EA001374B1 - Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-(конденсированный имидазол)-пиперидина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение касается соединений формулы (I), их N-оксидных форм фармацевтически приемлемых солей присоединения и стереохимически изомерных форм, где n равно 0, 1 или 2; m равно 1 или 2, при условии, что если m равно 2, то n равно 1; =Q является =O или =NR; X является ковалентной связью или -О-, -S-, -NR-; Rявляется Ar, ArCалкилом или ди(Ar)Cалкилом, где каждая Cалкильная группа произвольно замещена; Rявляется Ar, ArCалкилом; Het или HetCалкилом; Rявляется водородом или Cалкилом; L является пиперидиновым производным формулы (а-1) или спиропиперидиновым производным формулы (а-2); Arявляется фенилом или замещенным фенилом; Arявляется нафталинилом; фенилом или замещенным фенилом; и Het является моноциклическим или бициклическим гетероциклом; каждый моноциклический или бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода; в качестве антагонистов вещества Р; их получения, содержащих их композиций и их применения в качестве лекарственных препаратов.

Description

Настоящее изобретение касается новых производных 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-(конденсированный имидазол)-пиперидина, обладающих активностью антагонистов тахикинина, в частности активностью антагонистов вещества Р, и способа их получения; кроме того, оно касается включающих их композиций, а также их применения в качестве лекарственных препаратов.

Вещество Р является природным нейропептидом семейства тахикинина. Многие исследования показывают, что вещество Р и другие тахикинины участвуют в ряде биологических действий и следовательно играют существенную роль в различных нарушениях (Ведой и др., Рйагтасо1од1са1 Веу1е^з 46(4), 1994, с.551-599, «Весер!огз апб Ап!адошз!8 Гог 8иЬз!апсе Р апб Ве1а!еб Рерйбез»). Усовершенствование антагонистов тахикинина привело к появлению ряда пептидных соединений, от которых можно было ожидать, что они очень лабильны метаболически для использования в качестве фармацевтически активных веществ (Бопдтоге 1. и др., ΌΝ&Ρ 8(1), февраль 1995г., с. 5-23, №игокшш Весер1огз». Настоящее изобретение касается непептидных антагонистов тахикинина, в частности непептидных антагонистов вещества Р, которые в основном более стабильны метаболически и следовательно могут быть более подходящими в качестве фармацевтически активных веществ.

В прототипах раскрыто несколько непептидных антагонистов тахикинана. Например, Европейский патент ЕР-0532456-А (О1Ьа-Ое1ду), опубликованный 17 марта 1993 г., раскрывает 1ацилпиперидиновые соединения, в частности производные 2-арилалкил-1 -арилкарбонил-4-пиперидинамина, и их применение в качестве антагонистов вещества Р.

Патент Ж.) 92/06981, опубликованный 30 апреля 1992г., раскрывает 11-[4-замещенный(пиперидинил или пиперидинилиден)]-имидазобензазепины в качестве агентов, полезных при лечении астмы и других аллергических заболеваний и при лечении воспалений. Ж.) 92/22553, опубликованный 23 декабря 1992г., раскрывает производные 1 0-(пиперидинил или пиперидинилиден)имидазо[1 ,2-а](пирроло, тиено и фурано) [3,2-б]азепина, обладающие противоаллергической активностью. Ж.) 94/13680, опубликованный 23 июня 1994г., раскрывает производные 10(пиперидинил или пиперидинилиден)имидазо[1,2-а] (пирроло, тиено и фурано)[2,3-б]азепина, обладающие противоаллергической активностью. Кроме того, Ж.) 95/02600, опубликованный 26 января 1995г., раскрывает другие производные пиперидинил- или пиперидинилидензамещенного имидазоазепина, также обладающие противоаллергической активностью.

Настоящие соединения отличаются от соединений прототипов тем, что они неизменно содержат 4-замещенный пиперидиновый фрагмент в 4 положении 2-замещенной (пиперидино вой или гомопиперидиновой) группы или в 3 положении 2-замещенной пирролидиновой группы, и преимущественными фармакологическими характеристиками.

Следовательно, настоящее изобретение касается новых соединений формулы I к¹

О у<сн₁)_ш К²-Х—С—N )--1,. ГО

Χ-ίΟΗίΙη их Ν-оксидных форм, фармацевтически приемлемых солей присоединения и стереохимически изомерных форм, где п равно 0, 1 или 2; т равно 1 или 2, при условии, что, если т равно 2, то п равно 1;

=Р является =О или =ΝΒ³;

X является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О-, -8-, -ΝΒ³-;

В¹ является Аг¹, Аг¹С1-6алкилом или ди(Аг¹)С1-6алкилом, где каждая С_1-6 алкильная группа необязательно замещена гидроксилом, С_1-4 алкилоксизаместителем, оксозаместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы -О-СН₂-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-СН₂-О-;

В² является Аг², Аг²С_1-6алкилом, Не! или Не!С_1-6алкилом;

В³ является водородом или С_1-6алкилом;

Б является радикалом формулы

где точечная линия является необязательной связью;

каждый -А-В- независимо является бивалентным радикалом формулы

-У-СВ⁷=СН- (Ь-1);

-СН=СВ⁷-У- (Ь-2);

-СН=СН-СН=СН- (Ь-3);

-СН=СВ⁷-СН=СН- (Ь-4);

-СН=СН-СВ⁷=СН- (Ь-5); или

-СН=СН-СН=СВ⁷- (Ь-6);

где каждый Υ независимо является бивалентным радикалом формулы -О-, -8- или -ΝΒ⁸-;

каждый В⁷ независимо является С_1-6 алкилом; галогеном; этенилом, замещенным карбоксилом или С_1-6алкилоксикарбонилом; гидрокси С_1-6алкилом; формилом; карбоксилом или гидроксикарбонил-С_1-6алкилом; или В⁷ является водородом в случае, когда -А-В- является радикалом формулы (Ь-1 ) или (Ь-2);

В⁸ является водородом, С_1-6алкилом или С1-6алкилкарбонилом;

каждый Ζ независимо является Ζ¹ или Ζ²; где Ζ¹ является бивалентным радикалом формулы -СН2-, -СН2-СН2-или -СН=СН-; при условии, что, когда Б является радикалом формулы (а-1), и точечная линия является экстра-связью, то Ζ¹ отличен от -СН2-;

Ζ² является бивалентным радикалом формулы -СН₂-СНОН-, -СН₂-О-, -СН₂-С(=О)- или -СН₂-С(=ЫОН)- при условии, что -СН₂-фрагмент указанных бивалентных радикалов связан с азотом имидазольного кольца;

каждый К⁴ независимо является водородом; С1_-6алкилом; галогеном; этенилом, замещенным карбоксилом или С_1-6алкилоксикарбонилом; С_1-6 алкилом, замещенным карбоксилом или С_1-6алкилоксикарбонилом; гидрокси-С1-6алкилом;

формилом или карбоксилом;

каждый К⁵ независимо является водородом, С_1-6алкилом; гидрокси-С_1-6алкилом; Аг¹ или галогеном; или

К⁴ и К⁵ могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СНили -СН2-СН2-СН2-СН2-;

каждый К⁶ является водородом; С1-6 алкилом или Аг¹С1-6алкилом;

Аг¹ является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, цианогруппы, аминокарбонила, С_1-4алкилоксигруппы, галоген-С_1-4алкилоксигруппы;

Аг² является нафталинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди(С_1-4 алкил)аминогруппы, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, С_1-4алкилоксигруппы, галоген-С_1-4 алкилоксигруппы, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонила; и

Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.

Г етероциклы в определении Не! предпочтительно присоединены к остатку молекулы, то есть X, -С(=0)- или С_1-6алкилу, через атом углерода.

В предыдущих определениях и далее в данном описании использованы следующие обозначения: галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и иода; С_1-4 алкил обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1 -метилэтил, 2-метилпропил и подобные; считают, что С_1-6алкил включает

С_1-4алкил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил и подобные; С_1-4алкандиил обозначает бивалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и подобные; считают, что С_1-6алкандиил включает С1 -4алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные.

В предыдущих определениях и далее в данном описании галоген-С1-4алкил определяют как моно- или полигалогензамещенный С_{1 -4}алкил, в частности С_{1 -4}алкил, замещенный 1 -6 атомами галогена, более конкретно, дифтор- или трифторметил.

Считают, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно удобно получить посредством обработки основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, такими как галогенводородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органическими кислотами, такими как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, пара-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты.

Считают также, что указанные выше фармацевтически пригодные соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения основания, в частности соли присоединения металла или амина, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно удобно получить посредством обработки соединений формулы (I), содержащих кислые атомы водорода, подходящими органическими или неорганическими основаниями, такими как, соли аммония, соли щелочных или щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.

Указанные соли можно перевести обратно в форму свободной кислоты или основания посредством обработки подходящим основанием или кислотой.

Использованный здесь выше термин «соль присоединения» включает также сольваты, которые наряду с солями способны образовывать соединения формулы (I). Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Для выделения и очистки можно также использовать непригодные с фармацевтической точки зрения соли. Терапевтически применяют только фармацевтически пригодные нетоксические соли, и, следовательно, такие соли являются предпочтительными.

Использованный здесь выше термин «стереохимически изомерные формы» обозначает все возможные изомерные, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано по-другому, химические формулы соединений обозначают смеси, более конкретно, рацемические смеси возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Конкретнее, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию. Для соединений, имеющих два стереогенных центра, используют стереодескрипторы К* или 8* в соответствии с правилами С11С1шеа1 АЬйгасй (Сйет1са1 8иЬЧапсс №ипе 8е1есйои Мапиа1 (СА), Издание 1982г., т. III, гл. 20). Заместители на бивалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Более конкретно, заместители К¹ и Ь являются заместителями по азоту, включенному в кольцевую систему, в цис- или транс-конфигурации. Для соединений формулы (I), где Ь является радикалом формулы (а-1), заместители К⁶, отличные от водорода, и конденсированный имидазолильный фрагмент, присоединенный к пиперидиновому кольцу простой связью, могут быть заместителями попиперидиновому кольцу в цис- или транс-конфигурации. Радикалы >Ο=ΝΗ³ и С_1-6алкенильные радикалы могут иметь Е- или Ζконфигурацию. Имеется в виду, что область настоящего изобретения охватывает все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и в чистом виде, и в виде их смесей.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Хотя такие формы не указаны отдельно в приведенной выше формуле, но подразумевают, что они входят в область настоящего изобретения. Например, соединения формулы (I), в которых Х является -ΝΗ, и =р является =0, могут существовать в соответствующих таутомерных формах.

