KR100485147B1 - 1-(1,2-이치환된피페리디닐)-4-(융합된이미다졸)-피페리딘유도체 - Google Patents

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프랑스 에두아르드 얀센스
요셉 엘리자베스 레나에르츠
루스브로엑 이베스 에미엘 마리아 반
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체, 및 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
m 은 1 또는 2 이며, 단 m 이 2 인 경우에 n 은 1 이고;
=Q 는 =O 또는 =NR3 이며;
X 는 공유 결합 또는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이고;
R1 은 Ar1, 또는 각각의 C1-6알킬 그룹이 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬이며;
R2 는 Ar2, Ar2C1-6알킬, Het 또는 HetC1-6알킬이고;
R3 는 수소 또는 C1-6알킬이며;
L 은 일반식 일반식 (a-1)의 피페리딘 유도체 또는 일반식 (a-2)의 스피로 피페리딘 유도체이고,
Ar1 은 페닐 또는 치환된 페닐이며;
Ar2 는 나프탈레닐; 페닐; 또는 치환된 페닐이고;
Het 는 각각 탄소 원자상에서 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이다.

Description

1-(1,2-이치환된 피페리디닐)-4-(융합된 이미다졸)-피페리딘 유도체
본 발명은 타키키닌 길항 활성, 특히 물질 P에 대해 길항 활성을 갖는 신규한 1-(1,2-이치환된 피페리디닐)-4-(융합된 이미다졸)-피페리딘 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
물질 P는 타키키닌계의 자연발생 신경펩타이드이다. 물질 P 및 다른 타키키닌이 각종 생물학적 작용에 관여함으로써 다양한 질환에서 주요 역할을 한다는 것을 밝혀내기 위한 광범한 연구가 행해졌다(참조: Regoli et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides"). 현재까지 진행된 타키키닌 길항제의 개발은 대사적으로 너무 불안정해 약제학적 활성 물질로 사용할 수 없을 것으로 예상되는 일련의 펩타이드 화합물을 밝혀낸 정도이다(참조: Longmore J. et al., DN&P 8(1), February 1995, p. 5-23, "Neurokinin Receptors"). 본 발명은 일반 적으로 대사적으로 보다 안정해 약제학적 활성 물질로서 특히 적당할 수 있는 비펩타이드 타키키닌 길항제, 특히 비펩타이드 물질-P 길항제에 관한 것이다.
수개의 비펩타이드 타키키닌 길항제가 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 1993 년 3 월 17 일에 공개된 EP-0,532,456-A에 1-아실피페리딘 화합물, 특히 2-아릴알킬-1-아릴카보닐-4-피페리딘아민 유도체 및 물질-P 길항제로서의 그의 용도가 기술되어 있다.
1992년 4월 30일에 공개된 WO 92/06981에 천식 및 다른 앨러지성 질환, 및 염증을 치료하는데 유용한 11-[4-치환된-(피페리디닐 또는 피페리디닐리덴]-이미다조벤즈아제핀이 기재되어 있다. 1992년 12월 23일에 공개된 WO 92/22553에 항앨러지성 활성을 갖는 10-(피페리디닐 또는 피페리디닐리덴)-이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 및 푸라노)[3,2-d]아제핀 유도체가 개시되어 있다. 1994년 6월 23일에 공개된 WO-94/13680에 항앨러지성 활성을 갖는 10-(피페리디닐 또는 피페리디닐리덴)-이미다조[1,2-a](피롤로, 티에노 및 푸라노)[2,3-d]아제핀 유도체가 개시되어 있다. 또한, 1995년 1월 26일에 공개된 WO 95/02600에 항앨러지성 활성을 갖는 피페리디닐- 또는 피페리디닐리덴 치환된 이미다조아제핀 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 2-치환된-(피페리딘-또는 호모피페리딘) 그룹의 4-위치, 또는 2-치환된 피롤리딘 그룹의 3-위치에 4-치환된-피페리딘 부위를 반드시 함유하고, 유용한 약물학적 성질을 갖는다는 점에서 상기 화합물과는 상이하다.
따라서, 본 발명은 신규한 하기 일반식 (I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
m 은 1 또는 2 이며, 단 m 이 2 인 경우에 n 은 1 이고;
=Q 는 =0 또는 =NR3 이며;
X 는 공유 결합 또는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이고;
R1 은 Ar1, 또는 각각의 C1-6알킬 그룹이 하이드록시, C1-4알킬옥시, 옥소 또는 구조식 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O-의 케탈화된 옥소 치환체에 의해 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬이며;
R2 는 Ar2, Ar2C1-6알킬, Het 또는 HetC1-6알킬이고;
R3 는 수소 또는 C1-6알킬이며;
L 은 일반식
의 래디칼이고;
여기에서,
점선은 임의적인 결합이며;
각 -A-B- 는 독립적으로 구조식 Y-CR7=CH- (b-1), -CH=CR7-Y- (b-2), -CH=CH-CH=CH- (b-3), -CH=CR7-CH=CH- (b-4), -CH=CH-CR7=CH- (b-5) 또는 -CH=CH-CH=CR7- (b-6)의 2가 래디칼이고;
여기에서,
Y 는 각각 독립적으로 구조식 -O-, -S-또는 -NR8- 의 2가 래디칼이며;
R7 은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 할로; 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시C1-6알킬; 포르밀; 카복실 또는 하이드록시카보닐C1-6알킬이거나;
R7 은 -A-B-가 구조식 (b-1) 또는 (b-2)의 래디칼인 경우에 수소이고;
R8 은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐이며:
Z 는 각각 독립적으로 Z1 또는 Z2 이고;
여기에서,
Z1 은 구조식 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-의 2가 래디칼이며; 단, L 이 일반식 (a-1)의 래디칼이고, 점선이 부가적 결합(extra bond)인 경우에 Z1 은 -CH2=가 아니며;
Z2 는 구조식 -CH2-CHOH-, -CH2-O-, -CH2-C(=O)-또는 -CH2-C(=NOH)-의 2가 래디칼이고, 단, 이들 2가 래디칼중의 -CH2- 부위는 이미다졸 환의 질소에 결합되며;
R4 는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 할로; 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬; 포르밀 또는 카복실이고;
R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, Ar1 또는 할로이거나;
R4 및 R5 는 함께, 구조식 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며;
R6 는 각각 수소, C1-6알킬 또는 Ar1C1-6알킬이고;
Ar1 은 페닐; 또는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 시아노, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시 및 할로C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
Ar2 는 나프탈레닐; 페닐; 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Het 는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
Het 의 정의에서 헤테로사이클은 바람직하게는 탄소 원자에 의해 분자의 나머지 부분, 즉 X, -C(=Q)- 또는 C1-6알킬에 연결된다.
상기 및 이후 정의에서 사용된 것으로, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 탄소원자수 1 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소를 의미하며; C1-6알킬은 C1-4 알킬 및 예를 들어 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 탄소원자수 5 내지 6 의 그의 고급 동족체를 포함하는 것이고; C1-4 알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 등과 같은 탄소원자수 1 내지 4 의 2 가인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-6 알칸디일은 C1-4 알칸디일 및 예를 들어 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등과 같은 탄소원자수 5 내지 6 의 그의 고급 동족체를 의미한다.
