BR112020017388A2 - Formulação farmacêutica compreendendo antagonistas duplos dos receptores nk-1/nk-3 - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere, de modo geral, a novas formulações farmacêuticas que contêm 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-n-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7s,9as)-7-(hidroximetil)hexa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1h)-il]-3-piridinil}-n,2-dimetilpropanamida, métodos de preparação das mesmas e uso dos mesmos em terapia médica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMU-
LAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO ANTAGONISTAS DUPLOS DOS RECEPTORES NK-1/NK-3".
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a novas formulações farma- cêuticas que contêm antagonistas duplos dos receptores NK-1/NK-3, especificamente que incluem 2-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-flu- oro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexa-hidropirazino[2,1- c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil} -N,2-dimetilpropanamida, métodos de preparação dos mesmos e seu uso em terapia médica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] As taquicininas pertencem a uma família de peptídeos curtos que são amplamente distribuídos no sistema nervoso central e periférico de mamíferos (Bertrand e Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (1996)). Eles compartilham a sequência C-terminal em comum Phe- Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. As três principais taquicininas são Substância P (SP), Neurocinina A (NKA) e Neurocinina B (NKB) com afinidade prefe- rencial, respectivamente, por três subtipos de receptores distintos, de- nominados Neurocinina (NK)-1, NK-2 e NK-3.
[0003] Os compostos que mostram afinidade seletiva simultanea- mente pelos receptores NK-1 e NK-3 são denominados antagonistas duplos do receptor NK-1/NK-3. Por exemplo, 2-[3,5-Bis(trifluorometil)fe- nil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexa-hidropi- razino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropana- mida (Composto A), o qual tem a seguinte estrutura:
O
H C F3
N O
N N C F3
N HO H3 C C H3 H3 C C H3
F (Composto A)
foi considerado eficaz como um antagonista duplo do receptor NK-1/NK-
3.
[0004] O Composto A também é conhecido na forma cristalina ani- dra. Assim, o Composto A, em uma forma cristalina anidra, é descrito no documento WO2011023733, por exemplo, como tendo ângulos 2 teta que ocorrem a 4,3  0,1, 7,9  0,1, 9,8  0,1, 10,7  0,1, 10,8  0,1, 13,3  0,1, 14,0  0,1, 15,1  0,1 grau, os quais correspondem, respec- tivamente, ao d-espaçamento a 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 e 5,9 Angstrons (Å) (daqui em diante denominada "Forma 1").
[0005] O Composto A ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo sua Forma 1 cristalina, são conhecidos, inter alia, por serem úteis no tratamento de doenças de hormônios sexuais, incluindo ondas de calor (documento WO 2016/184829).
[0006] É essencial que, ao ser administrado a um indivíduo que pre- cisa, o Composto A alcance o local de ação em uma quantidade e por uma duração, conforme definido pela exposição farmacocinética (PK), que seja suficiente para que um efeito terapêutico ocorra, ao mesmo tempo em que o nível de exposição ao Composto A não seja alto que possa resultar no tratamento de reações adversas induzidas. Portanto, há dois parâmetros principais relacionados à PK do Composto A para assegurar que uma dose deste medicamento administrada a um paci- ente atinja de forma consistente os níveis de exposição de modo a pro- duzir o efeito terapêutico desejado, ao mesmo tempo em que minimiza o potencial de efeitos adversos. O primeiro é a variabilidade PK, a qual é uma medida da variação nas exposições alcançadas com a mesma dose de um medicamento. A variabilidade PK, a qual normalmente é medida como o Coeficiente de Variação como uma porcentagem (CV %), deve ser baixa de modo que, quando qualquer dose de um medica- mento é administrada, os níveis plasmáticos (concentração plasmática máxima que um medicamento atinge [Cmax] e exposição [Área sob a curva [AUC]] em indivíduos sejam similares. Certamente, o CV % alcan- çado para estas medidas com qualquer dose de um determinado medi- camento deve ser, tipicamente, < 50 %. O segundo é a biodisponibili- dade do Composto A, a qual define a proporção de um fármaco em uma forma de dosagem administrada que atinge a circulação sistêmica e, portanto, dita o nível de exposição ao fármaco. A biodisponibilidade al- cançada com uma dose de um determinado fármaco, quando adminis- trado a um indivíduo, precisa ser capaz de atingir os níveis terapêuticos de exposição desejados.
[0007] Sabe-se que a formulação de um fármaco (forma de dosa- gem), isto é, o processo pelo qual o fármaco ativa, é combinada com outras substâncias químicas inativas (excipientes) diferentes, para pro- duzir um produto medicamentoso final que pode influenciar estes dois parâmetros críticos de PK. No entanto, estas formulações também pre- cisam manter a estabilidade do fármaco ativo de forma ideal sob condi- ções ambiente para armazenamento a longo prazo. A manutenção da estabilidade do fármaco ativo é, portanto, o terceiro parâmetro chave necessário para o desenvolvimento de uma nova formulação de produto medicamentoso.
[0008] Anteriormente, o Composto A como Forma 1 foi formula- do para administração oral como formas de dosagem sólidas de pro- duto medicamentoso e estas foram administradas a seres humanos em estudos clínicos de Fase 1 e 1b/2.
[0009] Os dados de PK de uma formulação de dose sólida de com- primido administrado como uma dose oral única de 100 mg ou 200 mg de Composto A (Forma 1) a 16 homens e mulheres voluntários saudá- veis em um estudo de Fase 1 estão resumidos na Tabela 1. Os resulta- dos revelaram um nível inaceitável de variabilidade PK, conforme me- dido pelo CV %, que variava a partir de 69,9 % a 120 %, e elevadas proporções de parâmetros PK Máximos e Mínimos que variavam a partir de 9,8 a 20,1. Tabela 1. Dados de PK de uma única dose de Composto A (Forma 1) em um estudo clínico de Fase 1 usando um produto medica- mentoso de comprimido em dose sólida Forma sob desenvolvimento: forma cristalina anidra (Forma 1) Populações de estudo: homens e mulheres voluntários saudáveis Dose Média CV Mínimo Máximo Proporção Formulação Parâmetro PK N (mg) geométrica % (Min) (Max) (Max:Min) Doses ^ 100 880 101 120 2411 20,1 Cmax (ng/mL) comprimido 200 16 795 120 169 2268 13,4 sólido AUC0-24 100 3309 69,9 679 6625 9,8 (Dose única) (ng.h/mL) 200 4424 76,3 1237 12937 10,5 Chave: CV % = coeficiente de variação percentual ^ Mistura em pó da forma cristalina anidra do Composto A (Forma 1) que foi prensada para obter um medicamento em comprimido
[0010] Um segundo estudo clínico de Fase 1b / 2 foi realizado en- volvendo a dosagem repetida de uma formulação de cápsula de gelatina dura de dose sólida adicional do Composto A (Forma 1) em mulheres na pós-menopausa com sintomas vasomotores moderados a graves. As doses investigadas foram 50, 100, 150 e 300 mg, administradas por via oral uma vez ao dia durante 14 dias. Havia 13 ou 15 indivíduos por grupo de dose. Todas as doses foram administradas usando a formulação de cápsulas de 50 mg. Para atingir doses unitárias acima de 50 mg, múlti- plos apropriados das cápsulas foram administrados concomitantemente aos pacientes em cada um dos grupos de dose. Os resultados da far- macocinética em estado estacionário após 14 dias de dosagem são apresentados na Tabela 2. Mais uma vez, um nível inaceitavelmente alto de variabilidade farmacocinética foi observado neste estudo de dose repetida com o medicamento de dosagem sólida de cápsula dura medido pelo CV % que variava a partir de 64,7% a 131,2%, e altas pro- porções de parâmetros PK mínimos e máximos que variavam a partir de 6,1 a 36,5.
Tabela 2. Dados PK em estado estacionário de dose repe- tida com Composto A (Forma 1) em um estudo clínico de Fase 1b/2 usando um produto medicamentoso de gelatina dura de dose sólida Forma de desenvolvimento: forma cristalina anidra (Forma1) Populações de estudo: Mulheres pós-menopáusicas com sintomas vasomotores moderados a graves Parâmetro Dose Média CV Mínimo Máximo Proporção Formulação N PK (mg) geométrica % (Min) (Max) (Max:Min) 50 15 522 87,9 142 1544 10,9 Doses ^ cáp- 100 14 841 107,2 181 3856 21,3 Cmax (ng/mL) sulas de gela- 150 15 1188 131,2 208 5903 28,4 tina dura só- 300 13 2852 116,5 237 8653 36,5 lida (estado 50 15 2342 64,7 915 5540 6,1 estacioná- AUC 0- 100 14 3542 86,3 778 10938 14,1 rio, dia 14) 24 (ng.h/mL) 150 15 5164 88,7 1564 16163 10,3 300 13 14823 99,7 2457 79685 32,4 Chave: CV % = coeficiente de variação percentual ^ Mistura em pó da forma cristalina anidra do Composto A (Forma 1) que foi encapsulada em uma cápsula de gelatina dura. A composição específica de uma formulação de cápsula de gelatina dura de dosagem sólida que contém 50 mg de Composto A é fornecida na Tabela 3.
[0011] As avaliações da eficácia que demonstraram que 'a eficácia máxima' neste estudo de Fase 1b/2 foi conseguida com uma dose uma vez por dia de um produto medicamentoso de gelatina dura de 150 mg de Composto A (50 mg, requerendo três cápsulas de gelatina dura). A repetição da dosagem uma vez ao dia de 150 mg de Composto A for- neceu uma exposição média geométrica AUC 516 4 ng.r/mL do fár- 0-24 maco no Dia 14. Tabela 3. Composição da formulação de cápsula de gela- tina dura de dose sólida que contém 50 mg de Composto A [Forma 1] administrado no estudo de Fase 1b/2. Quantidade por cápsula Funcionali- Ingredientes (mg) dade Composto A (Forma 1) 50,00 Ativo Ingredientes intragranulares
Agente de Lactose mono-hidratada (pulverizada a seco) 47,10 enchimento Agente de Celulose microcristalina (Avicel PH-101) 33,04 enchimento Hipromelose 2910 5,55 Aglutinante Croscarmelose sódica 1,67 Desintegrante Solução de Água purificada (removida durante o processamento) 22,22 Granulação Ingredientes extragranulares Agente de Lactose anidra (Super Tab 21AN) 21,89 enchimento Agente de Celulose microcristalina (PH-102) 35,00 enchimento Croscarmelose sódica 5,25 Desintegrante Agente Estearato de magnésio 1,75 Lubrificante Total (intra e extragranular) 201,25 Cápsula de gelatina dura vazia, tamanho 2, branco 1 unidade Cápsula opaco/branco
[0012] Apesar de terem sido conseguidos níveis de exposição ao fármaco que foram eficazes no estudo clínico de Fase 1b/2, nenhuma destas formulações de dose sólida de Composto A são adequadas para posterior desenvolvimento clínico em virtude da variabilidade PK muito elevada observada nestes seres humanos.
[0013] Portanto, há uma necessidade de uma nova formulação far- macêutica do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que forneça uma variabilidade PK humana reduzida, deste modo, reduzindo a probabilidade de que exposições muito altas ao fár- maco sejam atingidas em pacientes individuais e assegurando um me- dicamento muito mais seguro; bem como evitar exposições muito bai- xas, o que significaria que os pacientes não recebem uma dose tera- peuticamente benéfica do Composto A. Estas formulações também de- vem ter biodisponibilidade suficiente para serem capazes de atingir ní- veis terapêuticos de exposição plasmática do Composto A. Além disso, tais formulações devem conferir boa estabilidade do Composto A du- rante a fabricação e subsequente distribuição e armazenamento a longo prazo do produto medicamentoso.
[0014] Uma formulação de cápsula de gelatina mole pode constituir uma abordagem para atender a estas necessidades. No entanto, é co- nhecido por aqueles versados na técnica que formular fármacos em uma solução para encapsulação em uma cápsula de gelatina mole pode ser desafiador e pode apresentar muitos problemas (Gullapalli, 2010). Estes desafios incluem a migração dos constituintes da gelatina mole entre a formulação, o envoltório e os ambientes externos; nem deve ha- ver incompatibilidades físicas e químicas entre os componentes. Além disso, pode ser difícil identificar matrizes líquidas nas quais um ingredi- ente ativo seja suficientemente solúvel para dissolver a dose alvo dese- jada em um volume adequadamente pequeno a ser encapsulado para administração oral; que não precipite durante o processo de fabricação, durante armazenamento pelo prazo de validade requerido, após contato com o meio aquoso (dissolução), nem uma vez administrado in vivo. Além disso, pode ser problemático identificar formulações nas quais as substâncias medicamentosas sejam estáveis para armazenamento a longo prazo encapsuladas nas cápsulas de gelatina mole, visto que elas são suscetíveis à instabilidade hidrolítica e oxidativa.
[0015] Estes desafios técnicos foram, inesperadamente, superados e as formulações de acordo com a presente invenção abordam todos os três parâmetros chave descritos acima.
[0016] Particularmente, a presente invenção se baseia, inter alia, em nossa descoberta inesperada de novas formulações do Composto A que fornecem variabilidade PK notavelmente reduzida do Composto A e que podem atingir níveis terapêuticos de exposição plasmática. Além disso, descobriu-se que tais formulações solubilizam efetivamente o Composto A em um volume adequado para administração oral e exi- bem estabilidade ao armazenamento a longo prazo sob condições am- biente sem recristalização, precipitação ou separação de fases.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0017] A presente invenção fornece, inter alia, uma formulação far- macêutica que compreende: (a) 2-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)- 6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida (Composto A):
O
H C F3
N O
N N C F3
N HO H3 C C H3 H3 C C H3
F (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) pelo menos um solubilizante.
[0018] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma for- mulação farmacêutica que compreende: (a) Composto A; e (b) pelo menos um solubilizante.
[0019] Em algumas modalidades, o Composto A está em uma forma cristalina. Em algumas modalidades, o Composto A está na Forma cris- talina anidra 1. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende ainda um antioxidante. Em algumas modalidades, a formu- lação farmacêutica compreende ainda um emulsificante.
[0020] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algu- mas modalidades, a formulação farmacêutica é uma formulação oral. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é uma for- mulação oral líquida.
[0021] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um kit far- macêutico que consiste em uma primeira embalagem que compreende a formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores e uma segunda embalagem que compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0022] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença ou uma condição des- crita aqui que compreende administrar, a um indivíduo que precisa da mesma, uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto A.
[0023] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma for- mulação farmacêutica descrita aqui para uso no tratamento ou preven- ção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0024] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma for- mulação farmacêutica descrita aqui para uso em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0025] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma com- binação de uma formulação farmacêutica descrita aqui e um ou mais agentes terapêuticos adicionais para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0026] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso de uma formulação farmacêutica descrita aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0027] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso de uma formulação farmacêutica descrita aqui em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais na fabricação de um medica- mento para tratar ou prevenir uma doença ou condição descrita aqui.
[0028] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso da combinação de uma formulação farmacêutica descrita aqui e um ou mais agentes terapêuticos adicionais na fabricação de um medica- mento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0029] Em algumas modalidades, a doença é uma doença depen- dente de hormônio sexual. Em algumas modalidades, a doença é ondas de calor. Em algumas modalidades, a doença é uma doença relacio- nada ao peso. Em algumas modalidades, a doença é uma doença rela- cionada à leptina. Em algumas modalidades, a doença é um transtorno da gravidez. Em algumas modalidades, a condição é um ou mais sinto- mas da perimenopausa, menopausa ou pós-menopausa. Em algumas modalidades, a condição é o ganho patológico de excesso de gordura corporal e/ou excesso de peso corporal, diabetes, ondas de calor, suo- res noturnos, despertar noturno. Em algumas modalidades, a condição é um ou mais sintomas de andropausa.
[0030] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para preparar formulações de acordo com a invenção por meio de mis- tura do ingrediente ativo com pelo menos um excipiente.
[0031] É um outro aspecto da invenção fornecer um método para a produção de uma cápsula de gelatina mole que compreende as etapas de fornecer um envoltório de cápsula de gelatina mole, misturar uma formulação que compreende o Composto A ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um excipiente e encapsular a for- mulação líquida no envoltório da cápsula de gelatina mole.
[0032] A menos que definido de outra forma, todos os termos técni- cos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme comu- mente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente in- venção pertence. No relatório descritivo, as formas no singular também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descri- tos aqui possam ser usados na prática ou no testagem da presente in- venção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras aqui mencionadas referências são incorporadas por referência. As referências citadas aqui não são admitidas como sendo o estado da técnica em relação à inven- ção reivindicada. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitativos. No caso de conflito entre as estruturas químicas e os nomes dos com- postos descritos aqui, as estruturas químicas prevalecerão.
[0033] Outras características e vantagens da invenção serão evi- dentes a partir da descrição detalhada a seguir e das reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0034] A Figura 1 fornece gráficos de PK para animais individuais e meios para a formulação de dose sólida de gelatina dura do Composto A.
[0035] A Figura 2 fornece gráficos PK para animais individuais e meios para a formulação líquida de gelatina mole do Composto A.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[0036] Todos os números que expressam quantidades, percenta- gens ou proporções e outros valores numéricos usados no relatório des- critivo e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de".
[0037] Os termos "um" e "uma", conforme usado aqui, se referem a "um ou mais" dos componentes enumerados. Será evidente para aque- les versados na técnica que o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente indicado de outra forma.
[0038] O termo "doença dependente de hormônio sexual", conforme usado aqui, se refere a uma doença que é exacerbada por, ou causada por produção excessiva, inadequada, incluindo a falta, em desequilíbrio ou desregulada de hormônio sexual. Exemplos de tal doença em ho- mens incluem, porém sem limitações, hiperplasia prostática benigna (BPH), carcinoma prostático metastático, câncer testicular, câncer de mama, acne dependente de androgênio, seborreia, hipertricose, calvície de padrão masculino e puberdade precoce em meninos. Exemplos de tal doença em mulheres incluem, porém sem limitações, endometriose, puberdade anormal, fibrose uterina, tumor de fibroide uterino, sangra- mento menstrual intenso, sangramento uterino disfuncional, cânceres dependentes de hormônio (mama, endometrial, ovário, uterino), hipe- randrogenismo, hirsutismo, hipertricose, alopecia androgenética femi- nina, acne dependente de androgênio, seborreia, virilização, síndrome do ovário policístico (PCOS), doença disfórica pré-menstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acan- tose nigricans), hipertecose ovariana (HAIR-AN) com hiperplasia de cé- lulas da teca luteinizadas no estroma ovariano), outras manifestações de altas concentrações de androgênio intra-ovariana (por exemplo, pa- rada da maturação folicular, atresia, anovulação, dismenorreia, sangra- mento uterino disfuncional, infertilidade) e tumor produtor de androgênio (tumor virilizante ovariano ou adrenal) e osteoporose. Em homens e mu- lheres, outros exemplos são hidradenite supurativa e ondas de calors.
[0039] O termo "doença relacionada ao peso", conforme usado aqui, se refere a uma doença na qual o paciente sofre de um excesso patológico de gordura corporal e/ou excesso de peso corporal. Exem- plos de tais doenças incluem, porém sem limitações, suscetibilidade ge- nética ao excesso peso corporal, obesidade associada a transtornos metabólicos ou uma condição para a qual uma diminuição do peso cor- poral seria um benefício terapêutico.
[0040] O termo "doença relacionada à leptina", conforme usado aqui, se refere a uma doença em que os níveis de leptina são inadequa- dos, incluindo falta de, níveis baixos, desequilibrados ou desregulados. Exemplos de tais doenças são transtornos metabólicos, tais como dia- betes, doença cardiovascular, obesidade, alimentação excessiva, hiper- tensão, síndrome metabólica e transtornos inflamatórios.
