JP4097043B2 - １―（１，２―ジ置換ピペリジニル）―４―（縮合イミダゾール）―ピペリジン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、タキキニンアンタゴニスト活性、特にサブスタンスＰアンタゴニスト活性を有する新規な１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−（縮合イミダゾール）ピペリジン誘導体及びこれらの調製に関し、さらに、これらを含んでなる組成物及びこれらの医薬品としての使用に関する。
サブスタンスＰは、天然に見いだされるタキキニン族の神経ペプチドである。サブスタンスＰ及び他のタキキニン類が様々な生物学的作用に関与し、それ故、様々な疾患においてきわめて重要な役割を果たしていることを示す多数の研究がある（Ｒｅｇｏｌｉ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４６（４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。タキキニンアンタゴニストの開発により、現在まで一連のペプチド化合物がもたらされており、これらは、製薬学的に有効な物質として用いるには代謝的にあまりにも不安定であると予想される（Ｌｏｎｇｍｏｒｅ Ｊ．等、ＤＮ＆Ｐ ８（１）、１９９５年２月、ｐ５−２３、「Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」）。本発明は、非ペプチドのタキキニンアンタゴニスト、特に非ペプチドのサブスタンスＰアンタゴニストに関し、一般的に、これらは代謝的により安定であり、従って、製薬学的に有効な物質としてより適切である可能性がある。
当該技分野において、いくつかの非ペプチドタキキニンアンタゴニストが開示されている。例えば、１９９３年３月１７日に開示されたＥＰ−０，５３２，４５６−Ａは、１−アシルピペリジン化合物、特に２−アリールアルキル−１−アリールカルボニル−４−ピペリジンアミン誘導体及びこれらのサブスタンスＰアンタゴニストとしての使用を開示している。
１９９２年４月３０日に公開されたＷＯ９２／０６９８１は、喘息及び他のアレルギー性疾患の治療並びに炎症の治療に有用な薬剤として１１−［４−置換−（ピペリジニルまたはピペリジニリデン）］−イミダゾベンゾアゼピンを開示している。１９９２年１２月２３日に公開されたＷＯ９２／２２５５３は、抗アレルギー活性を有する１０−（ピペリジニルまたはピペリジニリデン）−イミダゾ［１，２−ａ］（ピロロ、チエノ及びフラノ）［３，２−ｄ］アゼピン誘導体を開示している。１９９４年６月２３日に公開されたＷＯ９４／１３６８０は、抗アレルギー活性を有する１０−（ピペリジニルまたはピペリジニリデン）−イミダゾ［１，２−ａ］（ピロロ、チエノ及びフラノ）［２，３−ｄ］アゼピン誘導体を開示している。さらに、１９９５年１月２６日に公開されたＷＯ９５／０２６００は、これも抗アレルギー活性を有する他のピペリジニル−またはピペリジニリデン置換イミダゾアゼピン誘導体を開示している。
本発明の化合物は、２−置換−（ピペリジン−もしくはホモピペリジン）基の４位または２−置換−ピロリジン基の３位に４−置換−ピペリジン部分を常に含む点、及びこれらの有益な薬理学的特性によりこれらの当該技術分野の化合物と異なる。
従って、本発明は、式

の新規な化合物、これらのＮ−オキシド形態、これらの製薬学的に受容しうる付加塩及びこれらの立体化学的異性体に関し、上記式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、ただしｍが２である場合は、ｎが１であり、
＝Ｑは、＝Ｏまたは＝ＮＲ³であり、
Ｘは、共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ³−の２価の基であり、
Ｒ¹は、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルであり、場合によっては、各Ｃ_1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、オキソまたは式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−のケタール化オキソ置換基で置換され、
Ｒ²は、Ａｒ²、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、
Ｌは、式

