ES2258694T3 - Sistema de administracion de liberacion controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales. - Google Patents
Sistema de administracion de liberacion controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales.Info
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Abstract
Una formulación basada en aceite para aplicación nasal que comprende a) al menos un fármaco de hormona sexual; b) al menos un vehículo lipófilo o parcialmente lipófilo, que comprende al menos un aceite en una cantidad de entre el 60% y el 98% en peso de la formulación; y c) un compuesto o una mezcla de compuestos que tienen actividad que disminuye la tensión superficial, en una cantidad eficaz para la generación in situ de una emulsión después del contacto de la formulación con agua.
Description
Sistema de administración de liberación
controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales.
La presente invención se refiere a una
formulación para la liberación controlada de hormonas sexuales a la
circulación sistémica después de aplicación nasal.
La administración nasal de fármacos ofrece
muchas ventajas que incluyen una rápida adsorción debido a los
abundantes vasos capilares, rápido comienzo de la acción, evitación
del metabolismo hepático de primer paso, utilidad para la medicación
crónica y facilidad de administración.
Se sabe que, a diferencia de las moléculas
grandes y/o ionizadas, los compuestos farmacéuticos lipófilos que
tienen un peso molecular lo suficientemente bajo, en general, se
adsorben fácilmente mediante las membranas mucosas de la nariz. Para
tales fármacos es posible obtener perfiles farmacocinéticos
similares a los obtenidos después de inyección intravenosa.
Sin embargo, mantener constante concentraciones
terapéuticas de fármaco in vivo durante un período de tiempo
prolongado ha sido difícil debido a la rápida eliminación mucociliar
del agente terapéutico del sitio de deposición que se produce en un
corto espacio de tiempo disponible para la absorción y debido a la
presencia de enzimas que pueden provocar degradación en la cavidad
nasal.
Se han realizado esfuerzos por superar estas
limitaciones incluyendo el uso de sistemas bioadhesivos que aumentan
el tiempo de resistencia en la cavidad nasal, el uso de
potenciadores para mejorar la permeabilidad de la membrana nasal o
el uso de estabilizadores que previenen la degradación de
fármacos.
De esta forma, en el documento GB 2237510,
DANBIOSYST UK Ltd. ha propuesto el uso de microesferas bioadhesivas
y en el documento WO 98/47535 DANBIOSYST UK Ltd ha propuesto el uso
de formulaciones de pectina gelificantes in situ.
Las investigaciones sobre la absorción nasal de
esteroides sexuales, compuestos bastante pequeños y lipófilos, han
demostrado que se absorben fácilmente por la membrana mucosa de la
nariz y se encuentran muy fácilmente en suero. Debido a la semivida
corta de los compuestos y a las posibilidades limitadas para
formular formas de aplicación nasal con liberación sostenida, su uso
en la práctica clínica se ha limitado hasta la fecha porque la
terapia de reposición de hormonas es, en general, una aplicación a
largo plazo.
Para estos fármacos se propusieron varias
formulaciones. De esta forma, en el caso de la testosterona, que es
casi insoluble en agua y en cierta forma mejor en aceite vegetal,
Hussain y col., "Testosterone
17\beta-N,N-dimethylglycinate
hydrochloride: A prodrug with a potential for nasal delivery of
testosterone", J. Pharmaceut. Sci. 91(3):
785-789 (2002), concluyó que sería un candidato
ideal para la administración nasal, si su solubilidad en agua
pudiera aumentarse. Propuso usar un profármaco soluble en agua,
17\beta-N,N-dimetilglicinato de
testosterona, y descubrió que los niveles en suero eran iguales a la
administración intravenosa con concentraciones en plasma máximas en
un período de 12 minutos (25 mg de dosis) y 20 minutos (50 mg de
dosis), respectivamente, y las semividas de eliminación de
aproximadamente 55 minutos. Debe mencionarse que esta velocidad no
es necesaria/deseable ya que el reemplazamiento de hormonas sexuales
no es una terapia de urgencia.
