JP4884371B2 - 置換ジアザ−スピロ−[4.5]−デカン誘導体およびそれらをニューロキニン拮抗薬として使用 - Google Patents
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Description
NK3拮抗薬であるSR142801(Sanofi)が統合失調症患者に否定的な症状を与えることなく抗精神病活性を示すことが最近示された(非特許文献9)。NK1受容体の活性化は不安の原因になり、ストレスのたまる出来事によって血漿の物質P(SP)濃度が高くなり、NK1拮抗薬はいくつかの動物モデルで不安を緩解すると報告されている。MerckのNK3拮抗薬であるMK−869はひどい鬱症状に抗鬱効果を示すが、プラセボ反応率が高いことが理由でデータは決定的ではなかった。その上、Glaxo−WelcomのNK1拮抗薬である(S)−GR205,171は前頭葉の中で起こるドーパミン放出を向上させるが、線条体の中では向上させないことも示された(非特許文献10)。従って、NK3拮抗薬をNK1拮抗薬と組み合わせると統合失調症の肯定的および否定的両方の症状に対して有益であろうと言った仮説が存在する。
鬱病は現代社会の最も一般的な情動障害の1つであり、特に人口の中の若年層患者の数が多くかつ更に増えている。ひどい鬱病(MDD、DSM−IV)の生涯罹病率は現在女性では10−25%で男性では5−12%であると推定されており、それによって、患者の約25%が生涯MDDを再発し、症状が発現する間で完全な回復は示さずかつ気分変調性障害を併発する。鬱病と他の精神障害を一緒に発症する率が高く、特に薬物およびアルコール依存症を高い度合で伴う若年層では一緒に発症する率が高い。鬱病は主に年齢が18−44歳の間の人、例えば最も生産性のある人に影響を与えることを考慮すると、それは個人、家族および社会全体に高い負担を強いるのは明らかである。
ともアクティビティーケージ(activity cage)における歩行を変えることもなかった。公知抗不安薬および抗鬱薬の投与に反応して物質P生合成のダウンレギュレーションが起こる(非特許文献19、20)。モルモットの中枢にNK1作動薬を投与して誘発させた発声反応も同様に抗鬱薬、例えばイミプラミンおよびフルオキセチンばかりでなくNK1拮抗薬であるL−733,060によって拮抗作用を受け得る。このような研究は、中枢性NK1受容体を阻害すると精神的ストレスが現在の薬剤が示す副作用無しに抗鬱および抗不安に類似した様式で抑制される可能性があることを示す証拠を与えている(非特許文献21)。
癌の化学療法の最も悲惨な副作用はとりわけ吐き気および嘔吐である。それによって生活の質が低下しかつそれは患者が効力のある治療薬の服用を遅らせるか或は拒絶する原因になり得る(非特許文献22)。嘔吐が起こる率、強さおよびパターンはいろいろな要因、例えば化学治療薬、投薬量および投与経路などで決まる。初期または急性嘔吐は典型的に化学治療薬を投与してから最初の4時間以内に始まり、4時間から10時間の間に頂点に到達した後、12から24時間で軽減する。「嘔吐活性が最も高い」化学治療薬が用いられた時に遅発性嘔吐(化学療法を行ってから24時間後に始まりそして3−5日間継続する)が観察される(非特許文献23に従いレベル4および5)。そのように「嘔吐活性が高い」抗癌治療(シスプラチンを包含)をヒトに対して行うと癌患者の>98%に急性嘔吐が誘発されそして60−90%に遅発性嘔吐が誘発される。
れた(非特許文献41)。そのようなモデルを用いてシスプラチン投与後の「急性」および「遅発性」両方の嘔吐が研究され、それは5−HT3受容体拮抗薬であるグルココルチコイド(非特許文献42)および他の薬理学的チャレンジに対して敏感であると言った意味で有効であることが確認された。将来の如何なる抗嘔吐薬も「急性」および「遅発性」両方の段階の嘔吐を成功裏に治療しない限り臨床的に受け入れられる可能性は低い。
内臓感覚は内臓(心臓、肺、GI管、肝胆管および尿生殖路)に由来するあらゆる感覚情報を指し、中枢神経系に伝達される結果として意識的知覚がもたらされる。節状神経節経由の迷走神経および後根神経節(DRG)経由の一次交感神経求心性神経そして後角の中の二次ニューロンの両方が初期経路として働き、それに沿って、内臓感覚の情報が脳幹そして内臓体細胞皮質に運ばれる。内臓痛は腫瘍過程(例えば膵臓癌)、炎症(例えば胆嚢炎、腹膜炎)、虚血および機械的閉塞(例えば尿道結石)によって引き起こされ得る。
抗痛覚過敏薬である(非特許文献46、47)。最近、侵害性および非侵害性求心性インプットが媒介する内臓過敏症にNK1およびNK3受容体は脊髄レベルで関与しているが、NK2受容体は関与していないことが示された(非特許文献48)。従って、NK1−2−3拮抗活性を組み合わせることは、内臓痛覚過敏の新規な治療を開発しようとする時の興味の持たれる治療標的に相当するであろう。
