PL184489B1 - Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny - Google Patents

Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny

Info

Publication number
PL184489B1
PL184489B1 PL96327440A PL32744096A PL184489B1 PL 184489 B1 PL184489 B1 PL 184489B1 PL 96327440 A PL96327440 A PL 96327440A PL 32744096 A PL32744096 A PL 32744096A PL 184489 B1 PL184489 B1 PL 184489B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
substituted
group
radical
Prior art date
Application number
PL96327440A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327440A1 (en
Inventor
Janssens@Frans@E
Sommen@Francois@M
Surleraux@Dominique@L@N@G
Leenaerts@Joseph@E
Original Assignee
Janssen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26139977&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL184489(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen filed Critical Janssen
Publication of PL327440A1 publication Critical patent/PL327440A1/xx
Publication of PL184489B1 publication Critical patent/PL184489B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1 . Nowa N-acylo-2-podstawiona-4-(benzimi dazolilo- lub im i dazopirydynylo-podstawiona) piperydyna o wzorze (I) w którym n oznacza 1 lub 2, m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, ze jesli m oznacza 2, to n oznacza 1, X oznacza wiazanie kowalencyjne lub dwuwartosciowy rodnik o wzorze -O-, -S-, -NR3 -, =Q oznacza =O, R1 oznacza Ar1 lub A r1 -C1 -6 -alkil R2 oznacza Ar2 , Ar2-C1 -6 -alkil lub Het, L oznacza rodnik o wzorze gdzie p oznacza 0 lub 1, - Y- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH2-, -CH(OH)-, -O-, -S-, -S(=0)-, lub -NR3 -, -A=B- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH-, -N=CH-, R3 oznacza niezaleznie atom wodoru lub C 1 - 6 -alkil, R4 oznacza C 1 - 6 -alkil, lub rodnik o wzorze -Alk-R7 (c-1) lub -Alk-Z-R8 (c-2), gdzie Alk oznacza C 1 -6 -alkanodiyl, Z oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -O-; R7 oznacza fenyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmujacej atom fluorowca lub C1 -6 -alkiloksyl, furanyl, furanyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym sposród C1 - 6 -alkilu i hydroksy-C1 -6 -alkilu; tienyl, oksazolil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami C1 -6 -alkilowymi; tiazolil, tiazolil podstawiony 1 podstawnikiem C 1 - 6 -alkilowym, R8 oznacza C 1 -6 -alkil, R5 oznacza atom wodoru; R6 oznacza atom wodoru lub Ar1 -C1 -6 -alkil; Ar1 oznacza fenyl, fenyl podstawiony 1 , 2 lub 3 podstawnikami, z których kazdy jest niezaleznie wybrany z grupy . . . PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest Nlazylo-2-podstawiona-4-(benzimidozolilol lub imidazopirydynylolpodstawionα)-piperydynα, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N-αcylo-2-podstawionej-4--benzimidazolilo- lub imidazopiperydynylo-podstawionej)piperydyny. Nowe związki wykazują działanie antagonizujące tachykininę, zwłaszcza działanie antagonizujące substancję P, a więc znajdują zastosowanie jako leki.
Substancja P jest występującym w naturze neuropeptydem z rodziny tacibykininy. W obszernych badaniach wykazano, że substancja P oraz inne tachykininy uczestniczą w szeregu działaniach biologicznych i z tego względu odgrywają ważną rolę w różnych zaburzeniach (Regoli i inni, Pharmacological Reviews 46(4), 1994, 551-599, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides”). Badania nad antagonistami tach^ykininy doprowadziły do opracowania serii związków peptydowych, które zgodnie z oczekiwaniami powinny być zbyt nietrwałe, aby można je było zastosować jako substancje farmaceutycznie czynne (J. Longmore i inni, DN&P 8(1), styczeń 1995, 5-23, „Neurokinin Receptors”). Niniejszy wynalazek dotyczy niepeptydowych antagonistów tachykininy, zwłaszcza niepeptydowych antagomstów substancji P, trwalszych metabolicznie, tak że bardziej nadają się one jako substancje farmaceutycznie czynne.
184 489
Znanych jest szereg niepeptydowych antagonistów tachykininy. Tak np. w EP-0 532 456-A, opublikowanym 17 marca 1993, ujawniono związki 1-acylopirydynowe, zwłaszcza pochodne 2-aryloalkilo-1-arylokarbonylo-4-piperydynoaminowe, oraz ich zastosowanie jako antagonistów substancji P.
W EP-0 154 824-A i EP-0 151 826-A ujawniono strukturalnie zbliżone pochodne N-(benzimidazolilo- i imidazopiiyd}yiylo)-1-(karbonylo lub imino)-4-piperydynylo)-piperydynoaminowe jako antagonistów histaminy i serotoniny. Także pochodne 1-karbonylo-4-(benzimidazolilo- i imidazopiiydynyłojpipeiydynowe o działaniu pr/eciwhistaminowym i przeciwalergicznym ujawniono w EP-A-232 937, EP-A-282 133, EP-A-297 661, EP-A-539 421, EP-A-539 420, WO 92/06086 i WO 93/14083.
Związki według wynalazku różnią się od znanych związków budową i korzystnymi właściwościami fanmiOkologicznymi.
Przedmiotem wynalazku jest nowa N-acylo-2-podstawiona-4-(benzimidazolilo- lub imidazopirydynylo-podstawiona)-piperydyna o wzorze (I)
w którym n oznacza 1 lub 2;
m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że jeśli m oznacza 2, to n oznacza 1;
X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, -S-, -NR3-; =Q oznacza =0;
R1 oznacza A? lub Ar1-Cn5-alkil
R2 oznacza Ar2, AAC^-alkil lub Het;
L oznacza rodnik o wzorze
(A) gdzie p oznacza 0 lub 1;
-^-s-Y—oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-, -CH(OH)-, -O-, -S-, -S(=0)-, lub -NR3-;
-A=B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-, -N=CH-;
R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub C1--alkil;
R4 oznacza Cnj-alkil, lub rodnik o wzorze -Alk-R7 (c-1) lub
-Alk-Z-R8 (c-2);
gdzie Alk oznacza Cn;-alkanodiyl;
Z oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-;
R7 oznacza fenyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluorowca lub C^-alkiloksyl; furanyl;
184 489 furanyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym spośród C1_--alkilu i hydroksy-C—-alkilu; tienyl; oksazolil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami C1_--alkilowymi; tiazolil; tiazolil podstawiony 1 podstawnikiem C16-alkilowym;
R8 oznacza C1-s-alkil^;
R5 oznacza atom wodoru;
R- oznacza atom wodoru lub ΑΓ-Ο^-Ο^Ι;
a? oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, fluorowco-C^alkil, lub CM-aikiloksyi;
oznacza daftaledyl; fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, aminową, CM-alkil, fluorowco-C1_4-alkil i Cm-alkiloksyl; a
Het oznacza modocykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, pirydynyl i pirazynyl; lub bicykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej -hinolidyi, -hidoksalinyl, indolil, bedzotiazolii, i benzofuranyl, przy czym każdy z monocykll-zny-h i bicykli-zdych układów pierścieniowych może być ewentualnie podstawiony przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, CM-alkil oraz tri(fluorowco)metyi; jej forma N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub forma stereochemicznie izomeryczna.
Korzystny jest także związek według wynalazku, w którym L oznacza rodnik o wzorze (Λ), a Het oznacza monocykiiczdy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, pirydynyl i pirazynyl; lub bicykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej chidoiidyl, benzotiazolil i bedzoiuranyi; przy czym każdy z mono-yklicznych i bicykliczdy-h układów pierścieniowych może być ewentualdle podstawiony przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, €μ--1&1 oraz tri(fluorowco) metyl.
Korzystny jest także związek według wydal-zku, w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), a Het oznacza monocykliczdy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, pirydynyl i pirazynyl; lub bicykiiczdy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej chinoimyl, benzona-zoiii i bedzofuranyl; przy czym każdy z modocykiiczdych i bicykllczdych układów pierścieniowych może być ewentualnie podstawiony przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C^-aikii oraz tri(fiuorowco)metyl.
Korzystny jest także związek według wynalazku, w którym L oznacza rodnik o wzorze (Λ), oraz p oznacza 0 lub 1.
Korzystny jest także związek według wynalazku, w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), n oznacza 1 lub 2 oraz m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem że jeśli m oznacza 2, to n oznacza 1.
Korzystny jest także związek według wynalazku, w którym R1 oznacza Ar1C1„--alkii, R oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi spośród metylu i trifiuorometylu, X oznacza wiązanie kowalencyjne, a =Q oznacza =O.
Korzystny jest także związek według wynalazku, w którym ——oznacza -NH- lub -O-; -A=B- oznacza -CH=CH- lub -N=CH-; R4 oznacza rodnik o wzorze (c-1), w którym R7 oznacza oksazolil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami C—alkilowymi, furanyl podstawiony C^-alkilem lub hydn3ksy-C—-aikiiem.; albo R4 oznacza rodnik o wzorze (c-2), w którym Z oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, a R8 oznacza C—-alkil; R5 oznacza atom wodoru; oraz R- oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej:
1-[ 1,3-bls(trifluoromceylo)benzoilo]a4-[4-[[1-(2-etoksyetylo)--H-bdnzim-datolt2iito-yτdno)
-1 -piperydydylo]-2-(fenyiomeylio)pipelyd5dα;
1-[3,5-bis(trifluorometylo)beIdzoilo]-4-[4a[[--[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-1H-bedzlmi0azol-2-ilo)amino]-1-piperydydylo]a2-(fedyiometyio)piperydyda;
184 489
1-[3,5-bis(tufluoiΌmetylo)betn.oiio]~4-[4-[[3-(5-metyle>-2-fuuPhylo)-3H-imidpfo[4,5-b]pii·ydyn-2-ylo]amino]-1 -pipei·ydynylo)-2-(fnnylo.metyio)pipeiydyna;
1-[3,5-bis(tUfIuorometylo)benooiio)-4-[3-[[3-[(5-metylo-2-fUranylo)xetylo]-3H-ixidαfO[4,5-b]piIUzdyn-2-ylo]p'mno)-1-pirolidynylo)-2-(fnnylometylo)piperydyna;
-[3,5-bis(trifluorometylo)beIOfoik))-4~ [4-[[1 -[(5-metyio-2fU.ιranylo)xntyk>]-1 H-bonzimidazol-2-i^ammo)-1 -pipniydznlylo]piperydyhla;
l-[3,5-bis(trifluorometykO)benzoiio]-~4-[[1~(2-ntoksyntylo)-1H-beozixidPϋl-Q-ilo]pχioo)~Q(fnoylexetyk))pipeiydyoα;
-[3,5-bis(trifluouemetyl(i)betnzeilo]~4-[[1~[(2-mntyle~4-okspfelilo)metylo]~ 1 H-benzimidafel-2-ile]jmioo]-2-(fenylometylo)ppnrydyna;
-[3,5-bis(trifluorometylo)beofoilo]-4~[[1 -[55-mttyio-2-Urpmylo)metylo]-1 H-bonzimiPfoo~2-ilo]pxmo]-2-(fenyloxetylo)piperydyna; oraz ich formy stereoizomeryczon i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca fhpoe nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną N-acylo-2-podstPwiona~4~(benfoimidpfolilo- lub imidpfopir·ydynylopodstαwionn)piperydyhę o wzorze (I), w którym R1, R2, L, X, m i n mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej polegający na mieszaniu farmaceutycznie dopuszczalnych no/ników i/lub substancji pomocniczych oraz substancji czynnej, który polega na tym, że jako substancję czynną stosuje się N-acylo-2podstpwioną-4-(benzoimidazolilo- lub imidpfopiuydyoylo-podstαwioha)pipnrpfyhę o wzorze (I), w którym R\ R2, L, X, m i n mają wyżej podane znaczenie.
Przedmiotem wynalazku jest także N-acylo-2-podsta'wiona-4-(beofoimidpfolilo- lub imidpzepiϊymidynylo-podstawiona)piperydyop o wzorze (I), w którym R\ R2, L, X, m i o mają wyżej podane znaczenie; do stosowania jako lek do leczenia chorób, w których mediatorem jest tachikinina.
Sposób wytwarzania N-acylo-2-podstawionej-4-(benfoimidafolilo- lub imidpfopiuydynylo-podstawionej)-piperydyoy o wzorze (I), w którym R1, R2, L, X, m i n mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że
a) poddaje się reakęjr pńłpiopukr o wzooze wktóiym Ru,X iQ majQ wyjąj podane znaczenie, a W' oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, z półproduktem o wzorze (III) α
Hl
R—X—C-W (Π)
zasada -6>
(I) w którym N, x, L i R1 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecno/ci odpowiedniej zasady;
b) redukcyjnie N-alkiluje się półprodukt o wzorze (V), w którymjrr-γΥ-, -A=B=, R4,
R5 i Ra mają wyżej podpon znaczenie, z półproduktem o wzorze (IV)
184 489
(Ι-Α) w którym R?, R2, X, Q, n oraz m mają wyżej podane knazzeeie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności środka redekueącego i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, uzyskując związek o wzorze (I-A);
c) redukcyjnie N-alkiluje się półprodukt o wzorze (WI), w którym -A-B=, R3, R4 i R5 mają wyżej eodaen znaczenie, z półproduktem o wzorze (IW)
(I-B-1)
184 489 w którym R1, r2, X, Q, n oraz m mają znaczenie podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności środka redukuj ącego i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, uzyskując związek o wzorze (I-B-1);
d) poddaje się rećdcęji pk^jrodukr o wzorze(VIie, w lrtótym R.y R2, R3, X, Q , n oraz m mają wyżej podane znaczenie, z półproduktem o wzorze (WIII)
(vm) w którym W2 oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, a -A=B-, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, w obecności odpowiedniego katalizatora i ewentualnie w razpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, uzyskując związek o wzorze (^^B-1);
e) poddaje sso reakęjr pkUroduRr o wzol,ze(rX), w któtym W3 ozna3raodpowisprie grupę ulegającą odszczepieniu, a R1, R2, X, Q, n oraz m mają wyżej podane znaczenie, z półproduktem o wzorze (X)
(I-B-2) w którym -A=B-, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady, uzyskując związek o wzorze (I-B-2);
f) poddajp dę reokięji ρόφη^υ^ o wkorze(XΓ(, w którym Rr RO, X, Q, x oraz m raąją wyżej podane znaczenie, z półproduktem o wzorze (WIII)
184 489
w którym W2 oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszcze-pieniu, a -A=B-, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku oWojęteyR w warunkach reakcj i i w obecności zasady, uzyskując związek o wzorze (I-B-3);
oraz, w razie potrzeby, przekształca, się wząjnReie związki o wzorze (I) z wykorzystaniem znanych przekształceń oraz ponadto, w razie potrzeby, przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie skuteczną, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem poprzez działanie kwasem, pCWo w terapeutycznie skuteczną, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą poprzez dkiαłoein zasadą, albo odwrotnie przekształca się sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę przez doipłaein związkiem olko]iczeyR lub przekształca się sól addycyjną z zasadą w wolny kwas przez działanie kwasem; oraz, w razie potrzeby, wyZwcrzp się ich sZnreozheRiczeie ikOReryzzen formy lub formy N-tlenkowe.
Pierścienie heterocykliczne w definicjach Het są korzystnie połączone z resztą cząsteczki, to znaczy z X, -C(=Q)- lub Cu,-alkilem, poprzez atom węgla.
W znaczeniu użytym w powyższych definicjach i poniżej otom fluąrowzp oznacza ogólnie atom fluoru, chloru, bromu i jodu; ^-4-ρ1^1 obejmuje proste i rozgałęzione nasycone łańcuchy węglowodorowe zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-mntyloetyl, 2-Rntylo-propyl itp.; C1_6-olkii obejmuje C14-olk.il i jego wyższe homologi zawierające 5-6 atomów węgla, tnkie jck np. penty^ 2-Rntyiobutyi; heksyl, 2-Rntylopentyi itp.; ^.4-ρ^ριιο0Ϊ31 obejmuje dwewartościowe proste i rozgałęzione nasycone łańcuchy węglowodorowe kowinrającn od 1 do 4 atomów węgla, takie jpk np. metylen, 1,2-ntaeądiyi, 1,3-propcnodiyl, 1,4-butcnodiyi itp.; 016-01^0^1^^^1x1 obejmuje Cnnlkanodiyl i jego wyższe homologi zawierające 5-6 atomów węgla, takie jck np. 1,5-peetonodiyl, 1,6-heksoeodiyl itp.
