CN112292132A - 含有双重nk-1/nk-3受体拮抗剂的新颖的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明大体涉及新颖的药物制剂、其制备方法以及它们在药物疗法中的用途，所述药物制剂含有2‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]‑N‑{4‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)‑6‑[(7S,9aS)‑7‑(羟基甲基)六氢吡嗪并[2,1‑c][1,4]噁嗪‑8(1H)‑基]‑3‑吡啶基}‑N,2‑二甲基丙酰胺。

Description

含有双重NK-1/NK-3受体拮抗剂的新颖的药物制剂

技术领域

本发明涉及新颖的药物制剂、其制备方法以及它们在药物疗法中的用途，所述药物制剂含有双重NK-1/NK-3受体拮抗剂，特别地包含2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙酰胺。

发明背景

速激肽属于短肽家族，其广泛分布于哺乳动物的中枢和外周神经系统中(Bertrand和Geppetti,Trends Pharmacol.Sci.17:255-259(1996))。它们共享共同的C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。三种主要的速激肽是物质P(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，它们分别对被称为神经激肽(NK)-1、NK-2和NK-3的三种不同受体亚型具有优先亲和力。

显示同时对NK-1和NK-3受体二者具有选择性亲和力的化合物被称为双重NK-1/NK-3受体拮抗剂。例如，已经发现2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙酰胺(化合物A)，具有以下结构：

其作为双重NK-1/NK-3受体拮抗剂是有效的。

还已知化合物A为无水结晶形式。因此，为无水结晶形式的化合物A在WO2011023733中进行了描述，例如，具有在4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、15.1±0.1度存在的2θ角，这些2θ角分别对应于在20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.6、6.3和5.9埃

处的间距d(下文中的“型1”)。

化合物A或其药学上可接受的盐(包括其结晶型1)是已知的，尤其可用于治疗性激素疾病(包括热潮红)(WO 2016/184829)。

至关重要的是，当向有需要的受试者施用时，如由药代动力学(PK)暴露定义，化合物A到达作用位点的量和持续时间对于发生治疗作用是足够的，而化合物A的暴露水平不太高，可能导致治疗引起的不良反应。因此，存在两个与化合物A的PK有关的关键参数，以确保向患者施用的该药物的剂量始终达到暴露水平，以便使其产生所需的治疗作用，同时最大程度地降低副作用的可能性。首先是PK变异性，它是对用相同剂量的药物获得的暴露量变化的测量。PK变异性通常被测量为以百分比表示的变异系数(CV％)，其应该较低，使得当施用任何给定剂量的药物时，受试者中的血浆水平(药物达到的最大血浆浓度[Cmax]和暴露[曲线下面积[AUC])是相似的。当然，在针对任何给定剂量的特定药物的情况下，通过这些测量获得的CV％通常应小于<50％。第二是化合物A的生物利用度，该生物利用度定义了来自所施用剂型的到达全身循环的药物的比例，并因此决定了药物暴露的水平。当向受试者施用时，针对一定剂量的特定药物实现的生物利用度需要能够达到所希望的治疗性暴露水平。

已知药物(剂型)的配制，即通过将活性药物与其他不同的非活性化学物质(赋形剂)结合以生产最终药物产品的过程，可能会影响这两个关键的PK参数。然而，此类制剂还需要理想地在环境条件下保持活性药物的稳定性以长期储存。因此，维持活性药物的稳定性是用于开发新颖药物产品制剂所需的第三关键参数。

先前，将为型1的化合物A配制成药物产品的固体剂型用于口服施用，并在1期和1b/2期临床研究中将这些剂型向人受试者施用。

表1总结了在1期研究中来自以100mg或200mg化合物A(型1)的单一口服剂量向16名健康男性和女性志愿者施用的片剂固体剂型的PK数据。结果显示，如通过CV％测量的不可接受的PK变异性水平，该水平的范围为69.9％至120％，并且最低与最高PK参数的高比率，其范围为9.8至20.1。

表1.来自使用固体剂型片剂药物产品的化合物A(型1)的单剂量1期临床研究的PK数据

关键词：

CV％＝百分比变异系数

^化合物A无水结晶形式(型1)的粉末状共混物，将其压缩以获得片剂药物产品

进行了第二个1b/2期临床研究，涉及在正在经历中度至重度血管舒缩症状的绝经后妇女中将化合物A(型1)的另外的固体剂型硬明胶胶囊制剂重复给药。所研究的剂量为50、100、150和300mg，每天口服施用一次，持续14天。每个剂量组有13或15名受试者。使用50mg胶囊制剂给予所有的剂量。为获得高于50mg的单位剂量，在每个剂量组中附带地向患者施用适当倍数的胶囊。表2中呈现了14天给药后的稳态PK结果。在该重复剂量研究中，使用硬胶囊固体剂型药物产品再次观察到不可接受的高水平PK变异性(通过CV％测量)，该水平的范围为64.7％至131.2％，以及高比率的最低与最高PK参数，其范围为6.1至36.5。

表2.来自使用固体剂型硬明胶药物产品的化合物A(型1)的重复剂量1b/2期临床研究的稳态PK数据

关键词：

CV％＝百分比变异系数

^化合物A无水结晶形式(型1)的粉末状共混物，将其包封在硬明胶胶囊中。表3提供了含有50mg化合物A的固体剂型硬明胶胶囊制剂的具体组成。

功效评价表明在该1b/2期研究中，使用每天一次剂量为150mg化合物A的硬明胶药物产品(需要三个50mg硬明胶胶囊)实现‘最大功效’。重复每天一次给药剂量为150mg的化合物A，在第14天，药物的几何平均数暴露AUC_0-245164ng.hr/mL。

表3.在1b/2期研究中施用含有50mg化合物A[型1]的固体剂型硬明胶胶囊制剂的组成。

尽管在1b/2期临床研究中达到的药物暴露水平是有效的，但由于在这些人类受试者中观察到非常高PK变异性，化合物A的这些固体剂型均不适合于进一步的临床开发。

因此，存在对于化合物A或其药学上可接受的盐的新颖药物制剂的需要，该药物制剂提供降低的人类受试者PK变异性，从而降低单个患者中达到的非常高的药物暴露并确保更安全的药物的可能性；以及避免过低的暴露(这将意味着患者不会接受治疗有益剂量的化合物A)。此类制剂还必须具有足够的生物利用度，才能够达到化合物A的血浆暴露的治疗性水平。另外，此类制剂必须在药物产品的制造和随后的分配以及长期储存期间提供化合物A的良好稳定性。

软明胶胶囊制剂可以提供解决这些需求的方法。然而，本领域技术人员已知，将药物配制成溶液以包封到软明胶胶囊中可能是具有挑战性的，并且可以带来许多问题(Gullapalli，2010)。这些挑战包括软明胶成分在制剂、壳和外部环境之间的迁移；组分之间也不应存在物理和化学上的不相容性。另外，可能难以鉴定液体基质，其中活性成分充分可溶从而将所希望的靶剂量溶解成合适的小体积以待包封用于口服施用；在制造过程中、在所需的销售期内长期储存时、在与水性环境(溶解)接触后以及一旦在体内施用后不会沉淀出来。同样，在鉴定其中包封在软明胶胶囊中的药物是长期储存稳定的制剂时可能存在问题，因为它们易受水解和氧化不稳定性的影响。

这些技术挑战已被出乎意料地克服，并且根据本发明的制剂解决了以上描述的所有三个关键参数。

特别地，本公开尤其基于我们对化合物A的新颖制剂的出乎意料的发现，该新颖制剂提供了显著降低的化合物A的PK变异性并且可以实现血浆暴露的治疗性水平。此外，发现此类制剂以适合于口服施用的体积有效地溶解化合物A，并且在环境条件下表现出长期的储存稳定性，而没有重结晶、沉淀或相分离。

发明内容

本发明尤其提供了药物制剂，其包含：

(a)2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙酰胺(化合物A)：

或其药学上可接受的盐；

(b)至少一种增溶剂。

在一些方面，本发明提供了药物制剂，其包含：

(a)化合物A；和

(b)至少一种增溶剂。

在一些实施例中，化合物A为结晶形式。在一些实施例中，化合物A为无水结晶型1。在一些实施例中，该药物制剂进一步包含抗氧化剂。在一些实施例中，该药物制剂进一步包含乳化剂。

在一些实施例中，该药物制剂进一步包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，该药物制剂是口服制剂。在一些实施例中，该药物制剂是液体口服制剂。

在一些方面，本发明提供了药物试剂盒，该药物试剂盒由含有根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂的第一包装和含有一种或多种另外的治疗剂的第二包装组成。

在一些方面，本发明提供了治疗或预防本文公开的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的化合物A。

在一些方面，本发明提供了用于在治疗或预防本文公开的疾病或病症中使用的本文公开的药物制剂。

在一些方面，本发明提供了用于与一种或多种另外的治疗剂组合的、用于在治疗或预防本文公开的疾病或病症中使用的本文公开的药物制剂。

在一些方面，本发明提供了用于在治疗或预防本文公开的疾病或病症中使用的本文公开的药物制剂和一种或多种另外的治疗剂的组合。

在一些方面，本发明提供了本文公开的药物制剂在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了与一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的药物制剂在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了本文公开的药物制剂和一种或多种另外的治疗剂的组合在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些实施例中，该疾病是性激素依赖性疾病。在一些实施例中，该疾病是热潮红。在一些实施例中，该疾病是体重相关疾病。在一些实施例中，该疾病是瘦素(leptin)相关疾病。在一些实施例中，该疾病是妊娠障碍。在一些实施例中，该病症是围绝经期、绝经期或绝经后的一个或多个症状。在一些实施例中，该病症是过量体脂和/或过量体重的病理性增加、糖尿病、热潮红、夜间盗汗、夜间苏醒。在一些实施例中，该病症是男性更年期的一个或多个症状。

在另外的方面，本发明提供了用于制备根据本发明的制剂的方法，该方法通过将活性成分与至少一种赋形剂混合。

本发明的另外的方面提供了用于生产软明胶胶囊的方法，该方法包括如下步骤：提供软明胶胶囊壳；将包含化合物A或其药学上可接受的盐的制剂和至少一种赋形剂混合；以及将液体制剂包封进软明胶胶囊壳中。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确指出。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以在本公开的实践或测试中使用，但是以下描述了适合的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入。本文引用的参考文献不被视为对于要求保护的发明是现有技术。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，材料、方法和实例仅是说明性的，并不旨在进行限制。在本文公开的化学结构和化合物的名称之间发生冲突的情况下，以化学结构为准。

根据以下详细的描述和权利要求，本公开的其他特征和优点将显而易见。

附图说明

图1提供了单个动物的PK图和针对化合物A的硬明胶固体剂型的平均值。

图2提供了单个动物的PK图和化合物A的软明胶液体制剂的平均值。

具体实施方式

定义

在本说明书和权利要求书中使用的所有表示数量、百分比或比例的数字以及其他数值应理解为在所有情况下均由术语“约”进行修饰。

本文所用的术语“一个和一种(a和an)”是指所列举的组分中的“一种或多种”。对于本领域的普通技术人员将清楚的是，除非另外具体说明，否则单数的使用包括复数。

如本文所用，术语“性激素依赖性疾病”是指由过度的、不合适的(包括缺少、不平衡的或未经调节的)性激素产生加剧或导致的疾病。男性中的这种疾病的实例包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、皮脂溢、多毛症、男性型脱发和男孩性早熟。在妇女中的这种疾病的实例包括但不限于子宫内膜异位、青春期异常、子宫纤维变性、子宫肌瘤、经期大量出血、功能失调性子宫出血、激素依赖性癌症(乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，子宫癌)、雄激素过多、毛过多、多毛症、女性雄激素性脱发、雄激素依赖性痤疮、皮脂溢、女性男性化、多囊性卵巢综合征(PCOS)、经前烦躁不安病(PMDD)、HAIR-AN综合征(雄激素过多症、胰岛素抵抗和黑棘皮病)、卵巢卵泡膜细胞增生症(具有卵巢间质中黄体膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，卵泡成熟停滞，闭锁，无排卵，痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生成肿瘤(男性化卵巢肿瘤或肾上腺肿瘤)以及骨质疏松症。在男人和妇女中，其他实例是化脓性汗腺炎和潮热。

如本文所用，术语“体重相关疾病”是指如下疾病，其中患者患有体脂和/或过量的体重的病理性过量。这种疾病的实例包括但不限于对与代谢性障碍相关的过量的体重、肥胖的遗传易感性，或对治疗有益的体重减轻的病症。

如本文所用，术语“瘦素相关性疾病”是指如下疾病，其中瘦素水平是不合适的(包括缺少、低水平、不平衡的或未经调节的)。这种疾病的实例是代谢性障碍，例如糖尿病、心血管疾病、肥胖症、饮食过量、高血压、代谢综合症和炎性障碍。

如本文所用，术语“妊娠障碍”是指由怀孕妇女经历的障碍。这种障碍的实例是子痫、先兆子痫、妊娠期糖尿病、高血压、晨吐、妊娠剧吐、流产、骨盆带疼痛和早产。

如本文所用，术语“绝经期症状”是指与绝经期相关的症状，该症状可以具有天然的、外科手术的(例如双侧卵巢切除术)、放射学的(即放射疗法)或化学原因。此类症状的实例包括但不限于过量体脂和/或过量体重的病理性增加、糖尿病、疲劳、过敏性、认知减退、脱发、皮肤干燥、失眠、睡眠障碍和夜间苏醒、焦虑和抑郁、性欲减退、阴道干涩和疼痛、结缔组织损失和肌肉体积减少、骨质流失、尿急和排尿困难的泌尿症状、热潮红和夜间盗汗。在一些实施例中，某些类型的化学疗法可以引起妇女的绝经期症状，例如芳香化酶抑制剂，如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑和睾内酯；促性腺激素释放激素受体激动剂，例如像亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、那法瑞林和曲普瑞林；促性腺激素释放激素受体拮抗剂，例如ASP1701、噁拉戈利、瑞卢戈利(relugolix)和林卓戈利(linzagolix)(OBE2109)；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如巴多昔芬、氯米芬、环芬尼、它莫西芬、奥美昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬和奥培米芬；选择性雌激素受体降解剂(SERD)，例如氟维司群、布瑞林司群(brilanestrant)和易莱司群(elacestrant)；CYP17A1抑制剂，例如阿比特龙、酮康唑和赛维特罗(赛维特罗(seviteronel))；以及组合的雄激素受体阻断剂合CYP17A1抑制剂，例如戈勒特隆(galeterone)。

如本文所用，术语“围绝经期症状”是指与围绝经期相关的症状，该症状可以具有天然的、外科手术的(例如双侧卵巢切除术)、放射学的(即放射疗法)或化学原因。

如本文所用，术语“绝经后症状”是指与绝经后相关的症状，该症状可以具有天然的、外科手术的(例如双侧卵巢切除术)、放射学的(即放射疗法)或化学原因。

如本文所用，术语“男性更年期症状”是指与男性更年期相关的症状，该症状由多年来睾酮水平的逐渐下降引起；并且也可能由于睾丸切除术或称为雄激素去势疗法的前列腺癌治疗而发生。这种症状的实例是过量体脂和/或过量体重的病理性增加、糖尿病、疲劳、过敏性、认知减退、脱发、皮肤干燥、失眠、睡眠障碍、夜间苏醒、焦虑和抑郁、性欲减退、结缔组织损失和肌肉体积减少、尿急和排尿困难的泌尿症状、热潮红和夜间盗汗。在男性中引起男性更年期症状的雄激素去势疗法的实例是促性腺激素释放激素受体激动剂，例如像亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、那法瑞林和曲普瑞林；促性腺激素释放激素受体拮抗剂，例如ASP1701、噁拉戈利、瑞卢戈利(relugolix)和林卓戈利(linzagolix)(OBE2109)；抗雄激素(雄激素受体阻断剂)，例如醋酸环丙孕酮、阿帕鲁胺(apalutamide)、比卡鲁胺、达洛鲁胺(darolutamide)、恩扎鲁胺、氟他胺、尼鲁米特；CYP17A1抑制剂，例如阿比特龙、酮康唑和赛维特罗(seviteronel)；以及组合的雄激素受体阻断剂和CYP17A1抑制剂，例如戈勒特隆(galeterone)。

