JPS6245845B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経口投与に適した発情作用を有する新
規な薬剤に係り、且つ該薬剤の製造方法に係る。
本発明はまたエストラジオールの新規な17βエス
テルに係る。 エストラジオールとその17β−エステルとは公
知である。医療において、これらの発情性化合物
は主に卵巣切除後の治療、更年期障害、月経不
順、及び閉経後の欠損発現防止用に使用されてい
る。このような場合、これらのエストロゲンは内
生エストロゲン（臓器代用療法）の欠乏を補償す
べく作用する。エストロゲンは更に閉経後の女性
におけるあるタイプの手術不能乳癌及び男性の前
立腺ガンの治療に用いられている。エストラジオ
ールの17β−エステルの効果はエストラジオール
の効果に帰することが可能であり、エストラジオ
ールは該エステルの加水分解により体内に形成さ
れる。 エストラジオールは主にその17β−エステルの
状態で非経口的に投与される。この方法により比
較的低投与量が好結果が得られる。更に、17β−
エステルを使用すると蓄積効果が生じ、その結
果、筋肉内注射により血漿中に数週間接続する有
効なエストロゲンレベルが得られる。蓄積部位か
らの種々の吸収速度を有しており、そして／又は
異なる血漿中の加水分解速度を有する17β−エス
テルの混合物を形成することにより有効期間の長
いエストロゲン製剤が得られる。この場合の薬剤
は筋肉内投与後急速に効力を発し、例えば数週間
にわたつて効力が持続する。 又、非経口投与形態に対する反対意見が存在す
る。患者は自分自身で注射することは不可能であ
り、従つて、医師又は医療の熟練者（看護婦）が
ほとんど常に必要であり、更に、非経口投与を繰
返し行なうことは局部的反応を生じさせる。長期
にわたつて効力を有する薬剤の非経口投与は、そ
の効力を中断又は停止させ得ないという更に別の
欠点を伴なう。従つて、経口投与形態は非経口投
与よりもはるかに好ましい。 しかしながら、同量の有効物質を用いた場合に
は、上記非経口投与により効果は、エストラジオ
ール又はその17βエステルの経口投与によつては
得られない。そのような効果を得るには極めて多
量、時には非経口投与の場合の５〜20倍の量が必
要である。 経口投与したエストラジオール又はエストラジ
オール17βエステルの大部分は肝臓の働きによつ
て効力を失い、代謝産物として排泄される。投与
量のうちの少量のみが最終的な所望効果を発揮す
る。このような経口投与をしばしば行なうと、肝
臓と例えば腎臓の如き他の器官への負担が増し、
その結果、望ましくない幅作用が生じる場合があ
る。 エストラジオール分子内に置換基を導入するこ
とにより経口投与した薬剤の効果を実質的に増大
させ得ることが判明している。そのような化合物
の公知例として次のものが挙げられる；エチニル
−エストラジオール（17α−ニチニルΔ¹,³,⁵⁽¹⁰⁾
−エストラトリエン−３，17β−ジオール）、メ
ストラノール（３−メトキシ−17α−エチニル−
Δ¹,³,⁵⁽¹⁰⁾−エストラトリエン−17β−オー
ル）、キネストレノール（３−シクロペンチルオ
キシ−17α−ニチル−Δ¹,³,⁵⁽¹⁰⁾−エストラトリ
エン−17β−オール）。これらの「非天然」エス
トラジオール誘導体の欠点は、これらの作用の主
内容が通常エストラジオールの場合とは異なるこ
とであり、その結果、投与量が少なくてよいとい
う欠点を有するにもかかわらず、特に長期投与中
に必ずしも好ましくない幅作用が生じることを考
慮しなければならないことである。 驚くべきことには、エストラジオールを、９〜
16個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から誘
導したエストラジオールの17β−エステルの形態
で、且つ、薬剤として使用し得る非ステロイドリ
ポイドの存在下で経口投与すると、エストラジオ