W znaczeniu użytym w powyższych definicjach i poniżej chlorowco-Cm-alkil oknozko mono- lub polychiorowcą-podstowiony C^-alkil, zwłaszcza C^-alkil podstawiony 1-6 otorcr1 fluorowcc, przede wszystkim difluoro- lub trifluorometyl.
Wspomeinee wyżej fnn^^(^^^utt^<^^eie dopuszczalne sole addycyjne ozeozzoją terapeutycznie czynne nietoksyczne formy soli addycyjnych z kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). bole tnkie możno dogodnie wytworzyć działając no postać zasady związku o wzorze (I) odpowiednimi kwayoRi takimi jck np. kwasy eieorgoeicken tnkie jck kwos chlorowodorowy lub broRowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy i inne podobne kwasy; lub
184 489 kwasami organicznymi takimi jak np. kwas octowy, propanowy, hydroksy(tctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, met^osulfonowy, etanosulfonowy, benzenusulfonowy, p-toluenosulfonuwy, cyklymmu4y, salicylowy, n-)minosalicylowy, pa^^^ itp.
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne oznaczają również terapeutycznie czynne nietoksyczne formy soli addycyjnych z zysaOymi, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole takie można dugudnie wytworzyć działając na związki o wzorze (I) zawierające kwasowe atomy wodoru odpowiednimi zysydymi nieorganicznymi lub organicznymi, takie jak np. sole amoniowe, sole z metalami alkalicznymi i ziem alkalicznych, np. sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe itp., sole z zasadami organicznymi takimi jak np. benzatyna, NimetyltiiD-gluk)miny, hyOrybymina, oraz sole z aminokwasami takimi jak np. arginina, lizyna itp.
Odwrotnie sole można przekształcić działając odpowiednią zasadą lub kwasem w wolny kwas lub wolną zasadę.
W użytym znaczeniu określenie sól addycyjna obejmuje również solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) oraz ich sole. Do takich solwatów należą np. hydraty, ytkuholaty itp.
W celu wyOziel)nia i oczyszczania zastosować można również sole, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne. Tylko f^^D^i^i^it^cznie dopuszczalne, nietoksyczne sole są przydatne terapeutycznie i z tego względu takie sole są korzystne.
W użytym poniżej znaczeniu określenie „formy stereochemicznie izomeryczne” udnusi się do wszystkich możliwych form izomerycznych i konfurmycy,jnych, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). O ile nie wspomniano lub nie zyznaczunu inaczej, chemiczna nazwa związku ddnusi się do mieszaniny, w szczególności do mieszaniny racemicznej wszystkich możliwych form stereochemicznie i konformacyjnie izomerycznych, która to mieszanina zawiera wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub konformery cząsteczki podstawowej. W szczególności centra stereogeniczne mogą wykazywać konfigurację R lub S; podstawniki przy 04U4’y:rtościowych nasyconych rodnikach cyklicznych mogą być w konfiguracji cis lub trans; rodniki >C=NR3 i C3_6-alkenylowe mogą wykazywać konfigurację E lub Z. W przynydi ku związków zawierających dwa centra stereogeniczne względne stereudeskryptory R* i S* stosuje się zgodnie z zasadami Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), wyd. 1982, Vol. III, rozdział 20). Wszystkie stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I), w postaci czystej lub jako mieszaniny, objęte są zakresem wynalazku.
Pewne związki o wzorze (I) mogą również występować w formie tautomerycznej. Jakkolwiek takie formy nie są wyraźnie zaznaczone w powyższym wzorze, to również są objęte zakresem wynalazku. Tak np. związki o wzorze (I), w którym X oznacza -NH-, a =Q oznacza =O, oraz związki o wzorze (I), w którym ττίτ Y-oznacza -C(=O)-NH-, mogą występować w odpowiedniej formie tautomerycznej.
Formy N-tlenkowe związków o wzorze (I) obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub więcej atomów azotu zostało utlenionych do tak zwanego N-tlenku, zwłaszcza te N-tlenki, w których jeden lub więcej atomów azotu piperazyny jest w postaci N-utlenionej.
W poniższym opisie określenie „związki o wzorze (I)” obejmuje również ich formy N-tlenkowe, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne oraz ich stereochemicznie izomeryczne formy.
Pierwszą grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), których dotyczy jedno lub więcej z następujących ograniczeń:
a) R1 oznacza Ar1 lub AT-Cn-alkil; albo
b) R2 oznacza fenylo-C^-alkil; chinolinyl; chinuksalinyl; ewentualnie podstawiony izoksazulil; ewentualnie podstawiony pirydynyl; ewentualnie puOstawiony tiazolil; ewentualnie podstawiony pirazynyl; ewentualnie podstawiony benzofuranyl; benzutiazolil; ewentualnie podstawiony indolU; ewentualnie podstawiony pirolU; tienyl; furanyl; naftalenyl; fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę aminową, atom fluorowca, grupę cyjanową, C^-alkil, Cl4-alkiluksyl i fluorowcu-Clatialkil, zwłaszcza wybranej spośród metylu i trifluurumetylu; albo
184 489
c) n oznacza 1 lub 2; albo
d) m oznacza 1 lub 2; albo
e) =Q oznacza =O; albo
f) X oznacza wiązanie kowalencyjne, -S-, -NH- lub -O-.
grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w których vrrY oznacza -NR3-, -CH2-, -CH(OH)-, -S-, -S(=O)- lub -O-; -A=B- oznacza -CH=CH- lub -N=CH-; R4 oznacza C^-alkil; lub R4 oznacza rodnik o wzorze (c-1), w którym R7 oznacza fenyl podstawiony atomem fluorowca lub C^-alkoksylem; tienyl; tiazolil ewentualnie podstawiony C16-alkilem; oksazolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami C^-alkilowymi; furanyl ewentualnie podstawiony C,--alkilem lub hydroksyl- alkilem; lub R4 oznacza rodnik o wzorze (c-2), w którym Z oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, a R8 oznacza Cj-j-alkil; R5 oznacza atom wodoru; oraz R6 oznacza atom wodoru lub Ar1-C1--alkil.
Szczególnie interesujące są te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza AriC^-alkil, R2 oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi spośród metylu i trifluorometylu, X oznacza wiązanie kowalencyjne i =Q oznacza =O.
Do korzystnych związków należą te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza fenylometyl; R2 oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi spośród metylu i trifluorometylu; n oraz m oznaczają 1; X oznacza wiązanie kowalencyjne; oraz =Q oznacza =O;
__Y-oznacza -NH-; -A=B- oznacza -CH=CH- lub -N=CH-; R4 oznacza rodnik o wzorze (c-1), w którym Alk oznacza metylen; a R7 oznacza oksazolil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami metylowymi, furanyl podstawiony metylem lub hydroksymetylem; lub R4 oznacza rodnik o wzorze (c-2), w którym Alk oznacza etanodiyl; Z oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, a R8 oznacza etyl; R5 oznacza atom wodoru; ora R6 oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze (I) można ogólnie wytwarzać w wyżej przedstawionej reakcji półproduktu o wzorze (II), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu taką jak np. atom fluorowca, np. chloru lub bromu, lub sulfonyloksylowa grupa ulegająca odszczepieniu, np. metanosulfonyloksylowa lub benzenosulfonyloksylowa, z półproduktem o wzorze (III). Reakcję można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji takim jak np. chlorowany węglowodór, np. dichlorometan, alkohol, np. etanol, lub keton, np. metyloizobutyloketon i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan sodu, wodorowęglan sodu lub trietyloamina. Mieszanie może zwiększyć szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia.
Alternatywnie i w podobnych warunkach reakcji półprodukty o wzorze (II), w którym =Q oznacza =0, można zastąpić ich pochodnymi funkcyjnymi, takimi jak np. bezwodniki, np. bezwodnik izatonowy uzyskując związki o wzorze (I), w którym Q oznacza atom tlenu, przedstawione wzorem (I-1).
W tej syntezie i w następnych produkty reakcji można wydzielać ze środowiska reakcji i, w razie potrzeby, oczyszczać je znanymi sposobami, takimi jak np. ekstrakcja, krystalizacja, ucieranie i chromatografia.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza rodnik o wzorze (A), określane jako związki (I-A), można wytworzyć przez wyżej przedstawione redukcyjne N-alkilowanie półproduktu o wzorze (V) z półproduktem o wzorze (IV). Takie redukcyjne N-alkilowanie można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji takim jak np. dichlorometan, etanol, toluen lub ich mieszanina, w obecności środka redukującego takiego jak np. borowodorek, np. borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek. W przypadku stosowania borowodorku jako środka redukującego można dogodnie zastosować katalizator taki jak np. izopropanolan tytanu(IV), jak to opisano w J. Org. Chem. 1990, 55, 25522554. Stosując taki katalizator uzyskać można korzystniejszy stosunek cis/trans w odniesieniu do izomeru trans. Dogodnie można także zastosować wodór jako środek redukujący w połączeniu z odpowiednim katalizatorem takim jak np. pallad na węglu drzewnym lub platyna na węglu drzewnym. W przypadku zastosowania wodoru jako środka redukującego dogodne może być dodanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego, takiego jak np. tertbutanolan glinu. Aby zapobiec niepożądanemu dalszemu uwodornieniu pewnych grup
184 489 funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, dogodne może być dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, np. tiofenu lub chinoliny-siarki. Mieszanie oraz ewentualnie podwyższenie temperatury i/lub ciśnienia może zwiększyć szybkość reakcji.
Związki o wzorze (I). w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), a ^r-Y-oznacza NR3-, czyli związki o wzorze (I-B-1), wytworzyć można przez wyżej przedstawione redukcyjne N-alkilowanie półproduktu o wzorze (VI) półproduktem o wzorze (IV). Takie redukcyjne N-alkilowanie można przeprowadzić w podobny sposób jak w przypadku redukcyjnego Nalkilowania opisanego powyżej.
Alternatywnie związki o wzorze (I-B-1) można także wytworzyć w wyżej przedstawionej reakcji półproduktu o wzorze (VII) z półproduktem o wzorze (VIII), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak np. atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. miedź. Reakcję można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. N,N-dimetyloformamid. Jednakże dogodnie reakcję tą prowadzi się bez rozpuszczalnika w temperaturze niewiele wyższej od temperatury topnienia reagentów. Mieszanie zwiększa szybkość reakcji.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), a^rrY-oznacza -S-, o wzorze (I-B-2), wytworzyć można w wyżej przedstawionej reakcji półproduktu o wzorze (IX), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę ulegającą, odszczepieniu, taką jak np. sulfonyloksylowa grupa ulegająca odszczepieniu, np. metanosulfonyloksylowa lub benzenosulfonyloksylowa, z półproduktem o wzorze (X). Reakcję tą można przeprowadzić w podobny sposób, jak przy wytwarzaniu związków o wzorze (I) z półproduktów (II) i (III).
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), a-rrrY-oznacza -O-, o wzorze (I-B-3), wytworzyć można w wyżej przedstawionej reakcji półproduktu o wzorze (XI) z półproduktem o wzorze (VIII). Reakcję można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. N,N-dimetyloformamid i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu. Mieszanie i podwyższanie temperatury aż do temperatury wrzenia może zwiększyć szybkość reakcji.
Związki o wzorze (I) można przekształcić znanymi sposobami w każdy z innych związków. Tak np. związki o wzorze (I-B-1), w którym R3 oznacza atom wodoru, można przekształcić w ich odpowiednie pochodne N-alkilowe stosując odpowiedni środek alkilujący, jaki jak np. jodek alkilu, np. jodek metylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu.
Związki o wzorze (I-B-2) można również przekształcić w ich odpowiednie sulfotlenki, stosując odpowiedni środek utleniający, taki jak np. kwas 3-chloroperoksybenzoesowy.
Związki o wzorze (I) można przekształcić znanymi sposobami w każdy z innych związków. Związki o wzorze (I) można również przekształcić w odpowiednie formy N-tlenkowe przekształcając w znany sposób trójwartościowy atom azotu w postać jego N-tlenku. Taką reakcję N-utleniania można zazwyczaj przeprowadzić poddając reakcji wyjściowy materiał o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych należy np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych i metali ziem np. nadtlenek sodu i nadtlenek, potasu; do odpowiednich nadtlenków organicznych należą peroksykwasy takie jak np. kwas peroksybenzoesowy lub chlorowco-podstawiony kwas peroksybenzoesowy, np. kwas 3-chloroperi^l^i^^^i^m^i^iesowy, kwasy peroksyalkanowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek tertbutylu. Do odpowiednich rozpuszczalników należy np. woda, niższe alkanole, np. etanol itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, oraz mieszaniny takich rozpuszczalników.
Materiały wyjściowe i pewne półprodukty są związkami znanymi i dostępnymi w handlu, albo można je wytworzyć w zwykłych, ogólnie znanych reakcjach. Tak np. półprodukty o wzorze (III), w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), oraz półprodukty o wzorze (V), wytworzyć można w sposób opisany w EP-0 378 254-A, WO 92/06086, WO 93/14083, EP-0 539 421-A i EP-0 539 420-A.
W szczególności półprodukty o wzorze (III), w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), ar-^-Y—oznacza -NR3-, o wzorze (III-B-1), można wytworzyć poddając najpierw półprodukt
184 489 o wzorze (mI), w którym P* oznacza odpowiednią grupę chroniącą, taką jak np. fenylometyl lub grupę Cl.6lalkilrksykorbrnylową, z półproduktem o wzorze (WIII), w taki spr sposób jak w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I-a) z półproduktów (WII) i (WIII); następnie odblokowuje się uzyskany w ten sposób półprodukt z wykorzystaniem znanych technik odblokowania.
(ΧΠ) (ΙΠ-Β-1)
Alternatywnie półprodukty o wzorze (III-Bl.1) można także wytworzyć przez redukcyjne N-alkilowanie półproduktu o wzorze (WI) z półproduktem o wzorze (XIII), w którym P1 oznacza odpowiednią grupę chroniącą, taką jak np. fenylometyl lub grupa Cnlalkilrksykorbonylrwo, w podobny sposób jak w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I-B-1) z półproduktów (IW) i (WI); następnie odblokowuje się uzyskany w ten sposób półprodukt z wykorzystaniem znanych technik odblokowania.
1) redukcyjne N-alkilowanie
-> (ΙΠ-Β-1)
2) odblokowanie
Półprodukty o wzorze (III), w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), oyyyY-oznacza
-O-, o wzorze (In-B-3), Rożna wytworzyć poddając najpierw reakcji półprodukt o wzorze (XIW), w którym P1 oznacza odpowiednią grupę chroniącą, taką jak np. fenylometyl lub grupa Cu-olkilrksykorbonyloyp z półproduktem o wzorze (WIII) w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związków o wzorze (I-B-3).
Półprodukty o wzorze (III), w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), a T^r Y-oznacza
-O-, o wzorze (IΊI-Bl3), można wytworzyć poddając najpierw reakcji półprodukt o wzorze (XIW), w którym P1 oznacza odpowiednią grupę chroniącą, taką jak np. fenylometyl lub grupa Cl6lalkiloksykorbonylrwp> z półproduktem o wzorze (WIII) w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu związków o wzorze (I-B-3) z półproduktów (XI) i (WIII); następnie odblokowuje się uzyskany w ten sposób półprodukt z wykorzystaniem znanych technik odblokowania.
Półprodukty o wzorze (IW) można wytworzyć w kondensacji półproduktu o wzorze (II) z półproduktem o wzorze (XW) w sposób analogiczny do opisanego w EP-0532456-A.
184 489 (Π) +
zasada ->
(IV)
Sposoby wytwarzania półproduktów o wzorze (XW) opisano w EP-0532456-A. Jednakże półprodukty o wzorze (XW), w którym R1 stanowi ewentualnie podstawiona Ar1-Cn;-alkil lub di(A1)C16-alkil, przedstawiony wzorem -CH^1^, a półprodukty określone są wzorem (XW-a), można również wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie 1.