の基であり、
上記式中、点線は、場合によっては結合であり、
各−Ａ−Ｂ−は独立して、式

の２価の基であり、
上記式中、各Ｙは独立して、式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁸−の２価の基であり、
各Ｒ⁷は独立して、Ｃ_1-6アルキル；ハロ；カルボキシルもしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル；ホルミル；カルボキシルまたはヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルであり、あるいは
Ｒ⁷は、−Ａ−Ｂ−が（ｂ−１）または（ｂ−２）の基である場合は、水素であり、
Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルカルボニルであり、
各Ｚは独立して、Ｚ¹またはＺ²であり、
ここで、Ｚ¹は、式−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基であり、ただし、Ｌが式（ａ−１）の基であり、そして点線がさらなる結合である場合は、Ｚ¹が−ＣＨ₂−以外であり、
Ｚ²は、該二価の基の−ＣＨ₂−部分がイミダゾール環の窒素に結合する場合は、式−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ₂−Ｃ（＝ＮＯＨ）−の２価の基であり、
各Ｒ⁴は独立して、水素；Ｃ_1-6アルキル；ハロ；カルボキシルもしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル；カルボキシルもしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル；ホルミルまたはカルボキシルであり、
各Ｒ⁵は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹またはハロであり、あるいは、
Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒になって、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−の２価の基を形成してもよく、
各Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり、
Ａｒ¹は、フェニル；ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシまたはハロＣ_1-4アルキルオキシから各々独立して選択された１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ²は、ナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロＣ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして
Ｈｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい。
Ｈｅｔの定義における複素環は、好ましくは、分子の残りの部分、すなわち、Ｘ、−Ｃ（＝Ｑ）−またはＣ_1-6アルキルに炭素原子により結合する。
前記の定義及び以下に用いる場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり、Ｃ_1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル等のような１から４個までの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキル及び例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル等のような５ないし６個の炭素原子を有するこれらの高級同族体を含むことを意図し、Ｃ_1-4アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のような１から４個までの炭素原子を有する二価の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、Ｃ_1-6アルカンジイルは、Ｃ_1-4アルカンジイル及び例えば、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような５から６個までの炭素原子を有するこれらの高級同族体を包含することを意図する。
前述の定義及び以下に用いる場合、ハロＣ_1-4アルキルは、モノ−またはポリハロ置換されたＣ_1-4アルキル、特に１ないし６個のハロゲン原子で置換されたＣ_1-4アルキル、より具体的にはジフルオロ−またはトリフルオロメチルとして定義される。
前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意図する。例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）等のような有機酸のような適当な酸で式（Ｉ）の化合物の塩基形態を処理することにより、該塩を都合よく得ることができる。
前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療に有効な無毒の塩基、特に、金属またはアミン付加塩形態を含んでなることも意図する。例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンサチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに例えば、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩のような適当な有機及び無機塩基で酸性水素原子を保有する式（Ｉ）の化合物を処理することにより、該塩を都合よく得ることができる。
逆に、適当な塩基または酸との処理により該塩形態を遊離の酸または塩基形態に転化することができる。
上に用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。かかる溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート等である。
単離及び精製のために、製薬学的に受容できない塩を用いることも可能である。製薬学的に受容しうる無毒の塩のみが治療的に用いられ、従って、これらの塩が好ましい。
上に用いた「立体化学的異性体」という用語は、化合物（Ｉ）がとることのできる可能な異性体及び立体配座形の全てを意味する。別に記載したり、または示さないかぎり、化合物の化学名は、全ての可能な立体化学的及び立体配座的異性体の混合物、より具体的にはラセミ混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体及び／または配座異性体を包含する。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−配置をとる可能性がある。２個以上のステレオジェン中心を有する化合物には、ケミカルアブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）規則（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｎａｍｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｍａｎｕａｌ（ＣＡ）、１９８２年版、第III巻、第２０章）に従って、相対的立体記述記号Ｒ＊及びＳ＊を用いる。二価の環式飽和基の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかをとる可能性がある。より具体的には、置換基Ｒ¹及びＬは、窒素を含む環系においてシスまたはトランス配置で置換される。Ｌが式（ａ−１）の基である式（Ｉ）の化合物では、置換基Ｒ⁶が水素以外であり、そして縮合イミダゾリル部分が単結合によりピペリジン環に結合する場合、これらはピペリジン環においてシスまたはトランス配置で置換される可能性がある。基＞Ｃ＝ＮＲ³及びＣ_3-6アルケニルは、Ｅ−またはＺ−配置をとる可能性がある。純粋形態またはこれらの混合物の両方の式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体で存在する可能性もある。そのような形態は上記の式に明確には示されないけれども、本発明の範囲内に含まれると解釈される。例えば、Ｘが−ＮＨ−であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異性体で存在する可能性がある。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は、１または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にピペリジン窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意図する。
以下に用いる場合いつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、これらのＮ−オキシド形、これらの製薬学的に受容しうる付加塩及びこれらの立体化学的異性体も含むことを意図する。
特定の化合物群は、Ｈｅｔがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物である。
目的とする化合物の第一群は、以下の限定、すなわち、
ａ）Ｒ¹がＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルである、あるいは
ｂ）Ｒ²がフラニル、ナフタレニル、キノリニル、インドリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、キノキサリニルであり、場合によっては、該単環式及び二環式複素環の各々が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、あるいはＲ²がフェニルＣ_1-6アルキル；フェニル；またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル及びハロＣ_1-4アルキルから各々独立して選択された、特に、メチル及びトリフルオロメチルから選択された１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは
ｃ）ｎが１である、あるいは
ｄ）ｍが１である、あるいは
ｅ）＝Ｑが＝Ｏである、あるいは
ｆ）Ｘが共有結合または式−Ｓ−もしくは−ＮＲ³−の２価の基である、
の一つ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。
目的とする化合物の第二群は、Ｌが式（ａ−１）の基、好適には、−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−１）、（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の基であり、ＺがＺ¹であり、Ｒ⁴が水素、ホルミルもしくはヒドロキシＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵が水素であり、またはＲ⁴及びＲ⁵が一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成し、Ｒ⁶が水素である式（ａ−１）の基である式（Ｉ）の化合物からなる。
目的とする化合物の第三群は、Ｌが式（ａ−２）の基、好適には、−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−３）の基であり、ＺがＺ¹であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である式（ａ−２）の基である式（Ｉ）の化合物からなる。
目的とする化合物の第四群は、Ｌが式（ａ−１）の基であり、この式中、−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−５）もしくは（ｂ−６）の基であり、ＺがＺ¹もしくはＺ²であり、Ｒ⁴が水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルもしくはヒドロキシＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはヒドロキシＣ_1-6アルキルであり、またはＲ⁴及びＲ⁵が一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成し、Ｒ⁶が水素である式（Ｉ）の化合物からなる。
特に目的とするものは、Ｒ¹がＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物である。
さらに特に目的とするものは、ｎ及びｍが１である式（Ｉ）の化合物である。
特定の化合物群は、Ｒ¹がフェニルメチルであり、Ｒ²が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ及びｍが１であり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物からなる。
別の特定の化合物群は、Ｌが式（ａ−１）の基であり、この式中、点線が場合によっては結合であり、−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−１）の基で、式中、Ｙが−Ｓ−であり、そしてＲ⁷が水素である、または−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−２）の基で、式中、Ｙが−Ｓ−もしくは−ＮＲ⁸−であり、そしてＲ⁷が水素である、または−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−３）の基であり、ＺがＺ¹またはＺ²であり、ここでＺ¹が式−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−の２価の基であり、ただし点線がさらなる結合である場合は、Ｚ¹が−ＣＨ₂−以外であり、そしてＺ²が、該２価の基の−ＣＨ₂−部分がイミダゾール環の窒素に結合する場合は、式−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨＯＨ−もしくは−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−の２価の基であり、Ｒ⁴が水素、ホルミルもしくはヒドロキシメチルであり、Ｒ⁵が水素であり、またはＲ⁴及びＲ⁵が一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成し、Ｒ⁶が水素である式（Ｉ）の化合物からなる。
さらに別の特定の化合物群は、Ｌが式（ａ−２）の基であり、この式中−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−３）の基であり、Ｚが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−の２価の基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である式（Ｉ）の化合物からなる。
好ましい化合物は、Ｒ¹がフェニルメチルであり、Ｒ²が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ及びｍが１であり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物である。
より好ましい化合物は、Ｒ¹がフェニルメチルであり、Ｒ²が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ及びｍが１であり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである特定の化合物群である。
最も好ましいものは、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンゾアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（５，６，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（５，６，７，１０−テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ−［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、及び
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（３−ホルミル−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ−［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
４−［４−（５，６，７，１０−テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン、及び
４−［４−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン、これらの立体異性体及びこれらの製薬学的に受容しうる酸付加塩である。
式（II）の中間体と式（III）の中間体を還元的にＮ−アルキル化することにより式（Ｉ）の化合物を調製することができる。該還元的Ｎ−アルキル化を例えば、ジクロロメタン、エタノール、トルエンまたはこれらの混合物のような反応不活性溶媒中で、そして例えば、ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシのような還元剤の存在下で実施してもよい。還元剤としてホウ水素化物を使用する場合、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０、５５、２５５２−２５５４に記述されたチタン（IV）イソプロピレート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｔｅ）のような触媒を都合よく用いてもよい。該触媒を用いると、トランス異性体優位で改善されたシス／トランス比率を生じる可能性もある。また、例えば、木炭上パラジウムまたは木炭上白金のような適当な触媒と組み合わせて水素を還元剤として都合よく用いてもよい。還元剤として水素を使用する場合、例えば、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に都合よく添加してもよい。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の不適切なさらなる水素化を防ぐために、反応混合物に適当な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄を都合よく加えてもよい。撹拌並びに場合によっては高い温度及び／または圧力は、反応の速度を増大する可能性がある。