ールの作用はかなり改良され得ることが今や明ら
かとなつた。又、エストラジオールの高級及び低
級脂肪族カルボン酸エステルは、上記と同一条件
で同一量投与しても、17β−エステルの場合より
もその効果が極めて小さいことが判明した。 従つて、本発明は、エストラジオールのエステ
ルを含有しており、経口投与に適した発情特性を
有する新規薬剤に係り、該薬剤は、９〜16個の炭
素原子を有する脂肪族カルボン酸から誘導した１
つ又はそれ以上のエストラジオール−17βエステ
ルを、薬剤として使用し得る非ステロイドリポイ
ドと共に、経口投与に適した薬剤形態に形成した
ことを特徴とする。本発明は更に、前記薬剤の製
造方法をも含む。 「脂肪族カルボン酸」という語も又分枝鎖状脂
肪族及びシクロ脂肪族カルボン酸とを含む。 本発明による薬剤中に、10〜14個の炭素原子を
有する脂肪族カルボン酸から誘導された１つ又は
それ以上のエストラジオールエステルが存在する
のが好ましい。これらのエステル、特にα−及び
β−メチル置換カルボン酸エステルは極めて高度
の活性を有していることが示された。 エストジオールエステルを誘導するために用い
る９〜16個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸
の例として次のものが挙げられる；ペラルゴン
酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ト
リデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、デ
セン酸、ウンデセン酸、パルミチン酸、及びこれ
らの酸の分岐鎖状及び環状類似物質である例えば
α−（及びβ−）メチル−カプリン酸、α−（及び
β−）メチル−ベラルゴン酸、α−（及びβ−）
メチル−カプリン酸、β，β−ジメチル−ペラル
ゴン酸、β−（ｐ−メチル−シクロヘキシル）−プ
ロピオン酸、β−（ｐ−エチル−シクロヘキシ
ル）−プロピオン酸、β−（シクロヘプチル）−プ
ロピオン酸、α−（及びβ−）メチル−β−シク
ロヘキシルプロピオン酸、シクロドデシル−カル
ボン酸、アダマンタンカルボン酸、アダマンチル
−酢酸及びβ−（ビシクロ〔２，２，２〕オクチ
ル〕−プロピオン酸である。エストラジオールエ
ステルは、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン
酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、又はこれらの
酸のα−又はβ−メチル置換又は環状異性体から
誘導することが好ましい。 上記の種々のエストラジオールエステルは新規
化合物である。本発明は従つて興味深い発情特性
を有する新規エストラジオールエステルをも含
む。該新規エストラジオールエステルは下記の式
を有する。 （式中、ｎ＝０，１又は２、通常０又は１であ
り、好ましくは０である；R₁＝アルキル（１〜
10個の炭素原子を含有）、好ましくはCH₃；R₂＝
Ｈ又はアルキル（１〜10個のＣを含有）、好まし
くはＨ；R₃は１〜18個の炭素原子、好ましくは
６〜12個の炭素原子を有する脂肪族基であつて、
該脂肪族基は、５〜12個の炭素原子、好ましくは
５〜７個の炭素原子を有する１個又はそれ以上の
環を含有しており、又は、R₁及びR₃は結合して
いる炭素原子と共に７〜12個の炭素原子を有する
シクロ脂肪族基を形成するか、又は、R₁，R₂及
びR₃は結合している炭素原子と共に６〜12個の
炭素原子、好ましくは８〜10個の炭素原子を有す
るポリシクロ脂肪族基を形成しており、前記シク
ロ脂肪族基又は前記ポリシクロ脂肪族基は１〜６
個の炭素原子を有する脂肪族基により任意に置換
されており、但し、エステル基内の炭素原子の総
数が８〜20個の範囲内であつて、好ましくは９〜