Ko y col., "Emulsion formulations of
testosterone for nasal administration", J. Microencaps.,
15(2): 197-205 (1998), propuso el uso de
formulaciones de emulsión de aceite en agua submicrométricas de
testosterona cargada (agua/Tween 80, aceite de soja/Span 80) basadas
en la hipótesis de que el aumento de la absorción es posible después
de la solubilización del fármaco y/o prolongación del tiempo de
resistencia de la formulación en la nariz. Descubrió una
biodisponibilidad relativa mayor de la emulsión cargada
positivamente (55%) y negativamente (51%) en comparación con la
emulsión neutra (37%). Se observó un Tmax en cada caso a
aproximadamente 20 minutos después de la administración. Es difícil
analizar estos resultados porque Ko no tomó muestras de sangre antes
de la aplicación y por tanto no es posible evaluar las diferencias
en el aumento de los niveles en suero, aunque partiendo de un
gráfico parece que después de la aplicación intravenosa (solución
hidroalcohólica), el nivel muestra la semivida de eliminación más
larga. Sin embargo, en la práctica, tal emulsión no es adecuada
porque el tamaño de las gotas (430 nm) no es aceptable para la
aplicación nasal.
La solubilidad de la progesterona en agua y
aceite puede compararse en cierta forma con la de la testosterona,
aunque los investigadores tienen diferentes enfoques:
Cicinelli y col. ,"Progesterone administration
by nasal spray", Fertil Steril 56(1):
139-141 (1991),
"Nasally-administered progesterone: comparison of
ointment and spray formulations", Maturitas 13(4):
313-317 (1991), "Progesterone administration by
nasal sprays in menopausal women: comparison entre two different
spray formulations", Gynecol Endocrinol 6(4):
247-251 (1992), "Effects of the repetitive
administration of progesterone by nasal spray in postmenopausal
women", Fertil Steril, 60(6): 1020-1024
(1993) y "Nasal spray administration of unmodified progesterone:
evaluation of progesterone serum levels with three different
radioimmunoassay techniques", Maturitas 19(1):
43-52 (1994), demostró que la progesterona, disuelta
en aceite de almendra (20 mg/ml) y administrada por pulverizador
nasal, da lugar a una biodisponibilidad mayor que la proporcionada
por la progesterona disuelta en dimeticona o una pomada basada en
PEG. Después de la aplicación nasal de progesterona en aceite de
almendra se observaron niveles de Cmax después de 30 a 60 minutos,
disminuyéndose significativamente de 6 a 8 horas después de
administración unitaria.
Steege y col. "Bioavailability of nasally
administered progesterona", Fertil Steril, 46(4):
727-729 (1986), disolvió la progesterona en
polietilenglicol (200 mg/ml) y descubrió un Tmax a los 30 min. La
duración de los niveles en suero fue de al menos 8 horas aunque con
variaciones altas.
Sin embargo, cuando la progesterona se formuló
en etanol/propilenglicol/agua, el Tmax sólo fue de 5,5 min. (Kumar y
col, "Pharmacokinetics of progesterone after its administration to
ovariectomized rhesus monkeys by injection, infusion, or nasal
spraying", Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 79:
4185-9 (1982)).
Provasi y col., "Nasal delivery progesterone
powder formulations comparison with oral administration", Boll.
Chim. Farm. 132(10): 402-404 (1993),
investigó mezclas de polvos (progesterona/ciclodextrina
co-trituradas y co-liofilizadas) que
contenían progesterona y también descubrió un Tmax en un período de
2-5 min. y una disminución de los niveles en suero
en aproximadamente 20 min.
Estos resultados son muy similares a los
encontrados para la testosterona (véase anteriormente) y para un
pulverizador nasal acuoso ya comercializado que contiene estradiol,
formulado en ciclodextrina (Aerodiol®). Los niveles en plasma
máximos se alcanzan en un período de 10-30 minutos
disminuyéndose al 10% del valor máximo después de 2 horas. De nuevo,
esta velocidad no es necesaria para la terapia de reposición de
hormonas sexuales ni deseable en vista de la semivida de eliminación
corta de hormonas.
A parte del problema de
"liberación/adsorción" mostrado anteriormente, con respecto a
hormonas sexuales y a la biodisponibilidad, se analizan casi
exclusivamente el metabolismo hepático crucial y la semivida corta,
aunque la alta unión a proteína también es un problema.
Aproximadamente el 40% de la testosterona en plasma circulante, por
ejemplo, se une a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG)
-en hombres el 2%, en mujeres hasta el 3% permanece sin unirse
(libre)- y el resto se une a albúmina y a otras proteínas. La
fracción unida a albúmina se disocia fácilmente y se supone que es
biológicamente activa, mientras que la fracción de SHBG no. Sin
embargo, la cantidad de SHBG en plasma determina la distribución de
la testosterona en formas libres y unidas, donde las concentraciones
de testosterona determinan (limitan) la semivida del fármaco.