この及び以下の調製において、例えば、抽出、結晶化、研和及びクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般的に知られている方法論に従って、反応媒質から反応生成物を単離し、そして必要な場合、さらに精製してもよい。
Ｗ¹が例えば、ハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適当な脱離基である式（IV）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。例えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒中で、そして例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下でこの反応を実施することができる。撹拌は、反応の速度を増大する可能性がある。ＲＴ及び還流温度の間の範囲の温度でこの反応を都合よく実施してもよい。

当該技術分野で知られている転化により、式（Ｉ）の化合物を互いに転化してもよい。例えば、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁴及びＲ⁵の両方がヒドロキシＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物を、例えば、それぞれ酸化マンガン（IV）、硝酸銀のような適当な試薬との反応により、対応するアルデヒドまたはカルボン酸に酸化することができる。
３価の窒素をそのＮ−オキシド形に転化する当該技術分野で知られている方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形に転化してもよい。通例、式（Ｉ）の開始物質を適当な有機または無機の過酸化物と反応させることにより、該Ｎ−酸化反応を実施することができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びこのような溶媒の混合物である。
開始物質及びいくつかの中間体は既知の化合物であり、市販されており、または当該技術分野で一般的に知られている通例の反応方法によりこれらを調製してもよい。例えば、Ｌが式（ａ−１）の基で、この式中、ＺがＺ¹である式（III）の中間体で、該中間体が式（III−ａ−１−１）で表されるものをＥＰ−０，５１８，４３５−Ａ、ＥＰ−０，５１８，４３４−Ａ及びＥＰ−０，６７２，０４７−Ａに記述されたように調製することができる。
当該技術分野で知られている方法、例えば、接触水素化により、Ｌが式（ａ−１）の基で、この式中、ＺがＺ²である式（III）の中間体で、該中間体が式（III−ａ−１−２）で表されるものを、式

の化合物を脱ベンジル化することにより、通例、調製することができる。
特に、Ｚ²が式−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−の基である式（III−ａ−１−２）の中間体で、該中間体が式（III−ａ−１−２−ａ）で表されるものを、酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸等の存在下で、式（VI）の中間体を反応させることにより調製することができる。

酸、例えば、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の存在下で、式（VII）の中間体を加水分解することにより、式（III−ａ−１−２−ａ）の中間体を調製することもできる。

反応不活性溶媒、例えばメタノール等中で、還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムの存在下で、式（III−ａ−１−２−ａ）の化合物を反応させることにより、Ｚ²が式−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−の基である式（III−ａ−１−２）の中間体で、該中間体が式（III−ａ−１−２−ｂ）で表されるものを調製することができる。

反応不活性溶媒、例えばピリジン等中で、式（III−ａ−１−２−ａ）の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩、例えばその塩酸塩と反応させることにより、Ｚ²が式−ＣＨ₂−Ｃ（＝ＮＯＨ）−の基である式（III−ａ−１−２）の中間体で、該中間体が式（III−ａ−１−２−ｃ）で表されるものを調製することができる。

例えば、トリフルオロ酢酸のような適当な試薬で式（VIII）の中間体を環化し、続いて、このようにして形成された中間体を当該技術分野で知られている方法、例えば接触水素化により脱ベンジル化することにより、Ｌが式（ａ−２）の基で、この式中、ＺがＺ¹である式（III）の中間体で、該中間体が式（III−ａ−２−１）で表されるものを調製することができる。

ＥＰ−第０，５３２，４５６−Ａ号に記述された方法と同様にして式（IV）の中間体を式（IX）の中間体と縮合することにより、式（II）の中間体を調製することができる。

式（IX）の中間体の調製方法もＥＰ−第０，５３２，４５６−Ａ号に記述されている。しかしながら、Ｒ¹が場合によっては置換されたＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルである式（IX）の中間体で、該Ｒ¹が−ＣＨ（Ｒ^1a）₂で表され、そして該中間体が式（IX−ａ）で表されるものを、図１に表したように調製することもできる。
図１

図１で、式（Ｘ−ａ）の中間体を式（XI）のアルデヒドまたはケトンと反応させることにより、式（Ｘ−ｂ）の中間体を調製することができる。式（Ｘ−ｂ）の中間体のＣ_1-6アルキル−カルバミン酸エステル部分を縮合したオキサゾロンに転化することができ、これを次に式（Ｘ−ｄ）の中間体に還元することができる。次に、該中間体（Ｘ−ｄ）を脱保護することができ、このようにして式（IX−ａ）の中間体を形成する。続いて、式（IX−ａ）の中間体を式（IV）の中間体と反応させて、Ｒ¹が−ＣＨ（Ｒ^1a）₂として定義される式（II）の中間体を調製することができ、該中間体を式（II−ａ）で表す。図１で実施されたこれらの反応を全て当該技術分野で一般的に知られている常法に従って実施することができる。
前記の還元的Ｎ−アルキル化法により、例えばＣ_1-6アルキルオキシカルボニル基のような保護基Ｐで保護された式（IX）の中間体である式（IX−１）の中間体を式（III）の中間体と反応させ、続いてこのようにして形成された中間体を脱保護することにより、式（Ｖ）の中間体を都合よく調製することができる。