상기 및 이후에 사용된 것으로, 할로C1-4알킬은 모노- 또는 폴리할로 치환된 C1-4알킬, 특히 1 내지 6 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬, 더욱 특히는 디플루오로-또는 트리플루오로메틸을 의미한다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염을 포함한다. 이 염은 편리하게는 일반식 (I)의 화합물의 염기 형태를 적합한 산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 염기, 특히 금속 또는 아민 부가염을 포함한다. 이 염은 산성 수소원자를 함유하는 일반식 (I)의 화합물을 적합한 유기 및 무기 염기, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 리신 등과의 염으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다.
반대로, 염기 형태는 적합한 염기 또는 산으로 처리함으로써, 유리 산 또는 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물 및 그의 염을 포함한다. 이러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
분리 및 정제의 목적을 위하여, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염이 또한 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 비독성 염만이 치료학적으로 사용되며, 따라서 이러한 염이 바람직하다.
상기에 사용된 것으로, 용어 "입체화학적 이성체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태 및 그의 배열(conformational) 형태를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없으면 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체 및 형태이성체의 혼합물, 특히 라세미 혼합물을 의미하며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체 및/또는 형태이성체(conformer)를 함유한다. 더욱 특히, 입체적(stereogenic) 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있다. 두 개 이상의 입체적 중심을 갖는 화합물에 대해, 상대적인 입체적 표기 R* 및 S* 는 C.A.(Chemical Abstracts) 규칙에 따라 사용된다(참조: Chemical Substance Name Selecfion Manual(CA), 1982 Edition, Vol.III, Chapter 20). 2가의 사이클릭 포화된 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 더욱 특히, 치환체 R1 및 L 은 질소를 함유하는 환 시스템상에서 시스 또는 트랜스 배열로 치환된다. L 이 일반식 (a-1)의 래디칼이고, 치환체 R6이 수소이외의 것이며, 융합된 이미다졸릴 부위가 단일결합에 의해 피페리딘 환에 부착되어 있는 일반식 (I)의 화합물은 피페리딘 환상에서 시스 또는 트랜스 배열로치환될 수 있다. >C=NR3 및 C3-6알케닐 래디칼은 E- 또는 Z-배열을 가질 수 있다. 순수한 형태 또는 그의 혼합물 형태의 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물의 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체는 상기 일반식에 명시되지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다. 예를 들어, X 가 -NH- 이고, =Q 가 =O 인 일반식 (I)의 화합물은 그의 상응하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I)의 화합물, 특히 하나 또는 그 이상의 피페라진 질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함한다.
이후 용어 "일반식 (I)의 화합물"은 언제나 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 그의 입체화학적 이성체를 포함한다.
중요한 화합물 그룹은 Het 가 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 일반식 (I)의 화합물이다.
유용한 화합물의 첫 번째 그룹은 하기 제한중의 하나 이상에 따르는 일반식(I)의 화합물이다:
a) R1 이 Ar1C1-6알킬이거나;
b) R2 는 각각 탄소원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 푸라닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴 또는 퀴녹살리닐이거나; R2 는 페닐C1-6알킬; 페닐; 또는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐 및 할로C1-4알킬, 특히 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나;
c) n 은 1 이거나;
d) m 은 1 이거나;
e) =Q 는 =O 이거나:
f) X 는 공유 결합, 구조식 -O- 또는 -NR3-의 2가 래디칼이다.
유용한 화합물의 두 번째 그룹은 L 이 일반식 (a-1)의 래디칼, 적합하게는 -A-B-가 구조식 (b-1), (b-2) 또는 (b-3)의 래디칼이고; Z 는 Z1이며; R4 는 수소, 포르밀 또는 하이드록시C1-4알킬이고; R5 는 수소이거나; R4 및 R5 가 함께, 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성하고; R6 는 수소인 일반식 (a-1)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물이다.
유용한 화합물의 세 번째 그룹은 L 이 일반식 (a-2)의 래디칼, 적합하게는 -A-B-가 구조식 (b-3)의 래디칼이고; Z 는 Z1이며; R4, R5 및 R6 는 수소인 일반식 (a-2)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물이다.
유용한 화합물의 네 번째 그룹은 L 이 일반식 (a-1)의 래디칼이고, 여기에서 -A-B-는 구조식 (b-1), (b-2), (b-3), (b-5) 또는 (b-6)의 래디칼이고; Z 는 Z1 또는 Z2이며; R4는 수소, 할로, C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬옥시카보닐 또는 하이드록시C1-6알킬이고, R5 는 수소, C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬이거나; R4 및 R5 가 함께, 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성하고; R6 는 수소인 일반식 (I)의 화합물이다.
특히 유용한 화합물은 R1 이 Ar1C1-6알킬이고, R2 는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, X 는 공유결합이고, =Q 는 =O 인 일반식 (I)의 화합물이다.
또 다른 특히 유용한 화합물은 n 및 m 이 1인 일반식 (I)의 화합물이다.
특별한 화합물 그룹은 R1 이 페닐메틸이고, R2 는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, n 및 m 은 1이고, X 는 공유결합기며, =Q 는 =O 인 일반식 (I)의 화합물이다.
또 다른 특별한 화합물은 L 이 일반식 (a-1)의 래디칼이고, 여기에서 점선은 임의적 결합이고, -A-B-는 구조식 (b-1)의 래디칼이며, Y 는 -S-이고, R7 은 수소이거나; -A-B-가 구조식 (b-2)의 래디칼이며, Y는 -S- 또는 -NR8-이고, R7 은 수소이거나; -A-B-가 구조식 (b-3)의 래디칼이며; Z 는 Z1 또는 Z2이고, Z1 은 구조식 -CH2- 또는 -CH2-CH2-의 2가 래디칼이며, 단, 점선이 부가적 결합인 경우에 Z1 은 -CH2-가 아니며, Z2 는 구조식 -CH2-O-, -CH2-CHOH- 또는 -CH2-C(=O)-의 2가 래디칼이고, 단, 이들 2가 래디칼중의 -CH2- 부위는 이미다졸 환의 질소에 결합되며; R4 는 수소, 포르밀 또는 하이드록시메틸이고, R5 는 수소이거나; R4 및 R5 는 함께, 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성하고; R6 는 수소인 일반식 (I)의 화합물이다.
그밖의 또 다른 특별한 화합물은 L 이 일반식 (a-2)의 래디칼이고, 여기에서, -A-B-는 구조식 (b-3)의 래디칼이며; Z 는 구조식 -CH2-CH2-의 2가 래디칼이고; R4, R5 및 R6 는 수소인 일반식 (I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1 이 페닐메틸이고; R2 는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며; n 및 m 은 1 이고; X 는 공유결합이며; =Q 는 =O 인 일반식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R1 이 페닐메틸이고; R2 는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며; n 및 m 은 1 이고; X 는 공유결합이며, =Q 는 =O 인 특별한 화합물 그룹이다.
