KR20180073685A - 신경계 질환을 치료하기 위한, 무스카린성 수용체 4 (m4) 길항제로서의 n-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(피라진-2-일)-피페라진-1-카르복스아미드 유도체 및 관련된 화합물 - Google Patents

신경계 질환을 치료하기 위한, 무스카린성 수용체 4 (m4) 길항제로서의 n-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(피라진-2-일)-피페라진-1-카르복스아미드 유도체 및 관련된 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 소분자 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며:
Figure pct00128

여기서, A, B, C, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, w, x, y 및 z는 본원에 정의된 바와 같다. 특히 무스카린성 수용체 4 (M4)를 길항하는 것을 포함하여, 무스카린성 수용체를 길항함으로써 질환/장애를 치료하기 위한 방법이 또한 개시된다. 이러한 질환/장애는 예를 들어 신경계 질환/장애 예컨대 예를 들어, 알츠하이머병, 루이 소체 치매 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍; 파킨슨병, 약물 유발 파킨슨증, 이상운동증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비 및 헌팅턴병이다. 바람직한 화합물은 예를 들어 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(피라진-2-일)-피페라진-1-카르복스아미드 유도체, 및 피라진이 예를 들어 피리다진, 피리미딘, 피리딘 또는 페닐로 대체된 것인 관련된 화합물이다.