Por consiguiente, hay una constante necesidad de
un sistema de formulación de fármacos de hormona sexual que es
terapéuticamente eficaz cuando se administra a la nariz de un
paciente y es seguro, estable y se fabrica fácilmente.
El inventor realizó intensivos estudios de
diversas formulaciones de fármacos de hormona sexual y, como
consecuencia, descubrió sorprendentemente que la incorporación del
fármaco en un sistema especial lipófilo o parcialmente lipófilo no
sólo conduce a una mayor biodisponibilidad en general provocada por
niveles séricos sostenidos en plasma, sino que también conduce a un
perfil favorable de niveles en suero.
La invención se refiere a una formulación basada
en aceite para aplicación nasal que comprende
(a) al menos un fármaco de hormona sexual;
(b) al menos un vehículo lipófilo o parcialmente
lipófilo, que comprende al menos un aceite en una cantidad de entre
el 60% y el 98% en peso de la formulación; y
un compuesto o una mezcla de los compuestos que
tienen actividad que disminuye la tensión superficial, en una
cantidad eficaz para la generación in situ de una emulsión
tras el contacto de la formulación con agua.
Las realizaciones preferidas se describen en las
sub-reivindicaciones y en la siguiente
descripción.
La Figura 1 muestra los niveles en suero de
testosterona libre en la medición inicial y después de la aplicación
nasal de la testosterona.
La formulación resultante es química y
físicamente estable y puede ser una suspensión o una solución de la
sustancia farmacológicamente activa. Preferiblemente se carga en un
dispositivo multidosis sin aire y sin conservantes que puede liberar
de forma adecuada dosis de la formulación anterior, también a
viscosidades más altas.
Una vez en el sitio de absorción, el fármaco o
las partículas de fármaco deberían atraparse de manera eficaz en el
sitio de deposición y absorberse a una velocidad predecible a través
de la membrana mucosa del paciente, limitando, por lo tanto, la
posible desactivación metabolizando enzimas y/o la unión a
proteínas.
Como se usa en este documento, los siguientes
términos se definen como se indica a continuación:
La expresión "fármaco de hormona sexual"
significará al menos una hormona sexual (tal como testosterona) o al
menos un profármaco biológico de una hormona sexual (tal como
androstenodiona, progesterona,
17-\alpha-hidroxiprogesterona) o
al menos un derivado de una hormona sexual (tal como mestanolona y
4-cloro-1-deshidrometiltestosterona)
o una combinación de los mismos. En una realización preferida el
fármaco de hormona sexual es testosterona.
El fármaco de hormona sexual está comprendido
dentro de la formulación en una cantidad del 0,5 al 6% en peso,
preferiblemente del 2 al 4% en peso, más preferiblemente del 0,5 al
2% en peso, y aún más preferiblemente a alrededor del 2% en
peso.
El fármaco de esta invención puede introducirse
en la formulación también en una forma procesada tal como
microesferas, liposomas etc.
La expresión "vehículo lipófilo"
comprenderá, pero sin limitación, un aceite vegetal tal como aceite
de ricino, aceite de semilla de soja, aceite de sésamo o aceite de
cacahuete, éster de ácido graso tal como etil- y oleiloleato,
isopropilmiristato, triglicéridos de cadena media, ésteres de
glicerol de ácidos grasos, o polietilenglicol, fosfolípidos,
parafina blanda blanca, o aceite de ricino hidrogenado. Es
particularmente útil aceite de ricino.
La incorporación del fármaco también es posible
en una mezcla de aceite.
La cantidad particular del aceite que constituye
una cantidad eficaz depende del agente particular que regula la
viscosidad (véase más adelante) usado en la formulación. Por lo
tanto no es práctico enumerar cantidades específicas para uso con
formulaciones específicas de la invención. Generalmente, sin
embargo, la parte lipófila puede estar presente en una formulación
en una cantidad entre el 30% y el 98% en peso, preferiblemente entre
el 60 y 98% en peso, más preferiblemente entre el 75% y el 95% en
peso, incluso más preferiblemente entre el 85% y el 95% en peso y
aún más preferiblemente a alrededor del 90% en peso de la
formulación.
El componente (C) comprenderá al menos un
tensioactivo tal como, pero sin limitación, lecitina, éster de
ácidos grasos de alcoholes polivalentes, de sorbitanos, de
polioxietilensorbitanos, de polioxietileno, de sacarosa, de
poliglicerol y/o de al menos un humectante tal como sorbitol,
glicerina, polietilenglicol, o éster de ácido graso de macrogol
glicerol. Sin embargo, son particularmente útiles macrogolglicéridos
de oleoílo (tal como Labrafil M 1944 CS, disponible en Gattefossé
(Franco)).
La incorporación de fármaco también es posible
en una mezcla tensioactiva.
La cantidad particular de tensioactivo que
constituye una cantidad eficaz depende del aceite particular o de la
mezcla de aceite (véase anteriormente) usada en la formulación. Por
lo tanto no es práctico enumerar cantidades específicas para uso con
formulaciones específicas de la invención. Generalmente, sin
embargo, el tensioactivo puede estar presente en una formulación en
una cantidad del 1 al 20% en peso, preferiblemente del 1 al 10% en
peso, más preferiblemente del 1 a 5% en peso, y aún más
preferiblemente a alrededor del 4% en peso.
La expresión "agente que regula la
viscosidad" significará un agente espesante y gelificante. Son
ejemplos, pero sin limitación, celulosa y derivados de la misma,
polisacáridos, carbómeros, alcohol polivinílico, povidona, dióxido
de silicio coloidal, alcoholes cetílicos, ácido esteárico, cera de
abejas, vaselina, triglicéridos o lanolina. Sin embargo, es
particularmente útil dióxido de silicio coloidal (tal como Acrosil
200, disponible en Degussa).
La incorporación del fármaco también es posible
en una mezcla de agentes espesantes o gelificantes.
La cantidad particular de agente
espesante/gelificante que constituye una cantidad eficaz depende del
aceite particular o de la mezcla de aceite (véase más adelante)
usada en la formulación. Por lo tanto no es práctico enumerar
cantidades específicas para uso con formulaciones específicas de la
invención. Sin embargo, generalmente, el(los)
agente(s) espesante(s)/gelificante(s)
puede(n) estar presente(s) en una formulación en una
cantidad del 0,5 al 10% en peso, preferiblemente del 0,5 al 5% en
peso, más preferiblemente del 1 al 3% en peso, y aún más
preferiblemente a alrededor del 3% en peso.
La formulación de acuerdo con esta invención
también puede realizarse en forma de polvo, por ejemplo, por
liofilización o secado por pulverización.
Generalmente las formulaciones de la invención
pueden prepararse muy fácilmente mediante procedimientos
convenciones, por ejemplo, como se indica a continuación:
El vehículo y emulsionante lipófilo se cargan en
un recipiente de agitación y en él se mezcla aproximadamente el 75%
del agente que regula la viscosidad. La hormona se añade en
agitación hasta que se obtiene una dispersión homogénea del
ingrediente activo. Después, la formulación se ajusta a la
viscosidad necesaria con el resto del agente que regula la
viscosidad.
La formulación se carga preferiblemente en un
dispositivo de pulverización nasal sin aire y sin conservantes tal
como el sistema COMOD disponible en Ursatec.
Por "mayor disponibilidad" se entiende que
después de una única aplicación, se mantiene un nivel en suero de la
hormona sexual significativamente superior a la medición inicial
durante 6 horas, más preferiblemente durante 8 horas y aún más
preferiblemente durante al menos 10 horas.
Como las hormonas sexuales no son casi solubles
en agua, la liberación de la formulación es la etapa de limitación
de velocidad para la adsorción. Se ha descubierto sorprendentemente
que la incorporación de un fármaco de hormona sexual tal como
testosterona en una formulación oleosa que contiene un tensioactivo
adecuado de acuerdo con la invención da lugar a niveles fisiológicos
en suero y a una acción constante y sostenida de la hormona con el
tiempo.
Por un lado, la liberación de la hormona es
sostenida debido a su solubilidad en el vehículo oleoso y a la
viscosidad de la formulación que permanece en la membrana mucosa
durante una duración de tiempo prolongada.
Por otro lado, después del contacto de la
formulación con la humedad de la membrana mucosa, se impide la
precipitación del fármaco por la propiedad del tensioactivo para
formar gotas de aceite que contienen el fármaco. De esta forma,
añadiendo un tensioactivo adecuado a la formulación, el patrón de
disolución de la hormona se vuelve más favorable y eficaz ya que no
hay una gran variabilidad en la disolución asegurando
bioequivalencia.
La formulación mostrada a continuación se
seleccionó teniendo en cuenta el nivel en suero del ingrediente
activo conseguido pero también muestra una propiedad de cuidado de
la piel que es importante para aplicaciones a largo plazo.
| Compuesto | Cantidad por recipiente | Liberación por pulverización |
| Testosterona | 2% | \approx 2,8 mg |
| Aerosil® 200 | 3% | \approx 4,2 mg |
| Labrafil® M 1944 CS | 4% | \approx 5,6 mg |
| Aceite de ricino, calidad refinada | 91% | \approx 127,4 mg |
Comparando las diferentes formulaciones (véase
Figura 1) que contienen testosterona, es obvio que Cmax disminuya
claramente en la formulación oleosa especial de esta invención, lo
que es deseable en vista de las consideraciones toxicológicas.
Además, el nivel de testosterona no unida es muy constante durante
al menos 10 horas imitando el ritmo diario fisiológico de la
liberación de testosterona.
La línea discontinua muestra los niveles en
suero después de la aplicación de 1 pulverizador por nostril una
vez de la formulación más preferida (véase Tabla 1).
Puede concluirse que la formulación por
aplicación nasal de esta invención es diferente de las formulaciones
convenciones, especialmente para las de liberación sostenida, ya
que imita el ritmo diario fisiológico de la liberación de
testosterona. También se evitan niveles de testosterona por encima y
por debajo de los normales, lo que es beneficioso para el paciente,
y la necesidad de terapia de reposición de hormonas. Como se muestra
en la Figura 1 (línea superior), en este sentido una pulverización
nasal sencilla que contiene testosterona es insatisfactoria.
Las características descritas en la descripción
anterior, en las reivindicaciones y/o en los dibujos pueden ser,
por separado o en cualquier combinación de las mismas, material para
la liberación de la invención en diversas formas de las mismas.
Claims (13)
1. Una formulación basada en aceite para
aplicación nasal que comprende
a) al menos un fármaco de hormona sexual;
b) al menos un vehículo lipófilo o parcialmente
lipófilo, que comprende al menos un aceite en una cantidad de entre
el 60% y el 98% en peso de la formulación; y
c) un compuesto o una mezcla de compuestos que
tienen actividad que disminuye la tensión superficial, en una
cantidad eficaz para la generación in situ de una emulsión
después del contacto de la formulación con agua.
2. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho aceite es aceite vegetal.
3. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que dicho aceite es un aceite de ricino.
4. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de aceite
comprende entre el 75% y el 95% en peso, preferiblemente entre el
85% y el 95% en peso y aún más preferiblemente aproximadamente el
90% en peso de la formulación.
5. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el componente (c)
comprende al menos un tensioactivo seleccionado entre el grupo
compuesto por lecitina, éster de ácido graso de alcoholes
polivalentes, de sorbitanos, de polioxietilensorbitanos, de
polioxietileno, de sacarosa, de poliglicerol y/o al menos un
humectante seleccionado entre el grupo compuesto por sorbitol,
glicerina, polietilenglicol, y éster de ácidos grasos de macrogol
glicerol, o una mezcla de los mismos.
6. La formulación de acuerdo con reivindicación
5, en la que el componente (c) comprende un macrogolglicérido de
oleoílo o una mezcla de macrogolglicéridos de oleoílo.
7. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 5 y 6, en la que el componente (c) está comprendido
en la formulación en una cantidad del 1 al 20% en peso,
preferiblemente del 1 al 10% en peso, más preferiblemente del 1 al
5% en peso, y aún más preferiblemente a alrededor del 4% en
peso.
8. La formulación de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además una agente que
regula la viscosidad.
9. La formulación de acuerdo con reivindicación
8, en la que dicho agente que regula la viscosidad comprende un
agente espesante o gelificante seleccionado entre el grupo
constituido por celulosa y derivados de celulosa, polisacáridos,
carbómeros, alcohol polivinílico, povidona, dióxido de silicio
coloidal, alcoholes cetílicos, ácido esteárico, cera de abejas,
vaselina, triglicéridos y lanolina, o una mezcla de los mismos.
10. La formulación de acuerdo con reivindicación
9, en la que dicho agente que aumenta la viscosidad es dióxido de
silicio coloidal.
11. La formulación de acuerdo con las
reivindicaciones 8 a 10, en la que el agente que regula la
viscosidad está comprendido dentro de la formulación en una cantidad
del 0,5 al 10% en peso, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso, más
preferiblemente del 1 a 3% en peso, y aún más preferiblemente a
alrededor del 3% en peso.
12. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco de hormona
sexual es testosterona.
13. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco de hormona
sexual está comprendido dentro de la formulación en una cantidad del
0,5 al 6% en peso, preferiblemente del 2 al 4% en peso, más
preferiblemente del 0,5 al 2% en peso, y aún más preferiblemente a
alrededor del 2% en peso.
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