Считают, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, в частности, те Ν-оксиды, в которых один или более пиперидиновых азотов являются Ν-окисленными.

Подразумевают, что использованное далее в данном описании выражение «соединение формулы (I)» включает также Ν-оксидные фор мы, фармацевтически пригодные соли присоединения и их стереохимически изомерные формы.

Специальную группу соединений составляют те соединения формулы (I), где Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензфуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть произвольно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.

Первая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), к которым применимо одно или более из следующих ограничений:

а) К¹ является Аг¹С_1-6алкилом; или

б) К² является фуранилом; нафталинилом; хинолинилом; индолилом; пиразинилом; бензфуранилом; бензотиенилом; бензотиазолилом; изоксазолилом; хиноксалинилом; каждый из указанных моноциклических и бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила;

или К² является фенил-С_1-6алкилом; фенилом или фенилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из С_1-4алкила, С_1-4алкилоксигруппы, С_1-4алкилоксикарбонила и галоген-С_1-4алкила, в частности, выбирают из метила и трифторме-тила;

в) п равно 1 ; или

г) т равно 1 ; или

д) =Р является =0; или

е) Х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О- или -ΝΕ³.

Вторая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), в которых Ь является радикалом формулы (а-1), где -А-Вявляется радикалом формулы (Ь-1 ), (Ь-2) или (Ь3); Ζ является Ζ¹; К⁴ является водородом, формилом или гидрокси-С_1-6алкилом; К⁵ является водородом; или К⁴ и К⁵ вместе образуют бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-; К⁶ является водородом.

Третья группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), в которых Ь является радикалом формулы (а-2), где -А-Вявляется радикалом формулы (Ь-3); Ζ является Ζ¹ ; К⁴, К⁵ и К⁶ являются водородами.

Четвертая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), в которых Ь является радикалом формулы (а-1), где -А-В- является радикалом формулы (Ь-1 ), (Ь-2), (Ь-3), (Ь-5) или (Ь-6); Ζ является Ζ¹ или Ζ²; К⁴ является водородом, галогеном, С1_балкилом, формилом, С₁_балкилоксикарбонилом или гидрокси-С₁_₆алкилом; В⁵ является водородом, С_1-6алкилом или гидрокси-С_1-6алкилом; или В⁴ и В⁵ вместе образуют бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-; В⁶ является водородом.

Специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которых В¹ является Аг¹С_1-6алкилом, В² является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, Х является ковалентной связью, и =0 является =0.

Кроме того, специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которых η и т равны 1.

Отдельная группа соединений состоит из соединений формулы (I), в которых В¹ является фенилметилом; В² является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; η и т равны 1 ; Х является ковалентной связью; и =0 является =0.

Другая особая группа соединений состоит из таких соединений формулы (I), в которых Ь является радикалом формулы (а-1), точечная линия является необязательной связью; -А-В- является радикалом формулы (Ь-1), где Υ является -8-; и В⁷ является водородом; или -А-В- является радикалом формулы (Ь-2), где Υ является -8- или -ИВ⁸; и В⁷ является водородом; или -А-В- является радикалом формулы (Ь-3); Ζ является Ζ¹ или Ζ², где Ζ¹ является бивалентным радикалом формулы -СН2-или -СН2-СН2-, при условии, что ко1 гда точечная линия является экстра-связью, то Ζ отличен от -СН2-; и Ζ² является бивалентным радикалом формулы -СН2-0-, -СН₂СН0Н- или -СН₂-С(=0)- при условии, что -СН₂- фрагмент указанных бивалентных радикалов присоединен к азоту имидазольного кольца; В⁴ является водородом, формилом или гидроксиметилом; В⁵ является водородом; или В⁴ и В⁵ вместе образуют бивалентный радикал формулы -СН=СНСН=СН-; В⁶ является водородом.

Еще одна отдельная группа соединений состоит из тех соединений формулы (I), где Ь является радикалом формулы (а-2), где -А-В- является радикалом формулы (Ь-3); Ζ является бивалентным радикалом формулы -СН2-СН2-; В⁴, В⁵ и В⁶ являются водородами.

Предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которых В¹ является фенилметилом; В² является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; η, т равны 1 ; Х является ковалентной связью: и =0 является =0.

Более предпочтительными соединениями являются те группы соединений, в которых В¹ является фенилметилом; В² является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; η, т равны 1 ; Х является ковалентной связью; =0 является =0.

Наиболее предпочтительными являются:

1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(5,6дигидроспиро[11Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-1 -ил)-2-(фенилметил)пиперидин;

-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(5,6,9,10-тетрагидроимидазо [ 1,2-а]тиено [2,3-й] азепин- 10-илиден)-1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин;

-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(5,6,7,10-тетрагидро-7-метилимидазо [ 1,2-а]пирроло [3,2-й] азепин-10-илиден)-1 -пиперидинил]-2(фенилметил)пиперидин; и

-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3формил-5,6-дигидро-11Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11 -илиден)-1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин;

4-[4-(5,6,7,10-тетрагидро -7 -метилимидазо [ 1,2-а]пирроло [3,2-й]азепин-1 -илиден)-1 -пиперидинил]-1 -(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидин; и

4-[4-(5,6-дигидро-6-оксо-10Н-имидазо [1,2а]тиено [3,2-й]азепин- 10-илиден)-1 -пиперидинил]-1 -(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил) пиперидин;

их стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Соединения формулы (I) можно получить путем восстановительного Ν-алкилирования промежуточного продукта формулы (III) промежуточным продуктом формулы (II). Указанное восстановительное Ν-алкилирование можно проводить в реакционно инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, этанол, толуол или их смесь, и в присутствии восстановителя, такого как боргидрид, например боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид. В случае использования в качестве восстановителя боргидрида, может быть удобно применять такой катализатор как, например, изопропилат титана (IV), как описано в Югд.Сйет., 1990, 55, 2552-2554. Использование указанного катализатора также может приводить к улучшенному цис/транс соотношению с преобладанием транс-изомера. Также может быть удобно использовать в качестве восстановителя водород в комбинации с подходящим катализатором, таким как палладий на угле или платина на угле. В случае использования в качестве восстановителя водорода, может быть полезно добавлять к реакционной смеси дегидратирующий агент, такой как, например, трет-бутоксид алюминия. Для предотвращения нежелательного дальнейшего гидрирования определенных функциональных групп в реагентах и продуктах реакции может также быть полезно добавлять к реакционной смеси подходящий катализаторный яд, например, тиофен или хинолин-серу. Перемешивание и необязательно повышенная температура и/или давление могут увеличивать скорость этой реакции.

к¹

О \-(сн₂)_т

К²-Х—С—N У=О + восстановительное

Ν-алкилирование

Η—Е ---------- (I) (II) (Ш)

В этом и следующих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, затем очистить согласно методикам, известным специалистам, например, способами экстракции, кристаллизации, растирания и хроматографии.

Соединения формулы (I) можно также получить по реакции промежуточного продукта формулы (IV), где является подходящей уходящей группой, такой как галоген, например, хлор или бром, или сульфонилоксигруппой, например, метансульфонилокси- или бензолсульфонилоксигруппой, с промежуточным продуктом формулы (V). Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, хлорированный углеводород, например, дихлорметан, спирт, например, этанол, или кетон, например, метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может увеличивать скорость этой реакции. Реакцию полезно проводить при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником.

к1
	^-ССН2)т основание
а2-х—с—ν1	+ ΗΝ \--Ь --------► <(СН2)0	(I)
(IV)	(V)

Соединения формулы (I) можно также превращать друг в друга, применяя известные специалистам реакции.

Например, соединения формулы (I), в которых К⁴, К⁵ или оба К⁴ и К⁵ являются гидроксиС1_-6алкилами, можно окислить до соответствующих альдегидов или карбоновых кислот по реакции с такими подходящими реагентами как, например, оксид марганца (IV) и соответственно нитрат серебра.

Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя процедурам превращения трехвалентного азота в его Ν-оксид, известным специалистам. Указанную реакцию Ν-окисления обычно можно проводить при взаимодействии исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как бензолкарбопероксоевая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксоевая кислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксоевая кислота, пероксоалкановые кислоты, на пример пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол, и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Исходные материалы и некоторые промежуточные продукты являются известными соединениями и доступны коммерчески, или их можно получить путем обычных реакций, известных специалистам. Например, промежуточные продукты формулы (III), где Ь является радикалом формулы (а-1), где Ζ является Ζ¹, и которые представлены формулой (Ш-а-1-1), можно получить как описано в Европейских патентах ЕР-0518435-А, ЕР-0518434-А и ЕР-0672047-А.

Промежуточные продукты формулы (III), где Е является радикалом формулы (а-1), где Ζ является Ζ², и которые представлены формулой (Ш-а-1-2), обычно можно получить путем дебензилирования соединения формулы

следуя известным в практике процедурам, например, каталитического гидрирования.

В частности, промежуточные соединения формулы (Ш-а-1-2), где Ζ² является радикалом формулы -СН₂-С(=О)-, указанные промежуточные соединения представлены формулой (Ш-а-12а), можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (VI) в присутствии кислоты, например трифторметансульфоновой кислоты и подобных.

Промежуточные соединения формулы (IIIа-1 -2а) можно также получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (VII) в присутствии кислоты, например бромистоводородной кислоты, трифторуксусной и подобных.

Промежуточные соединения формулы (IIIа-1 -2), где Ζ² является радикалом формулы -СН2СНОН-, указанные промежуточные соединения представлены формулой (Ш-а-1-2Ь), можно получить путем реакции соединения формулы (IIIа-1 -2а) в присутствии восстановителя, например боргидрида натрия, в реакционно-инертном растворителе, например метаноле и подобном.