急迫性尿失禁は膀胱もしくは排尿筋過反射(「神経性膀胱」)によって引き起こされる。そのような過反射は脊髄に突き出ている膀胱感覚求心性C線維の興奮性亢進に関係している。そのC線維の興奮性亢進の源は多因子あるが、例えば膀胱の感染および膀胱壁の慢性拡張(例えば良性前立腺肥大、BPH)などで起こる。従って、治療は神経興奮性亢進を低下させることに目標を置くべきである。バニロイド(例えばカプサイシン)を膀胱内注入すると結果として抗コリン薬を用いた通常の治療では治療が困難な排尿筋過反射に有益な長期の効果がもたらされる。動物研究と同様に、バニロイドの効果には感覚神経末端に対する神経毒性効果が介在している。ヒト膀胱には内皮下層の感覚神経にタキキニンが入っており、それが排尿筋過反射の動因である。そのような効果に関与しているNK受容体は末端NK2受容体およびまた度合は低いがNK1受容体である。後者が脊髄レベルで膀胱過反射にある役割を果たすと主張されている。その結果として、排尿筋過反射を治療しようとする時には中枢に作用するNK1/抹消に作用するNK2拮抗薬が好適である。興味の持たれることに、NK2受容体が活性化するとセルトリ細胞の中のアロマターゼ活性が高くなる。NK2受容体拮抗薬はマウスにおいて血清中テストステロン濃度を低くし、これはBPHにおいて治療的に重要であり得る。
物質P(ニューロキニン)拮抗薬として用いる目的でピペリジニル部分を含有するか、ピペリジニル部分で置換されているか或はピロリジニル部分で置換されている化合物が特許文献1、2および3(全部Janssen Pharmaceutica N.V.による)に公開された。ニューロキニン受容体拮抗薬として用いる目的で置換ジアザ−スピロ[4.5]デカニル部分含有化合物が特許文献4に公開された。
R2は、Ar2、Ar2−アルキル、ジ(Ar2)アルキル、Het1またはHet1−アルキルであり、
Xは、共有結合、または式−O−、−S−または−NR3−で表される二価の基であり、Qは、OまたはNR3であり、
各R3は、互いに独立して、水素またはアルキルであり、
R1は、Ar1、Ar1−アルキルおよびジ(Ar1)−アルキルの群から選択され、
nは、0、1または2に相当する整数であり、
mは、1または2に相当する整数であるが、但し、mが2の時にはnが1であることを条件とし、
Zは、共有結合、または式−CH2−または>C(=O)で表される二価の基であり、
j、k、p、qは、互いに独立して、0、1、2、3または4に相当する整数であるが、但し(j+k)および(p+q)の各々が3または4に相当することを条件とし、かつ(j+k)が3に相当する時には(p+q)が4に相当するか或は(j+k)が4に相当する時には(p+q)が3に相当することを条件とし、
Tは、N原子に対してアルファ位に位置する=Oであるか、或は隣接して位置する2個の基Tが一緒になって式=CH−CH=CH−CH=で表される基を形成していてもよく、tは、0、1または2に相当する整数であり、
各Alkは、互いに独立して、共有結合;炭素原子数が1から6の二価の直鎖もしくは分枝飽和もしくは不飽和炭化水素基;または炭素原子数が3から6の環式飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し、ここで、各基は場合により1個以上の炭素原子が1個以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよく、
Yは、共有結合、または式−C(=O)−、−SO2−、>C=CH−Rまたは>C=N−R(ここで、RはH、CNまたはニトロである)で表される二価の基であり、
Lは、水素、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ(アルキル)アミノ、モノ−およびジ(アルキルオキシカルボニル)アミノ、モノ−およびジ(アルキルカルボニル)アミノ、モノ−およびジ(Ar3)アミノ、モノ−およびジ(Ar3アルキル)アミノ、モノ−およびジ(Het2)アミノ、モノ−およびジ(Het2アルキル)アミノ、アルキルスルファニル、ノルボルニル、アダマンチル、トリシクロウンデシル、Ar3、Ar3−オキシ、Ar3カルボニル、Het2、Het−オキシ、Het2カルボニルおよびモノ−およびジ(Het2カルボニル)アミノの群から選択され、
Ar1は、場合により各々が互いに独立してハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ar2は、各々が場合により各々が互いに独立してハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ(アルキル)アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−およびジ(アルキル)アミノカルボニルの群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり、
Ar3は、場合により各々が互いに独立してアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニル、Ar1カルボニルオキシアルキル、Ar1アルキルオキシカルボニル、Ar1アルキルオキシアルキル、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり、
Het1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダニルおよびクロメニルの群から選択される二環式複素環式基であり、ここで、各単環式および二環式複素環式基は場合によりいずれかの原子がハロ、オキソおよびアルキルの群から各々互いに独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