如本文所用，术语“疾病”、“障碍”、“病症”和“症状”可以是可互换的并旨在具有相同的含义。

如本文所用，术语“热潮红”和“潮热”和“血管舒缩症状”可以是可互换的并旨在具有相同的含义。

如本文所用，术语“治疗(treatment”和treating)”，“预防(prevention和preventing)”是指在有需要的受试者中获得所希望的药理、生理、皮肤或美容效果。就完全或部分预防病症或疾病或障碍或其症状而言，该效果可以是预防性的；和/或就针对病症或疾病或障碍和/或不良症状的部分或完全治愈方面，该效果可以是治疗性的，或归因于该病症或疾病或障碍的不利的症状或效果。例如，这些术语可以指在有需要的受试者(例如哺乳动物，如人类)中对病症或疾病的任何治疗或预防，并且包括：(a)预防病症或疾病，障碍或其症状在受试者中的发生，该受试者可能易患有、但尚未被诊断为患有病症或疾病或障碍；(b)预防病症或疾病，障碍或其症状，例如，使其发展停滞；和(c)减轻、缓解或改善病症或疾病或障碍或其症状，例如使病症或疾病或障碍或其症状消退。

如本文所用，术语“有效量”药物或治疗剂或药剂的量，该量将引起例如由研究人员、临床医生或兽医研究的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指适合于医学应用的、具有药学上可接受的阴离子或阳离子的盐。

如本文所用，术语“有效量”或“足够量”是指活性剂，是指引起所希望的生物反应所必需的量。如本文所用，“药学上有效量”或“药学上有效剂量”是指药剂、化合物、材料或包含化合物的组合物至少足以产生可检测的治疗作用的量。可以通过本领域已知的任何测定方法来检测效果。对于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、身材和健康；病症的性质和程度；以及所选用于施用的治疗剂。

如本文所用，术语“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如任何哺乳动物，例如人、灵长类、鸟、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。在一些实施例中，哺乳动物是人。

如本文所用，术语“时间上接近”是指一种治疗剂(例如化合物A或本文公开的药物制剂)的施用发生在另一种治疗剂(例如一种或多种另外的治疗剂)的施用之前或之后的一段时间内，使得一种治疗剂的治疗作用与另一种治疗剂的治疗作用重叠。在一些实施例中，一种治疗剂的治疗作用与另一种治疗剂的治疗作用完全重叠。在一些实施例中，“时间上接近”表示一种治疗剂的施用在另一种治疗剂的施用之前或之后的一段时间内发生，使得在一种治疗剂和其他治疗剂之间存在协同作用。“时间上接近”可以根据如下各种因素而变化，包括但不限于待被施用治疗剂的受试者的年龄、性别、体重、遗传背景、医学病症、疾病史和治疗史；待治疗或改善的疾病或病症；待实现的治疗结果；治疗剂的剂量、给药频率和给药持续时间；治疗剂的药代动力学和药效学；施用治疗剂的一种或多种途径。在一些实施例中，“时间上接近”表示15分钟内、30分钟内、一小时内、两小时内、四小时内、六小时内、八小时内、12小时内、18小时内、24小时内、36小时内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、一周内、2周内、3周内、4周内、6周内或8周内。在一些实施例中，一种治疗剂的多次施用可以与另一种治疗剂的单次施用在时间上接近地发生。在一些实施例中，时间上接近可以在治疗周期内或在给药方案内发生变化。

如本文所用，术语“试剂盒”是指组分的组合，例如出于包括但不限于重构、激活目的的本文的组合物与另一种项目的组合，以及用于递送、施用、诊断和评估生物活性或特性的仪器/装置。试剂盒任选地包括使用说明。

如本文所用，术语“赋形剂”是指增溶剂、抗氧化剂或乳化剂。

药物制剂

在一些实施例中，本公开的药物制剂包含化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，该药物制剂的重量的范围为约10mg至约10g、从约20mg至约5g、从约50mg至约2g、从约100mg至约1g、从约200mg至约800mg、从约300mg至约700mg、从约350mg至约650mg、从约400mg至约600mg、从约450mg至约550mg、从约460mg至约540mg、从约470mg至约530mg、从约480mg至约520mg、或从约490mg至约510mg。在一些实施例中，该药物制剂的重量是约500mg。

根据一些实施例，该药物组合物的重量的范围为500mg至1600mg；特别地从800mg至1200mg。

在一些实施例中，该药物制剂中化合物A或其药学上可接受的盐的浓度的范围为约0.1％w/w至约50％w/w、从约0.2％w/w至约40％w/w、从约0.3％w/w至约30％w/w、从约0.5％w/w至约20％w/w、从约0.8％w/w至约15％w/w、或从约1％w/w至约10％w/w。特别地，从5％w/w至10％w/w。

在一些实施例中，该药物制剂中化合物A或其药学上可接受的盐的浓度的范围为约1mg至约500mg、从约1mg至约250mg、从约1mg至约100mg、从约2mg至约50mg、从约3mg至约40mg、从约4mg至约30mg、或从约5mg至约29mg。

在一些实施例中，该药物制剂中化合物A或其药学上可接受的盐的量是约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg或约29mg。

在一些实施例中，本公开的药物制剂包含化合物A。

在一些实施例中，该药物制剂中化合物A的浓度的范围为约0.1％w/w至约50％w/w、从约0.2％w/w至约40％w/w、从约0.3％w/w至约30％w/w、从约0.5％w/w至约20％w/w、从约0.8％w/w至约15％w/w、或从约1％w/w至约10％w/w。

在一些实施例中，该药物制剂中化合物A的量的范围为约1mg至约500mg、从约1mg至约250mg、从约1mg至约100mg、从约2mg至约50mg、从约3mg至约40mg、从约4mg至约30mg、或从约5mg至约29mg。

在一些实施例中，该药物制剂中化合物A的量是约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg或约29mg。

在一些实施例中，该药物制剂中化合物A的量的范围为10mg至80mg。特别地，10mg、25mg、40mg或60mg。

在一些实施例中，该药物制剂中化合物A的日剂量的范围为25mg至160mg/天。特别地，25mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg和160mg/天。

化合物A及其药物盐的实例包括但不限于在WO/2007/028654、美国专利号8,093,242、和WO/2011/023733中所述的那些(以其整体通过引用并入本文中)。

在一些实施例中，化合物A为结晶形式。在一些实施例中，如在WO2011023733中所描述的，化合物A为结晶形式，例如具有在4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、15.1±0.1度存在的2θ角，这些2θ角分别对应于在20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.6、6.3和5.9埃

处的间距d(“型1”)。

用于制备化合物A及其药物盐的方法包括但不限于在WO/2007/028654、美国专利号8,093,242、和WO/2011/023733中所述的那些(以其整体通过引用并入本文中)。

增溶剂

在一些实施例中，本公开的药物制剂包含增溶剂。

在一些实施例中，该增溶剂的浓度的范围为约70％w/w至约99.9％w/w，从约75％w/w至约99.7％w/w、从约80％w/w至约99.5％w/w、从约85％w/w至约99.2％w/w、或从约90％w/w至约99％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂的浓度的范围为约50％w/w至约99％w/w、从约55％w/w至约95％w/w、从约60％w/w至约90％w/w、从约65％w/w至约85％w/w、从约67％w/w至约82％w/w、或从约69％w/w至约79％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂的浓度的范围为约35％w/w至约95％w/w、从约40％w/w至约90％w/w、从约45％w/w至约85％w/w、从约55％w/w至约80％w/w、从约60％w/w至约75％w/w、或从约62％w/w至约72％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂的浓度的范围为约15％w/w至约70％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约25％w/w至约60％w/w、从约30％w/w至约55％w/w、从约35％w/w至约50％w/w、或从约37％w/w至约47％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂的浓度的范围为约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约32％w/w至约42％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂的浓度的范围为约10％w/w至约50％w/w、从约15％w/w至约45％w/w、从约20％w/w至约40％w/w、从约22％w/w至约37％w/w、或从约24％w/w至约34％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂的浓度的范围为约5％w/w至约40％w/w、从约8％w/w至约35％w/w、从约10％w/w至约30％w/w、从约12％w/w至约27％w/w、或从约14％w/w至约24％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂的浓度的范围为约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w。