Промежуточные соединения формулы (Ш-а-12), где Ζ¹ является радикалом формулы -СН₂Ο(=ΝΟΗ)-, указанные промежуточные соединения представлены формулой (Ш-а-1-2-с), можно получить путем реакции соединений формулы (Ш-а-1-2а) с гидроксиламином или его солью, например гидрохлоридом, в реакционно-инертном растворителе, например пиридине и подобном.

(П1-а-1-2-а) (Ш-а-1-2-с)

Промежуточные продукты формулы (III), где Ь является радикалом формулы (а-2), в которой Ζ является Ζ¹, и которые представлены формулой (Ш-а-2-1), можно получить путем циклизации промежуточного соединения формулы (VIII) с подходящим реагентом, таким как, например, трифторуксусная кислота, и последующего дебензилирования полученного таким образом промежуточного соединения, следуя известной в практике процедуре, например, каталитического гидрирования.

(Ш-а-2-1)

Промежуточные продукты формулы (II) можно получить путем конденсации промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (IX), аналогично

процедуре, описанной в Европейском ЕР-0532456-А.	патенте
0	к.1 (СН2)т основание
я2-х—с—V/1 +	То —“	(П)
(IV)	(IX)
Способы	получения промежуточных	соедине-

ний формулы (IX) также описаны в Европейском патенте ЕР-0532456-А. Однако промежуточные продукты формулы (IX), где К¹ является необязательно замещенным Аг¹С1-6алкилом или ди(Аг¹)С1-6 алкилом и указанный К¹ представлен формулой -СН(К^1а)₂, а указанные промежуточные продукты представлен 1ы формулой ДХ-а), можно также получить как показано на схеме 1.

Схема 1

На схеме 1 промежуточные продукты формулы (Х-Ь) можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (Х-а) с альдегидом или кетоном формулы (XI). С_1-6алкилкарбаматный фрагмент в промежуточных продуктах формулы (Х-Ь) можно перевести в конденсированный оксазолон, который, в свою очередь, можно восстановить до промежуточного продукта формулы ^-б). С указанного промежуточного продукта формулы ^-б) можно, в свою очередь, снять защиту, получив, таким образом, промежуточный продукт формулы (К-а). Затем промежуточные продукты формулы (К-а) могут реагировать с промежуточными продуктами формулы (IV) с получением промежуточных соединений формулы (II), где К¹ определен как -СН(К^1а)₂, при этом указанные промежуточные продукты представлены формулой (П-а). Все реакции по схеме 1 можно проводить, следуя обычным способам, которые в основном известны специалистам.

Нромежуточные продукты формулы (V) можно удобно получать по реакции промежуточного продукта формулы (IX-1), представляющего собой защищенный промежуточный продукт (IX) с такой защитной группой Р как, например, С1-6 алкилоксикарбонил, с промежуточным продуктом формулы (III) в соответствии с описанной ранее процедурой восстановительного Ν-алкилирования с последующим снятием защиты с полученного таким образом промежуточного продукта.

в¹ ^-(СН₂)_т (ΙΧ-1)

В частности, промежуточные формулы (V), где К¹ является -СН(К^1а)₂, при этом указанные промежуточные продукты представлены формулой ^-а), можно получить, как описано на схеме 2.

Схема 2

В¹ )-(СН₂)_т

ΗΝ )—Ь \-(СН2)_п (V) продукты восстановительное снятие защиты Ν- алкилирование

Н—Ь ----------------*(Ш)

Кетализованные промежуточные продукты формулы (Х-с) можно переводить в соответствующие кетоны формулы (Х-е), которые затем можно восстановительно аминировать производными пирролидина, пиперидина или гомопиперидина формулы (III). Полученный таким образом промежуточный продукт можно затем восстановить подходящим восстановителем до промежуточного продукта формулы (У-а).

Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получить, применяя известные специалистам процедуры. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как способы селективной кристаллизации и хроматографии, например, распределение в противотоке, жидкостная хроматография и подобные.

Соединения формулы (I), полученные описанными здесь выше способами, обычно являются рацемическими смесями энантиомеров, которые можно отделить друг от друга следующими методиками разделения, известными специалистам. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, можно перевести в соответствующие диастереомерные соли по реакции с подходящей хиральной кислотой или основанием соответственно. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, способом селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют при помощи щелочи или кислоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы можно также получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов при обеспечении стереоспецифичности протекания реакции. Если требуется специфический стереоизомер, предпочтительно синтезировать указанное соединение стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно применять энантиомерно чистые исходные материалы.

Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, они взаимодействуют с рецепторами тахикинина и противодействуют эффектам, индуцируемым тахикинином, в особенности эффектам, индуцируемым веществом Р, и ίη νίνο, и ίη νίίτο, и, таким образом, полезны при лечении опосредованных тахикинином заболеваний и, в частности, заболеваний, опосредованных веществом Р.

Тахикинины, относящиеся также к нейрокининам, представляют семейство пептидов, среди которых можно указать вещество Р (8Р), нейрокинин Α (ΝΚΑ), нейрокинин В (ΝΚΒ), и нейропептид Κ (ΝΡΚ). Это природные вещества, встречающиеся у млекопитающих, включая человека, распределены по центральной и перифе рической нервной системе, где они действуют в качестве нейротрансмиттеров или нейромодуляторов. Их действия опосредованы некоторыми подтипами рецепторов, таких как, например, рецепторы ΝΚ_μ ΝΚ₂ и Ν^. Вещество Р проявляет наивысшее сродство к рецепторам ΝΚμ в то время как ΝΚΑ преимущественно связывается с рецепторами ΝΚ₂, а ΝΚΒ преимущественно связывается с рецепторами М<₃. Однако селективность этих тахикининов относительно низкая и в физиологических условиях действие любого из этих тахикининов может быть опосредовано активацией более одного типа рецепторов.

Вещество Р и другие нейрокинины участвуют в ряде биологических действий, таких как перенос боли (ноцицепция), нейрогенное воспаление, сокращение гладкой мускулатуры, транссудация протеина плазмы, расширение кровеносных сосудов, секреция, дегрануляция тучных клеток, а также в активации иммунной системы. Считают, что ряд заболеваний вызван активацией рецепторов нейрокинина, в частности, рецепторов ΝΚι при избыточном выделении вещества Р и других нейрокининов в конкретных клетках, таких как клетки нейронного сплетения желудочно-кишечного тракта, безмиелиновые первичные сенсорные афферентные нейроны, симпатические и парасимпатические нейроны и клетки ненейронного типа (ΌΝ&Ρ 8(1), февраль 1995г., с. 5-23 «№игок1пш йсесрЮгк». Бонд тоге I. и др.; Рйагтасо1од1са1 Кеу1емъ 46(4), 1994г., с. 551-599, «Кесер(огк а об Айадошкк Юг §иЬк1апсе Р апб Ке1а(еб Рерббек», Ведой и др.)

Соединения настоящего изобретения являются активными ингибиторами нейрокининопосредованных эффектов, в частности, эффектов, опосредованных рецепторами ΝΚ1 , и следовательно их можно описать как антагонисты тахикинана, в особенности, как антагонисты вещества Р, как показано ίη νί(го при антагонизме релаксации коронарных артерий свиньи, вызванной веществом Р, что описано ниже. Сродство соединений настоящего изобретения к рецепторам нейрокинина человека, морской свинки и песчанки можно определить ίη νί(ΐΌ в тесте на связывание рецепторами с использованием ³Нвещества Р в качестве радиоактивного лиганда. Исследуемые соединения показывают также антагонистическую активность относительно вещества Р ίη νίνΌ, что очевидно, например, при антагонизме вызванной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок или антагонизме вызванной лекарственным препаратом рвоты у африканского хорька (\Уа(ког1 и др., Вг.БРйагтасой 115, 84-94, 1995).

С точки зрения способности противодействовать действиям тахикининов путем блокирования рецепторов тахикинина и, в частности, действиям вещества Р путем блокирования рецепторов ΝΚ1, исследуемые соединения полезны для профилактики и терапии тахикинин опосредованных заболеваний, таких как, например:

- боль, в частности, травматическая боль, такая как послеоперационная боль; травматическая боль при разрыве, например, плечевого сплетения; хроническая боль, такая как боль при артрите, например, при остео-, ревматоидном или псориатическом артрите; невропатическая боль, такая как постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, сегментальная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферическая невропатия, диабетическая невропатия, вызванная химиотерапией невропатия, невропатия, связанная со СПИДом, затылочная невралгия, коленная невралгия, языкоглоточная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, боль фантомных конечностей; различные формы головных болей, такие как мигрень, острая или хроническая головная боль, связанная с давлением, нижнечелюстная боль верхнечелюстной полости, «гистаминовая» головная боль; зубная боль; раковая боль; боль висцерального происхождения; желудочнокишечная боль; боль при ущемлении нерва; боль при спортивной травме; дисменоррея; менструальная боль; менингит; арахноидит; боль скелетных мышц; боль нижней части спины, например, спинальный стеноз; выпавший диск; ишиалгия; стенокардия; анкилозный спондилит; подагра; ожоги; боль рубцов; зуд и таламическая боль, такая как таламическая боль после удара;

- респираторные и воспалительные заболевания, в частности, воспаление при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; воспалительные заболевания желудочнокишечного тракта, такие как болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и повреждения, вызванные нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом; воспалительные заболевания кожи, такие как герпес и экзема; воспалительные заболевания мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; воспалительные заболевания глаз и зубов;