Het2は、ピロリジニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、ピラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾ
リジニル、テトラヒドロフラニル、2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、1H−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラゾリルの群から選択される単環式複素環式基、または2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、オクタヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、オクタビシクロヘプチル、ベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロマニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニルまたはベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり、ここで、各単環式および二環式複素環式基は場合によりいずれかの原子がAr1、Ar1アルキル、Ar1アルキルオキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、Ar1カルボニル、モノ−およびジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
アルキルは、炭素原子数が1から6の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、または炭素原子数が3から6の環式飽和炭化水素基であり、ここで、各炭化水素基は場合により1個以上の炭素原子がフェニル、ハロ、トリハロメチル、アミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、そして
アルケニルは、不飽和結合を1個以上有する炭素原子数が1から6の直鎖もしくは分枝不飽和炭化水素基、または不飽和結合を1個以上有する炭素原子数が3から6の環式不飽和炭化水素基であり、ここで、各炭化水素基は場合により1個以上の炭素原子がフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
に従う新規な置換ジアザ−スピロ−[4.5]−デカン誘導体、これらの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、N−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
R2がAr2であり、
Xが共有結合であり、
QがOであり、
R1がAr1−アルキルであり、
nが1に相当する整数であり、
mが1に相当する整数であり、
Zが共有結合であり、
j、k、p、qが互いに独立して1または2に相当する整数であるが、但し(j+k)および(p+q)の各々が3または4に相当することを条件とし、かつ(j+k)が3に相当する時には(p+q)が4に相当するか或は(j+k)が4に相当する時には(p+q)が3に相当することを条件とし、
TがN原子に対してアルファ位に位置する=Oであるか、或は隣接して位置する2個の基Tが一緒になって式=CH−CH=CH−CH=で表される基を形成していてもよく、
tが0、1または2に相当する整数であり、
各Alkが互いに独立して共有結合;炭素原子数が1から6の二価の
直鎖飽和炭化水素基を表し、
Yが共有結合、または式−C(=O)−、−SO2−で表される二価の基であり、
Lが水素、アルキル、アルキルオキシ、Ar3およびHet2の群から選択され、
Ar1がフェニルであり、
Ar2が2個のアルキル基で置換されているフェニルであり、
Ar3が場合によりアルキルおよびハロの群から選択される1個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Het2がテトラヒドロフラニル、フラニルおよびチエニルの群から選択される単環式複素環式基であり、
アルキルが炭素原子数が1から6の直鎖飽和炭化水素基または炭素原子数が3から6の環式飽和炭化水素基であり、各炭化水素基が場合により1個以上の炭素原子がハロの群から選択される1個以上の基で置換されていてもよい、
一般式(I)に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、N−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
ニル部分を表し、そして「b」は、式(I)のAlk−Y−Alk−L部分を表す]
で表される一般式(I)に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、N−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
よびプロドラッグに関する。
Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry、1977、70−75頁)。また一般的に知られているように、また、ある化合物の代謝形態物をその化合物自身の代わりに人に投与することも可能であり、その結果として恐らくは同じ効果を得ることができる。
acids)、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばt−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば2−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
体の全部を含有する。より詳細には、立体幾何中心(stereogenic centers)はR形態物またはS形態物を取り得、二価の環式(部分)飽和基上の置換基はシス形態物またはトランス形態物のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にE立体化学またはZ立体化学を取り得る。式(I)で表される化合物の立体化学異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
デヒドなどを用いた誘導体化を受けさせることでマンニッヒ塩基を生じさせることも可能である。そのような塩基は水溶液中で加水分解を一次速度式に従って起こすであろう。
いろいろな生物学的作用、例えば痛みの伝達(痛覚)、神経炎症、平滑筋収縮、血漿蛋白質溢出、血管拡張、分泌、肥満細胞脱顆粒およびまた免疫系の活性化に物質Pおよび他のニューロキニンが関与している。個々の細胞、例えば胃腸管のニューロンプレキシ(neuronal plexi)、無髄一次知覚性求心性ニューロン、交感および副交感神経ニューロンおよびニューロンではない種類の細胞株の中の細胞などの中で物質Pおよび他のニューロキニンの過剰放出が起こることによってニューロキニン受容体、特にNK1受容体が活性化されると数多くの病気が発症すると思われている[DN&P 8(1):5−23(1995)およびLongmore J.他、「Neurokinin Receptors」、Pharmacological Reviews 46(4):551−599(1994)]。
能性機能障害が含まれる。
梗塞または腹膜炎など、偏頭痛、頭蓋内圧力上昇、頭蓋内圧力低下(例えば高山病)、オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネなど、胃腸−食道反射病、胃酸過多、食料または飲料の過剰摂取、アシッドストマック(acid stomach)、サワーストマック(sour stomack)、ウォーターブラッシュ(waterbrash)/逆流;胸焼け、例えば突発性胸焼け、夜間胸焼けおよび食事誘発胸焼けなどおよび消化不良などによって誘発される嘔吐などが含まれる。
本発明に従う化合物の製造は一般に各々が本分野の技術者に公知の一連の段階で実施可能である。
本明細書では以降、「RT」は室温を意味し、「CDI」は1,1’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「MIK」はメチルイソブチルケトンを意味し、「BINAP」は[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン]を意味し、「NMP」は1−メチル−2−ピロリジノンを意味し、「Pd2(dba)3」はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ
ジウムを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、そして「HOBT」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
実施例A1
a. 中間体化合物1の調製
b. 中間体化合物2の調製
c. 中間体化合物3および中間体化合物4の調製
実施例A2
a. 中間体化合物5の調製
その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAcを80/20;15−35μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:中間体化合物5を18g(19%)。
b. 中間体化合物6の調製
c. 中間体化合物7の調製
d. 中間体化合物8の調製
実施例A3
a. 中間体化合物9の調製
b. 中間体化合物10および11の調製
.3g)をメタノール(10ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を5バールの圧力下50℃で一晩受けさせた後、セライトを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(1.2g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHを80/20/2から60/40/4;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:中間体化合物11を0.38g(32%)と中間体化合物10を0.29g(25%)。
