) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo.
T l r f r n i 12
Figure imgf000048_0002
continuación
Figure imgf000049_0002
EJEMPLO DE REFERENCIA 19
Figure imgf000049_0001
Etapa 19A: 7-met¡l-N-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carboxam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 7-met¡l-2-[3-(tr¡fluoroiT iet¡l)fen¡l]p¡razolo[1,5-a]p¡n iT i¡d¡n-6-carboxíl¡co 17b (0.09 g. 0.27 mmol.
1.0 equ¡v.) y 4-(2-am¡noet¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0.07 g. 0.32 mmol. 1.2 eq) en cloruro de met¡leno se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.11 ml. 0.81 mmol. 3.0 eq) segu¡do de HATU (0.12 g. 0.32 mmol. 1.2 eq) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con NH4Cl sat. y se extrajo con cloruro de met¡leno. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La columna de gel de síl¡ce se cargó con cloruro de metileno y se procesó con un gradiente creciente de MeOH (0-10 %) en cloruro de metileno, lo que produjo 4-[2-({7-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}formamido)etil]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo 19a. El 19a cromatografiado se disolvió en TFA al 20 % en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH, y se basificó con la adición de MP-carbonato. Tras la eliminación de la resina y la concentración del filtrado, la base libre de 7-metil-N-[2-(piperidin-4-il)etil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 19b (0,08 g, 0,19 mmol, 70% en dos etapas) se aisló como un aceite.
Etapa 19B: 7-met¡l-N-{2-[1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1et¡l}-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1p¡razolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carboxamida
A soluciones en NMP de 7-met¡l-N-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-6-carboxam¡da 19b (0,05 ml, 0,50 M, 1 eq) y piridin-3-carbaldehído (0,05 ml, 0,50 M, 1 eq) se les añadió una solución etanólica del complejo borano-piridina (0,10 ml, 0,50 M, 2 eq) seguido de ácido acético (5 j l ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó hasta un volumen total de 1 ml utilizando MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa para obtener 7-metil-N-{2-[1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il]etil}-2- [3-(trifluorometil)fenil1pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 19-1. La siguiente tabla proporciona la relación de iones m/z observada (Obs) para 19-1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 13) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo.
T l r f r n i 1
Figure imgf000050_0002
EJEMPLO 20
Figure imgf000050_0001
A soluciones en NMP de (3R,4R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-3-metilpiperidin-4-carboxamida 10c (0,05 ml, 0,50 M, 1 eq) y 2-cloro-5-cianopirimidina (0,025 mmol, 1 eq) se les añadió una solución en NMP de trimetilamina (0,100 ml, 1,0 M, 4 eq) y la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se diluyó hasta un volumen total de 1 ml utilizando MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa, obteniéndose (3R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-1 -(5-cianopirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-carboxamida 20-1. La siguiente tabla proporciona la relación de iones m/z observada (Obs) para 20-1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 13) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo.
Figure imgf000051_0002
EJEMPLO 21
Figure imgf000051_0001
Etapa 21A:_____(2R.6S)-4-(5-c¡anop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-N-{2-[1-(c¡clohex¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡net¡l}-2.6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxamida
A soluc¡ones en NMP de (2S,6R)-4-(5-c¡anop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2,6-d¡met¡l-N-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]p¡peraz¡n-1-carboxam¡da 6c (0.20 ml. 0.12 M. 1,0equ¡v.) y W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.05 ml. 0.5 M. 4.0 eq) se l es añad¡ó (bromomet¡l)c¡clohexano (4.4 mg. 0.025 mmol. 1.0 eq) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó hasta un volumen total de 1 ml ut¡l¡zando MeOH y se somet¡ó d¡rectamente a cromatografía preparat¡va. obten¡éndose (2R.6S)-4-(5-c¡anop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-N-{2-[1-(c¡clohex¡lmet¡l) p¡per¡d¡n-4-¡l]et¡l}-2.6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 21-1. La s¡gu¡ente tabla proporc¡ona la relac¡ón de ¡ones m/z observada (Obs) para 21-1 (pr¡mer compuesto enumerado en la Tabla 15) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en este ejemplo.