Description

신경계 질환을 치료하기 위한, 무스카린성 수용체 4 (M4) 길항제로서의 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(피라진-2-일)-피페라진-1-카르복스아미드 유도체 및 관련된 화합물
무스카린성 수용체, 특히 무스카린성 수용체 4 (M4)를 선택적으로 길항하는 화합물뿐만 아니라, 그로부터 이익을 얻는 질환 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체는 특정 뉴런 및 다른 세포 유형 (예를 들어, 혈관의 내피 세포)의 세포 막에서 G 단백질-수용체 복합체를 형성하는 자율신경 수용체이다. 무스카린성 수용체는 수용체가 이펙터 세포의 활성을 증가 또는 감소시키도록 기능하는 곳인 부교감신경 신경이펙터 접합부에서 시냅스 후부에 위치한다. 추체외로 증상은 항정신병 치료제로 치료된 환자 및 신경이완제 악성 증후군, 뇌 손상 (예를 들어, 무정위운동 뇌성 마비), 뇌염 및 수막염을 갖는 환자에서 관찰된다. 항정신병제 이외의 약물, 예를 들어 간접적으로 도파민을 감소시키는 항도파민 약물 (예를 들어, 항구토제 메토클로프라미드 및 항우울제 아목사핀) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSR*)는 또한 추체외로 증상을 초래한다. 추체외로 증상과 연관된 상태는 급성 이상긴장 반응, 정좌불능, 가성 파킨슨 증후군 및 지연성 이상운동증을 포함한다. 항정신병 치료제에 의해 유발된 추체외로 증상은 임의의 5개의 무스카린성 수용체 하위유형에 대해 선택성이 결여된 항콜린제 약물로 치료된다 (예를 들어, 문헌 [Erosa-Rivero et al., Neuropharmacology 81:176-87 (2014)] 참조). 다중 무스카린성 수용체에 영향을 주는 항콜린제 약물이 상이한 효과, 및 일부 경우에 반대 효과를 유발할 수 있기 때문에, 특정한 수용체에 대한 선택성을 나타내는 치료제가 바람직하다.
무스카린성 수용체를 길항하는 화합물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 무스카린성 수용체 4 (M4)를 선택적으로 길항하는 화합물이 제공된다. 이러한 화합물은 인지 장애 예컨대 알츠하이머병, 루이 소체 치매 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍을 포함하여, 다수의 질환 및/또는 장애, 특히 신경계 상태, 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 다른 실시양태에서, 파킨슨병, 약물 유발 파킨슨증, 이상운동증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 뇌성 마비 및 진행성 핵상 마비, 및 헌팅턴병, 특히 헌팅턴병과 연관된 무도병을 포함할 수 있는 운동 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염이 제공되며:
Figure pct00001
여기서, A, B, C, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, w, x, y 및 z는 하기 정의된 바와 같다. 보다 구체적인 실시양태는 또한 표 1-14 내에 기재될뿐만 아니라, 보다 구체적 화학식이 본원의 하기에 나타난다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 구체적 화합물의 하나 이상을 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 화합물뿐만 아니라 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 무스카린성 수용체, 예컨대 무스카린성 수용체 4 (M4)를 길항하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 선택적 M4 길항제이다.
이들 및 다른 실시양태는 하기 상세한 설명에 대한 참조 시 명백해질 것이다. 이 목적으로, 소정의 배경 정보, 절차, 화합물 및 조성물을 보다 상세하게 설명하는 다양한 참고문헌이 본원에 제시되며, 그 전문이 각각 본원에 참조로 포함된다.
하기 설명에서, 특정 구체적 세부사항이 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다른 경우에, 실시예의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 널리-공지된 구조는 제시되거나 상세하게 기재되지 않았다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 후속 청구범위 전체에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하는"은 개방된 포괄적 의미로, 즉 "포함하나 이에 제한되지는 않는" 것으로 해석되어야 한다. 또한, 용어 "포함하는" (및 관련 용어 예컨대 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "포함한")은 다른 특정 실시양태, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 조성의 물질, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시양태에서, 기재된 특색 "으로 이루어질" 또는 "으로 본질적으로 이루어질" 수 있다는 것을 배제하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 제공된 표제는 단지 편의를 위한 것이고, 청구된 실시양태의 범주 또는 의미로 해석되지 않는다.
본 명세서 전체에 걸쳐 "하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "한 실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "비-인간 동물"에 대한 언급은 하나 이상의 비-인간 동물, 또는 복수의 이러한 동물을 지칭할 수 있고, "세포" 또는 "그 세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 (예를 들어, 복수의 세포) 등에 대한 언급을 포함한다. 방법의 단계가 기재되거나 청구되고, 단계가 특정한 순서로 일어나는 것으로서 기재되어 있는 경우에, 제2 단계 "이전에" (즉, 전에) 일어나는 (또는 수행되는) 제1 단계의 기재는 다시 쓰여지는 경우 제2 단계가 제1 단계에 "후속하여" 일어나는 (또는 수행되는) 것으로 언급하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 수 또는 수치 범위에 대해 언급하는 경우에 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의 (또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치임을 의미하고, 따라서 수 또는 수치 범위는 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 달라질 수 있다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 해당 내용이 명백히 달리 지적하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 것을 주의해야 한다. 용어 "적어도 하나"는 예를 들어 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 조성물을 언급하는 경우에, 용어 "하나 이상"과 동일한 의미 및 이해를 갖는다.
하나 이상의 무스카린성 수용체를 길항함으로써 치료가능한 질환 및/또는 장애를 치료하기에 유용한 화합물이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 무스카린성 수용체 4 (M4) (본원에 M4 수용체로서 또한 지칭됨)에 대해 선택적인 화합물이 제공된다.
하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며:
Figure pct00002
여기서, A, B 및 C는 각각 독립적으로 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고;
R1은, 각 경우에, H, C1-4알킬, C(=O)OC1-4알킬 또는 아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, -C(=O)NH2, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이고;
w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
L1은 적어도 하나의 N, O 또는 S 헤테로원자를 갖는 헤테로알킬렌 링커이며, 여기서 헤테로알킬렌은 직쇄이거나 또는 고리화될 수 있고, 옥소, -OH, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
L2는, 존재하지 않거나, 또는 존재하는 경우 m이 0 또는 1인 -O(CH2)m-인 임의적인 링커이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 두 경우에 모두 H이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, 1개의 R1은 H이고 다른 R1은 메틸이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, R1은 두 경우에 모두 메틸이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, A는 비-방향족 카르보사이클, 보다 구체적으로 시클로헥실이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, A는 방향족 카르보사이클, 보다 구체적으로 아릴이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, A는 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, A는 페닐이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, A는 방향족 헤테로사이클, 보다 구체적으로 하기 중 하나이다.
Figure pct00003
화학식 (I)의 한 실시양태에서, w는 0이고 R2는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, w는 1, 2 또는 3이고 R2는 각 경우에 -OH, -C≡N, 할로 또는 C1-4알킬이다.
한 실시양태에서, -A(R2)w가 하기인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
Figure pct00004
화학식 (I)의 한 실시양태에서, x는 0이고 R3은 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, x는 1 또는 2이고 R3은 각 경우에 -OH 또는 C1-4알킬-OH이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, L1은 적어도 하나의 N 또는 O 헤테로원자를 갖는 헤테로알킬렌 링커이고, 여기서 헤테로알킬렌은 직쇄이거나 또는 고리화될 수 있고, 옥소, -OH, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 보다 구체적으로 하기 중 하나로 임의로 치환될 수 있다.
Figure pct00005
화학식 (I)의 한 실시양태에서, B는 비-방향족 카르보사이클, 보다 구체적으로 시클로헥실이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, B는 방향족 카르보사이클, 보다 구체적으로 아릴이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, B는 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, B는 페닐이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, B는 비-방향족 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, B는 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 보다 구체적으로 하기 중 하나이다.
Figure pct00006
화학식 (I)의 한 실시양태에서, B는 방향족 헤테로사이클, 보다 구체적으로 하기이다.
Figure pct00007
화학식 (I)의 한 실시양태에서, y는 0이고 R4는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, y는 1이고 R4는 메틸이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, B는 피페라지닐이고, y는 1이고 R4는 메틸이고, 보다 구체적인 실시양태에서, 이러한 모이어티는 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00008
화학식 (I)의 한 실시양태에서, y는 2이고 R4는 두 경우에 모두 메틸이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, B는 피페라지닐이고, y는 2이고 R4는 두 경우에 모두 메틸이고, 보다 구체적인 실시양태에서, 이러한 모이어티는 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure pct00009
화학식 (I)의 한 실시양태에서, L2는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, L2는 -O-이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, L2는 -OCH2-이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, C는 방향족 5-12원 카르보사이클 또는 헤테로사이클이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, C는 방향족 카르보사이클, 보다 구체적으로 아릴이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, C는 페닐이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, C는 방향족 헤테로사이클, 보다 구체적으로 하기 중 하나이다.
Figure pct00010
화학식 (I)의 한 실시양태에서, z는 0이고 R5는 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, z는 1, 2 또는 3이고, 각 경우에 R5는 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, 하기 화학식 (II) 또는 (III)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
Figure pct00011
화학식 (I)의 한 실시양태에서, 하기 화학식 (IV) 또는 (V)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
Figure pct00012
화학식 (I)의 한 실시양태에서, 하기 화학식 (VI)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
Figure pct00013
화학식 (I)의 한 실시양태에서, 하기 화학식 (VII), (VIII) 또는 (IX)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
Figure pct00014
화학식 (I)의 한 실시양태에서, 하기 화학식 (X) 또는 (XI)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
Figure pct00015
화학식 (I)의 한 실시양태에서, 하기 화학식 (XII), (XIII) 또는 (XIV)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
Figure pct00016
화학식 (I)의 한 실시양태에서, 하기 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
Figure pct00017
한 실시양태에서, y가 0인, 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, y가 1 또는 2이고 R4가 각 경우에 C1-4알킬인, 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, y가 1 또는 2이고 R4가 각 경우에 메틸인, 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, -C(R5)z가 하기 중 하나인, 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 화합물이 제공된다.
Figure pct00018
바로 위에 나타난 -C(R5)z 기의 한 실시양태에서, z는 0이고 R5는 존재하지 않는다.
바로 위에 나타난 -C(R5)z 기의 한 실시양태에서, z는 1, 2 또는 3이고 R5는 각 경우에 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 하나 이상이다 (괄호 안에 계산된 이온 m/z가 열거됨).
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-시아노피라진-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (462.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(6-시아노피리다진-3-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (462.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(2-시아노피리미딘-5-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (462.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(4-시아노페닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (460.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-시아노피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (461.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-시아노-4-메톡시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (492.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-클로로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (471.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-클로로피라진-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (471.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(6-클로로피리다진-3-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (471.3);
(2R,6R)-4-(4-아미노-5-클로로피리미딘-2-일)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (486.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(6-클로로피리딘-3-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (470.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸-4-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페라진-1-카르복스아미드 505.3
(2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드 (453.3);
(2R,6S)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (467.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (467.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-메톡시피라진-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (467.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(6-메톡시피리다진-3-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (467.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (467.3);
(2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일]-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드 (489.3);
(2R,6S)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (503.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (503.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[5-(디플루오로메톡시)피라진-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (503.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (503.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[2-(디플루오로메톡시)피리미딘-5-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (503.3);
(2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸-4-[5-(트리플루오로메톡시)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복스아미드 (507.3);
(2R,6S)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸-4-[5-(트리플루오로메톡시)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복스아미드 (521.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸-4-[5-(트리플루오로메톡시)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복스아미드 (521.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸-4-[5-(트리플루오로메톡시)피라진-2-일]피페라진-1-카르복스아미드 (521.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸-4-[6-(트리플루오로메톡시)피리다진-3-일]피페라진-1-카르복스아미드 (521.3);
(2R,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸-4-[2-(트리플루오로메톡시)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복스아미드 (521.3);
N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복스아미드 (439.3);
N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복스아미드 (475.3); 및
N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[5-(트리플루오로메톡시)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복스아미드 (492.2).