[0041] O termo "transtorno da gravidez", conforme usado aqui, sig- nifica um transtorno experimentado por uma gestante. Exemplos de tal transtorno são eclâmpsia, pré-eclâmpsia, diabetes mellitus gestacional, hipertensão, enjoo matinal, hiperêmese gravídica, aborto espontâneo, dor na cintura pélvica e parto prematuro.
[0042] O termo "sintoma da menopausa", conforme usado aqui, sig- nifica um sintoma associado à menopausa que pode ter causas natu- rais, cirúrgicas (tal como ooforectomia bilateral), radiológicas (isto é, ra- dioterapia) ou químicas. Exemplos de tais sintomas incluem, porém sem limitações, ganho patológico de excesso de gordura corporal e/ou ex- cesso de peso corporal, diabetes, fadiga, irritabilidade, declínio cogni- tivo, queda de cabelo, pele seca, insônia, transtornos do sono e desper- tares noturnos, ansiedade e depressão, diminuição do desejo sexual, secura e dor vaginais, perda de tecido conjuntivo e redução do volume muscular, perda óssea, sintomas urinários de urgência e disúria, ondas de calor e suores noturnos. Em algumas modalidades, um sintoma da menopausa em mulheres pode ser causado por determinados tipos de quimioterapia, por exemplo, inibidores de aromatase, tais como anas- trozol, exemestano, letrozol e testolactona; agonistas do receptor do hormônio liberador de gonadotropina, tais como leuprolida, buserelina, histrelina, goserelina, deslorelina, afarelina e triptorelina; antagonistas do receptor do hormônio liberador de gonadotropina, tais como ASP1701, elagolix, relugolix e linzagolix (OBE2109); moduladores sele- tivos do receptor de estrogênio (SERMs), tais como bazedoxifeno, clomifeno, ciclofenil, tamoxifeno, ormeloxifeno, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno e ospemifeno; degradadores seletivos do receptor de es- trogênio (SERDs), tais como fulvestrante, brilanestrante e elacestrante; inibidores de CYP17A1, tais como abiraterona, cetoconazol e sevitero- nel; e bloqueadores do receptor de androgênio e inibidores de CYP17A1 combinados, tal como galeterona.
[0043] O termo "sintoma de perimenopausa", conforme usado aqui, significa um sintoma associado à perimenopausa que pode ter causas naturais, cirúrgicas (tal como ooforectomia bilateral), radiológicas (isto é, radioterapia) ou químicas.
[0044] O termo "sintoma de pós-menopausa", conforme usado aqui, significa um sintoma associado à pós-menopausa que pode ter causas naturais, cirúrgicas (tal como ooforectomia bilateral), radiológicas (isto é, radioterapia) ou químicas.
[0045] O termo "sintoma de andropausa", conforme usado aqui, se refere a um sintoma associado à andropausa que surge de um declínio gradual nos níveis de testosterona ao longo dos anos; e também pode ocorrer em virtude de orquiectomia ou tratamento para câncer de prós- tata denominado terapia de privação de androgênio. Exemplos de tais sintomas são ganho patológico de excesso de gordura corporal e/ou ex- cesso de peso corporal, diabetes, fadiga, irritabilidade, declínio cogni- tivo, queda de cabelo, pele seca, insônia, transtornos do sono, desper- tares noturnos, ansiedade e depressão, diminuições em desejo sexual, perda de tecido conjuntivo e redução do volume muscular, sintomas uri- nários de urgência e disúria, ondas de calor e suores noturnos. Exem- plos de terapia de privação de androgênio que causam um sintoma de andropausa em homens são os agonistas do receptor do hormônio libe- rador de gonadotrofina, tais como leuprolida, buserelina, histrelina, goserelina, deslorelina, nafarelina e triptorelina; antagonistas do recep- tor do hormônio liberador de gonadotropina, tais como ASP1701, elago- lix, relugolix e linzagolix (OBE2109); antiandrogênios (bloqueadores do receptor de androgênio), tais como acetato de ciproterona, apalutamida, bicalutamida, darolutamida, enzalutamida, flutamida, nilutamida; inibido- res de CYP17A1, tais como abiraterona, cetoconazol e seviteronel; e bloqueadores de receptor de androgênio e inibidores de CYP17A1 com- binados, tal como galeterona.
[0046] Os termos "doença", "transtorno", "condição" e "sintoma", conforme usado aqui, podem ser permutáveis e se destinam a ter o mesmo significado.
[0047] O termo "ondas de calor" e "fogacho" e "sintomas vasomoto- res", conforme usado aqui, podem ser permutáveis e se destinam a ter o mesmo significado.
[0048] Os termos "tratamento", "tratar", "prevenção" e "prevenir", conforme usado aqui, se referem à obtenção de um efeito farmacoló- gico, fisiológico, dermatológico ou cosmético desejado no indivíduo que precisa. O efeito pode ser profilático em termos de prevenção completa ou parcial de uma condição ou doença ou transtorno ou sintoma do mesmo e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa para uma condição ou doença ou transtorno e/ou sintoma ad- verso ou efeito atribuível à condição ou doença ou transtorno. Por exem- plo, estes termos podem se referir a qualquer tratamento ou prevenção de uma condição ou doença em um indivíduo que precisa (por exemplo, um mamífero, tal como um ser humano) e incluem: (a) prevenir a ocor- rência da condição ou doença, transtorno ou sintoma em um indivíduo que pode estar predisposto à condição ou doença ou transtorno, mas ainda não foi diagnosticado como tendo o mesmo; (b) inibir a condição ou doença, transtorno ou sintoma do mesmo, tal como interromper seu desenvolvimento; e (c) aliviar, paliar ou melhorar a condição ou doença ou transtorno ou sintoma do mesmo tal como, por exemplo, causar re- gressão da condição ou doença ou transtorno ou sintoma do mesmo.
[0049] O termo "quantidade eficaz", conforme usado aqui, significa aquela quantidade de um fármaco ou agente terapêutico ou agente far- macêutico que desencadeará a resposta biológica ou médica de um te- cido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscada, por exemplo, por um pesquisador, clínico ou veterinário.
[0050] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", conforme usado aqui, significa sais adequados para aplicações médicas com um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável.
[0051] Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade suficiente", conforme usado aqui, se referem à quantidade necessária de um agente ativo para induzir a resposta biológica desejada. Conforme usado aqui, uma "quantidade farmaceuticamente eficaz" ou uma "dose farmaceuti- camente eficaz" se refere a uma quantidade ou quantidade de um agente, composto, material ou composição que contém um composto que é pelo menos suficiente para produzir um efeito terapêutico detec- tável. O efeito pode ser detectado por meio de qualquer método de en- saio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indiví- duo dependerá do peso corporal, tamanho e saúde do indivíduo; a na- tureza e extensão da condição; e o produto terapêutico selecionado para administração.
[0052] O termo "indivíduo", conforme usado aqui, inclui um mamí- fero. O mamífero pode ser, por exemplo, qualquer mamífero, por exem- plo, um ser humano, primata, pássaro, camundongo, rato, ave, ca- chorro, gato, vaca, cavalo, cabra, camelo, ovelha ou um porco. Em al- gumas modalidades, o mamífero é um ser humano.
[0053] O termo "proximidade temporal", conforme usado aqui, se refere ao fato de que a administração de um agente terapêutico (por exemplo, Composto A ou uma formulação farmacêutica descrita aqui) ocorre dentro de um período de tempo antes ou após a administração de outro agente terapêutico (por exemplo, um ou mais agentes terapêu- ticos adicionais), de modo que o efeito terapêutico de um agente tera- pêutico se sobrepõe ao efeito terapêutico de outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico de um agente terapêutico se sobrepõe completamente ao efeito terapêutico de outro agente tera- pêutico. Em algumas modalidades, "proximidade temporal" significa que a administração de um agente terapêutico ocorre dentro de um período de tempo antes ou após a administração de outro agente terapêutico, de modo que haja um efeito sinérgico entre um agente terapêutico e o outro agente terapêutico. "Proximidade temporal" pode variar de acordo com vários fatores incluindo, porém sem limitações, idade, sexo, peso, base genética, condição médica, histórico da doença e histórico de tra- tamento do indivíduo ao qual os agentes terapêuticos devem ser admi- nistrados; a doença ou condição a ser tratada ou melhorada; o resultado terapêutico a ser alcançado; a dosagem, frequência de dosagem e du- ração de dosagem dos agentes terapêuticos; a farmacocinética e far- macodinâmica dos agentes terapêuticos; e a(s) via(s) através da(s) qual(is) os agentes terapêuticos são administrados. Em algumas moda- lidades, "proximidade temporal" significa dentro de 15 minutos, dentro de 30 minutos, dentro de uma hora, dentro de duas horas, dentro de quatro horas, dentro de seis horas, dentro de oito horas, dentro de 12 horas, dentro de 18 horas, dentro de 24 horas, dentro 36 horas, dentro de 2 dias, dentro de 3 dias, dentro de 4 dias, dentro de 5 dias, dentro de 6 dias, dentro de uma semana, dentro de 2 semanas, dentro de 3 se- manas, dentro de 4 semanas, dentro de 6 semanas ou dentro de 8 se- manas. Em algumas modalidades, a administração múltipla de um agente terapêutico pode ocorrer em proximidade temporal a uma única administração de outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, a proximidade temporal pode mudar durante um ciclo de tratamento ou dentro de um regime de dosagem.
[0054] O termo "kit", conforme usado aqui, se refere a uma combi- nação de componentes, tal como uma combinação das composições aqui e outro item para uma finalidade incluindo, porém sem limitações, reconstituição, ativação e instrumentos/dispositivos para distribuição, administração, diagnóstico e avaliação de uma atividade ou propriedade biológica. Os kits incluem opcionalmente instruções de uso.
[0055] O termo "excipiente", conforme usado aqui, se refere a um solubilizante, um antioxidante ou um emulsificante. Formulações Farmacêuticas
[0056] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da presente invenção compreende o Composto A ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0057] Em algumas modalidades, o peso da formulação farmacêu- tica varia a partir de cerca de 10 mg a cerca de 10 g, a partir de cerca de 20 mg a cerca de 5 g, a partir de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 1 g, a partir de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, a partir de cerca de 300 mg a cerca de 700 mg, a partir de cerca de 350 mg a cerca de 650 mg, a partir de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg, a partir de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg, a partir de cerca de 460 mg a cerca de 540 mg, a partir de cerca de 470 mg a cerca de 530 mg, a partir de cerca de 480 mg a cerca de 520 mg ou a partir de cerca de 490 mg a cerca de 510 mg. Em algumas modalidades, o peso da formulação farmacêutica é cerca de 500 mg.
[0058] De acordo com algumas modalidades, o peso da composi- ção farmacêutica varia a partir de 500 mg a 1600 mg; particularmente a partir de 800 mg a 1200 mg.
[0059] Em algumas modalidades, a concentração do Composto A ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na formulação farmacêu- tica varia a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 0,8 % p/p a cerca de 15 % p/p ou a partir de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p.. Particularmente, a partir de 5 % p/p a 10 % p/p.
[0060] Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na formulação farmacêutica varia a partir de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, a partir de cerca de
1 mg a cerca de 250 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 40 mg, a partir de cerca de 4 mg a cerca de 30 mg ou a partir de cerca de 5 mg a cerca de 29 mg.
[0061] Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na formulação farmacêutica é cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg ou cerca de 29 mg.
[0062] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da presente invenção compreende o Composto A.
[0063] Em algumas modalidades, a concentração do Composto A na formulação farmacêutica varia a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p w a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 0,8 % p/p a cerca de 15 % p/p ou a partir de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p.
[0064] Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A na formulação farmacêutica varia a partir de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 40 mg, a partir de cerca de 4 mg a cerca de 30 mg ou a partir de cerca de 5 mg a cerca de 29 mg.
[0065] Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A na formulação farmacêutica é cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg ou cerca de 29 mg.
[0066] Em algumas modalidades, a quantidade de Composto A na formulação farmacêutica varia a partir de 10 mg a 80 mg. Particular- mente, 10 mg, 25 mg, 40 mg ou 60 mg.
[0067] Em algumas modalidades, a dosagem diária do Composto A na formulação farmacêutica varia a partir de 25 mg a 160 mg/dia. Parti- cularmente, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg e 160 mg/dia.
[0068] Exemplos do Composto A e sais farmaceuticamente aceitá- veis do mesmo incluem, porém sem limitações, aqueles descritos no documento WO/2007/028654, Patente Norte-Americana N° 8.093.242 e documento WO/2011/023733, cuja totalidade é incorporada aqui por re- ferência.
[0069] Em algumas modalidades, o Composto A está em uma forma cristalina. Em algumas modalidades, o Composto A está em uma forma cristalina, conforme descrito no documento WO2011023733, por exem- plo, tendo 2 ângulos teta que ocorrem em 4,3 ± 0,1, 7,9 ± 0,1, 9,8 ± 0,1, 10,7 ± 0,1, 10,8 ± 0,1, 13,3 ± 0,1, 14,0 ± 0,1, 15,1 ± 0,1 graus os quais correspondem, respectivamente, ao d-espaçamento em 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 e 5,9 Angstrons (Å) ("Forma 1").
[0070] Métodos para a preparação do Composto A e sais farmacêu- ticos do mesmo incluem, porém sem limitações, aqueles descritos no documento WO/2007/028654, Patente Norte-americana N° 8.093.242 e documento WO/2011/023733, cuja totalidade é incorporada aqui por re- ferência. Solubilizantes
[0071] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da presente invenção compreende um solubilizante.
[0072] Em algumas modalidades, a concentração do solubilizante varia a partir de cerca de 70 % p/p a cerca de 99,9 % p/p, a partir de cerca de 75 % p/p a cerca de 99,7 % p/p, a partir de cerca de 80 % p/p a cerca de 99,5 % p/p, a partir de cerca de 85 % p/p a cerca de 99,2 % p/p ou a partir de cerca de 90 % p/p a cerca de 99 % p/p.
[0073] Em algumas modalidades, a concentração do solubilizante varia a partir de cerca de 50 % p/p a cerca de 99 % p/p, a partir de cerca de 55 % p/p a cerca de 95 % p/p, a partir de cerca de 60 % p/p a cerca de 90 % p/p, a partir de cerca de 65 % p/p a cerca de 85 % p/p, a partir de cerca de 67 % p/p a cerca de 82 % p/p ou a partir de cerca de 69 % p/p a cerca de 79 % p/p.
[0074] Em algumas modalidades, a concentração do solubilizante varia a partir de cerca de 35 % p/p a cerca de 95 % p/p, a partir de cerca de 40 % p/p a cerca de 90 % p/p, a partir de cerca de 45 % p/p a cerca de 85 % p/p, a partir de cerca de 55 % p/p a cerca de 80 % p/p, a partir de cerca de 60 % p/p a cerca de 75 % p/p ou a partir de cerca de 62 % p/p a cerca de 72 % p/p.
[0075] Em algumas modalidades, a concentração do solubilizante varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 70 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 35 % p/p a cerca de 50 % p/p ou a partir de cerca de 37 % p/p a cerca de 47 % p/p.
[0076] Em algumas modalidades, a concentração do solubilizante varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 32 % p/p a cerca de 42 % p/p.
[0077] Em algumas modalidades, a concentração do solubilizante varia a partir de cerca de 10 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 45 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 22 % p/p a cerca de 37 % p/p ou a partir de cerca de 24 % p/p a cerca de 34 % p/p.
[0078] Em algumas modalidades, a concentração do solubilizante varia a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 8 % p/p a cerca de 35 % p/p, a partir de cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 12 % p/p a cerca de 27 % p/p ou a partir de cerca de 14 % p/p a cerca de 24 % p/p.
[0079] Em algumas modalidades, a concentração do solubilizante varia a partir de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p.
[0080] Solubilizantes adequados incluem, porém sem limitações, qualquer um ou mistura de [com os números CAS mostrados entre pa- rênteses]: Cera emulsificante aniônica [8014-38-8], também denomi- nada de Collone HV, Crodex A, Cyclonette Wax, Kerawax, Lanette SX, Lanette W, Cloreto de benzalcônio (cloreto de alquildimetil(fenilme- til)amônio [8001-54-5]), também denominado Hyamine 3500, Pento- nium, Zephiran, Cloreto de benzetônio (N,N-Dimetil-N-[2-[2-4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)fenóxi]etóxi]etil]-benzeno-cloreto de metanamínio [121- 54-0], cloreto de di-isobutilfenoxietoxietil dimetil benzil amônio mono-hi- dratado [5929-09-9]), Álcool benzílico (benzenometanol [100-51-6]), Benzoato de benzila (éster fenilmetílico de ácido benzoico [120-51-4]), Éter sulfobutílico de betadex (-ciclodextrina sulfobutiléter, sal de sódio [182410-00-0]), também denominado ADVASEP-7, Capitsol, Cloreto de cetilpiridínio (cloreto de 1-hexadecilpiridínio [123-05-5], cloreto de 1-he- xadecilpiridínio mono-hidratado [6004-24-6]), também denominado Ce- pacol, Cloreto de Cepacol, Cetamiun, Dobendan, Medilave, Pristacin,
Pyrisept, Resina de colestiramina (colestiramina [11041-12-6]), também denominada de DUOLITE AP143, Purolite A430MR.
Ciclodextrinas (- ciclodextrina [10016-20-3], -ciclodextrina [7585-39-9], -ciclodextrina [17465-86-0]), também denominada de Cavitron, Encapsina, Cavamax W6 Pharma, Cavamax W7 Pharma, Cavamax W8 Pharma, E459, Klep- tose), Éter monoetílico de dietilenoglicol (2-(2-etoxietóxi)etanol [111-90- 0]), também denominado de Carbitol, Transcutol HP, Transcutol P, Di- metil--ciclodextrina (di-O-metil--ciclodextrina [51166-71-3]), Ácido fu- márico (ácido (E)-2-butenodioico [110-17-8]), Monocaprilato de glicerila (octanoato de 1,3-di-hidróxi-2-propanila [26402-26-6]), também denomi- nado de Imwitor 308, Laurato de glicerila (dodecanoato de 2,3-di-hidro- xipropila [142-18-7]), também denominado de Aldo MLD KFG, Cithrol GML, Colonial Monolaurin, Imwitor 312, Lauricidin, Lumulse GML K, Ul- trapure GML, Dilaurato de glicerila (dodecanoato de 2-dodecanoilóxi-3- hidroxipropila) [17598-94-6; 27638-00-2]), também denominado de Capmul GDL, Linoleato de glicerila (2,3-di-hidroxipropil(9Z, 2Z) octa- deca-9,12-dienoato [2277-28-3; 26545-74-4]), também denominado de Maisine, Monoestearato de glicerila (ácido octadecanoico, monoéster com 1,2,3-propanotriol [31566-31-1]), também denominado de Capmul GMO-50K, Cutina GMS V, Dermowax GMS, DUBCARE GMS, Emalex GMS, Imwitor 191, Imwitor 491, Imwitor 900, Imwitor 900K, Kessco GMS, Lonzest GMS, Myvaplex 600P, Myvatex, Protachem GMS-450, Rheodol MS-165V, Starfol GMS, Stepan GMS, Tegin 90, Tegin 503, Te- gin 515, Tegin 4100, Tegin M, Ultimate GMS, Mono- e di-glicerídeos de ácidos graxos (principalmente caprílico e cáprico) (mono- e di-glicerí- deos, monocaprilocaprato de glicerol de Tipo I, monocaprlocaprato de glicerila de Tipo 1), também denominado de Capmul MCM, Imwitor 988, Mono-, di e triglicerídeos de ácidos graxos [73398-61-5], também deno- minado de Imwitor 742, Hidroxipropil betadex (-ciclodextrina, 2-hidroxi-
propil éter [94035-02-6; 128446-35-5]), também denominado de Cava- sol W7 HP Pharma, Kleptose HPB, Hidroxietil--ciclodextrina (-ciclo- dextrina, éter 2-hidroxietílico [98513-20-3; 128446-32-2]), Hipromelose (celulose, éter 2-hidroxipropilmetílico [9004-65-3]), também denominado de Anycoat C, Benecel hipromelose, BonuCel, Headcel Celulose, Me- celose, Methocel, Metolose, Pharmacoat, Rutocel, Vivapharm HPMC, Álcoois de lanolina [8027-33-6], também denominados de Argowax, La- nis AL, Lantrol 1780, Ritawax, Super Hartolan, Lecitina [8002-43-5; 8030-76-01; 93685-90-6], também denominado de Coatsome NC, E322, Epikuron, Lecigran, Lipoid, Phosal 53 MCT, Phospholipon 100 H, ProKote LSC, Sternfine, Sternpur, Topcitina, Yelkin, Ácido linoleico (ácido (Z,Z)-9,12-octadecadienoico [60-33-3]), também denominado de Emersol 310, Emersol 315, Pamolyn, Polylin No. 515. Meglumina (1- desóxi-1-(metilamino)-D-glucitol [6284-40-8]), Metilpirrolidona (1-metil- pirrolidin-2-ona [872-50-4]), também denominada de M-Pirol, Pharma- solve, Niacinamida (3-piridinocarboxamida [98-92-0]), também denomi- nada de vitamina B3, Cera emulsificante não iônica [97069-99-0], tam- bém denominada de Collone NI, Crodex N, Emulgade 1000NI, Kerawax, Lipowax P, Masurf Emulisfying Wax, Permulgin D, Polawax, Ritachol 2000, T-Wax, Ácido oleico (ácido (Z)-9-octadecenoico [112-80-1]), tam- bém denominado de Crodolene, Crossential 094, Emersol, Glycon, Groco, Hy-Phi, Industrene, Metaupon, Neo-Fat, Priolene.