16個、さらに好ましくは10〜14個である。） 薬剤として使用し得る非ステロイドリポイドと
は、種々の脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリ
ド及びトリグリセリドから成り、且つ下記物質を
主成分として含有する植物油及び動物油を指す。
すなわち主成分物質とは、アルコールの脂肪酸エ
ステル；高級脂肪族アルコール；飽和及び不飽和
脂肪酸；商業的に入手し得る合成及び半合成のモ
ノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド
油及びグリセロールエーテル；あるタイプのワツ
クス及び上記物質のうちの２つ又はそれ以上の物
質の混合物。リポイド物質は好ましくは常温すな
わち約10℃〜30℃の温度において液体であること
が望ましい。エストラジオールエステルはこの場
合リポイド物質に溶解され、この溶液は製剤中に
混入され又は場合によつては薬剤形態に変換され
る。常温では、エステルの一部分は懸濁物質とし
て液体リポイド中に存在する。この場合、エステ
ルとリポイド物質との量は、体温でエステルが完
全にリポイド物質に溶解されるように互いに調整
される。本発明によりエストラジオールエステル
の経口投与による作用の強度は常温のリポイド物
質液を用いたとき最大である。 本発明による調剤に用いられるリポイド物質の
例として次のものが挙げられる：落花生油、ひま
し油、ごま油、亜麻仁油、大豆油、ひまわり油、
オリーブ油、魚肝油、オレイン酸エチル、オレイ
ン酸オレイル、トリオレイン酸グリセリル、ジオ
レイン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリ
ル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、
カプリン酸、ウンデセン酸、ウンデカン酸、ラウ
リン酸、オレイン酸、市販製品syndermin GTC
及びMiglyol 812の如き８〜10個又は８〜12個の
炭素原子を有する飽和脂肪酸の合成グリセリド、
市販製品Labrafil 1944の如きグリセロールのポ
リオキシエチレン誘導体、ミツロウ及び上記物質
のうちの２つ又はそれ以上のものの混合物。 本発明は発情作用を有する経口投与用薬剤を提
供する。本発明は更に、経口投与により有効性を
発揮するアンドロゲン又はゲスタゲンを薬剤中に
加えることにより、発情特性に加えて男性ホルモ
ン特性又は妊娠促進特性をも有する経口投与によ
り有効性を発揮する薬剤の提供を可能にする。 男性ホルモン特性及び妊娠促進特性の両方を有
する経口投与により有効性を発揮する薬剤は公知
である。このような製剤を用いる場合として更年
期障害、高年女性の睡眠促進及び幸福感の増大の
ため、不感症、性機能不全、末梢血管障害、骨孔
症、及び卵巣切除後の処置を含む。このような調
剤は蛋白質及びカルシウム代謝に積極的な影響を
及ぼし、更年期障害又は卵巣切除後の不調を低減
又は治療さえし得る。不感症に用いる場合には、
男性ホルモン成分が性欲を増強させ且つ発情成分
が存在し得る粘膜萎縮の治療に役立つ。骨孔症の
場合には発情成分が破骨作用を低減させ且つ男性
ホルモン成分が骨基質の形成を促進する。 本発明によるエストロゲン製剤に加えるための
経口投与により有効なアンドロゲンとしては、９
〜16個の炭素原子、好ましくは10〜12個の炭素原
子を有する脂肪族カルボン酸から誘導した１個又
はそれ以上のテストステロンエステル及び／又は
５α−ジハイドロテストステロンエステルが好ま
しい。上記のテストステロンエステル及び／又は
５α−ジハイドロテストステロンエステルをベー
スとし男性モルモン作用を有する経口投与により
有効な形態の製剤は、出願中のオランダ特許出願
第74.02689号の主題である。 アンドロゲンエステルはエストラジオールエス
テルの場合と同じ脂肪族カルボン酸から誘導し