보다 더 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 구체적 화합물은 본원의 표 1-19에 열거된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 구체적 화합물 (예를 들어 표 1-19 참조) 중 하나 이상을 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 세포와, 본원에 기재된 구체적 화합물을 포함하여 화학식 (I)의 화합물을, 세포와 화합물 사이의 상호작용을 허용하기에 충분한 시간 동안 및 적절한 조건 하에 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 무스카린성 수용체를 길항하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 세포는 본원에 개시된 화합물로의 치료를 필요로 하는 대상체에 있는 것이다. 예를 들어, 대상체는 인지 및 운동 신경계 질환, 상태 및 장애를 포함하여 신경계 질환, 상태 또는 장애를 갖거나 발병 위험이 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 알츠하이머병, 루이 소체 치매 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍; 파킨슨병, 약물 유발 파킨슨증, 이상운동증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 뇌성 마비 및 진행성 핵상 마비 및, 헌팅턴병과 연관된 무도병을 포함하는, 헌팅턴병을 예방 (즉, 발생의 가능성을 감소시킴) 또는 치료하기 위한 방법이 제공된다. 의학 또는 신경학 관련 분야의 통상의 기술자는 다수의 상기 언급된 신경계 질환이 인지 결핍 및 운동 결핍 또는 그와 연관된 곤란을 모두 갖는다는 것을 인지할 것이다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 제시된 의미를 갖는다.
본원에 명명되는 특정 화학기 앞에는, 제시된 화학기에서 발견되는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 기재된다. 예를 들어, C1-C4알킬은 총 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 기재하고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 기를 기재한다. 약칭 표기에서의 탄소의 총 개수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다. 예를 들어, 하기 용어들은 지시된 의미를 갖는다.
"C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. C1-C6알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. C1-C4알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C2-C4알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다. C2-C12알케닐 라디칼은 알케닐 기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C2-C6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 지칭한다. C2-C12알키닐 라디칼은 알케닐기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C1-C4알콕시"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C4알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C2-C6알콕시알킬"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의된 바와 같은 알콕시알킬 라디칼을 지칭한다. C2-C6알콕시알킬 라디칼의 각각의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C7-C12아르알킬"은 7 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의된 바와 같은 아르알킬기를 나타낸다. C7-C12아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. C7-C12아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C7-C12아르알케닐"은 7 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 하기 정의된 바와 같은 아르알케닐기를 나타낸다. C7-C12아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. C7-C12아르알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C3-C12시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼을 나타낸다. C3-C12시클로알킬 라디칼은 시클로알킬기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"C4-C12시클로알킬알킬"은 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 라디칼을 나타낸다. C4-C12시클로알킬알킬 라디칼은 시클로알킬알킬기에 대해 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
상기의 것 이외에도, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 하기 용어들은 달리 명시되지 않는 한 지시된 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 1개의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 및 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에의 알킬렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 적어도 1개의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 부분에 및 라디칼 기에의 알케닐렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다.
"카르보시클릴"은 3 내지 18개의 탄소 원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 방향족 또는 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 카르보시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고, 부분 또는 완전 포화일 수 있다. 비-방향족 카르보시클릴 라디칼은 시클로알킬을 포함하는 한편, 방향족 카르보시클릴 라디칼은 아릴을 포함한다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화 또는 불포화이며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노시클릭 라디칼은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 하나의 실시양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 또 다른 실시양태에서 페닐이다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 방향족 또는 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 방향족 헤테로시클릴 라디칼의 예는 하기 헤테로아릴의 정의에 열거된다 (즉, 헤테로아릴은 헤테로시클릴의 하위세트임). 비-방향족 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸로피리미디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리옥사닐, 트리티아닐, 트리아지나닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤족사졸리노닐, 벤즈이미다졸티오닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 프테리디노닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미디노닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디노닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 퀴녹살리노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-오닐, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-오닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 각각의 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알케닐렌, 카르보시클릴, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R41-OR40, -R41-OC(O)-R40, -R41-N(R40)2, -R41-C(O)R40, -R41-C(O)OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40)C(O)OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41-N(R40)S(O)tR42 (여기서 t는 1 내지 2임), -R41-N=C(OR40)R40, -R41-S(O)tOR42 (여기서 t는 1 내지 2임), -R41-S(O)pR42 (여기서 p는 0 내지 2임), 및 -R41-S(O)tN(R40)2 (여기서 t는 1 내지 2임), 여기서 각각의 R40은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R41은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; 각각의 R42는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 지칭한다.
"트리플루오로메톡시"는 -OCF3 라디칼을 지칭한다.
"아실"은 -C(O)R 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 아르알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. R이 메틸인 경우에, 아실 기는 또한 아세틸로 지칭된다.
"헤테로알킬렌" 또는 "헤테로알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소 및 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자로 이루어진, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다.
"알콕시"는 Ra가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 또는 할로알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시를 포함한다. 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다. 할로로 치환된 알콕시는 본원에서 예를 들어 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하는 할로알콕시로 지칭될 수 있다.
"헤테로알케닐렌" 또는 "헤테로알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소 및 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자로 이루어진, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다.
"아르알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc가 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼인 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg가 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼인 화학식 -Rb-Rg의 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 쇄 및 시클로알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에 존재하는 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리계를 지칭한다. 융합된 고리계가 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴인 경우에, 융합된 고리계의 일부가 되는 존재하는 고리 구조 내의 임의의 탄소는 질소로 대체될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등이다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다. 할로알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는, 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3-브로모-2-플루오로프로필옥시 등이다. 할로알콕시 라디칼의 알콕시 부분은 알콕시 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로시클릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rh가 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼인 화학식 -Rb-Rh의 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Ri가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼인 화학식 -RbRi의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄인 화학식 -RbOH의 라디칼을 지칭한다. -OH 기는 알킬렌 쇄의 임의의 탄소에 부착될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 일반적으로 유리산 또는 유리 염기로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 산 또는 염기 부가염 형태로 사용될 수 있다. 유리 아미노 화합물의 산 부가염은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기 산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 및 벤젠술폰산을 포함한다. 적합한 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 염기 부가염은 카르복실레이트 음이온과 함께 형성된 그러한 염을 포함하고, 유기 및 무기 양이온 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘)으로부터 선택된 것, 뿐만 아니라 암모늄 이온 및 그의 치환된 유도체 (예를 들어, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄 등)와 함께 형성된 염을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 화합물의 용어 "제약상 허용되는 염"은 임의의 및 모든 허용가능한 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 때때로 음이온 종으로 도시될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물이 등몰비의 양이온과 함께 존재한다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 화합물은 완전히 양성자화된 형태, 또는 염 형태 예컨대 소듐, 칼륨, 암모늄, 또는 상기 기재된 바와 같은 임의의 무기 염기와 조합하여 존재할 수 있다. 하나 초과의 음이온 종이 도시되는 경우에, 각각의 음이온 종은 독립적으로 양성자화된 종 또는 염 종으로서 존재할 수 있다.
입체이성질체에 관하여, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 (또는 비대칭) 중심을 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 달리 나타내지 않는 한, 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 따라서 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물은, 분자들이 서로 비중첩가능한 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함하는 것으로 고려된다. 따라서, 화합물은 라세미체를 포함한 임의의 이성질체 형태, 라세미 혼합물 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다.
더욱이, 화합물의 결정질 형태의 일부는 본원에서 고려되는, 다형체로서 존재할 수 있다. 또한, 일부 화합물은 물 또는 다른 유기 용매와 용매화물을 또한 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본원에 기재된 화합물의 범위 내에 유사하게 포함된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하듯이, 임의의 상기 언급된 화합물은 방사성 동위원소를 혼입할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물의 사용이 또한 고려되며, 여기서 1개 이상의 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 이들 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 또는 기질 조직 분포 검정에서 또한 유용하다. 삼중수소화 수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 중수소 (2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 유도되는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에 바람직할 수 있다. 이를 위해서, 원소 예컨대 수소 (H) 또는 탄소 (C)에 대한 언급은 그의 모든 동위원소를 포괄하도록 의도된다. 따라서, H에 대한 언급은 1H (경수소), 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포괄하고, C에 대한 언급은 12C, 13C 및 14C를 포괄한다. 예를 들어, 두 R1 기 모두가 2H (중수소)인 화학식 (I)의 화합물은, 한 실시양태에서 R1이 수소 (H)라는 언급에 의해 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 동위원소-표지된 화합물은 관련 기술분야에서 상용적으로 실시되는 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내도록 의도된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본원에 기재된 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 생체내에서 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로 생체내에서 신속하게 변환되어, 예를 들어 혈액 중 가수분해에 의해 본원에 기재된 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기 두 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
용어 "전구약물"은 또한, 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 본원에 기재된 활성 화합물을 생체내에서 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은, 본원에 기재된 화합물에 존재하는 관능기를 상용 조작으로 또는 생체내에서 본원에 기재된 모 활성 화합물로 절단되는 방식으로 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 본원에 기재된 화합물을 포함하고, 여기서 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가, 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성하는 임의의 기에 결합된다. 전구약물의 예는 본원에 기재된 화합물 내의 히드록시, 카르복시, 메르캅토 또는 아미노 관능기의 에스테르 및 아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 입수가능한 화학물질로부터 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조될 수 있다. "상업적으로 입수가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (펜실베니아주 피츠버그), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical) (위스콘신주 밀워키, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd.) (영국 밀턴 파크), 아보카도 리서치(Avocado Research) (영국 랭커셔), BDH 인크. (캐나다 토론토), 바이오넷(Bionet) (영국 콘월), 켐서비스 인크.(Chemservice Inc.) (펜실베니아주 웨스터 체스터), 크레센트 케미칼 캄파니(Crescent Chemical Co.) (뉴욕주 하퍼지), 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트만 코닥 캄파니(Eastman Kodak Company) (뉴욕주 로체스터), 피셔 사이언티픽 캄파니(Fisher Scientific Co.) (펜실베니아주 피츠버그), 피슨스 케미칼스(Fisons Chemicals) (영국 레스터셔), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific) (유타주 로간), 아이씨엔 바이오메디칼스, 인크.(ICN Biomedicals, Inc.) (캘리포니아주 코스타 메사), 키 오가닉스(Key Organics) (영국 콘월), 랭커스터 신테시스(Lancaster Synthesis) (뉴햄프셔주 윈드햄), 메이브리지 케미칼 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.) (영국 콘월), 패리쉬 케미칼 캄파니(Parish Chemical Co.) (유타주 오렘), 팔츠 & 바우어, 인크.(Pfaltz & Bauer, Inc.) (코네티컷주 워터베리), 폴리오가닉스(Polyorganix) (텍사스주 휴스턴), 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Co.) (일리노이주 록포드), 리델 데 하엔 아게(Riedel de Haen AG) (독일 하노버), 스펙트럼 퀄러티 프로덕트, 인크.(Spectrum Quality Product, Inc.) (뉴저지주 뉴브런즈윅), 티씨아이 아메리카(TCI America) (오레곤주 포틀랜드), 트랜스 월드 케미칼스, 인크.(Trans World Chemicals, Inc.) (메릴랜드주 록빌), 및 와코 케미칼스 유에스에이, 인크.(Wako Chemicals USA, Inc.) (버지니아주 리치먼드)를 포함한 표준 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법은 다양한 참고문헌 서적 및 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나 또는 제조를 기재한 논문에 대한 참고를 제공하는 적합한 참고문헌 서적 및 학술지는, 예를 들어 ["Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나 또는 제조를 기재한 논문에 대한 참고를 제공하는 추가의 적합한 참고문헌 서적 및 학술지는 예를 들어, [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
또한, 특정 및 유사한 반응물은 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 입수가능한 미국 화학 학회의 화학 초록 서비스에 의해 마련된 공지된 화학물질의 색인을 통해, 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다 (보다 세부사항에 대해서는 워싱턴 D.C. 소재의 미국 화학 학회와 접촉할 수 있음). 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학적 합성 하우스에 의해 제조될 수 있고, 많은 표준 화학적 공급 하우스 (예를 들어, 상기 열거된 곳)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본 개시내용의 제약 염의 제조 및 선택에 대한 참고문헌은 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