特に、Ｒ¹が−ＣＨ（Ｒ^1a）₂である式（Ｖ）の中間体で、該中間体が式（Ｖ−ａ）で表されるものを、図２に表したように調製することができる。
図２

式（Ｘ−ｃ）のケタール化された中間体を式（Ｘ−ｅ）の対応するケトンに転化することができ、続いてこれを式（III）のピロリジン、ピペリジン−またはホモピペリジン誘導体で還元的にアミノ化することができる。次に、このようにして得られた中間体を適当な還元剤で式（Ｖ−ａ）の中間体に還元することができる。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を当該技術分野で知られている方法を適用して得ることができる。選択結晶化及びクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法によりジアステレオマーを分離することができる。
前記の工程で調製された式（Ｉ）の化合物は、通例、鏡像異性体のラセミ混合物であり、当該技術分野で知られている分離方法によりこれらを互いに分離することができる。それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基との反応により、十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態を例えば、選択または分別結晶化により分離し、そしてアルカリまたは酸によりそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こる場合、該純粋な立体化学的異性体を適当な開始物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導してもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物を立体特異的な調製方法により合成することができる。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な開始物質を都合よく用いる。
式（Ｉ）の化合物は、タキキニンレセプターと相互作用し、インビトロ及びインビボの両方で、タキキニンが誘導する効果、特にサブスタンスＰが誘導する効果を中和するという点で有益な薬理学的特性を有し、従って、タキキニンが介在する疾病、特にサブスタンスＰが介在する疾病の治療に有用である。
ニューロキニンとも呼ばれるタキキニンは一群のペプチドあり、この中にはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）及びニューロペプチドＫ（ＮＰＫ）を同定することができる。これらは、ヒトを初めとする哺乳類において天然に見いだされ、中枢及び抹消神経系にわたって分布し、そしてそこでこれらは神経伝達物質または神経調節物質として作用する。これらの作用は、例えば、ＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃レセプターのようないくつかのサブタイプのレセプターを介してもたらされる。サブスタンスＰはＮＫ₁レセプターに最も高い親和性を示し、−方、ＮＫＡはＮＫ₂レセプターに優先的に結合し、そしてＮＫＢはＮＫ₃レセプターに優先的に結合する。しかしながら、これらのタキキニン類の選択性は比較的乏しく、生理的条件下ではこれらのいずれのタキキニンの作用も１種以上のレセプター型の活性化によりもたらされている可能性がある。
サブスタンスＰ及び他のニューロキニンは、痛みの伝達（侵害）、神経性の炎症、平滑筋収縮、血漿タンパク質浸出、血管拡張、分泌、肥満細胞の脱顆粒のような様々な生物学的作用に、そして免疫系の活性化にも関与している。消化管の神経叢の細胞、無髄一次感覚求心性神経細胞、交感及び副交感神経細胞並びに非神経細胞型のような特定の細胞におけるサブスタンスＰ及び他のニューロキニンの過剰な放出による、ニューロキニンレセプター、特にＮＫ₁レセプターの活性化により多数の疾病が引き起こされると考えられている（ＤＮ＆Ｐ ８（１）、１９９５年２月、ｐ５−２３、Ｌｏｎｇｍｏｒｅ Ｊ．等による「Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４６（４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、Ｒｅｇｏｌｉ等による「Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。
本発明の化合物は、以下に記述するブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩の拮抗作用によりインビトロで示されるように、ニューロキニンが介在する効果、特にＮＫ₁レセプターを介してもたらされるものの有効なインヒビターであり、それ故、これらをタキキニンアンタゴニスト、特にサブスタンスＰアンタゴニストとして記述することができる。放射性リガンドとして³Ｈ−サブスタンスＰを用いたレセプター結合試験において、ヒト、モルモット及びスナネズミのニューロキニンレセプターに対する本発明の化合物の結合親和性をインビトロで測定することができる。本発明の化合物は、例えば、モルモットでのサブスタンスＰ誘導性血漿浸出の拮抗作用またはフェレットでの薬剤誘導性嘔吐の拮抗作用（Ｗａｔｓｏｎ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５、８４−９４、１９９５）により立証することができるように、インビボでのサブスタンスＰアンタゴニスト活性も示す。
タキキニンレセプターを塞ぐことによりタキキニンの作用と拮抗する、特にＮＫ₁レセプターを塞ぐことによりサブスタンスＰの作用と拮抗する本発明の化合物の能力のために、これらは、例えば、
-痛み、特に、手術後の痛みのような外傷性の痛み；腕神経叢のような外傷性捻除の痛み；変形性関節症、慢性関節リウマチもしくは乾癬性関節炎で起こる関節炎の痛みのような慢性の痛み；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ）もしくは肋間神経痛、繊維筋痛、カウザルギー、抹消ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシー、エイズ関連ニューロパシー、後頭神経痛、ハント症候群、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻肢痛のような神経病性の痛み；偏頭痛、急性もしくは慢性の緊張性頭痛、顎関節痛、上顎洞痛、群発頭痛のような様々な型の頭痛；歯痛；癌の痛み；内蔵起源の痛み；胃腸痛；神経絞扼性痛；スポーツの外傷痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；例えば脊髄狭窄症のような腰痛；脱出盤（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｄｉｓｃ）；座骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎関節炎；痛風；熱傷；傷痕痛；痒み；及び脳卒中後の視床痛のような視床痛、
-呼吸性及び炎症性疾患、特に、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎及び慢性関節リウマチにおける炎症；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患及び非ステロイド性抗炎症薬誘導性損傷のような消化管の炎症性疾患；疱疹及び湿疹のような皮膚の炎症性疾患；膀胱炎及び衝動失禁のような膀胱の炎症性疾患；並びに目及び歯の炎症、
-急性嘔吐、遅発嘔吐及び周期的な嘔吐を初めとする嘔吐、すなわち、悪心、レッチング及び嘔吐、どのようにして嘔吐が引き起こされようとも、例えば、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルマスティン、ロマスティン及びクロラムブシルのような癌の化学療法剤のような薬剤；細胞障害抗体、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ及びブレオマイシン；代謝阻害薬、例えば、シタラビン、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチン及びビンクリスチン；並びにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン及びヒドロキシウレアのようなもの；並びにこれらの組み合わせ；放射線宿酔；癌の治療でのような放射線療法、例えば、胸部または腹部の照射；毒；代謝性疾患もしくは感染、例えば胃炎により生じる、またはバクテリアもしくはウイルスの胃腸感染中に放出される毒素のような毒素；妊娠；動揺病、目眩（ｖｅｒｔｉｇｏ）、目眩（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓｚ）及びメニエール病のような前庭性疾患；術後疾患；胃腸閉塞症；減少した胃腸運動；内蔵痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧亢進；頭蓋内圧低下（例えば、山岳病）；モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；並びに胃食道逆流疾患、酸消化不良、食物もしくは飲料の過剰摂取（ｏｖｅｒ−ｉｎｄｕｌｇｅｎｃｅ）、酸性胃（ａｃｉｄ ｓｔｏｍａｃｈ）、酸性胃（ｓｏｕｒ ｓｔｏｍａｃｈ）、反芻症、一時的な胸やけ、夜間の胸やけ及び食事が引き起こす胸やけのような胸やけ並びに消化不良により嘔吐が引き起こされる可能性がある、
-中枢神経系疾患、特に、精神分裂病のような精神病、躁病、痴呆または他の認知疾患、例えば、アルツハイマー病；不安；エイズに関連した痴呆；糖尿病性ニューロパシー；多発性硬化症；鬱病；パーキンソン病；及び乱用薬物または物質への依存、
-アレルギー性疾患、特に、蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性疾患及び鼻炎のような気道のアレルギー性疾患、
-過敏性腸症候群のような胃腸疾患、
-乾癬、痒み及び日焼けのような皮膚疾患、
-アンギナ、血管性頭痛及びレノー病のような血管痙攣性疾患、
-クモ膜下出血後の脳血管攣縮のような脳の虚血、
-脳卒中、てんかん、頭部損傷、脊髄損傷及び虚血性神経損傷、
-強皮症及び好酸球性肝蛭症のような繊維化性疾患及び膠原病、
-全身性エリテマトーデスのような免疫増大または抑制に関連した疾患、
-結合組織炎のようなリウマチ性疾患、
-腫瘍性疾患、
-細胞増殖、並びに
-咳
のようなタキキニンが介在する疾病の予防及び治療処置に有用である。
本発明の化合物は有益な代謝安定性を有し、そして優れた経口での有用性を示す。また、これらは好都合な作用の開始及び期間も有する。式（Ｉ）の化合物は、スナネズミにおいて脳心室内に投与したサブスタンスＰで誘導される行動の変化に対する阻害効果によりインビボで示すことができるように、中枢神経系に浸透する能力も有する。
式（Ｉ）の化合物の有用性のために、前記のようなタキキニンが介在する疾患、特に、痛み、嘔吐または喘息を患っているヒトを初めとする温血動物を治療する方法が提供される。該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に受容しうる付加塩または可能な立体異性体のタキキニンと拮抗する有効量をヒトを初めとする温血動物に全身投与することを含んでなる。従って、医薬品、特に、痛み、嘔吐または喘息を治療する医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
投与を容易にするために、本発明の化合物を投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、場合によっては付加塩形態で、有効成分として治療的に有効量の特定の化合物を、投与に適切な調製の形態により種々多様な形態をとる可能性がある製薬学的に受容しうる担体とよく混ぜ合わせる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、直腸、経皮または非経口注入による投与に適した望ましくは単位服用量形態にある。例えば、経口服用量形態の組成物を調製するには、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶剤のような経口液状調製物の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のようなあらゆる通常の製薬学的媒質を用いてもよく、または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、潤沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるので、最も好都合な経口服用量単位形態の典型であり、これらの場合、固形の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、担体は、例えば可溶性を促進するための他の成分を含む可能性があるけれども、通常、少なくとも大部分に滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩及びグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶剤を調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含む注入可能な溶剤を長く作用させるために油中に調合してもよい。この目的のために適当な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル及びこれらの混合物等である。注入可能な懸濁剤を調製してもよく、この場合、適当な液状担体、懸濁剤等を用いてもよい。経皮投与に適した組成物では、担体は、場合によっては、微量の割合であらゆる性質の適当な添加剤と場合によっては組み合わせて、浸透増大剤及び／または適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対するどのような顕著で有害な影響も生じない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／または適切な組成物を調製するために役立つ可能性がある。これらの組成物を様々な方法で、例えば、経皮傷当てとして、ｓｐｏｔ−ｏｎとして、または軟膏剤として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩は、対応する塩基または酸形態より高い水溶性のために水性組成物の調製に明らかにより適している。