II o
-N
-(CHA °' (XVI-a)
odblokowanie <-
cyklizacja v
Według schematu 1 półprodukty o wzorze (XWI-b) wytworzyć można w reakcji półdrol duktu o wzorze (XWIla) z aldehydem lub ketonem o wzorze (XWII). Grupę C;!alk ilokarbam imano wą a dółdroęuktazh o wzorze (XWI-b) można przekształcić w skondensowany oksazolon, który z kolei można zredukować do półproduktu o wzorze (XWI-d). Półprodukt ^WI-d) można następnie odblokować uzyskując półprodukt o wzorze (XW-a). Następnie półprodukty o wzorze (XW-a) można poddać reakcji z półproduktem o wzorze (II) uzyskując półprodukty o wzorze (IW), w którym R1 określono jako -CH(R'1)2, o wzorze (IW-a). Reakcje przedstawione na schemacie 1 można przeprowadzić zwykłymi, ogólnie znanymi sposobami.
Półprodukty o wzorze (XW), w którym n oraz r oznaczają 1, o R1 oznacza A, o wzorze (XW-b), Rożna wytworzyć w reakcji benzaldehydu o wzorze (XwIkI) z półproduktem o wzorze (XIX) lub z jego funkcyjną pochodną, po czym odblokowuje się uzyskany ketalizowaną pochodną 4-piderydynonu stosując znane techniki odblokowania. Reakcję tę można przeprol wadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. totoluen, w obecności kwasu takiego jak np. kwas p-toluenosulfonowy.
184 489
Η
Ar-C—Η (XVIII)
Γ\
ο. ό + Η Ν—CH-H C CH
2 2 3 (XIX)
Półprodukty o wzorze (III), w którym L oznacza rodnik o wzorze (A), przedstawione wzorem (III-A), możno dogodnie wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XUI) z półproduktem o wzorze (W) uprzednio opisanym sposobem redukcyjnego alkilowania, prznprowodzojąc następnie odblokowanie uzyskanego w ten sposób półproduktu.
(ΧΠΙ) + (V)
(ΙΠ-Α)
W szczególności półprodukty o wzorze (III-A), w którym R1 oznacza -CH(Rla)2, przedstawione wzorem (HI-A-1), możno wytworzyć w sposób przedstawiony no schemacie 2.
bchemot 2
R
1) reakcja z (V)
2) redukcja
C(r\
HN
(CHJ
R
184 489
Kntplizowpoy półprodukt o wzorze (XVI-c) można przekształcić w odpowiedni keton o wzorze (XVI-e), który można następnie rc^t^i^ł^c^czj^^e pcinować z pochodnąpirolidyny, piperydyny lub homopiperydyny o wzorze (V). Uzyskany w ten sposób półprodukt można następnie zredukować odpowiednim /roikiem redukującym do półproduktu o wzorze (III-A-1).
Czyste stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I) uzyskać można znanymi sposobami. Diastereoifomery można rozdzielić metodami fizycznymi takimi jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne takie jak chromatografia cieczowa z odwróceniem faz itp.
Związki o wzorze (I) wytworzone powyższymi sposobami stanowią zazwyczaj mieszaniny nopncjomerów, które można rozdzielić stosując znane sposoby rozdzielania. Te uacnmiczne związki o wzorze (I), które są wystarczająco zasadowe lub kwasowe, można przekształcić w odpowiednie sole diastereoizoxeryczoe w reakcji odpowiednio z chiralnym kwasem lub chiralną zasadą. Takie sole Siρstereoizoxnuyczoe rozdziela się następnie, np. na Srodze selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i uwalnia się z nich enpocjomnry za pomocą zasady alkalicznej lub kwasu. Alternatywny sposób rozdzielania eoancjomnrów fyiafkóy o wforfn (I) stanowi chromatografia cieczowa, zwłaszcza chromatografia cieczowa z wykorzystaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Takie czyste stereochemicznie izomeryczne formy można również uzyskać z odpowiednich czystych stereochemicznie izomerycznych form odpowiednich materiałów wyj/ciowych, pod wpuunkinm, że reakcja przebiega stereoskncyficzοϊ^ Je/li pożądany jest okre/lony stereoizomer, to korzystnie związek taki będzie się wytwarzać stereospecyficfnyxi metodami syntezy. W sposobach takich dogodnie stosuje się eopocjomeuycfnin czyste materiały wyj/cioyn.
Związki o wzorze (I) wykazują cenne właściwo/ci fpl'χpkoiogicfoe, fwiąfpon z tym, że oddziaływują one z receptorami tachykinioy i antagonizują, efekty wyyoływpon przez tachykininę, zwłaszcza efekty wywoływane przez substancję P, zarówno in vivo jak i in vitro, w związku z czym są stosowane w leczeniu chorób przebiegających z udziałem tachykinioy, zwłaszcza chorób przebiegających z udziałem substancji P.
Tachykioiny, okre/lphe również jako oeurokioiny, stanowią rodzinę kektydów, z której można zidentyfikować substancję P (SP), neurokioinę A (NKA), η^ο^οίη B (NKB) i neuuepnptyS K (NPK). Występują one w organizmach ssaków, w tym ludzi, gdzie znajdują się w o/rodkowym i obwodowym układzie nerwowym działając jako onurotransxitnry lub neuromodulptouy. Działanie ich przebiega z udziałem szeregu poitypów receptorów takich jak np. receptory NK„ NK2 i NK3. Substancja P wykazuje wysokie powinowactwo względem receptora nK^ podczas gdy NKA wiąże się wybiórczo z receptorami NK2, a NKB wiąże się wybiórczo z receptorami NK3. Jednakże selektywno/ć tachykioin jest stosunkowo niewielka, tak że w warunkach fizjologicznych działanie którekolwiek z tych tachykioin może być fwiafpon z uaktywnianiem receptorów więcej niż jednego typu.
Substancja P i inne oeurokioioy odgrywają rolę w wielu różnych procesach biologicznych, takich jak przekazywanie bólu (nocycepcja), onurognoiczoe stany zapalne, skurcz mięsni gładkich, wynaczynianie białka plazmowego, uezsfnrfpoie naczyń, wydalanie, degranulacja mastocytów oraz upktywoiphie układu odpornościowego. Uważa się, że szereg chorób wywoływanych jest w wyniku uaktywniania receptorów oeurokioioy, zwłaszcza receptora NK, oa skutek nadmiernego uwalniania substancji P i innych neurokioin w określonych komórkach, takich jak komórki w splotach neuronowych przewodu żołądkowo-jelitowego, bezmieliooyn podstawowe neurony doprowadzające, neurony współczuloe i krfywspółcfuloe oraz komórki oi.noeuroo.owe (DN&P 8(1), luty 1995, 5-23, ,,NInurokioio Receptors”, J. Loogmore i inni; Pharmacological Rnvinws 46(4), 1994, 551-599, „Receptora and Aotagonists for Substaoce P and Re^teS Peptides”, Regoli i inni).
Związki według wynalazku są silnymi inhibitorami zjawisk przebiegających z udziałem neurokioin, zwłaszcza z udziałem poprzez receptor NK„ w związku z czym mogą być okre/laoe jako antagoni/ci tachykioiny, zwłaszcza antagooi/ci substancji P, o czym /wiadczy in vitro antagonizm wywoływanego przez substancję P relaksacji tętnic wieńcowych /wini, opisany poniżej. Powinowactwo związków według wynalazku w wiązaniu się z receptorami onurokimoy człowieka, /winki morskiej i gerbila można wyznaczyć in vitro w te/cie wiązania
184 489 receptora z użyciem -^-substancji P jako radioligandu. Związki według wynalazku wykazują również działanie antagonizujące substancję P in vivo, o czym może świadczyć np. antagonizowanie wywołanego przez substancję P wynazzyniania plazmowego u świnki morskiej.
W związku ze zdolnością do antagonizowani działań tachykininy poprzez blokowanie receptorów tachy^^, a antagonizowania działań substancji P poprzez blokowanie receptora Nk.1, związki według wynalazku są przydatne w (adobiegαnru i leczeniu chorób, w przypadku których tachykinina odg^wa rolę, takich jak np.
- ból, w szczególności ból urazowy taki jak ból pooperacyjny; urazowy ból związany z wyrwanieR, takim jak wyrwanie splotu raRiennego; ból przewlekły taki jak ból artretyczny, np. związany z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem stawów i kości oraz atrodatią łuszczycową; ból neuropatyczny taki jak nerwoból dooprys(czkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból segmentowy lub międzyżebrowy, nerwoból mięśni włóknistych, kauzalgia, neuropaiia obwodowa, neuropaiia cukrzycowa, neuropaiia wywołana przez cheRroteral pię, neuropatia związana z AIDS, nerwoból nerwu potylicznego, nerwoból zwoju kolanka, nerwoból nerwu językowo-gardłowego, dystrofia odruchowa, ból fantomowy, różne postaci bólu głowy, takie jak migrena, ostry i przewlekły napięciowy ból głowy, nagły ból żuchwy, ból zatoki szczękowej, neuralgia Hortona, ból zęba, ból związany z nowotworem, bóle trzewne, ból układu pokannowego, ból związany z uwięzieniem nerwu, ból związany z urazem sportowym, bolesne miesiączkowanie, ból miesiączkowy, zapalenie opon, zapalenie pajęczynówki, ból nięśniowo-szkieletowy, ból lędźwiowo-krzyżowy, np. zwężenie kanału kręgowego, wypadający dysk, rwa kulszowa, dusznica, spondyloza usztywnieniowa, dna, oparzenia, ból blizny, swędzenie oraz ból wzgórzowy, np. poudatOwy ból wzgórzowy;
- choroby dróg oddechowych i zapalne, zwłaszcza stany zapalne w astmie, grypa, przewlekłe zapalenie oskrzeli i reumatoidalne zapalenie stawów; choroby zapalne przewodu dokarmowego takie jak choroba Crohna, yrzoęzręjąze zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelita oraz uszkodzenie wywołane niesteroidoyymi lekami przeciwzapalnymi; zapalne choroby skóry takie jak opryszczka i egzema; choroby zapalne pęcherza takie jak zapalenie pęcherza i nagłe nietrzynanie moczu; stany zapalne oka i zębów; wymioty, np. nudności, odruchy wymiotne i wymiotowanie, w tym wymioty ostre, wymioty przedłużone i wymioty spodziewane, bez względu na przyczynę wymiotów, tak że wymioty mogą być wywołane przez leki takie jak drzeciwnowotyorowe środki chemioterapeutyczne, np. środki alkilujące takie jak zyklofosfaRid, karmustynę, lomustynę i chloraRbuzyl; cytotoksyczne antybiotyki takie jak daktynoRycyna doksorubicyna, nitomycyna C i bleoRycyna; antymetabolity, np. zytonabinę, metotreksan i 5-fluorouracyl; alkaloidy barwinka, np. etopozyd, yinblastyna i winkrystyna; oraz inne takie jak zisdlotyna, ęokorbazyna, prokorbιo(yna i hyęroksymozznik; oraz ich kombinacje; choroba popromienna; terapia radiacyjna, np. naświetlanie krtani i brzucha, np. w leczeniu raka; trucizny; toksyny takie jak toksyny związane z zaburzeniami RetaboiizznyRr lub infekcją, np. zapaleniem żołądka, albo uwalniane podczas bakteryjnej lub wirusowej infekcji przewodu pokarmowego; ciąża; zaburzenia przedsionkowe takie jak krnetozo, zawrót głowy i choroba M.eniere'a; choroba pooperacyjna; zatwardzenie; zmniejszona ruchliwość przewodu pokarmowego; bóle trzewne związane np. z zawałem mięśnia sercowego i zapaleniem otrzewnej; migrena; zwiększone ciśnienie śródczaszkowe; obniżone ciśnienie śródczaszkowe (np. choroba górska); opioidowe środki przeciwbólowe takie jak morfina; odpływ żołądkowo-przełykowy, zgaga, przejedzenie i przepicie, kwaśność żołądka, nadkwasota, zgaga/cofanie się pokarmu, pieczenie w żołądku, np. przypadkowe pieczenie w żołądku, nocne w żołądku oraz w żołądku wywołane pokarmeR i niestrawność;
- zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza psychozy takie jak schizm frenia manie, otępienie i inne zaburzenia w pojmowaniu, np. choroba Alzheimera, niepokój; otępienie związane z AIDS; neurodotra cukrzycowa; stwardnienie rozsiane; depresja; choroba Parkinsona; oraz uzależnienie od leków i nadużywanych substancji;
- zaburzenia alergiczne, zwłaszcza zaburzenia alergiczne skóry takie jak pokrzywka, oraz zaburzenia alergiczne dróg oddechowych takie jak nieżyt nosa;
- zaburzenia przewodu pokarmowego takie jak nadwrażliwość jelita grubego;
2184 489
- zaburzenia skórne takie jak łuszczyca, świąd i oparzenia słoneczne;
- choroby naczyniowo-skurczowe takie jak dusznica, naczyniowy ból głowy i choroba Reynauda;
- niedokrwienie mózgu, np. skurcz naczyń mózgowych po krwotoku po-pajęczynówkowym;
- udar, epilepsja, uraz głowy, uraz rdzenia kręgowego i niedokrwieniowe uszkodzenie neuronów;
- zwłóknienie i choroby kolagenu, takie jak twardzina, skóry i motyiica eozydochłodna;
- zaburzenia związane ze wzrostem lub osłabienie odporności, takie jak liszaj rumieniowaty układowy;
- choroby reumatyczne takie jak gościec mięśniowo-ścięgnowy;
- zaburzenia nowotworowe;
- rozrost komórek; oraz
- kaszel.
Związki według wynalazku wykazują korzystną stabilność metaboliczną i dobrą przyswajalność po podaniu doustnym. Wykazują one również korzystne zapoczątkowanie i czas Oziaładla.
W związku z przydatnością związków o wzorze (I) znajdują one zastosowanie do leczenia ciepłokrwistych zwierząt, w tym ludzi, z chorobami, w których mediatorem jest tachykidida, takimi jak choroby wymienione powyżej, a zwłaszcza astma. Sposób ten obejmuje poOawadie Ooustrojowe skutecznie -dtαg-noziującej t-hy^^nę ilości związku o wzorze (I), jego N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub jego ewentualnych form izomerycznych, zwierzętom ciepłokrwistym, w tym ludziom. W związku z tym wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) jako leku, zwłaszcza jako leku do leczenia astmy.
W celu ułatwienia podawania związki według wynalazku można przyrządzać w różnych postaciach fαπyaceutyczdych. W celu wytworzenia środków farmaceutycznych według wynalazku terapeutycznie skuteczną ilość konkretnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako substancję czynną, łączy się OokłaOnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który może przyjmować wiele różnych postaci w zależności od pożądanej postaci podawanego preparatu. Takie środki farmaceutyczne są dogodnie w postaci dawek jednostkowych nadających się, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytowego, przezskórnego lub na drodze iniekcji pozajelitowej. Tak np. przy wytwarzaniu środków do podawania doustnego zastosować można dowolny ze zwykłych środków farmaceutycznych, np. wodę, glikole, oleje, alkohole itp. w przypadku ciekłych doustnych preparatów takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; albo stałe nośniki takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, Oezidtegratory itp., w przypadku proszków, pigułek, kapsułek lub tabletek. Z uwagi na łatwość podawania tabletki i kapsułki stanowią najdogodniejsze doustne postaci dawek jednostkowych, w których oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach pozajelitowych nośnikiem będzie zazwyczaj woda, co najmniej w znaczącej części, choć można OoOawać inne składniki, np. ułatwiające rozpuszczanie. Wytwarzać można np. roztwory Oo iniekcji, w których nośnikiem jest roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszany roztwór soli i glukozy. Roztwory Oo iniekcji zawierające związki o wzorze (I) można przyrządzać w oleju, co zapewnia przedłużone ich działadie. Do przydatnych w tym celu olejów należy np. olej arachidowy, olej sezamowy, olej bawełniany, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny z kwasami tłuszczowymi o długich ł-ńcuchach, oraz miesz-dlny tych i innych olejów. Przyrządzać można t-kże zawiesiny do iniekcji, w których zastosować można oOpowieOnie ciekłe nośniki, środki zawieszające itp. W środkach nadających się do podawania przezskórnego nośnik zawier- ewentualnie środek zwiększają-y penetrację i/iub oOpowie-ni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z oOpowieOnimi dodatkami dowolnego ch-r-kteru, zastosowanymi w niewielkich ilościach, pod warunkiem, że OoOatki takie nie wywołują żadnego znaczącego niekorzystnego oOOziaływαdia na skórę. Dodatki .takie mogą ułatwiać stosowanie środka na skórę i/lub wytwarzanie pożądanych środków. Środki takie można stosować w różny sposób, np. jako pl-sterek przezskórny, środki Oo n-kr-piαdla lub
184 489 maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I) z kwasami lub zasadami są z uwagi na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie, w porównaniu z odpowiednią, formą zasadową lub kwasową nadają się oczywiście bardziej do wytwarzania środków opartych na wodzie.