Álcool oleílico ((Z)-9-octadecen-1-ol [143-28-2]), também denominado de HD-Eutanol V PH, Novol, Ocenol, Fosfolipídios, também denominados de Coat- some, Lipoid, PhosphoLipid com exemplos específicos sendo Dilauroil fosfatidil colina [18194-25-7], também denominada de Coatasome MC- 2020, PhosphoLipid-DPAPC; Dimiristoil fosfatidil colina [18194-24-6], também denominada de Coatasome MC-4040, Lipoid PC 14:0/14:0 (DMPC), PhospoLipid-DMPC; Dipalmitoil fosfatidil colina [63-89-8], tam- bém denominada de Coatasome MC-6060, Lipoid PC 16:0/16:0
(DPPC), PhospoLipid-DPPC; Diestearoil fosfatidil colina [816-94-4], também denominada de Coatasome MC-8080, Lipoid PC 18:0/18:0 (DSPC), PhospoLipid-DSPC; Dioleoil fosfatidil colina [4235-95-4], tam- bém denominada de Coatasome MC-8181, Lipoid PC 18:1/18:1 (DOPC), PhospoLipid-DOPC; Dierucoil fosfatidil colina [51779-95-4], também denominada de PhospoLipid-DERPC; Palmitoiloleoil fosfatidil colina [26853-31-6], também denominada de Coatasome MC-6081, PhospoLipid-POPC; Dimiristoil fosfatidil glicerol, sal de sódio [67232-80- 8], também denominado de Coatasome MG-4040LS, Lipoid PG 14:0/14:0 (DMPG), FospoLipid-DMPG; Dipalmitoil fosfatidil glicerol, sal de sódio [67232-81-9], também denominado de Coatasome MG- 6060LS, Lipoid PG 16:0/16:0 (DPPG), FospoLipid-DPPG; Diestearoil fosfatidil glicerol, sal de sódio [67232-82-0], também denominado de Co- atasome MG-8080LS, Lipoid PG 18:0/18:0 (DSPG), PhospoLipid- DSPG; Dioleoil fosfatidil glicerol, sal de sódio [62700-69-0], também de- nominado de Lipoid PG 18:1/18:1 (DOPG), PhospoLipid-DOPG; Palmi- toiloleoil fosfatidil glicerol, sal de sódio [81490-05-3], também denomi- nado de Lipoid PG 16:0/18:1 (POPG), PhospoLipid-POPG; Dimiristoil fosfatidil etanolamina [998-07-02], também denominada de Coatasome ME-4040, Lipoid PE 14:0/14:0 (DMPE); Dipalmitoil fosfatidil etanolamina [923-61-5], também denominada de Coatasome ME-6060, Lipoid PE 16: 0/16: 0 (DPPE); Diestearoil fosfatidil etanolamina [1069-79-0], também denominada de Coatasome ME-8080, Lipoid PE 18:0/18:0 (DSPE); Di- oleoil fosfatidil etanolamina [4004-05-1], também denominada de Coa- tasome ME-8181, Lipoid PE 18:1/18:1 (DOPE); Ácido dimiristoil fosfatí- dico, sal de sódio [80724-31-8], também denominado de Coatasome MA-4040LS; Ácido dipalmitoil fosfatídico, sal de sódio [74427-52-4], também denominado de Coatasome MA-6060LS, Lipoid PA 16:0/16:0 (DPPA); Ácido diestearoilfosfatídico, sal de sódio [108321-18-2], tam- bém denominado de Coatasome MA-8080LS, Lipoid PA 18:0/18:0
(DSPA); Dioleoil fosfatidil serina, sal de sódio [70614-14-1], também de- nominada de Coatasome MS-8181LS, Resina Polacrilex [copolímero de ácido metacrílico e divinilbenzeno [50602-21-6; 80892-32-6], também denominado de Amberlite IRP-64, Poloxâmeros (copolímero em blocos de -hidro--hidroxipoli(oxietileno) poli(oxipropileno) poli(oxietileno) [9003-11-6]), também denominado de Lutrol, Monolan, Pluracare, Plu- ronic, Supronic, Surfonic, Synperonic, Polimetacrilatos, também deno- minados de Acril-EZE, Drugcoat, Eastacryl, Eudragit, Kollicoat MAE, com exemplos específicos sendo metacrilato de (poli)butila, metacrilato de (2-dimetilaminoetila), metacrilato de metila) 1:2:1 [24938-16-7], tam- bém denominado de Eudragit E 100, Eudragit E 12.5, Eudragit E PO; Acrilato de (poli) etila, metacrilato de metila) 2:1 [9010-88-2], também denominado de Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D, Eudragit NM 30 D; ácido (poli)metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 [25806-15-1], tam- bém denominado de Eudragit L 100, Eudragit L 12.5; ácido (poli)meta- crílico, acrilato de etila) 1:1 [25212-88-8], também denominado de Acryl- EZE 93A, Acryl-EZE MP, Eudragit L 30 D-55, Eudragit L 100-55, Easta- cryl 30D, Kollicoat MAE 30 DP, Kollicoat MAE 100 P; ácido (poli)meta- crílico, metacrilato de metila) 1:2 [25086-15-1], também denominado de Eudragit S 100, Eudragit S 12.5, Eudragit FS 30D; acrilato de (poli)etila, metacrilato de metila, ácido metacrílico) 7:3:1 [33434-24-1], também de- nominado de Eudragit RL 100, Eudragit RL PO, Eudragit RL 30 D, Eu- dragit RL 12.5, Eudragit RS 100, Eudragit RS PO, Eudragit RS 30 D, Eudragit RS 12.5, Éteres alquílicos de polioxietileno (éter monocetílico de polietileno glicol [9004-95-9], éter monolaurílico de polietileno glicol [9002-92-01], éter mono-oleílico de polietileno glicol [9004-98-2], éter monoestearílico de polietileno glicol [9005-00-9 ]), também denominado de Brij, Cremophor A, Cyclogol 1000, Emalex, Emulgen, Ethosperse, Genapol, Hetoxol, Hostacerin, Jeecol, Lipocol, Lumulse, Nikkol, Procol, Ritholeth, Ritox com um exemplo específico sendo Cetomacrogol 1000,
também denominado de Cresmer 1000; Éter cetoestearílico de polioxila 6, também denominado de Ceteareth 6, Cremephor A6; Éter cetoestea- rílico de polioxila 20, também denominado de Brij CS-20, Ceteareth 20, poliéter Cremephor A20, Genapol T200, Hetoxol CS-20, Jeecol CS-20, Lipocol SC-20, Lumulse CS-20, Ritacet 20; Éter cetoestearílico de poli- oxila 25, também denominado Brij CS25, Ceteareth 25, Cremephor A25, Hetoxol CS-25; Éter cetílico de polioxila 2, também denominado de Brij C2, Hetoxol CA-2, Jeecol CA-10, Lipocol C-2, Nikkol BC-2, Procol CA- 2; Éter cetílico de polioxil 10, também denominado Brij C10, Jeecol CA- 10, Lipocol C-10, Nikkol BC-10TX, Procol CA-10; Éter cetílico de poli- oxila 20, também denominado de Brij C20, Hetoxol CA-20, Jeecol CA- 20, Lipocol C-20, Nikkol BC-20TX; Éter glicerílico de polioxila 26, tam- bém denominado de Ethosperse G-26, Genapol G-260, Glycereth-26, Hetoxide G-26, Jeechem GL-26; Éter laurílico de polioxila 4, também denominado de Brij L4, Ethosperse LA-4, Genapol LA 040, Hetoxol LA- 4, Jeecol LA-4, Lipocol L-4, Lumulse L-4, Nikkol BL-4.2, Procol LA-4; Éter laurílico de polioxil 9, também denominado Brij L9, Hetoxol LA-9, Jeecol LA-9, Nikkol BL-9EX; Éter laurílico de polioxila 12, também de- nominado de Hetoxol LA-12, Jeecol LA-12, Lipocol L-12, Lumulse L-12, Procol LA-12; Éter laurílico de polioxila 23, também denominado de Brij L23, Ethosperse LA-23, Genapol LA 230, Hetoxol LA-23, Jeecol LA-23, Lipocol L-23, Lumulse L-23, Procol LA-23, Ritox 35; Éter oleílico de po- lioxila 2, também denominado de Brij O2, Genapol O 020, Jeecol OA-2, Lipocol O-2, Nikkol BO-2V, Procol OA-2, Ritoleth 2; Éter oleílico de po- lioxila 10, também denominado de Brij O10, Genapol O 100, Hetoxol OA-10, Jeecol OA-10, Lipocol O-10, Nikkol BO-10V, Procol OA-10, Ri- toleth 10; Éter oleílico de polioxila 20, também denominado de Brij O20, Genapol O 200, Jeecol OA-20, Lipocol O-20, Nikkol BO-20V, Procol OA- 20, Ritoleth 20; Éter estearílico de polioxila 2, também denominado de
Brij S2, Genapol HS 020, Hetoxol STA-2, Jeecol SA-2, Lipocol S-2, Nik- kol BS-2, Procol SA-2; Éter estearílico de polioxila 10, também denomi- nado de Brij S10, Hetoxol STA-10, Jeecol SA-10, Lipocol S-10, Procol SA-10; Éter estearílico de polioxila 20, também denominado de Brij S20, Jeecol SA-20, Lipocol S-20; Éter estearílico de polioxila 21, também de- nominado de Brij S721, Jeecol SA-21, Lipocol S-21, Ritox 721; Éter es- tearílico de polioxila 100, também denominado de Brij S100, Hetoxol STA-100, Jeecol SA-100, Derivados de óleo de rícino polioxietileno (óleo de rícino polietoxilado [61791-12-6]), também denominado de Ac- conon, Etocas, Eumulgin, Jeechem, Kolliphor, Lipocol, Lumulse, Nikkol, Protachem, Simulsol com exemplos específicos sendo Óleo de rícino de polioxila 5, também denominado de Etocas 5, Hetoxide C-5, Jeechem CA-5, Lumulse C0-5; Óleo de rícino de polioxila 9, também denominado Jeechem CA-9, Protachem CA-9; Óleo de rícino de polioxila 15, também denominado de Etocas 15, Jeechem CA-15, Protochem CA-15; Óleo de rícino de polioxila 35, também denominado de Etocas 35, Etocas 35 su- per refinado, Emulgin RO 35 PH, Kolliphor EL, Kolliphor ELP; Óleo de rícino de polioxila 40, também denominado de Acconon CA-40, Croduret 40, Etocas 40, Eumulgin RO 40, Hetoxide C40, Jeechem CA-40, Lu- mulse CO-40, Marlowet R40, Nikkol CO 40TX, Protochem CA-40; Óleo de rícino de de polioxila 40 hidrogenado, também denominado de Cro- duret 40, Eumulgin HRE 40PH, Hetoxide HC40, Jeechem CAH-40, Kol- liphor RH 40, Lipocol HCO-40, Lipocol LAV HCO-40, Lumulse HCO 40, Nikkol HCO 40 Pharma, Protachem CAH-40 ; Óleo de rícino de polioxila 60, também denominado de Jeechem CA-60, Nikkol CO 60TX; Óleo de rícino de polioxila 60 hidrogenado, também denominado de Croduret 60, Eumulgin HRE 60, Hetoxide HC60, Jeechem CAH-60, Kolliphor RH 60, Lipocol HCO-60, Nikkol HCO 60, Protachem CAH-60; Óleo de rícino de polioxila 100, também denominado de Jeechem CA-100; Óleo de rícino de polioxila 100 hidrogenado, também denominado de Jeechem CA-
100, Nikkol HCO 100; Óleo de rícino de polioxila 200, também denomi- nado de Hetoxide C200, Jeechem CA200; Óleo de rícino de polioxila 200 hidrogenado, também denominado de Jeechem CAH-200, Ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, com exemplos específicos sendo Polissorbato 20 (monolaurato de polioxietileno 20 sorbitano [9005-64-5]), também denominado de Alkest TW20, Armotan PML20, Atmer 110, Cremophor PS 20, Crillet 1, Crillet 1 HP, Crillet 1 HPW, Drew- mulse, Durfax 20, E432, Eumilgin SML 20, Glyosperse L-20, Hetsorb L- 20E, Hodag PSML-20, Kaopan TW L120, Lamsorb SML-20, Liposorb L- 20, Liposorb L-20K, Montanox 20, Nissan Nonion LT-221, Norfox Sorbo T20, POE-SML, Protasorb L-20-K, Ritabate 20, Sorbax PML-20, Sorgen TW-20, T-Maz 20, T-Maz 20K, Protasorb L-20, Tego SML- 20, Tween 20, Tween 20HP, Tween 20L; Polissorbato 21 (monolaurato de polioxi- etileno (4) sorbitano [9005-64-5]), também denominado de Crillet 11, Hodag PSML-4, Protasorb L-5, Tween 21; Polissorbato 40 (monpalmi- tato de polioxietileno 20 sorbitano [9005-66-7]), também denominado de Atmer 112, Crillet 2, E434, Eumulgin SMP, Glyosperse S-20, Hodag- PSMP-20, Lamesorb SMP-20, Liposorb P-20, Lonzest SMP-20, Monta- nax 40, Protosorb P-20, Ritabate 40, Sorbax PMP-20, Tween 40; Polis- sorbato 60 (monoestearato de polioxietileno 20 sorbitano [9005-67-8]), também denominado de Alkest TW 60, Atlas 70K, Atlas Armotan PMS 20, Cremophor PS-60, Crillet 3, Crillet 3HP, Crillet 3 Super, Drewpone 60K, Durfax 60, Durfax 60K, E435, Emrite 6125, Eumulgin SMS, Glyos- perse S-20 KFG, Hetsorb S-20E, Hodag PSMS-20, Hodag SVS-18, Ka- opan TWS120, Lamsorb SMS-20, Liposorb S-20, Liposorb S-20K, Lon- zest SMS-20, Montanox 60, Nikkol TS-10, Norfox Sorbo T-60, Polycon T60K, Protsorb S-20, Ritabate 60, Sorbax PMS-20, T-Maz 60, T-max 60KHS, Tego SMS60, Tween 60, Tween 60K, Tween 60 Veg, Tween 60 VS; Polissorbato 61 (monoestearato de polioxietileno (4) sorbitano
[9005-67-8]), também denominado de Crillet 31 L02, Hetsorb S-4, Ho- dag PSMS-4, Liposorb S-4, Protasorb S-4, Tween 61, Tween 61 N, Tween 61 V, Tween 61 Veg; Polissorbato 65 (triestearato de polioxieti- leno 20 sorbitano [9005-71-4]), também denominado de Alkamuls PSTS-20, Crillet 35, E436, Glyosperse TS-20 KFG, Hodag-PSTS-20, Lamsorb STS-20, Lanzet STS-20, Liposorb TS-20, Montonax 65, Prota- sorb STS-20, Sorbax PTS-20, T-Maz 65K, Tween 65, Tween 65K, Tween 65 V; Polissorbato 80 (mono-oleato de polioxietileno 20 sorbitano [9005-65-6]), também denominado de Alkest TW 80, Atlas E, Atmer 116, Armotan PMO 20, Cremophor PS 80, Crillet 4, Crillet 4 HP, Crillet 4 Su- per, Crillet 50, Drewmulse POE-SMO, Drewpone 80K, Durfax 80, Durfax 80K, E433, Emrite 6120, Eumulgin SMO, Glyosperse O-20, Hetsorb O- 20E, Hodag PSMO-20, Liposorb O-20, Liposorb O-20K, Montanox 80, Olethytan 20, Polysorbat 80, Protasorb O-20, Ritabate 80, Sepitrap 80, Tego SMO-80, Tego SMO-80V, Tween 80, Tween 80 HP, Tween 80K, Tween 80 LM, Tween 80 SP, Tween 80 V, Tween 80 Veg; Polissorbato 81 (monooleato de polioxietileno (5) sorbitano [9005-65-6]), também de- nominado de Crillet 41, Hetsorb-O5E, Hodag PSMO-5, Protsorb O-5, Sorbax PMO-5, T-Maz 81, Tego SMO 81, Tween 81, Tween 81N; Polis- sorbato 85 (trioleato de polioxietileno 20 sorbitano [9005-70-3]), também denominado de Alkamuls PSTO-20, Atmer 118, Crillet 45, Crillet 45LD, Glyosperse TO-20, Hetsorb TO-20E, Hodag PSTO-20, Liposorb TO-20, Lonzest STO-20, Montanox 85, Protasorb TO-20, Sorbax PTO-20, Tego STO 85, Tween 85, Tween 85LM, Tween 85N, Tween 85V; Polissorbato 120 (monoisostearato de polioxietileno 20 sorbitano [66794-58-9]), tam- bém denominado de Crillet 6, hidroxiestearato de polioxila 15 (2-hidro- xietil-12-hidroxioctadecanoato [70142-34-6]), também denominado de Solutol HS 15, Polioxilglicerídeos, com exemplos específicos sendo po- lioxilglicerídeos de Caprilocaproíla [73398-61-5; 223129-75-7], também denominados de glicerídeos de caprilocaproil-polioxila-8, DUBCARE
GPE 810, Labrasol ALF; polioxilglicerídeos de lauroíla [57107-95-6], também denominados de glicerídeos de lauroil-polioxila-6 Gelucire 44/14, Labrafil M2130CS; polioxilglicerídeos de linoleoíla [61789-25-1], também denominados de glicerídeos de linoleoil-polioxila-6, Labrafil M2125CS; polioxilglicerídeos de Oleoíla [68424-61-3; 9004-96-0], tam- bém denominados de glicerídeos de oleoil-polioxila-6, DUBCARE OLGA SF, Labrafil M1944CS; polioxilglicerídeos de Estearoíla [1323-83-7; 9005-08-07], também denominados de glicerídeos de estearoil-poli- oxila-32, Gelucire 50/13, Simulsol L165 PHA, Acetato ftalato de polivinila [34481-48-6], Povidona (homopolímero de 1-etenil-2-pirrolidinona [9003-39-8]), também denominado de E1201, Kollidon, Plasdone, Po- vipharm.