製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを都合よく用いることができる。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を向上する可能性がある。
投与を容易にし、服用量を均一にするために、前記の製薬学的組成物を服用量単位形態に調合することが特に有益である。本明細書及び本明細書の請求に用いる服用量単位形態は、単位服用量として適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して、所望する治療効果を生じるように計算された有効成分の前もって決定された量を含んでいる。そのような服用量単位形態の例は、（刻み目をつけた（ｓｃｏｒｅｄ）、または被覆した錠剤を初めとする）錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、ウエファー、注入可能な溶剤もしくは懸濁剤、小さじ一杯量、大さじ一杯量等、並びに分離されたこれらの倍量である。
タキキニンが介在する疾病の治療の従事者は、以下に示された試験結果から有効な治療日量を決定することができるはずである。有効な治療日量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重までである。治療的に有効な服用量を毎日一回または一日を通して適当な間隔で２、３もしくは４回以上の副服用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として都合よく投与してもよい。該副服用量を例えば、単位服用量形態当たり０．０５ｍｇないし５００ｍｇ、特に０．５ｍｇないし５０ｍｇの有効成分を含む単位服用量形態として調合してもよい。
正確な服用量及び投与の頻度は、当該技術分野の当業者によく知られているように、用いる式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重度、特定の患者の年齢、体重及び一般的な体調、並びに患者が受けている可能性がある他の投薬により決定される。さらに、治療される患者の反応により、そして／または本発明の化合物を処方する医師の評価により、該有効日量を減少または増加してもよいことは明らかである。従って、上記の有効日量の範囲は、ガイドラインとしてのみである。
以下の実施例は具体例を挙げて説明するためであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
実験部分
以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＲＴ」は室温を表す。いくつかの式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学配置を実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と、そして二番目のものを「Ｂ」と命名する。
Ａ．中間体化合物の調製
実施例Ａ１
ａ） ＴＨＦ（６００ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（１６．７ｇ）の混合物をＮ₂流動下−７０℃で撹拌した。ヘキサン中のブチルリチウム（６３ｍｌ；２．５Ｍ）を少しずつ添加し、温度を−４０℃まで上昇させ、そして撹拌を１５分間続けた。この混合物を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１−（フェニルメチル）ベンゾイミダゾール（３１．３ｇ）の懸濁液を滴下しながら添加した。−７０℃で１時間撹拌した後、４−（エトキシ−カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４２．５ｇ）を滴下しながら添加し、−７０℃での撹拌を１．５時間続けた。温度をＲＴまで上昇させ、この混合物を水で分解し、さらにＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をアセトニトリルから結晶化し、５４ｇ（８５．８％）の（１，１−ジメチルエチル）４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体１；ｍｐ．１２１．５℃）を得た。
ｂ） メタノール（４００ｍｌ）中の中間体（１）（２５．２ｇ）及び２−プロパノール中の塩酸（６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１時間還流した。溶媒を留去し、２−プロパノールから結晶化し、エタノールから再結晶化し、２０．７ｇ（９７％）の［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン一塩酸塩（中間体２；ｍｐ．１９７．７℃）を得た。
ｃ） 中間体（２）（１０．７ｇ）をＨ₂Ｏに溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃でアルカリ化した。遊離塩基をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（４ｇ）を添加し、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を留去し、次にＨ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。この濃縮物をＣＨ₃ＣＮ中で沸騰させ、８．１ｇ（８４％）の１−（フェニルメチル）−α−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−メタノール（中間体３）を得た。
ｄ） Ｎ₂流動下、中間体（３）（６．４ｇ）をトリフルオロメタンスルホン酸（２５ｍｌ）中で一晩撹拌した。この反応混合物を氷中に注ぎ入れ、ＮａＯＨでアルカリ化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、５．４ｇの６，１１−ジヒドロ−６−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］イソキノリン（中間体４ａ）を得た。サンプル（１．４ｇ）をＣＨ₃ＣＮ／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ中でシクロヘキサンスルファミン酸塩（１：２）に転化し、２．８４ｇの６，１１−ジヒドロ−６−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］イソキノリン シクロヘキシルスルファミン酸塩（１：２）（中間体４；ｍｐ．２０５．８℃）を得た。
実施例Ａ２
ａ） ＴＨＦ（８００ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（２６．３ｇ）の混合物をＮ₂下で撹拌し、この混合物を−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウム（１０４ｍｌ；２．５Ｍ）を少しずつ添加し、この混合物を−４０℃にし、１５分間撹拌した。ＴＨＦに溶解した１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（３４．４ｇ）を−７０℃で滴下しながら添加し、この混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦに溶解した１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（４５．４ｇ）を−７０℃で滴下しながら添加し、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＲＴにし、ＲＴで１８時間撹拌した。この混合物を水で分解し、溶媒を留去した。残留物を水に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９７／３）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。サンプル（１．５ｇ）を２−プロパノン中で（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：２）に転化し、１．９２ｇの４−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：２）（中間体５；ｍｐ．１５６．４℃）を得た。
ｂ） トリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）中の中間体（５）（３６ｇ）の遊離塩基の混合物を７０℃で４８時間撹拌した。この混合物を冷却し、氷水中に注ぎ入れ、ＮａＯＨ（５０％）でアルカリ化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：２）に転化し、３８．７ｇ（６７％）の６，１１−ジヒドロ−１’−（フェニルメチル）−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１，４’−ピペリジン］（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：２）（中間体６；ｍｐ．２１４．３℃）を得た。
ｃ） 活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）を触媒として、メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（６）（６．９ｇ）の遊離塩基の混合物を５０℃で１８時間水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮し、５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］（中間体７ａ）を得た。サンプルをＣＨ₃ＣＮ中で塩酸塩（１：１）に転化し、５，６−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１［１１Ｈ］，４’−ピペリジン］一塩酸塩（中間体７；ｍｐ．２７８．５℃）を得た。
実施例Ａ３
ａ） ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル １，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］−８−カルボキシラート（０．１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（３３．２ｍｌ）の混合物をＮ₂流動下で２−プロパノール／ＣＯ₂浴上で冷却した。−６０℃以下の温度でｓｅｃ．ブチルリチウム（１．３Ｍ；０．１１ｍｏｌ）を滴下しながら添加し、この混合物を３時間撹拌した。ジエチルエーテル（７５ｍｌ）中の３，５−（ジフルオロ）ベンズアルデヒド（０．１２ｍｏｌ）の混合物を滴下しながら添加した。この混合物をゆっくりと一晩撹拌し、ＲＴまで温めた。この混合物を水で分解し、その層に分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、３８．５ｇの（±）−１，１−ジメチルエチル ７−［（３，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキシラート（中間体８）を得た。
ｂ） トルエン（２００ｍｌ）中の中間体８（０．１ｍｏｌ）及び２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（１ｇ）の混合物を撹拌し、２時間還流した。溶媒を留去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／水に溶解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を石油エーテルに懸濁し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、１０ｇ（３２％）の（±）−１’−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’（１’Ｈ）−［３Ｈ］−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン］−３−オン（中間体９）を得た。
ｃ） 活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）を触媒として、メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体９（０．０３２ｍｏｌ）の混合物を５０℃で水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮し、９ｇ（１００％）の（±）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（中間体１０）を得た。
ｄ） ＨＣｌ（６Ｎ；９０ｍｌ）中の中間体１０（０．０３２ｍｏｌ）の混合物を７５℃で撹拌し、次に冷却した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、この混合物を２０℃以下の温度でＮａＯＨでアルカリ化した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を乾燥し、７．２ｇの（±）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジノン（中間体１１）を得た。
工程ｄ）に記述したものと同様にして、（±）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体１２）を調製した。
ｅ） ＣＨ₂Ｃｌ₂中の中間体１２、３，５−ジメチルベンゾイル クロリド（７．４ｇ）及びトリエチルアミン（１１ｍｌ）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。希ＮａＯＨを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化し、７．４４ｇ（５８％）の（±）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体１３）を得た。