W celu zwiększenia rozpuszczalności i/lub stabilności związków o wzorze (I) w środkach farmaceutycznych dogodnie zastosować można α-, β- lub γ-cyklodekstryny albo ich pochodne, zwłaszcza hydroksyalkilowe pochodne cyklodekstryn, np. 2-hydroksypropylo-ecyklodekstrynę. Także współrozpuszczalniki takie jak alkohole, mogą zwiększyć rozpuszczalność i/lub stabilność związków o wzorze (I) w środkach farmaceutycznych.
Szczególnie dogodne jest przyrządzanie wyżej wspomnianych środków farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej, tak aby ułatwić podawanie i równomierność podawanej dawki. W znaczeniu użytym w opisie i w zastrzeżeniach postać dawki jednostkowej odnosi się do odrębnych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera ustaloną ilość substancji czynnej, wyliczoną tak, aby uzyskać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Do przykładowych postaci dawek jednostkowych należą tabletki (w tym tabletki z nacięciami i powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki z proszkiem, opłatki, roztwory do iniekcji lub zawiesiny, środki zapewniające dawkowanie odpowiadające łyżeczce do herbaty, środki zapewniające dawkowanie odpowiadające łyżce stołowej itp., oraz ich opakowania.
Specjaliści w leczeniu chorób, w których rolę odgrywa Uchy^nina, mogą ustalić skuteczną dzienną dawkę tera^t^i^t^t^^izną na podstawie wyników testów przedstawionych poniżej. Skuteczna dzienna dawka terapeutyczna powinna wynosić od około 0,001 do około 40 mg/kg wagi ciała, a jeszcze korzystniej od około 0,01 do około 5 mg/kg wagi ciała. Dogodne może być podawanie terapeutycznie skutecznej dawki raz dziennie albo w postaci dwóch, trzech, czterech lub więcej poddawek w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie poddawki można przyrządzać jako jednostkowe postaci dawkowania, zawierające np. 0,05-500 mg, a zwłaszcza 0,5-50 mg substancji czynnej/jednostkową postać dawkowania.
Dokładna dawka i częstotliwość podawania zależą od konkretnego zastosowanego związku o wzorze (I), konkretnego leczonego stanu, ostrości leczonego stanu, wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego konkretnego pacjenta, a także od innych leków, które może przyjmować pacjent, co jest dobrze znane specjalistom. Ponadto oczywiste jest, że taką skuteczną dzienną dawkę można zmniejszyć lub zwiększyć w zależności od reakcji leczonego pacjenta i/lub w zależności od oceny lekarza przepisującego związek według wynalazku. W związku z tym wspomniane wyżej zakresy skutecznych dziennych dawek stanowią jedynie wskazówki.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Część doświadczalna
Poniżej „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, „TT” oznacza temperaturę topnienia. W przypadku pewnych związków o wzorze (I) nie ustalono doświadczalnie absolutnej konfiguracji stereochemicznej. W takich przypadkach pierwszą wydzieloną stereochemicznie izomeryczną formę określano jako „A”, a drugą jako „B”, bez dokładniejszego odniesienia do rzeczywistej konfiguracji stereochemicznej.
A. Wytwarzanie półproduktów
Przykład Al
Mieszaninę (±)-7-(fenylometylo)-1,4-diokso-8-aznspiro[4,5]deknno-8-knrboksylanu 1,1dimetyloetylu (33,34 g) w HCl (6N; 250 ml) mieszano w 70°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę schłodzono, dodano CH2Cl2 (100 ml) i dodano NaOH chłodząc do TP. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CH2CT. Dodano trietyloaninę (20,2 g), a następnie chlorek 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu (27,7 g) rozpuszczony w CH2Cl2 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano wody i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE, wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując 18,34 g frakcji 1. Rozpuszczalnik warstwy macierzystej odparowano i pozostałość krystahzowano z DIPE. Wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując 6,51 g frakcji 2. Dwie frakcje połączono i wymieszano z wodą i CH2Cl2. Dodano NaOH i mieszaninę wyekstrahowano. Warstwę organiczną wysu28
184 489 szono, przesączono i rozpuszzkoleik odporowono uzyskując 16,14 g (38%) (±)-l-[3,5-bis (trifiuoroRntylo)benzoilo]-2-(fenylomntyią)-4-piperydyeąnu (półprodukt 1; t.t. 102,5°C).
Przykład A2
o) Mieykoeinę (±)-7-(hydroksyfeeylometyło)-a,4-diokso-8-oooypiro[4,5]dukoLeo-8-kαrboksyCmu a,a-diRetyloetylu (183,6 g) i tert-butanolonu potasu (6 g) w toluenie (900 r1) mieszono i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odeorowono i pozostałość mieszono w eterze naftowym i wądkie. Mieszaninę zdnkoetowceo i pozostałość wyRinyzneą z DIPE. Wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując 127,4 g (92%) (±)-tetrahydro-a'-fenylospiro(a,3-dioksąlceo-2,7'(8Ή)-3H-oksαkolo[3,4-a]pirydye)-3'on (półprodukt 2).
b) Mieszaninę półproduktu (2) (137 g) w Retonolu (700 r1) uwodorniono w 50°C przez noc stosując pallad no węglu aktywnym (10%; 5 g) joko kotoiikOtąr. Po ustaniu pochłonicnic wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rokeuyzzzoeo w wodzie i wyekstrahowano CH2Ci2. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rokeuszczoleik odporowono uzyskując 99 g (85%) (±)-7-(innyloRetylo)-a,4-diokyo-8-cocypiro[4,5]deknee (półprodukt 3).
c) Mieszaninę półproduktu (3) (13 g) w HCl (6N; 130 mi) minskaeo i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę schłodzono, kdekoetowαno, zolkolikowoeo NaOH 50% i wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną wysuszono i przesączono uzyskując (+)-7-(feeylomntylo)-1,4-diokyo-8-ckospiro[4,5]dekoe w cH2C12 (półprodukt 4).
d) Mieszaninę półproduktu (4), chlorku 3,5-dimeZylobeekoile (7,4 g) i trietylocminy (11 rC) Rinykceą przez noc w TP. Mieszceieę reakcyjną przemyto rozcieńczonym NaOH i warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystołioąwcno z DIPE. Wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując 7,44 g (58%) (±)-a-(3,5-diRetylobeleoilo)-2-(feeyloRetylo)-4-pieerydyeoeu (półprodukt 5; t.t. 107,8°C).
Przykład A3
o) (±)-trm s-4-amino-2-(fenyl co mety lo)-1 -eiρnrydyeokαrboksyloe 1,1 -diRetyloetyle (5 g), a-(2-ntoksyety3o)-2-chloro-aH-beekiRidnoąl (4,5 g) i miedź (1,28 g) minskαeo w 150°C przez 4 godziny. Mieszaninę rozpuszczono w CH2Cl2 i przesączono. Przesącz przemyto wodą/NH3. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rokeuszzkαinik odparowano. Pozostałość ozkyykzkoeo metodą chromatografii kolumnowej no żelu krznRioekowyR (dueta: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Czyste frakcje eołączoeo i rozpuskzkoleik odporowono uzyskując 6 g (73,7%) (±)-trίαes-4-[[1-(2-etoksyetylo)-1H-Wnezimidnkol-2-ilo] pRmo]-2-(fenyloRetylo)-1pienrydyeokcrbokyylcnu a,a-diRetyloetylu (półprodukt 6).
b) Półprodukt (6) (6 g) rozpuszczono w Retonolu (160 ml). Dodono HCl w 2-eroeαnolu (16 cl) i Rinskaeieę reakcyjną Rieszneą i ogrzewano we wrkneiu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozeuyzzzoieik odporowono, pozostałość roopeszzząeo w rozcieńczonym NaOH i wyekstrahowano CH?Cl2. Warstwę organiczną oddzielono i oczyszczono no filtrze szklonym no żelu krzemionkowym (duenE CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE uzyskując 3 g (63,4%) (±)-Ζ^^τ^.χ-1-(2etokyyetylo)-N-(2-(fenyloRetylo)-4-pipeΓydynylo]-a H-bneziRidαzolo-2-CRiey (półprodukt 7).
Przykład A4
o) l,3-dioksa-8-ązyopiroZO,e]dąkano-e-keboksnrwr hyiOimetydoetyly o2Z,C g( wetem dietylowym (150 ml) i N,N,N',N'-tetroRetyloetyleeądioRiein (32 ml) cieszono i schłodzono w atmosferze azotu w łaźni z 2-eropanole/CO2. Wkroeloeo sec-butylolit (1,4 M; 85,7 ml) w temperaturze poniżej -60°C i Rinszoeieę reakcyjną cieszono w -60°C przez 3 godziny. Dodono 3,4-diRetokyybneooldehyd (19,94 g) w sezbutylolizie i Rieskonieę reakcyjną Rieykono w -60°C przez 1 godzinę. Mieszoeieę doprowadzono do TP i Rieykoeo przez noc. Mieszoninę rozłożono wodą, dodano DIPE i warstwę eterową zdekoetowono dwukrotnie. Wytrącony oscd i warstwy wodne wyekstrahowano CHjCty Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przeyązkoeo i rozeeszckoleik odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE i wytrącony osad odsączono uzyskując 2,7 g (8%) (+)-1-(3,4-diRetoksyfenylo) tntrίαhydrospiro[a,3-dioksoloeo2,7'(ΓH)oksαzolą[3,4-o]eirydyn]-3'(3Ή)-oeu (półprodukt 8; t.t. 162:6°C).
184 489
b) Kwas trifluorooctowy (5 ml) dodano do mieszaniny półproduktu (8) (1 g) w CH2Cl2 (25 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez kilka godzin. Mieszaninę wylano do zalkalizowanej wody i wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE, odsączono i wysuszono. Pozostałość rekrystalizowano z CH3CN, odsączono i wysuszono uzyskując 0,19 g (±)-1 -(3,4-dimetoksyfenylo)tetrahydro-3H-oksazolo [3,4-a]pir^^iyno-3,6( 1 H)-dion (półprodukt 9; t.t. 180,2°C).
c) Roztwór półproduktu (9) (9 g) w metanolu (250 ml) uwodorniano w 50°C stosując pallad na węglu aktywnym (10%; 3 g) jako katalizator. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3 7N) 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując 3 g (40%) (±)-2-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-4-piperydynonu (półprodukt 10).
Przykład A5
a) Roztwór benzaldehydu (10,6 g) i 2-metylo-1,3-dioksolano-2-etanoaminy (13,1 g) w toluenie (100 ml) mieszano przez 16 godzin w TP. Roztwór ten dodano w 100°C do roztworu kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (34,4 g) w toluenie (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 100°C. Mieszaninę wylano do łaźni z lodem i wodą, dodano K2CO3 do pH około 8 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 14,3 g (70%) (±)-7-fenylo-1,3-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanu (półprodukt 11).
b) Mieszaninę półproduktu (11) (14,5 g) w HCl (6 N; 150 ml) mieszano i ogrzewano w 60°C przez kilka godzin. Mieszaninę schłodzono, wylano do nasyconego roztworu K2CO3 i wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH-NH3 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano uzyskując 7,3 g (57%) (±)-2-fenylo-4-piperydynonu (półprodukt 12).
Przykład A6
a) Jod (kryształy) dodano wiórków magnezowych (8,63 g) w eterze dietylowym w atmosferze azotu. Dodano bromek benzylu i reakcja Grignarda rozpoczęła się. Bromek benzylu (60,65 g) w eterze dietylowym (443 ml) wkroplono w temperaturze wrzenia z mieszaniem, mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Odczynnik Grignarda wkroplono do zawiesiny bromku 4-metoksy-1-(fenylometylo)pirydyniowego (75 g) w eterze dietylowym (1200 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do HCl (12M; 150 ml) i wody (600 ml), zalkalizowano NH4OH i NaOH, po czym wyekstrahowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 76 g (100%) (±)-1,2-dihydro-4-metok.sy-1,2-bis(fenylometylo)pirydyny (półprodukt 13).
b) NaOH (370 ml) dodano do półproduktu (13) (76 g) w metanolu (1100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wyekstrahowano CIECR Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 9515). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w toluenie, przesączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 40 g (54,3%) (±)-2,3-dihydro-1,2-bis(fenylometylo)-4(1H)-pirydynon (półprodukt 14).
c) Półprodukt (14) (40 g) uwodorniano w metanolu (600 ml) wobec niklu Raney'a (5 g) jako katalizatora. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/'(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN uzyskując 5,4 g (19,6%) (±)-cis-2-(fenylometylo)-4-piperydynolu (półprodukt 15; t.t. 113,9°C).
184 489
Przykład A7
Mieszaninę półproduktu (10) (2,8 g) w CH2Cl2 (50 ml) miesz)nu i dodano chlorek 3,5ibis(trifΊuuromeeyllt)benzuilu (3,32 g). Z mieszaniem dodano trietyloyminę (2,8 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez 3 godziny. Mieszaninę przemyto rozcieńczonym NaOH 50%, a następnie wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu .krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE, przesączono i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wysuszono uzyskując 3,25 g (59,3%) (±)-1i[3,5-bls(trifluorometylo)benzoilo]-2-[(3,4i0imei tuksyfenylu)metylu]-4-piperydynunu (półprodukt 16; t.t. 132,7°C).
W podobny sposób wytworzono:
(±)- 1i[3,5-bis(trifluorometylo)berrzoilo]i2-(imidazo[ 1,2-a]nirydyni3-ylo)i4-pinerydynon (półprodukt 17);
(±)-cis-la3,5-0imetylobemztllo)-2i(fenylometylo)-4-plpery0ynol (półprodukt 18; t.t. 178,1°C);
(±)-1-[3,5ibis(trifluorometylo)benzoilo]i2-fenylOi4-pipeΓydynon (półprodukt 19; tt. 119,4°C);
(±)itrans-1-(3,5-0imetylobenzoik>)i2i(fenyktmetylo)-4-niperydynol (półprodukt 20; t.t. 153,2°C).
Przykład A8
Trietyloyminę (7 ml) i chlorek metynosulfonylu (3,4 ml) 0od)no do mieszaniny półproduktu (18) (13 g) w CH2Cl2 (200 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez 3 godziny. Mieszaninę przemyto wodą, NaOH 50% i ponownie wodą. Warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik o-parow-no. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; CH2Cl2/CH3OH 99/1). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 14,4 g (90%) metynosulfoni-nu (±)-οΪ8-1-(3,5-0ϊmetylobenzoilo)i2-(fenylumetylo)-4-pipery0ynolu (estru) (półprodukt 21).
Przykład A9
a) Mieszaninę (±)-4-okso-2i(fenylometylo)-1-piperydynokyrboksyl)nu etylu (10 g) i benzyloaminy (4 g) uwo0orni)no w 50°C w tiofenie (4% roztwór; 1 ml) i metanolu (150 ml) stosując pallad na węglu aktywnym (10%; 3 g) jako katalizator. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator o0sączonu i rozpuszczalnik odpyrowyno uzyskując (±)-2-(fenylometylo)-4- [(fenylometylo)ymino]-1-p.ipeiyoiynok)rboksylan etylu (półprodukt 22).
b) Mieszaninę półproduktu (22) (12 g) uwodorniano w 50°C w metanolu (150 ml) stosując pallad na węglu aktywnym (10%; 2 g) jako katalizator. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3 do 95/5). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 6 g (67%) (±)-4-ypinoi2-(fenyl.ometyl.θ)-1-piperydynokyrboksylanu etylu (półprodukt 23).
c) Półprodukt (23) (15,1 g), 2iChloro-1i(2-etoksyetylo)-1H-benzimi0azol (13,5 g) i miedź (3,84 g) mieszano w 150°C przez 4 godziny. Mieszaninę rozpuszczono w CłTCf i przesączono. Przesącz przemyto roztworem NH4OH i wodą. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odpyrowyno. Pozostałość oczyszczano metodą chromatograi fii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik o-parowano uzyskując 20 g (77%) (±)-cis-4-[[1i(2ietoksyetylo)-1HbenzimiO<yΌi-2-i]o)-;ypino))2-(fenyl.ometylo)-1inineryOynokyrboksylanu etylu (półprodukt 24).