- рвота, то есть тошнота, позывы на рвоту и рвота, включая острую рвоту, замедленную рвоту и рецидивную рвоту, без различия причин, вызывающих рвоту, например рвоту могут вызывать лекарства, такие как химиотерапевтические агенты против рака, такие как алкилирующие агенты, например циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например цитарабин, метотрексат и 5фторурацил; алкалоиды, например этопозид, винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; лучевая болезнь; радиационная терапия, например облучение грудной клетки или брюшной полости, такое как лечение рака; яды; токсины, такие как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например гастритом, или выделяющиеся в процессе бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременность; вестибулярные нарушения, такие как укачивание, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационная слабость; желудочно-кишечная непроходимость; ослабленная двигательная функция желудка и перистальтика; висцеральная боль, например, инфаркт миокарда или перитонит; мигрень; повышенное интеркраниальное давление; пониженное интеркраниальное давление (например, высотная болезнь); опиоидные анальгетики, такие как морфин; и желудочнопищеводный рефлюкс; изжога, чрезмерная терпимость к пище и напиткам, кислый желудок, изжога/регургитация, изжога, такая как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога, вызванная пищей, и диспепсия;

- нарушения центральной нервной системы, в частности, психозы, такие как шизофрения, мания, слабоумие, или другие познавательные нарушения, например болезнь Альцгеймера; боязнь; слабоумие, связанное со СПИДом; диабетическая невропатия; множественный склероз; депрессия; болезнь Паркинсона и зависимость от лекарств или веществ, злоупотребление ими;

- аллергические нарушения, в частности, аллергические заболевания кожи, такие как крапивница, и аллергические заболевания дыхательных путей, такие как ринит;

- желудочно-кишечные нарушения, такие как слизистый колит;

- кожные заболевания, такие как псориаз, зуд и солнечный ожог;

- вазоспастические нарушения, такие как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Рейно;

- церебральная ишемия, такая как вазоспазм вслед за субарахноидальным кровоизлиянием;

- удар, эпилепсия, травма головы, травма спинного мозга и ишемическое нейронное нарушение;

- фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродермия и зозинофильный фасциолез;

- нарушения, касающиеся иммунного усиления или подавления, такие как системная красная волчанка;

- ревматические заболевания, такие как фиброз:

- опухолевые заболевания;

- пролиферация клеток и

- кашель.

Соединения настоящего изобретения имеют благоприятную метаболическую стабильность и демонстрируют высокую пригодность для орального применения. Они также обладают преимущественными началом и продолжительностью действия. Соединения формулы (I) также обладают способностью проникать в центральную нервную систему, что можно продемонст рировать ίη νίνο посредством их ингибирующего действия на изменение поведения, вызванное веществом Р, примененным внутрицеребральновентрикулярно на песчанке.

С точки зрения применимости соединений формулы (I) обеспечен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих, как указано выше, от тахикининопосредованных заболеваний, в частности, боли, рвоты или астмы. Указанный способ включает системное введение теплокровным животным, включая людей, эффективного для противодействия тахикинину количества соединения формулы (I), его Ν-оксидной формы, фармацевтически приемлемой соли присоединения или возможной стереоизомерной формы. Следовательно, обеспечено применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства и, в частности, лекарственного средства для лечения боли, рвоты или астмы.

Для простоты применения рассматриваемые соединения можно приготовить в виде различных фармацевтических форм для приема. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически пригодным носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в виде единицы дозированной формы, подходящей предпочтительно для орального приема, ректального введения, введения через кожу или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде дозированной формы для орального приема можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как вода, гликоли, масла, спирты и подобное в случае жидких препаратов для орального приема, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахар, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Наиболее преимущественными стандартными дозированными формами для орального приема являются таблетки и капсулы из-за простоты применения, очевидно, что в этом случае используют твердые фармацевтические носители. Носитель композиций для парентерального введения обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя может включать другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Можно получить, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), можно приготовить в масле для пролонгиро ванного действия. Подходящими для этой цели маслами являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерола и жирных кислот с длинными цепями и их смеси, а также другие масла. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное. В композициях для введения через кожу носитель необязательно включает агент для повышения проникания и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с небольшой частью подходящих добавок любой природы, которые не оказывают существенных вредных влияний на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение на коже и/или могут быть полезны в получении требуемых композиций. Эти композиции можно применять различными способами, например, как трансдермальную бляшку, как нанесенное пятно или как мазь. Наиболее подходящими для приготовления водных композиций очевидно являются соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие своей повышенной растворимости по сравнению с соответствующими формами оснований и кислот.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть полезным использовать α, β или γ-циклодекстрины или их производные, в частности гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например, 2гидроксипропил-β -циклодекстрин. Повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может также применение сорастворителей, таких как спирты.

Особо выгодно готовить указанные выше фармацевтические композиции в виде стандартной дозированной формы для простоты применения и единообразия дозировки. Использованное в описании и формуле изобретения определение «стандартная дозированная форма» обозначает физически дискретные единицы, подходящие в качестве стандартных доз, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для производства требуемого терапевтического эффекта, в ассоциации с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с бороздками или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, растворы или суспензии для инъекций, контейнеры с объемом чайной ложки, контейнеры с объемом столовой ложки и подобное, и их отдельные множества.

Специалист по лечению тахикининопосредованных заболеваний может определить терапевтически эффективное дневное количество по результатам теста, представленного ниже. Терапевтически эффективное дневное количество составляет примерно от 0,001 до 40 мг/кг веса тела, более предпочтительно примерно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела. Подходящим может быть введение терапевтически эффективной дозы один раз в день или в виде субдоз два, три, четыре или более раз в течение дня с подходящим интервалом. Указанные субдозы можно приготовить в виде стандартных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 до 500 мг, в частности от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на стандартную дозированную форму.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретных симптомов, подлежащих лечению, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать пациент, что хорошо известно специалистам. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное дневное количество может быть ниже или выше в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения. Следовательно, указанные выше диапазоны эффективного дневного количества являются лишь ориентировочными.

Следующие примеры приведены для иллюстрации (а не с целью ограничения) области настоящего изобретения.

Экспериментальная часть

Далее в данном описании «ТГФ» обозначает тетрагидрофуран, «КТ» обозначает комнатную температуру. Для некоторых соединений формулы (I) абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определена. В этих случаях стереохимически изомерную форму, выделяемую первой, обозначают «А», а вторую «В», не ссылаясь дополнительно на действительную стереохимическую конфигурацию.

А. Получение промежуточных соединений. Пример А1 .

а) Смесь Ы-(1-метилэтил)-2-пропанамина (16,7 г) в ТГФ (600 мл) перемешивают при -70°С под током Ν₂. Бутиллитий в гексане (63 мл; 2,5 М) добавляют порциями и температуре дают подняться до -40°С, перемешивание продолжают в течение 1 5 мин. Смесь охлаждают до -70°С и добавляют по капле суспензию 1(фенилметил)бензимидазола (31,3 г) в ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч при -70°С добавляют по капле 1,1-диметилэтиловый эфир 4(этоксикарбонил)-1 -пиперидинкарбоновой кислоты [42,5 г) и продолжают перемешивание при -70°С в течение 1,5 ч. Температуре дают подняться до КТ и смесь разлагают водой, а затем экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 54 г (85,8%), 1,1-диметилэтил4-[[1 (фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил]1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 1, т.пл. 121,5°С).

б) Смесь промежуточного соединения 1 (25,2 г) и соляной кислоты в 2-пропаноле (60 мл) в метаноле (400 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, остаток кристаллизуют из 2пропанола и перекристаллизовывают из этанола, получая 20,7 г (97%) моногидрохлорида [1(фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил[(4-пиперидинил)метанона (промежуточное соединение 2, т.пл. 197,7°С).

в) Смесь промежуточного соединения (2) (10,7 г) растворяют в Н₂О и подщелачивают К2СО3. Свободное основание экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в метаноле (100 мл), добавляют боргидрид натрия (4 г) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в Н2О/СН2С12 и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Концентрат кипятят в ΓΉ,ΟΝ. получая 8,1 г (84%) 1-(фенилметил)-а-(4-пиперидинил)- 1Н-бензимидазол-2-метанола (промежуточное соединение 3).

г) Промежуточное соединение 3 (6,4 г) перемешивают в течение ночи в трифторметансульфоновой кислоте (25 мл) под током Ν₂. Реакционную смесь выливают в лед, подщелачивают ΝαΟΗ и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/(СН₂ОН/NНз)=90/10). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 5,4 г 6,11дигидро-6-(4-пиперидинил)бензимидазо [ 1,2-Ь] изохинолин (промежуточное соединение 4а). Образец (1,4 г) превращают в соль циклогексансульфамовой кислоты (1:2) в ίΉ,ΟΝ/ С₂Н₅ОН, получая 2,84 г циклогексилсульфамата 6,11дигидро-6-(4-пиперидинил) бензимидазо[1,2-Ь] изохинолина (1 :2) (промежуточное соединение 4, т.пл. 205,8°С) .

Пример А2.

а) Смесь Ν-(1 -метилэтил)-2-пропанамина (26,3 г) в ТГФ (800 мл) перемешивают под током Ν2 и смесь охлаждают до -70°С. Добавляют порциями бутиллитий в гексане (104 мл; 2,5 М), смесь доводят до -40°С и перемешивают в течение 15 мин. 1-(2-Фенилэтил)-1Н-имидазол (34,4 г), растворенный в ТГФ, добавляют по капле при -70°С и смесь перемешивают в течение 1 ч. 1(Фенилметил)-4-пиперидинон (45,4 г), растворенный в ТГФ, добавляют по капле при -70°С и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь доводят до КТ и перемешивают при КТ в течение 1 8 ч. Смесь разлагают водой и выпаривают растворитель. Остаток помещают в воду, экстрагируют СН2С12, сушат и выпаривают растворитель. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ С11_;О11/\11_;=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Образец (1,5 г) превращают в соль (Ζ)-2-6γтендиоевой кислоты (1:2) в 2-пропаноле, получая 1, 92 ^)-2-бутендиоата 4-[1-(2-фенилэтил)-1Нимидазол-2-ил]-1 -(фенилметил)-4-пиперидинола (промежуточное соединение 5, т.пл. 156,4°С). (1:2).

б) Смесь свободного основания промежуточного соединения (5) (36 г) в трифторуксусной кислоте (200 мл) перемешивают при 70°С в течение 48 ч. Смесь охлаждают, выливают в ледяную воду, подщелачивают ΝαΟΗ (50%), экстрагируют СН₂С1₂, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:

СН₂С1₂/СН₃ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток переводят в соль (Е)-2-бутендиоевой кислоты (1:2) в этаноле, получая 38,7 г (Е)-2-бутендиоата 6, 11-дигидро1 '-(фенилметил)-5Н-спиро [имидазо [ 1,2-Ь]бензазепин-11,4'-пиперидина](промежуточное соединение 6, т.пл. 214,3°С). (1:2) (67%).