T l 1
Figure imgf000051_0003
continuación
Figure imgf000052_0002
EJEMPLO 22
Figure imgf000052_0001
Etapa_____ 22A:_____ (2R.6S)-N-f2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2.6-d¡met¡l-4-f2-(tr¡fluoromet¡l)pir¡m¡d¡n-5-¡l1p¡peraz¡n-1-carboxamida
A una mezcla sólida de (2S.6R)-N-[2-(1-benc¡lp¡perid¡n-4-¡l)et¡l1-2.6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 4b (15 mg.
0.04 mmol. 1.0 equiv.). 5-bromo-2-(trifluoromet¡l)p¡rim¡d¡na (9.4 mg. 0.04 mmol. 1.0 eq). ferc-butóxido de sodio (11 mg.
0.12 mmol. 3.0 eq). y por último bis(tr¡-ferc-butilfosf¡na)palad¡o (0) (3.1 mg. 0.006 mmol. 0.15 eq) se le añadió dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 50 °C durante la noche. La suspensión oscura resultante se enfrió. se hizo pasar por un filtro de HPLC y se concentró al vacío. El material en bruto se trató con 1.5 ml de MeOH. se hizo pasar a través de un filtro de HPLC adicional (dejando cualquier precipitado) y se purificó por cromatografía preparativa produciendo (2R.6S)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2.6-d¡met¡l-4-[2-(trifluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1p¡peraz¡n-1-carboxamida 22-1. La siguiente tabla proporciona la relación de iones m/z observada (Obs) para 22-1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 16) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo. Para algunos haluros menos reactivos. se utilizó metanosulfanato(2-d¡-f-but¡lfosfino-2'.4'.6'-tr¡-;-prop¡l-1.1'-bifen¡l)(2'am¡no-1.1'-b¡fen¡l-2-il)palad¡o (II) en lugar de bis(tri-ferc-but¡lfosf¡na)palad¡o (0). Estas reacciones se llevaron a cabo a 100 °C durante 1-2 horas.
T l 1
Figure imgf000052_0003
continuación
Figure imgf000053_0002
EJEMPLO 23
Figure imgf000053_0001
Etapa 23A: (2S.6R)-N-f2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-4-(2-c¡anop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da A una mezcla sól¡da de (2S.6R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 4b (30 mg, 0,08 mmol, 1,0equiv.), 5-bromopirimidin-2-carbonitrilo (22 mg, 0,12 mmol, 1,5 eq) y carbonato de cesio (39 mg, 0,12 mmol, 1,5 eq) se le añadió NMP (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante el fin de semana. La suspensión resultante se enfrió, se hizo pasar a través de un filtro de HPLC diluyendo a 1 ml con MeOH y se sometió directamente a cromatografía preparativa produciendo (2S,6R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(2-cianopirimidin-5 -il)-2,6-dimetilpiperazin-l-carboxamida 23-1. La siguiente tabla proporciona la relación de iones m/z observada (Obs) para 23-1 (primer compuesto enumerado en la Tabla 17) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en este ejemplo.
T l 17
Figure imgf000054_0003
EJEMPLO DE REFERENCIA 24
Figure imgf000054_0001
Etapa 24A: 2-[(3R.5R)-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l1pir¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo
A una suspensión de diclorhidrato de (2R,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,250 g, 1,34 mmol, 1,0 eq) y 2-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0,187 g, 1,34 mmol, 1,0 eq) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió trietilamina (0,93 ml, 6,7 mmol, 5,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró para eliminar el clorhidrato de trietilamina y se concentró para producir 2-[(3R,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]p¡rim¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo 24a como un sólido naranja. El material en bruto se llevó al Ejemplo 26 sin purificación adicional.
Otros compuestos preparados usando el esquema sintético anterior incluyen:
2-[(3R,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina 24b;
2-[(3R,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-(trifluorometil)pirimidina 24c; y
2-[(3S,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-5-carbonitrilo 24d.
EJEMPLO DE REFERENCIA 25
Figure imgf000054_0002
Etapa 25A: 2-[(3R.5R)-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l1-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡na
A una mezcla sólida de diclorhidrato de (2R,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,08 g, 0,44 mmol, 1,0 eq), ferc-butóxido de sodio (0,21 g, 2,2 mmol, 5,0 eq) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (34 mg, 0,07 mmol, 0,15 eq) se le añadió dioxano (4 ml) seguido de 2-bromo-5-(trifluorometil)pirazina (0,10 g, 0,44 mmol, 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de celite usando EtOAc y se concentró. La columna de gel de sílice (24 g) se cargó con cloruro de metileno y se procesó con un gradiente creciente de MeOH (0-20 %) en cloruro de metileno durante 25 min. Después de la concentración de los eluyentes del producto, se aisló 2-[(3R,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-5-(trifluorometil)pirazina 25a (0,09 g, 0,33 mmol, 75 %) como un aceite amarillo. El material purificado se llevó al Ejemplo 26.