Dilaurato de propilenoglicol (dodecanoato de 2-dodecanoiloxi- propila [22788-19-9]), também denominado de Capmul PG-2L, E477, Emalex PG di-L, Monolaurato de propileno glicol (monolaurato de 1,2- propanodiol [27194-74-7; 142-55-2]), também denominado de Capmul PG-12, Cithrol PGML, E-477, Emalex PGML, Imwitor 412, Lauroglicol 90; Lauroglycol FCC, Schercemol PGML, STELLIESTERS LPG, Pirroli- dona (2-pirrolidinona [616-45-5]), também denominada de Kollisolv PYR, Soluphor P, Bicarbonato de sódio (sal monossódico de ácido car- bônico [144-55-8]), também denominado de E500, Effer-Soda, Laurilsul- fato de sódio (sal de sódio do éster monododecílico de ácido sulfúrico (1:1) [151-21-3]), também denominado Elfan 240, Texapon K12P; Sul- fonato de poliestireno sódico (copolímero de divinilbenzeno com esti- reno, sulfonado, sal de sódio [63182-08-1]), também denominado de AMBERLITE IRP69, Kayexalate, Kionex, Resonium A, Solystat; Ésteres de sorbitano, com exemplos específicos sendo Di-isoestearato de sor- bitano (di-isso-octadecanoato de sorbitano [68238-87-9]); Dioleato de sorbitano di-9-octadecanoato de ((Z,Z)-sorbitano [29116-98-1]); Mo- noisoestearato de sorbitano (monoiso-octadecanoato de sorbitano [71902-01-7]), também denominado de Arlacel 987, Crill 6, Montane 70;
Monolaurato de sorbitano (monododecanoato de sorbitano [1338-39-2]), também denominado de Alkamuls SML, Arlacel 20, Armotan ML, Crill 1, Dehymuls SML, E493, Emsorb 2515, Glycomul L, Hodag SML, Liposorb L-80, Montane 20, Protachem SML, Sorbester P12, Sorbirol L, Span 20, Tego SML; Monooleato de sorbitano (mono-9-octadecenoato de (Z)-sor- bitano [1338-43-8]), também denominado de Ablunol S-80, Alkamuls SMO, Arlacel 80, Armotan MO, Capmul O, Crill 4, Crill 50, Dehymuls SMO, Drewmulse SMO, Drewsorb 80K, E494, Glycomul O, Emsorb 2500, Glycomul O, Hodag SMO, Lamesorb SMO, Liposorb O, Montane 80, Nikkol SO-10, Nonion Nissan OP-80R, Norfox Sorbo S-80, Polycon S80 K, Protosorb SMO, Protachem SMO, S-Maz 80K, Sorbester P17, Sorbirol O, Sorgen 40, Sorgen S-40-H, Span 80, Tego SMO; Monopal- mitato de sorbitano (mono-hexadecanoato de sorbitano [26266-57-9]), também denominado de Ablunol S-40, Arlacel 40, Armotan MP, Crill 2, Dehymuls SMP, E495, Glycomul P, Hodag SMP, Lamesorb SMP, Lipo- sorbk P, Montane 40, SP-10, Nonion Nissan PP-40R, Protachem SMP, Protosorb SMP, Sorbester P16, Sorbirol P, Span 40; Monoestearato de sorbitano (mono-octadecanoato de sorbitano [1338-41-6]), também de- nominado de Ablunol S-60, Alkamuls SMS, Arlacel 60, Armotan MS, Atlas 110K, Capmul S, Crill 3, Dehymuls SMS, Drewmulse SMS, Drewsorb 60K, Durtan 60, Durtan 60K, E491, Famodan MS Kosher, Glycomul S FG, Glycomul S KFG, Hodag SMS, Lamesorb SMS, Lipo- sorb S, Liposorb SC, Liposorb SK, Montane 60, Nikkol SP-60R, Norfox Sorbo S-60FG, Polycon S60K, Protachem SMS, Prote-sorb SMS, S- Maz 60K, S-Maz 60KHS, Sorbester P18, Sorbirol S, Sorgen 50, Span 60, Span 60K, Span 60 VS, Tego SMS; Sesqui-isoestearato de sorbi- tano (sesqui-iso-octadecanoato de sorbitano [71812-38-9]), também de- nominado de Protachem SQI; Sesquioleato de sorbitano (sesqui-9-oc- tadecanoato de (Z)-sorbitano [8007-43-0]), também denominado de Ar- lacel C, Arlacel 83, Crill 43, Glycomul SOC, Hodag SSO, Liposorb SQO,
Montane 83, Nikkol SO-15, Nissan Nonion OP-83RAT, Protachem SOC, Sorgen 30, Sorgen 30, Sorgen S-30-H; Sesquiestearato de sorbitano (sesquioctadecanoato de sorbitano [51938-44-4]); Tri-isostearato de sorbitano (tri-iso-octadecanoato de sorbitano [54392-27-7]); Trilaurato de sorbitano (tridodecanoato de sorbitano [71217-21-5]), também deno- minado de Span 25; Trioleato de sorbitano (tri-9-octadecenoato de (Z,Z,Z)-sorbitano [26366-58-0]), também denominado de Ablunol S-85, Arlacel 85, Crill 45, Glycomul TO, Hodag STO, Liposorb TO, Montane 85, Nissan Nonion OP-85R, Protachem STO, Prote-sorb STO, S-Maz 85K, Sorbester P37, Span 85, Tego STO; Triestearato de sorbitano (tri- octadecanoato de sorbitano [26658-19-5]), também denominado de Al- kamuls STS, Crill 35, Crill 41, Drewsorb 65K, E492, Famodan TS Kos- her, Glycomul TS KFG, Hodag STS, Lamesorb STS, Liposorb TS, Lipo- sorb TS-K, Montane 65, Protachem STS, Prote-sorb STS, Sorbester P38, Span 65, Span 65K; Ácido esteárico (ácido octadecanoico [57-11- 4]), também denominado de Crodacid E570, Cristal G, Cristal S, Dermo- fat 4919, Dervacid, DUBCARE STEA, E570, Edenor, Emersol, Extra AS, Extra P, Extra S, Extra ST, Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pearl Steric, Pristerene, Speziol L2SM GF, Stellipress Micro, Tegostearic, TriStar; Palmitato de sacarose (hexadecanoato de [6-[3,4-di-hidróxi-2,5- bis(hidroximetil)oxolan-2-il]óxi-3,4,5-tri-hidroxioxan-2-il]metila [26446- 38-8] )), também denominado de E473, Ryoto, Sisterna PS750-C, STELLIESTERS SE 15P, Surfhope SE Cosme, Surfhope SE Pharma; Estearato de sacarose (monoestearato de sacarose [25168-73-4]; dies- tearato de sacarose [27195-16-0]; triestearato de sacarose [27923-63- 3])), também denominado de Crodesta F, E473, Sisterna SP, STELLI- ESTERS SE 5S, Surfhope SE, Tegosoft TE.
Tricaprilina (octanoato de 1,3-di(octanoilóxi)propan-2-ila [538-23-8]), também denominado de Captex 8000, Hest TC, Miglyol 808, Rofetan GTC, Trivent OC-G; Trime- til--ciclodextrina (tri-O-metil--ciclodextrina [55216-11-0]); Trioleína ((Z)
-octadec-9-enoato de 2,3-bis[[(Z)-octadec-9-enoil]óxi]propila [122-32-7], também denominado de Captex GTO; Succinato de polietileno glicol de vitamina E (1-O-[2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-3,4-di-hidro- cromen-6-il)butanodioato de 4-O-(2-hidroxietila) [9002-96 -4; 30999-06- 5]), também denominado de Speziol TPGS Pharma, VEGS.
[0081] Em algumas modalidades, o solubilizante é selecionado a partir de polioxilglicerídeos de Caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), Mono- caprilocaprato de Glicerol (Capmul MCM), óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL), Polissorbato 80 (Tween 80) e misturas dos mesmos.
[0082] Em algumas modalidades, o solubilizante é polioxilglicerí- deos de Caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF).
[0083] Em algumas modalidades, a concentração dos polioxilglice- rídeos de Caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) varia a partir de cerca de 70 % p/p a cerca de 99,9 % p/p, a partir de cerca de 75 % p/p a cerca de 99,7 % p/p, a partir de cerca de 80 % p/p a cerca de 99,5 % p/p, a partir de cerca de 85 % p/p a cerca de 99,2 % p/p ou a partir de cerca de 90 % p/p a cerca de 99 % p/p.
[0084] Em algumas modalidades, o solubilizante é uma mistura de monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) e óleo de rícino de poli- oxila 35 (Kolliphor EL).
[0085] Em algumas modalidades, a concentração do monocaprilo- caprato de glicerol (Capmul MCM) varia a partir de cerca de 50 % p/p a cerca de 99 % p/p, a partir de cerca de 55 % p/p a cerca de 95 % p/p, a partir de cerca de 60 % p/p a cerca de 90 % p/p, a partir de cerca de 65 % p/p a cerca de 85 % p/p, a partir de cerca de 67 % p/p a cerca de 82 % p/p ou a partir de cerca de 69 % p/p a cerca 79 % p/p. Em algumas modalidades, a concentração de óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL) varia a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 8 % p/p a cerca de 35 % p/p, a partir de cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 12 % p/p a cerca de 27 % p/p ou a partir de cerca de 14 % p/p a cerca de 24 % p/p.
[0086] Em algumas modalidades, o solubilizante é uma mistura de Monocaprilocaprato de Glicerol (Capmul MCM) e óleo de rícino de poli- oxila 35 (Kolliphor EL), em que a concentração de Monocaprilocaprato de Glicerol (Capmul MCM) varia a partir de 67 % p/p a 82 % e a con- centração do óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL) varia a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 30 % p/p,
[0087] Em algumas modalidades, o solubilizante é uma mistura de Monocaprilocaprato de Glicerol (Capmul MCM) e polioxilglicerídeos de Caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF).
[0088] Em algumas modalidades, a concentração do monocaprilo- caprato de glicerol (Capmul MCM) varia a partir de cerca de 35 % p/p a cerca de 95 % p/p, a partir de cerca de 40 % p/p a cerca de 90 % p/p, a partir de cerca de 45 % p/p/p a cerca de 85 % p/p, a partir de cerca de 55 % p/p a cerca de 80 % p/p, a partir de cerca de 60 % p/p a cerca de 75 % p/p ou a partir de cerca de 62 % p/p a cerca 72 % p/p. Em algumas modalidades, a concentração dos polioxilglicerídeos de Caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) varia a partir de cerca de 10 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 45 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 22 % p/p a cerca de 37 % p/p ou a partir de cerca de 24 % p/p a cerca de 34 % p/p.
[0089] Em algumas modalidades, o solubilizante é uma mistura de monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) e polioxilglicerídeos de Caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), em que a concentração do monoca- prilocaprato de glicerol (Capmul MCM) varia a partir de cerca de 40 % p/p a cerca de 75 % p/p e a concentração dos glicerídeos polioxilglice- rídeos de Caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) varia a partir de 15 % p/p a cerca de 40 % p/p.
[0090] Em algumas modalidades, o solubilizante é uma mistura de monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) e polissorbato 80
(Tween 80).
[0091] Em algumas modalidades, a concentração de monocaprilo- caprato de glicerol (Capmul MCM) varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 70 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 35 % p/p a cerca de 50 % p/p ou a partir de cerca de 37 % p/p a cerca de 47 % p/p. Em algumas modalidades, a concentração do Polissorbato 80 (Tween 80) varia a par- tir de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p.
[0092] Em algumas modalidades, o solubilizante é uma mistura de monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) e polissorbato 80 (Tween 80), em que a concentração do monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) varia a partir de 30 % p/p a cerca de 42 % p/p e a con- centração do Polissorbato 80 (Tween 80) varia a partir de 9 % p/p a cerca de 10 % p/p.
[0093] Em algumas modalidades, o solubilizante é uma mistura de monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM), Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) e Polissorbato 80 (Tween 80).
[0094] Em algumas modalidades, a concentração do monocaprilo- caprato de glicerol (Capmul MCM) varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 32 % p/p a cerca 42 % p/p. Em algumas modalidades, a concentração dos polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) varia a partir de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5
% p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p. Em algumas modalidades, a concentração do Polissorbato 80 (Tween 80) varia a par- tir de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p.
[0095] Em algumas modalidades, o solubilizante é uma mistura de Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM), Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) e Polissorbato 80 (Tween 80), em que a concentração do Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) varia a partir de 30 p/p a 40 % p/p, a concentração de polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) varia a partir de 9 % p/p a 10 % p/p, a concentração do Polissorbato 80 (Tween 80) varia a partir de 9 % p/p a 10 % p/p.
[0096] Os solubilizantes de acordo com a invenção estão comerci- almente disponíveis. Assim, por exemplo, o Monocaprilocaprato de gli- cerol (Capmul MCM) está disponível a partir da Abitec Corporation, Ja- nesville, WI, USA; os polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) estão disponíveis a partir da Gattefossé, Saint Priest, França; opo- lissorbato 80 (Tween 80) está disponível a partir da Croda Inc., Mill Hall, PA, EUA; e o óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL) está disponível a partir da BASF SE, Ludwigshafen, Alemanha. Emulsificantes
[0097] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da presente invenção compreende um emulsificante.
[0098] Em algumas modalidades, a concentração do emulsificante varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 70 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 35 % p/p a cerca de 50 % p/p ou a partir de cerca de 38 % p/p a cerca de 48 % p/p.
[0099] Em algumas modalidades, a concentração do emulsificante varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 33 % p/p a cerca de 43 % p/p.
[0100] Emulsificantes adequados incluem, porém sem limitações, qualquer uma das misturas [com os números CAS mostrados entre pa- rênteses] de: Acácia [9000-01-5]; Agar [9002-18-0]; Alginato de amônio [9005-34-9]; Glicrizato de amônio (ácido -D-glucopiranosidúrico, (3,20)-20-carbóxi-11-oxo-30-norlean-12-en-3-il-2-O--D-glucopi- ranuronosila-sal monoamônio; anidro [53956-04-0]; ácido (-D-glucopi- ranosidúrico, (3,20) -20-carbóxi-11-oxo-30-norlean-12-en-3-il-2-O-- D-glucopiranuronosila, sal monoamônio; penta-hidrato [1407-03-0]), também denominado de Magnasweet; Alginato de cálcio [9005-35-0], também denominado de Calginato, Kaltostat; Estearato de cálcio (sal de cálcio de ácido octadecanoico [1592- 23-0]), também denominado de Ceasit PC, Kemistab EC-F, Synpro; Ácido cáprico [334-48-5]; Carbô- mero ([9003-01-4] nomes alternativos (carbômero 934 [9007-16-3]; ho- mopolímero de carbômero de Tipo C [9007-17-4]; carbômero 941 [9062- 04-08]; carboxipolimetileno de carbômero [9007-20-9])), também deno- minado de Acripol, Acritamer, Carbopol, Pemulen, Tego Carbomer; Ce- ratonia (goma de alfarroba [9000-40-2]), também denominada de Meyprofleur; Álcool cetostearílico [67762-27-0; 8005-44-5], também de- nominado de Crodacol CS90, DUB SC 20D, Kolliwax CSA, Lanette O, Speziol C16-18 Pharma, Tego Alkanol 1618, Tego Alkanol 6855; Álcool cetílico (hexadecano-1-ol [36653-82-4]), também denominado de Avol, Cachalot, Cetanol, Crodacol C70, Crodacol C90, Crodacol C95, HallStar
CO-1695, Hyfatol 16-95, Kessco CA, Lanette 16, Lipocol C, Nacol 16- 95, Rita CA, Speziol C16 Pharma, Tego Alkanol 16, Vegarol 1695, Ve- garol 1698; Palmitato de cetila (hexadecanoato de hexadecano [540-10- 3]), também denominado de Crodamol CP, DUBCARE PC, Dynacerin CP, Estol 3694, Hallstar 653, Kessco CP, Palmil C, Pelemol CP, Sa- bowax CP, Stepan 653; Colesterol (colest-5-en-3'-ol [57-88-5]); Colofo- nia ((2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-[E]-3-fenilprop-2-enóxi]oxano- 3,4,5-triol [8050-09-7; 8050-10-0]); Dietanolamina (2,2'-iminobisetanol [111-42-2]); Mono-oleato de glicerila (ácido 9-octadecenoico (Z), mo- noéster com 1,2,3-propano-triol [25496-72-4]), também denominado de Aldo MO, Capmul GMO, Drewmulse GMO, DUB OG, DUBCARE OG, Hallstar GMO, Inwitor 948, Kessco GMO, Ligalub, Monomuls 90-O18, Peceol; Óleo de palma hidrogenado [68514-74-9; 8033-29-2], também denominado de Cegesoft, Dynasan P60, Softisan 154; Hidroxipropilce- lulose (celulose, éter 2-hidroxipropílico [9004-62-2]), também denomi- nado de Aero Whip, Coatcel, Klucel, Nisso HPC; Hidroxipropilamido [113894-92-1]); Lanolina (lanolina anidra [8006-54-0]) também chamada Coronet, E913, Lanis, Lantrol 1650, Pharmalan, Protalan anidro; Lano- lina, hidratada [8020-86-4]; Ácido láurico (ácido dodecanoico [143-07- 7]), também denominado de C-1297, Hidrofol Acid 1255, Hidrofol Acid 1295, Hystrene 9512, Kortacid 1299, Lunac L70, Neo-fat 12, Neo-fat 12- 43, Ninol AA62 Extra, Prifac 2920, Univol U314, Wecoline 1295; Óxido de magnésio [1309-48-4], também denominado de Descote, E530, Mag- cal, Magchem 100, Magnyox, Marmag, Oxymag; Triglicerídeos de ca- deia média [438544-49-1], também denominados de Bergabest, Captex 300, Captex 355, Coconad, Crodamol GTCC, Delios, Kollisolv MCT, La- brafac CC, Labrafac Lipo, Labrafac WL1349, Miglyol 810, Miglyol 812, Myritol, Neobee M5, Nesatol, ProKote 2855, Stelliesters MCT, Waglinol 3/9280; Metilcelulose (éster metílico de celulose [9004-67-5], também denominado de Benecel, BonuCel, Cellacol, Culminal MC, E461, Mapo- lose, Methocel, Metolose, Rutocel A 55 RT, Tylose, Viscol; Óleo mineral [8012-95-1] e álcoois de lanolina [8027-33-6], também denominados de Amerchol L-101, Protalan M-16, Protalan M-26, Vilvanolin; Amido modi- ficado (incluindo adipato de di-amido acetilado [65996-63-6]; amido de milho ceroso tratado com ácido [68909-37-5]; fosfato de di-amido, base de milho ceroso [55963-33-2]; amido de milho ceroso oxidado [65996- 62-5]; amido de succinato de octenila sódico [66829-29-6]), também de- nominado Amprac, C* Pharm, Capsul, Clearam, Cleargum, E1401- 1452, Hi-Cap, Instant Pure-Cote, Lycoat, Pure-Cote, Pure-Gel, Purity, Purity Gum, Uni-Pure; Monoetanolamina (2-aminoetanol [141-43-5]); Ácido mirístico (ácido tetradecanoico [544-63-8], também denominado de Edenor C14 98-100; Álcool miristílico (tetradecan-1-ol 112-72-1]), também denominado de Dytol R-52, Lanette Wax KS, Lorol C14-95, Loxanol V, Nacol 14-95, Nacol 14-98, Unihydag WAX-14; Octildodeca- nol [53 33-42-6], também denominado de Eutanol G PH, Jarcol 1-20, Jeecol ODD, STELLIESTERS ODOL; Goma de acácia modificada com OSA [455885-22-0]; Ácido palmítico (ácido hexadecanoico [57-10-13]), também denominado de Edenor C16 98-100, Emersol 140, Emersol 143, Hydrofol, Hystrene 9016, Industrene 4516, Lunac P-95; Pectina [9000-69-5]), também denominado de E440, Genu, Unipectine U; Polycarbophil [9003-97-8], também denominado de Noveon AA-1; Este- aratos de polioxietileno (estearato de polioxietileno [9004-99-3]; dieste- arato de polioxietileno [9005-08-7]), também denominado de Marlosol, com um exemplo específico sendo Estearato de polioxila 2, também de- nominado de Hodag DGS, Lipo DGS, Lipopeg 2-DEGS; Estearato de polioxila 4, também denominado de Acconon 200-MS, Hodag 20-S, Li- popeg 2-DEGS, Protamate 200-DPS; Estearato de polioxila 6, também denominado de Cerasynt 616, DUB SPEG, Kessco PEG-400 Monoste-
arate, Lipal 300S, Lipopeg 3-S, Polistate C, Protamate 300-DPS; Este- arato de polioxila 8, também denominado de Acconon 400-MS, Cerasynt 660, Cithrol 4MS, Crodet S8, Emerest 2640, Grocor 400, Hodag 40-S, Kessco PEG-400 Monostearate, Lipopeg 4-S, Myrj 45, Pegosperse 400 MS, Protomate 400 -DPS, Ritapeg 400 MS; estearato de Polioxila 12, também denominado de Hodag 60-S, Kessco PEG-600 Monostearate, Lipopeg 6-S, Pegosperse 600 MS, Protomate 600-DPS; Estearato de polioxila 20, também denominado de Cerasynt 840, Hodag 100-S, Kessco PEG-1000 Monostearate, Lipopeg 10-S, Myrj 49, Pegosperse 1000MS, Protomate 1000-DPS; Estearato de polioxila 30, também de- nominado de Myrj 51; Estearato de polioxila 40, também denominado de Crodet S40, E431, Emerest 2672, Hodag POE (40) MS, Lipal 395, Lipopeg 39-S, Myrj 52, Protamate 2000-DPS, Ritox 52, Simusol M52; Estearato de polioxila 50, também denominado de Atlas G-2153, Crodet S50, Lipal 505, Myrj 53; Estearato de polioxila 100, também denominado de Lipopeg 100-S, Myrj 59, Protomate 4400-DPS, Ritox 53; Estearato de polioxila 150, também denominado de Hodag 600-S, Ritox 59; Dies- tearato de polioxila 4, também denominado de Hodag 22-S; Diestearato de polioxila 8, também denominado de Hodag 42-S, Kessco PEG 400 DS, Protamate 400-DS; diestearato de polioxila 12, também denomi- nado de Hodag 62-S, Kessco PEG 600 Distearate, Protamate 600-DS; Diestearato de polioxila 32, também denominado de Hodag 154-S, Kessco PEG 1540 Distearate; diestearato de polioxila 150, também de- nominado de Hodag 602-S, Kessco PEG 6000 DS, Lipopeg 6000DS, Protamate 6000-DS; Alginato de potássio [9005-36-1], também denomi- nado de Kelmar aprimorado, Protanal; Alginato de propileno glicol [9005-37-2], também denominado de E405, Kelcoloid, Kimiloid, Manucol Ester, PGA, Profoam, TIC Pré-testado; Glicerídeos de cártamo [79982- 97-1]; Saponita [1319-41-1] também denominada de Afrodit, Imvite
1016, Ionita P, Laponita, SapCa-1, Smectiton SA, SMI 200H, Esteven- sonita, Sumecton 5A, SY 5, Veegum S6198; Borato de sódio (tetrabo- rato dissódico deca-hidratado [1303-96-4]), também denominado de E285; Citrato de sódio di-hidratado (2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxi- lato trissódico di-hidratado [6132-0403]); Lactato de sódio [72-17-3], também denominado de E325, Lacolin, Patlac, Purasal, Ritalac NAL; Estearato de sódio (octadecenoato de sódio [822-16-2]), também deno- minado de Kemilub ES, Prodhygine, STELLIESTERS SE 5S; Álcool es- tearílico (1-octadecanol [112-92-5]), também denominado de Alfol 18, Cachalot, Crodacol S95, Hyfatol 18-95, Hyfatol 18-98, Kolliwax SA, La- nette 18, Lipocol S, Nacol 18-94, Nacol 18 -98, Nacol 18-99, Rita SA, Speziol C18 Pharma, Stearol, Stenol, Tego Alkanol 18, Vegarol 1895, Vegarol 1898; Tragacanto (goma tragacanto [9000-65-1]), também de- nominada de E413; Trietanolamina (2,2',2"-nitrilotrietanol [102-71-6]), também denominada de Tealan; Goma xantana [11138-66-2] também denominada de Grindsted, Keldent, Keltrol, Rhodicare S, Rhodigel, Rho- dopol, Satiaxane U, Vanzan NF, Xantural.