适合的增溶剂包括但不限于以下各项的任一种或混合物[具有以括号显示的CAS号]：阴离子乳化蜡[8014-38-8]也称为Collone HV、Crodex A、Cyclonette Wax、Kerawax、Lanette SX、Lanette W。苯扎氯铵(烷基二甲基(苯基甲基)氯化铵[8001-54-5])也称为Hyamine 3500、Pentonium、Zephiran。苄索氯铵(N,N-二甲基-N-[2-[2-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基]乙氧基]乙基]-苯-甲烷铵氯化物[121-54-0],对-二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵一水合物[5929-09-9])。苄醇(苯甲醇[100-51-6])。苯甲酸苄酯(苯甲酸苯甲酯[120-51-4])。β环糊精磺丁基醚钠(β-环糊精磺丁基醚，钠盐[182410-00-0])也称为ADVASEP-7，Capitsol。氯化鲸蜡基吡啶鎓(氯化1-十六烷基吡啶鎓[123-05-5]，氯化1-十六烷基吡啶鎓一水合物[6004-24-6])也称为Cepacol、Cepacol Chloride、Cetamiun、Dobendan、Medilave、Pristacin、Pyrisept。消胆胺树脂(消胆胺[11041-12-6])也称为DUOLITE AP143，Purolite A430MR。环糊精(α-环糊精[10016-20-3]、β-环糊精[7585-39-9]、γ-环糊精[17465-86-0])也称为Cavitron、Encapsin、Cavamax W6 Pharma、CavamaxW7Pharma、Cavamax W8 Pharma、E459、Kleptose)。二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇[111-90-0])也称为Carbitol、Transcutol HP、Transcutol P。二甲基-β-环糊精(二-O-甲基-β-环糊精[51166-71-3])。富马酸((E)-2-丁烯二酸[110-17-8])。单辛酸甘油酯(1,3-二羟基-2-丙烯基辛酸酯[26402-26-6])也称为Imwitor 308。月桂酸甘油酯(2,3-二羟基丙基十二酸酯[142-18-7])也称为Aldo MLD KFG、Cithrol GML、Colonial Monolaurin、Imwitor 312、Lauricidin、Lumulse GML K、Ultrapure GML。二月桂酸甘油酯(2-十二酰基氧基-3-羟基丙基)十二酸酯[17598-94-6；27638-00-2])也称为Capmul GDL。亚油酸甘油酯(2,3-二羟基丙基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸乙酯[2277-28-3；26545-74-4])也称为Maisine。单硬脂酸甘油酯(十八烷酸，具有1,2,3-丙三醇的单酯[31566-31-1])也称为Capmul GMO-50K、Cutina GMS V、Dermowax GMS、DUBCARE GMS、Emalex GMS、Imwitor 191、Imwitor 491、Imwitor900、Imwitor 900K、Kessco GMS、Lonzest GMS、Myvaplex 600P、Myvatex、Protachem GMS-450、Rheodol MS-165V、Starfol GMS、Stepan GMS、Tegin90、Tegin 503、Tegin 515、Tegin 4100、Tegin M、Ultimate GMS。脂肪酸(主要是辛酸和癸酸)的单甘油酯和二甘油酯(单和二甘油酯、甘油单辛酰基癸酸酯I型、甘油基单辛酰基癸酸酯(glyceryl monocaprlocaprate)1型)也称为Capmul MCM，Imwitor 988。脂肪酸的单、二和三甘油酯[73398-61-5]也称为Imwitor 742。羟基丙基β环糊精(β-环糊精，2-羟基丙基醚[94035-02-6；128446-35-5])也称为Cavasol W7 HP Pharma，Kleptose HPB。羟基乙基-β-环糊精(β-环糊精,2-羟基乙基醚[98513-20-3；128446-32-2])。羟丙甲纤维素(纤维素，2-羟基丙基甲基醚[9004-65-3])也称为Anycoat C、Benecel hypromellose、BonuCel、Headcel Cellulose、Mecellose、Methocel、Metolose、Pharmacoat、Rutocel、VivapharmHPMC。羊毛脂醇[8027-33-6]也称为Argowax、Lanis AL、Lantrol 1780、Ritawax、SuperHartolan。卵磷脂[8002-43-5；8030-76-01；93685-90-6]也称为Coatsome NC、E322、Epikuron、Lecigran、Lipoid、Phosal 53MCT、Phospholipon 100H、ProKote LSC、Sternfine、Sternpur、Topcithin、Yelkin。亚油酸((Z,Z)-9,12-十八碳二烯酸[60-33-3])也称为Emersol310、Emersol 315、Pamolyn、Polylin No.515。葡甲胺(1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡糖转运醇(gluitol)[6284-40-8]。甲基吡咯烷酮(1-甲基吡咯烷-2-酮[872-50-4])也称为M-Pyrol，Pharmasolve。烟酰胺(3-吡啶甲酰胺[98-92-0])也称为维生素B3。非离子乳化蜡[97069-99-0]也称为Collone NI、Crodex N、Emulgade 1000NI、Kerawax、LipowaxP、Masurf乳化蜡、Permulgin D、Polawax、Ritachol 2000、T-Wax。油酸((Z)-9-十八碳烯酸[112-80-1])也称为Crodolene、Crossential 094、Emersol、Glycon、Groco、Hy-Phi、Industrene、Metaupon、Neo-Fat、Priolene。油醇((Z)-9-十八烯-1-醇[143-28-2])也称为HD-Eutanol V PH、Novol、Ocenol。磷脂也称为Coatsome、Lipoid、PhosphoLipid，具体实例为二月桂酰基磷脂酰胆碱[18194-25-7]也称为Coatasome MC-2020，PhosphoLipid-DPAPC；二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱[18194-24-6]也称为Coatasome MC-4040、Lipoid PC 14:0/14:0(DMPC)、PhospoLipid-DMPC；二棕榈酰基磷脂酰胆碱[63-89-8]也称为Coatasome MC-6060、Lipoid PC16:0/16:0(DPPC)、PhospoLipid-DPPC；二硬脂酰基磷脂酰胆碱[816-94-4]也称为Coatasome MC-8080、Lipoid PC 18:0/18:0(DSPC)、PhospoLipid-DSPC；二油酰基磷脂酰胆碱[4235-95-4]也称为Coatasome MC-8181、Lipoid PC18:1/18:1(DOPC)、PhospoLipid-DOPC；二芥酰基磷脂酰胆碱[51779-95-4]也称为PhospoLipid-DERPC；棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱[26853-31-6]也称为Coatasome MC-6081，PhospoLipid-POPC；二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油,钠盐[67232-80-8]也称为Coatasome MG-4040LS、Lipoid PG 14:0/14:0(DMPG)、PhospoLipid-DMPG；二棕榈酰基磷脂酰甘油,钠盐[67232-81-9]也称为Coatasome MG-6060LS、Lipoid PG 16:0/16:0(DPPG)、PhospoLipid-DPPG；二硬脂酰基磷脂酰甘油,钠盐[67232-82-0]也称为Coatasome MG-8080LS、Lipoid PG 18:0/18:0(DSPG)、PhospoLipid-DSPG；二油酰基磷脂酰甘油,钠盐[62700-69-0]也称为Lipoid PG 18:1/18:1(DOPG)，PhospoLipid-DOPG；棕榈酰基油酰基磷脂酰甘油,钠盐[81490-05-3]也称为Lipoid PG 16:0/18:1(POPG)，PhospoLipid-POPG；二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺[998-07-02]也称为Coatasome ME-4040，Lipoid PE 14:0/14:0(DMPE)；二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺[923-61-5]也称为Coatasome ME-6060，Lipoid PE 16:0/16:0(DPPE)；二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺[1069-79-0]也称为Coatasome ME-8080，Lipoid PE18:0/18:0(DSPE)；二油酰基磷脂酰乙醇胺[4004-05-1]也称为Coatasome ME-8181，Lipoid PE 18:1/18:1(DOPE)；二肉豆蔻酰基磷脂酸,钠盐[80724-31-8]也称为Coatasome MA-4040LS；二棕榈酰基磷脂酸,钠盐[74427-52-4]也称为Coatasome MA-6060LS，Lipoid PA 16:0/16:0(DPPA)；二硬脂酰基磷脂酸,钠盐[108321-18-2]也称为Coatasome MA-8080LS、Lipoid PA 18:0/18:0(DSPA)；二油酰基磷脂酰丝氨酸,钠盐[70614-14-1]也称为Coatasome MS-8181LS。离子交换树脂[甲基丙烯酸和二乙烯苯的共聚物[50602-21-6；80892-32-6]也称为Amberlite IRP-64。泊洛沙姆(α-羟基-ω-羟基聚(氧基乙烯)聚(氧基丙烯)聚(氧基乙烯)嵌段共聚物[9003-11-6])也称为Lutrol、Monolan、Pluracare、Pluronic、Supronic、Surfonic、Synperonic。聚甲基丙烯酸酯也称为丙烯酰基-EZE、Drugcoat、Eastacryl、Eudragit、Kollicoat MAE，具体实例为聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)1:2:1[24938-16-7]也称为Eudragit E 100、Eudragit E 12.5、Eudragit E PO；聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯)2:1[9010-88-2]也称为Eudragit NE 30D、Eudragit NE 40D、Eudragit NM 30D；聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1[25806-15-1]也称为Eudragit L 100，Eudragit L 12.5；聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1[25212-88-8]也称为丙烯酰基-EZE 93A、丙烯酰基-EZEMP、Eudragit L 30D-55、Eudragit L 100-55、Eastacryl 30D、Kollicoat MAE 30DP、Kollicoat MAE 100P；聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:2[25086-15-1]也称为EudragitS 100、Eudragit S 12.5、Eudragit FS 30D；聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯,甲基丙烯酸酯)7:3:1[33434-24-1]也称为Eudragit RL 100、Eudragit RL PO、Eudragit RL 30D、Eudragit RL 12.5、Eudragit RS 100、Eudragit RS PO、Eudragit RS 30D、Eudragit RS12.5。聚氧乙烯烷基醚(聚乙二醇单鲸蜡基醚[9004-95-9]、聚乙二醇单月桂基醚[9002-92-01]、聚乙二醇单油烯基[9004-98-2]醚、聚乙二醇单硬脂基醚[9005-00-9])也称为Brij、Cremophor A、Cyclogol 1000、Emalex、Emulgen、Ethosperse、Genapol、Hetoxol、Hostacerin、Jeecol、Lipocol、Lumulse、Nikkol、Procol、Ritholeth、Ritox，具体实例为Cetomacrogol 1000也称为Cresmer 1000；聚氧基6鲸蜡硬脂基醚也称为Ceteareth 6、Cremephor A6；聚氧基20鲸蜡硬脂基醚也称为Brij CS-20、Ceteareth 20、Cremephor A20聚醚、Genapol T200、Hetoxol CS-20、Jeecol CS-20、Lipocol SC-20、Lumulse CS-20、Ritacet 20；聚氧基25鲸蜡硬脂基醚也称为Brij CS25、Ceteareth 25、Cremephor A25、Hetoxol CS-25；聚氧基2十六醚也称为Brij C2、Hetoxol CA-2、Jeecol CA-10、Lipocol C-2、Nikkol BC-2、Procol CA-2；聚氧基10十六醚也称为Brij C10、Jeecol CA-10、LipocolC-10、Nikkol BC-10TX、Procol CA-10；聚氧基20十六醚也称为Brij C20、Hetoxol CA-20、Jeecol CA-20、Lipocol C-20、Nikkol BC-20TX；聚氧基26甘油醚也称为Ethosperse G-26、Genapol G-260、Glycereth-26、Hetoxide G-26、Jeechem GL-26；聚氧基4十二烷基醚也称为Brij L4、Ethosperse LA-4、Genapol LA 040、Hetoxol LA-4、Jeecol LA-4、Lipocol L-4、Lumulse L-4、Nikkol BL-4.2、Procol LA-4；聚氧基9十二烷基醚也称为Brij L9、Hetoxol LA-9、Jeecol LA-9、Nikkol BL-9EX；聚氧基12十二烷基醚也称为Hetoxol LA-12、Jeecol LA-12、Lipocol L-12、Lumulse L-12、Procol LA-12；聚氧基23十二烷基醚也称为Brij L23、Ethosperse LA-23、Genapol LA 230、Hetoxol LA-23、Jeecol LA-23、LipocolL-23、Lumulse L-23、Procol LA-23、Ritox 35；聚氧基2油烯基醚也称为Brij O2、GenapolO 020、Jeecol OA-2、Lipocol O-2、Nikkol BO-2V、Procol OA-2、Ritoleth 2；聚氧基10油烯基醚也称为Brij O10、Genapol O 100、Hetoxol OA-10、Jeecol OA-10、Lipocol O-10、Nikkol BO-10V、Procol OA-10、Ritoleth 10；聚氧基20油烯基醚也称为Brij O20、GenapolO 200、Jeecol OA-20、Lipocol O-20、Nikkol BO-20V、Procol OA-20、Ritoleth 20；聚氧基2硬脂基醚也称为Brij S2、Genapol HS 020、Hetoxol STA-2、Jeecol SA-2、Lipocol S-2、Nikkol BS-2、Procol SA-2；聚氧基10硬脂基醚也称为Brij S10、Hetoxol STA-10、JeecolSA-10、Lipocol S-10、Procol SA-10；聚氧基20硬脂基醚也称为Brij S20、Jeecol SA-20、Lipocol S-20；聚氧基21硬脂基醚也称为Brij S721、Jeecol SA-21、Lipocol S-21、Ritox721；聚氧基100硬脂基醚也称为Brij S100、Hetoxol STA-100、Jeecol SA-100。聚氧乙烯蓖麻油衍生物(聚乙氧基化蓖麻油[61791-12-6])也称为Acconon、Etocas、Eumulgin、Jeechem、Kolliphor、Lipocol、Lumulse、Nikkol、Protachem、Simulsol，具体实例w2聚氧基5蓖麻油也称为Etocas 5、Hetoxide C-5、Jeechem CA-5、Lumulse C0-5；聚氧基9蓖麻油也称为Jeechem CA-9、Protachem CA-9；聚氧基15蓖麻油也称为Etocas 15、Jeechem CA-15、Protochem CA-15；聚氧基35蓖麻油也称为Etocas 35、Super refined Etocas35、EmulginRO 35PH、Kolliphor EL、Kolliphor ELP；聚氧基40蓖麻油也称为Acconon CA-40、Croduret40、Etocas 40、Eumulgin RO 40、Hetoxide C40、Jeechem CA-40、Lumulse CO-40、MarlowetR40、Nikkol CO 40TX、Protochem CA-40；聚氧基40氢化蓖麻油也称为Croduret 40、Eumulgin HRE 40PH、Hetoxide HC40、Jeechem CAH-40、Kolliphor RH 40、Lipocol HCO-40、Lipocol LAV HCO-40、Lumulse HCO 40、Nikkol HCO 40Pharma、Protachem CAH-40；聚氧基60蓖麻油也称为Jeechem CA-60、Nikkol CO 60TX；聚氧基60氢化蓖麻油也称为Croduret 60、Eumulgin HRE 60、Hetoxide HC60、Jeechem CAH-60、Kolliphor RH 60、Lipocol HCO-60、Nikkol HCO 60、Protachem CAH-60；聚氧基100蓖麻油也称为JeechemCA-100；聚氧基100氢化蓖麻油也称为Jeechem CA-100、Nikkol HCO 100；聚氧基200蓖麻油也称为Hetoxide C200、Jeechem CA200；聚氧基200氢化蓖麻油也称为Jeechem CAH-200。聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，具体实例为聚山梨醇酯20(聚氧乙烯20山梨糖醇酐单月桂酸酯[9005-64-5])也称为Alkest TW20、Armotan PML20、Atmer 110、Cremophor PS 20、Crillet 1、Crillet 1HP、Crillet 1HPW、Drewmulse、Durfax 20、E432、Eumilgin SML 20、Glyosperse L-20、Hetsorb L-20E、Hodag PSML-20、Kaopan TW L120、Lamsorb SML-20、Liposorb L-20、Liposorb L-20K、Montanox 20、Nissan Nonion LT-221、Norfox SorboT20、POE-SML、Protasorb L-20-K、Ritabate 20、Sorbax PML-20、Sorgen TW-20、T-Maz 20、T-Maz 20K、Protasorb L-20、Tego SML-20、Tween 20、Tween 20HP、Tween20L；聚山梨醇酯21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月桂酸酯[9005-64-5])也称为Crillet 11、Hodag PSML-4、Protasorb L-5、Tween 21；聚山梨醇酯40(聚氧乙烯20山梨糖醇酐单棕榈酸酯[9005-66-7])也称为Atmer 112、Crillet2、E434、Eumulgin SMP、Glyosperse S-20、Hodag-PSMP-20、Lamesorb SMP-20、Liposorb P-20、Lonzest SMP-20、Montanax 40、Protosorb P-20、Ritabate40、Sorbax PMP-20、Tween 40；聚山梨醇酯60(聚氧乙烯20山梨糖醇酐单硬脂酸酯[9005-67-8])也称为Alkest TW 60、Atlas 70K、Atlas Armotan PMS 20、Cremophor PS-60、Crillet 3、Crillet 3HP、Crillet 3Super、Drewpone60K、Durfax 60、Durfax 60K、E435、Emrite 6125、Eumulgin SMS、Glyosperse S-20KFG、Hetsorb S-20E、Hodag PSMS-20、Hodag SVS-18、Kaopan TWS120、Lamsorb SMS-20、Liposorb S-20、Liposorb S-20K、Lonzest SMS-20、Montanox60、Nikkol TS-10、Norfox Sorbo T-60、Polycon T60K、Protsorb S-20、Ritabate60、Sorbax PMS-20、T-Maz 60、T-max 60KHS、Tego SMS60、Tween60、Tween60K、Tween 60Veg、Tween 60VS；聚山梨醇酯61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单硬脂酸酯[9005-67-8])也称为Crillet 31L02、Hetsorb S-4、Hodag PSMS-4、Liposorb S-4、Protasorb S-4、Tween 61、Tween 61N、Tween 61V、Tween61Veg；聚山梨醇酯65(聚氧乙烯20山梨糖醇酐三硬脂酸脂[9005-71-4])也称为Alkamuls PSTS-20、Crillet 35、E436、Glyosperse TS-20KFG、Hodag-PSTS-20、Lamsorb STS-20、Lanzet STS-20、Liposorb TS-20、Montonax 65、Protasorb STS-20、Sorbax PTS-20、T-Maz 65K、Tween 65、Tween 65K、Tween65V；聚山梨醇酯80(聚氧乙烯20山梨糖醇酐单油酸酯[9005-65-6])也称为Alkest TW80、Atlas E、Atmer 116、Armotan PMO 20、Cremophor PS80、Crillet 4、Crillet 4HP、Crillet 4Super、Crillet 50、Drewmulse POE-SMO、Drewpone 80K、Durfax 80、Durfax80K、E433、Emrite 6120、Eumulgin SMO、Glyosperse O-20、Hetsorb O-20E、Hodag PSMO-20、Liposorb O-20、Liposorb O-20K、Montanox 80、Olethytan 20、Polysorbat 80、Protasorb O-20、Ritabate80、Sepitrap 80、Tego SMO-80、Tego SMO-80V、Tween 80、Tween80HP、Tween 80K、Tween 80LM、Tween 80SP、Tween 80V、Tween 80Veg；聚山梨醇酯81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯[9005-65-6])也称为Crillet41、Hetsorb-O5E、Hodag PSMO-5、Protsorb O-5、Sorbax PMO-5、T-Maz 81、Tego SMO 81、Tween 81、Tween 81N；聚山梨醇酯85(聚氧乙烯20山梨糖醇酐三油酸酯[9005-70-3])也称为Alkamuls PSTO-20、Atmer118、Crillet 45、Crillet 45LD、Glyosperse TO-20、Hetsorb TO-20E、Hodag PSTO-20、Liposorb TO-20、Lonzest STO-20、Montanox 85、Protasorb TO-20、Sorbax PTO-20、TegoSTO 85、Tween 85、Tween 85LM、Tween 85N、Tween 85V；聚山梨醇酯120(聚氧乙烯20山梨糖醇酐单异硬脂酸脂[66794-58-9])也称为Crillet6。聚氧基15羟基硬脂酸脂(2-羟基乙基-12-羟基十八烷酸酯[70142-34-6])也称为Solutol HS 15。聚氧基甘油酯，具体实例为辛酰己酰聚氧基甘油酯[73398-61-5；223129-75-7]也称为辛酰己酰聚氧基-8甘油酯、DUBCAREGPE 810、Labrasol ALF；月桂酰基聚氧基甘油酯[57107-95-6]也称为月桂酰基聚氧基-6甘油酯、Gelucire 44/14、Labrafil M2130CS；亚油酰基聚氧基甘油酯[61789-25-1]也称为亚油酰基聚氧基-6甘油酯、Labrafil M2125CS；油酰基聚氧基甘油酯[68424-61-3；9004-96-0]也称为油酰基聚氧基-6甘油酯、DUBCARE OLGA SF、Labrafil M1944CS；硬脂酰基聚氧基甘油酯[1323-83-7；9005-08-07]也称为硬脂酰基聚氧基-32甘油酯、Gelucire 50/13、Simulsol L165 PHA。聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯[34481-48-6]。聚维酮(1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物[9003-39-8])也称为E1201、Kollidon、Plasdone、Povipharm。丙二醇二月桂酸酯(2-十二酰基氧基丙基十二酸酯[22788-19-9])也称为Capmul PG-2L、E477、Emalex PGdi-L。丙二醇单月桂酸酯(1,2-丙二醇单月桂酸酯[27194-74-7；142-55-2])也称为CapmulPG-12、Cithrol PGML、E-477、Emalex PGML、Imwitor 412、Lauroglycol 90、LauroglycolFCC、Schercemol PGML、STELLIESTERS LPG。吡咯烷酮(2-吡咯烷酮[616-45-5])也称为Kollisolv PYR、Soluphor P。碳酸氢钠(碳酸一钠盐[144-55-8])也称为E500、Effer-Soda。月桂基硫酸钠(硫酸单十二烷基酯钠盐(1:1)[151-21-3])也称为Elfan 240、TexaponK12P。聚苯乙烯磺酸钠(具有苯乙烯、磺化的二乙烯苯共聚物,钠盐[63182-08-1])也称为AMBERLITE IRP69、Kayexalate、Kionex、Resonium A、Solystat。山梨糖醇酐酯，具体实例为山梨糖醇酐二异硬脂酸脂(山梨糖醇酐二异十八烷酸酯[68238-87-9])；山梨糖醇酐二油酸酯((Z,Z)-山梨糖醇酐二-9-十八烷酸酯[29116-98-1])；山梨糖醇酐单异硬脂酸脂(山梨糖醇酐单异十八烷酸酯[71902-01-7])也称为Arlacel 987、Crill 6、Montane 70；山梨糖醇酐单月桂酸酯(山梨糖醇酐单十二酸酯[1338-39-2])也称为Alkamuls SML、Arlacel 20、Armotan ML、Crill 1、Dehymuls SML、E493、Emsorb 2515、Glycomul L、Hodag SML、Liposorb L-80、Montane 20、Protachem SML、Sorbester P12、Sorbirol L、Span 20、TegoSML；山梨糖醇酐单油酸酯((Z)-山梨糖醇酐单-9-十八烯酸酯[1338-43-8])也称为AblunolS-80、Alkamuls SMO、Arlacel 80、Armotan MO、Capmul O、Crill 4、Crill 50、DehymulsSMO、Drewmulse SMO、Drewsorb 80K、E494、Glycomul O、Emsorb2500、Glycomul O、HodagSMO、Lamesorb SMO、Liposorb O、Montane 80、Nikkol SO-10、Nissan nonion OP-80R、Norfox Sorbo S-80、Polycon S80 K、Protosorb SMO、Protachem SMO、S-Maz 80K、Sorbester P17、Sorbirol O、Sorgen 40、Sorgen S-40-H、Span 80、Tego SMO；山梨糖醇酐单棕榈酸酯(山梨糖醇酐单十六酸酯[26266-57-9])也称为Ablunol S-40、Arlacel 40、Armotan MP、Crill 2、Dehymuls SMP、E495、Glycomul P、Hodag SMP、Lamesorb SMP、Liposorb P、Montane 40、Nikkol SP-10、Nissan nonion PP-40R、Protachem SMP、Protosorb SMP、Sorbester P16、Sorbirol P、Span 40；山梨糖醇酐单硬脂酸脂(山梨糖醇酐单十八烷酸酯[1338-41-6])也称为Ablunol S-60、Alkamuls SMS、Arlacel 60、ArmotanMS、Atlas 110K、Capmul S、Crill 3、Dehymuls SMS、Drewmulse SMS、Drewsorb 60K、Durtan60、Durtan 60K、E491、Famodan MS Kosher、Glycomul S FG、Glycomul S KFG、Hodag SMS、Lamesorb SMS、Liposorb S、Liposorb SC、Liposorb S-K、Montane 60、Nikkol SP-60R、Norfox Sorbo S-60FG、Polycon S60K、Protachem SMS、Prote-sorb SMS、S-Maz 60K、S-Maz60KHS、Sorbester P18、Sorbirol S、Sorgen 50、Span 60、Span 60K、Span 60VS、Tego SMS；山梨糖醇酐倍半异硬脂酸脂(山梨糖醇酐倍半异十八烷酸酯[71812-38-9])也称为Protachem SQI；山梨糖醇酐倍半油酸酯((Z)-山梨糖醇酐倍半-9-十八烷酸酯[8007-43-0])也称为Arlacel C、Arlacel 83、Crill 43、Glycomul SOC、Hodag SSO、Liposorb SQO、Montane 83、Nikkol SO-15、Nissan nonion OP-83RAT、Protachem SOC、Sorgen 30、Sorgen30、Sorgen S-30-H；山梨糖醇酐倍半硬脂酸脂(山梨糖醇酐倍半十八烷酸酯[51938-44-4])；山梨糖醇酐三异硬脂酸脂(山梨糖醇酐三异十八烷酸酯[54392-27-7])；山梨糖醇酐三月桂酸酯(山梨糖醇酐三十二酸酯[71217-21-5])也称为Span 25；山梨糖醇酐三油酸酯((Z,Z,Z)-山梨糖醇酐三-9-十八烯酸酯[26366-58-0])也称为Ablunol S-85、Arlacel 85、Crill 45、Glycomul TO、Hodag STO、Liposorb TO、Montane 85、Nissan nonion OP-85R、Protachem STO、Prote-sorb STO、S-Maz 85K、Sorbester P37、Span 85、Tego STO；山梨糖醇酐三硬脂酸脂(山梨糖醇酐三-十八烷酸酯[26658-19-5])也称为Alkamuls STS、Crill35、Crill 41、Drewsorb 65K、E492、Famodan TS Kosher、Glycomul TS KFG、Hodag STS、Lamesorb STS、Liposorb TS、Liposorb TS-K、Montane 65、Protachem STS、Prote-sorbSTS、Sorbester P38、Span 65、Span 65K。硬脂酸(十八烷酸[57-11-4])也称为CrodacidE570、Cristal G、Cristal S、Dermofat 4919、Dervacid、DUBCARE STEA、E570、Edenor、Emersol、Extra AS、Extra P、Extra S、Extra ST、Hystrene、Industrene、Kortacid 1895、Pearl Steric、Pristerene、Speziol L2SM GF、Stellipress Micro、Tegostearic、TriStar。蔗糖棕榈酸酯([6-[3,4-二羟基-2,5-双(羟基甲基)氧杂戊环-2-基]氧基-3,4,5-三羟基噁烷-2-基]甲基十六酸酯[26446-38-8]))也称为E473、Ryoto、Sisterna PS750-C、STELLIESTERS SE 15P、Surfhope SE Cosme、Surfhope SE Pharma。蔗糖硬脂酸脂(蔗糖单硬脂酸酯[25168-73-4]；蔗糖二硬脂酸脂[27195-16-0]；蔗糖三硬脂酸脂[27923-63-3]))也称为Crodesta F、E473、Sisterna SP、STELLIESTERS SE 5S、Surfhope SE、Tegosoft TE。三辛酸甘油酯(1,3-二(辛酰基氧基)丙烷-2-基辛酸酯[538-23-8])也称为Captex 8000、Hest TC、Miglyol 808、Rofetan GTC、Trivent OC-G。三甲基-β-环糊精(三-O-甲基-β-环糊精[55216-11-0])。三油酰甘油酯(2,3-双[[(Z)-十八碳-9-烯酰基]氧基]丙基(Z)-十八碳-9-烯酸酯[122-32-7])也称为Captex GTO。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(4-O-(2-羟基乙基-1-O-[2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-3,4-二氢苯并吡喃-6-基)丁烷二酸酯[9002-96-4；30999-06-5])也称为Speziol TPGS Pharma，VEGS。