화합물 합성
상세한 화합물 합성 방법은 본원에 실시예에서 기재된다. 화학 기술분야의 통상의 기술자는 이들 방법 또는 유사한 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 실행된 다른 방법에 의해 본원에 기재된 구체적 화합물을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 일반적으로, 출발 성분은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
치료 방법
알츠하이머병, 루이 소체 치매 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍; 파킨슨병, 약물 유발 파킨슨증, 이상운동증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 뇌성 마비 및 진행성 핵상 마비 및, 헌팅턴병과 연관된 무도병을 포함하는, 헌팅턴병을 치료 또는 예방 (즉, 발생의 가능성을 감소시킴)하기 위한 방법이 제공된다. 이들 질환의 일부는 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머병)로 간주되고, 다른 질환은 신경계 운동 질환/장애로 간주되는 한편, 몇몇은 인지 및 운동 결핍 또는 그와 연관된 상태를 모두 갖는다 (예를 들어, 파킨슨병, 헌팅턴병).
본원에 기재된 신경계 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 것에 관하여, 무스카린성 수용체 길항제, 예컨대 선택적 M4 길항제의 유효성은 의학 및 임상 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 특정 질병 또는 장애에 적절한 진단 방법의 하나 또는 임의의 조합이 대상체의 건강 상태 및 억제제의 유효성을 모니터링하는 데 사용될 수 있으며, 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 신체 검사, 환자 자기-평가, 임상 증상의 평가 및 모니터링, 예를 들어 임상 실험실 시험, 체력 시험 및 탐색 수술을 포함한 분석 시험, 및 방법의 수행을 포함한다. 본원에 기재된 치료 방법의 효과는 관련 기술분야에 공지된 기술, 예컨대 길항제를 포함하는 제약 조성물을 제공받은 특정 질병 또는 장애를 앓고 있거나 발병 위험이 있는 환자의 증상을, 억제제로 치료 받지 않았거나 위약 치료를 받은 환자와 비교하는 것을 사용하여 분석할 수 있다.
의학 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 및 "치료"는 대상체 (즉, 환자)의 질환, 장애 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Stedman's Medical Dictionary] 참조). 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이익을 제공하기에 충분한 양으로 M4 길항제를 제공한다. 본원에 기재된 M4 길항제 화합물(들)이 투여된 대상체에 대한 치료적 이익은, 예를 들어, 개선된 임상적 결과를 포함하며, 여기서 목적은 질환과 연관된 바람직하지 않은 생리적 변화를 예방하거나 늦추거나 지연(감소)시키는 것, 또는 이러한 질환의 확대 또는 중증도를 예방하거나 늦추거나 지연(감소)시키는 것이다. 본원에 논의된 바와 같이, 하나 이상의 M4 길항제 화합물의 유효성은 유익한 또는 바람직한 임상적 결과를 포함할 수 있고, 이는 치료될 질환으로부터 초래되거나 이와 연관된 증상의 경감, 감소, 또는 완화; 증상의 발생 감소; 개선된 삶의 질; 보다 긴 무질환 상태 (즉, 질환의 진단이 이루어지는 것에 기초하여 대상체가 증상을 나타낼 가능성 또는 성향의 감소); 질환의 정도의 약화; 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 질환 진행의 지연 또는 감속; 질환 상태의 호전 또는 완화; 및 검출가능하든 검출불가능하든 완화 (부분적이든 전체적이든); 및/또는 전체적 생존을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 대상체 뿐만 아니라 질환 또는 장애에 걸리기 쉽거나 또는 발생할 위험이 있는 대상체, 및 질환, 상태, 또는 장애를 예방하고자 하는 (즉, 질환 또는 장애의 발생 또는 재발 가능성을 감소시키고자 하는) 대상체를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 M4 길항제로의 치료를 필요로 하는 대상체 (즉, 개별 환자)는 인간일 수 있거나, 또는 과다운동 질환 또는 장애의 증상이 발병되거나, 또는 과다운동 질환 또는 장애가 발병할 위험을 갖는 비-인간 영장류 또는 다른 동물 (즉, 수의학적 용도)일 수 있다. 치료될 수 있는 비-인간 동물은 포유동물, 예를 들어, 비-인간 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (예를 들어, 래트, 마우스, 저빌, 햄스터, 페릿, 토끼), 토끼류, 돼지 (예를 들어, 돼지, 소형 돼지), 말, 개, 고양이, 소, 코끼리, 곰 및 다른 가축, 농장 및 동물원 동물을 포함한다.
제약 조성물
본 개시내용은 과다운동성 장애를 치료하기 위한 방법에서의 용도를 위한 본원에 기재된 M4 길항제 화합물 (본원에 기재된 구체적 화합물을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물) 중 임의의 하나 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 제약상 허용되는 부형제는 유효 성분의 활성을 방해하지 않는 생리학상 및 제약상 적합한 비독성 및 비활성 물질 또는 성분이고; 부형제는 또한 담체로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 제제화 방법 및 부형제는 예시적이며 제한하는 것이 결코 아니다. 제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, 및 Safety, 5th Ed., 2006, 및 in Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된다. 예시적인 제약상 허용되는 부형제는 생리학적 pH에서의 멸균 염수 및 포스페이트 완충 염수를 포함한다. 보존제, 안정화제, 염료, 완충제 등은 제약 조성물에 제공될 수 있다. 게다가, 항산화제 및 현탁화제가 또한 사용될 수 있다.
액체 용액으로 제제화된 조성물의 경우에, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하고, 임의로 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 다른 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 M4 길항제에 더하여, 희석제, 분산제 및 표면 활성제, 결합제, 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐, 과립, 또는 정제로도 제제화될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 허용된 관행에 따라, 문헌 [Remington, supra]에 개시된 것과 같이, 적절한 방식으로 M4 길항제를 추가로 제제화할 수 있다.
투여 방법은 본원에 기재된 M4 길항제의, 바람직하게는 상기 논의된 바와 같은 제약 조성물의 형태로의 전신 투여를 포함한다. 본원에 사용된 전신 투여는 경구 및 비경구 투여 방법을 포함한다. 경구 투여의 경우에, 적합한 제약 조성물은 분말, 과립, 환제, 정제, 및 캡슐 뿐만 아니라 액체, 시럽, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 이들 조성물은 또한 향미제, 보존제, 현탁화제, 증점제 및 유화제, 및 다른 제약상 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대하여, 본 발명의 화합물이 M4 길항제에 추가로, 완충액, 항산화제, 정균제, 및 이러한 용액에서 흔히 이용되는 다른 첨가제를 포함할 수 있는 수성 주사 용액으로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 최적의 용량은 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 일반적으로 결정된다. M4 길항제의 최적의 용량은 신체 질량, 중량, 혈액량, 또는 대상체의 다른 개별적인 특성에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 의학 분야의 통상의 기술자는 대상체의 상태, 즉, 질병의 단계, 질병에 의한 증상의 중증도, 전반적 건강 상태뿐만 아니라 나이, 성별, 및 체중, 및 의학 분야의 통상의 기술자에게 명백한 다른 요인을 고려할 수 있다. 보통, 본원에 기재된 화합물의 양은, 즉 대상체의 kg 체중 당 약 0.1 mg 내지 약 2 mg 범위의 용량으로 제공된다. 특정의 실시양태에서, 1일 용량은 약 10 - 150 mg이다. 효과적인 요법을 제공하는 데 충분한 최소 용량의 사용이 보통 바람직하다. 대상체는 일반적으로 임상 평가에 의해 및 치료되거나 또는 예방되는 상태에 적합한 검정을 사용함으로써 치료적 유효성에 대해 모니터링될 수 있으며, 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것이고, 본원에 기재되어 있다. 대상체에게 투여되는 화합물의 수준은 생물학적 유체에서, 예를 들어, 혈액, 혈액 분획 (예를 들어, 혈장, 혈청)에서, 및/또는 소변, 및/또는 대상체로부터의 다른 생물학적 샘플에서 화합물의 수준을 결정함으로써 모니터링될 수 있다. 화합물을 검출하기 위해 관련 기술분야에서 실시되는 임의의 방법을 사용하여 치료 요법의 과정 동안 화합물의 수준을 측정할 수 있다.
M4 길항제를 포함하는 제약 조성물은 시한성 방출을 위해 제제화된다 (또한 연장 방출, 지속 방출, 제어 방출 또는 느린 방출로 불린다). 이러한 조성물은 일반적으로 널리 공지된 기술을 사용하여 제조되고, 예를 들어, 경구, 직장 또는 피하 이식에 의해, 또는 바람직한 표적 부위에서의 이식에 의해 투여될 수 있다. 지속-방출 제제는 담체 매트릭스에 분산되고/거나 속도 제어 막에 의해 둘러싸인 저장소 내에 함유된 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 제제 내에 사용하기 위한 부형제는 생체적합성이며, 또한 생체분해성일 수 있고; 바람직하게는 제제는 비교적으로 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 지속 방출 제제 내에 함유되는 활성 화합물의 양은 이식 부위, 방출의 속도 및 예상 지속기간, 및 치료 또는 예방되어야 할 상태의 성질에 의존한다.
본원에 기재된 M4 길항제 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 유효량의 화합물을 효과적으로 전달하는 여러 경로 중 어느 하나에 의해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로는 예를 들어, 경구, 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 해면내), 경장, 직장, 비강내, 협측, 설하, 근육내 및 경피를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 단위 용량을 갖는 키트는 통상적으로 경구 또는 주사가능한 용량으로 제공된다. 이러한 키트는 단위 용량을 함유하는 용기, 관심 병리학적 상태를 치료하기 위한 약물의 용도 및 수반되는 이익을 기재하는 정보 패키지 삽입물, 및 임의로 조성물의 전달을 위한 기구 또는 장치를 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1
Figure pct00019
단계 1A: 5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
톨루엔 (100 mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.0 g, 25 mmol, 1.0 당량) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (3.8 mL, 25 mmol, 1 당량)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (7.2 g, 75 mmol, 3.0 당량), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.6 g, 2.5 mmol, 0.10 당량), 및 마지막으로 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2.3 g, 2.5 mmol, 0.10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 생성된 암색 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (80 g)을 건조 로딩하고 25분에 걸쳐 헥산 중 EtOAc (0-50%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하였다. 크로마토그래피된 물질을 디옥산 (40 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl의 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 생성된 농후한 현탁액을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, MP-카르보네이트를 첨가하여 염기성화하였다. 수지를 제거하고, 여과물을 농축시킨 다음, 5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 1a (5.2 g, 18 mmol, 두 단계에 걸쳐 72%)의 유리 염기를 오렌지색 오일로서 단리시켰다.
일반적으로 이 반응은 밤새 교반하여 완결되나, 필요한 경우에 추가의 산 당량 및/또는 온화한 열 (50℃)을 사용하여 반응을 푸시할 수 있다.
하기를 포함하는 다른 화합물을 상기 합성 반응식을 사용하여 제조하였다.
1-(3,4-디플루오로페닐)피페라진 1b;
3-(피페라진-1-일)벤조니트릴 1c;
2-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 1d;
3-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 1e;
1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진 1f;
1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진 1g;
1-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진 1h;
(3R)-3-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진 1i;
2-플루오로-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]벤조니트릴 1j;
3-플루오로-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]벤조니트릴 1k;
(3R)-3-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진 1l;
(3R)-3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진 1m;
(3R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-메틸피페라진 1n;
(3R)-3-메틸-1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페라진 1o; 및
(3R)-3-메틸-1-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페라진 1p.
실시예 2
Figure pct00020
단계 2A: 2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
1-메틸-2-피롤리돈 (NMP,10 mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.2 g, 11.0 mmol, 1.0 당량) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2.0 g, 11.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.7 mL, 44.0 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 고농도로 희석하고, 염수 (5x)로 반복적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (80 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 헥산 중 EtOAc (5-90%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하였다. 크로마토그래피한 물질을 디옥산 (25 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (6 mL)의 용액으로 처리하였다. 생성된 농후한 백색 현탁액을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, MP-카르보네이트를 첨가하여 염기성화시켰다. 수지를 제거하고 여과물을 농축시킨 다음, 2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 2a (1.9 g, 7.6 mmol, 두 단계에 걸쳐 69%)의 유리 염기를 백색 고체로서 단리시켰다.
일반적으로 이 반응은 밤새 교반하여 완결되나, 필요한 경우에 추가의 산 당량 및/또는 온화한 열 (50℃)을 사용하여 반응을 푸시할 수 있다.
하기를 포함하는 다른 화합물을 상기 합성 반응식을 사용하여 제조하였다.
4-(디메틸아미노)-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴 2b;
2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]피리미딘-5-카르보니트릴 2c;
2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 2d;
2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴 2e;
2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴 2f;
2-{2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일}피리미딘-5-카르보니트릴 2g;
2-{2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일}피리미딘-5-카르보니트릴 2h;
2-{3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일}피리미딘-5-카르보니트릴 2i;
2-{3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일}피리미딘-5-카르보니트릴 2j;
5-클로로-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘 2k;
5-클로로-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리미딘 2l;
6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 2m; 및
6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 2n.
실시예 3
Figure pct00021
단계 3A: (2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[3-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드
트리포스겐 (2.1 g, 7.2 mmol, 0.40 당량)을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 1a (5.2 g, 18 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.0 mL, 36 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-아민 (4.8 g, 22 mmol, 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.0 mL, 36 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 추가로 희석하고, 포화 NH4Cl에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (80 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-20%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 (2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[3-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드 3-1 (5.2 g, 9.8 mmol, 54%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 하기 표는 3-1 (표 1에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 1
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 4
Figure pct00024
단계 4A: (2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드
트리포스겐 (1.2 g, 4.0 mmol, 0.40 당량)을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 10 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 적가하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-아민 (2.6 g, 12 mmol, 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 교반하고, 1시간 내에 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추가로 희석하고, 포화 NH4Cl에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (40 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-25%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하였다. 크로마토그래피한 물질을 디옥산 (40 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl의 용액 (5 mL)으로 처리하였다. 일반적으로 이 반응은 밤새 교반하여 완결되나, 필요한 경우에 추가의 산 당량 및/또는 온화한 열 (50℃)을 사용하여 반응을 푸시할 수 있다. 생성된 담황색 현탁액을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, MP-카르보네이트를 첨가하여 염기성화시켰다.
수지를 제거하고 여과물을 농축시킨 후, (2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드 4a (2.0 g, 5.8 mmol, 두 단계에 걸쳐 58%)의 유리 염기를 황색 오일로서 단리시켰다. (2S,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 4b를 동일한 절차에 따르나, 적절히 개질된 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
단계 4B: (2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드