Przykład A10 li(2ietoksyetykt)-1H.ibenzimidazolOi2-yminę (8,2 g) 0u0yno do (±)-2-[(3,4-dichlorofenylo) metylo)-4-okso-1ininerydyno-k)rboksyl)nu etylu (13,2 g), w CH2Cl2 (20 ml). Do0)no izunropanol)n tytanu (TV) (13,64 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w TP. Dodano borowodorek sodu (1/82 g) w etanolu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną, mieszano przez noc w TP. DoO-no wodę (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut. Doryno CH2Cl2 (200 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano, wysuszono, przesączono i przesącz odpyrowyno. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CHjCk/ /CH3OH 98/2, zmiana -o 97/3). Pożądane trakcje połączono i rozpuszczalnik o0narowyno uzyskując
2,6 g (+)-^^8-2-^3,,401^^0 feeiylojmetylo)-4-[[ 1 i(2-etoksyetylo)i 1H-benzimidazo>l-2-ilo)amino)184 489
-1-piperydynokarboksylanu etylu (półprodukt 25) i 6,2 g (±)-ais-2-[(3,4-diahlorofenylo)metylo)a -4-[[ 1 -(2-etoksyetylo)-1 H-benzimidazol-2-ilo]anino]-1 -pipelydyeokarboksylίmu etylu (półprodukt 26).
Przykład A11 (+)-tr;aee-4-hydroksy-2-(ίenylometylo)-1-piperydyeokarboksyla^ 1,1-dimetyloetylu (25,6 g) rozpuszczono w NN-dimetyloformamidzie (256 ml). Dodano wodorek sodu (4,24 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez 1,5 godziny. Dodano 2-ahloro-1-(2-btoksyetylo)-1H-benzimidazol (24,8 g) i mieszaninę nenk(a;yj^ίą mieszano w 70°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość wymieszano z wodą i CHAIh i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 50 g (100%) (±)-trans-4-[[1-(2-etoksyetyło)-1 H-benzinidazol-2-il]oksy]-2-(fenylonetylo)-1 -p>pet^r^l^dy^r^toin:rI^t^l>^^‘^llaar^u 1,1 -dimetyloetylu (półprodukt 27).
Przykład A12
Mieszaninę (±)-trans-2-[(3,4-diahlorofenylo)netylo]-4-[[ 1 -(2-etoksyetylo)-1 H-benzimidaz(ll-2ailo]nnino]-1-piperydynokarboksylanu etylu (2,5 g) i KOH (2,8 g) w 2-propanolu (50 ml) mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wymieszano z wodą i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5, do 90/10). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 1,1 g (49,2%) (±)-trans-N-[2-[(3,4-dichlorofenylo)netylo]-4-piperydynykl]-1-(2-etoksyetylo)-1Hbenzimidazoloa2-aniny (półprodukt 28).
W podobny sposób wytworzono:
2-propanolan (2:1) monohydratu dichlorowodorku (±)-ais-N-[2-[(3,4-dichlorofenylo) netylo]-4-piperydynylo]-1-(2-etoksyetylo)-1H-bbezinidazolo-2-aniey (półprodukt 29); i etanodian (2:1) (i^cis-1 -(2-etoksyetylo)-N - [2-(fenylometylo--4-pipery dlmylo] 11 H-be-zinidnzolo-2-aminy (półprodukt 30).
Przykład A13
Mieszaninę (±)-cis-N-[l,2-bisfbenylometylo)-4-pipbrydynylo]-1-netylo-1H-beezimidazolo^-aminy (4,7 g) w metanolu (200 ml) uwodorniano stosując pallad na węglu aktywnym (10%; 2 g) jako katalizator. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE, przesączono i wysuszono uzyskując 0,6 g (17%) (±)-cis-1-mbtylo-N-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-1H-bbnzimidazolo-2-aninę (półprodukt 31; t.t. 86,3°C).
Przykład A14 (±)-trans-4-[[ 1 -(2-etoksy etylo)-1 H-beezimidazol-2-ilo]anieo]-2-(fenylonbtylo)-1 -pipeiydynokarboksylan 1,1-dimetyloetylu (6 g) rozpuszczono w metanolu (160 ml). Dodano HCl w 2propanolu (16 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w wodzie, rozcieńczono NaOH i wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono i oczyszczano na filtrze szklanym na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE uzyskując 3 g (63,4%) (±)-trans-1 -(2-etoksyetylo)-N-[2-(feeylonetylo)-4-piperydyeylo]-1 H^-^b^nz^im^idazolo-2^anieę (półprodukt 32).
W podobny sposób wytworzono:
(±)-trans-1 -(2-etoksyetylo)-2-[[2-(feeylonbtylo)-4-piperydynyl]oksy]-1 H-benzimidazol (półprodukt 33);
(±)-lraes-N-[2-(fbnylonetylo)-4-piperydynylo]-1-(2-tieeylonetylo)-1H-beezimidazolo2-aminę (półprodukt 34);
(±)-trans-1 - [(4-fluorofeeylo)netylo]-N-[2-(fbnylometylo)-4-piperydynylo]-1 H-bemdmida^olo-ż-aminę (półprodukt 35; t.t. 127,2°C);
184 489 (±)-trans-1 -[(2-metoksyfenylo)metylo]-N-[2-(fenyiometyio)-4-pipery0ydylo)- 1H-benzimi0azolo-2--minę (półprodukt 3-);
(±)-triais-N-[2-(feny lornety lo)-4-pipeΓydynylo]---meΐylo-1 H-benzimidazoio-2-aminę (półprodukt 37);
(fl-tnms-1 -[(2-metyio-5-ok-αzoilio)metykt]-N-[2-(fedylometylo)-4-pipery0ynyio]-1Hbenzimi0azolo-2--minę (półprodukt 38);
(±)-trans-1 -[(5-metylo-2-furadylo)metylo]-N-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]a1 H-2benzimi0-zoio-2-aminę (półprodukt 39).
B. Wytwarzanie związków o wzorze (I)
Przykład B1
Mieszaninę półproduktu (1) (-,44 g) i l-(2-etoksyetyio)-N-piperidin-4-ylo-1Hbenzimi0azolo-2--mldy (4,33 g) w tiofenie (4% roztwór; 2 ml) i toluenie (450 ml) uwodorni-do stosując pallad na węglu aktywnym (10%; 1 g) jako katalizator w autoklawie w 125°C i po0 ciśnieniem 50 kg przez noc. Po ustaniu pochł-di-dia wodoru katalizator odsączono przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NE^3) 98/2). Frakcję 1 zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, wytrącony osa- odsączono i wysuszono uzyskując 2,14 g (20%) (±)-cis-l-[l33-b-a(ttrifluorometylo)bedzoilo]-4-[4-[[l-(2-etoksyetylo)-lH-benzimid-zoi -2-iio]αmino]-1-piperydynylo]-2-(fedyiometyio)piperydyny (związek 5; t.t. 201,5°C). Fr-kcję zebr-no i odparowano. Pozostałość wymieszano z eterem naftowym, wytrącony os-0 o0sączono i wysuszono uzyskując 1/04 g (10%) (±)-trans-1.-[1.,3-bi-(trifluorometyjo)-benzoiio]-4[4-[[l-(2-Ptok-yetylo)-1H-bρnzimida<oi-2-ilo]amino]-1-plpeΓydynyjot-2-(fpdylometyio)pipery-yny (związek -; t.t. 174,5°C).
Przykład B2
Izoprop-nol-d tytanu (IV) (3,55 g) dodano -o miesz-diny półproduktu (7) (3,78 g) i półproduktu (1) (:2,7-4 g) w ct^^i^c^^u (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w TP przez 6 godzin. Dodano -yj-doborowodorek sodu (0,-5 g) w etanolu (5 ml) i miesz-dinę reakcyjną mieszano w TP przez noc. Dodano wo-y (10 ml), mieszano przez 15 minut, dodano C^Ck (200 ml) i MgSO4 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Mieszaninę przesączono i rozpu-z-zalnik o-p-row-no. Pozostałość oczyszczano meto-ą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CHjCirOkOH 98/2). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałości (fr-kcja A i fir-kcj B) oczyszczano metodą HPLC (eluent: toluen/2propanol 95/5). Czyste frakcje połączono i o-p-row-no. Pozostałości zawieszono w eterze naftowym, odsączono i wysuszono uzyskując 0,55 g (7%) 2α,4α-trads-1-[3,5abis (trifluorometylo)bedzoilo]-4-[4-[[- -(2-ctoksyety io)-1 H-benzim-dίz<ol-2-iio-<ylido]-2-(fenylometylo)- - ^ροΓν0ynyio]-2-(fenylometyio)pipery-yny (związek 13; t.t. 115,3°C) i 0,74 g (9,3%) 2a,4p-trans-1[3,5-bis(trifluorometyjotbeIdzoiiot-4-[4-[[1-(2aetoksyetylo)-1H-benzimi0azol-2-ilo]amido]-2(fρnyiometylo)-1-pipρrydynyjo]-2-(fedyiometyio)-pipery0yny (związek 14; t.t. 105,9°C).
Przykład B3
a) Chlorek 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu (1,52 g), a następnie Metylo-minę (1,4 ml) -od-no -o półproduktu (7) (1,9 g) rozpuszczonego w CH-Uk (100 ml) i miρsz-dinę reakcyjną mie-z-do przez noc. Miesz-didę przemyto wo-ą i warstwy rozdzielono. W-rstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik o-parowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Ci2i(CH!OH/NH:,) 98/2). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE uzyskując 2,47 g (80%) i±)-tr-ns-1-[3,5-bis(trifiuorometyjo)-benzoiiot)4-[[1-(2-etoksyetylo)1H-benzimi0azol-2-iio]-mmo]-2-(fedylometylo)pipρrydyny (związek 85; t.t. 177,8°C).
b) Związek (85) (0,5 g) rozdzielono na izomery optyczne metodą chromatografii kolumnowej Chir-cel AD na żelu krzemionkowym (eluent: heks-n/CkHsOH 80/20) (20 minut). Czyste ΕΟ-Ε^^]ρ połączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0,21 g (42,4%) (A.-trads)-1-[3,5bis(trifIuorοmptyjs'>tbel^doiiot-4-[[ 1 -(2-etoksyettylo)-1 H-benzlmi0azol-2-llo]-mino]-2-(fPnyiometylo)pipery0yny (związek 94; t.t. 110,0°C; [a]D° = -22,97° (stężenie = 1% w CH3OH)) i 0,24 g (48,5%) (B-trans)-1 a[3,5-bis-(trifluorometylo)bpdzoilo]-4a[[ 1 ((2-etoks yetyio)- 1 H-bdn:iim-dzool184 489
-2-ilo]amino]-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 95; t.t. 111,5°C; [a]D° = +22,96° (stężenie - 1% w CH3OH)).
Przykład b4
Kwas 3-metylo-2-benzofuranokarboksylowy (0,100 g) i 1-hydrolksy-1H-benzotriazol (0,070 g) dodano do (±)-trams-1-[(2-metylo-5-oksazoliio)Inet:ylo]-N-[l-[2-(fenylometylo)-4piperydynylo]-4-piperyd;yiylo]-1H-benzimidazolo-2-aminy (0,100 g) w Ch2C12 (5 ml). Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu. Roztwór trietyloaminy (0,5 ml) i chlorowodorku 1-(3dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1:1) (0,080 g) w CH2Cl2 (10 ml) wkroplono i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w TP, w atmosferze azotu. Następnie związki wydzielono i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (eluent gradient: (0,5% octan amonu w H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15 do 0/50/50 do 0/0/100). Pożądane frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0,060 g (±)-trans-1-[(3-metylo-2-benzofuranylo)karbonylo]-4-[4-[[1 -[22-metylo-5-oksizolilo)metyloj- 1 H-benzimidazol-2-Ho];mTiino]-- -piperidynylo]-2-(fenylometylo)piperydyny.
Przykład B5
Mieszaninę (±)-frariS-N-[3,5-bis(trifluorometylołfenyloł-4-[4-[[1-[(2-metylo-5-oksazolilo) metylo]- 1H-benzimidazol-2-ilo)amino]-1 -pipeIyd)myloł-2-(fenylometylo)-1 -piperydynokarboksyamidu (0,100 g) i benzoizocyjanianu 3,5-tris(trifluorometylu) (10 kropli) w CH2Cl2 (2 ml) mieszano przez noc w TP. Następnie związki wydzielono i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (eluent gradient: (0,5% octan amonu w H2O)/CH3OH/CH3cN 70/15/15 do 0/50/50, do 0/0/100). Pożądane frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0,050 g (±)-trans-N-[3,5-bis(trifluorometylo)fenykł]-4-[4-[[ 1-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]1H-benzimidazol-2-ilo]amino]-1 -piperydynylo]-2-(fenylometylo)-1 -pipeiydynokirboksyimnidu (związek 52).
Przykład B6 [±)]Cis-1](3,5-dimetylobenzoilłł)-2-(fenylometylo)-4-piperydynoaminę (1,2 g), 2-chloro-1-(2-tienylometylo)-1H-benzimidazol (2,24 g) i miedź (0,6 g) mieszano w 150°C przez 5 godzin. Mieszaninę rozpuszczono w CH2Cl2 i przesączono. Przesącz przemyto rozcieńczonym NH4OH i wymieszano. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(cH3OH/NH3) 97/3). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN uzyskując 1,87 g (35%) (±)-cis-1-(3,5dimetylobe]πzoilo)-2-(fenylometylo)-N-[1-[2-tienylometyło)-1H-benzimidazol]-2-ilo]-4-piperydynoaminy (związek 76; t.t. 201,4°C).
Przykład B7
Mieszaninę (±)-1-[3,5-bis(trifluorometykł)belm^ołio]-2-(fenylometylo)-4-piperydynonu (4,29 g), 3-(2-furanylometylo)]3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-aminy (2,14 g) i izopropanolanu tytanu(IV) (3,41 g) w CH2Cl2 (5 ml) mieszano w Tp przez 3 godziny. Dodano mieszaninę cyjanoborowodorku sodu (0,628 g) w etanolu (5 ml). Mieszaninę mieszano w TP przez noc. Dodano wody (5 ml) i CH2Cl2 (300 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dwufazową mieszaninę wysuszono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą HPLC (eluent: 0,5% nH4OC(O)CH3/Ch3CN 40/60). Dwie pożądane frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Każdą pozostałość wysuszono i roztarto uzyskując 1,22 g (19,4%) (±)-cis-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-4-[[3-(2-fUranylometylo)-3H-imidazo-[4,5b]pirydyn-2-ylo]amino]-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 112; t.t. 1O8,7°C) i 0,14 g (2,2%) (±)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzo(lo]-4-[[3](2-furanylomeΐylo)-3H-imidazo ^A-frJpirydyn^-yk^aminoj^-fenylometykripiperydyny (związek 113; t.t. 108,3°C).
Przykład B8 (±)-cis-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)-4-piperydynol (2,6 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) i mieszano w atmosferze azotu. Dodano wodorek sodu (60%) (0,36 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 1 godzinę. Dodano 2-chloro-1[(4-fluorofenylo)-metylo]-1H-benzimidazol (2,6 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wymieszano z wodą i CH2Ck. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano.
184 489
Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eiuent: CH2Ci2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE uzyskując 2,85 g (65%) (±)-cis-1l(3,5ldimetylobenzoilo)l4-[[1l [(4-fluorofcnylo)metyło]-1 H-beozinrdazol-2-il]-oksy]]-2l(feoylometyk))diderydyoy (związek 70; t.t. 154,1°C).