実施例A4
a. 中間体化合物13の調製
b.中間体化合物14の調製
rOH(100ml)とiPrOH(50ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌し、氷の上に注ぎだし、K2CO3で塩基性にした後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量:中間体化合物14を6.4g(94%)。
実施例A5
a. 中間体化合物15の調製
b.中間体化合物16の調製
c.中間体化合物17の調製
実施例A6
a.中間体化合物18の調製
c.中間体化合物20の調製
d.中間体化合物21の調製
e. 中間体化合物22の調製
最終的化合物の調製
実施例B1
a.最終的化合物1および2の製造
b.最終的化合物3の製造
実施例B2
a.最終的化合物4の製造
実施例B2
最終的化合物6の製造
a.最終的化合物7および8の製造
Hを97/3/0.1;15−40μm)で精製した。2画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:画分1を0.349g(35%)と最終的化合物8を0.059g。画分1を2−プロパノンに溶解させた後、エタン二酸塩に変化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量:最終的化合物7を0.324g。
実施例B5
最終的化合物9の製造
実施例B6
最終的化合物25の製造
媒を蒸発させた。収量:最終的化合物25を1.7g(74%)。
実施例B7
最終的化合物21および22の製造
実施例B8
最終的化合物36の製造
数多くの化合物に関して融点またはLCMSデータを記録した。
可能ならばLeica VMHB Koffler bankを用いて融点(または範囲)を得た。融点に補正を受けさせない。
Waters Alliance HT 2795装置(Waters、Milford、MA)を用いてHPLC勾配を室温でかけた。カラムから出る流れをWaters 996光ダイオードアレイ(PDA)検出器とWaters−LCT質量分析計(正イオン化モードで作動するエレクトロスプレーイオン化源が備わっている)に分割した。Kromasil C18カラム(5μm、4.6x150mm)を用い、流量を1ml/分にして、逆相HPLCを実施した。2種類の可動相[可動相A:6.5mMの酢酸アンモニウムが100%+蟻酸が0.2%;可動相B:アセトニトリルが100%]を用いて、Aが60%でBが40%を1分間置いてから4分かけてBが100%に至らせ、Bが100%を5分間置いてから3分かけてAが60%でBが40%に至らせ、そして再びAが60%でBが40%の平衡状態に3分間置くと言った勾配条件で流した。
実施例D.1:h−NK1、h−NK2およびh−NK3受容体に対する結合実験
放射性リガンド結合技術を用いて、本発明に従う化合物がいろいろな神経伝達物質受容体、イオンチャネルおよびトランスポータ結合部位に対して示す相互作用を調査した。組織ホモジェネートまたは興味の持たれる受容体またはトランスポータを発現する細胞から得た膜を放射能標識化物質([3H]−または[125I]リガンド)と一緒にインキュベートすることで個々の受容体に標識を付けた。当該受容体部位との結合に関して前記放射性リガンドと競合することが知られている未標識薬剤(ブランク)を用いて当該受容体の標識付けを選択的に阻害することを通して、そのような放射性リガンドが示す特異的受容体結合を非特異的膜標識付けから区別した。インキュベーションを行った後、標識が付けられた膜を収穫し、そして吸引下の急速濾過を用いて過剰量の冷緩衝液で濯ぐことで、結合しなかった放射能を除去した。膜に結合した放射能の計数をシンチレーションカンウタを用いて実施し、結果を1分当たりのカウント数(cpm)で表した。
は10から6の範囲である。
この試験では機能的NK1拮抗活性をインビトロで評価する。細胞内Ca++濃度を測定する目的で、Costarの96穴(黒色の壁/透明な底)プレートを用いて細胞をこれらが密集状態に到達するまで2日間増殖させた。前記細胞にBSAが0.1%とプロベネシドが2.5mM入っているDMEM中2μMのFluo3を37℃で1時間充填した。それらをプロベネシドが2.5mMとBSAが0.1%入っているクレブス緩衝液(140mMのNaCl、1mMのMgCl2x6H2O、5mMのKCl、10mMのグルコース、5mMのHEPES;1.25mMのCaCl2;pH7.4)(Ca++緩衝液)で3回洗浄した。前記細胞をある範囲の濃度の拮抗薬と一緒にして室温で20分間プレインキュベートしそして作動薬を添加した後のCa++シグナルをFluorescence Image Plate Reader[Molecular Devices(Crawley、英国)のFLIPR]で測定した。Ca++過渡電流のピークを関連シグナルと見なして、相当する穴の平均値を以下に記述する如く分析した。
本実施例の全体に渡って用いる如き「活性材料」(A.I.)は、式(I)で表される化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、N−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