得、又、好ましくは、カプリン酸、ウンデカン酸
又はラウリン酸から誘導される。 本発明による製剤中に油性成分が存在すると、
同様に、テストステロンエステル及び／又は５α
−ジハイドロテストステロンエステルの経口投与
による男性ホルモン作用が強化される。このよう
にして、発情作用及び男性ホルモン作用の両方を
有する経口投与用製剤が得られ、該製剤は更に、
該製剤の作用は前記エステルの加水分解により体
内に形成され天然ホルモンの作用に基いていると
いう利点を有する。 発情作用と妊娠促進作用との両方を有する経口
薬剤も又知られている。この組合せは、いわゆる
コンビネーシヨンタイプの経口避妊薬から主に知
られている。該経口避妊薬においては、クロルマ
ジノンアセテート、リネストレノール、ノルエチ
ステトロン、ノルエチノドレル又はノルゲストレ
ルの如き経口投与により有効な妊娠促進物質が、
エチニルエストラジオール又はメストラノールの
如き経口投与により有効な発情物質と結合されて
いる。このような調剤において、エストロゲン成
分を、９〜16個の炭素原子を有する脂肪族カルボ
ン酸から誘導された１つ又はそれ以上のエストラ
ジオールエステルと本発明によるリポイド物質と
で置換えてもよい。本発明の文脈におけるエスト
ロゲンとゲスタゲンとの組合せに関して、しかし
ながら、閉経中及び閉経後、生殖腺切除後及び性
機能不全の場合に使用し得る組合せ製剤が先ず考
慮され、この場合、身体機能に対する積極的効果
に加えて、骨孔症が特に阻止される程度にまでホ
ルモンのバランスを回復する試みがなされる（こ
れに関して、例えば、「The Hormone」第
巻（1973年）59〜73頁の「Hormones and
calcium metabolism」と題するJ.C.Gallagher及
びB.E.C.Nordinによる配事を参照のこと）。この
ような目的に用い得る薬剤の製造のためには、例
えばノルエチステロン、リネストレノール又はエ
チノジオールジアセテートの如き経口投与により
有効な妊娠促進剤をも又本発明による製剤内に適
切に混入させる。 本発明による製剤は、例えば錠剤、カプセル
剤、粒剤、丸剤、大丸剤、糖剤、粉剤、顆粒剤又
はマイクロカプセル剤のように種々の服用形状で
経口投与し得る。エストロゲンエステルとリポイ
ド物質と、男性ホルモン物質又は妊娠促進物質の
任意の一方とに加えて、投与形態の製造は、例え
ば油性成分中の有効物質の溶解度を増すためのベ
ンジルアルコールの如き賦形剤と、水と、ゼラチ
ン又は寒天、ポリエチレングリコール、ラクトー
ス、デンプン、滑石又はステアリン酸マグネシウ
ムの如き糊稠剤とを含有してもよい。又、例えば
防腐剤、乳化剤、安定剤、湿潤剤、香料、染料、
充填剤、結合剤及び／又はカプセル化剤の如き剤
が任意に存在してもよい。 カプセルは軟性又は硬性のゼラチンカプセルで
あつてよく、該カプセル内において、活性物質と
リポイドとは、顆粒状又は微細に分割した密な混
合物として存在してよく、又、油状溶液又は懸濁
液の形で存在してもよい。 エストラジオール−17β−エステルとリポイド
との結合物が液状又は半液状の場合も又、丸剤又
は錠剤の如き固状経口投与形状物に加工してもよ
い。このために、エストラジオール−17β−エス
テルを、例えば、リン酸カルシウム、ラクトース
又はセルロース誘導体に吸収させた後、通常の方
法で錠剤又は丸剤に加工する。エストラジオール
−17β−エステルと、グリセリルモノオレエート
又はカプリン酸の如きリポイドとの結合物は室温
では固状又は半固状であり体温では液状である
が、顆粒状にしてコーテイングを施した丸剤又は
錠剤に加工してもよい。 既に述べた通り、本発明によるエストラジオー
ルエステルは、例えば、植物油、動物油、オレイ
ン酸、リノール酸又はウンデセン酸の如き常温で
液状であるリポイド物質中に溶解させて投与する
のが好ましい。男性ホルモン成分又は妊娠促進成
分が存在する場合には、エストラジオールエステ
ルに加えて該成分も又上記の油中に溶解させるの
が好ましい。 本発明によるこの液状製剤の最も適切な経口投
与形態は軟性ゼラチンカプセル又はマイクロカプ
セルである。本技術における通常の方法によれ
ば、有効成分と任意に他の成分とを含有する油状
溶液は、所望の大きさで所望量の有効物質を含有
した状態で軟性ゼラチンカプセル又はマイクロカ
プセルとしてカプセル化される。マイクロカプセ
ルは、又、周知の薬剤形成方法により錠剤又は丸
剤に加工され得る。 本発明による製剤におけるエストラジオール−
17β−エステル濃度はかなりの限界内で変化し得
る。但し、この場合、エストラジオール−17β−
エステルの重量はリポイド物質の重量を超えては
ならず、換言すれば、製剤中のエストラジオール
−17β−エステル濃度は50重量％又はそれ以下で
あり、通常0.01〜10重量％の範囲にあることを条
件とする。 上記の如く、本発明による製剤中のリポイド重
量は、エストラジオール−17β−エステルの重量
と等しいか又はそれよりも大である。製剤中に存
在する他の成分（賦形剤、カプセルシエル、コー
テイング）によつて、服用単位当りのリポイド物
質量は５〜95重量％の間で変化し、通常25〜80重
量％の間に存在する。例えばカプセル又は錠剤の
如き投与単位当りのエストラジオール−17β−エ
ステルの量も又、例えば0.001mg〜２mgの如き広
い範囲内で変化し得、好ましくは、0.005mg〜１
mgの間である。 本発明による製剤中にアンドロゲンエステルが
存在する場合、投与単位当りの該エステルの量は
0.5〜400mgの範囲内であり、この場合にも該アン
ドロゲンエステルの重量がリポイド物質の重量を
超えないことが必要である。本発明による製剤中
に妊娠促進物質が存在する場合、投与単位当りの
該物質の量は0.1〜20mgの範囲内であり、好まし
くは0.2〜10mgの間である。 本発明による製剤の顕著な発情特性を、生殖腺
を除去した雌ねずみを用いて公知のアレン−ドイ
ジ−（Allen−Doisy）テスト〔J.A.M.A（1923），
81，819〜821頁〕を行なうことにより明らかにし
た。エストラジオール−17β−エステルを落花生
油に溶解させて経口投与した。その結果をＡ表に
示した。

【表】 ごま油、大豆油、トリオレイン酸グリセリル、
オレイン酸、及びウンデセン酸の如き他のリポイ
ド物質を用いた実験によつても同様の結果を生じ
た。９〜16個の炭素原子を有するカルボン酸から
誘導したエストラジオール−17β−エステルは他
のエステルよりも効力が大であり、且つ、特にエ
ステル基において10〜14個の炭素原子を有するエ
ステルが極めて有効であることが明らかとなつて
いる。 卵巣切除した婦人及び閉経時の婦人に本発明に
よる経口投与用製剤中に編入されたエストラジオ
ール−17β−エステルを１日の投与量を0.1〜0.5
mgとして投与することから成る臨床実験は好まし
い発情効果を示したが、このことは、EDS治療
における本発明製剤の有効性を示唆している。 閉経後の婦人に、本発明によるエストロゲン調
剤及びエストロゲン−ゲスタゲン製剤を１日の投
与量を１〜３投与単位として６週間投与すること
から成る臨床実験中に、血漿カルシウムレベルの
著しい低下が見られた。このことは骨孔症に対す
る有効性を示している。 次に本発明を下記の実施例を参照して更に詳述
する。 実施例 軟性ゼラチンカプセル 溶液１当り4.167ｇのエストラジオール−17
β−デカノエートを含有する消毒した該エステル
の落花生油溶液を調製した。無菌状態を保つべく
適切な処置をして、前記溶液を軟性ゼラチンカプ
セルにカプセル化した。得られた軟性ゼラチンカ
プセルは0.12mlの含有物を有しており、従つて存
在する有効物質の量は１カプセル当り0.5mgであ
つた。該カプセルは、70％のゼラチンと、16％の
グリセロールと、12％のソルビトールと、0.4％