Se preparó 5-[(3R,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(trifluorometil)pirimidina 25b de una manera similar. EJEMPLO 26
Figure imgf000055_0001
Etapa 26A: (2R.6R)-4-[4-am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxamida
A una soluc¡ón de N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]carbaiT iato de fen¡lo 8b (15 mg, 0.04 mmol. 1.0 eq) y 2-[(3R,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l1-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na en bruto 24b (22 mg, 0,08 mmol, 2,0 eq) en NMP (0,50 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,02 ml, 0,16 mmol, 4,0 eq) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se d¡luyó hasta un volumen total de 1 ml usando MeOH y se somet¡ó d¡rectamente a cromatografía preparat¡va dando
(2R.6R)-4-[4-am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l1-2.6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 26-1. La s¡gu¡ente tabla proporc¡ona la relac¡ón de ¡ones m/z observada (Obs) para 26-1 (pr¡mer compuesto enumerado en la Tabla 18) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en este ejemplo.
T l 1
Figure imgf000055_0003
EJEMPLO DE REFERENCIA 27
Figure imgf000055_0002
Etapa 27A: 2-[(3R.5S)-4-{[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡llcarbamo¡l)-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡ll-N-c¡clopropilp¡r¡m¡d¡n-5-carboxamida
A una soluc¡ón en NMP 0.5 M de (2S,6R)-N-[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]-2,6-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da 4b (1.0 ml. 0.50 mmol, 1.0 eq) y tr¡et¡lam¡na (0.28 ml. 2.0 mmol, 4 eq) se le añad¡ó ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-carboxíl¡co (79 mg. 0,50 mmol. 1.0 eq) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante la noche. Después. una alícuota de 75 pl se trató con soluc¡ones en NMP de c¡cloprop¡lam¡na (0,10 ml. 0.5 M. 1.3 eq). tr¡et¡lam¡na (0,10 ml. 2.0 M. 5.2 eq) y HATU (0,10 ml. 0.5 M. 1.3 eq) y se ag¡tó de nuevo a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se h¡zo pasar a través de un f¡ltro de HPLC d¡luyendo a 1 ml con MeOH y se pur¡f¡có por cromatografía preparat¡va produc¡endo 2-[(3R,5S)-4-{[2-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l]carbamo¡l}-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]-N-c¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da 27­ 1. La s¡gu¡ente tabla proporc¡ona la relac¡ón de ¡ones m/z observada (Obs) para 27-1 (pr¡mer compuesto enumerado en la Tabla 19) y otros compuestos que se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en este ejemplo.
T l r f r n 1
Figure imgf000056_0001
EJEMPLOS DE BIOLOGIA
Ensayo de un¡ón
La af¡n¡dad de un¡ón (K¡) de los compuestos se m¡d¡ó med¡ante la ¡nh¡b¡c¡ón de la un¡ón del rad¡ol¡gando a las membranas de las células CHO que expresan los receptores humanos M1. M2. M3. M4 y M5. Las membranas se prepararon por cav¡tac¡ón con n¡trógeno y centr¡fugac¡ón d¡ferenc¡al como se ha descr¡to prev¡amente (Hoare et al.. Mol. Pharmacol. marzo de 2003; 63(3): 751-65). El rad¡ol¡gando empleado fue N-met¡lescopolam¡na tr¡t¡ada, ut¡l¡zado a una concentrac¡ón de 1.5 nM. Se ut¡l¡zó una dos¡s-respuesta de doce concentrac¡ones del compuesto. comprend¡da de 10 nM a 32 pM). El tampón de ensayo cons¡stía en HEPES 50 mM. NaCl 100 mM. MgCh 5 mM. ác¡do etilendiaminotetraacético 1 mM, pH ajustado a pH 7,4, Las membranas, el radioligando y el compuesto se incubaron juntos durante 90 minutos a 37 °C, en un volumen total de 150 j l en una placa de 96 pocillos. Luego se recolectó el radioligando unido al receptor recolectando el ensayo sobre filtros de fibra de vidrio pretratados con polietilenimina para atrapar las membranas celulares, mediante filtración rápida al vacío. La recolección y el recuento de radiactividad se realizaron como se ha descrito anteriormente (véase, p. ej., Hoare et al., Mol. Pharmacol. (2003) 63(3):751-65. Fe de erratas en Mol. Pharmacol. julio de 2005; 68(1): 260).