가장 바람직한 화합물은 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(5,6-디하이드로스피로[11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11,4'-피페리딘]-1-일)-2-(페닐메틸)피페리딘, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(5,6,9,10-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]티에노-[2,3-d]아제핀-10-일리덴-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3-포르밀-5,6-디하이드로-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 4-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)피페리딘; 4-[4-(5,6-디하이드로-6-옥소-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)피페리딘; 이들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
일반식 (I)의 화합물은 일반식 (III)의 중간체를 일반식 (II)의 중간체로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 환원적 N-알킬화는 반응-불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서 적합한 환원제, 예를 들어 보로하이드라이드, 예를 들면 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드의 존재하에 수행할 수 있다. 보로하이드라이드가 환원제로 사용된 경우에, 촉매, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554]에 기재된 티타늄(IV)이소프로필레이트를 사용하는 것이 편리할 수 있다. 이러한 촉매를 사용함으로써 또한 시스/트랜스 비가 트랜스 이성체 쪽으로 증가될 수 있다. 환원제로서 수소를 적합한 촉매, 예를 들어 목탄상팔라듐 또는 목탄상백금과 함께 사용하는 것이 편리할 수 있다. 수소가 환원제로 사용된 경우에, 반응 혼합물에 탈수제, 예를 들어 알루미늄 t-부톡사이드를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물에서 특정의 작용 그룹이 원치않는 정도로 더 이상 수소화되는 것을 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 적절한 촉매독, 예를 들어 티오펜 또는 퀴놀린-황을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 교반 및 임의로 승온 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
상기 및 이후 제조에서, 반응 생성물을 반응 매질로 부터 분리하고, 필요에 따라 예를 들어 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (IV)의 중간체(여기에서, W1 은 적합한 이탈그룹, 예를 들어 할로겐(예: 클로로 또는 브로모), 또는 설포닐옥시 이탈그룹, 예를 들면 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시이다)를 일반식 (V)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 염소화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 알콜, 예를 들면 에탄올, 또는 케톤, 예를 들면 메틸 이소부틸케톤중에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행할 수 있다. 교반이 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 사이에서 수행할 수 있다
일반식 (I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환방법에 따라 서로 다른 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R4 또는 R5, 또는 R4 및 R5 모두가 하이드록시C1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물은 적합한 환원제, 예를 들어 각각 산화망간(IV) 및 질산은과 반응시킴으로써 상응하는 알데하이드 또는 카복실산으로 산화시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 당 업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 이 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드로는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨이 포함되고, 적합한 유기 퍼옥사이드로는 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면 t-부틸하이드로퍼옥사이드가 포함될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물이다.
출발물질 및 중간체 일부는 공지된 화합물이며, 상업적으로 입수할 수 있거나, 당 업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 L 이 일반식 (a-1)의 래디칼이고, Z가 Z1인 일반식 (III)의 중간체[이 중간체는 일반식 (III-a-1-1)로 표시된다]는 EP-0,518,435-A, EP-0,518,434-A 및 EP-0,672,047-A 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
L 이 일반식 (a-1)의 래디칼이고, Z가 Z2인 일반식 (III)의 중간체[이 중간체는 일반식 (III-a-1-2)로 표시된다]는 일반적으로 하기 일반식의 화합물을 당 업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 촉매적 수소화시켜 탈벤질화함으로써 제조할 수 있다.
특히, Z2가 구조식 -CH2-C(=O)-인 일반식 (III-a-1-2)의 중간체[이 중간체는 일반식 (III-a-1-2-a)로 표시된다]는 일반식 (VI)의 중간체를 산, 예를 들어 트리플루오로메탄설폰산 등의 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (III-a-1-2-a)의 중간체는 또한 일반식 (VII)의 중간체를 산, 예를 들어 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 등의 존재하에서 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
Z2가 구조식 -CH2-CHOH-인 일반식 (III-a-1-2)의 중간체[이 중간체는 일반식 (III-a-1-2-b)로 표시된다]는 일반식 (III-a-1-2-a)의 중간체를 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드의 존재하에 메탄올 등과 같은 반응-불활성 용매중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Z2가 구조식 -CH2-C(=NOH)-인 일반식 (III-a-1-2)의 중간체[이 중간체는 일반식 (III-a-1-2-c)로 표시된다]는 일반식 (III-a-1-2-a)의 중간체를 예를 들어 피리딘 등과 같은 반응-불활성 용매중에서 하이드록실아민 또는 그의 염, 예를 들면 그의 하이드로클로라이드 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
L이 일반식 (a-2)의 래디칼이고, Z가 Z1인 일반식 (III)의 중간체[이 중간체는 일반식 (III-a-2-1)로 표시된다]는 일반식 (VIII)의 중간체를 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 시약으로 폐환시키고, 계속해서 생성된 중간체를 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 촉매적 수소화시켜 탈벤질화함으로써 제조할 수 있다.
일반식 (II)의 중간체는 일반식 (IV)의 중간체를 EP-0,532,456-A에 기재된 방법과 유사한 방식으로 일반식 (IX)의 중간체와 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (IX)의 중간체를 제조하는 방법은 또한 EP-0,532,456-A에 기재되어 있다. 그러나, R1이 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬[이 R1은 -CH(R1a)2로 표시된다]인 일반식 (IX)의 중간체[이 중간체는 일반식 (IX-a)로 표시된다]는 또한 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에서, 일반식 (X-b)의 중간체는 일반식 (X-a)의 중간체를 일반식 (XI)의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식 (X-b)의 중간체에서 C1-6알킬카바메이트 부위를 융합된 옥사졸론으로 전환시키고, 이어서 일반식 (X-d)의 중간체로 환원시킬 수 있다. 그후, 일반식 (X-d)의 중간체를 탈보호시켜 일반식 (IX-a)의 중간체를 수득할 수 있다. 계속해서, 일반식 (IX-a)의 중간체를 일반식 (IV)의 중간체와 반응시켜 R1 이 -CH(R1a)2 로 정의된 일반식 (II)의 중간체(이 중간체는 일반식 (II-a)로 표시된다)를 제조할 수 있다. 상기 반응식 1의 반응은 모두 당 업계에 일반적으로 공지된 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다. 일반식 (V)의 중간체는 적합하게는 일반식 (IX)의 중간체가 보호 그룹 P, 예를 들어 C1-6알킬옥시카보닐 그룹으로 보호된 일반식 (IX-1)의 중간체를 전술한 환원적 N-알킬화 방법에 따라 일반식 (III)의 중간체와 반응시키고, 계속해서, 수득한 중간체를 탈보호시킴으로 제조할 수 있다.
특히, R1 이 -CH(R1a)2 인 일반식 (V)의 중간체[이 중간체는 일반식 (V-a)로 표시된다]는 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (X-c)의 케탈화된 중간체를 상응하는 일반식 (X-e)의 케톤으로 변환시키고, 계속해서 일반식 (III)의 피롤리딘, 피페리딘- 또는 호모피페리딘 유도체로 환원적 아민화시킬 수 있다. 그후, 수득한 중간체를 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (V-a)의 중간체로 환원시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 당 업계에 공지된 방법을 적용시켜 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 향류(count-current) 분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다.