[0101] Em algumas modalidades, o emulsificante é mono-oleato de glicerila (Peceol).
[0102] Em algumas modalidades, a concentração do Mono-oleato de Glicerila (Peceol) varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 70 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 35 % p/p a cerca de 50 % p/p ou a partir de cerca de 38 % p/p a cerca de 48 % p/p.
[0103] Em algumas modalidades, a concentração do Mono-oleato de Glicerila (Peceol) varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 33 % p/p a cerca de 43 % p/p.
[0104] Os emulsificantes de acordo com a invenção estão comerci- almente disponíveis. Assim, por exemplo, o mono-oleato de glicerila (Peceol) está comercialmente disponível a partir da Gattefossé, Saint Priest, França. Antioxidantes
[0105] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da presente invenção compreende um antioxidante.
[0106] Em algumas modalidades, a concentração do antioxidante varia a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 5 % p/p, a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 4 % p/p, a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 3 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 1,8 % p/p ou a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 1,5 % p/p.
[0107] Em algumas modalidades, a concentração do antioxidante varia a partir de cerca de 0,005 % p/p a cerca de 3 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,08 % p/p a cerca de 0,4 % p/p ou a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 0,3 % p/p.
[0108] Em algumas modalidades, a concentração do antioxidante varia a partir de cerca de 0,002 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,005 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 0,3 % p/p, a partir de cerca de 0,03 % p/p a cerca de 0,2 % p/p ou a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 0,15 % p/p.
[0109] Em algumas modalidades, a concentração do antioxidante varia a partir de cerca de 0,0005 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,001 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,002 % p/p a cerca de 0,2 % p/p, a partir de cerca de 0,005 % p/p a cerca de
0,1 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 0,05 % p/p ou a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 0,04 % p/p.
[0110] Antioxidantes adequados incluem, porém sem limitações, qualquer um ou mistura [números CAS mostrados entre parênteses] de: Bissulfito de sódio de acetona (ácido 2-hidróxi-2-propanossulfônico, sal de sódio [540-92-1]); Alfa tocoferol (uma mistura racêmica (±)- (2RS,4'RS,8'RS)-2,5,7,8-tetrametil-2-(4',8',12'-trimetiltridecil)-6-croma- nol [10191-41-0]), também denominado de DL-alfa tocoferol, e a forma natural de D-alfa tocoferol (2R, 4'R, 8'R) -alfa-tocoferol)), também deno- minado de Copherol F1300, E307, Vitamina E; Ácido ascórbico (ácido L-(+)-ascórbico [50-81-7]), também denominado de C-97, E300; Palmi- tato de ascorbila (6-hexadecanoato de ácido L-ascórbico [137-66-6]), também denominado de E304); Hidroxianisol butilado (BHA) (2-terc-bu- til-4-metoxifenol [25013-16-5]), também denominado de E320, Nipanox BHA, Nipantiox 1-F, Tenox BHA; Hidroxitolueno butilado (BHT) (2,6-di- terc-butil-4-metilfenol [128-37-0], também denominado de Agidol, Dal- pac, E321, Embanox BHT, Impruvol, Ionol CP, Nipanox BHT, OHS28890, Sustane, Tenox BHT, Topanol, Vianol; Dióxido de carbono [124-38-9], também denominado de E290; Mono-hidrato de ácido cítrico (mono-hidrato de ácido 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico [5949-29- 1], também denominado de E330; Galato de dodecila ( 3,4,5-tri-hidroxi- benzoato de dodecila [1166-52-5]), também denominado de E312, Ni- pagallin LA, Progallin LA; Ácido eritórbico (ácido D-isoascórbico [89-65- 6]), também denominado de E315; Oleato de etila (ácido (Z)-9-octade- cenoico, éster etílico [111-62-6]), também denominado de Crodamol EO, DUBCARE OE, Kessco EO; Ácido histidina ((S)-2-amino-3-(imi- dazol-4-il) propanoico [71-00-1]), também denominado de Ajipure; Ácido málico (ácido hidroxibutanodioico [6915-15-7; ácido (RS)-(±)-hidroxibu- tanodioico [617-48-1]), também denominado de E296; D-Manose
((3S,4S,5S,6R)-6-(hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol [3458-28-4], tam- bém denominado de MannoTab; Monotioglicerol (3-mercapto-1,2-pro- panodiol [96-27-5]); Niacinamida (3-piridinocarboxamida [98-92-0]); ga- lato de octila (3,4,5-tri-hidroxibenzoato de octila [1034-01-1]), também denominado de E311; Ácido fosfórico (ácido ortofosfórico [7664-38-2]), também denominado de E338; Metabissulfito de potássio (pirossulfito dipotássico [16731-55-8]), também denominado de E224; Ácido propiô- nico [79-09-4], também denominado de E280; Galato de propila (éster propílico de ácido 3,4,5-tri-hidroxibenzoico [121-79-9], também denomi- nado de E310, Progallin P, Tenox PG; Ascorbato de sódio (L-(+)-ascor- bato monossódico [134-03-2], também denominado de E301, SA-99; sulfoxilato sódico de Formaldeído ([149-44-0]; sulfoxilato sódico de for- maldeído di-hidrato [6035-47-8]), também denominado de Rongalite; Metabissulfito de sódio (pirossulfito de sódio [7681-57-4]), também de- nominado de E221; Sulfito de sódio [7757-83-7], também denominado de E221; Tiossulfato de sódio (tiossulfato de sódio anidro [7772-98-7]; tiossulfato de sódio penta-hidrato [10102-17-7]), também denominado de Ametox, Sodotiol, Sulfotiorina; Dióxido de enxofre [7446-09-05], tam- bém denominado de E220; Timol ([89-83-8]; m-timol [3228-0303]), tam- bém denominado de Flavinol, Intrasol, Medophyll.
[0111] Em algumas modalidades, o antioxidante é selecionado a partir de DL-Alfa tocoferol (Vitamina E), hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA) e misturas dos mesmos.
[0112] Em algumas modalidades, o antioxidante é hidroxitolueno butilado (BHT).
[0113] Em algumas modalidades, a concentração do hidroxitolueno butilado (BHT) varia a partir de cerca de 0,0005 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,001 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,002 % p/p a cerca de 0,2 % p/p, a partir de cerca de 0,005 % p/p a cerca de 0,1 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 0,05
% p/p ou a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 0,04 % p/p.
[0114] Em algumas modalidades, o antioxidante é hidroxianisol bu- tilado (BHA).
[0115] Em algumas modalidades, a concentração do hidroxianisol butilado (BHA) varia a partir de cerca de 0,0005 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,001 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,002 % p/p a cerca de 0,2 % p/p, a partir de cerca de 0,005 % p/p a cerca de 0,1 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 0,05 % p/p ou a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 0,04 % p/p.
[0116] Em algumas modalidades, o antioxidante é DL-Alpha tocofe- rol (Vitamina E).
[0117] Em algumas modalidades, a concentração do DL-alfa toco- ferol (vitamina E) varia a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 5 % p/p, a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 4 % p/p, a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 3 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 1,8 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 1,5 % p/p ou de 0,05 p/p a 1,5 p/p.
[0118] Em algumas modalidades, a concentração de DL-alfa toco- ferol (vitamina E) varia a partir de cerca de 0,005 % p/p a cerca de 3 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,08 % p/p a cerca de 0,4 % p/p ou a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 0,3 % p/p.
[0119] Em algumas modalidades, a concentração do DL-alfa toco- ferol (vitamina E) varia a partir de cerca de 0,002 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,005 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 0,3 % p/p, a partir de cerca de 0,03 % p/p a cerca de 0,2 % p/p ou a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 0,15 % p/p.
[0120] Os antioxidantes de acordo com a invenção estão comerci- almente disponíveis. Assim, por exemplo, o DL-alfa-tocoferol (Vitamina E) está disponível a partir da BASF SE, Ludwigshafen, Alemanha; o hi- droxianisol butilado (BHA) está disponível a partir da Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EUA; e o hidroxitolueno butilado (BHT) está disponível a par- tir da Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha.
[0121] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um solubilizante selecionado a partir de polioxilglicerí- deos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), Monocaprilocaprato de glice- rol (Capmul MCM), óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL), Polis- sorbato 80 (Tween 80) e misturas dos mesmos.
[0122] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A; e (b) um solubilizante selecionado a partir de polioxilglicerí- deos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), Monocaprilocaprato de glice- rol (Capmul MCM), óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL), Polis- sorbato 80 (Tween 80) e misturas dos mesmos.
[0123] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um solubilizante selecionado a partir de polioxilglicerí- deos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), Monocaprilocaprato de Glice- rol (Capmul MCM), óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL), Polis- sorbato 80 (Tween 80) e misturas dos mesmos; e
(c) um antioxidante selecionado a partir de hidroxitolueno bu- tilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), DL-alfa tocoferol (Vitamina E) e misturas dos mesmos.
[0124] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A; (b) um solubilizante selecionado a partir de polioxilglicerí- deos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), Monocaprilocaprato de Glice- rol (Capmul MCM) Óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL), Polis- sorbato 80 (Tween 80) e misturas dos mesmos; e (c) um antioxidante selecionado a partir de hidroxitolueno bu- tilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), DL-alfa tocoferol (Vitamina E) e misturas dos mesmos.
[0125] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um solubilizante selecionado a partir de polioxilglicerí- deos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), Monocaprilocaprato de Glice- rol (Capmul MCM), óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL), Polis- sorbato 80 (Tween 80) e misturas dos mesmos; (c) um emulsificante que é mono-oleato de glicerila (Peceol); e (d) um antioxidante selecionado a partir de hidroxitolueno bu- tilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), DL-alfa tocoferol (Vitamina E) e misturas dos mesmos.
[0126] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A;
(b) um solubilizante selecionado a partir de polioxilglicerí- deos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), Monocaprilocaprato de Glice- rol (Capmul MCM), óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL), Polis- sorbato 80 (Tween 80) e misturas dos mesmos; (c) um emulsificante que é mono-oleato de glicerila (Peceol); e (d) um antioxidante selecionado a partir de hidroxitolueno bu- tilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), DL-alfa tocoferol (Vitamina E) e misturas dos mesmos.
[0127] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende Composto A, polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) e hidroxitolueno butilado (BHT).
[0128] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A apresentado em uma concentração que va- ria a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 0,8 % p/p a cerca de 15 % p/p ou a partir de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p; (b) Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) apresentados em uma concentração que varia a partir de cerca de 70 % p/p a cerca de 99,9 % p/p, a partir de cerca de 75 % p/p a cerca de 99,7 % p/p, a partir de cerca de 80 % p/p a cerca de 99,5 % p/p, a partir de cerca de 85 % p/p a cerca de 99,2 % p/p ou a partir de cerca de 90 % p/p a cerca de 99 % p/p; e (c) Hidroxitolueno butilado (BHT) apresentado em uma con- centração que varia a partir de cerca de 0,0005 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,001 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,002 % p/p a cerca de 0,2 % p/p, a partir de cerca de 0,005 %
p/p a cerca de 0,1 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 0,05 % p/p ou a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 0,04 % p/p
[0129] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende Composto A, Monocaprilocaprato de Glicerol (Capmul MCM), óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL) e hidroxitolueno butilado (BHT).
[0130] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A apresentado em uma concentração que va- ria a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 0,8 % p/p a cerca de 15 % p/p ou a partir de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p; (b1) Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) apresen- tado em uma concentração que varia a partir de cerca de 50 % p/p a cerca de 99 % p/p, a partir de cerca de 55 % p/p a cerca de 95 % p/p, a partir de cerca de 60 % p/p a cerca de 90 % p/p, a partir de cerca de 65 % p/p a cerca de 85 % p/p, a partir de cerca de 67 % p/p a cerca de 82 % p/p ou a partir de cerca de 69 % p/p a cerca de 79 % p/p; (b2) óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL) apresentado em uma concentração que varia a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 8 % p/p a cerca de 35 % p/p, a partir de cerca de 10 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 12 % p/p a cerca de 27 % p/p ou a partir de cerca de 14 % p/p a cerca de 24 % p/p; e (c) Hidroxitolueno butilado (BHT) apresentado em uma con- centração que varia a partir de cerca de 0,0005 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,001 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,002 % p/p a cerca de 0,2 % p/p, a partir de cerca de 0,005 %
p/p a cerca de 0,1 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 0,05 % p/p ou a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 0,04 % p/p.
[0131] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende Composto A, Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM), Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) e Hidroxibutil anisol (BHA).
[0132] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A apresentado em uma concentração que va- ria a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 0,8 % p/p a cerca de 15 % p/p ou a partir de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p; (b1) Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) apresen- tado em uma concentração que varia a partir de cerca de 35 % p/p a cerca de 95 % p/p, a partir de cerca de 40 % p/p a cerca de 90 % p/p, a partir de cerca de 45 % p/p w a cerca de 85 % p/p, a partir de cerca de 55 % p/p a cerca de 80 % p/p, a partir de cerca de 60 % p/p a cerca de 75 % p/p ou a partir de cerca de 62 % p/p a cerca de 72 % p/p; (b2) Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) apresentados em uma concentração que varia a partir de cerca de 10 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 45 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 22 % p/p a cerca de 37 % p/p ou a partir de cerca de 24 % p/p a cerca de 34 % p/p; e (c) Hidroxianisol butilado (BHA) apresentado em uma con- centração que varia a partir de cerca de 0,0005 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,001 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,002 % p/p a cerca de 0,2 % p/p, a partir de cerca de 0,005 %
p/p a cerca de 0,1 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 0,05 % p/p ou a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 0,04 % p/p.
[0133] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende Composto A, Monocaprilocaprato de Glicerol (Capmul MCM), Polissorbato 80 (Tween 80), Mono-oleato de Glicerila (Peceol) e DL-alfa tocoferol (Vitamina E).
[0134] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A apresentado em uma concentração que va- ria a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 0,8 % p/p a cerca de 15 % p/p ou a partir de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p; (b1) Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) apresen- tado em uma concentração que varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 70 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 35 % p/p a cerca de 50 % p/p ou a partir de cerca de 37 % p/p a cerca de 47 % p/p; (b2) Polissorbato 80 (Tween 80) apresentado em uma con- centração que varia a partir de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p; (c) Mono-oleato de glicerila (Peceol) apresentado em uma concentração que varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 70 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 35 % p/p a cerca de 50 % p/p ou a partir de cerca de 38 % p/p a cerca de 48 % p/p; e (d) DL-alfa tocoferol (vitamina E) apresentado em uma con- centração que varia a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 5 % p/p, a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 4 % p/p, a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 3 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 1,8 % p/p ou a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 1,5 % p/p.
[0135] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende o Composto A, monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM), Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), Polissorbato 80 (Tween 80), Mono-oleato de Glicerila (Peceol) e DL-alfa tocoferol (Vita- mina E).
[0136] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A apresentado em uma concentração que va- ria a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 0,8 % p/p a cerca de 15 % p/p ou a partir de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p; (b1) Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) apresen- tado em uma concentração que varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 32 % p/p a cerca de 42 % p/p; (b2) Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) apresentados em uma concentração que varia a partir de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p; (b3) Polissorbato 80 (Tween 80) apresentado a uma concen- tração de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p; (c) Mono-oleato de glicerila (Peceol) apresentado em uma concentração que varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 33 % p/p a cerca de 43 % p/p; e (d) DL-alfa tocoferol (vitamina E) apresentado em uma con- centração que varia a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 5 % p/p, a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 4 % p/p, a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 3 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 1,8 % p/p ou a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 1,5 % p/p.