工程ｅ）に記述したものと同様にして、（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジノン（中間体１４）を調製した。
実施例Ａ４
ＨＣｌ、６Ｎ（２５０ｍｌ）中の（±）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］−デカン（３３．３４ｇ）の混合物を７０℃で１時間３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）を添加し、この混合物を２５℃まで冷却しながらＮａＯＨでアルカリ化した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。トリエチルアミン（２０．２ｇ）、続いて少量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル クロリド（２７．７ｇ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。水を添加し、これらの層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、最初の生成物を得た。母層を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、第二の生成物を得た。これら２つの固形画分を合わせ、水及びＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。ＮａＯＨを添加し、この混合物を抽出した。有機層を乾燥し、濾過して分離し、濃縮し、１６．１４ｇ（３８％）の（±）−１−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体１５、ｍｐ．１０２．５℃）を得た。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）を触媒として、メタノール（１５０ｍｌ）及びチオフェンの溶液（４％；１ｍｌ）中の（±）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（２．５ｇ）及び６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン（２．１ｇ）の混合物を５０℃で一晩水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９８／２ないし９５／５）により精製した。所望する画分を集め、溶媒を留去し、０．５４ｇ（１２．３％）の（±）−シス−４−［４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１；ｍｐ．１３８．７℃）を得た。
実施例Ｂ２
ａ） ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）中の（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（４．３ｇ）に中間体（４）（３ｇ）の遊離塩基を添加した。チタン（IV）イソプロポキシド（３．４１ｇ）を添加し、この混合物をＲＴで３時間撹拌した。エタノール（１５ｍｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．６２ｇ）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（５ｍｌ）を添加し、この混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、濾過液を濃縮した。残留物を水及びＣＨ₂Ｃｌ₂間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＨＰＬＣ（溶離剤：（Ｈ₂Ｏ中０．５％の酢酸アンモニウム）／ＣＨ₃ＯＨ ３０／７０）により精製し、２つの所望する画分を得た。第一の画分から０．６３ｇ（９％）の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（６．１１−ジヒドロベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１４；ｍｐ．１３２．２℃）を得た。第二の画分から０．３２ｇ（５％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（６．１１−ジヒドロベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］イソキノリン−６−イル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１５；ｍｐ．１３８．１℃）を得た。
ｂ） ２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体８（０．０２ｍｏｌ）及び５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１，４’−ピペリジン］（０．０２ｍｏｌ）の混合物をＲＴで撹拌した。チタン（IV）イソプロポキシド（０．０２４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で３時間撹拌し、次にＲＴまで冷却した。エタノール（１４０ｍｌ）及びホウ水素化ナトリウム（０．２ｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。水を添加し、この混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、濾過液を濃縮した。残留物を水及びＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、この混合物をその層に分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２ないし９５／５）により精製した。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去し、１．４１ｇ（１３％）の（±）−シス−４−（５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１−イル）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１１９）及び２．３６ｇ（２１％）の（±）−トランス−４−（５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１−イル）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１２０）を得た。
実施例Ｂ３
１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（４．３ｇ）及び５，６，７，１０−テトラヒドロ−７−メチル−１０−（４−ピペリジニリデン）イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン（２．７ｇ）の混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８．５ｇ）及び酢酸（２．４ｇ）を滴下しながら添加し、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。水及びＫ₂ＣＯ₃（５ｇ）を添加し、これらの層を分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９６／４ないし８５／１５）により精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、１．０４ｇ（１５％）の画分１及び０．２６ｇ（４％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（５，６，７，１０−テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物２；ｍｐ．１４１．５℃）を得た。画分１をＮＨ₂−ＫｒｏｍａｓｉｌでのＨＰＬＣ（溶離剤：１００％ ＣＨ₂Ｃｌ₂）により再精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、０．７５ｇ（１１％）の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（５，６，７，１０−テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物３；ｍｐ．１３３．０℃）を得た。
実施例Ｂ４
ＣＨＣｌ₃（２００ｍｌ）中の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［５，６−ジヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１−イリデン］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（４．５ｇ）及び二酸化マンガン（２０ｇ）の混合物を撹拌し、１時間還流した。この混合物をジカライトで温かく濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をガラスフィルター上でシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０ないし９５／５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、３．１ｇ（７０％）の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（３−ホルミル−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１１、ｍｐ．１２５．８℃）を得た。
実施例Ｂ５
メタノール（５０ｍｌ）中の化合物１１（０．００３４５ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．０１８９ｍｏｌ）及び二酸化マンガン（０．０６９ｍｏｌ）の混合物をＲＴで撹拌した。酢酸（１．２ｍｌ）を滴下しながら添加した。この混合物を撹拌し、一晩還流し、次に冷却し、ジカライトで濾過した。濾過液を濃縮した。残留物を水／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２ｇ）を添加し、この混合物をその層に分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、２ｇ（７９％）の（±）−メチル シス−１１−［１−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニリデン］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−３−カルボキシラート（化合物１７）を得た。
実施例Ｂ６
ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の（±）−トランス−６−［１−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）−メチル］−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン（０．００３ｍｏｌ）の混合物に、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゾイル クロリド（０．００３ｍｏｌ）次いでトリエチルアミン（０．００４５ｍｏｌ）を滴下しながら添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、水で洗浄し、その層に分離した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をガラスフィルター上でシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２ないし９６／４）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を乾燥し、１．２３ｇ（５１％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−ピペリジニル］ピペリジン（化合物６３）を得た。
実施例Ｂ７
ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（±０．０８０ｇ）及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．０６０ｇ）に、（±）−トランス−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン（０．０００２３ｍｏｌ）を添加した。Ｎ₂流動下で、この混合物を撹拌し、氷浴上で冷却した。トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を滴下しながら添加した。Ｎ₂流動下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中の（ＣＨ₃）₂−Ｎ−（ＣＨ₂）₃−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₃（０．０８０ｇ）の溶液を滴下しながら添加し、この反応混合物をＲＴまで温めた。この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＨＰＬＣ（溶離剤勾配：（Ｈ₂Ｏ中０．５％の酢酸アンモニウム）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ ７０／１５／１５、０／５０／５０ないし０／０／１００にわたって上げる）により精製した。所望する画分を集め、溶媒を留去し、０．０４０ｇの（±）−トランス−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジンアセトアミド（化合物８１）を得た。
以下の表に、上記の実施例（実施例番号）のいずれかにより調製された式（Ｉ）の化合物を列挙する。

薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：ブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩の拮抗作用
（過剰服用量のペントバルビタールナトリウム塩の注入により屠殺した）ブタから取った冠状動脈の部分を逆にし、等尺性張力の記録のために外側に内皮がついた器官容器（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈｓ）（容量２０ｍｌ）中に置いた。調製物をクレブス−ヘンゼライト溶液につけた。この溶液を３７℃に保ち、Ｏ₂／ＣＯ₂（９５／５）の混合物を通した。調製物が安定した後、プロスタグランジンＦ_2α（１０^-5Ｍ）を投与し、収縮を誘導した。収縮反応が安定するまで、これを繰り返した。次にプロスタグランジンＦ_2αを再び投与し、そしてサブスタンスＰ（漸加的に３ ｘ １０^-10Ｍ及び１０^-9Ｍ）を添加した。サブスタンスＰは、内皮依存性弛緩を誘導した。アゴニストを洗浄して除いた後、既知の濃度の式（Ｉ）の化合物を添加した。３０分間インキュベーションした後、試験化合物の存在下でプロスタグランジンＦ_2α（１０^-5Ｍ）及び上記と同じ濃度のサブスタンスＰを再び投与した。サブスタンスＰにより引き起こされる弛緩をコントロール条件下での弛緩として表し、そして１０^-9ＭのサブスタンスＰに対する反応のパーセント阻害（％阻害）を試験化合物のアンタゴニスト活性の尺度とした。表７に、ある試験濃度での本発明の化合物の結果を列挙する。