상술된 방법으로 제조된 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 당 업계에 공지된 분할 방법에 따라 상호 분리될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물이다. 충분한 염기성 또는 산성인 일반식 (I)의 라세미 화합물은 라세미 화합물을 각각 적합한 키랄산, 키랄 염기와 반응시켜 상응하는 부분입체이성체 염으로 전환시킬 수 있다. 계속해서 이 부분입체이성체 염을 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리하고, 그로부터 알칼리 또는 산에 의해 거울상이성체를 유리시킬 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로 부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 목적으로 한다면, 이 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이 방법은 유리하게는 거울상이성체적으로 순수한 출발물질을 사용할 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 이들이 생체내 및 시험관내 모두에서 타키키닌 수용체와 상호작용하여 타키키닌-유도된 효과, 특히 물질 P-유도된 효과를 길항함으로써 타키키닌-개재된 질환 및 특히 물질 P-개재된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다는 점에서 유용한 약물학적 성질을 갖는다.
뉴로키닌으로도 불리는 타키키닌은 펩타이드계이며, 이중에서 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA), 뉴로키닌 B(NKB) 및 뉴로펩타이드 K(NPK)가 확인될 수 있다. 이들은 인간을 포함한 포유동물에서 자연적으로 발생하며, 중추 및 말초 신경계 전반에 분포되어 있고, 신경전달물질 또는 신경조절물질로서 작용한다. 이들의 작용은 예를 들어 NK1, NK2 및 NK3 수용체와 같은 수용체의 수개의 서브타입(subtype)을 통해 개재된다. 물질 P 는 NK1 수용체에 대해 가장 높은 친화성을 나타내며, NKA 는 NK2 수용체에 우선적으로 결합하며, NKB 는 NK3 수용체에 우선적으로 결합한다. 그러나, 이들 타키키닌의 선택성은 비교적 좋지 않으며, 생리학적 조건하에서 이들 타키키닌의 작용은 하나보다 많은 수용체 타입이 활성화됨으로써 개재되는 것으로 판단된다.
물질 P 및 그밖의 다른 뉴로키닌은 동통 전달(외상수용), 신경성 염증, 평활근 수축, 혈장 단백질 침윤, 혈관확장, 분비, 비만세포탈과립과 같은 각종 생물학적 작용 및 면역계의 활성화에 관여한다. 다수의 질환은 뉴로키닌 수용체, 특히 NK1 수용체의 활성화로 말미암아 위장관의 뉴론총(plexi), 무수초 원발성 감각 구심성 뉴론, 교감신경성 및 부교감신경성 뉴론, 및 비뉴론 세포 타입 세포와 같은 특정 세포에서 물질 P 및 그밖의 다른 뉴로키닌이 과다 방출됨으로써 발생되는 것으로 여겨진다(참조: DN&P 8(1), February 1995, p. 5-23, "Neurokinin Receptors" by Longmore J. et al.; Pharmacological Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides" by Regoli et al.).
본 발명의 화합물은 뉴로키닌-개재된 효과, 특히 NK1 수용체를 통해 개재된 효과의 유효한 억제제이며, 따라서 시험관내에서 후술하는 물질 P 에 의해 유도된 돼지 관상 동맥의 이완을 길항하는 작용으로 예시되는 바와 같이 타키키닌 길항제, 특히 물질 P 길항제로서 기술될 수 있다. 인간, 기니아 피그 및 들쥐 뉴로키닌 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화성은 시험관내에서 방사 리간드로서 3H-물질-P 를 사용한 수용체 결합 시험으로 측정될 수 있다. 대상 물질은 또한 예를 들어 기니아 피그에서 물질 P-유도된 혈장 침윤의 길항작용, 또는 흰족제비에서 약물-유도된 구토의 길항작용으로 입증될 수 있는 바와 같이 생체내에서 물질-P 길항 활성을 나타낸다(참조: Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
타키키닌 수용체를 차단함으로써 타키키닌의 작용을 길항하는, 특히 NK1 수용체를 차단함으로써 물질 P 의 작용을 길항하는 그의 효과에 비추어 볼 때, 대상화합물은 예를 들어,
동통, 특히 수술후 동통과 같은 외상성 동통; 완신경총과 같은 외상성 적출동통; 골-, 류마티스 또는 건선 관절염에서 발생하는 관절염 동통과 같은 만성 동통; 포진후 신경통, 삼차신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 섬유근통, 작열통, 말초성 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발된 신경병증, AIDS-관련 신경병증, 후두 신경통, 슬상 신경통, 설인성 신경통, 반사 교감신경계 파괴, 환상 사지 동통과 같은 신경병증 동통; 편두통, 급성 또는 만성 긴장 두통, 템포로하악골(temperomandibular) 동통, 상악동 동통, 송이두통과 같은 각종 형태의 두통; 치통; 암성 동통; 내장기원 동통; 위장관 동통; 신경 포착성 동통; 스포츠 부상 동통; 월경불순; 월경통; 지주막염; 거미줄막염; 근골격통; 하부배부통, 예를 들어 척추 협착; 디스크 탈출; 좌골신경통; 안지나; 폐색성 척추증; 통풍; 화상; 반흔통; 가려움; 및 발작후 시상통과 같은 시상통;
호흡기 및 염증성 질환, 특히 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염에 있어서 염증; 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장질환 및 비스테로이드성 항염증성 약물-유발된 손상과 같은 위장관의 염증성 질환; 허피스 및 습진과 같은 피부의 염증성 질환; 방광염 및 요실금과 같은 방광의 염증성 질환; 눈 및 치아; 염증;
구토가 어떤 식으로 유발되었는지에 관계없이(예를 들어 구토는 암 화학요법제, 예로서 알킬화제, 예를 들면 사이클로포스파미드, 카무스틴, 로무스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예를 들면 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 항대사제, 예를 들면 사이타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알카로이드, 예를 들면 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 시스플라틴, 다카바진, 프로카바진 및 하이드록시우레와 같은 기타 제제; 및 이들의 배합물과 같은 약물; 방사선숙취; 방사선 치료, 예를 들면 암 치료에서와 같은 흉곽 또는 복부 방사; 독; 대사 질환에 의해 또는 감염, 예를 들면 위염에 의해 유발되거나, 또는 박테리아 또는 바이러스성 위장 감염동안 방출되는 톡신과 같은 톡신; 임신; 운동멀미, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병과 같은 전정 질환; 수술후 병; 위장관 폐색; 감소된 위장관 운동; 내장통, 예를 들면 심근경색 또는 복막염; 편두통; 증가된 두부간압; 감소된 두부간압(예: 고소병); 모르핀과 같은 아편양제제 진통제; 및 위-식도역류질환, 위산과다, 음식물 또는 음료의 과다 섭취, 산성위, 쓰린(sour)위, 가슴앓이/역류, 하트번(heartburn), 예를 들어 에피소드 하트번, 야간 하트번 및 음식물-유발 하트번 및 소화불량에 의해 유발될 수 있다), 급성 구토, 지연 구토 및 선 구토를 포함한 구토, 즉 멀미, 불수의성 구토 및 구역;
중추 신경계 질환, 특히 정신분열증, 조증, 치매 또는 그밖의 다른 인식성 질환, 예를 들면 알츠하이머병과 같은 정신병; 불안; AIDS-관련 치매; 당뇨병성 신경병증; 다발성 경화증; 우울; 파킨슨씨병; 및 약물 의존 또는 약물 남용;
앨러지성 질환, 특히 두드러기와 같은 피부의 앨러지성 질환 및 비염과 같은 기도의 앨러지성 질환;
과민성 장증상과 같은 위장 질환;
건선, 가려움 및 선번과 같은 피부 질환;
안지나, 혈관성 두통 및 레이노드병과 같은 혈관수축병;
지주막하 출혈후 뇌 혈관경련과 같은 뇌 허혈;
발작, 간질, 두부 외상, 척추삭 외상 및 허혈성 신경세포 손상;