[0137] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A apresentado em uma concentração que va- ria a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 0,8 % p/p a cerca de 15 % p/p ou a partir de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p; (b1) Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) apresen- tado em uma concentração que varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 32 % p/p a cerca de 42 % p/p; (b2) Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) apresentados em uma concentração que varia a partir de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p; (b3) Polissorbato 80 (Tween 80) apresentado a uma concen- tração de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p; (c) Mono-oleato de glicerila (Peceol) apresentado em uma concentração que varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 33 % p/p a cerca de 43 % p/p; e (d) DL-alfa tocoferol (vitamina E) apresentado em uma con- centração que varia a partir de cerca de 0,005 % p/p a cerca de 3 % p/p, a partir de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,08 % p/p a cerca de 0,4 % p/p ou a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 0,3 % p/p.
[0138] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A apresentado em uma concentração que va- ria a partir de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 0,2 % p/p a cerca de 40 % p/p, a partir de cerca de 0,3 % p/p a cerca de 30 % p/p, a partir de cerca de 0,5 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 0,8 % p/p a cerca de 15 % p/p ou a partir de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p; (b1) Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) apresen- tado em uma concentração que varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 32 % p/p a cerca de 42 % p/p; (b2) Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) apresentados em uma concentração que varia a partir de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p; (b3) Polissorbato 80 (Tween 80) apresentado a uma concen- tração de cerca de 3 % p/p a cerca de 25 % p/p, a partir de cerca de 4 % p/p a cerca de 20 % p/p, a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 17 % p/p, a partir de cerca de 6 % p/p a cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p; (c) Mono-oleato de glicerila (Peceol) apresentado em uma concentração que varia a partir de cerca de 15 % p/p a cerca de 60 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 65 % p/p, a partir de cerca de 20 % p/p a cerca de 55 % p/p, a partir de cerca de 25 % p/p a cerca de 50 % p/p, a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 45 % p/p ou a partir de cerca de 33 % p/p a cerca de 43 % p/p; e (d) DL-alfa tocoferol (vitamina E) apresentado em uma con- centração que varia a partir de cerca de 0,002 % p/p a cerca de 2 % p/p, a partir de cerca de 0,005 % p/p a cerca de 1 % p/p, a partir de cerca de
0,01 % p/p a cerca de 0,5 % p/p, a partir de cerca de 0,02 % p/p a cerca de 0,3 % p/p, a partir de cerca de 0,03 % p/p a cerca de 0,2 % p/p ou a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 0,15 % p/p.
[0139] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende: (a) Composto A de cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p ou a partir de cerca de 5 % p/p a cerca de 10 %; (b1) Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) apresen- tado em uma concentração que varia a partir de cerca de 30 % p/p a cerca de 40 % p/p; (b2) polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) apresentados em uma concentração que varia a partir de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p; (b3) Polissorbato 80 (Tween 80) apresentado a uma concen- tração de cerca de 7 % p/p a cerca de 13 % p/p; (c) Mono-oleato de glicerila (Peceol) apresentado em uma concentração que varia a partir de cerca de 33 % p/p a cerca de 43 % p/p; e (d) DL-alfa tocoferol (vitamina E) apresentado em uma con- centração que varia a partir de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 1,5 % p/p ou que varia a partir de 0,5 % p/v a 1,0 % p/v. Agentes Terapêuticos Adicionais
[0140] Deve ser entendido que o Composto A ou um sal farmaceu- ticamente aceitável é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar ou prevenir uma doença ou condição descrita aqui.
[0141] Assim, em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da presente invenção compreende o Composto A ou um sal farmaceu- ticamente aceitável e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Al- ternativamente, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser formulados em formulações farmacêuticas separadas. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas separadas podem ser incluídas em um kit farmacêutico.
[0142] Exemplos de agentes terapêuticos adicionais adequados in- cluem, porém sem limitações, agonistas α2-adrenérgicos e agonistas do receptor de imidazolina, tal como clonidina; antidepressivos, incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), tais como ci- talopram, dapoxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, e inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepi- nefrina (SNRIs), tais como desvenlafaxina, duloxetina; moduladores e estimuladores de serotonina (SMSs), tais como vortioxetina e vilazo- dona, também inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina- dopamina, tal como tesofensina; medicamentos anti-obesidade/perda de peso, incluindo agonistas inversos para o receptor de canabinoide CB1, tal como rimonabanto, e agonistas do receptor MC4, tais como bremelanotida, modimelanotida, PF-00446687, PL-6983, PL-8905, setmelanotida e fármacos que melhoram o controle glicêmico, tais como insulina e formas de ação prolongada deste hormônio, tais como Aspart, Detemir, Glargina, Isofano e Lispro, e inibidores de dipeptidil peptidase- 4 (DPP-4), tais como anagliptina, aloglitina, dutogliptina, linagliptina, omarigliptina, saxagliptina, sitagliptina, teneligliptina, trelagliptina e vil- dagliptina, e agonistas do receptor de GLP-1, tais como albiglutida, du- laglutida, exenatida, liraglutida, lixisenatida e semaglutida, inibidores do transporte de glicose-sódio de subtipo 2 (SGLT-2), tais como canagliflo- zina, dapagliflozina, empagliflozina e ipragliflozina, e inibidores de glico- sídeo hidrolase, tais como acarbose e miglitol e nateglitida e glibencla- mida (gliburida), glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliqui- dona, glisoxepida e glicopiramida e tiazolidinadionas, tais como piogli-
tazona e rosiglitazona, também alcançando o controle glicêmico ao di- minuir a produção de glicose hepática, diminuir a absorção de glicose hepática, tal como metformina, e psicoestimulantes/anticonvulsivos, tais como fentermina/topiramato, inibidores da recaptação de norepinefrina- dopamina (NDRI), antagonista do receptor nicotínico/antagonistas opiá- ceos, tais como bupropiona/naltrexona, e agonistas seletivos do recep- tor de serotonina 2c, tal como lorcaserinase, inibidores de fosfodiéster 4, tais como apremilaste, cilomilaste, ibudilaste, piclamilaste e roflumi- laste; agonistas opioides capa, tais como análogos de dinorfina, nalfu- rafina e pentazocina; inibidores de aromatase, tais como anastrozol, exemestano, letrozol e testolactona; agonistas do receptor do hormônio liberador de gonadotropina, tais como leuprolida, buserelina, histrelina, goserelina, deslorelina, nafarelina e triptorelina; antagonistas do recep- tor do hormônio liberador de gonadotropina, tais como ASP1707, elago- lix, relugolix e linzagolix (OBE2109); e antiandrogênios (bloqueadores do receptor de androgênio), tais como acetato de ciproterona, apaluta- mida, bicalutamida, darolutamida, enzalutamida, flutamida, nilutamida; inibidores de CYP17A1, tais como abiraterona, cetoconazol e sevitero- nel; e bloqueadores do receptor de androgênio e inibidores de CYP17A1 combinados, tais como galeterona, e terapias de reposição hormonal, tais como medicamentos que contêm apenas estrogênio, incluindo es- trogênios conjugados, estradiol, estrogênio esterificado, estropipato e estrogênios conjugados sintéticos; medicamentos que contêm apenas progesterona, incluindo progesterona micronizada e acetato de medro- xiprogesterona; medicamentos que combinam estrogênio e progeste- rona, incluindo estradiol/acetato de noretindrona, estradiol/drospire- nona, estradiol/levonorgestrel, etinilestradiol/acetato de noretindrona, estradiol/norgestimato, conjugado de estrogênio/medroxiprogesterona; combinação de estrogênio e SERMS, incluindo conjugado de estrogê- nio/bazedoxifeno; moduladores seletivos do receptor de estrogênio
(SERMs), tais como bazedoxifeno, clomifeno, ciclofenil, tamoxifeno, or- meloxifeno, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno e ospemifeno; agentes de degradação seletivos do receptor de estrogênio (SERDs), tais como fulvestrante, brilanestrante e elacestrante.
[0143] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de inibidores da aromatase, tais como anastrozol, exemestano, letrozol e testolactona; moduladores se- letivos do receptor de estrogênio (SERMs), tais como bazedoxifeno, clomifeno, ciclofenil, tamoxifeno, ormeloxifeno, ospemifeno, toremifeno, raloxifeno e lasofoxifeno; degradadores seletivos do receptor de estro- gênio (SERDs), como fulvestrant, brilanestrant e elacestrant.
[0144] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de fármacos que melhoram o con- trole glicêmico, tal como insulina e formas de ação prolongada deste hormônio, tais como Aspart, Detemir, Glargina, Isofano e Lispro, e inibi- dores de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), tais como anagliptina, alogli- tina, dutogliptina, linagliptina, omarigliptina, saxagliptina, sitagliptina, te- neligliptina, trelagliptina e vildagliptina, e agonistas do receptor de GLP- 1, tais como albiglutida, dulaglutida, ex-magnenatida, liraglutida-glicose liraglutida, liraglutida-liraglutida, inibidores de transporte de glicose-só- dio de subtipo 2 (SGLT-2), tais como canagliflozina, dapagliflozina, em- pagliflozina e ipragliflozina e inibidores de glicosídeo hidrolase, tais como acarbose e miglitol, e meglitinidas, tais como repaglinida e nate- glinida, e sulfonilureias, gliburida, glicolibida, gliburlamida glipizida, gli- quidona, glisoxepida e glicopiramida e tiazolidinadionas, tais como pio- glitazona e rosiglitazona, por também alcançar o controle glicêmico ao diminuir a produção hepática de glicose, diminuir a absorção de glicose e aumentar a captação de glicose mediada pela insulina, tal como met- formina.
[0145] Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais são selecionados a partir de fármacos que melhoram o controle glicêmico, tal como insulina e formas de ação prolongada deste hormônio, tais como Aspart, Detemir, Glargina, Isofano e Lispro, e inibi- dores de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), tais como anagliptina, alogli- tina, dutogliptina, linagliptina, omarigliptina, saxagliptina, sitagliptina, te- neligliptina, trelagliptina e vildagliptina, e agonistas do receptor de GLP- 1, tais como albiglutida, dulaglutida, exenatida, liraglutida e liraglutida; e inibidores do transporte de glicose-sódio de subtipo 2 (SGLT-2), tais como canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ipragliflozina; e Sulfonilureias, tais como glibenclamida (gliburida), glibornurida, glicla- zida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida e glicopiramida, e agentes para aumento da captação de glicose mediada por insulina, tal como metformina. Outros Aspectos da Formulação
[0146] Deve ser entendido que a formulação farmacêutica da pre- sente invenção pode ser formulada para administração enteral/gastrin- testinal, administração parentérica ou administração tópica. Em algu- mas modalidades, a formulação farmacêutica da presente invenção é formulada para administração oral (isto é, uma formulação farmacêutica oral).
[0147] As composições farmacêuticas para administração oral de acordo com a presente invenção podem ser sólidas, líquidas ou semis- sólidas em temperatura ambiente, porém, de preferência, são apresen- tadas como líquidos. Composições particularmente preferidas da pre- sente invenção são formas de dosagem unitária orais líquidas, mais pre- ferivelmente cápsulas moles cheias, por exemplo, cápsulas de gelatina.
[0148] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da presente invenção pode ser feita usando métodos e técnicas que são comumente empregados na preparação de tais preparações na indús- tria farmacêutica.
[0149] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica da presente invenção pode ser preparada de maneira convencional, por exemplo, por meio de mistura apropriada dos ingredientes em um ou mais recipientes, os ingredientes sendo dissolvidos usando técnicas far- macêuticas estabelecidas.
[0150] Em um procedimento típico para a preparação da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, o ingrediente ativo é dissolvido na mistura dos excipientes mantendo a temperatura a 30 °C- 40 °C sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma manta de nitrogênio, e sob luz amarela ou protegido da luz, até que o ingrediente ativo esteja completamente solubilizado e depois armazenado em recipientes sela- dos até novo uso.
[0151] O ingrediente ativo é selecionado a partir do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou Composto A como forma cristalina anidra (Forma 1) ou o ingrediente ativo é o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou Composto A como forma cristalina anidra (Forma 1) com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0152] Assim, a presente invenção também fornece um método para preparar as formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção ao dissolver o ingrediente ativo em pelo menos um excipiente.
[0153] Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas mo- dalidades, o ingrediente ativo é o Composto A.
[0154] Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é o Composto A como forma cristalina anidra (Forma 1).
[0155] Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o Composto A como forma cristalina anidra (Forma 1) com um ou mais agentes tera- pêuticos adicionais.
[0156] Deve ser entendido que, onde as formulações da invenção são apresentadas como cápsulas de gelatina mole, o envoltório da cáp- sula pode ser adequadamente feito de gelatinas, tais como Gelatina NF, EP e pode incluir plastificantes, tais como Anidrisorb, glicerina ou sorbi- tol, água, conservantes, corantes (s) e opacificante(s), tal como dióxido de titânio.
[0157] A cápsula pode ter qualquer formato. Adequadamente, a cápsula pode ser alongada, tal como elipsoidal, oblonga, oval ou cilín- drica com extremidades arredondadas. Em algumas modalidades, a cápsula contém a partir de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 40 mg, a partir de cerca de 4 mg a cerca de 30 mg ou a partir de cerca de 5 mg a cerca de 29 mg de Composto A. Em algumas modalidades, a cápsula contém cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg ou cerca de 29 mg de Composto A.
[0158] Deve ser entendido que a quantidade necessária de Com- posto A na formulação farmacêutica da presente invenção dependerá de uma série de fatores, incluindo a gravidade da condição a ser tratada e a idade e condição do receptor e, em última análise, ficará a critério do médico que faz o atendimento.
[0159] A cápsula de gelatina mole pode conter diferentes propor- ções de gelatina, glicerina, solução de sorbitol, sorbitano e água.
[0160] Deve ser entendido que a cápsula de gelatina mole pode ser preparada por meio de métodos e técnicas que são conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, a cápsula de gelatina mole pode ser preparada por meio do processo de encapsulação em uma matriz rotativa.
[0161] O processo de matriz rotativa envolve a formação contínua de uma vedação térmica entre duas fitas de gelatina simultaneamente com a dosagem do líquido de enchimento em cada cápsula. (J.P. Stan- ley, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª Ed., 1986, páginas 398-412).
[0162] Especificamente, durante o processo de encapsulamento, o receptor de gelatina é posicionado acima da máquina de encapsula- mento. A massa de gelatina convertida é alimentada pela gravidade através de duas mangueiras de gelatina aquecidas em caixas distribui- doras de gelatina aquecidas. No final de cada mangueira de gelatina há uma válvula moduladora. A válvula moduladora é equipada com um di- afragma que é conectado a uma fonte de ar comprimido. Um saco de filtro de malha de 100 mícrons é preso ao final da válvula moduladora, filtrando quaisquer partículas da massa de gel. O nível de gelatina den- tro da caixa dispersora ativa um botão de proximidade que permite que o ar comprimido feche o diafragma dentro da válvula moduladora, deste modo, interrompendo o fluxo da massa de gelatina. Uma vez que o nível de gelatina na caixa é reduzido, o ar comprimido é desativado, permi- tindo que a gelatina flua através da válvula moduladora. As caixas dis- persoras são montadas acima do tambor de fundição em cada lado da máquina de encapsulamento e são presas por suportes de montagem. A caixa dispersora espalha a massa de gelatina no tambor de fundição uniformemente na espessura desejada.
[0163] A máquina de encapsulamento molda uma fita fina de gela- tina derretida em um tambor de fundição circular resfriado a água que gira a uma velocidade diretamente proporcional à velocidade da má- quina/matriz. A fita de gelatina é resfriada no tambor de fundição, então, puxada e passada por uma série de tubos de esguicho, os quais lubrifi- cam o interior e o exterior da fita de gelatina. Imediatamente após a lu- brificação da fita de gelatina, ela passa pela unidade de impressão em linha, a qual aplica o logotipo de impressão à fita. Em seguida, a fita de gelatina é colocada na máquina de encapsulamento entre a cunha e as matrizes rotativas. A cunha é posicionada por cima da fita de gelatina e das matrizes rotativas. A cunha é usada para aquecer a fita de gelatina antes que as matrizes rotativas cortem as metades do envoltório de ge- latina mole. O calor da cunha é usado para facilitar a selagem das duas metades do envoltório de gelatina mole. Além disso, a cunha é empre- gada no enchimento do medicamento nas cápsulas de gelatina mole, por meio de uma bomba de deslocamento positivo, a qual dosa o mate- rial de enchimento através da cunha nas cápsulas de gelatina mole em formação.
[0164] Antes de iniciar o encapsulamento, várias verificações de ini- cialização no processo são executadas. Assim que todos os parâmetros estiverem dentro da faixa aceitável de acordo com o Registro de Lote Mestre, o processo de encapsulamento é iniciado. As verificações no processo são executadas em intervalos regulares durante o encapsula- mento para examinar as respostas do processo e os resultados são do- cumentados. Um sistema de dados eletrônicos registra automatica- mente o tempo de coleta da amostra, os resultados do processo e quais- quer desvios ou eventos de produção durante o encapsulamento. As verificações no processo incluem: peso de enchimento, peso do envol- tório e espessura da vedação (vedações anteriores e posteriores). As verificações visuais são realizadas na máquina, incluindo o formato da gelatina mole e a qualidade da impressão durante o processo de encap-
sulamento. Os pesos da cápsula de gelatina mole são medidos e regis- trados ao mesmo tempo em que os pesos de enchimento são medidos. Os pesos do enchimento e do envoltório são registrados em intervalos regulares com verificações de espessura da vedação (vedações anteri- ores e posteriores). Após o encapsulamento, as cápsulas de gelatina mole são giradas até que possam ser espalhadas em bandejas rasas para permitir que as cápsulas esfriem e percam água. As bandejas ra- sas com as cápsulas de gelatina mole são, então, secas em um túnel de secagem com umidade e temperatura controladas para reduzir o teor de umidade do envoltório para inibir o crescimento de mofo e bactérias, evitar que as cápsulas grudem umas nas outras e conferir rigidez e for- mato consistente da cápsula. O ponto final de secagem normalmente é determinado por meio de testes de dureza. Ao atingir uma meta de du- reza nominal, as cápsulas de gelatina mole são transferidas das bande- jas rasas para bandejas profundas após liberação da secagem para em- balagem a granel.
[0165] A fabricação comercial segue o mesmo processo, porém, em uma escala muito maior. Os prazos para a produção de um único lote de ~ 1.000.000 cápsulas de gelatina mole podem variar a partir de 4 a 5 dias a mais de 14 dias, dependendo principalmente do estágio de tempo de secagem da cápsula.
[0166] Assim, a presente invenção fornece um método para a pro- dução de uma cápsula de gelatina mole que compreende as etapas de fornecer um envoltório de cápsula, misturar uma formulação que com- preende o Composto A ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um excipiente e incorporar a formulação no envoltório de cápsula.
[0167] Em algumas modalidades, a formulação compreende o Composto A.
[0168] Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação líquida. Em algumas modalidades, a formulação é líquida e compreende o Composto A. Métodos de Uso
[0169] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição que com- preende administrar a um indivíduo que precisa uma quantidade farma- ceuticamente eficaz do Composto A ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[0170] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição que com- preende administrar a um indivíduo que precisa uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0171] Em algumas modalidades, o Composto A ou a formulação farmacêutica descrita aqui é administrada uma vez ao dia.
[0172] Em algumas modalidades, o Composto A ou a formulação farmacêutica descrita aqui é administrada duas ou mais vezes ao dia (por exemplo, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez ou mais vezes ao dia).
[0173] Em algumas modalidades, a doença é uma doença depen- dente de hormônio sexual.
[0174] Em algumas modalidades, as doenças dependentes de hor- mônio sexual são selecionadas a partir de endometriose, fibrose uterina, sangramento menstrual intenso, síndrome do ovário policístico (SOP) e ondas de calor.