Przykład B9
Mieszaninę 1-(2letoksyetylo)-1H-beozinidszolOl2-tiolu (4,44 g), półproduktu (21) (6 g) i węglifflupotesu j2,76 g) w etanchu j(00 mil mieezimo o j-igr-zewraio we ο^'ΐηηίυ pod chłoddk cą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w wodzie i wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik oędsroyano. Pozostałość oczyszczano metodą HPLC (eluent: CH3OH/(H2O/NH4OC(O)CH3 0,5%) 75/25). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2 to 96/4). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik oędsnowano. Pozostałość 1 wysuszono i roztarto uzyskując 0,71 g (±)lCrs--l(3,5-dimetylobeIO(oilo)-4-[[1l(2-etoksyetylo)-1HbenziRięazok2-ilo]tio]-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 105). Pozostałość 2 wysuszono i iΌzlaΓto uzykkując 1,72 g (±)trrsoSl1-(3,5-ęinetylobenzoilo)-4l[[1-(2-etoksyetylo)-1Hbeoziniępzol-2-ilo]tio]-2-(feoyloRetylo)pipenydyoy (związek 106; t.t. 147,3 C).
Przykład b10
Wodorek sodu (0,22 g) dodano do mieszaniny związku (85) (2,8 g) w NN-dinetylofornsmrdeie (100 ni) i mieszano. Mieszaninę tą mieszano w 60°C przez 45 minut. Dodano jodonetan (0,78 g) i nieseooinę reakcyjną mieszano w 70°C przez noc. Rozpuszczalnik oędal rowooo, s pozostałość wyRreszsoo z CH2Cl2 i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i roeduszzzaloik odparowano. Pozostałość oczyszczano na filtrze szklanym na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 97/3). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik oędsroysno. Pozostałość krystalizowano z DIPE, przesączono i wysuszono uzyskując 1,19 g (42%) (i^rans-1 -33,5-bi-arrifluorometylo)-benzoilol-4-[11-22 H H-beozinięperl-2lilo]netyloaRino]-2l(fenylonetylo)didenydyoy (związek 108; t.t. 155,2°C).
Przykład B11 kyss 3-zhloroderoksybenzoesowy (0,173 g) dodano do nieszsniny związku (106) (0,5 g) w CH2Cl2 (10 ml) i nieseaoinę reakcyjną Rieseano przez 2,5 godziny w TP. Mieszaninę przemyto roecieńczooyn NaOH, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość Ε^^Ηζ! wano z CH3CN. Pozostałość oczyszczano metodą HPLC (eluent: CHjCE/ClEOH 98/2). Czyste frakcje połączono i rozpuszczalnik oddsrowsoo. Pozostałości wysuszono uzyskując 0,11 g (A-trans)-1-(3,5lęiRetylobeoeoilo)-4-[[-l(2-etoksyetylo)l-H-beoeinlidazol-2-ilo]sulfnyllo]-2-(fenylonetylo)piderydyny (związek 109) i 0,33 g (Bltnαis)-1-(3,5-ęinetylobenzoilo)-4-[[1l(2letoksyetylo)-1H-beozinidίS(ol-2-ilo]sulfioylo]-2-(feoylometylo)dipenydyny (związek 110).
Przykład B12
Bezwodnik izatonowy (0,49 g) dodano do Rieseaniny (±)-trons-1-(2letoksyetylo)lZl[2-(fenylonetylo)l4ldiperydynylo]-1H-benzrmidnzrlOl2-sRioy (1,14 g) w CH2Cl2 (150 ml), mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, a następnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, 2ldropαool (100 nl) dodano do pozostałości i miesesoioę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zw-Totną przez 18 godzin. Bezwodnik ieatonoyy (0,2 g) dodano ponownie i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Rozpuszczalnik oępanowsoo i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Ck/CH,OH 9515). Czyste frakcje połączono i oędsroysoo. Pozostałość krystalizowano z DIPE uzyskując 0,5 g (33,4%) (±)-trans-1 - [tóaninobenzoik)] -4-[ [1 -(2-etoksyetylo)- 1H-benzinię;azll-2-ilo]^ί™]2-(fenylrmetylo)piperyęyoy (związek 123; t.t. 197,4°C).
W poniższych tabelach zestawiono ewrąekr wytworzone w sposób podany w jednyn z powyższych przykładów (Ex).
184 489
Zw nr Ex P R A Y R4 r6 Dane fizyczne (t.t. w °C)
1 B1 1 ch3 CH NH CH2-CH2-O-CH2-CH3 H (±)-cis/102,0
2 B1 1 CH3 CH NH C^-^-O-^-C^ H (±)-traos/98,8
3 B1 1 CH3 CH NH F H (±)-cis/134,5
4 B1 1 CH3 CH NH F H (±)~trPhs/1Q0,3
5 B1 1 CF3 CH NH CH-^-O-C^-CHs H (±)-cis/201,5
a B1 1 CF3 CH NH ^-^-O-C^-C^ H (±)-ϊ;γρ^^/Ί74,5
7 B2 1 CH3 CH NH -chtQ H (±)-cis/121.8
8 B2 1 CH3 CH NH H (±)~trpns/139,a
9 B2 1 CH3 CH NH -c.0 H (±)-cis/134,1
10 B2 1 CH3 CH NH H (±)-trans/134,9
184 489 cd. tabeli
11 B2 1 CH3 CH CH2 1 ll —CH/-N H (±)-cis/90,6
12 B2 1 CH3 CH CH2 <svCBt3 —Cfity-N H (±)-trans/95,1
13 B2 1 CF3 CH NH CH2-CH2-O-CH2-CH3 benzyl 2α,4α trans/115,3
14 B2 1 CF3 CH NH CH2-CH2-O-CH2-CH3 benzyl 2α,4β trans/105,9
15 B2 1 CF3 CH NH —<rCH’ '-N H (±)-cis/149,0
16 B2 1 CF3 CH NH — '-N H (±)-trans
17 B2 1 CF3 N NH -cH<ycH> H)C H (±)-cis/123,5
18 B2 1 CF3 N NH —ch^z’°'v^ch> Λ\ // /—N H3C H (±)-trans/153,8
19 B2 1 CF3 N NH /°\ ~CH-< >-ch3 '—N H (±)-cis/148,1
20 B2 1 CF3 N NH -ch< y-ca, '—N H (±)-trans/107,6
21 B2 1 CF3 N CHOH '-N H A-cis/110,2
22 B2 1 CF3 N NH '-N H B-cis/108,7
23 B2 1 CF3 N NH -0¼ >-CH3 '-N H (±)-trans/185,5
184 489 cd. tobeli
24 B2 1 CF3 CH 0 ff \ H (±)-cis/130,9
-F
25 B2 1 CF3 CH 0 -F H (±)-trans/168,8
26 B2 1 CF3 CH NH —CHb©>- -F H (±)-cis/220,6
27 B2 1 CF3 CH NH —CH©y>- —F H (±)-trans/126,4
28 B2 1 CF3 CH NH '-N H (±)-cis/181,8
29 B2 1 CF3 CH NH A '—N H (±)-trans/130,0/ hydrat (11)
30 B2 0 CF3 N NH —CH©0'^CH '—N H (±)-Cis/90,8
31 B2 0 CF3 N NH A -ch>-< >-ch3 \—N H (±)-trans/80,7/ hydrat (1.1)
32 B3a 1 CH3 CH NH '—N H (±)-trans
33 B2b 1 CF3 CH CH2 -cBCy -F H (±)-trans
34 B2a 1 CF3 CH s ~cn. -F H (±)-cis
35 B2a 1 CF3 CH s -F H (±)-trans
36 B2a 1 CF3 CH 0 ciMi rCHj '—N H (±)-cis
184 489 cd. tabeli
37 B2a 1 CF3 CH 0 /°\ ~ch< y '-N .ch3 H (±)-trans
38 B3a 1 H CH NH A -ch< y '-N .CH H (±)-cis
40 B2b 1 CF3 CH CH2 —ch3©> -F H (±)-cis
41 B2a 1 CF3 CH CH2 -ch3 H (±)-trans
42 B2a 1 CF3 CH CH2 /°\ -ch3 H (±)-cis
43 B2a 1 CF3 CH NH H (±)-trans
44 B2a 1 CF3 CH NH —CHr^—CHr0H H (±)-cis
Tabela 2
Zw. nr Ex X R2 R Dane fizyczne (t.t. w °C)
1 2 3 4 5 6
45 B3a wiązanie bezpośrednie 2-naftalenyl wiązanie bezpośrednie (±)-trans
46 B3a wiązanie bezpośrednie 2-furanyl wiązanie bezpośrednie (±)-trans
47 B3a wiązanie bezpośrednie fenyl wiązanie bezpośrednie (±)-trans
184 489 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
48 B3a wiązanie bezpośrednie wiązanie bezpośrednie (±)-trans
49 B3a NH 3,5-bis(trifluorometylo)fenyl wiązanie bezpośrednie (±)-trans
50 B4 wiązanie bezpośrednie 6-benzotiazolil wiązanie bezpośrednie (±)-trans
51 B4 wiązanie bezpośrednie 5-fluoro-2-indolil wiązanie bezpośrednie (±)-trans
52 B5 NH 3,5-bis(trifluorometylo)fenyl 4-piperydynyl (±)-trans
53 B3a wiązanie bezpośrednie 3-cyjanofenyl 4-piperydynyl (±)-trans
54 B3a wiązanie bezpośrednie 3-( 1 -metyloetoksy)fenyl 4-piperydynyl (±)-trans
55 B3a wiązanie bezpośrednie 3,5-dichlorofenyl 4-piperydynyl (±)-trans
56 B3a wiązanie bezpośrednie 2-tienyl 4-piperydynyl (±)-trans
57 B3a wiązanie bezpośrednie 2-chinolinyl 4-piperydynyl (±)-trans
58 B3a wiązanie bezpośrednie 3,4,5-trimetoksyfenyl 4-piperydynyl (±)-cis
59 B3a wiązanie bezpośrednie 2-tienyl 4-piperydynyl (±)-cis
60 B3a wiązanie bezpośrednie 5-metylo-3-izoksazolil 4-piperydynyl (±)-cis
61 B3a wiązanie bezpośrednie 2,6-dichloropirydynyl 4-piperydynyl (±)-cis
62 B3a wiązanie bezpośrednie 2-chinoksalinyl 4-piperydynyl (±)-cis
63 B3a wiązanie bezpośrednie 3-(1-metyloetoksy)fenylometyl 4-piperydynyl (±)-cis
64 B3a S fenyl 4-piperydynyl (±)-cis
65 B4 wiązanie bezpośrednie 2,4-dimetylo-5-tiazolil 4-piperydynyl (±)-cis
66 B4 5-metylo-2- pirazynyl 5-metylo-3-izoksazolil 4-piperydynyl (±)-trans
67 B4 wiązanie bezpośrednie 3-metylo-2-benzofuranyl 4-piperydynyl (±)-trans
68 B4 wiązanie bezpośrednie 5-fluoro-2-indolil 4-piperydynyl (±)-trans
184 489
Zw. nr Ex. R' R Y R4 -a=b- Dane fizyczne (t.t. w °C)
1 2 3 4 5 6 7 8
69 B8 -CHj -ch3 -o- -CHj -ch=ch- 171,1; (±)-cis
70 B8 -ch3 -ch3 -o- (4-fluorofenylo)metyl -ch=ch- 154,1; (±)-cis
71 B8 -CHj -ch3 -o- (2-metoksyfenylo)metyl -ch=ch- 151,7; (±)-cis
72 B8 -ch3 -ch3 -o- -CHj -ch=ch- 185,6; (±)-trans
73 B3a -ch3 -ch3 -nh- -ch3 -ch=ch- 185,9; (±)-cis
74 B3a -ch3 -CHj -nh- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -ch=ch- 166,4; (±)-trans
75 B3a -ch3 -CH3 -nh- -(CH2)2-O-CH2-CHj -ch=ch- 123,9; (±)-cis
76 B6 -CH3 -CHj -nh- 2-tienylometyl -ch=ch- 201,4; (±)-cis
77 B3a -CH3 -CHj -nh- 4-(fluorofenylo)metyl -ch=ch- 249,9; (±)-trans
78 B3a -CH3 -CHj -nh- 2-tienylometyl -ch=ch- 250,7; (±)-trans
79 B3a -CH3 -CHj -nh- (2-metoksyfenylo)metyl -ch=ch- 154,1; (±)-trans
80 B8 -ch3 -ch3 -o- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -ch=ch- 67,2; (±)-cis
81 B8 -CHj -ch3 -o- 2-tienylometyl -ch=ch- 196,0; (±)-trans
82 B8 -ch3 -CHj -o- -(CH2)2-O-CH2-CH2- ch3 -ch=ch- 55,9; (±)-trans
83 B8 -CHj -CHj -nh- CHj -ch=ch- 151,7; (±)-transH2O
84 B8 -ch3 -CHj -nh- (2-metylo-5-oksazolilo)-metyl -ch=ch- 226,3; (±)-trans
85 B3a -cf3 -CFj -nh- -(CH2)2-O-CH2-CHj -ch=ch- 177,8; (±)-trans
86 B3a -h -h -nh- -(CH2)2-O-CH2-CHj -ch=ch- (±)-trans
87 B3a -ch3 -CHj -nh- -(CIIA-O-CIL-CHj -ch=ch- (±)-trans
88 B3a -cn -cn -nh- -(CH2)2-O-CH2-CHj -ch=ch- (±)-trans
89 B3a -h -CFj -nh- -(CHA-O-CH2-CH3 -ch=ch- (±)-trans
90 B3a c -OCHj -nh- -(CH2)2-O-CH2-CHj -ch=ch- (±)-trans
91 B3a -Cl -Cl -nh- -(CH2)2-O-CH2-CHj -ch=ch- (±)-trans
92 B3a -f -f -nh- -(CH2)2-O-CH2-CHj -ch=ch- 173,7; (±)-trans
93 B8 -ch3 -ch3 -o- (2-metylo-5-oksazolilo)-metyl -ch=ch- 155,1; (±)-trans
94 B3b -CFj -CFj -nh- -(CH2)2-O-CH2-CHj -ch=ch- 110,0; []D2°=-22,97 (c - 1% w CH3OH); A-trans
184 489 ci. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
95 B3b -cf3 -CF3 -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 111,5; []D2°=+22,96 (c - 1% w CH3OH); B-trans
96 B3a -CF3 -CF3 -O- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 115,9; (±)-trans
97 B3b -cf3 -CF3 -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 77,5; [ ]d2°= -5,99° (c - 1°% w CH3OH); B-cis
98 B3a -CF3 -CF3 -NH- (2-metylo-5-fUranylo)-metyl -CH=CH- 204,8; (±)-trans
99 B3a -cf3 -CF3 -NH- (2-metylo-5-fUranylo)-metyl -CH=CH- 211,0; (±)-trans
100 B3a -CH3 -ch3 -NH- (2-metylo-5-fUranylo)-metyl -CH=CH- 188,0; (±)-trans
101 B3a -OCH3 -OCH3 -O- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- (±)-trans
102 B3a -Cl -Cl -O- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- (±)-trans
103 B3a -H -CF3 -O- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- (±)-trans
104 B3a -F -F -O- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- (±)-trans
105 B9 -CH3 -ch3 -s- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- (±)-cis
106 B9 -CH3 -ch3 -s- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 147,3; (±)-trans
107 B3 -CF3 -CF3 -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 80,4; A(±)-cis
108 B10 -CF3 -CF3 -n-ch3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 115,2; (±)-trans
109 B11 -ch3 -ch3 -SO- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- A-trans
110 B11 -ch3 -ch3 -SO- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- B-trans
111 B3a -CF3 -F -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- (±)-trans
112 B7 -CF3 -CF3 -NH- 2-fUranylometyl -N=CH- 108,7; (±)-cis
113 B7 -CF3 -cf3 -NH- 2-fUranylometyl -N=CH- 108,3; (±)-trans
114 B3 -cf3 -cf3 -NH- (2-metylo-5-oksazolilo)metyl -CH=CH- 108,2; [ νο= +24.77° (c - 1% w CH3OH); A-trans
115 B3 -CF3 -cf3 -NH- (2-metylo-5-oksazolilo)metyl -CH=CH- 110-120; [ν= -25,07° (c - 1% w CH3OH); B-trans
Tabela 4 ęH2-CH2-O-CH2-CH3
N-
(CHJh
Zw. nr Ex. m n X Y R1 R2 fizyczne (t.t. w °C)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
116 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2,4-dichlorofenyl (±)-trans
117 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 4-chlorofenylometyl (±)-trans
184 489 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
118 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2-naftalenyl (±)-trans
119 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2-naftalenylometyl (±)-trans
120 13a 1 1 -O- -NH- fenylometyl fenylometyl (±)-trans
121 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 1-fenyloetyl (±)-trans; t.t. 74,9
122 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 1 -metylo-2-pirolil (±)-trans; t.t. 117,6
123 20 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2-aminofenyl (±)-trans; t.t. 197,4
124 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 3-(2-propoksy)fenylometyl (±)-trans; t.t. 55,3
125 13a 1 1 w.b. -O- fenylometyl 3,4-dichlorofenyl (±)-trans
126 13a 1 1 w.b. -O- fenylometyl 2-naftalenyl (±)-trans
127 13a 1 1 w.b. -O- fenylometyl 1 -fenyloetyl (±)-trans
128 13a 1 1 w.b. -o- fenylometyl 4-chlorofenylometyl (±)-trans
129 13a 1 1 w.b. -O- fenylometyl 2-chinolinyl (±)-trans
130 13a 1 1 w.b. -O- fenylometyl 2-naftalenometyl (±)-trans
131 15 1 1 w.b. -NH- fenyl 3,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-cis; t.t. 84,9
132 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2,4-bis(trifluoro)fenyl (±)-trans
133 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2-trifluorofenyl (±)-trans
134 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2-trifluoro-4-fluorofenyl (±)-trans
135 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-trans
136 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2-fluoro-6-trifluorofenyl (±)-trans
137 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2-fluoro-3-trifluorofenyl (±)-trans
138 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 3 -fluoro-4-trifluorofenyl (±)-trans
139 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2-fluoro-5-trifluorofenyl (±)-trans
140 13a 1 1 w.b. -NH- (3,4-dichlorofenylo)metyl 3,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-cis; t.t. 88,3
141 13a 1 1 w.b. -NH- (3,4-dichlorofenylo)metyl 3,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-trans; t.t. 194,9
142 15 1 1 w.b. -NH- (3,4-dichlorofenylo)metyl 3,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-trans
143 13a 1 1 w.b. -NH- fenylometyl 2,6-bis(trifluoro)fenyl (±)-trans; t.t. 212,1
144 B3a 1 1 w.b. -NH- 4-chlorofenylometyl 2,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-trans
145 B3a 1 1 w.b. -NH- 4-chlorofenylometyl 2,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-cis
146 B2a 1 1 w.b. -NH- 4-(trifluoro)fenylometyl 3,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-cis
147 B2b 1 1 w.b. -NH- 3,4-difluorofenylometyl 3,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-trans
148 B2b 1 1 w.b. -NH- 3,4-difluorofenylometyl 3,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-cis
149 B2a 1 2 w.b. -NH- fenylometyl 3,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-trans+cis
150 B2a 2 1 w.b. -NH- fenylometyl 3,5-bis(trifluoro)fenyl (±)-trans+cis
C. Przykłady far ma k ologiczne
Przykład Cl: Antagonizm wywołanej przez substancję P relaksacji tętnic wieńcowych świni
184 489
Segmenty tętnic wieńcowych świń (uśmierconych przez iniekcyjne przρ0-wkowadiρ fenob-rbit-lu sodu) odwrócono i zamontowano w celu zarejestrowania napięcia izometrycznego w kąpieli narządów (objętość 20 mi) z d-błodkiem na zewnątrz. Preparaty utrzymywano w kąpieli w roztworze Krebsa-Henseleita. Roztwór utrzymywano w 37°C napowietrzając go miρ-zadiną O2/CO2 (95/5). Po ust-bilizow-diu się preparatów dodano prostagiandynę F^ (10r’M) w celu wywoł-nia skurczu. Powtarzano to aż 0o uzysk-nia stabilnych o-powie-zi. Dodano ponownie prost-gl-ndynę F2a oraz substancję P (łącznie 3 x 10J() Mi 10'9 M). Substancja P wywołała rel-ks-cje zależne od nabłonka. Po wymyciu agonistów dodano w zn-nym stężeniu związek o wzorze (I). Po 30 minutowym okresie inkubacji dodano ponownie prostαgiαddydę F2a (105) i substancję P (w takich samych stężeniach j-k powyżej) w obecności badanego związku. Relaksacje wywołane przez substancję P wyr-ż-no jako relaksacje w w-runkach kontrolnych, a procent z-hamow-nia (% zahamowania) reakcji na stężenie 10'9 M substancji P przyjęto j-ko mi-rę 0zi-ł-dia antagonizującego badanego związku. Wyniki -la związków według wyn-lazku przy pewnych zbadanych stężeniach poO-no w tabeli 5.