경피증 및 호산성 간질증과 같은 섬유증 및 콜라겐 질환;
전신성 홍반성 루푸스와 같은 면역 강화 또는 억압 관련 질환;
결합조직염과 같은 류마티스성 질환;
종양성 질환;
세포 증식; 및 기침과 같은 타키키닌-개재된 질환을 예방 및 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 바람직한 대사 안정성을 가지며, 우수한 구강 이용성을 나타낸다. 이들은 또한 유리한 작용 시점 및 기간을 갖는다. 일반식 (I)의 화합물은 또한 들쥐에게서 대뇌심실-적용된 물질 P 에 의해 유도된 행동변화에 대한 그의 억제효과에 의해 생체내로 입증될 수 있는 바와 같이 중추신경계에 침투할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 유용성에 비추어 볼 때, 본 발명은 상술된 타키키닌-개재된 질환, 특히 동통, 구토 또는 천식으로 고통받는 인간을 포함한 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 타키키닌을 길항하기에 유효한 양의 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 가능한 입체화학적 이성체를 인간을 포함한 온혈동물에 전신적으로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 의약, 특히 동통, 구토 또는 천식을 치료하기 위한 의약으로서의 일반식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
투여를 용이하게 하기 위하여, 본 발명의 대상 화합물은 투여목적으로 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 임의로 부가염 형태의 치료학적 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시립제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수로 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 주사 용액은 장기간 작용을 위해 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 오일은 예를 들어 낙화생유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세를 에스테르 및 이들의 혼합물 및 그밖의 다른 오일이다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현학화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 명백히 상응하는 염기 또는 산 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
약제학적 조성물중의 일반식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매는 약제학적 조성물중의 일반식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
타키키닌 개재된 질환을 치료하는데 있어서 숙련자들은 이후 예시되는 시험결과로 부터 1 일 치료학적 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 1 일 치료학적 유효량은 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 40 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 5 mg 인 것으로 판단된다. 치료학적으로 유효한 복용량을 1 일 1회, 또는 적당한 간격을 두고 1 일 2 회, 3 회, 4 회 또는 그 이상 나누어 투여하는 것이 적합할 수 있다. 나누어 투여하는 복용량은(sub-dose) 예를 들어 복용형 당 0.05 mg 내지 500 mg, 및 특히는 0.5 mg 내지 50 mg 의 활성 성분을 함유하는 단위 복용형으로 제형화시킬 수 있다.
정확한 복용량 및 투여 횟수는 사용한 일반식 (I)의 특정 화합물, 특정 치료상태, 치료상태의 중증도, 연령, 체중 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태, 및 당해 기술에서 숙련자에게 잘 알려진 환자가 섭취할 수 있는 다른 약물에 따라 달라진다. 추가로, 1 일 유효량은 치료 환자의 응답 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 상기 언급된 1 일 유효량 범위는 단지 지침일 뿐이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실험 부분
이후, 용어 "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다. 일반식 (I)의 화합물의 일부에 대해 절대적인 입체화학적 배열은 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우에, 먼저 분리된 입체화학적 이성체를 "A"로, 나중에 분리된 입체화학적 이성체를 "B"로 표시하고, 실질적인 입체화학적 배열에 대해서는 더 이상 언급하지 않았다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a) THF(600 ㎖)중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(16.7 g)의 혼합물을 N2 기류하에 -70 ℃에서 교반하였다. 헥산중의 부틸리튬(63 ㎖; 2.5 M)을 적가하고, 온도를 -40 ℃로 상승시킨 후, 15분동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 -70 ℃로 냉각하고, THF중의 1-(페닐메틸)벤즈이미다졸(31.3 g)의 현탁액을 적가하였다. -70 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 4-(에톡시카보닐)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(42.5 g)를 적가하고, -70 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 물로 분해시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시켜 (1,1-디메틸에틸) 4-[[1-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 1; 융점 121.5 ℃) 54 g(85.8%)을 수득하였다.
b) 메탄올(400 ㎖)중 프로판올(60 ㎖)중의 염산 및 중간체(1)(25.2 g)의 혼합물을 1 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 2-프로판올로 결정화시킨 후, 에탄을로 재결정화시켜 [1-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일](4-피페리디닐)메타논 모노하이드로클로라이드(중간체 2; 융점 197.7 ℃) 20.7 g(97%)을 수득하였다.
c) 중간체(2)(10.7 g)를 H2O에 용해시켜 K2CO3로 알칼리화하였다. 유리 염기를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(4 g)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, H2O/CH2Cl2에 용해시켜 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 농축물을 CH3CN에서 비등시켜 1-(페닐메틸)-α-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올(중간체 3) 8.1 g(84%)을 수득하였다.
d) 중간체(3)(6.4 g)을 N2 기류하에 트리플루오로메탄설폰산(25 ㎖)에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 NaOH로 알칼리화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 6,11-디하이드로-6-(4-피페리디닐)벤즈이미다조[1,2-b]이소퀴놀린(중간체 4a) 5.4 g을 수득하였다. 샘플(1.4 g)을 CH3CN/C2H5OH중에서 사이클로헥산설팜산염(1:2)으로 전환시켜 6,11-디하이드로-6-(4-피페리디닐)벤즈이미다조[1,2-b]이소퀴놀린사이클로헥실설파메이트(1:2)(중간체 4; 융점 205.8 ℃) 2.84 g을 수득하였다.