Las afinidades de unión de todos los compuestos ejemplificados, que se describen en los ejemplos y se enumeran en las tablas anteriores, son menores de 1 jM frente al receptor M4. Más específicamente, la especificidad del receptor M4 para cada uno de los compuestos enumerados en la Tabla 20 es la siguiente: (1) "+" significa que el compuesto tenía una Ki frente al receptor M4 inferior a 1 jM (1000 nM) pero superior o igual a 100 nM; (2) "++" significa que el compuesto tenía una Ki frente al receptor M4 inferior a 100 nM pero superior o igual a 10 nM; y (3) "+++" significa que el compuesto tenía una Ki frente al receptor M4 de menos de 10 nM.
T l 2
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
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Figure imgf000058_0001
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Figure imgf000060_0001
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Figure imgf000061_0005
(*) denota un compuesto de referencia.
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0003
Para los compuestos de la Tabla 20 anterior con valores de Ki frente al receptor M4 de menos de 10 nM (es decir,, los compuestos "+++"), su selectividad sobre los receptores M1, M2, M3 y M5 se expone en la Tabla 21 a continuación. En la Tabla 21, la actividad se expresa de la siguiente manera: (1) "+++" significa que el compuesto tenía una Ki frente al receptor mencionado de menos de 10 nM; (2) "++" significa que el compuesto tenía una Ki frente al receptor mencionado de menos de 100 nM pero mayor o igual a 10 nM; (3) "+" significa que el compuesto tenía una Ki frente al receptor mencionado de menos de 1 pM (1000 nM) pero mayor o igual a 100 nM; y (4) "-" significa que el compuesto tenía una Ki frente al receptor indicado de 1 pM (1000 nM) o mayor o que no se detectó actividad frente al receptor indicado. ("NT" en la Tabla 21 significa que el compuesto no se ensayó contra el receptor muscarínico indicado).
Tabla 21
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0004
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
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Ensayo funcional
El antagonismo funcional de las respuestas de acetilcolina se evaluó usando un ensayo de unión de 35S-GTPyS. La unión de la acetilcolina a los receptores muscarínicos activa las proteínas G. La activación de las proteínas G se puede determinar mediante su unión al análogo de GTP radiomarcado 35S-GTPyS. En el ensayo, la acetilcolina estimula la unión de 35S-GTPyS a proteínas G asociadas a las membranas celulares, y el 35S-GTPyS incorporado se puede recolectar recolectando las membranas. La actividad antagonista de los compuestos se determinó como la IC50 para la inhibición de la respuesta de acetilcolina. El tampón de ensayo utilizado consistía en HEPES 50 mM, NaCl 100 mM, MgCl25 mM, ácido etilendiaminotetraacético 1 mM, pH ajustado a pH 7,4, La acetilcolina, el compuesto (una dosisrespuesta de doce concentraciones que varían entre 10 pM y 32 pM) y las membranas de células CHO que expresan receptores M4 o M2 se incubaron juntos en 150 pl de tampón durante 30 minutos a 30 °C en una placa de 96 pocillos. Después se añadió 35S-GTPyS, a una concentración final de 0,2 nM y un volumen final de 175 pl. Veinte minutos después, las membranas se recolectaron mediante filtración rápida al vacío en filtros de fibra de vidrio no tratados, como se ha descrito anteriormente (véase, p. ej., Hoare et al., Mol. Pharmacol. (2003) 63(3):751-65. Fe de erratas en Mol. Pharmacol. julio de 2005; 68(1): 260). La concentración de acetilcolina utilizada fue la que estimuló el 80 % de la respuesta máxima (3 pM para el receptor M4, 1 pM para M2). Muchos de los compuestos descritos anteriormente se han evaluado en el ensayo funcional.