Tabela 5
Związek nr Stężenie badanego związku % hamowania Związek nr Stężenie badanego związku % hamowania
1 2 3 4 5 6
1 3 x 108 15,0 29 3 x 10-8 65,6
2 3 x 10- 41,1 30 3 x 10-8 87,5
3 3 x 10-7 35,2 31 3 x 10-9 90,6
4 3 x W8 10,2 44 3 x 10-8 91,5
5 3 x 10-8 80,7 43 3 x KU 85,2
6 3 x 10-8 85,3 150 3 x 10-8 98,1
7 3x 10-8 54,0 149 3 x 10-8 12,7
8 3x 10-8 14,7 42 3 x 10-8 96,9
9 3 x 10-8 78,1 41 3 x 10-9 82,6
10 3 x 10-8 89,3 36 3 x 10-9 66
11 3 x 10-8 81,1 145 3 x 10-9 92,2
12 3 x 10-8 92,3 40 3x 10-8 93,3
13 3 x 10-8 19,9 33 3 x 10-9 56,8
14 3 x 10-8 53,3 144 3 x 10-9 88,4
15 3 x 10-8 84,6 147 3 x 10-8 95,6
16 3 x 10-8 88,8 148 3 x 10-8 100
17 3 x 10-8 94,5 34 3 x 10-8 69,6
18 3 x 10-9 73,7 35 3 x 10-8 88,5
19 3 x 10-9 79,5 146 3 x 10-9 51,8
20 3 x 10-9 68,9 37 3 x 10-9 70,5
21 3 x 10-8 95,8 32 3 x 10-9 20,1
22 3 x 10-9 89,4 54 3 x 10-9 7,3
23 3 x 10-9 94,3 | 55 3 x W-* 28,1
184 489 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
24 3 x 10-8 100 56 3 x 10-9 8,7
25 3x 10·8 100 | 65 3 x 10-9 9,7
26 3 x 10-8 82,2 52 3 x 10-9 6,3
27 3 x 10-8 92,8 46 3 x 10-9 17,6
28 3 x 10-8 100 | 45 3 x 10-9 13,1
D. Przykłady środków
Określenie „substancja czynna” użyte w tych przykładach odnosi się Oo związku o wzonze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej, formy stereochemicznie izomerycznej lub formy N-tlenku.
Przykład D.1: Roztwór doustny
4-hyOroksybenzoesyn metylu (9 g) i 4-hydroksybenzoesyn propylu (1g) rozpuszczono we wrzącej wodzie destylowanej (4 litry). W 3 litrach tego roztworu rozpuszczono w najpierw kwas 2,3iOlhyOroksybutt)nodiowy (10 g), a następnie substancję czynną (20 g). Roztwór ten połączono z resztą pierwszego roztworu i dodano 1,2,3-pron)notriol (12 litrów) i 70% roztwór sorbitolu (3 litry). Sachynyniyn sodu (40 g) rozpuszczono w wodzie (500 ml) i dodano esencję malinową (2 ml) i agrt^s^t^to^^ (2 ml). Uzyskany roztwór połączono z poprzednim, doO-no uzupełniającą ilość wody do 20 litrów uzyskując doustny noztwón zawierający 5 mg substancji czynnej/łyżeczkę do herbaty (5 ml). Uzyskanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład D.2: Tabletki powlekane błoną
Wytwarzanie rdzeni tabletek
Mieszaninę substancji czynnej (100 g), laktozy (570 g) i sknobi (200 g) wymieszano dokładnie i zwilżono roztworem Oodecylosianczynu sodu (5 g) i noliwinylon^Όlidonu (10 g) w wodzie (200 ml). Wilgotny proszek przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. DoO)nd do niego celulozę mikrokrystaliczną (100 g) i u4-ΌOunniony olej roślinny (15 g). Całość mieszanki sprasowano w tabletki uzyskując 10 000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Powlekanie
Do roztworu metylocelulozy (10 g) w denaturowanym etanolu (75 ml) dodano roztwór etylocelulozy (5 g) w CH2Cl2 (150 ml). Następnie doOano CH2Cl2 (75 ml) i 1,2,3inrop)notriol (25 ml). Glikol polipropylenowy (10 g) stopiono i rozpuszczunu w CH2Cl2 (75 ml). Ten ostatni roztwór Ott-ano do poprzedniego, po czym dodyno oktadekyniyn magnezu (2,5 g), noliwlnyloniroliOon (5 g) i stężoną zawiesinę środka barwiącego (30 ml), po czym całość zhomogenizowyno. Rdzenie tabletek pokryto uzyskaną w ten sposób mieszaniną w powlekance.
Przykład D.3: Roztwór do iniekcji ą-hyrroksybenzoesyn metylu (1,8 g) i 4ihyOnoksybenzoesan propylu (0,2 g) rozpuszczono we wrzącej wodzie do iniekcji (500 ml). Po schłodzeniu Oo około 50°C doO-no z mieszaniem kwas mlekowy (4 g), glikol propylenowy (0,05 g) i substancję czynną (4 g). Roztwór schłodzono Oo temperatury pokojowej i uzupełniono wystarczającą ilością wody do iniekcji Oo 1 litra uzyskując roztwór zawierający 4 mg/ml substancji czynnej. Roztwór wyjałowiono i napełniono nim jałowe pojemniki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz
Cena 6,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowa N-wylo-2-ix)d-tavnona-4-(b<3-4ii(b(tezoliio- lub inriuazopirydynylo-pndstapoona) piperydyna o wzorze (I) w którym n oznacza 1 lub 2;
    m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że jeśli m oznacza 2, to n oznacza 1;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, -S-, -NR3-;
    =Q oznacza =0;
    R1 oznacza Ar1 lub Ar'-C,_6-alkil R oznacza Ar, Α?-€μ-)1&1 lub Het; L oznacza rodnik, o wzorze (A) (B) gdzie p oznacza Olub 1;
    wtY- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH,-, -CH(OH)-, -O-, -S-,
    -S(=0)-, lub -NR3-;
    -A=B- oznacza Owuwyrtościowy rodnik o wzorze -CH=CH-, -N^H-;
    R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub C^-alkil;
    R4 oznacza C^-alkil, lub rodnik o wzorze
    -Alk-R7 (c-1) lub
    -Alk-Z-R8 (c-2);
    gdzie Alk oznacza C1_6-alkanodiyl;
    Z uznycza Owu4yrtościowy rodnik o wzorze -O-;
    R7 oznacza fenyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluorowo lub Cnj-alkiloksyl; furanyl;
    furanyl pudstywiuny 1 podstawnikiem wybranym spośród Cla-ylkilu i hyOroksy-Cla-alkilu; tienyl; oksazulil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami CI.6-alk.ilowymi; tiazolil; tiazolil podstawiony 1 podstawnikiem C^-alkilowym;
    184 489
    R8 oznacza C^-alkil;
    R5 oznacza atom wodoru;
    R^ oznacza atom wodoru lub Ar‘-C,.6-alkil;
    Ar1 oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, fluorowco-C1-}-alkil, lub Cm-alkiloksyl;
    Ar2 oznacza naftalenyl; fenyl; fenyl podstawiony 12 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, aminową, CM-alkil, fluoro wco-CM-alkil i CM-alkiloksyl; a
    Het oznacza monocykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, pirydynyl i pirazynyl; lub bicykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej chinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzotiazolil,
    1 benzofuranyl, przy czym każdy z monocyklicznych i bicyklicznych układów pierścieniowych może być ewentualnie podstawiony przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, CM-alkil oraz tri(fluorowco)metyl; jej forma N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub forma stereochemicznie izomeryczna.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza rodnik o wzorze (A), a Het oznacza monocykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, pirydynyl i pirazynyl; lub bicykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej chinolinyl, benzotiazolil i benzofuranyl; przy czym każdy z monocyklicznych i bicyklicznych układów pierścieniowych może być ewentualnie podstawiony przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C, ^-alkil oraz tri(fluorowco) metyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), a Het oznacza monocykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, pirydynyl i pirazynyl; lub bicykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej chinolinyl, benzotiazolil i benzofuranyl; przy czym każdy z monocyklicznych i bicyklicznych układów pierścieniowych może być ewentualnie podstawiony przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, CM-alkil oraz tr i (fluoro wco)metyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza rodnik o wzorze (A), oraz p oznacza 0 lub 1.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza rodnik o wzorze (B), n oznacza 1 lub
    2 oraz m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem że jeśli m oznacza 2, to n oznacza 1.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza AriC^-alkil, R2 oznacza fenyl podstawiony 2 podstawnikami wybranymi spośród metylu i trifluorometylu, X oznacza wiązanie kowalencyjne, a =Q oznacza =0.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym -y^Y-oznacza -NH- lub - 0-; -A=Bn oznacza
    -CH=CH- lub -N=CH-; R4 oznacza rodnik o wzorze (c-1), w którym R7 oznacza oksazolil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami C^-alkilowymi, furanyl podstawiony C^-alkilem lub hydroksy-Cll6-olkilem; o1-o R4 oznacza rodnik o wzorze (c-2), w którym Z oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, a R8 oznacza C^-alkil; R5 oznacza atom wodoru; oraz R6 oznacza atom wodoru.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    1-[ 1,3-bis(t^i^(^ir^i^<e1^ło)b<enaoilo]-4-[4-[[ 1 -(2-etoksyetylo)-1 F^^b^e^nzimi^dazojl^-^S^-iilojimimo)-1 -pipetyd.ynylo]-2-(ferlylometylopiipeIyd3no;
    1-[3,5-bis(trifluorometylo)belnzoilo]l4-[4-[[1l[(2-metylo-5-oksozolilo)metylo]-1Hlbenzimidazol-2-ilo)amino]-1 -piperydynylo]-2-f enylometylo)piIeryd.yna^ l-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]l4l[4-[[3l(5-metylo-2-furonylo)-3H-imidazo[4,5lb]piryl dyn-2-ylo]amino]-1 lpiperydynykl)-2-(eenylomełylo)piperydyna;
    1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]l4-[3-[[3-[(5-metylOl2lfUronylo)metylo]-3Hlimidα.zo[4,5lb]piryld^n-2-yło]ίanino)-1 lpirolidynylo)-2l(fenylometylo)piperydynιa;
    184 489
    1 -[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo)-4-[4-[[1-[(5-metylo-2-f'uranylo)metylo]-1 H-beiKrniicUzol-2-ilo]amino)-1 -piperydynylo ]pip ery dyną
    1-[3,5-bis(trifluoroomtylo)bbnnoiio]--4-[[1-(2--etoksyetylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]amino)-2(fenylometylo)piperydyna;
    1 -[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-4-[[1 -[(2-mety]o4--oksίzolik>)πtety]o-- lH-benizmiidazol-2-ilo]ammo]~2-(fenylometylo)piperydyna;
    1 -[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-4-[[ 1 -[(5-metyk--2-Urπn^yio)metyio~lH---benzimidίZζo-2-il)i]amino]-2-(fenyl]]metylo)piperydyna; oraz ich formy stereoizomeryczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
  9. 9. Kompozycja fyrnafaumaznu zawierające anane i/hik subs-anc-e pomocnicze oraz substancję czynną, zhpminoop tym, że zawiera jako substancję czynna N-acylo-2podstαwiona-4-(benzoimid;pfolilo- lub lmidpfopirydyoylo-podstpwiona)pipnrydyhę o wzorze (I) w którym n oznacza 1 lub 2;
    m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że je/li m oznacza 2, to n oznacza 1;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, -S-, -NR3-; =Q oznacza =O;
    R1 oznacza Ar1 lub Au‘-C,--alkil
    R2 oznacza Ar2, Ar-C,--alkil lub Het;
    L oznacza rodnik o wzorze (A) (B) gdzie p oznacza 0 lub 1;
    - . rY-oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-, -CH(OH)-, -O-, -S-,
    -S(=O)-, lub -NR3-;
    -A=B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wferfn -CH=CH-, -N=CH-;
    R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub C,--alkil;
    R4 oznacza C, a-alkil, lub rodnik o wzorze
    -Alk-R7 (c-1) lub
    -Alk-Z-R8 (c-2);
    gdzie Alk oznacza ^-^^ρ^^ζΙ;
    Z oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-;
    R7 oznacza fenyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluorowcp lub C1--plkiloksyl; furanyl;
    furanyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym spo/ród C--alkilu i hydroksy-C,--plkilu; tienyl; oksazolil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami C^-alkilowymi; tiazolil; tiazolil podstawiony 1 podstawnikiem C--alkilowym;
    184 489
    R8 oznacza C,.6-alkil;
    R^ oznacza atom wodoru;
    R6 oznacza atom wodoru lub AfCj^-alkil;
    Ar1 oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, fluorow-co-C^-alkil, lub C1_4-alkiloksyl;
    Ar2 oznacza naftalenyl; fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, aminową, Ci_4-alkil, fluorowco-CM-alkil i C^-alkiloksyl; a
    Het oznacza monocykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, pirydynyl i pirazynyl; lub bicykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej chinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzotiazolil, i benzofuranyl, przy czym każdy z monocyklicznych i bicyklicznych układów pierścieniowych może być ewentualnie, podstawiony przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C^-alkil oraz tri(fluorowco)metyl; jej formę N-tlenkową, farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną lub formę stereochemicznie izomeryczną.