в) Смесь свободного основания промежуточного соединения 6 (6,9 г) в метаноле (150 мл) гидрируют с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора при 50°С в течение 18 ч. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 5,6-дигидроспиро[имидазо[1,2Ь][3]бензазепин-11 [11Н]4'-пиперидин] (промежуточное соединение 7а). Образец переводят в соль соляной кислоты (1:1) в ί.Ή₃ί.'Ν. получая моногидрохлорид 5,6-дигидроспиро[имидазо [1,2-Ь][3]бензазепин-11 [11Н]4'-пиперидина] (промежуточное соедине-ние 7, т.пл. 278,5°С).

Пример А3.

а) Смесь 1,1-диметилэтил 1,4-диоксо-8азаспиро[4.5]-8-карбоксилата (0,1 моля) в диэтиловом эфире (150 мл) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (33,2 мл) охлаждают на бане из 2-пропанола/СО₂ под током Ν₂. Вторбутиллитий (1,3 М; 0,11 моля) добавляют по капле при температуре -60°С и смесь перемешивают в течение 3 ч. Добавляют по капле смесь 3,5(дифтор)бензальдегида (0,12 моля) в диэтиловом эфире (75 мл). Смесь медленно перемешивают в течение ночи и дают ей нагреться до КТ. Смесь разлагают водой и разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 38,5 г (±)-1,1-диметилэтил 7-[(3,4-дифторфенил)гидроксиметил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]-декан-8-карбоксилата (промежуточное соединение 8).

б) Смесь промежуточного соединения 8 (0,1 моля) и калиевой соли 2-метил-2-пропанола (1 г) в толуоле (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток помещают в смесь

СН2С12/вода. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:

СН2С12/СН3ОН=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в петролейном эфире, а осадок отфильтровывают и сушат, получая 10 г (32%) (±)-1'-(3,4дифтор-фенил)-тетрагидро-спиро [ 1,3-диоксолан2,7'(1'Н)-[3Н]-оксазоло[3,4-а]пиридин]-3-она (промежуточное соединение 9).

в) Смесь промежуточного соединения 9 (0,032 моля) в метаноле (250 мл) гидрируют при 50°С с палладием на активированном угле (1 0%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 9 г (100%) (±)-2[(3,4-дифторфенил)метил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (промежуточное соединение 10).

г) Смесь промежуточного соединения 1 0 (0,032 моля) в НС1 (6Ν; 90 мл) перемешивают при 75°С, затем охлаждают. Добавляют СН2С12 и смесь подщелачивают ΝαΟΗ при температуре ниже 20°С. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 7,2 г (±)-2-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-пиперидинона (промежуточное соединение 11).

Аналогичным образом, как описано в процедуре г), получают (±)-2-(фенилметил)-4пиперидинон (промежуточное соединение 1 2).

д) Смесь промежуточного соединения 1 2 в СН₂С1₂, 3,5-диметилбензоилхлорида (7,4 г) и триэтиламина (11 мл) перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют разбавленный ΝαΟΗ. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 7,44 г (58%) (±)-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (промежуточное соединение 13).

Аналогичным образом, как описано в процедуре д), получают (±)-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-2-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-пиперидинон (промежуточное соединение 1 4).

Пример А4.

Смесь (±)-8-трет-бутоксикарбонил-7(фенилметил)-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декана (33,34 г) в НС1 (6Ν; 250 мл) перемешивают при 70°С в течение 1 ч 30 мин. Смесь охлаждают, добавляют СН₂С1₂ (100 мл) и смесь подщелачивают ΝαΟΗ при охлаждении до 25°С. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Добавляют триэтиламин (20,2 г), затем 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (27,7

г), растворенный в небольшом количестве СН2С12, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду и слои разделяют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, осадок отфильтровывают и сушат, получая первый сбор. Маточный слой выпаривают и ос таток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, получая второй сбор. Две твердые фракции собирают вместе и помещают в воду и СН₂С1₂. Добавляют ΝαΟΗ и смесь экстрагируют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают, получая 16,14 г (3 8%) (±)-1 - [3,5-бис-(трифторфенил)бензоил]-2(фенилметил)-4-пиперидинона (промежуточное соединение 15, т.пл. 102,5°С).

В.Получение конечных соединений.

Пример В1.

Смесь (±)-1 -(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (2,5 г) и 6,11дигидро-11-(4-пиперидинилиден)-5Н-имидазо [2,1-Ь][3]бензазепина (2,1 г) в метаноле (150 мл) и раствора тиофена (4%; 1 мл) гидрируют при 50°С в течение ночи с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/

СΗзОН/NНз) от 98/2 до 95/5). Требуемую фракцию собирают, растворитель выпаривают, получая 0,54 г (12,3%) (±)-цис-4-[4-(5,6-дигидро-11Нимидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]-1 -(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидин (соединение 1, т.пл. 138,7°С).

Пример В2.

а) Свободное основание промежуточного соединения (4) (3 г) добавляют к (±)-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4пиперидинону (4,3 г) в СН2С12 (40 мл). Добавляют изопропоксид титана (IV) (3,41 г) и смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ. Добавляют этанол (15 мл) и цианборгидрид натрия (0,62 г) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют воду (5 мл) и смесь фильтруют через дикалит, а фильтрат выпаривают. Остаток разделяют между водой и СН₂С1₂. Органический слой отделяют, а водную фазу экстрагируют СН₂С1₂. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: (0,5% ацетат аммония в

Н₂О)/СНзОН=30/70), получая две требуемые фракции. Из первой фракции получали 0,63 г (9%) (±)-цис-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]4-[4-(6,11 -дигидробензимидазо [ 1,2-Ь]изохинолин-6 -ил) -1 -пиперидинил]-2-фенилметил)пипе ридин (соединение 14; т.пл. 132,2°С). Из второй фракции получали 0,32 г (5%) (±)-транс-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-4-(6,11-дигидробензимидазо [ 1,2-Ь]изохинолин-6-ил)-1 -пиперидинил]-2-фенилметил)пиперидин (соединение

15, т.пл. 138,1°С).

б) Смесь промежуточного соединения 8 (0,02 моля) и 5,6-дигидроспиро[11Н-имидазо [2,1 -Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидина] (0,02 моля) в 2-пропаноле (20 мл) перемешивают при КТ. Добавляют изопропоксид титана (IV) (0,024 моля). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 40°С и затем охлаждают до КТ. Добавляют этанол (140 мл) и боргидрид натрия (0,2 моля). Смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют воду, смесь фильтруют через целит, а фильтрат выпаривают. Остаток переносят в воду и СН₂С1₂ и смесь делят на слои. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: СН2С12/СН3ОН от 98/2 до 95/5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители, получая 1,41 г (13%) (±)-цис-4-(5,6дигидроспиро[11Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-1 -ил) -1 -(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил) пиперидина (соединение 119) и 2,36 г (21%) (±)-транс-4-(5,6-дигидроспиро [ 11Н-имидазо [2,1 -Ь][3]бензазепин-11,4'пиперидин]-1 -ил)-1 -(3,5-диметилбензоил)-2(фенилметил) пиперидина (соединение 1 20).

Пример В3.

Триацетоксиборгидрид натрия (8,5 г) и уксусную кислоту (2,4 г) добавляют по капле к смеси (±)-1 - [3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-пиперидинона (4,3 г) и 5,6,-7,10тетрагидро-7-метил-1 0-(4-пиперидинилиден) имидазо[1,2-а]пирроло[3,2-6]азепина (2,7 г) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют воду и К₂СО₃ (5 г) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН от 96/4 до 85/15). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 1,04 г (15%) фракции 1 и 0,26 г (4%) (±)-транс-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(5,6,7,10-тетрагидро-7-метилимидазо[1,2-а]пирроло [3,2-6] азепин-10-илиден)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил) пиперидина (соединение 2, т.пл. 141,5°С). Фракцию 1 повторно чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на ΝΗ₂Ктотакй (элюент: 100% СН₂С1₂). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,75 г (11%) (±)-цис-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(5,6,7,10-тетрагидро -7метилимидазо [ 1,2-а] пирроло [3,2-6] азепин-10илиден)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин (соединение 3, т.пл. 133,0°С) .

Пример В4.

Смесь (±)-цис-1 -[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-4-[4-(5,6-дигидро-3-(гидроксиметил)11Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин-11-илиден]-1пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (4,5 г) и диоксида марганца (20 г) в СНС13 (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтруют теплой через дикалит и фильтрат выпаривают. Остаток чистят через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: Сн₂С1₂/ СН_зОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН от 100/0 до 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 3,1 г (70%) (±)цис-1 -[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-4-[4-(3формил-5,6-дигидро- 11Н-имидазо [2,1 -Ь][3] бензазепин-11 -илиден)-1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 11, т.пл. 125,8°С).

Пример В5.

Смесь соединения 11 (0,00345 моля), цианида натрия (0,0189 моля) и диоксида марганца (0,069 моля) в метаноле (50 мл) перемешивают при КТ. Добавляют по каплям уксусную кислоту (1 ,2 мл). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают и фильтруют через дикалит. Фильтрат выпаривают. Остаток помещают в смесь вода/СН₂С1₂. Добавляют К₂СО₃ (2 г) и смесь разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент:

СН₂С1₂/СН₃ОН=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 2 г (79%) (±)-метил-цис-11-[1-[1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4пипериди-нилиден]-6,11-дигидро-5Н-имидазо[2,1-Ь][3] бензазепин-3-карбоксилата (соединение 1 7).

Пример В6.

3,5-Ди(трифторметил)бензоилхлорид (0,003 моля) и затем триэтиламин (0,0045 моля) добавляют по капле к смеси (±)-транс-6-[1-[2-[(3,4дихлорфенил)метил]-4-пиперидинил]-4-пиперидинил]-11,12-дигидро-6Н-бензимидазо[2,1-Ь] [3]бензазепина (0,003 моля) в СН2С12 (25 мл).