실시예 A2
a) THF(800 ㎖)중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(26.3 g)의 혼합물을 N2 기류하에 교반하고, 혼합물을 -70 ℃로 냉각하였다. 헥산중의 부틸리튬(104 ㎖; 2.5 M)을 적가하고, 온도를 -40 ℃로 상승시킨 후, 15분동안 교반하였다. THF에 용해된 1-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸(34.4 g)을 -70 ℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. THF에 용해된 1-(페닐메틸)-4-피페리디논(45.4 g)을 -70 ℃에서 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이르게한 후, 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 분해시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시켜 CH2Cl2로 추출한 후, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 샘플(1.5 g)을 2-프로파논중에서 (Z)-2-부텐디오산염(1.2)으로 전환시켜 4-[1-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-(페닐메틸)-4-피페리디놀 (Z)-2-부텐디오에이트(1:2)(중간체 5; 융점 156.4 ℃) 1.92 g을 수득하였다.
b) 트리플루오로아세트산(200 ㎖)중의 중간체(5)(36 g)의 유리염기의 혼합물을 70 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 빙수에 부어 NaOH(50%)로 알칼리화한 후, CH2Cl2로 추출하고, 건조시킨 다음, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 여과기 상에서 실리카겔을 통해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올중에서 (E)-2-부텐디오산염(1:2)으로 전환시켜 6,11-디하이드로-1'-(페닐메틸)-5H-스피로[이미다조[1,2-b][3]벤즈아제핀-11,4'-피페리딘](E)-2-부텐디오에이트(1:2)(중간체 6; 융점 214.3 ℃) 38.7 g(67%)을 수득하였다.
c) 메탄올(150 ㎖)중의 중간체 (6)(6.9 g)의 유리 염기의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 50 ℃에서 18 시간동안 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 5,6-디하이드로스피로[이미다조[1,2-b][3]벤즈아제핀-11[11H],4'-피페리딘](중간체 7a)을 수득하였다. 샘플을 CH3CN중에서 염산염(1:1)으로 전환시켜 5,6-디하이드로스피로[이미다조[1,2-b][3]벤즈아제핀-11[11H],4'-피페리딘]·모노하이드로클로라이드(중간체 7; 융점 278,5 ℃)를 수득하였다.
실시예 A3
a) N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민(33.2 ㎖) 및 디에틸에테르(150 ㎖) 중의 1,1-디메틸에틸 1,4-디옥소-8-아자스피로[4,5]-8-카복실레이트(0.1 몰)의 혼합물을 N2 기류하에 2-프로판올/CO2 욕상에서 냉각하였다. 2급 부틸리튬(1.3 M; 0.11 몰)을 60 ℃이하의 온도에서 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 디에틸에테르(75 ㎖)중의 3,5-(디플루오로)벤즈알데하이드(0.12 몰)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 밤새 천천히 교반하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물로 분해하여 그의 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-1,1-디메틸에틸7-[(3,4-디플루오로페닐)하이드록시메틸]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]-데칸-8-카복실레이트(중간체 8) 38.5 g을 수득하였다.
b) 톨루엔(200 ㎖)중의 중간체 (8)(0.1 몰) 및 2-메틸-2-프로판올,칼륨염(1 g)의 혼합물을 2시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르에 현탁시키고, 침전을 여과하여 건조시켜 (±)-1'-(3,4-디플루오로페닐)테트라하이드로스피로[1,3-디옥솔란-2,7'(1'H)-[3H]-옥사졸로[3,4-a]피리딘[-3-온(중간체 9) 10 g(32%)를 수득하였다.
c) 메탄올(250 ㎖)중의 중간체 (9)(0.032 몰)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 50 ℃에서 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 (±)-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(중간체 10) 9 g(100%)을 수득하였다.
d) HCl(6N; 90 ㎖)중의 중간체(10)(0.032 몰)의 혼합물을 75 ℃에서 교반한 후, 냉각하였다. CH2Cl2를 가하고, 혼합물을 20 ℃이하의 온도에서 NaOH로 알칼리화하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (±)-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-피페리디논(중간체 11) 7.2 g을 수득하였다.
방법 d)와 유사한 방식으로 (±)-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(중간체 12)을 제조하였다.
e) CH2Cl2중의 중간체 12, 3,5-디메틸벤조일 클로라이드(7.4 g) 및 트리에틸아민(11 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 묽은 NaOH를 가하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정화시켜 (±)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(중간체 13) 7.44 g(58%)을 수득하였다.
상기 방법 e)와 유사한 방식으로 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-피페리디논(중간체 14)을 제조하였다.
실시예 A4
6N HCl(250 ㎖)중의 (±)-8-t-부톡시카보닐-7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(33.34 g)의 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 30분동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, CH2Cl2(100 ㎖)를 가한 후, 혼합물을 25 ℃까지 냉각하면서 NaOH로 알칼리화하였다. 유기층을 분리하여 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 트리에틸아민(20.2 g) 및 소량의 CH2Cl2에 용해된 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(27.7 g)를 차례로 가하여 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 물을 가하여 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시키고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 제 1 생성물을 수득하였다. 모층을 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 제 2 생성물을 수득하였다. 두 고체 분획을 함께 모아 물 및 CH2Cl2에 용해시켰다. NaOH를 가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과한 후, 증발시켜 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(중간체 15; 융점 102.5 ℃) 16.14 g(38%)을 수득하였다
최종 화합물의 제조
실시예 B1
티오펜 용액(4%; 1 ㎖) 및 메탄올(150 ㎖)중의 (±)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(2.5 g) 및 6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐리덴)-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀(2.1 g)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 50 ℃에서 밤새 수소화시켰다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2-95/5)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-시스-4-[4-(5,6-디하이드로-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 1; 융점 138.7 ℃) 0.54 g(12.3%)을 수득하였다.
실시예 B2
a) 중간체(4)(3 g)의 유리 염기를 CH2Cl2(40 ㎖)중의 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(4.3 g)에 가하였다. 티타늄(IV)이소프로폭사이드(3.41 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 에탄올(15 ㎖) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.62 g)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(용리제: (H2O중 0.5% 암모늄아세테이트/CH3OH 30/70)에 의해 정제하여 두 개의 목적하는 분획을 수득하였다. 제 1 분획으로 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(6,11-디하이드로벤즈이미다조[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 14; 융점 132.2 ℃) 0.63 g(9%)을 수득하였다. 제 2 분획으로 (±)-트랜스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(6,11-디하이드로벤즈이미다조[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 15; 융점 138.1 ℃) 0.32 g(5%)을 수득하였다.
b) 2-프로판올(20㎖)중의 중간체(8)(0.02몰) 및 5,6-디하이드로스피로[11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11,4'-피페리딘](0.02몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 티타늄(IV)이소프로폭사이드(0.024 몰)를 가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 에탄올(140 ㎖) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.2 몰)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 에 용해시켜 혼합물의 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2-95/5)에 의해 정제하였다. 두개의 순수한 분획을 수집하고, 그의 용매를 증발시켜 (±)-시스-4-(5,6-디하이드로스피로[11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11,4'-피페리딘]-1-일)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 119) 1.41 g(13%) 및 (±)-트랜스-4-(5,6-디하이드로스피로[11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11,4'-피페리딘]-1-일)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 120) 2.36 g(21%)을 수득하였다.