1:1 디옥산:톨루엔 (1 mL) 중 (2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드 4a (20 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량) 및 5-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (12 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (17 mg, 0.18 mmol, 3.0 당량), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (3.7 mg, 0.006 mmol, 0.10 당량), 및 마지막으로 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (5.5 mg, 0.006 mmol, 0.10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 격렬히 교반하였다. 생성된 암색 현탁액을 냉각시키고, HPLC 필터에 통과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 MeOH 1.5 mL로 처리하고, 추가의 HPLC 필터에 통과시키고 (임의의 침전물을 남김), 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드 4-1을 수득하였다. 하기 표는 4-1 (표 2에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 2
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
실시예 5
Figure pct00031
단계 5A: (2R)-4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드
NMP (2 mL) 중 (2R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드 4a (0.20 g, 0.58 mmol, 1.0 당량) 및 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (0.90 g, 0.58 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 2.3 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 일부 경우에, 보다 낮은 온도 또는 보다 긴 반응 시간을 사용하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc를 사용하여 고농도로 희석하고, 염수 (3x)로 반복적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (24 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-20%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 (2R)-4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드 5-1 (0.14 g, 0.31 mmol, 53%)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 하기 표는 5-1 (표 3에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 3
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 6
Figure pct00036
단계 6A: (2R)-2-메틸-N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
트리포스겐 (1.3 g, 4.4 mmol, 0.40 당량)을 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 (3R)-3-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진 1l (2.5 g, 11 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.6 mL, 22 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.9 g, 13 mmol, 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.6 mL, 22 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 교반하여, 반응이 1시간 내에 완결되었다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추가로 희석하고, 포화 NH4Cl에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (40 g) 상에 로딩하였다. 25분에 걸쳐 헥산 중 EtOAc (0-100%)의 증가하는 구배를 사용한 용리로 tert-부틸 4-(2-{[(2R)-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]아미노}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 6a를 수득하였다. 이 크로마토그래피한 물질을 디옥산 (60 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl의 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 생성된 담황색 현탁액을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, MP-카르보네이트를 첨가하여 염기성화시켰다.
수지를 제거하고 여과물을 농축시킨 후, (2R)-2-메틸-N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 6b (2.2 g, 5.8 mmol, 두 단계에 걸쳐 53%)의 유리 염기를 갈색 발포체로서 단리시켰다. (2S,6R)-4-(5-시아노피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-카르복스아미드 6c를 동일한 절차에 따르나, 적절하게 개질된 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
단계 6B: (2R)-N-{2-[1-(1H-인돌-5-일메틸)피페리딘-4-일]에틸}-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
(2R)-2-메틸-N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 6b (0.05 mL, 0.50 M, 1 당량) 및 1H-인돌-5-카르브알데히드 (0.05 mL, 0.50 M, 1 당량)의 NMP 용액에 보란-피리딘 착물의 에탄올성 용액 (0.10 mL, 0.50 M, 2 당량)에 이어서 아세트산 (5 μl)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (2R)-N-{2-[1-(1H-인돌-5-일메틸)피페리딘-4-일]에틸}-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 6-1을 수득하였다. 하기 표는 6-1 (표 4에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 4
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 7
Figure pct00043
단계 7A: (2R)-N-[2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복스아미드
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 (3R)-3-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진 1l (0.30 g, 1.3 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.6 mmol, 2.0 당량)의 용액을 제조하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.29 g, 1.4 mmol, 1.1 당량)를 적가하고, 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 빙조를 제거하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-10%)의 증가하는 구배를 사용한 실리카 겔 칼럼 (12 g)에 의해 정제하여 (2R)-N-[2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 7a (0.40 g, 1.0 mmol, 78%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7B: (3R)-3-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진 4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘-4-올
(2R)-N-[2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)에틸]-2-메틸-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 7a (0.05 mL, 0.50 M, 1.0 당량) 및 4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘-4-올 14b (0.05 mL, 0.50 M, 1.0 당량)의 NMP 용액에 트리에틸아민의 NMP 용액 (0.05 mL, 2.0 M, 4.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R)-3-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페라진 4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘-4-올 7-1을 수득하였다. 하기 표는 7-1 (표 5에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 5
Figure pct00044
실시예 8
Figure pct00045
단계 8A: 4-니트로페닐 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-아민 (0.50 g, 2.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 제조하고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.51 g, 2.5 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.6 mmol, 2.0 당량)의 냉각된 메틸렌 클로라이드 용액 (10 mL, 0℃)에 적가하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추가로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-10%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 황색 오일로서의 4-니트로페닐 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 8a (0.51 g, 1.0 mmol, 57%)를 수득하였다. 페닐 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 8b를 동일한 절차에 따르나, 적절하게 개질된 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
단계 8B: N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드
4-니트로페닐 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 8a (0.05 mL, 0.50 M, 1 당량) 및 4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 (0.05 mL, 0.50 M, 1 당량)의 NMP 용액에 트리에틸아민의 NMP 용액 (0.05 mL, 2.0 M, 4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드 8-1을 수득하였다. 하기 표는 8-1 (표 6에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 6
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 9
Figure pct00050
단계 9A: 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산
톨루엔 (100 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (1.6 g, 8.7 mmol, 1.0 당량) 및 1-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.5 g, 8.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (2.5 g, 25 mmol, 3.0 당량), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.54 g, 0.87 mmol, 0.10 당량), 및 마지막으로 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.80 g, 0.87 mmol, 0.10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 생성된 암색 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (40 g)을 건조 로딩하고, 25분에 걸쳐 헥산 중 EtOAc (0-50%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 tert-부틸 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실레이트 9a를 수득하였다. 크로마토그래피한 물질 9a를 메틸렌 클로라이드 중 20% TFA (50 mL) 중에 용해시키고, 60℃로 밤새 가열하였다. 농축 후, 고체 물질을 헥산 및 에테르로부터의 침전에 의해 수득하였다. 생성된 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산 9b (1.5 g, 5.2 mmol, 두 단계에 걸쳐 60%)를 수득하였다.
단계 9B: N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 산 9b (0.30 g, 1.0 mmol, 1.0 당량) 및 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-아민 (0.26 g, 1.2 mmol, 1.2 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.41 mL, 3.0 mmol, 3.0 당량)에 이어서 HATU (0.46 g, 1.2 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-20%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드 9-1 (0.39 g, 0.80 mmol, 80%)을 수득하였다. 하기 표는 9-1 (표 7에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 7
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 10
Figure pct00058
단계 10A: N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]피페리딘-4-카르복스아미드
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-카르복실산 (2.0 g, 8.7 mmol, 1.0 당량) 및 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-아민 (2.2 g, 9.6 mmol, 1.1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (4.3 mL, 26.1 mmol, 3.0 당량)에 이어서 HATU (4.0 g, 10.4 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-10%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 tert-부틸 4-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트 10a를 수득하였다. 크로마토그래피한 10a (1.0 g, 2.3 mmol)의 부분을 메틸렌 클로라이드 중 20% TFA (5 mL) 중에 용해시키고, 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, MP-카르보네이트를 사용하여 염기성화시켰다. 수지를 제거하고 여과물을 농축시킨 후, N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]피페리딘-4-카르복스아미드 10b (0.62 g, 1.9 mmol, 83%)의 유리 염기를 황색 오일로서 단리시켰다.
(3R,4R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-3-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 10c를 전반적으로 동일한 절차에 따라 합성하였다.
단계 10B: N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드
톨루엔 (1 mL) 중 10b (20 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘 (14 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (17 mg, 0.18 mmol, 3.0 당량), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (3.7 mg, 0.006 mmol, 0.10 당량), 및 마지막으로 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (5.5 mg, 0.006 mmol, 0.10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 격렬히 교반하였다. 생성된 암색 현탁액을 냉각시키고, HPLC 필터에 통과시키고 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 MeOH 1.5 mL로 처리하고, 추가의 HPLC 필터에 통과시키고 (임의의 침전물을 남김), 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드 10-1을 수득하였다. 하기 표는 10-1 (표 8에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 8
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 11
Figure pct00066
단계 11A: N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산 9b (0.30 g, 1.0 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.27 g, 1.2 mmol, 1.2 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.41 mL, 3.0 mmol, 3.0 당량)에 이어서 HATU (0.46 g, 1.2 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고 20분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-5%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 tert-부틸 4-[2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}포름아미도)에틸]-피페리딘-1-카르복실레이트 11a를 수득하였다. 크로마토그래피한 11a를 메틸렌 클로라이드 중 20% TFA (5 mL) 중에 용해시키고, 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, MP-카르보네이트를 첨가하여 염기성화시켰다. 수지를 제거하고 여과물을 농축시킨 후, N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드 11b의 유리 염기를 발포체로서 단리시켰다.
단계 11B: N-(2-{1-[(4-히드록시페닐)메틸]피페리딘-4-일}에틸)-1- [4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드
11b (0.05 mL, 0.50 M, 1 당량) 및 4-히드록시벤즈알데히드 (0.05 mL, 0.50 M, 1 당량)의 NMP 용액에 보란-피리딘 착물의 에탄올성 용액 (0.10 mL, 0.50 M, 2 당량)에 이어서 아세트산 (5 μl)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 N-(2-{1-[(4-히드록시페닐)메틸]피페리딘- 4-일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드 11-1을 수득하였다. 하기 표는 11-1 (표 9에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 9
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 12
Figure pct00070
단계 12A: 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸 클로로포르메이트
무수 THF (7 mL) 중 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-올 (0.50 g, 2.3 mmol, 1.0 당량) 및 트리포스겐 (0.81 g, 2.7 mmol, 1.2 당량)의 용액을 제조하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 침전물 형성시, 피리딘 (0.27 g, 3.4 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 농축시켜 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸 클로로포르메이트 12a (0.40 g, 1.4 mmol, 62%)를 오일로서 수득하였다.
단계 12B: 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸 4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-카르복실레이트
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진 1f (0.10 g, 0.41 mmol, 1.0 당량) 및 12a (0.13 g, 0.45 mmol, 1.1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.2 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-15%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸 4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 12-1 (0.15 g, 0.31 mmol, 75%)을 발포체로서 수득하였다. 하기 표는 12-1 (표 10에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 10
Figure pct00071
실시예 13
Figure pct00072
단계 13A: 에틸 (4E)-1-벤질-4-(시아노메틸리덴)피페리딘-3-카르복실레이트
무수 THF (5 mL) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.5 g, 2.8 mmol, 1.2 당량)의 용액에 K2CO3 (0.4 g, 2.8 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (0.6 g, 2.3 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 12시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 크로마토그래피를 통해 헥산 중 0%에서 60% EtOAc의 증가하는 구배를 사용하여 정제하였다. 라세미 혼합물로의 환원 시 병합될 2개의 피크를 합하여 에틸 (4E)-1-벤질-4-(시아노메틸리덴)피페리딘-3-카르복실레이트 13a (0.4 g, 1.4 mmol, 50% 수율)를 수득하였다.
단계 13B: [4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘-3-일]메탄올