Смесь перемешивают при КТ в течение ночи, промывают водой и разделяют на слои. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН от 98/2 до 96/4). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 1,23 г (51%) (±)-транс-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4-[4-(11,1 2-дигидро-6Н-бензимидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин-6-ил)-1-пиперидинил]пиперидина (соединение 63).

Пример В7.

(±)-транс-6,11-дигидро-11-[1-[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пиперидинилиден]-5Нимидазо[2,1-Ь][3]бензазепин (0,00023 моля) добавляют к 1Н-индол-5-карбоновой кислоте (±0,080 г) и 1Н-бензотриазол-1-олу (0,060 г) в СН2С12 (3 мл). Смесь перемешивают и охлаждают на водяной бане со льдом под током Ν₂. Добавляют по каплям триэтиламин (0,5 мл). Раствор (СН₃)₂-№(СН₂)₃^=№СН₂-СН₃ (0,080 г) в СН₂С1₂ (5 мл) добавляют по каплям и реакционной смеси дают нагреться до КТ под током Ν₂. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (градиентное элюирование: (0,5% ацетат аммония в Н₂Ο)/СН₃ОН/СН₃СN 70/15/15, градиент от 0/50/50 до 0/0/100). Требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,040 г (±)-транс-№(2,6-диметилфенил)4-[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1 -пиперазинацетамида (соединение 81).

В следующих таблицах перечислены соединения формулы (I), полученные согласно одному из приведенных выше примеров (Пр. №).

Таблица 1

Соед.№	Пр №		К4	К5	-А-В-	...&	Физические данные, т.пл., °С
1	В1	СН3	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	т.пл. 138,7;
							(±)-цис
2	В3	СР3	Н	Н	-СН=СН-^СН3)-	дв.св	т.пл. 141,5;
							(±)-транс
3	В3	СР3	Н	Н	-СН=СН^=(СН3)-	дв.св	т.пл. 133,0;
							(±)-цис
4	В2а	СР3	СН2ОН	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	т.пл. 156,2;
							(±)-цис
5	В2а	СР3	СН2ОН	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	т.пл. 135,9;
							(±)-транс

6	В2а	СБэ	Н	Н	-8-СН=СН-	дв.св	т.пл.128,5;
							(±)-цис
7	В2а	СБэ	Н	Н	-8-СН=СН-	дв.св	т.пл. 128,6;
							(±)- транс
8	В2а	СБэ	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	од.св	т.пл. 114,7;
							(±)-транс
9	В2а	СБэ	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	од.св	т.пл. 114,5;
							(±)-цис
10	В2а	СБэ	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	од.св	т.пл. 112,5;
							(±)-цис
11	В4	СБэ	С(=О)Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	т.пл.125,8;
							(±)-цис
16	В4	СБэ	С(=О)Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв. св	(±)-транс
17	В5	СБэ	С(=О)Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв. св	(±)-цис
18	В2	СБэ	Н	Н	-СН=СН-8-	дв.св	(±)-цис
19	В2	СБэ	Н	Н	-СН=СН-8-	дв.св	(±)-транс
20	В2Ъ	СН3	СН2ОН	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
21	В2Ъ	СН3	СН2ОН	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис
22	В2Ъ	СБ3	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
23	В2Ъ	СБ3	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис
24	В4	СН3	С(=О)Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис
25	В4	СН3	С(=О)Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
26	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	од.св	(±)-цис
27	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	од.св	(±)-транс
28	В2Ъ	СН3	СН3	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-(цис+транс)
29	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-СН=С(СН3)-	дв.св	(±)-(цис+транс)
30	В2Ъ	СН3	Н	СНз	-СН=СН-Ы(СН3)-	дв.св	(±)(цис+транс)
31	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-С(С1)=СН-	дв.св	(±)-(цис+транс)
32	В2Ъ	СБ3	Н	Н	-СН=СН-С(С1)=СН-	дв.св	(±)-(цис+транс)
33	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-Ы(СН3) -	дв.св	(±)-цис
34	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-Ы(СН3)-	дв.св	(±)-транс
35	В2Ъ	СН3	Н	Н	-8=СН=СН-	дв.св	(±)-цис
36	В2Ъ	СН3	О	Н	-8-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
			-С-ОСН3
37	В2Ъ	СН3	Н	Н	-8-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
38	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-8-	дв.св	(±)-цис
39	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-8-	дв.св	(±)-транс
40	В5	СН3	О	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис
			-С-ОСН3
41	В6	СН3	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
42	В2Ъ	СН3	СН2ОН	СН2ОН	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(+)-транс
43	В2Ъ	СН3	С1	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис
44	В2Ъ	СН3	С1	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
47	В6	Н	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
48	В6	С1	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(+)-транс
49	В2Ъ	СГ3	СН2ОН	СН2ОН	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
50	В2Ъ	СБ3	Н	Н	-СН=СН-С(СН3)=СН-	дв.св	(±)-цис
51	В2Ъ	СБ3	Н	Н	-СН=СН-С(СН3)=СН-	дв.св	(±)-транс
52	В2Ъ	СБ3	СН2ОН	СН2ОН	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис
53	В2Ъ	СГ3	СН3	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис
54	В2Ъ	СГ3	СН3	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
55	В6	Н	Н	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис
56	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-С(СН3)=СН-	дв.св	(±)-цис
57	В2Ъ	СН3	Н	Н	-СН=СН-С(СН3)=СН-	дв.св	(±)-транс
58	В2Ъ	СГ3	С1	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-транс
59	В2Ъ	СГ3	Н	СН3	-СН=СН-Ы(СН3)-	дв.св	(±)-цис
60	В2Ъ	СБ3	Н	СН3	-СН=СН-Ы(СН3)-	дв.св	(±)-транс
61	В2Ъ	СН3	СН2ОН	СН2ОН	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис
62	В2Ъ	СГ3	С1	Н	-СН=СН-СН=СН-	дв.св	(±)-цис

& дв.св.обозначает двойную связь, од.св. обозначает одинарную связь.

Таблица 2

Соед. №	Пр. №	к9	к10	к11	к12	...&	-Ζ-	Физические данные, т.пл. ,°С
12	В2а	СР3	СР3	Н	Н	од.св	-СН2-СН2-	т.пл. 153,9;
								(±)-цис
13	В2а	СР3	СР3	Н	Н	од.св	-СН2-СН2-	т.пл. 173,5;
								(±)-транс
14	В2а	СР3	СР3	Н	Н	од.св	-СН2-	т.пл. 132,2;
								(±)-цис
15	В2а	СР3	СР3	Н	Н	од.св	-СН2-	т.пл. 138,1;
								(±)-транс
45	В2Ь	СН3	СН3	Н	н	дв.св	-СН2-СН2-	(±)-цис
46	В2Ь	СН3	СН3	Н	н	дв.св	-СН2-СН2-	(±)-транс
63	В6	СР3	СР3	С1	С1	од.св	-СН2-СН2-	(±)-транс
64	В6	СР3	СР3	С1	С1	од.св	-СН2-СН2-	(±)-цис
65	В2Ь	СН3	СН3	н	н	од.св	-СН2-СН2-	(±)-цис
66	В2Ь	СН3	СН3	н	н	од.св	-СН2-СН2-	(±)-транс
67	В2Ь	СР3	СР3	Р	Р	од.св	-СН2-СН2-	(±)-цис
68	В2Ь	СР3	СР3	Р	Р	од.св	-СН2-СН2-	(±)-транс
69	В2Ь	СН3	СН3	Н	Н	од.св	-СН2-	(±)-цис
70	В2Ь	СН3	СН3	Н	Н	од.св	-СН2-	(±)-транс
71	В2Ь	СР3	СР3	н	Н	дв.св	-СН2-СН2-	(±)-цис
72	В2Ь	СР3	СР3	н	Н	дв.св	-СН2-СН2-	(±)-транс
73	В6	н	Н	н	Н	од.св	-СН2-	(±)-цис
74	В6	н	СР3	н	Н	од.св	-СН2-	(±)-цис
75	В6	н	Н	н	Н	од.св	-СН2-	(±)-транс

& дв.св.обозначает двойную связь, од.св. обозначает одинарную связь.

Со- ед. №	Пр №	к2	Х	Физические данные, т.пл., °С
76	В6	4- (метоксикарбонил)фенил	прямая связь	(±)-транс
77	В6	2-фуранил	прямая связь	(±)-транс
78	В6	2-нафталинил	прямая связь	(±)-транс
79	В6	2-хинолин	прямая связь	(±)-транс
80	В6	3,5-ди(трифторметил)фе-	N4	(±) -транс

Таблица 3

		нил
81	В7	1Н-индол-5-ил	прямая связь	(±)-транс
82	В6	2,3,4-триметоксифенил	прямая связь	(±)-цис
83	В6	2-тиенил	прямая связь	(±)-цис
84	В6	2-нафталинил	прямая связь	(±)-цис
85	В6	1-фенилэтил	прямая связь	(±)-цис
86	В6	бензил	О	(±)-цис
87	В7	5-метил-2- пиразинил	прямая связь	(±)-цис
88	В7	3-метилбензо- фуран-2-ил	прямая связь	(±)-цис
89	В7	5-фтор-1Н- индол-2-ил	прямая связь	(±)-цис

Таблица 4

Соед. №	Пр. №	К2	Х	Физические данные
90	В6	2,4-дихлорфенил	прямая связь	(±)-цис
91	В6	2-тиенил	прямая связь	(±)-цис
92	В6	2-нафталинил	прямая связь	(±)-цис
93	В6	2-хиноксалинил	прямая связь	(±)-цис
94	В6	2-бензотиенил	прямая связь	(±)-цис

95	В6	1-фенилэтил	прямая связь	(±)-цис
96	В7	6-бензотиазолил	прямая связь	(±)-цис
97	В6	5-метил-3-изо- ксазолил	прямая связь	(±)-транс
98	В6	2-нафтилинил	прямая связь	(±)-транс
99	В6	1-фенилэтил	прямая связь	(±)-транс
100	В6	3,5-ди(трифторметил) фенил	NН	(±)-транс
101	В7	3-метилбензо- фуран-2-ил	прямая связь	(±)-транс
102	В7	6-бензотиазолил	прямая связь	(±)-транс
103	В7	3,4-дихлорфенил	прямая связь	(+)-транс