실시예 B3
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(8.5 g) 및 아세트산(2.4 g)을 1,2-디클로로에탄(100 ㎖)중의 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(4.3 g) 및 5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸-10-(4-피페리디닐리덴)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀(2.7 g)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 K2CO3(5 g)를 가하여 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH3OH 96/4=85/15)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 제 1 분획 1.04 g(15%) 및 (±)-트랜스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 2: 융점 141.5 ℃) 0.26 g(4%)을 수득하였다. 분획 1을 NH2-Kromasil 상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2 100%)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 3; 융점 133.0 ℃) 0.75 g(11%)을 수득하였다.
실시예 B4
CHCl3(200 ㎖)중의 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[5,6-디하이드로-3-(하이드록시메틸)-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴]-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(4.5 g) 및 이산화망간(20 g)의 혼합물을 1시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 디칼라이트를 통해 뜨거운 상태로 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 유리 여과기 상에서 실리카겔을 통해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0-95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3-포르밀-5,6-디하이드로-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 11; 융점 125.8 ℃) 3.1 g(70%)을 수득하였다.
실시예 B5
메탄올(50 ㎖)중의 화합물(11)(0.00345 몰), 시안화나트륨(0.0189 몰) 및 이산화망간(0.069 몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아세프산(1.2 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반 및 환류시킨 후, 냉각하여 디칼라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물/CH2Cl2에 용해시켰다. K2CO3(2 g)를 가하여 혼합물의 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH3OH 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-메틸 시스-11-[1-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-피페리디닐리덴]-6,11-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-3-카복실레이트(화합물 17) 2 g(79%)을 수득하였다.
실시예 B6
CH2Cl2(25 ㎖)중의 (±)-트랜스-6-[1-[2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-퍼페리디닐]-4-피페리디닐]-11,12-디하이드로-6H-벤즈이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀(0.003 물)의 혼합물에 3,5-디(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.003 몰) 및 트리에틸아민(0.0045 몰)을 차례로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 세척하여 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 여과기 상에서 실리카겔을 통해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2-96/4). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (±)-트랜스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[4-(11,12-디하이드로-6H-벤즈이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-6-일)-1-피페리디닐]피페리딘(화합물 63) 1.23 g(51%)을 수득하였다.
실시예 B7
(±)-트랜스-6,11-디하이드로-11-[1-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-4-피페리디닐리덴]-5H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀(0.00023 몰)을 CH2Cl2(3 ㎖)중의 1H-인돌-5-카복실산(± 0.080 g) 및 1H-벤조트리아졸-1-올(0.060 g)에 가하였다. 혼합물을 교반하고, N2 기류하에 빙욕상에서 냉각하였다. 트리에틸아민(0.5 ㎖)을 적가하였다. CH2Cl2(5 ㎖)중의 (CH3)2-N-(CH2)3-N=N-CH2-CH3(0.080 g)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 N2하에 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC(용리제 구배: (H2O중 0.5% 암모늄아세테이트/CH3OH/CH3CN 70/15/15→0/50/50-0/0/100)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-트랜스-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1-피페라진아세트아미드(화합물 81) 0.040 g을 수득하였다.
하기 표에 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물이 기재되어 있다.
* -CH2- 그룹은 항상 이미다졸 환의 질소에 결합된다.
& d.b.는 이중결합을 의미하고, s.b.는 단일결합을 의미한다.
C.약물학적 실시예
실시예 C1 : 물질 P 에 의해 유도된 돼지 관상 동맥의 이완을 길항하는 작용
소듐 펜토바비탈올 과량 주입하여 치사시킨 돼지로 부터 얻은 관상 동맥 분절(segment)을 뒤집어(invert), 내피가 외부를 향하도록 한 기관 배스(용적 20 ㎖) 중에서 등장성 장력(isometric tension)을 기록하기 위해 마운팅(mount)한다. 이 준비물을 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액에 담근다. 용액을 37 ℃로 유지하고, O2/CO2(95/5)의 혼합물로 가스 처리한다. 준비물이 안정화되면 프로스타글란딘 F 2α (10-5 M)을 투여하여 수축을 유도한다. 이 과정을 수축 응답이 안정화될 때까지 반복한다. 프로스타글란딘 F 2α 을 재투여하고, 물질 P(3x10-10 M 및 10-9 M을 점증적으로)를 가한다. 물질 P 는 내피 의존성 이완을 유도한다. 길항제를 세척한 후, 기지 농도의 일반식 (I)의 화합물을 가한다. 30 분동안 인큐베이션한 후, 프로스타글란딘 F 2α (10-5 M) 및 동일 농도의 상기 물질 P 를 시험 화합물의 존재하에 투여한다. 물질 P 에 의해 유도된 이완을 조절 조건하에서의 이완으로서 표시하고, 10-9 M의 물질 P 에 대한 응답의 억제율(%)을 시험 화합물의 길항 활성의 척도로 한다. 특정 시험농도에서의 본 발명의 화합물에 대한 결과를 표 7에 나타내었다.
실시예 C.2 : 물질 P 에 의해 유도된 기니아 피그의 혈장 침윤을 길항하는 작용
암컷 기니아 피그의 대퇴 정맥에 물질 P를 주입(2 mg/kg)하여 혈장 침윤을 유도한다. 에반스 블루(Evans blue) 염료를 동시에 주입(30 mg/kg)한다. 물질 P 를 주입하기 1 시간전에 시험 화합물 또는 용매를 피하내(s.c.) 또는 경구(p.o.) 투여한다. 투여 10 분후, 동물의 코, 앞발 및 결막이 청색으로 착색되는 정도(혈장 침윤에 대한 직접적인 측정)를 조사한다. 30 분후, 동물을 CO2 가스를 흡입시켜 죽이고, 기관 및 방광이 청색으로 착색된 정도를 조사한다. 물질 P 에 의해 유도된 혈장 침윤을 적극적으로 억제하는 용량은 코, 앞발, 결막, 기관 또는 방광의 총 표면적의 1/3 또는 그 미만이 집중 침윤에 의해 청색으로 착색된 용량으로 정의된다. 표 8 은 시험 화합물에 대한 최저 활성 용량(LAD)(mg/kg)을 나타낸다.
D. 조성물 실시예
실시예에 사용된 "활성성분" (A.I.) 은 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 그의 입체화학적 이성체 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 경구용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 g 을 비등 정제수 4 ℓ 에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ 에 우선 2,3-디하이드록시부탄디오산 10 g 을 용해시킨 후, A.I. 20 g 을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 남아 있는 용액과 합치고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12 ℓ 및 소르비톨 70% 용액 3 ℓ 를 가한다. 사카린 나트륨 40 g 을 물 500 ㎖ 에 용해시키고, 라즈베리 2 ㎖ 및 구즈베리 에센스 2 ㎖ 를 가한다. 후자의 용액을 전자와 합치고, 용적을 20 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 물을 가하여 티스푼당(5 ㎖) 당 A.I. 5 mg 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성 용액을 적당한 용기에 충전한다.
실시예 D.2 : 필름-코팅 정제
정제핵의 제조
A.I. 100 g, 락토오스 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 약 200 ㎖ 중의 소듐 도데실설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g 의 용액으로 습윤시킨다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스 100 g 및 수소화 식물유 15 g 을 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성성분 10 mg 씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득한다.