(4E)-1-벤질-4-(시아노메틸리덴)피페리딘-3-카르복실레이트 (0.4 g, 1.4 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, LAH (0.14 g, 4.23 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (0.5 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 유기 층을 농축시켜 [4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘-3-일]메탄올 13b (0.35 g, 1.4 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
실시예 14
Figure pct00073
단계 14A: 2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)아세토니트릴
n-BuLi (펜탄 중 2 M, 7.3 mL, 1.1 당량)를 THF (6 mL) 중 MeCN (0.76 mL)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 20분 동안 교반하였다. 다음에, 4 mL THF 중 1-벤질피페리딘-4-온 (2.5 g, 13.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 밤새 가온하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로부터 추출하였다. 조 생성물을 이스코 실리카 크로마토그래피를 통해 DCM 중 0%에서 50% (80-18-2 CHCl3/MeOH/NH3)의 구배로 용리시키면서 정제하여 86% 수율로서 2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)아세토니트릴 14a (2.6 g, 11.4 mmol)를 수득하였다.
단계 14B: 4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘-4-올
2-(1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-일)아세토니트릴 14a (2.6 g, 11.4 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF (30 mL) 중에 용해시키고, LAH (1.1 g, 28 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 및 과량의 EtOAc로 천천히 켄칭하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 72% 수율로서 4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘-4-올 14b (1.9 g, 7.9 mmol)를 수득하였다.
실시예 15
Figure pct00074
단계 15A: 에틸 1-벤질-4-(시아노메틸)피페리딘-4-카르복실레이트
에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 (2.0 g, 8.1 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF (20 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 다음에, LDA (THF 중 2.0M, 8.1 mL, 2.0 당량)를 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 브로모아세토니트릴 (1.9 g, 16.2 mmol, 2.0 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 실리카 크로마토그래피를 통해 헥산 중 EtOAc (0%에서 100%)의 증가하는 구배로 용리시키면서 정제하여 56% 수율로서 에틸 1-벤질-4-(시아노메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 15a (1.3 g, 4.5 mmol)를 수득하였다.
단계 15B: [4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘-4-일]메탄올
에틸 1-벤질-4-(시아노메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 15a (0.9 g, 3.1 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, LAH (0.21 g, 6.3 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 및 과량의 EtOAc로 천천히 켄칭하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 정량적 수율로서 [4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘-4-일]메탄올 15b (0.77 g, 3.1 mmol)를 수득하였다.
실시예 16
Figure pct00075
단계 16A: 벤질 4-(옥시란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (13.5 g, 60.7 mmol, 1.5 당량)를 2 부분으로 무수 DMSO (15 mL) 중 NaH (1.5 g, 60.7 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMSO (20 mL) 중 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 40.4 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, Et2O로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 상에서 헥산 중 0%에서 70% EtOAc를 사용하여 정제하여 벤질 4-(옥시란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 16a (6.8 g, 26.1 mmol)를 투명한 오일로서 65% 수율로 수득하였다.
단계 16B: 벤질 4-[(2S)-옥시란-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
(S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노코발트(II) [88264-84-8] (0.40 g, 0.65 mmol, 0.02 당량)를 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (0.07 mL, 1.3 mmol, 0.04 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 고진공으로 건조시켜 고체를 수득하였다. 벤질 4-(옥시란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 16a (6.8 g, 26.1 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF (15mL) 중에 용해시키고, 촉매를 최소량의 무수 THF 중에 용해시키고, 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 물 (0.26 mL, 14.6 mmol, 0.6 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. LCMS가 느린 반응을 나타내어, 추가의 물 (0.05 mL, 2.8 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코 칼럼 크로마토그래피를 통해 헥산 중 0%에서 70% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 벤질 4-[(2S)-옥시란-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 16b (3.4 g, 12.9 mmol)는 라세미 혼합물에 비해 키랄 크로마토그래피에 의해 99% ee인 것으로 결정되었다.
단계 16C: 벤질 4-[(1S)-2-아지도-1-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 4-[(2S)-옥시란-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 16b (3.4 g, 12.9 mmol, 1.0 당량)를 EtOH (9 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시키고, 아지드화나트륨 (1.7 g, 25.8 mmol, 2.0 당량) 및 염화암모늄 (1.4 g, 25.8 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. EtOH를 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3으로부터 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 4-[(1S)-2-아지도-1-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 16c (3.9 g, 12.7 mmol)를 98% 수율로 수득하였다.
단계 16D: 벤질 4-[(1S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-히드록시에틸]-피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 4-[(1S)-2-아지도-1-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 16c (3.9 g, 12.7 mmol, 1.0 당량)를 무수 MeOH (100 mL)에 이어서 디클로로니켈 6수화물 (3.0 g, 12.7 mmol, 1.0 당량) 중에 용해시키고, NaBH4 (0.96 g, 25.4 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 생성물을 DCM 중에 재용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 DCM (100 mL) 및 트리에틸아민 (5.3 mL, 38.1 mmol, 3.0 당량) 중에 재용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.5 g, 25.4 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. TEA 및 디-tert-부틸 디카르보네이트의 추가의 0.2 당량을 용해도를 위해 MeOH (10 mL)와 함께 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 DCM 중에 재용해시키고, 포화 NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 칼럼 크로마토그래피 용리를 통해 헥산 중 0%에서 100% EtOAc를 사용하여 정제하여 83% 수율로서 벤질 4-[(1S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 16d (3.98 g, 10.5 mmol)를 수득하였다.
단계 16E: (1S)-2-아미노-1-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-올
벤질 4-[(1S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 16d (3.98 g, 10.5 mmol, 1.1 당량)를 MeOH 중에 용해시키고, 10% Pd/C를 첨가하였다. 밀봉된 용기를 H2로 퍼징하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 조 아민을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 조 아민 (2.4 g, 9.8 mmol, 1.0 당량)을 EtOH (75 mL) 및 아세트산 (0.55 mL, 10.5 mmol, 1.1 당량) 중에 용해시키고, 벤즈알데히드 (1.6 mL, 15.8 mmol, 1.6 당량)를 첨가한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (1.0 g, 15.8 mmol, 1.6 당량)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 벤즈알데히드 (1.0 mL, 8.0 mmol)를 첨가하고, 반응은 1시간 교반 후 완결되었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 칼럼 크로마토그래피를 통해 DCM 중 0%에서 30% MeOH의 구배를 사용하여 용리하면서 정제하여 95% 수율로서 벤질 보호된 아민 (3.1 g, 9.3 mmol)을 수득하였다. 다음에, 벤질아민 (3.1 g, 9.3 mmol, 1.0 당량)을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, TFA (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 MeOH 중에 재용해시키고, 용액이 염기성일 때까지 MP-카르보네이트 수지를 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켜 97% 수율로서 (1S)-2-아미노-1-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-올 16e (2.1 g, 9.0 mmol)를 수득하였다.
(1R)-2-아미노-1-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-올 16f를 단계 16B에서와 전반적으로 동일한 절차를 따르나, (R,R)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노코발트(II)를 사용하여 합성하였다.
실시예 17
Figure pct00076
단계 17A: 에틸 2-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
에탄올 (300 mL) 중 3-브로모-1H-피라졸-5-아민 (4.2 g, 26 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소펜타노에이트 (4.9 g, 26 mmol, 1.0 당량)의 용액을 제조하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-5%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 에틸 2-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 17a (6.0 g, 21 mmol, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 17B: 7-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
무수 디옥산 (45 mL) 중 에틸 2-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 17a (2.0 g, 7.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (2.0 g, 10 mmol, 1.5 당량)에 이어서 수성 K2CO3 (7 mL, 22.5 mmol, 3.2 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.52 g, 0.70 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 밤새 가열하였다. 생성된 암색 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc를 사용하여 고농도로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 다시 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (80 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 헥산 중 EtOAc (5-95%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하였다. 이어서, 크로마토그래피한 물질을 MeOH (50 mL) 중에 현탁시키고, 1 M LiOH (5 mL)의 수성 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 암오렌지색 현탁액을 농축시키고, 생성된 고체를 물 중에 재용해시켰다. 이어서, 현탁액을 6 M HCl을 조심스럽게 첨가하여 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 7-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 17b (1.6 g, 4.9 mmol, 두 단계에 걸쳐 70%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 17C: N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-7-메틸-2- [3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드
NMP (20 mL) 중 7-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 17b (1.6 g, 4.9 mmol, 1.0 당량) 및 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-아민 (1.1 g, 4.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol, 4.0 당량)에 이어서 HATU (1.9 g, 4.9 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 암색 반응 혼합물을 EtOAc로 고농도로 희석하고, 염수로 반복하여 세척하였다. 추출의 과정 동안, 다량의 오렌지색 침전물이 형성되었고; 그에 따라 모든 유기 용매를 증발시킨 후, 수성 층을 밤새 두었다. 이어서, 모든 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 실리카 겔 칼럼 (120 g)을 건조 로딩하고, 25분에 걸쳐 DCM 중 MeOH (0-20%)를 사용하여 실행하여 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-7-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 17-1 (1.5 g, 2.9 mmol, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 하기 표는 17-1 (표 11에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 11
Figure pct00077
실시예 18
Figure pct00078
단계 18A: N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘- 6-카르복스아미드
THF/물 (4:1) 중 에틸 2-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 17a (1.0 g, 3.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 고체 NaOH (0.21 g, 5.3 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 유기 용매를 농축시키고, 6 M HCl을 조심스럽게 첨가하여 나머지 수성 상을 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수집하고 건조시켜 2-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 18a를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/DMF 2:1 (15 mL) 중 이 물질의 부분 (0.70 g, 2.7 mmol, 1.0 당량)과 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-아민 (0.90 g, 4.1 mmol, 1.5 당량)을 함께 트리에틸아민 (1.5 mL, 11 mmol, 4.0 당량) 및 HATU (1.4 g, 3.6 mmol, 1.0 당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 20분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-20%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-브로모-7- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 18b (1.1 g, 2.6 mmol, 94%)를 수득하였다.
단계 18B: N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드
N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-브로모-7- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 18b (0.20 mL, 0.13 M, 1.0 당량)의 NMP 용액에 (2,4-디플루오로페닐)보론산의 스패튤라 팁에 이어서 수성 K3PO4 (0.05 mL, 1.5 M, 2.9 당량)를 첨가하였다. 이어서, PS-Pd(PPh3)의 넉넉한 스패튤라 팁을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 일반적으로, 이 반응 및 그의 종류의 다른 반응은 2시간 내에 완결되나, 추가의 PS-Pd(PPh3) 및/또는 보다 긴 반응 시간을 사용하여 커플링을 푸시할 수 있다. 생성된 암색 현탁액을 냉각시키고, HPLC 필터에 통과시키고, MeOH를 사용하여 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 정제하여 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-(2,4-디플루오로페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 18-1을 수득하였다. 하기 표는 18-1 (표 12에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 12
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 19
Figure pct00081
단계 19A: 7-메틸-N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드
메틸렌 클로라이드 중 7-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘- 6-카르복실산 17b (0.09 g, 0.27 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.07 g, 0.32 mmol, 1.2 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol, 3.0 당량)에 이어서 HATU (0.12 g, 0.32 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-10%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하여 tert-부틸 4-[2-({7-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}포름아미도)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 19a를 수득하였다. 크로마토그래피한 19a를 메틸렌 클로라이드 중 20% TFA 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, MP-카르보네이트를 첨가하여 염기성화시켰다. 수지를 제거하고 여과물을 농축시킨 후, 7-메틸-N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 19b (0.08 g, 0.19 mmol, 두 단계에 걸쳐 70%)의 유리 염기를 오일로서 단리시켰다.
단계 19B: 7-메틸-N-{2-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]에틸}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드
7-메틸-N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 19b (0.05 mL, 0.50 M, 1 당량) 및 피리딘-3-카르브알데히드 (0.05 mL, 0.50 M, 1 당량)의 NMP 용액에 보란-피리딘 착물의 에탄올성 용액 (0.10 mL, 0.50 M, 2 당량)에 이어서 아세트산 (5 μl)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 7-메틸-N-{2-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]에틸}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 19-1을 수득하였다. 하기 표는 19-1 (표 13에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 13