Таблица 5

Соед. №	Пр. №	К9	-Ζ-*	-А-В-	....&	Физические данные
104	В2Ь	СН3	СН2-О	-СН=СН-СН=СН-	дв.св.	(±)-
						(цис+транс)
105	В2Ь	С?3	СН2-СН(ОН)-	-СН=СН-8-	дв.св.	(±)-А
106	В4	СР3	СН2-С(=О)-	-СН=СН-8-	дв.св.	(±)-(цис)
107	В4	СР3	СН2-С(=О)-	-СН=СН-8-	дв.св.	(±)-транс
108	В2Ь	СН3	СН2	-СН=СН-СН=СН-	од.св.	(±)-(цис)
109	В2Ь	СН3	СН2	-СН=СН-СН=СН-	од.св.	(±)-транс
110	В2Ь	СН3	СН2-СН(ОН)-	-СН=СН-8-	дв.св.	(±)-В
111	В4	СН3	СН2-С(=О)-	-СН=СН-8-	дв.св.	(+)-цис
112	В4	СН3	СН2-С(=О)-	-СН=СН-8-	дв.св.	(±)-транс
113	В2Ь	СР3	СН2-О	-СН=СН-СН=СН-	дв.св.	(±)-цис
114	В2Ь	СР3	СН2-О	-СН=СН-СН=СН-	дв.св.	(±)-транс
115	В2Ь	СР3	СН2	-СН=СН-СН=СН-	од.св.	(±)-цис
116	В2Ь	СР3	СН2	-СН=СН-СН=СН-	од.св.	(±)-транс

*-СН₂ - группа всегда присоединена к азоту имидазольной части, & дв.св обозначает двойную связь, од.св обозначает одинарную связь.

Таблица 6

Соед. №	Пр. №	—К—	Физические данные
117	В2а	СР3	(±)-цис
118	В2а	СР3	(±)-транс
119	В2Ь	СН3	(±)-цис
120	В2Ь	СН3	(±)-транс

С. Фармакологические примеры.

Пример С1: Антагонизм индуцированной веществом-Р релаксации коронарных артерий свиньи.

Сегменты коронарных артерий свиней (умерщвленных путем инъекции сверхдозы пентобарбитала натрия) выворачивают и укрепляют для регистрации изомерного натяжения в бане (для органов) объемом 20 мл эндотелием наружу. Препараты промывают в растворе КгеЬ8Нсй15с1сН. Раствор хранят при температуре 37°С и газируют смесью О₂/СО₂ (95/5). После стабилизации препаратов вводят простагландин Ρ_2α(10^-5 М) для индуцирования сокращения. Это повторяют до тех пор, пока ответные сокращения не стабилизируются. Тогда снова вводят простагландин Τ2α и добавляют вещество Р (3х10^-10 М и 10^-9 М кумулятивно). Вещество Р вызывает эндотелиумзависимые релаксации. После вымывания агонистов добавляют известную концентрацию соединения формулы (т.пл. 141,5;). После 30-минутного периода инкубации снова вводят простагландин Τ2α(10^-5 М) и такие же концентрации вещества Р, как указаны выше, в присутствии соединения, подлежащего тестированию. Релаксации, вызванные веществом Р, выражают как релаксации в контрольных условиях, процентное отношение ингибирования (% ингибирования) отклика на 10^-9 М вещества Р берут как меру антагонистической активности соединения, подлежащего тестированию. Результаты для соединений настоящего изобретения при определенных тестовых концентрациях перечислены в табл. 7.

Таблица 7

Со- ед. №	Концентрация исследуемого соединения	% ингибирования	Со- ед. №	Концентрация исследуемого соединения	% ингибировния
1	3 х 10’8	52,3	57	3 х 10’9	66,7
2	3 х 10'8	96,5	58	3 х 10'9	91,5
3	3 х 10'9	37,3	59	3 х 10'9	76,5
4	3 х 10’8	97,0	60	3 х 10’9	89,9
5	3 х 10’9	100,0	61	3 х 10’9	7,5
6	3 х 10'8	93,9	62	3 х 10'9	49,0
7	3 х 10'9	83,1	63	3 х 10'9	61,4
8	3 х 10’9	82,3	64	3 х 10’9	26,4
9	3 х 10’8	100,0	65	3 х 10’9	27,3
10	3 х 10'8	17,9	66	3 х 10'9	56,6
11	3 х 10'9	96,1	67	3 х 10'9	64,4
12	3 х 10’8	93,2	68	3 х 10’9	93,1
13	3 х 10’9	74,2	69	3 х 10’9	8
14	3 х 10'9	56,6	70	3 х 10'9	31,2
15	3 х 10'8	95,4	71	3 х 10'9	53,1
16	3 х 10’9	98,9	72	3 х 10’9	97,4
17	3 х 10’9	35,3	73	3 х 10’9	2,8
18	3 х 10'9	39,8	74	3 х 10'9	8,6
19	3 х 10'9	78,1	75	3 х 10'9	13,7
20	3 х 10’9	9,5	77	3 х 10’9	3,2
22	3 х 10’9	83,2	78	3 х 10’9	7,5
23	3 х 10'9	13,4	80	3 х 10'9	10,9
24	3 х 10'9	38,3	81	3 х 10'9	2,2

25	3 х 10’9	100,0	84	3 х 10’9	2,4
26	3 х 10’9	25,6	85	3 х 10’9	1,8
27	3 х 10'9	5,1	89	3 х 10'9	1,1
28	3 х 10'9	37,4	91	3 х 10'9	9,2
29	3 х 10’9	8,1	92	3 х 10’9	6,7
30	3 х 10’9	15,3	93	3 х 10’9	3,1
31	3 х 10'9	82,7	94	3 х 10'9	8,2
32	3 х 10'9	71,6	96	3 х 10'9	17,3
34	3 х 10’9	43,5	97	3 х 10’9	5,8
35	3 х 10’9	27,7	98	3 х 10’9	23,2
36	3 х 10'9	23,7	99	3 х 10'9	18,2
37	3 х 10'9	81,9	100	3 х 10'9	13,9
38	3 х 10’9	27,1	101	3 х 10’9	11,8
39	3 х 10’9	42,9	102	3 х 10’9	17
40	3 х 10'9	8,4	103	3 х 10'9	8,3
41	3 х 10'9	40,6	104	3 х 10'9	83,0
43	3 х 10’9	16	106	3 х 10’9	92,3
44	3 х 10’9	63,9	107	3 х 10’9	96,3
45	3 х 10'9	7,9	108	3 х 10'9	2,6
46	3 х 10'9	54,3	109	3 х 10'9	13,5
48	3 х 10’9	59,7	111	3 х 10’9	22,6
49	3 х 10’9	52,5	112	3 х 10’9	66,7
50	3 х 10'9	25	113	3 х 10'9	87,9
51	3 х 10'9	86,3	114	3 х 10'9	100,0
52	3 х 10’9	77,8	115	3 х 10’9	60,2
53	3 х 10’9	44,4	116	3 х 10’9	69,6
54	3 х 10'9	69,8	119	3 х 10'9	9,3
56	3 х 10'9	9,5	120	3 х 10'9	7,7

Пример С2: Антагонизм индуцированной веществом-Р транссудации плазмы у морских свинок.

Транссудацию плазмы вызывают путем инъекции вещества Р (2 мг/кг) в бедренную артерию самок морских свинок. Одновременно вводят краситель Еуаи8 В1ис (30 мг/кг). Исследуемое соединение или растворитель вводят подкожно (8.С.) или орально (р.о.) за 1 ч до инъекции вещества Р. Через 10 мин после появления признаков животных исследуют на синее окрашивание (прямое измерение транссудации плазмы) носа, передних лап и конъюнктивы. Через 30 мин после появления признаков животных умерщвляют путем ингаляции газа СО₂ и исследуют на синее окрашивание трахею и мочевой пузырь. Дозы, которые активно ингибируют индуцированную веществом Р транссудацию плазмы, определяют как дозы, которые окрашивают в синий цвет только 1 /3 часть или менее от общей площади поверхности носа, передних лап, конъюнктивы, трахеи или мочевого пузыря при интенсивной транссудации. В табл. 8 перечислены наименьшие активные дозы (ЬАО) в мг/кг для исследованных соединений.

Таблица 8

Соед . №	ЬАБ, мг/кг
нос	передние лапы	конъюктива	трахея	мочевой пузырь	введение
1	10	10	10	10	10	8.С.
2	0,16	0,16	0,16	2,5	2,5	8.С.
3	2,5	2,5	2,5	10	10	8.С.

4	10	10	10	10	10	8.С.
5	2,5	2,5	2,5	10	10	рю.
7	2,5	10	2,5	10	10	8.С.
8	2,5	2,5	10	10	10	8.С.
10	10	10	10	10	10	8.С.
11	10	10	10	10	10	рю.
14	10	10	10	10	10	рю.
15	10	10	10	10	10	рю.
16	2,5	2,5	2,5	10	10	8.С.
17	10	10	10	10	10	рю.
18	10	10	2,5	10	10	8.С.
19	2,5	2,5	2,5	2,5	10	8.С.
20	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	8.С.
22	10	10	10	10	10	8.С.
25	2,5	2,5	2,5	10	10	8.С.
26	10	10	10	10	10	8.С.
27	2,5	2,5	2,5	10	2,5	8.С.
34	0,63	0,63	2,5	0,63	0,63	8.С.
35	10	10	10	10	10	8.С.
37	2,5	2,5	2,5	10	10	8.С.
39	2,5	2,5	2,5	10	10	8.С.
41	10	10	2,5	10	10	8.С.
52	2,5	2,5	2,5	10	2,5	8.С.
53	10	10	10	10	10	8.С.
54	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	8.С.
72	10	10	10	10	10	рю.
106	10	10	10	10	10	рю.
107	10	10	10	10	10	рю.
108	10	10	10	10	10	8.С.
111	10	10	10	10	10	8.С.
112	0,63	0,63	0,63	10	2,5	8.С.
113	10	10	10	10	10	8.С.
114	2,5	10	2,5	10	10	8.С.
117	2,5	2,5	2,5	40	10	8.С.
118	10	10	10	10	10	8.С.
120	2,5	2,5	2,5	10	10	8.С.