のエチル／プロピル−Ｐ−ヒドロキシベンゾエー
トのナトリウム塩と、0.5％のTiO₂と1.1％のコチ
ニールレツド（染料）とから成つた。 同様にして、多数のエストラジオール−17β−
エステルを種々のリポイド物質に溶解させて軟性
ゼラチンカプセルに加工した。その詳細をＢ表に
示した。

【表】 実施例 錠 剤 エストラジオール−17β−エステル 0.5mg カプリン酸 20.0mg ラクトース 145.0mg ジヤガイモでんぷん 82.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg クエン酸 0.5mg 250.0mg エストラジオール−17β−ウンデカノエートを
緩かに加温しながらカプリン酸中に溶解させた
後、該溶液をラクトーゼに均一に吸収させた。ジ
ヤガイモデンプン、クエン酸と少量の水と混合し
た後、得られた顆粒状物質を乾燥した。乾燥顆粒
をステアリン酸マグネシウムと混合し、通常の方
法で錠剤とした。 同様の方法で下記組成の錠剤を製造した。 エストラジオール−17β−ウンデカノエート
0.5mg ウンデカン酸テストステロン 40.0mg モノオレイン酸グリセリル 100.0mg ラクトース 308.0mg ジヤガイモデンプン 150.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 600.0mg エストラジオール−17β−α′−メチル−デカ
ノエート 0.5mg リネストレノール 2.5mg ミツロウ／ステアリルアルコール 10.0mg ラクトース 118.0mg ジヤガイモデンプン 68.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 200.0mg 実施例 硬性ゼラチンカプセル エストラジオール−17β−ドデカノエート
0.25mg クロルマジノンアセテート 4.00mg ラウリン酸 95.75mg 100.0mg エストラジオール−17β−ドデカノエートとク
ロルマジノンアセテートとを50℃でラウリン酸に
溶解させた。冷却後、固状混合物を粉末にし、硬
性ゼラチンカプセルに微細に砕いた混合物を充填
した（１カプセル当り混合物100mg）。 実施例 軟性ゼラチンカプセル 実施例に記載の方法と同様な方法で下記の内
容物を有する軟性ゼラチンカプセルを製造した。 ａ エストラジオール−17β−デカノエート
0.02mg テストステロン−17β−デカノエート
10.00mg オレイン酸 0.18ml ｂ エストラジオール−17β−ウンデカノエート
0.1mg ノレチステロン 2.0mg 落花生油 0.12ml 実施例 新規なエステルの製造 ８mlピリジンと８mlアセトンとの混合物に２ｇ
のエストラジオールを溶解させて成る溶液を−10
℃に冷却したものに、４mlα−メチル−β−シク
ロヘキシル−プロピオニルクロライドの12mlアセ
トン溶液を点滴により加える。該混合物を０℃で
16時間、その後室温で６時間撹拌した。−10℃に
冷却した後、１mlα−メチル−β−シクロヘキシ
ルプロピオニルクロライドの５mlアセトン溶液を
加え、該混合物を室温で16時間撹拌した。反応混
合物を氷水（８ｇ）中に注入し、過剰酸クロライ
ドを分解させるべく或る時間の間撹拌した。該混
合物をメチレンクロライドを用いて抽出した。エ
ストラジオール３，17β−ジエステスを含有する
抽出物（４ｇ）を蒸発乾燥させて、残渣をメタノ
ール（19ml）とテトラハイドロフラン（19ml）と
の混合物中に溶解させた。溶液を冷却した後、
350mgの水酸化カリウムを、4.8mlメタノールと２
mlテトラヒドロフランとの混合物中に溶解させて
成る溶液を加えた。温度を０℃迄徐々に上昇させ
ながら、４時間撹拌した。反応混合物を氷水中に
注入した。メチレンクロライドを用いて抽出し、
トルエン／エチルアセテート95／５を用いてシリ