在一些实施例中，该增溶剂选自辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(caprylocaproylpolyoxyl-8glyceride)(Labrasol ALF)、甘油单辛酰基癸酸酯(glycerolmonocaprylocaprate)(Capmul MCM)、聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)、聚山梨醇酯80(Tween80)及其混合物。

在一些实施例中，该增溶剂是辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)。

在一些实施例中，该辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)的浓度的范围为约70％w/w至约99.9％w/w、从约75％w/w至约99.7％w/w、从约80％w/w至约99.5％w/w、从约85％w/w至约99.2％w/w、或从约90％w/w至约99％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂是甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)和聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)的混合物。

在一些实施例中，该甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)的浓度的范围为约50％w/w至约99％w/w、从约55％w/w至约95％w/w、从约60％w/w至约90％w/w、从约65％w/w至约85％w/w、从约67％w/w至约82％w/w、或从约69％w/w至约79％w/w。在一些实施例中，该聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)的浓度的范围为约5％w/w至约40％w/w、从约8％w/w至约35％w/w、从约10％w/w至约30％w/w、从约12％w/w至约27％w/w、或从约14％w/w至约24％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂是甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)和聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)的混合物，其中该单癸酰基癸酸酯(Capmul MCM)的浓度的范围为67％w/w至82％，并且该聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)的浓度的范围为约5％w/w至约30％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂是甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)和辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)的混合物。

在一些实施例中，该甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)的浓度的范围为约35％w/w至约95％w/w、从约40％w/w至约90％w/w、从约45％w/w至约85％w/w、从约55％w/w至约80％w/w、从约60％w/w至约75％w/w、或从约62％w/w至约72％w/w。在一些实施例中，该辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)的浓度的范围为约10％w/w至约50％w/w、从约15％w/w至约45％w/w、从约20％w/w至约40％w/w、从约22％w/w至约37％w/w、或从约24％w/w至约34％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂是甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)和辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)的混合物，其中该甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)的浓度的范围为约40％w/w至约75％w/w，并且该辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)的浓度的范围为15％w/w至约40％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂是甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)和聚山梨醇酯80(Tween 80)的混合物。

在一些实施例中，该甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)的浓度的范围为约15％w/w至约70％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约25％w/w至约60％w/w、从约30％w/w至约55％w/w、从约35％w/w至约50％w/w、或从约37％w/w至约47％w/w。在一些实施例中，该聚山梨醇酯80(Tween 80)的浓度的范围为约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂是甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)和聚山梨醇酯80(Tween80)的混合物，其中该单癸酰基癸酸酯(Capmul MCM)的浓度的范围为30％w/w至42％w/w，并且该聚山梨醇酯80(Tween 80)的浓度的范围为9％w/w至10％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂是甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)、辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)和聚山梨醇酯80(Tween80)的混合物。

在一些实施例中，该甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)的浓度的范围为约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约32％w/w至约42％w/w。在一些实施例中，该辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)的浓度的范围为约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w。在一些实施例中，该聚山梨醇酯80(Tween80)的浓度的范围为约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w。

在一些实施例中，该增溶剂是甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)、辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)和聚山梨醇酯80(Tween80)的混合物，其中该甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)的浓度的范围为30w/w至40％w/w，该辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(LabrasolALF)的浓度的范围为9％w/w至10％w/w，该聚山梨醇酯80(Tween80)的浓度的范围为9％w/w至10％w/w。

根据本发明的增溶剂是可商购的。因此，例如单辛酰基癸酸酯(Capmul MCM)可购自阿比泰克公司(Abitec Corporation)(简斯维尔，威斯康星州，美国)；辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)可购自佳法赛公司(Gattefossé)(圣普列斯特，法国)；聚山梨醇酯80(Tween 80)可购自禾大公司(Croda Inc)(米尔霍尔，宾夕法尼亚州，美国)；并且聚氧基35蓖麻油(Kolliphor EL)可购自巴斯夫公司(BASF SE)(路德维希港，德国)。

乳化剂

在一些实施例中，本公开的药物制剂包含乳化剂。

在一些实施例中，该乳化剂的浓度的范围为约15％w/w至约70％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约25％w/w至约60％w/w、从约30％w/w至约55％w/w、从约35％w/w至约50％w/w、或从约38％w/w至约48％w/w。

在一些实施例中，该乳化剂的浓度的范围为约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约33％w/w至约43％w/w。

适合的乳化剂包括但不限于以下各项的任一种或混合物[具有以括号显示的CAS号]：阿拉伯树胶[9000-01-5]。琼脂[9002-18-0]。藻酸铵[9005-34-9]。甘草酸铵(Ammoniumglycrrhizate)(α-D-葡萄吡喃糖苷尿酸，(3β,20β)-20-羧基-11-氧代-30-去甲齐墩果-12-烯-3-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸(glucopyranuronosyl)-单铵盐；无水[53956-04-0]；(α-D-葡萄吡喃糖苷尿酸，(3β,20β)-20-羧基-11-氧代-30-去甲齐墩果-12-烯-3-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸-单铵盐；五水化物[1407-03-0])也称为Magnasweet。藻酸钙[9005-35-0]也称为Calginate，Kaltostat。硬脂酸钙(十八烷酸钙盐[1592-23-0])也称为CeasitPC、Kemistab EC-F、Synpro。癸酸[334-48-5]。卡波姆([9003-01-4]别名(卡波姆934[9007-16-3]；卡波姆均聚物C型[9007-17-4]；卡波姆941[9062-04-08]；卡波姆羧基聚亚甲基[9007-20-9]))也称为Acrypol、Acritamer、Carbopol、Pemulen、Tego Carbomer。长角豆属(槐树豆胶[9000-40-2])也称为Meyprofleur。鲸蜡硬脂基醇[67762-27-0；8005-44-5]也称为Crodacol CS90、DUB SC 20D、Kolliwax CSA、Lanette O、Speziol C16-18 Pharma、TegoAlkanol 1618、Tego Alkanol 6855。鲸蜡醇(十六烷-1-醇[36653-82-4])也称为Avol、Cachalot、Cetanol、Crodacol C70、Crodacol C90、Crodacol C95、HallStar CO-1695、Hyfatol 16-95、Kessco CA、Lanette 16、Lipocol C、Nacol16-95、Rita CA、Speziol C16Pharma、Tego Alkanol 16、Vegarol 1695、Vegarol1698。鲸蜡基棕榈酸酯(十六烷基十六酸酯[540-10-3])也称为Crodamol CP、DUBCARE PC、Dynacerin CP、Estol 3694、Hallstar653、Kessco CP、Palmil C、Pelemol CP、Sabowax CP、Stepan 653。胆固醇(胆甾-5-烯-3β-醇[57-88-5])。树脂((2R,3S,4S,5R,6R)-2-(羟基甲基)-6-[E]-3-苯基丙-2-烯酰氧基]噁烷-3,4,5-三醇[8050-09-7；8050-10-0])。二乙醇胺(2,2’-亚氨基二乙醇[111-42-2])。甘油单油酸酯(9-十八碳烯酸(Z)，具有1,2,3-丙烷-三醇的单酯[25496-72-4])也称为AldoMO、Capmul GMO、Drewmulse GMO、DUB OG、DUBCARE OG、Hallstar GMO、Inwitor 948、KesscoGMO、Ligalub、Monomuls90-O18、Peceol。氢化棕榈油[68514-74-9；8033-29-2]也称为Cegesoft、Dynasan P60、Softisan 154。羟基丙基纤维素(纤维素，2-羟基丙基醚[9004-62-2])也称为Aero Whip、Coatcel、Klucel、Nisso HPC。羟基丙基淀粉[113894-92-1])。羊毛脂(无水羊毛脂[8006-54-0])也称为Coronet、E913、Lanis、Lantrol 1650、Pharmalan、Protalan anhydrous。含水羊毛脂[8020-86-4]。月桂酸(十二烷酸[143-07-7])也称为C-1297、Hydrofol acid 1255、Hydrofol acid1295、Hystrene 9512、Kortacid 1299、LunacL70、Neo-fat 12、Neo-fat 12-43、Ninol AA62 Extra、Prifac 2920、Univol U314、Wecoline 1295。氧化镁[1309-48-4]也称为Descote、E530、Magcal、Magchem 100、Magnyox、Marmag、Oxymag。中链三甘油酯[438544-49-1]也称为Bergabest、Captex 300、Captex355、Coconad、Crodamol GTCC、Delios、Kollisolv MCT、Labrafac CC、Labrafac Lipo、LabrafacWL1349、Miglyol 810、Miglyol 812、Myritol、Neobee M5、Nesatol、ProKote 2855、Stelliesters MCT、Waglinol 3/9280。甲基纤维素(纤维素甲基酯[9004-67-5])也称为Benecel、BonuCel、Cellacol、Culminal MC、E461、Mapolose、Methocel、Metolose、RutocelA 55RT、Tylose、Viscol。矿物油[8012-95-1]和羊毛脂醇[8027-33-6]也称为Amerchol L-101、Protalan M-16、Protalan M-26、Vilvanolin。变性淀粉(包括乙酰化二淀粉己二酸酯[65996-63-6]；酸处理的蜡质玉米淀粉[68909-37-5]；二淀粉磷酸酯，蜡质玉米基[55963-33-2]；氧化的蜡质玉米淀粉[65996-62-5]；辛烯基琥珀酸淀粉钠[66829-29-6])也称为Amprac、C*Pharm、Capsul、Clearam、Cleargum、E1401-1452、Hi-Cap、Instant Pure-Cote、Lycoat、Pure-Cote、Pure-Gel、Purity、Purity Gum、Uni-Pure。单乙醇胺(2-氨基乙醇[141-43-5])。肉豆蔻酸(十四酸[544-63-8])也称为Edenor C14 98-100。肉豆蔻醇(十四烷-1-醇112-72-1])也称为Dytol R-52、Lanette Wax KS、Lorol C14-95、Loxanol V、Nacol 14-95、Nacol14-98、Unihydag WAX-14。辛基十二烷醇[5333-42-6]也称为Euthanol G PH、Jarcol1-20、Jeecol ODD、STELLIESTERS ODOL。OSA经修饰的阿拉伯树胶[455885-22-0]。棕榈酸(十六烷酸[57-10-13])也称为Edenor C16 98-100、Emersol 140、Emersol 143、Hydrofol、Hystrene 9016、Industrene 4516、Lunac P-95。果胶[9000-69-5])也称为E440、Genu、Unipectine U。聚卡波非[9003-97-8]也称为Noveon AA-1。聚氧乙烯硬脂酸脂(聚氧乙烯硬脂酸脂[9004-99-3]；聚氧乙烯二硬脂酸脂[9005-08-7])也称为Marlosol(具体实例)，聚氧基2硬脂酸脂也称为Hodag DGS、Lipo DGS、Lipopeg 2-DEGS；聚氧基4硬脂酸脂也称为Acconon 200-MS、Hodag 20-S、Lipopeg 2-DEGS、Protamate 200-DPS；聚氧基6硬脂酸脂也称为Cerasynt 616、DUB SPEG、Kessco PEG 300单硬脂酸酯、Lipal 300S、Lipopeg 3-S、Polystate C、Protamate 300-DPS；聚氧基8硬脂酸脂也称为Acconon 400-MS、Cerasynt660、Cithrol 4MS、Crodet S8、Emerest 2640、Grocor 400、Hodag 40-S、Kessco PEG-400单硬脂酸酯、Lipopeg 4-S、Myrj 45、Pegosperse 400MS、Protomate 400-DPS、Ritapeg400MS；聚氧基12硬脂酸脂也称为Hodag 60-S、Kessco PEG-600单硬脂酸酯、Lipopeg 6-S、Pegosperse 600MS、Protomate 600-DPS；聚氧基20硬脂酸脂也称为Cerasynt 840、Hodag100-S、Kessco PEG-1000单硬脂酸酯、Lipopeg10-S、Myrj 49、Pegosperse 1000MS、Protomate 1000-DPS；聚氧基30硬脂酸脂也称为Myrj 51；聚氧基40硬脂酸脂也称为CrodetS40、E431、Emerest2672、Hodag POE(40)MS、Lipal 395、Lipopeg 39-S、Myrj 52、Protamate2000-DPS、Ritox 52、Simusol M52；聚氧基50硬脂酸脂也称为Atlas G-2153、Crodet S50、Lipal 505、Myrj 53；聚氧基100硬脂酸脂也称为Lipopeg 100-S、Myrj 59、Protomate4400-DPS、Ritox 53；聚氧基150硬脂酸脂也称为Hodag600-S、Ritox 59；聚氧基4二硬脂酸脂也称为Hodag 22-S；聚氧基8二硬脂酸脂也称为Hodag 42-S、Kessco PEG 400DS、Protamate 400-DS；聚氧基12二硬脂酸脂也称为Hodag 62-S、Kessco PEG 600二硬脂酸脂、Protamate 600-DS；聚氧基32二硬脂酸脂也称为Hodag 154-S、Kessco PEG 1540二硬脂酸脂；聚氧基150二硬脂酸脂也称为Hodag 602-S、Kessco PEG 6000DS、Lipopeg 6000DS、Protamate 6000-DS。海藻酸钾[9005-36-1]也称为Improved Kelmar，Protanal。海藻酸丙二醇酯[9005-37-2]也称为E405、Kelcoloid、Kimiloid、Manucol Ester、PGA、Profoam、TICPretested。红花甘油酯[79982-97-1]。皂石[1319-41-1]也称为Afrodit、Imvite 1016、Ionite P、Laponite、SapCa-1、Smectiton SA、SMI 200H、Stevensonite、Sumecton 5A、SY5、Veegum S6198。硼酸钠(十水合四硼酸二钠[1303-96-4])也称为E285。柠檬酸钠二水合物(2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸三钠二水合物[6132-0403])。乳酸钠[72-17-3]也称为E325、Lacolin、Patlac、Purasal、Ritalac NAL。硬脂酸钠(十八烯酸钠[822-16-2])也称为Kemilub ES、Prodhygine、STELLIESTERS SE 5S。硬脂醇(1-十八烷醇[112-92-5])也称为Alfol 18、Cachalot、Crodacol S95、Hyfatol 18-95、Hyfatol 18-98、Kolliwax SA、Lanette 18、Lipocol S、Nacol 18-94、Nacol 18-98、Nacol 18-99、Rita SA、Speziol C18Pharma、Stearol、Stenol、Tego Alkanol 18、Vegarol 1895、Vegarol 1898。胶黄芪(胶黄芪树胶[9000-65-1])也称为E413。三乙醇胺(2,2’,2”-次氮基三乙醇[102-71-6])也称为Tealan。黄原胶[11138-66-2]也称为Grindsted、Keldent、Keltrol、Rhodicare S、Rhodigel、Rhodopol、Satiaxane U、Vanzan NF、Xantural。

在一些实施例中，该乳化剂是甘油单油酸酯(Peceol)。

在一些实施例中，该甘油单油酸酯(Peceol)的浓度的范围为约15％w/w至约70％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约25％w/w至约60％w/w、从约30％w/w至约55％w/w、从约35％w/w至约50％w/w、或从约38％w/w至约48％w/w。

在一些实施例中，该甘油单油酸酯(Peceol)的浓度的范围为约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约33％w/w至约43％w/w。

根据本发明的乳化剂是可商购的。因此，例如甘油单油酸酯(Peceol)可商购自佳法赛公司(Gattefossé)(圣普列斯特，法国)。

抗氧化剂

在一些实施例中，本公开的药物制剂包含抗氧化剂。

在一些实施例中，该抗氧化剂的浓度的范围为约0.02％w/w至约5％w/w、从约0.05％w/w至约4％w/w、从约0.1％w/w至约3％w/w、从约0.2％w/w至约2％w/w、从约0.3％w/w至约1.8％w/w、或从约0.5％w/w至约1.5％w/w。

在一些实施例中，该抗氧化剂的浓度的范围为约0.005％w/w至约3％w/w、从约0.01％w/w至约2％w/w、从约0.02％w/w至约1％w/w、从约0.05％w/w至约0.5％w/w、从约0.08％w/w至约0.4％w/w、或从约0.1％w/w至约0.3％w/w。

在一些实施例中，该抗氧化剂的浓度的范围为约0.002％w/w至约2％w/w、从约0.005％w/w至约1％w/w、从约0.01％w/w至约0.5％w/w、从约0.02％w/w至约0.3％w/w、从约0.03％w/w至约0.2％w/w、或从约0.05％w/w至约0.15％w/w。

在一些实施例中，该抗氧化剂的浓度的范围为约0.0005％w/w至约1％w/w、从约0.001％w/w至约0.5％w/w、从约0.002％w/w至约0.2％w/w、从约0.005％w/w至约0.1％w/w、从约0.01％w/w至约0.05％w/w、或从约0.02％w/w至约0.04％w/w。

适合的抗氧化剂包括但不限于以下各项的任一种或混合物[具有以括号显示的CAS号]：丙酮亚硫酸氢钠(2-羟基-2-丙磺酸，钠盐[540-92-1])。α生育酚(外消旋混合物(±)-(2RS,4’RS,8’RS)-2,5,7,8-四甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基十三烷基)-6-色原烷醇[10191-41-0])–也称为DL-α生育酚；并且天然存在的形式D-α生育酚(2R,4’R,8’R)-α-生育酚))也称为Copherol F1300、E307、维生素E。抗坏血酸(L-(+)-抗坏血酸[50-81-7])也称为C-97，E300。抗坏血酸棕榈酸酯(L-抗坏血酸6-己基癸酸酯[137-66-6])也称为E304。丁羟基茴香醚(BHA)(2-叔-丁基-4-甲氧基苯酚[25013-16-5])也称为E320、Nipanox BHA、Nipantiox 1-F、Tenox BHA。丁羟甲苯(BHT)(2,6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚[128-37-0]也称为Agidol、Dalpac、E321、Embanox BHT、Impruvol、Ionol CP、Nipanox BHT、OHS28890、Sustane、Tenox BHT、Topanol、Vianol。二氧化碳[124-38-9]也称为E290。柠檬酸一水合物(2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸一水合物[5949-29-1])也称为E330。没食子酸十二酯(十二烷基3,4,5-三羟苯甲酸酯[1166-52-5])也称为E312、Nipagallin LA、Progallin LA。异抗坏血酸(D-异抗坏血酸[89-65-6])也称为E315。油酸乙酯((Z)-9-十八碳烯酸，乙酯[111-62-6])也称为Crodamol EO、DUBCARE OE、Kessco EO。组氨酸((S)-2-氨基-3-(咪唑并l-4-基)丙酸[71-00-1])也称为Ajipure。苹果酸(羟基丁二酸[6915-15-7；(RS)-(±)-羟基丁二酸[617-48-1])也称为E296。D-甘露糖((3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)噁烷-2,3,4,5-四醇[3458-28-4]也称为MannoTab。一硫代甘油(3-巯基-1,2-丙二醇[96-27-5])。烟酰胺(3-吡啶甲酰胺[98-92-0])。没食子酸辛酯(辛基3,4,5-三羟苯甲酸酯[1034-01-1])也称为E311。磷酸(正磷酸[7664-38-2])也称为E338。焦亚硫酸钾(焦亚硫酸二钾[16731-55-8])也称为E224。丙酸[79-09-4]也称为E280。没食子酸丙基酯(3,4,5-三羟基苯甲酸丙基酯[121-79-9]也称为E310、Progallin P、Tenox PG。抗坏血酸钠(L-(+)-抗坏血酸单钠[134-03-2])也称为E301，SA-99。甲醛次硫酸氢钠([149-44-0]；甲醛次硫酸氢钠二水合物[6035-47-8])也称为Rongalite。偏亚硫酸氢钠(焦亚硫酸钠[7681-57-4])也称为E221。亚硫酸钠[7757-83-7]也称为E221。硫代硫酸钠(无水硫代硫酸钠[7772-98-7]；五水硫代硫酸钠[10102-17-7])也称为Ametox、Sodothiol、Sulfothiorine。二氧化硫[7446-09-05]也称为E220。百里香酚([89-83-8]；m-百里香酚[3228-0303])也称为Flavinol、Intrasol、Medophyll。

在一些实施例中，该抗氧化剂选自DL-α生育酚(维生素E)、丁羟甲苯(BHT)和丁羟基茴香醚(BHA)及其混合物。

在一些实施例中，该抗氧化剂是丁羟甲苯(BHT)。

在一些实施例中，该丁羟甲苯(BHT)的浓度的范围为约0.0005％w/w至约1％w/w、从约0.001％w/w至约0.5％w/w、从约0.002％w/w至约0.2％w/w、从约0.005％w/w至约0.1％w/w、从约0.01％w/w至约0.05％w/w、或从约0.02％w/w至约0.04％w/w。

在一些实施例中，该抗氧化剂是丁羟基茴香醚(BHA)。

在一些实施例中，该丁羟基茴香醚(BHA)的浓度的范围为约0.0005％w/w至约1％w/w、从约0.001％w/w至约0.5％w/w、从约0.002％w/w至约0.2％w/w、从约0.005％w/w至约0.1％w/w、从约0.01％w/w至约0.05％w/w、或从约0.02％w/w至约0.04％w/w。

在一些实施例中，该抗氧化剂是DL-α生育酚(维生素E)。

在一些实施例中，该DL-α生育酚(维生素E)的浓度的范围为约0.02％w/w至约5％w/w、从约0.05％w/w至约4％w/w、从约0.1％w/w至约3％w/w、从约0.2％w/w至约2％w/w、从约0.3％w/w至约1.8％w/w、从约0.5％w/w至约1.5％w/w、或从0.05w/w至1.5w/w。

在一些实施例中，该DL-α生育酚(维生素E)的浓度的范围为约0.005％w/w至约3％w/w、从约0.01％w/w至约2％w/w、从约0.02％w/w至约1％w/w、从约0.05％w/w至约0.5％w/w、从约0.08％w/w至约0.4％w/w、或从约0.1％w/w至约0.3％w/w。

在一些实施例中，该DL-α生育酚(维生素E)的浓度的范围为约0.002％w/w至约2％w/w、从约0.005％w/w至约1％w/w、从约0.01％w/w至约0.5％w/w、从约0.02％w/w至约0.3％w/w、从约0.03％w/w至约0.2％w/w、或从约0.05％w/w至约0.15％w/w。

根据本发明的这些抗氧化剂是可商购的。因此，例如DL-α-生育酚(维生素E)可购自BASF SE，Ludwigshafen，Germany；丁羟基茴香醚(BHA)可购自Sigma Aldrich，St.Louis，MO，USA；并且丁羟甲苯(BHT)可购自Merck KGaA，Darmstadt，Germany。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)化合物A或其药学上可接受的盐；和

(b)增溶剂，其选自辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)、甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)、聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)、聚山梨醇酯80(Tween80)及其混合物。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)化合物A；和

(b)增溶剂，其选自辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)、甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)、聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)、聚山梨醇酯80(Tween80)及其混合物。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)化合物A或其药学上可接受的盐；

(b)增溶剂，其选自辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)、甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)、聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)、聚山梨醇酯80(Tween80)及其混合物；和

(c)抗氧化剂，其选自丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)、DL-α生育酚(维生素E)及其混合物。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)化合物A；

(b)增溶剂，其选自辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)、甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)聚氧基35蓖麻油(Kolliphor EL)、聚山梨醇酯80(Tween80)及其混合物；和

(c)抗氧化剂，其选自丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)、DL-α生育酚(维生素E)及其混合物。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)化合物A或其药学上可接受的盐；

(b)增溶剂，其选自辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)、甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)、聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)、聚山梨醇酯80(Tween80)及其混合物；

(c)乳化剂，该乳化剂为甘油单油酸酯(Peceol)；和

(d)抗氧化剂，其选自丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)、DL-α生育酚(维生素E)及其混合物。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)化合物A；

(b)增溶剂，其选自辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)、甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)、聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)、聚山梨醇酯80(Tween80)及其混合物；

(c)乳化剂，该乳化剂为甘油单油酸酯(Peceol)；和

(d)抗氧化剂，其选自丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)、DL-α生育酚(维生素E)及其混合物。

在一些实施例中，该药物制剂包含化合物A、辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(LabrasolALF)和丁羟甲苯(BHT)。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)化合物A，其按从约0.1％w/w至约50％w/w、从约0.2％w/w至约40％w/w、从约0.3％w/w至约30％w/w、从约0.5％w/w至约20％w/w、从约0.8％w/w至约15％w/w、或从约1％w/w至约10％w/w的浓度范围存在；

(b)辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)，其按从约70％w/w至约99.9％w/w、从约75％w/w至约99.7％w/w、从约80％w/w至约99.5％w/w、从约85％w/w至约99.2％w/w、或从约90％w/w至约99％w/w的浓度范围存在；和

(c)丁羟甲苯(BHT)，其按从约0.0005％w/w至约1％w/w、从约0.001％w/w至约0.5％w/w、从约0.002％w/w至约0.2％w/w、从约0.005％w/w至约0.1％w/w、从约0.01％w/w至约0.05％w/w、或从约0.02％w/w至约0.04％w/w的浓度范围存在。

在一些实施例中，该药物制剂包含化合物A、甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)聚氧基35蓖麻油(Kolliphor EL)和丁羟甲苯(BHT)。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)按从约0.1％w/w至约50％w/w、从约0.2％w/w至约40％w/w、从约0.3％w/w至约30％w/w、从约0.5％w/w至约20％w/w、从约0.8％w/w至约15％w/w、或从约1％w/w至约10％w/w的浓度范围存在的化合物A；

(b1)按从约50％w/w至约99％w/w、从约55％w/w至约95％w/w、从约60％w/w至约90％w/w、从约65％w/w至约85％w/w、从约67％w/w至约82％w/w、或从约69％w/w至约79％w/w的浓度范围存在的甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)；

(b2)按从约5％w/w至约40％w/w、从约8％w/w至约35％w/w、从约10％w/w至约30％w/w、从约12％w/w至约27％w/w、或从约14％w/w至约24％w/w的浓度范围存在的聚氧基35蓖麻油(Kolliphor EL)；和

(c)按从约0.0005％w/w至约1％w/w、从约0.001％w/w至约0.5％w/w、从约0.002％w/w至约0.2％w/w、从约0.005％w/w至约0.1％w/w、从约0.01％w/w至约0.05％w/w、或从约0.02％w/w至约0.04％w/w的浓度范围存在的丁羟甲苯(BHT)。

在一些实施例中，该药物制剂包含化合物A、甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)、辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)和丁羟基茴香醚(BHA)。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)按从约0.1％w/w至约50％w/w、从约0.2％w/w至约40％w/w、从约0.3％w/w至约30％w/w、从约0.5％w/w至约20％w/w、从约0.8％w/w至约15％w/w、或从约1％w/w至约10％w/w的浓度范围存在的化合物A；

(b1)按从约35％w/w至约95％w/w、从约40％w/w至约90％w/w、从约45％w/w至约85％w/w、从约55％w/w至约80％w/w、从约60％w/w至约75％w/w、或从约62％w/w至约72％w/w的浓度范围存在的甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)；

(b2)按从约10％w/w至约50％w/w、从约15％w/w至约45％w/w、从约20％w/w至约40％w/w、从约22％w/w至约37％w/w、或从约24％w/w至约34％w/w的浓度范围存在的辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)；和

(c)按从约0.0005％w/w至约1％w/w、从约0.001％w/w至约0.5％w/w、从约0.002％w/w至约0.2％w/w、从约0.005％w/w至约0.1％w/w、从约0.01％w/w至约0.05％w/w、或从约0.02％w/w至约0.04％w/w的浓度范围存在的丁羟基茴香醚(BHA)。

在一些实施例中，该药物制剂包含化合物A、甘油单辛酰基癸酸酯(Capmul MCM)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、甘油单油酸酯(Peceol)和DL-α生育酚(维生素E)。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)按从约0.1％w/w至约50％w/w、从约0.2％w/w至约40％w/w、从约0.3％w/w至约30％w/w、从约0.5％w/w至约20％w/w、从约0.8％w/w至约15％w/w、或从约1％w/w至约10％w/w的浓度范围存在的化合物A；(b1)按从约15％w/w至约70％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约25％w/w至约60％w/w、从约30％w/w至约55％w/w、从约35％w/w至约50％w/w、或从约37％w/w至约47％w/w的浓度范围存在的甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)；

(b2)按从约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w的浓度范围存在的聚山梨醇酯80(Tween 80)；

(c)按从约15％w/w至约70％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约25％w/w至约60％w/w、从约30％w/w至约55％w/w、从约35％w/w至约50％w/w、或从约38％w/w至约48％w/w的浓度范围存在的甘油单油酸酯(Peceol)；和

(d)按从约0.02％w/w至约5％w/w、从约0.05％w/w至约4％w/w、从约0.1％w/w至约3％w/w、从约0.2％w/w至约2％w/w、从约0.3％w/w至约1.8％w/w、或从约0.5％w/w至约1.5％w/w的浓度范围存在的DL-α生育酚(维生素E)。

在一些实施例中，该药物制剂包含化合物A、甘油单辛酰基癸酸酯(Capmul MCM)、辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、甘油单油酸酯(Peceol)和DL-α生育酚(维生素E)。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)按约0.1％w/w至约50％w/w、从约0.2％w/w至约40％w/w、从约0.3％w/w至约30％w/w、从约0.5％w/w至约20％w/w、从约0.8％w/w至约15％w/w、或从约1％w/w至约10％w/w的浓度范围存在的化合物A；

(b1)按从约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约32％w/w至约42％w/w的浓度范围存在的甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)；

(b2)按从约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w的浓度范围存在的辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)；

(b3)按从约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w的浓度存在的聚山梨醇酯80(Tween 80)；

(c)按从约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约33％w/w至约43％w/w的浓度范围存在的甘油单油酸酯(Peceol)；和

(d)按从约0.02％w/w至约5％w/w、从约0.05％w/w至约4％w/w、从约0.1％w/w至约3％w/w、从约0.2％w/w至约2％w/w、从约0.3％w/w至约1.8％w/w、或从约0.5％w/w至约1.5％w/w的浓度范围存在的DL-α生育酚(维生素E)。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)按约0.1％w/w至约50％w/w、从约0.2％w/w至约40％w/w、从约0.3％w/w至约30％w/w、从约0.5％w/w至约20％w/w、从约0.8％w/w至约15％w/w、或从约1％w/w至约10％w/w的浓度范围存在的化合物A；

(b1)按从约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约32％w/w至约42％w/w的浓度范围存在的甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)；

(b2)按从约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w的浓度范围存在的辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)；

(b3)按从约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w的浓度存在的聚山梨醇酯80(Tween 80)；

(c)按从约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约33％w/w至约43％w/w的浓度范围存在的甘油单油酸酯(Peceol)；和

(d)按从约0.005％w/w至约3％w/w、从约0.01％w/w至约2％w/w、从约0.02％w/w至约1％w/w、从约0.05％w/w至约0.5％w/w、从约0.08％w/w至约0.4％w/w、或从约0.1％w/w至约0.3％w/w的浓度范围存在的DL-α生育酚(维生素E)。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)按约0.1％w/w至约50％w/w、从约0.2％w/w至约40％w/w、从约0.3％w/w至约30％w/w、从约0.5％w/w至约20％w/w、从约0.8％w/w至约15％w/w、或从约1％w/w至约10％w/w的浓度范围存在的化合物A；

(b1)按从约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约32％w/w至约42％w/w的浓度范围存在的甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)；

(b2)按从约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w的浓度范围存在的辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)；

(b3)按从约3％w/w至约25％w/w、从约4％w/w至约20％w/w、从约5％w/w至约17％w/w、从约6％w/w至约14％w/w、或从约7％w/w至约13％w/w的浓度存在的聚山梨醇酯80(Tween 80)；

(c)按从约15％w/w至约60％w/w、从约20％w/w至约65％w/w、从约20％w/w至约55％w/w、从约25％w/w至约50％w/w、从约30％w/w至约45％w/w、或从约33％w/w至约43％w/w的浓度范围存在的甘油单油酸酯(Peceol)；和

(d)按从约0.002％w/w至约2％w/w、从约0.005％w/w至约1％w/w、从约0.01％w/w至约0.5％w/w、从约0.02％w/w至约0.3％w/w、从约0.03％w/w至约0.2％w/w、或从约0.05％w/w至约0.15％w/w的浓度范围存在的DL-α生育酚(维生素E)。

在一些实施例中，该药物制剂包含：

(a)从约1％w/w至约10％w/w或从约5％w/w至约10％的化合物A；

(b1)按从约30％w/w至约40％w/w的浓度范围存在的甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)；

(b2)按从约7％w/w至约13％w/w的浓度范围存在的辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)；

(b3)按从约7％w/w至约13％w/w的浓度存在的聚山梨醇酯80(Tween80)；

(c)按从约33％w/w至约43％w/w的浓度范围存在的甘油单油酸酯(Peceol)；和

(d)按从约0.05％w/w至约1.5％w/w或从0.5％w/v至1.0％w/v的浓度范围存在的DL-α生育酚(维生素E)。

另外的治疗剂

应当理解，化合物A或药学上可接受的盐与一种或多种另外的治疗剂组合使用，用于治疗或预防本文公开的疾病或病症。

因此，在一些实施例中，本公开的药物制剂包含化合物A或药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂。可替代地，可以将化合物A或药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂配制于分开的药物制剂中。在一些实施例中，这些分开的药物制剂可以包括在药物试剂盒中。

适合的另外的治疗剂的实例包括但不限于α2-肾上腺素激动剂和咪唑啉受体激动剂，例如可乐宁；抗抑郁药，包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰、达泊西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林，和选择性血清素–去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋体米那普仑、米那普仑和文拉法辛；和血清素调节剂和刺激剂(SMS)，例如沃替西汀和维拉唑酮，以及血清素–去甲肾上腺素–多巴胺再摄取抑制剂，例如特索芬辛；抗肥胖/重量减轻药物，包括针对大麻素受体CB1的反向激动剂(例如利莫那班)，和MC4受体激动剂，例如布雷默浪丹、莫迪蒙浪丹(modimelanotide)、PF-00446687、PL-6983、PL-8905、塞提莫浪丹(setmelanotide)；和改善血糖控制的药物，例如胰岛素和该激素的长效形式，例如天冬胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素、低精蛋白胰岛素和赖脯胰岛素；和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，例如阿拉格列汀、阿洛列汀、杜拓格列汀(dutogliptin)、利拉列汀、奥格列汀、沙格列汀、西他列汀、替格列汀、曲格列汀和维达列汀；和GLP-1受体激动剂，例如阿必鲁泰、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来和索马鲁肽；钠-葡萄糖转运亚型2(SGLT-2)抑制剂，例如卡格列净、达格列净、依帕列净和伊格列净；和糖苷水解酶抑制剂，例如阿卡波糖和米格列醇；和氯茴苯酸类，例如瑞格列奈和那格列奈；和磺脲类，例如优降糖(格列本脲)、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特和格列吡脲；和噻唑烷二酮，例如吡格列酮和罗格列酮；还通过减少肝葡萄糖产生、减少葡萄糖吸收和增加胰岛素介导的葡萄糖摄取(例如二甲双胍)来实现血糖控制；和精神兴奋剂/抗痉挛药，例如苯丁胺/托吡酯、和去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、烟碱受体拮抗剂/鸦片拮抗剂，例如安非他酮/纳曲酮；和选择性血清素2c受体激动剂，例如罗卡西林；和磷酸二酯酶4型抑制剂，例如阿普斯特、西洛司特、异丁司特、吡拉米司特和罗氟司特；κ鸦片激动剂，例如强啡肽类似物、纳呋拉啡和镇痛新；芳香化酶抑制剂，例如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑和睾内酯；促性腺激素释放激素受体激动剂，例如亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、那法瑞林和曲普瑞林；促性腺激素释放激素受体拮抗剂，例如ASP1707、噁拉戈利、瑞卢戈利(relugolix)和林卓戈利(linzagolix)(OBE2109)；和抗雄激素(雄激素受体阻断剂)，例如醋酸环丙孕酮、阿帕鲁胺(apalutamide)、比卡鲁胺、达洛鲁胺(darolutamide)、恩扎鲁胺、氟他胺、尼鲁米特；CYP17A1抑制剂，例如阿比特龙、酮康唑和赛维特罗(seviteronel)；和组合的雄激素受体阻断剂和CYP17A1抑制剂，例如戈勒特隆(galeterone)；和激素替代疗法，例如仅雌激素的药物，包括缀合的雌激素、雌二醇、酯化的雌激素、雌酮硫酸酯哌嗪和合成型缀合的雌激素；仅孕酮的药物，包括微粒化的孕酮和醋酸甲羟孕酮；组合雌激素和孕酮药物，包括雌二醇/醋酸炔诺酮、雌二醇/屈螺酮、雌二醇/左炔诺孕酮、乙炔雌二醇/醋酸炔诺酮、雌二醇/诺孕酯、缀合的雌激素/甲羟孕酮；组合雌激素和SERMS，包括缀合的雌激素/巴多昔芬；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如巴多昔芬、氯米芬、环芬尼、它莫西芬、奥美昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬和奥培米芬；选择性雌激素受体降解剂(SERD)，例如氟维司群、布瑞林司群(brilanestrant)和易莱司群(elacestrant)。

在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自芳香化酶抑制剂，例如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑和睾内酯；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如巴多昔芬、氯米芬、环芬尼、它莫西芬、奥美昔芬、奥培米芬、托瑞米芬、雷洛昔芬和拉索昔芬；选择性雌激素受体降解剂(SERD)，例如氟维司群、布瑞林司群(brilanestrant)和易莱司群(elacestrant)。

在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自改善血糖控制的药物，例如胰岛素和该激素的长效形式，例如天冬胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素、低精蛋白胰岛素和赖脯胰岛素；和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，例如阿拉格列汀、阿洛列汀、杜拓格列汀(dutogliptin)、利拉列汀、奥格列汀、沙格列汀、西他列汀、替格列汀、曲格列汀和维达列汀；和GLP-1受体激动剂，例如阿必鲁泰、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来和索马鲁肽；钠-葡萄糖转运亚型2(SGLT-2)抑制剂，例如卡格列净、达格列净、依帕列净和伊格列净、和糖苷水解酶抑制剂，例如阿卡波糖和米格列醇；和氯茴苯酸类，例如瑞格列奈和那格列奈；和磺脲类，例如优降糖(格列本脲)、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特和格列吡脲；和噻唑烷二酮，例如吡格列酮和罗格列酮；还通过减少肝葡萄糖产生、减少葡萄糖吸收和增加胰岛素介导的葡萄糖摄取(例如二甲双胍)来实现血糖控制。

在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自改善血糖控制的药物，例如胰岛素和该激素的长效形式，例如天冬胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素、低精蛋白胰岛素和赖脯胰岛素；和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，例如阿拉格列汀、阿洛列汀、杜拓格列汀(dutogliptin)、利拉列汀、奥格列汀、沙格列汀、西他列汀、替格列汀、曲格列汀和维达列汀；和GLP-1受体激动剂，例如阿必鲁泰、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来和索马鲁肽；和钠-葡萄糖转运亚型2(SGLT-2)抑制剂，例如卡格列净、达格列净、依帕列净和伊格列净；和磺脲类，例如优降糖(格列本脲)、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特和格列吡脲；和增加胰岛素介导的葡萄糖摄取的药物(例如二甲双胍)。

制剂的其他方面

应当理解，本公开的药物制剂可以被配制用于肠/胃肠道施用、肠胃外施用或局部施用。在一些实施例中，本公开的药物制剂被配制用于口服施用(即，口服药物制剂)。

根据本发明的用于口服施用的药物组合物在环境温度下可以是固体、液体或半固体，但优选地作为液体存在。本发明的特别优选的组合物是液体口服单位剂型，更优选地是填充的软胶囊(例如明胶胶囊)。

在一些实施例中，可以使用在制药工业中通常用于制备此类配制品的方法和技术来制备本发明的药物制剂。

在一些实施例中，能以如下常规方式制备本发明的药物制剂，例如，通过在一个或多个容器中将成分适当混合，使用确立的制药技术将成分溶解。

在用于制备根据本发明的药物制剂的典型操作中，将活性成分溶解于赋形剂的混合物中，将温度维持在30℃-40℃下，在惰性气氛(例如氮气保护层)下，并且在黄色照明下或避光保存，直到活性成分完全溶解，然后储存在密封的容器中直至进一步使用。

该活性成分选自化合物A或其药学上可接受的盐，或作为无水结晶形式(型1)的化合物A；或该活性成分是化合物A或其药学上可接受的盐，或作为无水结晶形式(型1)的化合物A与一种或多种另外的治疗剂。

因此，本发明还提供了用于制备根据本发明的药物制剂的方法，该方法通过将该活性成分溶解于至少一种赋形剂中。

在一些实施例中，该活性成分是化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该活性成分是化合物A。

在一些实施例中，该活性成分是作为无水结晶形式(型1)的化合物A。

在一些实施例中，该活性成分是化合物A或其药学上可接受的盐、或作为无水结晶形式(型1)的化合物A与一种或多种另外的治疗剂。

应当理解，当本发明的制剂以软明胶胶囊提供时，胶囊壳可以适当地由明胶(例如Gelatin)、NF、EP制成，并且可以包括增塑剂(例如anidrisorb)、甘油或山梨糖醇、水、防腐剂、一种或多种着色剂和一种或多种遮光剂(如二氧化钛)。

胶囊可以是任何形状，适当地，这些胶囊可以是细长的，例如椭圆形、长圆形、卵形或带有圆形末端的圆柱形。在一些实施例中，该胶囊包含从约1mg至约500mg、从约1mg至约250mg、从约1mg至约100mg、从约2mg至约50mg、从约3mg至约40mg、从约4mg至约30mg、或从约5mg至约29mg的化合物A。在一些实施例中，该胶囊包含约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、或约29mg的化合物A。

应当理解，本公开的药物制剂中化合物A的所需量将取决于许多因素，包括待治疗的病症的严重程度以及接受者的年龄和病症，并且最终将由主治医师决定。

软明胶胶囊可以包含不同比例的明胶、甘油、山梨糖醇山梨糖醇酐溶液和水。

应当理解，可以通过技术人员已知的方法和技术来制备软明胶胶囊。例如，可以通过旋转模头包封工艺来制备软明胶胶囊。

该旋转模头工艺包括在两条明胶条之间连续形成热封，同时将填充液体定量注入每个胶囊中(J.P.Stanley,the Theory and Practice of Industrial Pharmacy,3^rdEd.,1986,p398-412)。

具体地，在包封过程中，明胶接收器位于包封机上方。将经转化的明胶物质通过两个经加热的明胶软管重力填料进经加热的明胶布料器箱中。每个明胶软管的末端是调节器阀。该调节器阀配备有与压缩空气连接的隔膜。将100微米的滤网袋附接在调节器阀的末端，从凝胶物质中过滤掉任何微粒。布料器箱中明胶的水平激活了一个附近的开关，允许压缩空气关闭调节器阀内的隔膜，从而停止明胶物质的流动。一旦箱中的明胶水平降低，压缩空气便会失效，从而允许明胶流过调节器阀。将布料器箱安装在包封机每侧上的流延鼓的上方，并通过安装支架固定。布料器箱将明胶物质按所希望的厚度均匀地铺在流延鼓上。

包封机将熔化的明胶薄条浇铸到经水冷却的圆形流延鼓上，该鼓以与机器/模头速度成正比的速度旋转。将明胶条在流延鼓上冷却，然后将其拉出并穿过一系列喷射管，以润滑明胶条的内部和外部。在明胶条立即润滑后，立即通过在线打印单元，该单元将打印标识应用于该明胶条。接下来，将明胶条穿过楔子和旋转模头之间的包封机。楔子位于明胶条和旋转模头的顶部。在旋转模头将软明胶壳两等分切开之前，利用楔子加热明胶条。利用来自楔子的热量来促进两个软明胶壳两等分的密封。另外，经由容积式药泵将楔子用于软明胶胶囊的填充，该泵将填充材料通过楔子定量添入所形成的软明胶胶囊中。

在开始包封之前，需要进行若干次启动过程检查。一旦所有参数均在依据主批次记录的可接受范围内，便开始包封过程。在包封过程中，将定期进行过程中检查，以检查过程响应并记录结果。电子数据系统自动记录样品收集时间、过程中结果以及包封过程中的任何偏差或生产事件。过程中检查包括：填充重量、壳重量和密封厚度(前密封和后密封)。在机器上进行视觉检查，包括在包封过程中的软明胶形状和印刷质量。在测量填充物重量的同时，测量并记录软明胶壳的重量。定期记录填充物和壳的重量，并检查密封厚度(前密封和后密封)。包封后，将软明胶胶囊翻滚，直到它们可以铺到浅托盘上，以使胶囊冷却并失去水分。然后将带有软明胶胶囊的浅托盘在干燥通道中以受控的湿度和温度进行干燥，以减少壳中的水分含量，从而抑制霉菌和细菌的生长，防止胶囊粘在一起，并提供胶囊硬度和一致的形状。通常通过硬度测试确定干燥终点。达到标称的硬度目标后，然后将软明胶胶囊从干燥状态释放出来后，从浅托盘转移到深托盘中用于散装包装。

商业制造遵循相同的工艺，但规模更大。用于生产单批约1,000,000个软明胶胶囊的时间线的范围可以从4-5天至长达14+天，这主要取决于胶囊的干燥时间阶段。

因此，本发明提供了用于生产软明胶胶囊的方法，该方法包括如下步骤：提供胶囊壳；将包含化合物A或其药学上可接受的盐的制剂与至少一种赋形剂混合；以及将该制剂装入所述胶囊壳中。

在一些实施例中，该制剂包含化合物A。

在一些实施例中，该制剂是液体制剂。在一些实施例中，该制剂是液体，并且包含化合物A。

使用方法

在一些方面，本公开提供了治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些方面，本公开提供了治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的本文公开的药物制剂。

在一些实施例中，将化合物A或本文公开的药物制剂每日一次施用。

在一些实施例中，将化合物A或本文公开的药物制剂每日两次或更多次(例如，每日两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次或更多次)施用。

在一些实施例中，该疾病是性激素依赖性疾病。

在一些实施例中，该性激素依赖性疾病选自子宫内膜异位、子宫纤维变性、经期大量出血、多囊性卵巢综合征(PCOS)和热潮红。

在一些实施例中，该疾病是热潮红。在一些实施例中，该疾病是体重相关疾病。

在一些方面，本发明提供了治疗或预防性激素依赖性疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的本文公开的药物制剂。

在一些方面，本发明提供了治疗或预防性激素依赖性疾病(选自子宫内膜异位、子宫纤维变性、经期大量出血、多囊性卵巢综合征(PCOS)或热潮红)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的本文公开的药物制剂。

在一些方面，本发明提供了治疗或预防热潮红的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的本文公开的药物制剂。

在一些实施例中，该疾病是瘦素相关性疾病。

在一些实施例中，该疾病是妊娠障碍。

在一些方面，本公开提供了治疗或预防瘦素相关性疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些方面，本公开提供了治疗或预防妊娠障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，围绝经期、绝经期或绝经后的症状选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍和夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状。

在一些方面，本公开提供了治疗或预防围绝经期、绝经期或绝经后的症状(选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍和夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些方面，本发明提供了治疗或预防与男性更年期相关的症状(选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍、夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐按从约1mg至约500mg、从约1mg至约250mg、从约1mg至约100mg、从约2mg至约50mg、从约3mg至约40mg、从约4mg至约30mg、或从约5mg至约29mg的日剂量范围进行施用。

在一些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐按约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg或约29mg的日剂量进行施用。

在一些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的日剂量的范围为25mg至160mg/天。特别地，25mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg和160mg/天。

在一些实施例中，该方法进一步包括向有需要的受试者施用一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂同时施用。

在一些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂在单一药物制剂中施用。

在一些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂在分开的药物制剂中施用。

在一些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂在时间上接近地施用。

在一些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐和该一种或多种另外的治疗剂以任意顺序或以交替顺序施用。

在一些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐在施用该一种或多种另外的治疗剂之前进行施用。

在一些实施例中，将该一种或多种另外的治疗剂在施用化合物A或其药学上可接受的盐之前进行施用。

在一些实施例中，将该药物制剂和该一种或多种另外的治疗剂同时施用。

在一些实施例中，将该药物制剂和该一种或多种另外的治疗剂在时间上接近地施用。

在一些实施例中，将该药物制剂和该一种或多种另外的治疗剂以任意顺序或以交替顺序施用。

在一些实施例中，将该药物制剂在施用该一种或多种另外的治疗剂之前进行施用。

在一些实施例中，将该一种或多种另外的治疗剂在施用该药物制剂之前进行施用。

在一些方面，本公开提供了本文公开的药物制剂，其用于在治疗或预防本文公开的疾病或病症中使用。

在一些方面，本发明提供了本文公开的药物制剂，其用于在治疗或预防性激素依赖性疾病中使用。

在一些方面，本发明提供了本文公开的药物制剂，其用于在治疗或预防性激素依赖性疾病(选自子宫内膜异位、子宫纤维变性、经期大量出血、多囊性卵巢综合征(PCOS)和热潮红)中使用。

在一些方面，本发明提供了用于在治疗或预防热潮红中使用的本文公开的药物制剂。

在一些方面，本公开提供了本文公开的药物制剂，其与一种或多种另外的治疗剂组合用于在治疗或预防本文公开的疾病或病症中使用。

在一些方面，本公开提供了用于在治疗或预防本文公开的疾病或病症中使用的本文公开的药物制剂和一种或多种另外的治疗剂的组合。

在一些方面，本公开提供了本文公开的药物制剂在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了本文公开的药物制剂在制造用于治疗或预防性激素依赖性疾病的药物中的用途。在一些方面，本发明提供了本文公开的药物制剂在制造用于治疗或预防性激素依赖性疾病(选自子宫内膜异位、子宫纤维变性、经期大量出血、多囊性卵巢综合征(PCOS)和热潮红)的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了本文公开的药物制剂在制造用于治疗或预防热潮红的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供了与一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的药物制剂在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供了本文公开的药物制剂与一种或多种另外的治疗剂的组合在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防瘦素相关性疾病的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防妊娠障碍的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供了化合物A或其药学上可接受的盐在制造治疗或预防围绝经期、绝经期或绝经后的症状(选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍和夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状)的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐在制造治疗或预防与男性更年期相关的症状(选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍、夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状)的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了与一种或多种另外的治疗剂组合的化合物A或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些方面，本发明提供了治疗或预防本文公开的疾病或病症的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些方面，本发明提供了用于在治疗或预防瘦素相关性疾病中使用的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些方面，本发明提供了用于在治疗或预防妊娠障碍中使用的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些方面，本发明提供了用于在治疗或预防围绝经期、绝经期或绝经后的症状(选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍和夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状)中使用的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些方面，本发明提供了用于在治疗或预防与男性更年期相关的症状(选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍、夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状)中使用的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些方面，本发明提供了用于在治疗或预防本文公开的疾病或病症中使用的、与一种或多种另外的治疗剂组合的化合物A或其药学上可接受的盐。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确指出。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以在本发明的实践或测试中使用，但是以下描述了适合的方法和材料。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，材料、方法和实例仅是说明性的，并不旨在进行限制。

根据以下详细的描述和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。

实例

所使用的缩写词列表：

NF＝国家处方集(National Formulary)；EP＝欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)；JP＝日本药局方(Japanese Pharmacopoeia)；USP-美国药典(UnitedStates Pharmacopeia)

实例1

1.1组成

1.2制备方法

对118.75克Labrasol ALF(药典级)、118.75克Tween 80(聚山梨醇酯80)(药典级)、和475.00克Peceol(甘油单油酸酯，NF，EP)进行称重，装在单独的不锈钢容器中。将Peceol放入55℃(范围在50-60℃)的烤箱中，直至准备使用。在通过氮气吹扫保持的惰性气氛下，在隔离器内部称量出62.5克化合物A(游离碱结晶型1)，直接放入单独的不锈容器中，通过使用黄色照明避光，然后用箔纸或盖子覆盖并搁置在隔离器中。在稳定的氮气流下，将Tween 80EP(NF，JP)和Peceol(NF，EP)转移到Becomix 2.5L中。在恒定的氮气吹扫下，将463.125克CapmulMCM，EP和11.875克DL-α生育酚(维生素E)，USP在黄色照明下在隔离器内部称量后直接放入单独的不锈钢容器中，然后用箔纸或盖子覆盖并搁置在该隔离器中。将两种材料合并，并用刮铲通过手工混合。将含有维生素E(USP)的容器用Capmul MCM(EP)冲洗三次，以确保该抗氧化剂的完全转移。在隔离器内部(在氮气吹扫下)，将作为无水结晶形式(型1)的化合物A缓慢添加至Capmul MCM(EP)和维生素E(USP)的混合物中，同时进行混合。一旦转移了全部分配的化合物A，自转移完成将其经由带有锯齿刀片的高架实验室混合器混合不少于15分钟，直至充分分散和润湿。然后在稳定的氮气流下，将含有化合物A的混合物转移至Becomix 2.5L中。使用LabrasolALF(NF，EP)冲洗用于化合物A混合物的容器(不少于3次)，以确保完全转移。然后关闭氮气流，并对混合物施加真空。将混合物混合不少于60分钟，直到所有化合物A目测溶解，同时保持温度在30℃-40℃。将终产品在真空下脱气不少于30分钟，然后在惰性氮气保护层下储存在密封容器中(避光)，直至进一步使用。

类似于实例1，制备以下组合物(实例1.a-d和2-7)。

实例1a

实例1b

实例1c

实例1d

实例2

实例3

填充材料	量(mg)	％w/w
			化合物A(型1)	25.00	5.00
甘油单辛酰基癸酸酯(CapmulMCM)	379.85	75.97
			聚氧基35蓖麻油(Kolliphor EL)	95.00	19.00
丁羟甲苯(BHT)	0.15	0.03
			总计	500	100

实例4

实例5

实例6

实例7

实例7a

使用可商购的旋转模头工艺将来自实例1至7的制剂包封，以生产软明胶胶囊。使用可商购的明胶胶囊。

实例8.用雌性食蟹猴进行的比较性口服PK研究。

在向雌性食蟹猴口服施用现有的硬明胶胶囊(50mg/胶囊)和含有实例1所述组合物的软明胶胶囊(25mg/胶囊)后，对化合物A的比较性PK进行评估。

在本说明书的表3中提供了硬明胶胶囊的组成(50mg/胶囊)。

研究方案

将六只雌性食蟹猴放入两组，每组三只动物。给药前需要禁食过夜(目标在8-10小时之间)，给药后四小时定向恢复食物。随意提供水。

在第1天，对于第1组，将硬明胶胶囊中的希望量的化合物A按50mg/动物(胶囊/动物)的剂量水平进行分配用于口服施用。

对于第2组，将于软明胶胶囊中的希望量的实例1按25mg/动物(胶囊/动物)的剂量水平进行分配用于口服施用。

在第8天，对于第1组，将于软明胶胶囊中的希望量的实例1按25mg/动物(胶囊/动物)的剂量水平进行分配用于口服施用。

对于第2组，将于硬明胶胶囊中的希望量的化合物A按50mg/动物(胶囊/动物)的剂量水平进行分配用于口服施用。

在第1天和第8天，开始治疗前的以及在治疗后0.5、1、2、3、4、8、12、24和48小时收集血液样品。

结果

图1和2分别显示了针对硬明胶胶囊和软明胶胶囊，来自六只雌性食蟹猴的化合物A的PK曲线。如图可以看出，对于软明胶胶囊制剂，化合物A吸收较快，其中tmax为2h，而对于硬明胶胶囊制剂则稍慢且变化更大,tmax＝3.7±2.4h。表4显示了使用硬明胶胶囊数据作为参考的Cmax和AUC_0-x暴露比率。与本研究中的硬明胶胶囊相比，观察到与软明胶胶囊施用相关的PK变异性的令人惊讶的降低，这一点通过软明胶胶囊AUC和Cmax参数的变异系数％(CV％)显著改进得以证明。对于软明胶胶囊，针对AUC和Cmax的CV％分别为37.8％和49.2％，相比之下，硬明胶制剂针对这两个参数的CV％均超过210％。当比较图1和2时，在软明胶胶囊中配制的化合物A的降低的变异性也非常明显。

表4.与现有的硬明胶胶囊制剂中的50mg化合物A相比，根据本发明的化合物A新型软明胶胶囊制剂在猴子中的单次25mg剂量后经剂量标准化的Cmax和AUC值。

^所显示的数据为剂量标准化值，以弥补针对两种制剂所使用的不同剂量

实例9.在健康人类绝经后妇女中进行的比较性口服PK研究

在1期、开放标签、随机化、交叉研究中，按现有硬明胶胶囊(50mg化合物A/胶囊)和含有实例1所述组合物的新型制剂软明胶胶囊(25mg/胶囊)向健康人类绝经后妇女口服施用，对化合物A的比较性PK进行评估。在本说明书的表3中提供了硬明胶胶囊的组成(50mg/胶囊)。

研究方案

在治疗周期1和周期2中，有三十六名健康人类绝经后妇女志愿者各自接受了作为单剂量的化合物A制剂。周期1和2的顺序是随机化的。

周期1：在禁食过夜后，施用100g化合物A的硬明胶胶囊(以2x 50mg胶囊形式)或25mg软明胶胶囊。

周期2：在禁食过夜后，施用100g化合物A的硬明胶胶囊(以2x 50mg胶囊形式)或25mg软明胶胶囊(只要是它们在周期1中未接受的)。

在第1天(周期1)和第8天(周期2)的早晨向受试者施用单剂量的化合物A。在这两个周期中，在给药前以及给药后长达72小时对血液取样以测定化合物A。

结果

对于25mg软明胶胶囊和100mg硬明胶胶囊，平均血浆化合物A浓度均迅速增加，对于软明胶制剂，具有给药后1小时的中位tmax；对于硬明胶，具有给药后1.5小时的中位tmax。表5显示了针对两种制剂的Cmax和AUC_0-24暴露PK数据。

表5.与现有硬明胶胶囊制剂中的100mg化合物A相比，根据本发明的化合物A新型软明胶胶囊制剂的Cmax和AUC值。

数据显示，与研究中的硬明胶胶囊相比，仍然显著的是，软明胶胶囊的PK变异性有明显改善，这一点如AUC和Cmax参数的CV％值所示。对于软明胶，针对AUC和Cmax的CV％分别降低到42.1％和43.1％的令人满意的水平，而对于硬明胶制剂，CV％值分别为64.7％和69.3％，这是不可接受的。

实例10.在健康人类绝经后妇女中在不同的剂量水平下使用化合物A软明胶制剂的PK研究

在1期、开放标签、随机化、交叉研究中，在四种不同剂量水平下，利用新型软明胶制剂向健康人类绝经后妇女口服施用后，对化合物A的PK进行评估。然而对于该研究，根据实例1a将化合物A配制成40mg胶囊。

研究方案

将健康人类绝经后妇女纳入由四个群组(每个群组11-13名受试者)组成的研究中，这些受试者被分配至配制为软明胶胶囊的化合物A的四个剂量水平，如下所示：群组1，40mg(1个软明胶胶囊)；群组2，80mg(2x 40mg胶囊)；群组3，120mg(3x 40mg胶囊)；群组4，160mg(4x 40mg胶囊)。在禁食过夜后的第1天早晨，以各自的群组中以单剂量对受试者施用一个或多个胶囊。然后，每个受试者以其指定的水平接受单剂量，再持续7天(第7天)以达到稳态。在第1天和第7天在给药前和给药后对血液取样以测定化合物A。

结果

如先前观察到的，血浆中化合物A的平均浓度迅速增加，在单次和重复每日给药后，对于所有四个软明胶群组，其中位tmax在给药后1.0至1.5小时。对于所有剂量组的Cmax和AUC暴露PK数据，表6中显示的是在单剂量后的数据(第1天数据)，表7中显示的是重复每日给药后的数据(第7天)。

表6.在第1天单次口服施用后，根据本发明的化合物A新型软明胶胶囊制剂的Cmax和AUC值，按四个不同的剂量水平。

表7.在重复每日口服施用后，在第7天，根据本发明的化合物A新型软明胶胶囊制剂的Cmax和AUC值，按四个不同的剂量水平。

在单次和重复每日给药后，随着剂量水平的增加，观察到暴露的适度超比例增加。在7天的给药期间内还存在有适度的积聚。然而，值得注意的是，在施用软明胶胶囊的单剂量后，对于AUC和Cmax参数的PK变异性(CV％值)持续显著降低(表6)；在每日重复给药后，这种情况尤为持久(表7)。在用软明胶制剂进行的重复7天每日一次剂量后降低的CV％值达到稳态这一效果尤其显著，因为对于80、120和160mg剂量，不管每天向受试者施用的40mg软明胶胶囊的倍数如何都会实现所述稳态。例如160mg的剂量需要4x 40mg的胶囊。如实例11所示，与固体剂型硬明胶胶囊相比，用软明胶胶囊制剂实现的PK变异性的关键参数的改善水平是非常明显的。

相比硬明胶胶囊，用软明胶胶囊还观察到生物利用度的其他关键PK参数的改善。在1b/2期临床试验中，在患有所描述的中度至重度血管舒缩症状的绝经后妇女中，使用于软明胶胶囊中的每日一次80mg化合物A实现的稳态暴露类似于用硬明胶胶囊中的‘最大功效’150mg剂量的化合物A实现的暴露(表8)，表明使用所发现的软明胶制剂可以达到治疗性暴露的所需水平。这些数据也再次证明了相比硬明胶胶囊，使用软明胶胶囊制剂的经改善的PK变异性，这分别由降低的CV％值(38.7％相比于不可接受的97.8％)证明。

表8.由重复每日口服施用根据本发明的化合物A新型软明胶胶囊制剂相比表2的硬明胶胶囊，对给出相似暴露的剂量进行的比较。

使用软明胶胶囊观察到的生物利用度的改善表明，与硬明胶制剂相比，用于达到功效而配制的化合物A的量预期减少接近50％，从而给出的另外益处是制造这种药物的低商品成本。

实例11.在重复剂量研究中证明降低的变异性，使用软明胶胶囊制剂相比于固体剂量硬明胶胶囊制剂

稳态最低和最高PK值(Cmax和AUC_0-24)和它们彼此之间的比率列在表9中，其来自在绝经后妇女中进行的涉及化合物A无水结晶形式(型1)的硬明胶胶囊制剂重复给药(参见表3的制剂)的1b/2期临床研究，以及涉及在相同的受试者群体中进行的按软明胶胶囊的4个不同剂量水平重复给药的实例10所述的1期研究，表9中还列出了几何平均数和CV％值。

表9.来自在绝经后女性中使用软明胶和硬明胶胶囊的重复剂量研究的稳态PK数据，显示最低和最高值和其彼此之间的比率以及CV％值

表9中显示的最小和最大比率PK参数数据证实了与固体剂型硬明胶制剂相比，根据本发明的化合物A的软明胶制剂的变异性的显著且令人惊讶地降低。从以下内容可以看出明显的优势：软明胶胶囊的PK参数的较低比率，范围仅为从2.9至5.1，而对于硬明胶胶囊，其值的范围为6.1至36.5；同样，软明胶胶囊的较低的CV％值范围为可接受的水平，其为26.9％至45.7％，相比之下，硬明胶胶囊为64.7％至131.2％。

这些数据以及可以实现化合物A的治疗性暴露的证明一起证实了，从PK参数的角度来看，根据本发明的化合物A的软明胶制剂完全适合于进一步开发。

实例12.证明软明胶制剂的良好稳定性的研究

需要满足的第三个关键测试是证明所发现的软明胶胶囊制剂具有良好长期的稳定性。在稳定室中，在加速的稳定性条件(即40℃/75％相对湿度)下，对使用实例1.1和1a中所述的组合物生产的软明胶胶囊进行评估。将来自实例1.1的软明胶胶囊放在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中保持稳定性。将实例1a中的那些包装在alu:alu泡罩中。在这些加速的稳定性条件下，两种软明胶胶囊制剂都显示良好的稳定性，其通过实例1.1经过6个月检测到有限量的总杂质以及实例1a经过3个月(其中无杂质可以被检测到)所示。

表10.在加速的稳定性条件下，针对配制为软明胶胶囊的化合物A的测定结果

关键：LTLOQ-小于定量限；DNA–数据尚不可得

对来自这些研究的软明胶胶囊进行的检查也显示没有发现重结晶、沉淀或相分离的证据。

因此，配制成软明胶胶囊的化合物A在这些加速的稳定性条件下表现出非常好的稳定性，表明这些组合物在环境条件下适于制造、分配和长期储存。

这些显著的PK和稳定性数据证实，意料不到发现的根据本发明的化合物A的新颖制剂完全适合于进一步的临床开发。

上面的描述完全公开了包括其优选实施例的本发明。对本文具体公开的实施例进行的修改和改善在所附权利要求的范围内。无需进一步阐述，据信本领域技术人员可以使用前面的描述来最大程度地利用本发明。因此，本文的实例应被解释为仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本发明的范围。将其中要求保护专有属性或特权的本发明的实施例定义如下。

Claims (25)

1.一种药物制剂，其包含：

(a)2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S,9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙酰胺(化合物A)：

或其药学上可接受的盐；和

(b)至少一种增溶剂。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中化合物A为结晶形式。

3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中化合物A为无水结晶型1。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，该药物制剂进一步包含抗氧化剂。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，该药物制剂进一步包含乳化剂。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物制剂，该药物制剂进一步包含一种或多种另外的治疗剂。

7.根据权利要求1或4-6中任一项所述的药物制剂，该药物制剂是液体口服制剂。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物制剂，该药物制剂是软明胶胶囊。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物制剂，其中该药物制剂中化合物A的浓度的范围为0.8％w/w至15％w/w。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中该药物制剂中化合物A的量的范围为10mg至80mg。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物制剂，其中所述增溶剂选自辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)、甘油单辛酰基癸酸酯(Capmul MCM)、聚氧基35蓖麻油(KolliphorEL)、聚山梨醇酯80(Tween80)，或其混合物。

12.根据权利要求1-10中任一项所述的药物制剂，其中所述增溶剂是甘油单辛酰基癸酸酯(Capmul MCM)、辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)和聚山梨醇酯80(Tween 80)的混合物，其中甘油单辛酰基癸酸酯(Capmul MCM)的浓度的范围为30％w/w至40％w/w，辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)的浓度的范围为9％w/w至10％w/w，聚山梨醇酯80(Tween 80)的浓度的范围为9％w/w至10％w/w。

13.根据权利要求5-12中任一项所述的药物制剂，其中所述乳化剂是甘油单油酸酯(Peceol)。

14.根据权利要求4-13中任一项所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂选自DL-α生育酚(维生素E)、丁羟甲苯(BHT)、和丁羟基茴香醚(BHA)及其混合物。

15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂是浓度范围为0.05％w/w至1.5％w/w的DL-α生育酚(维生素E)。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物制剂，该药物制剂包含化合物A、甘油单辛酰基癸酸酯(Capmul MCM)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、甘油单油酸酯(Peceol)和DL-α生育酚(维生素E)。

17.根据权利要求1-15中任一项所述的药物制剂，该药物制剂包含化合物A、甘油单辛酰基癸酸酯(Capmul MCM)、辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、甘油单油酸酯(Peceol)和DL-α生育酚(维生素E)。

18.根据权利要求17所述的药物制剂，其包含：

(a)约1％w/w至约10％w/w或5％w/w至10％w/w的化合物A；

(b1)以30％w/w至40％w/w浓度范围存在的甘油单辛酰基癸酸酯(MCM)；

(b2)以7％w/w至13％w/w浓度范围存在的辛酰己酰聚氧基-8甘油酯(Labrasol ALF)；

(b3)以7％w/w至13％w/w浓度存在的聚山梨醇酯80(Tween 80)；

(c)以约33％w/w至43％w/w浓度范围存在的甘油单油酸酯(Peceol)；和

(d)以0.05％w/w至1.5％w/w或0.5％w/v至1.0％w/v浓度范围存在的DL-α生育酚(维生素E)。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物制剂，该药物制剂用于在治疗或预防性激素依赖性疾病或在治疗或预防病症中使用，其中所述病症是与围绝经期、绝经期或绝经后相关的症状，该症状选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍和夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状；或其中所述病症是与男性更年期相关的症状，该症状选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍和夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状。

20.根据权利要求19所述的用于所述用途的药物制剂，其中所述性激素依赖性疾病选自子宫内膜异位、子宫纤维变性、经期大量出血、多囊性卵巢综合征(PCOS)和热潮红。

21.根据权利要求19所述的用于所述用途的药物制剂，其中所述性激素依赖性疾病是热潮红。

22.用于在治疗或预防病症中使用的化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述病症是围绝经期、绝经期或绝经后的症状，所述症状选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍和夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状；或与男性更年期相关的症状，该症状选自过量体脂和/或过量体重的病理性增加、失眠、睡眠障碍、夜间苏醒、焦虑和抑郁、尿急和排尿困难的泌尿症状。

23.一种用于制备根据权利要求1-18所述的药物制剂的方法，该方法通过将化合物A或其药学上可接受的盐与至少一种赋形剂混合。

24.根据权利要求23所述的方法，其中化合物A为无水结晶型1。

25.一种用于生产软明胶胶囊的方法，该方法包括如下步骤：提供胶囊壳；将包含化合物A或其药学上可接受的盐的制剂与至少一种赋形剂混合；以及将所述制剂装入所述胶囊壳中。

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