[0175] Em algumas modalidades, a doença é ondas de calor. Em algumas modalidades, a doença é uma doença relacionada ao peso.
[0176] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de hor- mônio sexual que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma formulação farma- cêutica descrita aqui.
[0177] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença dependente de hor- mônio sexual selecionada a partir de endometriose, fibrose uterina, san- gramento menstrual intenso, síndrome do ovário policístico (SOP) ou ondas de calor que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma formulação farma- cêutica descrita aqui.
[0178] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de ondas de calor que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma quantidade farmaceutica- mente eficaz de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0179] Em algumas modalidades, a doença é uma doença relacio- nada à leptina.
[0180] Em algumas modalidades, a doença é um transtorno da gra- videz.
[0181] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de uma doença relacionada à leptina que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma quanti- dade farmaceuticamente eficaz do Composto A ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[0182] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de um transtorno da gravidez que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma quantidade farmaceuticamente eficaz do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0183] Em algumas modalidades, os sintomas da perimenopausa, menopausa ou pós-menopausa são selecionados a partir de um ganho patológico de excesso de gordura corporal e/ou excesso de peso cor- poral, insônia, transtornos do sono e despertares noturnos, ansiedade e depressão, sintomas urinários de urgência e disúria.
[0184] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento ou prevenção de sintomas da perimenopausa, me- nopausa ou pós-menopausa selecionados a partir de um ganho patoló- gico de excesso de gordura corporal e/ou excesso de peso corporal, insônia, transtornos do sono e período noturno despertares, ansiedade e depressão, sintomas urinários de urgência e disúria que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma quantidade farmaceutica- mente eficaz do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0185] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir os sintomas associados à andropausa que são selecionados a partir de um ganho patológico de excesso de gor- dura corporal e/ou excesso de peso corporal, insônia, transtornos do sono, despertares noturnos, ansiedade e depressão, sintomas urinários de urgência e disúria que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma quantidade farmaceuticamente eficaz do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0186] Em algumas modalidades, o Composto A ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dosagem di- ária que varia a partir de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 40 mg, a partir de cerca de 4 mg a cerca de 30 mg ou a partir de cerca de 5 mg a cerca de 29 mg.
[0187] Em algumas modalidades, o Composto A ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dosagem di- ária que é cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg,
cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg ou cerca de 29 mg.
[0188] Em algumas modalidades, a dosagem diária do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo varia a partir de 25 mg a 160 mg/dia. Particularmente, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg e 160 mg/dia.
[0189] Em algumas modalidades, o método compreende ainda ad- ministrar ao indivíduo que precisa de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0190] Em algumas modalidades, o Composto A ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais são administrados simultaneamente.
[0191] Em algumas modalidades, o Composto A ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo e o um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais são administrados em uma única formulação farmacêutica.
[0192] Em algumas modalidades, o Composto A ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo e o um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais são administrados em formulações farmacêuticas separadas.
[0193] Em algumas modalidades, o Composto A ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo e o um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais são administrados em proximidade temporal.
[0194] Em algumas modalidades, o Composto A ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo e o um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais são administrados sequencialmente em qualquer ordem ou em alternância.
[0195] Em algumas modalidades, o Composto A ou o sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo é administrado antes da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0196] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados antes da administração do Composto A ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0197] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados simultanea- mente.
[0198] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica e o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados em proximi- dade temporal.
[0199] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados sequencial- mente em qualquer ordem ou em alternância.
[0200] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é ad- ministrada antes da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0201] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados antes da administração da formulação far- macêutica.
[0202] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma for- mulação farmacêutica descrita aqui para uso no tratamento ou preven- ção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0203] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma for- mulação farmacêutica descrita aqui para uso no tratamento ou preven- ção de uma doença dependente de hormônio sexual.
[0204] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma for- mulação farmacêutica descrita aqui para uso no tratamento ou preven- ção de uma doença dependente de hormônio sexual selecionada a par- tir de endometriose, fibrose uterina, sangramento menstrual intenso, síndrome do ovário policístico (SOP) e ondas de calor.
[0205] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma for- mulação farmacêutica descrita aqui para uso no tratamento ou preven- ção de ondas de calor.
[0206] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma for- mulação farmacêutica descrita aqui para uso em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0207] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece uma com- binação de uma formulação farmacêutica descrita aqui e um ou mais agentes terapêuticos adicionais para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0208] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso de uma formulação farmacêutica descrita aqui na fabricação de um medi- camento para tratar ou prevenir uma doença ou condição descrita aqui.
[0209] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso de uma formulação farmacêutica descrita aqui na fabricação de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de hormônio sexual. Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso de uma formulação farmacêutica descrita aqui na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença dependente de hormônio sexual selecionada a partir de endometriose, fibrose uterina, sangramento menstrual intenso, síndrome do ovário policístico (SOP) e ondas de calor.
[0210] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso de uma formulação farmacêutica descrita aqui na fabricação de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de ondas de calor.
[0211] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso de uma formulação farmacêutica descrita aqui em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição descrita aqui.
[0212] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso da combinação de uma formulação farmacêutica descrita aqui e um ou mais agentes terapêuticos adicionais na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição descrita aqui.
[0213] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fa- bricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição descrita aqui.
[0214] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso do Composto A ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença re- lacionada à leptina.
[0215] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fa- bricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um transtorno da gravidez.
[0216] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fa- bricação de um medicamento para tratar ou prevenir sintomas da peri- menopausa, menopausa ou pós-menopausa selecionados a partir de um ganho patológico de excesso de gordura corporal e/ou excesso de peso corporal, insônia, transtornos do sono e despertares noturnos, an- siedade e depressão, sintomas urinários de urgência e disúria.
[0217] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso do Composto A ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir os sintomas as- sociados à andropausa selecionados a partir de um ganho patológico de excesso de gordura corporal e/ou excesso de peso corporal, insônia, transtornos do sono, despertares noturnos, ansiedade e depressão, sin- tomas urinários de urgência e disúria.
[0218] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o uso do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em com- binação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição descrita aqui.
[0219] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um Com- posto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no trata- mento ou prevenção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0220] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o Com- posto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada à leptina.
[0221] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o Com- posto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de um transtorno da gravidez.
[0222] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o Com- posto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de sintomas da perimenopausa, menopausa ou pós-menopausa selecionada a partir de um ganho patológico de ex- cesso de gordura corporal e/ou excesso de corpo peso, insônia, trans- tornos do sono e despertares noturnos, ansiedade e depressão, sinto- mas urinários de urgência e disúria.
[0223] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o Com- posto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção dos sintomas associados à andropausa sele- cionados a partir de um ganho patológico de excesso de gordura corpo- ral e/ou excesso de peso corporal, insônia, transtornos do sono, desper- tares noturnos, ansiedade e depressão, sintomas urinários de urgência e disúria.
[0224] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece o Com-
posto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combi- nação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para uso no tra- tamento ou prevenção de uma doença ou condição descrita aqui.
[0225] A menos que definido de outra forma, todos os termos técni- cos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme comu- mente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente in- venção pertence. No relatório descritivo, as formas no singular também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descri- tos aqui possam ser usados na prática ou testagem da presente inven- ção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevale- cerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustra- tivos e não se destinam a ser limitativos.
[0226] Outras características e vantagens da invenção serão evi- dentes a partir dos Exemplos a seguir e das reivindicações.
EXEMPLOS Lista das Abreviações Usadas:
[0227] NF = Forma Nacional; EP = Farmacopeia Europeia; JP = Far- macopeia Japonesa; USP - Farmacopeia dos Estados Unidos Exemplo 1
1.1 Composição Material de enchimento Quantidade (mg) % p/p Composto A (Forma 1) 25,00 5,00 Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) 185,25 37,05 Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) 47,50 9,50 Polissorbato 80 (Tween 80) 47,50 9,50 Mono-oleato de glicerila - Peceol 190,00 38,00 DL-Alfa tocoferol (Vitamina E) 4,75 0,95 Total 500 100
1.2 Método de Preparação
[0228] 118,75 gramas de Labrasol ALF (grau farmacêutico), 118,75 gramas de Tween 80 (polissorbato 80) (grau farmacêutico) e 475,00 gra- mas de Peceol (mono-oleato de glicerila, NF, EP) foram pesados em recipientes de aço inoxidável separados.
Peceol foi colocado no forno a 55 °C (faixa de 50-60 °C) até estar pronto para uso.
Sob uma atmosfera inerte mantida por uma purga de nitrogênio, 62,5 gramas de Composto A (forma cristalina de base livre 1) foram pesados dentro de um isolador diretamente em um recipiente de aço inoxidável separado protegido da luz usando iluminação amarela e, em seguida, coberto com folha ou tampa e colocado à parte no isolador.
Tween 80, EP, NF, JP e Peceol NF, EP foram transferidos para um Becomix de 2,5 L sob uma purga constante de nitrogênio.
Sob purga constante de nitrogênio, 463,125 gramas de Capmul MCM, EP e 11,875 gramas de DL-alfa tocoferol (Vi- tamina E), USP, foram pesados dentro do isolador diretamente em reci- pientes de aço inoxidável separados sob luz amarela e, então, cobertos com uma folha ou tampa e colocados à parte no isolador.
Ambos os materiais foram combinados e misturados manualmente com uma es- pátula.
O recipiente com Vitamina E, USP, foi enxaguado três vezes com Capmul MCM, EP para assegurar a transferência completa deste antioxidante.
Dentro do isolador (sob purga de nitrogênio), o Composto A, como forma cristalina anidra (Forma 1), foi adicionado à mistura de Capmul MCM, EP e Vitamina E, USP lentamente enquanto se mistu- rava.
Uma vez que todo o Composto A distribuído tivesse sido transfe- rido, ele foi misturado através de um misturador superior de laboratório com uma lâmina dentada durante não menos de 15 minutos a partir do momento em que a transferência está concluída e até que esteja ade- quadamente disperso e umedecido.
A mistura que contém o Composto A foi, então, transferida para o Becomix de 2,5 L sob uma purga cons- tante de nitrogênio.
Labrasol ALF (NF, EP) foi usado para enxaguar o recipiente usado para a mistura do Composto A (não menos do que 3 vezes) para assegurar transferência completa.
A purga de nitrogênio foi,
então, desligada e vácuo foi aplicado à mistura. A mistura foi misturada durante não menos de 60 minutos até que todo o Composto A estivesse visualmente dissolvido, mantendo a temperatura a 30 °C - 40 °C. O pro- duto final foi desaerado sob vácuo durante não menos de 30 minutos e, então, armazenado em um recipiente selado (protegido da luz) sob uma manta de nitrogênio inerte até uso posterior.
[0229] Similarmente ao Exemplo 1, as composições (Exemplos 1.a- d e 2-7) a seguir foram preparadas. Exemplo 1a Material de enchimento Quantidade (mg) % p/p Composto A (Forma 1) 40,0 5,00 Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) 296,4 37,05 Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) 76,0 9,50 Polissorbato 80 (Tween 80) 76,0 9,50 Mono-oleato de glicerila (Peceol) 304,0 38,00 DL-Alfa tocoferol (Vitamina E) 7,6 0,95 Total 800 100 Exemplo 1b Material de enchimento Quantidade (mg) % p/p Composto A (Forma 1) 60 6,28 Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) 351 36,7 Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) 90 9,4 Polissorbato 80 (Tween 80) 90 9,4 Mono-oleato de glicerila (Peceol) 360 37,7 DL-Alfa tocoferol (Vitamina E) 5 0,52 Total 956 100 Exemplo 1c Material de enchimento Quantidade (mg) % p/p Composto A (Forma 1) 10,0 6,25 Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) 58,5 36,6 Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) 15,0 9,4 Polissorbato 80 (Tween 80) 15,0 9,4 Mono-oleato de glicerila (Peceol) 60,0 37,5 DL-Alfa tocoferol (Vitamina E) 1,5 0,94 Total 160 100
Exemplo 1d Material de enchimento Quantidade (mg) % p/p Composto A (Forma 1) 25,00 5,05 Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) 185,25 37,4 Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8(Labrasol ALF) 47,50 9,6 Polissorbato 80 (Tween 80) 47,50 9,6 Mono-oleato de glicerila (Peceol) 190,00 38,4 Total 495,25 100
Exemplo 2 Material de enchimento Quantidade (mg) %p/p Composto A (Forma 1) 25,00 5,00 Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) 474,85 94,97 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0,15 0,03 Total 500 100
Exemplo 3 Material de enchimento Quantidade (mg) %p/p Composto A (Forma 1) 25,00 5,00 Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) 379,85 75,97 Óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL) 95,00 19,00 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0,15 0,03 Total 500 100
Exemplo 4 Material de enchimento Quantidade (mg) %p/p Composto A (Forma 1) 25,00 5,00 Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8(Labrasol ALF) 142,35 28,47 Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) 332,50 66,50 Hidroxianisol butilado (BHA) 0,15 0,03 Total 500 100
Exemplo 5 Material de enchimento Quantidade (mg) %p/p Composto A (Forma 1) 25,00 5,00 Monocaprilocaprato de glicerol – (Capmul MCM) 209,00 41,80 Polissorbato 80 (Tween 80) 47,50 9,50 Mono-oleato de glicerila (Peceol) 213,75 42,75 DL-Alfa tocoferol (Vitamina E) 4,75 0,95 Total 500 100
Exemplo 6
Material de enchimento Quantidade (mg) %p/p Composto A (Forma 1) 25,00 5,04 Monocaprilocaprato de glicerol – (Capmul MCM) 185,25 37,34 Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) 47,50 9,57 Polissorbato 80( Tween 80) 47,50 9,57 Mono-oleato de glicerila (Peceol) 190,00 38,29 DL-Alfa tocoferol (Vitamina E) 0,90 0,18 Total 496,15 100 Exemplo 7 Material de enchimento Quantidade (mg) %p/p Composto A (Forma 1) 25,00 5,04 Monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) 185,25 37,34 Polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) 47,50 9,57 Polissorbato 80 (Tween 80) 47,50 9,57 Mono-oleato de glicerila (Peceol) 190,00 38,29 DL-Alfa tocoferol (Vitamina E) 0,45 0,091 Total 495,70 100 Exemplo 7a
[0230] As formulações dos Exemplos 1 a 7 foram encapsuladas usando um processo de matriz rotativa comercialmente disponível para produzir cápsulas de gelatina mole. Foram usadas cápsulas de gelatina comercialmente disponíveis. Exemplo 8. Estudo Comparativo de PK Oral em Macacos Cynomo- lgus Fêmeas
[0231] Foi avaliada a PK comparativa do Composto A após admi- nistração oral a macacos cynomolgus fêmeas das presentes cápsulas de gelatina dura (50 mg/cápsula) e cápsulas de gelatina mole que con- têm a composição descrita no Exemplo 1 (25 mg/cápsula).
[0232] A composição das cápsulas de gelatina dura (50 mg/cáp- sula) é fornecida na Tabela 3 do presente relatório descritivo. Protocolo de Estudo
[0233] Seis macacos cynomolgus fêmeas foram colocados em dois grupos de três animais por grupo. Jejum noturno (programado entre 8- 10 horas) era necessário antes da dosagem, e o alimento deveria ser retornado quatro horas após a dosagem. Água foi fornecida ad libitum.
[0234] No Dia 1, para o Grupo 1, a quantidade desejada de Com- posto A na cápsula de gelatina dura foi distribuída em um nível de dose de 50 mg/animal (cápsula/animal) para administração oral.
[0235] Para o Grupo 2, a quantidade desejada do Exemplo 1 na cápsula de gelatina mole foi distribuída em um nível de dose de 25 mg/animal (cápsula/animal) para administração oral.
[0236] No Dia 8, para o Grupo 1, a quantidade desejada do Exemplo 1 na cápsula de gelatina mole foi distribuída em um nível de dose de 25 mg/animal (cápsula/animal) para administração oral.
[0237] Para o Grupo 2, a quantidade desejada de Composto A na cápsula de gelatina dura foi distribuída em um nível de dose de 50 mg/animal (cápsula/animal) para administração oral.
[0238] Amostras de sangue foram coletadas no Dia 1 e no Dia 8 antes de iniciar o tratamento, então, 0,5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24 e 48 horas após o tratamento. Resultados
[0239] Os perfis de PK do Composto A para os seis macacos cyno- molgus fêmeas para as cápsulas de gelatina dura e as cápsulas de ge- latina mole são mostrados nas Figuras 1 e 2, respectivamente. Con- forme pode ser visto nas figuras, a absorção do Composto A foi rápida, com um tmax de 2h para a formulação de cápsula de gelatina mole e ligeiramente mais lenta e mais variável para a formulação de cápsula de gelatina dura (tmax = 3,7 ± 2,4h). As proporções de exposição Cmax e AUC0-x usando os dados para a cápsula de gelatina dura como referên- cia são mostradas na Tabela 4. Uma diminuição surpreendente na vari- abilidade PK associada à administração da cápsula de gelatina mole foi observada, conforme mostrado pela melhora significativa no Coeficiente de Variação % (CV %) para os parâmetros AUC e Cmax para as cápsu- las de gelatina mole comparado com as cápsulas de gelatina dura no estudo. O CV % para as cápsulas de gelatina mole foi de 37,8 % e 49,2 % para a AUC e Cmax, respectivamente, comparado com um CV % acima de 210 % para ambos os parâmetros com a formulação de gela- tina dura. A variabilidade reduzida do Composto A formulado na cápsula de gelatina mole também é muito evidente quando as Figuras 1 e 2 são comparadas. Tabela 4. Valores de Cmax e AUC normalizados para a dose após uma dose única de 25 mg em macacos para a formulação de cáp- sula de gelatina mole do Composto A, de acordo com a invenção, com- parado com a formulação de cápsula de gelatina dura de 50 mg do Com- posto A atual. AUC0-x/dose (ng.h/mL/mg) Cmax/dose (ng/mL/mg) Cápsula de Cápsula de Cápsula de Cápsula de gelatina dura gelatina mole gelatina dura gelatina mole Média^ 45,27 174,88 11,68 65,54 CV % 210,84 37,81 217,17 49,20
[0240] ^ Os dados mostrados são valores normalizados para a dose para contabilizar as diferentes doses usadas com as duas formulações Exemplo 9. Estudo Comparativo de PK Oral em Mulheres na Pós- Menopausa Saudáveis
[0241] A PK comparativa do Composto A após administração oral a mulheres na pós-menopausa saudáveis como as cápsulas de gelatina dura atuais (50 mg de Composto A/cápsula) e a nova formulação de cápsulas de gelatina mole que contêm a composição descrita no Exem- plo 1 (25 mg/cápsula) foi avaliada em um estudo de Fase 1, aberto, ran- domizado, cruzado. A composição das cápsulas de gelatina dura (50 mg/cápsula) é fornecida na Tabela 3 do presente relatório descritivo. Protocolo de Estudo
[0242] Trinta e seis mulheres voluntárias na pós-menopausa sau- dáveis receberam, cada uma, as formulações do Composto A como uma dose única nos Períodos 1 e 2 de tratamento. A sequência dos
Períodos 1 e 2 foi aleatória. • Período 1: cápsulas de gelatina dura de 100 mg de Com- posto A (como cápsulas de 2 x 50 mg) OU cápsulas de gelatina mole de 25 mg administradas após um jejum noturno • Período 2: cápsulas de gelatina dura de 100 mg de Com- posto A (como cápsulas de 2 x 50 mg) OU cápsulas de gelatina mole de 25 mg administradas após um jejum noturno (as quais não receberam no Período 1)
[0243] Doses únicas do Composto A foram administradas aos indi- víduos nas manhãs do Dia 1 (Período 1) e Dia 8 (Período 2). Durante ambos os períodos, sangue foi coletado para ensaio do Composto A antes da dosagem e por até 72 horas após a dose. Resultados
[0244] Tanto para cápsulas de gelatina mole de 25 mg como de ge- latina dura de 100 mg, as concentrações plasmáticas médias de Com- posto A aumentaram rapidamente, com tmax mediano em 1 hora pós- dose para a formulação de gelatina mole e 1,5 horas pós-dose para a gelatina dura. Os dados de PK de exposição Cmax e AUC 0-24 para am- bas as formulações são mostrados na Tabela 5. Tabela 5. Valores de Cmax e AUC para a nova formulação de cápsula de gelatina mole de Composto A de acordo com a invenção comparado com 100 mg de Composto A na formulação de cápsula de gelatina dura atual Forma sob desenvolvimento Forma cristalina anidra (Forma 1) Formulação Cápsula de gelatina dura Cápsula de gelatina mole População de estudo Mulheres na pós-menopausa Dose administrada 100 mg 25 mg N 36 36 Média geométrica (ng,h/mL) 2931 786 AUC0-24 CV % 64,7 42,1 Média geométrica (ng/mL) 997 332 Cmax CV % 69,3 43,1
[0245] Os dados mostram que o aprimoramento notável na variabi- lidade farmacocinética apresentado pelos valores de CV % para os pa- râmetros AUC e Cmax para as cápsulas de gelatina mole comparado com as cápsulas de gelatina dura no estudo continuou a ser evidente. O CV % para a gelatina mole foi reduzido para níveis satisfatórios de 42,1 % e 43,1 % para a AUC e Cmax, respectivamente, a partir de va- lores de CV % inaceitáveis de 64,7 % e 69,3 %, respectivamente, para a formulação de gelatina dura. Exemplo 10. Estudo de PK com a Formulação de Gelatina Mole do Composto A em Mulheres na Pós-Menopausa Saudáveis em Dife- rentes Níveis de Dosagem
[0246] A PK do Composto A após administração oral a mulheres na pós-menopausa saudáveis foi avaliada em um estudo de Fase 1, aberto, randomizado, cruzado em quatro níveis de dose diferentes usando a nova formulação de gelatina mole. Para este estudo, no entanto, o Com- posto A foi formulado como uma cápsula de 40 mg de acordo com o Exemplo 1a. Protocolo de Estudo
[0247] Mulheres na pós-menopausa saudáveis foram inscritas no estudo que consiste em 11-13 indivíduos em cada uma das quatro co- ortes que foram atribuídas a um de quatro níveis de dose do Composto A formulado como uma cápsula de gelatina mole da seguinte forma: Coorte 1, 40 mg (1 cápsula de gelatina mole); Coorte 2, 80 mg (2 x cáp- sulas de 40 mg); Coorte 3, 120 mg (3 x cápsulas de 40 mg); Coorte 4, 160 mg (4 x cápsulas de 40 mg). Os indivíduos receberam a(s) cáp- sula(s) em suas respectivas coortes como doses únicas na manhã do Dia 1 após um jejum noturno. Cada um dos indivíduos recebeu uma dose única em seus níveis designados por mais 7 dias (Dia 7) para atin- gir o estado estacionário. O sangue foi coletado para ensaio do Com- posto A antes da dosagem e após a dosagem tanto nos Dias 1 e 7.