カゲル上でのクロマトグラフイを行ない、エーテ
ルからの晶出により、1.5ｇのエストラジオール
−17β−（α−メチル−β−シクロヘキシル−プ
ロピオネート）、融点154〜156℃；〔α〕^２０ _Ｄ＝＋39
（CH₂Cl₂における）が得られた。 同様の方法で、下記のエストラジオールの17β
−エステルを製造した。 α−メチル−デカノエート、 β−メチル−デカノエート、 α，α−ジメチル−デカノエート、 β−シクロヘキシル−ブチレート、 シクロドデシルカルボキシレート、 β−プロピル−ヘキサノエート、 γ，γ−ジエチル−ヘキサノエート、 α−オクチル−ドデカノエート、 アダマンタン−1′−カルボキシレート、 α，α−ジメチル−オクタデカノエート、 α−エチル−ヘプタノエート、 シクロヘプチカルボキシレート、 シクロ−オクチルアセテート、 α，α−ジメチル−ヘプタノエート、 α−メチル−ヘキサデカノエート、 α−エチル−テトラデカノエート、 β−エチル−ヘキサノエート、 β−ブチル−ヘプタノエート、 β，β−ジメチル−ノナノエート。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも１つのエストラジオールの17β−
   エステルと薬剤として使用し得る担体とから成
   り、前記エステルのエステル基は９〜16個の炭素
   原子を有する脂肪族カルボン酸より誘導されてお
   り、又、前記担体は非ステロイドリポイドより成
   ることを特徴とする発情特性を有する経口投与用
   新規薬剤。 ２ エステルが10〜14個の炭素原子を有する脂肪
   族カルボン酸から誘導されていることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ３ リポイドが常温で液状であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の薬
   剤。 ４ 経口投与により効力を発揮するアンドロゲン
   又はゲストゲンを更に別の有効物質として含有す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第３
   項のいずれかに記載の薬剤。 ５ 経口投与により効力を発揮するアンドロゲン
   は、テストステロンと５α−ジヒドロテストステ
   ロンのエステル類から成るグループの中から選択
   されたエステルであり、該エステルのエステル基
   は、９〜16個の炭素原子を有する脂肪族カルボン
   酸から誘導されていることを特徴とする特許請求
   の範囲第４項に記載の薬剤。 ６ エストラジオールのエステルの量が、薬剤の
   50重量％又はそれより小であり、好ましくは0.01
   〜10重量％であることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項〜第５項のいずれかに記載の薬剤。 ７ 薬剤中に存在するリポイドの量がエストラジ
   オールエステルの量と等しいか又はそれよりも多
   いことを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載
   の薬剤。 ８ リポイドの量が薬剤の５〜95重量％であり、
   好ましくは25〜80重量％であることを特徴とする
   特許請求の範囲第７項に記載の薬剤。 ９ エストラジオールのエステル0.001〜２mg、
   好ましくは0.005〜１mgを含有する投与単位形状
   に形成されていることを特徴とする特許請求の範
   囲第６項〜第８項のいずれかに記載の薬剤。 １０ エストラジオールエステルのリポイド溶液
   を含有する軟性ゼラチンカプセルから成る投与単
   位形状に形成されていることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の薬
   剤。