実施例Ｃ．２：モルモットでのサブスタンスＰ誘導性血漿浸出の拮抗作用
メスのモルモットの大腿動脈へのサブスタンスＰ（２ｍｇ／ｋｇ）の注入により血漿浸出を誘導した。エバンスブルー色素（３０ｍｇ／ｋｇ）を同時に注入した。サブスタンスＰ注入の１時間前に、試験化合物または溶媒を皮下に（ｓ．ｃ．）または経口で（ｐ．ｏ．）投与した。チャレンジの１０分後に鼻、前脚及び結膜の青色着色（血漿浸出の直接の尺度）に関してこれらの動物を調べた。チャレンジの３０分後に、ＣＯ₂ガスの吸入によりこれらの動物を屠殺し、気管及び膀胱の青色着色に関して調べた。サブスタンスＰ誘導性血漿浸出を有効に阻害する服用量を、鼻、前脚、結膜、気管または膀胱の全表面積の１／３以下のみが激しい浸出により青色に着色する服用量として定義する。表８に、試験化合物の最も少量の有効服用量（ＬＡＤ）をｍｇ／ｋｇ単位で列挙する。

Ｄ．組成物実施例
これらの実施例で用いる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、製薬学的に受容しうる付加塩、その立体化学的異性体またはそのＮ−オキシド形に関する。
実施例Ｄ．１：経口溶剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を沸騰している精製水（４ｌ）に溶解した。この溶液の３ｌに、まず２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）を、そしてその後Ａ．Ｉ．（２０ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、これに１，２，３−プロパントリオール（１２ｌ）及びソルビトール７０％溶液（３ｌ）を添加した。サッカリンナトリウム塩（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶解し、ラズベリー（２ｍｌ）及びスグリ（２ｍｌ）エキスを添加した。後者の溶液を前者と合わせ、水を２０ｌの容量まで適量添加し、小さじ（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含んでなる経口溶剤を得た。得られた溶剤を適当な容器に入れた。
実施例Ｄ．２：フィルム被覆錠剤
錠剤コアの調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合物をよく混合し、その後、水（２００ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らせた。この湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（１００ｇ）及び水素化した植物油（１５ｇ）を添加した。この全部をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでいる１０．０００錠剤を得た。
被覆
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を添加した。次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２５ｍｌ）を添加した。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）及び濃縮した色懸濁液（３０ｍｌ）を加え、この全部を均質にした。このようにして得られた混合物で錠剤コアを被覆装置中で被覆した。
実施例Ｄ．３：注入可能な溶剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を沸騰している注入用水（５００ｍｌ）に溶解した。約５０℃まで冷却した後、撹拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）及びＡ．Ｉ．（４ｇ）を添加した。この溶液を室温まで冷却し、注入用水を適量加えて１ｌにし、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶剤を得た。この溶剤を濾過により滅菌し、滅菌容器に入れた。

Claims (13)

1. 式
   

   

   上記式中、
   ｎは、０、１または２であり、
   ｍは、１または２であり、ただしｍが２である場合は、ｎが１であり、
   ＝Ｑは、＝Ｏまたは＝ＮＲ³であり、
   Ｘは、共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ³−の２価の基であり、
   Ｒ¹は、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルであり、場合によっては、各Ｃ_1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、オキソまたは式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−のケタール化オキソ置換基で置換され、
   Ｒ²は、Ａｒ²、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ_1-6アルキルであり、
   Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、
   Ｌは、式
   

   

   の基であり、
   上記式中、点線は、場合によっては結合であり、
   各−Ａ−Ｂ−は独立して、式
   

   

   の２価の基であり、
   上記式中、各Ｙは独立して、式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁸−の２価の基であり、
   各Ｒ⁷は独立して、Ｃ_1-6アルキル；ハロ；カルボキシルもしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル；ホルミル；カルボキシルまたはヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキルであり、あるいは
   Ｒ⁷は、−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基である場合は、水素であり、
   Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルカルボニルであり、
   各Ｚは独立して、Ｚ¹またはＺ²であり、
   ここで、Ｚ¹は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基であり、ただし、Ｌが式（ａ−１）の基であり、そして点線がさらなる結合である場合は、Ｚ¹が−ＣＨ₂−以外であり、
   Ｚ²は、該２価の基の−ＣＨ₂−部分がイミダゾール環の窒素に結合する場合は、式−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ₂−Ｃ（＝ＮＯＨ）−の２価の基であり、
   各Ｒ⁴は独立して、水素；Ｃ_1-6アルキル；ハロ；カルボキシルもしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル；カルボキシルもしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル；ホルミルまたはカルボキシルであり、
   各Ｒ⁵は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹またはハロであり、あるいは
   Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒になって、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−の２価の基を形成してもよく、
   各Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり、
   Ａｒ¹は、フェニル；ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシまたはハロＣ_1-4アルキルオキシから各々独立して選択された１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり、
   Ａｒ²は、ナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロＣ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして
   Ｈｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、
   の化合物、Ｎ−オキシド、製薬学的に受容しうる付加塩またはその立体化学的異性体。
2. Ｈｅｔが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載された化合物。
3. Ｒ¹がＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである請求項１または２に記載された化合物。
4. Ｒ¹がフェニルメチルであり、Ｒ²が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ及びｍが１であり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである請求の項１ないし３のいずれかに記載された化合物。
5. Ｌが式（ａ−１）の基であり、この式中、−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−１）の基で、式中、Ｙが−Ｓ−であり、そしてＲ⁷が水素である、または−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−２）の基で、式中、Ｙが−ＮＣＨ₃−であり、そしてＲ⁷が水素である、または−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−３）の基であり、Ｚが式−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−の２価の基であり、ただし、点線がさらなる結合である場合は、Ｚが−ＣＨ₂−以外であり、Ｒ⁴がホルミルであり、そしてＲ⁵が水素であり、Ｒ⁶が水素である、あるいはＬが式（ａ−２）の基であり、この式中、−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−３）の基であり、Ｚが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−の２価の基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である請求項１ないし４のいずれかに記載された化合物。
6. 化合物が、
   １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（５，６−ジヒドロスピロ［１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
   １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（５，６，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
   １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（５，６，７，１０−テトラヒドロ−−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
   １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（３−ホルミル−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンゾアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
   ４−［４−（５，６，７，１０−テトラヒドロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン、及び
   ４−［４−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジニル］−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジンからなる群より選ばれる化合物、またはその立体異性体またはその製薬学的に受容しうる酸付加塩である請求項１に記載された化合物。
7. 製薬学的に受容しうる担体及び有効成分として治療的に有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載された化合物を含んでなる製薬学的組成物。
8. 製薬学的に受容しうる担体を治療的に有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載された化合物とよく混合することを特徴とする、請求項７に記載された組成物の調製方法。
9. 医薬品としての使用のための請求項１ないし６のいずれかに記載された化合物。
10. 反応不活性溶媒中、還元剤の存在下で、そして場合によっては適当な触媒の存在下で、Ｌが請求項１に定義したとおりである式（III）の中間体を式（II）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｑ、ｎ及びｍが請求項１に定義したとおりである。）の中間体を用いて還元的にＮ−アルキル化し、
    

    

    そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を酸との処理により治療に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基との処理により治療に有効な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、アルカリとの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、もしくは酸との処理により塩基付加塩を遊離酸に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異性体またはＮ−オキシドを調製することを特徴とする請求項１に記載された化合物の調製方法。
11. 反応不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、式（IV）（式中、Ｒ²、Ｘ及びＱが請求項１に定義したとおりであり、そしてＷ¹がクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ及びベンゼンスルホニルオキシからなる群より選ばれる脱離基である。）の中間体を式（Ｖ）（式中、Ｒ¹、Ｌ、ｎ及びｍが請求項１に定義したとおりである。）の中間体と反応させ、
    

    

    そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を酸との処理により治療に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基との処理により治療に有効な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、アルカリとの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、もしくは酸との処理により塩基付加塩を遊離酸に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異性体またはＮ−オキシドを調製することを特徴とする請求項１に記載された化合物の調製方法。
12. 式（III−ａ−２−１）
    

    

    （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｚ¹及び−Ａ−Ｂ−は請求項１と同じ意味を表す。）で表される化合物。
13. 式（VIII）
    

    

    （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｚ¹及び−Ａ−Ｂ−は請求項１と同じ意味を表す。）の中間体をトリフルオロ酢酸で環化し、こうして得られる中間体を接触水素化により脱ベンジル化することを特徴とする請求項１２に記載の化合物の製造方法。