Resultados
[0248] Conforme observado anteriormente, as concentrações plas- máticas médias de Composto A aumentaram rapidamente, com tmax mediano de 1,0 a 1,5 horas pós-dose para todas as quatro coortes com gelatina mole após uma dosagem diária única e repetida. Os dados de PK de exposição Cmax e AUC para todos os grupos de dose são mos- trados após uma dose única (dados do Dia 1) na Tabela 6 e dosagem diária repetida (Dia 7) na Tabela 7. Tabela 6. Valores de Cmax e AUC após uma única adminis- tração oral no Dia 1 para a formulação de cápsula de gelatina mole do Composto A de acordo com a invenção, em quatro níveis de dose dife- rentes Forma sob desenvolvimento Forma cristalina anidra (Forma 1) Formulação Cápsula de gelatina mole População de estudo Mulheres na pós-menopausa Coorte de dose 40 mg 80 mg 120 mg 160 mg Número de cápsulas de 40 mg 1 2 3 4 N 12 13 11 12 Média geométrica (ng,h/mL) 1510 3780 7390 10400 AUC0-24 CV% 38,7 35,6 17,3 31,0 Média geométrica (ng/mL) 549 1442 2541 3090 Cmax CV% 42,4 51,9 25,6 37,8 Tabela 7. Valores de Cmax e AUC após administração oral diária repetida no Dia 7 para a formulação de cápsula de gelatina mole do Composto A de acordo com a invenção, em quatro níveis de dose diferentes Forma sob Forma cristalina anidra (Forma 1) desenvolvimento Formulação Cápsula de gelatina mole População de estudo Mulheres na pós-menopausa 40 mg (1 x 80 mg (2 x 120 mg (3 x 160 mg (4 x Coorte de dose cápsula cápsulas de cápsulas de cápsulas de de 40 mg) 40 mg) 40 mg) 40 mg) N 12 13 11 12
Média geométrica 2000 4950 9080 14100 AUC0-24 (ng,h/mL) CV% 37,7 38,7 26,9 38,4 Média geométrica 525 1302 2053 2991 Cmax (ng/mL) CV% 37,7 37,5 45,7 36,9
[0249] Um modesto aumento supra-proporcional na exposição foi observado com o aumento do nível de dose após uma dose diária única e repetida. Há também um acúmulo modesto ao longo do período de dosagem de 7 dias. O que é notável, entretanto, é a redução contínua na variabilidade farmacocinética (valores de CV %) para os parâmetros AUC e Cmax após uma dose única para as cápsulas de gelatina mole (Tabela 6), o qual é particularmente sustentado em doses diárias repe- tidas (Tabela 7). Os valores de CV % reduzidos atingidos no estado es- tacionário após 7 dias de dosagem repetida uma vez ao dia com a for- mulação de gelatina mole são ainda mais notáveis, uma vez que foram obtidos apesar de múltiplos da cápsula de gelatina mole de 40 mg serem administrados a indivíduos a cada dia para as doses de 80, 120 e 160 mg. A dose de 160 mg, por exemplo, requer 4 cápsulas de 40 mg. Os níveis aprimorados do parâmetro-chave de variabilidade PK alcançados com a formulação de cápsula de gelatina mole comparado com a da cápsula de gelatina dura de dose sólida são totalmente evidentes, con- forme mostrado no Exemplo 11.
[0250] Um aprimoramento no outro parâmetro PK chave de biodis- ponibilidade também foi observado com as cápsulas de gelatina mole versus as cápsulas de gelatina dura. A exposição alcançada com 80 mg de Composto A uma vez ao dia nas cápsulas de gelatina mole em es- tado estacionário foi similar àquela alcançada com a dose de 150 mg de 'eficácia máxima' do Composto A na cápsula de gelatina dura no ensaio clínico de Fase 1b/2 em mulheres na pós-menopausa que sofrem dos sintomas vasomotores moderados a graves descritos (Tabela 8), de- monstrando que o nível desejado de exposição terapêutica pode ser al- cançado com a formulação de gelatina mole descoberta. Estes dados também demonstram, mais uma vez, a variabilidade PK aprimorada com a formulação de cápsula de gelatina mole versus cápsula de gela- tina dura, conforme evidenciado pelo valor de CV % reduzido de 38,7 % versus 97,8 % inaceitável, respectivamente. Tabela 8. Comparação de doses que forneceram exposições similares quando de administração oral diária repetida da nova formula- ção de cápsula de gelatina mole de Composto A de acordo com a in- venção versus a cápsula de gelatina dura da Tabela 2 Composto Forma cristalina anidra (Forma 1) População de estudo Mulheres na pós-menopausa Cápsula de gela- Formulação Cápsula de gelatina mole tina dura Estudo Fase 1 Fase 1b/2 80 mg (2 x cápsulas de 40 150 mg (3 x cáp- Coorte de dose mg (Exemplo 1a)) sulas de 50 mg) N 13 15 AUC0- Média geométrica (ng.h/mL) 4950 5164 tau CV % 38,7 97,8
[0251] O aprimoramento na biodisponibilidade observado com a cápsula de gelatina mole indica que a quantidade de Composto A que deve ser formulada para eficácia deve diminuir em quase 50 % compa- rado com a formulação de gelatina dura, conferindo uma vantagem adi- cional de um custo mais baixo de produtos para fabricar esta substância medicamentosa. Exemplo 11. Demonstração da Variabilidade Reduzida em Estudos de Dose Repetida com Formulação de Cápsula ee Ge- latina Mole Versus a Formulação de Cápsula de Gelatina Dura de Dose Sólida
[0252] Os valores PK mínimo e máximo em estado estacionário (Cmax e AUC0-24) e suas proporções entre si, do estudo clínico de Fase
1b/2 em mulheres na pós-menopausa envolvendo dosagem repetida da formulação de cápsula de gelatina dura da forma cristalina anidra do Composto A (Forma 1) (consulte Tabela 3 para formulação) e o estudo de Fase 1 descrito no Exemplo 10 envolvendo dosagem repetida em 4 níveis de dose diferentes da cápsula de gelatina mole na mesma popu- lação de indivíduos, estão listados na Tabela 9, juntamente com as mé- dias geométricas e Valores de CV %. Tabela 9. Dados de farmacocinética em estado estacionário de estudos de dose repetida com cápsulas de gelatina mole e gelatina dura em mulheres na pós-menopausa mostrando valores mínimos e máximos e suas proporções entre si e valores de CV % Forma sob desenvolvimento: Forma cristalina anidra (Forma 1) Populações de estudo: mulheres na pós-menopausa Média Mí- Parâmetro Dose CV Máxima Proporção Formulação N geomé- nima PK (mg) % (Max) (Max:Min) trica (Min) 50 15 522 87,9 142 1544 10,9 Cmax 100 14 841 107,2 181 3856 21,3 Doses em cápsula de (ng/mL) 150 15 1188 131,2 208 5903 28,4 gelatina dura em es- 300 13 2852 116,5 237 8653 36,5 tado estacionário, 50 15 2342 64,7 915 5540 6,1 Dia 14 AUC0-24 100 14 3542 86,3 778 10938 14,1 (ng.h/mL) 150 15 5164 88,7 1564 16163 10,3 300 13 14823 99,7 2457 79685 32,4 40 12 525 37,7 294 926 3,1 Cmax 80 12 1302 37,5 669 2190 3,3 Doses em cápsula de (ng/mL) 120 11 2053 45,7 840 4320 5,1 gelatina mole em es- 160 12 2991 36,9 1910 5780 3,0 tado estacionário, 40 12 2000 37,7 1050 3700 3,5 Dia 7 AUC0-24 80 12 4950 38,7 3180 9200 2,9 (ng.h/mL) 120 11 9080 26,9 4730 11200 2,4 160 12 14100 38,4 8520 29000 3,4
[0253] Os dados dos parâmetros PK de proporção mínima e má- xima exibidos na Tabela 9 constatam a notável e surpreendente redução na variabilidade da formulação de gelatina mole do Composto A de acordo com a invenção comparado com a formulação de gelatina dura de dose sólida. Esta superioridade é evidente a partir das proporções mais baixas para os parâmetros PK para as cápsulas de gelatina mole,
os quais variam de apenas 2,9 a 5,1 enquanto que, para as cápsulas de gelatina dura, os valores variam a partir de 6,1 a 36,5; da mesma forma, os valores de CV % mais baixos para as cápsulas de gelatina mole que variam a partir de um nível aceitável de 26,9 % a 45,7 % comparado com 64,7 % a 131,2 % para as cápsulas de gelatina duras.
[0254] Estes dados, juntamente com a demonstração de que as ex- posições terapêuticas do Composto A podem ser alcançadas, confir- mam que a formulação de gelatina mole do Composto A de acordo com a invenção é totalmente adequada para posterior desenvolvimento sob uma perspectiva do parâmetro PK. Exemplo 12. Estudos que Demonstram Boa Estabilidade de Formu- lações de Gelatina Moles
[0255] O terceiro ensaio-chave que precisava ser realizado era de- monstrar boa estabilidade a longo prazo da formulação de cápsula de gelatina mole descoberta. As cápsulas de gelatina moles que foram pro- duzidas usando as composições descritas nos Exemplos 1.1 e 1a foram avaliadas em uma câmara de estabilidade sob condições de estabili- dade acelerada, particularmente 40°C/75% de Umidade Relativa. As cápsulas de gelatina mole do Exemplo 1.1 foram colocadas em garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE). Aquelas do Exemplo 1a foram colocadas em blisters de alu:alu. Ambas as formulações de cápsulas de gelatina mole exibiram boa estabilidade, conforme mostrado pela quan- tidade limitada de impurezas totais no Exemplo 1.1 em 6 meses e para o Exemplo 1a em 3 meses, em que nenhuma impureza pôde ser detec- tada sob tais condições de estabilidade acelerada. Tabela 10. Resultados do ensaio para o Composto A formu- lado como cápsulas de gelatina mole sob condições de estabilidade acelerada Ponto de tempo de estabilidade Formulação Tempo Zero 1 mês 3 meses 6 meses de gelatina Impure- Impure- Impure- mole Índice Índice Índice Índice Impure- zas totais zas totais zas totais reivindi- % reivindi- % reivindi- % reivindi- zas to- cado cado cado cado tais % % % % % Exemplo 103,4 0,1 103,0 0,3 100,8 0,2 101,1 0,2
1.1 Exemplo 1a 99,2 LTLOQ 99,6 LTLOQ 98,6 LTLOQ DNA DNA Chave: LTLOQ - Menor do que o limite de quantificação; DNA - dados ainda não disponíveis
[0256] O exame das cápsulas de gelatina mole destes estudos tam- bém não mostrou evidência de recristalização, precipitação ou separa- ção de fases.
[0257] Portanto, o Composto A formulado como cápsulas de gela- tina mole demonstrou uma estabilidade notavelmente boa sob este am- biente de estabilidade acelerada, indicando a adequabilidade destas composições para fabricação, distribuição e armazenamento a longo prazo sob condições ambiente.
[0258] Estes dados notáveis de PK e estabilidade confirmam que as novas formulações inesperadamente descobertas do Composto A de acordo com a invenção são totalmente adequadas para posterior de- senvolvimento clínico.
[0259] A descrição acima divulga totalmente a invenção, incluindo suas modalidades preferidas. As modificações e aprimoramentos das modalidades especificamente descritas aqui estão dentro do escopo das reivindicações a seguir. Sem mais elaboração, acredita-se que aqueles versados na técnica podem, usando a descrição anterior, usar a presente invenção em toda a sua extensão. Portanto, os exemplos aqui devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não uma limitação do escopo da presente invenção de qualquer forma. As moda- lidades da invenção nas quais uma propriedade ou privilégio exclusivo é reivindicado são definidas como segue.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 2-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)- 6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)- il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida (Composto A):
O
H C F3
N
O
N N C F3
N HO H3 C C H3 H3 C C H3
F (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) pelo menos um solubilizante.
2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o Composto A está em uma forma cristalina.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o Composto A está na Forma cristalina anidra 1.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um antioxidante.
5. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um emulsificante.
6. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4-6, caracterizada pelo fato de que é uma for- mulação oral líquida.
8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula de gelatina mole.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a concentração do Composto A na formulação farmacêutica varia a partir de 0,8 % p/p a 15 % p/p.
10. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade de Composto A na formulação farmacêutica varia a partir de 10 mg a 80 mg.
11. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o solubilizante é selecionado a partir de polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labra- sol ALF), Monocaprilocaprato de Glicerol (Capmul MCM)), óleo de rícino de polioxila 35 (Kolliphor EL), Polissorbato 80 (Tween 80) ou misturas dos mesmos.
12. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o solubilizante é uma mistura de monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM), poli- oxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) e polissorbato 80 (Tween 80), em que a concentração do monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM) varia a partir de 30 % p/p a 40 % p/p, a concentração de glicerídeos de polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) va- ria a partir de 9 % p/p a 10 % p/p, a concentração do Polissorbato 80 (Tween 80) varia a partir de 9 % p/p a 10 % p/p.
13. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5-12, caracterizada pelo fato de que o emulsificante é Mono-oleato de Glicerila (Peceol).
14. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-13, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado a partir de DL-Alfa tocoferol (Vitamina E), hidroxitolueno bu- tilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA) e misturas dos mesmos.
15. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é DL-Alfa tocoferol (Vi- tamina E) em uma concentração que varia a partir de 0,05 % p/p a 1,5 % p/p.
16. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende o Composto A, monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM), Polissor- bato 80 (Tween 80), Mono-oleato de Glicerila (Peceol) e DL-alfa tocofe- rol (Vitamina E).
17. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende o Composto A, monocaprilocaprato de glicerol (Capmul MCM), Polioxil- glicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF), Polissorbato 80 (Tween 80), Mono-oleato de Glicerila (Peceol) e DL -alfa tocoferol (vitamina E).
18. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) Composto A em cerca de 1 % p/p a cerca de 10 % p/p ou em 5 % p/p a 10 % p/p; (b1) monocaprilocaprato de glicerol (MCM) apresentado em uma concentração que varia a partir de 30 % p/p a 40 % p/p; (b2) polioxilglicerídeos de caprilocaproíla 8 (Labrasol ALF) apresentados em uma concentração que varia a partir de 7 % p/p a 13 % p/p; (b3) Polissorbato 80 (Tween 80) apresentado em uma con- centração de 7 % p/p a 13 % p/p;
(c) Mono-oleato de glicerila (Peceol) apresentado em uma concentração que varia a partir de cerca de 33 % p/p a 43 % p/p; e (d) DL-alfa tocoferol (vitamina E) apresentado em uma con- centração que varia a partir de 0,05 % p/p a 1,5 % p/p ou que varia a partir de 0,5 % p/v a 1,0 % p/v.
19. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença dependente de hormônio se- xual ou no tratamento ou prevenção de uma condição, a condição é um sintoma associado à perimenopausa, menopausa ou pós-menopausa selecionado a partir de um ganho patológico de excesso de gordura cor- poral e/ou excesso de peso corporal, insônia, transtornos do sono e des- pertares noturnos, ansiedade e depressão, sintomas urinários de urgên- cia e disúria; ou em que a condição é um sintoma associado à andro- pausa selecionado a partir de um ganho patológico de excesso de gor- dura corporal e/ou excesso de peso corporal, insônia, transtornos do sono e despertares noturnos, ansiedade e depressão, sintomas uriná- rios de urgência e disúria.
20. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com a rei- vindicação 19, caracterizada pelo fato de que a doença dependente de hormônio sexual é selecionada a partir de endometriose, fibrose uterina, sangramento menstrual intenso, síndrome do ovário policístico (SOP) e ondas de calor.
21. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com a rei- vindicação 19, caracterizada pelo fato de que a doença dependente de hormônio sexual é ondas de calor.
22. Composto A ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma condição, carac- terizado pelo fato de que a condição é um sintoma da perimenopausa,
menopausa ou pós-menopausa selecionado a partir de um ganho pato- lógico de excesso de gordura corporal e/ou excesso peso corporal, in- sônia, transtornos do sono e despertares noturnos, ansiedade e depres- são, sintomas urinários de urgência e disúria; ou um sintoma associado à andropausa selecionado a partir de um ganho patológico de excesso de gordura corporal e/ou excesso de peso corporal, insônia, transtornos do sono, despertares noturnos, ansiedade e depressão, sintomas uriná- rios de urgência e disúria.
23. Método para preparar as formulações farmacêuticas, de acordo com as reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que é através de mistura do Composto A ou sais farmaceuticamente aceitá- veis do mesmo com pelo menos um excipiente.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o Composto A está na Forma 1 cristalina anidra.
25. Método para produzir uma cápsula de gelatina mole, ca- racterizado pelo fato de que compreende as etapas de fornecer um en- voltório de cápsula, misturar uma formulação que compreende o Com- posto A ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um excipiente e incorporar a formulação no envoltório de cápsula.
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