Ensayo de electrofisiología
Se sacrificaron ratas Lister hembra adultas encapuchadas (>8 semanas) (Harlan, Reino Unido) por decapitación y se extrajo el cerebro y se colocó en medio de Krebs de sacarosa oxigenada enfriado con hielo que contenía (mM): sacarosa 202, KCl 2, KH2PO41,25, MgSO410, CaCh 0,5, NaHCO326, glucosa 10. El cerebro se seccionó a lo largo de la línea media y se prepararon cortes parasagitales de 300 pM con un micrótomo oscilante (Integraslice; Campden Instruments Ltd., Loughborough, R.U.). A continuación, los cortes se transfirieron a una cámara de recuperación a temperatura ambiente que contenía solución de Krebs oxigenada (mM): NaCl 124, KCl 2, KH2PO4 1,25, MgSO4 1, CaCh2, NaHCOa26, glucosa 10. Después de al menos 1 hora de recuperación, los cortes individuales se transfirieron a una cámara de registro de interfaz donde se perfundieron con solución de Krebs (33 °C). Los registros de potencial de campo extracelular se realizaron con un amplificador Axoprobe 1A (Axon Instruments Ltd., EE. UU.) a través de una micropipeta de vidrio llena de Krebs (resistencia 2-5 MQ) colocada en el estrato radiado de CA1, se digitalizaron (10 kHz) mediante una interfaz CED1401 y se almacenaron en un ordenador con el software Spike2 (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, RU). Se suscitaron respuestas de potencial postsináptico excitatorio de campo (fEPSP) (par de pulsos de 0,02 ms, separados por 40 ms; aplicados cada 10 s; ajustado a aproximadamente el 60 % de la respuesta máxima libre de picos) mediante un electrodo de estimulación bipolar colocado en el estrato radiado cerca del borde CA3-CA1.
El agonista colinérgico carbacol (aza-acetilcolina, resistente a la degradación por acetilcolinesterasa) se utilizó para estimular los receptores muscarínicos. El receptor muscarínico M1 se bloqueó utilizando VU025503 5 pM, un antagonista selectivo de M1. La señal inhibitoria resultante fue principalmente mediada por M4, basado en su sensibilidad al activador M4 VU010010. El efecto de los antagonistas de M4 sobre esta inhibición de fEPSP mediada por M4 se midió añadiendo el compuesto M420 minutos antes de la aplicación de carbacol.
Lesiones quirúrgicas 6-OHDA y procedimientos de ensayo de comportamiento
Protocolo de lesión 6-OHDA: Se anestesiaron ratas macho Sprague-Dawley con isoflurano y se colocaron en el marco estereotáxico. Treinta minutos antes de la inyección de 6-OHDA, las ratas recibieron desipramina (15 mg/kg, i.p.) para evitar la entrada de la toxina en las células noradrenérgicas. Se indujo una lesión unilateral mediante inyecciones de 6-OHDA (8 pg/4 pl/sitio/rata; caudal de 1 pl/min; disuelto en NaCl al 0,9 % con ácido ascórbico al 0,02 %) o vehículo en el haz prosencéfalo medial izquierdo y derecho en las siguientes coordenadas: AP -4,4 mm; L ± 1,2 mm; V -7,8 mm con respecto a Bregma (Paxinos y Watson, 2007). Se dejó que las ratas se recuperaran durante 14 días y luego se les analizó la actividad locomotora inducida por la novedad (colocando a la rata en una jaula nueva, 30 min) y el comportamiento de rotación contraversivo (contralateral) inducido por apomorfina (0,2 mg/kg, s.c.).
Criterios de selección de animales de experimentación: Solo las ratas con una actividad superior a 5 vueltas/min después del tratamiento con apomorfina se inscribieron en el estudio; las ratas que no cumplían los criterios fueron excluidas del estudio (normalmente el 20 %). Luego se registró la actividad de giro para cada grupo una vez por semana durante cuatro semanas consecutivas.
Actividad locomotora
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho adulto joven (240-250 g) de Charles River Laboratories y se evaluaron en la tarea de campo abierto (Kinder Scientific, CA) durante las horas de luz de un ciclo L:D de 12:12 y se ensayaron en condiciones de luz brillante. Se permitió que los animales se aclimataran a la instalación durante al menos una semana antes de su uso. El día del ensayo, los animales se aclimataron a la sala de ensayo durante al menos 1 hora y luego se trataron por vía oral con el compuesto Neurocrine y se colocaron en la cámara de ensayo 30 minutos más tarde. Se permitió que los animales deambularan libremente durante 60 minutos. Las mediciones tomadas incluían, pero sin limitación, roturas totales de rayos de luz horizontales y verticales.