500グラムのA.I.を0.5 lの2−ヒドロキシプロピオン酸と1.5 lのポ
リエチレングリコールに60〜80℃で溶解させた。30〜40℃に冷却した後、ポリエチレングリコールを35 l添加して、その混合物を充分に撹拌した。次に、1750グラムのサッカリンナトリウムを2.5 lの精製水に入れることで生じさせた溶液を加えた後、撹拌を行ないながらココア風味剤を2.5 lおよびポリエチレングリコールを体積が50 lになるに適切な量で加えることで、A.I.を10mg/ml含有する経口用点滴薬溶液(oral drop solution)を得た。その結果として得た溶液を適切な容器の中に充填した。
9グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび1グラムの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを4 lの沸騰している精製水に入れて溶解させた。3 lの前記溶液に最初に2,3−ジヒドロキシブタン二酸を10グラム溶解させた後、A.I.を20グラム溶解させた。この後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と一緒にした後、これに12 lの1,2,3−プロパントリオールおよび3 lの70%ソルビトール溶液を加えた。40グラムのサッカリンナトリウムを0.5 lの水に溶解させた後、ラズベリーのエキスを2 mlおよびグーズベリーのエキスを2 ml加えた。この後者の溶液を前者と一緒にし、水を体積が20 lになるに適切な量で加えることで、活性材料が茶サジ1杯(5ml)当たり5mg入っている経口用溶液を得た。その結果として得た溶液を適切な容器の中に充填した。
錠剤中心部の調製
A.I.が100グラムでラクトースが570グラムで澱粉が200グラムの混合物を充分に混合した後、5グラムのドデシル硫酸ナトリウムと10グラムのポリビニルピロリドンを約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。その湿った状態の粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロースを100グラムおよび水添植物油を15グラム加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を10mg含有する錠剤を10,000個得た。
10グラムのメチルセルロースを75mlの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、5グラムのエチルセルロースを150mlのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ジクロロメタンを75mlおよび1,2,3−プロパントリオールを2.5ml加えた。10グラムのポリエチレングリコールを溶融させた後、75mlのジクロロメタンに溶解させた。この後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを2.5グラム、ポリビニルピロリドンを5グラムおよび濃カラー懸濁液を30ml加えて、その全体を均一にした。コーティング装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
1.8グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5 lの沸騰している注射用水に入れて溶解させた。約50℃に冷却した後、撹拌を行ないながら乳酸を4グラム、プロピレングリコールを0.05グラムおよびA.I.を4グラム加えた。この溶液を室温に冷却した後、注射用水を総量(ad)が1 lになるに適切な量で補充することで、A.I.が4mg/ml入っている溶液を得た。この溶液を濾過で滅菌した後、無菌容器の中に充填した。
Claims (15)
- 一般式(I)
R2は、Ar 2 であり、
Xは、共有結合であり、
Qは、Oであり、
R1は、Ar1−アルキルであり、
nは、整数1であり、
mは、整数1であり、
Zは、共有結合であり、
j、k、p、qは、互いに独立して、整数1また2であるが、
但し(j+k)および(p+q)の各々が3または4に相当することを条件とし、かつ(j+k)が3に相当する時には(p+q)が4に相当するか或は(j+k)が4に相当する時には(p+q)が3に相当することを条件とし、
隣接して位置する2個の基Tは一緒になって式=CH−CH=CH−CH=で表される基を形成していてもよく、
tは、整数0または2であり、
各Alkは、互いに独立して、共有結合、炭素原子数が1から6の二価の直鎖飽和炭化水素基から選択され、
Yは、式−C(=O)−または−SO2 −で表される二価の基であり、
Lは、アルキル、アルキルオキシ、Ar3 およびHet 2 の群から選択され、
Ar1は、フェニルであり、
Ar2は、2個のアルキル基で置換基されているフェニルであり、
Ar3は、場合により、アルキルおよびハロの群から選択される1個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Het2は、テトラヒドロフラニル、フラニルおよびチエニルの群から選択される単環式複素環式基であり、