Figure pct00082
실시예 20
Figure pct00083
단계 20A: (3R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-1-(5-시아노피리미딘-2-일)-3-메틸피페리딘-4-카르복스아미드
(3R,4R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-3-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 10c (0.05 mL, 0.50 M, 1 당량) 및 2-클로로-5-시아노피리미딘 (0.025 mmol, 1 당량)의 NMP 용액에 트리메틸아민의 NMP 용액 (0.100 mL, 1.0 M, 4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 ml로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-1-(5-시아노피리미딘-2-일)-3-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 20-1을 수득하였다. 하기 표는 20-1 (표 13에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 14
실시예 21
Figure pct00085
단계 21A: (2R,6S)-4-(5-시아노피리미딘-2-일)-N-{2-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]에틸}-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드
(2S,6R)-4-(5-시아노피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-N-[2-(피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-카르복스아미드 6c (0.20 mL, 0.12 M, 1.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.5 M, 4.0 당량)의 NMP 용액에 (브로모메틸)시클로헥산 (4.4 mg, 0.025 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 총 부피 1 ml로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (2R,6S)-4-(5-시아노피리미딘-2-일)-N-{2-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]에틸}-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 21-1을 수득하였다. 하기 표는 21-1 (표 15에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 15
Figure pct00086
Figure pct00087
실시예 22
Figure pct00088
단계 22A: (2R,6S)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복스아미드
(2S,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 4b (15 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (9.4 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량), 소듐 tert-부톡시드 (11 mg, 0.12 mmol, 3.0 당량), 및 마지막으로 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (3.1 mg, 0.006 mmol, 0.15 당량)의 고체 혼합물에 디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 격렬히 교반하였다. 생성된 암색 현탁액을 냉각시키고, HPLC 필터에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 MeOH 1.5 mL로 처리하고, 추가의 HPLC 필터에 통과시키고 (임의의 침전물을 남김), 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,6S)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페라진-1-카르복스아미드 22-1을 수득하였다. 하기 표는 22-1 (표 16에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다. 일부 보다 덜 반응성인 할라이드에 대해, 메탄술파네이토(2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'아미노-1,1'-비페닐-2-일) 팔라듐 (II)을 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 대신에 사용하였다. 이들 반응을 1-2시간 동안 100℃에서 수행하였다.
표 16
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
실시예 23
Figure pct00092
단계 23A: (2S,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(2-시아노피리미딘-5-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드
(2S,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 4b (30 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량), 5-브로모피리미딘-2-카르보니트릴 (22 mg, 0.12 mmol, 1.5 당량) 및 탄산세슘 (39 mg, 0.12 mmol, 1.5 당량)의 고체 혼합물에 NMP (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 주말 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 냉각시키고, HPLC 필터에 통과시키고, MeOH를 사용하여 총 부피 1 ml로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (2S,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(2-시아노피리미딘-5-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 23-1을 수득하였다. 하기 표는 23-1 (표 17에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 17
Figure pct00093
실시예 24
Figure pct00094
단계 24A: 2-[(3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴
아세토니트릴 (5 mL) 중 (2R,6R)-2,6-디메틸피페라진 디히드로클로라이드 (0.250 g, 1.34 mmol, 1.0 당량) 및 2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (0.187 g, 1.34 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.93 mL, 6.7 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 트리에틸아민 히드로클로라이드를 제거하고, 농축시켜 2-[(3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴 24a를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실시예 26에 추가 정제 없이 사용하였다.
하기를 포함하는 다른 화합물을 상기 합성 반응식을 사용하여 제조하였다.
2-[(3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 24b;
2-[(3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 24c; 및
2-[(3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴 24d.
실시예 25
Figure pct00095
단계 25A: 2-[(3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피라진
(2R,6R)-2,6-디메틸피페라진 디히드로클로라이드 (0.08 g, 0.44 mmol, 1.0 당량), 소듐 tert-부톡시드 (0.21 g, 2.2 mmol, 5.0 당량) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (34 mg, 0.07 mmol, 0.15 당량)의 고체 혼합물에 디옥산 (4 mL)에 이어서 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진 (0.10 g, 0.44 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc를 사용하여 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (24 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 25분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 MeOH (0-20%)의 증가하는 구배를 사용하여 실행하였다. 생성물 용리액을 농축시킨 후, 2-[(3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피라진 25a (0.09 g, 0.33 mmol, 75%)를 황색 오일로서 단리시켰다. 정제된 물질을 실시예 26에 사용하였다.
5-[(3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 25b를 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 26
Figure pct00096
단계 26A: (2R,6R)-4-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드
NMP (0.50 mL) 중 페닐 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 8b (15 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량) 및 조 2-[(3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 24b (22 mg, 0.08 mmol, 2.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.16 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 MeOH를 사용하여 총 부피 1 ml로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (2R,6R)-4-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 26-1을 수득하였다. 하기 표는 26-1 (표 18에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 18
Figure pct00097
실시예 27
Figure pct00098
단계 27A: 2-[(3R,5S)-4-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]카르바모일}-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-시클로프로필피리미딘-5-카르복스아미드
(2S,6R)-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 4b (1.0 mL, 0.50 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민의 0.5 M NMP 용액 (0.28 mL, 2.0 mmol, 4 당량)에 2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (79 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 분취물 75 μl을 시클로프로필아민 (0.10 mL, 0.5 M, 1.3 당량), 트리에틸아민 (0.10 mL, 2.0 M, 5.2 당량) 및 HATU (0.10 mL, 0.5 M, 1.3 당량)의 NMP 용액으로 처리하고, 다시 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC 필터에 통과시키고, MeOH를 사용하여 총 부피 1 ml로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(3R,5S)-4-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]카르바모일}-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-시클로프로필피리미딘-5-카르복스아미드 27-1을 수득하였다. 하기 표는 27-1 (표 19에 열거된 제1 화합물) 및 본 실시예에 기재된 절차에 따라 제조된 다른 화합물에 대해 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비율을 제공한다.
표 19
Figure pct00099
Figure pct00100
생물학 실시예
결합 검정
화합물의 결합 친화도 (Ki)는 인간 M1, M2, M3, M4 및 M5 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터의 막에 대한 방사성리간드 결합의 억제에 의해 측정되었다. 막은 이전에 기재된 바와 같은 질소 캐비테이션 및 분별 원심분리에 의해 제조되었다 (문헌 [Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003 Mar; 63(3): 751-65]). 사용된 방사성리간드는 삼중수소화된 N-메틸스코폴라민이었고 1.5 nM의 농도로 사용하였다. 화합물의 12개의 농도의 용량-반응은 10 μM 내지 32 pM 범위에서 사용되었다. 검정 완충제는 pH 7.4로 pH-조정된 50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산이었다. 막, 방사성리간드 및 화합물을 96-웰 플레이트에서 150 μl의 총 부피로, 37℃에서 90분 동안 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 수용체-결합 방사성리간드를 급속 진공 여과를 사용하여, 세포 막을 트랩핑하기 위해 폴리에틸렌이민으로 전처리된 유리 섬유 필터 상에서 검정물을 수확함으로써 수집하였다. 수확 및 방사능 계수는 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (예를 들어, 문헌 [Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003 63(3):751-65); Erratum at Mol. Pharmacol. 2005 Jul; 68(1): 260] 참조).
실시예에 기재되고 상기 표에 열거된 모든 예시된 화합물의 결합 친화도는, M4 수용체에 대하여 1 μM 미만이다. 보다 구체적으로, 표 20에 열거된 각각의 화합물의 M4 수용체에 대한 특이성은 하기와 같다: (1) "+"는 화합물이 M4 수용체에 대해 1 μM (1,000 nM) 미만 100 nM 이상의 Ki를 갖는 것을 의미하고; (2) "++"는 화합물이 M4 수용체에 대해 100 nM 미만 10 nM 이상의 Ki를 갖는 것을 의미하고; (3) "+++"는 화합물이 M4 수용체에 대해 10 nM 미만의 Ki를 갖는 것을 의미한다.
표 20
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
M4 수용체에 대하여 10 nM 미만의 Ki 값을 갖는 상기 표 20의 화합물 (즉, "+++" 화합물)에 대해, M1, M2, M3 및 M5 수용체에 대한 그의 선택성이 하기 표 21에 기재된다. 표 21에서, 활성은 하기와 같이 표현된다: (1) "+++"는 화합물이 언급된 수용체에 대해 10 nM 미만의 Ki를 갖는 것을 의미하고; (2) "++"는 화합물이 언급된 수용체에 대해 100 nM 미만 10 nM 이상의 Ki를 갖는 것을 의미하고; (3) "+"는 화합물이 언급된 수용체에 대해 1 μM (1,000 nM) 미만 100 nM 이상의 Ki를 갖는 것을 의미하고; (4) "-"는 화합물이 언급된 수용체에 대해 1 μM (1,000 nM) 이상의 Ki를 갖거나, 언급된 수용체에 대해 활성이 검출되지 않는 것을 의미한다. (표 21의 "NT"는 화합물이 언급된 무스카린성 수용체에 대해 시험되지 않았음을 의미한다).
표 21
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
기능적 검정
아세틸콜린 반응의 기능적 길항작용을 35S-GTPγS 결합 검정을 사용하여 평가하였다. 무스카린성 수용체에의 아세틸콜린 결합은 G-단백질을 활성화한다. G-단백질의 활성화는 방사성표지된 GTP 유사체 35S-GTPγS의 그의 결합에 의해 결정될 수 있다. 검정에서, 아세틸콜린은 세포 막과 회합된 G-단백질에의 35S-GTPγS의 결합을 자극하고, 혼입된 35S-GTPγS는 막을 수확함으로써 수집할 수 있다. 화합물의 길항제 활성을 아세틸콜린 반응의 억제에 대한 IC50으로서 결정하였다. 사용된 검정 완충제는 pH 7.4로 pH-조정된 50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산이었다. 아세틸콜린, 화합물 (10 μM 내지 32 pM 범위의 12개 농도의 용량-반응) 및 M4 또는 M2 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터의 막을 96-웰 플레이트에서 30℃에서 30분 동안 150 μl 완충제 중에서 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 35S-GTPγS를 0.2 nM의 최종 농도 및 175 μl의 최종 부피로 첨가하였다. 20분 후, 막을 이전에 기재된 바와 같이, 비-처리된 유리 섬유 필터 상에 급속 진공 여과에 의해 수확하였다 (예를 들어 문헌 [Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003 63(3):751-65); Erratum at Mol. Pharmacol. 2005 Jul; 68(1): 260] 참조). 사용된 아세틸콜린의 농도는 최대 반응의 80% (M4 수용체에 대해 3 μM, M2에 대해 1 μM)를 자극한 것이었다. 상기 기재된 다수의 화합물을 기능적 검정으로 평가하였다.
전기생리학 검정
성체 (>8 주) 암컷 리스터 후디드 래트(Lister hooded rats) (하를란, 영국)를 단두술에 의해 치사시키고, 뇌를 제거하고, 하기 (mM): 수크로스 202, KCl 2, KH2PO4 1.25, MgSO4 10, CaCl2 0.5, NaHCO3 26, 글루코스 10을 함유하는 빙냉 산소처리 수크로스 크렙스(Krebs') 배지 내에 배치하였다. 뇌를 정중선을 따라 반절단하고, 300 μM 방시상면 슬라이스를 진동 마이크로톰 (인테그라슬라이스(Integraslice); 캠덴 인스트루먼츠 리미티드(Campden Instruments Ltd.), 러프버러, 영국)을 사용하여 제조하였다. 이어서, 실온에서 슬라이스를 산소처리 크렙스 용액 (mM): NaCl 124, KCl 2, KH2PO4 1.25, MgSO4 1, CaCl2 2, NaHCO3 26, 글루코스 10을 함유하는 복구 챔버로 옮겼다. 적어도 1시간의 복구 후, 개별적 슬라이스를, 인터페이스 기록 챔버로 옮겼고, 여기서 크렙스 용액 (33℃)을 사용하여 관류하였다. 세포외 전기장 전위 기록을 CA1의 방사 층(stratum radiatum)에 위치한 크렙스-충전된 유리 마이크로피펫 (저항 2-5 MΩ)을 통해 악소프로브(Axoprobe) 1A 증폭기 (액손 인스트루먼트 리미티드, 미국)를 사용하여 제조하고, CED1401 인터페이스를 통해 디지털화하고 (10kHz), 스파이크2(Spike2) 소프트웨어 (캠브리지 일렉트로닉 디자인(Cambridge Electronic Design) 리미티드, 캠브리지, 영국)를 사용하여 컴퓨터에 저장했다. CA3-CA1 경계 부근에 방사 층에 위치한 양극성 자극 전극에 의해 전기장 흥분성 시냅스후 전위 (fEPSP) 반응을 유발하였다 (0.02ms 펄스의 쌍, 40 ms만큼 분리됨; 매 10초마다 적용함; 최대 무-스파이크 반응의 대략 60%로 조정됨).
콜린성 효능제 카르바콜 (아세틸콜린에스테라제에 의한 분해에 저항성인 아자-아세틸콜린)을 사용하여 무스카린성 수용체를 자극하였다. M1 무스카린성 수용체를 선택적 M1 길항제인 5 μM VU0255035를 사용하여 차단하였다. 생성된 억제 신호는 M4 활성화제 VU010010에 대한 그의 민감성에 기반하여, 주로 M4-매개되었다. fEPSP의 이러한 M4-매개 억제에 대한 M4 길항제의 효과를 카르바콜의 적용 20분 전에 M4 화합물을 첨가함으로써 측정하였다.
6-OHDA 외과적 병변 및 행동 시험 절차
6-OHDA 병변 프로토콜: 수컷 스프라그-돌리 래트(Sprague-Dawley rat)를 이소플루란으로 마취하고 정위 틀에 배치하였다. 6-OHDA 주입 30분 전에, 래트에 데시프라민 (15 mg/kg, i.p.)를 제공하여 노르아드레날린성 세포로의 독소의 진입을 방지하였다. 일측성 병변은 하기 좌표: 브레그마 대비 AP -4.4. mm; L ±1.2 mm; V -7.8 mm에서의 좌우 내측 전뇌 다발로의 6-OHDA (8 μg/4 μl/부위/래트; 유량 1 μl/분; 0.02% 아스코르브산 포함 0.9% NaCl 중에 용해됨) 또는 비히클의 주입에 의해 유도되었다 (Paxinos and Watson, 2007). 래트를 14일 동안 복구되도록 허용한 다음, 새로움 (래트를 새로운 케이지에 위치시킴, 30분)에 의해 유도된 운동 활성 및 아포모르핀 (0.2 mg/kg, s.c.)에 의해 유도된 반대쪽 (반대측) 회전 행동에 대하여 시험하였다.
실험 동물 선택 기준: 아포모르핀 처리 후 5회 회전/분 초과의 활동을 갖는 래트만이 연구에 등록되었다; 기준을 충족하지 못하는 래트는 연구에서 제외되었다 (전형적으로 20%). 이어서, 회전 활동을 연속 4주 동안 1주에 1회 각각의 군에 대해 기록하였다.
운동 활성
어린 성체 수컷인 스프라그-돌리 래트 (240-250g)를 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 구입하였고, 12:12 L:D 주기의 조명 시간 동안 오픈 필드(Open Field) (킨더 사이언티픽(Kinder Scientific), CA) 태스크로 평가하였고, 밝은 조명 조건 하에 시험하였다. 동물은 사용 전에 적어도 1주 동안 시설에 순응하도록 하였다. 시험 당일에, 동물은 적어도 1시간 동안 시험 방에 순응되었고, 이어서, 뉴로크린(Neurocrine) 화합물로 경구로 처리하고, 30분 후에 시험 챔버에 배치하였다. 동물을 자유롭게 60분 동안 이동하도록 하였다. 얻어진 측정치는 전체 수평 및 수직 빔 차단(beam break)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 이 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면들은, 필요에 따라 추가 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 채택하기 위해 변경될 수 있다.
2015년 11월 6일 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/252,179 및 2016년 6월 1일 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/275,708의 개시내용 전문이 본원에 참조로 포함된다.
이들 및 다른 변화가 상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되고, 이러한 청구범위가 부과하는 전체 범주의 등가물과 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식 (XII)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00109