Ώ. Примеры композиций.

Термин «активный ингредиент» (А. И.), использованный в этих примерах, обозначает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения, стереохимически изомерную форму или Ν-оксид.

Пример Ό1: раствор для орального применения.

Метил 4-гидроксибензоат (9 г) и пропил 4гидроксибензоат (1 г) растворяют в кипящей очищенной воде (4 л). В 3 л этого раствора растворяют сначала 2,3-дигидроксибутандиоевую кислоту (10 г), а потом А.И. (20 г). Последний раствор объединяют с оставшейся частью предшествующего раствора и 1,2,3пропантриолом (12 л) и добавляют туда 70%ный раствор сорбита (3 л). Натрийсахарин (40 г) растворяют в воде (500 мл) и добавляют эссенции малины (2 мл) и крыжовника (2 мл). Последний раствор объединяют с предыдущим, добавляют необходимое количество воды до объема 20 л, получая раствор для орального применения, включающий 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл). Полученным раствором наполняют подходящие контейнеры.

Пример Э2: таблетки, покрытые оболочкой.

Получение ядра таблетки. Смесь А.И. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо перемешивают и после этого увлажняют раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в воде (200 мл). Влажный порошок просеивают, сушат и просеивают снова. Затем добавляют микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрированное растительное масло (15 г). Все хорошо перемешивают и прессуют таблетки, получая 1 0000 таблеток, каждая из которых содержит 1 0 мг активного ингредиента.

Покрытие. К раствору метилцеллюлозы (1 0 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляют раствор этилцеллюлозы (5 г) в СН₂С1₂ (150 мл). Затем добавляют СН₂С1₂ (75 мл) и 1,2,3-пропентриол (25 мл). Полиэтиленгликоль (1 0 г) расплавляют и растворяют в СН2С12 (75 мл). Последний раствор добавляют к предыдущему и затем добавляют октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную цветную суспензию (30 мл) и все гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.

Пример Э3: раствор для инъекций.

Метил-4-гидроксибензоат (1,8 г) и пропил4-гидроксибензоат (0,2 г) растворяют в кипящей воде (500 мл) для инъекций. После охлаждения примерно до 50°С добавляют при перемешивании молочную кислоту (4 г), пропиленгликоль (0,05 г) и А.И. (4 г). Раствор охлаждают до КТ и снабжают водой для инъекций до объема 1 л, получая раствор, содержащий 4 мг/мл А.И. Раствор стерилизуют путем фильтрации и заполняют им стерильные контейнеры.

Claims (10)

1. Соединение формулы

К^!

О У'СНДт к^г-х—с—/ )—ь (О \-(СН₂)_а его Ν-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения и стереохимически изомерная форма, где η равно 0, 1 или 2;

т равно 1 или 2, при условии, что, если т равно 2, то т равно 1;

=Ц является =О или =ΝΚ³;

X является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О-, -8-, -ΝΚ³-;

К¹ является Аг¹, АгЮ^алкилом или ди(Аг¹)С1_-балкилом, где каждая С_1-6алкильная группа необязательно замещена гидроксилом, С1-4алкилокси-заместителем, оксо-заместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-СН2-СН2-О-;

К² является Аг², Аг²С_1-6алкилом, Не! или

Не!С_1-6алкилом;

К³ является водородом или С_1-6алкилом;

Ь является радикалом формулы связью;

каждый -А-В- независимо является бивалентным радикалом формулы

-У-СК⁷=СН- (Ь-1);

-СН=СК⁷-У- (Ь-2);

-СН=СН-СН=СН- (Ь-3);

-СН=СК⁷-СН=СН- (Ь-4);

-СН=СН-СК⁷=СН- (Ь-5); или

-СН=СН-СН=СК⁷- (Ь-6);

где каждый Υ независимо является бивалентным радикалом формулы -О-, -8- или -№К⁸-;

каждый К⁷ независимо является С_1-6алкилом;

галогеном; этенилом, замещенным карбоксилом или С_1-6алкилоксикарбонилом; гидроксиС_1-6 алкилом, формилом; карбоксилом или гидроксикарбонил-С1-6алкилом; или

К⁷ является водородом в случае, когда -АВ- является радикалом формулы (Ь-1 ) или (Ь-2);

К⁸ является водородом, С1-6алкилом или С1-6алкилкарбонилом;

каждый Ζ независимо является Ζ¹ или Ζ²;

где Ζ¹ является бивалентным радикалом формулы -СН₂-, -СН₂-СН₂-или -СН=СН-; при условии, что, когда Ь является радикалом формулы (а-1), и точечная линия является экстрасвязью, то Ζ¹ отличен от -СН2-;

Ζ² является бивалентным радикалом формулы -СН2-СНОН-, -СН2-О-, -СН2-С(=0)- или СΗ2-С(=N0Η)- при условии, что -СН2-фрагмент указанных бивалентных радикалов связан с азотом имидазольного кольца; каждый К⁴ независимо является водородом; С1-6алкилом; галогеном; этенилом, замещенным карбоксилом или С1-6 алкилоксикарбонилом; С1-6алкилом, замещенным карбоксилом или С1-6алкилоксикарбонилом; гидрокси-С1-6алкилом; формилом или карбоксилом;

каждый К⁵ независимо является водородом, С_1-6алкилом, гидрокси-С_1-6алкилом, Аг¹ или галогеном; или К⁴ и К⁵ могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -СН=СНСН=СН- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;

каждый К⁶ является водородом; С1-6 алкилом или Аг¹С1-6алкилом;

Аг¹ является фенилом; фенилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, С1-4 алкила, галоген-С_1-4алкила, цианогруппы, ами нокарбонила, С1-4алкилоксигруппы, галоген-С1-4 алкилоксигруппы;

Аг² является нафтилинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы моно- или ди(С_1-4 алкил)аминогруппы, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, С_1-4алкилоксигруппы, галоген-С_1-4 алкилоксигруппы, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С1-4 алкил)аминокарбонила; и

Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.

2. Соединение по п.1, где Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензфуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.

3. Соединение по п.1 или 2, где К¹ является Аг¹С_1-6алкилом, К² является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, Х является ковалентной связью, и =0 является =0.

4. Соединение по любому из пп. с 1 по 3, где К¹ является фенилметилом; К² является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; т, п равны 1, Х является ковалентной связью; и =0 является =0.

5. Соединение по любому из пп. с 1 по 4, где Ь является радикалом формулы (а-1), где -А-В- является радикалом формулы (Ь-1 ); где Υ является -8-; К⁷ является водородом; или -А-Вявляется радикалом формулы (Ь-2), где Υ является -№СН3-; и К⁷ является водородом; или -А-В- является радикалом формулы (Ь-3); Ζ является бивалентным радикалом формулы -СН2или -СН₂-СН₂- при условии, что когда точечная линия является экстра-связью, то Ζ отличен от -СН₂-; В⁴ является формилом; и В⁵ является водородом; В⁶ является водородом; или Ь является радикалом формулы (а-2), где -А-В- является радикалом формулы (Ь-3); Ζ является бивалентным радикалом формулы -СН₂-СН₂-; В⁴ и В⁵ и 6

В являются водородами.

6. Соединение по п.1, где оно является: 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(5,6- дигидроспиро [ 11Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидин]-1 -ил)-2-(фенилметил) пиперидин;

1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(5,6,9,10-тетрагидроимидазо [ 1,2-а] тиено [2,3-б] азепин-1 0-илиден)-1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин;

1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(5,6,7,10-тетрагидро-7-метилимидазо [ 1,2-а] пирроло [3,2-б] азепин-10-илиден)-1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин; и

1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3формил-5,6-дигидро- 11Н-имидазо [2,1-Ь][3] бен зазепин-11 -илиден)-1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин;

4-[4-(5,6,7,10-тетрагидро-7 -метилимидазо [1,2-а] пирроло [3,2-б] азепин-]0-илиден)-1пиперидинил]-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидин; и

4-[4-(5,6-дигидро-6-оксо-10Н-имидазо[ 1,2-а]тиено [3,2-б] азепин-10-илиден)-1 -пиперидинил]-1 -(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидин;

их стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

7. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически пригодный носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. с 1 по 6.

8. Способ получения композиции по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически пригодный носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. с 1 по 6.

9. Применение соединения по любому из пп.1 -6 в качестве лекарственного средства.

1 0. Способ получения соединения по п.1 , отличающийся тем, что включает

а) восстановительное Ν-алкилирование промежуточного соединения формулы (III), где

к определено, как в п.1, с промежуточным единением формулы (II) к* Ω \-(Сн₂)_{т К}2__х__с__к )=_{О +} МСНЖ восстановительное Ν-алкилирование тт г - гх ь ►

со(I) (П) (Ш) где В¹, В², X, =0, п и т определены, как в п.1, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии восстановителя и необязательно в присут ствии подходящего катализатора;

б) реакцию промежуточного соединения формулы (IV), где В², Х и =0 определены, как в п.1, и V является подходящей уходящей группой, с промежуточным соединением формулы (V) в¹

Ω У<сн₂)_т

В²-Х—С—V/¹ + ΗΝ }--Ь

ЖсНг)_п основание (IV) (V) где В¹, I., п и т определены, как в п.1, в реакци онно-инертном растворителе и в присутствии подходящего основания; и, если требуется, превращение соединений формулы (1 ) друг в друга, следуя известным в уровне техники процедурам; и, кроме того, если требуется, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислоты посредством обработки кислотой или в терапевтически активные нетоксические соли присоединения основания посредством обработки основанием; или превращение соли присоединения кислоты обратно в свободное основание посредством обработки щелочью; или превращение соли присоединения основания в свободную кислоту посредством обработки кислотой; и, если требуется, получение их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.