코팅(coating)
변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸셀룰로오스 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸 셀룰로오스 5 g 의 용액을 가한다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖ 를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖ 에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 색소 현탁액 30 ㎖ 를 가하고 전체 혼합물을 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅한다.
실시예 D.3 : 주사용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2 g 을 주사용 비등수 약 0.5 ℓ 에 용해시킨다. 약 50 ℃ 로 냉각시킨 후, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌 글리콜 0.05 g및 A.I. 4 g 을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용적을 1 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 주사용수를 보충하여 ㎖ 당 4 mg 의 A.I. 용액을 수득한다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 무균용기에 충전한다.

Claims (11)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    상기 식에서,
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    m 은 1 또는 2 이며, 단 m 이 2 인 경우에 n 은 1 이고;
    =Q 는 =O 또는 =NR3 이며;
    X 는 공유 결합 또는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 레디칼이고;
    R1 은 Ar1, 또는 각각의 C1-6알킬 그룹이 하이드록시, C1-4알킬옥시. 옥소 또는 구조식 -O-CH2-CH2-O 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O-의 케탈화된 옥소 치환체에 의해 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬이며;
    R2 는 Ar2, Ar2C1-6알킬, Het 또는 HetC1-6알킬이고;
    R3 는 수소 또는 C1-6알킬이며;
    L 은 일반식
    의 래디칼이고;
    여기에서,
    점선은 임의적인 결합이며;
    각 -A-B- 는 독립적으로 구조식 Y-CR7=CH- (b-1), -CH=CR7-Y- (b-2), -CH=CH-CH=CH- (b-3). -CH=CR7-CH=CH- (b-4), -CH=CH-CR7=CH- (b-5) 또는 -CH=CH-CH=CR7- (b-6) 의 2가 래디칼이고;
    여기에서,
    Y 는 각각 독립적으로 구조식 -O-, -S- 또는 -NR8- 의 2가 래디칼이며;
    R7 은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 할로; 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시C1-6알킬; 포르밀; 카복실 또는 하이드록시카보닐C1-6알킬이거나;
    R7 은 -A-B-가 구조식 (b-1) 또는 (b-2)의 래디칼인 경우에 수소이고;
    R8 은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐이며;
    Z 는 각각 독립적으로 Z1 또는 Z2 이고;
    여기에서,
    Z1 은 구조식 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 의 2가 래디칼이며; 단, L 이 일반식 (a-1)의 래디칼이고, 점선이 부가적 결합(extra bond)인 경우에 Z1 은 -CH2-가 아니며;
    Z2 는 구조식 -CH2-CHOH-. -CH2-O-, -CH2-C(=O)- 또는 -CH2-C(=NOH)-의 2가 래디칼이고, 단, 이들 2가 래디칼중의 -CH2- 부위는 이미다졸 환의 질소에 결합되며;
    R4 는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 할로; 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시C1-6알킬; 포르밀 또는 카복실이고;
    R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, Ar1 또는 할로이거나;
    R4 및 R5 는 함께, 구조식 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며;
    R6 는 각각 수소, C1-6알킬 또는 Ar1C1-6알킬이고;
    Ar1 은 페닐; 또는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬. 시아노, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시 및 할로C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
    Ar2 는 나프탈레닐; 페닐; 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로C1-4알킬옥시. 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1. 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    Het 는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, Het 가 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴. 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴. 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 Ar1C1-6알킬이고, R2 는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, X 는 공유결합이고, =Q 는 =O 인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, R1 이 페닐메틸이고, R2 는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, n 및 m 은 1 이고, X 는 공유결합이며, =Q 는 =O 인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L 이 일반식 (a-1)의 래디칼이고, 여기에서 -A-B-는 구조식 (b-1)의 래디칼이며, 여기에서 Y는 -S- 이고; R7은 수소이거나; -A-B-는 구조식 (b-2)의 래디칼이며, 여기에서 Y는 -NCH3- 이고; R7은 수소이거나; -A-B-는 구조식 (b-3)의 래디칼이며; Z는 구조식 -CH2- 또는 -CH2-CH2-의 2가 래디칼이고, 단, 점선이 부가적 결합인 경우에 Z1 은 -CH2-가 아니며; R4는 포르밀이고; R5 는 수소이며; R6 는 수소이거나; L 이 일반식 (a-2)의 래디칼이고, 여기에서, -A-B-는 구조식 (b-3)의 래디칼이며; Z는 구조식 -CH2-CH2-의 2가 래디칼이고; R4, R5 및 R6 는 수소인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(5,6-디하이드로스피로[11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11,4'-피페리딘]-1-일)-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(5,6,9,10-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]티에노-[2,3-d]아제핀-10-일리덴-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴-1-퍼페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3-포르밀-5,6-디하이드로-11H-이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]-2-(페닐메틸)피페리딘; 4-[4-(5,6,7,10-테트라하이드로-7-메틸이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)피페리딘; 4-[4-(5,6-디하이드로-6-옥소-10H-이미다조[1,2-a]티에노[3,2-d]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)피페리딘; 이들의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
  7. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항에서 청구한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 동통, 호흡기 및 염증성 질환, 구토, 중추 신경계 질환, 앨러지성 질환, 위장 질환, 피부 질환, 혈관수축병, 뇌 허혈, 발작, 간질, 두부 외상, 척추삭 외상, 허혈성 신경세포 손상, 섬유증, 콜라겐 질환, 면역 강화 또는 억압 관련 질환, 류마티스성 질환, 종양성 질환, 세포증식 또는 기침의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체를 치료학적 유효량의 제 1 항 또는 제 2항에서 청구한 화합물과 완전히 혼합함을 특징으로 하여, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항에서 청구한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 동통, 호흡기 및 염증성 질환, 구토, 중추 신경계 질환, 앨러지성 질환, 위장 질환, 피부 질환, 혈관수축병, 뇌 허혈, 발작, 간질, 두부 외상, 척추삭 외상, 허혈성 신경세포 손상, 섬유증, 콜라겐 질환, 면역 강화 또는 억압 관련 질환, 류마티스성 질환, 종양성 질환, 세포증식 또는 기침의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. a) 일반식 (III)의 중간체를 환원제의 존재하, 및 임의로 적합한 촉매의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (II)의 중간체로 환원적 N-알킬화시키거나;
    b) 일반식 (IV)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (V)의 중간체와 반응시키고;
    필요에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 당 업계에 공지된 변환방법에 따라 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염으로 전환시키거나; 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 염기 부가염로 전환시키거나; 반대로 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나; 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하여, 제 1 항에 청구한 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, n, m, L, Q 및 X 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    W1 은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
  10. 일반식 (III-a-2-1)의 화합물.
    상기 식에서,
    R4, R5, R6, Z1 및 -A-B- 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  11. 일반식 (VIII)의 중간체를 트리플루오로아세트산과 함께 폐환반응시킨 후, 수득한 중간체를 촉매적 수소화시켜 탈벤질화시킴을 특징으로 하여 제 11 항에서 청구한 일반식 (III-a-2-1)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    R4, R5, R6, Z1 및 -A-B- 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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