Claims (50)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de una de las siguientes fórmulas (VII) a (IX):
Figure imgf000065_0001
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
A y C son cada uno independientemente un carbociclilo o un heterociclilo;
R1 es, en cada aparición, H, alquilo C1-4, alquilo C(=O)OC-m o arilo;
R2, R3, R4 y R5 son independientemente cada uno -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C i-4)2, -C=N, -C(=O)NH2, halo, alquilo C1-4, alquil C1.4OH, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1.4;
w, x, y y z son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3;
L1 es:
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
con la condición de que el compuesto no sea:
Figure imgf000067_0002
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000067_0001
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura de una de las siguientes fórmulas (XII) a (XIV):
Figure imgf000068_0001
o un solvato o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene la estructura:
Figure imgf000068_0002
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
Figure imgf000068_0003
onde R1 es H en ambas apa
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es 2H en ambas ap
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un R1 es H y el otro R
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es metilo en ambas apariciones.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es un carbociclo aromático.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es arilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es fenilo o naftilo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es fenilo.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es un carbociclo no aromático.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es ciclohexilo.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es un heterociclo aromático.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es uno de los siguientes:
Figure imgf000069_0001
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde w es 0 y R2 no está presente.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde w es 1,2 o 3, y R2 es en cada aparición -OH, -CeN, halo o alquilo C1-4.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde x es 0 y R3 no está presente.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde x es 1 o 2 y R3 es en cada aparición -OH o alquil C-m -OH.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura de una de las siguientes fórmulas (XV) a (XVII):
Figure imgf000069_0002
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, que tiene la estructura:
Figure imgf000069_0003
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde y es 0 y R4 no está presente.
24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde y es 1 y R4 es metilo.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde y es 2 y R4 en ambas apariciones es metilo.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde C es un carbociclo o un heterociclo aromáticos.
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde C es un carbociclo aromático.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde C es arilo.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde C es fenilo.
30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde C es un heterociclo aromático.
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde C es uno de los siguientes:
Figure imgf000070_0001
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde z es 0 y R5 no está presente.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde z es 1, 2 o 3, y cada aparición de R5 es independientemente -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C-m )2, -C=N, halo, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4.
34. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 21 o 22, en donde y es 0.
35. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 21 o 22, en donde y es 1 o 2 y R4 es en cada aparición alquilo C1-4.
36. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 21 o 22, en donde y es 1 o 2 y R4 es en cada aparición metilo.
37. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21,22 y 34 a 36, en donde C(Rs)z es uno de los siguientes:
Figure imgf000071_0001
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde z es 1, 2 o 3, y cada aparición de R5 es independientemente -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C-m )2, -C=N, halo, alquilo C1-4, alquil C1.4-OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1-4.
40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(2R,6R)-N-[2-(1-Bencilpiperidin-4-il)etil]-2,6-dimetil-4-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(2S,6R)-N-(2-(1-Bencilpiperidin-4-il)etil)-4-(5-cianopirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(2R,6R)-N-(2-(1-Bencilpiperidin-4-il)etil)-4-(5-cianopirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(2R)-N-[2-(1-Bencilpiperidin-4-il)etil]-2-metil-4-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(2R,6R)-N-[2-(1-Bencilpiperidin-4-il)etil]-2,6-dimetil-4-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]piperazin-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(2R)-N-[2-(1-Bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-carboxamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
(3R)-N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-1-(5-cianopirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-carboxamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
47. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
48. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, para su uso en un método para tratar una enfermedad o un trastorno.
49. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno neurológicos.
50. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, para su uso en un método para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy y los déficits cognitivos asociados a la esquizofrenia; enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, discinesia, distonía, corea, discinesia inducida por levodopa, parálisis cerebral, parálisis supranuclear progresiva o enfermedad de Huntington.
ES16798333T 2015-11-06 2016-11-04 Derivados de N-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarínico 4 (M4) para el tratamiento de enfermedades neurológicas Active ES2915266T3 (es)

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