    여기서, A 및 C는 각각 독립적으로 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R1은, 각 경우에, H, C1-4알킬, C(=O)OC1-4알킬 또는 아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, -C(=O)NH2, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이고;
    w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3임;
    또는
    하기 화학식 (XIII)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00110

    여기서, A 및 C는 각각 독립적으로 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R1은, 각 경우에, H, C1-4알킬, C(=O)OC1-4알킬 또는 아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, -C(=O)NH2, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이고;
    w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 여기서 y 또는 z 중 적어도 하나는 1, 2 또는 3임;
    또는
    하기 화학식 (XIV)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00111

    여기서, A 및 C는 각각 독립적으로 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R1은, 각 경우에, H, C1-4알킬, C(=O)OC1-4알킬 또는 아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, -C(=O)NH2, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이고;
    w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 하기 화학식 (XI)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00112

    여기서, A, B 및 C는 각각 독립적으로 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R1은, 각 경우에, H, C1-4알킬, C(=O)OC1-4알킬 또는 아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, -C(=O)NH2, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이고;
    w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 하기 화학식 (VII)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00113

    여기서, A 및 C는 각각 독립적으로 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R1은, 각 경우에, H, C1-4알킬, C(=O)OC1-4알킬 또는 아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, -C(=O)NH2, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이고;
    w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    L1은 하기 중 하나임:
    Figure pct00114

    Figure pct00115

    또는
    하기 화학식 (VIII)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00116

    여기서, A 및 C는 각각 독립적으로 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R1은, 각 경우에, H, C1-4알킬, C(=O)OC1-4알킬 또는 아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, -C(=O)NH2, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이고;
    w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    L1은 하기 중 하나임:
    Figure pct00117

    Figure pct00118

    또는
    하기 화학식 (IX)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00119

    여기서, A 및 C는 각각 독립적으로 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R1은, 각 경우에, H, C1-4알킬, C(=O)OC1-4알킬 또는 아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, -C(=O)NH2, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시이고;
    w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    L1은 하기 중 하나이다.
    Figure pct00120

    Figure pct00121
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 두 경우에 모두 H인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R1은 H이고 다른 R1은 메틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 두 경우에 모두 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 비-방향족 카르보사이클인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, A는 시클로헥실인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 방향족 카르보사이클인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A는 아릴인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, A는 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, A는 페닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 방향족 헤테로사이클인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, A는 하기 중 하나인 화합물.
    Figure pct00122
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, w는 0이고 R2는 존재하지 않는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, w는 1, 2 또는 3이고, R2는 각 경우에 -OH, -C≡N, 할로 또는 C1-4알킬인 화합물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, x는 0이고 R3은 존재하지 않는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, x는 1 또는 2이고, R3은 각 경우에 -OH 또는 C1-4알킬-OH인 화합물.
  19. 제2항에 있어서, B는 비-방향족 카르보사이클인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, B는 시클로헥실인 화합물.
  21. 제2항에 있어서, B는 방향족 카르보사이클인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, B는 아릴인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, B는 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, B는 페닐인 화합물.
  25. 제2항에 있어서, B는 비-방향족 헤테로사이클인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, B는 피페리지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, B는 하기 중 하나인 화합물.
    Figure pct00123
  28. 제2항에 있어서, B는 방향족 헤테로사이클인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, B는 하기 중 하나인 화합물.
    Figure pct00124
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, y는 0이고 R4는 존재하지 않는 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, y는 1이고 R4는 메틸인 화합물.
  32. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, y는 2이고 R4는 두 경우에 모두 메틸인 화합물.
  33. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, C는 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, C는 방향족 카르보사이클인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, C는 아릴인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, C는 페닐인 화합물.
  37. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, C는 방향족 헤테로사이클인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, C는 하기 중 하나인 화합물.
    Figure pct00125
  39. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, z는 0이고 R5는 존재하지 않는 것인 화합물.
  40. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, z는 1, 2 또는 3이고, 각 경우의 R5는 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (XV) 내지 (XVII) 중 하나의 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00126
  42. 제41항에 있어서, y가 0인 화학식 (XV) 또는 (XVII)의 구조를 갖는 화합물.
  43. 제41항에 있어서, y는 1 또는 2이고 R4는 각 경우에 C1-4알킬인 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 구조를 갖는 화합물.
  44. 제41항에 있어서, y는 1 또는 2이고 R4는 각 경우에 메틸인 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 구조를 갖는 화합물.
  45. 제41항에 있어서, C(R5)z는 하기 중 하나인 화학식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00127
  46. 제45항에 있어서, z는 0이고 R5는 존재하지 않는 것인 화합물.
  47. 제45항에 있어서, z는 1, 2 또는 3이고 각 경우의 R5는 독립적으로 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -C≡N, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시인 화합물.
  48. 제4항에 있어서, R1은 두 경우에 모두 1H인 화합물.
  49. 제4항에 있어서, R1은 두 경우에 모두 2H인 화합물.
  50. 표 1-14 중 임의의 하나에 열거된 화합물 중 하나의 구조를 갖는 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  52. 세포를 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 무스카린성 수용체를 길항하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 무스카린성 수용체는 무스카린성 수용체 4인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 화합물은 무스카린성 수용체 4 (M4)를 선택적으로 길항하는 것인 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 화합물로의 치료를 필요로 하는 대상체 내에 포함된 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 대상체는 신경계 질환 또는 장애를 갖는 것인 방법.
  57. 제51항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 루이 소체 치매 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍; 파킨슨병, 약물 유발 파킨슨증, 이상운동증, 이상긴장증, 무도병, 레보도파 유발 이상운동증, 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비 및 헌팅턴병 중 어느 하나인 방법.
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