  10. 10. Sposóbwytwarzania kompoitycjifaymaceutycznet polegający na mieszaniu zannaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub substancji pomocniczych oraz substancji czynnej, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się N-acylo-2-podstawioną-4-(beekoimidpkolilo- lub i.midakopirydynylo-podstawioną)pipnrazynę o wzorze (I) w którym n oznacza 1 lub 2;
    m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że jeśli m oznacza 2, to n oznacza 1;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, -b-, -NR3-; =Q oznacza =O;
    R1 oznacza A? lub Ar1-Cn;-alkil R2 oznacza Ar2, Ar2-Cn;-alkil lub Het;
    L oznacza rodnik o wzorze (A) (B) gdzie p oznacza 0 lub 1;
    . . r Y-oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-, -CH(OH)-, -O-, -b-,
    -b(=O)-, lub -NR3-;
    -A=B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-, -N=CH-;
    R3 oznacza ninzalnżeie atom wodoru lub C16-alkil;
    R4 oznacza Cn5-alkii, lub rodnik o wzorze
    184 489
    -Alk-R7 (c-1) lub
    -Alk-Z-R8 (c-2);
    gdzie Alk oznacza C,.6-alkanodiyl;
    Z oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-;
    R7 oznacza fenyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluorowca lub C^-alkiloksyl; furanyl;
    furanyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym spośród C-alkilu i hydroksy-C,---alkilu; tienyl; oksazolil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami C,.--alkilowymi; tiazolil; tiazolil podstawiony 1 podstawnikiem C,--alkilowym;
    R8 oznacza C1,--alkil;
    R5 oznacza atom wodoru;
    R- oznacza atom wodoru lub Ar1-Ci--alkil;
    Ar- oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, fluorowco-C^-alkil, lub C— -alkiloksyl;
    Ar oznacza naftalenyl; fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, aminową CM-alkil, fluorowco-C—alkil i CM-alkilok.syl; a
    Het oznacza monocykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furan^yl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, pirydynyl i pirazynyl; lub bicykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej chinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzotiazolil, i benzofuranyl, przy czym każdy z monocyklicznych i bicyklicznych układów pierścieniowych może być ewentualnie podstawiony przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, CM-alkil oraz tri(fluorowco)metyl, jej forma N-tlenkowa, far^^<^<^^t^t^i^;znie dopuszczalna sól addycyjna lub forma stereochemicznie izomeryczna.
  11. 11. N-Acylo-2-podstawiona-4i(ben4oimidzoolild- lub imidazopirymipynylo-pnystawiona) piperydyna o wzorze (I) w którym n oznacza 1 lub 2;
    m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że jeśli m oznacza 2, to n oznacza 1;
    X oznacza wiązydie kowalencyjne lub dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-, -S-, -NR3-; =Q oznacza =O;
    R1 oznacza A? lub -alkil
    R2 oznacza AA, Λrt-C---alkil lub Het;
    L oznacza rodnik o wzorze (A) (B)
    184 489 gdzie p oznacza 0 lub 1;
    - . . Y-oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -Clk-, -CH(OH)-, -O-, -S-,
    -StyO)-, lub -NR3-;
    -A=B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-, -N=CH-;
    R3 oznacza niezależnie atom wuduru lub C^-alkil;
    R4 oznacza C^-alkil, lub rodnik o wzorze
    -Alk-R7 (c-1) lub
    -Alk-Z-R8 (c-2);
    gdzie Alk oznacza Cl.6-alkynodiyl;
    Z oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-;
    R7 oznacza fenyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluorowca lub C1iS-ylkiluksyl; furanyl;
    furanyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym spośród C^-alkilu i hydroksy-C,.,alkilu; tienyl; oksazulil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami C^-alkilowymi; tiazolil; tiazolil podstawiony 1 podstawnikiem C^-alkilowym;
    R8 oznacza Cb6-a]lkil;
    R5 oznacza atom woOuru;
    R6 oznacza atom wodoru lub Ar’-C1.6-alkil;
    Ar1 oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, fluorowco-C^-alkil, lub CM-alkiloksyl;
    Ar oznacza naftalenyl; fenyl; fenyl nodstywiuny 1, 2 lub 3 nudstawnikymi, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowo, grupę cyjanową, aminową C1-4-alkil, fluorowco-C1a4ialkil i CM-alkiloksyl; a
    Het oznacza monucykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furanyl, tienyl, izuksyzulil, tiazolil, pirydynyl i pira^/nyl; lub bicykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej chinoliny], chinuksylinyl, indolil, benzotiazolil, i benzufurynyl, przy czym każdy z monocyklicznych i bicyklicznych układów pierścieniowych może być ewentualnie puOstywiuny przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowo, C^-alkil oraz tri(fluorowco)metyl, jej forma N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub forma stereochemicznie izomeryczna, do stusowyniy jako lek do leczenia chorób, w których mediatorem jest tychikininy.
  12. 12. Sposóbwsówarzania ^'--acylo-y-yodttaw-onyj-4-(ben4oi.midćutolilo- hs^ii nnidazopirydynylo-pudstywiunej)-niperydyny o wzorze (I) w którym n oznacza 1 lub 2;
    m oznacza 1 lub 2, pod warunkiem, że jeśli m oznacza 2, to n oznacza 1;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub Owuwyrtościowy rodnik o wzorze -O-, -S-, -NR3-; =Q oznacza =0;
    R1 oznacza A? lub Ar1iC1_6ialkil
    R2 oznacza Ar, Α?2-Ο1.6-)1^ϊ1 lub Het;
    L oznacza rodnik o wzorze
    184 489 (A) (Β) gdzie p oznacza 0 lub 1;
    Y--oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-, -CH(OH)-, -O-, -S-,
    -S(=O)-, lub -NR3-;
    -A=B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-, -N=CH-;
    R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub C^-alkil;
    R4 oznacza C, 6-alkil, lub rodnik o wzorze
    -Alk-R7 (c-1) lub
    -Alk-Z-R8 (c-2);
    gdzie Alk oznacza C^-alkanodiyl;
    Z oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-;
    R7 oznacza fenyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluorowca lub C,.6-alkiloksyl; furanyl;
    furanyl podstawiony 1 podstawnikiem wybranym spośród C,_6-alkilu i hydroksy-C,^-alkilu; tienyl; oksazolil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami C,^-alkilowymi; tiazolil; tiazolil podstawiony 1 podstawnikiem Cj .^alkilowym;
    R8 oznacza C^-alkil;
    R5 oznacza atom wodoru;
    R6 oznacza atom wodoru lub Ar1-C1ć-alkil;
    Ar1 oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, fluorowco-C;--alkil, lub CM-alkiloksyl;
    Ar oznacza naftalenyl; fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, aminową, CM-alkil, fluorowco-C1 --alkil i Ć-ralkiloksyl; a
    Het oznacza monocykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, pirydynyl i pirazynyl; lub bicykliczny pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej chinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzotiazolil, i benzofuranyl, przy czym każdy z monocyklicznych i bicyklicznych układów pierścieniowych może być ewentualnie podstawiony przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, CM-alkil oraz tri(fluorowco)metyl, jej forma N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub formy stereochemicznie izomerycznej, znamienny tym, że
    a) poddaje się reakcji półprodukt o wzorze (II), w którym R2, X i Q mają wyżej podane znaczenie, a W1 oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, z półproduktem o wzorze (III) α
    2 111 R—X—C-W zasada (ΠΙ) (II) (I)
    184 489 w którym N, m, L i R1 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniej zasady;
    b) redukcyjnie N-alkiluje się półprodukt o wzorze (V), w którym ^-rY-, -A=B=, R4,
    R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, z półproduktem o wzorze (IV) (I-A) w którym R1, R2, X, Q, n oraz m mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności środka redukującego i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, uzyskując związek o wzorze (I-A);
    c) redukcyjnie N-alkiluje się półprodukt o wzorze (VI), w którym -A=B=, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, z półproduktem o wzorze (IV) (I-B-l)
    184 489 w którym R1, R2, X, Q, n oraz m mają zeazkeeie podane w zaste. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności środka redukueącngo i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, uzyskując związek o wzorze (I-B^1);
    d) poddaje się jeakęji ροΙ^^^ιΑ? o wzorzr(0?k) i w któtym R1, R2, R3, X, Q, n oraz m mają wyżej pądaen oeackneie, z półproduktem o wzorze (WIH) w którym W2 oznacza odpowiednią, grupę ulegającą ądszczepieniu, a -A=B-, R4 i R5 mają wyżej podane oeaczenie, w obecności odpowiedniego katalizatora i ewentualnie w rozpuszzkaieiku obojętnym w warunkach reakcji, uzyskując związek o wzorze (I-B-1);
    u) poddapo sSc reakcj r aółgroduPr o wzorzw (1>ί), w któwm W3 oznacąkodpawisdnią grupę ulegającą odykzkepieeiu, a R1, R2, X, Q, n oraz m mają wyżej podaen keackeein, z półproduktem o wzorze (X) (I-B-2) w którym -A=B-, R4 i R5 mają wyżej podane znazknnin, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady, uzyskując związek o woorkn (I-B-2);
    f) poddaje sis i nałzgodukt o wzooze(Xr(, w którym R\ X, Q, x oraz m mąin wyżej podane zeacznein, z półproduktem o wzorze (WlII)
    184 489 (Ι-Β-3) w którym W2 oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, a -A=B-, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności zasady, uzyskując związek o wzorze (I-B-3);
    oraz, w razie potrzeby, przekształca się wzajemnie związki o wzorze (I) z wykorzystaniem znanych przekształceń oraz ponadto, w razie potrzeby, przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie skuteczną, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem poprzez działanie kwasem, albo w terapeutycznie skuteczną, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą poprzez działanie zasadą, albo odwrotnie przekształca się sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę przez działanie związkiem alkalicznym lub przekształca się sól addycyjną z zasadą w wolny kwas przez działanie kwasem; oraz, w razie potrzeby, wytwarza się ich stereochemicznie izomeryczne formy lub formy N-tlenkowe.
PL96327440A 1995-12-27 1996-12-20 Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny PL184489B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203653 1995-12-27
EP95203650 1995-12-27
PCT/EP1996/005877 WO1997024350A1 (en) 1995-12-27 1996-12-20 N-acyl-2-substituted-4-(benzimidazolyl- or imidazopyridinyl-substituted residues)-piperidines as tachykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327440A1 PL327440A1 (en) 1998-12-07
PL184489B1 true PL184489B1 (pl) 2002-11-29

Family

ID=26139977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327440A PL184489B1 (pl) 1995-12-27 1996-12-20 Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6110939A (pl)
EP (1) EP0869955B1 (pl)
JP (1) JP4177895B2 (pl)
KR (1) KR100439846B1 (pl)
CN (1) CN1117090C (pl)
AR (1) AR005279A1 (pl)
AT (1) ATE207484T1 (pl)
AU (1) AU707116B2 (pl)
BR (1) BR9612326A (pl)
CA (1) CA2238816C (pl)
CZ (1) CZ294199B6 (pl)
DE (1) DE69616379T2 (pl)
DK (1) DK0869955T3 (pl)
EA (1) EA001247B1 (pl)
ES (1) ES2166915T3 (pl)
HU (1) HU227799B1 (pl)
MY (1) MY121580A (pl)
NO (1) NO313291B1 (pl)
NZ (1) NZ325839A (pl)
PL (1) PL184489B1 (pl)
PT (1) PT869955E (pl)
SI (1) SI0869955T1 (pl)
SK (1) SK283533B6 (pl)
TR (1) TR199801218T2 (pl)
TW (1) TW429256B (pl)
WO (1) WO1997024350A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
CA2467097C (en) 2001-11-23 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica N.V. The use of anti-histaminics for acute reduction of elevated intracranial pressure
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
ATE469159T1 (de) 2005-03-03 2010-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte oxadiazaspiro-ä5.5ü- undecanonderivate und ihre verwendung als neurokininantagonisten
WO2006094948A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
KR20090035279A (ko) * 2007-10-05 2009-04-09 경희대학교 산학협력단 위장관 손상 예방 및 치료용 조성물
PT2956440T (pt) 2013-02-08 2018-05-08 Gen Mills Inc Produtos alimentares com baixo teor de sódio

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
WO1996002503A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
PT783490E (pt) * 1994-09-30 2002-06-28 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Compostos de 1-acil-4-alifatilaminopiperidina
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ325839A (en) 1999-05-28
TW429256B (en) 2001-04-11
CA2238816A1 (en) 1997-07-10
JP4177895B2 (ja) 2008-11-05
HUP9903987A3 (en) 2002-01-28
SK283533B6 (sk) 2003-09-11
PL327440A1 (en) 1998-12-07
EA199800602A1 (ru) 1998-12-24
EP0869955A1 (en) 1998-10-14
KR100439846B1 (ko) 2004-10-22
ES2166915T3 (es) 2002-05-01
CN1117090C (zh) 2003-08-06
AR005279A1 (es) 1999-04-28
AU1308097A (en) 1997-07-28
CZ186698A3 (cs) 1998-11-11
ATE207484T1 (de) 2001-11-15
DE69616379T2 (de) 2002-07-04
JP2000502689A (ja) 2000-03-07
CN1206414A (zh) 1999-01-27
SI0869955T1 (en) 2002-04-30
BR9612326A (pt) 1999-07-13
HK1012187A1 (en) 1999-07-30
CZ294199B6 (cs) 2004-10-13
AU707116B2 (en) 1999-07-01
CA2238816C (en) 2006-03-21
PT869955E (pt) 2002-04-29
EP0869955B1 (en) 2001-10-24
WO1997024350A1 (en) 1997-07-10
DE69616379D1 (de) 2001-11-29
HU227799B1 (hu) 2012-03-28
MY121580A (en) 2006-02-28
NO982406D0 (no) 1998-05-27
HUP9903987A2 (hu) 2000-05-28
US6110939A (en) 2000-08-29
SK82998A3 (en) 1999-01-11
NO982406L (no) 1998-08-24
KR19990076714A (ko) 1999-10-15
EA001247B1 (ru) 2000-12-25
NO313291B1 (no) 2002-09-09
TR199801218T2 (xx) 1998-12-21
DK0869955T3 (da) 2002-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100415716C (zh) 1－(1，2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物
TW531537B (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
KR100485147B1 (ko) 1-(1,2-이치환된피페리디닐)-4-(융합된이미다졸)-피페리딘유도체
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
KR20150082618A (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
HK1012187B (en) N-acyl-2-substituted-4-(benzimidazolyl- or imidazopyridinyl-substituted residues)-piperidines as tachykinin antagonists
HK1011206B (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
HK1011205B (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists