JP7433252B2 - Nk-1/nk-3受容体二重アンタゴニストを含む新規な医薬製剤 - Google Patents
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Description
(a)2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-[(7S,9aS)-7-(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-3-ピリジニル}-N,2-ジメチルプロパンアミド(化合物A)
(b)少なくとも1種の可溶化剤と
を含む医薬製剤を提供する。
(a)化合物Aと
(b)少なくとも1種の可溶化剤と
を含む医薬製剤を提供する
本明細書及び特許請求の範囲で使用される量、パーセンテージ又は割合、及び数値のすべてを表現する数は、すべての例において、「約」という用語で修飾されると理解されるべきである。
一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、化合物A又は医薬として許容されるその塩を含む。
一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、可溶化剤を含む。
。オレイン酸((Z)-9-オクタデセン酸[112-80-1])、Crodolene、Crossential 094、Emersol、Glycon、Groco、Hy-Phi、Industrene、Metaupon、Neo-Fat、Prioleneとも呼ばれる。オレイルアルコール((Z)-9-オクタデセン-1-オール[143-28-2])、HD-Eutanol V PH、Novol、Ocenolとも呼ばれる。リン脂質、Coatsome、Lipoidとも呼ばれ、具体例がジラウロイルホスファチジルコリン[18194-25-7]のリン脂質、Coatsome MC-2020、PhosphoLipid-DPAPCとも呼ばれる;ジミリストイルホスファチジルコリン[18194-24-6]、Coatsome MC-4040、Lipoid PC 14:0/14:0(DMPC)、PhospoLipid-DMPCとも呼ばれる;ジパルミトイルホスファチジルコリン[63-89-8]、Coatsome MC-6060、Lipoid PC 16:0/16:0(DPPC)、PhospoLipid-DPPCとも呼ばれる;ジステアロイルホスファチジルコリン[816-94-4]、Coatsome MC-8080、Lipoid PC 18:0/18:0(DSPC)、PhospoLipid-DSPCとも呼ばれる;ジオレオイルホスファチジルコリン[4235-95-4]、Coatsome MC-8181、Lipoid PC 18:1/18:1(DOPC)、PhospoLipid-DOPCとも呼ばれる;ジエルコイルホスファチジルコリン[51779-95-4]、PhospoLipid-DERPCとも呼ばれる;パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン[26853-31-6]、Coatsome MC-6081、PhospoLipid-POPCとも呼ばれる;ジミリストイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[67232-80-8]、Coatsome MG-4040LS、Lipoid PG 14:0/14:0(DMPG)、PhospoLipid-DMPGとも呼ばれる;ジパルミトイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[67232-81-9]、Coatsome MG-6060LS、Lipoid PG 16:0/16:0(D
PPG)、PhospoLipid-DPPGとも呼ばれる;ジステアロイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[67232-82-0]、Coatsome MG-8080LS、Lipoid PG 18:0/18:0(DSPG)、PhospoLipid-DSPGとも呼ばれる;ジオレオイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[62700-69-0]、Lipoid PG 18:1/18:1(DOPG)、PhospoLipid-DOPGとも呼ばれる;パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセリン、ナトリウム塩[81490-05-3]、Lipoid PG 16:0/18:1(POPG)、PhospoLipid-POPGとも呼ばれる;ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン[998-07-02]、Coatsome ME-4040、Lipoid PE 14:0/14:0(DMPE)とも呼ばれる;ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン[923-61-5]、Coatsome ME-6060、Lipoid PE 16:0/16:0(DPPE)とも呼ばれる;ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン[1069-79-0]、Coatsome ME-8080、Lipoid PE 18:0/18:0(DSPE) とも呼ばれる;ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン[4004-05-1]、Coatsome ME-8181、Lipoid PE 18:1/18:1(DOPE) とも呼ばれる;ジミリストイルホスファチジン酸、ナトリウム塩[80724-31-8]、Coatsome MA-4040LSとも呼ばれる;ジパルミトイルホスファチジン酸、ナトリウム塩[74427-52-4]、Coatsome MA-6060LS、Lipoid PA 16:0/16:0(DPPA) とも呼ばれる;ジステアロイルホスファチジン酸、ナトリウム塩[108321-18-2]、Coatsome MA-8080LS、Lipoid PA 18:0/18:0(DSPA)とも呼ばれる;ジオレオイルホスファチジルセリン、ナトリウム塩[70614-14-1]、Coatsome MS-8181LSとも呼ばれる。ポラクリレックス樹脂(メタクリル酸とジビニルベンゼンのコポリマー[50602-21-6;80892-32-6])、Amberlite IRP-64とも呼ばれる。ポロキサマー(α-hydro-ω-ヒドロキシポリ(オキシエチレン)ポリ(オキシプロピレン)ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー[9003-11-6])、Lutrol、Monolan、Pluracare、Pluronic、Supronic、Surfonic、Synperonicとも呼ばれる。ポリメタクリレート、Acryl-EZE、Drugcoat、Eastacryl、Eudragitとも呼ばれ、具体例がポリ(メタクリル酸ブチル、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メタクリル酸メチル)1:2:1[24938-16-7]のKollicoat MAE、Eudragit E 100、Eudragit E 12.5、Eudragit E POとも呼ばれる;ポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル)2:1[9010-88-2]、Eudragit NE 30 D、Eudragit NE 40 D、Eudragit NM 30 Dとも呼ばれる;ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1[25806-15-1]、Eudragit L 100、Eudragit L 12.5とも呼ばれる;ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1[25212-88-8]、Acryl-EZE 93A、Acryl-EZE MP、Eudragit L 30 D-55、Eudragit L 100-55、Eastacryl 30D、Kollicoat MAE 30 DP、Kollicoat MAE 100 Pとも呼ばれる;ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2[25086-15-1]、Eudragit S 100、Eudragit S 12.5、Eudragit FS 30Dとも呼ばれる;ポリ(アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸)7:3:1[33434-24-1]、Eudragit RL 100、Eudragit RL PO、Eudragit RL 30 D、Eudragit RL 12.5、Eudragit RS 100、Eudragit RS PO、Eudragit RS 30 D、Eudragit RS 12.5とも呼ばれる。ポリオキシエチレンアルキルエーテル(ポリエチレングリコールモノセチルエーテル[9004-95-9]、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテル[9002-92-01]、ポリエチレングリコールモノオレイルエーテル[9004-98-2]、ポリエチレングリコールモノステアリルエーテル[9005-00-9])、Brij、Cremophor A、Cyclogol 1000、Emalex、Emulgen、Ethosperse、Genapol、Hetoxol、Hostacerin、Jeecol、Lipocol、Lumulse、Nikkol、Procol、Ritholethとも呼ばれ、具体例がCetomacrogol 1000のRitox、Cresmer 1000とも呼ばれる;ポリオキシル6セトステアリルエーテル、Ceteareth 6、Cremophor A6とも呼ばれる;ポリオキシル20セトステアリルエーテル、Brij CS-20、Ceteareth 20、Cremophor A20 polyether、Genapol T200、Hetoxol CS-20、Jeecol CS-20、Lipocol SC-20、Lumulse CS-20、Ritacet 20とも呼ばれる;ポリオキシル25セトステアリルエーテル、Brij CS25、Ceteareth 25、Cremephor A25、Hetoxol CS-25とも呼ばれる;ポリオキシル2セチルエーテル、Brij C2、Hetoxol CA-2、Jeecol CA-10、Lipocol C-2、Nikkol BC-2、Procol CA-2とも呼ばれる;ポリオキシル10セチルエーテル、Brij C10、Jeecol CA-10、Lipocol C-10、Nikkol BC-10TX、Procol CA-10とも呼ばれる;ポリオキシル20セチルエーテル、Brij C20、Hetoxol CA-20、Jeecol CA-20、Lipocol C-20、Nikkol BC-20TXとも呼ばれる;ポリオキシル26グリセリルエーテル、Ethosperse G-26、Genapol G-260、Glycereth-26、Hetoxide G-26、Jeechem GL-26とも呼ばれる;ポリオキシル4ラウリルエーテル、Brij L4、Ethosperse LA-4、Genapol LA 040、Hetoxol LA-4、Jeecol LA
-4、Lipocol L-4、Lumulse L-4、Nikkol BL-4.2、Procol LA-4とも呼ばれる;ポリオキシル9ラウリルエーテル、Brij L9、Hetoxol LA-9、Jeecol LA-9、Nikkol BL-9EXとも呼ばれる;ポリオキシル12ラウリルエーテル、Hetoxol LA-12、Jeecol LA-12、Lipocol L-12、Lumulse L-12、Procol LA-12とも呼ばれる;ポリオキシル23ラウリルエーテル、Brij L23、Ethosperse LA-23、Genapol LA 230、Hetoxol LA-23、Jeecol LA-23、Lipocol L-23、Lumulse L-23、Procol LA-23、Ritox 35とも呼ばれる;ポリオキシル2オレイルエーテル、Brij O2、Genapol O 020、Jeecol OA-2、Lipocol O-2、Nikkol BO-2V、Procol OA-2、Ritoleth 2とも呼ばれる;ポリオキシル10オレイルエーテル、Brij O10、Genapol O 100、Hetoxol OA-10、Jeecol OA-10、Lipocol O-10、Nikkol BO-10V、Procol OA-10、Ritoleth 10とも呼ばれる;ポリオキシル20オレイルエーテル、Brij O20、Genapol O 200、Jeecol OA-20、Lipocol O-20、Nikkol BO-20V、Procol OA-20、Ritoleth 20とも呼ばれる;ポリオキシル2ステアリルエーテル、Brij S2、Genapol HS 020、Hetoxol STA-2、Jeecol SA-2、Lipocol S-2、Nikkol BS-2、Procol SA-2とも呼ばれる;ポリオキシル10ステアリルエーテル、Brij S10、Hetoxol STA-10、Jeecol SA-10、Lipocol S-10、Procol SA-10とも呼ばれる;ポリオキシル20ステアリルエーテル、Brij S20、Jeecol SA-20、Lipocol S-20とも呼ばれる;ポリオキシル21ステアリルエーテル、Brij S721、Jeecol SA-21、Lipocol S
-21、Ritox 721とも呼ばれる;ポリオキシル100ステアリルエーテル、Brij S100、Hetoxol STA-100、Jeecol SA-100とも呼ばれる。ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(ポリエトキシ化ヒマシ油[61791-12-6])、Acconon、Etocas、Eumulgin、Jeechem、Kolliphor、Lipocol、Lumulse、Nikkol、Protachemとも呼ばれ、具体例がポリオキシル5ヒマシ油のSimulsol、Etocas 5、Hetoxide C-5、Jeechem CA-5、Lumulse C0-5とも呼ばれる;ポリオキシル9ヒマシ油、Jeechem CA-9、Protachem CA-9とも呼ばれる;ポリオキシル15ヒマシ油、Etocas 15、Jeechem CA-15、Protochem CA-15とも呼ばれる;ポリオキシル35ヒマシ油、Etocas 35、Super refined Etocas 35、Emulgin RO 35 PH、Kolliphor EL、Kolliphor ELPとも呼ばれる;ポリオキシル40ヒマシ油、Acconon CA-40、Croduret 40、Etocas 40、Eumulgin RO 40、Hetoxide C40、Jeechem CA-40、Lumulse CO-40、Marlowet R40、Nikkol CO 40TX、Protochem CA-40とも呼ばれる;ポリオキシル40水素化ヒマシ油、Croduret 40、Eumulgin HRE 40PH、Hetoxide HC40、Jeechem CAH-40、Kolliphor RH 40、Lipocol HCO-40、Lipocol LAV HCO-40、Lumulse HCO 40、Nikkol HCO 40 Pharma、Protachem CAH-40とも呼ばれる;ポリオキシル60ヒマシ油、Jeechem CA-60、Nikkol CO 60TXとも呼ばれる;ポリオキシル60水素化ヒマシ油、Croduret 60、Eumulgin HRE 60、Hetoxide HC60、Jeechem CAH-60、Kolliphor RH 60、Lipocol HCO-60、Nikkol HCO 60、Protach
em CAH-60とも呼ばれる;ポリオキシル100ヒマシ油、Jeechem CA-100とも呼ばれる;ポリオキシル100水素化ヒマシ油、Jeechem CA-100、Nikkol HCO 100とも呼ばれる;ポリオキシル200ヒマシ油、Hetoxide C200、Jeechem CA200とも呼ばれる;ポリオキシル200水素化ヒマシ油、Jeechem CAH-200とも呼ばれる。具体例がポリソルベート20(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート[9005-64-5])のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Alkest TW20、Armotan PML20、Atmer 110、Cremophor PS 20、Crillet 1、Crillet 1 HP、Crillet 1 HPW、Drewmulse、Durfax 20、E432、Eumilgin SML 20、Glyosperse L-20、Hetsorb L-20E、Hodag PSML-20、Kaopan TW L120、Lamsorb SML-20、Liposorb L-20、Liposorb L-20K、Montanox 20、Nissan Nonion LT-221、Norfox Sorbo T20、POE-SML、Protasorb L-20-K、Ritabate 20、Sorbax PML-20、Sorgen TW-20、T-Maz 20、T-Maz 20K、Protasorb L-20、Tego SML-20、Tween 20、Tween 20HP、Tween 20Lとも呼ばれる;ポリソルベート21(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート[9005-64-5])、Crillet 11、Hodag PSML-4、Protasorb L-5、Tween 21とも呼ばれる;ポリソルベート40(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート[9005-66-7])、Atmer 112、Crillet 2、E434、Eumulgin SMP、Glyosperse S-20、Hodag-PSMP-20、Lamesorb SMP-20、Liposorb P-20、Lonzest SMP-20、Montanax 40、Protosorb P-20、Ritabate 40、Sorbax PM
P-20、Tween 40とも呼ばれる;ポリソルベート60(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート[9005-67-8])、Alkest TW 60、Atlas 70K、Atlas Armotan PMS 20、Cremophor PS-60、Crillet 3、Crillet 3HP、Crillet 3 Super、Drewpone 60K、Durfax 60、Durfax 60K、E435、Emrite 6125、Eumulgin SMS、Glyosperse S-20 KFG、Hetsorb S-20E、Hodag PSMS-20、Hodag SVS-18、Kaopan TWS120、Lamsorb SMS-20、Liposorb S-20、Liposorb S-20K、Lonzest SMS-20、Montanox 60、Nikkol TS-10、Norfox Sorbo T-60、Polycon T60K、Protsorb S-20、Ritabate 60、Sorbax PMS-20、T-Maz 60、T-max 60KHS、Tego SMS60、Tween 60、Tween 60K、Tween 60 Veg、Tween 60 VSとも呼ばれる;ポリソルベート61(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート[9005-67-8])、Crillet 31 L02、Hetsorb S-4、Hodag PSMS-4、Liposorb S-4、Protasorb S-4、Tween 61、Tween 61 N、Tween 61 V、Tween 61 Vegとも呼ばれる;ポリソルベート65(ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート[9005-71-4])、Alkamuls PSTS-20、Crillet 35、E436、Glyosperse TS-20 KFG、Hodag-PSTS-20、Lamsorb STS-20、Lanzet STS-20、Liposorb TS-20、Montonax 65、Protasorb STS-20、Sorbax PTS-20、T-Maz 65K、Tween 65、Tween 65K、Tween 65 Vとも呼ばれる;ポリソルベート80(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート[9005-65-6])、Alkest TW 80、Atlas E、Atmer 116、Armotan PMO 20、Cremophor PS 80、Crillet 4、Crillet 4 HP、Crillet 4 Super、Crillet 50、Drewmulse POE-SMO、Drewpone 80K、Durfax 80、Durfax 80K、E433、Emrite 6120、Eumulgin SMO、Glyosperse O-20、Hetsorb O-20E、Hodag PSMO-20、Liposorb O-20、Liposorb O-20K、Montanox 80、Olethytan 20、Polysorbat 80、Protasorb O-20、Ritabate 80、Sepitrap 80、Tego SMO-80、Tego SMO-80V、Tween 80、Tween 80 HP、Tween 80K、Tween 80 LM、Tween 80 SP、Tween 80 V、Tween 80 Vegとも呼ばれる;ポリソルベート81(ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート[9005-65-6])、Crillet 41、Hetsorb-O5E、Hodag PSMO-5、Protsorb O-5、Sorbax PMO-5、T-Maz 81、Tego SMO 81、Tween 81、Tween 81Nとも呼ばれる;ポリソルベート85(ポリオキシエチレン20ソルビタントリオレエート[9005-70-3])、Alkamuls PSTO-20、Atmer 118、Crillet 45、Crillet 45LD、Glyosperse TO-20、Hetsorb TO-20E、Hodag PSTO-20、Liposorb TO-20、Lonzest STO-20、Montanox 85、Protasorb TO-20、Sorbax PTO-20、Tego STO 85、Tween 85、Tween 85LM、Tween 85N、Tween 85Vとも呼ばれる;ポリソルベート120(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノイソステアレート[66794-58-9])、Crillet 6とも呼ばれる。ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(2-ヒドロキシエチル-12-ヒドロキシオクタデカノエート[70142-34-6])、Solutol HS 15とも呼ばれる。具体例がカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド[73398-61-5;223129-75-7]のポリオキシルグリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、DUBCARE GPE 810、Labrasol ALFとも呼ばれる;ラウロイルポリオキシルグリセリド[57107-95-6]、ラウロイルポリオキシル-6グリセリド、Gelucire 44/14、Labrafil M2130CSとも呼ばれる;リノレオイルポリオキシルグリセリド[61789-25-1]、リノレオイルポリオキシル-6グリセリド、Labrafil M2125CSとも呼ばれる;オレオイルポリオキシルグリセリド[68424-61-3;9004-96-0]、オレオイルポリオキシル-6グリセリド、DUBCARE OLGA SF、Labrafil M1944CSとも呼ばれる;ステアロイルポリオキシルグリセリド[1323-83-7;9005-08-07]、ステアロイルポリオキシル-32グリセリド、Gelucire 50/13、Simulsol L165 PHAとも呼ばれる。ポリビニルアセテートフタレート[34481-48-6]。ポビドン(1-エテニル-2-ピロリジノンホモポリマー[9003-39-8])、E1201、Kollidon、Plasdone、Povipharmとも呼ばれる。ジラウリン酸プロピレングリコール(2-ドデカノイルオキシプロピルドデカノエート[22788-19-9])、Capmul PG-2L、E477、Emalex PG di-Lとも呼ばれる。モノラウリン酸プロピレングリコール(1,2-プロパンジオールモノラウレート[27194-74-7;142-55-2])、Capmul PG-12、Cithrol PGML、E-477、Emalex PGML、Imwitor 412、Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC、Schercemol PGML、STELLIESTERS LPGとも呼ばれる。ピロリドン(2-ピロリジノン[616-45-5])、Kollisolv PYR、Soluphor Pとも呼ばれる。重炭酸ナトリウム(炭酸一ナトリウム塩[144-55-8])、E500、Effer-Sodaとも呼ばれる。ラウリル硫酸ナトリウム(硫酸モノドデシルエステルナトリウム塩(1:1)[151-21-3])、Elfan 240、Texapon K12Pとも呼ばれる。ナトリウムポリスチレンスルホネート(スチレン、スルホン化ナトリウム塩とのジビニルベンゼンコポリマー[63182-08-1])、AMBERLITE IRP69、Kayexalate、Kionex、Resonium A、Solystatとも呼ばれる。具体例がソルビタンジイソステアレート(ソルビタンジイソオクタデカノエート[68238-87-9])のソルビタンエステル;ソルビタンジオレエート((Z,Z)-ソルビタンジ-9-オクタデカノエート[29116-98-1]);ソルビタンモノイソステアレート(ソルビタンモノイソオクタデカノエート[71902-01-7])、Arlacel 987、Crill 6、Montane 70とも呼ばれる;ソルビタンモノラウレート(ソルビタンモノドデカノエート[1338-39-2])、Alkamuls SML、Arlacel 20、Armotan ML、Crill 1、Dehymuls SML、E493、Emsorb 2515、Glycomul L、Hodag SML、Liposorb L-80、Montane 20、Protachem SML、Sorbester P12、Sorbirol L、Span 20、Tego SMLとも呼ばれる;ソルビタンモノオレエート((Z)-ソルビタンモノ-9-オクタデセノエート[1338-43-8])、Ablunol S-80、Alkamuls SMO、Arlacel 80、Armotan MO、Capmul O、Crill 4、Crill 50、Dehymuls SMO、Drewmulse SMO、Drewsorb 80K、E494、Glycomul O、Emsorb 2500、Glycomul O、Hodag SMO、Lamesorb SMO、Liposorb O、Montane 80、Nikkol SO-10、Nissan nonion OP-80R、Norfox Sorbo S-80、Polycon S80 K、Protosorb SMO、Protachem SMO、S-Maz 80K、Sorbester P17、Sorbirol O、Sorgen 4
0、Sorgen S-40-H、Span 80、Tego SMOとも呼ばれる;ソルビタンモノパルミテート(ソルビタンモノヘキサデカノエート[26266-57-9])、Ablunol S-40、Arlacel 40、Armotan MP、Crill 2、Dehymuls SMP、E495、Glycomul P、Hodag SMP、Lamesorb SMP、Liposorb P、Montane 40、Nikkol SP-10、Nissan nonion PP-40R、Protachem SMP、Protosorb SMP、Sorbester P16、Sorbirol P、Span 40とも呼ばれる;ソルビタンモノステアレート(ソルビタンモノオクタデカノエート[1338-41-6])、Ablunol S-60、Alkamuls SMS、Arlacel 60、Armotan MS、Atlas 110K、Capmul S、Crill 3、Dehymuls SMS、Drewmulse SMS、Drewsorb 60K、Durtan 60、Durtan 60K、E491、Famodan MS Kosher、Glycomul S FG、Glycomul S KFG、Hodag SMS、Lamesorb SMS、Liposorb S、Liposorb SC、Liposorb S-K、Montane 60、Nikkol SP-60R、Norfox Sorbo S-60FG、Polycon S60K、Protachem SMS、Prote-sorb SMS、S-Maz 60K、S-Maz 60KHS、Sorbester P18、Sorbirol S、Sorgen 50、Span 60、Span 60K、Span 60 VS、Tego SMSとも呼ばれる;ソルビタンセスキイソステアレート(ソルビタンセスキイソオクタデカノエート[71812-38-9])、Protachem SQIとも呼ばれる;ソルビタンセスキオレエート((Z)-ソルビタンセスキ-9-オクタデカノエート[8007-43-0])、Arlacel C、Arlacel 83、Crill 43、Glycomul SOC、Hodag SSO、Liposorb SQO、Montane 83、Nikkol SO-15、Nissan nonion OP-83RAT、Protachem SOC、Sorgen 30、Sorgen 30、Sorgen S-30-Hとも呼ばれる;ソルビタンセスキステアレート(ソルビタンセスキオクタデカノエート[51938-44-4]);ソルビタントリイソステアレート(ソルビタントリイソオクタデカノエート[54392-27-7]);ソルビタントリラウレート(ソルビタントリドデカノエート[71217-21-5])、Span 25とも呼ばれる;ソルビタントリオレエート((Z,Z,Z)-ソルビタントリ-9-オクタデセノエート[26366-58-0])、Ablunol S-85、Arlacel 85、Crill 45、Glycomul TO、Hodag STO、Liposorb TO、Montane 85、Nissan nonion OP-85R、Protachem STO、Prote-sorb STO、S-Maz 85K、Sorbester P37、Span 85、Tego STOとも呼ばれる;ソルビタントリステアレート(ソルビタントリオクタデカノエート[26658-19-5])、Alkamuls STS、Crill 35、Crill 41、Drewsorb 65K、E492、Famodan TS Kosher、Glycomul TS KFG、Hodag STS、Lamesorb STS、Liposorb TS、Liposorb TS-K、Montane 65、Protachem STS、Prote-sorb STS、Sorbester P38、Span 65、Span 65Kとも呼ばれる。ステアリン酸(オクタデカン酸[57-11-4])、Crodacid E570、Cristal G、Cristal S、Dermofat 4919、Dervacid、DUBCARE STEA、E570、Edenor、Emersol、Extra AS、Extra P、Extra S、Extra ST、Hystrene、Industrene、Kortacid 1895、Pearl Steric、Pristerene、Speziol L2SM GF、Stellipress Micro、Tegostearic、TriStarとも呼ばれる。パルミチン酸スクロース([6-[3,4-ジヒドロキシ-2,5-ビス(ヒ
ドロキシメチル) オキスラン-2-イル]オキシ-3,4,5-トリヒドロキシオキサン-2-イル]メチルヘキサデカノエート[26446-38-8]))、E473、Ryoto、Sisterna PS750-C、STELLIESTERS SE 15P、Surfhope SE Cosme、Surfhope SE Pharmaとも呼ばれる。ステアリン酸スクロース(モノステアリン酸スクロース[25168-73-4];ジステアリン酸スクロース[27195-16-0];トリステアリン酸スクロース[27923-63-3]))、Crodesta F、E473、Sisterna SP、STELLIESTERS SE 5S、Surfhope SE、Tegosoft TEとも呼ばれる。トリカプリリン(1,3-ジ(オクタノイルオキシ)プロパン-2-イルオクタノエート[538-23-8])、Captex 8000、Hest TC、Miglyol 808、Rofetan GTC、Trivent OC-Gとも呼ばれる。トリメチル-β-シクロデキストリン(トリ-O-メチル-β-シクロデキストリン[55216-11-0])とも呼ばれる。トリオレイン(2,3-ビス[[(Z)-オクタデカ-9-エノイル]オキシ]プロピル(Z)-オクタデカ-9-エノエート[122-32-7]、Captex GTOとも呼ばれる。ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート(4-O-(2-ヒドロキシエチル-1-O-[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)-3,4-ジヒドロクロメン-6-イル)ブタンジオエート[9002-96-4;30999-06-5])、Speziol TPGS Pharma、VEGSとも呼ばれる。
一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、乳化剤を含む。
1299、Lunac L70、Neo-fat 12、Neo-fat 12-43、Ninol AA62 Extra、Prifac 2920、Univol U314、Wecoline 1295とも呼ばれる。酸化マグネシウム[1309-48-4]、Descote、E530、Magcal、Magchem 100、Magnyox、Marmag、Oxymagとも呼ばれる。中鎖トリグリセリド[438544-49-1]、Bergabest、Captex 300、Captex 355、Coconad、Crodamol GTCC、Delios、Kollisolv MCT、Labrafac CC、Labrafac Lipo、Labrafac WL1349、Miglyol 810、Miglyol 812、Myritol、Neobee M5、Nesatol、ProKote 2855、Stelliesters MCT、Waglinol 3/9280とも呼ばれる。メチルセルロース(セルロースメチルエステル[9004-67-5]、Benecel、BonuCel、Cellacol、Culminal MC、E461、Mapolose、Methocel、Metolose、Rutocel A 55 RT、Tylose、Viscolとも呼ばれる。ミネラル油[8012-95-1]及びラノリンアルコール[8027-33-6]、Amerchol L-101、Protalan M-16、Protalan M-26、Vilvanolinとも呼ばれる。変性デンプン(アセチル化アジピン酸架橋デンプン[65996-63-6];酸処理ワキシーコーンスターチ[68909-37-5];リン酸架橋デンプン、ワキシーコーンベース[55963-33-2];酸化ワキシーコーンスターチ[65996-62-5];オクテニルコハク酸デンプンナトリウム[66829-29-6]を含む)、Amprac、C*Pharm、Capsul、Clearam、Cleargum、E1401-1452、Hi-Cap、Instant Pure-Cote、Lycoat、Pure-Cote、Pure-Gel、Purity、Purity Gum、Uni-Pureとも呼ばれる。モノエタノールアミン(2-アミノエタノール[141-43-5])。ミリスチン酸(テトラデカン酸[5
44-63-8]、Edenor C14 98-100とも呼ばれる。ミリスチルアルコール(テトラデカン-1-オール[112-72-1])、Dytol R-52、Lanette Wax KS、Lorol C14-95、Loxanol V、Nacol 14-95、Nacol 14-98、Unihydag WAX-14とも呼ばれる。オクチルドデカノール[5333-42-6]、Euthanol G PH、Jarcol 1-20、Jeecol ODD、STELLIESTERS ODOLとも呼ばれる。OSA変性アラビアゴム[455885-22-0]。パルミチン酸(ヘキサデカン酸[57-10-13])、Edenor C16 98-100、Emersol 140、Emersol 143、Hydrofol、Hystrene 9016、Industrene 4516、Lunac P-95とも呼ばれる。ペクチン[9000-69-5]、E440、Genu、Unipectine Uとも呼ばれる。ポリカルボフィル[9003-97-8]、Noveon AA-1とも呼ばれる。ステアリン酸ポリオキシエチレン類(ステアリン酸ポリオキシエチレン[9004-99-3];ジステアリン酸ポリオキシエチレン[9005-08-7])、具体例がポリオキシル2ステアレートのMarlosolとも呼ばれ、Hodag DGS、Lipo DGS、Lipopeg 2-DEGSとも呼ばれる;ポリオキシル4ステアレート、Acconon 200-MS、Hodag 20-S、Lipopeg 2-DEGS、Protamate 200-DPSとも呼ばれる;ポリオキシル6ステアレート、Cerasynt 616、DUB SPEG、Kessco PEG 300 Monostearate、Lipal 300S、Lipopeg 3-S、Polystate C、Protamate 300-DPSとも呼ばれる;ポリオキシル8ステアレート、Acconon 400-MS、Cerasynt 660、Cithrol 4MS、Crodet S8、Emerest 2640、Grocor 400、Hodag 40-S、Kessco PEG-400 Monostearate、Lipopeg 4-S、Myrj 45、Pegosperse 400 MS、Protomate
400-DPS、Ritapeg 400 MSとも呼ばれる;ポリオキシル12ステアレート、Hodag 60-S、Kessco PEG-600 Monostearate、Lipopeg 6-S、Pegosperse 600 MS、Protomate 600-DPSとも呼ばれる;ポリオキシル20ステアレート、Cerasynt 840、Hodag 100-S、Kessco PEG-1000 Monostearate、Lipopeg 10-S、Myrj 49、Pegosperse 1000MS、Protomate 1000-DPSとも呼ばれる;ポリオキシル30ステアレート、Myrj 51とも呼ばれる;ポリオキシル40ステアレート、Crodet S40、E431、Emerest 2672、Hodag POE(40) MS、Lipal 395、Lipopeg 39-S、Myrj 52、Protamate 2000-DPS、Ritox 52、Simusol M52とも呼ばれる;ポリオキシル50ステアレート、Atlas G-2153、Crodet S50、Lipal 505、Myrj 53とも呼ばれる;ポリオキシル100ステアレート、Lipopeg 100-S、Myrj 59、Protomate 4400-DPS、Ritox 53とも呼ばれる;ポリオキシル150ステアレート、Hodag 600-S、Ritox 59とも呼ばれる;ポリオキシル4ジステアレート、Hodag 22-Sとも呼ばれる;ポリオキシル8ジステアレート、Hodag 42-S、Kessco PEG 400 DS、Protamate 400-DSとも呼ばれる;ポリオキシル12ジステアレート、Hodag 62-S、Kessco PEG 600 Distearate、Protamate 600-DSとも呼ばれる;ポリオキシル32ジステアレート、Hodag 154-S、Kessco PEG 1540 Distearateとも呼ばれる;ポリオキシル150ジステアレート、Hodag 602-S、Kessco PEG 6000 DS、Lipopeg 6000DS、Protamate 6000-DSとも呼ばれる。アルギン酸カリウム[9005-36-1]、Improved Kelmar、Protanalとも呼ばれる。アルギン酸プロピレン
グリコール[9005-37-2]、E405、Kelcoloid、Kimiloid、Manucol Ester、PGA、Profoam、TIC Pretestedとも呼ばれる。サフラワー脂肪酸グリセリル[79982-97-1]。サポナイト[1319-41-1]、Afrodit、Imvite 1016、Ionite P、Laponite、SapCa-1、Smectiton SA、SMI 200H、Stevensonite、Sumecton 5A、SY 5、Veegum S6198とも呼ばれる。ホウ酸ナトリウム(四ホウ酸二ナトリウム十水和物[1303-96-4])、E285とも呼ばれる。クエン酸ナトリウム二水和物(2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸三ナトリウム二水和物[6132-0403])。乳酸ナトリウム[72-17-3]、E325、Lacolin、Patlac、Purasal、Ritalac NALとも呼ばれる。ステアリン酸ナトリウム(オクタデセン酸ナトリウム[822-16-2])、Kemilub ES、Prodhygine、STELLIESTERS SE 5Sとも呼ばれる。ステアリルアルコール(1-オクタデカノール[112-92-5])、Alfol 18、Cachalot、Crodacol S95、Hyfatol 18-95、Hyfatol 18-98、Kolliwax SA、Lanette 18、Lipocol S、Nacol 18-94、Nacol 18-98、Nacol 18-99、Rita SA、Speziol C18 Pharma、Stearol、Stenol、Tego Alkanol 18、Vegarol 1895、Vegarol 1898とも呼ばれる。トラガカント(トラガカントガム[9000-65-1])、E413とも呼ばれる。トリエタノールアミン(2,2',2''-ニトリロトリエタノール[102-71-6])、Tealanとも呼ばれる。キサンタンガム[11138-66-2]、Grindsted、Keldent、Keltrol、Rhodicare S、Rhodigel、Rhodopol、Satiaxane U、Vanzan NF、Xanturalとも呼ばれる。
一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、酸化防止剤を含む。
(a)化合物A又は医薬として許容されるその塩と、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と
を含む。
(a)化合物Aと、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と
を含む。
(a)化合物A又は医薬として許容されるその塩と、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と、
(c)ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤と
を含む。
(a)化合物Aと、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と、
(c)ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤と
を含む。
(a)化合物A又は医薬として許容されるその塩と、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と、
(c)モノオレイン酸グリセリル(Peceol)である乳化剤と、
(d)ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤と
を含む。
(a)化合物Aと、
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)、モノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)、ポリソルベート80(Tween 80)、及びそれらの混合物から選択される可溶化剤と、
(c)モノオレイン酸グリセリル(Peceol)である乳化剤と、
(d)ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤と
を含む。
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b) 約70% w/wから約99.9% w/w、約75% w/wから約99.7% w/w、約80% w/wから約99.5% w/w、約85% w/wから約99.2% w/w、又は約90% w/wから約99% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(c)約0.0005% w/wから約1% w/w、約0.001% w/wから約0.5% w/w、約0.002% w/wから約0.2% w/w、約0.005% w/wから約0.1% w/w、約0.01% w/wから約0.05% w/w、又は約0.02% w/wから約0.04% w/wの範囲の濃度で存在するブチルヒドロキシトルエン(BHT)と
を含む。
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約50% w/wから約99% w/w、約55% w/wから約95% w/w、約60% w/wから約90% w/w、約65% w/wから約85% w/w、約67% w/wから約82% w/w、又は約69% w/wから約79% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約5% w/wから約40% w/w、約8% w/wから約35% w/w、約10% w/wから約30% w/w、約12% w/wから約27% w/w、又は約14% w/wから約24% w/wの範囲の濃度で存在するポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor EL)と、
(c)約0.0005% w/wから約1% w/w、約0.001% w/wから約0.5% w/w、約0.002% w/wから約0.2% w/w、約0.005% w/wから約0.1% w/w、約0.01% w/wから約0.05% w/w、又は約0.02% w/wから約0.04% w/wの範囲の濃度で存在するブチルヒドロキシトルエン(BHT)と
を含む。
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約35% w/wから約95% w/w、約40% w/wから約90% w/w、約45% w/wから約85% w/w、約55% w/wから約80% w/w、約60% w/wから約75% w/w、又は約62% w/wから約72% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約10% w/wから約50% w/w、約15% w/wから約45% w/w、約20% w/wから約40% w/w、約22% w/wから約37% w/w、又は約24% w/wから約34% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(c)約0.0005% w/wから約1% w/w、約0.001% w/wから約0.5% w/w、約0.002% w/wから約0.2% w/w、約0.005% w/wから約0.1% w/w、約0.01% w/wから約0.05% w/w、又は約0.02% w/wから約0.04% w/wの範囲の濃度で存在するブチルヒドロキシアニソール(BHA)と
を含む。
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約15% w/wから約70% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約25% w/wから約60% w/w、約30% w/wから約55% w/w、約35% w/wから約50% w/w、又は約37% w/wから約47% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約15% w/wから約70% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約25% w/wから約60% w/w、約30% w/wから約55% w/w、約35% w/wから約50% w/w、又は約38% w/wから約48% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.02% w/wから約5% w/w、約0.05% w/wから約4% w/w、約0.1% w/wから約3% w/w、約0.2% w/wから約2% w/w、約0.3% w/wから約1.8% w/w、又は約0.5% w/wから約1.5% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約32% w/wから約42% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(b3)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約33% w/wから約43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.02% w/wから約5% w/w、約0.05% w/wから約4% w/w、約0.1% w/wから約3% w/w、約0.2% w/wから約2% w/w、約0.3% w/wから約1.8% w/w、又は約0.5% w/wから約1.5% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約32% w/wから約42% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(b3)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約33% w/wから約43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.005% w/wから約3% w/w、約0.01% w/wから約2% w/w、約0.02% w/wから約1% w/w、約0.05% w/wから約0.5% w/w、約0.08% w/wから約0.4% w/w、又は約0.1% w/wから約0.3% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
(a)約0.1% w/wから約50% w/w、約0.2% w/wから約40% w/w、約0.3% w/wから約30% w/w、約0.5% w/wから約20% w/w、約0.8% w/wから約15% w/w、又は約1% w/wから約10% w/wの範囲の濃度で存在する化合物Aと、
(b1)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約32% w/wから約42% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(b3)約3% w/wから約25% w/w、約4% w/wから約20% w/w、約5% w/wから約17% w/w、約6% w/wから約14% w/w、又は約7% w/wから約13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約15% w/wから約60% w/w、約20% w/wから約65% w/w、約20% w/wから約55% w/w、約25% w/wから約50% w/w、約30% w/wから約45% w/w、又は約33% w/wから約43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.002% w/wから約2% w/w、約0.005% w/wから約1% w/w、約0.01% w/wから約0.5% w/w、約0.02% w/wから約0.3% w/w、約0.03% w/wから約0.2% w/w、又は約0.05% w/wから約0.15% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
(a)約1% w/wから約10% w/w、又は約5% w/wから約10% w/wの化合物Aと、
(b1)約30% w/wから約40% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリン(Capmul MCM)と、
(b2)約7% w/wから約13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol ALF)と、
(b3)約7% w/wから約13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80(Tween 80)と、
(c)約33% w/wから約43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリル(Peceol)と、
(d)約0.05% w/wから約1.5% w/wの範囲の、又は0.5% w/wから1.0%w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む。
化合物A又は医薬として許容される塩は、本明細書で開示されている疾患又は状態を処置又は予防するための1種又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用されることは理解される。
ことによる、例えばメトホルミン;並びに精神刺激薬/抗痙攣薬、例えばフェンテルミン/トピラマート、並びにノルエピネフリン-ドーパミン再取込み阻害剤(NDRI)、ニコチン受容体アンタゴニスト/オピエートアンタゴニスト、例えばブプロピオン/ナルトレキソン、並びに選択的セロトニン2c受容体アゴニスト、例えばロルカセリン、並びにホスホジエステラーゼ4型阻害剤、例えばアプレミラスト、シロミラスト、イブジラスト、ピクラミラスト及びロフルミラストを含む抗肥満/体重減少薬;カッパオピオイドアゴニスト、例えばダイノルフィン類似体、ナルフラフィン及びペンタゾシン;アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール及びテストラクトン;性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アゴニスト、例えばロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン;性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばASP1707、エラゴリックス、レルゴリックス及びリンザゴリックス(OBE2109);並びに抗アンドロゲン薬(アンドロゲン受容体遮断薬)、例えば酢酸シプロテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド;CYP17A1阻害剤、例えばアビラテロン、ケトコナゾール及びセビテロネル;並びに、組み合わせたアンドロゲン受容体遮断薬及びCYP17A1阻害剤、例えばガレテロン、並びにホルモン置換治療薬、例えば、結合型エストロゲン、エストラジオール、エステル化エストロゲン、エストロピペート及び合成結合型エストロゲンを含むエストロゲン単独薬;微粉化プロゲステロン及び酢酸メドロキシプロゲステロンを含むプロゲスチン単独薬;エストラジオール/酢酸ノルエチンドロン、エストラジオール/ドロスピレノン、エストラジオール/レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール/酢酸ノルエチンドロン、エストラジオール/ノルゲスチメート、結合型エストロゲン/メドロキシプロゲステロンを含むエストロゲン及びプロゲスチン薬剤の組合せ;結合型エストロゲン/バゼドキシフェンを含むエストロゲン及びSERMSの組合せ;選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)、例えばバゼドキシフェン、クロミフェン、シクロフェニル、タモキシフェン、オルメロキシフェン、トレミ
フェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン及びオスペミフェン;選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)、例えばフルベストラント、ブリラネストラント及びエラセストラントを含むが、それらに限定されない。
本開示の医薬製剤は、経腸/胃腸投与、非経口投与、又は局所投与のために製剤化され得ることは理解される。一部の実施形態では、本開示の医薬製剤は、経口投与のために製剤化される(すなわち、経口医薬製剤)。
一部の態様では、本開示は、疾患又は状態を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の化合物A又は医薬として許容されるその塩を投与する工程を含む方法を提供する。
NF=国民医薬品集、EP=欧州薬局方、JP=日本薬局方、USP - 米国薬局方
1.1 組成物
118.75グラムのLabrasol ALF(薬局方グレード)、118.75グラムのTween 80(ポリソルベート80)(薬局方グレード)、及び475.00グラムのPeceol(モノオレイン酸グリセリル、NF、EP)は、別々のステンレス鋼容器中に秤取した。Peceolを、使用するまで55℃(50~60℃の範囲)のオーブンに入れた。不活性雰囲気下で、窒素パージにより維持し、62.5グラムの化合物A(遊離塩基結晶形態1)を、アイソレーター内部で秤量し、黄色光を使用して光から保護した別々のステンレス容器中に直接入れ、次いで、ホイル又は蓋で覆い、アイソレーター内で確保した。Tween 80、EP、NF、JP及びPeceol NF、EPを、窒素定常流下でBecomix 2.5L中に移した。一定の窒素パージ下で、463.125グラムのCapmul MCM、EP、及び11.875グラムのDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、USPを、アイソレーター内部で秤量し、黄色光下で別々のステンレス容器中に直接入れ、次いで、ホイル又は蓋で覆い、アイソレーター内で確保した。両方の材料を組み合わせ、手又はへらにより混合した。ビタミンE、USPが入った容器は、Capmul MCM、EPで3回すすいで、この酸化防止剤の完全な移動を確実にした。アイソレーター内で(窒素パージ下で)、無水結晶形態(形態1)としての化合物Aを、Capmul MCM、EP及びビタミンE、USPの混合物にゆっくり添加しながら、混合した。分配した化合物Aをすべて移したら、鋸歯を備えた研究室用オーバーヘッドミキサーにより、移動が完了した時間から、十分に分散し、湿るまで15分以上これを混合した。化合物Aを含有する混合物を、次いで、窒素定常流下でBecomix 2.5L中に移した。Labrasol ALF(NF、EP)を使用して、化合物Aの混合物に使用した容器を(3回以上)すすいで、完全な移動を確実にした。窒素流を、次いで止め、真空を混合物に適用した。混合物は、すべての化合物Aが目視で溶解するまで60分以上混合し、30℃~40℃の温度にて維持した。最終生成物を真空下で30分以上脱気し、次いで、更なる使用まで、不活性窒素ブランケット下で、(光から保護した)密閉容器中において保存した。
実施例1から7の製剤は、市販ロータリーダイのプロセスを使用してカプセル化して、軟ゼラチンカプセル剤を生成した。市販ゼラチンカプセルを使用した。
雌カニクイザルの比較の経口PK研究
現行の硬ゼラチンカプセル剤(50mg/カプセル剤)、及び実施例1に記載されている組成物を含有する軟ゼラチンカプセル剤(25mg/カプセル剤)を雌カニクイザルに経口投与した後における、化合物Aの比較のPKを評価した。
雌カニクイザル6匹を、1群当たり動物3匹の2群に分けた。投与前に一晩の絶食(8~10時間が目標)を必要とし、食品は、投与4時間後に再度与えることを目標とした。水は適宜供給した。
硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤での、雌カニクイザル6匹に由来する化合物AのPKプロファイルは、それぞれ図1及び図2で示されている。図から分かるように、化合物Aの吸収は、軟ゼラチンカプセル製剤では2hのtmaxで急速であり、硬ゼラチンカプセル製剤ではわずかに遅く、より変動しやすかった(tmax=3.7±2.4h)。硬ゼラチンカプセル剤のデータを基準として使用したCmax及びAUC0~x曝露比率は、Table 4(表15)で示されている。研究において硬ゼラチンカプセル剤と比較した軟ゼラチンカプセル剤で、AUC及びCmaxパラメーターの変動係数%(CV%)における著しい改善により示されているように、軟ゼラチンカプセル剤の投与に関連するPK変動性の驚くべき低下が観察された。軟ゼラチンカプセル剤のCV%は、AUC及びCmaxでそれぞれ37.8%及び49.2%であり、硬ゼラチン製剤では、CV%で比較して、これらのパラメーターの両方で210%を超えた。軟ゼラチンカプセル剤として製剤化された化合物Aの変動性の低下は、図1及び図2を比較する場合でもはっきりと明らかになる。
健常な閉経後ヒト女性における比較の経口PK研究
化合物Aを、現在の硬ゼラチンカプセル剤(50mg化合物A/カプセル剤)、及び実施例1に記載されている組成物を含有する新たな製剤の軟ゼラチンカプセル剤(25mg/カプセル剤)として、健常な閉経後ヒト女性に経口投与した後における比較のPKを、フェーズ1の非盲検無作為化クロスオーバー研究で評価した。硬ゼラチンカプセル剤(50mg/カプセル剤)の組成物は、本明細書のTable 3(表3)で示されている。
健常な閉経後ヒト女性ボランディア36名は、それぞれ、処置期間1及び2で単回投与として化合物Aの製剤を受けた。期間1及び2のシークエンスを無作為化した。
・期間1:一晩絶食させた後に、100mg化合物A硬ゼラチンカプセル剤(2×50mgカプセル剤として)又は25mg軟ゼラチンカプセル剤を投与した
・期間2:一晩絶食させた後に、100mg化合物A硬ゼラチンカプセル剤(2×50mgカプセル剤として)又は25mg軟ゼラチンカプセル剤(期間1で受けていない方)を投与した
25mg軟ゼラチン及び100mg硬ゼラチンカプセル剤の両方で、平均血漿化合物A濃度は急速に上昇し、中央値tmaxは、軟ゼラチン製剤で投与1時間後、また、硬ゼラチンで投与1.5時間後であった。製剤の両方でのCmax及びAUC0~24曝露PKデータは、Table 5(表16)で示されている。
健常な閉経後ヒト女性における、異なる用量レベルで化合物A軟ゼラチン製剤を用いたPK研究
健常な閉経後ヒト女性に経口投与した後における化合物AのPKは、新たな軟ゼラチン製剤を利用して、4つの異なる用量レベルで、フェーズ1の非盲検無作為化クロスオーバー研究にて評価した。しかしこの研究では、化合物Aは、実施例1aに従って40mgカプセル剤として製剤化した。
健常な閉経後ヒト女性を、4つのコホートのそれぞれに対象11~13名からなるこの研究に登録し、これを、軟ゼラチンカプセル剤として製剤化された化合物Aの4つの用量レベルの1つに、以下のように割り付けた。コホート1、40mg(軟ゼラチンカプセル剤1つ)、コホート2、80mg(2×40mgカプセル剤)、コホート3、120mg(3×40mgカプセル剤)、コホート4、160mg(4×40mgカプセル剤)。対象に、カプセル剤をそれぞれのコホートで単回投与として、一晩絶食させた後に、1日目の朝投与した。対象は、次いで、それぞれ割り当てたレベルの単回投与を更に7日間(7日目)受けて、定常状態を達成した。化合物Aのアッセイのために、1日目及び7日目両方の投与前及び投与後に血液を採取した。
以前に観察されているように、平均血漿化合物A濃度は急速に上昇し、単回及び毎日の反復投与後に、合計4つの軟ゼラチンコホートで、中央値tmaxは、投与後1.0から1.5時間であった。すべての用量群でCmax及びAUC 曝露PKデータは、Table 6(表17)では単回投与後(1日目のデータ)に、Table 7(表18)では毎日の反復投与後(7日目)に示されている。
軟ゼラチンカプセル製剤対固体投与硬ゼラチンカプセル製剤での反復投与研究において低下した変動性の実証
化合物A無水結晶形態(形態1)の硬ゼラチンカプセル製剤(製剤についてはTable 3(表3)を参照されたい)の反復投与を伴う、閉経後女性でのフェーズ1b/2臨床研究、及び、同一の対象母集団における軟ゼラチンカプセル剤の4つの異なる用量レベルでの反復投与を伴う実施例10に記載されているフェーズ1研究からの、定常状態における最小及び最大PK値(Cmax及びAUC0~24)並びにそれらの互いの比率は、幾何平均及びCV%値と共にTable 9(表20)で列挙されている。
軟ゼラチン製剤の良好な安定性を実証する研究
満たす必要がある第3の重要なテストは、発見した軟ゼラチンカプセル製剤の良好な長期安定性を実証することである。実施例1.1及び1aに記載されている組成物を使用して生成される軟ゼラチンカプセル剤を、促進安定性条件下、すなわち40℃/75%相対湿度で、安定チャンバにおいて評価した。安定性に関して、実施例1.1からの軟ゼラチンカプセル剤を、高密度ポリエチレン(HDPE)ボトルに入れた。実施例1aのものは、alu:aluブリスターにパックした。いずれの軟ゼラチンカプセル製剤も、これらの促進安定性条件下で、実施例1.1で6カ月まで、実施例1aで3カ月まで、不純物の全量が限定され、このとき不純物が検出できないことによって示されるように、良好な安定性を示した。
Claims (18)
- (a)2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-[(7S,9aS)-7-(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-3-ピリジニル}-N,2-ジメチルプロパンアミド(化合物A)
(b)カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、モノカプリロカプリン酸グリセリン、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリソルベート80又はそれらの混合物から選択される、少なくとも1種の可溶化剤と
を含む、軟ゼラチンカプセル製剤。 - 酸化防止剤を更に含む、請求項1に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
- 乳化剤を更に含む、請求項1又は2に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
- 軟ゼラチンカプセル製剤における化合物Aの量が、10mgから80mgの範囲である、請求項1から3のいずれか一項に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
- 可溶化剤が、モノカプリロカプリン酸グリセリン、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、及びポリソルベート80の混合物であり、モノカプリロカプリン酸グリセリンの濃度が、30% w/wから40% w/wの範囲であり、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドの濃度が、9% w/wから10% w/wの範囲であり、ポリソルベート80の濃度が、9% w/wから10% w/wの範囲である、請求項1から4のいずれか一項に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
- 乳化剤が、モノオレイン酸グリセリルである、請求項3から5のいずれか一項に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
- 酸化防止剤が、DL-アルファトコフェロール(ビタミンE)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)、及びそれらの混合物から選択される、請求項2から6のいずれか一項に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
- 酸化防止剤が、0.05% w/wから1.5% w/wの範囲の濃度のDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)である、請求項7に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
- 化合物A、モノカプリロカプリン酸グリセリン、ポリソルベート80、モノオレイン酸グリセリル及びDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
- 化合物A、モノカプリロカプリン酸グリセリン、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、ポリソルベート80、モノオレイン酸グリセリル及びDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
- (a)1% w/wから10% w/w又は5% w/wから10% w/wの化合物Aと、
(b1)30% w/wから40% w/wの範囲の濃度で存在するモノカプリロカプリン酸グリセリンと、
(b2)7% w/wから13% w/wの範囲の濃度で存在するカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドと、
(b3)7% w/wから13% w/wの濃度で存在するポリソルベート80と、
(c)33% w/wから43% w/wの範囲の濃度で存在するモノオレイン酸グリセリルと、
(d)0.05% w/wから1.5% w/wの範囲の、又は0.5% w/wから1.0% w/wの範囲の濃度で存在するDL-アルファトコフェロール(ビタミンE)と
を含む、請求項10に記載の軟ゼラチンカプセル製剤。 - 性ホルモン依存性疾患の処置若しくは予防における又は状態の処置若しくは予防における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の軟ゼラチンカプセル製剤であって、状態が、過剰体脂肪及び/若しくは過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状、血管運動症状及びアロマターゼ阻害剤又は選択的エストロゲン受容体調節剤(タモキシフェン等)を用いた治療によって引き起こされ/誘発される血管運動症状から選択される閉経周辺期、閉経期、若しくは閉経期後に関連する症状である、又は状態が、過剰体脂肪及び/若しくは過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される男性更年期に関連する症状である、軟ゼラチンカプセル製剤。
- 性ホルモン依存性疾患が、子宮内膜症、子宮筋腫、多量の月経出血、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)及び血管運動症状から選択される、請求項12に規定の使用のための軟ゼラチンカプセル製剤。
- 性ホルモン依存性疾患が、血管運動症状である、請求項13に規定の使用のための軟ゼラチンカプセル製剤。
- 状態の処置又は予防における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の軟ゼラチンカプセル製剤であって、状態が、過剰体脂肪及び/若しくは過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害及び夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状及びアロマターゼ阻害剤又は選択的エストロゲン受容体調節剤(タモキシフェン等)を用いた治療によって引き起こされる血管運動症状から選択される閉経周辺期、閉経期、若しくは閉経期後の症状、又は過剰体脂肪及び/若しくは過剰体重の病的増加、不眠、睡眠障害、夜間覚醒、不安及び鬱病、尿意切迫及び排尿障害の泌尿器症状から選択される男性更年期に関連する症状である、軟ゼラチンカプセル製剤。
- 請求項1から11に記載の軟ゼラチンカプセル製剤を調製するための方法であって、化合物A又は医薬として許容されるその塩と、少なくとも1種の賦形剤を混合することによる、方法。
- 化合物Aが、それぞれ20.4、11.1、9.0、8.3、8.2、6.6、6.3及び5.9オングストローム(Å)のd-間隔に相当する4.3±0.1、7.9±0.1、9.8±0.1、10.7±0.1、10.8±0.1、13.3±0.1、14.0±0.1、15.1±0.1度で発生する2シータ角を有する無水結晶形態1である、請求項16に記載の方法。
- カプセルシェルを用意する工程と、化合物A又は医薬として許容されるその塩及び少なくとも1種の賦形剤を含む製剤を混合する工程と、製剤をカプセルシェルに組み込む工程とを含む、請求項16又は17に記載の方法。
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