アルキルは、炭素原子数が1から6の直鎖飽和炭化水素基、または炭素原子数が3から6の環式飽和炭化水素基であり、ここで、各炭化水素基は場合により1個以上の炭素原子がハロの群から選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で表される化合物、または該化合物の薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、または該化合物の立体化学的異性体、または該化合物のN−オキサイド。 - R1がAr1メチルでありかつ2位に結合しているか或はR1がAr1でありかつ3位に結合していることを特徴とする請求項1または2記載の化合物。
- R2−X−C(=Q)−部分が3,5−ジ−(トリフルオロメチル)フェニルカルボニルであることを特徴とする請求項1から3のいずれか1項記載の化合物。
- Yが−C(=O)−であることを特徴とする請求項1から4のいずれか1項記載の化合物。
- Alkが共有結合または−CH2−であることを特徴とする請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- Lがシクロプロピル、フェニル、テトラヒドロフラニル、フラニルおよびチエニルの群から選択されることを特徴とする請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。
- [(2R,4S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−2−(3−フラニルカルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4,5]デセン、
2−[(2R,4S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−8−(3−フラニルカルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4,5]デセンおよび
2−[(2R,4S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−8−(シクロプロピルカルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4,5]デセン
の化合物の群から選択される請求項1記載の化合物。 - 薬剤として用いるための請求項1から8のいずれか1項記載の化合物。
- 経口活性があって中枢に侵入する薬剤として用いるための請求項1から8のいずれか1項記載の化合物。
- タキキニン媒介型病気治療用薬剤を製造するための請求項1から8のいずれか1項記載化合物の使用。
- 薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ請求項1から8のいずれか1項記載の化合物を活性成分として含有する薬剤組成物。
- 請求項12記載の薬剤組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体を請求項1から8のいずれか1項記載の化合物と密に混合することを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の一般式(I)
で表される化合物を製造する方法であって、
a)式(II)で表される中間体化合物に式(III)で表される中間体化合物を用いた還元N−アルキル置換を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な還元剤を存在させて受けさせることで式(Ia)[式中のあらゆる変項は請求項1で定義した通りである]に従う最終的化合物を得るか、
b)式(IV)で表される中間体化合物に式(III)で表される中間体化合物を用いた還元N−アルキル置換を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な還元剤を存在させて受けさせることで式(Ib)[式中のあらゆる変項は請求項1で定義した通りである]に従う最終的化合物を得るか、
c)式(III)で表される中間体化合物と式(V)で表されるカルボン酸化合物を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な塩基を存在させて反応させることで式(Ic)[式中のあらゆる変項は請求項1で定義した通りである]に従う最終的化合物を得、
(d)望まれるならば、本技術分野で公知の変換に従って式(I)、特に式(Ia)、(Ib)および(Ic)で表される化合物を互いに変化させ、そして更に、望まれるならば、式(I)で表される化合物を酸で処理することで治療的に活性のある無毒の酸付加塩に変化させるか、或は塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして望まれるならば、それの立体化学的異性体、N−オキサイドまたは第四級アンモニウム塩を生じさせる、
ことを特徴とする方法。 - 式(III)、(Ia)、(Ib)および(Ic)で表される化合物中のAlk−Y−Alk−L部分がベンジルであることを特徴とする請求項14記載の方法。
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